CN105980389B - 一种jak激酶抑制剂的硫酸氢盐的结晶形式及其制备方法 - Google Patents

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Abstract

提供一种式(I)JAK激酶抑制剂(3aR,5s,6aS)‑N‑(3‑甲氧基‑1,2,4‑噻二唑‑5‑基)‑5‑(甲基(7H‑吡咯并[2,3‑d]嘧啶‑4‑基)氨基)六氢环戊并[c]吡咯‑2(1H)‑甲酰胺硫酸氢盐的I型结晶及其制备方法。所述制备方法包括将任意晶型或无定型的式(I)化合物固体在单一的有机溶剂中结晶得到I型结晶，该结晶具备良好的晶型稳定性和化学稳定性，并且所用结晶溶剂低毒低残留，可更好地用于临床治疗。

Description

一种JAK激酶抑制剂的硫酸氢盐的结晶形式及其制备方法
技术领域
本发明涉及(3aR，5s，6aS)-N-(3-甲氧基-1，2，4-噻二唑-5-基)-5-(甲基(7H-吡咯并[2，3-d]嘧啶-4-基)氨基)六氢环戊并[c]吡咯-2(1H)-甲酰胺硫酸氢盐的I型结晶及其制备方法和用途。根据本发明的方法制备获得的式(I)化合物可用于关节炎的治疗。
背景技术
关节炎是全世界最常见的慢性疾病，导致关节炎的原因很多，引起关节损伤也各有不同。目前，Tofacitinib(CP-690550)是辉瑞公司研发的一种新型口服JAK通路抑制剂，Tofacitinib是开发用于类风湿性关节炎(rheumatoid arthritis)治疗的首创药物(first-in-class drug)。自从tofacitinib在辉瑞自己的试验室诞生以来，该药就被寄予了重磅药物的厚望，该药的成功也将为辉瑞公司备受诟病的研发业务迎来重大胜利，经临床三期试验结果，辉瑞tofacitinib药物药效明显优于甲氨蝶呤(methotrexate)。
基于tofacitinib的结构，已开发出一系列具有体内、外活性，高吸收的JAK激酶抑制剂化合物，参见WO2013091539。根据WO2013091539中化合物筛选后并制备成盐得到了式(I)示的(3aR，5s，6aS)-N-(3-甲氧基-1，2，4-噻二唑-5-基)-5-(甲基(7H-吡咯并[2，3-d]嘧啶-4-基)氨基)六氢环戊并[c]吡咯-2(1H)-甲酰胺硫酸氢盐，其制备方法参见申请人在先提交的PCT专利申请PCT/CN2014/076794，式(I)化合物有望成为JAK激酶抑制剂的优选化合物，对于治疗风湿及类风湿性关节炎方面，具有重要的研究意义。
药用活性成分的晶型结构往往影响到该药物的化学稳定性，结晶条件及储存条件的不同有可能导致化合物的晶型结构的变化，有时还会伴随着产生其他形态的晶型。一般来说，无定型的药物产品没有规则的晶型结构，往往具有其它缺陷，比如产物稳定性较差，析晶较细，过滤较难，易结块，流动性差等。因此，改善上述产物的各方面性质是很有必要的，我们需要深入研究找到晶型纯度较高并且具备良好化学稳定的新晶型。
发明内容
本发明的目的是提供一种式(I)化合物的稳定晶型以及制备该晶型的方法。
我们考察了式(I)化合物在不同结晶条件下得到的一系列结晶产物，对所得结晶产物进行了X-衍射及DSC检测，发现式(I)化合物在常规的结晶条件下，可以得到一种稳定性良好的晶型，我们称其为I型结晶。本申请中的I型结晶的DSC图谱显示在220℃附近有熔融吸热峰，X-射线粉末衍射图谱如图1所示，使用Cu-Ka辐射，以2θ角度和晶面间距(d值)表示的X-射线粉末衍射图谱，其中在6.38(13.85)，10.38(8.51)，10.75(8.23)，14.49(6.11)，15.07(5.88)，15.58(5.69)，16.23(5.46)，17.84(4.97)，18.81(4.72)，19.97(4.44)，20.77(4.27)，22.12(4.02)，23.19(3.83)，24.12(3.69)，25.51(3.49)，26.62(3.35)，27.38(3.26)，28.56(3.12)，29.91(2.99)有特征峰。
本发明制备I型结晶的方法中，可作为原料使用的式(I)化合物的存在形态没有特别限定，可以使用任意晶型或无定型固体，本发明的式(I)化合物的I型结晶的制备方法为：
用某些低级有机溶剂，优选碳原子数小于等于3的醇类；更优选为甲醇作为式(I)化合物的重结晶溶剂。
具体的，本发明提供的制备式(I)化合物的I型结晶的方法包括以下步骤：
(1)将任意形态的式(I)化合物固体加热溶解于适量的有机溶剂中，蒸馏除去部分溶剂；
(2)过滤、洗涤、干燥。
在本发明优选的实施方案中，步骤(1)中，有机溶剂选自碳原子数小于等于3的醇类，进一步优选有机溶剂为甲醇。
重结晶的方法与通常的重结晶操作方法有所不同。可以用任意形态的式(I)化合物在有机溶剂中加热溶解后，常压蒸馏除去部分溶剂，结晶完成后，经过滤干燥，即可得到所需要的结晶。所滤取的结晶体通常在30～100℃左右，优选40～60℃的加热条件下进行真空干燥，就能达到去除重结晶溶剂的效果。
通过差示扫描热分析(DSC)、X-衍射图谱测定，对得到的式(I)化合物的I型结晶体进行了晶型研究，同时对所得结晶的溶剂残留进行了检测。
按照本发明的方法制备的式(I)化合物的I型结晶不含有或仅含有较低含量的残留溶剂，符合国家药典规定的有关医药产品残留溶剂的限量要求，因而本发明的结晶可以较好地作为医药活性成分使用。
另一方面，本发明还提供了一种含有式(I)化合物I型结晶的药用组合物，所述组合物还包含至少一种药学上可接受的载体，所述药学上可接受的载体可以选自乳糖、甘露醇、微晶纤维素、交联羧甲基纤维素钠、羧甲基淀粉钠、羟丙基甲基纤维素、聚维酮和硬脂酸镁中的至少一种。本发明提供的药物组合物中I型结晶的含量为0.5mg～200mg。
本发明另一方面涉及本发明的式(I)化合物I型结晶或本发明的药物组合物在制备治疗与JAK激酶有关的疾病的药物中的用途。所述疾病优选为风湿及类风湿性关节炎。
附图说明
图1示出式(I)化合物(图中以代号SHR0302表示)I型结晶的X-射线粉末衍射图谱。
图2示出式(I)化合物I型结晶的DSC图谱。
图3示出式(I)化合物无定型固体的X-射线粉末衍射图谱。
图4示出式(I)化合物无定型固体的DSC图谱。
具体实施方式
以下将结合实施例更详细地解释本发明，本发明的实施例仅用于说明本发明的技术方案，并非限定本发明的实质和范围。
实验所用的测试仪器
1、DSC谱
仪器型号：Mettler Toledo DSC 1Staree System
吹扫气：氮气
升温速率：10.0℃/min
温度范围：40-300℃
2、X-射线衍射谱
仪器型号：D/Max-RA日本RigakuX-射线粉末衍射仪
射线：单色Cu-Kα射线
扫描方式：θ/2θ，扫描范围：2-40°
电压：40KV 电流：40mA
实施例1、按专利(PCT申请号：PCT/CN2014/076794)实施例2的方法制备式(I)化合物的样品。
(3aR，5s，6aS)-N-(3-甲氧基-1，2，4-噻二唑-5-基)-5-(甲基(7H-吡咯并[2，3-d]嘧啶-4-基)氨基)六氢环戊并[c]吡咯-2(1H)-甲酰胺硫酸氢盐的制备(式I)
在10L反应瓶中投入(3aR，5s，6aS)-N-(3-甲氧基-1，2，4-噻二唑-5-基)-5-(甲基(7H-吡咯并[2，3-d]嘧啶-4-基)氨基)六氢环戊并[c]吡咯-2(1H)-甲酰胺140g(0.34mol)，加入无水甲醇350g，二氯甲烷2.0kg，悬浮搅拌，室温下缓慢滴加硫酸34.8g(0.36mol)，反应液溶清，搅拌反应30min。过滤除去不溶物，滤液减压浓缩干，干燥，得目标产物135g～168g，产率：80～90％。
MS m/z(ESI)：415.1651[M+1].
1H NMR(400 MHz，DMSO-d6)：δ12.75(s，1H)，11.04(s，1H)，8.37(s，1H)，7.41-7.42(t，1H)，6.89(s，1H)，5.15-5.19(m，1H)，3.89(s，3H)，3.68-3.70(m，2H)，3.38-3.40(m，2H)，3.29(s，3H)，2.95(s，2H)，2.09-2.16(m，2H)，1.92-1.97(m，2H)
实施例2、测定实施例1样品的晶型
将实施例1中制得的固体样品X-射线衍射谱图见图3，显示无晶型特征吸收峰，DSC谱图见4，在300℃以下未见熔融特征吸收峰，据此确定产物为无定型固体。
实施例3
取(1.0g，2.4mmol)式(I)化合物(按实施例1制备方法所得)加入到250ml单口瓶中，加入100ml甲醇，加热回流溶清，继续回流10min，常压蒸馏掉约90ml甲醇，有大量白色固体析出，趁热过滤，干燥得白色固体784mg，收率为78.4％。该结晶样品的X-射线衍射谱图见图1。该结晶在约6.38(13.85)，10.38(8.51)，10.75(8.23)，14.49(6.11)，15.07(5.88)，15.58(5.69)，16.23(5.46)，17.84(4.97)，18.81(4.72)，19.97(4.44)，20.77(4.27)，22.12(4.02)，23.19(3.83)，24.12(3.69)，25.51(3.49)，26.62(3.35)，27.38(3.26)，28.56(3.12)，29.91(2.99)处有特征峰。DSC谱图见图2，有尖锐熔融吸热峰220.23℃，将此晶型定义为I晶型。
实施例4
将实施例1制得的无定型的样品与实施例3所得的I型结晶产物分别敞口平摊放置，考察在光照(4500Lux)，加热(40℃，60℃)，高湿(RH75％，RH90％)条件下样品的稳定性。考察取样时间为5天和10天，HPLC检测纯度见表1。
表1、式(I)化合物I型结晶和无定型样品的稳定性比较
稳定性考察结果表明，式(I)化合物I型结晶和无定型样品在敞口放置的条件下，经光照、高温和高湿条件下的稳定性比较发现，高湿对两者的影响不大，但是在光照、高温的条件下，I型结晶的稳定性显著好于无定型样品。

Claims (6)

1.一种(3aR,5s,6aS)-N-(3-甲氧基-1,2,4-噻二唑-5-基)-5-(甲基(7H-吡咯并[2,3-d]嘧啶-4-基)氨基)六氢环戊并[c]吡咯-2(1H)-甲酰胺硫酸氢盐的I型结晶，其特征在于使用Cu-Ka辐射，得到以2θ角度和晶面间距表示的X-射线粉末衍射图谱，所述结晶具有如图1所示的X-射线粉末衍射图谱，其中在约6.38(13.85)，10.38(8.51)，10.75(8.23)，14.49(6.11)，15.07(5.88)，15.58(5.69)，16.23(5.46)，17.84(4.97)，18.81(4.72)，19.97(4.44)，20.77(4.27)，22.12(4.02)，23.19(3.83)，24.12(3.69)，25.51(3.49)，26.62(3.35)，27.38(3.26)，28.56(3.12)，29.91(2.99)有特征峰。
2.一种制备如权利要求1所述的(3aR,5s,6aS)-N-(3-甲氧基-1,2,4-噻二唑-5-基)-5-(甲基(7H-吡咯并[2,3-d]嘧啶-4-基)氨基)六氢环戊并[c]吡咯-2(1H)-甲酰胺硫酸氢盐的I型结晶的方法，所述方法包括下述步骤：
1)将任意晶型或无定型的(3aR,5s,6aS)-N-(3-甲氧基-1,2,4-噻二唑-5-基)-5-(甲基(7H-吡咯并[2,3-d]嘧啶-4-基)氨基)六氢环戊并[c]吡咯-2(1H)-甲酰胺硫酸氢盐固体加热溶解于适量的有机溶剂中，常压蒸除部分溶剂，析出固体，所述有机溶剂选自碳原子数小于等于3的醇类；
2)过滤，洗涤，干燥。
3.根据权利要求2所述的制备方法，其特征在于在步骤1)中所述的有机溶剂为甲醇。
4.一种药物组合物，其含有如权利要求1所述的(3aR,5s,6aS)-N-(3-甲氧基-1,2,4-噻二唑-5-基)-5-(甲基(7H-吡咯并[2,3-d]嘧啶-4-基)氨基)六氢环戊并[c]吡咯-2(1H)-甲酰胺硫酸氢盐的I型结晶以及药学上可接受的载体。
5.根据权利要求1所述的(3aR,5s,6aS)-N-(3-甲氧基-1,2,4-噻二唑-5-基)-5-(甲基(7H-吡咯并[2,3-d]嘧啶-4-基)氨基)六氢环戊并[c]吡咯-2(1H)-甲酰胺硫酸氢盐的I型结晶或根据权利要求4所述的药物组合物在制备治疗与JAK激酶有关的疾病的药物中的用途。
6.根据权利要求1所述的(3aR,5s,6aS)-N-(3-甲氧基-1,2,4-噻二唑-5-基)-5-(甲基(7H-吡咯并[2,3-d]嘧啶-4-基)氨基)六氢环戊并[c]吡咯-2(1H)-甲酰胺硫酸氢盐的I型结晶或根据权利要求4所述的药物组合物在制备治疗风湿及类风湿性关节炎的药物中的用途。
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