TWI675839B - 一種ｊａｋ激酶抑制劑的硫酸氫鹽的結晶形式及其製備方法 - Google Patents

一種ｊａｋ激酶抑制劑的硫酸氫鹽的結晶形式及其製備方法 Download PDF

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Abstract

本發明涉及一種JAK激酶抑制劑的硫酸氫鹽的結晶形式及其製備方法。具體地，本發明涉及(3aR,5s,6aS)-N-(3-甲氧基-1,2,4-噻二唑-5-基)-5-(甲基(7H-吡咯并[2,3-d]嘧啶-4-基)胺基)六氫環戊并[c]吡咯-2(1H)-甲醯胺硫酸氫鹽的I型結晶及其製備方法。所述製備方法包括將任意晶型或無定型的式(I)化合物固體在單一的有機溶劑中結晶得到I型結晶。本發明所得到式(I)化合物的I型結晶具備良好的晶型穩定性和化學穩定性，並且所用結晶溶劑低毒低殘留，可更好地用於臨床治療。

Description

一種JAK激酶抑制劑的硫酸氫鹽的結晶形式及其製備方法
本發明涉及(3aR,5s,6aS)-N-(3-甲氧基-1,2,4-噻二唑-5-基)-5-(甲基(7H-吡咯并[2,3-d]嘧啶-4-基)胺基)六氫環戊并[c]吡咯-2(1H)-甲醯胺硫酸氫鹽的I型結晶及其製備方法和用途。根據本發明的方法製備獲得的式(I)化合物可用於關節炎的治療。
關節炎是全世界最常見的慢性疾病，導致關節炎的原因很多，引起關節損傷也各有不同。目前，Tofacitinib(CP-690550)是輝瑞公司研發的一種新型口服JAK通路抑制劑，Tofacitinib是開發用於類風濕性關節炎(rheumatoid arthritis)治療的市場首見藥物(first-in-class drug)。自從tofacitinib在輝瑞自己的試驗室誕生以來，該藥就被寄予了重磅藥物的厚望，該藥的成功也將為輝瑞公司備受詬病的研發業務迎來重大勝利，經臨床三期試驗結果，輝瑞tofacitinib藥物藥效明顯優於甲氨蝶呤(methotrexate)。
Figure TWI675839B_D0001
基於tofacitinib的結構，已開發出一系列具有體內、外活性，高吸收的JAK激酶抑制劑化合物，參見WO2013091539。根據WO2013091539中化合物篩選後並製備成鹽得到了式(I)的(3aR,5s,6aS)-N-(3-甲氧基-1,2,4-噻二唑-5-基)-5-(甲基(7H-吡咯并[2,3-d]嘧啶-4-基)胺基)六氫環戊并[c]吡咯-2(1H)-甲醯胺硫酸氫鹽，其製備方法參見申請人在先提交的PCT專利申請PCT/CN2014/076794，式(I)化合物有望成為JAK激酶抑制劑的較佳化合物，對於治療風濕及類風濕性關節炎方面，具有重要的研究意義。
藥用活性成分的晶型結構往往影響到該藥物的化學穩定性，結晶條件及儲存條件的不同有可能導致化合物的晶型結構的變化，有時還會伴隨著產生其他形態的晶型。一般來說，無定型的藥物產品沒有規則的晶型結構，往往具有其他缺陷，比如產物穩定性較差，析晶較細，過濾較難，易結塊，流動性差等。因此，改善上述產物的各方面性質是很有必要的，我們需要深入研究找到晶型純度較高並且具備良好化學穩定的新晶型。
本發明的目的是提供一種式(I)化合物的穩定晶型以及製備該晶型的方法。
我們考察了式(I)化合物在不同結晶條件下得到的一系列結晶產物，對所得結晶產物進行了X-衍射及DSC檢測，發現式(I)化合物在常規的結晶條件下，可以得到一種穩定性良好的晶型，我們稱其為I型結晶。本申請中的I型結晶的DSC圖譜顯示在220℃附近有熔融吸熱峰，X-射線粉末衍射圖譜如第1圖所示，使用Cu-Ka輻射，以2 θ角度和晶面間距(d值)表示的X-射線粉末衍射圖譜，其中在6.38(13.85)，10.38(8.51)，10.75(8.23)，14.49(6.11)，15.07(5.88)，15.58(5.69)，16.23(5.46)，17.84(4.97)，18.81(4.72)，19.97(4.44)，20.77(4.27)，22.12(4.02)，23.19(3.83)，24.12(3.69)，25.51(3.49)，26.62(3.35)，27.38(3.26)，28.56(3.12)，29.91(2.99)有特徵峰。
本發明製備I型結晶的方法中，可作為原料使用的式(I)化合物的存在形態沒有特別限定，可以使用任意晶型或無定型固體，本發明的式(I)化合物的I型結晶的製備方法為：用某些低級有機溶劑，較佳係碳原子數小於等於3的醇類；更佳係為甲醇作為式(I)化合物的再結晶溶劑。
具體的，本發明提供的製備式(I)化合物的I型結晶的方法包括以下步驟：(1)將任意形態的式(I)化合物固體加熱溶解於適量的 有機溶劑中，蒸餾除去部分溶劑；(2)過濾、洗滌、乾燥。
在本發明較佳的實施方案中，步驟(1)中，有機溶劑選自碳原子數小於等於3的醇類，進一步較佳有機溶劑為甲醇。
再結晶的方法與通常的再結晶操作方法有所不同。可以用任意形態的式(I)化合物在有機溶劑中加熱溶解後，常壓蒸餾除去部分溶劑，結晶完成後，經過濾乾燥，即可得到所需要的結晶。所濾取的結晶體通常在30~100℃左右，較佳係40~60℃的加熱條件下進行真空乾燥，就能達到去除再結晶溶劑的效果。
藉由差示掃描熱分析(DSC)、X-衍射圖譜測定，對得到的式(I)化合物的I型結晶體進行了晶型研究，同時對所得結晶的溶劑殘留進行了檢測。
按照本發明的方法製備的式(I)化合物的I型結晶不含有或僅含有較低含量的殘留溶劑，符合國家藥典規定的有關醫藥產品殘留溶劑的限量要求，因而本發明的結晶可以較好地作為醫藥活性成分使用。
另一方面，本發明還提供了一種含有式(I)化合物I型結晶的藥用組合物，該等組合物還包含至少一種藥學上可接受的載體，該等藥學上可接受的載體可以選自乳糖、甘露醇、微晶纖維素、交聯羧甲基纖維素鈉、羧甲基澱粉鈉、羥丙基甲基纖維素、聚維酮和硬脂酸鎂中的至少一種。本發明提供的藥物組合物中I型結晶的含量為0.5mg~ 200mg。
本發明另一方面涉及本發明的式(I)化合物I型結晶或本發明的藥物組合物在製備治療與JAK激酶有關的疾病的藥物中的用途。該等疾病較佳係為風濕及類風濕性關節炎。
第1圖係式(I)化合物(圖中以代號SHR0302表示)I型結晶的X-射線粉末衍射圖譜。
第2圖係式(I)化合物I型結晶的DSC圖譜。
第3圖係式(I)化合物無定型固體的X-射線粉末衍射圖譜。
第4圖係式(I)化合物無定型固體的DSC圖譜。
以下將結合實施例更詳細地解釋本發明，本發明的實施例僅用於說明本發明的技術方案，並非限定本發明的實質和範圍。
實驗所用的測試儀器
1、DSC譜
儀器型號：Mettler Toledo DSC 1 Staree System
吹掃氣：氮氣
升溫速率：10.0℃/min
溫度範圍：40-300℃
2、X-射線衍射譜
儀器型號：D/Max-RA日本RigakuX-射線粉末衍射儀
射線：單色Cu-K α射線(λ=1.5418Å)
掃描方式：θ/2 θ，掃描範圍：2-40°
電壓：40KV 電流：40mA
實施例1、按專利(PCT申請號：PCT/CN2014/076794)實施例2的方法製備式(I)化合物的樣品。
(3aR,5s,6aS)-N-(3-甲氧基-1,2,4-噻二唑-5-基)-5-(甲基(7H-吡咯并[2,3-d]嘧啶-4-基)胺基)六氫環戊并[c]吡咯-2(1H)-甲醯胺硫酸氫鹽的製備(式I)
在10L反應瓶中投入(3aR,5s,6aS)-N-(3-甲氧基-1,2,4-噻二唑-5-基)-5-(甲基(7H-吡咯并[2,3-d]嘧啶-4-基)胺基)六氫環戊并[c]吡咯-2(1H)-甲醯胺140g(0.34mol)，加入無水甲醇350g，二氯甲烷2.0kg，懸浮攪拌，室溫下緩慢滴加硫酸34.8g(0.36mol)，反應液澄清，攪拌反應30min。過濾除去不溶物，濾液減壓濃縮，乾燥，得目標產物135g~168g，產率：80~90%。
MS m/z(ESI)：415.1651[M+1].
1H NMR(400MHz,DMSO-d6)：δ 12.75(s,1H),11.04(s,1H),8.37(s,1H),7.41-7.42(t,1H),6.89(s,1H),5.15-5.19(m,1H),3.89(s,3H),3.68-3.70(m,2H),3.38-3.40(m,2H),3.29(s,3H),2.95(s,2H),2.09-2.16(m,2H),1.92-1.97(m,2H)
實施例2、測定實施例1樣品的晶型
將實施例1中製得的固體樣品X-射線衍射圖譜見第3圖，顯示無晶型特徵吸收峰，DSC圖譜見第4圖，在300℃以下未見熔融特徵吸收峰，據此確定產物為無定型固體。
實施例3
取(1.0g，2.4mmol)式(I)化合物(按實施例1製備方法所得)加入到250ml單口瓶中，加入100ml甲醇，加熱回流溶清，繼續回流10min，常壓蒸餾掉約90ml甲醇，有大量白色固體析出，趁熱過濾，乾燥得白色固體784mg，收率為78.4%。該結晶樣品的X-射線衍射圖譜見第1圖。該結晶在約6.38(13.85)，10.38(8.51)，10.75(8.23)，14.49(6.11)，15.07(5.88)，15.58(5.69)，16.23(5.46)，17.84(4.97)，18.81(4.72)，19.97(4.44)，20.77(4.27)，22.12(4.02)，23.19(3.83)，24.12(3.69)，25.51(3.49)，26.62(3.35)，27.38(3.26)，28.56(3.12)，29.91(2.99)處有特徵峰。DSC圖譜見第2圖，有尖銳熔融吸熱峰220.23℃，將此晶型定義為I晶型。
實施例4
將實施例1製得的無定型的樣品與實施例3所得的I型結晶產物分別敞口平攤放置，考察在光照(4500Lux)，加熱(40℃，60℃)，高濕(RH75%，RH90%)條件下樣品的穩定性。考察取樣時間為5天和10天，HPLC檢測純度見表1。
穩定性考察結果表明，式(I)化合物I型結晶和無定型樣品在敞口放置的條件下，經光照、高溫和高濕條件下的穩定性比較發現，高濕對兩者的影響不大，但是在光照、高溫的條件下，I型結晶的穩定性顯著較無定型樣品佳。

Claims (8)

  1. 一種(3aR,5s,6aS)-N-(3-甲氧基-1,2,4-噻二唑-5-基)-5-(甲基(7H-吡咯并[2,3-d]嘧啶-4-基)胺基)六氫環戊并[c]吡咯-2(1H)-甲醯胺硫酸氫鹽的I型結晶，其中使用Cu-Ka輻射，得到以2θ角度和晶面間距表示的X-射線粉末衍射圖譜，其中在約6.38(13.85)，10.38(8.51)，10.75(8.23)，14.49(6.11)，15.07(5.88)，15.58(5.69)，16.23(5.46)，17.84(4.97)，18.81(4.72)，19.97(4.44)，20.77(4.27)，22.12(4.02)，23.19(3.83)，24.12(3.69)，25.51(3.49)，26.62(3.35)，27.38(3.26)，28.56(3.12)，29.91(2.99)有特徵峰。
  2. 如申請專利範圍第1項所述的(3aR,5s,6aS)-N-(3-甲氧基-1,2,4-噻二唑-5-基)-5-(甲基(7H-吡咯并[2,3-d]嘧啶-4-基)胺基)六氫環戊并[c]吡咯-2(1H)-甲醯胺硫酸氫鹽的I型結晶，所述結晶具有如第1圖所示的X-射線粉末衍射圖譜。
  3. 一種製備如申請專利範圍第1或2項所述的(3aR,5s,6aS)-N-(3-甲氧基-1,2,4-噻二唑-5-基)-5-(甲基(7H-吡咯并[2,3-d]嘧啶-4-基)胺基)六氫環戊并[c]吡咯-2(1H)-甲醯胺硫酸氫鹽的I型結晶的方法，所述方法包括下述步驟：1)將任意晶型或無定型的(3aR,5s,6aS)-N-(3-甲氧基-1,2,4-噻二唑-5-基)-5-(甲基(7H-吡咯并[2,3-d]嘧啶-4-基)胺基)六氫環戊并[c]吡咯-2(1H)-甲醯胺硫酸氫鹽固體加熱溶解於適量的有機溶劑中，常壓蒸除部分溶劑，析出固體，該等有機溶劑選自碳原子數小於等於3的醇類；2)過濾，洗滌，乾燥。
  4. 如申請專利範圍第3項所述的製備方法，其中，在步驟1)中所述的有機溶劑為甲醇。
  5. 一種藥物組合物，其含有如申請專利範圍第1或2項所述的(3aR,5s,6aS)-N-(3-甲氧基-1,2,4-噻二唑-5-基)-5-(甲基(7H-吡咯并[2,3-d]嘧啶-4-基)胺基)六氫環戊并[c]吡咯-2(1H)-甲醯胺硫酸氫鹽的I型結晶以及藥學上可接受的載體。
  6. 如申請專利範圍第5項所述的藥物組合物，其中，其(3aR,5s,6aS)-N-(3-甲氧基-1,2,4-噻二唑-5-基)-5-(甲基(7H-吡咯并[2,3-d]嘧啶-4-基)胺基)六氫環戊并[c]吡咯-2(1H)-甲醯胺硫酸氫鹽的I型結晶的含量為0.5mg至200mg。
  7. 如申請專利範圍第5項所述的藥物組合物，其中，該等藥學上可接受的載體選自乳糖、甘露醇、微晶纖維素、交聯羧甲基纖維素鈉、羧甲基澱粉鈉、羥丙基甲基纖維素、聚維酮和硬脂酸鎂中的至少一種。
  8. 一種如申請專利範圍第1或2項所述的(3aR,5s,6aS)-N-(3-甲氧基-1,2,4-噻二唑-5-基)-5-(甲基(7H-吡咯并[2,3-d]嘧啶-4-基)胺基)六氫環戊并[c]吡咯-2(1H)-甲醯胺硫酸氫鹽的I型結晶或如申請專利範圍第5項所述的藥物組合物在製備治療風濕及類風濕性關節炎的藥物中的用途。
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Families Citing this family (8)

* Cited by examiner, † Cited by third party
Publication number Priority date Publication date Assignee Title
CA2965716C (en) 2014-11-05 2023-03-21 Jiangsu Hengrui Medicine Co., Ltd. Crystalline form of jak kinase inhibitor bisulfate and a preparation method thereof
US10786507B2 (en) * 2016-02-19 2020-09-29 Jiangsu Hengrui Medicine Co., Ltd. Pharmaceutical composition containing JAK kinase inhibitor or pharmaceutically acceptable salt thereof
EP3511333B1 (en) * 2016-11-23 2021-05-12 Wuxi Fortune Pharmaceutical Co., Ltd Crystal form and salt form of 7h-pyrrolo[2,3-d]pyrimidine compound and preparation method therefor
CN108779122B (zh) * 2017-01-20 2021-01-15 江苏恒瑞医药股份有限公司 一种jak激酶抑制剂的硫酸氢盐的晶型及其制备方法
CN111205290B (zh) * 2018-11-22 2021-10-08 江苏恒瑞医药股份有限公司 一种jak激酶抑制剂的结晶形式及其制备方法
JP2023536102A (ja) 2020-07-28 2023-08-23 アーキュティス・バイオセラピューティクス・インコーポレーテッド Ｊａｋ阻害剤およびラウレス－４を含有する局所配合物
IL302867A (en) 2020-11-17 2023-07-01 Arcutis Biotherapeutics Inc Compositions and methods for deep administration of dermal drugs
TW202320788A (zh) * 2021-08-12 2023-06-01 大陸商江蘇恒瑞醫藥股份有限公司 用於治療或預防抗宿主病的吡咯并六元雜芳物

Citations (1)

* Cited by examiner, † Cited by third party
Publication number Priority date Publication date Assignee Title
WO2013091539A1 (zh) * 2011-12-21 2013-06-27 江苏恒瑞医药股份有限公司 吡咯并六元杂芳环类衍生物、其制备方法及其在医药上的应用

Family Cites Families (7)

* Cited by examiner, † Cited by third party
Publication number Priority date Publication date Assignee Title
ATE423120T1 (de) 2000-06-26 2009-03-15 Pfizer Prod Inc Pyrroloä2,3-düpyrimidin verbindungen als immunosuppressive wirkstoffe
GB0307856D0 (en) 2003-04-04 2003-05-14 Novartis Ag Organic compounds
DE102004057195A1 (de) * 2004-11-26 2006-06-01 Wilex Ag Kristalline Modifikationen von N-Alpha-(2,4,6-Triisopropylphenylsulfonyl)-3-hydroxyamidino-(L)-phenylalanin-4-ethoxycarbonylpiperazid und/oder Salzen davon
US7432398B2 (en) * 2005-01-06 2008-10-07 Cj Corporation Inorganic acid salts of sibutramine
TWI405756B (zh) * 2005-12-21 2013-08-21 Array Biopharma Inc 新穎硫酸氫鹽
WO2012135338A1 (en) * 2011-03-28 2012-10-04 Ratiopharm Gmbh Processes for preparing tofacitinib salts
WO2014194741A1 (zh) * 2013-06-07 2014-12-11 江苏恒瑞医药股份有限公司 一种jak激酶抑制剂的硫酸氢盐及其制备方法

Patent Citations (1)

* Cited by examiner, † Cited by third party
Publication number Priority date Publication date Assignee Title
WO2013091539A1 (zh) * 2011-12-21 2013-06-27 江苏恒瑞医药股份有限公司 吡咯并六元杂芳环类衍生物、其制备方法及其在医药上的应用

Non-Patent Citations (1)

* Cited by examiner, † Cited by third party
Title
Morissette SL, et al."High-throughput crystallization: polymorphs, salts, co-crystals and solvates of pharmaceutical solids.", Adv Drug Deliv Rev.2004 Feb 23;56(3):275-300. *

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