WO2018095345A1 - 一种7H-吡咯并[2,3-d]嘧啶类化合物的晶型、盐型及其制备方法 - Google Patents

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Abstract

本发明公开了一种7H-吡咯并[2,3-d]嘧啶类化合物晶型、盐型及其制备方法，还包括所述晶型和盐型在制备治疗关节炎药物中的应用。

Description

一种7H-吡咯并[2,3-d]嘧啶类化合物的晶型、盐型及其制备方法 技术领域
本发明涉及一种7H-吡咯并[2,3-d]嘧啶类化合物晶型、盐型及其制备方法，还包括所述晶型和盐型在制备治疗关节炎药物中的应用。
背景技术
JAK属于参与炎症、自身免疫疾病、增殖性疾病、移植排斥、涉及软骨更新(turnover)受损的疾病、先天软骨畸形和/或与IL6分泌过多相关的疾病的酪氨酸激酶家族。本发明还提供所述化合物、含有所述化合物的药物组合物的生产方法和通过施用本发明化合物预防和/或治疗炎症、自身免疫疾病、增殖性疾病、移植排斥、涉及软骨更新受损的疾病、先天软骨畸形和/或与IL6分泌过多相关的疾病的方法。
Janus激酶(JAK)是转导细胞因子信号从膜受体到STAT转录因子的细胞质酪氨酸激酶。现有技术已经描述了四种JAK家族成员：JAK1、JAK2、JAK3和TYK2。当细胞因子与其受体结合时，JAK家族成员自磷酸化和/或彼此转磷酸化，随后STATs磷酸化，然后迁移至细胞核内以调节转录。JAK-STAT细胞内信号转导适用于干扰素、大多数白细胞介素以及多种细胞因子和内分泌因子，例如EPO、TPO、GH、OSM、LIF、CNTF、GM-CSF和PRL(VainchenkerW.等人(2008))。
遗传学模型和小分子JAK抑制剂的组合研究揭示了几种JAKs的治疗潜能。通过小鼠和人遗传学确证JAK3是免疫抑制靶点(O’Shea J.等人(2004))。JAK3抑制剂成功用于临床开发，最初用于器官移植排斥，但后来也用于其它免疫炎性适应证，例如类风湿性关节炎(RA)、银屑病和克隆病(http：//clinicaltrials.gov/)。TYK2是免疫炎性疾病的潜在靶点，已经通过人遗传学和小鼠剔除研究确证(Levy D.和Loomis C.(2007))。JAK1是免疫炎性疾病领域的新靶点。将JAK1与其它JAKs杂二聚化以转导细胞因子驱动的促炎信号传导。因此，预期抑制JAK1和/或其它JAK对于一系列炎性病症和其它由JAK介导的信号转导驱动的疾病是具有治疗益处的。
发明内容
本发明提供了化合物1的A晶型，其X射线粉末衍射图谱在下列2θ角处具有特征衍射峰：12.38±0.2°、13.34±0.2°、22.09±0.2°。
Figure PCTCN2017112493-appb-000001
本发明的一些方案中，上述化合物1的A晶型，其X射线粉末衍射图谱在下列2θ角处具有特征衍射峰：12.38±0.2°，13.34±0.2°，15.85±0.2°，22.09±0.2°，23.71±0.2°，25.38±0.2°，26.21±0.2°，26.81±0.2°。
本发明的一些方案中，上述化合物1的A晶型，其XRPD图谱如图1所示。
本发明的一些方案中，上述化合物1的A晶型，其XRPD图谱解析数据如表1所示。
表1：化合物1的A晶型XRPD图谱解析数据
Figure PCTCN2017112493-appb-000002
本发明的一些方案中，上述化合物1的A晶型，其差示扫描量热曲线在314.89℃±2℃处具有吸热峰。
本发明的一些方案中，上述化合物1的A晶型，其DSC图谱如图2所示。
本发明的一些方案中，上述化合物1的A晶型，热重分析曲线在120.00±2℃处失重达0.2516±0.2％。
本发明的一些方案中，上述化合物1的A晶型，其TGA图谱如图3所示。
本发明还提供了化合物1的B晶型，其X射线粉末衍射图谱在下列2θ角处具有特征衍射峰：12.25±0.2°、21.97±0.2°、23.62±0.2°。
本发明的一些方案中，上述化合物1的B晶型，其X射线粉末衍射图谱在下列2θ角处具有特征衍射峰：12.25±0.2°，13.24±0.2°，15.77±0.2°，21.97±0.2°，23.62±0.2°，25.24±0.2°，26.70±0.2°，37.51±0.2°。
本发明的一些方案中，上述化合物1的B晶型，其XRPD图谱如图4所示。
本发明的一些方案中，上述化合物1的B晶型，其XRPD图谱解析数据如表2所示。
表2：化合物1的B晶型XRPD图谱解析数据
Figure PCTCN2017112493-appb-000003
本发明的一些方案中，上述化合物1的B晶型，其差示扫描量热曲线在322.33℃±2℃处具有吸热峰。
本发明的一些方案中，上述化合物1的B晶型，其DSC图谱如图5所示。
本发明的一些方案中，上述化合物1的B晶型，热重分析曲线在120±2℃处失重达0.6939±0.2％。
本发明的一些方案中，上述化合物1的B晶型，其TGA图谱如图6所示。
本发明还提供了化合物1的C晶型，其X射线粉末衍射图谱在下列2θ角处具有特征衍射峰：12.40±0.2°、37.65±0.2°。
本发明的一些方案中，上述化合物1的C晶型，其X射线粉末衍射图谱在下列2θ角处具有特征衍射峰：12.40±0.2°，13.37±0.2°，21.51±0.2°，22.14±0.2°，24.87±0.2°，25.40±0.2°，37.65±0.2°。
本发明的一些方案中，上述化合物1的C晶型，其XRPD图谱如图7所示。
本发明的一些方案中，上述化合物1的C晶型，其XRPD图谱解析数据如表3所示。
表3：化合物1的C晶型XRPD图谱解析数据
Figure PCTCN2017112493-appb-000004
本发明的一些方案中，上述化合物1的C晶型，其差示扫描量热曲线在326.62℃±2℃处具有吸热峰。
本发明的一些方案中，上述化合物2的C晶型，其DSC图谱如图8所示。
本发明的一些方案中，上述化合物2的C晶型，热重分析曲线在120±2℃处失重达0.5564±0.2％。
本发明的一些方案中，上述化合物1的C晶型，其TGA图谱如图9所示。
本发明还提供了化合物1的D晶型，其X射线粉末衍射图谱在下列2θ角处具有特征衍射峰：12.36±0.2°、37.62±0.2°。
本发明的一些方案中，上述化合物1的D晶型，其X射线粉末衍射图谱在下列2θ角处具有特征衍射峰：12.36±0.2°，24.84±0.2°，37.62±0.2°。
本发明的一些方案中，上述化合物1的D晶型，其XRPD图谱如图10所示。
本发明的一些方案中，上述化合物1的D晶型，其XRPD图谱解析数据如表4所示。
表4：化合物1的D晶型XRPD图谱解析数据
Figure PCTCN2017112493-appb-000005
本发明的一些方案中，上述化合物1的D晶型，其差示扫描量热曲线在326.13℃±2℃处具有吸热峰。
被贩卖的一些方案中，上述化合物1的D晶型，其DSC图谱如图11所示。
本发明的一些方案中，上述化合物1的D晶型，热重分析曲线在185.13±2℃处失重达0.3076±0.3％。
本发明的一些方案中，上述化合物1的D晶型，其TGA图谱如图12所示。
本发明还提供了化合物1的对甲苯磺酸盐，其如化合物2所示。
Figure PCTCN2017112493-appb-000006
本发明还提供了化合物2的E晶型，其X射线粉末衍射图谱在下列2θ角处具有特征衍射峰：6.21±0.2°、10.92±0.2°、12.78±0.2°。
本发明的一些方案中，上述化合物2的E晶型，其X射线粉末衍射图谱在下列2θ角处具有特征衍射峰：6.21±0.2°，10.92±0.2°，12.34±0.2°，12.78±0.2°，15.16±0.2°，20.23±0.2°，22.77±0.2°，23.03±0.2°。
本发明的一些方案中，上述化合物2的E晶型，其XRPD图谱如图13所示。
本发明的一些方案中，上述化合物2的E晶型，其XRPD图谱解析数据如表5所示。
表5：化合物2的E晶型XRPD图谱解析数据
Figure PCTCN2017112493-appb-000007
本发明的一些方案中，上述化合物2的E晶型，其差示扫描量热曲线在90.87℃±2℃、149.18±2℃和207.91±2℃处具有吸热峰的起始点。
本发明的一些方案中，上述化合物2的E晶型，其DSC图谱如图14所示。
本发明的一些方案中，上述化合物2的E晶型，热重分析曲线在64.37±2℃处失重达3.723±0.5％。
本发明的一些方案中，上述合物3的E晶型，其TGA图谱如图15所示。
本发明还提供了化合物1的对三氟乙酸盐，其如化合物3所示。
Figure PCTCN2017112493-appb-000008
本发明的一些方案中，上述化合物3的F晶型，其X射线粉末衍射图谱在下列2θ角处具有特征衍射峰：12.89±0.2°、18.79±0.2°、24.70±0.2°。
本发明的一些方案中，上述化合物3的F晶型，其X射线粉末衍射图谱在下列2θ角处具有特征衍射峰：12.89±0.2°，15.78±0.2°，17.67±0.2°，18.79±0.2°，19.38±0.2°，20.47±0.2°，24.70±0.2°，25.66±0.2°。
表6：化合物3的F晶型XRPD图谱解析数据
Figure PCTCN2017112493-appb-000009
本发明的一些方案中，上述化合物3的F晶型，其XRPD图谱如图16所示。
本发明的一些方案中，上述化合物3的F晶型，其差示扫描量热曲线在203.73℃±2℃处具有吸热峰的起始点。
本发明的一些方案中，上述化合物3的F晶型，其DSC图谱如图17所示。
本发明的一些方案中，上述化合物3的F晶型，热重分析曲线在138.71±2℃处失重达0.9086±0.2％。
本发明的一些方案中，上述化合物3的F晶型，其TGA图谱如图18所示。
技术效果
化合物1的A晶型、B晶型、C晶型、D晶型，化合物2的E晶型和化合物3的F晶型性质稳定，吸湿性小，水溶性好，成药前景良好。
定义和说明
除非另有说明，本文所用的下列术语和短语旨在含有下列含义。一个特定的短语或术语在没有特别定义的情况下不应该被认为是不确定的或不清楚的，而应该按照普通的含义去理解。当本文出现商品名时，旨在指代其对应的商品或其活性成分。
本发明的中间体化合物可以通过本领域技术人员所熟知的多种合成方法来制备，包括下面列举的具体实施方式、其与其他化学合成方法的结合所形成的实施方式以及本领域技术上人员所熟知的等同替换方式，优选的实施方式包括但不限于本发明的实施例。
本发明具体实施方式的化学反应是在合适的溶剂中完成的，所述的溶剂须适合于本发明的化学变化及其所需的试剂和物料。为了获得本发明的化合物，有时需要本领域技术人员在已有实施方式的基础上对合成步骤或者反应流程进行修改或选择。
下面会通过实施例具体描述本发明，这些实施例并不意味着对本发明的任何限制。
本发明所使用的所有溶剂是市售的，无需进一步纯化即可使用。
本发明采用下述缩略词：DMF代表二甲基甲酰胺；MsOH代表甲磺酸；EtOH代表乙醇；NaOH代表氢氧化钠。
化合物经手工或者
Figure PCTCN2017112493-appb-000010
软件命名，市售化合物采用供应商目录名称。
本发明粉末X-射线衍射(X-ray powder diffractometer,XRPD)方法仪器型号：布鲁克D8 advance X-射线衍射仪
测试方法：大约10～20mg样品用于XRPD检测。
详细的XRPD参数如下：
光管：Cu,kα,
Figure PCTCN2017112493-appb-000011
光管电压：40kV，光管电流：40mA
发散狭缝：0.60mm
探测器狭缝：10.50mm
防散射狭缝：7.10mm
扫描范围：4-40deg
步径：0.02deg
步长：0.12秒
样品盘转速：15rpm
本发明差热分析(Differential Scanning Calorimeter,DSC)方法
仪器型号：TA Q2000差示扫描量热仪
测试方法：取样品(～1mg)置于DSC铝锅内进行测试，在50mL/min N2条件下，以10℃/min的升温速率，加热样品从25℃到350℃。
本发明热重分析(Thermal Gravimetric Analyzer,TGA)方法
仪器型号：TA Q5000IR热重分析仪
测试方法：取样品(2～5mg)置于TGA铂金锅内进行测试，在25mL/min N2条件下，以10℃/min的升温速率，加热样品从室温到350℃(或失重20％)。
附图说明
图1为化合物1的A晶型的Cu-Kα辐射的XRPD谱图；
图2为化合物1的A晶型的DSC谱图；
图3为化合物1的A晶型的TGA谱图；
图4为化合物1的B晶型的Cu-Kα辐射的XRPD谱图；
图5为化合物1的B晶型的DSC谱图；
图6为化合物1的B晶型的TGA谱图；
图7为化合物1的C晶型的Cu-Kα辐射的XRPD谱图；
图8为化合物1的C晶型的DSC谱图；
图9为化合物1的C晶型的TGA谱图。
图10为化合物1的D晶型的Cu-Kα辐射的XRPD谱图；
图11为化合物1的D晶型的DSC谱图；
图12为化合物1的D晶型的TGA谱图；
图13为化合物2的E晶型的Cu-Kα辐射的XRPD谱图；
图14为化合物2的E晶型的DSC谱图；
图15为化合物2的E晶型的TGA谱图；
图16为化合物3的F晶型的Cu-Kα辐射的XRPD谱图；
图17为化合物3的F晶型的DSC谱图；
图18为化合物3的F晶型的TGA谱图。
具体实施方式
为了更好的理解本发明的内容，下面结合具体实施例来做进一步的说明，但具体的实施方式并不是对本发明的内容所做的限制。
实施例1化合物1的制备
Figure PCTCN2017112493-appb-000012
步骤1：将2-氯-4-硝基-1-氧-吡啶-1-鎓(40.0g，229.2mmol)和(4-甲氧基苯基)甲胺(63g,458.4mmol)溶于EtOH(400mL)中，所得溶液搅拌回流反应5小时。TLC(PE：EA＝2:1)显示反应完全。将EtOH体积浓缩一半，并在冰浴中冷却2～3小时，将所得冷的混合物过滤，分离出的固体分别用PE(60mL*3)和冰水(60mL*3)洗涤。真空干燥得橙色固体N-[(4-甲氧基苯基)甲基]-4-硝基-1-氧-吡啶-1-鎓-2-胺(2)(38.6g，140.2mmol，产率61.2％)。MS(ESI)计算值C13H13N3O4275,测定值276[M+H]+。
步骤2：在0℃下，向N-[(4-甲氧基苯基)甲基]-4-硝基-1-氧-吡啶-1-鎓-2-胺(5.0g，18.16mmol)的CHCl3(50mL)逐滴加入的PCl3(8.4g，60.8mmol)，加完后将反应混合物升至25℃并剧烈搅拌反应16小时。TLC(PE：EA＝1：1)显示反应完全。将反应混合物过滤，所得固体用PE(30mL*3)洗涤，得到黄色固体化合物N-[(4-甲氧基苯基)甲基]-4-硝基-吡啶-2-胺(3)(4.2克，粗品)未经进一步纯化，直接用于下一步反应。MS(ESI)计算值C15H18N6259,测定值260[M+H]+。
步骤3：常温下，向N-[(4-甲氧基苯基)甲基]-4-硝基-吡啶-2-胺(4.2g，16.2mmol)的甲苯溶液中(10mL)逐滴加入TFA(5.0mL)。然后，将混合物在80℃下搅拌反应2小时。TLC(PE：EA＝1：1)显示反应完全。将混合物在减压下浓缩除去溶剂。将残余物用H2O(50mL)稀释，用固体NaHCO3调节pH至中性，水相用EA(50mL*3)萃取。合并的有机相用无水硫酸钠干燥、过滤、并减压浓缩，所得残留物用柱色谱法纯化(二氧化硅，
Figure PCTCN2017112493-appb-000013
得到橙色固体化合物4-硝基吡啶-2-胺(4)(700mg，5.0mmol，产率31.1％)。MS(ESI)计算值C5H5N3O2139,测定值140[M+H]+。
步骤4：常温下，向4-硝基吡啶-2-胺(200mg，1.4mmol)的DME(5mL)中加入3-溴-2-氧代-丙酸乙酯(280mg，1.4mmol)。所得混合物在25℃下搅拌反应1小时后，减压浓缩除去溶剂，残余物用EtOH(10mL)溶解，并回流反应3小时。TLC显示反应完全。反应液冷却至常温，减压浓缩溶剂。残余物用饱和NaHCO3水溶液(25mL)碱化，水相用DCM(15mL*3)萃取，合并的有机相用无水硫酸钠干燥、过滤、并减压浓缩，所得到残余物用快速柱色谱法(EA:PE＝10-60％)纯化，得到浅黄色 固体化合物7-硝基咪唑并[1,2-]吡啶-2-羧酸乙酯(5)(302mg，产率88.9％)。MS(ESI)计算值C10H9N3O4235,测定值236[M+H]+。
步骤5:常温下，向7-硝基咪唑并[1,2-a]吡啶-2-羧酸乙酯(150mg，637.8mmol)的乙醇(20mL)溶液中，分别加入HCl(7mg，0.2mmol)和PtO2(15mg，0.6mmol)，反应体系重复抽真空充N2三次后，充入H2(50psi)并在50℃搅拌反应16小时。TLC(PE：EA＝1：1)显示反应完全。将反应混合物体积浓缩过半，过滤，得到白色固体化合物7-氨基-5,6,7,8-四氢咪唑并[1,2-α]吡啶-2-羧酸乙酯盐酸盐(6)(120mg，粗品)。MS(ESI)计算值C10H15N3O2209,测定值210[M+H]+。
步骤6:将7-氨基-5,6,7,8-四氢咪唑并[1,2-a]吡啶-2-羧酸乙酯盐酸盐(100mg，0.4mmol)和4-氯-7-(对甲苯磺酰基)吡咯并[2,3-d]嘧啶(137mg，0.4mmol)溶解于n-BuOH(5mL)中，并加入DIEA(158mg，1.2mmol)，所得混合物搅拌回流反应16小时。LC-MS显示反应完全。反应混合液减压浓缩，所得残余物用H2O(10mL)稀释，水相用EA萃取(20mL*3)。合并的有机相用无水硫酸钠干燥、过滤、减压浓缩，得到的残余物通过制备型TLC(PE：EA＝0:1)纯化得到浅黄色固体化合物7-[[7-(对甲苯磺酰基)吡咯并[2,3-d]嘧啶-4-基]氨基]-5,6,7,8-四氢咪唑并[1,2-a]吡啶-2-羧酸乙酯(7)(55mg，0.11mmol，产率28.1％)。MS(ESI)计算值C23H24N6O4S 480,测定值481[M+H]+。
步骤7:在0℃下，N2氛围中，向7-[[7-(对甲苯磺酰基)吡咯并[2,3-d]嘧啶-4-基]氨基]-5,6,7,8-四氢咪唑并[1,2-a]吡啶-2-羧酸乙酯(3.0g，6.2mmol)的THF(150mL)溶液中,分批加入NaH(499mg，12.5mmol)。该混合物在此温度下继续搅拌1小时，然后逐滴加入MeI(7.1g，50.2mmol)，加完后，移到常温继续搅拌1小时。TLC显示反应完成。加入饱和NH4Cl(10mL)淬灭，稍后加入冰水(50mL)冲释，水相用DCM/MeOH(3：1,50mL*3)混合溶剂萃取。将合并的有机相用硫酸钠干燥、过滤、减压浓缩，得到粗产物用快速柱色谱法(DCM：MeOH＝10：1)纯化得到淡黄色固体7-[甲基-[7-(对甲苯磺酰基)吡咯并[2,3-d]嘧啶-4-基]氨基]-5,6,7,8-四氢咪唑并[1,2-a]吡啶-2-羧酸乙酯(8)(1.5g，产率45％)。MS(ESI)计算值C24H26N6O4S 494,测定值495[M+H]+。
步骤8：在乙基7-[甲基-[7-(对甲苯磺酰基)吡咯[2,3-d]嘧啶-4-基]氨基]-5,6,7,8-四氢咪唑[1,2-a]吡啶-2-羧酸乙酯(4.0g,8.1mmol)的THF(40mL)和H2O(8mL)溶液中，加入LiOH.H2O(509mg,12.1mmol)，将混合物在20℃下搅拌10小时。TLC表明反应物完全被消耗。将反应混合物在减压下除去THF，残余物用2M HCl(4mL)调至pH＝2-3，生成白色固体，将固体滤出并在减压下浓缩得到7-[甲基-[7-(对甲苯磺酰基)吡咯[2,3-d]嘧啶-4-基]氨基]-5,6,7,8-四氢咪唑[1,2-a]吡啶-2-羧酸(9)(3.6g,产率95.4％)为白色固体。MS(ESI)计算值C22H22N6O4S 466,测定值467[M+H]+.
步骤9:在0℃下，向7-[甲基-[7-(对甲苯磺酰基)吡咯[2,3-d]嘧啶-4-基]氨基]-5,6,7,8-四氢咪唑[1,2-a]吡啶-2-羧酸(1.8g,3.9mmol)的DMF(20mL)溶液中，加入CDI(751mg,4.6mmol)，反应液温度升至25℃搅拌2小时后,加入固体氯化铵(2.1g,38.6mmol)后，反应常温过夜。LC-MS显示反应物完全被消耗。将反应混合物倒入冰水(50mL)中，白色固体析出，将固体滤出，用水(20mL)洗涤，减压旋干得到7-[甲基-[7-(对甲苯磺酰基)吡咯[2,3-d]嘧啶-4-基]氨基]-5,6,7,8-四氢咪唑[1,2-a]吡啶-2-甲酰胺(10)(2.5g粗品)为白色固体,产品直接用于下一步。MS(ESI)计算值C22H23N7O3S 465,测定值466[M+H]+。
步骤10:将7-[甲基-[7-(对甲苯磺酰基)吡咯[2,3-d]嘧啶-4-基]氨基]-5,6,7,8-四氢咪唑[1,2-a]吡啶-2-甲酰胺(2.5g,5.4mmol)溶解在THF(20mL),MeOH(10mL)和H2O(6mL)中，加入NaOH(429.6mg,10.7mmol)。将混合物加热至60℃搅拌30分钟。LC-MS显示反应物被完全消耗。将反应混合物在减压下浓缩得到7-[甲基-[7氢吡咯[2,3-d]嘧啶-4-基]氨基]-5,6,7,8-四氢咪唑[1,2-a]吡啶-2-甲酰胺(11)(2.0g粗品)为白色固体，产品直接用于下一步。MS(ESI)计算值C15H17N7O 311,测定值312[M+H]+。
步骤11：在0℃下，向7-[甲基-[7氢吡咯[2,3-d]嘧啶-4-基]氨基]-5,6,7,8-四氢咪唑[1,2-a]吡啶-2-甲酰胺(2.0g,6.4mmol)和三乙胺(3.9g,38.5mmol)的THF(20mL)溶液中逐滴加入TFAA(4.1g,19.3mmol)，加完后，将反应液常温搅拌30分钟。LC-MS显示原料被完全消耗。将反应混合物倒入冰水(20mL)中，用DCM/MeOH(5:1,100mL*2)萃取。 将合并的有机层用饱和食盐水(20mL)洗涤，无水硫酸钠干燥，过滤并在减压下浓缩得到残余物。将残余物通过柱色谱法纯化(DCM/MeOH＝40/1 to 20:1)得到7-[甲基-[7氢吡咯[2,3-d]嘧啶-4-基]氨基]-5,6,7,8-四氢咪唑[1,2-a]吡啶-2-腈(12,378mg,产率为19.8％)。MS(ESI)计算值C15H15N7293,测定值294[M+H]+.1H NMR(400MHz,DMSO-d6)11.44-11.71(m,1H),7.99-8.17(m,2H),7.11-7.20(m,1H),6.63(dd,J＝1.76,3.26Hz,1H),5.33(br.s.,1H),4.21-4.31(m,1H),4.13(dt,J＝4.14,12.49Hz,1H),3.27(s,3H),2.91-3.11(m,2H),2.31-2.44(m,1H),2.07(d,J＝11.54Hz,1H).
步骤12:将消旋的7-[甲基-[7氢吡咯[2,3-d]嘧啶-4-基]氨基]-5,6,7,8-四氢咪唑[1,2-a]吡啶-2-腈(30mg,102.3umol)通过手性柱分离得到化合物1，10mg，产率为32.8％。
SFC分离条件:
柱:AD(250mm*30mm,10um)手性柱
流动相:A:超临界CO2,B:B:乙醇(含0.1％异丙醇),A:B＝55:45
流速:80mL/min
柱温:38℃
波长:220nm
喷射压力:100Bar
喷嘴温度:60℃
蒸发温度:20℃
修整温度:25℃
化合物1:保留时间6.407min；MS(ESI)计算值C15H15N7293,测定值294[M+H]+.纯度98.8％，e.e.98.9％；[α]D 20＝+78.4°(c＝0.6，DMSO)。MS ESI calcd.For C15H15N7[M+H]+294,found 294.1H NMR(400MHz,DMSO-d6)δppm 2.02-2.15(m,1H)2.39(qd,J＝12.42,5.90Hz,1H)2.92-3.12(m,2H)3.28(s,3H)4.05-4.36(m,2H)5.20-5.45(m,1H)6.64(dd,J＝3.39,1.88Hz,1H)7.17(dd,J＝3.26,2.51Hz,1H)8.02-8.17(m,2H)11.69(br s,1H).
实施例2：化合物3的F晶型及化合物1的晶型A的制备将1g化合物1加入丙酮5mL和0.5mL TFA中，加热回流，再加入10mL的MTBE，过滤除去不溶物，所得溶液静置12h,析出固体，过滤，滤饼 用MTBE洗涤，干燥得到化合物1的三氟乙酸盐，即化合物3的F晶型。将化合物3按照每克加入10mL水和0.1mLTFA和1mL MeOH溶解后，用饱和NaHCO3溶液将体系调至碱性，此时析出白色固体，过滤，滤饼用H2O洗涤(5mL*3)除去无机盐。真空干燥得到游离的白色固体，即为化合物1的A晶型。
实施例3：化合物1的B晶型的制备
取大约20mg的合物1的A晶型中加入20mL乙醇，超声助溶，离心取上清液置于通风橱中自然挥发。残留固体样品置于真空干燥箱中(30℃)干燥过夜，得化合物1的B晶型。
实施例4：化合物1的C晶型的制备
取大约20mg的合物1的A晶型中加入20mL四氢呋喃，超声助溶，离心取上清液置于通风橱中自然挥发。残留固体样品置于真空干燥箱中(30℃)干燥过夜，得化合物1的C晶型。
实施例5：化合物1的D晶型的制备
取大约25mg的合物1的A晶型中逐步加入乙醇-水(3:1)溶剂混合物10mL，置于磁力搅拌器上(50℃)加热溶解，趁热快速过滤，滤液置于5℃冰箱中冷却。析出的固体样品置于真空干燥箱中(30℃)干燥过夜，得化合物1的D晶型。
实施例:6：化合物2的制备
取60mg的化合物1加入到玻璃瓶中，加入2mL的DMSO，在磁力搅拌器上加热使其溶解(50℃)；然后缓慢加入对甲苯磺酸(化合物1：对甲苯磺酸的摩尔比为1:1)并观察现象，样品均为溶液状态，无沉淀产生。加热搅拌1小时后，关闭加热，样品溶液自然冷却并继续进行搅拌。3小时后，样品仍为溶液，加入乙酸乙酯，溶液旋蒸浓缩后进行冷冻干燥得化合物2。
实施例7：化合物2的E晶型的制备
取大约40mg的原化合物2加入0.4mL甲醇成悬浊液。悬浊液样品置于恒温均匀仪上(40℃)振摇2天(避光)。残留的固体物离心分离，并在25℃真空干燥箱中干燥过夜，得化合物2的E晶型。
实验例1：化合物1的A晶型在不同溶剂中的溶解度实验
本溶解度实验是在常温条件下采用手动逐级稀释的方法并同时观察溶解情况进行测定的。大约2mg的化合物1的A晶型加入到不同的液相 小瓶中，然后少量多次加入有机溶剂或溶剂混合物(表7)，观察化合物1的A晶型的溶解情况。试验结果见表7。
表:7：A晶型在不用溶剂中的溶解度
编号 溶剂 溶解度(mg/mL) 结论
1 甲醇 <2 微溶或极微溶解
2 乙醇 <2 微溶或极微溶解
3 异丙醇 <2 微溶或极微溶解
4 正丁醇 <2 微溶或极微溶解
5 乙腈 <2 微溶或极微溶解
6 丙酮 <2 微溶或极微溶解
7 甲基乙基酮 <2 微溶或极微溶解
8 甲基异丁基酮 <2 微溶或极微溶解
9 乙酸乙酯 <2 微溶或极微溶解
10 乙酸异丙酯 <2 微溶或极微溶解
11 甲基叔丁基醚 <2 微溶或极微溶解
12 四氢呋喃 <2 微溶或极微溶解
13 2-甲基四氢呋喃 <2 微溶或极微溶解
14 甲苯 <2 微溶或极微溶解
15 庚烷 <2 微溶或极微溶解
16 环己烷 <2 微溶或极微溶解
17 1,4-二氧六环 <2 微溶或极微溶解
18 水 <2 微溶或极微溶解
19 甲醇-水(1:1) <2 微溶或极微溶解
20 甲醇-水(3:1) <2 微溶或极微溶解
21 乙醇-水(1:1) <2 微溶或极微溶解
22 乙醇-水(3:1) <2 微溶或极微溶解
23 乙腈-水(1:1) <2 微溶或极微溶解
24 丙酮-水(1:2) <2 微溶或极微溶解
25 异丙醇-水(1:1) <2 微溶或极微溶解
实验例2：化合物1的A晶型在不同溶剂中的稳定性试验
取30mg的化合物1的A晶型多份，分别加入0.2mL的下表中的单一或混合溶剂，40℃条件下搅拌2天后离心。收集所有样品中的固体，于真空干燥箱中(25℃)干燥过夜，XRPD检测其晶型状态。结果见表8。
表8：化合物1的A晶型在不同溶剂中的稳定性实验
序号 溶剂 外观(2天) 结果
1 甲醇 混悬液 A晶型
2 乙醇 混悬液 A晶型
3 异丙醇 混悬液 A晶型
4 丙酮 混悬液 A晶型
5 乙酸乙酯 混悬液 A晶型
6 四氢呋喃 混悬液 A晶型
7 甲醇-水(3:1) 混悬液 A晶型
8 乙醇-水(3:1) 混悬液 A晶型
9 丙酮-水(1:2) 混悬液 A晶型
10 异丙醇-水(1:1) 混悬液 A晶型
实验例3：化合物2的E晶型在高温，高湿及强光照条件下的固体稳定性试验
依据《原料药与制剂稳定性试验指导原则》(中国药典2015版四部通则9001)，考察化合物2的E晶型在高温(60℃，敞口)，高湿(室温/相对湿度92.5％，敞口)及强光照(5000lx，密闭)条件下的稳定性。
取适量化合物2的E晶型样品置于玻璃样品瓶的底部，摊成薄薄一层。高温及高湿条件下放置的样品用铝箔纸封瓶口，并在铝箔纸上扎些小孔，保证样品能与环境空气充分接触；强光照条件下放置的样品用螺纹瓶盖密封。不同条件下放置的样品于第5天，10天取样检测XRPD，检测结果与0天的初始检测结果进行比较，试验结果见下表9所示：
表9：化合物2的E晶型的固体稳定性试验
Figure PCTCN2017112493-appb-000014
Jak1,2,Jak3激酶体外活性测试
实验材料
重组人源JAK1、JAK2、JAK3蛋白酶均购自Life technology。LANCE Ultra ULightTM-JAK-1(Tyr1023)peptide和LANCE Eu-W1024 Anti-phosphotyrosine(PT66) 均购自PerkinElmer。使用多联酶标仪Envision(PerkinElmer)读板。
实验方法
将测试化合物进行3倍浓度梯度稀释，终浓度为10uM到0.17nM 11个浓度，每个浓度两个复孔；DMSO在检测反应中的含量为1％。
JAK1酶反应：
2nM JAK1蛋白激酶,50nM LANCE Ultra ULightTM-JAK-1(Tyr1023)peptide,38uM ATP，50mM HEPES(pH7.5),10mM MgCl2,1mM EGTA,2mM DTT，0.01％BRIJ-35。检测板为White Proxiplate 384-Plus plate(PerkinElmer)，室温反应90分钟，反应体系为10ul。
JAK2酶反应：
0.02nM JAK2蛋白激酶,50nM LANCE Ultra ULightTM-JAK-1(Tyr1023)peptide,12uM ATP，50mM HEPES(pH7.5),10mM MgCl2,1mM EGTA,2mM DTT，0.01％BRIJ-35。检测板为White Proxiplate 384-Plus plate(PerkinElmer)，室温反应60分钟，反应体系为10ul。
JAK3酶反应：
0.05nM JAK2蛋白激酶,50nM LANCE Ultra ULightTM-JAK-1(Tyr1023)peptide,4uM ATP，50mM HEPES(pH 7.5),10mM MgCl2,1mM EGTA,2mM DTT，0.01％BRIJ-35。检测板为White Proxiplate 384-Plus plate(PerkinElmer)，室温反应90分钟，反应体系为10ul。
反应检测：
加10ul检测试剂至反应板中，其中LANCE Eu-W1024 Anti-phosphotyrosine(PT66)终浓度为2nM，EDTA终浓度为10mM，室温孵育60分钟，Envision仪器读板。
数据分析
通过下列公式将读数转化成抑制率(％)＝(Min-Ratio)/(Max-Min)×100％。
4参数曲线拟合(Model 205 in XLFIT5,iDBS)测得IC50数据，具体见表9
表9
化合物 JAK1 JAK2
化合物1 A B
A≤10nM；10＜B≤100nM.
化合物1对JAK1具有强的抑制活性同时对JAK2的抑制活性较弱,.体现对JAK较好的选择性抑制.

Claims (20)

  1. 化合物1的A晶型，其X射线粉末衍射图谱在下列2θ角处具有特征衍射峰：12.38±0.2°、13.34±0.2°、22.09±0.2°。
    Figure PCTCN2017112493-appb-100001
  2. 根据权利要求1所述化合物1的A晶型，其X射线粉末衍射图谱在下列2θ角处具有特征衍射峰：12.38±0.2°，13.34±0.2°，15.85±0.2°，22.09±0.2°，23.71±0.2°，25.38±0.2°，26.21±0.2°，26.81±0.2°。
  3. 根据权利要求2所述化合物1的A晶型，其XRPD图谱如图1所示。
  4. 化合物1的B晶型，其X射线粉末衍射图谱在下列2θ角处具有特征衍射峰：12.25±0.2°、21.97±0.2°、23.62±0.2°。
  5. 根据权利要求4所述化合物1的B晶型，其X射线粉末衍射图谱在下列2θ角处具有特征衍射峰：12.25±0.2°，13.24±0.2°，15.77±0.2°，21.97±0.2°，23.62±0.2°，25.24±0.2°，26.70±0.2°，37.51±0.2°。
  6. 根据权利要求5所述化合物1的B晶型，其XRPD图谱如图4所示。
  7. 化合物1的C晶型，其X射线粉末衍射图谱在下列2θ角处具有特征衍射峰：12.40±0.2°、37.65±0.2°。
  8. 根据权利要求7所述化合物1的C晶型，其X射线粉末衍射图谱在下列2θ角处具有特征衍射峰：12.40±0.2°，13.37±0.2°，21.51±0.2°，22.14±0.2°，24.87±0.2°，25.40±0.2°，37.65±0.2°。
  9. 根据权利要求8所述化合物1的C晶型，其XRPD图谱如图7所示。
  10. 化合物1的D晶型，其X射线粉末衍射图谱在下列2θ角处具有特征衍射峰：12.36±0.2°、37.62±0.2°。
  11. 根据权利要求10所述化合物1的D晶型，其X射线粉末衍射图谱在下列2θ角处具有特征衍射峰：12.36±0.2°，24.84±0.2°，37.62±0.2°。
  12. 根据权利要求11所述化合物1的D晶型，其XRPD图谱如图10所示。
  13. 化合物1的对甲苯磺酸盐，其如化合物2所示。
    Figure PCTCN2017112493-appb-100002
  14. 化合物2的E晶型，其X射线粉末衍射图谱在下列2θ角处具有特征衍射峰：6.21±0.2°、10.92±0.2°、12.78±0.2°。
  15. 根据权利要求14所述化合物2的E晶型，其X射线粉末衍射图谱在下列2θ角处具有特征衍射峰：6.21±0.2°，10.92±0.2°，12.34±0.2°，12.78±0.2°，15.16±0.2°，20.23±0.2°，22.77±0.2°，23.03±0.2°。
  16. 根据权利要求15所述化合物2的E晶型，其XRPD图谱如图13所示。
  17. 化合物1的对三氟乙酸盐，其如化合物3所示。
    Figure PCTCN2017112493-appb-100003
  18. 化合物3的F晶型，其X射线粉末衍射图谱在下列2θ角处具有特征衍射峰：12.89±0.2°、18.79±0.2°、24.70±0.2°。
  19. 根据权利要求18所述化合物3的F晶型，其X射线粉末衍射图谱在下列2θ角处具有特征衍射峰：12.89±0.2°，15.78±0.2°，17.67±0.2°，18.79±0.2°，19.38±0.2°，20.47±0.2°，24.70±0.2°，25.66±0.2°。
  20. 根据权利要求39所述化合物3的F晶型，其XRPD图谱如图16所示。
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