CN109414425A - 3-[2-丁基-1-(2-二乙基氨基-乙基)-1h-苯并咪唑-5-基]-n-羟基-丙烯酰胺的多晶型形式及其用途 - Google Patents

3-[2-丁基-1-(2-二乙基氨基-乙基)-1h-苯并咪唑-5-基]-n-羟基-丙烯酰胺的多晶型形式及其用途 Download PDF

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Abstract

本文描述了3‑[2‑丁基‑1‑(2‑二乙基氨基‑乙基)‑1H‑苯并咪唑‑5‑基]‑N‑羟基‑丙烯酰胺的结晶多晶型物形式。本文还提供了药物组合物以及此类化合物、化合物形式和组合物用于治疗疾病和病况的用途。

Description

3-[2-丁基-1-(2-二乙基氨基-乙基)-1H-苯并咪唑-5-基]-N- 羟基-丙烯酰胺的多晶型形式及其用途
交叉引用
本申请要求于2016年5月2日提交的美国申请序列号62/330,673的权益，其内容通过引用整体并入本文。
背景技术
癌症在全世界范围内是造成死亡的主要原因。
发明内容
本文提供了3-[2-丁基-1-(2-二乙基氨基-乙基)-1H-苯并咪唑-5-基]-N-羟基-丙烯酰胺的多晶型形式：
在一个方面，本文描述了3-[2-丁基-1-(2-二乙基氨基-乙基)-1H-苯并咪唑-5-基]-N-羟基-丙烯酰胺二盐酸盐2.5水合物的结晶多晶型物，其特征在于粉末X射线衍射图在6.46、20.26和26.68°2θ±0.1°2θ处具有峰。在进一步的实施方案中，这样的结晶多晶型物的特征进一步在于在22.27°2θ±0.1°2θ处的峰。在更进一步的实施方案中，这样的结晶多晶型物的特征进一步在于在9.78、16.57或19.58°2θ±0.1°2θ处的至少两个峰。在一些实施方案中，所述结晶多晶型物表现出与图1所示的X射线粉末衍射图基本上相同的X射线粉末衍射图。在一些实施方案中，所述结晶多晶型物表现出与图1所示的X射线粉末衍射图基本上相似的X射线粉末衍射图。在一个相关方面，本文描述了3-[2-丁基-1-(2-二乙基氨基-乙基)-1H-苯并咪唑-5-基]-N-羟基-丙烯酰胺二盐酸盐2.5水合物的结晶多晶物形式3。
在一些实施方案中，通过包括从乙醇和水的混合物中结晶3-[2-丁基-1-(2-二乙基氨基-乙基)-1H-苯并咪唑-5-基]-N-羟基-丙烯酰胺二盐酸盐的步骤的方法来制备3-[2-丁基-1-(2-二乙基氨基-乙基)-1H-苯并咪唑-5-基]-N-羟基-丙烯酰胺二盐酸盐的结晶多晶型形式。在其他实施方案中，通过包括从乙腈和水的混合物中结晶3-[2-丁基-1-(2-二乙基氨基-乙基)-1H-苯并咪唑-5-基]-N-羟基-丙烯酰胺二盐酸盐2.5水合物的步骤的方法来制备3-[2-丁基-1-(2-二乙基氨基-乙基)-1H-苯并咪唑-5-基]-N-羟基-丙烯酰胺二盐酸盐的结晶多晶型形式。
在一些实施方案中，本文还描述了3-[2-丁基-1-(2-二乙基氨基-乙基)-1H-苯并咪唑-5-基]-N-羟基-丙烯酰胺二盐酸盐2.5水合物的结晶多晶型形式，其X射线粉末衍射图至少具有图1所示的主峰。
本文提供的其他实施方案描述了一种固体药物组合物，其包含有效量的上述3-[2-丁基-1-(2-二乙基氨基-乙基)-1H-苯并咪唑-5-基]-N-羟基-丙烯酰胺二盐酸盐2.5水合物的结晶多晶型物形式和至少一种药学上可接受的赋形剂。在一些实施方案中，所述固体药物组合物包含作为活性成分的有效量的3-[2-丁基-1-(2-二乙基氨基-乙基)-1H-苯并咪唑-5-基]-N-羟基-丙烯酰胺二盐酸盐2.5水合物形式3以及至少一种药学上可接受的赋形剂。在一些实施方案中，所述固体药物组合物含有一种或多种赋形剂，诸如一种或多种载体、一种或多种稀释剂、一种或多种粘合剂、一种或多种分散剂、一种或多种助流剂、一种或多种润滑剂等。在一些实施方案中，所述药物组合物用于治疗如本文所述的疾病。在一些实施方案中，所述药物组合物用于治疗癌症。
在一些实施方案中，本文还提供了抑制组蛋白脱乙酰酶的方法，其包括施用有效量的上述3-[2-丁基-1-(2-二乙基氨基-乙基)-1H-苯并咪唑-5-基]-N-羟基-丙烯酰胺二盐酸盐2.5水合物的结晶多晶型物形式。在一些实施方案中，所述方法用于治疗癌症。在一些实施方案中，所述癌症对使用除3-[2-丁基-1-(2-二乙基氨基-乙基)-1H-苯并咪唑-5-基]-N-羟基-丙烯酰胺二盐酸盐2.5水合物多晶型物形式以外的药剂的化疗而言是化学抗性、难治性或无反应性的。在一些实施方案中，所述癌症对阿扎胞苷、地西他滨、来那度胺、TXA-127或其组合具有抗性。在一些实施方案中，所述癌症为乳腺癌、结肠癌、前列腺癌、胰腺癌、白血病、淋巴瘤、卵巢癌、神经母细胞瘤、黑素瘤或血液系统恶性肿瘤。在某些实施方案中，所述癌症为骨髓增生异常综合征(MDS)。在其他实施方案中，所述癌症为急性髓样白血病(AML)。
本文提供的一些实施方案描述了用于制备3-[2-丁基-1-(2-二乙基氨基-乙基)-1H-苯并咪唑-5-基]-N-羟基-丙烯酰胺二盐酸盐的结晶多晶型物的方法，所述方法包括从乙腈和水的混合物中结晶3-[2-丁基-1-(2-二乙基氨基-乙基)-1H-苯并咪唑-5-基]-N-羟基-丙烯酰胺二盐酸盐2.5水合物。在一些实施方案中，通过所述方法获得的结晶多晶型物的特征在于至少在6.46、20.26和26.68°2θ±0.1°2θ处的X射线粉末衍射峰。
本文提供的其他实施方案描述了用于制备3-[2-丁基-1-(2-二乙基氨基-乙基)-1H-苯并咪唑-5-基]-N-羟基-丙烯酰胺二盐酸盐2.5水合物的结晶多晶型物的方法，所述方法包括从乙醇和水的混合物中结晶3-[2-丁基-1-(2-二乙基氨基-乙基)-1H-苯并咪唑-5-基]-N-羟基-丙烯酰胺二盐酸盐2.5水合物。在一些实施方案中，通过所述方法获得的结晶多晶型物的特征在于X射线粉末衍射至少在6.46、20.26和26.68°2θ±0.1°2θ处具有峰。
在一些实施方案中也描述了用于制备3-[2-丁基-1-(2-二乙基氨基-乙基)-1H-苯并咪唑-5-基]-N-羟基-丙烯酰胺二盐酸盐2.5水合物的结晶多晶型物的方法，所述方法包括：将3-[2-丁基-1-(2-二乙基氨基-乙基)-1H-苯并咪唑-5-基]-N-羟基-丙烯酰胺二盐酸盐悬浮在乙腈中；将所述悬浮液加热至回流；添加水直至所述混合物均匀；以及从所述溶液中沉淀所述结晶多晶型物(例如，通过冷却和/或减小所述溶液的体积)。在一个实施方案中，通过所述方法获得的结晶多晶型物的特征在于X射线粉末衍射至少在6.46、20.26和26.68°2θ±0.1°2θ处具有峰。在一个实施方案中，通过所述方法获得的结晶多晶型物的特征在于至少图1的X射线粉末衍射主峰。
援引并入
本说明书中提到的所有出版物和专利申请均通过引用而并入本文，其程度犹如特别地且单独地指出每个单独的出版物或专利申请通过引用而并入。
附图说明
本发明的新颖特征在所附权利要求书中具体阐述。通过参考以下对其中利用到本发明原理的说明性实施方式加以阐述的详细描述和附图，将会对本发明的特征和优点获得更好的理解，在这些附图中：
图1示出了3-[2-丁基-1-(2-二乙基氨基-乙基)-1H-苯并咪唑-5-基]-N-羟基-丙烯酰胺二盐酸盐2.5水合物的HR-XRPD图。
图2示出了3-[2-丁基-1-(2-二乙基氨基-乙基)-1H-苯并咪唑-5-基]-N-羟基-丙烯酰胺二盐酸盐2.5水合物的DSC分析(加热速率为10℃/min)。
图3A示出了3-[2-丁基-1-(2-二乙基氨基-乙基)-1H-苯并咪唑-5-基]-N-羟基-丙烯酰胺二盐酸盐2.5水合物的TGA/SDTA分析(加热速率为10℃/min)。
图3B示出了3-[2-丁基-1-(2-二乙基氨基-乙基)-1H-苯并咪唑-5-基]-N-羟基-丙烯酰胺二盐酸盐2.5水合物的TGMS分析(加热速率为10℃/min)。
图4A示出了3-[2-丁基-1-(2-二乙基氨基-乙基)-1H-苯并咪唑-5-基]-N-羟基-丙烯酰胺二盐酸盐2.5水合物的DSC循环(加热速率为10℃/min)，温度循环为25℃-125℃-25℃-300℃。
图4B示出了3-[2-丁基-1-(2-二乙基氨基-乙基)-1H-苯并咪唑-5-基]-N-羟基-丙烯酰胺二盐酸盐2.5水合物的DSC循环(加热速率为10℃/min)，温度循环为25℃-140℃-25℃-300℃。
图5示出了XRPD图的叠加(自下至上)：3-[2-丁基-1-(2-二乙基氨基-乙基)-1H-苯并咪唑-5-基]-N-羟基-丙烯酰胺二盐酸盐2.5水合物，在DSC循环25℃-125℃-25℃后得到的2.5水合物+形式5，和在DSC循环25℃-140℃-25℃后得到的形式5。
图6示出了在25℃-130℃从3-[2-丁基-1-(2-二乙基氨基-乙基)-1H-苯并咪唑-5-基]-N-羟基-丙烯酰胺二盐酸盐2.5水合物的可变温度XRPD测量获得的XRPD图的叠加(顺序自下至上)。
图7示出了与在可变温度XRPD测量中鉴别的3-[2-丁基-1-(2-二乙基氨基-乙基)-1H-苯并咪唑-5-基]-N-羟基-丙烯酰胺的新固体形式相对应的XRPD图的叠加。
图8A示出了3-[2-丁基-1-(2-二乙基氨基-乙基)-1H-苯并咪唑-5-基]-N-羟基-丙烯酰胺二盐酸盐2.5水合物(多晶型物形式3)的HPLC数据。
图8B示出了3-[2-丁基-1-(2-二乙基氨基-乙基)-1H-苯并咪唑-5-基]-N-羟基-丙烯酰胺二盐酸盐2.5水合物(多晶型物形式3)的MS数据。
图9A示出了3-[2-丁基-1-(2-二乙基氨基-乙基)-1H-苯并咪唑-5-基]-N-羟基-丙烯酰胺二盐酸盐2.5水合物的扫描电子显微镜图像(800x放大倍数)。
图9B示出了3-[2-丁基-1-(2-二乙基氨基-乙基)-1H-苯并咪唑-5-基]-N-羟基-丙烯酰胺二盐酸盐2.5水合物的扫描电子显微镜图像(1000x放大倍数)。
图9C示出了3-[2-丁基-1-(2-二乙基氨基-乙基)-1H-苯并咪唑-5-基]-N-羟基-丙烯酰胺二盐酸盐2.5水合物的扫描电子显微镜图像(1500x放大倍数)。
图10A示出了3-[2-丁基-1-(2-二乙基氨基-乙基)-1H-苯并咪唑-5-基]-N-羟基-丙烯酰胺二盐酸盐2.5水合物(形式3)的DVS质量图分析。
图10B示出了3-[2-丁基-1-(2-二乙基氨基-乙基)-1H-苯并咪唑-5-基]-N-羟基-丙烯酰胺二盐酸盐2.5水合物(形式3)的DVS等温线图分析。
图11示出了在0％RH下保持18小时的干燥方案下，3-[2-丁基-1-(2-二乙基氨基-乙基)-1H-苯并咪唑-5-基]-N-羟基-丙烯酰胺二盐酸盐2.5水合物的质量图DVS分析。
图12A示出了3-[2-丁基-1-(2-二乙基氨基-乙基)-1H-苯并咪唑-5-基]-N-羟基-丙烯酰胺二盐酸盐2.5水合物(形式3)的DVS质量图分析。
图12B示出了3-[2-丁基-1-(2-二乙基氨基-乙基)-1H-苯并咪唑-5-基]-N-羟基-丙烯酰胺二盐酸盐2.5水合物(形式3)的DVS等温线图分析。
图13示出了XRPD图的叠加(自下至上)：3-[2-丁基-1-(2-二乙基氨基-乙基)-1H-苯并咪唑-5-基]-N-羟基-丙烯酰胺二盐酸盐2.5水合物(形式3)，在45％-95％-0％-45％RH下的DVS分析后获得的2.5水合物(形式3)，在0％-95％-0％-95％-0％-95％-0％-95％-0％RH下的DVS分析后获得的形式3(2.5水合物)+形式6，和干燥形式3(2.5水合物)在0％RH下1100min后获得的形式3(2.5水合物)+形式6。
图14示出了在30℃下从3-[2-丁基-1-(2-二乙基氨基-乙基)-1H-苯并咪唑-5-基]-N-羟基-丙烯酰胺二盐酸盐2.5水合物(形式3)的可变湿度XRPD测量获得的XRPD图的叠加(顺序自下至上)。括号内的数字表示在X射线数据收集之前将该条件维持45分钟的等待时间。
图15示出了在30℃下从3-[2-丁基-1-(2-二乙基氨基-乙基)-1H-苯并咪唑-5-基]-N-羟基-丙烯酰胺二盐酸盐2.5水合物(形式3)的可变湿度XRPD测量获得的XRPD图(对4-16°2θ区域的放大)的叠加(顺序自下至上)。括号内的数字表示在记录X射线衍射之前将该条件保持15min(每步)。
图16示出了在放大实验中获得的3-[2-丁基-1-(2-二乙基氨基-乙基)-1H-苯并咪唑-5-基]-N-羟基-丙烯酰胺二盐酸盐一水合物(形式1)(下方)和作为参考物质的3-[2-丁基-1-(2-二乙基氨基-乙基)-1H-苯并咪唑-5-基]-N-羟基-丙烯酰胺二盐酸盐一水合物(上方)的HR-XRPD图。
图17示出了3-[2-丁基-1-(2-二乙基氨基-乙基)-1H-苯并咪唑-5-基]-N-羟基-丙烯酰胺二盐酸盐一水合物(形式1)的DSC分析(加热速率为10℃/min)。
图18A示出了3-[2-丁基-1-(2-二乙基氨基-乙基)-1H-苯并咪唑-5-基]-N-羟基-丙烯酰胺二盐酸盐一水合物(形式1)的TGA/SDTA分析(加热速率为10℃/min)。
图18B示出了3-[2-丁基-1-(2-二乙基氨基-乙基)-1H-苯并咪唑-5-基]-N-羟基-丙烯酰胺二盐酸盐一水合物(形式1)的TGMS分析(加热速率为10℃/min)。
图19示出了在25℃-155℃从3-[2-丁基-1-(2-二乙基氨基-乙基)-1H-苯并咪唑-5-基]-N-羟基-丙烯酰胺二盐酸盐一水合物(形式1)的可变温度XRPD测量获得的XRPD图的叠加(顺序自下至上)。
图20示出了在25℃-155℃从3-[2-丁基-1-(2-二乙基氨基-乙基)-1H-苯并咪唑-5-基]-N-羟基-丙烯酰胺二盐酸盐一水合物(形式1)的可变温度XRPD获得的XRPD图测量(对4-10°2θ区域的放大)的叠加(顺序自下至上)。
图21A示出了3-[2-丁基-1-(2-二乙基氨基-乙基)-1H-苯并咪唑-5-基]-N-羟基-丙烯酰胺二盐酸盐一水合物(多晶型物形式1)的HPLC数据。
图21B示出了3-[2-丁基-1-(2-二乙基氨基-乙基)-1H-苯并咪唑-5-基]-N-羟基-丙烯酰胺二盐酸盐一水合物(多晶型物形式1)的MS数据。
图22A示出了3-[2-丁基-1-(2-二乙基氨基-乙基)-1H-苯并咪唑-5-基]-N-羟基-丙烯酰胺二盐酸盐一水合物(形式1)的扫描电子显微镜图像(800x放大倍数)。
图22B示出了3-[2-丁基-1-(2-二乙基氨基-乙基)-1H-苯并咪唑-5-基]-N-羟基-丙烯酰胺二盐酸盐一水合物(形式1)的扫描电子显微镜图像(1000x放大倍数)。
图22C示出了3-[2-丁基-1-(2-二乙基氨基-乙基)-1H-苯并咪唑-5-基]-N-羟基-丙烯酰胺二盐酸盐一水合物(形式1)的扫描电子显微镜图像(1500x放大倍数)。
图23A示出了3-[2-丁基-1-(2-二乙基氨基-乙基)-1H-苯并咪唑-5-基]-N-羟基-丙烯酰胺二盐酸盐一水合物(形式1)的DVS质量图分析。
图23B示出了3-[2-丁基-1-(2-二乙基氨基-乙基)-1H-苯并咪唑-5-基]-N-羟基-丙烯酰胺二盐酸盐一水合物(形式1)的DVS等温线图分析。
图24A示出了对于在45％-95％RH下的一个吸收循环，3-[2-丁基-1-(2-二乙基氨基-乙基)-1H-苯并咪唑-5-基]-N-羟基-丙烯酰胺二盐酸盐一水合物(形式1)的DVS分析。
图24B示出了对于在45％-95％RH下的一次吸收，然后在95％-0％RH下的解吸，3-[2-丁基-1-(2-二乙基氨基-乙基)-1H-苯并咪唑-5-基]-N-羟基-丙烯酰胺二盐酸盐一水合物(形式1)的DVS分析。
图25示出了XRPD图的叠加(自下至上)：3-[2-丁基-1-(2-二乙基氨基-乙基)-1H-苯并咪唑-5-基]-N-羟基-丙烯酰胺二盐酸盐2.5水合物(形式3)，在45％-95％-0％-45％RH(两个循环)下的DVS分析后获得的2.5水合物(形式3)+半水合物(形式10)，在45％-95％RH下的DVS分析后获得的2.5水合物(形式3)，和在45％-95％-0％RH下的DVS分析后获得的2.5水合物(形式3)+半水合物(形式10)。
图26示出了在30℃下从3-[2-丁基-1-(2-二乙基氨基-乙基)-1H-苯并咪唑-5-基]-N-羟基-丙烯酰胺二盐酸盐一水合物(形式1)的可变湿度XRPD测量获得的XRPD图的叠加(顺序自下至上)。括号内的数字表示在X射线数据收集之前将该条件保持15min(每步)。
图27示出了在30℃下从3-[2-丁基-1-(2-二乙基氨基-乙基)-1H-苯并咪唑-5-基]-N-羟基-丙烯酰胺二盐酸盐一水合物(形式1)的可变湿度XRPD测量获得的XRPD图(对4-16°2θ区域的放大)的叠加(顺序自下至上)。以椭圆形标出了在相对湿度低于10％时观察到的衍射峰的主要移位。
图28示出了在几种乙醇/水混合物中对3-[2-丁基-1-(2-二乙基氨基-乙基)-1H-苯并咪唑-5-基]-N-羟基-丙烯酰胺二盐酸盐2.5水合物(形式3)和一水合物(形式1)的热循环实验获得的固体形式结果。形式3(2.5水合物)似乎是在广泛的乙醇/水混合物中最稳定的形式。当混合物中不存在水时，一水合物形式1转变成无水形式9，而2.5水合物(形式3)转变成一水合物(形式1)(以椭圆形标出)。
图29示出了在几种甲醇/水混合物中对3-[2-丁基-1-(2-二乙基氨基-乙基)-1H-苯并咪唑-5-基]-N-羟基-丙烯酰胺二盐酸盐2.5水合物(形式3)和一水合物(形式1)的热循环实验获得的固体形式结果。形式3(2.5水合物)似乎是在广泛的甲醇/水混合物中最稳定的形式。当混合物中不存在水时，形式3(2.5水合物)转化成一水合物形式1(以椭圆形标出)。
图30A示出了在环境条件下在乙醇/水混合物中对3-[2-丁基-1-(2-二乙基氨基-乙基)-1H-苯并咪唑-5-基]-N-羟基-丙烯酰胺二盐酸盐2.5水合物(形式3)的浆料转化实验的结果。
图30B示出了在环境条件下在甲醇/水混合物中对3-[2-丁基-1-(2-二乙基氨基-乙基)-1H-苯并咪唑-5-基]-N-羟基-丙烯酰胺二盐酸盐2.5水合物(形式3)的浆料转化实验的结果。
图30C示出了在真空下在乙醇/水混合物中对3-[2-丁基-1-(2-二乙基氨基-乙基)-1H-苯并咪唑-5-基]-N-羟基-丙烯酰胺二盐酸盐2.5水合物(形式3)的浆料转化实验的结果。
图30D示出了在真空下在甲醇/水混合物中对3-[2-丁基-1-(2-二乙基氨基-乙基)-1H-苯并咪唑-5-基]-N-羟基-丙烯酰胺二盐酸盐2.5水合物(形式3)的浆料转化实验的结果。
图31A示出了在环境条件下在乙醇/水混合物中对3-[2-丁基-1-(2-二乙基氨基-乙基)-1H-苯并咪唑-5-基]-N-羟基-丙烯酰胺二盐酸盐一水合物(形式1)的浆料转化实验的结果。
图31B示出了在环境条件下在甲醇/水混合物中对3-[2-丁基-1-(2-二乙基氨基-乙基)-1H-苯并咪唑-5-基]-N-羟基-丙烯酰胺二盐酸盐一水合物(形式1)的浆料转化实验的结果。
图31C示出了在真空下在乙醇/水混合物中对3-[2-丁基-1-(2-二乙基氨基-乙基)-1H-苯并咪唑-5-基]-N-羟基-丙烯酰胺二盐酸盐一水合物(形式1)的浆料转化实验的结果。
图31D示出了在真空下在甲醇/水混合物中对3-[2-丁基-1-(2-二乙基氨基-乙基)-1H-苯并咪唑-5-基]-N-羟基-丙烯酰胺二盐酸盐一水合物(形式1)的浆料转化实验的结果。
图32示出了对于在乙醇/水混合物中对3-[2-丁基-1-(2-二乙基氨基-乙基)-1H-苯并咪唑-5-基]-N-羟基-丙烯酰胺二盐酸盐一水合物(形式1)和2.5水合物(形式3)进行的竞争性浆料转化实验，在浆化(slurry)一周后，按照温度和通过Karl Fischer分析所测定的含水量而呈现的固体形式分布(在环境条件下干燥的固体)。
图33示出了对于在甲醇/水混合物中对3-[2-丁基-1-(2-二乙基氨基-乙基)-1H-苯并咪唑-5-基]-N-羟基-丙烯酰胺二盐酸盐一水合物(形式1)和2.5水合物(形式3)进行的竞争性浆料转化实验，在浆化一周后，按照温度和通过Karl Fischer分析所测定的含水量而呈现的固体形式分布。在环境条件下进行的实验在所有情况下都得到了澄清溶液。
图34示出了HT-XRPD图的叠加(自下至上)：通过在50℃下在乙醇/水(86.4/1.6，v/v)中的浆料转化实验产生的3-[2-丁基-1-(2-二乙基氨基-乙基)-1H-苯并咪唑-5-基]-N-羟基-丙烯酰胺二盐酸盐一水合物(形式1)，和形式1参考物质(批号DBDE8002)。
图35示出了3-[2-丁基-1-(2-二乙基氨基-乙基)-1H-苯并咪唑-5-基]-N-羟基-丙烯酰胺二盐酸盐一水合物(形式1)参考物质(批号DBDE8002)的DSC分析(加热速率为10℃/min)。在93.9℃处观察到第一处宽的吸热，然后在128.2℃和192.3℃处观察到两处宽的放热事件。在227.6℃处观察到的急剧放热事件归因于盐酸盐的热分解。
图36A示出了3-[2-丁基-1-(2-二乙基氨基-乙基)-1H-苯并咪唑-5-基]-N-羟基-丙烯酰胺二盐酸盐一水合物(形式1)参考物质(批号DBDE8002)的TGA/SDTA分析。TGA信号显示出4.5％的质量损失，基于MS信号这对应于水(4.5％的水对应于每分子API的1.1分子水)。
图36B示出了3-[2-丁基-1-(2-二乙基氨基-乙基)-1H-苯并咪唑-5-基]-N-羟基-丙烯酰胺二盐酸盐一水合物(形式1)参考物质(批号DBDE8002)的TGMS分析。
图37示出了HT-XRPD图的叠加(自下至上)：3-[2-丁基-1-(2-二乙基氨基-乙基)-1H-苯并咪唑-5-基]-N-羟基-丙烯酰胺二盐酸盐2.5水合物形式3和3-[2-丁基-1-(2-二乙基氨基-乙基)-1H-苯并咪唑-5-基]-N-羟基-丙烯酰胺二盐酸盐无水形式9。在无水乙醇或特干乙醇(extra dry)中对形式1和形式3进行的几个实验中鉴别出形式9。
图38示出了在特干乙醇中的浆料转化实验中获得的无水形式9的高分辨率XRPD图。
图39示出了3-[2-丁基-1-(2-二乙基氨基-乙基)-1H-苯并咪唑-5-基]-N-羟基-丙烯酰胺二盐酸盐无水形式9的DSC分析(加热速率为10℃/min)。在191.8℃处观察到一处单一吸热，然后在204.9℃处观察到放热事件，其归因于盐酸盐的热分解。
图40A示出了3-[2-丁基-1-(2-二乙基氨基-乙基)-1H-苯并咪唑-5-基]-N-羟基-丙烯酰胺二盐酸盐无水形式9的TGA/SDTA分析。
图40B示出了3-[2-丁基-1-(2-二乙基氨基-乙基)-1H-苯并咪唑-5-基]-N-羟基-丙烯酰胺二盐酸盐无水形式9的TGMS分析。
图41示出了HT-XRPD图的叠加(自下至上)：形式3和在50℃下在甲醇/水(75/25)中对形式1的浆料转化实验后获得的形式2。
图42示出了形式2的DSC分析(加热速率为10℃/min)。
图43A示出了3-[2-丁基-1-(2-二乙基氨基-乙基)-1H-苯并咪唑-5-基]-N-羟基-丙烯酰胺二盐酸盐三水合物形式2的TGA/SDTA分析。
图43B示出了3-[2-丁基-1-(2-二乙基氨基-乙基)-1H-苯并咪唑-5-基]-N-羟基-丙烯酰胺二盐酸盐三水合物形式2的TGMS分析。
图44示出了HT-XRPD图的叠加(自下至上)：形式3和在环境条件下通过在乙醇中对形式3浆化2小时获得的形式4。
图45示出了3-[2-丁基-1-(2-二乙基氨基-乙基)-1H-苯并咪唑-5-基]-N-羟基-丙烯酰胺二盐酸盐1.5水合物形式4的DSC分析(加热速率为10℃/min)。
图46A示出了3-[2-丁基-1-(2-二乙基氨基-乙基)-1H-苯并咪唑-5-基]-N-羟基-丙烯酰胺二盐酸盐1.5水合物形式4的TGA/SDTA分析。
图46B示出了3-[2-丁基-1-(2-二乙基氨基-乙基)-1H-苯并咪唑-5-基]-N-羟基-丙烯酰胺二盐酸盐1.5水合物形式4的TGMS分析。
图47示出了HT-XRPD图的叠加(自下至上)：形式3，在环境条件下在无水乙醇中对2.5水合物形式3浆化20小时后在湿固体中获得的形式8，和在10毫巴下将湿固体干燥2小时后的0.5EtOH溶剂合物(形式7)。
图48A示出了3-[2-丁基-1-(2-二乙基氨基-乙基)-1H-苯并咪唑-5-基]-N-羟基-丙烯酰胺二盐酸盐0.5EtOH溶剂合物(形式7)的TGA/SDTA分析。
图48B示出了3-[2-丁基-1-(2-二乙基氨基-乙基)-1H-苯并咪唑-5-基]-N-羟基-丙烯酰胺二盐酸盐0.5EtOH溶剂合物(形式7)的TGMS分析。
图49示出了HT-XRPD图的叠加(自下至上)：形式3和形式10。通过冷冻干燥水溶液而获得该形式。
图50示出了形式10的DSC分析(加热速率为10℃/min)。在146.0℃处观察到第一处吸热，然后在199.9℃处观察到放热事件，其可归因于盐酸盐的热分解。
图51A示出了形式10的TGA/SDTA分析。
图51B示出了形式10的TGMS分析。
图52示出了热循环实验的温度曲线。
具体实施方式
定义
除非上下文另有明确规定，否则如本文和所附权利要求中所用，单数形式“一个”、“一种”和“该”包括复数指代物。因此，例如，提及“一种药剂”包括多种这样的药剂，而提及“细胞”包括提及一种或多种细胞(或复数个细胞)及本领域技术人员已知的其等同物，等等。当本文对于物理性质如分子量或化学性质如化学式使用范围时，旨在包括范围的所有组合和子组合和其中的具体实施方案。当提及数字或数值范围时，术语“约”意指所提及的数字或数值范围为实验变异性内(或在统计实验误差内)的近似值，因此术语“约”是指所述数字或值±10％。术语“包含”(和相关术语如“包括”或“具有”)并不旨在排除在其他某些实施方案中，例如，在本文所述的任何物质组合物、组合物、方法或过程等的实施方案中，“由所述特征组成”或“基本上由所述特征组成”。
如本文所用，术语“患者”是指患有疾病或病症的个体等，该个体包括哺乳动物和非哺乳动物。在一些实施方案中，该哺乳动物是人。
如本文所用，术语“受试者”是指施用如本文所述的化合物或组合物的个体，该个体包括哺乳动物和非哺乳动物。在一些实施方案中，该哺乳动物是人。
如本文所用，术语“有效量”、“治疗有效量”或“药学有效量”是指施用的至少一种药剂或化合物足以治疗或预防特定疾病或病况的量。结果是减少和/或减轻疾病的体征、症状或原因，或生物系统的任何其他期望的改变。例如，治疗用途的“有效量”是提供疾病的临床上显著的减弱所需的包含本文公开的化合物的组合物的量。使用诸如剂量递增研究等技术来确定任何个体病例中的适当“有效”量。
药剂或疗法的“亚治疗量”是小于该药剂或疗法的有效量的量，但当与另一药剂或疗法的有效量或亚治疗量联合时，由于例如所产生的有效作用的协同作用或减少的副作用可产生医师所希望的结果。
药剂或疗法的“协同有效”治疗量是当与另一药剂或疗法的有效量或亚治疗量组合时产生比两种药剂中的任一种单独使用时更大的效果的量。在一些实施方案中，药剂或疗法的协同有效治疗量在联合使用时产生比两种药剂或疗法中的每一种单独使用时的累加作用更大的效果。术语“更大的效果”不仅包括待治疗病症的症状减轻，还包括改善的副作用特征、改善的耐受性、改善的患者依从性、改善的功效或任何其他改善的临床结果。
当应用于联合(同时或顺序地)使用的两种或更多种药物活性成分的效果时，术语“协同的”和“协同地”是指比两种药剂中的任一种单独使用时更大的效果。
本文所述的化合物可表现出其天然同位素丰度，或者一种或多种原子可对具有相同原子序数但原子质量或质量数与在自然界中主要发现的原子质量或质量数不同的特定同位素进行人工富集。本发明化合物的所有同位素变化无论是否具有放射性都包括在本发明的范围内。例如，氢具有三种天然存在的同位素，其表示为1H(氕)、2H(氘)和3H(氚)。氕是自然界中氢的最丰富的同位素。氘的富集可提供某些治疗优势，诸如增加活体内半衰期和/或暴露，或者可提供用于研究药物消除和代谢的体内途径的化合物。可通过本领域技术人员熟知的常规技术或通过与本文方案和实施例中所述过程类似的过程，使用适当的同位素富集试剂和/或中间体来制备同位素富集的化合物。在一些实施方案中，本文所述的化合物含有一种或多种同位素变体(例如，氘、氚、13C和/或14C)。
“互变异构体”是指其中可能发生从分子的一个原子到同一分子的另一原子的质子转移的分子。在某些实施方案中，本文提供的化合物以互变异构体存在。在可能发生互变异构化的情况下，将存在互变异构体的化学平衡。互变异构体的精确比率取决于几个因素，包括物理状态、温度、溶剂和pH。
“药学上可接受的盐”包括酸加成盐和碱加成盐。本文所述的任一种取代的甾族衍生物化合物的药学上可接受的盐旨在包括任何和所有药学上合适的盐形式。本文所述化合物的优选的药学上可接受的盐为药学上可接受的酸加成盐和药学上可接受的碱加成盐。
“药学上可接受的酸加成盐”是指保持游离碱的生物有效性和性质的那些盐，其在生物学上或其他方面合乎需要，并且由诸如盐酸、氢溴酸、硫酸、硝酸、磷酸、氢碘酸、氢氟酸、亚磷酸等无机酸形成。还包括用如脂族单羧酸和二羧酸、苯基取代的链烷酸、羟基链烷酸、链烷二酸、芳族酸、脂族和芳族磺酸等有机酸形成的盐，并且该有机酸包括例如，乙酸、三氟乙酸、丙酸、乙醇酸、丙酮酸、草酸、马来酸、丙二酸、琥珀酸、富马酸、酒石酸、柠檬酸、苯甲酸、肉桂酸、扁桃酸、甲磺酸、乙磺酸、对甲苯磺酸、水杨酸等。因此，示例性的盐包括硫酸盐、焦硫酸盐、硫酸氢盐、亚硫酸盐、亚硫酸氢盐、硝酸盐、磷酸盐、磷酸一氢盐、磷酸二氢盐、偏磷酸盐、焦磷酸盐、氯化物、溴化物、碘化物、乙酸盐、三氟乙酸盐、丙酸盐、辛酸盐、异丁酸盐、草酸盐、丙二酸盐、琥珀酸盐、辛二酸盐、癸二酸盐、富马酸盐、马来酸盐、扁桃酸盐、苯甲酸盐、氯苯甲酸盐、甲基苯甲酸盐、二硝基苯甲酸盐、邻苯二甲酸盐、苯磺酸盐、甲苯磺酸盐、苯乙酸盐、柠檬酸盐、乳酸盐、苹果酸盐、酒石酸盐、甲磺酸盐等。还考虑到氨基酸的盐如精氨酸盐、葡萄糖酸盐和半乳糖醛酸盐(参见例如，Berge S.M.等人,“PharmaceuticalSalts,”Journal of Pharmaceutical Science,66:1-19(1997))。在一些实施方案中，根据熟练技术人员熟知的方法和技术通过使游离碱形式与足量的所需酸接触以产生盐来制备碱性化合物的酸加成盐。
“药学上可接受的碱加成盐”是指保持游离酸的生物有效性和性质的那些盐，其在生物学上或其他方面合乎需要。这些盐通过无机碱或有机碱与游离酸的加成来制备。在一些实施方案中，药学上可接受的碱加成盐由金属或胺如碱金属和碱土金属或有机胺形成。衍生自无机碱的盐包括但不限于钠盐、钾盐、锂盐、铵盐、钙盐、镁盐、铁盐、锌盐、铜盐、锰盐、铝盐等。衍生自有机碱的盐包括但不限于以下的盐：伯胺、仲胺和叔胺、取代胺(包括天然存在的取代胺)、环胺和碱性离子交换树脂，例如异丙胺、三甲胺、二乙胺、三乙胺、三丙胺、乙醇胺、二乙醇胺、2-二甲基氨基乙醇、2-二乙基氨基乙醇、二环己胺、赖氨酸、精氨酸、组氨酸、咖啡因、普鲁卡因、N,N-二苄基乙二胺、氯普鲁卡因、海巴明(hydrabamine)、胆碱、甜菜碱、乙二胺、亚乙基二苯胺、N-甲基葡萄糖胺、葡萄糖胺、甲基葡萄糖胺、可可碱、嘌呤、哌嗪、哌啶、N-乙基哌啶、多胺树脂等。参见Berge等人，同上。
如本文所用，“治疗”或“处理”或“缓解”或“改善”可互换使用。这些术语是指用于获得有益的或期望的结果的方法，该有益的或期望的结果包括但不限于治疗益处和/或预防益处。“治疗益处”意指根除或改善正在治疗的潜在病症。另外，治疗益处也可如下实现：与潜在病症相关的一种或多种生理症状得到根除或改善，使得在患者中观察到改善，即使该患者仍患有该潜在病症。在一些实施方案中，为获得预防益处，将组合物施用于处于发生特定疾病的风险下的患者，或施用于报告了疾病的一种或多种生理症状的患者，即使尚未对该疾病进行诊断。
除非有相反的特定指示，否则在本说明书的上下文中，术语“疗法”还包括“预防”。术语“治疗性”和“治疗地”应相应地进行解释。
“前药”意指在一些实施方案中，在生理条件下或通过溶剂分解而转化为本文所述的生物活性化合物的化合物。因此，术语“前药”是指药学上可接受的生物活性化合物的前体。前药通常在施用于受试者时无活性，但在体内转化为活性化合物，例如通过水解。前药化合物通常在哺乳动物生物体中具有溶解性、组织相容性或延迟释放的优点(参见例如，Bundgard,H.,Design of Prodrugs(1985),pp.7-9,21-24(Elsevier,Amsterdam))。
如本文所用，术语“基本上相同”是指当由本领域普通技术人员考虑时，与本文所述的相同或不同、但落在实验误差范围内的粉末X射线衍射图、DSC热分析图、TGA/SDTA图或TGMS图。
本文所用的术语“基本上相似”是指当由本领域普通技术人员考虑时，与本文所述的不同并共享大部分主峰且落在实验误差范围内的粉末X射线衍射图、DSC热分析图、TGA/SDTA图或TGMS图。
多晶型物
本发明涉及3-[2-丁基-1-(2-二乙基氨基-乙基)-1H-苯并咪唑-5-基]-N-羟基-丙烯酰胺的多晶型形式，已知其调节组蛋白脱乙酰酶(HDAC)活性。
术语“多晶型物形式1”或“形式1”是指3-[2-丁基-1-(2-二乙基氨基-乙基)-1H-苯并咪唑-5-基]-N-羟基-丙烯酰胺二盐酸盐一水合物的晶形，其表现出与图16和/或图34所示的X射线粉末衍射图基本上相同的X射线粉末衍射图，和/或与图17所示的DSC热分析图基本上相同的DSC热分析图，和/或与图18A所示的TGA/SDTA迹线基本上相同的TGA/SDTA迹线，和/或与图18B所示的TGMS迹线基本上相同的TGMS迹线。
术语“多晶型物形式3”或“形式3”是指3-[2-丁基-1-(2-二乙基氨基-乙基)-1H-苯并咪唑-5-基]-N-羟基-丙烯酰胺二盐酸盐2.5水合物的晶形，其表现出与图1所示的X射线粉末衍射图基本上相同的X射线粉末衍射图，和/或与图2所示的DSC热分析图基本上相同的DSC热分析图，和/或与图3A所示的TGA/SDTA迹线基本相同的TGA/SDTA迹线，和/或与图3B所示的TGMS迹线基本上相同的TGMS迹线。在一些实施方案中，3-[2-丁基-1-(2-二乙基氨基-乙基)-1H-苯并咪唑-5-基]-N-羟基-丙烯酰胺二盐酸盐2.5水合物的多晶型物的特征在于图1的主峰。在一些实施方案中，该主峰为图1的XRPD图中最大强度的至少20％、至少15％或至少10％的峰。
本发明还涉及固体药物组合物，其包含有效量的呈结晶多晶型物形式3的3-[2-丁基-1-(2-二乙基氨基-乙基)-1H-苯并咪唑-5-基]-N-羟基-丙烯酰胺二盐酸盐2.5水合物作为活性成分。
本发明还涉及用于治疗或预防疾病的方法，其包括施用有效量的呈结晶多晶型物形式3的3-[2-丁基-1-(2-二乙基氨基-乙基)-1H-苯并咪唑-5-基]-N-羟基-丙烯酰胺二盐酸盐2.5水合物。在又一方面，本发明提供了如上文定义的呈结晶多晶型物形式3的3-[2-丁基-1-(2-二乙基氨基-乙基)-1H-苯并咪唑-5-基]-N-羟基-丙烯酰胺二盐酸盐2.5水合物用作用于治疗癌症的药物的用途。在另一方面，本发明提供了如上文定义的呈结晶多晶型物形式3的3-[2-丁基-1-(2-二乙基氨基-乙基)-1H-苯并咪唑-5-基]-N-羟基-丙烯酰胺二盐酸盐2.5水合物在制备用于治疗的药物中的用途。在又一方面，本发明提供了如上文定义的呈结晶多晶型物形式3的3-[2-丁基-1-(2-二乙基氨基-乙基)-1H-苯并咪唑-5-基]-N-羟基-丙烯酰胺二盐酸盐2.5水合物在制备用于治疗人类疾病或病况(其中组蛋白脱乙酰酶的调节是有益的)的药物中的用途。在又一方面，本发明提供了如上文定义的呈结晶多晶型物形式3的3-[2-丁基-1-(2-二乙基氨基-乙基)-1H-苯并咪唑-5-基]-N-羟基-丙烯酰胺二盐酸盐2.5水合物在制备用于治疗癌症的药物中的用途。
本文还描述了用于制备结晶多晶型物形式1和形式3的方法。3-[2-丁基-1-(2-二乙基氨基-乙基)-1H-苯并咪唑-5-基]-N-羟基-丙烯酰胺
本文描述了3-[2-丁基-1-(2-二乙基氨基-乙基)-1H-苯并咪唑-5-基]-N-羟基-丙烯酰胺二盐酸盐的多晶型物形式，已知其调节组蛋白脱乙酰酶(HDAC)活性。专利申请公开US 2009/0048300、WO2008108741和US 2015/0258068中描述了3-[2-丁基-1-(2-二乙基氨基-乙基)-1H-苯并咪唑-5-基]-N-羟基-丙烯酰胺和相关化合物。
3-[2-丁基-1-(2-二乙基氨基-乙基)-1H-苯并咪唑-5-基]-N-羟基-丙烯酰胺和本文公开的实施方案抑制组蛋白脱乙酰酶。在某些实施方案中，该组蛋白脱乙酰酶抑制剂与细胞中多于一种已知的组蛋白脱乙酰酶相互作用并且/或者降低该酶的活性，该酶可来自相同类别的组蛋白脱乙酰酶或不同类别的组蛋白脱乙酰酶。在一些其他实施方案中，该组蛋白脱乙酰酶抑制剂与主要一种组蛋白脱乙酰酶相互作用并降低该酶的活性，该酶为例如HDAC-1、HDAC-2、HDAC-3或HDAC-8，属于I类HDAC酶。在一些实施方案中，本文公开的化合物具有显著的抗增殖作用，并促进分化、在G1期或G2期的细胞周期停滞，并诱导细胞凋亡。
多晶型物形式1(一水合物)
在一个实施方案中，3-[2-丁基-1-(2-二乙基氨基-乙基)-1H-苯并咪唑-5-基]-N-羟基-丙烯酰胺二盐酸盐一水合物多晶型物形式1表现出以表1A和表1B中总结的衍射图为特征的X射线粉末衍射图。在一些实施方案中，3-[2-丁基-1-(2-二乙基氨基-乙基)-1H-苯并咪唑-5-基]-N-羟基-丙烯酰胺二盐酸盐一水合物的多晶型物形式1包含表1A或表1B的(±0.1°2θ)的至少3个峰。在某些实施方案中，3-[2-丁基-1-(2-二乙基氨基-乙基)-1H-苯并咪唑-5-基]-N-羟基-丙烯酰胺二盐酸盐一水合物的多晶型物形式1包含表1A或表1B的(±0.1°2θ)的至少4个峰、表1A或表1B的(±0.1°2θ)的至少5个峰、表1A的(±0.1°2θ)的至少6个峰、表1A的(±0.1°2θ)的至少7个峰、表1A的(±0.1°2θ)的至少8个峰或表1A的(±0.1°2θ)的至少9个峰。
表1A
表1B
在一个实施方案中，多晶型物形式1的特征在于在7.94、18.71和25.02°2θ±0.1°2θ处的X射线粉末衍射图峰。在一个实施方案中，多晶型物形式1的特征在于在7.94、18.71、20.06和25.02°2θ±0.1°2θ处的X射线粉末衍射图峰。在一个实施方案中，多晶型物形式1的特征进一步在于在13.76、19.63、20.5或24.46°2θ±0.1°2θ处的至少一个峰。在一个实施方案中，多晶型物形式1的特征进一步在于在13.76、19.63、20.5或24.46°2θ±0.1°2θ处的至少两个峰。在一个实施方案中，多晶型物形式1的特征进一步在于在13.76、19.63、20.5或24.46°2θ±0.1°2θ处的至少三个峰。在一个实施方案中，多晶型物形式1表现出与图16所示的X射线粉末衍射图基本上相同的X射线粉末衍射图。
在一个实施方案中，通过2.5水合物在50℃下在乙醇/水(98.4/1.6)中的浆料转化来制备多晶型物形式1。在一个实施方案中，多晶型物形式1是吸湿的且不稳定。
在一个实施方案中，一水合物形式1在2.5水合物(形式3)在乙醇/水98.4/1.6中浆料转化后产生。在50℃下搅拌12小时的同时发生沉淀，并且固体的HT-XRPD分析证实了一水合物的形成。
多晶型物形式2(三水合物)
在一个实施方案中，3-[2-丁基-1-(2-二乙基氨基-乙基)-1H-苯并咪唑-5-基]-N-羟基-丙烯酰胺二盐酸盐多晶型物形式2表现出以表2A和表2B中总结的衍射图为特征的X射线粉末衍射图。在一些实施方案中，3-[2-丁基-1-(2-二乙基氨基-乙基)-1H-苯并咪唑-5-基]-N-羟基-丙烯酰胺二盐酸盐的多晶型物形式2包含表2A或表2B的(±0.1°2θ)的至少3个峰。在某些实施方案中，3-[2-丁基-1-(2-二乙基氨基-乙基)-1H-苯并咪唑-5-基]-N-羟基-丙烯酰胺二盐酸盐的多晶型物形式2包含表2A或表2B的(±0.1°2θ)的至少4个峰、表2A或表2B的(±0.1°2θ)的至少5个峰、表2A或表2B的(±0.1°2θ)的至少6个峰、表2A或表2B的(±0.1°2θ)的至少7个峰、表2A或表2B的(±0.1°2θ)的至少8个峰、表2A或表2B的(±0.1°2θ)的至少9个峰、表2A的(±0.1°2θ)的至少10个峰、表2A的(±0.1°2θ)的至少15个峰、表2A的(±0.1°2θ)的至少20个峰、表2A的(±0.1°2θ)的至少25个峰或表2A的(±0.1°2θ)的至少30个峰。
表2A
表2B
在一个实施方案中，多晶型物形式2的特征在于在11.12、24.83和24.91°2θ±0.1°2θ处的X射线粉末衍射图峰。在一个实施方案中，多晶型物形式2的特征在于在11.12、20.86、24.83、24.91和25.66°2θ±0.1°2θ处的X射线粉末衍射图峰。在一个实施方案中，多晶型物形式2的特征进一步在于在4.46、4.54、11.87、25.22、25.35或25.42°2θ±0.1°2θ处的至少一个峰。在一个实施方案中，多晶型物形式2的特征进一步在于在4.46、4.54、11.87、25.22、25.35或25.42°2θ±0.1°2θ处的至少两个峰。在一个实施方案中，多晶型物形式2的特征进一步在于在4.46、4.54、11.87、25.22、25.35或25.42°2θ±0.1°2θ处的至少三个峰。在一个实施方案中，多晶型物形式2表现出与图41所示的X射线粉末衍射图基本上相同的X射线粉末衍射图。
多晶型物形式3(2.5水合物)
在一个实施方案中，3-[2-丁基-1-(2-二乙基氨基-乙基)-1H-苯并咪唑-5-基]-N-羟基-丙烯酰胺二盐酸盐2.5水合物多晶型物形式3表现出以表3A或表3B中总结的衍射图为特征的X射线粉末衍射图。在一些实施方案中，3-[2-丁基-1-(2-二乙基氨基-乙基)-1H-苯并咪唑-5-基]-N-羟基-丙烯酰胺二盐酸盐2.5水合物的多晶型物形式3包含表3A或表3B的(±0.1°2θ)的至少3个峰。
在某些实施方案中，3-[2-丁基-1-(2-二乙基氨基-乙基)-1H-苯并咪唑-5-基]-N-羟基-丙烯酰胺二盐酸盐2.5水合物的多晶型物形式3包含表3A或表3B的(±0.1°2θ)的至少4个峰、表3A的(±0.1°2θ)的至少5个峰、表3A的(±0.1°2θ)的至少6个峰或表3A的(±0.1°2θ)的至少7个峰。
表3A
表3B
在一个实施方案中，多晶型物形式3的特征在于在6.46、20.26和26.68°2θ±0.1°2θ处的X射线粉末衍射图峰。在一个实施方案中，多晶型物形式3的特征在于在6.46、20.26、22.27和26.68°2θ±0.1°2θ处的X射线粉末衍射图峰。在一个实施方案中，多晶型物形式3的特征进一步在于在9.78、16.57或19.58°2θ±0.1°2θ处的至少一个峰。在一个实施方案中，多晶型物形式3的特征进一步在于在9.78、16.57或19.58°2θ±0.1°2θ处的至少两个峰。在一个实施方案中，多晶型物形式3的特征进一步在于在9.78、16.57或19.58°2θ±0.1°2θ处的至少三个峰。在一个实施方案中，多晶型物形式3表现出与图1所示的X射线粉末衍射图基本上相同的X射线粉末衍射图。
在一个实施方案中，多晶型物形式3为2.5水合物。在一个实施方案中，多晶型物形式3为非吸湿性的。在一个实施方案中，多晶型物形式3在潮湿条件下(例如，在10-95RH范围内)为物理稳定的。在一个实施方案中，形式3具有所需的物理性质，包括晶形、熔点和吸湿性，其符合药物制造的良好生产规范(GMP)。
在某些情况下，与3-[2-丁基-1-(2-二乙基氨基-乙基)-1H-苯并咪唑-5-基]-N-羟基-丙烯酰胺二盐酸盐的其他固态形式相比，发现结晶多晶型物形式3表现出增加的稳定性。在一些情况下，与用3-[2-丁基-1-(2-二乙基氨基-乙基)-1H-苯并咪唑-5-基]-N-羟基-丙烯酰胺二盐酸盐的其他固态形式制备的药物剂型相比，3-[2-丁基-1-(2-二乙基氨基-乙基)-1H-苯并咪唑-5-基]-N-羟基-丙烯酰胺二盐酸盐改善的稳定性导致制备出呈现以下优点的药物剂型：给定剂型中存在的剂量的可变性降低、最终药物产品中杂质的存在减少和配制剂型的保质期改善。在一些实施方案中，形式3在以下条件下在以下时间不表现出降解(例如，按重量计小于0.01％、小于0.1％、小于0.5％)：在加速条件下(例如，40℃/70％RH)至少2天、在加速条件下(例如，40℃/70％RH)至少一周、在加速条件下(例如，40℃/70％RH)至少1个月、在加速条件下(例如，40℃/70％RH)至少6个月，和/或在长期条件下(例如，25℃/60RH)至少12个月、在长期条件下(例如，25℃/60RH)至少18个月、在长期条件下(例如，25℃/60RH)至少24个月。
在某些情况下，与其他固态形式相比，形式3显示出降低的吸湿性。这种吸湿性降低的性质极大地帮助了固体药物剂型的制备。
在一个实施方案中，多晶型物形式3通过3-[2-丁基-1-(2-二乙基氨基-乙基)-1H-苯并咪唑-5-基]-N-羟基-丙烯酰胺二盐酸盐在含有多于3％的水的乙醇和水混合物中在环境条件下重结晶而产生。在一个实施方案中，形式3通过形式1在乙腈和水中重结晶而产生。
在某些实施方案中，形式3任选地包含一定量的形式1(例如，少于多晶型物组合的25重量％、少于多晶型物组合的15重量％、少于多晶型物组合的10重量％、少于多晶型物组合的5重量％、少于多晶型物组合的3重量％、少于多晶型物组合的1重量％或少于多晶型物组合的0.5重量％)。在其他实施方案中，形式3任选地包含一定量的无定形3-[2-丁基-1-(2-二乙基氨基胺-乙基)-1H-苯并咪唑-5-基]-N-羟基-丙烯酰胺二盐酸盐(例如，少于多晶型物组合的25重量％、少于多晶型物组合的15重量％、少于多晶型物组合的10重量％、少于多晶型物组合的5重量％、少于多晶型物组合的3重量％、少于多晶型物组合的1重量％或少于多晶型物组合的0.5重量％)。
多晶型物形式4(1.5水合物)
在一个实施方案中，3-[2-丁基-1-(2-二乙基氨基-乙基)-1H-苯并咪唑-5-基]-N-羟基-丙烯酰胺二盐酸盐多晶型物形式4表现出以表4A和表4B中总结的衍射图为特征的X射线粉末衍射图。在一些实施方案中，3-[2-丁基-1-(2-二乙基氨基-乙基)-1H-苯并咪唑-5-基]-N-羟基-丙烯酰胺二盐酸盐的多晶型物形式4包含表4A或表4B的(±0.1°2θ)的至少3个峰。在某些实施方案中，3-[2-丁基-1-(2-二乙基氨基-乙基)-1H-苯并咪唑-5-基]-N-羟基-丙烯酰胺二盐酸盐的多晶型物形式4包含表4A或表4B的(±0.1°2θ)的至少4个峰、表4A的(±0.1°2θ)的至少5个峰、表4A的(±0.1°2θ)的至少6个峰、表4A的(±0.1°2θ)的至少7个峰、表4A的(±0.1°2θ)的至少8个峰、表4A的(±0.1°2θ)的至少9个峰或表4A的(±0.1°2θ)的至少10个峰。
表4A
表4B
在一个实施方案中，多晶型物形式4的特征在于在6.97、10.66和24.76°2θ±0.1°2θ处的X射线粉末衍射图峰。在一个实施方案中，多晶型物形式4的特征在于在6.97、10.66、24.76和25.84°2θ±0.1°2θ处的X射线粉末衍射图峰。在一个实施方案中，多晶型物形式4的特征进一步在于在5.34、12.14、22.3、22.38、22.46、26.62、27.46或27.57°2θ±0.1°2θ处的至少一个峰。在一个实施方案中，多晶型物形式4的特征进一步在于在5.34、12.14、22.3、22.38、22.46、26.62、27.46或27.57°2θ±0.1°2θ处的至少两个峰。在一个实施方案中，多晶型物形式4的特征进一步在于在5.34、12.14、22.3、22.38、22.46、26.62、27.46或27.57°2θ±0.1°2θ处的至少三个峰。在一个实施方案中，多晶型物形式4表现出与图44所示的X射线粉末衍射图基本上相同的X射线粉末衍射图。
多晶型物形式5(无水，衍生自形式3在140℃下的脱水)
在一个实施方案中，3-[2-丁基-1-(2-二乙基氨基-乙基)-1H-苯并咪唑-5-基]-N-羟基-丙烯酰胺二盐酸盐多晶型物形式5表现出以表5A和表5B中总结的衍射图为特征的X射线粉末衍射图。在一些实施方案中，3-[2-丁基-1-(2-二乙基氨基-乙基)-1H-苯并咪唑-5-基]-N-羟基-丙烯酰胺二盐酸盐的多晶型物形式5包含表5A或表5B的(±0.1°2θ)的至少3个峰。在某些实施方案中，3-[2-丁基-1-(2-二乙基氨基-乙基)-1H-苯并咪唑-5-基]-N-羟基-丙烯酰胺二盐酸盐的多晶型物形式5包含表5A或表5B的(±0.1°2θ)的至少4个峰、表5A或表5B的(±0.1°2θ)的至少5个峰、表5A或表5B的(±0.1°2θ)的至少6个峰、表5A或表5B的(±0.1°2θ)的至少7个峰、表5A或表5B的(±0.1°2θ)的至少8个峰、表5A或表5B的(±0.1°2θ)的至少9个峰、表5A的(±0.1°2θ)的至少10个峰、表5A的(±0.1°2θ)的至少15个峰、表5A的(±0.1°2θ)的至少20个峰、表5A的(±0.1°2θ)的至少25个峰或表5A的(±0.1°2θ)的至少30个峰。
表5A
表5B
在一个实施方案中，多晶型物形式5的特征在于在6.87、6.94、11.34和25.59°2θ±0.1°2θ处的X射线粉末衍射图峰。在一个实施方案中，多晶型物形式5的特征在于在66.87、6.94、11.34、19.94和25.59°2θ±0.1°2θ处的X射线粉末衍射图峰。在一个实施方案中，多晶型物形式5的特征进一步在于在7.26、20.3、20.58、20.66、20.9、26.95或27.05°2θ±0.1°2θ处的至少一个峰。在一个实施方案中，多晶型物形式5的特征进一步在于在7.26、20.3、20.58、20.66、20.9、26.95或27.05°2θ±0.1°2θ处的至少两个峰。在一个实施方案中，多晶型物形式5的特征进一步在于在7.26、20.3、20.58、20.66、20.9、26.95或27.05°2θ±0.1°2θ处的至少三个峰。在一个实施方案中，多晶型物形式5表现出与图5所示的X射线粉末衍射图基本上相同的X射线粉末衍射图。
多晶型物形式7(半乙醇溶剂合物)
在一个实施方案中，3-[2-丁基-1-(2-二乙基氨基-乙基)-1H-苯并咪唑-5-基]-N-羟基-丙烯酰胺二盐酸盐多晶型物形式7表现出以表6A和表6B中总结的衍射图为特征的X射线粉末衍射图。在一些实施方案中，3-[2-丁基-1-(2-二乙基氨基-乙基)-1H-苯并咪唑-5-基]-N-羟基-丙烯酰胺二盐酸盐的多晶型物形式7包含表6A和表6B的(±0.1°2θ)的至少3个峰。在某些实施方案中，3-[2-丁基-1-(2-二乙基氨基-乙基)-1H-苯并咪唑-5-基]-N-羟基-丙烯酰胺二盐酸盐的多晶型物形式7包含表6A或表6B的(±0.1°2θ)的至少4个峰、表6A的(±0.1°2θ)的至少5个峰、表6A的(±0.1°2θ)的至少6个峰、表6A的(±0.1°2θ)的至少7个峰、表6A的(±0.1°2θ)的至少8个峰、表6A的(±0.1°2θ)的至少9个峰、表6A的(±0.1°2θ)的至少10个峰或表6A的(±0.1°2θ)的至少11个峰。
表6A
表6B
在一个实施方案中，多晶型物形式7的特征在于在4.90、25.53和26.58°2θ±0.1°2θ处的X射线粉末衍射图峰。在一个实施方案中，多晶型物形式7的特征在于在4.90、25.53、26.51和26.58°2θ±0.1°2θ处的X射线粉末衍射图峰。在一个实施方案中，多晶型物形式7的特征进一步在于在8.34、9.90、14.10或27.14°2θ±0.1°2θ处的至少一个峰。在一个实施方案中，多晶型物形式7的特征进一步在于在8.34、9.90、14.10或27.14°2θ±0.1°2θ处的至少两个峰。在一个实施方案中，多晶型物形式7的特征进一步在于在8.34、9.90、14.10或27.14°2θ±0.1°2θ处的至少三个峰。在一个实施方案中，3-[2-丁基-1-(2-二乙基氨基-乙基)-1H-苯并咪唑-5-基]-N-羟基-丙烯酰胺二盐酸盐多晶型物形式7表现出由图47表征的X射线粉末衍射图。
多晶型物形式9(无水)
在一个实施方案中，3-[2-丁基-1-(2-二乙基氨基-乙基)-1H-苯并咪唑-5-基]-N-羟基-丙烯酰胺二盐酸盐多晶型物形式9表现出以表7A和表7B中总结的衍射图为特征的X射线粉末衍射图。在一些实施方案中，3-[2-丁基-1-(2-二乙基氨基-乙基)-1H-苯并咪唑-5-基]-N-羟基-丙烯酰胺二盐酸盐的多晶型物形式9包含表7A和表7B的(±0.1°2θ)的至少3个峰。在某些实施方案中，3-[2-丁基-1-(2-二乙基氨基-乙基)-1H-苯并咪唑-5-基]-N-羟基-丙烯酰胺二盐酸盐的多晶型物形式9包含表7A或表7B的(±0.1°2θ)的至少4个峰、表7A或表7B的(±0.1°2θ)的至少5个峰、表7A或表7B的(±0.1°2θ)的至少6个峰、表7A或表7B的(±0.1°2θ)的至少7个峰、表7A的(±0.1°2θ)的至少8个峰、表7A的(±0.1°2θ)的至少9个峰、表7A的(±0.1°2θ)的至少10个峰、表7A的(±0.1°2θ)的至少15个峰或表7A的(±0.1°2θ)的至少20个峰。
表7A
表7B
在一个实施方案中，多晶型物形式9的特征在于在14.18、25.71和26.58°2θ±0.1°2θ处的X射线粉末衍射图峰。在一个实施方案中，多晶型物形式9的特征在于在14.18、25.65、25.71和26.58°2θ±0.1°2θ处的X射线粉末衍射图峰。在一个实施方案中，多晶型物形式9的特征进一步在于在3.55、8.88、21.32或23.23°2θ±0.1°2θ处的至少一个峰。在一个实施方案中，多晶型物形式9的特征进一步在于在3.55、8.88、21.32或23.23°2θ±0.1°2θ处的至少两个峰。在一个实施方案中，多晶型物形式9的特征进一步在于在3.55、8.88、21.32或23.23°2θ±0.1°2θ处的至少三个峰。在一个实施方案中，多晶型物形式9表现出与图37或图38所示的X射线粉末衍射图基本上相同的X射线粉末衍射图。
多晶型物形式10(半水合物)
在一个实施方案中，3-[2-丁基-1-(2-二乙基氨基-乙基)-1H-苯并咪唑-5-基]-N-羟基-丙烯酰胺二盐酸盐多晶型物形式10表现出以表8A和表8B中总结的衍射图为特征的X射线粉末衍射图。在一些实施方案中，3-[2-丁基-1-(2-二乙基氨基-乙基)-1H-苯并咪唑-5-基]-N-羟基-丙烯酰胺二盐酸盐的多晶型物形式10包含表8A或表8B的(±0.1°2θ)的至少3个峰。在某些实施方案中，3-[2-丁基-1-(2-二乙基氨基-乙基)-1H-苯并咪唑-5-基]-N-羟基-丙烯酰胺二盐酸盐一水合物的多晶型物形式10包含表8A或表8B的(±0.1°2θ)的至少4个峰、表8A或表8B的(±0.1°2θ)的至少5个峰、表8A或表8B的(±0.1°2θ)的至少6个峰、表8A或表8B的(±0.1°2θ)的至少7个峰、表8A或表8B的(±0.1°2θ)的至少8个峰、表8A或表8B的(±0.1°2θ)的至少9个峰、表8A或表8B的(±0.1°2θ)的至少10个峰、表8A的(±0.1°2θ)的至少15个峰、表8A的(±0.1°2θ)的至少20个峰、表8A的(±0.1°2θ)的至少25个峰或表8A的(±0.1°2θ)的至少30个峰。
表8A
表8B
在一个实施方案中，多晶型物形式10的特征在于在10.86、24.78或24.85°2θ±0.1°2θ处的X射线粉末衍射图峰。在一个实施方案中，多晶型物形式10的特征在于在10.79、10.86、10.93、24.78或24.85°2θ±0.1°2θ处的X射线粉末衍射图峰。在一个实施方案中，多晶型物形式10的特征进一步在于在12.02、12.14、25.35、25.49或25.58°2θ±0.1°2θ处的至少一个峰。在一个实施方案中，多晶型物形式10的特征进一步在于在12.02、12.14、25.35、25.49或25.58°2θ±0.1°2θ处的至少两个峰。在一个实施方案中，多晶型物形式10的特征进一步在于在12.02、12.14、25.35、25.49或25.58°2θ±0.1°2θ处的至少三个峰。在一个实施方案中，多晶型物形式10表现出与图49所示的X射线粉末衍射图基本上相同的X射线粉末衍射图。
分析和结晶图的总结
以下表9总结了分析和所鉴别的结晶图。在加速老化条件(40℃/70％RH)下持续48小时对固体的物理稳定性进行分析。在暴露后，通过HT-XRPD分析再次确定物理形式。通过TGMS分析对这些形式进行物理化学表征以确定该形式的溶剂化状态和热事件，并通过DSC分析确认在TGA的SDTA信号中观察到的热事件。(详见实施例。)
表9
方法
本文提供了治疗与组蛋白脱乙酰酶调节异常相关的疾病或病症的方法，其包括向有需要的受试者施用有效量的3-[2-丁基-1-(2-二乙基氨基-乙基)-1H-苯并咪唑-5-基]-N-羟基-丙烯酰胺二盐酸盐的本文所述多晶型物形式。
本文提供的一些实施方案描述了治疗由细胞增殖和/或血管发生的破坏引起、与细胞增殖和/或血管发生的破坏有关或伴有细胞增殖和/或血管发生的破坏的病症的方法，其包括施用治疗有效量的3-[2-丁基-1-(2-二乙基氨基-乙基)-1H-苯并咪唑-5-基]-N-羟基-丙烯酰胺二盐酸盐的本文所述多晶型物形式。
在一些实施方案中，本文还提供了用于治疗由细胞增殖和/或血管发生的破坏引起、与细胞增殖和/或血管发生的破坏有关或伴有细胞增殖和/或血管发生的破坏的病症的药剂。在一些实施方案中，该药剂为3-[2-丁基-1-(2-二乙基氨基-乙基)-1H-苯并咪唑-5-基]-N-羟基-丙烯酰胺二盐酸盐的本文所述的多晶型物形式。
本文所述的一些实施方案涉及3-[2-丁基-1-(2-二乙基氨基-乙基)-1H-苯并咪唑-5-基]-N-羟基-丙烯酰胺二盐酸盐的本文所述多晶型物形式在制备药物中的用途，该药物用于治疗由细胞增殖和/或血管发生的破坏引起、与细胞增殖和/或血管发生的破坏有关或伴有细胞增殖和/或血管发生的破坏的病症。在一个实施方案中，该病症为增生性病症。在具体实施方案中，该病症为癌症。
本文所述的其他实施方案提供了治疗可通过抑制组蛋白脱乙酰酶来治疗的病症、疾病或病况的方法，其包括施用治疗有效量的3-[2-丁基-1-(2-二乙基氨基-乙基)-1H-苯并咪唑-5-基]-N-羟基-丙烯酰胺的本文所述多晶型物形式。
本文还描述了用于治疗可通过抑制组蛋白脱乙酰酶来治疗的病症、疾病或病况的药剂。在一个实施方案中，该药剂为抗癌剂。在一些实施方案中，该药剂为3-[2-丁基-1-(2-二乙基氨基-乙基)-1H-苯并咪唑-5-基]-N-羟基-丙烯酰胺的本文所述多晶型物形式。
本文所述的一些实施方案提供了用于抑制细胞增殖的方法，其包括施用有效量的3-[2-丁基-1-(2-二乙基氨基-乙基)-1H-苯并咪唑-5-基]-N-羟基-丙烯酰胺的本文所述多晶型物形式。
在某些实施方案中，本文提供了治疗化学抗性癌症的方法，其包括向有需要的受试者施用有效量的DNA低甲基化剂和式(I)的化合物。在一些实施方案中，该癌症对化疗而言是难治性、无反应性或有抗性的。在一些实施方案中，该癌症对半相合(haploidentical)干细胞移植而言是难治性、无反应或有抗性的。在一些实施方案中，该癌症对阿扎胞苷、地西他滨、SGI-110、来那度胺、TXA-127或其组合具有抗性。在一些实施方案中，该癌症对阿扎胞苷、地西他滨、来那度胺、TXA-127或其组合具有抗性。
在一个实施方案中，所述病症选自但不限于癌症(例如，乳腺癌、结肠癌、前列腺癌、胰腺癌、白血病、淋巴瘤、卵巢癌、神经母细胞瘤、黑素瘤)。在另一实施方案中，该病症为增生性病症。在一个实施方案中，该增生性病症为癌症。该癌症可包括实体瘤或血液系统恶性肿瘤。
在一些实施方案中，本文所述的方法可用于治疗多种癌症，包括但不限于骨癌(包括尤因肉瘤、骨肉瘤、软骨肉瘤等)、脑和CNS肿瘤(包括听神经瘤、神经母细胞瘤、胶质瘤和其他脑肿瘤)、脊髓瘤、乳腺癌(包括导管腺癌、转移性导管乳腺癌)、结直肠癌、晚期结直肠腺癌、结肠癌、内分泌癌(包括肾上腺皮质癌、胰腺癌、垂体癌、甲状腺癌、甲状旁腺癌、胸腺癌、多发性内分泌肿瘤)、胃肠癌(包括胃癌、食管癌、小肠癌)、肝癌、肝外胆管癌、胃肠类癌肿瘤、胆囊癌、泌尿生殖癌(包括睾丸癌、阴茎癌、前列腺癌)、妇科癌症(包括宫颈癌、卵巢癌、阴道癌、子宫/子宫内膜癌、外阴癌、妊娠滋养细胞癌、输卵管癌、子宫肉瘤)、头颈癌(包括口腔癌、唇癌、唾液腺癌、喉癌、下咽癌、口咽癌(orthopharynx cancer)、鼻癌、鼻侧癌、鼻咽癌)、白血病(包括儿童白血病、急性淋巴细胞白血病、急性髓样白血病、慢性淋巴细胞白血病、慢性髓样白血病、毛细胞白血病、急性早幼粒细胞白血病、浆细胞白血病、红白血病、骨髓瘤)、血液病(包括骨髓增生异常综合征、骨髓增生性疾病、再生障碍性贫血、范科尼贫血、瓦尔登斯特伦巨球蛋白血症)、肺癌(包括小细胞肺癌、非小细胞肺癌)、间皮瘤、淋巴瘤(包括霍奇金病、非霍奇金淋巴瘤、皮肤T细胞淋巴瘤、外周T细胞淋巴瘤、AIDS相关淋巴瘤、B细胞淋巴瘤、伯基特淋巴瘤)、眼癌(包括视网膜母细胞瘤、眼内黑素瘤)、皮肤癌(包括黑素瘤、非黑素瘤皮肤癌、鳞状细胞癌、梅克尔细胞癌)、软组织肉瘤(如儿童软组织肉瘤、成人软组织肉瘤、卡波西肉瘤)、泌尿系统癌症(包括肾癌、维尔姆斯瘤、膀胱癌、尿道癌和移行细胞癌)。
在一些实施方案中，与组蛋白脱乙酰酶调节异常相关的疾病或病症为癌症。在一些实施方案中，该癌症为血液系统恶性肿瘤。在一些实施方案中，其中该血液系统恶性肿瘤为急性髓样白血病(AML)、慢性髓样白血病(CML)、慢性骨髓单核细胞性白血病、溶栓性白血病、骨髓增生异常综合征(MDS)、骨髓增生性疾病、难治性贫血、白血病前期综合征、淋巴性白血病、淋巴瘤、非霍奇金淋巴瘤或未分化性白血病。在一些具体实施方案中，该癌症为骨髓增生异常综合征(MDS)或急性髓样白血病(AML)。非霍奇金淋巴瘤的非限制性实例包括弥漫性大B细胞淋巴瘤(DLBCL)、套细胞淋巴瘤(MCL)和慢性淋巴细胞白血病(CLL)。
可通过本文所述的方法治疗的其他示例性癌症包括但不限于白血病，如红白血病、急性早幼粒细胞白血病、急性髓样白血病、急性淋巴细胞白血病、急性T细胞白血病，和淋巴瘤，如B细胞淋巴瘤(例如，伯基特淋巴瘤)、皮肤T细胞淋巴瘤(CTCL)和外周T细胞淋巴瘤。
可通过本文所述的方法治疗的某些示例性癌症包括实体瘤和血液系统恶性肿瘤。在另一实施方案中，可用本发明化合物治疗的优选癌症为结肠癌、前列腺癌、肝癌和卵巢癌。
药物组合物
根据标准药物实践，本文所述的化合物、化合物形式和组合物单独施用，或与药物组合物中的药学上可接受的佐剂、载体、赋形剂或稀释剂组合施用。在某些实施方案中，本文所述的3-[2-丁基-1-(2-二乙基氨基-乙基)-1H-苯并咪唑-5-基]-N-羟基-丙烯酰胺的多晶型物形式以纯化学品施用。在其他实施方案中，本文所述的3-[2-丁基-1-(2-二乙基氨基-乙基)-1H-苯并咪唑-5-基]-N-羟基-丙烯酰胺的多晶型物形式与药学上合适的或可接受的载体(本文也称为药学上合适的(或可接受的)赋形剂、生理学上合适的(或可接受的)赋形剂或者生理学上合适的(或可接受的)载体)进行组合，该载体基于选择的施用途径和例如在Remington:The Science and Practice of Pharmacy(Gennaro,第21版MackPub.Co.,Easton,PA(2005))中所述的标准药物实践来选择。
一些实施方案提供了包含本文提供的3-[2-丁基-1-(2-二乙基氨基-乙基)-1H-苯并咪唑-5-基]-N-羟基-丙烯酰胺多晶型物形式或其药学上可接受的盐和药学上可接受的赋形剂的药物组合物。一些实施方案提供了包含如本文所述的3-[2-丁基-1-(2-二乙基氨基-乙基)-1H-苯并咪唑-5-基]-N-羟基-丙烯酰胺二盐酸盐2.5水合物形式3的药物组合物。
在一些实施方案中，本文所述的3-[2-丁基-1-(2-二乙基氨基-乙基)-1H-苯并咪唑-5-基]-N-羟基-丙烯酰胺的多晶型物形式基本上是纯的。在一些实施方案中，3-[2-丁基-1-(2-二乙基氨基-乙基)-1H-苯并咪唑-5-基]-N-羟基-丙烯酰胺的多晶型物形式含有少于约5％、少于约1％或少于约0.1％的其他有机小分子，诸如在例如合成方法的一个或多个步骤中产生或留下的未反应的中间体或合成副产物。
在进一步或另外的实施方案中，如本文所述的3-[2-丁基-1-(2-二乙基氨基-乙基)-1H-苯并咪唑-5-基]-N-羟基-丙烯酰胺的多晶型物形式为多晶型纯的，其中该形式基本上不含3-[2-丁基-1-(2-二乙基氨基-乙基)-1H-苯并咪唑-5-基]-N-羟基-丙烯酰胺的其他多晶型物形式。在一些实施方案中，“多晶型纯”是指含有少于约10％、少于约5％、少于约2％、少于约0.5％、少于约0.2％、少于约0.1％或少于约0.05％的其他多晶型物形式的多晶型形式。在一些实施方案中，“多晶型纯”是指含有按重量计0.2％至10％、0.2％至5％、或0.2％至2％、0.2％至1％、0.1％至10％、0.1％至5％、0.1％至2％或0.1％至1％的其他多晶型物形式的多晶型物形式。
在一些实施方案中，药物组合物包含3-[2-丁基-1-(2-二乙基氨基-乙基)-1H-苯并咪唑-5-基]-N-羟基-丙烯酰胺二盐酸盐2.5水合物的多晶型物形式3，其中形式3为多晶型纯的。在一些实施方案中，多晶型纯的形式3含有按重量计少于2％的形式1，如通过粉末X射线衍射所确定的。在一个实施方案中，多晶型纯的形式3含有按重量计少于10％、少于5％、少于2％、少于1％、少于0.5％、少于0.2％或少于0.1％的形式1，如通过粉末X射线衍射所确定的。
在一些实施方案中，本文所述的药物组合物被配制为口服剂型。合适的口服剂型包括例如片剂、丸剂、小袋或者硬明胶或软明胶、甲基纤维素或易于溶解在消化道中的另一合适材料的胶囊。在一些实施方案中，使用合适的无毒固体载体，其包括例如药物级的甘露醇、乳糖、淀粉、硬脂酸镁、糖精钠、滑石、纤维素、葡萄糖、蔗糖、碳酸镁等。参见例如Remington:The Science and Practice of Pharmacy(Gennaro,第21版Mack Pub.Co.,Easton,PA(2005))。
本文所述的药物组合物可施用于患者(例如，人)，以用于治疗如本文所述的一种或多种疾病。包含如本文所述的3-[2-丁基-1-(2-二乙基氨基-乙基)-1H-苯并咪唑-5-基]-N-羟基-丙烯酰胺的至少一种多晶型物形式的组合物的剂量根据患者(例如，人)的情况，即疾病的阶段、一般健康状况、年龄和其他因素而不同。
以适合于待治疗(或预防)的疾病的方式施用药物组合物。施用的适当剂量以及合适的持续时间和频率将取决于诸如患者情况、患者疾病的类型和严重程度、活性成分的特定形式和施用方法等因素。通常，适当的剂量和治疗方案以足以提供治疗和/或预防益处(例如，改善的临床结果，诸如更频繁的完全或部分缓解，或更长的无疾病和/或总生存期，或症状严重程度减轻)的量提供组合物。通常使用实验模型和/或临床试验来确定最佳剂量。最佳剂量取决于患者的体质量、体重或血容量。
用于治疗本文所述疾病的口服剂量可为约1.0mg至约1000mg，每天一至四次或更多。在一些实施方案中，口服剂量基于患者的表面积且在0.1mg/m2至1000mg/m2范围内。在一些实施方案中，口服剂量为每天1mg/m2至250mg/m2、1mg/m2至150mg/m2或1mg/m2至100mg/m2。在一些实施方案中，口服剂量为每天0.1mg至1000mg，以单剂量或以两至四次分剂量施用。在一些实施方案中，口服剂量为每天1mg至200mg、每天1mg至100mg、每天10至100mg、每天10mg至90mg、每天10mg至80mg、每天20mg至100mg、每天20mg至90mg或每天20mg至80mg。在一些实施方案中，口服剂量包含如本文所述的3-[2-丁基-1-(2-二乙基氨基-乙基)-1H-苯并咪唑-5-基]-N-羟基-丙烯酰胺二盐酸盐2.5水合物(形式3)和可选的一种或多种赋形剂，诸如一种或多种载体、一种或多种稀释剂、一种或多种润滑剂、一种或多种分散剂或者一种或多种助流剂。
联合疗法
任何合适的低甲基化剂可与3-[2-丁基-1-(2-二乙基氨基-乙基)-1H-苯并咪唑-5-基]-N-羟基-丙烯酰胺的本文所述多晶型物形式联合使用。用于本文提供的方法的DNA低甲基化剂包括但不限于5-氮杂胞苷(阿扎胞苷)、5-氮杂脱氧胞苷(地西他滨)、SGI-110、泽布拉林(zebularine)和普鲁卡因。在某些具体实施方案中，该DNA低甲基化剂为5-氮杂胞苷(阿扎胞苷)。
施用方式
根据标准的药学实践，本文所述的化合物、化合物形式和组合物单独施用，或在药物组合物中与药学上可接受的佐剂、载体、赋形剂或稀释剂组合施用。
本文所述的药物组合物为例如适用于口服施用的形式，如片剂、胶囊、丸剂、粉剂、缓释制剂、溶液、悬浮液；适用于肠胃外注射的形式，如无菌溶液、悬浮液或乳液；适用于局部施用的形式，如软膏或乳膏；或适用于直肠施用的形式，如栓剂。在一些实施方案中，药物组合物是适用于单次施用精确剂量的单位剂量形式。药物组合物包含如本文所述的化合物或化合物形式作为活性成分，以及常规药物载体或赋形剂。在一些实施方案中，这些组合物包含其他或另外的药用或药物剂、载体、佐剂等。
药物组合物方便地呈现为单位剂量形式。在一些实施方案中，通过药物领域技术人员熟知或显而易见的任何方法，用特定量的活性化合物制备药物组合物。
实施例
以下实施例进一步说明了本发明，但不应解释为以任何方式限制其范围。具体地，处理条件仅为示例性的，并且可由本领域普通技术人员容易地改变。
除非本文另有指示或者与上下文明显矛盾，否则本文描述的所有方法均可以以合适的顺序进行。除非另有声明，否则本文提供的任何和全部实例或示例性语言(例如“如”)的使用仅意在更好地说明本发明，而不对本发明的范围进行限制。除非另有定义，否则本文使用的技术和科学术语具有与本发明所属领域的技术人员通常理解的含义相同的含义。
实施例1：3-[2-丁基-1-(2-二乙基氨基-乙基)-1H-苯并咪唑-5-基]-N-羟基-丙烯酰胺二盐酸盐一水合物形式1的制备
尝试进行几项试验以产生待用于多晶型物筛选的3-[2-丁基-1-(2-二乙基氨基-乙基)-1H-苯并咪唑-5-基]-N-羟基-丙烯酰胺二盐酸盐的一水合物。这些尝试呈现于表10中。在室温下将约1g起始材料2.5水合物形式3悬浮于15ml无水乙醇中。10分钟后，悬浮液形成“固体”。随后，添加5ml无水乙醇以再次制成悬浮液。将实验在环境条件下搅拌12小时。通过离心从母液中分离固体并将其在深度真空下干燥。获得指定为形式9(无水)的新固体形式。
产生一水合物的其他尝试由改变在无水乙醇中的浆化时间组成。对浆料进行两个实验，分别进行2小时和12小时。第一个实验的产物经鉴别为1.5水合物(形式4)。12小时后的浆料的产物经鉴别为指定为形式7的新固体形式——乙醇半溶剂合物。
最后一次尝试包括通过冷冻干燥、然后在乙醇/水混合物中浆化无定形粉末来制备无定形材料。然而，冷冻干燥实验导致似乎是半水合物(形式10)的物质的形成。
导致制成一水合物形式1的方案是将2.5水合物(形式3)在乙醇/水98.4/1.6中进行浆料转化。在50℃下将2克2.5水合物形式3悬浮于40ml乙醇/水(98.4/1.6)中。10分钟后，悬浮液完全溶解。在50℃下将实验搅拌12小时。在此期间发生沉淀，并且对该固体的HT-XRPD分析证实了一水合物的形成。从最初的2克回收大约1.2g(产率60％)。
表10
实施例2：3-[2-丁基-1-(2-二乙基氨基-乙基)-1H-苯并咪唑-5-基]-N-羟基-丙烯酰胺二盐酸盐2.5水合物形式3的制备
将5g 3-[2-丁基-1-(2-二乙基氨基-乙基)-1H-苯并咪唑-5-基]-N-羟基-丙烯酰胺一水合物形式1(批号DBDERP8001)悬浮于乙腈(80ml)中并加热至温和回流。添加水(～20mL)，直至混合物变得均匀。将溶液缓慢冷却至环境温度并在该温度下保持约18h。滤出形成的晶体并在不进行干燥的情况下收集。通过HPLC确定该晶体与形式3具有相同的保留时间，并且XRPD图与形式3的XRPD图相匹配。
实施例3：2.5水合物多晶型物形式3的分析
形式3的X射线粉末衍射
HR-XRPD分析显示，3-[2-丁基-1-(2-二乙基氨基-乙基)-1H-苯并咪唑-5-基]-N-羟基-丙烯酰胺二盐酸盐2.5水合物由一种单晶相组成。HR-XRPD衍射图呈现在图1中。
HR-XRPD图的索引化产生3-[2-丁基-1-(2-二乙基氨基-乙基)-1H-苯并咪唑-5-基]-N-羟基-丙烯酰胺二盐酸盐2.5水合物的晶胞参数。该形式以具有C2/c空间群的单斜晶系结晶。计算的晶胞参数呈现在表11中。根据计算的晶体密度，含水量为每分子API有2.5分子水。
表11
形式B的热分析
DSC热分析图示出了最可能归因于含水量的几处吸热。在121.5℃、131.8℃、137.7℃和157.8℃处观察到四处吸热(参见图2)。在DSC迹线中观察到的前三处吸热对应于水的损失。
TGMS分析显示，两个连续步骤中质量损失为9.3％(参见图3B)。9.3％的水的质量损失对应于2.5分子水。基于MS信号的评价，两处质量损失归因于水和乙醇。第三处质量损失可能归因于盐酸盐的歧化。
为了确认热事件的性质，进行了四个循环DSC实验。将两个3-[2-丁基-1-(2-二乙基氨基-乙基)-1H-苯并咪唑-5-基]-N-羟基-丙烯酰胺二盐酸盐2.5水合物样品加热至125℃和140℃，且然后冷却至25℃。通过HT-XRPD来分析获得的固体。对两个其他样品进行相同的处理，但在冷却后将样品再次加热至300℃(参见图4A和图4B)。
在初始加热循环后，固体的XRPD分析表明已发生向新固体形式的转化。该新固体形式被指定为形式5。基于第二DSC循环中的热行为，该形式为熔点为156℃的无水形式。在2.5水合物脱水后发生向无水形式5的转化。提供了多晶型物形式3和形式5的XRPD图的叠加(参见图5)。
Karl Fischer分析证实了含水量为8.7％的起始材料的水合性质，该含水量对应于每分子API有2.3分子水。TGMS与KF分析之间含水量的微小差异(分别为9.3％与8.7％)归因于起始材料中存在的一些残余的乙醇。
形式3的可变温度XRPD分析
为了研究温度暴露后的相互变，对3-[2-丁基-1-(2-二乙基氨基-乙基)-1H-苯并咪唑-5-基]-N-羟基-丙烯酰胺二盐酸盐2.5水合物进行可变温度XRPD分析。该实验在25℃至130℃进行，最后冷却回25℃。在60℃下，开始出现对应于新固体形式的另外的峰。在70℃下，向这种新形式的转化完成。在100℃下，观察到第二次转化，该转化在110℃下完成。后一固体形式似乎为无水形式5。在达到130℃的温度后，将材料冷却回25℃。冷却后，未记录到固体形式转化，表明脱水/水合过程不可逆。数据呈现在图6中。最初在60℃下观察到向新固体形式的转化，并且在70℃下观察到完全转化。在100℃下，鉴别出对应于先前在循环DSC分析中鉴别的形式5的新转变。对应于在可变温度XRPD测量中鉴别的3-[2-丁基-1-(2-二乙基氨基-乙基)-1H-苯并咪唑-5-基]-N-羟基-丙烯酰胺二盐酸盐的新固体形式的XRPD图的叠加呈现在图7中。
HPLC分析
多晶型物形式3的HPLC迹线示于图8A中。在5.7min的保留时间下观察到主峰，化学纯度为99.5％(面积％)。迹线的峰列表在下表中给出。
质谱分析
多晶型物形式3的MS峰显示在图8B中。MS信号证实了分子量为358g/mol，对应于作为游离碱的3-[2-丁基-1-(2-二乙基氨基-乙基)-1H-苯并咪唑-5-基]-N-羟基-丙烯酰胺的分子量。
扫描电子显微术分析
提交起始材料样品以通过扫描电子显微术进行成像。1000倍的放大倍数提供了良好的材料图像。该材料本身显示为柱状颗粒(参见图9)。
吸湿性研究
进行吸湿性研究以研究3-[2-丁基-1-(2-二乙基氨基-乙基)-1H-苯并咪唑-5-基]-N-羟基-丙烯酰胺二盐酸盐2.5水合物在暴露于几种相对湿度曲线后的物理稳定性。对在DVS分析后获得的固体材料进行HT-XRPD分析。分析方法在此处描述。
第一个吸湿性实验由0％-95％-0％RH之间的四个吸收-解吸循环组成。该分析表明，3-[2-丁基-1-(2-二乙基氨基-乙基)-1H-苯并咪唑-5-基]-N-羟基-丙烯酰胺二盐酸盐2.5水合物在25％-95％之间的相对湿度值下不发生改变。然而，在低于15％RH的情况下，水逐渐损失。在0％RH下，观察到约2％的质量损失(参见图10A和图10B)。在相对湿度增加后，水损失被逆转，并且恢复初始形式。在0％-95％-0％RH的吸收-解吸循环后进行95％RH至0％RH的解吸，每步的阶段时间为60min。将该循环重复4次。在0％RH下，观察到约2％的水损失。在5％RH下，水被再次吸收。在四个吸收-解吸循环期间观察到质量曲线的相似变化。
为了研究在0％RH下观察到的解吸曲线，在恒定相对湿度水平下进行DVS分析(参见图11)。将3-[2-丁基-1-(2-二乙基氨基-乙基)-1H-苯并咪唑-5-基]-N-羟基-丙烯酰胺二盐酸盐2.5水合物在0％RH下暴露18小时。在前5小时内，观察到水的逐渐损失(8％)。此后未记录到质量变化。对回收的固体的HT-XRPD分析表明，2.5水合物已转化为被指定为形式6的新固体形式。形式6具有有限的稳定性，并且一旦相对湿度高于5％，就会发生向2.5水合物的转化。
用对2.5水合物(多晶型物形式3)进行的DVS实验证实了该结果。该分析由45％-95％-0％-95％-0％-45％RH的两个吸收-解吸循环组成(参见图12A和图12B)。45％-95％RH的吸收循环之后为95％RH至0％的解吸、至95％RH的吸收、至0％RH的解吸和至45％RH的吸收。在5％-0％RH之间观察到约2％的水损失。提高相对湿度后水被再次吸收。
在该相对湿度曲线后，回收2.5水合物(参见图13)。这些结果表明2.5水合物不是吸湿的。
多晶型物形式3的可变温度和可变湿度XRPD分析
通过可变湿度XRPD来分析3-[2-丁基-1-(2-二乙基氨基-乙基)-1H-苯并咪唑-5-基]-N-羟基-丙烯酰胺二盐酸盐2.5水合物(多晶型物形式3)，以更详细地研究在暴露于可变相对湿度水平后的形式转化的动力学。分析方法在此描述。
可变湿度XRPD分析表明，3-[2-丁基-1-(2-二乙基氨基-乙基)-1H-苯并咪唑-5-基]-N-羟基-丙烯酰胺二盐酸盐2.5水合物(多晶型物形式3)在85％-10％RH之间为物理稳定的。在相对湿度值低于10％时的解吸后，另外的衍射峰变得可见。这些衍射峰对应于新结晶相。该新结晶相的主衍射峰位于6.8°2θ处，并对应于形式6。该形式在相对湿度值低于10％时是物理稳定的。在高于10％RH的值下，形式6转化为2.5水合物(多晶型物形式3)。收集的XRPD图显示在图14和图15中。图14：在85％-10％RH的相对湿度值下，2.5水合物(形式3)似乎是物理稳定的。通过在45℃下干燥该样品进行使相对湿度低于10％的尝试。在暴露于这些条件后可见相污染(6.8°2θ处的衍射峰)。图15：在6.8°2θ处可见对应于相污染的主峰。在10％RH下45min后，开始观察到相污染。在45℃下干燥该样品后，相污染增加。然而，在45℃和<10％RH下持续3小时后未完成完全转化为该新相。将相对湿度提高至10％RH导致观察到纯的2.5水合物(形式3)。
在可变湿度XRPD和DVS分析期间获得的结果表明，3-[2-丁基-1-(2-二乙基氨基-乙基)-1H-苯并咪唑-5-基]-N-羟基-丙烯酰胺二盐酸盐2.5水合物(形式3)在相对湿度水平高于10％时是物理稳定的。在低于10％RH的情况下，部分2.5水合物转化为形式6。
实施例4：一水合物多晶型物形式1的分析
形式1的X射线粉末衍射
记录所得3-[2-丁基-1-(2-二乙基氨基-乙基)-1H-苯并咪唑-5-基]-N-羟基-丙烯酰胺二盐酸盐一水合物的HR-XRPD和HT-XRPD(参见图16)。HR-XRPD确认了一个单相。通过对HR-XRPD图进行索引化来确定晶胞参数。基于计算的晶胞密度，估计含水量为每分子API有一分子水，这证实了该形式的一水合物性质。确定的晶胞参数呈现在表12中。
表12
形式1的热分析
DSC迹线显示，在25℃-120℃之间观察到一处宽的吸热，然后在228.8℃处观察到最可能对应于盐酸盐的热分解的放热事件(参见图17)。TGMS分析证实了该材料的水合性质(参见图18A和图18B)。在25℃-200℃的温度范围内观察到3.1％的质量损失。该质量损失对应于每分子API的0.8分子水。Karl Fischer分析表明该材料含有3.3％的水，这等于0.8分子水。
对批号DBDE8002的参考物质进行的TGMS分析显示对应于1.1分子水的4.3％的质量损失。Karl Fischer分析还证实了含水量为4.4％(对应于1.1分子水)。因此，似乎3-[2-丁基-1-(2-二乙基氨基-乙基)-1H-苯并咪唑-5-基]-N-羟基-丙烯酰胺二盐酸盐的一水合物形式可具有可变的含水量(3.3％-4.3％的水)。对形式1参考物质的分析参见图34-图37(X射线粉末衍射、DSC分析、TGA/SDTA分析和TGMS分析)。
形式1的可变温度XRPD分析
用3-[2-丁基-1-(2-二乙基氨基-乙基)-1H-苯并咪唑-5-基]-N-羟基-丙烯酰胺二盐酸盐一水合物进行可变温度XRPD实验，以研究在加热后发生的固体形式转化。该实验在25℃至143℃进行，然后冷却至25℃，再加热至155℃，然后再次冷却至25℃(参见图19)。
未观察到固体形式的转化。在加热后注意到一水合物的衍射峰的较小移位，该移位在155℃下更强烈(参见图20)。垂直线标出在155℃下观察到的移位的衍射峰。似乎在高温下晶胞收缩，这最可能是由于部分水损失。一旦温度降低，晶胞就恢复其初始大小。
HPLC分析
多晶型物形式1的HPLC迹线显示在图21A中。在5.6min的保留时间下观察到主峰，化学纯度为99.5％(面积％)。迹线的峰列表在下表中给出。
质谱分析
多晶型物形式1的MS峰显示在图21B中。MS信号证实分子量为358g/mol，对应于作为游离碱的3-[2-丁基-1-(2-二乙基氨基-乙基)-1H-苯并咪唑-5-基]-N-羟基-丙烯酰胺的分子量。
扫描电子显微术
通过扫描电子显微术分析一水合物形式1的样品。800倍放大倍数表明该材料结晶为不同大小和尺寸的立方体(参见图22)。
吸湿性研究
通过几个DVS实验研究多晶型物形式1的吸湿行为。相对湿度在45％-95％-0％-45％之间循环两个循环(参见图23A和图23B)。45％-95％RH的吸收循环之后为95％RH至0％的解吸、至95％RH的吸收、至0％RH的解吸和至45％RH的吸收。在85％-95％RH之间观察到17％的水吸收。在解吸期间，在95％-75％RH之间记录到7％的重量损失，并且在15-0％RH之间记录到10％的重量损失。在第二个循环中观察到相似的吸湿性行为。在第一个循环中，在75％RH下记录到18％的水吸收，其在湿度再次降低时完全可逆。然而，在两步中记录到重量损失：在95％-75％RH下为7％，在15-0％RH下为10％。在75％-15％RH之间，未记录到重量的显著变化。在第二个循环中，观察到相似的吸收和解吸曲线。在DVS分析后，通过HT-XRPD分析固体，证实主要转化为2.5水合物(形式3)。然而，观察到一些另外的衍射峰。该相污染可归因于在尝试产生一水合物(形式1)期间产生的半水合物形式(形式10)。
为了研究一水合物形式1在高于75％的相对湿度水平下的固体形式转化，进行了第二次DVS分析，其将相对湿度从45％提高至95％并将样品在95％RH下保持10小时(参见图24A和图24B)。在85％-95％RH之间记录到18％的水吸收。然而，在95％RH下老化2小时后，观察到约12％的重量损失。该事件归因于一水合物(形式1)重结晶成2.5水合物(形式3)。在该DVS分析后回收2.5水合物(形式3)，证实一水合物(形式1)在高于85％的相对湿度水平下转化为2.5水合物(形式3)(参见图25)。
进行DVS分析以研究在解吸后发生的固体形式转化。相对湿度变化为45％-95％-0％RH，在0％RH下老化5小时。吸湿性曲线与先前获得的吸湿性曲线相似。回收的固体通过HT-XRPD分析为具有少量半水合物(形式10)污染物的2.5水合物(形式3)。当达到0％RH时，似乎形成半水合物(形式10)。然而，该形式在物理上不稳定，且在环境条件下转化为2.5水合物(形式3)。
多晶型物形式1的可变温度和可变湿度XRPD分析
通过可变湿度XRPD来分析Pracinostat二盐酸盐一水合物(形式1)，以更详细地研究在暴露于可变相对湿度水平后的形式转化的动力学。分析方法在此描述。
可变湿度XRPD在30℃下在10％-85％RH之间未显示任何固体形式转化(参见图26)。XRPD的湿度控制器无法达到高于85％RH的相对湿度水平。因此，DVS中在RH高于85％时发生的一水合物(形式1)向2.5水合物(形式3)的转化在该实验中不可见。在将温度升至45℃时达到最干燥的条件(RH<10％)。将该条件维持1小时。在该低相对湿度水平下未观察到显著变化，但衍射峰有较小移位(参见图27)。该移位表明晶胞收缩，这最可能是由于部分失水。一旦相对湿度提高到10％，晶胞就恢复其初始尺寸。
可变湿度XRPD实验表明，3-[2-丁基-1-(2-二乙基氨基-乙基)-1H-苯并咪唑-5-基]-N-羟基-丙烯酰胺二盐酸盐一水合物(形式1)在30℃下在10％-85％RH之间的相对湿度条件下是物理稳定的。
实施例5：多晶型物评价
热循环研究
在12种过程相关溶剂体系中制备3-[2-丁基-1-(2-二乙基氨基-乙基)-1H-苯并咪唑-5-基]-N-羟基-丙烯酰胺二盐酸盐一水合物(形式1)和2.5水合物(形式3)的悬浮液。使悬浮液在5℃至50℃之间循环，然后在25℃下老化72小时。混合物经历如图52所示的温度曲线。温育时间结束后，收集固体，在环境条件下干燥并在深度真空下干燥，随后通过HT-XRPD进行分析。将所有测量的固体暴露于加速老化条件下(在40℃/70％RH下2天)，然后通过HT-XRPD重新进行分析。
在大多数热循环实验中发现了2.5水合物形式3。在大多数测试的甲醇/水混合物中，2.5水合物形式3似乎是最稳定的形式。然而，在纯甲醇中获得一水合物(形式1)。
在无水乙醇或特干乙醇中，一水合物形式1转化为无水形式9，而2.5水合物形式3转化为一水合物形式1。在几乎所有乙醇/水混合物中，2.5水合物形式3是最稳定的形式。
在施加加速老化条件2天后，所有一水合物形式1和无水形式9样品都已转化为2.5水合物形式3。在不同水混合物中的这些热循环实验中获得的结果的图示呈现在图28和图29中。
长期浆化研究
在12种不同的溶剂和溶剂混合物中，通过制备3-[2-丁基-1-(2-二乙基氨基-乙基)-1H-苯并咪唑-5-基]-N-羟基-丙烯酰胺二盐酸盐2.5水合物(形式3)和一水合物(形式1)的悬浮液来进行长期浆料转化研究。将约30mg特定形式添加至标准HPLC小瓶中，并添加100μL溶剂的等分试样直至形成悬浮液。将该悬浮液在室温下搅拌2周并在50℃下搅拌1周。从母液中分离固体，并在环境条件(环境)下温和干燥以及在真空(真空)下彻底干燥后通过HT-XRPD进行分析。将所有固体暴露于加速老化条件下(在40℃/70％RH下2天)，并通过HT-XRPD重新进行分析。
在乙醇/水混合物中进行的大多数实验中，获得2.5水合物形式3。然而，在不存在水的情况下，在两种温度下都发现了无水形式9。在50℃下，在含有50％水的水混合物中发现三水合物形式(形式2)。
在环境条件下，所有乙醇/水和甲醇/水混合物中的一水合物形式1都转化成2.5水合物(形式3)。当溶剂体系中不存在水时，观察到转化为无水形式9。在50℃下在含有低于5％水的乙醇/水混合物中以及在环境条件下在纯甲醇中分离出一水合物形式1。在含有50％水的甲醇/水和乙醇/水混合物中再次发现三水合物形式2。
在50℃下，一水合物形式1溶解在几乎所有甲醇/水混合物中，蒸发后得到不同的固体形式，即三水合物形式2、1.5水合物形式4或2.5水合物形式3。
在真空下干燥固体后未发现显著变化。三水合物形式2似乎是物理不稳定的，并且在干燥后转化为2.5水合物形式3。在暴露于应力条件2天后，所有固体形式都转化为2.5水合物(形式3)。
在不同溶剂体系中获得的固体形式的图示呈现在图30和图31中。
去溶剂化研究
已经报道，在高沸点溶剂中使用水合物的溶剂平衡是一种获得去溶剂化形式的方法。在四种高沸点溶剂中，在125℃下使3-[2-丁基-1-(2-二乙基氨基-乙基)-1H-苯并咪唑-5-基]-N-羟基-丙烯酰胺二盐酸盐2.5水合物(形式3)和一水合物(形式1)的悬浮液平衡两天。用约50mg材料和100μL溶剂开始实验。平衡后，通过离心从溶液中分离固体。在进行HT-XRPD分析之前，让固体在环境条件下干燥。立即通过HT-XRPD分析湿固体以避免在环境条件下或在真空下水合。
表13示出了通过对以形式3开始的去溶剂化实验进行HT-XRPD评估的固体形式。
表13
*ACC：加速老化条件
表14示出了通过对以形式1开始的去溶剂化实验进行HT-XRPD评估的固体形式。
表14
*ACC：加速老化条件
在所有情况下，3-[2-丁基-1-(2-二乙基氨基-乙基)-1H-苯并咪唑-5-基]-N-羟基-丙烯酰胺二盐酸盐2.5水合物(形式3)的去溶剂化实验都得到一水合物形式1。3-[2-丁基-1-(2-二乙基氨基-乙基)-1H-苯并咪唑-5-基]-N-羟基-丙烯酰胺二盐酸盐一水合物形式1在平衡时间内无变化。在暴露于加速老化条件后，获得的一水合物形式1转化为2.5水合物形式3。
竞争性浆化研究
以等摩尔量的3-[2-丁基-1-(2-二乙基氨基-乙基)-1H-苯并咪唑-5-基]-N-羟基-丙烯酰胺二盐酸盐2.5水合物形式3和一水合物形式1开始竞争性浆料转化实验。将约50mg的每种固体形式以固体方式添加至标准HPLC小瓶中，然后添加溶剂。
竞争性浆化实验在水活度范围为0-0.2内的乙醇/水混合物和甲醇/水混合物中进行。将约50mg的每种pracinostat二盐酸盐固体形式的2.5水合物和一水合物固体添加至1.8mL HPLC小瓶中。添加100μL不同水混合物的等分试样直至约一半量的固体溶解。随后，将小瓶在5℃、21℃和50℃下搅拌一周。平衡时间结束后，通过离心将固体与液体分离。在环境条件(环境)下干燥该固体，并在真空(真空)下干燥该固体，然后进行HT-XRPD分析。将所有固体样品都暴露于加速老化条件下(40℃和70％RH)两天(AAC)。液相中的含水量通过Karl Fischer分析来测定。
在图32和图33中，表示出对于每种溶剂体系，在不同浆化温度与测定的含水量下的固体形式分布。
3-[2-丁基-1-(2-二乙基氨基-乙基)-1H-苯并咪唑-5-基]-N-羟基-丙烯酰胺二盐酸盐固体形式在乙醇/水中的热力学稳定性研究显示，一水合形式1在以下非常有限的水活度范围内是热力学上最稳定的形式：在5℃下在溶剂体系中的含水量低于2％时；在环境条件下，无水(形式9)和一水合物(形式1)似乎在相同的含水量范围(2.5％水)下共存；在高温下在含水量为2％-4％水时。
在环境条件下，在含有低于2.5％水的乙醇/水混合物中，无水形式9为最稳定的形式。在50℃下，在混合物中含有低于1.5％水的混合物中，该形式似乎是稳定的。
在环境条件下，在含有高于3％水的乙醇/水混合物中获得2.5水合物形式3。在低于环境温度的温度下，溶剂混合物中的含水量需要高于2％。
在大多数情况下，甲醇/水混合物产生澄清溶液，其在蒸发后产生2.5水合物形式3。在5℃下，在含有低于6％水的所有甲醇/水混合物中，一水合形式1似乎是最稳定的形式。
实施例6：无水多晶型物形式9的分析
形式9的X射线粉末衍射
记录获得的3-[2-丁基-1-(2-二乙基氨基-乙基)-1H-苯并咪唑-5-基]-N-羟基-丙烯酰胺二盐酸盐无水形式9(在特干乙醇中的浆料转化实验中获得)的HR-XRPD(参见图37和图38)。确定的晶胞参数呈现在表15中。
表15
形式9的热分析
根据本文所述的方法，用多晶型物形式9进行加热速率为10℃/min的DSC分析。在191.8℃处观察到一处单一吸热，然后在204.9℃处观察到归因于盐酸盐的热分解的放热事件(参见图39)。无水形式9的TGA/SDTA和TGMS分析表明，在热分解之前无显著的质量损失(参见图40A和图40B)。该热行为证实了该形式的无水性质。
实施例7：三水合物多晶型物形式2的分析
形式2的X射线粉末衍射
记录获得的3-[2-丁基-1-(2-二乙基氨基-乙基)-1H-苯并咪唑-5-基]-N-羟基-丙烯酰胺二盐酸盐三水合物形式2(在50℃下在甲醇/水(75/25)中的一水合物形式1的浆料转化实验中获得)的HT-XRPD。图41示出了形式2和形式3的HT-XRPD图的叠加。
形式2的热分析
根据本文所述的方法，用多晶型物形式2进行加热速率为10℃/min的DSC分析。在80.3℃处观察到第一处宽的吸热，然后在116.9℃和146.0℃处观察到两处小的吸热。之后在200.7℃处为归因于盐酸盐的热分解的放热事件(参见图42)。对无水形式2进行TGA/SDTA和TGMS分析。TGA信号表明10.5％的质量损失，基于MS信号这可归因于水(10.5％的水对应于每分子API的2.8分子水)(参见图43A和图43B)。该热行为证实了该形式的三水合物性质。
实施例8：1.5水合物多晶型物形式4的分析
形式4的X射线粉末衍射
记录获得的3-[2-丁基-1-(2-二乙基氨基-乙基)-1H-苯并咪唑-5-基]-N-羟基-丙烯酰胺二盐酸盐1.5水合物形式4(在环境条件下持续2小时的乙醇中的2.5水合物形式3的浆料转化实验中获得)的HT-XRPD。图44示出了形式4和形式3的HT-XRPD图的叠加。
形式4的热分析
根据本文所述的方法，用多晶型物形式4进行加热速率为10℃/min的DSC分析。在136.3℃处观察到第一处吸热，然后在156.8℃处观察到第二处吸热。之后在200.0℃处为归因于盐酸盐的热分解的放热事件(参见图45)。对无水形式4进行TGA/SDTA和TGMS分析。TGA信号表明6.1％的质量损失，基于MS信号这可归因于水和乙醇(每分子API的1.6分子水或0.6分子乙醇)(参见图46A和图46B)。
实施例9：半乙醇溶剂合物(0.5乙醇)多晶型物形式7的分析
形式7的X射线粉末衍射
记录获得的3-[2-丁基-1-(2-二乙基氨基-乙基)-1H-苯并咪唑-5-基]-N-羟基-丙烯酰胺二盐酸盐半乙醇溶剂合物形式7和湿固体形式8(在环境条件下将形式3在无水乙醇中浆化20小时后获得湿固体，并在10毫巴下将湿固体干燥2小时后而获得)的HT-XRPD。图47示出了形式7、形式8和形式3的HT-XRPD图的叠加。
形式7的热分析
对半乙醇溶剂合物形式7进行TGA/SDTA和TGMS分析。在25℃-180℃的温度范围内观察到5.1％的质量损失。该质量损失对应于每分子API的0.5分子乙醇(参见图48A和图48B)。
实施例10：半水合物(0.5水)多晶型物形式10的分析
形式10的X射线粉末衍射
记录获得的3-[2-丁基-1-(2-二乙基氨基-乙基)-1H-苯并咪唑-5-基]-N-羟基-丙烯酰胺二盐酸盐半水合物形式10(通过冷冻干燥水溶液获得)的HT-XRPD。图49示出了形式10和形式3的HT-XRPD图的叠加。
形式10的热分析
根据本文所述的方法，用多晶型物形式10进行加热速率为10℃/min的DSC分析。在146.0℃处观察到第一处吸热，然后在199.9℃处观察到归因于盐酸盐的热分解的放热事件(参见图50)。对半水合物形式10进行TGA/SDTA和TGMS分析。在25℃-160℃的温度范围内观察到2.6％的质量损失。该质量损失对应于每分子API的0.5分子水(参见图51A和图51B)。
实施例11：分析技术
高通量X射线粉末衍射
将板安装在配备有针对强度和几何变化进行校正的-500气体区域检测器的Bruker General Area Detector Diffraction System(GADDS)上。使用NISTSRM1976标准(Corundum)进行测量精度(峰位置)的校准。
在室温下使用单色CuKα辐射在1.5°和41.5°之间的区域内进行数据收集，该区域为XRPD图最独特的部分。在两个2θ范围(第一帧为1.5°≤2θ≤21.5°，而第二帧为19.5°≤2θ≤41.5°)中收集每个孔的衍射图，每帧的曝光时间为90s。未对XRPD图应用背景扣除或曲线平滑。
在XRPD分析期间使用的载体材料对X射线是透明的，并且对背景仅有轻微贡献。
高分辨率X射线粉末衍射
在室温下，在具有锗单色器的使用CuKα1辐射的D8Advance衍射仪上收集粉末数据。使用固态LynxEye检测器以4°至45°(2θ)的单独2θ(检测器扫描)模式收集数据，其中使用0.016°的步长，每步测量3426.5秒。在具有0.5mm外径的8mm长的玻璃毛细管中测量样品，使用Topas 4-2套件进行Rietveld计算。
简言之，用研杵在研钵中精细研磨固体。随后用化合物填充硼玻璃毛细管(0.3mm直径)并将其小心地放于衍射仪中。每步测量0.05秒。
使用LSI-Index(Coelho,2003；Coehlo&Kern,2005)索引化程序获得晶胞参数及晶体系统。基于反射条件以及分子的对称性选择空间群。在这种情况下，由于化合物不是手性的，并且晶体在每种情况下也都没有非线性光学性质，因此选择中心对称空间群。晶体密度计算基于文献中报道的分子量以及来自HPLC测量。使用全粉末图分解法(Pawley)细化晶胞参数、纯度以及仪器参数。使用以下拟合标准：
·Yo,m和Yc,m分别为数据点m处的观察和计算数据，
·M：数据点的数目，
·P：参数的数目，
·wm：用于计数统计的给予数据点m的加权，其由wm＝1/σ(Yo,m)2给出，其中σ(Yo,m)为Yo,m的误差，
可变温度和可变湿度XRPD
对于可变湿度和可变温度实验，使用ANSYCO HT室，该ANSYCO HT室安装在设计有Brag-Brentano几何结构并配备有LynxEye固态检测器的D8Advance系统衍射仪(Bruker)中。用于收集数据的辐射为通过锗晶体单色化的CuKα1将材料置于安装在该室内的固定样品架上。
VH-XRPD：局部施加湿度，并且该湿度变化为10％至85％(露点)。在4°-41°2θ的范围内收集图，步长为0.01571°2θ(对于VH-XRPD)，测量时间为每步0.5秒(对于2.5水合物形式3测量)或0.85秒(对于一水合物形式1测量)。每步在湿度稳定15分钟后开始数据收集。所有图均在30℃下获取。
VT-XRPD：温度变化率为10℃/min，在每个温度下开始数据收集之前的平衡时间为8min。在4°-41°2θ的范围内收集图，步长为0.01573°2θ，测量时间为每步1秒。每种温度的数据收集时间为40min。
热分析
DSC分析：由DSC热分析图获得熔解性质，用热通量DSC822e仪器(Mettler-ToledoGmbH，Switzerland)记录。用一小块铟(熔点为156.6℃；ΔHf＝28.45J.g-1)校准DSC822e的温度和焓。将样品密封在标准的40μl铝盘中，钉孔，并在DSC中以10℃min-1的加热速率从25℃加热至300℃。在测量期间，使用干燥的N2气体以50ml min-1的流速吹扫DSC设备。
TGMS分析：通过TGA/SDTA确定由于晶体的溶剂或水损失引起的质量损失。在于TGA/SDTA851e仪器(Mettler-Toledo GmbH，Switzerland)中加热期间监测样品重量，得到重量-温度曲线。用铟和铝样品校准TGA/SDTA851e。将样品称重后置于100μl铝坩埚中并密封。将密封件钉孔，并在TGA中以10℃min-1的加热速率将坩埚从25℃加热至300℃。使用干燥的N2气体进行吹扫。通过质谱仪Omnistar GSD 301T2(Pfeiffer Vacuum GmbH，Germany)分析来自TGA样品的气体。该质谱仪为四极质谱仪，其分析0-200amu范围内的质量。
Karl Fischer分析
用配备有具有隔膜的TZ1753发生器电极的SI analytics TitroLine 7500KFtrace，通过直接库仑Karl Fischer滴定测定含水量。使用含水量为1.0mg/g(0.1％)的HYDRANAL-Water Standard 1.0液体标准物作为参考来验证系统的性能。
扫描电子光学显微术
用配备有场发射源的Zeiss Sigma-300显微镜来拍摄扫描电子显微照片。图片上注明了使用何种检测器(在“信号A”后方)。图片上也给出了工作距离(WD)和使用的加速电压(EHT)。
DVS分析
不同形式的固体材料的吸湿性(水分吸收)差异提供了其在提高的相对湿度下的相对稳定性的量度。使用来自Surface Measurement Systems(London，UK)的DVS-1系统获得小样品的吸湿等温线；该仪器适用于少至几毫克的样品，精度为0.1μg。如每个单独实验中所述，应用几种湿度曲线。步长由10％RH组成。以1小时的最小保持时间设定每步的重量平衡(10％相对湿度步长)。在DVS实验结束时，通过HT-XRPD测量回收的固体材料。
HPLC分析方法
HPLC系统：Agilent 1200；检测器1：DAD，设定在248nm；检测器2：HP1100LC/MSD，正扫描模式
HPLC条件：自动进样器温度：15℃；柱：Waters Sunfire C18(100x 4.6mm；3.5μm)；柱温：35℃；流动池：10mm路径；梯度：流动相A：10mM乙酸铵，流动相B：LC/MS级乙腈；流速：1.0ml/min
样品：浓度：约0.5mg/ml；溶剂：10mM乙酸铵:乙腈(50:50v/v)；进样体积：5μl
化合物完整性表示为峰面积百分比，根据色谱图中除“进样峰”外每个峰的面积和总峰面积如下计算：
使用感兴趣的化合物的峰面积百分比作为样品中组分纯度的指示。

Claims (24)

1.3-[2-丁基-1-(2-二乙基氨基-乙基)-1H-苯并咪唑-5-基]-N-羟基-丙烯酰胺二盐酸盐2.5水合物的结晶多晶型物，其特征在于粉末X射线衍射图在6.46、20.26和26.68°2θ±0.1°2θ处具有峰。
2.根据权利要求1所述的结晶多晶型物，其特征进一步在于在22.27°2θ±0.1°2θ处的峰。
3.根据权利要求1或2中任一项所述的结晶多晶型物，其特征进一步在于在9.78、16.57或19.58°2θ±0.1°2θ处的至少两个峰。
4.根据权利要求1-3中任一项所述的结晶多晶型物，其表现出与图1所示的X射线粉末衍射图基本上相似或相同的X射线粉末衍射图。
5.3-[2-丁基-1-(2-二乙基氨基-乙基)-1H-苯并咪唑-5-基]-N-羟基-丙烯酰胺二盐酸盐2.5水合物的结晶多晶型物形式3。
6.通过包括以下步骤的方法制备的3-[2-丁基-1-(2-二乙基氨基-乙基)-1H-苯并咪唑-5-基]-N-羟基-丙烯酰胺二盐酸盐的结晶多晶型形式：从乙醇和水的混合物中结晶3-[2-丁基-1-(2-二乙基氨基-乙基)-1H-苯并咪唑-5-基]-N-羟基-丙烯酰胺二盐酸盐。
7.通过包括以下步骤的方法制备的3-[2-丁基-1-(2-二乙基氨基-乙基)-1H-苯并咪唑-5-基]-N-羟基-丙烯酰胺二盐酸盐的结晶多晶型形式：从乙腈和水的混合物中结晶3-[2-丁基-1-(2-二乙基氨基-乙基)-1H-苯并咪唑-5-基]-N-羟基-丙烯酰胺二盐酸盐2.5水合物。
8.3-[2-丁基-1-(2-二乙基氨基-乙基)-1H-苯并咪唑-5-基]-N-羟基-丙烯酰胺二盐酸盐2.5水合物的结晶多晶型形式，其X射线粉末衍射图至少具有图1所示的主峰。
9.一种固体药物组合物，其包含有效量的根据权利要求1-8中任一项所述的结晶多晶型物和至少一种药学上可接受的赋形剂或载体。
10.固体药物组合物，其包含作为活性成分的有效量的3-[2-丁基-1-(2-二乙基氨基-乙基)-1H-苯并咪唑-5-基]-N-羟基-丙烯酰胺二盐酸盐，以及至少一种药学上可接受的赋形剂或载体，所述3-[2-丁基-1-(2-二乙基氨基-乙基)-1H-苯并咪唑-5-基]-N-羟基-丙烯酰胺二盐酸盐包含根据权利要求5所述的结晶多晶型物。
11.一种抑制组蛋白脱乙酰酶的方法，其包括施用有效量的根据权利要求1-8中任一项所述的结晶多晶型物。
12.一种治疗癌症的方法，其包括施用有效量的根据权利要求1-8中任一项所述的结晶多晶型物。
13.根据权利要求12所述的方法，其中所述癌症对化疗而言是化学抗性、难治性或无反应性的。
14.根据权利要求13所述的方法，其中所述癌症对阿扎胞苷、地西他滨、来那度胺、TXA-127或其组合具有抗性。
15.根据权利要求12-14中任一项所述的方法，其中所述癌症为乳腺癌、结肠癌、前列腺癌、胰腺癌、白血病、淋巴瘤、卵巢癌、神经母细胞瘤、黑素瘤或血液系统恶性肿瘤。
16.根据权利要求15所述的方法，其中所述癌症为骨髓增生异常综合征(MDS)。
17.根据权利要求15所述的方法，其中所述癌症为急性髓样白血病(AML)。
18.一种用于制备3-[2-丁基-1-(2-二乙基氨基-乙基)-1H-苯并咪唑-5-基]-N-羟基-丙烯酰胺二盐酸盐的结晶多晶型物的方法，所述方法包括从乙腈和水的混合物中结晶3-[2-丁基-1-(2-二乙基氨基-乙基)-1H-苯并咪唑-5-基]-N-羟基-丙烯酰胺二盐酸盐。
19.根据权利要求18所述的方法，其中所述结晶多晶型物的特征在于至少在6.46、20.26和26.68°2θ±0.1°2θ处的X射线粉末衍射峰。
20.一种用于制备3-[2-丁基-1-(2-二乙基氨基-乙基)-1H-苯并咪唑-5-基]-N-羟基-丙烯酰胺二盐酸盐的结晶多晶型物的方法，所述方法包括从乙醇和水的混合物中结晶3-[2-丁基-1-(2-二乙基氨基-乙基)-1H-苯并咪唑-5-基]-N-羟基-丙烯酰胺二盐酸盐。
21.根据权利要求19所述的方法，其中所述结晶多晶型物的特征在于至少在6.46、20.26和26.68°2θ±0.1°2θ处的X射线粉末衍射峰。
22.一种用于制备3-[2-丁基-1-(2-二乙基氨基-乙基)-1H-苯并咪唑-5-基]-N-羟基-丙烯酰胺二盐酸盐的结晶多晶型物的方法，所述方法包括：
将3-[2-丁基-1-(2-二乙基氨基-乙基)-1H-苯并咪唑-5-基]-N-羟基-丙烯酰胺二盐酸盐悬浮在乙腈中；
将所述悬浮液加热至回流；
添加水直至所述混合物均匀；以及
从所述溶液中沉淀所述结晶多晶型物(例如，通过冷却和/或减小所述溶液的体积)。
23.根据权利要求22所述的方法，其中所述结晶多晶型物的特征在于至少在6.46、20.26和26.68°2θ±0.1°2θ处的X射线粉末衍射峰。
24.根据权利要求22所述的方法，其中所述结晶多晶型物的特征在于至少图1的X射线粉末衍射主峰。
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