KR20190005904A - 3-[2-부틸-1-(2-디에틸아미노-에틸)-1ｈ-벤조이미다졸-5-일]-ｎ-하이드록시-아크릴아미드의 다형체 형태 및 그의 용도 - Google Patents

Abstract

3-[2-부틸-1-(2-디에틸아미노-에틸)-1H-벤조이미다졸-5-일]-N-하이드록시-아크릴아미드의 결정질 다형체 형태를 기술한다. 약학 조성물 및 질환 및 병태 치료를 위한 상기 화합물, 화합물 형태, 및 조성물의 용도 또한 제공한다.

Description

3-[2-부틸-1-(2-디에틸아미노-에틸)-1Ｈ-벤조이미다졸-5-일]-Ｎ-하이드록시-아크릴아미드의 다형체 형태 및 그의 용도

상호 참조

본 출원은 2016년 5월 2일 출원된 미국 출원 시리얼 번호 62/330,673의 이익을 주장하고, 상기 출원의 내용은 그 전문이 본원에서 참조로 포함된다.

본 발명의 배경

암은 전세계 사망의 주된 원인이다.

본 발명의 요약

본원에서는 3-[2-부틸-1-(2-디에틸아미노-에틸)-1H-벤조이미다졸-5-일]-N-하이드록시-아크릴아미드의 다형체 형태를 제공한다:

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한 측면에서, 본원에서는 6.46, 20.26, 및 26.68 °2θ±0.1°2θ에서 피크를 가지는 X선 분말 회절 패턴을 특징으로 하는 3-[2-부틸-1-(2-디에틸아미노-에틸)-1H-벤조이미다졸-5-일]-N-하이드록시-아크릴아미드 디하이드로클로라이드 2.5 수화물의 결정질 다형체를 기술한다. 추가의 실시양태에서, 상기 결정질 다형체는 추가로 22.27 °2θ±0.1°2θ에서의 피크를 특징으로 한다. 또 다른 추가의 실시양태에서, 상기 결정질 다형체는 추가로 9.78, 16.57, 또는 19.58 °2θ±0.1°2θ에서의 적어도 2개의 피크를 특징으로 한다. 일부 실시양태에서, 결정질 다형체는 도 1에 제시된 X선 분말 회절 패턴과 실질적으로 동일한 X선 분말 회절 패턴을 나타낸다. 일부 실시양태에서, 결정질 다형체는 도 1에 제시된 X선 분말 회절 패턴과 실질적으로 유사한 X선 분말 회절 패턴을 나타낸다. 관련된 측면에서, 본원에서는 3-[2-부틸-1-(2-디에틸아미노-에틸)-1H-벤조이미다졸-5-일]-N-하이드록시-아크릴아미드 디하이드로클로라이드 2.5 수화물의 결정질 다형체 형태 3을 기술한다.

일부 실시양태에서, 에탄올 및 물의 혼합물로부터 3-[2-부틸-1-(2-디에틸아미노-에틸)-1H-벤조이미다졸-5-일]-N-하이드록시-아크릴아미드 디하이드로클로라이드를 결정화시키는 단계를 포함하는 방법에 의해 제조된 3-[2-부틸-1-(2-디에틸아미노-에틸)-1H-벤조이미다졸-5-일]-N-하이드록시-아크릴아미드 디하이드로클로라이드의 결정질 다형체 형태. 다른 실시양태에서, 아세토니트릴 및 물의 혼합물로부터 3-[2-부틸-1-(2-디에틸아미노-에틸)-1H-벤조이미다졸-5-일]-N-하이드록시-아크릴아미드 디하이드로클로라이드 2.5 수화물을 결정화시키는 단계를 포함하는 방법에 의해 제조된 3-[2-부틸-1-(2-디에틸아미노-에틸)-1H-벤조이미다졸-5-일]-N-하이드록시-아크릴아미드 디하이드로클로라이드의 결정질 다형체 형태.

일부 실시양태에서, 본원에서는 또한 적어도 도 1에 제시된 주요 피크를 가지는 X선 분말 회절 패턴을 가지는 3-[2-부틸-1-(2-디에틸아미노-에틸)-1H-벤조이미다졸-5-일]-N-하이드록시-아크릴아미드 디하이드로클로라이드 2.5 수화물의 결정질 다형체 형태를 기술한다.

본원에 제공된 다른 실시양태는 유효량의, 상기 언급된 3-[2-부틸-1-(2-디에틸아미노-에틸)-1H-벤조이미다졸-5-일]-N-하이드록시-아크릴아미드 디하이드로클로라이드 2.5 수화물의 결정질 다형체 형태 및 적어도 하나의 약학적으로 허용되는 부형제를 포함하는 고체 약학 조성물을 기술한다. 일부 실시양태에서, 고체 약학 조성물은 활성 성분으로서 유효량의 3-[2-부틸-1-(2-디에틸아미노-에틸)-1H-벤조이미다졸-5-일]-N-하이드록시-아크릴아미드 디하이드로클로라이드 2.5 수화물 형태 3 및 적어도 하나의 약학적으로 허용되는 부형제를 포함한다. 일부 실시양태에서, 고체 약학 조성물은 하나 이상의 부형제, 예컨대, 하나 이상의 담체, 하나 이상의 희석제, 하나 이상의 결합제, 하나 이상의 분산제, 하나 이상의 활택제, 하나 이상의 윤활제 등을 함유한다. 일부 실시양태에서, 약학 조성물은 본원에 기술된 바와 같이 질환 치료용이다. 일부 실시양태에서, 약학 조성물은 암 치료용이다.

일부 실시양태에서, 본원에서는 또한 유효량의, 상기 언급된 3-[2-부틸-1-(2-디에틸아미노-에틸)-1H-벤조이미다졸-5-일]-N-하이드록시-아크릴아미드 디하이드로클로라이드 2.5 수화물의 결정질 다형체 형태를 투여하는 단계를 포함하는, 히스톤 데아세틸라제를 억제시키는 방법을 제공한다. 일부 실시양태에서, 본 방법은 암 치료를 위한 것이다. 일부 실시양태에서, 암은 3-[2-부틸-1-(2-디에틸아미노-에틸)-1H-벤조이미다졸-5-일]-N-하이드록시-아크릴아미드 디하이드로클로라이드 2.5 수화물의 다형체 형태 이외의 다른 작용제를 이용하는 화학요법에 대하여 화학요법내성, 불응성 또는 비반응성이다. 일부 실시양태에서, 암은 아자시티딘, 데시타빈, 레날리도마이드, TXA-127, 또는 그의 조합에 대하여 내성을 띤다. 일부 실시양태에서, 암은 유방암, 결장암, 전립선암, 췌장암, 백혈병, 림프종, 난소암, 신경아세포종, 흑색종, 또는 혈액암이다. 특정 실시양태에서, 암은 골수이형성 증후군(MDS: myelodysplastic syndrome)이다. 다른 실시양태에서, 암은 급성 골수성 백혈병(AML: acute myeloid leukemia leukemia)이다.

본원에 제공된 일부 실시양태는 아세토니트릴 및 물의 혼합물로부터 3-[2-부틸-1-(2-디에틸아미노-에틸)-1H-벤조이미다졸-5-일]-N-하이드록시-아크릴아미드 디하이드로클로라이드 2.5 수화물을 결정화시키는 단계를 포함하는, 3-[2-부틸-1-(2-디에틸아미노-에틸)-1H-벤조이미다졸-5-일]-N-하이드록시-아크릴아미드 디하이드로클로라이드의 결정질 다형체를 제조하는 방법을 기술한다. 일부 실시양태에서, 본 방법에 의해 수득된 결정질 다형체는 적어도 6.46, 20.26, 및 26.68 °2θ±0.1°2θ에서의 X선 분말 회절 피크를 특징으로 한다.

본원에 제공된 다른 실시양태는 에탄올 및 물의 혼합물로부터 3-[2-부틸-1-(2-디에틸아미노-에틸)-1H-벤조이미다졸-5-일]-N-하이드록시-아크릴아미드 디하이드로클로라이드 2.5 수화물을 결정화시키는 단계를 포함하는, 3-[2-부틸-1-(2-디에틸아미노-에틸)-1H-벤조이미다졸-5-일]-N-하이드록시-아크릴아미드 디하이드로클로라이드 2.5 수화물의 결정질 다형체를 제조하는 방법을 기술한다. 일부 실시양태에서, 본 방법에 의해 수득된 결정질 다형체는 적어도 6.46, 20.26, 및 26.68 °2θ±0.1°2θ에서 피크를 가지는 X선 분말 회절을 특징으로 한다.

일부 실시양태에서, 또한 본원에서는 3-[2-부틸-1-(2-디에틸아미노-에틸)-1H-벤조이미다졸-5-일]-N-하이드록시-아크릴아미드 디하이드로클로라이드를 아세토니트릴 중에 현탁시키는 단계; 현탁액을 환류 가열시키는 단계; 혼합물이 균질 혼합물이 될 때까지 물을 첨가하는 단계; 및 (예컨대, 용액을 냉각시키고/거나, 용액의 부피를 감소시킴으로써) 용액으로부터 결정질 다형체를 침전시키는 단계를 포함하는, 3-[2-부틸-1-(2-디에틸아미노-에틸)-1H-벤조이미다졸-5-일]-N-하이드록시-아크릴아미드 디하이드로클로라이드 2.5 수화물의 결정질 다형체를 제조하는 방법을 기술한다. 한 실시양태에서, 본 방법에 의해 수득된 결정질 다형체는 적어도 6.46, 20.26, 및 26.68 °2θ±0.1°2θ에서 피크를 가지는 X선 분말 회절을 특징으로 한다. 한 실시양태에서, 본 방법에 의해 수득된 결정질 다형체는 적어도 도 1의 주요 X선 분말 회절 피크를 특징으로 한다.

참고 문헌 인용

본 명세서에서 언급된 모든 공개문헌 및 특허 출원은, 마치 각각의 개별 공개문헌 또는 특허 출원이 참조로 포함되는 것으로 구체적으로 및 개별적으로 명시된 것과 같은 정도로 본원에서 참조로 포함된다.

도면의 간단한 설명
본 발명의 신규한 특징은 특별히 첨부된 특허청구범위에 기술되어 있다. 본 발명의 특징 및 이점은, 본 발명의 원리가 이용되는, 예시적인 실시양태를 기술하는 하기 상세한 설명, 및 하기의 첨부된 도면을 참조로 하여 더욱 잘 이해될 것이다:
도 1은 3-[2-부틸-1-(2-디에틸아미노-에틸)-1H-벤조이미다졸-5-일]-N-하이드록시-아크릴아미드 디하이드로클로라이드 2.5 수화물의 HR-XRPD 패턴을 도시한 것이다.
도 2는 3-[2-부틸-1-(2-디에틸아미노-에틸)-1H-벤조이미다졸-5-일]-N-하이드록시-아크릴아미드 디하이드로클로라이드 2.5 수화물의 DSC 분석(여기서, 가열 속도 10℃/min)을 도시한 것이다.
도 3a는 3-[2-부틸-1-(2-디에틸아미노-에틸)-1H-벤조이미다졸-5-일]-N-하이드록시-아크릴아미드 디하이드로클로라이드 2.5 수화물의 TGA/SDTA 분석(여기서, 가열 속도 10℃/min)을 도시한 것이다.
도 3b는 3-[2-부틸-1-(2-디에틸아미노-에틸)-1H-벤조이미다졸-5-일]-N-하이드록시-아크릴아미드 디하이드로클로라이드 2.5 수화물의 TGMS 분석(여기서, 가열 속도 10℃/min)을 도시한 것이다.
도 4a는 25-125-25-300℃인 온도 사이클을 이용한 3-[2-부틸-1-(2-디에틸아미노-에틸)-1H-벤조이미다졸-5-일]-N-하이드록시-아크릴아미드 디하이드로클로라이드 2.5 수화물의 DSC 사이클(여기서, 가열 속도 10℃/min)을 도시한 것이다.
도 4b는 25-140-25-300℃인 온도 사이클을 이용한 3-[2-부틸-1-(2-디에틸아미노-에틸)-1H-벤조이미다졸-5-일]-N-하이드록시-아크릴아미드 디하이드로클로라이드 2.5 수화물의 DSC 사이클(여기서, 가열 속도 10℃/min)을 도시한 것이다.
도 5는 (하단에서부터 상단으로): 3-[2-부틸-1-(2-디에틸아미노-에틸)-1H-벤조이미다졸-5-일]-N-하이드록시-아크릴아미드 디하이드로클로라이드 2.5 수화물, 2.5 수화물 + DSC 사이클 25-125-25℃ 이후에 수득된 형태 5 및 DSC 사이클 25-140-25℃ 이후에 수득된 형태 5의 XRPD 패턴의 오버레이를 도시한 것이다.
도 6은 (하단에서부터 상단으로의 순서로) 25-130℃ 사이에서의, 3-[2-부틸-1-(2-디에틸아미노-에틸)-1H-벤조이미다졸-5-일]-N-하이드록시-아크릴아미드 디하이드로클로라이드 2.5 수화물의 가변 온도 XRPD 측정으로부터 수득된 XRPD 패턴의 오버레이를 도시한 것이다.
도 7은 가변 온도 XRPD 측정에서 확인된 3-[2-부틸-1-(2-디에틸아미노-에틸)-1H-벤조이미다졸-5-일]-N-하이드록시-아크릴아미드의 새로운 고체 형태에 상응하는 XRPD 패턴의 오버레이를 도시한 것이다.
도 8a는 2.5 수화물 3-[2-부틸-1-(2-디에틸아미노-에틸)-1H-벤조이미다졸-5-일]-N-하이드록시-아크릴아미드 디하이드로클로라이드(다형체 형태 3)의 HPLC 데이터를 도시한 것이다.
도 8b는 2.5 수화물 3-[2-부틸-1-(2-디에틸아미노-에틸)-1H-벤조이미다졸-5-일]-N-하이드록시-아크릴아미드 디하이드로클로라이드(다형체 형태 3)의 MS 데이터를 도시한 것이다.
도 9a는 3-[2-부틸-1-(2-디에틸아미노-에틸)-1H-벤조이미다졸-5-일]-N-하이드록시-아크릴아미드 디하이드로클로라이드 2.5 수화물의 주사 전자 현미경법 영상을 도시한 것이다(800x 확대 배율).
도 9b는 3-[2-부틸-1-(2-디에틸아미노-에틸)-1H-벤조이미다졸-5-일]-N-하이드록시-아크릴아미드 디하이드로클로라이드 2.5 수화물의 주사 전자 현미경법 영상을 도시한 것이다(1000x 확대 배율).
도 9c는 3-[2-부틸-1-(2-디에틸아미노-에틸)-1H-벤조이미다졸-5-일]-N-하이드록시-아크릴아미드 디하이드로클로라이드 2.5 수화물의 주사 전자 현미경법 영상을 도시한 것이다(1500x 확대 배율).
도 10a는 3-[2-부틸-1-(2-디에틸아미노-에틸)-1H-벤조이미다졸-5-일]-N-하이드록시-아크릴아미드 디하이드로클로라이드 2.5 수화물(형태 3)에 대한 DVS 질량 플롯 분석을 도시한 것이다.
도 10b는 3-[2-부틸-1-(2-디에틸아미노-에틸)-1H-벤조이미다졸-5-일]-N-하이드록시-아크릴아미드 디하이드로클로라이드 2.5 수화물(형태 3)에 대한 DVS 등온선 플롯 분석을 도시한 것이다.
도 11은 18시간 동안 0% RH에서의 건조 프로토콜을 이용한 3-[2-부틸-1-(2-디에틸아미노-에틸)-1H-벤조이미다졸-5-일]-N-하이드록시-아크릴아미드 디하이드로클로라이드 2.5 수화물에 대한 질량 플롯 DVS 분석을 도시한 것이다.
도 12a는 3-[2-부틸-1-(2-디에틸아미노-에틸)-1H-벤조이미다졸-5-일]-N-하이드록시-아크릴아미드 디하이드로클로라이드 2.5 수화물(형태 3)에 대한 DVS 질량 플롯 분석을 도시한 것이다.
도 12b는 3-[2-부틸-1-(2-디에틸아미노-에틸)-1H-벤조이미다졸-5-일]-N-하이드록시-아크릴아미드 디하이드로클로라이드 2.5 수화물(형태 3)에 대한 DVS 등온선 플롯 분석을 도시한 것이다.
도 13은 (하단에서부터 상단으로): 3-[2-부틸-1-(2-디에틸아미노-에틸)-1H-벤조이미다졸-5-일]-N-하이드록시-아크릴아미드 디하이드로클로라이드 2.5 수화물(형태 3), DVS 분석 45-95-0-45% RH 이후에 수득된 2.5 수화물(형태 3), 형태 3(2.5 수화물) + DVS 분석 0-95-0-95-0-95-0-95-0% RH 이후에 수득된 형태 6 및 형태 3(2.5 수화물) + 0% RH에서 1100 min 후에 형태 3(2.5 수화물)을 건조시킨 이후에 수득된 형태 6의 XRPD 패턴의 오버레이를 도시한 것이다.
도 14는 (하단에서부터 상단으로의 순서로) 30℃에서 3-[2-부틸-1-(2-디에틸아미노-에틸)-1H-벤조이미다졸-5-일]-N-하이드록시-아크릴아미드 디하이드로클로라이드 2.5 수화물(형태 3)의 가변 습도 XRPD 측정으로부터 수득된 XRPD 패턴의 오버레이를 도시한 것이다. 괄호 안의 숫자는 조건이 X선 데이터 수집 이전 45분 동안 대기 시간을 이용하여 유지되었다는 것을 나타내는 것이다.
도 15는 (하단에서부터 상단으로의 순서로) 30℃에서 3-[2-부틸-1-(2-디에틸아미노-에틸)-1H-벤조이미다졸-5-일]-N-하이드록시-아크릴아미드 디하이드로클로라이드 2.5 수화물(형태 3)의 가변 습도 XRPD 측정으로부터 수득된 XRPD 패턴의 오버레이를 도시한 것이다(영역 4-16°2θ에서 확대). 괄호 안의 숫자는 조건이 X선 회절 기록 이전에 (단계당) 15 min 동안 유지되었다는 것을 나타내는 것이다.
도 16은 규모 확대 실험에서 수득된 3-[2-부틸-1-(2-디에틸아미노-에틸)-1H-벤조이미다졸-5-일]-N-하이드록시-아크릴아미드 디하이드로클로라이드 일수화물(형태 1)(하단) 및 참조 물질로서의 3-[2-부틸-1-(2-디에틸아미노-에틸)-1H-벤조이미다졸-5-일]-N-하이드록시-아크릴아미드 디하이드로클로라이드 일수화물(상단)의 HR-XRPD 패턴을 도시한 것이다.
도 17은 3-[2-부틸-1-(2-디에틸아미노-에틸)-1H-벤조이미다졸-5-일]-N-하이드록시-아크릴아미드 디하이드로클로라이드 일수화물(형태 1)의 DSC 분석(여기서, 가열 속도 10℃/min)을 도시한 것이다.
도 18a는 3-[2-부틸-1-(2-디에틸아미노-에틸)-1H-벤조이미다졸-5-일]-N-하이드록시-아크릴아미드 디하이드로클로라이드 일수화물(형태 1)의 TGA/SDTA 분석(여기서, 가열 속도 10℃/min)을 도시한 것이다.
도 18b는 3-[2-부틸-1-(2-디에틸아미노-에틸)-1H-벤조이미다졸-5-일]-N-하이드록시-아크릴아미드 디하이드로클로라이드 일수화물(형태 1)의 TGMS 분석(여기서, 가열 속도 10℃/min)을 도시한 것이다.
도 19는 (하단에서부터 상단으로의 순서로) 25-155℃ 사이에서의, 3-[2-부틸-1-(2-디에틸아미노-에틸)-1H-벤조이미다졸-5-일]-N-하이드록시-아크릴아미드 디하이드로클로라이드 일수화물(형태 1)의 가변 온도 XRPD 측정으로부터 수득된 XRPD 패턴의 오버레이를 도시한 것이다.
도 20은 (하단에서부터 상단으로의 순서로) 25-155℃사이에서의, 3-[2-부틸-1-(2-디에틸아미노-에틸)-1H-벤조이미다졸-5-일]-N-하이드록시-아크릴아미드 디하이드로클로라이드 일수화물(형태 1)의 가변 온도 XRPD로부터 수득된 XRPD 패턴 측정의 오버레이를 도시한 것이다(영역 4-10°2θ에서 확대).
도 21a는 일수화물 3-[2-부틸-1-(2-디에틸아미노-에틸)-1H-벤조이미다졸-5-일]-N-하이드록시-아크릴아미드 디하이드로클로라이드(다형체 형태 1)의 HPLC 데이터를 도시한 것이다.
도 21b는 일수화물 3-[2-부틸-1-(2-디에틸아미노-에틸)-1H-벤조이미다졸-5-일]-N-하이드록시-아크릴아미드 디하이드로클로라이드(다형체 형태 1)의 MS 데이터를 도시한 것이다.
도 22a는 3-[2-부틸-1-(2-디에틸아미노-에틸)-1H-벤조이미다졸-5-일]-N-하이드록시-아크릴아미드 디하이드로클로라이드 일수화물(형태 1)의 주사 전자 현미경법 영상을 도시한 것이다(800x 확대 배율).
도 22b는 3-[2-부틸-1-(2-디에틸아미노-에틸)-1H-벤조이미다졸-5-일]-N-하이드록시-아크릴아미드 디하이드로클로라이드 일수화물(형태 1)의 주사 전자 현미경법 영상을 도시한 것이다(1000x 확대 배율).
도 22c는 3-[2-부틸-1-(2-디에틸아미노-에틸)-1H-벤조이미다졸-5-일]-N-하이드록시-아크릴아미드 디하이드로클로라이드 일수화물(형태 1)의 주사 전자 현미경법 영상을 도시한 것이다(1500x 확대 배율).
도 23a는 3-[2-부틸-1-(2-디에틸아미노-에틸)-1H-벤조이미다졸-5-일]-N-하이드록시-아크릴아미드 디하이드로클로라이드 일수화물(형태 1)에 대한 DVS 질량 플롯 분석을 도시한 것이다.
도 23b는 3-[2-부틸-1-(2-디에틸아미노-에틸)-1H-벤조이미다졸-5-일]-N-하이드록시-아크릴아미드 디하이드로클로라이드 일수화물(형태 1)에 대한 DVS 등온선 플롯 분석을 도시한 것이다.
도 24a는 45-95%RH로부터의 1회의 수착 사이클을 이용한 3-[2-부틸-1-(2-디에틸아미노-에틸)-1H-벤조이미다졸-5-일]-N-하이드록시-아크릴아미드 디하이드로클로라이드 일수화물(형태 1)에 대한 DVS 분석을 도시한 것이다.
도 24b는 45-95% RH로부터의 1회의 수착, 이어서, 95-0%RH로부터의 탈착을 이용한 3-[2-부틸-1-(2-디에틸아미노-에틸)-1H-벤조이미다졸-5-일]-N-하이드록시-아크릴아미드 디하이드로클로라이드 일수화물(형태 1)에 대한 DVS 분석을 도시한 것이다.
도 25는 (하단에서부터 상단으로): 3-[2-부틸-1-(2-디에틸아미노-에틸)-1H-벤조이미다졸-5-일]-N-하이드록시-아크릴아미드 디하이드로클로라이드 2.5 수화물(형태 3), 2.5 수화물(형태 3) + DVS 분석 45-95-0-45% RH (2 사이클) 이후에 수득된 반수화물(형태 10), DVS 분석 45-95% RH 이후에 수득된 2.5 수화물(형태 3) 및 2.5 수화물(형태 3) + DVS 분석 45-95-0% RH 이후에 수득된 반수화물(형태 10)의 XRPD 패턴의 오버레이를 도시한 것이다.
도 26은 (하단에서부터 상단으로의 순서로) 30℃에서 3-[2-부틸-1-(2-디에틸아미노-에틸)-1H-벤조이미다졸-5-일]-N-하이드록시-아크릴아미드 디하이드로클로라이드 일수화물(형태 1)의 가변 습도 XRPD 측정으로부터 수득된 XRPD 패턴의 오버레이를 도시한 것이다. 괄호 안의 숫자는 조건이 X선 데이터 수집 이전 (단계당) 15분 동안 유지되었다는 것을 나타내는 것이다.
도 27은 (하단에서부터 상단으로의 순서로) 30℃에서 3-[2-부틸-1-(2-디에틸아미노-에틸)-1H-벤조이미다졸-5-일]-N-하이드록시-아크릴아미드 디하이드로클로라이드 일수화물(형태 1)의 가변 습도 XRPD 측정으로부터 수득된 XRPD 패턴의 오버레이를 도시한 것이다(영역 4-16°2θ에서 확대). 10% 미만의 상대 습도에서 관찰된 회절 피크의 주요 이동은 타원형 형상으로 강조 표시되어 있다.
도 28은 수개의 에탄올/물 혼합물 중에서의 3-[2-부틸-1-(2-디에틸아미노-에틸)-1H-벤조이미다졸-5-일]-N-하이드록시-아크릴아미드 디하이드로클로라이드 2.5 수화물(형태 3) 및 일수화물(형태 1)에 대한 열순환 실험에서 수득된 고체 형태 결과를 도시한 것이다. 형태 3(2.5 수화물)은 넓은 범위의 에탄올/물 혼합물 중에서 가장 안정적인 형태인 것으로 보인다. 혼합물 중에 물이 전혀 존재하지 않을 때, 일수화물 형태 1은 무수물 형태 9로 변환되고, 2.5 수화물(형태 3)은 일수화물(형태 1)로 변환된다(타원형 형상으로 강조 표시).
도 29는 수개의 메탄올/물 혼합물 중에서의 3-[2-부틸-1-(2-디에틸아미노-에틸)-1H-벤조이미다졸-5-일]-N-하이드록시-아크릴아미드 디하이드로클로라이드 2.5 수화물(형태 3) 및 일수화물(형태 1)에 대한 열순환 실험에서 수득된 고체 형태 결과를 도시한 것이다. 형태 3(2.5 수화물)은 넓은 범위의 메탄올/물 혼합물 중에서 가장 안정적인 형태인 것으로 보인다. 혼합물 중에 물이 전혀 존재하지 않을 때, 형태 3(2.5 수화물)은 일수화물 형태 1로 전환된다(타원형 형상으로 강조 표시).
도 30a는 주변 조건하에서의 에탄올/물 혼합물 중 3-[2-부틸-1-(2-디에틸아미노-에틸)-1H-벤조이미다졸-5-일]-N-하이드록시-아크릴아미드 디하이드로클로라이드 2.5 수화물(형태 3)에 대한 슬러리 전환 실험의 결과를 도시한 것이다.
도 30b는 주변 조건하에서의 메탄올/물 혼합물 중 3-[2-부틸-1-(2-디에틸아미노-에틸)-1H-벤조이미다졸-5-일]-N-하이드록시-아크릴아미드 디하이드로클로라이드 2.5 수화물(형태 3)에 대한 슬러리 전환 실험의 결과를 도시한 것이다.
도 30c는 진공하에서의 에탄올/물 혼합물 중 3-[2-부틸-1-(2-디에틸아미노-에틸)-1H-벤조이미다졸-5-일]-N-하이드록시-아크릴아미드 디하이드로클로라이드 2.5 수화물(형태 3)에 대한 슬러리 전환 실험의 결과를 도시한 것이다.
도 30d는 진공하에서의 메탄올/물 혼합물 중 3-[2-부틸-1-(2-디에틸아미노-에틸)-1H-벤조이미다졸-5-일]-N-하이드록시-아크릴아미드 디하이드로클로라이드 2.5 수화물(형태 3)에 대한 슬러리 전환 실험의 결과를 도시한 것이다.
도 31a는 주변 조건하에서의 에탄올/물 혼합물 중 3-[2-부틸-1-(2-디에틸아미노-에틸)-1H-벤조이미다졸-5-일]-N-하이드록시-아크릴아미드 디하이드로클로라이드 일수화물(형태 1)에 대한 슬러리 전환 실험의 결과를 도시한 것이다.
도 31b는 주변 조건하에서의 메탄올/물 혼합물 중 3-[2-부틸-1-(2-디에틸아미노-에틸)-1H-벤조이미다졸-5-일]-N-하이드록시-아크릴아미드 디하이드로클로라이드 일수화물(형태 1)에 대한 슬러리 전환 실험의 결과를 도시한 것이다.
도 31c는 진공하에서의 에탄올/물 혼합물 중 3-[2-부틸-1-(2-디에틸아미노-에틸)-1H-벤조이미다졸-5-일]-N-하이드록시-아크릴아미드 디하이드로클로라이드 일수화물(형태 1)에 대한 슬러리 전환 실험의 결과를 도시한 것이다.
도 31d는 진공하에서의 메탄올/물 혼합물 중 3-[2-부틸-1-(2-디에틸아미노-에틸)-1H-벤조이미다졸-5-일]-N-하이드록시-아크릴아미드 디하이드로클로라이드 일수화물(형태 1)에 대한 슬러리 전환 실험의 결과를 도시한 것이다.
도 32는 칼 피셔(Karl Fischer) 분석에 의해 측정된 바, 온도당 및 물 함량당의, 1주 슬러리 이후의 에탄올/물 혼합물 중 3-[2-부틸-1-(2-디에틸아미노-에틸)-1H-벤조이미다졸-5-일]-N-하이드록시-아크릴아미드 디하이드로클로라이드 일수화물(형태 1) 및 2.5 수화물(형태 3)에 대해 수행된 경쟁적 슬러리 전환 실험에 대한 고체 형태 지정(주변 조건하에서 건조된 고체)을 도시한 것이다.
도 33은 칼 피셔 분석에 의해 측정된 바, 온도당 및 물 함량당의, 1주 슬러리 이후의 메탄올/물 혼합물 중 3-[2-부틸-1-(2-디에틸아미노-에틸)-1H-벤조이미다졸-5-일]-N-하이드록시-아크릴아미드 디하이드로클로라이드 일수화물(형태 1) 및 2.5 수화물(형태 3)에 대해 수행된 경쟁적 슬러리 전환 실험에 대한 고체 형태 지정을 도시한 것이다. 주변 조건하에서 수행된 실험을 통해 모든 경우에서 투명한 용액을 얻었다.
도 34는 (하단에서부터 상단으로): 50℃에서 에탄올/물(86.4/1.6, v/v) 중 슬러리 전환 실험에 의해 제조된 바와 같은 3-[2-부틸-1-(2-디에틸아미노-에틸)-1H-벤조이미다졸-5-일]-N-하이드록시-아크릴아미드 디하이드로클로라이드 일수화물(형태 1), 및 형태 1 참조 물질(배치 DBDE8002)의 HT-XRPD 패턴의 오버레이를 도시한 것이다.
도 35는 3-[2-부틸-1-(2-디에틸아미노-에틸)-1H-벤조이미다졸-5-일]-N-하이드록시-아크릴아미드 디하이드로클로라이드 일수화물(형태 1) 참조 물질(배치 DBDE8002)의 DSC 분석(여기서, 가열 속도 10℃/min)을 도시한 것이다. 첫 번째 폭넓은 흡열 반응이 93.9℃에서 관찰되고, 이어서, 128.2℃ 및 192.3℃에서 2개의 폭넓은 발열성 이벤트가 관찰된다. 227.6℃에서 관찰된 뾰족한 발열성 이벤트는 하이드로클로라이드 염의 열 분해에 기인하는 것이다.
도 36a는 3-[2-부틸-1-(2-디에틸아미노-에틸)-1H-벤조이미다졸-5-일]-N-하이드록시-아크릴아미드 디하이드로클로라이드 일수화물(형태 1) 참조 물질(배치 DBDE8002)의 TGA/SDTA 분석을 도시한 것이다. TGA 신호는 MS 신호에 기초하여 물에 상응하는 4.5%의 질량 손실을 보여주는 것이다(4.5%의 물은 API 분자 1개당 물 분자 1.1개에 상응한다).
도 36b는 3-[2-부틸-1-(2-디에틸아미노-에틸)-1H-벤조이미다졸-5-일]-N-하이드록시-아크릴아미드 디하이드로클로라이드 일수화물(형태 1) 참조 물질(배치 DBDE8002)의 TGMS 분석을 도시한 것이다.
도 37은 (하단에서부터 상단으로) 3-[2-부틸-1-(2-디에틸아미노-에틸)-1H-벤조이미다졸-5-일]-N-하이드록시-아크릴아미드 디하이드로클로라이드 2.5 수화물 형태 3 및 3-[2-부틸-1-(2-디에틸아미노-에틸)-1H-벤조이미다졸-5-일]-N-하이드록시-아크릴아미드 디하이드로클로라이드 무수물 형태 9의 HT-XRPD 패턴의 오버레이를 도시한 것이다. 형태 9는 무수 에탄올 또는 에탄올 엑스트라 드라이 중의 형태 1 및 형태 3에 대해 수행된 수회에 걸친 실험에서 확인되었다.
도 38은 에탄올 엑스트라 드라이 중에서의 슬러리 전환 실험에서 수득된 무수물 형태 9의 고해상도 XRPD 패턴을 도시한 것이다.
도 39는 3-[2-부틸-1-(2-디에틸아미노-에틸)-1H-벤조이미다졸-5-일]-N-하이드록시-아크릴아미드 디하이드로클로라이드 무수물 형태 9의 DSC 분석(여기서, 가열 속도 10℃/min)을 도시한 것이다. 1회의 단일 흡열 반응이 191.8℃에서 관찰되었고, 이어서, 하이드로클로라이드 염의 열 분해에 기인한, 204.9℃에서의 발열성 이벤트가 관찰되었다.
도 40a는 3-[2-부틸-1-(2-디에틸아미노-에틸)-1H-벤조이미다졸-5-일]-N-하이드록시-아크릴아미드 디하이드로클로라이드 무수물 형태 9의 TGA/SDTA 분석을 도시한 것이다.
도 40b는 3-[2-부틸-1-(2-디에틸아미노-에틸)-1H-벤조이미다졸-5-일]-N-하이드록시-아크릴아미드 디하이드로클로라이드 무수물 형태 9의 TGMS 분석을 도시한 것이다.
도 41은 (하단에서부터 상단으로): 형태 3 및 50℃에서 메탄올/물 (75/25) 중의 형태 1에 대한 슬러리 전환 실험 이후에 수득된 형태 2의 HT-XRPD 패턴의 오버레이를 도시한 것이다.
도 42는 형태 2의 DSC 분석(여기서, 가열 속도 10℃/min)을 도시한 것이다.
도 43a는 3-[2-부틸-1-(2-디에틸아미노-에틸)-1H-벤조이미다졸-5-일]-N-하이드록시-아크릴아미드 디하이드로클로라이드 삼수화물 형태 2의 TGA/SDTA 분석을 도시한 것이다.
도 43b는 3-[2-부틸-1-(2-디에틸아미노-에틸)-1H-벤조이미다졸-5-일]-N-하이드록시-아크릴아미드 디하이드로클로라이드 삼수화물 형태 2의 TGMS 분석을 도시한 것이다.
도 44는 (하단에서부터 상단으로): 형태 3 및 주변 조건에서 2시간 동안 에탄올 중 슬러리 형태 3에 대해 수득된 형태 4의 HT-XRPD 패턴의 오버레이를 도시한 것이다.
도 45는 3-[2-부틸-1-(2-디에틸아미노-에틸)-1H-벤조이미다졸-5-일]-N-하이드록시-아크릴아미드 디하이드로클로라이드 1.5 수화물 형태 4의 DSC 분석(여기서, 가열 속도 10℃/min)을 도시한 것이다.
도 46a는 3-[2-부틸-1-(2-디에틸아미노-에틸)-1H-벤조이미다졸-5-일]-N-하이드록시-아크릴아미드 디하이드로클로라이드 1.5 수화물 형태 4의 TGA/SDTA 분석을 도시한 것이다.
도 46b는 3-[2-부틸-1-(2-디에틸아미노-에틸)-1H-벤조이미다졸-5-일]-N-하이드록시-아크릴아미드 디하이드로클로라이드 1.5 수화물 형태 4의 TGMS 분석을 도시한 것이다.
도 47은 (하단에서부터 상단으로) 형태 3, 주변 조건에서 무수 에탄올 중 2.5 수화물 형태 3의 20시간의 슬러리 이후의 습윤 고체로 수득된 형태 8, 및 10 mbar에서 2시간 동안의 습윤 고체 건조 이후의 0.5 EtOH 용매화물(형태 7)의 HT-XRPD 패턴의 오버레이를 도시한 것이다.
도 48a는 3-[2-부틸-1-(2-디에틸아미노-에틸)-1H-벤조이미다졸-5-일]-N-하이드록시-아크릴아미드 디하이드로클로라이드 0.5 EtOH 용매화물(형태 7)의 TGA/SDTA 분석을 도시한 것이다.
도 48b는 3-[2-부틸-1-(2-디에틸아미노-에틸)-1H-벤조이미다졸-5-일]-N-하이드록시-아크릴아미드 디하이드로클로라이드 0.5 EtOH 용매화물(형태 7)의 TGMS 분석을 도시한 것이다.
도 49는 (하단에서부터 상단으로) 형태 3 및 형태 10의 HT-XRPD 패턴의 오버레이를 도시한 것이다. 상기 형태는 수용액을 냉동 건조시킴으로써 수득하였다.
도 50은 형태 10의 DSC 분석(여기서, 가열 속도 10℃/min)을 도시한 것이다. 첫 번째 흡열 반응이 146.0℃에서 관찰되고, 이어서, 하이드로클로라이드 염의 열 분해에 기인하는 것일 수 있는, 199.9℃에서 발열성 이벤트가 관찰된다.
도 51a는 형태 10의 TGA/SDTA 분석을 도시한 것이다.
도 51b는 형태 10의 TGMS 분석을 도시한 것이다.
도 52는 열순환 실험의 온도 프로파일을 도시한 것이다.

본 발명의 상세한 설명

정의

본원에서 및 첨부된 특허청구범위에서 사용되는 바, "하나"("a," "an") 및 "그"라는 단수 형태는 문맥상 달리 분명하게 명시되지 않는 한, 복수 개의 지시 대상을 포함한다. 따라서, 예를 들어, "한 작용제"라고 언급한 것은 복수 개의 상기 작용제를 포함하고, "그 세포"라고 언급한 것은 하나 이상의 세포(또는 복수 개의 세포) 및 당업자에게 공지된 그의 등가물 등을 언급하는 것을 포함한다. 본원에서 물리적 특성, 예컨대, 분자량, 또는 화학적 특성, 예컨대, 화학식에 대해 범위가 사용될 때, 범위의 모든 조합 및 하위조합 및 그 안의 구체적인 실시양태를 포함하는 것으로 한다. 수치 또는 수치 범위를 언급할 때, "약"이라는 용어는 언급된 수치 또는 수치 범위가 실험 변동성 내의(또는 통계학적 실험 오차 내의) 근사치라는 것을 의미하며, 따라서, "약"이라는 용어는 언급된 수치 또는 값의 ±10%를 지칭한다. "포함하는(comprising)"이라는 용어(및 관련 용어, 예컨대, "포함하다(comprise)" 또는 "포함하다(comprises)" 또는 "가지는" 또는 "포함하는(including)"은 다른 특정 실시양태에서, 예를 들어, 본원에 기술된 임의의 물질 조성, 조성물, 방법, 또는 방법 등의 한 실시양태가 기술된 특징"으로 구성되거나," 또는 그"로 본질적으로 구성된다"는 것을 배제시키는 것으로 의도되지 않는다.

본원에서 사용되는 바, 질환 또는 장애를 앓는 개체와 관련하여 "환자"라는 용어는 포유동물 및 비포유동물을 포함한다. 일부 실시양태에서, 포유동물은 인간이다.

본원에서 사용되는 바, 본원에 기술된 화합물 또는 조성물을 투여받는 개체와 관련하여 "피험체"라는 용어는 포유동물 및 비포유동물을 포함한다. 일부 실시양태에서, 포유동물은 인간이다.

본원에서 사용되는 바, "유효량," "치료적 유효량" 또는 "약학적 유효량"이라는 용어는 특정 질환 또는 병태를 치료 또는 예방하는 데 충분한, 투여되는 적어도 작용제 또는 화합물의 양을 지칭한다. 결과는 질환의 징후, 증상 또는 원인의 감소 및/또는 완화, 또는 생물계의 임의의 다른 원하는 변경이다. 예를 들어, 치료 용도를 위한 "유효량"은 질환을 임상적으로 유의적으로 감소시키는 데 필요한, 본원에 개시된 화합물을 포함하는 조성물의 양이다. 임의의 개별 사례에서 적절한 "유효량"은 예컨대, 용량 증량 연구와 같은 기술을 사용하여 결정된다.

작용제 또는 요법의 "치료량 이하의 양"은 상기 작용제 또는 요법에 대한 유효량보다 적은 양이지만, 유효량의 또는 치료량 이하의 양의 또 다른 작용제 또는 요법과 조합되었을 때에는 예를 들어, 생성된 유효 효과의 상승, 또는 감소된 부작용에 기인하여, 의사가 원하는 결과를 낳을 수 있다.

작용제 또는 요법의 "상승적으로 효과적인" 치료량은 유효량의 또는 치료량 이하의 양의 또 다른 작용제 또는 요법과 조합되었을 때에는 두 작용제 중 어느 하나가 단독으로 사용될 때보다 더욱 큰 효과를 일으키는 양이다. 일부 실시양태에서, 상승적으로 효과적인 치료량의 작용제 또는 요법은 조합하여 사용될 때, 두 작용제 또는 요법 각각이 단독으로 사용될 때인 상가 효과보다 더욱 큰 효과를 일으킨다. "더욱 큰 효과"라는 용어는 치료하고자 하는 장애의 증상을 감소시키는 것 뿐만 아니라, 부작용 프로파일 개선, 내약성 개선, 환자 순응도 개선, 효능 개선, 또는 임의의 다른 임상 결과 개선을 포함한다.

(동시에 또는 순차적으로 조합되는지 여부와 상관없이) 조합하여 사용되는 2종 이상의 약학적 활성 성분의 효과에 적용되는 바와 같이, "상승적" 및 "상승적으로"라는 용어는 두 작용제 중 어느 하나를 단독으로 사용하였을 때보다 더욱 큰 효과를 얻었다는 것을 지칭한다.

본원에 기술된 화합물은 그의 천연 동위 원소 존재비를 나타낼 수 있거나, 또는 원자 번호는 동일하지만, 자연상에서 주로 관찰되는 원자 질량 또는 질량수와 다른 원자 질량 또는 질량수를 가지는 특정 동위 원소에서는 원자 중 하나 이상의 것이 인공적으로 농축될 수 있다. 방사성인지 여부와는 상관없이, 본 발명의 화합물의 모든 동위 원소 변형물도 본 발명의 범주 내에 포함된다. 예를 들어, 수소는 ¹H(프로튬), ²H(듀테륨), 및 ³H(트리튬)로 표시되는, 자연적으로 발생된 동위 원소 3개를 가진다. 프로튬이 자연상에서 가장 풍부한 수소의 동위 원소이다. 듀테륨을 농축시키면, 예컨대, 증가된 생체내 반감기 및/또는 노출과 같은 특정의 치료적 이점을 얻을 수 있거나, 또는 약물 제거 및 대사의 생체내 경로를 연구하는 데 유용한 화합물을 제공할 수 있다. 동위 원소가 농축된 화합물은 당업자에게 널리 공지된 종래 기술에 의해, 또는 적절한 동위 원소가 농축된 시약 및/또는 중간체를 사용하는, 본원의 반응식 및 실시예에 기술된 것과 유사한 방법에 의해 제조될 수 있다. 일부 실시양태에서, 본원에 기술된 화합물은 하나 이상의 동위 원소 변이체(예컨대, 듀테륨, 트리튬, ¹³C, 및/또는 ¹⁴C)를 함유한다.

"호변이성질체"란, 분자의 한 원자로부터 동일 분자의 또 다른 원자로의 양성자 이동인 가능한 분자를 지칭한다. 특정 실시양태에서, 본원에서 제공하는 화합물은 호변이성질체로서 존재한다. 호변이성화가 가능한 환경하에서, 호변이성질체의 화학적 평형이 존재할 것이다. 호변이성질체의 정확한 비는 물리적 상태, 온도, 용매, 및 pH를 비롯한, 수개의 인자에 의존한다.

"약학적으로 허용되는 염"은 산 부가 염 및 염기 부가 염, 둘 모두를 포함한다. 본원에 기술된 치환된 스테로이드 유도체 화합물 중 어느 하나의 약학적으로 허용되는 염은 임의의 모든 약학적으로 적합한 염 형태를 포함하는 것으로 의도된다. 본원에 기술된 화합물의 바람직한 약학적으로 허용되는 염은 약학적으로 허용되는 산 부가 염 및 약학적으로 허용되는 염기 부가 염이다.

"약학적으로 허용되는 산 부가 염"이란, 유리 염기의 생물학적 효과 및 특성을 유지하고, 생물학적으로 또는 다른 방식으로도 비바람직한 것이 아니며, 무기산, 예컨대, 염산, 브롬화수소산, 황산, 질산, 인산, 아이오딘화수소산, 플루오린화수소산, 인산 등으로 형성되는 염을 지칭한다. 또한, 유기산, 예컨대, 지방족 모노 및 디카복실산, 페닐 치환된 알칸산, 하이드록시 알칸산, 알칸디오산, 방향족 산, 지방족 산, 지방족 및 방향족 술폰산 등으로 형성된 염도 포함되고, 예를 들어, 아세트산, 트리플루오로아세트산, 프로피온산, 글리콜산, 피루브산, 옥살산, 말레산, 말론산, 숙신산, 푸마르산, 타르타르산, 시트르산, 벤조삼, 신남산, 만델산, 메탄술폰산, 에탄술폰산, p-톨루엔술폰산, 살리실산 등을 포함한다. 따라서, 예시적인 염으로는 술페이트, 피로술페이트, 비술페이트, 술파이트, 비술파이트, 니트레이트, 포스페이트, 모노하이드로겐포스페이트, 디하이드로겐포스페이트, 메타포스페이트, 피로포스페이트, 클로라이드, 브로마이드, 아이오다이드, 아세테이트, 트리플루오로아세테이트, 프로피오네이트, 카프릴레이트, 이소부티레이트, 옥살레이트, 말로네이트, 숙시네이트 수베레이트, 세바케이트, 푸마레이트, 말레에이트, 만델레이트, 벤조에이트, 클로로벤조에이트, 메틸벤조에이트, 디니트로벤조에이트, 프탈레이트, 벤젠술포네이트, 톨루엔술포네이트, 페닐아세테이트, 시트레이트, 락테이트, 말레이트, 타르트레이트, 메탄술포네이트 등을 포함한다. 아미노산의 염, 예컨대, 알기네이트, 글루코네이트, 및 갈락투로네이트 또한 고려된다(예를 들어, 문헌 [Berge S.M. et al., "Pharmaceutical Salts," Journal of Pharmaceutical Science, 66:1-19 (1997)] 참조). 일부 실시양태에서, 염기성 화합물의 산 부가 염은 당업자에게 친숙한 방법 및 기술에 따라 유리 염기 형태를 충분한 양의 원하는 산과 접촉시켜 염을 생성함으로써 제조된다.

"약학적으로 허용되는 염기 부가 염"이란, 유리 산의 생물학적 효과 및 특성을 유지하고, 생물학적으로 또는 다른 방식으로도 비바람직한 것이 아닌 염을 지칭한다. 이들 염은 무기 염기 또는 유기 염기의 유리 산에의 첨가로부터 제조된다. 일부 실시양태에서, 약학적으로 허용되는 염기 부가 염은 금속 또는 아민, 예컨대, 알칼리 및 알칼리토 금속 또는 유기 아민으로 형성된다. 무기 염기로부터 유도된 염으로는 나트륨, 칼륨, 티륨, 암모늄, 칼슘, 마그네슘, 철, 아연, 구리, 망간, 알루미늄 염 등을 포함하나, 이에 제한되지 않는다. 유기 염기로부터 유도된 염으로는 1급, 2급, 및 3급 아민의 염, 자연적으로 발생된 치환된 아민을 비롯한, 치환된 아민, 사이클릭 아민 및 염기성 이온 교환 수지, 예를 들어, 이소프로필아민, 트리메틸아민, 디에틸아민, 트리에틸아민, 트리프로필아민, 에탄올아민, 디에탄올아민, 2-디메틸아미노에탄올, 2-디에틸아미노에탄올, 디사이클로헥실아민, 리신, 아르기닌, 히스티딘, 카페인, 프로카인, N,N-디벤질에틸렌디아민, 클로로프로카인, 하이드라바민, 콜린, 베타인, 에틸렌디아민, 에틸렌디아닐린, N-메틸글루카민, 글루코사민, 메틸글루카민, 테오브로민, 퓨린, 피페라진, 피페리딘, N-에틸피페리딘, 폴리아민 수지 등을 포함하나, 이에 제한되지 않는다. 문헌 [Berge et al., 상기 문헌 동일] 참조한다.

본원에서 사용되는 바, "치료" 또는 "치료하는," 또는 "완화시키는" 또는 "호전시키는"이라는 것은 상호교환적으로 사용된다. 상기 용어는 치료적 이익 및/또는 예방적 이익을 포함하나, 이에 제한되지 않는, 유익한 또는 원하는 결과를 얻기 위한 접근법을 지칭한다. "치료적 이익"이란, 치료되는 기저 장애의 근절 또는 호전을 의미한다. 또한 치료적 이익은, 환자가 여전히 기저 장애를 앓고는 있지만, 환자에서 개선이 관찰될 수 있도록 기저 장애와 연관된 생리적 증상 중 하나 이상의 것을 근절 또는 호전시킴으로써 달성된다. 예방적 이익의 경우, 일부 실시양태에서, 조성물은, 비록 특정 질환에 대한 진단을 받지는 않았을지라도, 특정 질환이 발생할 위험이 있는 환자에게, 또는 질환의 생리적 증상 중 하나 이상의 것을 보고한 환자에게 투여된다.

본 명세서와 관련하여, "요법"이라는 용어는 또한 구체적으로 달리 명시되지 않는 한, "예방"을 포함한다. "치료적" 및 "치료적으로"라는 용어는 그에 따라 해석되어야 한다.

"전구약물"이란, 일부 실시양태에서, 생리적 조적하에서 또는 용매화 분해에 의해 본원에 기술된 생물학적으로 활성인 화합물로 전환되는 화합물을 나타내는 것을 의미한다. 따라서, "전구약물"이라는 용어는 약학적으로 허용되는, 생물학적으로 활성인 화합물의 전구체를 지칭한다. 전구약물은 전형적으로 피험체에게 투여되었을 때에는 불활성이지만, 생체내에서는 예를 들어, 가수분해에 의해 활성인 화합물로 전환된다. 전구약물 화합물은 대개 포유동물 유기체에서 가용성, 조직 적합성 또는 방출 지연이라는 이점을 제공한다(예컨대, 문헌 [Bundgard, H., Design of Prodrugs (1985), pp. 7-9, 21-24 (Elsevier, Amsterdam)] 참조).

본원에서 사용되는 바, "실질적으로 동일한"이라는 용어는 X선 분말 회절 패턴, DSC 온도기록도, TGA/SDTA 패턴 또는 TGMS 패턴이 본원에 도시된 것과 동일하거나, 또는 동일하지 않지만, 당업계의 숙련가가 고려해 보았을 때, 실험 오차 한계 범위 내에 포함된다는 것을 지칭한다.

본원에서 사용되는 바, "실질적으로 유사한"이라는 용어는 X선 분말 회절 패턴, DSC 온도기록도, TGA/SDTA 패턴 또는 TGMS 패턴이 본원에 도시된 것과 동일하지 않고, 대다수의 주요 피크를 공유하고, 당업계의 숙련가가 고려해 보았을 때, 실험 오차 한계 범위 내에 포함된다는 것을 지칭한다.

다형체

본 발명은 히스톤 데아세틸라제(HDAC: histone deacetylase) 활성을 조절하는 것으로 공지된, 3-[2-부틸-1-(2-디에틸아미노-에틸)-1H-벤조이미다졸-5-일]-N-하이드록시-아크릴아미드의 다형체 형태에 관한 것이다.

"다형체 형태 1" 또는 "형태 1"이라는 용어는 도 16, 및/또는 도 34에 제시된 것과 실질적으로 동일한 X선 분말 회절 패턴, 및/또는 도 17에 제시된 것과 실질적으로 동일한 DSC 온도기록도, 및/또는 도 18a에 제시된 것과 실질적으로 동일한 TGA/SDTA 트레이스 및/또는 도 18b에 제시된 것과 실질적으로 동일한 TGMS 트레이스를 나타내는, 3-[2-부틸-1-(2-디에틸아미노-에틸)-1H-벤조이미다졸-5-일]-N-하이드록시-아크릴아미드 디하이드로클로라이드 일수화물의 결정질 형태를 지칭한다.

"다형체 형태 3" 또는 "형태 3"이라는 용어는 도 1에 제시된 것과 실질적으로 동일한 X선 분말 회절 패턴, 및/또는 도 2에 제시된 것과 실질적으로 동일한 DSC 온도기록도, 및/또는 도 3a에 제시된 것과 실질적으로 동일한 TGA/SDTA 트레이스 및/또는 도 3b에 제시된 것과 실질적으로 동일한 TGMS 트레이스를 나타내는, 3-[2-부틸-1-(2-디에틸아미노-에틸)-1H-벤조이미다졸-5-일]-N-하이드록시-아크릴아미드 디하이드로클로라이드 2.5 수화물의 결정질 형태를 지칭한다. 일부 실시양태에서, 3-[2-부틸-1-(2-디에틸아미노-에틸)-1H-벤조이미다졸-5-일]-N-하이드록시-아크릴아미드 디하이드로클로라이드 2.5 수화물의 다형체는 도 1의 주요 피크를 특징으로 한다. 일부 실시양태에서, 주요 피크는 도 1의 XRPD 패턴의 최대 강도의 적어도 20%, 적어도 15% 또는 적어도 10%인 피크이다.

본 발명은 또한 활성 성분으로서 유효량의, 결정질 다형체 형태 3과 같은 3-[2-부틸-1-(2-디에틸아미노-에틸)-1H-벤조이미다졸-5-일]-N-하이드록시-아크릴아미드 디하이드로클로라이드 2.5 수화물을 포함하는 고체 약학 조성물에 관한 것이다.

본 발명은 또한 유효량의, 결정질 다형체 형태 3과 같은 3-[2-부틸-1-(2-디에틸아미노-에틸)-1H-벤조이미다졸-5-일]-N-하이드록시-아크릴아미드 디하이드로클로라이드 2.5 수화물을 투여하는 단계를 포함하는, 질환을 치료 또는 예방하는 방법에 관한 것이다. 다른 추가의 측면에서, 본 발명은 암 치료용 의약으로서 사용하기 위한, 본원 상기에서 정의된 바와 같은, 결정질 다형체 형태 3과 같은 3-[2-부틸-1-(2-디에틸아미노-에틸)-1H-벤조이미다졸-5-일]-N-하이드록시-아크릴아미드 디하이드로클로라이드 2.5 수화물의 용도를 제공한다. 추가의 측면에서, 본 발명은 요법에서 사용하기 위한 의약 제조에서의, 본원 상기에서 정의된 바와 같은, 결정질 다형체 형태 3과 같은 3-[2-부틸-1-(2-디에틸아미노-에틸)-1H-벤조이미다졸-5-일]-N-하이드록시-아크릴아미드 디하이드로클로라이드 2.5 수화물의 용도를 제공한다. 다른 추가의 측면에서, 본 발명은 히스톤 데아세틸라제 조절이 도움이 되는 인간 질환 또는 병태 치료용 의약 제조에서의, 본원 상기에서 정의된 바와 같은, 결정질 다형체 형태 3과 같은 3-[2-부틸-1-(2-디에틸아미노-에틸)-1H-벤조이미다졸-5-일]-N-하이드록시-아크릴아미드 디하이드로클로라이드 2.5 수화물의 용도를 제공한다. 다른 추가의 측면에서, 본 발명은 암 치료용 의약 제조에서의, 본원 상기에서 정의된 바와 같은, 결정질 다형체 형태 3과 같은 3-[2-부틸-1-(2-디에틸아미노-에틸)-1H-벤조이미다졸-5-일]-N-하이드록시-아크릴아미드 디하이드로클로라이드 2.5 수화물의 용도를 제공한다.

본원에서는 또한 결정질 다형체 형태 1 및 3의 제조 방법도 기술한다.

3-[2-부틸-1-(2- 디에틸아미노 -에틸)-1H- 벤조이미다졸 -5-일]-N- 하이드록시 - 아크릴아미드

본원에서는 히스톤 데아세틸라제(HDAC) 활성을 조절하는 것으로 공지된, 3-[2-부틸-1-(2-디에틸아미노-에틸)-1H-벤조이미다졸-5-일]-N-하이드록시-아크릴아미드 디하이드로클로라이드의 다형체 형태를 기술한다. 3-[2-부틸-1-(2-디에틸아미노-에틸)-1H-벤조이미다졸-5-일]-N-하이드록시-아크릴아미드 및 관련 화합물은 특허 출원 공개 US 2009/0048300, WO2008108741, 및 US 2015/0258068에 기술되어 있다.

3-[2-부틸-1-(2-디에틸아미노-에틸)-1H-벤조이미다졸-5-일]-N-하이드록시-아크릴아미드 및 본원에 개시된 실시양태는 히스톤 데아세틸라제를 억제시킨다. 특정 실시양태에서, 히스톤 데아세틸라제 억제제는 세포에서, 동일한 부류의 히스톤 데아세틸라제, 또는 상이한 부류의 히스톤 데아세틸라제로부터의 것일 수 있는 1개 초과의 공지된 히스톤 데아세틸라제와 상호작용하고/거나, 또는 그의 활성을 감소시킨다. 일부 다른 실시양태에서, 히스톤 데아세틸라제 억제제는 클래스 I HDAC 효소에 속하는 것인, 주로 한 히스톤 데아세틸라제, 예를 들어, HDAC-1, HDAC-2, HDAC-3 또는 HDAC-8과 상호작용하고, 그의 활성을 감소시킨다. 일부 실시양태에서, 본원에 개시된 화합물은 유의적인 항증식성 효과가 있고, 분화, G1 또는 G2 기에서 세포 주기 정지를 촉진시키고, 아폽토시스를 유도한다.

다형체 형태 1( 일수화물 )

한 실시양태에서, 3-[2-부틸-1-(2-디에틸아미노-에틸)-1H-벤조이미다졸-5-일]-N-하이드록시-아크릴아미드 디하이드로클로라이드 일수화물 다형체 형태 1은 표 1A 및 1B에 요약된 회절 패턴을 특징으로 하는 X선 분말 회절 패턴을 나타낸다. 일부 실시양태에서, 3-[2-부틸-1-(2-디에틸아미노-에틸)-1H-벤조이미다졸-5-일]-N-하이드록시-아크릴아미드 디하이드로클로라이드 일수화물의 다형체 형태 1은 표 1A 또는 표 1B 중 적어도 3개의 피크 (±0.1°2θ)를 포함한다. 특정 실시양태에서, 3-[2-부틸-1-(2-디에틸아미노-에틸)-1H-벤조이미다졸-5-일]-N-하이드록시-아크릴아미드 디하이드로클로라이드 일수화물의 다형체 형태 1은 표 1A 또는 표 1B 중 적어도 4개의 피크 (±0.1°2θ), 표 1A 또는 표 1B 중 적어도 5개의 피크 (±0.1°2θ), 표 1A 중 적어도 6개의 피크 (±0.1°2θ), 표 1A 중 적어도 7개의 피크 (±0.1°2θ), 표 1A 중 적어도 8개의 피크 (±0.1°2θ), 또는 표 1A 중 적어도 9개의 피크 (±0.1°2θ)를 포함한다.

한 실시양태에서, 다형체 형태 1은 7.94, 18.71, 및 25.02 °2θ±0.1°2θ에서의 X선 분말 회절 패턴 피크를 특징으로 한다. 한 실시양태에서, 다형체 형태 1은 7.94, 18.71, 20.06, 및 25.02 °2θ±0.1°2θ에서의 X선 분말 회절 패턴 피크를 특징으로 한다. 한 실시양태에서, 다형체 형태 1은 추가로 13.76, 19.63, 20.5, 또는 24.46 °2θ±0.1°2θ에서의 적어도 하나의 피크를 특징으로 한다. 한 실시양태에서, 다형체 형태 1은 추가로 13.76, 19.63, 20.5, 또는 24.46 °2θ±0.1°2θ에서의 적어도 2개의 피크를 특징으로 한다. 한 실시양태에서, 다형체 형태 1은 추가로 13.76, 19.63, 20.5, 또는 24.46 °2θ±0.1°2θ에서의 적어도 3개의 피크를 특징으로 한다. 한 실시양태에서, 다형체 형태 1은 도 16에 제시된 X선 분말 회절 패턴과 실질적으로 동일한 X선 분말 회절 패턴을 나타낸다.

한 실시양태에서, 다형체 형태 1은 50℃에서 에탄올/물(98.4/1.6) 중 2.5 수화물의 슬러리 전환에 의해 제조된다. 한 실시양태에서, 다형체 형태 1은 흡습성이고, 불안정성이다.

한 실시양태에서, 일수화물 형태 1은 에탄올/물 98.4/1.6 중 2.5 수화물(형태 3)의 슬러리 전환시에 제조된다. 50℃에서 12시간 동안 교반하는 동안, 침전이 발생하였고, 고체의 HT-XRPD 분석을 통해 일수화물이 형성된 것이 확인되었다.

다형체 형태 2( 삼수화물 )

한 실시양태에서, 3-[2-부틸-1-(2-디에틸아미노-에틸)-1H-벤조이미다졸-5-일]-N-하이드록시-아크릴아미드 디하이드로클로라이드 다형체 형태 2는 표 2A 및 2B에 요약된 회절 패턴을 특징으로 하는 X선 분말 회절 패턴을 나타낸다. 일부 실시양태에서, 3-[2-부틸-1-(2-디에틸아미노-에틸)-1H-벤조이미다졸-5-일]-N-하이드록시-아크릴아미드 디하이드로클로라이드의 다형체 형태 2는 표 2A 또는 2B 중 적어도 3개의 피크 (±0.1°2θ)를 포함한다. 특정 실시양태에서, 3-[2-부틸-1-(2-디에틸아미노-에틸)-1H-벤조이미다졸-5-일]-N-하이드록시-아크릴아미드 디하이드로클로라이드의 다형체 형태 2는 표 2A 또는 표 2B 중 적어도 4개의 피크 (±0.1°2θ), 표 2A 또는 표 2B 중 적어도 5개의 피크 (±0.1°2θ), 표 2A 또는 표 2B 중 적어도 6개의 피크 (±0.1°2θ), 표 2A 또는 표 2B 중 적어도 7개의 피크 (±0.1°2θ), 표 2A 또는 표 2B 중 적어도 8개의 피크 (±0.1°2θ), 표 2A 또는 표 2B 중 적어도 9개의 피크 (±0.1°2θ), 표 2A 중 적어도 10개의 피크 (±0.1°2θ), 표 2A 중 적어도 15개의 피크 (±0.1°2θ), 표 2A의의 적어도 20개의 피크 (±0.1°2θ), 표 2A 중 적어도 25개의 피크 (±0.1°2θ), 또는 적어도 30개의 피크 (±0.1°2θ)를 포함한다.

한 실시양태에서, 다형체 형태 2는 11.12, 24.83, 및 24.91 °2θ±0.1°2θ에서의 X선 분말 회절 패턴 피크를 특징으로 한다. 한 실시양태에서, 다형체 형태 2는 11.12, 20.86, 24.83, 24.91, 및 25.66 °2θ±0.1°2θ에서의 X선 분말 회절 패턴 피크를 특징으로 한다. 한 실시양태에서, 다형체 형태 2는 추가로 4.46, 4.54, 11.87, 25.22, 25.35, 또는 25.42 °2θ±0.1°2θ에서의 적어도 하나의 피크를 특징으로 한다. 한 실시양태에서, 다형체 형태 2는 추가로 4.46, 4.54, 11.87, 25.22, 25.35, 또는 25.42 °2θ±0.1°2θ에서의 적어도 2개의 피크를 특징으로 한다. 한 실시양태에서, 다형체 형태 2는 추가로 4.46, 4.54, 11.87, 25.22, 25.35, 또는 25.42 °2θ±0.1°2θ에서의 적어도 3개의 피크를 특징으로 한다. 한 실시양태에서, 다형체 형태 2는 도 41에 제시된 X선 분말 회절 패턴과 실질적으로 동일한 X선 분말 회절 패턴을 나타낸다.

다형체 형태 3(2.5 수화물)

한 실시양태에서, 3-[2-부틸-1-(2-디에틸아미노-에틸)-1H-벤조이미다졸-5-일]-N-하이드록시-아크릴아미드 디하이드로클로라이드 2.5 수화물 다형체 형태 3은 표 3A 또는 3B에 요약된 회절 패턴을 특징으로 하는 X선 분말 회절 패턴을 나타낸다. 일부 실시양태에서,3-[2-부틸-1-(2-디에틸아미노-에틸)-1H-벤조이미다졸-5-일]-N-하이드록시-아크릴아미드 디하이드로클로라이드 2.5 수화물의 다형체 형태 3은 표 3A 또는 3B 중 적어도 3개의 피크 (±0.1°2θ)를 포함한다.

특정 실시양태에서, 3-[2-부틸-1-(2-디에틸아미노-에틸)-1H-벤조이미다졸-5-일]-N-하이드록시-아크릴아미드 디하이드로클로라이드 2.5 수화물의 다형체 형태 3은 표 3A 또는 표 3B 중 적어도 4개의 피크 (±0.1°2θ), 표 3A 중 적어도 5개의 피크 (±0.1°2θ), 표 3A 중 적어도 6개의 피크 (±0.1°2θ), 또는 표 3A 중 적어도 7개의 피크 (±0.1°2θ)를 포함한다.

한 실시양태에서, 다형체 형태 3은 6.46, 20.26, 및 26.68 °2θ±0.1°2θ에서의 X선 분말 회절 패턴 피크를 특징으로 한다. 한 실시양태에서, 다형체 형태 3은 6.46, 20.26, 22.27, 및 26.68 °2θ±0.1°2θ에서의 X선 분말 회절 패턴 피크를 특징으로 한다. 한 실시양태에서, 다형체 형태 3은 추가로 9.78, 16.57, 또는 19.58 °2θ±0.1°2θ에서의 적어도 하나의 피크를 특징으로 한다. 한 실시양태에서, 다형체 형태 3 은 추가로 9.78, 16.57, 또는 19.58 °2θ±0.1°2θ에서의 적어도 2개의 피크를 특징으로 한다. 한 실시양태에서, 다형체 형태 3은 추가로 9.78, 16.57, 또는 19.58 °2θ±0.1°2θ에서의 적어도 3개의 피크를 특징으로 한다. 한 실시양태에서, 다형체 형태 3은 도 1에 제시된 X선 분말 회절 패턴과 실질적으로 동일한 X선 분말 회절 패턴을 나타낸다.

한 실시양태에서, 다형체 형태 3은 2.5 수화물이다. 한 실시양태에서, 다형체 형태 3은 비흡습성이다. 한 실시양태에서, 다형체 형태 3은 습한 조건(예컨대, 10-95 RH 범위)하에서 물리적으로 안정적이다. 한 실시양태에서, 형태 3은 약물 제조를 위한 우수 제조 관리기준(GMP: Good Manufacturing Practices)을 준수하는 결정질 형태, 융점, 및 수분 수착을 비롯한 바람직한 물리적 특성을 가진다.

특정 경우에서, 결정질 다형체 형태 3은 다른 고체 상태 형태의 3-[2-부틸-1-(2-디에틸아미노-에틸)-1H-벤조이미다졸-5-일]-N-하이드록시-아크릴아미드 디하이드로클로라이드와 비교하여 증가된 안정성을 나타내는 것으로 밝혀졌다. 일부 경우에서, 3-[2-부틸-1-(2-디에틸아미노-에틸)-1H-벤조이미다졸-5-일]-N-하이드록시-아크릴아미드 디하이드로클로라이드의 개선된 안정성을 통해, 다른 고체 상태 형태의 3-[2-부틸-1-(2-디에틸아미노-에틸)-1H-벤조이미다졸-5-일]-N-하이드록시-아크릴아미드 디하이드로클로라이드로 제조된 약학 투여 형태와 비교하여, 주어진 투여 형태에 존재하는 투여량 가변성 감소, 최종 약학 생성물 중 불순물 존재의 감소, 및 제제화된 투여 형태의 저장 수명 개선을 보이는 약학적 투여 형태를 제조할 수 있다. 일부 실시양태에서, 형태 3은 적어도 2일 동안 가속화된 조건(예컨대, 40℃/70% RH)하에서, 적어도 1주 동안 가속화된 조건(예컨대, 40℃/70% RH)하에서, 적어도 1개월 동안 가속화된 조건(예컨대, 40℃/70% RH)하에서, 적어도 6개월 동안 가속화된 조건(예컨대, 40℃/70% RH)하에서, 및/또는 적어도 12개월 동안 장기간 조건(예컨대, 25℃/60 RH)하에서, 적어도 18개월 동안 장기간 조건(예컨대, 25℃/60 RH)하에서, 적어도 242개월 동안 장기간 조건(예컨대, 25℃/60 RH)하에서는 적어도(예컨대, 0.01중량% 미만, 0.1중량% 미만, 0.5중량% 미만) 어떤 분해도 보이지 않았다.

특정 경우에서, 형태 3은 다른 고체 상태 형태와 비교하여 감소된 흡습성을 나타낸다. 이러한 흡습성이 감소된 특성은 고체 약학적 투여 형태의 제조에 큰 도움을 준다.

한 실시양태에서, 다형체 형태 3은 주변 조건에서 3% 초과의 물을 함유하는 에탄올 및 물 혼합물 중에서의 3-[2-부틸-1-(2-디에틸아미노-에틸)-1H-벤조이미다졸-5-일]-N-하이드록시-아크릴아미드 디하이드로클로라이드의 재결정화로부터 제조된다. 한 실시양태에서, 형태 3은 아세토니트릴 및 물 중 형태 1의 재결정화로부터 제조된다.

특정 실시양태에서, 형태 3은 임의적으로 특정량의 형태 1(예컨대, 다형체 조합물의 25중량% 미만, 다형체 조합물의 15중량% 미만, 다형체 조합물의 10중량% 미만, 다형체 조합물의 5중량% 미만, 다형체 조합물의 3중량% 미만, 다형체 조합물의 1중량% 미만, 또는 다형체 조합물의 0.5중량% 미만)을 포함한다. 다른 실시양태에서, 형태 3은 임의적으로 특정량의 비정질 3-[2-부틸-1-(2-디에틸아미노-에틸)-1H-벤조이미다졸-5-일]-N-하이드록시-아크릴아미드 디하이드로클로라이드(예컨대, 다형체 조합물의 25중량% 미만, 다형체 조합물의 15중량% 미만, 다형체 조합물의 10중량% 미만, 다형체 조합물의 5중량% 미만, 다형체 조합물의 3중량% 미만, 다형체 조합물의 1중량% 미만, 또는 다형체 조합물의 0.5중량% 미만)을 포함한다.

다형체 형태 4(1.5 수화물)

한 실시양태에서, 3-[2-부틸-1-(2-디에틸아미노-에틸)-1H-벤조이미다졸-5-일]-N-하이드록시-아크릴아미드 디하이드로클로라이드 다형체 형태 4는 표 4A 및 4B에 요약된 회절 패턴을 특징으로 하는 X선 분말 회절 패턴을 나타낸다. 일부 실시양태에서, 3-[2-부틸-1-(2-디에틸아미노-에틸)-1H-벤조이미다졸-5-일]-N-하이드록시-아크릴아미드 디하이드로클로라이드의 다형체 형태 4는 표 4A 또는 4B 중 적어도 3개의 피크 (±0.1°2θ)를 포함한다. 특정 실시양태에서, 3-[2-부틸-1-(2-디에틸아미노-에틸)-1H-벤조이미다졸-5-일]-N-하이드록시-아크릴아미드 디하이드로클로라이드의 다형체 형태 4는 표 4A 또는 표 4B 중 적어도 4개의 피크 (±0.1°2θ), 표 4A 중 적어도 5개의 피크 (±0.1°2θ), 표 4A 중 적어도 6개의 피크 (±0.1°2θ), 표 4A 중 적어도 7개의 피크 (±0.1°2θ), 표 4A 중 적어도 8개의 피크 (±0.1°2θ), 표 4A 중 적어도 9개의 피크 (±0.1°2θ), 또는 표 4A 중 적어도 10개의 피크 (±0.1°2θ)를 포함한다.

한 실시양태에서, 다형체 형태 4는 6.97, 10.66, 및 24.76 °2θ±0.1°2θ에서의 X선 분말 회절 패턴 피크를 특징으로 한다. 한 실시양태에서, 다형체 형태 4는 6.97, 10.66, 24.76 및 25.84 °2θ±0.1°2θ에서의 X선 분말 회절 패턴 피크를 특징으로 한다. 한 실시양태에서, 다형체 형태 4는 추가로 5.34, 12.14, 22.3, 22.38, 22.46, 26.62, 27.46, 또는 27.57 °2θ±0.1°2θ에서의 적어도 하나의 피크를 특징으로 한다. 한 실시양태에서, 다형체 형태 4는 추가로 5.34, 12.14, 22.3, 22.38, 22.46, 26.62, 27.46, 또는 27.57 °2θ±0.1°2θ에서의 적어도 2개의 피크를 특징으로 한다. 한 실시양태에서, 다형체 형태 4는 추가로 5.34, 12.14, 22.3, 22.38, 22.46, 26.62, 27.46, 또는 27.57 °2θ±0.1°2θ에서의 적어도 3개의 피크를 특징으로 한다. 한 실시양태에서, 다형체 형태 4는 도 44에 제시된 X선 분말 회절 패턴과 실질적으로 동일한 X선 분말 회절 패턴을 나타낸다.

다형체 형태 5(140℃에서의 형태 3의 탈수로부터 유도된 무수물)

한 실시양태에서, 3-[2-부틸-1-(2-디에틸아미노-에틸)-1H-벤조이미다졸-5-일]-N-하이드록시-아크릴아미드 디하이드로클로라이드 다형체 형태 5는 표 5A 및 5B에 요약된 회절 패턴을 특징으로 하는 X선 분말 회절 패턴을 나타낸다. 일부 실시양태에서, 3-[2-부틸-1-(2-디에틸아미노-에틸)-1H-벤조이미다졸-5-일]-N-하이드록시-아크릴아미드 디하이드로클로라이드의 다형체 형태 5는 표 5A 또는 5B 중 적어도 3개의 피크 (±0.1°2θ)를 포함한다. 특정 실시양태에서, 3-[2-부틸-1-(2-디에틸아미노-에틸)-1H-벤조이미다졸-5-일]-N-하이드록시-아크릴아미드 디하이드로클로라이드의 다형체 형태 5는 표 5A 또는 표 5B 중 적어도 4개의 피크 (±0.1°2θ), 표 5A 또는 표 5B 중 적어도 5개의 피크 (±0.1°2θ), 표 5A 또는 표 5B 중 적어도 6개의 피크 (±0.1°2θ), 표 5A 또는 표 5B 중 적어도 7개의 피크 (±0.1°2θ), 표 5A 또는 표 5B 중 적어도 8개의 피크 (±0.1°2θ), 표 5A 또는 표 5B 중 적어도 9개의 피크 (±0.1°2θ), 표 5A 중 적어도 10개의 피크 (±0.1°2θ), 표 5A 중 적어도 15개의 피크 (±0.1°2θ), 표 5A 중 적어도 20개의 피크 (±0.1°2θ), 표 5A 중 적어도 25개의 피크 (±0.1°2θ), 또는 표 5A 중 적어도 30개의 피크 (±0.1°2θ)를 포함한다.

한 실시양태에서, 다형체 형태 5는 6.87, 6.94, 11.34, 및 25.59 °2θ±0.1°2θ에서의 X선 분말 회절 패턴 피크를 특징으로 한다. 한 실시양태에서, 다형체 형태 5는 66.87, 6.94, 11.34, 19.94, 및 25.59 °2θ±0.1°2θ에서의 X선 분말 회절 패턴 피크를 특징으로 한다. 한 실시양태에서, 다형체 형태 5는 추가로 7.26, 20.3, 20.58, 20.66, 20.9, 26.95, 또는 27.05 °2θ±0.1°2θ에서의 적어도 하나의 피크를 특징으로 한다. 한 실시양태에서, 다형체 형태 5는 추가로 7.26, 20.3, 20.58, 20.66, 20.9, 26.95, 또는 27.05 °2θ±0.1°2θ에서의 적어도 2개의 피크를 특징으로 한다. 한 실시양태에서, 다형체 형태 5는 7.26, 20.3, 20.58, 20.66, 20.9, 26.95, 또는 27.05 °2θ±0.1°2θ에서의 적어도 3개의 피크를 특징으로 한다. 한 실시양태에서, 다형체 형태 5는 도 5에 제시된 X선 분말 회절 패턴과 실질적으로 동일한 X선 분말 회절 패턴을 나타낸다.

다형체 형태 7( 반에탄올 용매화물)

한 실시양태에서, 3-[2-부틸-1-(2-디에틸아미노-에틸)-1H-벤조이미다졸-5-일]-N-하이드록시-아크릴아미드 디하이드로클로라이드 다형체 형태 7은 표 6A 및 표 6B에 요약된 회절 패턴을 특징으로 하는 X선 분말 회절 패턴을 나타낸다. 일부 실시양태에서, 3-[2-부틸-1-(2-디에틸아미노-에틸)-1H-벤조이미다졸-5-일]-N-하이드록시-아크릴아미드 디하이드로클로라이드의 다형체 형태 7은 표 6A 및 6B 중 적어도 3개의 피크 (±0.1°2θ)를 포함한다. 특정 실시양태에서, 3-[2-부틸-1-(2-디에틸아미노-에틸)-1H-벤조이미다졸-5-일]-N-하이드록시-아크릴아미드 디하이드로클로라이드의 다형체 형태 7은 표 6A 또는 표 6B 중 적어도 4개의 피크 (±0.1°2θ), 표 6A 중 적어도 5개의 피크 (±0.1°2θ), 표 6A 중 적어도 6개의 피크 (±0.1°2θ), 표 6A 중 적어도 7개의 피크 (±0.1°2θ), 표 6A 중 적어도 8개의 피크 (±0.1°2θ), 표 6A 중 적어도 9개의 피크 (±0.1°2θ), 표 6A 중 적어도 10개의 피크 (±0.1°2θ), 또는 표 6A 중 적어도 11개의 피크 (±0.1°2θ)를 포함한다.

한 실시양태에서, 다형체 형태 7은 4.90, 25.53, 및 26.58 °2θ±0.1°2θ에서의 X선 분말 회절 패턴 피크를 특징으로 한다. 한 실시양태에서, 다형체 형태 7은 4.90, 25.53, 26.51, 및 26.58 °2θ±0.1°2θ에서의 X선 분말 회절 패턴 피크를 특징으로 한다. 한 실시양태에서, 다형체 형태 7은 추가로 8.34, 9.90, 14.10, 또는 27.14 °2θ±0.1°2θ에서의 적어도 하나의 피크를 특징으로 한다. 한 실시양태에서, 다형체 형태 7은 추가로 8.34, 9.90, 14.10, 또는 27.14 °2θ±0.1°2θ에서의 적어도 2개의 피크를 특징으로 한다. 한 실시양태에서, 다형체 형태 7은 추가로 8.34, 9.90, 14.10, 또는 27.14 °2θ±0.1°2θ에서의 적어도 3개의 피크를 특징으로 한다. 한 실시양태에서, 3-[2-부틸-1-(2-디에틸아미노-에틸)-1H-벤조이미다졸-5-일]-N-하이드록시-아크릴아미드 디하이드로클로라이드 다형체 형태 7은 도 47을 특징으로 하는 X선 분말 회절 패턴을 나타낸다.

다형체 형태 9(무수물)

한 실시양태에서, 3-[2-부틸-1-(2-디에틸아미노-에틸)-1H-벤조이미다졸-5-일]-N-하이드록시-아크릴아미드 디하이드로클로라이드 다형체 형태 9는 표 7A 및 표 7B에 요약된 회절 패턴을 특징으로 하는 X선 분말 회절 패턴을 나타낸다. 일부 실시양태에서, 3-[2-부틸-1-(2-디에틸아미노-에틸)-1H-벤조이미다졸-5-일]-N-하이드록시-아크릴아미드 디하이드로클로라이드의 다형체 형태 9는 표 7A 및 7B 중 적어도 3개의 피크 (±0.1°2θ)를 포함한다. 특정 실시양태에서, 3-[2-부틸-1-(2-디에틸아미노-에틸)-1H-벤조이미다졸-5-일]-N-하이드록시-아크릴아미드 디하이드로클로라이드의 다형체 형태 9는 표 7A 또는 표 7B 중 적어도 4개의 피크 (±0.1°2θ), 표 7A 또는 표 7B 중 적어도 5개의 피크 (±0.1°2θ), 표 7A 또는 표 7B 중 적어도 6개의 피크 (±0.1°2θ), 표 7A 또는 표 7B 중 적어도 7개의 피크 (±0.1°2θ), 표 7A 중 적어도 8개의 피크 (±0.1°2θ), 표 7A 중 적어도 9개의 피크 (±0.1°2θ), 표 7A 중 적어도 10개의 피크 (±0.1°2θ), 표 7A 중 적어도 15개의 피크 (±0.1°2θ), 또는 표 7A 중 적어도 20개의 피크 (±0.1°2θ)를 포함한다.

한 실시양태에서, 다형체 형태 9는 14.18, 25.71, 및 26.58 °2θ±0.1°2θ에서의 X선 분말 회절 패턴 피크를 특징으로 한다. 한 실시양태에서, 다형체 형태 9는 14.18, 25.65, 25.71, 및 26.58 °2θ±0.1°2θ에서의 X선 분말 회절 패턴 피크를 특징으로 한다. 한 실시양태에서, 다형체 형태 9는 추가로 3.55, 8.88, 21.32, 또는 23.23 °2θ±0.1°2θ에서의 적어도 하나의 피크를 특징으로 한다. 한 실시양태에서, 다형체 형태 9는 추가로 3.55, 8.88, 21.32, 또는 23.23 °2θ±0.1°2θ에서의 적어도 2개의 피크를 특징으로 한다. 한 실시양태에서, 다형체 형태 9는 추가로 3.55, 8.88, 21.32, 또는 23.23 °2θ±0.1°2θ에서의 적어도 3개의 피크를 특징으로 한다. 한 실시양태에서, 다형체 형태 9는 도 37 또는 38에 제시된 X선 분말 회절 패턴과 실질적으로 동일한 X선 분말 회절 패턴을 나타낸다.

다형체 형태 10( 반수화물 )

한 실시양태에서, 3-[2-부틸-1-(2-디에틸아미노-에틸)-1H-벤조이미다졸-5-일]-N-하이드록시-아크릴아미드 디하이드로클로라이드 다형체 형태 10은 표 8A 및 표 8B에 요약된 회절 패턴을 특징으로 하는 X선 분말 회절 패턴을 나타낸다. 일부 실시양태에서, 3-[2-부틸-1-(2-디에틸아미노-에틸)-1H-벤조이미다졸-5-일]-N-하이드록시-아크릴아미드 디하이드로클로라이드의 다형체 형태 10은 표 8A 또는 표 8B 중 적어도 3개의 피크 (±0.1°2θ)를 포함한다. 특정 실시양태에서, 3-[2-부틸-1-(2-디에틸아미노-에틸)-1H-벤조이미다졸-5-일]-N-하이드록시-아크릴아미드 디하이드로클로라이드의 다형체 형태 10은 표 8A 또는 표 8B 중 적어도 4개의 피크 (±0.1°2θ), 표 8A 또는 표 8B 중 적어도 5개의 피크 (±0.1°2θ), 표 8A 또는 표 8B 중 적어도 6개의 피크 (±0.1°2θ), 표 8A 또는 표 8B 중 적어도 7개의 피크 (±0.1°2θ), 표 8A 또는 표 8B 중 적어도 8개의 피크 (±0.1°2θ), 표 8A 또는 표 8B 중 적어도 9개의 피크 (±0.1°2θ), 표 8A 또는 표 8B 중 적어도 10개의 피크 (±0.1°2θ), 표 8A 중 적어도 15개의 피크 (±0.1°2θ) 표 8A 중 적어도 20개의 피크 (±0.1°2θ) 표 8A 중 적어도 25개의 피크 (±0.1°2θ), 또는 표 8A 중 적어도 30개의 피크 (±0.1°2θ)를 포함한다.

한 실시양태에서, 다형체 형태 10은 10.86, 24.78, 또는 24.85 °2θ±0.1°2θ에서의 X선 분말 회절 패턴 피크를 특징으로 한다. 한 실시양태에서, 다형체 형태 10은 10.79, 10.86, 10.93, 24.78, 또는 24.85 °2θ±0.1°2θ에서의 X선 분말 회절 패턴 피크를 특징으로 한다. 한 실시양태에서, 다형체 형태 10은 추가로 12.02, 12.14, 25.35, 25.49, 또는 25.58 °2θ±0.1°2θ에서의 적어도 하나의 피크를 특징으로 한다. 한 실시양태에서, 다형체 형태 10은 추가로 12.02, 12.14, 25.35, 25.49, 또는 25.58 °2θ±0.1°2θ에서의 적어도 2개의 피크를 특징으로 한다. 한 실시양태에서, 다형체 형태 10은 추가로 12.02, 12.14, 25.35, 25.49, 또는 25.58 °2θ±0.1°2θ에서의 적어도 3개의 피크를 특징으로 한다. 한 실시양태에서, 다형체 형태 10은 도 49에 제시된 X선 분말 회절 패턴과 실질적으로 동일한 X선 분말 회절 패턴을 나타낸다.

분석 및 결정질 패턴 요약

하기 표 9에는 분석 및 확인된 결정질 패턴이 요약되어 있다. 고체를 가속화된 숙성 조건(40℃/70% RH)하에서 48시간 동안 고체를 그의 물리적 안정성에 대해 분석하였다. 노출 후, HT-XRPD 분석에 의해 물리적 형태를 다시 측정하였다. TGMS 분석에 의해 형태의 물리화학적 특징 규명을 수행하여 형태의 용매화 상태 및 열적 이벤트를 측정하고, DSC 분석에 의해 TGA의 SDTA 신호에 의해 관찰된 열적 이벤트를 확인하였다.

고체 형태	결정화 조건	안정성	성질	흡열 (℃)
형태 3	출발 물질	안정	2.5 수화물 (TGMS에 의하면 9.3% 물)	121.5, 131.8, 137.7, 157.8
형태 1	EtOH/물 (98.4/1.6, v/v) 중 2.5 수화물의 슬러리	불안정	일수화물 (TGMS에 의하면 3.1% 물)	25-120 (광역), 228.8
형태 4	2시간 동안 EtOH 중 2.5 수화물의 슬러리	불안정	1.5 수화물 (TGMS에 의하면 6.1% 물)	136.3, 156.8
형태 2	MeOH/물 (75/25,v/v) 중 일수화물의 슬러리	불안정	삼수화물 (TGMS에 의하면 10.5% 물)	80.3, 116.9, 146
형태 10	수용액 냉동 건조	불안정	반수화물 (TGMS에 의하면 2.6% 물)	146.0
형태 7	18시간 동안 EtOH 중 2.5 수화물의 슬러리	-	반에탄올 용매화물 (TGMS에 의하면 5.1% 에탄올)	-
형태 5	2.5 수화물 탈수	불안정	무수물	156.3
형태 9	무수 EtOH 중 2.5 수화물 또는 일수화물 슬러리	불안정	무수물	191.8

방법

본원에서는 히스톤 데아세틸라제 탈조절과 연관된 질환 또는 장애 치료를 필요로 하는 피험체에게 유효량의, 본원에 기술된 바와 같은, 3-[2-부틸-1-(2-디에틸아미노-에틸)-1H-벤조이미다졸-5-일]-N-하이드록시-아크릴아미드 디하이드로클로라이드의 다형체 형태를 투여하는 단계를 포함하는, 히스톤 데아세틸라제 탈조절과 연관된 질환 또는 장애를 치료하는 방법을 제공한다.

본원에 제공된 일부 실시양태는 치료적 유효량의, 본원에 기술된 바와 같은, 3-[2-부틸-1-(2-디에틸아미노-에틸)-1H-벤조이미다졸-5-일]-N-하이드록시-아크릴아미드 디하이드로클로라이드의 다형체 형태를 투여하는 단계를 포함하는, 세포 증식 및/또는 혈관신생에 의해 유발되거나, 그와 연관되거나, 또는 그의 교란(disruption)을 동반하는 장애 치료 방법을 기술한다.

일부 실시양태에서, 본원에서는 또한 세포 증식 및/또는 혈관신생에 의해 유발되거나, 그와 연관되거나, 또는 그의 교란을 동반하는 장애 치료용 제제를 제공한다. 일부 실시양태에서, 상기 제제는 본원에 기술된 바와 같은, 3-[2-부틸-1-(2-디에틸아미노-에틸)-1H-벤조이미다졸-5-일]-N-하이드록시-아크릴아미드 디하이드로클로라이드의 다형체 형태이다.

본원에 기술된 일부 실시양태는 세포 증식 및/또는 혈관신생에 의해 유발되거나, 그와 연관되거나, 또는 그의 교란을 동반하는 장애 치료용 의약의 제조에서의, 본원에 기술된 바와 같은, 3-[2-부틸-1-(2-디에틸아미노-에틸)-1H-벤조이미다졸-5-일]-N-하이드록시-아크릴아미드 디하이드로클로라이드의 다형체 형태의 용도에 관한 것이다. 한 실시양태에서, 장애는 증식성 장애이다. 구체적인 실시양태에서, 장애는 암이다.

본원에 기술된 다른 실시양태는 치료적 유효량의, 본원에 기술된 바와 같은, 3-[2-부틸-1-(2-디에틸아미노-에틸)-1H-벤조이미다졸-5-일]-N-하이드록시-아크릴아미드의 다형체 형태를 투여하는 단계를 포함하는, 히스톤 데아세틸라제 억제에 의해 치료될 수 있는 장애, 질환 또는 병태 치료 방법을 제공한다.

본원에서는 또한 히스톤 데아세틸라제의 억제에 의해 치료될 수 있는 장애, 질환 또는 병태 치료용 제제를 기술한다. 한 실시양태에서, 제제는 항암제이다. 일부 실시양태에서, 제제는 본원에 기술된 바와 같은, 3-[2-부틸-1-(2-디에틸아미노-에틸)-1H-벤조이미다졸-5-일]-N-하이드록시-아크릴아미드의 다형체 형태이다.

본원에 기술된 일부 실시양태는 유효량의, 본원에 기술된 바와 같은, 3-[2-부틸-1-(2-디에틸아미노-에틸)-1H-벤조이미다졸-5-일]-N-하이드록시-아크릴아미드의 다형체 형태를 투여하는 단계를 포함하는, 세포 증식을 억제시키는 방법을 제공한다.

특정 실시양태에서, 본원에서는 화학요법내성 암 치료를 필요로 하는 피험체에게 유효량의 DNA 저메틸화제 및 화학식(I)의 화합물을 투여하는 단계를 포함하는, 화학요법내성 암을 치료하는 방법을 제공한다. 일부 실시양태에서, 암은 화학요법에 대하여 불응성, 비반응성 또는 내성을 띤다. 일부 실시양태에서, 암은 일배체동종 줄기 세포 이식에 대해 불응성, 비반응성 또는 내성을 띤다. 일부 실시양태에서, 암은 아자시티딘, 데시타빈, SGI-110, 레날리도마이드, TXA-127, 또는 그의 조합에 대해 내성을 띤다. 일부 실시양태에서, 암은 아자시티딘, 데시타빈, 레날리도마이드, TXA-127, 또는 그의 조합에 대해 내성을 띤다.

한 실시양태에서, 장애는 암(예컨대, 유방암, 결장암, 전립선암, 췌장암, 백혈병, 림프종, 난소암, 신경아세포종, 흑색종)으로 구성되나, 그에 제한되지 않는 군으로부터 선택된다. 또 다른 실시양태에서, 장애는 증식성 장애이다. 한 실시양태에서, 증식성 장애는 암이다. 암은 고형 종양 또는 혈액암을 포함할 수 있다.

일부 실시양태에서, 본원에 기술된 방법은 유잉 육종, 골육종, 연골육종 등을 비롯한 골암, 청신경 종양, 신경아세포종, 신경교종 및 다른 뇌 종양을 비롯한 뇌 및 CNS 종양, 척수 종양, 유방관 선암종, 전이성 유방관 유방암종을 비롯한 유방암종, 결장직장암, 진행성 결장직장 선암종, 결장암, 부신피질 암종을 비롯한 내분비암, 췌장암, 뇌하수체암, 갑상선암, 부갑상선암, 흉선암, 다발성 내분비선종양, 위암, 식도암, 소장암, 간암, 간외담관암, 위장관 유암종 종양, 담낭암을 비롯한 위장관암, 고환암, 음경암, 전립선암을 비롯한 비뇨기암, 자궁경부암, 난소암, 질암, 자궁암/자궁내막암, 외음부암, 임신성 융모암, 난관암, 자궁 육종을 비롯한 부인과암, 구강암, 구순암, 침샘암, 후두암, 하인두암, 구강 인두암, 비강암, 부비강암, 비인두암을 비롯한 두부경부암, 소아 백혈병, 급성 림프성 백혈병, 급성 골수성 백혈병, 만성 림프성 백혈병, 만성 골수성 백혈병, 모발상 세포 백혈병, 급성 전골수구성 백혈병, 형질 세포성 백혈병, 적백혈병, 골수종을 비롯한 백혈병, 골수이형성 증후군s, 골수증식성 장애, 재생불량성 빈혈, 판코니 빈혈, 발덴스트롬 마크로글로불린혈증을 비롯한 혈액 장애, 소세포 폐암, 비소세포 폐암, 중피종을 비롯한 폐암, 호지킨성 질환, 비호지킨성 림프종, 피부 T 세포 림프종, 말초 T 세포 림프종, AIDS 관련 림프종, B 세포 림프종, 버킷 림프종을 비롯한 림프종, 망막아세포종, 안구내 흑색종을 비롯한 안암, 흑색종, 비흑색종 피부암, 편평세포 암종, 메르켈 세포 암, 연조직 육종, 예컨대, 소아 연조직 육종, 성인 연조직 육종, 카포시 육종을 비롯한 피부암, 신장암, 윌름스 종양, 방광암, 요도암, 및 이행 세포암을 비롯한 비뇨계암을 포함하나, 이에 제한되지 않는 각종 암을 치료하는 데 유용하다.

일부 실시양태에서, 히스톤 데아세틸라제의 탈조절과 연관된 질환 또는 장애는 암이다. 일부 실시양태에서, 암은 혈액암이다. 일부 실시양태에서, 여기서, 혈액암은 급성 골수성 백혈병(AML), 만성 골수성 백혈병(CML), 만성 골수단핵구 백혈병, 혈전용해성 백혈병, 골수이형성 증후군(MDS), 골수증식성 장애, 불응성 빈혈, 전백혈병 증후군, 림프구성 백혈병, 림프종, 비호지킨성 림프종, 또는 미분화 백혈병이다. 일부 구체적인 실시양태에서, 암은 골수이형성 증후군(MDS) 또는 급성 골수성 백혈병(AML)이다. 비호지킨성 림프종의 비제한적인 예로는 미만성 거대 B 세포 림프종(DLBCL: diffuse large B-cell lymphoma), 외투 세포 림프종(MCL: mantle cell lymphoma), 및 만성 림프성 백혈병(CLL: chronic lymphocytic leukemia)을 포함한다.

본원에 기술된 방법에 의해 치료될 수 있는 다른 예시적인 암으로는 백혈병, 예컨대, 적백혈병, 급성 전골수구성 백혈병, 급성 골수성 백혈병, 급성 림프성 백혈병, 급성 T 세포 백혈병 및 림프종, 예컨대, B 세포 림프종(예컨대, 버킷 림프종), 피부 T 세포 림프종(CTCL: cutaneous T-cell lymphoma), 및 말초 T 세포 림프종을 포함하나, 이에 제한되지 않는다.

본원에 기술된 방법에 의해 치료될 수 있는 특정의 예시적인 암으로는 고형 종양 및 혈액암을 포함한다. 또 다른 실시양태에서, 본 발명의 화합물로 치료될 수 있는 바람직한 암은 결장암, 전립선암, 간암 및 난소암이다.

약학 조성물

본원에 기술된 화합물, 화합물 형태 및 조성물은 표준 약학적 실무에 따라 단독으로, 또는 약학 조성물 중 약학적으로 허용되는 애주번트, 담체, 부형제, 또는 희석제와 함께 조합하여 투여된다. 특정 실시양태에서, 본원에 기술된 바와 같은, 3-[2-부틸-1-(2-디에틸아미노-에틸)-1H-벤조이미다졸-5-일]-N-하이드록시-아크릴아미드의 다형체 형태는 순수한 화학 물질로서 투여된다. 다른 실시양태에서, 본원에 기술된 바와 같은, 3-[2-부틸-1-(2-디에틸아미노-에틸)-1H-벤조이미다졸-5-일]-N-하이드록시-아크릴아미드의 다형체 형태는 선택된 투여 경로, 및 예를 들어, 문헌 [Remington : The Science and Practice of Pharmacy (Gennaro, 21^st Ed. Mack Pub. Co., Easton, PA (2005))]에 기술된 바와 같은 표준 약학적 실무에 기초하여 선택된, 약학적으로 적합한 또는 허용되는 담체(이는 또한 본원에서 약학적으로 적합한 (또는 허용되는) 부형제, 생리적으로 적합한 (또는 허용되는) 부형제, 또는 생리적으로 적합한 (또는 허용되는) 담체로도 지칭된다)와 함께 조합된다.

일부 실시양태는 본원에 제공된 3-[2-부틸-1-(2-디에틸아미노-에틸)-1H-벤조이미다졸-5-일]-N-하이드록시-아크릴아미드의 다형체 형태, 또는 그의 약학적으로 허용되는 염, 및 약학적으로 허용되는 부형제를 포함하는 약학 조성물을 제공한다. 일부 실시양태는 본원에 제공된 바와 같은, 형태 3에 대한 3-[2-부틸-1-(2-디에틸아미노-에틸)-1H-벤조이미다졸-5-일]-N-하이드록시-아크릴아미드 디하이드로클로라이드 2.5 수화물을 포함하는 약학 조성물을 제공한다.

일부 실시양태에서, 본원에 기술된 바와 같은, 3-[2-부틸-1-(2-디에틸아미노-에틸)-1H-벤조이미다졸-5-일]-N-하이드록시-아크릴아미드의 다형체 형태는 실질적으로 순수한 것이다. 일부 실시양태에서, 3-[2-부틸-1-(2-디에틸아미노-에틸)-1H-벤조이미다졸-5-일]-N-하이드록시-아크릴아미드의 다형체 형태는 다른 유기 소분자, 예컨대, 예를 들어, 합성 방법의 단계들 중 하나 이상의 단계에서 생성되거나, 또는 그 뒤에 남겨진 반응하지 않은 중간체 또는 합성 부산물을 약 5% 미만, 약 1% 미만, 또는 약 0.1% 미만으로 함유한다.

추가의 또는 추가적인 실시양태에서, 본원에 기술된 바와 같은, 3-[2-부틸-1-(2-디에틸아미노-에틸)-1H-벤조이미다졸-5-일]-N-하이드록시-아크릴아미드의 다형체 형태는 다형태적으로 순수한 것이며, 여기서, 상기 형태는 실질적으로 3-[2-부틸-1-(2-디에틸아미노-에틸)-1H-벤조이미다졸-5-일]-N-하이드록시-아크릴아미드의 다른 다형체 형태는 함유하지 않는다. 일부 실시양태에서, "다형태적으로 순수한"이라는 것은 다형체 형태가 다른 다형체 형태를 약 10% 미만, 약 5% 미만, 약 2% 미만, 약 0.5% 미만, 약 0.2% 미만, 약 0.1% 미만, 또는 약 0.05% 미만으로 함유한다는 것을 의미한다. 일부 실시양태에서, "다형태적으로 순수한"이라는 것은 다형체 형태가 다른 다형체 형태를 0.2중량% 내지 10중량%, 0.2중량% 내지 5중량%, 또는 0.2중량% 내지 2중량%, 0.2 내지 1중량%, 0.1중량% 내지 10중량%, 0.1중량% 내지 5중량%, 0.1중량% 내지 2중량%, 또는 0.1중량% 내지 1중량%로 함유한다는 것을 의미한다.

일부 실시양태에서, 약학 조성물은 형태 3은 다형태적으로 순수한 것인, 3-[2-부틸-1-(2-디에틸아미노-에틸)-1H-벤조이미다졸-5-일]-N-하이드록시-아크릴아미드 디하이드로클로라이드 2.5 수화물의 다형체 형태 3을 포함한다. 일부 실시양태에서, 다형태적으로 순수한 형태 3은 X선 분말 회절에 의해 측정된 바, 형태 1을 2중량% 미만으로 함유한다. 일부 실시양태에서, 다형태적으로 순수한 형태 3은 X선 분말 회절에 의해 측정된 바, 형태 1을 10중량% 미만, 5중량% 미만, 2중량% 미만, 1중량% 미만, 0.5중량% 미만, 0.2중량% 미만 또는 0.1중량% 미만으로 함유한다.

일부 실시양태에서, 본원에 기술된 약학 조성물은 경구 투여용 형태로 제제화된다. 적합한 경구 투여용 형태로는 예를 들어, 경질 또는 연질 젤라틴, 메틸셀룰로스로 이루어진, 또는 소화관에서 쉽게 용해되는 또 다른 적합한 물질로 이루어진 정제, 환제, 사쉐, 또는 캡슐제를 포함한다. 일부 실시양태에서, 예를 들어, 약학 등급의 만닛톨, 락토스, 전분, 스테아르산 마그네슘, 사카린나트륨, 탤컴, 셀룰로스, 글루코스, 수크로스, 탄산마그네슘 등을 포함하는 적합한 비독성 고체 담체가 사용된다(예컨대, 문헌 [Remington: The Science and Practice of Pharmacy (Gennaro, 21^st Ed. Mack Pub. Co., Easton, PA (2005)] 참조).

본원에 기술된 약학 조성물은 본원에 기술된 바와 같이 하나 이상의 질환 치료를 위해 환자(예컨대, 인간)에게 투여될 수 있다. 본원에 기술된 바와 같은, 적어도 하나의 3-[2-부틸-1-(2-디에틸아미노-에틸)-1H-벤조이미다졸-5-일]-N-하이드록시-아크릴아미드의 다형체 형태를 포함하는 조성물의 용량은 환자(예컨대, 인간)의 상태, 즉, 질환 병기, 일반적인 건강 상태, 연령 및 다른 인자에 따라 달라진다.

약학 조성물은 치료하고자 하는(또는 예방하고자 하는) 질환에 적절한 방식으로 투여된다. 적절한 용량 및 적절한 투여 지속 기간 및 투여 빈도는 환자의 상태, 환자의 질환의 유형 및 중증도, 특정 형태의 활성 성분, 투여 방법과 같은 인자에 의해 결정될 것이다. 일반적으로, 적절한 용량 및 치료 요법이 예컨대, 개선된 임상적 결과, 예컨대, 더욱 빈번한 완전 또는 부분 관해, 또는 장기화된 무질환 생존 및/또는 전체 생존, 또는 증상 중증도 감소와 같은 치료적 및/또는 예방적 이익을 제공하는 데 충분한 양으로 조성물(들)을 제공한다. 최적 용량은 일반적으로 실험 모델 및/또는 임상 시험을 사용하여 결정된다. 최적 용량은 환자의 체질량, 체중, 또는 혈액량에 의존한다.

본원에 기술된 질환 치료를 위한 경구적 용량은 1일당 1회 내지 4회 이상으로 약 1.0 mg 내지 약 1,000 mg 범위일 수 있다. 일부 실시양태에서, 경구적 용량은 환자 체표면적에 기초하고, 0.1 내지 1,000 mg/㎡ 범위이다. 일부 실시양태에서, 경구적 용량은 1일당 1 내지 250, 1 내지 150, 또는 1 내지 100 mg/㎡ 범위이다. 일부 실시양태에서, 경구적 용량은 1일당 0.1 내지 1,000 mg 범위이며, 이는 단일 용량으로, 또는 2 내지 4회 분할된 용량으로 투여된다. 일부 실시양태에서, 경구적 용량은 1 내지 200 mg/일, 1 내지 100 mg/일, 10 내지 100 mg/일, 10 내지 90 mg/일, 10 내지 80 mg/일, 20 내지 100 mg/일, 20 내지 90 mg/일 또는 20 내지 80 mg/일이다. 일부 실시양태에서, 경구적 용량은 본원에 기술된 바와 같은, 3-[2-부틸-1-(2-디에틸아미노-에틸)-1H-벤조이미다졸-5-일]-N-하이드록시-아크릴아미드 디하이드로클로라이드 2.5 수화물(형태 3), 및 임의적으로 하나 이상의 부형제, 예컨대, 하나 이상의 담체, 하나 이상의 희석제, 하나 이상의 윤활제, 하나 이상의 분산제 또는 하나 이상의 활택제를 포함한다.

조합 요법

임의의 적합한 저메틸화제가 본원에 기술된 바와 같은, 3-[2-부틸-1-(2-디에틸아미노-에틸)-1H-벤조이미다졸-5-일]-N-하이드록시-아크릴아미드의 다형체 형태와 함께 조합될 수 있다. 본원에 제공된 방법에서 사용하기 위한 DNA 저메틸화제로는 5-아자시티딘(아자시티딘), 5-아자데옥시시티딘(데시타빈), SGI-110, 제부라린 및 프로카인을 포함하나, 이에 제한되지 않는다. 특정의 구체적인 실시양태에서, DNA 저메틸화제는 5-아자시티딘(아자시티딘)이다.

투여 모드

본원에 기술된 화합물, 화합물 형태 및 조성물은 표준 약학적 실무에 따라 단독으로, 또는 약학 조성물 중 약학적으로 허용되는 애주번트, 담체, 부형제, 또는 희석제와 함께 조합하여 투여된다.

본원에 기술된 약학 조성물은 예를 들어, 경구 투여용으로 적합한 정제, 캡슐제, 환제, 분제, 지효성 제제, 액제, 현탁제와 같은 형태, 비경구 주사용으로 적합한 멸균 액제, 현탁제 또는 에멀젼과 같은 형태, 국소 투여용으로 적합한 연고 또는 크림제와 같은 형태, 또는 직장 투여용으로 적합한 좌제와 같은 형태이다. 일부 실시양태에서, 약학 조성물은 정확한 투여량으로 단일 투여하기에 적합한 단위 투여 형태이다. 약학 조성물은 활성 성분은로서 본원에 기술된 바와 같은 화합물 또는 화합물 형태, 및 통상의 약학적 담체 또는 부형제를 포함한다. 일부 실시양태에서, 상기 조성물은 다른 또는 추가의 의약 또는 약학적 작용제, 담체, 애주번트 등을 포함한다.

약학 조성물은 편리하게 단위 투여 형태로 제공된다. 일부 실시양태에서, 약학 조성물은 약학 분야의 당업자에게 널리 공지된, 또는 그에게 자명한 방법들 중 임의의 것에 의해 특정량의 활성 화합물을 이용하여 제조된다.

실시예

하기 실시예는 본 발명을 추가로 예시하지만, 어느 방식으로든 본 발명의 범주를 제한하는 것으로 해석되지 않아야 한다. 특히, 프로세싱 조건은 예시적인 것이며, 이는 당업계의 숙련가에 의해 쉽게 달라질 수 있다.

본원에 기술된 모든 방법은 본원에서 달리 명시되지 않는 한, 맥락상 명백하게 모순되지 않는 한, 적합한 순서대로 수행될 수 있다. 본원에서 제공되는 임의의 및 모든 예, 예시적 표현(예컨대, "예컨대") 사용은 단지 본 발명을 더욱 잘 설명하고자 하는 것이며, 달리 청구되지 않는 한, 본 발명의 범주를 제한하는 것이 아니다. 달리 정의되지 않는 한, 본원에서 사용된 기술 용어 및 과학 용어는 본 발명이 속하는 분야의 당업자에 보편적으로 이해하는 것과 동일한 의미를 가진다.

실시예 1: 3 -[2-부틸-1-(2- 디에틸아미노 -에틸)-1H- 벤조이미다졸 -5-일]-N- 하 이드록시-아크릴아미드 디하이드로클로라이드 일수화물 형태 1의 제조

다형체 스크린에서 사용하고자 하는 3-[2-부틸-1-(2-디에틸아미노-에틸)-1H-벤조이미다졸-5-일]-N-하이드록시-아크릴아미드 디하이드로클로라이드의 일수화물을 제조하기 위해 수차례에 걸쳐 시험을 시도하였다. 상기 시도는 표 10에 제시되어 있다. 대략 1 g의 출발 물질 2.5 수화물 형태 3을 실온에서 15 ml 무수 에탄올 중에 현탁시켰다. 10분 후, 현탁액은 '고체'를 형성하였다. 이어서, 5 ml의 무수 에탄올을 첨가하여 현탁액을 다시 제조하였다. 실험물을 주변 조건에서 12시간 동안 교반하였다. 원심분리에 의해 모액으로부터 고체를 단리시키고, 극도의 진공하에서 건조시켰다. 형태 9(무수물)로 지칭되는 새로운 고체 형태를 수득하였다.

일수화물을 제조하기 위한 다른 시도는 무수 에탄올 중에서의 슬러리 시간을 달리하는 것으로 구성되었다. 2시간 및 12시간 동안의 슬러리에 대하여 2개의 실험을 수행하였다. 제1 실험을 통해 1.5 수화물(형태 4)을 확인하였다. 12시간 후, 슬러리를 통해 형태 7로 지칭되는 새로운 고체 형태 에탄올 반용매화물을 확인하게 되었다.

마지막의 한 시도는 냉동 건조시킨 후, 에탄올/물 혼합물 중에서 비정질 분말을 슬러리화하여 비정질 물질을 제조하는 것으로 구성되었다. 그러나, 냉동 건조 실험을 통해서는 반수화물(형태 10)로 보이는 것이 형성되었다.

일수화물 형태 1을 제조시킨 프로토콜은 슬러리시 에탄올/물 98.4/1.6 중의 2.5 수화물(형태 3)의 전환이었다. 2 g의 2.5 수화물 형태 3을 50℃에서 40 ml 에탄올/물(98.4/1.6) 중에 현탁시켰다. 10분 후, 현탁액은 완전히 용해되었다. 실험물을 50℃에서 12시간 동안 교반하였다. 상기 시간 동안 침전이 일어났고, 고체 HT-XRPD 분석 결과, 일수화물이 형성된 것을 확인할 수 있었다. 처음 2 g으로부터 대략 1.2 g이 회수되었다(수율 60%).

실시예 2: 3 -[2-부틸-1-(2- 디에틸아미노 -에틸)-1H- 벤조이미다졸 -5-일]-N- 하이드록시 -아크릴아미드 디하이드로클로라이드 2.5 수화물 형태 3의 제조

5 g의 3-[2-부틸-1-(2-디에틸아미노-에틸)-1H-벤조이미다졸-5-일]-N-하이드록시-아크릴아미드 일수화물 형태 1(로트 DBDERP8001)을 아세토니트릴(80 ml) 중에 현탁시키고, 온화하게 환류 가열시켰다. 혼합물이 균질 혼합물이 될 때까지 물(~20 mL)을 첨가하였다. 용액을 주변 온도로 천천히 냉각시키고, 상기 온도에서 대략 18h 동안 유지시켰다. 생성된 결정을 여과하고, 건조시키지 않고 수집하였다. HPLC에 의하면, 결정들은 동일한 체류 시간을 가지는 것으로 측정되었고, XRPD는 형태 3의 XRPD 패턴과 일치하였다.

실시예 3: 2.5 수화물 다형체 형태 3의 분석

형태 3의 X선 분말 회절

HR-XRPD 분석 결과, 3-[2-부틸-1-(2-디에틸아미노-에틸)-1H-벤조이미다졸-5-일]-N-하이드록시-아크릴아미드 디하이드로클로라이드 2.5 수화물은 하나의 단일 결정상으로 구성된 것으로 나타났다. 도 1에 HR-XRPD 회절도가 제시되어 있다.

HR-XRPD 패턴을 인덱싱함으로써 3-[2-부틸-1-(2-디에틸아미노-에틸)-1H-벤조이미다졸-5-일]-N-하이드록시-아크릴아미드 디하이드로클로라이드 2.5 수화물의 셀 파라미터를 얻었다. 상기 형태는 C2/c 공간군을 가지는 단사정계로 결정화된다. 계산된 셀 파라미터는 표 11에 제시되어 있다. 계산된 결정 밀도에 따르면, 물 함량은 API 분자 1개당 물 분자 2.5개였다.

형태 B의 열적 분석

DSC 온도기록도에서 수개의 흡열 반응을 볼 수 있었고, 이는 물 함량에 기인할 가능성이 가장 크다. 121.5℃, 131.8℃, 137.7℃ 및 157.8℃에서 4개의 흡열 반응이 관찰되었다(도 2 참조). DSC 트레이스에서 관찰된 처음 3개의 흡열 반응은 물 손실에 상응하였다.

TGMS 분석 결과, 2회 연속 단계에서 9.3%의 질량 손실이 있는 것으로 나타났다(도 3b). 물의 9.3%의 질량 손실은 물 분자 2.5개에 상응한다. MS 신호 평가에 기초하면, 2번의 질량 손실은 물 및 에탄올에 기인하는 것이다. 세 번째 질량 손실은 하이드로클로라이드 염의 불균화 반응에 기인할 가능성이 있다.

열적 이벤트의 성질을 확인하기 위해, 4번의 순환 DSC 실험을 수행하였다. 2개의 3-[2-부틸-1-(2-디에틸아미노-에틸)-1H-벤조이미다졸-5-일]-N-하이드록시-아크릴아미드 디하이드로클로라이드 2.5 수화물 샘플을 최대 125℃ 및 140℃까지 가열한 후, 25℃로 냉각시켰다. 수득된 고체를 HT-XRPD에 의해 분석하였다. 나머지 다른 2개의 샘플도 동일한 방식으로 처리하되, 단, 예외적으로, 샘플을 냉각 후 최대 300℃까지 가열하였다(도 4a 및 도 4b 참조).

초기 가열 사이클 후, 고체의 XRPD 분석 결과, 새로운 고체 형태로의 전환이 이루어진 것으로 나타났다. 상기 새로운 고체 형태를 형태 5로 지칭하였다. 제2 DSC 사이클에서의 열적 거동에 기초하였을 때, 상기 형태는 용융 온도가 156℃인, 무수물 형태이다. 2.5 수화물의 탈수화시, 무수물 형태 5의 전환이 일어났다. 다형체 형태 3 및 형태 5의 XRPD 패턴의 오버레이가 제시되어 있다(도 5 참조).

칼 피셔 분석을 통해, API 분자 1개당 물 분자 2.3개에 상응하는, 8.7%의 물 함량을 가지는, 출발 물질의 수화된 성질을 확인할 수 있었다. TGMS 분석과 KF 분석 사이의 물 함량에서의 미세한 차이(각각 9.3% 대 8.7%)는 출발 물질 중에 존재하는 일부 잔류 에탄올에 기인하는 것이다.

형태 3의 가변 온도 XRPD 분석

온도 노출시의 상 상호전환을 조사하기 위해, 3-[2-부틸-1-(2-디에틸아미노-에틸)-1H-벤조이미다졸-5-일]-N-하이드록시-아크릴아미드 디하이드로클로라이드 2.5 수화물에 관한 가변 온도 XRPD 분석을 수행하였다. 실험을 25℃ 내지 130℃에서 수행하였고, 종료시에는 다시 25℃로 냉각시켰다. 60℃에서는 새로운 고체 형태에 상응하는 추가의 피크가 출현하기 시작하였다. 70℃에서는 상기의 신규한 형태로의 전환이 완료되었다. 100℃에서는 두 번째 전환이 관찰되었고, 이는 110℃에서 완료되었다. 추후의 고체 형태는 무수물 형태 5인 것으로 보인다. 온도가 130℃에 도달한 후, 물질을 다시 25℃로 냉각시켰다. 냉각시, 어떤 고체 형태 전환도 기록되지 않았으며, 이는 탈수화/수화 프로세스가 가역적이지 않았다는 것을 시사하는 것이다. 데이터는 도 6에 제시되어 있다. 새로운 고체 형태로의 전환은 초기에는 60℃에서 관찰되었고, 완전한 전환은 70℃에서 관찰되었다. 100℃에서, 새로운 전이가 확인되었으며, 이는 앞서 순환 DSC 분석에서 확인된 형태 5에 상응한다. 가변 온도 XRPD 측정에서 확인된, 3-[2-부틸-1-(2-디에틸아미노-에틸)-1H-벤조이미다졸-5-일]-N-하이드록시-아크릴아미드 디하이드로클로라이드의 새로운 고체 형태에 상응하는 XRPD 패턴의 오버레이는 도 7에 제시되어 있다.

HPLC 분석

다형체 형태 3의 HPLC 트레이스는 도 8a에 제시되어 있다. 체류 시간 5.7 min에서 주요 피크가 관찰되었고, 여기서, 화학적 순도는 99.5%(면적%)였다. 트레이스에 대한 피크 목록은 하기 표에 제시되어 있다.

질량 분석법 분석

다형체 형태 3의 MS 피크는 도 8b에 제시되어 있다. MS 신호를 통해, 분자량이, 유리 염기로서 3-[2-부틸-1-(2-디에틸아미노-에틸)-1H-벤조이미다졸-5-일]-N-하이드록시-아크릴아미드의 분자량에 상응하는 358 g/mol인 것을 확인할 수 있었다.

주사 전자 현미경법 분석

주사 전자 현미경법에 의한 영상화를 위해 출발 물질의 샘플을 제출하였다. 1,000배 확대 배율을 통해 물질의 우수한 영상을 얻었다. 물질 그 자체는 원주형 입자로서 출현하였다(도 9 참조).

수분 수착 연구

여러 상대 습도 프로파일에의 노출시 3-[2-부틸-1-(2-디에틸아미노-에틸)-1H-벤조이미다졸-5-일]-N-하이드록시-아크릴아미드 디하이드로클로라이드 2.5 수화물의 물리적 안정성을 조사하기 위해 수분 수착 연구를 수행하였다. DVS 분석 후 수득된 고체 물질에 대해 HT-XRPD 분석을 수행하였다. 분석 방법은 본원에 기술되어 있다.

제1 수분 수착 실험은 0-95-0% RH 사이에서의 4회에 걸친 수착-탈착 사이클로 구성되었다. 본 분석을 통해 3-[2-부틸-1-(2-디에틸아미노-에틸)-1H-벤조이미다졸-5-일]-N-하이드록시-아크릴아미드 디하이드로클로라이드 2.5 수화물은 25-95% 사이의 상대 습도 값에서는 변하지 않는 것으로 나타났다. 그러나, 15% RH 미만에서는 물이 점진적으로 소실된다. 0% RH에서, 약 2%의 질량 손실이 관찰되었다(도 10a 및 도 10b 참조). 상대 습도 증가시, 물 손실은 역전되고, 초기 형태가 회복되었다. 수착-탈착 사이클 0-95-0%RH에 이어서, 95% RH에서 0% RH로의 탈착이 진행되었고, 진행상 단계 시간은 단계당 60 min이었다. 상기 사이클은 4회 반복되었다. 0% RH에서, 약 2%의 물 손실이 관찰되었다. 5% RH에서, 물이 다시 흡수된다. 4회에 걸친 수착-탈착 사이클 동안 질량 프로파일에서 유사한 변화가 관찰되었다.

0% RH에서 관찰되는 탈착 프로파일을 조사하기 위해, 일정한 상대 습도 수준에서의 DVS 분석을 수행하였다(도 11 참조). 3-[2-부틸-1-(2-디에틸아미노-에틸)-1H-벤조이미다졸-5-일]-N-하이드록시-아크릴아미드 디하이드로클로라이드 2.5 수화물을 18시간 동안 0% RH에 노출시켰다. 처음 5시간 경과 후, 점진적인 물 손실이 관찰되었다(8%). 이후에는 질량에 있어 어떤 변화도 기록되지 않았다. 회수된 고체에 대한 HT-XRPD 분석 결과, 2.5 수화물이 형태 6으로 지칭되는 새로운 고체 형태로 전환된 것으로 나타났다. 형태 6은 제한된 안정성을 가졌고, 상대 습도가 5%를 초과하자마자, 2.5 수화물로 전환되었다.

본 결과는 2.5 수화물(다형체 형태 3)에 대해 수행된 DVS 실험을 통해 확인할 수 있었다. 본 분석은 45-95-0-95-0-45%RH로부터의 2회에 걸친 수착-탈착 사이클로 구성되었다(도 12a 및 도 12b 참조). 45-95%RH로부터의 수착 사이클에 이어서, 95% RH에서 0%로의 탈착, 95%RH로의 수착, 0%RH로의 탈착 및 45% RH로의 수착이 진행되었다. 5-0% RH 사이에서 약 2%의 물 손실이 관찰되었다. 상대 습도 증가시 물은 다시 흡착된다.

이러한 상대 습도 프로파일 후, 2.5 수화물이 회수되었다(도 13 참조). 본 결과는 2.5 수화물이 흡습성이 아님을 나타낸다.

다형체 형태 3의 가변 온도 및 습식 XRPD 분석

가변 상대 습도 수준에의 노출시 형태 전환의 역학적 성질을 더욱 상세하게 조사하기 위해 가변 습도 XRPD에 의해 3-[2-부틸-1-(2-디에틸아미노-에틸)-1H-벤조이미다졸-5-일]-N-하이드록시-아크릴아미드 디하이드로클로라이드 2.5 수화물(다형체 형태 3)을 분석하였다. 분석 방법은 본원에 기술되어 있다.

가변 습도 XRPD 분석 결과, 85-10% RH 사이에서 3-[2-부틸-1-(2-디에틸아미노-에틸)-1H-벤조이미다졸-5-일]-N-하이드록시-아크릴아미드 디하이드로클로라이드 2.5 수화물 (다형체 형태 3)은 물리적으로 안정적인 것으로 나타났다. 10% 미만인 상대 습도 값에서의 탈착시, 추가의 회절 피크가 시각화되었다. 이들 회절 피크는 새로운 결정상에 상응하였다. 상기 새로운 결정상의 주요 회절 피크는 6.8°2θ에 위치하였고, 이는 형태 6에 상응하였다. 상기 형태는 10% 미만인 상대 습도 값에서 물리적으로 안정적이었다. 10% RH 초과인 값에서, 형태 6은 2.5 수화물(다형체 형태 3)로 전환되었다. 수집된 XRPD 패턴은 도 14 및 도 15에 제시되어 있다. 도 14: 85-10% RH 사이의 상대 습도 값에서 2.5 수화물(형태 3)은 물리적으로 안정적인 것으로 보인다. 45℃에서 샘플을 건조시킴으로써 10% 미만인 상대 습도를 얻기 위해 시도하였다. 이들 조건에의 노출시, 상 오염이 시각화되었다(6.8°2θ에서 회절 피크). 도 15: 상 오염에 상응하는 주요 피크는 6.8°2θ에서 시각화되었다. 10% RH에서 45 min 후, 상 오염이 처음 관찰되었다. 45℃에서의 샘플 건조시, 상 오염이 증가되었다. 그러나, 이러한 새로운 상으로의 완전환 전환은 45℃ 및 <10% RH에서 3시간 후에도 완료되지 않았다. 상대 습도를 10% RH로 증가시키면, 순수한 2.5 수화물(형태 3)이 관찰되었다.

가변 습도 XRPD 및 DVS 분석 동안 수득된 결과는 3-[2-부틸-1-(2-디에틸아미노-에틸)-1H-벤조이미다졸-5-일]-N-하이드록시-아크릴아미드 디하이드로클로라이드 2.5 수화물(형태 3)이 10% 초과의 상대 습도 수준에서 물리적으로 안정적이라는 것을 나타낸다. 10% RH 미만에서는 2.5 수화물 중 일부가 형태 6으로 전환된다.

실시예 4: 일수화물 다형체 형태 1의 분석

형태 1의 X선 분말 회절

수득된 3-[2-부틸-1-(2-디에틸아미노-에틸)-1H-벤조이미다졸-5-일]-N-하이드록시-아크릴아미드 디하이드로클로라이드 일수화물의 HR-XRPD 및 HT-XRPD, 둘 모두를 기록하였다(도 16 참조). HR-XRPD를 통해 하나의 단일 상이 확인되었다. HR-XRPD 패턴을 인덱싱함으로써 셀 파라미터를 측정하였다. 계산된 결정 셀의 밀도에 기초하여, 물 함량은 API 분자 1개당 물 분자 1개인 것으로 추정되었고, 이를 통해 상기 형태의 일수화된 성질을 확인할 수 있었다. 측정된 셀 파라미터는 표 12에 제시되어 있다.

형태 1의 열적 분석

DSC 트레이스에서는 25-120℃에서 하나의 폭넓은 흡열 반응이 관찰되었고, 이어서, 하이드로클로라이드 염의 열 분해에 상응할 가능성이 가장 큰, 228.8℃에서의 발열성 이벤트가 관찰된 것으로 나타났다(도 17 참조). TGMS 분석을 통해 물질의 수화된 성질을 확인할 수 있었다(도 18a 및 도 18b 참조). 25-200℃의 온도 범위에 걸쳐 3.1%의 질량 손실이 관찰되었다. 이러한 질량 손실은 API 분자 1개당 물 분자 0.8개에 상응하였다. 칼 피셔 분석 결과, 상기 물질은. 물 분자 0.8개와 같은, 3.3%의 물을 함유한 것으로 나타났다.

배치 DBDE8002 중의 참조 물질에 대하여 수행된 TGMS 분석 결과, 물 분자 1.1개에 상응하는 4.3%의 질량 손실이 있는 것으로 나타났다. 칼 피셔 분석을 통해서도 또한 (물 분자 1.1개에 상응하는) 4.4%의 물 함량을 확인할 수 있었다. 그러므로, 3-[2-부틸-1-(2-디에틸아미노-에틸)-1H-벤조이미다졸-5-일]-N-하이드록시-아크릴아미드 디하이드로클로라이드의 일수화된 형태는 가변적인 물 함량(3.3-4.3%의 물)을 가질 수 있는 것으로 보인다. 형태 1 참조 물질에 대한 분석(X선 분말 회절, DSC 분석, TGA/SDTA 분석, 및 TGMS 분석)에 관한 도 34-37을 참조한다.

형태 1의 가변 온도 XRPD 분석

가열시 발생한 고체 형태 전환을 조사하기 위해 3-[2-부틸-1-(2-디에틸아미노-에틸)-1H-벤조이미다졸-5-일]-N-하이드록시-아크릴아미드 디하이드로클로라이드 일수화물을 이용한 가변 온도 XRPD 실험을 수행하였다. 실험을 25℃ 내지 143℃, 이어서, 25℃로의 냉각, 155℃로의 재가열, 및 이어서, 다시 25℃로의 냉각에 의해 수행하였다(도 19 참조).

어떤 고체 형태 전환도 관찰되지 않았다. 가열시, 일수화물의 회절 피크의 작은 이동이 관찰되었고, 이는 155℃에서 강도가 더 컸다(도 20 참조). 수직선은 155℃에서 관찰된 이동된 회절 피크를 강조 표시한 것이다. 승온에서 결정 셀은 가장 가능성이 큰 이유로서 부분적인 물 손실에 기인하여 수축된 것으로 보인다. 온도가 하락하자마자, 셀은 그의 초기 크기로 회복되었다.

HPLC 분석

다형체 형태 1의 HPLC 트레이스는 도 21a에 제시되어 있다. 체류 시간 5.6 min에서 주요 피크가 관찰되었고, 여기서, 화학적 순도는 99.5%(면적%)였다. 트레이스에 대한 피크 목록은 하기 표에 제시되어 있다.

질량 분석법 분석

다형체 형태 1에 대한 MS 피크는 도 21b에 제시되어 있다. MS 신호를 통해, 분자량이, 유리 염기로서 3-[2-부틸-1-(2-디에틸아미노-에틸)-1H-벤조이미다졸-5-일]-N-하이드록시-아크릴아미드의 분자량에 상응하는 358 g/mol인 것을 확인할 수 있었다.

주사 전자 현미경법

주사 전자 현미경법에 의해 일수화물 형태 1의 샘플을 분석하였다. 800배 확대 배율은 물질이 상이한 크기 및 치수의 입방체로 결정화되었다는 것을 보여주었다(도 22 참조).

수분 수착 연구

여러 DVS 실험에 의해 다형체 형태 1의 흡습성 거동을 연구하였다. 상대 습도를 2회의 사이클 동안 45-95-0-45%로 순환시켰다(도 23a 및 23b 참조). 45-95%RH로부터의 수착 사이클에 이어서, 95% RH에서 0%로의 탈착, 95%RH로의 수착, 0%RH로의 탈착 및 45% RH로의 수착이 진행되었다. 85-95% RH에서 17%의 물 흡수가 관찰되었다. 탈착 동안, 95-75%RH에서 7%, 및 15-0% RH에서 10%의 중량 손실이 기록되었다. 제2 사이클에서도 유사한 흡습성 거동이 관찰되었다. 제1 사이클에서는 75% RH에서 18%의 물 흡수가 기록되었는데, 이는 습도가 다시 감소되었을 때, 완전히 가역적이었다. 그러나, 중량 손실은 2 단계로 - 95-75% RH에서 7%, 및 15-0% RH에서 약 10%로 기록되었다. 75-15% RH에서는 중량에 있어 어떤 유의적인 변화도 기록되지 않았다. 제2 사이클에서, 유사한 물 흡착 및 탈착 프로파일이 관찰되었다. DVS 분석 후, 고체를 HT-XRPD에 의해 분석하였고, 그 결과, 주로 2.5 수화물(형태 3)로의 전환을 확인할 수 있었다. 그러나, 몇 개의 추가적인 회절 피크가 관찰되었다. 상기 상 오염은 일수화물(형태 1)을 제조하고자 시도하는 동안에 발견된 반수화물 형태(형태 10)에 기인하는 것일 수 있다.

75% 초과의 상대 습도 수준에서의 일수화물 형태 1의 고체 형태 전환을 조사하기 위해, 상대 습도를 45%에서 95%로 증가시키고, 샘플을 95% RH에서 10시간 동안 유지시키면서, 제2 DVS 분석을 수행하였다(도 24a 및 도 24b 참조). 85-95% RH에서 18%의 물 흡수가 기록되었다. 그럼에도 불구하고, 95% RH에서 2시간 동안의 숙성 후에는 약 12%의 중량 손실이 관찰되었다. 이러한 이벤트는 일수화물(형태 1)의 2.5 수화물(형태 3)로의 재결정화에 기인하는 것이었다. 상기 DVS 분석 후, 2.5 수화물(형태 3)이 회수되었고, 85% 초과의 상대 습도 수준에서는 일수화물(형태 1)이 2.5 수화물(형태 3)로 전환되었다는 것을 확인할 수 있었다.

탈착시 발생하는 고체 형태 전환을 조사하기 위해 DVS 분석을 수행하였다. 상대 습도를 45-95-0% RH로 달리하였고, 숙성은 0% RH에서 5시간 동안 진행하였다. 흡습성 프로파일은 앞서 수득된 것과 유사하였다. HT-XRPD에 의해 분석된, 회수된 고체는 소량의 반수화물(형태 10)의 오염물과 함께, 2.5 수화물(형태 3)이었다. 반수화물(형태 10)은 0% RH에 도달하였을 때에 형성되는 것으로 보였다. 그러나, 상기 형태는 물리적으로 불안정하였고, 주변 조건하에서는 2.5 수화물(형태 3)로 전환되었다.

다형체 형태 1의 가변 온도 및 습식 XRPD 분석

가변 상대 습도 수준에의 노출시 형태 전환의 역학적 성질을 더욱 상세하게 조사하기 위해 가변 습도 XRPD에 의해 프라시노스타트(pracinostat) 디하이드로클로라이드 일수화물(형태 1)을 분석하였다. 분석 방법은 본원에 기술되어 있다.

가변 습도 XRPD에서, 30℃에서 10-85% RH에서는 어떤 고체 형태 전환도 나타나지 않았다(도 26 참조). XRPD의 습도 조절기는 85% RH 초과의 상대 습도 수준에 도달할 수 있다. 그러므로, DVS에서 85% 초과의 RH에서 발생하는 일수화물(형태 1)의 2.5 수화물(형태 3)로의 전환은 본 실험에서는 시각화되지 못했다. 온도를 45℃로 증가시켰을 때, 가장 건성인 조건(RH<10%)에 도달하였다. 상기 조건을 1시간 동안 유지시켰다. 회절 피크의 작은 이동을 제외하면, 상기의 낮은 상대 습도 수준에서 어떤 유의적인 변화도 관찰되지 않았다(도 27 참조). 상기 이동은, 가장 가능성이 큰 이유로서 부분적인 물 손실에 기인하여 결정 셀이 수축되었다는 것을 보여주는 것이었다. 상대 습도가 10%로 증가하자마자, 셀은 그의 초기 치수로 회복되었다.

가변 습도 XRPD 실험 결과, 3-[2-부틸-1-(2-디에틸아미노-에틸)-1H-벤조이미다졸-5-일]-N-하이드록시-아크릴아미드 디하이드로클로라이드 일수화물(형태 1)은 30℃에서 10-85% RH 사이의 상대 습도 조건에서 물리적으로 안정적인 것으로 나타났다.

실시예 5: 다형체 평가

열순환 연구

3-[2-부틸-1-(2-디에틸아미노-에틸)-1H-벤조이미다졸-5-일]-N-하이드록시-아크릴아미드 디하이드로클로라이드 일수화물(형태 1) 및 2.5 수화물(형태 3)의 현탁액을 12개의 프로세스 관련 용매 시스템 중에서 제조하였다. 현탁액을 5℃ 내지 50℃ 사이에서 순환시킨 후, 25℃에서 72시간 동안 숙성시켰다. 혼합물에 대해 도 52에 제시된 바와 같은 온도 프로파일을 수행하였다. 인큐베이션 시간 완료시, 고체를 수집하고, 주변 조건하에서 건조시키고, HT-XRPD에 의해 분석하기 전에 극도의 진공하에서 건조시켰다. 측정된 고체 모두를 가속화된 숙성 조건(40℃/70% RH에서 2일)에 노출시킨 후, HT-XRPD에 의해 재분석하였다.

2.5 수화물 형태 3은 대부분의 열순환 실험에서 발견되었다. 시험된 대부분의 메탄올/물 혼합물 중에서 2.5 수화물 형태 3은 가장 안정적인 형태인 것으로 보인다. 그럼에도 불구하고, 순 메탄올 중에서 일수화물(형태 1)이 관찰되었다.

무수 에탄올 또는 에탄올 엑스트라 드라이 중에서 일수화물 형태 1은 무수물 형태 9로 변환되었고, 2.5 수화물 형태 3은 일수화물 형태 1로 전환되었다. 거의 모든 에탄올/물 혼합물 중에서, 2.5 수화물 형태 3은 가장 안정적인 형태이다.

2일 동안 가속화된 숙성 조건 적용 후, 일수화물 형태 1 및 무수물 형태 9 샘플 모두 2.5 수화물 형태 3으로 전환되었다. 상이한 물 혼합물 중에서의 상기 열순환 실험에서 수득된 결과를 그래프로 나타낸 것이 도 28 및 29에 제시되어 있다.

장기간 슬러리 연구

12개의 상이한 용매 및 용해 혼합물 중 3-[2-부틸-1-(2-디에틸아미노-에틸)-1H-벤조이미다졸-5-일]-N-하이드록시-아크릴아미드 디하이드로클로라이드 2.5 수화물(형태 3) 및 일수화물(형태 1)의 현택액을 제조함으로써 장기간 슬러리 전환 실험을 수행하였다. 현탁액이 형성될 때까지 대략 30 mg의 특정 형태를 표준 HPLC 바이알 및 100 ㎕의 용매의 분취물에 공급하였다. 현탁액을 실온에서 2주 동안 및 50℃에서 1주 동안 교반하였다. 모액으로부터 고체를 단리시키고, 주변 조건하에서 가볍게 건조시킨 후(주변), 및 진공하에서 철저히 건조시킨 후(진공) HT-XRPD에 의해 분석하였다. 모든 고체를 가속화된 숙성 조건(40℃/70% RH에서 2일)에 노출시키고, HT-XRPD에 의해 재분석하였다.

에탄올/물 혼합물 중에서 수행된 대부분의 실험에서, 2.5 수화물 형태 3이 수득되었다. 그러나, 두 온도 모두에서 물 부재하에서는 무수물 형태 9가 관찰되었다. 50℃에서, 50%의 물을 함유하는 물 혼합물 중에서 삼수화된 형태(형태 2)가 관찰되었다.

일수화물 형태 1은 주변 조건에서 에탄올/물 및 메탄올/물 혼합물 모두에서 2.5 수화물(형태 3)로 변환되었다. 용매 시스템에 물이 존재하지 않을 때, 무수물 형태 9로의 전환이 관찰되었다. 50℃에서, 5% 미만의 물을 함유하는 에탄올/물 혼합물 중 및 주변 조건에서의 순 메탄올 중에서 일수화물 형태 1이 단리되었다. 50%의 물을 함유하는 메탄올/물 및 에탄올/물 혼합물 중에서 삼수화된 형태 2가 다시 관찰되었다.

50℃에서 거의 모든 메탄올/물 혼합물에 용해된 일수화물 형태 1은 증발시, 상이한 고체 형태, 즉, 삼수화물 형태 2, 1.5 수화물 형태 4 또는 2.5 수화물 형태 3가 되었다.

진공하에서 고체를 건조시켰을 때, 어떤 유의적인 변화도 관찰되지 않았다. 삼수화물 형태 2는 물리적으로 불안정한 것으로 보였고, 건조시, 2.5 수화물 형태 3으로 전환되었다. 2일 동안의 스트레스 조건에의 노출 후, 모든 고체 형태는 2.5 수화물(형태 3)로 전환되었다.

상이한 용매 시스템 중에서 수득된 고체 형태를 그래프로 나타낸 것이 도 30 및 도 31에 제시되어 있다.

탈용매화 연구

비등점이 높은 용매 중에서 수화물의 용매 평형을 사용하는 것이 탈용매화된 형태를 수득하는 방법으로서 보고되어 왔다. 3-[2-부틸-1-(2-디에틸아미노-에틸)-1H-벤조이미다졸-5-일]-N-하이드록시-아크릴아미드 디하이드로클로라이드 2.5 수화물(형태 3) 및 일수화물(형태 1)의 현택액을 비등점이 높은 4개의 용매 중 125℃에서 2일 동안 평형화시켰다. 실험은 대략 50 mg의 물질 및 100 ㎕의 용매를 이용하여 시작하였다. 평형 후, 원심분리에 의해 용액으로부터 고체를 단리시켰다. HT-XRPD 분석을 수행하기 전, 고체를 주변 조건하에서 건조시켰다. 주변 조건하에서의 또는 진공하에서의 수화를 막기 위해 즉시 HT-XRPD에 의해 습윤 고체를 분석하였다.

표 13에는 형태 3을 이용하여 시작된 탈용매화 실험으로부터의, HT-XRPD에 의해 사정된 고체 형태가 제시되어 있다.

표 14에는 형태 1을 이용하여 시작된 탈용매화 실험으로부터의, HT-XRPD에 의해 사정된 고체 형태가 제시되어 있다.

3-[2-부틸-1-(2-디에틸아미노-에틸)-1H-벤조이미다졸-5-일]-N-하이드록시-아크릴아미드 디하이드로클로라이드 2.5 수화물(형태 3)에 대한 탈용매화 실험에서는 모든 경우에서 일수화된 형태 1을 얻었다. 3-[2-부틸-1-(2-디에틸아미노-에틸)-1H-벤조이미다졸-5-일]-N-하이드록시-아크릴아미드 디하이드로클로라이드 일수화물 형태 1은 평형 시간 동안에 걸쳐 어떤 변화도 없었다. 가속화된 숙성 조건에의 노출 후, 수득된 일수화물 형태 1은 2.5 수화물 형태 3으로 전환되었다.

경쟁적 슬러리 연구

경쟁적 슬러리 전환 실험은 동몰량의 3-[2-부틸-1-(2-디에틸아미노-에틸)-1H-벤조이미다졸-5-일]-N-하이드록시-아크릴아미드 디하이드로클로라이드 2.5 수화물 형태 3 및 일수화물 형태 1을 사용하여 시작하였다. 대략 50 mg의 각 고체 형태를 표준 HPLC 바이알에 고체 공급한 후, 용매를 첨가하였다.

수분 활성도 범위가 0-0.2 이내인 에탄올/물 혼합물 및 메탄올/물 혼합물 중에서 경쟁적 슬러리 실험을 수행하였다. 대략 50 mg의 각 프라시노스타트 디하이드로클로라이드 고체 형태 2.5 수화물 및 일수화물을 1.8 mL HPLC 바이알에 고체 공급하였다. 고체 양의 약 절반 가량이 용액 상태가 될 때까지 100 ㎕의 상이한 물 혼합물의 분취물을 첨가하였다. 이어서, 5℃, 21℃ 및 50℃에서 1주 동안 바이알을 교반하였다. 평형 시간 완료시, 원심분리에 의해 고체를 액체로부터 분리시켰다. 고체를 주변 조건하에서 건조시키고(주변), 및 진공하에서 건조시킨 후(진공), HT-XRPD 분석을 수행하였다. 모든 고체 샘플을 가속화된 숙성 조건(40℃ 및 70%RH)에서 2일 동안(ACC)에 노출시켰다. 칼 피셔 분석으로 액체상 중의 물 함량을 측정하였다.

도 32 및 도 33에서, 상이한 슬러리 온도 대 측정된 물 함량에서의 고체 형태 명칭은 각 용매 시스템에 대한 것으로 제시된 것이다.

에탄올/물 중의 3-[2-부틸-1-(2-디에틸아미노-에틸)-1H-벤조이미다졸-5-일]-N-하이드록시-아크릴아미드 디하이드로클로라이드 고체 형태의 열역학적 안정성 연구 결과, 일수화된 형태 1은 매우 제한된 범위의 수분 활성도에서: 5℃에서 용매 시스템 중 물 함량이 2% 미만일 때, 열역학적으로 가장 안정적인 형태이고; 주변 조건에서는 무수물(형태 9) 및 일수화물(형태 1)이 동일한 물 함량 범위(2.5%의 물)에서 공존하는 것처럼 보이고; 승온에서, 물 함량이 2-4% 미만의 물일 때에 그러한 것으로 나타났다.

무수물 형태 9는 주변 조건에서 2.5% 미만의 물을 함유하는 에탄올/물 혼합물 중에서 가장 안정적인 형태였다. 50℃에서 상기 형태는 혼합물 중 물을 1.5% 미만으로 함유하는 혼합물 중에서 안정적인 것으로 보인다.

주변 조건에서 3% 초과의 물을 함유하는 에탄올/물 혼합물 중에서 2.5 수화물 형태 3가 수득되었다. 주변 아래의 온도에서, 용매 혼합물 중의 물 함량은 2%를 초과하여야 한다.

대부분의 경우에서 메탄올/물 혼합물은 투명한 용액이 되었고, 증발 후, 2.5 수화물 형태 3이 생성되었다. 5℃에서, 일수화된 형태 1은 6% 미만의 물을 함유하는 모든 메탄올/물 혼합물 중에서 가장 안정적인 형태인 것으로 보인다.

실시예 6: 무수물 다형체 형태 9의 분석

형태 9의 X선 분말 회절

(에탄올 엑스트라 드라이 중에서의 슬러리 전환 실험에서 수득된) 수득된 3-[2-부틸-1-(2-디에틸아미노-에틸)-1H-벤조이미다졸-5-일]-N-하이드록시-아크릴아미드 디하이드로클로라이드 무수물 형태 9의 HR-XRPD를 기록하였다(도 37 및 38 참조). 측정된 셀 파라미터는 표 15에 제시되어 있다.

형태 9의 열적 분석

본원에 기술된 방법에 따라 다형체 형태 9를 사용하여 DSC 분석(여기서, 가열 속도 10℃/min)을 수행하였다. 1회의 단일 흡열 반응이 191.8℃에서 관찰되었고, 이어서, 하이드로클로라이드 염의 열 분해에 기인한, 204.9℃에서의 발열성 이벤트가 이어졌다(도 39 참조). 무수물 형태 9의 TGA/SDTA 및 TGMS 분석 결과, 열 분해 이전에는 유의적인 질량 손실이 없는 것으로 나타났다(도 40a 및 도 40b 참조). 이러한 열적 거동을 통해 상기 형태의 무수물 성질을 확인할 수 있었다.

실시예 7: 삼수화물 다형체 형태 2의 분석

형태 2의 X선 분말 회절

(50℃에서 메탄올/물(75/25) 중에서의 일수화물 형태 1에 관한 슬러리 전환 실험에서 수득된) 수득된 3-[2-부틸-1-(2-디에틸아미노-에틸)-1H-벤조이미다졸-5-일]-N-하이드록시-아크릴아미드 디하이드로클로라이드 삼수화물 형태 2의 HR-XRPD를 기록하였다. 도 41은 형태 2 및 형태 3의 HT-XRPD 패턴의 오버레이를 도시한 것이다.

형태 2의 열적 분석

본원에 기술된 방법에 따라 다형체 형태 2를 사용하여 DSC 분석(여기서, 가열 속도 10℃/min)을 수행하였다. 첫 번째 폭넓은 흡열 반응이 80.3℃에서 관찰되고, 이어서, 116.9℃ 및 146.0℃에서 2회의 작은 흡열 반응이 관찰되었다. 하이드로클로라이드 염의 열 분해에 기인한, 발열성 이벤트가 200.7℃에서 이어졌다(도 42 참조). 무수물 형태 2의 TGA/SDTA 및 TGMS 분석을 수행하였다. TGA 신호는 MS 신호에 기초하여 물에 기인할 수 있는 10.5%의 질량 손실을 나타내었다(10.5%의 물은 API 분자 1개당 물 분자 2.8개에 상응한다)(도 43a 및 도 43b 참조). 이러한 열적 거동을 통해 상기 형태의 삼수화물 성질을 확인할 수 있었다.

실시예 8: 1.5 수화물 다형체 형태 4의 분석

형태 4의 X선 분말 회절

수득된 3-[2-부틸-1-(2-디에틸아미노-에틸)-1H-벤조이미다졸-5-일]-N-하이드록시-아크릴아미드 디하이드로클로라이드 1.5 수화물 형태 4(주변 조건에서 2시간 동안 에탄올 중에서의 2.5 수화물 형태 3에 관한 슬러리 전환 실험에서 수득됨)의 HR-XRPD를 기록하였다. 도 44는 형태 4 및 형태 3의 HT-XRPD 패턴의 오버레이를 도시한 것이다.

형태 4의 열적 분석

본원에 기술된 방법에 따라 다형체 형태 4를 사용하여 DSC 분석(여기서, 가열 속도 10℃/min)을 수행하였다. 첫 번째 폭넓은 흡열 반응이 136.3℃에서 관찰되고, 이어서, 156.8℃에서 두 번째 흡열 반응이 관찰되었다. 하이드로클로라이드 염의 열 분해에 기인한, 발열성 이벤트가 200.0℃에서 이어졌다(도 45 참조). 무수물 형태 4의 TGA/SDTA 및 TGMS 분석을 수행하였다. TGA 신호는 MS 신호에 기초하여 물 및 에탄올에 기인할 수 있는 6.1%의 질량 손실을 나타내었다(API 분자 1개당 물 분자 1.6개 또는 에탄올 분자 0.6개)(도 46a 및 도 46b 참조).

실시예 9: 반에탄올 용매화물(0.5 에탄올) 다형체 형태 7의 분석

형태 7의 X선 분말 회절

수득된 3-[2-부틸-1-(2-디에틸아미노-에틸)-1H-벤조이미다졸-5-일]-N-하이드록시-아크릴아미드 디하이드로클로라이드 반에탄올 용매화물 형태 7 및 습윤 고체 형태 8(10 mbar에서 2시간 동안 습윤 고체를 건조시킨 후, 주변 조건에서 무수 에탄올 중 형태 3의 슬러리의 20시간 후 습윤 고체로 수득됨)의 HR-XRPD를 기록하였다. 도 47은 형태 7, 형태 8, 및 형태 3의 HT-XRPD 패턴의 오버레이를 도시한 것이다.

형태 7의 열적 분석

반에탄올 용매화물 형태 7의 TGA/SDTA 및 TGMS 분석을 수행하였다. 온도 범위 25-180℃에서 5.1%의 질량 손실이 관찰되었다. 상기 질량 손실은 API 분자 1개당 에탄올 분자 0.5개에 상응한다(도 48a 및 도 48b 참조).

실시예 10: 반수화물 (0.5 물) 다형체 형태 10의 분석

형태 10의 X선 분말 회절

(수용액을 냉동 건조시킴으로써 수득된) 수득된 3-[2-부틸-1-(2-디에틸아미노-에틸)-1H-벤조이미다졸-5-일]-N-하이드록시-아크릴아미드 디하이드로클로라이드 반수화물 형태 10의 HR-XRPD를 기록하였다. 도 49는 형태 10 및 형태 3의 HT-XRPD 패턴의 오버레이를 도시한 것이다.

형태 10의 열적 분석

본원에 기술된 방법에 따라 다형체 형태 10을 사용하여 DSC 분석(여기서, 가열 속도 10℃/min)을 수행하였다. 첫 번째 흡열 반응이 146.0℃에서 관찰되고, 이어서, 하이드로클로라이드 염의 열 분해에 기인한, 발열성 이벤트가 199.9℃에서 관찰되었다(도 50 참조). 반수화물 형태 10의 TGA/SDTA 및 TGMS 분석을 수행하였다. 온도 범위 25-160℃에서 2.6%의 질량 손실이 관찰되었다. 상기 질량 손실은 API 분자 1개당 물 분자 0.5개에 상응한다(도 51a 및 도 51b 참조).

실시예 11: 분석 기술

고처리량 X선 분말 회절

강도 및 기하학적 편차에 대해 수정된 VÅNTEC-500 가스 면적 검출기가 장착된 브루커 제네럴 에어리어 디텍터 디프렉션 시스템(GADDS: Bruker General Area Detector Diffraction System) 상에 플레이트를 탑재하였다. NIST SRM1976 표준(코런덤(Corundum))을 이용하여 측정 정확도(피크 위치)의 보정을 수행하였다.

실온에서 XRPD 패턴 중에서 가장 특징적인 부분인 1.5° 내지 41.5° 사이의 2Å 영역에서 단색 CuKα 방사선을 이용하여 데이터 수집을 수행하였다. 각 프레임에 대하여 노출 시간을 90s로 하였을 때, 각 웰의 회절 패턴은 2개의 2θ 범위(제1 프레임의 경우, 1.5°≤2θ≤21.5°, 및 제2 프레임의 경우, 19.5°≤2θ≤41.5°)에서 수집되었다. XRPD 패턴에 배경 감산 또는 원곡선 완화를 적용시키지 않았다.

XRPD 분석 동안 사용된 캐리어 물질은 X선에 대해 투과성이었고, 이는 배경에만 오직 미세하게 기여하였다.

고해상도 X선 분말 회절

실온에서 게르마늄 모노크로메이터와 함께 CuKα1 방사선(1.54016 Å)을 이용하여 D8 어드밴스(D8 Advance) 회절계 상에서 분말 데이터를 수집하였다. 고체 상태 링크스아이(LynxEye) 검출기를 이용하여 단계당 3426.5초 동안 측정하면서, 0.016°의 단계 너비를 이용하여 4 내지 45°(2θ)의 2θ 단독(검출기 스캔) 모드로 데이터를 수집하였다. 외직경이 0.5 mm인 8 mm 길이의 유리 모세관에서 샘플을 측정하였다. 토파스 4-2 스위트(Topas 4-2 suite)를 이용하여 리트벨트(Rietveld) 계산을 수행하였다.

간략하면, 고체를 막자를 이용하여 막자사발에서 미분쇄시켰다. 이어서, 붕소 유리 모세관(직경 0.3 mm)을 화합물로 충전시키고, 주의를 기울여 회절계에 배치시켰다. 각 단계를 0.05초 동안 측정하였다.

LSI-인덱스(LSI-Index)(문헌 [Coelho, 2003]; [Coehlo & Kern, 2005]) 인덱싱 프로그램을 사용하여 셀 파라미터 뿐만 아니라, 결정계를 수득하였다. 공간군은 분자의 반사 조건 뿐만 아니라, 대칭에 기초하여 선택하였다. 이러한 경우, 화합물은 키랄성이 아니고, 결정은 선형의 광학적 특성을 가지지 않기 때문에, 각 경우에서, 중심 대칭 공간군이 선택되었다. 결정 밀도 계산은 문헌상에의 보고 뿐만 아니라, HPLC 측정으로부터의 분자량에 기초하여 이루어졌다. 셀 파라미터, 순도 뿐만 아니라, 장치 파라미터를 홀 파우더 패턴 데콤포지션(Whole Powder Pattern Decomposition) 방법(Pawley)을 이용하여 정련하였다. 하기 피트 기준이 사용되었다:

· Yo,m 및 Yc,m은 각각 데이터 점 m에서의 관찰된 데이터 및 계산된 데이터,

· M 데이터 점의 개수,

· P 파라미터의 개수,

·wm 통계치 계수를 위해 wm =1/ σ(Yo,m)2(여기서, σ(Yo,m)은 Yo,m에서의 오차이다)로 주어지는, 데이터 점 m에 제공되는 가중치,

가변 온도 및 습식 XRPD

가변 습도 및 온도 실험을 위해, 브래그-브렌타노(Brag-Brentano) 기하학을 이용하여 디자인되고, 링크스아이 고체 상태 검출기가 장착된 D8 어드밴스 시스템 회절계(Bruker) 내에 설치된 ANSYCO HT 챔버를 이용하였다. 데이터 수집을 위해 사용된 방사선은 게르마늄 결정에 의해 모노크롬산화된 CuKα1(λ = 1.54056 Å)이었다. 물질을 챔버 내부에 탑재된 고정 샘플 홀더 위에 배치시켰다.

VH - XRPD : 습도를 국소적으로 적용시키고, 10 내지 85%(이슬점)로 달리하였다. 단계는 0.01571°2θ(VH-XRPD의 경우)이고, 단계당 측정 시간은 0.5 sec(2.5 수화물 형태 3을 측정하는 경우) 또는 0.85 sec(일수화물 형태 1을 측정하는 경우)로 하여, 4 - 41° 2θ 범위에서 패턴을 수집하였다. 각 단계에서 15 min 동안의 습도 안정화 후에 데이터 수집을 개시하였다. 모든 패턴은 30℃에서 취하였다.

VT-XRPD: 온도 변화율은 10℃/min이었고, 각 온도에서의 데이터 수집 시작 전의 평형 시간은 8 min이었다. 단계는 0.01573 °2θ이고, 단계당 측정 시간은 1 sec로 하여, 4 - 41° 2θ 범위에서 패턴을 수집하였다. 온도당 데이터 수집 시간은 40 min이었다.

열적 분석

DSC 분석: 열유속 DSC822e 장치(Mettler-Toledo GmbH, 스위스 소재)를 이용하여 기록된 DSC 온도기록도로부터 용융 특성을 수득하였다. 작은 인듐(융점 156.6℃; ΔHf = 28.45 J.g^-1) 조각을 이용하여 DSC822e를 온도 및 엔탈피에 대해 보정하였다. 샘플을 표준 40 ㎕ 알루미늄 팬 중에서 실링하고, 작은 구멍을 내고, DSC에서 10℃ min^-1인 가열 속도로 25℃에서 300℃로 가열하였다. 50 ml min^-1의 유속으로 건조 N2 가스를 사용하여 측정하는 동안 DSC 장치를 퍼징하였다.

TGMS 분석: 용매에 기인한 질량 손실 또는 결정으로부터의 물 손실을 TGA/SDTA에 의해 측정하였다. TGA/SDTA851e 장치(Mettler-Toledo GmbH, 스위스 소재)에서 가열 동안 샘플 중량을 모니터링하였고, 이를 통해 중량 대 온도 곡선을 얻었다. TGA/SDTA851e를 인듐 및 알루미늄 샘플을 이용하여 보정하였다. 100 ㎕ 알루미늄 도가니에서 샘플 중량을 측량하고, 실링하였다. 실(seal)에 작은 구멍을 내고, 도가니를 TGA에서 10℃ min^-1인 가열 속도로 25℃에서 300℃로 가열하였다. 퍼징을 위해 건조 N2 가스를 사용하였다. TGA 샘플로부터 생성되는 가스를 질량 분석계 옴니스타(Omnistar) GSD 301 T2(Pfeiffer Vacuum GmbH, 독일 소재)에 의해 분석하였다. 상기 질량 분석계는 0-200 amu 범위에서 질량을 분석하는 사중극자 질량 분석계이다.

칼 피셔 분석

격막과 함께 TZ 1753 발생 전극이 장착된 SI 분석 티트로라인 7500 KF 트레이스(SI analytics TitroLine 7500 KF trace)를 이용하여 직접적인 전기량 칼 피셔 적정에 의해 물 함량을 측정한다. 물 함량이 1.0 mg/g(0.1%)인 HYDRANAL-워터 스탠다드 1.0 리퀴드(HYDRANAL-Water Standard 1.0 Liquid) 표준을 참조로서 사용하여 상기 시스템의 성능을 입증하였다.

주사 전자 광학 현미경법

전계 방출원이 장착된 자이스 시그마-300(Zeiss Sigma-300) 현미경을 이용하여 주사 전자 현미경 영상을 촬영한다. 어떤 검출기가 사용되었는지에 대해서는 영상에(신호 A 뒤에) 명기되어 있다. 작동 거리(WD: working distance) 및 사용된 가속 전압(EHT) 또한 영상 그 위에 제시되어 있다.

DVS 분석

다양한 형태의 고체 물질의 흡습성(수분 흡수)의 차이가 상대 습도 증가시 그의 상대적인 안정성의 척도를 제공하였다. 서피스 메저먼트 시스템즈(Surface Measurement Systems, 영국 런던 소재)로부터 입수한 DVS-1 시스템을 사용하여 작은 샘플의 수분 수착 등온선을 얻었다(상기 장치는 0.1 ㎍의 정확도로 수 밀리그램 정도의 소량의 샘플을 이용하여 사용하는 경우에 적합하다). 기술된 바와 같이 각 개별 실험에서 수개의 습도 프로파일을 적용시켰다. 단계는 10% RH로 구성되었다. 최소 유지 시간을 1시간으로 하여 단계당 중량 평형을 설정하였다(10% 상대 습도 단계). DVS 실험 종료시, 회수된 고체 물질을 HT-XRPD에 의해 측정하였다.

HPLC 분석 방법

HPLC 시스템: 애질런트(Agilent) 1200; 검출기 1: 248 nm로 설정된 DAD; 검출기 2: 양성 스캔 모드의 HP1100 LC/MSD

HPLC 조건: 자동샘플러 온도: 15℃; 칼럼: 워터스 선파이어 C18(Waters Sunfire C18)(100 x 4.6 mm; 3.5 ㎛); 칼럼 온도: 35℃; 플로우셀(Flowcel): 10 mm 패쓰; 구배: 이동상 A: 10 mM 아세트산암모늄 이동상 B: 아세토니트릴 LC/MS 등급; 유속: 1.0 ml/min

샘플: 농도: 약 0.5 mg/ml; 용매: 10 mM 아세트산암모늄:아세토니트릴 (50:50 v/v); 주입 부피: 5 ㎕.

화합물 완전성은 하기와 같이, 크로마토그램에서, '주입 피크'를 제외한 각 피크의 면적, 및 피크 총 면적으로부터 계산되는 피크 면적 백분율(%)로서 표현된다:

.

관심 화합물의 피크 면적 백분율(%)은 샘플 중 화합물의 순도를 나타내는 지표로서 사용된다.

Claims (24)

1. 6.46, 20.26, 및 26.68 °2θ±0.1°2θ에서 피크를 가지는 X선 분말 회절 패턴을 특징으로 하는 3-[2-부틸-1-(2-디에틸아미노-에틸)-1H-벤조이미다졸-5-일]-N-하이드록시-아크릴아미드 디하이드로클로라이드 2.5 수화물의 결정질 다형체.
2. 제1항에 있어서, 추가로 22.27 °2θ±0.1°2θ에서의 피크를 특징으로 하는 결정질 다형체.
3. 제1항 또는 제2항에 있어서, 추가로 9.78, 16.57, 또는 19.58 °2θ±0.1°2θ에서의 적어도 2개의 피크를 특징으로 하는 결정질 다형체.
4. 제1항 내지 제3항 중 어느 한 항에 있어서, 도 1에 제시된 X선 분말 회절 패턴과 실질적으로 유사하거나, 또는 동일한 X선 분말 회절 패턴을 나타내는 결정질 다형체.
5. 3-[2-부틸-1-(2-디에틸아미노-에틸)-1H-벤조이미다졸-5-일]-N-하이드록시-아크릴아미드 디하이드로클로라이드 2.5 수화물의 결정질 다형체 형태 3.
6. 에탄올 및 물의 혼합물로부터 3-[2-부틸-1-(2-디에틸아미노-에틸)-1H-벤조이미다졸-5-일]-N-하이드록시-아크릴아미드 디하이드로클로라이드를 결정화시키는 단계를 포함하는 방법에 의해 제조된 3-[2-부틸-1-(2-디에틸아미노-에틸)-1H-벤조이미다졸-5-일]-N-하이드록시-아크릴아미드 디하이드로클로라이드의 결정질 다형체 형태.
7. 아세토니트릴 및 물의 혼합물로부터 3-[2-부틸-1-(2-디에틸아미노-에틸)-1H-벤조이미다졸-5-일]-N-하이드록시-아크릴아미드 디하이드로클로라이드 2.5 수화물을 결정화시키는 단계를 포함하는 방법에 의해 제조된 3-[2-부틸-1-(2-디에틸아미노-에틸)-1H-벤조이미다졸-5-일]-N-하이드록시-아크릴아미드 디하이드로클로라이드의 결정질 다형체 형태.
8. 적어도 도 1에 제시된 주요 피크를 가지는 X선 분말 회절 패턴을 가지는 3-[2-부틸-1-(2-디에틸아미노-에틸)-1H-벤조이미다졸-5-일]-N-하이드록시-아크릴아미드 디하이드로클로라이드 2.5 수화물의 결정질 다형체 형태.
9. 유효량의, 제1항 내지 제8항 중 어느 한 항의 결정질 다형체 및 적어도 하나의 약학적으로 허용되는 부형제 또는 담체를 포함하는 고체 약학 조성물.
10. 활성 성분으로서 제5항의 결정질 다형체를 포함하는 유효량의 3-[2-부틸-1-(2-디에틸아미노-에틸)-1H-벤조이미다졸-5-일]-N-하이드록시-아크릴아미드 디하이드로클로라이드; 및 적어도 하나의 약학적으로 허용되는 부형제 또는 담체를 포함하는 고체 약학 조성물.
11. 유효량의, 제1항 내지 제8항 중 어느 한 항의 결정질 다형체를 투여하는 단계를 포함하는 히스톤 데아세틸라제의 억제 방법.
12. 유효량의, 제1항 내지 제8항 중 어느 한 항의 결정질 다형체를 투여하는 단계를 포함하는 암의 치료 방법.
13. 제12항에 있어서, 암이 화학요법에 대하여 화학요법내성, 불응성 또는 비반응성인 것인 암의 치료 방법.
14. 제13항에 있어서, 암이 아자시티딘, 데시타빈, 레날리도마이드, TXA-127, 또는 그의 조합에 대하여 내성인 암의 치료 방법.
15. 제12항 내지 제14항 중 어느 한 항에 있어서, 암이 유방암, 결장암, 전립선암, 췌장암, 백혈병, 림프종, 난소암, 신경아세포종, 흑색종, 또는 혈액암인 것인 암의 치료 방법.
16. 제15항에 있어서, 암이 골수이형성 증후군(MDS)인 것인 암의 치료 방법.
17. 제15항에 있어서, 암이 급성 골수성 백혈병(AML)인 것인 암의 치료 방법.
18. 아세토니트릴 및 물의 혼합물로부터 3-[2-부틸-1-(2-디에틸아미노-에틸)-1H-벤조이미다졸-5-일]-N-하이드록시-아크릴아미드 디하이드로클로라이드를 결정화시키는 단계를 포함하는, 3-[2-부틸-1-(2-디에틸아미노-에틸)-1H-벤조이미다졸-5-일]-N-하이드록시-아크릴아미드 디하이드로클로라이드의 결정질 다형체의 제조 방법.
19. 제18항에 있어서, 결정질 다형체가 적어도 6.46, 20.26, 및 26.68 °2θ±0.1°2θ에서의 X선 분말 회절 피크를 특징으로 하는 것인 제조 방법.
20. 에탄올 및 물의 혼합물로부터 3-[2-부틸-1-(2-디에틸아미노-에틸)-1H-벤조이미다졸-5-일]-N-하이드록시-아크릴아미드 디하이드로클로라이드를 결정화시키는 단계를 포함하는, 3-[2-부틸-1-(2-디에틸아미노-에틸)-1H-벤조이미다졸-5-일]-N-하이드록시-아크릴아미드 디하이드로클로라이드의 결정질 다형체의 제조 방법.
21. 제19항에 있어서, 결정질 다형체가 적어도 6.46, 20.26, 및 26.68 °2θ±0.1°2θ에서의 X선 분말 회절 피크를 특징으로 하는 것인 제조 방법.
22. 3-[2-부틸-1-(2-디에틸아미노-에틸)-1H-벤조이미다졸-5-일]-N-하이드록시-아크릴아미드 디하이드로클로라이드를 아세토니트릴 중에 현탁시키는 단계;
    현탁액을 환류 가열시키는 단계;
    혼합물이 균질 혼합물이 될 때까지 물을 첨가하는 단계; 및
    (예컨대, 용액을 냉각시키고/시키거나, 용액의 부피를 감소시킴으로써) 용액으로부터 결정질 다형체를 침전시키는 단계
    를 포함하는 3-[2-부틸-1-(2-디에틸아미노-에틸)-1H-벤조이미다졸-5-일]-N-하이드록시-아크릴아미드 디하이드로클로라이드의 결정질 다형체의 제조 방법.
23. 제22항에 있어서, 결정질 다형체가 적어도 6.46, 20.26, 및 26.68 °2θ±0.1°2θ에서의 X선 분말 회절 피크를 특징으로 하는 것인 방법.
24. 제22항에 있어서, 결정질 다형체가 적어도 도 1의 주요 X선 분말 회절 피크를 특징으로 하는 것인 방법.

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