UA123709C2 - КРИСТАЛІЧНІ ТА СОЛЬОВІ ФОРМИ 7Н-ПІРОЛО[2,3-d]ПІРИМІДИНІВ І СПОСІБ ЇХ ОДЕРЖАННЯ - Google Patents
КРИСТАЛІЧНІ ТА СОЛЬОВІ ФОРМИ 7Н-ПІРОЛО[2,3-d]ПІРИМІДИНІВ І СПОСІБ ЇХ ОДЕРЖАННЯ Download PDFInfo
- Publication number
- UA123709C2 UA123709C2 UAA201901913A UAA201901913A UA123709C2 UA 123709 C2 UA123709 C2 UA 123709C2 UA A201901913 A UAA201901913 A UA A201901913A UA A201901913 A UAA201901913 A UA A201901913A UA 123709 C2 UA123709 C2 UA 123709C2
- Authority
- UA
- Ukraine
- Prior art keywords
- compound
- crystalline form
- ray powder
- crystal form
- poorly soluble
- Prior art date
Links
- 239000013078 crystal Substances 0.000 title claims abstract description 15
- 238000002360 preparation method Methods 0.000 title abstract description 11
- 150000003839 salts Chemical group 0.000 title abstract description 6
- -1 7h-pyrrolo[2,3-d]pyrimidine compound Chemical class 0.000 title abstract 2
- 229940125904 compound 1 Drugs 0.000 claims description 83
- 239000000843 powder Substances 0.000 claims description 30
- 229940125782 compound 2 Drugs 0.000 claims description 28
- 238000000634 powder X-ray diffraction Methods 0.000 claims description 20
- LVTJOONKWUXEFR-FZRMHRINSA-N protoneodioscin Natural products O(C[C@@H](CC[C@]1(O)[C@H](C)[C@@H]2[C@]3(C)[C@H]([C@H]4[C@@H]([C@]5(C)C(=CC4)C[C@@H](O[C@@H]4[C@H](O[C@H]6[C@@H](O)[C@@H](O)[C@@H](O)[C@H](C)O6)[C@@H](O)[C@H](O[C@H]6[C@@H](O)[C@@H](O)[C@@H](O)[C@H](C)O6)[C@H](CO)O4)CC5)CC3)C[C@@H]2O1)C)[C@H]1[C@H](O)[C@H](O)[C@H](O)[C@@H](CO)O1 LVTJOONKWUXEFR-FZRMHRINSA-N 0.000 claims description 12
- 229940126214 compound 3 Drugs 0.000 claims description 7
- AICOOMRHRUFYCM-ZRRPKQBOSA-N oxazine, 1 Chemical compound C([C@@H]1[C@H](C(C[C@]2(C)[C@@H]([C@H](C)N(C)C)[C@H](O)C[C@]21C)=O)CC1=CC2)C[C@H]1[C@@]1(C)[C@H]2N=C(C(C)C)OC1 AICOOMRHRUFYCM-ZRRPKQBOSA-N 0.000 claims description 7
- JOXIMZWYDAKGHI-UHFFFAOYSA-N toluene-4-sulfonic acid Chemical class CC1=CC=C(S(O)(=O)=O)C=C1 JOXIMZWYDAKGHI-UHFFFAOYSA-N 0.000 claims description 6
- VFRSADQPWYCXDG-LEUCUCNGSA-N ethyl (2s,5s)-5-methylpyrrolidine-2-carboxylate;2,2,2-trifluoroacetic acid Chemical compound OC(=O)C(F)(F)F.CCOC(=O)[C@@H]1CC[C@H](C)N1 VFRSADQPWYCXDG-LEUCUCNGSA-N 0.000 claims description 2
- YPMOAQISONSSNL-UHFFFAOYSA-N 8-hydroxyoctyl 2-methylprop-2-enoate Chemical compound CC(=C)C(=O)OCCCCCCCCO YPMOAQISONSSNL-UHFFFAOYSA-N 0.000 claims 1
- OWNRRUFOJXFKCU-UHFFFAOYSA-N Bromadiolone Chemical compound C=1C=C(C=2C=CC(Br)=CC=2)C=CC=1C(O)CC(C=1C(OC2=CC=CC=C2C=1O)=O)C1=CC=CC=C1 OWNRRUFOJXFKCU-UHFFFAOYSA-N 0.000 claims 1
- 241000282326 Felis catus Species 0.000 claims 1
- 101001043761 Homo sapiens Inhibitor of nuclear factor kappa-B kinase subunit epsilon Proteins 0.000 claims 1
- 102100021857 Inhibitor of nuclear factor kappa-B kinase subunit epsilon Human genes 0.000 claims 1
- 241001602688 Pama Species 0.000 claims 1
- ATJFFYVFTNAWJD-UHFFFAOYSA-N Tin Chemical compound [Sn] ATJFFYVFTNAWJD-UHFFFAOYSA-N 0.000 claims 1
- 208000027697 autoimmune lymphoproliferative syndrome due to CTLA4 haploinsuffiency Diseases 0.000 claims 1
- 206010003246 arthritis Diseases 0.000 abstract description 2
- 239000003814 drug Substances 0.000 abstract description 2
- 229940079593 drug Drugs 0.000 abstract description 2
- 239000007787 solid Substances 0.000 description 26
- 238000006243 chemical reaction Methods 0.000 description 22
- 239000000203 mixture Substances 0.000 description 19
- 238000002050 diffraction method Methods 0.000 description 15
- WYURNTSHIVDZCO-UHFFFAOYSA-N Tetrahydrofuran Chemical compound C1CCOC1 WYURNTSHIVDZCO-UHFFFAOYSA-N 0.000 description 14
- 239000002904 solvent Substances 0.000 description 14
- 239000000243 solution Substances 0.000 description 13
- 238000002411 thermogravimetry Methods 0.000 description 13
- LFQSCWFLJHTTHZ-UHFFFAOYSA-N Ethanol Chemical compound CCO LFQSCWFLJHTTHZ-UHFFFAOYSA-N 0.000 description 12
- XEKOWRVHYACXOJ-UHFFFAOYSA-N Ethyl acetate Chemical compound CCOC(C)=O XEKOWRVHYACXOJ-UHFFFAOYSA-N 0.000 description 12
- OKKJLVBELUTLKV-UHFFFAOYSA-N Methanol Chemical compound OC OKKJLVBELUTLKV-UHFFFAOYSA-N 0.000 description 12
- 238000001938 differential scanning calorimetry curve Methods 0.000 description 12
- 239000000725 suspension Substances 0.000 description 12
- 238000001757 thermogravimetry curve Methods 0.000 description 12
- 150000001875 compounds Chemical class 0.000 description 11
- 238000000034 method Methods 0.000 description 11
- XLYOFNOQVPJJNP-UHFFFAOYSA-N water Substances O XLYOFNOQVPJJNP-UHFFFAOYSA-N 0.000 description 10
- IAZDPXIOMUYVGZ-UHFFFAOYSA-N Dimethylsulphoxide Chemical compound CS(C)=O IAZDPXIOMUYVGZ-UHFFFAOYSA-N 0.000 description 9
- 201000010099 disease Diseases 0.000 description 9
- 208000037265 diseases, disorders, signs and symptoms Diseases 0.000 description 9
- 239000011541 reaction mixture Substances 0.000 description 9
- 239000000523 sample Substances 0.000 description 9
- 238000000113 differential scanning calorimetry Methods 0.000 description 8
- 125000001495 ethyl group Chemical group [H]C([H])([H])C([H])([H])* 0.000 description 8
- SIOXPEMLGUPBBT-UHFFFAOYSA-M picolinate Chemical compound [O-]C(=O)C1=CC=CC=N1 SIOXPEMLGUPBBT-UHFFFAOYSA-M 0.000 description 8
- 125000004527 pyrimidin-4-yl group Chemical group N1=CN=C(C=C1)* 0.000 description 8
- 102100026933 Myelin-associated neurite-outgrowth inhibitor Human genes 0.000 description 7
- 125000002924 primary amino group Chemical group [H]N([H])* 0.000 description 7
- 238000004809 thin layer chromatography Methods 0.000 description 7
- CSCPPACGZOOCGX-UHFFFAOYSA-N Acetone Chemical compound CC(C)=O CSCPPACGZOOCGX-UHFFFAOYSA-N 0.000 description 6
- KFZMGEQAYNKOFK-UHFFFAOYSA-N Isopropanol Chemical compound CC(C)O KFZMGEQAYNKOFK-UHFFFAOYSA-N 0.000 description 6
- 241001481790 Rupicapra rupicapra Species 0.000 description 6
- YXFVVABEGXRONW-UHFFFAOYSA-N Toluene Chemical compound CC1=CC=CC=C1 YXFVVABEGXRONW-UHFFFAOYSA-N 0.000 description 6
- IDGUHHHQCWSQLU-UHFFFAOYSA-N ethanol;hydrate Chemical compound O.CCO IDGUHHHQCWSQLU-UHFFFAOYSA-N 0.000 description 6
- ZMXDDKWLCZADIW-UHFFFAOYSA-N N,N-Dimethylformamide Chemical compound CN(C)C=O ZMXDDKWLCZADIW-UHFFFAOYSA-N 0.000 description 5
- PMZURENOXWZQFD-UHFFFAOYSA-L Sodium Sulfate Chemical compound [Na+].[Na+].[O-]S([O-])(=O)=O PMZURENOXWZQFD-UHFFFAOYSA-L 0.000 description 5
- 239000003153 chemical reaction reagent Substances 0.000 description 5
- 239000012043 crude product Substances 0.000 description 5
- DBDHHHBAZZYVJG-UHFFFAOYSA-N 4-nitropyridin-2-amine Chemical compound NC1=CC([N+]([O-])=O)=CC=N1 DBDHHHBAZZYVJG-UHFFFAOYSA-N 0.000 description 4
- 108090000695 Cytokines Proteins 0.000 description 4
- 102000004127 Cytokines Human genes 0.000 description 4
- BZLVMXJERCGZMT-UHFFFAOYSA-N Methyl tert-butyl ether Chemical compound COC(C)(C)C BZLVMXJERCGZMT-UHFFFAOYSA-N 0.000 description 4
- 239000008346 aqueous phase Substances 0.000 description 4
- 210000000845 cartilage Anatomy 0.000 description 4
- 239000005457 ice water Substances 0.000 description 4
- 238000004895 liquid chromatography mass spectrometry Methods 0.000 description 4
- 125000002496 methyl group Chemical group [H]C([H])([H])* 0.000 description 4
- 239000012074 organic phase Substances 0.000 description 4
- 108090000765 processed proteins & peptides Proteins 0.000 description 4
- 230000005855 radiation Effects 0.000 description 4
- ZWEHNKRNPOVVGH-UHFFFAOYSA-N 2-Butanone Chemical compound CCC(C)=O ZWEHNKRNPOVVGH-UHFFFAOYSA-N 0.000 description 3
- WEVYAHXRMPXWCK-UHFFFAOYSA-N Acetonitrile Chemical compound CC#N WEVYAHXRMPXWCK-UHFFFAOYSA-N 0.000 description 3
- 101000730643 Homo sapiens Zinc finger protein PLAGL1 Proteins 0.000 description 3
- 102000001253 Protein Kinase Human genes 0.000 description 3
- HEMHJVSKTPXQMS-UHFFFAOYSA-M Sodium hydroxide Chemical compound [OH-].[Na+] HEMHJVSKTPXQMS-UHFFFAOYSA-M 0.000 description 3
- 206010052779 Transplant rejections Diseases 0.000 description 3
- ZMANZCXQSJIPKH-UHFFFAOYSA-N Triethylamine Chemical compound CCN(CC)CC ZMANZCXQSJIPKH-UHFFFAOYSA-N 0.000 description 3
- XAGFODPZIPBFFR-UHFFFAOYSA-N aluminium Chemical compound [Al] XAGFODPZIPBFFR-UHFFFAOYSA-N 0.000 description 3
- 229910052782 aluminium Inorganic materials 0.000 description 3
- 238000004440 column chromatography Methods 0.000 description 3
- 238000006911 enzymatic reaction Methods 0.000 description 3
- 230000002068 genetic effect Effects 0.000 description 3
- 230000000495 immunoinflammatory effect Effects 0.000 description 3
- 239000000463 material Substances 0.000 description 3
- GBMDVOWEEQVZKZ-UHFFFAOYSA-N methanol;hydrate Chemical compound O.OC GBMDVOWEEQVZKZ-UHFFFAOYSA-N 0.000 description 3
- 108060006633 protein kinase Proteins 0.000 description 3
- YLQBMQCUIZJEEH-UHFFFAOYSA-N tetrahydrofuran Natural products C=1C=COC=1 YLQBMQCUIZJEEH-UHFFFAOYSA-N 0.000 description 3
- NLXLAEXVIDQMFP-UHFFFAOYSA-N Ammonia chloride Chemical compound [NH4+].[Cl-] NLXLAEXVIDQMFP-UHFFFAOYSA-N 0.000 description 2
- IJGRMHOSHXDMSA-UHFFFAOYSA-N Atomic nitrogen Chemical compound N#N IJGRMHOSHXDMSA-UHFFFAOYSA-N 0.000 description 2
- 208000023275 Autoimmune disease Diseases 0.000 description 2
- 206010010356 Congenital anomaly Diseases 0.000 description 2
- 101100268058 Dictyostelium discoideum zak2 gene Proteins 0.000 description 2
- RTZKZFJDLAIYFH-UHFFFAOYSA-N Diethyl ether Chemical compound CCOCC RTZKZFJDLAIYFH-UHFFFAOYSA-N 0.000 description 2
- VEXZGXHMUGYJMC-UHFFFAOYSA-N Hydrochloric acid Chemical compound Cl VEXZGXHMUGYJMC-UHFFFAOYSA-N 0.000 description 2
- 206010061218 Inflammation Diseases 0.000 description 2
- AFVFQIVMOAPDHO-UHFFFAOYSA-N Methanesulfonic acid Chemical compound CS(O)(=O)=O AFVFQIVMOAPDHO-UHFFFAOYSA-N 0.000 description 2
- IMNFDUFMRHMDMM-UHFFFAOYSA-N N-Heptane Chemical compound CCCCCCC IMNFDUFMRHMDMM-UHFFFAOYSA-N 0.000 description 2
- 108090000412 Protein-Tyrosine Kinases Proteins 0.000 description 2
- 102000004022 Protein-Tyrosine Kinases Human genes 0.000 description 2
- CZPWVGJYEJSRLH-UHFFFAOYSA-N Pyrimidine Chemical compound C1=CN=CN=C1 CZPWVGJYEJSRLH-UHFFFAOYSA-N 0.000 description 2
- VYPSYNLAJGMNEJ-UHFFFAOYSA-N Silicium dioxide Chemical compound O=[Si]=O VYPSYNLAJGMNEJ-UHFFFAOYSA-N 0.000 description 2
- ONCCWDRMOZMNSM-FBCQKBJTSA-N compound Z Chemical compound N1=C2C(=O)NC(N)=NC2=NC=C1C(=O)[C@H]1OP(O)(=O)OC[C@H]1O ONCCWDRMOZMNSM-FBCQKBJTSA-N 0.000 description 2
- 230000007547 defect Effects 0.000 description 2
- 230000000694 effects Effects 0.000 description 2
- 239000011888 foil Substances 0.000 description 2
- 239000003517 fume Substances 0.000 description 2
- 230000014509 gene expression Effects 0.000 description 2
- 239000011521 glass Substances 0.000 description 2
- 238000010438 heat treatment Methods 0.000 description 2
- 230000001771 impaired effect Effects 0.000 description 2
- 230000004054 inflammatory process Effects 0.000 description 2
- 239000003112 inhibitor Substances 0.000 description 2
- 230000002401 inhibitory effect Effects 0.000 description 2
- 230000005764 inhibitory process Effects 0.000 description 2
- 229940126601 medicinal product Drugs 0.000 description 2
- SIOXPEMLGUPBBT-UHFFFAOYSA-N picolinic acid Chemical compound OC(=O)C1=CC=CC=N1 SIOXPEMLGUPBBT-UHFFFAOYSA-N 0.000 description 2
- BASFCYQUMIYNBI-UHFFFAOYSA-N platinum Chemical compound [Pt] BASFCYQUMIYNBI-UHFFFAOYSA-N 0.000 description 2
- 239000002244 precipitate Substances 0.000 description 2
- 230000002062 proliferating effect Effects 0.000 description 2
- XTUSEBKMEQERQV-UHFFFAOYSA-N propan-2-ol;hydrate Chemical compound O.CC(C)O XTUSEBKMEQERQV-UHFFFAOYSA-N 0.000 description 2
- OVARTBFNCCXQKS-UHFFFAOYSA-N propan-2-one;hydrate Chemical compound O.CC(C)=O OVARTBFNCCXQKS-UHFFFAOYSA-N 0.000 description 2
- 238000000746 purification Methods 0.000 description 2
- 206010039073 rheumatoid arthritis Diseases 0.000 description 2
- 229920006395 saturated elastomer Polymers 0.000 description 2
- 239000013049 sediment Substances 0.000 description 2
- 239000007858 starting material Substances 0.000 description 2
- 238000003756 stirring Methods 0.000 description 2
- 239000000126 substance Substances 0.000 description 2
- 239000006228 supernatant Substances 0.000 description 2
- 238000012360 testing method Methods 0.000 description 2
- QAEDZJGFFMLHHQ-UHFFFAOYSA-N trifluoroacetic anhydride Chemical compound FC(F)(F)C(=O)OC(=O)C(F)(F)F QAEDZJGFFMLHHQ-UHFFFAOYSA-N 0.000 description 2
- AYNDKKQQUZPETC-NXVVXOECSA-N (z)-2,3-bis(2,4,5-trimethylthiophen-3-yl)but-2-enedinitrile Chemical compound CC1=C(C)SC(C)=C1\C(C#N)=C(\C#N)C1=C(C)SC(C)=C1C AYNDKKQQUZPETC-NXVVXOECSA-N 0.000 description 1
- RYHBNJHYFVUHQT-UHFFFAOYSA-N 1,4-Dioxane Chemical compound C1COCCO1 RYHBNJHYFVUHQT-UHFFFAOYSA-N 0.000 description 1
- IDPURXSQCKYKIJ-UHFFFAOYSA-N 1-(4-methoxyphenyl)methanamine Chemical compound COC1=CC=C(CN)C=C1 IDPURXSQCKYKIJ-UHFFFAOYSA-N 0.000 description 1
- YEORLXJBCPPSOC-UHFFFAOYSA-N 2-amino-5-(diaminomethylideneazaniumyl)-2-(difluoromethyl)pentanoate Chemical compound NC(N)=NCCCC(N)(C(F)F)C(O)=O YEORLXJBCPPSOC-UHFFFAOYSA-N 0.000 description 1
- JWUJQDFVADABEY-UHFFFAOYSA-N 2-methyltetrahydrofuran Chemical compound CC1CCCO1 JWUJQDFVADABEY-UHFFFAOYSA-N 0.000 description 1
- 208000011231 Crohn disease Diseases 0.000 description 1
- XDTMQSROBMDMFD-UHFFFAOYSA-N Cyclohexane Chemical compound C1CCCCC1 XDTMQSROBMDMFD-UHFFFAOYSA-N 0.000 description 1
- 101100268057 Dictyostelium discoideum zakA gene Proteins 0.000 description 1
- 102000004190 Enzymes Human genes 0.000 description 1
- 108090000790 Enzymes Proteins 0.000 description 1
- 206010062016 Immunosuppression Diseases 0.000 description 1
- 102000014150 Interferons Human genes 0.000 description 1
- 108010050904 Interferons Proteins 0.000 description 1
- 102000015696 Interleukins Human genes 0.000 description 1
- 108010063738 Interleukins Proteins 0.000 description 1
- 102000015617 Janus Kinases Human genes 0.000 description 1
- 108010024121 Janus Kinases Proteins 0.000 description 1
- NTIZESTWPVYFNL-UHFFFAOYSA-N Methyl isobutyl ketone Chemical compound CC(C)CC(C)=O NTIZESTWPVYFNL-UHFFFAOYSA-N 0.000 description 1
- UIHCLUNTQKBZGK-UHFFFAOYSA-N Methyl isobutyl ketone Natural products CCC(C)C(C)=O UIHCLUNTQKBZGK-UHFFFAOYSA-N 0.000 description 1
- 241000699670 Mus sp. Species 0.000 description 1
- 102000035195 Peptidases Human genes 0.000 description 1
- 108091005804 Peptidases Proteins 0.000 description 1
- 108091000080 Phosphotransferase Proteins 0.000 description 1
- 239000004365 Protease Substances 0.000 description 1
- 201000004681 Psoriasis Diseases 0.000 description 1
- 108091023040 Transcription factor Proteins 0.000 description 1
- 102000040945 Transcription factor Human genes 0.000 description 1
- 101100509645 Ustilago maydis (strain 521 / FGSC 9021) PKAR gene Proteins 0.000 description 1
- 101100497638 Ustilago maydis (strain 521 / FGSC 9021) UAC1 gene Proteins 0.000 description 1
- PBCJIPOGFJYBJE-UHFFFAOYSA-N acetonitrile;hydrate Chemical compound O.CC#N PBCJIPOGFJYBJE-UHFFFAOYSA-N 0.000 description 1
- 239000004480 active ingredient Substances 0.000 description 1
- 239000008186 active pharmaceutical agent Substances 0.000 description 1
- 235000019270 ammonium chloride Nutrition 0.000 description 1
- 238000004458 analytical method Methods 0.000 description 1
- 239000007864 aqueous solution Substances 0.000 description 1
- 230000005540 biological transmission Effects 0.000 description 1
- 210000003855 cell nucleus Anatomy 0.000 description 1
- 230000003750 conditioning effect Effects 0.000 description 1
- 230000001086 cytosolic effect Effects 0.000 description 1
- 238000007405 data analysis Methods 0.000 description 1
- 238000010790 dilution Methods 0.000 description 1
- 239000012895 dilution Substances 0.000 description 1
- 238000004090 dissolution Methods 0.000 description 1
- 238000001035 drying Methods 0.000 description 1
- 230000002124 endocrine Effects 0.000 description 1
- 238000001704 evaporation Methods 0.000 description 1
- 230000008020 evaporation Effects 0.000 description 1
- 239000000706 filtrate Substances 0.000 description 1
- 238000003818 flash chromatography Methods 0.000 description 1
- 238000005734 heterodimerization reaction Methods 0.000 description 1
- 230000001506 immunosuppresive effect Effects 0.000 description 1
- 238000011534 incubation Methods 0.000 description 1
- 230000002757 inflammatory effect Effects 0.000 description 1
- 238000002347 injection Methods 0.000 description 1
- 239000007924 injection Substances 0.000 description 1
- 229940047124 interferons Drugs 0.000 description 1
- 229940047122 interleukins Drugs 0.000 description 1
- 230000031146 intracellular signal transduction Effects 0.000 description 1
- JMMWKPVZQRWMSS-UHFFFAOYSA-N isopropanol acetate Natural products CC(C)OC(C)=O JMMWKPVZQRWMSS-UHFFFAOYSA-N 0.000 description 1
- 229940011051 isopropyl acetate Drugs 0.000 description 1
- GWYFCOCPABKNJV-UHFFFAOYSA-N isovaleric acid Chemical compound CC(C)CC(O)=O GWYFCOCPABKNJV-UHFFFAOYSA-N 0.000 description 1
- 238000011813 knockout mouse model Methods 0.000 description 1
- 239000010410 layer Substances 0.000 description 1
- 239000007791 liquid phase Substances 0.000 description 1
- 230000014759 maintenance of location Effects 0.000 description 1
- 230000001404 mediated effect Effects 0.000 description 1
- 102000006240 membrane receptors Human genes 0.000 description 1
- 108020004084 membrane receptors Proteins 0.000 description 1
- 229940098779 methanesulfonic acid Drugs 0.000 description 1
- 239000012046 mixed solvent Substances 0.000 description 1
- 230000007935 neutral effect Effects 0.000 description 1
- 229910052757 nitrogen Inorganic materials 0.000 description 1
- 210000000056 organ Anatomy 0.000 description 1
- 239000012044 organic layer Substances 0.000 description 1
- 239000003960 organic solvent Substances 0.000 description 1
- 239000003208 petroleum Substances 0.000 description 1
- 239000008194 pharmaceutical composition Substances 0.000 description 1
- 239000012071 phase Substances 0.000 description 1
- 125000001997 phenyl group Chemical group [H]C1=C([H])C([H])=C(*)C([H])=C1[H] 0.000 description 1
- 102000020233 phosphotransferase Human genes 0.000 description 1
- IBBMAWULFFBRKK-UHFFFAOYSA-N picolinamide Chemical compound NC(=O)C1=CC=CC=N1 IBBMAWULFFBRKK-UHFFFAOYSA-N 0.000 description 1
- 229910052697 platinum Inorganic materials 0.000 description 1
- 238000012746 preparative thin layer chromatography Methods 0.000 description 1
- 230000002265 prevention Effects 0.000 description 1
- 239000000047 product Substances 0.000 description 1
- 230000000770 proinflammatory effect Effects 0.000 description 1
- 150000003230 pyrimidines Chemical class 0.000 description 1
- 102000005962 receptors Human genes 0.000 description 1
- 108020003175 receptors Proteins 0.000 description 1
- 238000010992 reflux Methods 0.000 description 1
- 238000002390 rotary evaporation Methods 0.000 description 1
- 239000012488 sample solution Substances 0.000 description 1
- 239000012047 saturated solution Substances 0.000 description 1
- 238000000926 separation method Methods 0.000 description 1
- 238000013207 serial dilution Methods 0.000 description 1
- 230000011664 signaling Effects 0.000 description 1
- 239000000377 silicon dioxide Substances 0.000 description 1
- 239000011734 sodium Substances 0.000 description 1
- HPALAKNZSZLMCH-UHFFFAOYSA-M sodium;chloride;hydrate Chemical class O.[Na+].[Cl-] HPALAKNZSZLMCH-UHFFFAOYSA-M 0.000 description 1
- 239000011877 solvent mixture Substances 0.000 description 1
- 238000000527 sonication Methods 0.000 description 1
- 238000013112 stability test Methods 0.000 description 1
- 238000004808 supercritical fluid chromatography Methods 0.000 description 1
- 238000001308 synthesis method Methods 0.000 description 1
- 238000003786 synthesis reaction Methods 0.000 description 1
- 230000001225 therapeutic effect Effects 0.000 description 1
- 238000002560 therapeutic procedure Methods 0.000 description 1
- 238000009210 therapy by ultrasound Methods 0.000 description 1
- 238000013518 transcription Methods 0.000 description 1
- 230000035897 transcription Effects 0.000 description 1
Classifications
-
- C—CHEMISTRY; METALLURGY
- C07—ORGANIC CHEMISTRY
- C07D—HETEROCYCLIC COMPOUNDS
- C07D519/00—Heterocyclic compounds containing more than one system of two or more relevant hetero rings condensed among themselves or condensed with a common carbocyclic ring system not provided for in groups C07D453/00 or C07D455/00
-
- C—CHEMISTRY; METALLURGY
- C07—ORGANIC CHEMISTRY
- C07D—HETEROCYCLIC COMPOUNDS
- C07D487/00—Heterocyclic compounds containing nitrogen atoms as the only ring hetero atoms in the condensed system, not provided for by groups C07D451/00 - C07D477/00
- C07D487/02—Heterocyclic compounds containing nitrogen atoms as the only ring hetero atoms in the condensed system, not provided for by groups C07D451/00 - C07D477/00 in which the condensed system contains two hetero rings
- C07D487/04—Ortho-condensed systems
-
- A—HUMAN NECESSITIES
- A61—MEDICAL OR VETERINARY SCIENCE; HYGIENE
- A61K—PREPARATIONS FOR MEDICAL, DENTAL OR TOILETRY PURPOSES
- A61K31/00—Medicinal preparations containing organic active ingredients
- A61K31/275—Nitriles; Isonitriles
-
- A—HUMAN NECESSITIES
- A61—MEDICAL OR VETERINARY SCIENCE; HYGIENE
- A61K—PREPARATIONS FOR MEDICAL, DENTAL OR TOILETRY PURPOSES
- A61K31/00—Medicinal preparations containing organic active ingredients
- A61K31/33—Heterocyclic compounds
- A61K31/395—Heterocyclic compounds having nitrogen as a ring hetero atom, e.g. guanethidine or rifamycins
- A61K31/435—Heterocyclic compounds having nitrogen as a ring hetero atom, e.g. guanethidine or rifamycins having six-membered rings with one nitrogen as the only ring hetero atom
- A61K31/4353—Heterocyclic compounds having nitrogen as a ring hetero atom, e.g. guanethidine or rifamycins having six-membered rings with one nitrogen as the only ring hetero atom ortho- or peri-condensed with heterocyclic ring systems
- A61K31/437—Heterocyclic compounds having nitrogen as a ring hetero atom, e.g. guanethidine or rifamycins having six-membered rings with one nitrogen as the only ring hetero atom ortho- or peri-condensed with heterocyclic ring systems the heterocyclic ring system containing a five-membered ring having nitrogen as a ring hetero atom, e.g. indolizine, beta-carboline
-
- A—HUMAN NECESSITIES
- A61—MEDICAL OR VETERINARY SCIENCE; HYGIENE
- A61K—PREPARATIONS FOR MEDICAL, DENTAL OR TOILETRY PURPOSES
- A61K31/00—Medicinal preparations containing organic active ingredients
- A61K31/33—Heterocyclic compounds
- A61K31/395—Heterocyclic compounds having nitrogen as a ring hetero atom, e.g. guanethidine or rifamycins
- A61K31/495—Heterocyclic compounds having nitrogen as a ring hetero atom, e.g. guanethidine or rifamycins having six-membered rings with two or more nitrogen atoms as the only ring heteroatoms, e.g. piperazine or tetrazines
- A61K31/505—Pyrimidines; Hydrogenated pyrimidines, e.g. trimethoprim
- A61K31/519—Pyrimidines; Hydrogenated pyrimidines, e.g. trimethoprim ortho- or peri-condensed with heterocyclic rings
-
- A—HUMAN NECESSITIES
- A61—MEDICAL OR VETERINARY SCIENCE; HYGIENE
- A61P—SPECIFIC THERAPEUTIC ACTIVITY OF CHEMICAL COMPOUNDS OR MEDICINAL PREPARATIONS
- A61P19/00—Drugs for skeletal disorders
- A61P19/02—Drugs for skeletal disorders for joint disorders, e.g. arthritis, arthrosis
-
- A—HUMAN NECESSITIES
- A61—MEDICAL OR VETERINARY SCIENCE; HYGIENE
- A61P—SPECIFIC THERAPEUTIC ACTIVITY OF CHEMICAL COMPOUNDS OR MEDICINAL PREPARATIONS
- A61P29/00—Non-central analgesic, antipyretic or antiinflammatory agents, e.g. antirheumatic agents; Non-steroidal antiinflammatory drugs [NSAID]
-
- C—CHEMISTRY; METALLURGY
- C07—ORGANIC CHEMISTRY
- C07B—GENERAL METHODS OF ORGANIC CHEMISTRY; APPARATUS THEREFOR
- C07B2200/00—Indexing scheme relating to specific properties of organic compounds
- C07B2200/07—Optical isomers
-
- C—CHEMISTRY; METALLURGY
- C07—ORGANIC CHEMISTRY
- C07B—GENERAL METHODS OF ORGANIC CHEMISTRY; APPARATUS THEREFOR
- C07B2200/00—Indexing scheme relating to specific properties of organic compounds
- C07B2200/13—Crystalline forms, e.g. polymorphs
Description
ОБЛАСТЬ ТЕХНІКИ
ЇО00О1| Даний винахід відноситься до кристалічних і сольових форм 7Н-піроло|2,3-а піримідинів і способу їх одержання, а також до застосування зазначених кристалічних і сольових форм для одержання лікарського засобу для лікування артриту.
РІВЕНЬ ТЕХНІКИ
00021 УАК відноситься до сімейства тирозинкіназ, що брав участь у запаленні, автоїмунних захворюваннях, проліферативних захворюваннях, відторгненні трансплантата, захворюваннях, пов'язаних з порушенням відновлення хряща, уроджених дефектах хряща та/або захворюваннях, пов'язаних з гіперсекрецією ІІ 6. У даному винаході також запропоновані спосіб одержання зазначеної сполуки або фармацевтичної композиції, що містить зазначену сполуку, і спосіб запобігання та/або лікування запалення, автоїмунних захворювань, проліферативних захворювань, відторгнення трансплантата, захворювань, пов'язаних з порушенням відновлення хряща, уроджених дефектів хряща та/або захворювань, пов'язаних з гіперсекрецією 16, шляхом введення сполуки згідно з даним винаходом.
ІЇ000О3| Янус-кінази (АК) являють собою цитоплазматичні тирозинкінази, що передають цитокіновий сигнал від мембранних рецепторів до транскрипційних факторів ЗТАТ. У рівні техніки описані чотири представники сімейства УАК: ЗАК1, УАК2, УАКЗ і ТУК2О. Після зв'язування цитокінів зі своїми рецепторами представники сімейства ХАК автофосфорилюються та/або трансфосфорилюються один з одним, потім фосфорилюються 5ТАТ, а потім зазначені молекули надходять в ядро клітини для модуляції транскрипції. Внутрішньоклітинний сигнальний шлях ЗАК-5ТАТ підходить для інтерферонів, більшості інтерлейкінів, а також різних цитокінів й ендокринних факторів, таких як ЕРО, ТРО, СН, ОМ, ПЕ, СМТЕ, ОМ-С5БЕ і РК. (МаіпспепКег МУ. еї а. (2008)).
І0004| Об'єднане дослідження генетичних моделей та низькомолекулярних інгібіторів УАК виявило терапевтичний потенціал декількох УАК. У генетичних дослідженнях на мишах і на людях було підтверджено, що ЧУАКЗ є мішенню для імуносупресії (О'Зпеа.. еїс. (2004)). Інгібітор
ЧУАКЗ з успіхом застосовується в клінічних дослідженнях. Спочатку його використовували при відторгненні трансплантатів органів, а згодом також застосовували при інших імунозапальних станах, таких як ревматоїдний артрит (РА), псоріаз і хвороба Крона (пир:/сіїіпісайла!5.дом/). У генетичних дослідженнях на людях і нокаутних мишах було підтверджено, що ТУК2 є потенційною мішенню для імунозапальних захворювань (І ему 0. апа Гоотів С. (2007)). УАКІ1 є новою мішенню в області терапії імунозапальних захворювань. Гетеродимеризація УАКІ1 з іншими ЗАК викликає передачу прозапального сигналу, що індукується цитокінами. Отже, як очікується, УАК1 й/або інші ЗАК будуть терапевтично корисні при ряді запальних захворювань й інших захворювань, які викликані передачею сигналу, опосередкованою ДАК.
КОРОТКИЙ ОПИС ВИНАХОДУ
ІЇ0005| У даному винаході запропонована кристалічна форма А наступної сполуки 1, рентгенівська порошкова дифрактограма якої містить характеристичні піки при наступних значеннях кута 26: 12,38:50,2", 13,34ж0,27 і 22,0950,2".
Є й "М ше нем це | 5-см т . и М
Енн п - ча
Н
Сполука 1
ЇО006| У деяких варіантах реалізації даного винаходу рентгенівська порошкова дифрактограма кристалічної форми А сполуки 1 містить характеристичні піки при наступних значеннях кута 28: 12,38ж240,27, 13,34-0,27, 15853027, 22,0950,27, 23,715-0,27, 25,38:20,27,26,21ж0,27126,8150,27.
Ї0007| У деяких варіантах реалізації даного винаходу рентгенівська порошкова дифрактограма (ХКРО) кристалічної форми А сполуки 1 є такою, як показано на фіг. 1.
ІЇО008| У деяких варіантах реалізації даного винаходу аналітичні дані рентгенівської порошкової дифрактометрії (ХКРО)) кристалічної форми А сполуки 1 є такими, як показано в таблиці 1.
Таблиця 1
Аналітичні дані рентгенівської порошкової дифрактометрії (ХКРО) кристалічної форми А сполуки 1
Відносна Відносна
Номер Кут 29 (3 Міжплощинна / інтенсив- | Номер Кут 28 (3 Міжплощинна інтенсив- відстань (А) ність (95) відстань (А) ність (95) ле тет
І0009| У деяких варіантах реалізації даного винаходу крива диференціальної скануючої калориметрії (ДСК) кристалічної форми А сполуки 1 містить ендотермічний пік при 314,89 70 ж 276. 0010) У деяких варіантах реалізації даного винаходу ДСК-термограма кристалічної форми А сполуки 1 є такою, як показано на фіг. 2.
ЇОО11| У деяких варіантах реалізації даного винаходу втрата маси на кривій термогравіметричного аналізу (ТГА) кристалічної форми А сполуки 1 становить до 0,2516 5 0,295 при 120,00 з 2.76. 0012) У деяких варіантах реалізації даного винаходу ТГА-термограма кристалічної форми А сполуки 1 є такою, як показано на фіг. 3. 0013) У даному винаході запропонована кристалічна форма В сполуки 1, рентгенівська порошкова дифрактограма якої містить характеристичні піки при наступних значеннях кута 28: 12,25:50,27, 21,9750,27 і 23,6250,27.
ЇО014| У деяких варіантах реалізації даного винаходу рентгенівська порошкова дифрактограма кристалічної форми В сполуки 1 містить характеристичні піки при наступних значеннях кута 29: 12,25:0,27, 13,24ж0,27, 15,77-0,27, 21,97-0,27, 23,6250,27, 25,2450,27, 26,7050,27 і 37,51 0,27.
ЇОО15| У деяких варіантах реалізації даного винаходу рентгенівська порошкова дифрактограма (ХКРО) кристалічної форми В сполуки 1 є такою, як показано на фіг. 4.
ІЇО016| У деяких варіантах реалізації даного винаходу аналітичні дані рентгенівської порошкової дифрактометрії (ХКРО)) кристалічної форми В сполуки 1 є такими, як показано в таблиці 2.
Таблиця 2
Аналітичні дані рентгенівської порошкової дифрактометрії (ХКРО) кристалічної форми В сполуки 1
Кут 28 С) Міжплощинна | Відносна Кут 29 С)| Міжплощинна Відносна
Номер відстань (А) інтенсив- | Номер відстань (А) інтенсив- ність (90) ність (90)
І0017| У деяких варіантах реалізації даного винаходу крива диференціальної скануючої калориметрії (ДСК) кристалічної форми В сполуки 1 містить ендотермічний пік при 322,33 70 ж 276. 0018) У деяких варіантах реалізації даного винаходу ДСК-термограма кристалічної форми В сполуки 1 є такою, як показано на фіг. 5.
ЇО0О19| У деяких варіантах реалізації даного винаходу втрата маси на кривій термогравіметричного аналізу (ТГА) кристалічної форми В сполуки 1 становить до 0,6939 ж 02 до при 120 ж 2.70.
І0020) У деяких варіантах реалізації даного винаходу ТГА-термограма кристалічної форми В сполуки 1 є такою, як показано на фіг. 6. 0021) У даному винаході запропонована кристалічна форма С сполуки 1, рентгенівська порошкова дифрактограма якої містить характеристичні піки при наступних значеннях кута 28: 12,40520,27 і 37,65:50,27.
І0022| У деяких варіантах реалізації даного винаходу рентгенівська порошкова дифрактограма кристалічної форми С сполуки 1 містить характеристичні піки при наступних значеннях кута 28: 12,40-0,27, 13,37-0,27, 21,51-0,27, 22,14-0,27, 24,8750,27, 25,4050,27 і 37,65:50,27.
ЇО023| У деяких варіантах реалізації даного винаходу рентгенівська порошкова дифрактограма (ХКРО) кристалічної форми С сполуки 1 є такою, як показано на фіг. 7.
І0024| У деяких варіантах реалізації даного винаходу аналітичні дані рентгенівської порошкової дифрактометрії (ХКРО)) кристалічної форми С сполуки 1 є такими, як показано в таблиці 3.
Таблиця З
Аналітичні дані рентгенівської порошкової дифрактометрії (ХКРО) кристалічної форми С сполуки 1
Кут 29 С) | Міжплощинна Відносна Кут 28 С)|) Міжплощинна | Відносна
Номер відстань (А) інтенсив- | Номер відстань (А) інтенсив- ність (90) ність (90)
І0025)| У деяких варіантах реалізації даного винаходу крива диференціальної скануючої калориметрії (ДСК) кристалічної форми С сполуки 1 містить ендотермічний пік при 326,62 70 ж 276.
І0О026) У деяких варіантах реалізації даного винаходу ДСК-термограма кристалічної форми С сполуки 1 є такою, як показано на фіг. 8.
І0027| У деяких варіантах реалізації даного винаходу втрата маси на кривій термогравіметричного аналізу (ТГА) кристалічної форми С сполуки 1 становить до 0,5564 ж 0,2 до при 120 ж 2.70. 0028) У деяких варіантах реалізації даного винаходу ТГА-термограма кристалічної форми С сполуки 1 є такою, як показано на фіг. 9.
І0029| У даному винаході також запропонована кристалічна форма О сполуки 1, рентгенівська порошкова дифрактограма якої містить характеристичні піки при наступних значеннях кута 29: 12,36 0,271 37,62 ж 0,27.
ЇОО30О| У деяких варіантах реалізації даного винаходу рентгенівська порошкова дифрактограма кристалічної форми О сполуки 1 містить характеристичні піки при наступних значеннях кута 28: 12,36 ж 0,27, 24,84 0,271 37,62 з 0,27.
ЇОО31| У деяких варіантах реалізації даного винаходу рентгенівська порошкова дифрактограма (ХКРО) кристалічної форми О сполуки 1 є такою, як показано на фіг. 10.
І0032| У деяких варіантах реалізації даного винаходу аналітичні дані рентгенівської порошкової дифрактометрії (ХКРО)) кристалічної форми О сполуки 1 є такими, як показано в таблиці 4.
Таблиця 4
Аналітичні дані рентгенівської порошкової дифрактометрії (ХКРО) кристалічної форми О сполуки 1
Кут 298 | Міжплощинна | Відносна Кут 29 С)| Міжплощинна Відносна
Номер (3 відстань (А) | інтенсив- | Номер відстань (А) інтенсив- ність (90) ність (90)
І0033| У деяких варіантах реалізації даного винаходу крива диференціальної скануючої калориметрії (ДСК) кристалічної форми О сполуки 1 містить ендотермічний пік при 326,13 70 ж 276. 0034) У деяких варіантах реалізації даного винаходу ДСК-термограма кристалічної форми О сполуки 1 є такою, як показано на фіг. 11.
ЇОО35| У деяких варіантах реалізації даного винаходу втрата маси на кривій термогравіметричного аналізу (ТГА) кристалічної форми О сполуки 1 становить до 0,3076 ж 0,3 до при 185,13 ж 2 70. 0036) У деяких варіантах реалізації даного винаходу ТГА-термограма кристалічної форми Ю сполуки 1 є такою, як показано на фіг. 12.
І0037| У даному винаході також запропонована п-толуолсульфонатна сіль сполуки 1, що являє собою наступну сполуку 2: що СОИАНСМ
З ша в сій і ж щ у На х ї ше з ї ях. її Г що Коко гнр і З
Сполука 2 0038) У даному винаході запропонована кристалічна форма Е сполуки 2, рентгенівська порошкова дифрактограма якої містить характеристичні піки при наступних значеннях кута 29: 6,21 50,27,10,92 0,27112,78 ж 0,27.
Ї0О39| У деяких варіантах реалізації даного винаходу рентгенівська порошкова дифрактограма кристалічної форми Е сполуки 2 містить характеристичні піки при наступних значеннях кута 28: 6,21 ж 0,27, 10,92 ж 0,27, 12,34 з 0,27, 12,78 ж 0,27, 15,16 з 0,27, 20,23 ж 0,27, 22,17 0,27123,03 ж 0,27.
Ї0040| У деяких варіантах реалізації даного винаходу рентгенівська порошкова дифрактограма (ХКРО) кристалічної форми Е сполуки 2 є такою, як показано на фіг. 13.
ЇО041| У деяких варіантах реалізації даного винаходу аналітичні дані рентгенівської порошкової дифрактометрії (ХКРО)) кристалічної форми Е сполуки 2 є такими, як показано в таблиці 5.
Коо)
Таблиця 5
Аналітичні дані рентгенівської порошкової дифрактометрії (ХАРО) кристалічної форми Е сполуки 2
Кут 28 С)| Міжплощинна | Відносна Кут 29 | Міжплощинна Відносна
Номер відстань (А) | інтенсив- | Номер (3 відстань (А) інтенсив- ність (90) ність (90) 0042) У деяких варіантах реалізації даного винаходу крива диференціальної скануючої калориметрії (ДСК) кристалічної форми Е сполуки 2 містить початкові точки ендотермічних піків при 90,87 ж 2 "С, 14918 -52"С1207,91 5276. 0043) У деяких варіантах реалізації даного винаходу ДСК-термограма кристалічної форми Е сполуки 2 є такою, як показано на фіг. 14.
І0044| У деяких варіантах реалізації даного винаходу втрата маси на кривій термогравіметричного аналізу кристалічної форми Е сполуки 2 досягає 3,723 ж 0,590 при 64,37 ж 276. 0045) У деяких варіантах реалізації даного винаходу ТГА-термограма кристалічної форми Е сполуки 2 є такою, як показано на фіг. 15.
(0046) У даному винаході також запропонована п-трифторацетатна сіль сполуки 1, що являє собою наступну сполуку З: о че
ПЕ І. -А-СО6 зо, м а ЦИ р М . у Е 1. сих - сохї
М Зент, я ОМ
Сей ей Й і
ВЕ М С
Сполука З
Ї0047| У деяких варіантах реалізації даного винаходу рентгенівська порошкова дифрактограма кристалічної форми Е сполуки З містить характеристичні піки при наступних значеннях кута 26: 12,89 ж0,27, 18,79 0,27124,70 з 0,27.
Ї0048| У деяких варіантах реалізації даного винаходу рентгенівська порошкова дифрактограма кристалічної форми Е сполуки З містить характеристичні піки при наступних значеннях кута 28: 12,89 ж0,27, 15,78 ж 0,27, 17,67 з 0,27, 18,79 ж 0,27, 19,38 0,27, 20,47 ж 0,27, 24,70 30,27125,66 ж 0,27.
Таблиця 6
Аналітичні дані рентгенівської порошкової дифрактометрії (ХКРО) кристалічної форми Е сполуки З
Кут 28 С) | Міжплощинна | Відносна Кут 28 | Міжплощинна | Відносна
Номер відстань (А) | інтенсив- | Номер (3 відстань (А) | інтенсив- ність (90) ність (90)
Продовження таблиці 6 рен перрі него
Ї0049| У деяких варіантах реалізації даного винаходу рентгенівська порошкова дифрактограма (ХКРО) кристалічної форми Е сполуки З є такою, як показано на фіг. 16.
І0050| У деяких варіантах реалізації даного винаходу крива диференціальної скануючої калориметрії (ДСК) кристалічної форми Е сполуки З містить початкову точку ендотермічного піка при 203,73 Об ж 2.70.
І0051) У деяких варіантах реалізації даного винаходу ДСК-термограма кристалічної форми Е сполуки З є такою, як показано на фіг. 17.
Ї0052| У деяких варіантах реалізації даного винаходу втрата маси на кривій термогравіметричного аналізу (ТГА) кристалічної форми Е сполуки З досягає 0,9086 з 0,2 95 при 138,71 52.76. 0053) У деяких варіантах реалізації даного винаходу ТГА-термограма кристалічної форми Е сполуки З є такою, як показано на фіг. 18.
І0054| Технічний результат 0055) Кристалічні форми А, В, С і О сполуки 1, кристалічна форма Е сполуки 2 і кристалічна форма Е сполуки 3 є стабільними, характеризуються низькою гігроскопічністю, чудовою розчинністю у воді й являють собою багатообіцяючі лікарські засоби. (0056) Визначення й опис
І0057| Якщо не зазначено інше, наступні терміни та вираження, що використовуються у даному винаході, мають наступні значення. Певний термін або вираження не слід вважати невизначеними або неясними, якщо відсутнє конкретне визначення, й їх слід розуміти відповідно до загальноприйнятих значень. Коли використовується торговельне найменування, воно призначене для позначення відповідного товару або його активних інгредієнтів. 0058) Проміжні сполуки згідно з даним винаходом можна одержувати множиною способів синтезу, добре відомих фахівцям в даній області технікию, включаючи конкретні варіанти реалізації, описані нижче; варіанти реалізації, що являють собою комбінації наступних нижче варіантів реалізації з іншими способами хімічного синтезу; і заміщення на ті ж самі методи, добре відомі фахівцям в даній області техніки. Переважні варіанти реалізації включають, але не
Зо обмежуються ними, приклади даного винаходу.
І0О59) Хімічні реакції у варіантах реалізації даного винаходу виконуються у підходящих розчинниках, які можна застосовувати для хімічних змін згідно з даним винаходом, а також реактивів і матеріалів, потрібних для здійснення зазначених реакцій. Для одержання сполук згідно з даним винаходом фахівець в даній області техніки може модифікувати або вибирати підходящі стадії або схеми реакцій на підставі існуючих варіантів реалізації.
І0060| Даний винахід далі буде докладно описаний у нижченаведених прикладах, які не призначені для якого-небудь обмеження обсягу даного винаходу. 0061) Розчинники, які використовуються у даному винаході, є комерційно доступними та безпосередньо використовуються без додаткового очищення.
І0062| Наступні абревіатури використовуються у даному винаході: ДФМА означає диметилформамід; М5ОН означає метансульфонову кислоту; ЕН означає етанол; і мМаон означає гідроксид натрію. 0063) Сполуки названі вручну або за допомогою програмного забезпечення СпетОгам(К), і для комерційно доступної сполуки використовується найменування, зазначене в каталозі постачальника. (0064) Спосіб рентгенівської порошкової дифрактометрії (ХАРО)) згідно з даним винаходом
ІЇ0065| Модель устаткування: рентгенівський порошковий дифрактометр ВгооКе 08
Айуапсе; і 0066) Метод дослідження: приблизно 10-20 мг зразка для ХКРО визначення.
І0067| Докладні параметри ХКРО наступні: 0068) Рентгенівська трубка: Си, Ка, (Х-1 5540564); 0069) Напруга на трубці: 40 КУ; Струм трубки: 40 тА; 0070) Щілина розбіжності: 0,60 мм;
0071) Щілина детектора: 10,50 мм;
І0072| Щілина для захисту (запобігання) від розсіяного випромінювання: 7,10 мм; 0073) Швидкість сканування: 4-40 градусів; 0074) Діаметр кроку: 0,02 градуса; 0075) Розмір кроку: 0,12 секунд; і
І0076)| Швидкість обертання: 15 об./хв.
І0077| Спосіб диференціальної скануючої калориметрії згідно з даним винаходом (0078) Модель устаткування: диференціальний скануючий калориметр ТАО2000; і
І0079| Метод дослідження: зразок (приблизно 1 мг) поміщають в алюмінієве гніздо для ДСК дослідження та нагрівають зазначений зразок від 25 "С до 350 С зі швидкістю 10 "С/хв. в умовах 50 мл/хв Ме». 0080) Умови аналізу для ТГА згідно з даним винаходом
І0081| Модель устаткування: ТАО5ОООІК термогравіметричний аналізатор; і
І0082| Метод дослідження: зразок (2-5 мг) поміщають у платинове гніздо для ТГА дослідження та нагрівають зазначений зразок від кімнатної температури до 350 "С (або втрати 9о маси) зі швидкістю 10 "С/хв. в умовах 25 мл/хв. М».
КОРОТКИЙ ОПИС ГРАФІЧНИХ МАТЕРІАЛІВ
0083) Фігура 1 являє собою Си-Ка рентгенівську порошкову дифрактограму кристалічної форми А сполуки 1; 20 00841 Фігура 2 являє собою ДСК-термограму кристалічної форми А сполуки 1; 00851 Фігура З являє собою ТГА-термограму кристалічної форми А сполуки 1;
І0О86| Фігура 4 являє собою Си-Ка рентгенівську порошкову дифрактограму кристалічної форми В сполуки 1; 00871 Фігура 5 являє собою ДСК-термограму кристалічної форми В сполуки 1;
І0О88) Фігура 6 являє собою ТГА-термограму кристалічної форми В сполуки 1;
Ї0О89| Фігура 7 являє собою Си-Ка рентгенівську порошкову дифрактограму кристалічної форми С сполуки 1;
ЇО0901І Фігура 8 являє собою ДСК-термограму кристалічної форми С сполуки 1;
ІО0911| Фігура 9 являє собою ТГА-термограму кристалічної форми С сполуки 1;
Зо 00921 Фігура 10 являє собою Си-Ка рентгенівську порошкову дифрактограму кристалічної форми О сполуки 1; 00931 Фігура 11 являє собою ДСК-термограму кристалічної форми О сполуки 1; 00941 Фігура 12 являє собою ТГА-термограму кристалічної форми О сполуки 1; 0095 Фігура 13 являє собою Си-Ка рентгенівську порошкову дифрактограму кристалічної форми Е сполуки 2; 0096) Фігура 14 являє собою ДСК-термограму кристалічної форми Е сполуки 2; 00971 Фігура 15 являє собою ТГА-термограму кристалічної форми Е сполуки 2; 0098) Фігура 16 являє собою Си-Ка рентгенівську порошкову дифрактограму кристалічної форми Е сполуки 3; 00991 Фігура 17 являє собою ДСК-термограму кристалічної форми Е сполуки 3; і 001001 Фігура 18 являє собою ТГА-термограму кристалічної форми Е сполуки 3.
ДОКЛАДНИЙ ОПИС ВАРІАНТІВ РЕАЛІЗАЦІЇ
00101) Даний винахід далі проіїлюстрований за допомогою комбінації конкретних прикладів, представлених для кращого розуміння змісту даного винаходу, які при цьому не призначені для якого-небудь обмеження даного винаходу.
І0О0102| Приклад 1: Одержання сполуки 1
Ні 0 еще ТВ ях М ії Кв у йн ви; о вик АК оо : «М ли и ве Ов че і лий ве о Е т й й ней їщ і 14 Ку з 8
Г дою ща ре ке учи: ше: (ех вен й вх г ск КО, А. синнна фе щи М ин и ї ре і.
КУ й Ва ше й в Й Те шт му М м Зм я М «а то тв чн. ФІ й
СО а; о щ Ме в вн К. « че я В - рої ле В - ща - у А ж ча -К що Е й і кох с Ж З є ій аж: і зу у в й їж ке Я т а "7 чи З
А у: А я ж їй з й ЩЕ т Ге са й Спелука
ІЇО0103| Стадія 1: 2-хлоро-4-нітро-1-оксо-піридин-1-їй (40,0 г, 229,2 ммоль) і (4- метоксифеніл)метиламін (63 г, 458,4 ммоль) розчиняли в ЕН (400 мл), потім отриману суміш перемішували зі зворотним холодильником протягом 5 год. ТШХ (РЕЕА - 271) показала, що реакція була завершена. Половину об'єму ЕН концентрували й охолоджували на крижаній лазні протягом 2-3 годин. Отриману холодну суміш фільтрували та відділену тверду речовину промивали РЕ (60 мл"3) і крижаною водою (60 мл"3), відповідно. Потім сушили у вакуумі з одержанням М-(4-(метоксифеніл)метил|-4-нітро-1-оксопіридин-1-ій-2-аміну (2) (38,6 г, 140,2 ммоль, вихід 61,2 95) у вигляді жовтогарячої твердої речовини. МО (Е5І) Обчислено для
СізНізМзОмя 275, виявлено 276 (МАНІ.
І00104| Стадія 2: До розчину М-(4-(метоксифеніл)метил|-4-нітро-1-оксопіридин-1-ій-2- аміну (5,0 г, 18,16 ммоль) в СНСІ"з (50 мл) додавали по краплях Різ (8,4 г, 60,8 ммоль) при 0 "С. Після додавання реакційну суміш нагрівали до 25 "С й інтенсивно перемішували протягом 16 год.
ТШХ (РЕЕА - 1:1) показала, що реакція була завершена. Реакційну суміш фільтрували й отриману тверду речовину промивали РЕ (30 мл"3) з одержанням М-((4-(метоксифеніл)метил|- 4-нітропіридин-2-аміну (3) (4,2 г, неочищений продукт) у вигляді жовтої твердої речовини, яку безпосередньо використовували на наступній стадії без додаткового очищення. М5 (Е5І)
Обчислено для Сі15НівМе 259, виявлено 260 (МАНІ. 00105) Стадія 3: До розчину М-(4-(метоксифеніл)метилі|-4-нітропіридин-2-аміну (4,2 г, 16,2 ммоль) у толуольному розчині (10 мл) додавали по краплях ТФО (5,0 мл) при кімнатній температурі. Суміш перемішували при 80 "С протягом 2 годин. ТШХ (РЕ:ЕА - 1:1) показала, що реакція була завершена. Суміш концентрували при зниженому тиску з видаленням розчинника.
Залишок розбавляли НгО (50 мл) і його рН доводили до нейтрального за допомогою твердого
Мансоз. Водну фазу екстрагували ЕА (50 мл"3). Об'єднану органічну фазу сушили безводним сульфатом натрію, фільтрували та концентрували при зниженому тиску. Отриманий залишок очищали за допомогою колоночної хроматографії (діоксид кремнію, петролейний ефір/етилацетат - 1/0 -- 1:1) з одержанням 4-нітропіридин-2-аміну (4) (700 мг, 5,0 ммоль, вихід
31,1 95) у вигляді жовтогарячої твердої сполуки. МО (Е5І) Обчислено для С5НьМзО»2 139, виявлено 140 ІМ--НІ".
І00106)| Стадія 4: До 4-нітропіридин-2-аміну (200 мг, 1,4 ммоль) в ОМЕ (5 мл) додавали етил-
З-бром-2-оксопропаноат (280 мг, 1,4 ммоль) при кімнатній температурі. Отриману суміш перемішували при 25 "С протягом 1 години, потім концентрували при зниженому тиску з видаленням розчинника. Залишок розчиняли в БЕТОН (10 мл) і кип'ятили зі зворотним холодильником протягом З годин. ТШХ показала, що реакція була завершена. Реакційну суміш охолоджували до кімнатної температури і розчинник концентрували при зниженому тиску.
Залишок підлуговували насиченим водним розчином Мансоз (25 мл). Водну фазу екстрагували
ДХМ (15 мл"3), потім об'єднану органічну фазу сушили безводним сульфатом натрію, фільтрували та концентрували при зниженому тиску. Отриманий залишок очищали за допомогою швидкої колоночної хроматографії (ЕАРЕ-10-60 95) з одержанням етил 7- нітроімідазо|1,2-а|Іпіридин-2-карбоксилату (5) (302 мг, вихід 88,9 95) у вигляді блідо-жовтої твердої сполуки. М5 (ЕЗІ) Обчислено для СіоНеМзО»4 235, виявлено 236 (Ма-НІ".
Ї00107| Стадія 5: До розчину етил 7-нітроімідазо|1,2-а|піридин-2-карбоксилату (150 мг, 637,8 ммоль) в етанолі (20 мл) додавали НСІ (7 мг, 0,2 ммоль) і РІО» (15 мг, 0,6 ммоль) при кімнатній температурі. Реакційну систему по черзі вакуумували та заповнювали азотом три рази, потім заповнювали Не (50 рзі) і перемішували при 50 "С для взаємодії протягом 16 годин. ТШХ (РЕА т 1:1) показала, що реакція була завершена. Половину об'єму суміші концентрували та фільтрували, з одержанням гідрохлориду етил 7-аміно-5,6,7,8-тетрагідроімідазо|1,2-а|піридин-2- карбоксилату (6) (120 мг, неочищений продукт) у вигляді білої твердої сполуки. М5 (Е5І)
Обчислено для СіоНі5МзОг2 209, виявлено 210 МАНІ". (00108) Стадія 6: Гідрохлорид етил 7- аміно-5,6,7,8-тетрагідроіїмідазо|/1,2-сІпіридин-2- карбоксилату (100 мг, 0,4 ммоль) і 4-хлор-7-(п- толуолсульфоніл)-піроло|2,3-4|Іпіримідин (137 мг, 0,4 ммоль) розчиняли в п-ВиОН (5 мл) і додавали ОІЕА (158 мг, 1,2 ммоль). Отриману суміш перемішували та кип'ятили зі зворотним холодильником для взаємодії протягом 16 годин. РХ-МС показала, що реакція була завершена.
Реакційну суміш концентрували при зниженому тиску, потім отриманий залишок розбавляли водою (10 мл). Водну фазу екстрагували ЕА (20 мл"3), потім об'єднану органічну фазу сушили безводним сульфатом натрію, фільтрували та концентрували при зниженому тиску. Отриманий
Зо залишок очищали за допомогою препаративної ТШХ (РЕ:ЕА - 0:1) з одержанням етил 7-|7-(п- толуолсульфоніл)-піроло|2,3-4|піримідин-4-іл|аміно|-5,6, 7,8-тетрагідроіїмідазо|1,2-а|піридин-2- карбоксилату (7) (55 мг, 0,11 ммоль, вихід 28,1 95) у вигляді блідо-жовтої твердої сполуки. МО (Е5І) Обчислено для СгзНгаМеО45 480, виявлено 481 МАНІ».
Ї00109| Стадія 7: До розчину етил 7-(Ц7-(п-толуолсульфоніл)-піроло(|2,3-4|піримідин-4- іл)|аміно|-5,6,7,8-тетрагідроімідазо|1,2-а|піридин-2-карбоксилату (3,0 г, 6,2 ммоль) у ТГФ (150 мл) партіями додавали Ман (499 мг, 12,5 ммоль) при 0 "С в атмосфері М». Суміш перемішували при даній температурі протягом 1 години, і потім по краплях додавали Меї (7,1 г, 50,2 ммоль). Після додавання суміш перемішували при кімнатній температурі протягом 1 години. ТШХ показала, що реакція була завершена. Реакцію завершували додаванням насиченого МНеСІ (10 мл), після чого розбавляли крижаною водою (50 мл). Водну фазу екстрагували змішаним розчинником
ДХМ/Меон (3:1, 50 мл"3). Об'єднану органічну фазу сушили безводним сульфатом натрію, фільтрували та концентрували при зниженому тиску. Отриманий неочищений продукт очищали за допомогою швидкої колоночної хроматографії (ДХМ:МеоОН-10:1) з одержанням етил 7-
Іметил-|(7-(п-толуолсульфоніл)-піроло|2,3-4| піримідин-4-ілІіаміно|-5,6,7,8-тетрагідроіїмідазо|1,2- а|піридин-2-карбоксилату (8) (1,5 г, вихід 45 95) у вигляді блідо-жовтої твердої речовини. М5 (Е5І) Обчислено для СгаНовМеО45 494, виявлено 495 (МАНІ.
ЇО0110| Стадія 8: До розчину 7-|Іметил-|(7-(п-толуолсульфоніл)-піроло(2,3-4|піримідин-4- іл)|аміно|-5,6,7,8-тетрагідроіїмідазо|1,2-а|піридин-2-карбоксилату (4,0 г, 8,1 ммоль) у ТГФф (40 мл) і воді (8 мл), потім додавали ГІОН.Н2гО (509 г, 12,1 ммоль) й отриману суміш перемішували при 20 "С протягом 10 годин. ТШХ показала, що реагент був повністю витрачений. Реакційну суміш концентрували при зниженому тиску, потім отриманий залишок розбавляли водою (10 мл).
Тверду речовину відфільтровували та концентрували при зниженому тиску з одержанням 7-
Іметил-|(7-(п-толуолсульфоніл)-піроло|2,3-4|піримідин-4-іл|аміно|-5,6,7,8-тетрагідроїмідазо|1,2- аІпіридин-2-карбонової кислоти (9) (3,6 г, вихід 95,4 95) у вигляді білої твердої речовини. М5 (Е5І) Обчислено для Сг2Нг2МеО45 466, виявлено 467 (МА-НІ».
Ї00111| Стадія 9: До розчину 7-|Іметил-|(7-(п-толуолсульфоніл)-піроло(2,3-4|піримідин-4- іл)|аміно|-5,6,7,8-тетрагідроіїмідазо|1,2-а|піридин-2-карбонової кислоти (1,8 г, 3,9 ммоль) у ДМФА (20 мл) додавали СОЇ (751 мг, 4,6 ммоль) при 0 "С. Реакційний розчин нагрівали до 25 С і перемішували протягом 2 годин, потім додавали твердий хлорид амонію (2,1 г, 38,6 ммоль), бо після чого залишали на ніч при кімнатній температурі. РХ-МС показала, що реагенти були повністю витрачені. Реакційну суміш виливали в крижану воду (50 мл) і виділяли білу тверду речовину. Тверду речовину фільтрували, промивали водою (20 мл) та висушували в центрифузі з одержанням / 7-|Іметил-(7-(п-толуолсульфоніл)-піроло(|2,3-4|піримідин-4-іл| аміно|-5,6,7,8- тетрагідроіїмідазо|(1,2-а|Іпіридин-2-карбоксаміду (10) (2,5 г, неочищений продукт) у вигляді білої твердої речовини, яку безпосередньо використовували на наступній стадії. М5 (ЕБ5І) Обчислено для Сг2НгзМ7Оз5 465, виявлено 466 ІМ'АНГ.. 00112) Стадія 10: 7-(метил-(7-(п-толуолсульфоніл)-піроло|2,3-4|піримідин-4-іл|аміно|-5,6,7,8- тетрагідроіїмідазо|(1,2-а|Іпіридин-2-карбоксамід (2,5 г, 5,4 ммоль) розчиняли в ТГФ (20 мл), МЕОН (10 мл) ії НО (6 мл) і додавали Маон (429,6 мг, 10,7 ммоль). Суміш нагрівали до 60 С і перемішували протягом 30 хвилин. РХ-МС показала, що реагенти були повністю витрачені.
Реакційну суміш концентрували при зниженому тиску з одержанням /7-Іметил-7- гептагідропіроло((2,3-4|піримідин-4-іл|Іаміно)|-5,6, 7,8-тетрагідроіїмідазо|1,2-а|піридин-2- карбоксаміду (2,0 г неочищеного продукту) у вигляді білої твердої речовини, яку безпосередньо використовували на наступній стадії. М5 (Е5І) Обчислено для Сі15Ні7М7О 311, виявлено 312
ІМ-ААНІ.. 00113) Стадія 11: До розчину 7-|метил-7-гептагідропіроло|2,3-4|піримідин-4-іл|Іаміно|-5,6,7,8- тетрагідроіїмідазо|1,2-а|Іпіридин-2-карбоксаміду (2,0 г, 6,4 ммоль) і триетиламіну (3,9 г, 38,5 ммоль) у ТГФ (20 мл) додавали по краплях ТФОА (трифтороцтовий ангідрид) (4,1 г, 19,3 ммоль) при 0 "С. Після додавання реакційну суміш перемішували при кімнатній температурі протягом 30 хв. РХ-МС показала, що вихідна сировина була повністю витрачена. Реакційну суміш виливали в крижану воду (20 мл) й екстрагували ДХМ/МеонН (5:1, 100 мл").
Об'єднаний органічний шар промивали насиченою солоною водою (20 мл), сушили над безводним сульфатом натрію, фільтрували та концентрували при зниженому тиску з одержанням залишку. Залишок очищали за допомогою колоночної хроматографії (ДХМ/МеоОоН-40/1 до 20:1) з одержанням 7-|Іметил-(7-гідропіроло|2,3-4|піримідин-4-іл|аміно|- 5,6,7,8-тетрагідроїмідазо|1 ,2-а|Іпіридин-2-нітрилу (12,378 мг, вихід 19,8 95). М5 (Е5І)
Обчислено для Сі5НІБМ7 293, виявлено 294 МАНІ". 1ІН ЯМР (400 МГц, ДМСО-аб) 11,44-11,71 (т, 1Н), 7,99-8,17 (т, 2Н), 7,11-7,20 (т, 1Н), 6,63 (да, 9У-1,76, 3,26 Гц, 1Н), 5,33 (бБг. 5., 1Н), 4,21- 4,31 (т, 1Н), 4,13 (а, 9 - 4,14, 12,49 Гц, 1Н), 3,27 (5, ЗН), 2,91-3,11 (т, 2Н), 2,31-2,44 (т, 1Н),
Зо 2,07 (а, У - 11,54 Гу, 1Н).
І00114| Стадія 12: Рацемічний 7-|метил-(7-гідропіроло|2,3-4|піримідин-4-іл|аміно|-5,6,7,8- тетрагідроїмідазо|(1,2-а|піридин-2-нітрил (30 мг, 102,3 мкмоль) розділяли за допомогою хіральної колонки з одержанням сполуки 1 (10 мг, вихід 32,8 965). 00115) Умови поділу 5ЕС (надкритична флюїдна хроматографія): 00116) Колонка: АОС (250 мм"30 мм,10 мкм) хіральна колонка
ЇО0117| Рухома фаза: А: надкритичний СО», В: етанол (містить 0,1 9о ізопропанолу),
А:В-55:45 00118) Витрата: 80 мл/хв. 00119) Температура колонки: 38 "С
І00120)| Довжина хвилі: 220 нм
І00121| Тиск упорскування: 100 Бар (00122) Температура сопла: 607
І00123| Температура випаровування: 20 "С (00124) Температура кондиціонування: 25 С 00125) Сполука 1: час утримання 6,407 хв.; М5 (Е5І) Обчислено для Сі5НІБМ7 293, виявлено 294 МАНІ. Чистота 98,8 95, виявлено було 98,9 95; (Фр2о - 78,47 (с - 0,6, ДМСО). М5 (Е5І)
Обчислено для Сі5Ні5М7 294, виявлено 294 ІМаНІ". ТН ЯМР (400 МГц, ДМСО-аб) б ррт 2,02 - 2,15 (т, 1Н), 2,39 (да, 9У-12,42, 5,90 Гу, 1Н), 2,92 - 3,12 (т, 2Н), 3,28 (5, ЗН), 4,05-4,36 (т, 2Н), 5,20 - 5,45 (т, 1Н) 6,64 (ай, 9-3,26, 2,51 Гц, 1Н) 8,02 - 8,17 (т, 2Н) 11,59 (ріг 5.1Н).
І00126| Приклад 2: Одержання кристалічної форми Е сполуки З і кристалічної форми А сполуки 1
І00127| 1 г сполуки 1 додавали в 5 мл ацетону і 0,5 мл ТФА та нагрівали зі зворотним холодильником. Додавали 10 мл МТБЕ. Суміш фільтрували для видалення нерозчинних речовин. Отриманий розчин залишали на 12 годин для відділення твердого осаду, який потім відфільтровували. Осад промивали МТБЕ та висушували з одержанням трифторацетатної солі сполуки 1, зокрема, кристалічної форми Е сполуки 3. Після того як кожний грам сполуки З розчинили додаванням 10 мл води, 0,1 мл ТФА та 1 мл Меон, систему доводили до лужного середовища за допомогою насиченого розчину МансСО»з. Цього разу відокремлювали та фільтрували білу тверду речовину. Осад промивали водою (5 мл"3) для видалення бо неорганічних солей. В результаті сушіння під вакуумом одержували чисту білу тверду речовину,
зокрема, кристалічну форму А сполуки 1. 00128) Приклад 3: Одержання кристалічної форми В сполуки 1 00129) Приблизно 20 мг кристалічної форми А сполуки 1 додавали в 20 мл етанолу, потім суміш розчиняли для ультразвукової обробки та центрифугували. Отриманий супернатант випаровувався природним чином у витяжній шафі. Тверді зразки, що залишилися, висушували протягом ночі у вакуумній печі (30 "С) з одержанням кристалічної форми В сполуки 1.
І00130| Приклад 4: Одержання кристалічної форми С сполуки 1
Ї00131| Приблизно 20 мг кристалічної форми А сполуки 1 додавали в 20 мл тетрагідрофурану, потім суміш розчиняли для ультразвукової обробки та центрифугували.
Отриманий супернатант випаровувався природно у витяжній шафі. Тверді зразки, що залишилися, висушували протягом ночі у вакуумній печі (30 "С) з одержанням кристалічної форми С сполуки 1.
І00132| Приклад 5: Одержання кристалічної форми О сполуки 1
І00133| Приблизно 25 мг кристалічної форми А сполуки 1 по краплях додавали в 10 мл суміші розчинників етанол-вода (3:1), потім зазначену суміш поміщали на магнітну мішалку та нагрівали (50 С) до розчинення, потім швидко фільтрували. Фільтрат охолоджували у холодильнику при 5 "С. Тверді зразки, що залишилися, висушували протягом ночі у вакуумній печі (30 "С) з одержанням кристалічної форми О сполуки 1. 00134) Приклад 6: Одержання сполуки 2 00135) 60 мг сполуки 1 додавали в скляну посудину, потім додавали 2 мл ДМСО. Суміш поміщали на магнітну мішалку та нагрівали (50 "С) до розчинення, потім повільно додавали п- толуолсульфонову кислоту (молярне відношення сполуки 1 до п-толуолсульфонової кислоти було 1:11). Спостереження показали, що всі зразки перебували в стані розчину й осад не з'являвся. Після нагрівання та перемішування протягом 1 години, нагрівання припиняли; зразки розчинів залишали охолонути при перемішуванні. Через З години зразки залишалися в стані розчину, потім додавали етилацетат. Розчин концентрували роторним випаровуванням, після чого заморожували з одержанням сполуки 2. (00136) Приклад 7: Одержання кристалічної форми Е сполуки 2
І00137| Приблизно 40 мг вихідної сполуки 2 додавали в 0,44 мл метанолу з утворенням
Зо суспензії. Зразок суспензії збовтували на термостатичному гомогенізаторі (40 "С) протягом 2 днів (удалині від світла). Тверді зразки, що залишилися, висушували протягом ночі у вакуумній печі (25 "С) з одержанням кристалічної форми Е сполуки 2.
І00138| Експериментальний приклад 1: Дослідження стабільності кристалічної форми А сполуки 1 у різних розчинниках
ІЇ00139| Ці дослідження розчинності проводилися вручну послідовним розведенням і спостереженням за розчинністю при кімнатній температурі. Приблизно 2 мг кристалічної форми
А сполуки 1 додавали у посудини, що містять різні рідкі фази, відповідно, потім постійно додавали невелику кількість органічного розчинника або суміші розчинників (наведених в таблиці 7). Спостерігали розчинення кристалічної форми А сполуки 1. Результати представлені в таблиці 7.
Таблиця 7
Розчинність форми А у різних розчинниках
Номер Розчинник Розчинність Висновок (мг/мл) 1 Метанол -2 Погано розчинна/дуже погано розчинна 2 -2 Погано розчинна/дуже
Етанол погано розчинна
Продовження таблиці 7
З «-2 Погано розчинна/дуже
Ізопропанол погано розчинна 4 -2 Погано розчинна/дуже
М-бутанол погано розчинна «-2 Погано розчинна/дуже
Ацетонітрил погано розчинна -2 Погано розчинна/дуже
Ацетон погано розчинна 7 -2 Погано розчинна/дуже
Метилетилкетон погано розчинна -2 Погано розчинна/дуже
Метилізобутилкетон погано розчинна -2 Погано розчинна/дуже
Етилацетат погано розчинна «-2 Погано розчинна/дуже
Ізопропілацетат погано розчинна 11 -2 Погано розчинна/дуже
Метил третбутиловий ефір погано розчинна 12 -2 Погано розчинна/дуже
Тетрагідрофуран погано розчинна 13 «-2 Погано розчинна/дуже 2-метилтетрагідрофуран погано розчинна 14 -2 Погано розчинна/дуже
Толуол погано розчинна «-2 Погано розчинна/дуже
Гептан погано розчинна 16 «-2 Погано розчинна/дуже
Циклогексан погано розчинна
Продовження таблиці 7 17 -2 Погано розчинна/дуже 1,4-діоксан погано розчинна 18 «-2 Погано розчинна/дуже
Вода погано розчинна 19 «-2 Погано розчинна/дуже
Метанол-вода (1:1) погано розчинна 20 «-2 Погано розчинна/дуже
Метанол-вода (3:1) погано розчинна 21 -2 Погано розчинна/дуже
Етанол-вода (11) погано розчинна 22 -2 Погано розчинна/дуже
Етанол-вода (31) погано розчинна 23 «-2 Погано розчинна/дуже
Ацетонітрил-вода (1:1) погано розчинна 24 -2 Погано розчинна/дуже
Ацетон-вода (1:2) погано розчинна 25 «-2 Погано розчинна/дуже
Ізопропіловий спирт-вода (1:1) погано розчинна
І00140| Експериментальний приклад 2: Дослідження стабільності кристалічної форми А сполуки 1 у різних розчинниках (00141) 30 мг кристалічної форми А сполуки 1 додавали в 0,2 мл окремого розчинника або суміш розчинників, наведених в таблиці нижче, відповідно; потім кожну суміш перемішували при 40 "С протягом 2 днів і центрифугували. Збирали тверді речовини у всіх зразках і висушували протягом ночі у вакуумній печі (25 С). Кристалічні форми отриманих твердих речовин визначали за допомогою рентгенівської порошкової дифрактометрії, результати представлені в таблиці 8.
Таблиця 8
Дослідження стабільності кристалічної форми А сполуки 1 у різних розчинниках
Номер Розчинник Поява (2 дні) Результати
Метанол Суспензія Кристалічна форма А
Етанол Суспензія Кристалічна форма А
Ізопропанол Суспензія Кристалічна форма А
Ацетон Суспензія Кристалічна форма А
Етилацетат Суспензія Кристалічна форма А б Тетрагідрофуран Суспензія Кристалічна форма А
Метанол-вода (3:1) Суспензія Кристалічна форма А 8 Етанол-вода (3:1) Суспензія Кристалічна форма А
ШИ Ацетон-вода (1:2) Суспензія Кристалічна форма А
Ізопропіловий спирт-вода (1:1) Суспензія Кристалічна форма А
І00142| Експериментальний приклад 3: Дослідження стабільності кристалічної форми Е сполуки 2 в умовах високої температури, високої вологості та сильного освітлення 001431) Згідно з "Керівництвом для тесту стабільності АРІ та препаратів" (Загальні принципи 9001 у чотирьох частинах Китайської фармакопеї, видання 2015), стабільність кристалічної форми Е сполуки 2 досліджувалася при високій температурі (60 "С, відкрито), високій вологості (кімнатна температура/відносна вологість 92,595, відкрито) та сильному світловому випромінюванні (5000 люкс, закрито).
І00144| Підходящу кількість зразка кристалічної форми Е сполуки 2 поміщали на дно скляної посудини та розподіляли тонким шаром. Посудину, що містить зразки, поміщали в умови високої температури і високої вологості та накривали алюмінієвою фольгою, при цьому в алюмінієвій фользі були пророблені отвори для забезпечення достатнього контакту зразків з атмосферним повітрям; також зразки поміщали під сильне випромінювання світла та закривали кришкою, що загвинчується. Відбирали зразки, які поміщали в різні умови, і досліджували за допомогою рентгенівської порошкової дифрактометрії на 5 день і 10 день. Результати досліджень порівнювали з первинними результатами свіжоприготовленого зразка (день 0).
Результати досліджень показані в таблиці 9 нижче.
Таблиця 9
Дослідження стабільності кристалічної форми Е сполуки 2 свіжоприготовлений Білий порошок Кристалічна зразок (день 0) форма Е день 5 Кристалічна
Висока температура (60 С, Білий порошок форма Е відкрито) день 10 Кристалічна форма Е
Висока вологість (кімнатна |день 5 Кристалічна температура/ відносна Білий порошок форма Е вологість 92,590, відкрито) - день 10 Кристалічна
ШІ
Сильне світлове день 5 Кристалічна випромінювання (5000 люкс, Білий порошок форма Е закрито) день 10 Кристалічна форма Е (00145) Дослідження активності іп міго у відношенні Чак 1, Чак 2 ї дак З кіназ (00146) Досліджувані матеріали
І00147| Рекомбінантні гуманізовані протеази ЧАКІ, ЗАК2 ії ЗАКЗ були придбані в І їе
Іесппоїоду. Пептид ГАМСЕ Ойга ОСіднЕТМ-АК-1 (Туг1023) і ГАМСЕ Еи-М/1024 Антифосфотирозин (РТбб) були придбані у РегкіпЕІтег. Планшети вивчали за допомогою мультиплексного рідера ферментів Епмізіоп (РегкіпЕІтег). (00148) Метод дослідження
І00149| Досліджувану сполуку піддавали трикратному градієнтному розведенню з одержанням 11 кінцевих концентрацій в діапазоні від 10 мкМ до 0,17 нМ, де кожна концентрація була представлена у двох лунках, і вміст ДМСО при визначенні реакції становив 195. 00150) Ферментативна реакція ЧАК 001511) 2 нм дАКІ протеїнкінази, 50 нМ пептиду ГАМСЕ Ойга ОГіднпЕ"М-УАК-1 (Тупт023), 38 мкм АТФ, 50 мМ НЕРЕЗ (рН 7,5), 10 мМ Масі»г, 1 мМ ЕСТА, 2 мМ ОТТ, ї 0,01 925 ВАВІЮО-35 були включені. Планшет дослідження являв собою білий планшет Ргохіріаїє 384-Ріив ріаїє (РегкіпЕІтег). Реакцію проводили протягом 90 хв. при кімнатній температурі; ії реакційна система становила 10 мкл.
І00152)| Ферментативна реакція УЧАК2 001531 0,02 нМ дАК2 протеїнкінази, 50 нМ пептиду ГАМСЕ Ойга ОГСіднЕ"М-УАК-1 (Туп1023), 12
МКМ АТФ, 50 мМ НЕРЕЗ (рН 7,5), 10 мМ Моасі», 1 мм ЕСТА, 2 мМ ОТТ, і 0,0195 ВКІЮ-35 були включені. Планшет дослідження являв собою білий планшет РгохіріаФе 384-Рішв ріаїє (РегкіпЕІтег). Реакцію проводили протягом 60 хв. при кімнатній температурі; ії реакційна система становила 10 мкл. (00154) Ферментативна реакція "АКЗ 001551) 0,05 нМ ЗАК2 протеїнкінази, 50 нМ пептиду ГАМСЕ Ойга ОСіднпЕ М-УАК-1 (Туг1023), 4 мкм АТФ, 50 ММ НЕРЕЗ (рН 7,5), 10 мМ Мосі», 1 мМ ЕСТА, 2 мМ ОТ і 0,01 95 ВКІЮ-35 були включені. Планшет дослідження являв собою білий планшет РгохіріаФе 384-Рішв ріаїє
(РегкіпЕІтег). Реакцію проводили протягом 90 хв. при кімнатній температурі; ії реакційна система становила 10 мкл. 00156) Визначення реакції:
ІЇ00157| У реакційний планшет додавали 10 мкл детектуючого реагенту, де кінцева концентрація ГАМСЕ Еи-М/1024 Антифосфотирозин (РТбб) становила 2 нМ, кінцева концентрація становила ЕЮОТА становила 10 нМ. Інкубацію проводили протягом 60 хв. при кімнатній температурі; і планшет зчитували за допомогою інструменту Епмівіоп. 00158) Аналіз даних 00159) Показання перетворили в коефіцієнт інгібування (95) згідно з рівнянням: коефіцієнт інгібування (95) - (Мін-Відношення)/«Макс-Мін)"10095. Дані ІСо визначали за допомогою підбору 4-параметричної кривої (Модеї 205 в ХІ РІТ5, ІОВ5). Подробиці в таблиці 9.
Таблиця 9 пи ПО ПОВ
Ах10 нм; 10 « В«100 НМ.
ІЇ00160| Сполука 1 проявляла сильну інгібуючу активність у відношенні УЗАКІ і відносно слабку активність у відношенні ЗХАК2, що свідчить про те, що сполука 1 проявляла поліпшену селективну інгібуючу активність стосовно ЗАК.
Claims (10)
1. Кристалічна форма А наступної сполуки 1, рентгенівська порошкова дифрактограма якої містить характеристичні піки при наступних значеннях кута 29: 12,3850,27, 13,3450,27, 15,85:0,27, 22,0950,27, 23,7130,27, 25,38:0,27, 26,210,27 і 26,8150,27: ра У г З чаї ов обом ше Е й "і М и з шк п ЩО т Щ шк н Сполука 1.
2. Кристалічна форма А сполуки 1 за п. 1, яка відрізняється тим, що її рентгенівська порошкова дифрактограма є такою, як показано на фіг. 1.
З. Кристалічна форма В сполуки 1, рентгенівська порошкова дифрактограма якої містить характеристичні піки при наступних значеннях кута 280: 12,25:50,27, 13,24ж50,27, 15,7750,27, 21,9750,27, 23,62:50,27, 25,2430,27, 26,70-0,27 і 37,5150,27: кове Ж зе "М А я ех и г з щотМ Н Сполука 1.
4. Кристалічна форма В сполуки 1 за п. 3, яка відрізняється тим, що її дифрактограма є такою, як показано на фіг. 4.
5. Кристалічна форма С сполуки 1, рентгенівська порошкова дифрактограма якої містить характеристичні піки при наступних значеннях кута 280: 12,40-50,27, 13,37-0,27, 21,515-0,27, 221450,27, 24,8750,27, 25,4050,27 і 37,65:50,27:
са ви: ЧК де ОМ ку шк Й рен ШО дея М Мет де Я м ем Н Сполука 1.
6. Кристалічна форма С сполуки 1 за п. 5, яка відрізняється тим, що її дифрактограма є такою, як показано на фіг. 7.
7. Кристалічна форма Е сполуки 2, рентгенівська порошкова дифрактограма якої містить характеристичні піки при наступних значеннях кутах 26: 6,21ж20,27, 10,9250,27, 12,3450,27, 12,76820,27, 15,16:30,27, 20,23520,27, 22,77-0,27 і 23,03-0,27, де сполука 2 являє собою п- толуолсульфонатну сіль сполуки 1: (ю Щ-сн ЗА вче ШІ г я М - ЗА М ; Сполука 1 ех щ ї ом Ох5О Сполука 2.
8. Кристалічна форма Е сполуки 2 за п. 7, яка відрізняється тим, що її дифрактограма є такою, як показано на фіг. 13.
9. Кристалічна форма Е сполуки 3, рентгенівська порошкова дифрактограма якої містить характеристичні піки при наступних значеннях кута 28: 12,89520,27, 15,78:20,27, 17,6750,27, 18,79-0,27, 19,3830,27, 20,47-0,27, 24,70-0,27 і 25,66-0,27, де сполука З являє собою трифторацетатну сіль сполуки 1: (ю Щ-сн шт вч "М г я М - ЗА М ; Сполука 1 у з Ов це ІВ У-см нн М ше а Е н ко ов Як А Пов лин с тим о н Сполука 3.
10. Кристалічна форма Е сполуки З за п. 9, яка відрізняється тим, що її дифрактограма є такою, як показано на фіг. 16. «кі : чі ! : Еш ЕН. шк ШІ петета ві 4 т пишнння зе го | ех ! ОО Е 4 ще - щі зма Температура ЄС Фів і И Зак сих ж п І АВ пІШЖЯ ВЕЯВЬ що зо орден ой ті на КессЯомь Я м Кк х ше А х Ей 4 хх З Е ям х у й х х х х х У Х КУ Ух у
У. х ще в б -те д 27 хе Температура С) чн Ку : : І Н І Н Н То Н Я Н ї Що Я х : Н шої : шо! : Ж Е хо: : жі Е Я : й ті ШЕ і : ї-їета рік Я
Ки їх їх зжоо : хЖ п п ооо ов Б ; хи х і і х ; і х й ко А З зе зе «34 ІЗ к ї Ї х ї хх ке ї х Н НУ СУ ї В. х я В Х 1 Б ля Х
Ж. ! Б ї і Ко і З СЯ Ел З У : ! 4 ! 4 Н -у Н Н жк Н і І Н і 1 пон а в т їх 125 їх о зх іТвмпгретура (І чн З ЗІБ ЖМ: Ге пер КВ и о отчет ка? сх 4 ї ОМ екю ї х во Н ІН в і : я Н Н я іх аж з ьч і і о : ї сяк : ш 4 МАКИ Уч х ще ї в ! х ж а ! Х 1 о Н КУ Я і : іпдах ї ОБ а у ! В і Е х ї ї З : -- Й й я КУ Я Бі і укл склала ецчуує ун учи я як у у жи Ку У УМ УчУх удо очуучн ет рт ж р ум тя тя зндк т кфнь се у ж ш те Зк то ще а що Чемператува СЕ 5 В і ! Е Е -- І : : : і : і : Н : Н : Н ДО Н : : Ху ожи Н - Н Н 5 : Н З Н ї щохо Я Ж ї : Е : Я ш : ї мохя : щи : : Ї щк ї хо В і Н ї ї ; пня тод й х їн ЗПлипутуху ут ММ потр ипи тони сля ГИ «Е хх У Б КУ КУ Тк вн тн п У а ЦИ І поданий пак М м о ляти М ї і й Ї : Н х ! Ко і НЕ кс : хі ' ш 1 і ; ее : ! 1 ! : зайво - і Ко оон по п од ВОНИ НИ пада свои задав м КИ БИ «в ха т зю Температура СО) «вік. 8 -оао сів -ї х КА . Козин п у " ПД ет ї Н лк Кіхжух : нн Н і ша : і шо ! Уши м за х Ж у х ї ; ч ї Н м» ї ян ; А Н Н ж і ' ! ї і ! що і як : Н і і Н і і і і в та Не Но па зв хо Темпхумлурі СС як В ех : не Жші : КУ : ЕН : х : х жі Я Во Я х Н ї ЗШ : ! : ; БУ ї : К Н к В : Хе зріє 1
; ї « ! ша оон Н ую ж поси ння І хв лююю юн ВУ М ння че х І ск М : ЛАКИ : ша ї і ї Пх - ї і в ї | ко Км і Н о : х- ОО р я і х : : Ж і хо ді ; БО г ї і ве і ! ї ах і ї Н і КСякуЯ он нн нн нн ок но п а і ніна ш те за У їх пе хе вує Темікажаура С чне 3 Й ко ЕСЯ Я зни ЗВО : а і х : осо ! щі їх Н Ок Ух Н ї я і СУ і з Ж щі ! КЗ ц : ї і ї : М Е Н ІН Я і х Н ї яв ! ї я і Н нн КК що та тк т хо кое Чемавдатура С Фо із хх! й : і : і -к і ї 1 : З : ї хе 1 ! ї ї Я ї ї : А : бю 1 зу Н ї х ї їх Н ї І ї З : ї ї І ЕЕ Н ї ї т МОХ ї : Н 5 : ї ї ї РУШ Е ЕЕ Бо ї ї І В Х Н ї т ї ї ої ШЕ КО її хЕ 0 і кі ! ОВ Н Н Я ї Н : поїх 1, ї КУ ЩІ Н Н пої ії і: х щ НВ К НН пої околі х щ І ІВ
Н г. поле коло Не Н їі Б ті пом: пох; НН їі Па Сб МО в 1. Кві кали : : Я вн о п Ен В п КК в п В ХЕ оо ЗУтета Фі 4
І вк і вза 1: ЕН зей! де ат Ба ЕКТле палви ле ї С фед кю, ННЯ - ц Фо зі Аня зерну МЕ Е : Ух : ж ф-е Мова Х і і ! Сеня и Е і в ит що са Н 1 піщи в х Е : і 1; шо ді чн Н кою чи вові я р щ В ІККЕ пами осям в. «4 «ві ла ді рдннннннннт яння реннуннятунттант три х футекяучжюднтзнтинетттк фнттннннрннння » т їх то жо да Ук Темі ура СТ ча 14 Я маг «ві ння я Чон: Н хх Так ! Я пен пнтттттттесеков, днк її ПУ пе КУ - Н У хІ Н і кі ї ШЕ х ож й хі у Н М Н У Я ї Н х ї М Н і рез ї Н ц Н І у Н і Е і Я 1 Н 4 анна М о з -е п. ХУ Темилеряурі 3 ; Яни 15 за , Н Н Н Н Н хі Н Н Н Н і і як ї ях ї що ї Б: І УМ 1 ко і ї Ж ом : ї ш ї ї І 7 ;-і-) ї т п д : ї її т с ї ї їі п х кх ї і Е їЕ : : : 5 ї СУБ Її Н її ї кої В Н т : : ї : і: : ЖИ ї ї пох НН ОРНІ г Я : : Іх Ще І і ОО, ОЇ; і : : ор Оло ТІНЬ Її: пок «і : кВ Е ШЕ Ку пів: Н Ї ї пару ло лить опи І про її ї Н йо пад опо пдни и пт ХОМА. кот Й Пишна п ка и о п пд З докт а фі їв
Applications Claiming Priority (2)
| Application Number | Priority Date | Filing Date | Title |
|---|---|---|---|
| CN201611046683 | 2016-11-23 | ||
| PCT/CN2017/112493 WO2018095345A1 (zh) | 2016-11-23 | 2017-11-23 | 一种7H-吡咯并[2,3-d]嘧啶类化合物的晶型、盐型及其制备方法 |
Publications (1)
| Publication Number | Publication Date |
|---|---|
| UA123709C2 true UA123709C2 (uk) | 2021-05-19 |
Family
ID=62195741
Family Applications (1)
| Application Number | Title | Priority Date | Filing Date |
|---|---|---|---|
| UAA201901913A UA123709C2 (uk) | 2016-11-23 | 2017-11-23 | КРИСТАЛІЧНІ ТА СОЛЬОВІ ФОРМИ 7Н-ПІРОЛО[2,3-d]ПІРИМІДИНІВ І СПОСІБ ЇХ ОДЕРЖАННЯ |
Country Status (16)
| Country | Link |
|---|---|
| US (1) | US10774094B2 (uk) |
| EP (1) | EP3511333B1 (uk) |
| JP (1) | JP6788114B2 (uk) |
| KR (1) | KR102136958B1 (uk) |
| CN (1) | CN109563097B (uk) |
| AU (1) | AU2017366375B2 (uk) |
| CA (1) | CA3033456C (uk) |
| DK (1) | DK3511333T3 (uk) |
| EA (1) | EA039655B1 (uk) |
| ES (1) | ES2882214T3 (uk) |
| HU (1) | HUE055530T2 (uk) |
| MX (1) | MX2019002077A (uk) |
| PL (1) | PL3511333T3 (uk) |
| PT (1) | PT3511333T (uk) |
| UA (1) | UA123709C2 (uk) |
| WO (1) | WO2018095345A1 (uk) |
Families Citing this family (2)
| Publication number | Priority date | Publication date | Assignee | Title |
|---|---|---|---|---|
| CN111039963B (zh) * | 2019-12-31 | 2021-03-19 | 卓和药业集团有限公司 | Wxfl10203614水溶性类似物及其合成方法 |
| CN113372366B (zh) * | 2020-12-04 | 2022-08-30 | 广州嘉越医药科技有限公司 | 一种吡咯并嘧啶类化合物的盐、其晶型及其应用 |
Family Cites Families (11)
| Publication number | Priority date | Publication date | Assignee | Title |
|---|---|---|---|---|
| CA2326383A1 (en) * | 1998-04-02 | 1999-10-14 | Neurogen Corporation | Aminoalkyl substituted pyrrolo[2,3-b]pyridine and pyrrolo[2,3-d]pyrimidine derivatives: modulators of crf1 receptors |
| WO2001042246A2 (en) * | 1999-12-10 | 2001-06-14 | Pfizer Products Inc. | PYRROLO[2,3-d]PYRIMIDINE COMPOUNDS |
| GT200200234A (es) * | 2001-12-06 | 2003-06-27 | Compuestos cristalinos novedosos | |
| WO2012022045A1 (en) * | 2010-08-20 | 2012-02-23 | Hutchison Medipharma Limited | Pyrrolopyrimidine compounds and uses thereof |
| MX2013009972A (es) * | 2011-04-08 | 2013-09-26 | Pfizer | Formas cristalinas y no cristalinas de tofacitinib y composicion farmaceutica que comprende tofacitinib y un potenciador de penetracion. |
| EP3318565B1 (en) | 2013-12-05 | 2021-04-14 | Pfizer Inc. | Pyrrolo[2,3-d]pyrimidinyl, pyrrolo[2,3-b]pyrazinyl and pyrrolo[2,3-d]pyridinyl acrylamides |
| GB201410816D0 (en) * | 2014-06-17 | 2014-07-30 | Ucb Biopharma Sprl And Katholieke Universiteit Leuven | Therapeutic agents |
| CN104144337B (zh) * | 2014-08-05 | 2016-07-06 | 深圳市华星光电技术有限公司 | 一种多视点立体显示器的图像显示方法及装置 |
| CN105367576A (zh) * | 2014-08-15 | 2016-03-02 | 正大天晴药业集团股份有限公司 | 作为tlr7激动剂的吡咯并嘧啶化合物 |
| CN105566327A (zh) * | 2014-10-09 | 2016-05-11 | 江苏恒瑞医药股份有限公司 | 一种jak激酶抑制剂的硫酸氢盐的i型结晶及其制备方法 |
| PL3305788T3 (pl) * | 2015-05-29 | 2021-03-08 | Wuxi Fortune Pharmaceutical Co., Ltd | Inhibitor kinazy janusowej |
-
2017
- 2017-11-23 MX MX2019002077A patent/MX2019002077A/es unknown
- 2017-11-23 AU AU2017366375A patent/AU2017366375B2/en active Active
- 2017-11-23 JP JP2019527838A patent/JP6788114B2/ja active Active
- 2017-11-23 PL PL17873546T patent/PL3511333T3/pl unknown
- 2017-11-23 DK DK17873546.0T patent/DK3511333T3/da active
- 2017-11-23 EA EA201990364A patent/EA039655B1/ru unknown
- 2017-11-23 HU HUE17873546A patent/HUE055530T2/hu unknown
- 2017-11-23 CA CA3033456A patent/CA3033456C/en active Active
- 2017-11-23 US US16/336,361 patent/US10774094B2/en active Active
- 2017-11-23 UA UAA201901913A patent/UA123709C2/uk unknown
- 2017-11-23 CN CN201780045482.4A patent/CN109563097B/zh active Active
- 2017-11-23 WO PCT/CN2017/112493 patent/WO2018095345A1/zh unknown
- 2017-11-23 EP EP17873546.0A patent/EP3511333B1/en active Active
- 2017-11-23 ES ES17873546T patent/ES2882214T3/es active Active
- 2017-11-23 PT PT178735460T patent/PT3511333T/pt unknown
- 2017-11-23 KR KR1020197006159A patent/KR102136958B1/ko active IP Right Grant
Also Published As
| Publication number | Publication date |
|---|---|
| US10774094B2 (en) | 2020-09-15 |
| KR102136958B1 (ko) | 2020-08-26 |
| DK3511333T3 (da) | 2021-08-02 |
| EA039655B1 (ru) | 2022-02-22 |
| US20190218231A1 (en) | 2019-07-18 |
| KR20190037291A (ko) | 2019-04-05 |
| AU2017366375B2 (en) | 2020-12-03 |
| CA3033456A1 (en) | 2018-05-31 |
| JP6788114B2 (ja) | 2020-11-18 |
| ES2882214T3 (es) | 2021-12-01 |
| HUE055530T2 (hu) | 2021-12-28 |
| CN109563097B (zh) | 2021-05-14 |
| AU2017366375A1 (en) | 2019-04-18 |
| EP3511333A4 (en) | 2019-08-28 |
| EP3511333A1 (en) | 2019-07-17 |
| PL3511333T3 (pl) | 2021-12-06 |
| JP2019535771A (ja) | 2019-12-12 |
| CA3033456C (en) | 2021-03-09 |
| EA201990364A1 (ru) | 2019-10-31 |
| MX2019002077A (es) | 2019-05-15 |
| PT3511333T (pt) | 2021-08-02 |
| CN109563097A (zh) | 2019-04-02 |
| WO2018095345A1 (zh) | 2018-05-31 |
| EP3511333B1 (en) | 2021-05-12 |
Similar Documents
| Publication | Publication Date | Title |
|---|---|---|
| ES2785951T3 (es) | Acidos de carbamoiloximetil triazol ciclohexilo como antagonistas de LPA | |
| US20190152946A1 (en) | Novel Compounds | |
| CA3033001A1 (en) | Novel compounds | |
| EP1926737B1 (en) | 4-amino-thieno[3,2-c]pyridine-7-carboxylic acid derivatives | |
| CN101516891B (zh) | 作为akt蛋白激酶抑制剂的二氢噻吩并嘧啶 | |
| EP3943087A1 (en) | Heteroaryl compounds and uses thereof | |
| CN102015708A (zh) | 作为akt蛋白激酶抑制剂的嘧啶基环戊烷 | |
| ES2960702T3 (es) | Formas cristalinas C y E del compuesto de pirazin-2(1H)-ona y método de preparación de las mismas | |
| UA123709C2 (uk) | КРИСТАЛІЧНІ ТА СОЛЬОВІ ФОРМИ 7Н-ПІРОЛО[2,3-d]ПІРИМІДИНІВ І СПОСІБ ЇХ ОДЕРЖАННЯ | |
| CN108349975A (zh) | 4H-吡唑并[1,5-α]苯并咪唑类化合物晶型及其制备方法和中间体 | |
| EP4011866B1 (en) | Crystalline form a and crystalline form b of pyrazine-2(1h)-ketone compound and preparation method thereof | |
| WO2020192637A1 (zh) | 固体形式的brd4抑制剂化合物及其制备方法与应用 | |
| TW201209058A (en) | A novel process for the synthesis of pemetrexed disodium salt | |
| JP7076565B2 (ja) | Ｆｇｆｒ４阻害剤として用いられる化合物の塩形態、結晶形及びその製造方法 | |
| RU2809596C2 (ru) | Соединение на основе пирроламидопиридона, способ его получения и его применение | |
| WO2022262841A1 (zh) | 一种螺环化合物的盐型、晶型及其制备方法 | |
| EP3904347A1 (en) | 2,4-diaminopyrimidine derivative and application thereof | |
| CN117157297A (zh) | Prmt5抑制剂 | |
| WO2020135489A1 (zh) | 2,4-二氨基嘧啶衍生物 |