WO2004089933A1 - フルオロベンズアミド誘導体の新規結晶 - Google Patents

フルオロベンズアミド誘導体の新規結晶 Download PDF

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Shinya Yoshida
Toshihiro Watanabe
Kiyotaka Marumo
Sou Yamaguchi
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Astellas Pharma Inc.
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    • C07D401/06—Heterocyclic compounds containing two or more hetero rings, having nitrogen atoms as the only ring hetero atoms, at least one ring being a six-membered ring with only one nitrogen atom containing two hetero rings linked by a carbon chain containing only aliphatic carbon atoms

Definitions

  • the present invention relates to (-)-N- ⁇ 2-[(i?)-3- (6,7-dimethoxy-1,2,3,4-tetrahydroisoquinoline-2-carbo-nore) piperidino] ethyl ⁇
  • the present invention relates to a novel crystal of -4-flurobenzamide monophosphate (hereinafter, referred to as "compound A”) and a method for producing the same.
  • compound A novel crystal of -4-flurobenzamide monophosphate
  • Compound A has a potent and specific activity in inhibiting If current, selectively lowering heart rate and reducing cardiovascular oxygen consumption, and thus has a strong and specific activity. It is known to be useful as a prophylactic and Z or therapeutic agent for ischemic heart disease such as infarction, circulatory disease such as depressive heart failure and arrhythmia (Patent Document 1).
  • Example 49 of the document specifically discloses Compound A, and describes that the crystals exhibit a melting point of 197-199 ° C. However, there is no disclosure or suggestion that Compound A exhibits polymorphism.
  • a compound in which a crystalline polymorph exists has various properties different depending on the crystalline form, so that even the same compound may exhibit completely different effects.
  • a compound with a different effect is expected and used with the same potency, it will produce a different effect than expected and may lead to an unexpected situation, so a constant effect can always be expected. It is required to provide compounds of the same quality. Therefore, when a compound having a crystalline polymorph is used as a pharmaceutical, a single crystal with the compound must be kept at a constant level in order to ensure uniform quality and certain effects required for the pharmaceutical. It is necessary to provide. Under the circumstances described above, from the viewpoint of drug substance supply, it is desired to establish a crystal of compound A that can ensure uniform quality and a certain level of effect and that can be stably supplied in industrial production, and a method for producing the same. ing.
  • Patent Document 1 WO 00/75133 Pamphlet Disclosure of the Invention
  • the present inventors have conducted intensive studies on the provision of Compound A crystals, and as a result, surprisingly, it has been found that the generated crystals fluctuate due to differences in the detailed production conditions, that is, the existence of a polymorph in Compound A. I found it.
  • crystals having the powder X-ray diffraction spectrum shown in Fig. 1 are particularly excellent in hygroscopic properties, so that they can be used in the handling of drug substances and in formulation. It was found to be advantageous, and moreover, to be stable in industrial production.
  • the inventors found that there was a crystal having a powder X-ray diffraction spectrum shown in FIG. That is, the present invention has been completed on the basis of these findings, and according to the present invention, the powder X-ray diffraction spectrum obtained using Cu- ⁇ radiation, the lattice spacing of 19.36, 6.23 , 4.73 and 3.81 A crystals having a main peak around A; preferably, a lattice spacing and a relative intensity in a powder X-ray diffraction spectrum obtained using Cu-Ka ray.
  • a crystal of Compound A characterized by the fact that is shown in Table 1; and a crystal of Compound A, characterized by having an endothermic peak top temperature near 206-207 ° C in the DSC curve. You. (table 1 )
  • the powder X-ray diffraction spectrum obtained using Cu- ⁇ rays has a main peak at a lattice spacing of around 18.40, 6.52, 5.22, 4.38 and 4.09 A.
  • a crystal of compound A preferably having a lattice spacing and a relative intensity shown in Table 2 in a powder X-ray diffraction spectrum obtained using Cu-Ka radiation.
  • a crystal of Compound A, wherein the DSC curve has an endothermic peak top temperature near 176-177 ° C.
  • the crystal lattice spacing and overall pattern are important in determining the identity of a crystal, and the relative intensity is determined by the direction of crystal growth, the size of the particles, and the measurement. It should not be interpreted rigorously, as it can vary somewhat with conditions.
  • the present invention relates to a pure crystal and a crystal of Compound A, but a mixture which can be essentially identified as a pure a-type crystal, and a type 8 crystal is also included in the present invention. You. Hereinafter, the present invention will be described in detail.
  • the term “near” used for the value of the lattice spacing in the powder X-ray diffraction spectrum means that the value is approximately the value of the lattice spacing, and preferably around the value. It means that it should be in the range of 1.0 A, and more preferably, it should be in the range of 0.3 A before and after the value.
  • the term “near” used for the value of the endothermic peak top temperature in the DSC curve means approximately the value of the temperature of the endothermic peak, preferably within 2 ° C around the value. It means that the temperature should be within 1 ° C before and after the value.
  • the corresponding A-shaped crystals of the compound A of the present invention are salted with phosphoric acid using phosphoric acid, the crystals are heated to about 30 ° C in an ethanol (EtOH) solvent or an EtOH solvent containing a small amount of water. It can be manufactured by performing at a temperature.
  • EtOH ethanol
  • the crystal is cooled in an EtOH solvent or an EtOH solvent containing a small amount of water under cooling at about 5 ° C. It can be manufactured by performing.
  • o-type crystals of the compound A of the present invention can be produced by recrystallizing the obtained crystals in an EtOH solvent or an EtOH solvent to which water has been added.
  • seeding can be performed by inoculation, but in order to prevent rapid crystallization, the inoculation temperature is preferably room temperature or higher, more preferably 30 ° C or higher, and particularly preferably. Is above 50 ° C.
  • the ⁇ -form crystal of the compound A of the present invention is obtained by suspending a mixture of the a-form crystal and the form crystal, or the form crystal in an EtOH solvent or an EtOH solvent to which water is added, and stirring at about 40 ° C. Can also be obtained.
  • FIGS. 5 and 6 show the moisture absorption characteristics of two types of novel crystals of compound A according to the present invention. Show.
  • ⁇ - form crystals of the compound A of the present invention are superior in the hygroscopic property as compared with the type crystals, which is advantageous in handling of the drug substance and formulation. Further, if the ⁇ - form crystal of compound (2) is produced as a single crystal form by the above production method, a certain quality required as a pharmaceutical can be secured.
  • the ⁇ - type crystal and the type crystal of the compound of the present invention are morphologically pure.
  • TGA-DSC thermal analysis was performed as follows.
  • the heating furnace After filling 5 mg of the sample into the sample container, the heating furnace is heated at a constant heating rate (10 ° CZ minute), and the calorie change (DSC) and thermogravimetric change generated in the sample during this temperature change Changes (TGA) were continuously measured and recorded.
  • DSC calorie change
  • TGA thermogravimetric change generated in the sample during this temperature change Changes
  • NMR shows a peak value (ppm) in 1H-NMR using (CH 3 ) 4 Si as an internal standard and using DMSO (dimethyl sulfoxide) -d 6 as a measurement solvent unless otherwise specified.
  • Example 1 (Production of a Form Crystal of Compound A) EtOH was added to and dissolved in 11.94 g of the compound obtained in the same manner as in Reference Example 1 to make a total amount of 97.8 g. 5 ml of EtOH and 0.47 g of water were added to 32.6 g of this solution, and 0.86 g of 85% phosphoric acid was further added, followed by washing with 5 ml of EtOH. The crystallized solution was stirred at 30 ° C. under reduced pressure. The crystals were collected by filtration, washed with EtOH, and dried under reduced pressure to give 95.8% pure (-)-N- ⁇ 2-[(-3- (6,7-dimethoxy-1,1). 3.38 g of 2,3,4-tetrahydroisoquinoline-2-carbonyl) piperidino] ethyl ⁇ -4-fluorobenzamide monophosphate ( ⁇ -type crystal) was obtained.
  • FIG. 2 is a chart showing powder X-ray diffraction data of the compound of Example 2
  • FIG. 4 is a chart showing TGA-DSC thermal analysis data
  • FIG. 6 is a chart showing moisture absorption characteristics.
  • Toluene 440 1, 25.1 kg of (R) -piridin-3-carboxylic acid ethyl ester and 26.6 kg of? -Toluenesulfonic acid monohydrate were added to the toluene-EtO Ac solution obtained in Reference Example 2-b, The mixture was heated and the solvent was distilled off at atmospheric pressure to remove 2601. Thereafter, the mixture was stirred under reflux for 32 hours. The reaction mixture was cooled, EtOAc 260 1 and 4% (w / v) to NaPIC0 3 aq was added 180 1. The reaction solution was allowed to stand and liquid was separated at an internal temperature of around 30 ° C.
  • EtOH 2601 was added to the compound obtained in Reference Example 2-c, and then water 641 was added. After cooling, NaOH aq (NaOH 8.0 kg / water 90 1) was added, and the mixture was stirred at 25 ° C. or lower for 2 hours. Under cooling, concentrated hydrochloric acid was added to the reaction solution to adjust the pH to 3.06. This solution was concentrated under reduced pressure, and toluene 1901 was added to the residue, and concentrated under reduced pressure. Toluene 1901 was added to the residue and concentrated under reduced pressure.
  • Toluene 1901 was added to the residue, and the mixture was concentrated under reduced pressure to obtain ( ⁇ 1- ⁇ 2-[(4-fluorobenzobenzoyl) amino] ethyl] piperidine-3-potassic acid having a purity of 90.4%.
  • Example 3 (Preparation of ⁇ type crystal of compound A) EtOH 3301 was added to the EtOH solution obtained in Reference Example 2_e. Next, 11.5 kg of 85% phosphoric acid and 521 were added, heated, and the solution was filtered. The filtrate was heated with stirring and then cooled, and a compound having the same crystal form as in Example 1 was added as a seed crystal at around 55 ° C, further cooled, and stirred at 0 to 5 ° C. The precipitated crystals were collected by filtration, washed with EtOH, and dried under reduced pressure to give (-)-N- ⁇ 2-[(i?)-3- (6,7-) with a purity of 98.9%. Dimethoxy-1,2,3,4-tetrahydroisoquinoline-2-carbonyl) piperidino] ethyl ⁇ -4-fluorobenzamide monophosphate ( ⁇ -type crystal) (36.51 kg) was obtained.
  • FIG. 1 is a chart showing powder X-ray diffraction data of the compound of Example 3
  • FIG. 3 is a chart showing TGA-DSC thermal analysis data
  • FIG. 5 is a chart showing moisture absorption characteristics
  • Example 4 (Production of ⁇ Form Crystal of Compound A) To 80.0 g of the compound of Example 3 were added 800 ml of EtOH and 91 nil of water, and the mixture was dissolved by heating, and the solution was filtered. The filtrate was heated with stirring and then cooled, and a compound having the same crystal form as in Example 1 was added as a seed crystal at around 60 ° C., further cooled to around 20 ° C., and stirred for crystallization.
  • the present invention has the action of inhibiting If current, selectively lowers heart rate, and reduces myocardial oxygen consumption.
  • ⁇ ; -type crystals and 0-type crystals of compound A which are useful as agents for preventing and / or treating cardiovascular diseases such as ischemic heart disease such as infarction, depressive heart failure and arrhythmia. Since these crystals are a pure form crystal and a form crystal of the pure compound A or a mixture that can be essentially identified with the pure ⁇ form crystal and the form crystal thereof, they are required as pharmaceuticals by the present invention. It is possible to constantly provide a single crystal that can ensure uniform quality and a certain effect. BRIEF DESCRIPTION OF THE FIGURES
  • Figure 1 Powder X-ray diffraction data of ⁇ -type crystal of compound ((Example 3) The vertical axis indicates the X-ray intensity, and the horizontal axis indicates the diffraction angle (20).
  • FIG. 2 is a chart showing powder X-ray diffraction data of ⁇ -type crystal of compound A (Example 2), in which the vertical axis indicates X-ray intensity and the horizontal axis indicates diffraction angle (2 °).
  • FIG. 3 is a chart showing TGA-DSC thermal analysis data of the ⁇ -type crystal of Compound II (Example 3).
  • FIG. 4 is a chart showing TGA-DSC thermal analysis data of] type 3 crystal (Example 2) of compound II.
  • FIG. 5 A chart showing the moisture absorption characteristics of the ⁇ -type crystal of compound A (Example 3).
  • FIG. 6 is a chart showing the moisture absorption characteristics of] type 3 crystal of compound (Example 2).

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Abstract

(-)-N-{2-[(R)-3-(6,7-ジメトキシ-1,2,3,4-テトラヒドロイソキノリン-2-カルボニル)ピペリジノ]エチル}-4-フルオロベンズアミド　一リン酸塩の新規な結晶の提供。

Description

フルォロベンズアミ ド誘導体の新規結晶 技術分野 明
本発明は、（-) -N-{2-[(i?)-3-(6,7-ジメ トキシ -1,2,3,4-テトラヒドロイソキノリン -2- カルボ-ノレ)ピペリジノ]ェチル }-4-フルォ田ロベンズアミド 一リン酸塩 (以下、 「化合物 A」 という。） の新規結晶及びその製造法に関するものである。 背景技術
化合物 Aは、 If電流を阻害する作用を有し、 選択的に心拍数を低下させ、 心 筋の酸素消費量を減少させる、 強力で特異的な活性を示すことより、 狭心症や 心筋梗塞等の虚血性心疾患、 うつ血性心不全及ぴ不整脈等の循環器系疾患の予 防及び Z又は治療剤として有用であることが知られている （特許文献 1 )。
該文献の実施例 49には、 化合物 Aが具体的に開示されており、 その結晶が 197-199 °Cの融点を示すことが記載されている。 し力 し、 化合物 Aが結晶多形 を示すことについては、 開示も示唆もない。
一方、 結晶多形が存在する化合物は、 結晶形によつて種々の性質が目違する ため、 たとえ同一化合物であっても全く異なる作用効果を示すことがある。 特 に医薬品においては、 作用効果の異なる化合物を同一効力と予想し使用した場 合、 予測と異なる作用効果を生じ、 不測の事態を招くことが^えられるため、 常に一定の作用効果が期待できる同一品質の化合物を提供することが要請され ている。 従って、 結晶多形が存在する化合物を医薬品として使用する場合、 医 薬品として要求される均一な品質及ぴ一定の作用効果を確保するためには、 そ の化合物のある単一の結晶を常に一定して提供することが必要である。 上記のような状況下、 医薬品の原薬供給の観点から、 均一な品質及び一定の 作用効果を確保でき、 工業的生産において安定に供給できる化合物 Aの結晶及 ぴその製造法の確立が切望されている。
【特許文献 1 ] 国際公開第 WO 00/75133号パンフレット 発明の開示
本発明者等は、 化合物 Aの結晶の提供に関し鋭意研究した結果、 意外にもそ の詳細な製造条件の違いにより生成する結晶が変動すること、 即ち、 化合物 A に結晶多形が存在することを見出した。
その中でも特に、 図 1に示される粉末 X線回折スペクトルを有する結晶 （以 下、 この結晶を 「ひ型結晶」 という。） 、 特に吸湿特性に優れるため、 原薬の 取り扱い上、 及び製剤化上有利であり、 さらに、 工業的生産上、 安定供給に優 れることを見出した。
また、 化合物 Aの 型結晶と異なる、 図 2に示される粉末 X線回折スぺタト ルを有する結晶 （以下、 この結晶を 「 型結晶」 という。） の存在を見出した。 即ち、 本発明はこれらの知見に基づいて完成されたものであり、 本発明によ れば、 Cu-Κα線を使用して得られる粉末 X線回折スぺク ,トルにおいて格子間隔 19.36、 6.23、 4.73及び 3.81 A付近に主ピークを有することを特徴とする、 化合 物 Aの結晶；好ましくは、 Cu-Ka線を使用して得られる粉末 X線回折スぺクト ルにおいて格子間隔及び相対強度が表 1で示されることを特徴とする、化合物 A の結晶；及ぴ、 DSC曲線において、 吸熱ピークトップ温度が 206-207 °C付近に あることを特徴とする、 化合物 Aの結晶が提供される。 (表 1 )
Figure imgf000004_0001
さらに、 本発明によれば、 Cu-Κα線を使用して得られる粉末 X線回折スぺク トルにおいて格子間隔 18.40、 6.52、 5.22、 4.38及び 4.09 A付近に主ピークを有 することを特徴とする、 化合物 Aの結晶；好ましくは、 Cu-Ka線を使用して得 られる粉末 X線回折スぺクトルにおいて格子間隔及び相対強度が表 2で示され ることを特徴とする、 化合物 Aの結晶；及び、 DSC曲線において、 吸熱ピーク トップ温度が 176-177 °C付近にあることを特徴とする、 化合物 Aの結晶が提供 される。
(表 2 )
Figure imgf000004_0002
なお、 粉末 X線回折スペク トルはデータの性質上、 結晶の同一性認定におい ては、 結晶格子間隔や全体的なパターンが重要であり、 相対強度は結晶成長の 方向、 粒子の大きさ、 測定条件によって多少変動しうるものであるから、 厳密 に解されるべきではない。 また、 本発明は純粋な化合物 Aのひ型結晶、 型結 晶に関するものであるが、 これらの純粋な a型結晶、 ；8型結晶と本質的に同一 視できる混合物もまた本発明に包含される。 以下、 本発明を詳細に説明する。
各種スぺクトルから得られる数値は、 その結晶成長の方向、 粒子の大きさ、 測定条件等によって多少の誤差が生じる場合がある。 従って、 本明細書中、 粉 末 X線回折スぺクトルにおける格子間隔の値に用いられる 「付近」 の語は、 お およそその格子間隔の値であることを意味し、 好ましくはその値の前後 1.0 A の範囲にあればよいことを意味し、 さらに好ましくはその値の前後 0.3 Aの範 囲にあればよいことを意味する。 また、 DSC 曲線における吸熱ピークトツプ温 度の値に用いられる 「付近」 の語は、 おおよそその吸熱ピークの温度の値であ ることを意味し、 好ましくはその値の前後 2 °Cの範囲にあればよいことを意味 し、 さらに好ましくはその値の前後 1 °Cの範囲にあればよいことを意味する。 本発明の化合物 Aのひ型結晶は、 対応するフリ一体をリン酸を用いて造塩す る際に、 エタノール （EtOH) 溶媒中若しくは少量の水を加えた EtOH溶媒中、 30 °C程度の温度で行うことにより製造することができる。
また、 本発明の化合物 Aの 型結晶は、 対応するフリー体をリン酸を用いて 造塩する際に、 EtOH溶媒中若しくは少量の水を加えた EtOH溶媒中、 5 °C程度 の冷却下で行うことにより製造することができる。
さらに、 本発明の化合物 Aの ο;型結晶は、 得られた結晶を EtOH溶媒中若し くは水を加えた EtOH溶媒中、 再結晶を行うことにより製造することができる。 再結晶を行う際には、 種晶を接種して行うこともできるが、 急激に結晶化が進 むのを防ぐため、 接種温度は好ましくは室温以上、 より好ましくは 30 °C以上、 特に好ましくは 50 °C以上である。
また、 本発明の化合物 Aの α型結晶は、 a型結晶と 型結晶の混合物、 又は 型結晶を、 EtOH溶媒若しくは水を加えた EtOH溶媒に懸濁させ、 40 °C程度で 提拌することによつても得ることができる。
本発明にかかる化合物 Aの 2種類の新規な結晶の吸湿特性を図 5及ぴ図 6に 示す。
図 5及び図 6に示すように、 本発明の化合物 Aの α型結晶は、 型結晶に比 ベて吸湿特性に優れるため、 原薬の取り扱い上、 及び製剤化上有利である。 ま た、上記製造法により、化合物 Αの α型結晶を単一の結晶形として製造すれば、 医薬品として要求される一定の品質を確保することができる。 なお、 本発明の 化合物 Αの α型結晶及び 型結晶は、 形態学的に純粋である。 発明を実施するための最良の形態
以下に、 参考例及ぴ実施例を挙げて、 本発明をより具体的に説明するが、 本 発明はこれらの実施例に限定されるものではない。
なお、 TGA-DSC熱分析は以下のように行つた。
<TGA-DSC熱分析 >
試料 5 mgを試料容器に充填したあと、 一定の加熱速度 （10 °CZ分） に従つ て加熱炉部を加熱し、 この温度変化の過程で試料に発生する熱量変化 （DSC) 及び熱重量変化 （TGA) を連続的に測定し記録した。 なお、 データ処理を含む 装置の取り扱いは、 各装置で指示された方法及び手順に従った （使用機器： DSC2910及び Hi-Res TGA2950)。
また、 化合物純度は高速液体クロマトグラフィー （以下、 「H?LC」） を用いて 測定した。
なお、 NMRは (CH3)4Siを内部標準とし、 特に記載がない場合には DMSO (ジ メチルスルホキシド） -d6を測定溶媒とする 1H-NMRにおけるピーク値 （ppm) を示す。
参考例 1 - a
2-(4-フルォ口フエ二ノレ) -4,5-ジヒドロォキサゾール 120.0 gにトルエン 1200 ml、 (i? ピペリジン- 3-カルボン酸ェチルエステノレ 137.07 gを加えた。 トルエン 600 ml で (i?)-ピペリジン- 3-カルボン酸ェチルエステルを洗い込んだ。次いで -トルエン スルホン酸一水和物 145.1 gを加え、 トルエン 600 mlで洗い込んだ。 次いでカロ 熱し、溶媒を常圧蒸留して 600 mlを留去した。 その後、還流下にて 27時間攪拌 した。 反応液を冷却後、 酢酸ェチル (EtOAc) 960 ml及び 4% (w/v) NaHC03 水溶液 （aq) を 960 ml加えた。 反応液を静置して内温 35 °C付近で分液した。 有機層を 4% (w/v) NaHC03 aq 960 mlで 2回洗浄した。 有機層を減圧濃縮し、 82.8%の純度を有する ( - 1-{2-[(4-フルォロベンゾィル)ァミノ]ェチル }ピペリジ ン -3-カルボン酸ェチルエステルを得た。
NMR: 5 1.16(3H,t),1.35-1.80(4H,m),2.05-2.10(lH,m),2.20-2.26(lH,m),2.45-2.51 (3H, m),2.65-2.70(l¾m),2.85-2.90(lH,m),3.30-3.38(2H,m),4.05(2H,q),7.25-7.33(2H,m),7.8 5-7.95(2H,m),8.35-8.40(lH,m).
FAB-MS m/z: 323 (M++1).
参考例 1一 b
参考例 1— aの化合物 230 gに EtOH 690 mlを加え、 次いで水 345 mlを加え た。 冷却後、 NaOH aq (NaOH 42.8 g/水 480 ml) を加え、 25 °C以下で 2時間攪 拌した。冷却下、反応液に濃塩酸を加え、 pH 3.0とした。 この液を減圧濃縮.し、 この残さにトルエン 1000 ml を仕込み、 減圧濃縮し 86.3%の純度を有する ( - 1-{2-[(4-フルォロベンゾィノレ)ァミノ]ェチル }ピペリジン- 3-カルボン酸を得 た。
NMR(90°C): δ 1.46-1.60(lH3m),1.79-2.05(3H5m),2.75-3.60(7H,m),3.68(2H,q),7.20-7.
27(2H,m),7.95-8.03(2H,m),8.74(lH,brs).
FAB-MS m/z: 295 (M++l).
参考例 1— c
参考例 1— bの化合物 206.4 gに N,N-ジメチルホルムァミド (DMF) 810 ml、 6,7- ジメトキシ -1,2，3,4-テトラヒドロイソキノリン一塩酸塩 120.8 gを加え、 攪拌し、 冷却した。次いでトリェチルァミン 53.22 gを 12 °C以下で加え、 DMF 217 mlを加 えた。 次いで 1H-1,2,3-ベンゾトリアゾール -1-オール (HOBt) 21.32 gを 5 °C以下 で加え、 1-ェチル -3-(3-ジメチルァミノプロピル)カルボジィミ ド 塩酸塩
(WSC ' HCl) 121.0 gを 5 °C以下で加えた。 反応液を 0〜4 °Cで 15.5時間攪拌し た。 反応液に水 340 mU EtOAc 2000 ml、 8% (w/v) NaOH aq 550 mlを加え、 分液 した。水層に EtOAc 1000 mlを加え、分液した。次いで、有機層を混合し、 8% (w/v) NaOH aq 700 ml、 水 300 mlで 2回洗浄した。 有機層を水 900 mlで洗浄した後、 減 圧濃縮し、 83.9%の純度を有する (-) -N-{2- [( - 3-(6,7-ジメ トキシ -1,2,3,4-テトラヒ ドロイソキノリン -2-カルボニル）ピペリジノ]ェチル }-4-フルォロベンズアミ ド を得た。
NMR(CDC13): δ 1.54-1.68(2H,m), 1.75-1.87(2H,m),2.05-2.95(9H,m),3.45-3.63(2H,m), 3.70(lH,t),3.75-3.82(lH,m),3.84(3H,s),3.85(3H,s),4.59(lH,br),4.62(lH,br),6.55-6.65(2 H,m),6.95(lH,br),7.11(2H,t),7.77-7.88(2H,m).
FAB-MS m/z: 470 (M++1).
実施例 1 (化合物 Aのひ型結晶の製造） . 参考例 1と同様にして得た化合物 11.94 gに EtOHを加えて溶解し、全量を 97.8 g とした。 この溶液 32.6 gに EtOH 5 ml、水 0.47 gをカ卩え、 さらに 85%リン酸 0.86 g を加え、 EtOH 5 mlで洗レヽこんだ。晶析液を 30 °Cでー晚攪拌した。結晶を濾取し、 EtOHで結晶を洗浄した後、 減圧乾燥することにより、 95.8%の純度を有する (-) -N-{2- [( - 3-(6,7-ジメ トキシ -1,2,3,4-テトラヒ ドロイソキノリン -2-カルボニル) ピペリジノ]ェチル }-4-フルォロベンズアミ ド 一リン酸塩 （α型結晶） 3.38 gを 得た。
NMR: δ 1.30-1.47(lH,m),1.60-1.85(3H,m),2.30-2.85(6H,m),3.00-3.20(3H,m),3.40-3.5 6(2H,m)3.60-3.78(8H,m),4.50(lH,q),4.64(lH，q),6.73(lH5s),6，78，6.86(併せて lH,s),7.2 3-7.33(2H5m),7.90-8.00r2H,m)58.65-8.77(lH5m). FAB-MS m/z-AlOi +l).
実施例 2 (化合物 Aの β型結晶の製造)
参考例 1と同様にして得た化合物 11.94 gに EtOHを加えて溶解し、全量を 97.8 g とした。 この溶液 32.6 gに EtOH 5 ml、 水 0.47 gを加え、 更に 85%リン酸 0.86 g を加え、 EtOH 5 mlで洗レ、こんだ。晶析液を 5 °Cでー晚攪拌した。結晶を濾取し、 EtOHで結晶を洗浄した後、 減圧乾燥することにより、 96.4%の純度を有する (-) -N-{2- [( - 3-(6，7-ジメトキシ -1,2,3,4-テトラヒドロイソキノリン -2-カルボ-ノレ) ピペリジノ]ェチル }-4-フルォロベンズアミド 一リン酸塩 （]3型結晶） 3.27 gを 得た。
NMR: S 1.30-1.48(lH,m),1.60-1.85(3H,m),2.26-2.85(6H,m),3.00-3.20(3H,m),3.40-3.5 5(2H,m),3.60-3.78(8H，m),4.50(lH,q),4.63(lH,q),6.73(lH,s)，6,78,6.86(併せて lH,s)，7.2 2-7.33(2H,m),7.88-8.00(2H,m),8.64-8.77(lH,m).
FAB-MS m/z:470(is^+l).
融点: 195.5-196.3 °C
実施例 2の化合物の粉末 X線回折データを示すチヤ一トを図 2に、 TGA-DSC 熱分析データを示すチヤ一トを図 4に、 吸湿特性を示すチヤ一トを図 6に示す。
参考例 2— a
水 110 1、 炭酸力リウム 36.8 kgの溶液に、 2-プロモェチルァミン一臭化水素 酸塩 27.3 kgを- 5 °C以下で攪拌しながら加えた。 反応液に EtOAc lOO lを加え、 次いで 4-フルォロベンゾイルクロリ ド 21. l kgを 5 °C以下で攪拌しながら加えた。 これに EtOAc 10 1を加えた。 この反応液を HPLC測定し、 85.2%の純度を有す る N-(2-プロモェチル) -4-フルォロベンズァミドの生成を確認した。
参考例 2— b
参考例 2— aの反応液を加熱し、 45〜52 で 4時間擠拌した。 反応液にトル ェン 40 1を加え、静置して内温 35 °C付近で分液した。有機層を水 80 1で洗浄し た。 これにより、 98%の純度を有する 2-(4-フルオロフヱ二ノレ) -4,5-ジヒドロォキ サゾールのトルエン- EtO Ac溶液を得た。
参考例 2 - c
参考例 2— bで得られたトルェン -EtO Ac溶液にトルェン 440 1、 (R)-ピぺリジ ン -3-カルボン酸ェチルエステル 25.1 kg、?-トルエンスルホン酸一水和物 26.6 kg を加え、 加熱し、 溶媒を常圧蒸留して 260 1留去した。 その後、 還流下にて 32 時間攪拌した。 反応液を冷却後、 EtOAc 260 1及び 4% (w/v) NaPIC03 aqを 180 1 加えた。反応液を静置して内温 30 °C付近で分液した。有機層を 4% (w/v)NaHC03 aq 180 1で 2回洗浄した。有機層を減圧濃縮し、 86.7%の純度を有する ( - 1-{2-[(4- フルォ口べンゾィル)ァミノ]ェチル }ピペリジン- 3-カルボン酸ェチルエステルを 得た。
参考例 2— d
参考例 2— cで得られた化合物に EtOH 260 1を加え、次いで水 64 1を加えた。 冷却後、 NaOH aq (NaOH 8.0 kg/水 90 1)を加え、 25 °C以下で 2時間攪拌した。 冷却下、 反応液に濃塩酸を加え、 pH 3.06とした。 この液を減圧濃縮し、 この残 さにトルエン 190 1を仕込み、 減圧濃縮した。 この残さにトルエン 190 1を仕込 み、 減圧濃縮した。 この残さにトルエン 190 1を仕込み、 減圧濃縮し、 90.4%の 純度を有する ( - 1-{2-[(4-フルォ口べンゾィノレ)ァミノ]ェチル }ピペリジン- 3-力 ルボン酸を得た。
参考例 2— e
参考例 2 - dで得られた化合物に DMF 200 1、 6,7-ジメトキシ -1，2，3，4-テトラヒ ドロイソキノリン一塩酸塩 23.0 kgを加え、 攪枠し、 冷却した。 次いでトリエ チルァミン 10.1 kgを 10 °C以下で加え、 HOBt 4.0 kgを 5 °C以下で加えた。次いで、 WSC ' HC1 23.0 kgを 5 °C以下で加え、 -4〜4 °Cでー晚攪拌した。反応液に水 64 1、 EtOAc 380 1、 8% (w/v) NaOH aq 105 1を加え、 分液した。 水層に EtO Ac 190 1を 加え、 分液した。 次いで、 有機層を混合し、 8% (w/v) NaOH aq l30 1、 水 57 1で
2回洗浄した。 有機層を水 170 1で洗浄した後、 減圧濃縮し、 79%の純度を有する (十 N-{2- [( - 3-(6,7-ジメトキシ -1,25354-テトラヒドロイソキノリン -2-カルボニル) ピペリジノ]ェチル }-4-フルォ口べンズァミ ドを得た。 これに EtOH 140 1を加え、 溶解した。
実施例 3 (化合物 Aの《型結晶の製造） 参考例 2 _ eで得られた EtOH溶液に EtOH 330 1を加えた。次いで、 85%リン 酸 11.5 kg、 水 52 1を加え、 加熱し、 この溶液を濾過した。 この濾液を攪拌下加 熱した後、冷却し、種晶として実施例 1と同様の結晶形を有する化合物を 55 °C 付近で加え、更に冷却し、 0〜5 °C付近で攪拌した。析出した結晶を濾取し、 EtOH で結晶を洗浄した後、 減圧乾燥することにより、 98.9%の純度を有する (-) -N-{2-[(i?)-3-(6,7-ジメ トキシ -1,2,3,4-テトラヒドロイソキノリン -2-カルボニル) ピペリジノ]ェチル }-4-フルォロベンズアミド 一リン酸塩 （α型結晶） 36.51 kg を得た。
NMR: S 1.30-1.50(lH,m)，1.60-1.85(3H,m)，2.30-2.85(6H,m),3.05-3.20(3H,m),3.40-3.5 7(2H,m),3.60-3.77(8H,m),4.50(lH,q),4.63(lH,q)，6.72(lH,s),6,77,6.86(併せて lH,s),7.2 7(2H,t),7.88-8.00(2H,m),8.70(lH5br).
FAB-MS m/z:470(M++l).
融点: 203.8-204.7 。C
実施例 3の化合物の粉末 X線回折データを示すチヤ一トを図 1に、 TGA-DSC 熱分析データを示すチャートを図 3に、 吸湿特性を示すチャートを図 5に、 元 素分析値を表 3に示す。 (表 3 )
Figure imgf000012_0001
実施例 4 (化合物 Aの α型結晶の製造） 実施例 3の化合物 80.0gに EtOH 800 ml、 水 91 nilを加え、 加熱して溶解し、 この溶液を濾過した。 この濾液を攪拌下加熱した後、 冷却し、 種晶として実施 例 1と同様の結晶形を有する化合物を 60 °C付近で加え、 更に 20°C付近まで冷 却し、攪拌晶折した。析出した結晶を濾取し、 EtOHで結晶を洗浄した後、 減圧 乾燥することにより、 99.7%の純度を有する（-) -N-{2- [( - 3-(6,7-ジメ トキシ -1,2,3,4-テトラヒ ドロイソキノリン -2-カルボ-ノレ）ピペリジノ]ェチル }-4-フルォ 口べンズァミド ーリン酸塩 ( a型結晶） 67.08 gを得た。 産業上の利用可能性
本発明によれば、 If電流を阻害する作用を有し、 選択的に心拍数を低下させ、 心筋の酸素消費量を減少させる、 強力で特異的な活性を示すことより、 狭心症 や心筋梗塞等の虚血性心疾患、 うつ血性心不全及ぴ不整脈等の循環器系疾患の 予防及び/又は治療剤として有用である化合物 Aの α;型結晶及び 0型結晶が提 供される。 これらの結晶は、 純粋な化合物 Aのひ型結晶、 型結晶、 乃至これ らの純粋な α型結晶、 型結晶と本質的に同一視できる混合物であるため、 本 発明により、 医薬品として要求される均一な品質及び一定の作用効果を確保で きる単一の結晶を常に一定して提供することが可能である。 図面の簡単な説明
図 1 ： 化合物 Α の α型結晶 （実施例 3 ) の粉末 X線回折データを示すチヤ一 トであり、 縦軸は X線の強度を、 横軸は回折角 （2 0 ) を示す。
図 2 ： 化合物 A の β型結晶 （実施例 2 ) の粉末 X線回折データを示すチヤ一 トであり、 縦軸は X線の強度を、 横軸は回折角 （2 Θ ) を示す。
図 3 ： 化合物 Αの α型結晶（実施例 3 )の TGA-DSC熱分析データを示すチャ一 トである。
図 4 ： 化合物 Αの ]3型結晶（実施例 2 )の TGA-DSC熱分析データを示すチャ一 トである。
図 5 ： 化合物 Aの α型結晶 （実施例 3 ) の吸湿特性を示すチヤートである。 図 6 ： 化合物 Αの ]3型結晶 （実施例 2 ) の吸湿特性を示すチャートである。

Claims
の 範 囲 . Cu-Κα線を使用して得られる粉末 X線回折スぺク トルにおいて格子間隔 19.36、 6.23、 4.73及び一一
3.81 A付近に主ピークを有することを特徴とする、
主
(-) -N-{2-[(i?)-3-(6，7-ジメトキシ -1 ,2，3,4-テトラヒ ドロイソキノリン -2-カルボ 求
ニル）ピペリジノ]ェチル }-4-フルォ口べンズァミ ド ーリン酸塩の結晶。 . Cu-Κα線を使用して得られる粉末 X線回折スぺクトルにおいて格子間隔及 び相対強度が表 4で示されることを特徴とする、 請求項の範囲 1記載の結 曰
曰曰
(表 4 )
Figure imgf000014_0001
. DSC曲線において、 吸熱ピークトップ温度が 206-207 °C付近にあることを 特徴とする、 (-) -N-{2-[(i?)-3-(6,7-ジメ トキシ -1,2,3,4-テトラヒドロイソキノ • リン -2-カルボニル）ピペリジノ]ェチル }-4-フルォロベンズアミ ド 一リン 酸塩の結晶。 u-Κα線を使用して得られる粉末 X線回折スぺク トルにおいて格子間隔 18.40、 6.52、 5.22、 4.38及ぴ 4.09 A付近に主ピークを有することを特徴と する、 （-) -N-{2-[(i?)-3-(6,7-ジメ トキシ -1,2,3,4-テトラヒ ドロイソキノ リン -2- カルボ二ノレ）ピペリジノ]ェチル }_4-フルォロベンズァミ ド 一リン酸塩の 結晶。 u-Κα線を使用して得られる粉末 X線回折スぺクトルにおいて格子間隔及 ぴ相対強度が表 5で示されることを特徴とする、請求の範囲 4記載の結晶。
(表 5 )
Figure imgf000015_0001
SC曲線において、 吸熱ピークトップ温度が 176-177 °C付近にあることを 特徴とする、 (-) -N-{2-[(i?)-3-(6,7-ジメ トキシ -1,2,3,4-テトラヒ ドロイソキノ リン -2-カルボニル）ピペリジノ]ェチル }-4-フルォ口べンズァミ ド 一リン 酸塩の結晶。
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