EA039655B1 - КРИСТАЛЛИЧЕСКИЕ И СОЛЕВЫЕ ФОРМЫ 7Н-ПИРРОЛО[2,3-d]ПИРИМИДИНОВ И СПОСОБ ИХ ПОЛУЧЕНИЯ - Google Patents

КРИСТАЛЛИЧЕСКИЕ И СОЛЕВЫЕ ФОРМЫ 7Н-ПИРРОЛО[2,3-d]ПИРИМИДИНОВ И СПОСОБ ИХ ПОЛУЧЕНИЯ Download PDF

Info

Publication number
EA039655B1
EA039655B1 EA201990364A EA201990364A EA039655B1 EA 039655 B1 EA039655 B1 EA 039655B1 EA 201990364 A EA201990364 A EA 201990364A EA 201990364 A EA201990364 A EA 201990364A EA 039655 B1 EA039655 B1 EA 039655B1
Authority
EA
Eurasian Patent Office
Prior art keywords
compound
crystalline form
present
ray powder
poorly soluble
Prior art date
Application number
EA201990364A
Other languages
English (en)
Other versions
EA201990364A1 (ru
Inventor
Вэйвэй Мао
Хао У
Цян Гуо
Сюэцзянь Чжэн
Янган Ляо
Original Assignee
Уси Форчун Фармасьютикал Ко., Лтд
Priority date (The priority date is an assumption and is not a legal conclusion. Google has not performed a legal analysis and makes no representation as to the accuracy of the date listed.)
Filing date
Publication date
Application filed by Уси Форчун Фармасьютикал Ко., Лтд filed Critical Уси Форчун Фармасьютикал Ко., Лтд
Publication of EA201990364A1 publication Critical patent/EA201990364A1/ru
Publication of EA039655B1 publication Critical patent/EA039655B1/ru

Links

Classifications

    • C—CHEMISTRY; METALLURGY
    • C07—ORGANIC CHEMISTRY
    • C07D—HETEROCYCLIC COMPOUNDS
    • C07D487/00—Heterocyclic compounds containing nitrogen atoms as the only ring hetero atoms in the condensed system, not provided for by groups C07D451/00 - C07D477/00
    • C07D487/02—Heterocyclic compounds containing nitrogen atoms as the only ring hetero atoms in the condensed system, not provided for by groups C07D451/00 - C07D477/00 in which the condensed system contains two hetero rings
    • C07D487/04—Ortho-condensed systems
    • C—CHEMISTRY; METALLURGY
    • C07—ORGANIC CHEMISTRY
    • C07D—HETEROCYCLIC COMPOUNDS
    • C07D519/00—Heterocyclic compounds containing more than one system of two or more relevant hetero rings condensed among themselves or condensed with a common carbocyclic ring system not provided for in groups C07D453/00 or C07D455/00
    • A—HUMAN NECESSITIES
    • A61—MEDICAL OR VETERINARY SCIENCE; HYGIENE
    • A61K—PREPARATIONS FOR MEDICAL, DENTAL OR TOILETRY PURPOSES
    • A61K31/00—Medicinal preparations containing organic active ingredients
    • A61K31/275—Nitriles; Isonitriles
    • A—HUMAN NECESSITIES
    • A61—MEDICAL OR VETERINARY SCIENCE; HYGIENE
    • A61K—PREPARATIONS FOR MEDICAL, DENTAL OR TOILETRY PURPOSES
    • A61K31/00—Medicinal preparations containing organic active ingredients
    • A61K31/33—Heterocyclic compounds
    • A61K31/395—Heterocyclic compounds having nitrogen as a ring hetero atom, e.g. guanethidine or rifamycins
    • A61K31/435—Heterocyclic compounds having nitrogen as a ring hetero atom, e.g. guanethidine or rifamycins having six-membered rings with one nitrogen as the only ring hetero atom
    • A61K31/4353—Heterocyclic compounds having nitrogen as a ring hetero atom, e.g. guanethidine or rifamycins having six-membered rings with one nitrogen as the only ring hetero atom ortho- or peri-condensed with heterocyclic ring systems
    • A61K31/437—Heterocyclic compounds having nitrogen as a ring hetero atom, e.g. guanethidine or rifamycins having six-membered rings with one nitrogen as the only ring hetero atom ortho- or peri-condensed with heterocyclic ring systems the heterocyclic ring system containing a five-membered ring having nitrogen as a ring hetero atom, e.g. indolizine, beta-carboline
    • A—HUMAN NECESSITIES
    • A61—MEDICAL OR VETERINARY SCIENCE; HYGIENE
    • A61K—PREPARATIONS FOR MEDICAL, DENTAL OR TOILETRY PURPOSES
    • A61K31/00—Medicinal preparations containing organic active ingredients
    • A61K31/33—Heterocyclic compounds
    • A61K31/395—Heterocyclic compounds having nitrogen as a ring hetero atom, e.g. guanethidine or rifamycins
    • A61K31/495—Heterocyclic compounds having nitrogen as a ring hetero atom, e.g. guanethidine or rifamycins having six-membered rings with two or more nitrogen atoms as the only ring heteroatoms, e.g. piperazine or tetrazines
    • A61K31/505—Pyrimidines; Hydrogenated pyrimidines, e.g. trimethoprim
    • A61K31/519—Pyrimidines; Hydrogenated pyrimidines, e.g. trimethoprim ortho- or peri-condensed with heterocyclic rings
    • A—HUMAN NECESSITIES
    • A61—MEDICAL OR VETERINARY SCIENCE; HYGIENE
    • A61P—SPECIFIC THERAPEUTIC ACTIVITY OF CHEMICAL COMPOUNDS OR MEDICINAL PREPARATIONS
    • A61P19/00—Drugs for skeletal disorders
    • A61P19/02—Drugs for skeletal disorders for joint disorders, e.g. arthritis, arthrosis
    • A—HUMAN NECESSITIES
    • A61—MEDICAL OR VETERINARY SCIENCE; HYGIENE
    • A61P—SPECIFIC THERAPEUTIC ACTIVITY OF CHEMICAL COMPOUNDS OR MEDICINAL PREPARATIONS
    • A61P29/00—Non-central analgesic, antipyretic or antiinflammatory agents, e.g. antirheumatic agents; Non-steroidal antiinflammatory drugs [NSAID]
    • C—CHEMISTRY; METALLURGY
    • C07—ORGANIC CHEMISTRY
    • C07B—GENERAL METHODS OF ORGANIC CHEMISTRY; APPARATUS THEREFOR
    • C07B2200/00—Indexing scheme relating to specific properties of organic compounds
    • C07B2200/07—Optical isomers
    • C—CHEMISTRY; METALLURGY
    • C07—ORGANIC CHEMISTRY
    • C07B—GENERAL METHODS OF ORGANIC CHEMISTRY; APPARATUS THEREFOR
    • C07B2200/00—Indexing scheme relating to specific properties of organic compounds
    • C07B2200/13—Crystalline forms, e.g. polymorphs

Landscapes

  • Health & Medical Sciences (AREA)
  • Chemical & Material Sciences (AREA)
  • Organic Chemistry (AREA)
  • Life Sciences & Earth Sciences (AREA)
  • Veterinary Medicine (AREA)
  • Public Health (AREA)
  • General Health & Medical Sciences (AREA)
  • Medicinal Chemistry (AREA)
  • Animal Behavior & Ethology (AREA)
  • Pharmacology & Pharmacy (AREA)
  • Epidemiology (AREA)
  • Nuclear Medicine, Radiotherapy & Molecular Imaging (AREA)
  • General Chemical & Material Sciences (AREA)
  • Chemical Kinetics & Catalysis (AREA)
  • Rheumatology (AREA)
  • Pain & Pain Management (AREA)
  • Pharmaceuticals Containing Other Organic And Inorganic Compounds (AREA)
  • Nitrogen Condensed Heterocyclic Rings (AREA)
  • Nitrogen And Oxygen Or Sulfur-Condensed Heterocyclic Ring Systems (AREA)
  • Physics & Mathematics (AREA)
  • Condensed Matter Physics & Semiconductors (AREA)
  • Crystallography & Structural Chemistry (AREA)
  • General Physics & Mathematics (AREA)

Abstract

Изобретение относится к кристаллической и солевой формам 7Н-пирроло[2,3-d]пиримидина и способу их получения, а также к применению указанных кристаллической и солевой форм для получения лекарственного средства для лечения артрита.

Description

JAK относится к семейству тирозинкиназ, участвующих в воспалении, аутоиммунных заболеваниях, пролиферативных заболеваниях, отторжении трансплантата, заболеваниях, связанных с нарушением обновления хряща, врожденных дефектах хряща и/или заболеваниях, связанных с гиперсекрецией IL6. В настоящем изобретении также предложены способ получения указанного соединения или фармацевтической композиции, содержащей указанное соединение, и способ предотвращения и/или лечения воспаления, аутоиммунных заболеваний, пролиферативных заболеваний, отторжения трансплантата, заболеваний, связанных с нарушением обновления хряща, врожденных дефектов хряща и/или заболеваний, связанных с гиперсекрецией IL6, путем введения соединения согласно настоящему изобретению.
Янус-киназы (JAK) представляют собой цитоплазматические тирозинкиназы, передающие цитокиновый сигнал от мембранных рецепторов к транскрипционным факторам STAT. В уровне техники описаны четыре представителя семейства JAK: JAK1, JAK2, JAK3 и TYK2. После связывания цитокинов со своими рецепторами представители семейства JAK аутофосфорилируются и/или трансфосфорилируются друг с другом, затем фосфорилируются STAT, а затем указанные молекулы поступают в ядро клетки для модуляции транскрипции. Внутриклеточный сигнальный путь JAK-STAT подходит для интерферонов, большинства интерлейкинов, а также различных цитокинов и эндокринных факторов, таких как ЕРО, ТРО, GH, OSM, LIF, CNTF, GM-CSF и PRL (Vainchenker W. et al. (2008)).
Объединенное исследование генетических моделей и низкомолекулярных ингибиторов JAK выявило терапевтический потенциал нескольких JAK. В генетических исследованиях на мышах и на людях было подтверждено, что JAK3 является мишенью для иммуносупрессии (O'Shea J. etc. (2004)). Ингибитор JAK3 с успехом применяется в клинических исследованиях. Первоначально его использовали при отторжении трансплантатов органов, а впоследствии также применяли при других иммуновоспалительных состояниях, таких как ревматоидный артрит (РА), псориаз и болезнь Крона (http://clinicaltrials.gov/). В генетических исследованиях на людях и нокаутных мышах было подтверждено, что TYK2 является потенциальной мишенью для иммуновоспалительных заболеваний (Levy D. and Loomis С. (2007)). JAK1 является новой мишенью в области терапии иммуновоспалительных заболеваний. Гетеродимеризация JAK1 с другими JAK вызывает передачу провоспалительного сигнала, индуцируемого цитокинами. Следовательно, как ожидается, JAK1 и/или другие JAK будут терапевтически полезны при ряде воспалительных заболеваний и других заболеваний, вызываемых передачей сигнала, опосредованной JAK.
Краткое описание изобретения
В настоящем изобретении предложена кристаллическая форма А следующего соединения 1, рентгеновская порошковая дифрактограмма которой содержит характеристические пики при следующих значениях угла 2θ: 12,38±0,2°, 13,34±0,2° и 22,09±0,2°.
Соединение 1
В некоторых вариантах реализации настоящего изобретения рентгеновская порошковая дифрактограмма кристаллической формы А соединения 1 содержит характеристические пики при следующих значениях угла 2θ: 12,38±0,2°, 13,34±0,2°, 15,85±0,2°, 22,09±0,2°, 23,71 ±0,2°, 25,38±0,2°, 26,21±0,2° и 26,81±0,2°.
В некоторых вариантах реализации настоящего изобретения рентгеновская порошковая дифрактограмма (XRPD) кристаллической формы А соединения 1 является такой, как показано на фиг. 1.
В некоторых вариантах реализации настоящего изобретения аналитические данные рентгеновской порошковой дифрактометрии (XRPD) кристаллической формы А соединения 1 являются такими, как показано в табл. 1.
- 1 039655
Таблица 1. Аналитические данные рентгеновской порошковой дифрактометрии (XRPD) __________________кристаллической формы А соединения 1 ___________
Номер Угол 2Θ (°) Межплоскостное расстояние (А) Относительная интенсивное ть (%) Номер Угол 20 (°) Межплоскостное расстояние (А) Относительная интенсивно сть (%)
1 12,383 7,142 77,4 13 29,056 3,0706 2,9
2 13,345 6,6293 68 14 29,352 3,0403 4,7
3 14,808 5,9773 2,3 15 31,968 2,7973 1,3
4 15,854 5,5852 61,2 16 33,094 2,7046 5,4
5 19,345 4,5846 10,3 17 33,473 2,6749 4,9
6 21,516 4,1267 10,9 18 34,598 2,5904 4,4
7 22,087 4,0212 100 19 36,412 2,4654 2,1
8 23,39 3,8 2,5 20 37,669 2,386 4,9
9 23,706 3,7501 62,4 21 38,008 2,3655 2,6
10 25,383 3,506 23,5 22 38,835 2,317 1,3
11 26,209 3,3974 29,7 23 39,015 2,3067 2,9
12 26,806 3,323 25,4
В некоторых вариантах реализации настоящего изобретения кривая дифференциальной сканирующей калориметрии (ДСК) кристаллической формы А соединения 1 содержит эндотермический пик при 314,89±2°C.
В некоторых вариантах реализации настоящего изобретения ДСК-термограмма кристаллической формы А соединения 1 является такой, как показано фиг. 2.
В некоторых вариантах реализации настоящего изобретения потеря массы на кривой термогравиметрического анализа (ТГА) кристаллической формы А соединения 1 составляет до 0,2516±0,2% при 120,00±2°C.
В некоторых вариантах реализации настоящего изобретения ТГА-термограмма кристаллической формы А соединения 1 является такой, как показано на фиг. 3.
В настоящем изобретении предложена кристаллическая форма В соединения 1, рентгеновская порошковая дифрактограмма которой содержит характеристические пики при следующих значениях угла 2θ: 12,25±0,2°, 21,97±0,2° и 23,62±0,2°.
В некоторых вариантах реализации настоящего изобретения рентгеновская порошковая дифрактограмма кристаллической формы В соединения 1 содержит характеристические пики при следующих значениях угла 2θ: 12,25±0,2°, 13,24±0,2°, 15,77±0,2°, 21,97±0,2°, 23,62±0,2°, 25,24±0,2°, 26,70±0,2° и 37,51±0,2°.
В некоторых вариантах реализации настоящего изобретения рентгеновская порошковая дифрактограмма (XRPD) кристаллической формы В соединения 1 является такой, как показано на фиг. 4.
В некоторых вариантах реализации настоящего изобретения аналитические данные рентгеновской порошковой дифрактометрии (XRPD) кристаллической формы В соединения 1 являются такими, как показано в табл. 2.
- 2 039655
Таблица 2. Аналитические данные рентгеновской порошковой дифрактометрии (XRPD) ___________________кристаллической . формы В соединения 1________________
Номер Угол 2Θ С) Межпло око стно е расстояние (А) Относительная интенсивно сть (%) Номер Угол 20 (°) Межплоскостное расстояние (А) Отно сительная интенсивность (%)
1 10,798 8,1866 1,5 12 26,705 3,3353 8,4
2 12,254 7,2171 100 13 29,384 3,0371 0,8
3 13,245 6,6793 И,4 14 32,956 2,7156 3,6
4 14,445 6,1268 2,3 15 33,33 2,686 0,7
5 15,774 5,6133 4,4 16 34,531 2,5953 0,9
6 21,376 4,1533 4,2 17 35,205 2,5471 0,3
7 21,966 4,0431 15,7 18 37,511 2,3956 18
8 23,623 3,7631 19,8 19 37,606 2,3899 9
9 24,731 3,5969 1,4 20 37,865 2,3741 1,7
10 25,241 3,5254 4,1 21 38,904 2,3131 0,9
11 26,073 3,4148 0,8
В некоторых вариантах реализации настоящего изобретения кривая дифференциальной сканирующей калориметрии (ДСК) кристаллической формы В соединения 1 содержит эндотермический пик при 322,33±2°C.
В некоторых вариантах реализации настоящего изобретения ДСК-термограмма кристаллической формы В соединения 1 является такой, как показано фиг. 5.
В некоторых вариантах реализации настоящего изобретения потеря массы на кривой термогравиметрического анализа (ТГА) кристаллической формы В соединения 1 составляет до 0,6939 ± 0,2% при 120 ±2°C.
В некоторых вариантах реализации настоящего изобретения ТГА-термограмма кристаллической формы В соединения 1 является такой, как показано на фиг. 6.
В настоящем изобретении предложена кристаллическая форма С соединения 1, рентгеновская порошковая дифрактограмма которой содержит характеристические пики при следующих значениях угла 2θ: 12,40±0,2° и 37,65±0,2°.
В некоторых вариантах реализации настоящего изобретения рентгеновская порошковая дифрактограмма кристаллической формы С соединения 1 содержит характеристические пики при следующих значениях угла 2θ: 12,40±0,2°, 13,37±0,2°, 21,51 ±0,2°, 22,14±0,2°, 24,87±0,2°, 25,40±0,2° и 37.65±0,2°.
В некоторых вариантах реализации настоящего изобретения рентгеновская порошковая дифрактограмма (XRPD) кристаллической формы С соединения 1 является такой, как показано на фиг. 7.
В некоторых вариантах реализации настоящего изобретения аналитические данные рентгеновской порошковой дифрактометрии (XRPD) кристаллической формы С соединения 1 являются такими, как показано в табл. 3.
Таблица 3. Аналитические данные рентгеновской порошковой дифрактометрии (XRPD) кристаллической формы С соединения 1_____________________________________________________
Номер Угол 20 (°) Межплоскостное расстояние (А) Относительная интенсивно сть (%) Номер Угол 20 (°) Межплоскостное расстояние (А) Относительная интенсивно сть (%)
1 12,4 7,1325 100 5 24,871 3,5771 1,3
2 13,367 6,6183 1,3 6 25,398 3,504 1,8
3 21,509 4,1279 1 7 37,651 2,3871 16,8
4 22,139 4,0118 9 8 37,744 2,3814 8,5
В некоторых вариантах реализации настоящего изобретения кривая дифференциальной сканирующей калориметрии (ДСК) кристаллической формы С соединения 1 содержит эндотермический пик при 326,62±2°C.
В некоторых вариантах реализации настоящего изобретения ДСК-термограмма кристаллической формы С соединения 1 является такой, как показано фиг. 8.
В некоторых вариантах реализации настоящего изобретения потеря массы на кривой термогравиметрического анализа (ТГА) кристаллической формы С соединения 1 составляет до 0,5564±0,2% при 120±2°C.
В некоторых вариантах реализации настоящего изобретения ТГА-термограмма кристаллической формы С соединения 1 является такой, как показано на фиг. 9.
- 3 039655
В настоящем изобретении также предложена кристаллическая форма D соединения 1, рентгеновская порошковая дифрактограмма которой содержит характеристические пики при следующих значениях угла 2θ: 12,36±0,2° и 37,62±0,2°.
В некоторых вариантах реализации настоящего изобретения рентгеновская порошковая дифрактограмма кристаллической формы D соединения 1 содержит характеристические пики при следующих значениях угла 2θ: 12,36±0,2°, 24,84±0,2° и 37,62±0,2°.
В некоторых вариантах реализации настоящего изобретения рентгеновская порошковая дифрактограмма (XRPD) кристаллической формы С соединения 1 является такой, как показано на фиг. 10.
В некоторых вариантах реализации настоящего изобретения аналитические данные рентгеновской порошковой дифрактометрии (XRPD) кристаллической формы С соединения 1 являются такими, как показано в табл. 4.
Таблица 4. Аналитические данные рентгеновской порошковой дифрактометрии (XRPD) ______________________кристаллической формы D соединения 1__________________
Номер Угол 2Θ (°) Межпло скостное расстояние (А) Относитель -ная интенсивно сть (%) Номер Угол 20 (°) Межплоскостное расстояние (А) Относительная интенсивно сть (%)
1 12,365 7,1522 100 5 37,615 2,3893 14,1
2 21,512 4,1274 0,4 6 37,706 2,3837 6,9
3 22,089 4,0208 0,5 7 38,023 2,3646 0,9
4 24,836 3,582 1,2
В некоторых вариантах реализации настоящего изобретения кривая дифференциальной сканирующей калориметрии (ДСК) кристаллической формы D соединения 1 содержит эндотермический пик при 326,13±2°C.
В некоторых вариантах реализации настоящего изобретения ДСК-термограмма кристаллической формы D соединения 1 является такой, как показано фиг. 11.
В некоторых вариантах реализации настоящего изобретения потеря массы на кривой термогравиметрического анализа (ТГА) кристаллической формы D соединения 1 составляет до 0,3076±0.3% при 185,13±2°C.
В некоторых вариантах реализации настоящего изобретения ТГА-термограмма кристаллической формы D соединения 1 является такой, как показано на фиг. 12.
В настоящем изобретении также предложена п-толуолсульфонатная соль соединения 1, представляющая собой следующее соединение 2:
Соединение 2
В настоящем изобретении предложена кристаллическая форма Е соединения 2, рентгеновская порошковая дифрактограмма которой содержит характеристические пики при следующих значениях угла 2θ: 6,21±0,2°, 10,92±0,2° и 12,78±0,2°.
В некоторых вариантах реализации настоящего изобретения рентгеновская порошковая дифрактограмма кристаллической формы Е соединения 2 содержит характеристические пики при следующих значениях угла 2θ: 6,21±0,2°, 10,92±0,2°, 12,34±0,2°, 12,78±0,2°, 15,16±0,2°, 20,23±0,2°, 22,77±0,2° и 23,03±0,2°.
В некоторых вариантах реализации настоящего изобретения рентгеновская порошковая дифрактограмма (XRPD) кристаллической формы Е соединения 2 является такой, как показано на фиг. 13.
В некоторых вариантах реализации настоящего изобретения аналитические данные рентгеновской порошковой дифрактометрии (XRPD) кристаллической формы Е соединения 2 являются такими, как показано в табл. 5.
- 4 039655
Таблица 5. Аналитические данные рентгеновской порошковой дифрактометрии (XRPD) ____________________кристаллической формы Е соединения 2_________________
Номер Угол 20 (°) Межплоско стн ое расстояние (А) Относительн ая интенсивное ть (%) Номер Угол 20 (°) Межплоско ст ное расстояние (А) Относительна я интенсивно ст ь (%)
1 6,21 14,2216 71,7 21 22,774 3,9014 39,4
2 7,594 11,632 1,6 22 23,033 3,8581 38,5
3 10,919 8,0958 61,8 23 23,983 3,7075 3,4
4 12,343 7,1651 20,1 24 25,003 3,5585 3,3
5 12,776 6,9233 100 25 25,559 3,4822 3
6 14,882 5,9477 5,8 26 25,831 3,4463 8,9
7 15,16 5,8394 17,5 27 26,797 3,3241 9,4
8 15,656 5,6556 3,6 28 27,506 3,24 2,7
9 16,11 5,4972 15 29 27,718 3,2158 3,8
10 17,015 5,2067 1,7 30 28,216 3,1602 5,5
11 17,509 5,0609 9,2 31 29,068 3,0694 4,5
12 17,728 4,999 12,8 32 29,522 3,0232 12,8
13 18,18 4,8758 12,8 33 29,914 2,9845 23
14 18,513 4,7887 4,3 34 30,448 2,9333 5,3
15 20,231 4,3858 28 35 31,001 2,8823 8,5
16 20,447 4,3399 14,9 36 32,259 2,7727 2,7
17 20,805 4,2661 2,5 37 32,951 2,716 2,1
18 21,081 4,2108 2,7 38 34,019 2,6332 3,3
19 21,825 4,0689 5,9 39 37,408 2,402 3,6
20 22,458 3,9557 3,9 40 37,901 2,3719 2,5
В некоторых вариантах реализации настоящего изобретения кривая дифференциальной сканирующей калориметрии (ДСК) кристаллической формы Е соединения 2 содержит начальные точки эндотермических пиков при 90,87±2°С, 149,18±2°С и 207,91±2°С.
В некоторых вариантах реализации настоящего изобретения ДСК-термограмма кристаллической формы Е соединения 2 является такой, как показано фиг. 14.
В некоторых вариантах реализации настоящего изобретения потеря массы на кривой термогравиметрического анализа кристаллической формы С соединения 1 достигает 3,723±0.5% при 64,37±2°С.
В некоторых вариантах реализации настоящего изобретения ТГА-термограмма кристаллической формы Е соединения 2 является такой, как показано на фиг. 15.
В настоящем изобретении также предложена п-трифторацетатная соль соединения 1, представляющая собой следующее соединение 3:
Соединение 3
В некоторых вариантах реализации настоящего изобретения рентгеновская порошковая дифрактограмма кристаллической формы F соединения 3 содержит характеристические пики при следующих значениях угла 2θ: 12,89±0,2°, 18,79±0,2° и 24,70±0,2°. В некоторых вариантах реализации настоящего изобретения рентгеновская порошковая дифрактограмма кристаллической формы F соединения 3 содержит характеристические пики при следующих значениях угла 2θ: 12,89±0,2°, 15,78±0,2°, 17,67±0,2°, 18,79±0,2°, 19,38±0,2°, 20,47±0,2°, 24,70±0,2° и 25,66±0,2°.
- 5 039655
Таблица 6. Аналитические данные рентгеновской порошковой дифрактометрии (XRPD) ________________ кристаллической формы F соединения 3_________________
Номер Угол 2Θ (°) Межплоскостное расстояние (А) Относитель -ная интенсивно сть (%) Номер Угол 20 (°) Межплоскостное расстояние (А) Относительная интенсивно сть (%)
1 8,541 10,3438 17,3 18 24,304 3,6592 3
2 10,182 8,6804 5,7 19 24,698 3,6017 100
3 12,279 7,2025 2,5 20 25,663 3,4685 27,8
4 12,452 7,1027 2,6 21 25,923 3,4343 8,5
5 12,887 6,864 53,4 22 26,57 3,352 3,2
6 13,479 6,5637 6,2 23 27,128 3,2844 7,5
7 14,074 6,2875 12,5 24 27,678 3,2203 4,7
8 15,275 5,7957 37,5 25 27,996 3,1845 7,5
9 16,638 5,3237 15,7 26 28,334 3,1473 1,9
10 17,095 5,1825 13,3 27 28,671 3,111 3,8
11 17,668 5,0158 44,4 28 29,241 3,0517 4,1
12 18,415 4,814 31,5 29 30,264 2,9507 11
13 18,792 4,7181 44,9 30 30,82 2,8988 2,9
14 19,383 4,5756 26,4 31 34,255 2,6155 2,5
15 20,47 4,335 20,9 32 35,539 2,5239 2,1
16 21,141 4,1989 15,3 33 36,231 2,4773 2,7
17 23,135 3,8414 6,8 34 37,277 2,4102 2,3
В некоторых вариантах реализации настоящего изобретения рентгеновская порошковая дифрактограмма (XRPD) кристаллической формы F соединения 3 является такой, как показано на фиг. 16.
В некоторых вариантах реализации настоящего изобретения кривая дифференциальной сканирующей калориметрии (ДСК) кристаллической формы F соединения 3 содержит начальную точку эндотермического пика при 203,73±2°C.
В некоторых вариантах реализации настоящего изобретения ДСК-термограмма кристаллической формы F соединения 3 является такой, как показано фиг. 17.
В некоторых вариантах реализации настоящего изобретения потеря массы на кривой термогравиметрического анализа (ТГА) кристаллической формы С соединения 1 достигает 0,9086±0,2% при 138,71±°C.
В некоторых вариантах реализации настоящего изобретения ТГА-термограмма кристаллической формы F соединения 3 является такой, как показано на фиг. 18.
Технический результат
Кристаллические формы А, В, С и D соединения 1, кристаллическая форма Е соединения 2 и кристаллическая форма F соединения 3 являются стабильными, характеризуются низкой гигроскопичностью, превосходной растворимостью в воде и представляют собой многообещающие лекарственные средства.
Определения и описание
Если не указано иное, следующие термины и выражения, используемые в настоящем изобретении, имеют следующие значения. Определенный термин или выражение не следует считать неопределенными или неясными, если отсутствует конкретное определение, и их следует понимать в соответствии с общепринятыми значениями. Когда используется торговое наименование, оно предназначено для обозначения соответствующего товара или его активных ингредиентов.
Промежуточные соединения согласно настоящему изобретению можно получать множеством способов синтеза, хорошо известных специалистам в данной области техники, включая конкретные варианты реализации, описанные ниже; варианты реализации, представляющие собой комбинации следующих ниже вариантов реализации с другими способами химического синтеза; и замещение на те же самые методы, хорошо известные специалистам в данной области техники. Предпочтительные варианты реализации включают, но не ограничиваются ими, примеры настоящего изобретения.
Химические реакции в вариантах реализации настоящего изобретения выполняются в подходящих растворителях, которые можно применять для химических изменений согласно настоящему изобретению, а также реактивов и материалов, требуемых для осуществления указанных реакций. Для получения соединений согласно настоящему изобретению специалист в данной области техники может модифицировать или выбирать подходящие стадии или схемы реакций на основании существующих вариантов реализации. Настоящее изобретение далее будет подробно описано в нижеследующих примерах, которые не предназначены для какого-либо ограничения объема настоящего изобретения. Растворители, ис
- 6 039655 пользуемые в настоящем изобретении, являются коммерчески доступными и непосредственно используются без дополнительной очистки. Следующие аббревиатуры используются в настоящем изобретении: ДФМА обозначает диметилформамид; MsOH обозначает метансульфоновую кислоту; EtOH обозначает этанол; и NaOH обозначает гидроксид натрия.
Соединения названы вручную или с помощью программного обеспечения ChemDraw(R), и для коммерчески доступного соединения используется наименование, указанное в каталоге поставщика.
Способ рентгеновской порошковой дифрактометрии (XRPD) согласно настоящему изобретению Модель оборудования: рентгеновский порошковый дифрактометр Brooke D8 Advance; и Метод исследования: примерно 10-20 мг образца для XRPD определения.
Подробные параметры XRPD следующие:
Рентгеновская трубка: Cu, ka, (λ=1.54056Α);
Напряжение на трубке: 40 kV;
Ток трубки: 40 mA;
Щель расходимости: 0,60 мм;
Щель детектора: 10,50 мм;
Щель для защиты (предотвращения) от рассеянного излучения: 7,10 мм;
Скорость сканирования: 4-40°;
Диаметр шага: 0,02°;
Размер шага: 0,12 с; и
Скорость вращения: 15 об/мин.
Способ дифференциальной сканирующей калориметрии согласно настоящему изобретению
Модель оборудования: дифференциальный сканирующий калориметр TAQ2000; и
Метод исследования: образец (примерно 1 мг) помещают в алюминиевую ячейку для ДСК исследования и нагревают указанный образец от 25 до 350°С со скоростью 10°С/мин в условиях 50 мл/мин N2.
Условия анализа для ТГА согласно настоящему изобретению
Модель оборудования: TAQ5000IR термогравиметрический анализатор и
Метод исследования: образец (2-5 мг) помещают в платиновую емкость ячейку для TEA platinum pot для исследования и нагревают указанный образец от комнатной температуры до 350°С (или потери 20 мас.%) со скоростью 10°С/мин в условиях 25 мл/мин N2.
Краткое описание графических материалов
Фиг. 1 представляет собой Cu-ka рентгеновскую порошковую дифрактограмму кристаллической формы А соединения 1;
фиг. 2 представляет собой ДСК-термограмму кристаллической формы А соединения 1;
фиг. 3 представляет собой ТГА-термограмму кристаллической формы А соединения 1;
фиг. 4 представляет собой Cu-ka рентгеновскую порошковую дифрактограмму кристаллической формы В соединения 1;
фиг. 5 представляет собой ДСК-термограмму кристаллической формы В соединения 1;
фиг. 6 представляет собой ТГА-термограмму кристаллической формы В соединения 1;
фиг. 7 представляет собой Cu-ka рентгеновскую порошковую дифрактограмму кристаллической формы С соединения 1;
фиг. 8 представляет собой ДСК-термограмму кристаллической формы С соединения 1;
фиг. 9 представляет собой ТГА-термограмму кристаллической формы С соединения 1;
фиг. 10 представляет собой Cu-ka рентгеновскую порошковую дифрактограмму кристаллической формы D соединения 1;
фиг. 11 представляет собой ДСК-термограмму кристаллической формы D соединения 1;
фиг. 12 представляет собой ТГА-термограмму кристаллической формы D соединения 1;
фиг. 13 представляет собой Cu-ka рентгеновскую порошковую дифрактограмму кристаллической формы Е соединения 2;
фиг. 14 представляет собой ДСК-термограмму кристаллической формы Е соединения 2;
фиг. 15 представляет собой ТГА-термограмму кристаллической формы Е соединения 2;
фиг. 16 представляет собой Cu-ka рентгеновскую порошковую дифрактограмму кристаллической формы F соединения 3;
фиг. 17 представляет собой ДСК-термограмму кристаллической формы F соединения 3 и фиг. 18 представляет собой ТГА-термограмму кристаллической формы F соединения 3.
Подробное описание вариантов реализации
Настоящее изобретение далее проиллюстрировано при помощи комбинации конкретных примеров, представленных для лучшего понимания содержания настоящего изобретения, которые при этом не предназначены для какого-либо ограничения настоящего изобретения.
- 7 039655
Пример 1. Получение соединения 1
Стадия 1: 2-хлоро-4-нитро-1-оксо-пиридин-1-ий (40,0 г, 229,2 ммоль) и (4 метоксифенил)метиламин (63 г, 458,4 ммоль) растворяли в EtOH (400 мл), затем полученную смесь перемешивали с обратным холодильником в течение 5 ч. ТСХ (РЕ: ЕА = 2:1) показала, что реакция была завершена. Половину объема EtOH концентрировали и охлаждали на ледяной бане в течение 2-3 ч. Полученную холодную смесь фильтровали и отделенное твердое вещество промывали РЕ (60 млх3) и ледя ной водой (60 млх3) соответственно. Затем сушили в вакууме с получением (метоксифенил)метил]-4-нитро-1-оксопиридин-1-ий-2-амина (38,6 г, 140,2 ммоль, выход 61,2%) оранжевого твердого вещества. MS (ESI) Вычислено для C13H13N3O4 275, обнаружено 276 [М+Н]+.
Стадия 2: К раствору N-[(4-(метоксифенил)метил]-4-нитро-1-оксопиридин-1-ий-2-амину
N-[(4в виде (5,0 г,
18,16 ммоль) в CHCl3 (50 мл) добавляли по каплям PCl3 (8,4 г, 60,8 ммоль) при 0°С. После добавления реакционную смесь нагревали до 25°С и интенсивно перемешивали в течение 16 ч. ТСХ (РЕ: ЕА= 1: 1) показала, что реакция была завершена. Реакционную смесь фильтровали и полученное твердое вещество промывали РЕ (30 млх3) с получением N-[(4-(метоксифенил)метил]-4-нитропиридин-2-амина (3) (4,2 г, неочищенный продукт) в виде желтого твердого вещества, которое непосредственно использовали на следующей стадии без дополнительной очистки. MS (ESI) Вычислено для C15H18Ne 259, обнаружено 260 [М+Н]+.
Стадия 3: К раствору N-[(4-(метоксифенил)метил]-4-нитропиридин-2-амину (4,2 г, 16,2 ммоль) в толуольном растворе (10 мл) добавляли по каплям ТФУ (5,0 мл) при комнатной температуре. Смесь перемешивали при 80°С в течение 2 ч. ТСХ (РЕ: ЕА= 1:1) показала, что реакция была завершена. Смесь концентрировали при пониженном давлении с удалением растворителя. Остаток разбавляли H2O (50 мл) и его рН доводили до нейтрального с помощью твердого NaHCO3. Водную фазу экстрагировали ЕА (50 млх3). Объединенную органическую фазу сушили безводным сульфатом натрия, фильтровали и концентрировали при пониженном давлении. Полученный остаток очищали с помощью колоночной хроматографии (диоксид кремния, петролейный эфир/этилацетат = 1/0 ~ 1:1) с получением 4-нитропиридин-2амина (700 мг, 5,0 ммоль, выход 31,1%) в виде оранжевого твердого соединения. MS (ESI) Вычислено для C5H5N3O2 139, обнаружено 140 [М+Н]+.
Стадия 4: К 4-нитропиридин-2-амину (200 мг, 1,4 ммоль) в DME (5 мл) добавляли этил-3-бром-2оксопропаноат (280 мг, 1,4 ммоль) при комнатной температуре. Полученную смесь перемешивали при 25°С в течение 1 ч, затем концентрировали при пониженном давлении с удалением растворителя. Остаток растворяли в EtOH (10 мл) и кипятили с обратным холодильником в течение 3 ч. ТСХ показала, что реакция была завершена. Реакционную смесь охлаждали до комнатной температуры и растворитель концентрировали при пониженном давлении. Остаток подщелачивали насыщенным водным раствором NaHCO3 (25 мл). Водную фазу экстрагировали ДХМ (15 млх3), затем объединенную органическую фазу сушили безводным сульфатом натрия, фильтровали и концентрировали при пониженном давлении. Полученный остаток очищали с помощью быстрой колоночной хроматографии (ЕА:РЕ=10-60%) с получением этил-7-нитроимидазо[1,2-]пиридин-2-карбоксилата (302 мг, выход 88,9%) в виде бледно-желтого твердого соединения. MS (ESI)
Вычислено для C10H9N3O4235, обнаружено 236 [М+Н]+.
- 8 039655
Стадия 5: К раствору этил-7-нитроимидазо[1,2-]пиридин-2-карбоксилата (150 мг, 637,8 ммоль) в этаноле (20 мл) добавляли HCl (7 мг, 0,2 ммоль) и PtO2 (15 мг, 0,6 ммоль) при комнатной температуре. Реакционную систему поочередно вакуумировали и заполняли азотом три раза, затем заполняли H2 (50 psi) и перемешивали при 50°С для взаимодействия в течение 16 ч. ТСХ (РЕ: ЕА =1:1) показала, что реакция была завершена. Половину объема смеси концентрировали и фильтровали, с получением гидрохлорида этил-7-амино-5,6,7,8-тетрагидроимидазо[1,2-а]пиридин-2-карбоксилата (6) (120 мг, неочищенный продукт) в виде белого твердого соединения.
MS (ESI)
Вычислено для C10H15N3O2 209, обнаружено 210 [М+Н]+.
Стадия 6: Гидрохлорид этил-7-амино-5,6,7,8-тетрагидроимидазо[1,2-а]пиридин-2-карбоксилата (100 мг, 0,4 ммоль) и 4-хлор-7-(п-толуолсульфонил)пирроло[2,3-d]пиримидин (137 мг, 0,4 ммоль) растворяли в n-BuOH (5 мл) и добавляли DIEA (158 мг, 1,2 ммоль). Полученную смесь перемешивали и кипятили с обратным холодильником для взаимодействия в течение 16 ч. ЖХ-МС показала, что реакция была завершена. Реакционную смесь концентрировали при пониженном давлении, затем полученный остаток разбавляли водой (10 мл). Водную фазу экстрагировали ЕА (20 млх3), затем объединенную органическую фазу сушили безводным сульфатом натрия, фильтровали и концентрировали при пониженном давлении. Полученный остаток очищали с помощью препаративной ТСХ (РЕ:ЕА= 0:1) с получением этил-7[[7-(п-толуолсульфонил)пирроло[2,3-d]пиримидин-4-ил]амино]-5,6,7,8-тетрагидроимидазо[1,2-а]пиридин-2-карбоксилата (7) (55 мг, 0,11 ммоль, выход 28,1%) в виде бледно-желтого твердого соединения. MS (ESI)
Вычислено для C23H24N6O4480
Обнаружено 481 [М+Н]+.
Стадия 7: К раствору этил-7-[[7-(п-толуолсульфонил)пирроло[2,3-d]пиримидин-4-ил]амино]-5,6,7,8тетрагидроимидазо[1,2-а]пиридин-2-карбоксилата (3,0 г, 6,2 ммоль) в ТГФ (150 мл) партиями добавляли NaH (499 мг, 12,5 ммоль) при 0°С в атмосфере N2. Смесь перемешивали при данной температуре в течение 1 ч и затем по каплям добавляли MeI (7,1 г, 50,2 ммоль). После добавления смесь перемешивали при комнатной температуре в течение 1 ч. ТСХ показала, что реакция была завершена. Реакцию завершали добавлением насыщенного NH4 (10 мл), после чего разбавляли ледяной водой (50 мл). Водную фазу экстрагировали смешанным растворителем ДХМ/MeOH (3:1, 50 млх3). Объединенную органическую фазу сушили безводным сульфатом натрия, фильтровали и концентрировали при пониженном давлении. Полученный неочищенный продукт очищали посредством быстрой колоночной хроматографии (ДХМ: MeOH = 10:1) с получением этил-7-[метил-[7-(п-толуолсульфонил)пирроло[2,3-d]пиримидин-4ил]амино]-5,6,7,8-тетрагидроимидазо[1,2-а]пиридин-2-карбоксилата (8) (1,5 г, выход 45%) в виде бледножелтого твердого вещества.
MS (ESI)
Вычислено для C24H26N6O4 494, обнаружено 495 [М+Н]+.
Стадия 8: К раствору 7-[метил-[7-(п-толуолсульфонил)пирроло[2,3-d]пиримидин-4-ил]амино]5,6,7,8-тетрагидроимидазо[1,2-а]пиридин-2-карбоксилата (4,0 г, 8,1 ммоль) в ТГФ (40 мл) и воде (8 мл), затем добавляли LiOH-H2O (509 г, 12,1 ммоль) и полученную смесь перемешивали при 20°С в течение 10 ч. ТСХ показала, что реагент был полностью израсходован. Реакционную смесь концентрировали при пониженном давлении, затем полученный остаток разбавляли водой (10 мл). Твердое вещество отфильтровывали и концентрировали при пониженном давлении с получением 7-[метил-[7-(птолуолсульфонил)пирроло[2,3-d]пиримидин-4-ил]амино]-5,6,7,8-тетрагидроимидазо[1,2-а]пиридин-2карбоновой кислоты (9) (3,6 г, выход 95,4%) в виде белого твердого вещества. MS (ESI) Вычислено для C22H22N6O4 466, обнаружено 467 [М+Н]+.
Стадия 9: К раствору 7-[метил-[7-(п-толуолсульфонил)пирроло[2,3-d]пиримидин-4-ил]амино]5,6,7,8-тетрагидроимидазо[1,2-а]пиридин-2-карбоновой кислоты (1,8 г, 3,9 ммоль) в ДМФА (20 мл) добавляли CDI (751 мг, 4,6 ммоль) при 0°С. Реакционный раствор нагревали до 25°С и перемешивали в течение 2 ч, затем добавляли твердый хлорид аммония (2,1 г, 38,6 ммоль), после чего оставляли на ночь при комнатной температуре. ЖХ-МС показала, что реагенты были полностью израсходованы. Реакционную смесь выливали в ледяную воду (50 мл) и выделяли белое твердое вещество. Твердое вещество фильтровали, промывали водой (20 мл) и высушивали в центрифуге с получением 7-[метил-[7-(птолуолсульфонил)пирроло[2,3-d]пиримидин-4-ил]амино]-5,6,7,8-тетрагидроимидазо[1,2-а]пиридин-2карбоксамида (10) (2,5 г, неочищенный продукт) в виде белого твердого вещества, которое непосредственно использовали на следующей стадии. MS (ESI) Вычислено для C22H23N7O3S 465, обнаружено 466 [М+Н]+.
Стадия 10: 7-[Метил-[7-(п-толуолсольфонил)пирроло[2,3-d]пиримидин-4-ил]амино]-5,6,7,8-тетрагидроимидазо[1,2-а]пиридин-2-карбоксамид (2,5 г, 5,4 ммоль) растворяли в ТГФ (20 мл), MeOH (10 мл) и Н2О (6 мл) и добавляли NaOH (429,6 мг, 10,7 ммоль). Смесь нагревали до 60°С и перемешивали в течение 30 мин. ЖХ-МС показала, что реагенты были полностью израсходованы. Реакционную смесь концентрировали при пониженном давлении с получением 7-[метил-7-гептагидропирроло[2,3-d]пиримидин- 9 039655
4-ил]амино]-5,6,7,8-тетрагидроимидазо[1,2-а]пиридин-2-карбоксамида (2,0 г неочищенного продукта) в виде белого твердого вещества, которое непосредственно использовали на следующей стадии. MS (ESI) Вычислено для C15H17N7O 311, обнаружено 312 [М+Н]+.
Стадия 11: К раствору 7-[метил-[7-гептагидропирроло[2,3-d]пиримидин-4-ил]амино]-5,6,7,8тетрагидроимидазо[1,2-а]пиридин-2-карбоксамида (2,0 г, 6,4 ммоль) и триэтиламина (3,9 г, 38,5 ммоль) в ТГФ (20 мл) добавляли по каплям ТФА (трифторуксусный ангидрид) (4,1 г, 19,3 ммоль) при 0°С. После добавления реакционную смесь перемешивали при комнатной температуре в течение 30 мин. ЖХ-МС показала, что исходное сырье было полностью израсходовано. Реакционную смесь выливали в ледяную воду (20 мл) и экстрагировали ДХМ/MeOH (5:1, 100 млх2). Объединенный органический слой промывали насыщенной соленой водой (20 мл), сушили над безводным сульфатом натрия, фильтровали и концентрировали при пониженном давлении с получением остатка. Остаток очищали с помощью колоночной хроматографии (ДХМ/MeOH=40/1 до 20:1) с получением 7-[метил-[7-гидропирроло[2,3d]пиримидин-4-ил]амино]-5,6,7,8-тетрагидроимидазо[1,2-а]пиридин-2-нитрила (12,378 мг, выход 19,8%). MS (ESI) Вычислено для C15H15N7 293, обнаружено 294 [М+Н]+.
1H ЯМР (400 МГц, ДМСО-d6) 11,44-11,71 (m, 1H), 7,99-8,17 (m, 2H), 7,11-7,20 (m, 1H), 6,63 (dd, J=1,76, 3,26 Гц, 1H), 5,33 (br. s., 1H), 4,21-4,31 (m, 1H), 4,13 (dt, J=4,14, 12,49 Гц, 1H), 3,27 (s, 3Н), 2,913,11 (m, 2H), 2,31-2,44 (m, 1H), 2,07 (d, J=11,54 Гц, 1H).
Стадия 12: Рацемический 7-[метил-[7-гидропирроло[2,3-d]пиримидин-4-ил]амино]-5,6,7,8тетрагидроимидазо[1,2-а]пиридин-2-нитрил (30 мг, 102,3 мкмоль) разделяли с помощью хиральной колонки с получением соединения 1 (10 мг, выход 32,8%).
Условия разделения SFC (сверхкритическая флюидная хроматография):
Колонка: AD)(250 ммх30 мм,10 мкм) хиральная колонка
Подвижная фаза: А: сверхкритический СО2, В: В: этанол (содержащий 0,1% изопропанола), А:В=55:45
Расход: 80 мл/мин
Температура колонки: 38°С
Длина волны: 220 ни
Давление впрыска: 100 Бар
Температура сопла: 60°С
Температура испарения: 20°С
Температура кондиционирования: 25°С
Соединение 1: время удерживания 6,407 мин; MS (ESI) Вычислено для C15H15N7 293, обнаружено 294 [М+Н]+. Чистота 98.8%, е.е. было 98.9%; [a]D20 = +78.4° (с = 0.6, ДМСО). MS (ESI) Вычислено для C15H15N7 294, обнаружено 294 [М+Н]+.
1H ЯМР (400 МГц, ДМСО-d6) δ ppm 2,02-2,15 (m, 1H), 2,39 (qd, J=12,42, 5,90 Гц, 1H), 2,92-3,12 (m, 2H), 3,28 (s, 3Н), 4,05-4,36 (m, 2Н), 5,20-5,45 (m, 1Н) 6,64 (dd, J=3,26, 2,51 Гц, 1H) 8,02-8,17 (m, 2H) 11,59 (br s, 1H).
Пример 2. Получение кристаллической формы F соединения 3 и кристаллической формы А соединения 1 г соединения 1 добавляли в 5 мл ацетона и 0,5 мл ТФА и нагревали с обратным холодильником. Добавляли 10 мл МТБЭ. Смесь фильтровали для удаления нерастворимых веществ. Полученный раствор оставляли на 12 ч для отделения твердого осадка, который затем отфильтровывали. Осадок промывали МТБЭ и высушивали с получением трифторацетатной соли соединения 1, в частности, кристаллической формы F соединения 3. После того как каждый грамм соединения 3 растворили добавлением 10 мл воды, 0,1 мл ТФА и 1 мл MeOH, систему доводили щелочной среды с помощью насыщенного раствора NaHCO3. На этот раз отделяли и фильтровали белое твердое вещество. Осадок была промывали водой (5 млх3) для удаления неорганических солей. В результате сушки под вакуумом получали чистое белое твердое вещество, в частности, кристаллическую форму А соединения 1.
Пример 3. Получение кристаллической формы В соединения 1
Примерно 20 мг кристаллической формы А соединения 1 добавляли в 20 мл этанола, затем смесь растворяли для ультразвуковой обработки и центрифугировали. Полученный супернатант испарялся естественным образом в вытяжном шкафу. Оставшиеся твердые образцы высушивали в течении ночи в вакуумной печи (30°С) с получением кристаллической формы В соединения 1.
Пример 4. Получение кристаллической формы С соединения 1
Примерно 20 мг кристаллической формы А соединения 1 добавляли в 20 мл тетрагидрофурана, затем смесь растворяли для ультразвуковой обработки и центрифугировали. Полученный супернатант испарялся естественным образом в вытяжном шкафу. Оставшиеся твердые образцы высушивали в течении ночи в вакуумной печи (30°С) с получением кристаллической формы В соединения 1.
Пример 5. Получение кристаллической формы D соединения 1
Примерно 25 мг кристаллической формы А соединения 1 по каплям добавляли в 10 мл смеси растворителей этанол-вода (3:1), затем указанную смесь помещели на магнитную мешалку и нагревали
- 10 039655 (50°С до расстворения, затем быстро фильтровали. Фильтрат охлаждали в холодильнике при 5°С. Оставшиеся твердые образцы высушивали в течение ночи в вакуумной печи (30°С) с получением кристаллической формы D соединения 1.
Пример 6. Получение соединения 2 мг соединения 1 добавляли в стеклянный сосуд, затем добавляли 2 мл ДМСО. Смесь помещали на магнитную мешалку и нагревали (50°С) до растворения, затем медленно добавляли птолуолсульфоновую кислоту (молярное отношение соединения 1 к п-толуолсульфоновой кислоте 1:1). Наблюдения показали, что все образцы находились в состоянии раствора и осадок не появлялся. После нагревания и перемешивания в течение 1 ч нагревание прекращали; образцы растворов оставляли остывать при перемешивании. Спустя 3 ч образцы оставались в состоянии раствора, затем добавляли этилацетат. Раствор концентрировали роторным испарением, после чего замораживали с получением соединения 2.
Пример 7. Получение кристаллической формы Е соединения 2
Примерно 40 мг исходного соединения 2 добавляли в 0,4 мл метанола с образованием суспензии. Образец суспензии взбалтывали на термостатическом гомогенизаторе (40°С) в течение 2 дней (вдали от света). Оставшиеся твердые образцы высушивали в течении ночи в вакуумной печи (25°С) с получением кристаллической формы Е соединения 2.
Экспериментальный пример 1: Исследование стабильности кристаллической формы А соединения 1 в различных растворителях
Эти исследования растворимости проводились вручную последовательным разбавлением и наблюдением за растворимостью при комнатной температуре. Примерно 2 мг кристаллической формы А соединения 1 добавляли в сосуды, содержащие разные жидкие фазы, соответственно, затем постоянно добавляли небольшое количество органического растворителя или смеси растворителей (приведенных в табл. 7). Наблюдали растворение кристаллической формы А соединения 1. Результаты представлены в табл. 7.
Таблица 7. Растворимость формы А в различных растворителях
Номер Растворитель Растворимость (мг/мл) Заключение
1 Метанол <2 Плохо растворимое/очень плохо растворимое
2 Этанол <2 Плохо растворимое/очень плохо растворимое
3 Изопропанол <2 Плохо растворимое/очень плохо растворимое
4 N-бутанол <2 Плохо растворимое/очень плохо растворимое
- 11 039655
5 Ацетонитрил <2 Плохо растворимое/очень плохо растворимое
6 Ацетон <2 Плохо растворимое/очень плохо растворимое
7 Метилэтилкетон <2 Плохо растворимое/очень плохо растворимое
8 Метилизобутилилкетон <2 Плохо растворимое/очень плохо растворимое
9 Этилацетат <2 Плохо растворимое/очень плохо растворимое
10 Изопропилацетат <2 Плохо растворимое/очень плохо растворимое
11 Метилтретбутиловый эфир <2 Плохо растворимое/очень плохо растворимое
12 Тетрагидрофуран <2 Плохо растворимое/очень плохо растворимое
13 2 -метил тетр агидро фур ан <2 Плохо растворимое/очень плохо растворимое
14 Толуол <2 Плохо растворимое/очень плохо растворимое
15 Гептан <2 Плохо растворимое/очень плохо растворимое
16 Циклогексан <2 Плохо растворимое/очень плохо растворимое
17 1,4-диоксан <2 Плохо растворимое/очень плохо растворимое
18 Вода <2 Плохо растворимое/очень плохо растворимое
19 Метанол-вода (1:1) <2 Плохо растворимое/очень плохо растворимое
20 Метанол-вода (3:1) <2 Плохо растворимое/очень плохо растворимое
21 Этанол-вода (1:1) <2 Плохо растворимое/очень плохо растворимое
22 Этанол-вода (3:1) <2 Плохо растворимое/очень плохо растворимое
23 Ацето нитрил-вода (1:1) <2 Плохо растворимое/очень плохо растворимое
24 Ацетон-вода (1:2) <2 Плохо растворимое/очень
плохо растворимое
25 Изопропиловый спирт-вода (1:1) <2 Плохо растворимое/очень плохо растворимое
Экспериментальный пример 2: Исследование стабильности кристаллической формы А соединения 1 в различных растворителях мг кристаллической формы А соединения 1 добавляли в 0,2 мл отдельного растворителя или смесь растворителей, приведенных в табл, ниже, соответственно; затем каждую смесь перемешивали при 40°С в течении 2 дней и центрифугировали. Собирали твердые вещества во всех образцах и высушивали в течении ночи в вакуумной печи (25°С). Кристаллические формы полученных твердых веществ определяли рентгеновской порошковой дифрактометрией, результаты представлены в табл. 8.
- 12039655
Таблица 8. Исследование стабильности кристаллической формы А соединения 1 в ____________________различных растворителях _____________
Номер Растворитель Появление (2 дня) Результаты
1 Метанол Суспензия Кристаллическая форма А
2 Этанол Суспензия Кристаллическая форма А
3 Изопропанол Суспензия Кристаллическая форма А
4 Ацетон Суспензия Кристаллическая форма А
5 Этилацетат Суспензия Кристаллическая форма А
6 Тетрагидрофуран Суспензия Кристаллическая форма А
7 Метанол-вода (3:1) Суспензия Кристаллическая форма А
8 Этанол-вода (3:1) Суспензия Кристаллическая форма А
9 Ацетон-вода (1:2) Суспензия Кристаллическая форма А
10 Изопропиловый спирт-вода (1:1) Суспензия Кристаллическая форма А
Экспериментальный пример 3: Исследование стабильности кристаллической формы Е соединения 2 в условиях высокой температуры, высокой влажности и сильного освещения
Подходящее количество образца кристаллической формы Е соединения 2 помещали на дно стеклянного сосуда и распределяли тонким слоем. Сосуд, содержащий образцы, помещали в условия высокой температуры и высокой влажности и накрывали алюминиевой фольгой, при этом в алюминиевой фольге были проделаны отверстия для обеспечения достаточного контакта образцов с атмосферным воздухом; также образцы помещали под сильное излучение света и закрывали завинчивающейся крышкой. Отбирали образцы, которые помещали в разные условия, и исследовали рентгеновской порошковой дифрактометрией на 5 день и 10 день. Результаты исследований сравнивали с первоначальными результатами свежеприготовленного образца (день 0). Результаты сведены в табл. 9 ниже.
Таблица 9. Испытания стабильности кристаллической формы Е соединения 2
Условия испытаний Время Появление XRPD
- свежеприготовленн ый образец (день 0) Белый порошок Кристаллическая форма Е
Высокая температура (60 °C, открытый) день 5 Белый порошок Кристаллическая форма Е
день 10 Кристаллическая форма Е
Высокая влажность комнатная температура 92,5%, открытый) день 5 Белый порошок Кристаллическая форма Е
день 10 Кристаллическая форма Е
Сильное световое излучение (5000 люкс, вблизи) день 5 Белый порошок Кристаллическая форма Е
день 10 Кристаллическая форма Е
Исследование активности in vitro в отношении Jak 1, Jak 2 и Jak 3 киназ Исследуемые материалы
Рекомбинантные гуманизированные протеазы JAK1, JAK2 и JAK3 были приобретены у Life technology. Пептид LANCE Ultra ULight(TM)-JAK-l (Tyr 1023) и LANCE Eu-W1024 Антифосфотирозин (РТ66) были приобретены у PerkinElmer. Планшеты изучали при помощи мультиплексного ридера ферментов Envision (PerkinElmer).
- 13 039655
Метод исследования
Исследуемое соединение подвергали трехкратному градиентному разбавлению с получением 11 конечных концентраций в диапазоне от 10 мкМ до 0,17 нМ, где каждая концентрация была представлена в двух лунках, и содержание ДМСО при определении реакции составляло 1%.
Ферментативная реакция JAK1 нМ JAK2 протеинкиназы, 50 нМ пептида LANCE Ultra ULight(TM)-JAK-1(Tyr1023), 38 мкМ АТФ, 50 MM HEPES (pH 7,5), 10 мМ MgCl2, 1 mM EGTA, 2 mM DTT, 0,01% BRIJ-35. Планшет исследования представлял собой белый планшет Proxiplate 384-Plus plate (PerkinElmer). Реакцию проводили в течение 90 мин при комнатной температуре, и реакционная система составляла 10 мкл.
Ферментативная реакция JAK2
0,05 нМ JAK2 протеинкиназы, 50 нМ пептида LANCE Ultra ULight(TM)-JAK-1 (Tyr1023), 4 мкМ АТФ, 50 мМ HEPES (рН 7,5), 10 мМ MgCl2, 1 мМ EGTA, 2 мМ DTT, 0,01% BRIJ-35. Планшет исследования представлял собой белый планшет Proxiplate 384-Plus plate (PerkinElmer). Реакцию проводили в течение 60 мин при комнатной температуре, и реакционная система составляла 10 мкл.
Ферментативная реакция JAK1
0,05 нМ JAK2 протеинкиназы, 50 нМ пептида LANCE Ultra ULight(TM)-JAK-1(Tyr1023), 4 мкМ АТФ, 50 мМ HEPES (pH 7,5), 10 MMMgCl2, 1 mM EGTA, 2 mM DTT, 0,01% BRIJ-35. Планшет исследования представлял собой белый планшет Proxiplate 384-Plus plate (PerkinElmer). Реакцию проводили в течение 90 мин при комнатной температуре, и реакционная система составляла 10 мкл.
Определение реакции:
В реакционный планшет добавляли 10 мкл детектирующего реагента, где конечная концентрация LANCE Eu-W1024 Антифосфотирозин (РТ66) составляла 2 нМ, конечная концентрация составляла EDTA составляла 10 нМ, инкубацию проводили в течение 60 мин при комнатной температуре и планшет считывали на Envision.
Анализ данных
Показания преобразовали в коэффициент ингибирования (%) согласно уравнению:
коэффициент ингибирования (%)=(Мин-Отношение)/(Макс-Мин)х100%.
Данные IC50 определяли с помощью подбора 4-х параметрической кривой (Model 205 в XLFIT5, iDBS). Подробности в табл. 9.
_____________________________________________________ Таблица 9
Е Соединение JAKI JAK2
Соединение 1 А В
А<10 нМ; 10<В<100 нМ.
Соединение проявляло сильную ингибирующую активность в отношении JAK1 и относительно слабую активность в отношении JAK2, что свидетельствует о том, что соединение 1 проявляло улучшенную селективную ингибирующую активность по отношению к JAK.
ФОРМУЛА ИЗОБРЕТЕНИЯ

Claims (8)

  1. ФОРМУЛА ИЗОБРЕТЕНИЯ
    1. Кристаллическая форма А следующего соединения 1, рентгеновская порошковая дифрактограмма которой содержит характеристические пики при следующих значениях угла 2θ: 12,38±0,2°, 13,34±0,2°, 15,85±0,2°, 22,09±0,2°, 23,71±0,2°, 25,38±0,2°, 26,21±0,2° и 26,81±0,2°
    Соединение 1.
  2. 2. Кристаллическая форма В соединения 1, рентгеновская порошковая дифрактограмма которой содержит характеристические пики при следующих значениях угла 2θ: 12,25±0,2°, 13,24±0,2°, 15,77±0,2°, 21,97±0,2°, 23,62±0,2°, 25,24±0,2°, 26,70±0,2° и 37,51±0,2°.
  3. 3. Кристаллическая форма С соединения 1, рентгеновская порошковая дифрактограмма которой содержит характеристические пики при следующих значениях угла 2θ: 12,40±0,2°, 13,37±0,2°, 21,51±0,2°, 22,14±0,2°, 24,87±0,2°, 25,40±0,2° и 37,65±0,2°.
  4. 4. Кристаллическая форма D соединения 1, рентгеновская порошковая дифрактограмма которой содержит характеристические пики при следующих значениях угла 2θ: 12,36±0,2°, 24,84±0,2° и 37,62±0,2°.
  5. 5. п-Толуолсульфонатная соль соединения 1, представляющая собой следующее соединение 2:
    - 14 039655
  6. 6. Кристаллическая форма Е соединения 2, рентгеновская порошковая дифрактограмма которой содержит характеристические пики при следующих значениях угла 2θ: 6,21 ±0,2°, 10,92±0,2°, 12,34±0,2°, 12,78±0,2°, 15,16±0,2°, 20,23±0,2°, 22,77±0,2° и 23,03±0,2°.
  7. 7. п-Трифторацетатная соль соединения 1, представляющая собой следующее соединение 3:
  8. 8. Кристаллическая форма F соединения 3, рентгеновская порошковая дифрактограмма которой содержит характеристические пики при следующих значениях угла 2θ: 12,89±0,2°, 15,78±0,2°, 17,67±0,2°, 18,79±0,2°, 19,38±0,2°, 20,47±0,2°, 24,70±0,2° и 25,66±0,2°.
EA201990364A 2016-11-23 2017-11-23 КРИСТАЛЛИЧЕСКИЕ И СОЛЕВЫЕ ФОРМЫ 7Н-ПИРРОЛО[2,3-d]ПИРИМИДИНОВ И СПОСОБ ИХ ПОЛУЧЕНИЯ EA039655B1 (ru)

Applications Claiming Priority (2)

Application Number Priority Date Filing Date Title
CN201611046683 2016-11-23
PCT/CN2017/112493 WO2018095345A1 (zh) 2016-11-23 2017-11-23 一种7H-吡咯并[2,3-d]嘧啶类化合物的晶型、盐型及其制备方法

Publications (2)

Publication Number Publication Date
EA201990364A1 EA201990364A1 (ru) 2019-10-31
EA039655B1 true EA039655B1 (ru) 2022-02-22

Family

ID=62195741

Family Applications (1)

Application Number Title Priority Date Filing Date
EA201990364A EA039655B1 (ru) 2016-11-23 2017-11-23 КРИСТАЛЛИЧЕСКИЕ И СОЛЕВЫЕ ФОРМЫ 7Н-ПИРРОЛО[2,3-d]ПИРИМИДИНОВ И СПОСОБ ИХ ПОЛУЧЕНИЯ

Country Status (16)

Country Link
US (1) US10774094B2 (ru)
EP (1) EP3511333B1 (ru)
JP (1) JP6788114B2 (ru)
KR (1) KR102136958B1 (ru)
CN (1) CN109563097B (ru)
AU (1) AU2017366375B2 (ru)
CA (1) CA3033456C (ru)
DK (1) DK3511333T3 (ru)
EA (1) EA039655B1 (ru)
ES (1) ES2882214T3 (ru)
HU (1) HUE055530T2 (ru)
MX (1) MX2019002077A (ru)
PL (1) PL3511333T3 (ru)
PT (1) PT3511333T (ru)
UA (1) UA123709C2 (ru)
WO (1) WO2018095345A1 (ru)

Families Citing this family (2)

* Cited by examiner, † Cited by third party
Publication number Priority date Publication date Assignee Title
CN111039963B (zh) * 2019-12-31 2021-03-19 卓和药业集团有限公司 Wxfl10203614水溶性类似物及其合成方法
CN113372366B (zh) * 2020-12-04 2022-08-30 广州嘉越医药科技有限公司 一种吡咯并嘧啶类化合物的盐、其晶型及其应用

Citations (2)

* Cited by examiner, † Cited by third party
Publication number Priority date Publication date Assignee Title
TW201524977A (zh) * 2013-12-05 2015-07-01 Pfizer 吡咯并［２，３－ｄ］嘧啶基、吡咯并［２，３－ｂ］吡基及吡咯并［２，３－ｄ］吡啶基丙烯醯胺
CN107531711A (zh) * 2015-05-29 2018-01-02 无锡福祈制药有限公司 Janus激酶抑制剂

Family Cites Families (9)

* Cited by examiner, † Cited by third party
Publication number Priority date Publication date Assignee Title
CA2326383A1 (en) * 1998-04-02 1999-10-14 Neurogen Corporation Aminoalkyl substituted pyrrolo[2,3-b]pyridine and pyrrolo[2,3-d]pyrimidine derivatives: modulators of crf1 receptors
WO2001042246A2 (en) * 1999-12-10 2001-06-14 Pfizer Products Inc. PYRROLO[2,3-d]PYRIMIDINE COMPOUNDS
GT200200234A (es) * 2001-12-06 2003-06-27 Compuestos cristalinos novedosos
WO2012022045A1 (en) * 2010-08-20 2012-02-23 Hutchison Medipharma Limited Pyrrolopyrimidine compounds and uses thereof
MX2013009972A (es) * 2011-04-08 2013-09-26 Pfizer Formas cristalinas y no cristalinas de tofacitinib y composicion farmaceutica que comprende tofacitinib y un potenciador de penetracion.
GB201410816D0 (en) * 2014-06-17 2014-07-30 Ucb Biopharma Sprl And Katholieke Universiteit Leuven Therapeutic agents
CN104144337B (zh) * 2014-08-05 2016-07-06 深圳市华星光电技术有限公司 一种多视点立体显示器的图像显示方法及装置
CN105367576A (zh) * 2014-08-15 2016-03-02 正大天晴药业集团股份有限公司 作为tlr7激动剂的吡咯并嘧啶化合物
CN105566327A (zh) * 2014-10-09 2016-05-11 江苏恒瑞医药股份有限公司 一种jak激酶抑制剂的硫酸氢盐的i型结晶及其制备方法

Patent Citations (2)

* Cited by examiner, † Cited by third party
Publication number Priority date Publication date Assignee Title
TW201524977A (zh) * 2013-12-05 2015-07-01 Pfizer 吡咯并［２，３－ｄ］嘧啶基、吡咯并［２，３－ｂ］吡基及吡咯并［２，３－ｄ］吡啶基丙烯醯胺
CN107531711A (zh) * 2015-05-29 2018-01-02 无锡福祈制药有限公司 Janus激酶抑制剂

Also Published As

Publication number Publication date
US10774094B2 (en) 2020-09-15
KR102136958B1 (ko) 2020-08-26
DK3511333T3 (da) 2021-08-02
UA123709C2 (uk) 2021-05-19
US20190218231A1 (en) 2019-07-18
KR20190037291A (ko) 2019-04-05
AU2017366375B2 (en) 2020-12-03
CA3033456A1 (en) 2018-05-31
JP6788114B2 (ja) 2020-11-18
ES2882214T3 (es) 2021-12-01
HUE055530T2 (hu) 2021-12-28
CN109563097B (zh) 2021-05-14
AU2017366375A1 (en) 2019-04-18
EP3511333A4 (en) 2019-08-28
EP3511333A1 (en) 2019-07-17
PL3511333T3 (pl) 2021-12-06
JP2019535771A (ja) 2019-12-12
CA3033456C (en) 2021-03-09
EA201990364A1 (ru) 2019-10-31
MX2019002077A (es) 2019-05-15
PT3511333T (pt) 2021-08-02
CN109563097A (zh) 2019-04-02
WO2018095345A1 (zh) 2018-05-31
EP3511333B1 (en) 2021-05-12

Similar Documents

Publication Publication Date Title
AU2013230146B2 (en) 2-amino, 6-phenyl substituted pyrido [2, 3 - d] pyrimidine derivatives useful as Raf kinase inhibitors
KR20050115277A (ko) 단백질 키나아제 저해제
WO2018095398A1 (zh) 嘧啶并[5,4-b]吲嗪或嘧啶并[5,4-b]吡呤化合物、其制备方法及用途
WO2005085252A1 (en) Imidazo ‘1,2-a’ pyrazine compounds which interact with protein kinases
CA3104902A1 (en) Elagolix sodium compositions and processes
EP2838901B1 (en) 6-(4-(1-amino-3-hydroxycyclobutyl)phenyl)-5-phenyl(furo, thieno or pyrrolo)[2,3-d]pyrimidin-4-one derivatives for the treatment of cancer
KR20120137401A (ko) 피라졸로피리미딘 유도체
WO2017101829A1 (zh) 吡啶并[1,2-a]嘧啶酮类似物的晶型及其制备方法和中间体
AU2016274961A1 (en) Adipate forms and compositions of biaryl inhibitors of Bruton&#39;s tyrosine kinase
WO2020125759A1 (zh) 作为wnt信号通路抑制剂的化合物及其医学应用
KR20160063395A (ko) 탄키라제 억제제로서의 피리도[2,3-d]피리미딘-4-온 화합물
EA039655B1 (ru) КРИСТАЛЛИЧЕСКИЕ И СОЛЕВЫЕ ФОРМЫ 7Н-ПИРРОЛО[2,3-d]ПИРИМИДИНОВ И СПОСОБ ИХ ПОЛУЧЕНИЯ
CN108349975A (zh) 4H-吡唑并[1,5-α]苯并咪唑类化合物晶型及其制备方法和中间体
EP4011866B1 (en) Crystalline form a and crystalline form b of pyrazine-2(1h)-ketone compound and preparation method thereof
EP4011869B1 (en) Crystal form d of pyrazine-2(1h)-ketone compound and preparation method therefor
JP2023517680A (ja) Ｋｃｃ２調節剤としての縮合ピリミジン化合物
WO2020077944A1 (zh) 嘌呤系列衍生物及其制备方法和用途
CN110357905B (zh) 作为蛋白激酶抑制剂的大环类衍生物及其制备方法和用途
EP3915990A1 (en) 4-(7h-pyrrolo[2,3-d]pyrimidin-4-yl)-3,6-dihydropyridine-1-(2h)-carboxamide derivatives as limk and/or rock kinases inhibitors for use in the treatment of cancer
CN110248946B (zh) Menin-MLL相互作用的氮杂环庚烷抑制剂
CN113150012B (zh) 吡唑并[1,5-a]吡嗪类衍生物及其制备方法和用途
ES2685837T3 (es) Proceso y productos intermedios para la síntesis de derivados de (3-alquil-5-piperidin-1-il-3,3a-dihidropirazolo[1,5-a]pirimidin-7-il)-amino
CN117157297A (zh) Prmt5抑制剂
CN117645598A (zh) 氮杂二并多元稠环化合物及其药物组合物和应用
CN117050075A (zh) 一类联芳环类bet抑制剂及合成方法与用途