EA011713B1

EA011713B1 - Получение гидрохлоридов производного тетразола

Info

Publication number: EA011713B1
Application number: EA200700198A
Authority: EA
Inventors: Силво Зупанциц; Матей Смрколь; Рената Яксе
Original assignee: Крка, Товарна Здравил, Д. Д., Ново Место
Priority date: 2004-07-29
Filing date: 2005-07-29
Publication date: 2009-04-28
Also published as: NO20070869L; CA2575254A1; EA200700198A1; US20080306128A1; SI21849A; WO2006011859A2; EP1773818B1; EP1773818A2; US7875641B2; WO2006011859A3

Abstract

Настоящее изобретение относится к полуторному гидрату гидрохлорида ирбесартана и безводным гидрохлоридам ирбесартана. Ирбесартан, применяемый в качестве исходного вещества для получения описанных гидрохлоридов ирбесартана, может находиться в любой форме, например, его можно применять, когда он содержится в реакционном растворе, в сырой форме, в фильтрате, содержащем несколько растворителей, либо в безводной или любой сольватированной или гидратированной форме, в аморфной форме или в любой известной кристаллической форме, либо в их смеси.

Description

Область техники

Настоящее изобретение относится к области органической химии, к новым формам 2-бутил-1-[2'(1Н-тетразол-5-ил)дифенил-4-ил-метил]спиро[2-имидазолин-4,1'-циклопентан]-5-она (далее ирбесартана) и к способу их получения.

Техническая задача

Ирбесартан или 2-бутил-1-[2'-(1Н-тетразол-5-ил)дифенил-4-ил-метил]спиро [2-имидазолин-4,1 'циклопентан]-5-он является антагонистом рецепторов ангиотензина-11 или так называемых рецепторов АТ-1 и АТ-2. В результате связывания ирбесартана вместо ангиотензина II с этими рецепторами предотвращается сосудосуживающее действие ангиотензина-11 и, таким образом, ирбесартан действует в качестве антигипертензивного средства. Соединение, полученное в соответствии с уровнем техники в форме полиморфной формы А, кристаллизуется в форме стабильных и негигроскопичных игольчатых кристаллов, которые можно хранить и включать в фармацевтические препараты без какого-либо разложения. Однако они обладают тем недостатком, что необходима большая осторожность при обращении с ними при изготовлении фармацевтических препаратов, поскольку форма А ирбесартана является высокоэлектростатической и легко накапливается на стенках резервуаров, например на ситах, в таблеточных машинах или мельницах.

Проблема электростатичности частично решена в АО 99/67236 или ЕР 1089994, где заявлен ирбесартан с особой морфологической формой кристаллов с модифицированными свойствами. Соотношение между длиной и шириной кристаллов ирбесартана этой морфологической кристаллической формы находится между 1:1 и 10:1, предпочтительно между 1:1 и 5:1, и его электрическая постоянная составляет от 0 до -10 нКл/г. Способ ее получения характеризуется тем, что суспензию кристаллов формы А подвергают температурным колебаниям или механическому дроблению, что в фармацевтической промышленности представляет собой сложный, трудно контролируемый и трудно воспроизводимый процесс.

Следовательно, все еще существует необходимость в усовершенствованном способе получения ирбесартана с меньшей электростатичностью, что позволит устранить вышеупомянутые недостатки и получить ирбесартан, обладающий как чистотой, так и электростатичностью, пригодной для получения фармацевтических препаратов в промышленном масштабе.

Эти задачи решены настоящим изобретением.

Предшествующий уровень техники

Синтез ирбесартана описан в ЕР 0454511 В1. В ЕР 0708103, а также в статье ВсгпйаП. С.А.; Реггеаи!, Р.М., Ееггап, В.Р. е1 а1.: «А пс\у кепек о£ ίιηίάαζοΙοηοδ: НщЫу кресШс апб ро1сп( попрерббе АТ1 апщоЮпкт II тесер1ог ап!адош818», 1. Меб. Сйет. 1993, 36, рр. 3371-80, установлено, что способом по ЕР 0454511 В1 получается форма А.

В ЕР 0708103 заявлен способ получения обеих кристаллических форм А и Б ирбесартана, кристаллической формы В и фармацевтических композиций, содержащих ее. Ранее установлено, что кристаллы формы А согласно первичному патенту или статье являются игольчатыми, негигроскопичными и не разлагаются. Тем не менее, упоминаются большие проблемы, связанные с тем, что они являются высокоэлектростатическими и, следовательно, очень легко накапливаются на стенках резервуаров и машин. Если для кристаллизации ирбесартана применяют растворитель, содержащий менее 10% воды, образуется форма А, если система растворителей содержит более 10% воды, образуется форма Б. Для последней показано, что она имеет меньшую электростатичность и такую же стабильность, как форма А, и не превращается в нее. Установлено, что рН не может быть ниже 2-3, в противном случае ирбесартан Б не осаждается. Форма Б представляет собой таутомерную форму ирбесартана, где атом водорода расположен в кольце тетразола у атома N2. Это также было подтверждено в статье в Ас1а Стук!, 1998, С54, р. 808-810, где была опубликована рентгеновская структура.

В статье в 1. Сйет. 8ос. Реткш Тгапк. 2, 1998, рр. 475-481 говорится о том, что суспензия ирбесартана формы А в водном растворе НС1 при рН 2 превращается в форму Б после 36 ч при комнатной температуре. Форма А превращается в форму Б в воде при рН от 2 до 8. При более высоком рН происходит растворение ирбесартана и образование соли. Противоположный процесс, то есть превращение формы Б в форму А, не происходит.

В АО 99/67236 или ЕР 1089994 заявлен ирбесартан с особой морфологической формой кристаллов с модифицированными свойствами, где соотношение между длиной и шириной кристаллов находится между 1:1 и 10:1, предпочтительно между 1:1 и 5:1, а их электрическая постоянная составляет от 0 до -10 нКл/г ирбесартана. В дополнение к этой особой морфологической форме кристаллов также заявлен способ ее получения и фармацевтические композиции, содержащие эту форму. Данный способ характеризуется тем, что суспензию кристаллов формы А подвергают температурным колебаниям или механическому дроблению, что представляет собой в фармацевтической промышленности сложный и трудно воспроизводимый процесс. Таким образом, происходит превращение в особую морфологическую форму кристаллов, обладающую вышеупомянутыми модифицированными свойствами.

В АО 03/050110 раскрыто получение новой аморфной формы ирбесартана и способ ее получения, включающий растворение кристаллических форм А или Б в смеси растворителей, состоящей из галогенированных алканов и спиртов, при комнатной температуре с последующим выпариванием растворите

- 1 011713 лей до сухого аморфного ирбесартана.

В И8 5541209 раскрыто применение ирбесартана для лечения и профилактики сердечной аритмии и получение натриевой и калийной соли ирбесартана из щелочных растворов. В качестве возможных фармацевтически приемлемых солей в дополнение к щелочным солям, таким как натриевая или калийная соль, также упомянуты соли аминов, такие как соль трометамола, соли аминокислот, такие как соли аргинина и лизина, и соли присоединения кислот, такие как гидрохлорид, гидробромид, сульфат, гидросульфат, дигидрофосфат, метансульфонат, метилсульфат, малеат, фумарат и нафталин-2-сульфонат.

Краткое описание графических материалов

На фиг. 1 представлена дифрактограмма рентгеновских лучей на порошке полуторного гидрата гидрохлорида ирбесартана;

на фиг. 2 - дифрактограмма рентгеновских лучей на порошке кристаллического безводного гидрохлорида ирбесартана;

на фиг. 3 - дифрактограмма рентгеновских лучей на порошке аморфного безводного гидрохлорида ирбесартана.

Краткое описание изобретения

Настоящее изобретение относится к новой и хорошо определенной форме гидрата гидрохлорида ирбесартана, которая характеризуется дифрактограммой рентгеновских лучей на порошке и инфракрасным спектром и содержит 3 молекулы воды и 2 молекулы гидрохлорида на 2 молекулы ирбесартана. Полуторный гидрат гидрохлорида ирбесартана получают из водных суспензий или растворов ирбесартана со значением рН ниже 1,2, предпочтительно со значением рН в интервале между 1,0 и 0,5. В результате медленного нагревания полуторного гидрата гидрохлорида ирбесартана в две стадии, сначала до температуры примерно 120°С, а затем до температуры от примерно 120 до примерно 160°С образуется кристаллический безводный гидрохлорид ирбесартана. Продолжительность всего процесса нагревания составляет более 1 ч, предпочтительно более 3 ч. В результате быстрого нагревания полуторного гидрата гидрохлорида ирбесартана, которое продолжается менее 1 ч, предпочтительно менее 20 мин, образуется аморфная форма безводного гидрохлорида ирбесартана.

Ирбесартан, применяемый в качестве исходного вещества, может находиться в любой форме, например, он может находиться в реакционном растворе, в сырой форме, в фильтрате, в безводной, сольватированной или гидратированной форме, в аморфной форме или в любой известной кристаллической форме, либо в форме их смеси.

Неожиданно авторы изобретения обнаружили, что из водной суспензии или раствора, подкисленного до значения рН ниже 1,2, осаждается полуторный гидрат гидрохлорида ирбесартана. В результате получения данной соли удается избежать нежелательной электростатичности ирбесартана экономичным и легким путем, пригодным для применения в промышленном масштабе, причем эта новая форма является очень стабильной, поскольку она не разлагается даже при более длительном нагревании при повышенных температурах.

Далее описаны предпочтительные воплощения данного способа.

Подробное описание изобретения

Настоящее изобретение относится к новой и хорошо определенной форме гидрата гидрохлорида ирбесартана, характеризующейся дифрактограммой рентгеновских лучей на порошке и инфракрасным спектром, которая содержит 3 молекулы воды и 2 молекулы гидрохлорида на 2 молекулы ирбесартана. Полуторный гидрат гидрохлорида ирбесартана получают из водных суспензий или растворов ирбесартана, которые подкисляют до значения рН ниже 1,2, предпочтительно до значения рН в интервале между 1,0 и 0,5.

Изобретение также относится к безводной форме гидрохлорида ирбесартана, которую получают путем медленного нагревания полуторного гидрата гидрохлорида ирбесартана в две стадии, сначала до температуры примерно 120°С, а затем до температуры от примерно 120 до примерно 160°С. В результате быстрого нагревания полуторного гидрата гидрохлорида ирбесартана, которое продолжается менее 1 ч, предпочтительно менее 20 мин, образуется аморфная форма безводного гидрохлорида ирбесартана.

Дифрактограммы рентгеновских лучей на порошке получали на дифрактометре РЫШрк Ρν 3040/60 Х'Рей ΡΚΌ; СиК_а излучение 0,1541874 нм.

Приведенные ниже сокращения 5 и т, которые использованы в настоящей заявке, означают 5 - сильную относительную интенсивность от 30 до 100%, а т - среднюю относительную интенсивность от 10 до 30%.

Форма полуторного гидрата гидрохлорида 2-бутил-1-[2'-(1Н-тетразол-5-ил)дифенил-4-илметил]спиро[2-имидазолин-4,1'-циклопентан]-5-она характеризуется приведенными ниже данными.

Характеристическая дифрактограмма рентгеновских лучей на порошке представлена приведенными ниже значениями 2-тета вместе с обозначениями интенсивности.

- 2 011713

Таблица 1

[°2тета]	Обозначение интенсивности
6,98	т
7,47	т
8,24	5
11,01	5

12,87 5

Форма полуторного гидрата гидрохлорида 2-бутил-1-[2'-(1Н-тетразол-5-ил)дифенил-4-илметил]спиро[2-имидазолин-4,1'-циклопентан]-5-она характеризуется следующими значениями 2-тета: 7,47, 8,24, 11,01, 15,33, 17,39, 22,53, 23,39, 26,54.

Безводная кристаллическая форма гидрохлорида 2-бутил-1-[2'-(1Н-тетразол-5-ил)дифенил-4-илметил]спиро[2-имидазолин-4,1'-циклопентан]-5-она характеризуется приведенными ниже данными.

- 3 011713

Таблица 2

[°2тета]
8,16
10,20
10,39
11,61
12,38
12,81
13,00
15,74
16,23
17,48
18,22
18,78
20,40
21,83
22,08
22,38
22,71
23,22
23,79
24,38
24,69
24,84
25,25
25,55
25,79
27,07
28,78
29,03

Обозначение интенсивности
гл
8
8
8
3
8
8
8
8
8
т
т
3
8
8
8
5
5
т
т
8
ΠΊ
т
т
8
т
т
т

Безводная форма гидрохлорида 2-бутил-1-[2'-(1Н-тетразол-5-ил)дифенил-4-ил-метил]спиро[2имидазолин-4,1'-циклопентан]-5-она характеризуется следующими значениями 2-тета: 10,39, 11,61,

12,38, 12,81, 15,74, 17,48, 20,40, 21,83, 22,08, 22,38, 23,22 и 25,79.

ИК спектр записывали на спектрометре ΡΕΒΚΙΝ ЕЬМЕВ ΡΤ-ΙΒ 8РЕСТВИМ 1000.

Ирбесартан, применяемый в качестве исходного вещества для получения описанного полуторного гидрата гидрохлорида ирбесартана и безводных форм гидрохлорида ирбесартана, может находиться в любой форме, например, его можно применять, когда он содержится в реакционном растворе, в сырой форме, в фильтрате, содержащем несколько растворителей, либо в безводной или в любой сольватированной или гидратированной форме, в аморфной или в любой из известных кристаллических форм, либо в их смеси.

Полуторный гидрат гидрохлорида ирбесартана и безводные формы гидрохлорида ирбесартана, полученные и описанные согласно настоящему изобретению, можно также применять для получения других полиморфных или аморфных форм ирбесартана или их смесей.

Ирбесартан любой известной формы или его соль суспендируют или растворяют в воде в любом отношении, предпочтительно в массовом отношении от 1:5 до 1:15. Этот процесс можно проводить при температурах между 0°С и температурой дефлегмации, предпочтительно при комнатной температуре.

С целью получения более гомогенных суспензий могут быть добавлены соединения, уменьшающие поверхностное натяжение, предпочтительно вспомогательные растворители, такие как спирты или другие растворимые в воде органические растворители, предпочтительно в количествах, не превышающих 10% от общего объема.

Суспензию или раствор ирбесартана подкисляют до значения рН ниже 1,2, предпочтительно до

- 4 011713 значения рН в интервале между 1,0 и 0,5, добавлением НС1 предпочтительно в форме водного раствора. Концентрация соляной кислоты должна быть достаточно высокой для получения такого рН. При вышеупомянутом рН суспензию перемешивают предпочтительно в течение до 5 ч при температуре от 0 до 50°С, предпочтительно при комнатной температуре. Отфильтрованный продукт высушивают в вакууме в течение 1-5 ч при температуре между 50°С и комнатной температурой.

Выделенный продукт представляет собой полуторный гидрат гидрохлорида ирбесартана. Количество воды, которое может быть связано с молекулой ирбесартана, может составлять от 5,5 до 7,0%, предпочтительно от 6,2 до 6,4% воды.

В результате медленного нагревания полуторного гидрата гидрохлорида ирбесартана в две стадии, сначала до температуры примерно 120°С, а затем до температуры от примерно 120 до примерно 160°С, образуется безводный гидрохлорид ирбесартана. Продолжительность всего процесса нагревания составляет более 1 ч, предпочтительно более 3 ч. В результате быстрого нагревания полуторного гидрата гидрохлорида ирбесартана, которое продолжается менее 1 ч, предпочтительно менее 20 мин, образуется аморфная форма безводного гидрохлорида ирбесартана.

При обоих способах нагревания или высушивания количество воды в образце постепенно снижается от исходного количества (до 7%) до конечного безводного состояния гидрохлорида ирбесартана. Следовательно, также возможно выделить образцы гидрохлорида ирбесартана с любым содержанием воды между 0 и 7%.

Полуторный гидрат гидрохлорида и безводные гидрохлориды ирбесартана, которые являются объектами настоящего изобретения, можно применять для получения фармацевтических композиций вместе с фармацевтически приемлемыми носителями, разбавителями, эксципиентами, добавками, наполнителями, смазывающими агентами, связующими веществами, стабилизаторами, растворителями или сольватами.

Фармацевтическая композиция может находиться в форме таблеток, капсул, пастилок, порошка, сиропа, раствора, суспензии, мази или драже и т. п. и может содержать искусственные ароматизаторы, подсластители и т.п. в пригодных твердых или жидких носителях или разбавителях, либо в стерильной среде для получения инъекционных растворов или суспензий.

Настоящее изобретение иллюстрируется приведенными ниже примерами, которые не ограничивают объем изобретения.

Пример 1.

Ирбесартан (1,5 г) суспендировали в воде (15 мл) при комнатной температуре и добавляли к нему метанол (1,5 мл). Затем эту суспензию подкисляли 1М НС1 до рН 0,8, для чего использовали 6,8 мл этого раствора. Суспензию перемешивали в течение 2 ч при комнатной температуре, после чего осадок отфильтровывали. Продукт высушивали в вакуумной сушилке при 50°С в течение 1 ч и выделяли полуторный гидрат гидрохлорида ирбесартана (1,58 г).

ИК (характеристические пики): 1760, 1639, 1513, 1323, 943, 741 см^-1.

ЯМР: соответствует ирбесартану

Вода (КФ) 6,25%

Элементный анализ для полуторного гидрата гидрохлорида ирбесартана:

Вычислено для ирбесартан-НС1-1,5Н₂О: 61,03% С, 6,56% Н, 17,08% N

Обнаружено: 60,79% С, 6,70% Н, 17,02% N

Пример 2.

Полуторный гидрат гидрохлорида ирбесартана (3,25 г) медленно нагревали до 120°С в колбе при барботировании азотом. Его нагревали в течение 3 ч. Затем нагревание продолжали вплоть до 160°С в течение 1,5 ч. Когда данная температура была достигнута, нагревание прекращали и осадок охлаждали.

Выделяли безводный кристаллический гидрохлорид ирбесартана.

ИК (характеристические пики): 1774, 1627, 1518, 1329, 1070, 756 см^-1.

ЯМР: соответствует ирбесартану

Элементный анализ для соли гидрохлорид ирбесартана:

Вычислено для ирбесартан-НС1: 64,58% С, 6,29% Н, 18,07% N

Обнаружено: 64,27% С, 6,38% Н, 17,96% N

Пример 3.

Во время барботирования аргоном колбу нагревали на масляной бане до 160°С. Затем в нее добавляли ирбесартан НС1-1,5 воды (3 г) и осторожно перемешивали в течение 15 мин. Вещество растворялось и расплав медленно охлаждали до комнатной температуры, пока он не затвердевал. Продукт размельчали и выделяли аморфную безводную соль ирбесартан-НС1.

Т= 120-147°С

ИК (характеристические пики): 1773, 1627, 1509, 1321, 1065, 758 см^-1.

ЯМР: соответствует ирбесартану

Claims

ФОРМУЛА ИЗОБРЕТЕНИЯ

1. Полуторный гидрат гидрохлорида ирбесартана, характеризующийся тем, что он содержит 2 молекулы гидрохлорида и 3 молекулы воды на 2 молекулы ирбесартана.
2. Полуторный гидрат гидрохлорида ирбесартана по п.1, характеризующийся дифрактограммой рентгеновских лучей на порошке, представленной на фиг. 1.
3. Полуторный гидрат гидрохлорида ирбесартана по п.1, характеризующийся следующими значениями 2-тета на дифрактограмме рентгеновских лучей на порошке: 6,98, 7,47, 8,24, 11,01, 12,87, 13,18, 13,97, 14,81, 14,96, 15,33, 16,30, 17,39, 17,78, 18,30, 19,06, 20,06, 21,02, 21,57, 22,12, 22,53, 22,94, 23,39, 23,59, 24,67, 26,54, 26,97, 27,52, 28,47, 28,90 и 29,43.
4. Полуторный гидрат гидрохлорида ирбесартана по п.1, характеризующийся предпочтительно следующими значениями 2-тета: 7,47, 8,24, 11,01, 15,33, 17,39, 22,53, 23,39 и 26,54.
5. Полуторный гидрат гидрохлорида ирбесартана по п.1, характеризующийся тем, что он имеет характеристические пики на ИК-спектре при 1760, 1639, 1513, 1323, 943, 741 см^-1.
6. Полуторный гидрат гидрохлорида ирбесартана по п.1, характеризующийся тем, что он содержит, согласно способу определения Карла Фишера, от 5,5 до 7,0%, предпочтительно от 6,2 до 6,4% воды.
7. Гидрохлорид ирбесартана, содержащий от 0 до 7% воды.
8. Гидрохлорид ирбесартана по п.7, содержащий 1 молекулу гидрохлорида на 1 молекулу ирбесартана.
9. Безводная кристаллическая форма гидрохлорида ирбесартана, содержащая 1 молекулу гидрохлорида на 1 молекулу ирбесартана.
10. Безводная кристаллическая форма гидрохлорида ирбесартана по п.9, характеризующаяся дифрактограммой рентгеновских лучей на порошке, представленной на фиг. 2.
11. Безводная кристаллическая форма гидрохлорида ирбесартана по п.9, характеризующаяся следующими значениями 2-тета на дифрактограмме рентгеновских лучей на порошке: 8,16, 10,20, 10,39, 11,61, 12,38, 12,81, 13,00, 15,74, 16,23, 17,48, 18,22, 18,78, 20,40, 21,83, 22,08, 22,38, 22,71, 23,22, 23,79,

24.38, 24,69, 24,84, 25,25, 25,55, 25,79, 27,07, 28,78 и 29,03.
12. Безводная кристаллическая форма гидрохлорида ирбесартана по п.9, предпочтительно характеризующаяся следующими значениями 2-тета: 10,39, 11,61, 12,38, 12,81, 15,74, 17,48, 20,40, 21,83, 22,08,

22.38, 23,22 и 25,79.
13. Безводная кристаллическая форма гидрохлорида ирбесартана по п.9, характеризующаяся тем, что она имеет характеристические пики на ИК-спектре при 1774, 1627, 1518, 1329, 1070, 756 см^-1.
14. Безводная аморфная форма гидрохлорида ирбесартана, содержащая 1 молекулу гидрохлорида на 1 молекулу ирбесартана.
15. Безводная аморфная форма гидрохлорида ирбесартана по п.14, характеризующаяся дифрактограммой рентгеновских лучей на порошке, представленной на фиг. 3.
16. Безводная аморфная форма гидрохлорида ирбесартана по п.14, характеризующаяся тем, что она имеет характеристические пики на ИК-спектре при 1773, 1627, 1509, 1321, 1065, 758 см^-1.
17. Способ получения полуторного гидрата гидрохлорида ирбесартана по пп.1-6, при котором суспензию или раствор ирбесартана в воде подкисляют НС1 до значения рН ниже 1,2, а затем перемешивают до тех пор, пока полуторный гидрат гидрохлорида ирбесартана не осядет.
18. Способ получения полуторного гидрата гидрохлорида ирбесартана по п.17, при котором в водную суспензию или раствор ирбесартана в воде добавляют соединение, снижающее поверхностное натяжение воды, затем подкисляют НС1 до значения рН ниже 1,2, предпочтительно до значения рН в интервале между 1,0 и 0,5, и перемешивают в течение нескольких часов при температуре от 0°С до температуры дефлегмации, предпочтительно при комнатной температуре, до тех пор, пока полуторный гидрат гидрохлорида ирбесартана не осядет.
19. Способ получения полуторного гидрата гидрохлорида ирбесартана по п.18, характеризующийся тем, что добавленное соединение, снижающее поверхностное натяжение воды, принадлежит к группе спиртов.
20. Способ получения полуторного гидрата гидрохлорида ирбесартана по п.17, характеризующийся тем, что осажденный полуторный гидрат гидрохлорида ирбесартана высушивают в вакууме в течение 1-5 ч при температуре между 50°С и комнатной температурой.
21. Способ получения безводной кристаллической формы гидрохлорида ирбесартана, при котором полуторный гидрат гидрохлорида ирбесартана медленно нагревают в две стадии, сначала до температуры примерно 120°С, а затем до температуры от примерно 120 до примерно 160°С, а весь процесс нагревания продолжается более 1 ч.
22. Способ получения безводной кристаллической формы гидрохлорида ирбесартана по п.21, где продолжительность всего процесса нагревания предпочтительно составляет более 3 ч.
23. Способ получения безводной аморфной формы гидрохлорида ирбесартана, при котором полуторный гидрат гидрохлорида ирбесартана быстро нагревают примерно до 160°С, а весь процесс нагревания продолжается менее 1 ч.

- 6 011713
24. Способ получения безводной аморфной формы гидрохлорида ирбесартана по п.23, где продолжительность всего процесса нагревания предпочтительно составляет менее 20 мин.
25. Фармацевтическая композиция, содержащая один или более гидрохлорид ирбесартана по пп.116 и фармацевтически приемлемые носители, разбавители, эксципиенты, добавки, наполнители, смазывающие агенты, связующие вещества, стабилизаторы, растворители или сольваты.
26. Фармацевтическая композиция по п.25 в форме таблеток, капсул, пастилок, порошка, сиропа, раствора, суспензии, мази или драже.
27. Фармацевтическая композиция по пп.25 и 26 для лечения гипертензии и сердечной слабости.