TW201524977A - 吡咯并［２，３－ｄ］嘧啶基、吡咯并［２，３－ｂ］吡基及吡咯并［２，３－ｄ］吡啶基丙烯醯胺 - Google Patents

吡咯并［２，３－ｄ］嘧啶基、吡咯并［２，３－ｂ］吡基及吡咯并［２，３－ｄ］吡啶基丙烯醯胺 Download PDF

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Abstract

本發明提供具有醫藥活性的吡咯并[2,3-d]嘧啶基及吡咯并[2,3-d]吡啶基丙烯醯胺及其類似物。該等化合物適用於抑制傑納斯激酶(Janus Kinase，JAK)。本發明亦係關於組合物、包含製備該等化合物之方法，以及治療及預防由JAK介導之病狀的方法。

Description

吡咯并[2,3-D]嘧啶基、吡咯并[2,3-B]吡 基及吡咯并[2,3-D]吡啶基丙烯醯胺
本發明提供具有醫藥活性的雜環丙烯醯胺，尤其是吡咯并[2,3-d]嘧啶基、吡咯并[2,3-b]吡基及吡咯并[2,3-d]吡啶基丙烯醯胺及其類似物。該等化合物適用於抑制傑納斯激酶(JAK)。本發明亦關於組合物，包含製備該等化合物之方法，以及治療及預防由JAK介導之病狀的方法。
蛋白激酶為催化蛋白質中之特定殘基發生磷酸化的酶家族，大致歸類成酪胺酸及絲胺酸/蘇胺酸激酶。由突變、過度表現或不當調節、異常調節或失調產生的不當激酶活性以及生長因子或細胞激素的過度產生或產生不足已與許多疾病有關，包括(但不限於)癌症、心血管病、過敏、哮喘及其他呼吸疾病、自體免疫疾病、發炎疾病、骨疾病、代謝障礙，及神經及神經退化性病症，諸如阿茲海默氏症(Alzheimer's disease)。不當激酶活性觸發多種生物學細胞反應，此等細胞反應與細胞生長、細胞分化、存活、細胞凋亡、有絲分裂發生、細胞週期控制以及細胞遷移性相關，牽涉前述疾病及相關疾病。
因此，蛋白激酶作為治療性干預的標靶已顯現一類重要的酶。詳言之，細胞蛋白酪胺酸激酶之JAK家族(JAK1、JAK2、JAK3及 Tyk2)在細胞激素信號傳導中起主要作用(Kisseleva等人，Gene,2002,285,1；Yamaoka等人，Genome Biology,2004,5,253)。細胞激素在結合至其受體時活化JAK，接著使細胞激素受體發生磷酸化，藉此產生信號傳導分子(尤其是信號轉導子及轉錄活化子(STAT)家庭成員)的對接位點，最終引起基因表現。已知許多細胞激素可活化JAK家族。此等細胞激素包括IFN家族(IFN-α、IFN-β、IFN-Ω、限制素(Limitin)、IFN-γ、IL-10、IL-19、IL-20、IL-22)、gp130家族(IL-6、IL-11、OSM、LIF、CNTF、NNT-1/BSF-3、G-CSF、CT-1、瘦素(Leptin)、IL-12、IL-23、IL-27及IL-35)、γ共鏈家族(IL-2、IL-4、IL-7、IL-9、IL-15、IL-21)、及IL-13、TLSP、IL-3家族(IL-3、IL-5、GM-CSF)、單鏈家族(EPO、GH、PRL、TPO)、受體酪胺酸激酶(EGF、PDGF、CSF-1、HGF)，及G蛋白偶合受體(AT1)。
仍需要有效地且選擇性地抑制特定JAK酶，詳言之JAK3的新穎化合物。JAK3為由JAK1、JAK2、JAK3及TYK2組成之傑納斯蛋白激酶家族中之一員，且在所有組織中受到各種程度的表現。許多細胞激素受體經由以下組合之JAK激酶對進行信號傳導：JAK1/JAK2、JAK1/JAK3、JAK1/TYK2、JAK2/TYK2或JAK2/JAK2。動物研究已顯示，JAK3牽涉免疫系統之發育、功能及恆定。經由抑制JAK3激酶活性來調節免疫活性可證明適用於治療各種免疫病症(Murray,P.J.J.Immunol.,178,2623-2629(2007)；Kisseleva,T.等人，Gene,285,1-24(2002)；O'Shea,J.J.等人，Cell,109，(增刊)S121-S131(2002))，同時避免JAK2依賴性紅血球生成素(EPO)及血小板生成素(TPO)信號傳導(Neubauer,H.等人，Cell,93(3),397-409(1998)；Parganas,E.等人，Cell,93(3),385-95(1998))。
本發明提供具有以下結構之化合物：
或其醫藥學上可接受之鹽或溶劑合物，或其對映異構體或非對映異構體，且其中R2係選自由以下組成之群：氫、氘、C1-C6直鏈或分支鏈烷基、C3-C6環烷基、C6-C10芳基、單環或雙環雜芳基(包含5員及/或6員環)、(芳基)C1-C6直鏈或分支鏈烷基、(雜芳基)C1-C6直鏈或分支鏈烷基、(雜環)C1-C6直鏈或分支鏈烷基、(C1-C6直鏈或分支鏈烷基)芳基、(C1-C6直鏈或分支鏈烷基)雜芳基、(C1-C6直鏈或分支鏈烷基)雜環、C1-C6直鏈或分支鏈全氟烷基、C1-C6直鏈或分支鏈烷氧基、C1-C6直鏈或分支鏈全氟烷氧基、鹵素、氰基、羥基、胺基、羧基、胺基羰基、(C1-C6直鏈或分支鏈烷基)胺基羰基胺基、(C1-C6直鏈或分支鏈烷基)胺基羰基、-SOR12、-SO2R12、-NR13SO2R12、-SO2NR13R14及-NR13SO2NR14R15；其中該烷基、芳基及雜芳基獨立地視情況經一或多個選自由以下組成之群的取代基取代：鹵基、羥基、甲氧基、胺基、氰基、烷胺基、二烷胺基、CF3、胺基羰基、(C1-C6直鏈或分支鏈烷基)胺基羰基，及C3-C6環烷基；R3係選自由以下組成之群：氫、氘、C1-C6直鏈或分支鏈烷基、C1-C6直鏈或分支鏈全氟烷基、鹵素及氰基；A為--(CRaRb) q -(CRcRd) r --，其中Ra、Rb、Rc及Rd獨立地選自氫、C1-C6直鏈或分支鏈烷基、C1-C6直鏈或分支鏈全氟烷基、C6-C10芳基、單環或雙環雜芳基(包含5員及/或6員環)、烷芳基、(芳基)C1-C6直 鏈或分支鏈烷基、(雜芳基)C1-C6直鏈或分支鏈烷基、鹵素、氰基、羥基、C1-C6直鏈或分支鏈烷氧基、胺基、羧基、胺基羰基、(雜環)C1-C6直鏈或分支鏈烷基、(C1-C6直鏈或分支鏈烷基)芳基、(C1-C6直鏈或分支鏈烷基)雜芳基，及(C1-C6直鏈或分支鏈烷基)雜環，其中該烷基視情況進一步經一或多個選自由以下組成之群的取代基取代：鹵基、羥基、甲氧基、胺基、烷基胺基、二烷基胺基、CF3及C3-C6環烷基；R0、R1、R4、R5、R6、R7、R8、R9及R10獨立地選自氫、C1-C6直鏈或分支鏈烷基、C1-C6直鏈或分支鏈全氟烷基、C6-C10芳基、單環或雙環雜芳基(包含5員及/或6員環)、(芳基)C1-C6直鏈或分支鏈烷基、(雜芳基)C1-C6直鏈或分支鏈烷基、雜芳基、鹵素、氰基、羥基、C1-C6直鏈或分支鏈烷氧基、胺基、羧基、胺基羰基、(雜環)C1-C6直鏈或分支鏈烷基、(C1-C6直鏈或分支鏈烷基)芳基、(C1-C6直鏈或分支鏈烷基)雜芳基，及(C1-C6直鏈或分支鏈烷基)雜環，其中該烷基視情況進一步經一或多個選自由以下組成之群的取代基取代：鹵基、羥基、甲氧基、胺基、烷基胺基、二烷基胺基、CF3及C3-C6環烷基；其中，或者，R0或R1及/或R6或R7分別可與R4、R5、Ra、Rb、Rc或Rd中之任一者一起獨立地形成一鍵或C1-C6直鏈烷基鏈；及/或，或者，R4或R5分別可與Ra、Rb、Rc或Rd中之任一者一起獨立地形成一鍵或C1-C6直鏈烷基鏈；及/或，或者，R8與R9可一起形成視情況含有1或2個O或N原子的3至6員環；R11為氫或氘；R12、R13、R14及R15獨立地選自氫、C1-C6直鏈或分支鏈烷基、C1-C6直鏈或分支鏈全氟烷基、C6-C10芳基、烷芳基，及(芳基)C1-C6直鏈或分支鏈烷基；Y為O或N，其中若Y為O，則n為0；連至Z及Z'之虛線鍵之一且僅一者構成單鍵，另一者不存在，且 若連至Z之虛線鍵為單鍵，則Z為C，且Z'為N或CR16；或者，若連至Z'之虛線鍵為單鍵，則Z為CR16或N，且Z'為C；其中R16為C1-C4烷基、C6-C10芳基、單環或雙環雜芳基(包含5員及/或6員環)、(芳基)C1-C6直鏈或分支鏈烷基、(雜芳基)C1-C6直鏈或分支鏈烷基、(雜環)C1-C6直鏈或分支鏈烷基、(C1-C6直鏈或分支鏈烷基)芳基、(C1-C6直鏈或分支鏈烷基)雜芳基或(C1-C6直鏈或分支鏈烷基)雜環，其中該烷基視情況進一步經一或多個選自由以下組成之群的取代基取代：鹵基、羥基、甲氧基、胺基、CF3及C3-C6環烷基；X及連至其之虛線鍵可存在或不存在，其中(a)若X存在，則Y為N且X為O或--(CReRf) s --，其中Re及Rf獨立地為氫、氘、鹵基、羥基、C1-C4烷氧基、胺基、CF3、C1-C6直鏈或分支鏈烷基、C3-C6環烷基、C6-C10芳基、單環或雙環雜芳基(包含5員及/或6員環)、(芳基)C1-C6直鏈或分支鏈烷基、(C1-C6直鏈或分支鏈烷基)雜芳基、(雜芳基)C1-C6直鏈或分支鏈烷基或(雜環)C1-C6直鏈或分支鏈烷基，且該等虛線鍵存在且為單鍵，其中若n為0，且X為O，則該O鍵結至H且介於X與--(CH2) n --之間的該虛線鍵不存在，且若X為--(CReRf) s --，則X直接鍵結至Y；及(b)若X不存在，則該等虛線鍵不存在且n為0，其中若Y為N，則(i)該N原子經H取代；(ii)Z為C，Z'為C或N，連至Z的該虛線鍵為單鍵，連至Z'之該虛線鍵不存在；或(iii)Z為C或N，Z'為C，連至Z'的該虛線鍵為單鍵，連至Z的該虛線鍵不存在，其中作為N原子之該Y可與R2及插入其間的原子一起形成視情況經C1-C6直鏈或分支鏈烷基或C3-C6環烷基取代的6員環；及n、p、q、r及s獨立地為0、1或2。
在其他態樣中，本發明亦提供：包含醫藥學上可接受之載劑及本發明化合物的醫藥組合物；治療或預防選自以下之病症或病狀的方法：類風濕性關節炎、 肌炎、脈管炎、天疱瘡、大皰性類天疱瘡、發炎性腸病(包括克羅恩氏病(Crohn's disease)及潰瘍性結腸炎、腹瀉病、直腸炎、嗜伊紅血球性胃腸炎或肥大細胞增多症)、阿茲海默氏症、狼瘡、腎炎、全身性紅斑性狼瘡症、牛皮癬、濕疹皮膚炎、瘙癢症或其他瘙癢性病狀、白斑病、禿頭症、自體免疫甲狀腺病症、多發性硬化、嚴重抑鬱症、過敏、哮喘、休格連氏疾病(Sjogren's disease)、萊特氏症候群(Reiter's syndrome)、多發性肌炎-皮肌炎、全身性硬化症、結節性多動脈炎、乾眼症候群、橋本氏甲狀腺炎(Hashimoto's thyroiditis)、自體免疫性溶血性貧血、惡性貧血之自體免疫萎縮性胃炎、自體免疫腦脊髓炎、自體免疫睾丸炎、古德巴士德氏疾病(Goodpasture's disease)、自體免疫血小板減少症、交感神經性眼炎、重症肌無力、格雷夫氏病(Graves' disease)、原發性膽汁性肝硬化、慢性侵襲性肝炎、膜性腎絲球病變、器官移植排斥、移植物抗宿主病、器官及細胞移植排斥(諸如骨髓、軟骨、角膜、心臟、椎間盤、胰島、腎臟、肢體、肝臟、肺、肌肉、肌母細胞、神經、胰臟、皮膚、小腸或氣管，或異種移植，包括科幹氏症候群(Cogan's syndrome))、僵直性脊椎炎、韋格納氏肉芽腫病(Wegener's granulomatosis)、自體免疫禿頭症、I型或幼年發病型糖尿病及糖尿病併發症，或甲狀腺炎、慢性肺阻塞性病症、急性呼吸性疾病、惡病質；癌症，包括消化道/胃腸道癌症、結腸癌、肝癌、皮膚癌(包括肥大細胞腫瘤及鱗狀細胞癌)、乳房及乳腺癌症、卵巢癌、前列腺癌、白血病、成人T細胞白血病、活化B細胞樣淋巴瘤、彌漫性大B細胞淋巴瘤、腎臟癌、肺癌、肌肉癌、骨癌、膀胱癌、腦癌、黑色素瘤(包括口腔及轉移性黑色素瘤)、卡波西氏肉瘤(Kaposi's sarcoma)、敗血性休克、心肺功能異常、急性骨髓白血病、T細胞急性淋巴母細胞白血病、多發性骨髓瘤、骨髓增生性病症、增生性糖尿病性視網膜病變或血管生成相關性病症，包括實體腫瘤、胰 臟癌、腦瘤、神經膠質瘤(包括星形細胞瘤、寡樹突神經膠質瘤及神經膠母細胞瘤)、急性CNS損傷(包括創傷性腦損傷、腦炎、中風及脊髓損傷)、癲癇症、癲癇、與神經退化(包括阿茲海默氏症、巴金森氏病(Parkinson's disease)、肌萎縮性側索硬化、亨廷頓氏病(Huntington's disease)、腦缺血、額顯葉癡呆)有關及與神經精神病症(包括精神分裂症、雙極症、耐治療性抑鬱症、創傷後壓力症、焦慮及自體抗體介導性腦病變)有關之慢性神經發炎；眼疾病、病症或病狀，包括眼之自體免疫疾病、角膜結膜炎、春季結膜炎、葡萄膜炎(包括與白塞氏病(Behcet's disease)有關之葡萄膜炎及鏡片誘發性葡萄膜炎)、角膜炎、疱疹性角膜炎、錐體角膜炎、角膜上皮營養不良、角膜白斑、眼天疱瘡、莫倫氏潰瘍(Mooren's ulcer)、鞏膜炎、格雷夫氏眼病(Grave's ophthalmopathy)、沃格特-小柳-原田症候群(Vogt-Koyanagi-Harada syndrome)、乾眼症(乾眼)、小皰、虹膜睫狀體炎、類肉瘤病、內分泌眼病、交感神經性眼炎、過敏性結膜炎及眼新血管生成，該方法包含向個體投與有效量之包含本文所述化合物或其醫藥學上可接受之鹽之組合物的步驟；治療包括以下之病狀或病症的方法：異位性皮膚炎、濕疹、牛皮癬、硬皮病、狼瘡、瘙癢症、其他瘙癢性病狀、過敏性反應(包括哺乳動物之過敏性皮炎)、馬過敏性疾病(包括咬過敏)、夏季濕疹、馬之昆蟲叮癢(sweet itch)、馬氣喘病、發炎性呼吸道疾病、反覆性呼吸道阻塞、呼吸道超反應性及慢性阻塞性肺病，此係藉由向有需要之哺乳動物投與治療有效量之本發明化合物或其醫藥學上可接受之鹽；及製備本發明化合物之方法。根據僅為了舉例而給出之以下說明將進一步瞭解本發明。本發明係關於一類吡咯并[2,3-d]嘧啶基及吡咯并[2,3-d]吡啶基丙烯醯胺及其類似物。特定言之，本發明係關於適用作JAK、尤其JAK3之抑制劑的化合物，包括吡咯并[2,3-d]嘧啶基及吡 咯并[2,3-d]吡啶基丙烯醯胺。經由以下論述及實例將瞭解本發明之各種態樣，然本發明不限於此等態樣。
單獨或組合之術語「烷基」意謂式CnH2n+1之非環狀飽和烴基，其可為直鏈或分支鏈。此等基團之實例包括甲基、乙基、正丙基、異丙基、正丁基、異丁基、第二丁基、第三丁基、戊基、異戊基及己基。除非另外說明，否則烷基包含1至6個碳原子。烷基及各種其他含烴部分中之碳原子含量係藉由字首指示，該字首標明該部分中之碳原子下限個數及上限個數，亦即，字首Ci-Cj指示整數「i」至整數「j」個碳原子(包括在內)之部分。因此，例如，C1-C6烷基係指1至6個碳原子(包括在內)之烷基。
如本文所使用，術語「羥基」意謂OH基團。術語「雜環」係指可經由環氮原子(若雜環連接至碳原子)或環碳原子(在所有情況下)連接的飽和或部分飽和(亦即非芳族)雜環。同樣，經取代時，取代基可位於環氮原子(若取代基經由碳原子連接)或環碳原子(在所有情況下)上。特定實例包括環氧乙基、氮雜環丙烷基、氧雜環丁烷基、氮雜環丁烷基、四氫呋喃基、吡咯啶基、四氫哌喃基、哌啶基、1,4-二氧雜環己烷基、嗎啉基、哌基、氮雜環庚烷基、氧氮雜環庚烷基及二氮呯基。
術語「芳基」係指可經由環碳原子連接的芳族單環或雙環烴。同樣，經取代時，取代基可位於環碳原子上。特定實例包括苯基、甲苯甲醯基、二甲苯基、三甲基苯基及萘基。芳基取代基之實例包括烷基、羥基、鹵基、腈、烷氧基、三氟甲基、甲醯胺基、SO2Me、苯甲基及經取代之苯甲基。
術語「雜芳基」係指可經由環碳原子(在所有情況下)或具有適當價數之環氮原子(雜環連接至碳原子時)連接的芳族雜環。同樣，經取代時，取代基可位於環碳原子(在所有情況下)或具有適當價數之環氮 原子(若取代基經由碳原子連接)上。特定實例包括噻吩基、呋喃基、吡咯基、吡唑基、咪唑基、噁唑基、異噁唑基、噻唑基、異噻唑基、三唑基、噁二唑基、噻二唑基、四唑基、吡啶基、噠基、嘧啶基及吡基。術語「環烷基」意謂式CnH2n-1之單環飽和烴基。實例包括環丙基、環丁基、環戊基、環己基及環庚基。除非另外說明，否則環烷基包含3至8個碳原子。
術語「鹵基」及「鹵素」係指氟(F)、氯(Cl)、溴(Br)或碘(I)。
術語「哺乳動物」係指人類、家畜或伴侶動物。
術語「伴侶動物」係指作為寵物或家養動物飼養的動物。伴侶動物之實例包括狗、貓及嚙齒動物，包括倉鼠、天竺鼠、沙鼠及其類似物、家兔、雪貂及鳥禽。
術語「家畜」係指在農業環境中飼養或培養的動物以產生諸如食物或纖維的產品或獲得其勞動力。在一些實施例中，家畜適於被哺乳動物(例如人類)消費。家畜動物之實例包括牛、山羊、馬、豬、綿羊(包括羔羊)及家兔，以及鳥禽，諸如雞、鴨及火雞。
術語「治療」或「療法」意謂與疾病、病症或病狀有關之症狀減輕，或彼等症狀之進一步發展或惡化停止。視患者之疾病及病狀而定，如本文所使用之術語「療法」可包括治癒性、緩解性及防治性療法中之一或多者。療法亦可包括將本發明之醫藥調配物與其他療法組合投與。
術語「治療有效」表示藥劑能夠預防或改善病症嚴重度，同時避免通常與替代療法有關的不良副作用。片語「治療有效」應理解為等效於片語「有效治療、預防或改善」，且兩者均指組合療法中所用之各藥劑之量能夠達成癌症、心血管疾病或疼痛及發炎之嚴重度改善及各藥劑單獨療法之發病頻率改善、同時避免通常與替代療法有關之不良副作用的目標。
「醫藥學上可接受」意謂適用於哺乳動物、伴侶動物或家畜動物。
若取代基被描述為「獨立地選自」一個群組，則各取代基獨立於其他取代基經選擇。因此，各取代基與其他取代基可相同或不同。
本發明係關於作為適用於治療與JAK3調節異常有關之疾病及病狀之選擇性JAK3調節劑的新穎化合物。本發明進一步提供包含此等JAK3調節劑之醫藥組合物以及治療及預防此等疾病及病狀之方法。因此，本發明提供具有以下結構之化合物：
或其醫藥學上可接受之鹽或溶劑合物，或其對映異構體或非對映異構體，且其中R2係選自由以下組成之群：氫、氘、C1-C6直鏈或分支鏈烷基、C3-C6環烷基、C6-C10芳基、單環或雙環雜芳基(包含5員及/或6員環)、(芳基)C1-C6直鏈或分支鏈烷基、(雜芳基)C1-C6直鏈或分支鏈烷基、(雜環)C1-C6直鏈或分支鏈烷基、(C1-C6直鏈或分支鏈烷基)芳基、(C1-C6直鏈或分支鏈烷基)雜芳基、(C1-C6直鏈或分支鏈烷基)雜環、C1-C6直鏈或分支鏈全氟烷基、C1-C6直鏈或分支鏈烷氧基、C1-C6直鏈或分支鏈全氟烷氧基、鹵素、氰基、羥基、胺基、羧基、胺基羰基、(C1- C6直鏈或分支鏈烷基)胺基羰基胺基、(C1-C6直鏈或分支鏈烷基)胺基羰基、-SOR12、-SO2R12、-NR13SO2R12、-SO2NR13R14及-NR13SO2NR14R15；其中該烷基、芳基及雜芳基獨立地視情況經一或多個選自由以下組成之群的取代基取代：鹵基、羥基、甲氧基、胺基、氰基、烷胺基、二烷胺基、CF3、胺基羰基、(C1-C6直鏈或分支鏈烷基)胺基羰基，及C3-C6環烷基；R3係選自由以下組成之群：氫、氘、C1-C6直鏈或分支鏈烷基、C1-C6直鏈或分支鏈全氟烷基、鹵素及氰基；A為--(CRaRb) q -(CRcRd) r --，其中Ra、Rb、Rc及Rd獨立地選自氫、C1-C6直鏈或分支鏈烷基、C1-C6直鏈或分支鏈全氟烷基、C6-C10芳基、單環或雙環雜芳基(包含5員及/或6員環)、烷芳基、(芳基)C1-C6直鏈或分支鏈烷基、(雜芳基)C1-C6直鏈或分支鏈烷基、鹵素、氰基、羥基、C1-C6直鏈或分支鏈烷氧基、胺基、羧基、胺基羰基、(雜環)C1-C6直鏈或分支鏈烷基、(C1-C6直鏈或分支鏈烷基)芳基、(C1-C6直鏈或分支鏈烷基)雜芳基，及(C1-C6直鏈或分支鏈烷基)雜環，其中該烷基視情況進一步經一或多個選自由以下組成之群的取代基取代：鹵基、羥基、甲氧基、胺基、烷基胺基、二烷基胺基、CF3及C3-C6環烷基；R0、R1、R4、R5、R6、R7、R8、R9及R10獨立地選自氫、C1-C6直鏈或分支鏈烷基、C1-C6直鏈或分支鏈全氟烷基、C6-C10芳基、單環或雙環雜芳基(包含5員及/或6員環)、(芳基)C1-C6直鏈或分支鏈烷基、(雜芳基)C1-C6直鏈或分支鏈烷基、雜芳基、鹵素、氰基、羥基、C1-C6直鏈或分支鏈烷氧基、胺基、羧基、胺基羰基、(雜環)C1-C6直鏈或分支鏈烷基、(C1-C6直鏈或分支鏈烷基)芳基、(C1-C6直鏈或分支鏈烷基)雜芳基，及(C1-C6直鏈或分支鏈烷基)雜環，其中該烷基視情況進一步經一或多個選自由以下組成之群的取代基取代：鹵基、羥基、甲氧基、胺基、烷基胺基、二烷基胺基、CF3及C3-C6環烷基；其中，或 者，R0或R1及/或R6或R7分別可與R4、R5、Ra、Rb、Rc或Rd中之任一者一起獨立地形成一鍵或C1-C6直鏈烷基鏈；及/或，或者，R4或R5分別可與Ra、Rb、Rc或Rd中之任一者一起獨立地形成一鍵或C1-C6直鏈烷基鏈；及/或，或者，R8與R9可一起形成視情況含有1或2個O或N原子的3至6員環；R11為氫或氘；R12、R13、R14及R15獨立地選自氫、C1-C6直鏈或分支鏈烷基、C1-C6直鏈或分支鏈全氟烷基、C6-C10芳基、烷芳基，及(芳基)C1-C6直鏈或分支鏈烷基；Y為O或N，其中若Y為O，則n為0；連至Z及Z'之虛線鍵之一且僅一者構成單鍵，另一者不存在，且若連至Z之虛線鍵為單鍵，則Z為C，且Z'為N或CR16；或者，若連至Z'之虛線鍵為單鍵，則Z為CR16或N，且Z'為C；其中R16為C1-C4烷基、C6-C10芳基、單環或雙環雜芳基(包含5員及/或6員環)、(芳基)C1-C6直鏈或分支鏈烷基、(雜芳基)C1-C6直鏈或分支鏈烷基、(雜環)C1-C6直鏈或分支鏈烷基、(C1-C6直鏈或分支鏈烷基)芳基、(C1-C6直鏈或分支鏈烷基)雜芳基或(C1-C6直鏈或分支鏈烷基)雜環，其中該烷基視情況進一步經一或多個選自由以下組成之群的取代基取代：鹵基、羥基、甲氧基、胺基、CF3及C3-C6環烷基；X及連至其之虛線鍵可存在或不存在，其中(a)若X存在，則Y為N且X為O或--(CReRf) s --，其中Re及Rf獨立地為氫、氘、鹵基、羥基、C1-C4烷氧基、胺基、CF3、C1-C6直鏈或分支鏈烷基、C3-C6環烷基、C6-C10芳基、單環或雙環雜芳基(包含5員及/或6員環)、(芳基)C1-C6直鏈或分支鏈烷基、(C1-C6直鏈或分支鏈烷基)雜芳基、(雜芳基)C1-C6直鏈或分支鏈烷基或(雜環)C1-C6直鏈或分支鏈烷基，且該等虛線鍵存在且為單鍵，其中若n為0，且X為O，則該O鍵結至H且介於X與-- (CH2) n --之間的該虛線鍵不存在，且若X為--(CReRf) s --，則X直接鍵結至Y；及(b)若X不存在，則該等虛線鍵不存在且n為0，其中若Y為N，則(i)該N原子經H取代；(ii)Z為C，Z'為C或N，連至Z的該虛線鍵為單鍵，連至Z'之該虛線鍵不存在；或(iii)Z為C或N，Z'為C，連至Z'的該虛線鍵為單鍵，連至Z的該虛線鍵不存在，其中作為N原子之該Y可與R2及插入其間的原子一起形成視情況經C1-C6直鏈或分支鏈烷基或C3-C6環烷基取代之6員環；及n、p、q、r及s獨立地為0、1或2。
在一個實施例中，本發明提供具有以下結構之化合物：
或其醫藥學上可接受之鹽或溶劑合物，或其對映異構體或非對映異構體，且其中R2係選自由以下組成之群：氫、氘、C1-C6直鏈或分支鏈烷基、C3-C6環烷基、C6-C10芳基、單環或雙環雜芳基(包含5員及/或6員環)、(芳基)C1-C6直鏈或分支鏈烷基、(雜芳基)C1-C6直鏈或分支鏈烷基、(雜環)C1-C6直鏈或分支鏈烷基、(C1-C6直鏈或分支鏈烷基)芳基、(C1-C6直鏈或分支鏈烷基)雜芳基、(C1-C6直鏈或分支鏈烷基)雜環、C1-C6直鏈或分支鏈全氟烷基、C1-C6直鏈或分支鏈烷氧基、C1-C6直鏈或分支鏈全氟烷氧基、鹵素、氰基、羥基、胺基、羧基、胺基羰基、(C1-C6直鏈或分支鏈烷基)胺基羰基胺基、(C1-C6直鏈或分支鏈烷基)胺基 羰基、-SOR12、-SO2R12、-NR13SO2R12、-SO2NR13R14及-NR13SO2NR14R15；其中該烷基、芳基及雜芳基獨立地視情況經一或多個選自由以下組成之群的取代基取代：鹵基、羥基、甲氧基、胺基、氰基、烷胺基、二烷胺基、CF3、胺基羰基、(C1-C6直鏈或分支鏈烷基)胺基羰基，及C3-C6環烷基；R3係選自由以下組成之群：氫、氘、C1-C6直鏈或分支鏈烷基、C1-C6直鏈或分支鏈全氟烷基、鹵素及氰基；A為--(CRaRb) q -(CRcRd) r --，其中Ra、Rb、Rc及Rd獨立地選自氫、C1-C6直鏈或分支鏈烷基、C1-C6直鏈或分支鏈全氟烷基、C6-C10芳基、單環或雙環雜芳基(包含5員及/或6員環)、烷芳基、(芳基)C1-C6直鏈或分支鏈烷基、(雜芳基)C1-C6直鏈或分支鏈烷基、鹵素、氰基、羥基、C1-C6直鏈或分支鏈烷氧基、胺基、羧基、胺基羰基、(雜環)C1-C6直鏈或分支鏈烷基、(C1-C6直鏈或分支鏈烷基)芳基、(C1-C6直鏈或分支鏈烷基)雜芳基，及(C1-C6直鏈或分支鏈烷基)雜環，其中該烷基視情況進一步經一或多個選自由以下組成之群的取代基取代：鹵基、羥基、甲氧基、胺基、烷基胺基、二烷基胺基、CF3及C3-C6環烷基；R0、R1、R4、R6、R8、R9及R10獨立地選自氫、C1-C6直鏈或分支鏈烷基、C1-C6直鏈或分支鏈全氟烷基、C6-C10芳基、單環或雙環雜芳基(包含5員及/或6員環)、(芳基)C1-C6直鏈或分支鏈烷基、(雜芳基)C1-C6直鏈或分支鏈烷基、雜芳基、鹵素、氰基、羥基、C1-C6直鏈或分支鏈烷氧基、胺基、羧基、胺基羰基、(雜環)C1-C6直鏈或分支鏈烷基、(C1-C6直鏈或分支鏈烷基)芳基、(C1-C6直鏈或分支鏈烷基)雜芳基及(C1-C6直鏈或分支鏈烷基)雜環，其中該烷基視情況進一步經一或多個選自由以下組成之群的取代基取代：鹵基、羥基、甲氧基、胺基、烷基胺基、二烷基胺基、CF3及C3-C6環烷基；其中，或者，R0或R1及/或R6分別可與R4、Ra、Rb、Rc或Rd中之任一者一起獨立地形成一鍵 或C1-C6直鏈烷基鏈；及/或，或者，R4分別可與Ra、Rb、Rc或Rd中之任一者一起獨立地形成一鍵或C1-C6直鏈烷基鏈；及/或，或者，R8與R9可一起形成視情況含有1或2個O或N原子的3至6員環；R11為氫或氘；R12、R13、R14及R15獨立地選自氫、C1-C6直鏈或分支鏈烷基、C1-C6直鏈或分支鏈全氟烷基、C6-C10芳基、烷芳基，及(芳基)C1-C6直鏈或分支鏈烷基；Y為O或N，其中若Y為O，則n為0；連至Z及Z'之虛線鍵之一且僅一者構成單鍵，另一者不存在，且若連至Z之虛線鍵為單鍵，則Z為C，且Z'為N或CR16；或者，若連至Z'之虛線鍵為單鍵，則Z為CR16或N，且Z'為C；其中R16為C1-C4烷基、C6-C10芳基、單環或雙環雜芳基(包含5員及/或6員環)、(芳基)C1-C6直鏈或分支鏈烷基、(雜芳基)C1-C6直鏈或分支鏈烷基、(雜環)C1-C6直鏈或分支鏈烷基、(C1-C6直鏈或分支鏈烷基)芳基、(C1-C6直鏈或分支鏈烷基)雜芳基或(C1-C6直鏈或分支鏈烷基)雜環，其中該烷基視情況進一步經一或多個選自由以下組成之群的取代基取代：鹵基、羥基、甲氧基、胺基、CF3及C3-C6環烷基；X及連至其之虛線鍵可存在或不存在，其中(a)若X存在，則Y為N且X為O或--(CReRf) s --，其中Re及Rf獨立地為氫、氘、鹵基、羥基、C1-C4烷氧基、胺基、CF3、C1-C6直鏈或分支鏈烷基、C3-C6環烷基、C6-C10芳基、單環或雙環雜芳基(包含5員及/或6員環)、(芳基)C1-C6直鏈或分支鏈烷基、(C1-C6直鏈或分支鏈烷基)雜芳基、(雜芳基)C1-C6直鏈或分支鏈烷基或(雜環)C1-C6直鏈或分支鏈烷基，且該等虛線鍵存在且為單鍵，其中若n為0，且X為O，則該O鍵結至H且介於X與--(CH2) n --之間的該虛線鍵不存在，且若X為--(CReRf) s --，則X直接鍵結至Y；及(b)若X不存在，則該等虛線鍵不存在且n為0，其中若Y為N， 則(i)該N原子經H取代；(ii)Z為C，Z'為C或N，連至Z的該虛線鍵為單鍵，連至Z'之該虛線鍵不存在；或(iii)Z為C或N，Z'為C，連至Z'的該虛線鍵為單鍵，連至Z的該虛線鍵不存在，其中作為N原子之該Y可與R2及插入其間的原子一起形成視情況經C1-C6直鏈或分支鏈烷基或C3-C6環烷基取代之6員環；及n、p、q、r及s獨立地為0、1或2。
在另一個實施例中，本發明提供具有以下結構之化合物：
或其醫藥學上可接受之鹽或溶劑合物，或其對映異構體或非對映異構體，且其中R2係選自由以下組成之群：氫、氘、C1-C6直鏈或分支鏈烷基、C3-C6環烷基、C6-C10芳基、單環或雙環雜芳基(包含5員及/或6員環)、(芳基)C1-C6直鏈或分支鏈烷基、(雜芳基)C1-C6直鏈或分支鏈烷基、(雜環)C1-C6直鏈或分支鏈烷基、(C1-C6直鏈或分支鏈烷基)芳基、(C1-C6直鏈或分支鏈烷基)雜芳基、(C1-C6直鏈或分支鏈烷基)雜環、C1-C6直鏈或分支鏈全氟烷基、C1-C6直鏈或分支鏈烷氧基、C1-C6直鏈或分支鏈全氟烷氧基、鹵素、氰基、羥基、胺基、羧基、胺基羰基、(C1-C6直鏈或分支鏈烷基)胺基羰基胺基、(C1-C6直鏈或分支鏈烷基)胺基羰基、-SOR12、-SO2R12、-NR13SO2R12、-SO2NR13R14及-NR13SO2NR14R15；其中該烷基、芳基及雜芳基獨立地視情況經一或多個選自由以下組成之群的取代基取代：鹵基、羥基、甲氧基、胺基、氰基、烷胺基、二烷胺基、CF3、胺基羰基、(C1-C6直鏈或分支鏈烷 基)胺基羰基，及C3-C6環烷基；R3係選自由以下組成之群：氫、氘、C1-C6直鏈或分支鏈烷基、C1-C6直鏈或分支鏈全氟烷基、鹵素及氰基；A為--(CRaRb) q -(CRcRd) r --，其中Ra、Rb、Rc及Rd獨立地選自氫、C1-C6直鏈或分支鏈烷基、C1-C6直鏈或分支鏈全氟烷基、C6-C10芳基、單環或雙環雜芳基(包含5員及/或6員環)、烷芳基、(芳基)C1-C6直鏈或分支鏈烷基、(雜芳基)C1-C6直鏈或分支鏈烷基、鹵素、氰基、羥基、C1-C6直鏈或分支鏈烷氧基、胺基、羧基、胺基羰基、(雜環)C1-C6直鏈或分支鏈烷基、(C1-C6直鏈或分支鏈烷基)芳基、(C1-C6直鏈或分支鏈烷基)雜芳基，及(C1-C6直鏈或分支鏈烷基)雜環，其中該烷基視情況進一步經一或多個選自由以下組成之群的取代基取代：鹵基、羥基、甲氧基、胺基、烷基胺基、二烷基胺基、CF3及C3-C6環烷基；R0、R1、R4、R6、R8、R9及R10獨立地選自氫、C1-C6直鏈或分支鏈烷基、C1-C6直鏈或分支鏈全氟烷基、C6-C10芳基、單環或雙環雜芳基(包含5員及/或6員環)、(芳基)C1-C6直鏈或分支鏈烷基、(雜芳基)C1-C6直鏈或分支鏈烷基、雜芳基、鹵素、氰基、羥基、C1-C6直鏈或分支鏈烷氧基、胺基、羧基、胺基羰基、(雜環)C1-C6直鏈或分支鏈烷基、(C1-C6直鏈或分支鏈烷基)芳基、(C1-C6直鏈或分支鏈烷基)雜芳基及(C1-C6直鏈或分支鏈烷基)雜環，其中該烷基視情況進一步經一或多個選自由以下組成之群的取代基取代：鹵基、羥基、甲氧基、胺基、烷基胺基、二烷基胺基、CF3及C3-C6環烷基；其中，或者，R0或R1及/或R6分別可與R4、Ra、Rb、Rc或Rd中之任一者一起獨立地形成一鍵或C1-C6直鏈烷基鏈；及/或，或者，R4分別可與Ra、Rb、Rc或Rd中之任一者一起獨立地形成一鍵或C1-C6直鏈烷基鏈；及/或，或者，R8與R9可一起形成視情況含有1或2個O或N原子的3至6員環；R11為氫或氘； R12、R13、R14及R15獨立地選自氫、C1-C6直鏈或分支鏈烷基、C1-C6直鏈或分支鏈全氟烷基、C6-C10芳基、烷芳基，及(芳基)C1-C6直鏈或分支鏈烷基；Z為CR16或N，其中R16為C1-C4烷基、C6-C10芳基、單環或雙環雜芳基(包含5員及/或6員環)、(芳基)C1-C6直鏈或分支鏈烷基、(雜芳基)C1-C6直鏈或分支鏈烷基、(雜環)C1-C6直鏈或分支鏈烷基、(C1-C6直鏈或分支鏈烷基)芳基、(C1-C6直鏈或分支鏈烷基)雜芳基或(C1-C6直鏈或分支鏈烷基)雜環，其中該烷基視情況進一步經一或多個選自由以下組成之群的取代基取代：鹵基、羥基、甲氧基、胺基、CF3及C3-C6環烷基；X及連至其之虛線鍵可存在或不存在，其中，(a)若X存在，則X為O或--(CReRf) s --，其中Re及Rf獨立地為氫、氘、鹵基、羥基、C1-C4烷氧基、胺基、CF3、C1-C6直鏈或分支鏈烷基、C3-C6環烷基、C6-C10芳基、單環或雙環雜芳基(包含5員及/或6員環)、(芳基)C1-C6直鏈或分支鏈烷基、(C1-C6直鏈或分支鏈烷基)雜芳基、(雜芳基)C1-C6直鏈或分支鏈烷基或(雜環)C1-C6直鏈或分支鏈烷基，且該等虛線鍵存在且為單鍵，其中若n為0且X為O，則該O鍵結至H，且位於X與--(CH2) n --之間的虛線鍵不存在；及(b)若X不存在，則該等虛線鍵不存在且n為0，其中(i)相鄰N原子經H取代，或(ii)該N原子可與R2及插入其間的原子一起形成視情況經C1-C6直鏈或分支鏈烷基或C3-C6環烷基取代的6員環；及n、p、q、r及s獨立地為0、1或2。
在另一個實施例中，本發明提供具有以下結構之化合物：
或其醫藥學上可接受之鹽或溶劑合物，或其對映異構體或非對映異構體，且其中R2係選自由以下組成之群：氫、氘、C1-C6直鏈或分支鏈烷基、C3-C6環烷基、C6-C10芳基、單環或雙環雜芳基(包含5員及/或6員環)、(芳基)C1-C6直鏈或分支鏈烷基、(雜芳基)C1-C6直鏈或分支鏈烷基、(雜環)C1-C6直鏈或分支鏈烷基、(C1-C6直鏈或分支鏈烷基)芳基、(C1-C6直鏈或分支鏈烷基)雜芳基、(C1-C6直鏈或分支鏈烷基)雜環、C1-C6直鏈或分支鏈全氟烷基、C1-C6直鏈或分支鏈烷氧基、C1-C6直鏈或分支鏈全氟烷氧基、鹵素、氰基、羥基、胺基、羧基、胺基羰基、(C1-C6直鏈或分支鏈烷基)胺基羰基胺基、(C1-C6直鏈或分支鏈烷基)胺基羰基、-SOR12、-SO2R12、-NR13SO2R12、-SO2NR13R14及-NR13SO2NR14R15；其中該烷基、芳基及雜芳基獨立地視情況經一或多個選自由以下組成之群的取代基取代：鹵基、羥基、甲氧基、胺基、氰基、烷胺基、二烷胺基、CF3、胺基羰基、(C1-C6直鏈或分支鏈烷基)胺基羰基，及C3-C6環烷基；R3係選自由以下組成之群：氫、氘、C1-C6直鏈或分支鏈烷基、C1-C6直鏈或分支鏈全氟烷基、鹵素及氰基；A為--(CRaRb) q -(CRcRd) r --，其中Ra、Rb、Rc及Rd獨立地選自氫、C1-C6直鏈或分支鏈烷基、C1-C6直鏈或分支鏈全氟烷基、C6-C10芳基、單環或雙環雜芳基(包含5員及/或6員環)、烷芳基、(芳基)C1-C6直 鏈或分支鏈烷基、(雜芳基)C1-C6直鏈或分支鏈烷基、鹵素、氰基、羥基、C1-C6直鏈或分支鏈烷氧基、胺基、羧基、胺基羰基、(雜環)C1-C6直鏈或分支鏈烷基、(C1-C6直鏈或分支鏈烷基)芳基、(C1-C6直鏈或分支鏈烷基)雜芳基，及(C1-C6直鏈或分支鏈烷基)雜環，其中該烷基視情況進一步經一或多個選自由以下組成之群的取代基取代：鹵基、羥基、甲氧基、胺基、烷基胺基、二烷基胺基、CF3及C3-C6環烷基；R0、R1、R4、R6、R8、R9及R10獨立地選自氫、C1-C6直鏈或分支鏈烷基、C1-C6直鏈或分支鏈全氟烷基、C6-C10芳基、單環或雙環雜芳基(包含5員及/或6員環)、(芳基)C1-C6直鏈或分支鏈烷基、(雜芳基)C1-C6直鏈或分支鏈烷基、雜芳基、鹵素、氰基、羥基、C1-C6直鏈或分支鏈烷氧基、胺基、羧基、胺基羰基、(雜環)C1-C6直鏈或分支鏈烷基、(C1-C6直鏈或分支鏈烷基)芳基、(C1-C6直鏈或分支鏈烷基)雜芳基及(C1-C6直鏈或分支鏈烷基)雜環，其中該烷基視情況進一步經一或多個選自由以下組成之群的取代基取代：鹵基、羥基、甲氧基、胺基、烷基胺基、二烷基胺基、CF3及C3-C6環烷基；其中，或者，R0或R1及/或R6分別可與R4、Ra、Rb、Rc或Rd中之任一者一起獨立地形成一鍵或C1-C6直鏈烷基鏈；及/或，或者，R4分別可與Ra、Rb、Rc或Rd中之任一者一起獨立地形成一鍵或C1-C6直鏈烷基鏈；及/或，或者，R8與R9可一起形成視情況含有1或2個O或N原子的3至6員環；Z為CR16或N，其中R16為C1-C4烷基、C6-C10芳基、單環或雙環雜芳基(包含5員及/或6員環)、(芳基)C1-C6直鏈或分支鏈烷基、(雜芳基)C1-C6直鏈或分支鏈烷基、(雜環)C1-C6直鏈或分支鏈烷基、(C1-C6直鏈或分支鏈烷基)芳基、(C1-C6直鏈或分支鏈烷基)雜芳基或(C1-C6直鏈或分支鏈烷基)雜環，其中該烷基視情況進一步經一或多個選自由以下組成之群的取代基取代：鹵基、羥基、甲氧基、胺基、CF3及C3-C6環烷基； R11為氫或氘；R12、R13、R14及R15獨立地選自氫、C1-C6直鏈或分支鏈烷基、C1-C6直鏈或分支鏈全氟烷基、C6-C10芳基、烷芳基，及(芳基)C1-C6直鏈或分支鏈烷基；及p、q、及r獨立地為0、1或2。
在另一個實施例中，本發明提供具有以下結構之化合物：
或其醫藥學上可接受之鹽或溶劑合物，或其對映異構體或非對映異構體，且其中R2係選自由以下組成之群：氫、氘、C1-C6直鏈或分支鏈烷基、C3-C6環烷基、C6-C10芳基、單環或雙環雜芳基(包含5員及/或6員環)、(芳基)C1-C6直鏈或分支鏈烷基、(雜芳基)C1-C6直鏈或分支鏈烷基、(雜環)C1-C6直鏈或分支鏈烷基、(C1-C6直鏈或分支鏈烷基)芳基、(C1-C6直鏈或分支鏈烷基)雜芳基、(C1-C6直鏈或分支鏈烷基)雜環、C1-C6直鏈或分支鏈全氟烷基、C1-C6直鏈或分支鏈烷氧基、C1-C6直鏈或分支鏈全氟烷氧基、鹵素、氰基、羥基、胺基、羧基、胺基羰基、(C1-C6直鏈或分支鏈烷基)胺基羰基胺基、(C1-C6直鏈或分支鏈烷基)胺基羰基、-SOR12、-SO2R12、-NR13SO2R12、-SO2NR13R14及-NR13SO2NR14R15；其中該烷基、芳基及雜芳基獨立地視情況經一或多個選自由以下組成之群的取代基取代：鹵基、羥基、甲氧基、胺基、 氰基、烷胺基、二烷胺基、CF3、胺基羰基、(C1-C6直鏈或分支鏈烷基)胺基羰基，及C3-C6環烷基；R3係選自由以下組成之群：氫、氘、C1-C6直鏈或分支鏈烷基、C1-C6直鏈或分支鏈全氟烷基、鹵素及氰基；Ra、Rb、Rc及Rd獨立地選自氫、C1-C6直鏈或分支鏈烷基、C1-C6直鏈或分支鏈全氟烷基、芳基、烷芳基、(芳基)C1-C6直鏈或分支鏈烷基、(雜芳基)C1-C6直鏈或分支鏈烷基、雜芳基、鹵素、氰基、羥基、C1-C6直鏈或分支鏈烷氧基、胺基、羧基、胺基羰基、(雜環)C1-C6直鏈或分支鏈烷基、(C1-C6直鏈或分支鏈烷基)芳基、(C1-C6直鏈或分支鏈烷基)雜芳基及(C1-C6直鏈或分支鏈烷基)雜環，其中該烷基視情況進一步經一或多個選自由以下組成之群的取代基取代：鹵基、羥基、甲氧基、胺基、烷基胺基、二烷基胺基、CF3及C3-C6環烷基；R0、R1、R4、R6、R8、R9及R10獨立地選自氫、C1-C6直鏈或分支鏈烷基、C1-C6直鏈或分支鏈全氟烷基、C6-C10芳基、單環或雙環雜芳基(包含5員及/或6員環)、(芳基)C1-C6直鏈或分支鏈烷基、(雜芳基)C1-C6直鏈或分支鏈烷基、雜芳基、鹵素、氰基、羥基、C1-C6直鏈或分支鏈烷氧基、胺基、羧基、胺基羰基、(雜環)C1-C6直鏈或分支鏈烷基、(C1-C6直鏈或分支鏈烷基)芳基、(C1-C6直鏈或分支鏈烷基)雜芳基及(C1-C6直鏈或分支鏈烷基)雜環，其中該烷基視情況進一步經一或多個選自由以下組成之群的取代基取代：鹵基、羥基、甲氧基、胺基、烷基胺基、二烷基胺基、CF3及C3-C6環烷基；其中，或者，R0或R1及/或R6分別可與R4、Ra、Rb、Rc或Rd中之任一者一起獨立地形成一鍵或C1-C6直鏈烷基鏈；及/或，或者，R4分別可與Ra、Rb、Rc或Rd中之任一者一起獨立地形成一鍵或C1-C6直鏈烷基鏈；及/或，或者，R8與R9可一起形成視情況含有1或2個O或N原子的3至6員環；Z為CR16或N，其中R16為C1-C4烷基、C6-C10芳基、單環或雙環雜 芳基(包含5員及/或6員環)、(芳基)C1-C6直鏈或分支鏈烷基、(雜芳基)C1-C6直鏈或分支鏈烷基、(雜環)C1-C6直鏈或分支鏈烷基、(C1-C6直鏈或分支鏈烷基)芳基、(C1-C6直鏈或分支鏈烷基)雜芳基或(C1-C6直鏈或分支鏈烷基)雜環，其中該烷基視情況進一步經一或多個選自由以下組成之群的取代基取代：鹵基、羥基、甲氧基、胺基、CF3及C3-C6環烷基；R11為氫或氘；及R12、R13、R14及R15獨立地選自氫、C1-C6直鏈或分支鏈烷基、C1-C6直鏈或分支鏈全氟烷基、C6-C10芳基、烷芳基，及(芳基)C1-C6直鏈或分支鏈烷基。
在另一個實施例中，本發明提供具有以下結構之化合物：
或其醫藥學上可接受之鹽或溶劑合物，或其對映異構體或非對映異構體，且其中R2係選自由以下組成之群：氫、氘、C1-C6直鏈或分支鏈烷基、C3-C6環烷基、C6-C10芳基、單環或雙環雜芳基(包含5員及/或6員環)、(芳基)C1-C6直鏈或分支鏈烷基、(雜芳基)C1-C6直鏈或分支鏈烷基、(雜環)C1-C6直鏈或分支鏈烷基、(C1-C6直鏈或分支鏈烷基)芳基、(C1-C6直鏈或分支鏈烷基)雜芳基、(C1-C6直鏈或分支鏈烷基)雜環、C1-C6直鏈或分支鏈全氟烷基、C1-C6直鏈或分支鏈烷氧基、C1-C6直鏈或分支鏈全氟烷氧基、鹵素、氰基、羥基、胺基、羧基、胺基羰基、(C1- C6直鏈或分支鏈烷基)胺基羰基胺基、(C1-C6直鏈或分支鏈烷基)胺基羰基、-SOR12、-SO2R12、-NR13SO2R12、-SO2NR13R14及-NR13SO2NR14R15；其中該烷基、芳基及雜芳基獨立地視情況經一或多個選自由以下組成之群的取代基取代：鹵基、羥基、甲氧基、胺基、氰基、烷胺基、二烷胺基、CF3、胺基羰基、(C1-C6直鏈或分支鏈烷基)胺基羰基，及C3-C6環烷基；R3係選自由以下組成之群：氫、氘、C1-C6直鏈或分支鏈烷基、C1-C6直鏈或分支鏈全氟烷基、鹵素及氰基；Ra、Rb、Rc及Rd獨立地選自氫、C1-C6直鏈或分支鏈烷基、C1-C6直鏈或分支鏈全氟烷基、芳基、烷芳基、(芳基)C1-C6直鏈或分支鏈烷基、(雜芳基)C1-C6直鏈或分支鏈烷基、雜芳基、鹵素、氰基、羥基、C1-C6直鏈或分支鏈烷氧基、胺基、羧基、胺基羰基、(雜環)C1-C6直鏈或分支鏈烷基、(C1-C6直鏈或分支鏈烷基)芳基、(C1-C6直鏈或分支鏈烷基)雜芳基及(C1-C6直鏈或分支鏈烷基)雜環，其中該烷基視情況進一步經一或多個選自由以下組成之群的取代基取代：鹵基、羥基、甲氧基、胺基、烷基胺基、二烷基胺基、CF3及C3-C6環烷基；R0、R1、R4、R6、R8、R9及R10獨立地選自氫、C1-C6直鏈或分支鏈烷基、C1-C6直鏈或分支鏈全氟烷基、C6-C10芳基、單環或雙環雜芳基(包含5員及/或6員環)、(芳基)C1-C6直鏈或分支鏈烷基、(雜芳基)C1-C6直鏈或分支鏈烷基、雜芳基、鹵素、氰基、羥基、C1-C6直鏈或分支鏈烷氧基、胺基、羧基、胺基羰基、(雜環)C1-C6直鏈或分支鏈烷基、(C1-C6直鏈或分支鏈烷基)芳基、(C1-C6直鏈或分支鏈烷基)雜芳基及(C1-C6直鏈或分支鏈烷基)雜環，其中該烷基視情況進一步經一或多個選自由以下組成之群的取代基取代：鹵基、羥基、甲氧基、胺基、烷基胺基、二烷基胺基、CF3及C3-C6環烷基；其中，或者，R0或R1及/或R6分別可與R4、Ra、Rb、Rc或Rd中之任一者一起獨立地形成一鍵 或C1-C6直鏈烷基鏈；及/或，或者，R4分別可與Ra、Rb、Rc或Rd中之任一者一起獨立地形成一鍵或C1-C6直鏈烷基鏈；及/或，或者，R8與R9可一起形成視情況含有1或2個O或N原子的3至6員環；R11為氫或氘；及R12、R13、R14及R15獨立地選自氫、C1-C6直鏈或分支鏈烷基、C1-C6直鏈或分支鏈全氟烷基、C6-C10芳基、烷芳基，及(芳基)C1-C6直鏈或分支鏈烷基。
在另一個實施例中，本發明提供具有以下結構之化合物：
或其醫藥學上可接受之鹽或溶劑合物，或其對映異構體或非對映異構體，且其中R2係選自由以下組成之群：氫、氘、C1-C6直鏈或分支鏈烷基、C3-C6環烷基、C6-C10芳基、單環或雙環雜芳基(包含5員及/或6員環)、(芳基)C1-C6直鏈或分支鏈烷基、(雜芳基)C1-C6直鏈或分支鏈烷基、(雜環)C1-C6直鏈或分支鏈烷基、(C1-C6直鏈或分支鏈烷基)芳基、(C1-C6直鏈或分支鏈烷基)雜芳基、(C1-C6直鏈或分支鏈烷基)雜環、C1-C6直鏈或分支鏈全氟烷基、C1-C6直鏈或分支鏈烷氧基、C1-C6直鏈或分支鏈全氟烷氧基、鹵素、氰基、羥基、胺基、羧基、胺基羰基、(C1-C6直鏈或分支鏈烷基)胺基羰基胺基、(C1-C6直鏈或分支鏈烷基)胺基羰基、-SOR12、-SO2R12、-NR13SO2R12、-SO2NR13R14及-NR13SO2NR14R15；其中該烷基、芳基及雜芳基獨立地視情況經一或多 個選自由以下組成之群的取代基取代：鹵基、羥基、甲氧基、胺基、氰基、烷胺基、二烷胺基、CF3、胺基羰基、(C1-C6直鏈或分支鏈烷基)胺基羰基，及C3-C6環烷基；R3係選自由以下組成之群：氫、氘、C1-C6直鏈或分支鏈烷基、C1-C6直鏈或分支鏈全氟烷基、鹵素及氰基；Ra、Rb、Rc及Rd獨立地選自氫、C1-C6直鏈或分支鏈烷基、C1-C6直鏈或分支鏈全氟烷基、芳基、烷芳基、(芳基)C1-C6直鏈或分支鏈烷基、(雜芳基)C1-C6直鏈或分支鏈烷基、雜芳基、鹵素、氰基、羥基、C1-C6直鏈或分支鏈烷氧基、胺基、羧基、胺基羰基、(雜環)C1-C6直鏈或分支鏈烷基、(C1-C6直鏈或分支鏈烷基)芳基、(C1-C6直鏈或分支鏈烷基)雜芳基及(C1-C6直鏈或分支鏈烷基)雜環，其中該烷基視情況進一步經一或多個選自由以下組成之群的取代基取代：鹵基、羥基、甲氧基、胺基、烷基胺基、二烷基胺基、CF3及C3-C6環烷基；R0、R1、R4、R6、R8、R9及R10獨立地選自氫、C1-C6直鏈或分支鏈烷基、C1-C6直鏈或分支鏈全氟烷基、C6-C10芳基、單環或雙環雜芳基(包含5員及/或6員環)、(芳基)C1-C6直鏈或分支鏈烷基、(雜芳基)C1-C6直鏈或分支鏈烷基、雜芳基、鹵素、氰基、羥基、C1-C6直鏈或分支鏈烷氧基、胺基、羧基、胺基羰基、(雜環)C1-C6直鏈或分支鏈烷基、(C1-C6直鏈或分支鏈烷基)芳基、(C1-C6直鏈或分支鏈烷基)雜芳基及(C1-C6直鏈或分支鏈烷基)雜環，其中該烷基視情況進一步經一或多個選自由以下組成之群的取代基取代：鹵基、羥基、甲氧基、胺基、烷基胺基、二烷基胺基、CF3及C3-C6環烷基；其中，或者，R0或R1及/或R6分別可與R4、Ra、Rb、Rc或Rd中之任一者一起獨立地形成一鍵或C1-C6直鏈烷基鏈；及/或，或者，R4分別可與Ra、Rb、Rc或Rd中之任一者一起獨立地形成一鍵或C1-C6直鏈烷基鏈；及/或，或者，R8與R9可一起形成視情況含有1或2個O或N原子的3至6員環； R11為氫或氘；及R12、R13、R14及R15獨立地選自氫、C1-C6直鏈或分支鏈烷基、C1-C6直鏈或分支鏈全氟烷基、C6-C10芳基、烷芳基，及(芳基)C1-C6直鏈或分支鏈烷基。
在另一個實施例中，本發明提供具有以下結構之化合物：
或其醫藥學上可接受之鹽或溶劑合物，或其對映異構體或非對映異構體，且其中R2係選自由以下組成之群：氫、氘、C1-C6直鏈或分支鏈烷基、C3-C6環烷基、C6-C10芳基、單環或雙環雜芳基(包含5員及/或6員環)、(芳基)C1-C6直鏈或分支鏈烷基、(雜芳基)C1-C6直鏈或分支鏈烷基、(雜環)C1-C6直鏈或分支鏈烷基、(C1-C6直鏈或分支鏈烷基)芳基、(C1-C6直鏈或分支鏈烷基)雜芳基、(C1-C6直鏈或分支鏈烷基)雜環、C1-C6直鏈或分支鏈全氟烷基、C1-C6直鏈或分支鏈烷氧基、C1-C6直鏈或分支鏈全氟烷氧基、鹵素、氰基、羥基、胺基、羧基、胺基羰基、(C1-C6直鏈或分支鏈烷基)胺基羰基胺基、(C1-C6直鏈或分支鏈烷基)胺基羰基、-SOR12、-SO2R12、-NR13SO2R12、-SO2NR13R14及-NR13SO2NR14R15；其中該烷基、芳基及雜芳基獨立地視情況經一或多個選自由以下組成之群的取代基取代：鹵基、羥基、甲氧基、胺基、氰基、烷胺基、二烷胺基、CF3、胺基羰基、(C1-C6直鏈或分支鏈烷基)胺基羰基，及C3-C6環烷基；R3係選自由以下組成之群：氫、氘、C1-C6直鏈或分支鏈烷基、 C1-C6直鏈或分支鏈全氟烷基、鹵素及氰基；A為--(CRaRb) q -(CRcRd) r --，其中Ra、Rb、Rc及Rd獨立地選自氫、C1-C6直鏈或分支鏈烷基、C1-C6直鏈或分支鏈全氟烷基、C6-C10芳基、單環或雙環雜芳基(包含5員及/或6員環)、烷芳基、(芳基)C1-C6直鏈或分支鏈烷基、(雜芳基)C1-C6直鏈或分支鏈烷基、鹵素、氰基、羥基、C1-C6直鏈或分支鏈烷氧基、胺基、羧基、胺基羰基、(雜環)C1-C6直鏈或分支鏈烷基、(C1-C6直鏈或分支鏈烷基)芳基、(C1-C6直鏈或分支鏈烷基)雜芳基，及(C1-C6直鏈或分支鏈烷基)雜環，其中該烷基視情況進一步經一或多個選自由以下組成之群的取代基取代：鹵基、羥基、甲氧基、胺基、烷基胺基、二烷基胺基、CF3及C3-C6環烷基；Ra、Rb、Rc及Rd獨立地選自氫、C1-C6直鏈或分支鏈烷基、C1-C6直鏈或分支鏈全氟烷基、芳基、烷芳基、(芳基)C1-C6直鏈或分支鏈烷基、(雜芳基)C1-C6直鏈或分支鏈烷基、雜芳基、鹵素、氰基、羥基、C1-C6直鏈或分支鏈烷氧基、胺基、羧基、胺基羰基、(雜環)C1-C6直鏈或分支鏈烷基、(C1-C6直鏈或分支鏈烷基)芳基、(C1-C6直鏈或分支鏈烷基)雜芳基，及(C1-C6直鏈或分支鏈烷基)雜環，其中該烷基視情況進一步經一或多個選自由以下組成之群的取代基取代：鹵基、羥基、甲氧基、胺基、烷基胺基、二烷基胺基、CF3及C3-C6環烷基；R0、R1、R4、R6、R8、R9及R10獨立地選自氫、C1-C6直鏈或分支鏈烷基、C1-C6直鏈或分支鏈全氟烷基、C6-C10芳基、單環或雙環雜芳基(包含5員及/或6員環)、(芳基)C1-C6直鏈或分支鏈烷基、(雜芳基)C1-C6直鏈或分支鏈烷基、雜芳基、鹵素、氰基、羥基、C1-C6直鏈或分支鏈烷氧基、胺基、羧基、胺基羰基、(雜環)C1-C6直鏈或分支鏈烷基、(C1-C6直鏈或分支鏈烷基)芳基、(C1-C6直鏈或分支鏈烷基)雜芳基，及(C1-C6直鏈或分支鏈烷基)雜環，其中該烷基視情況進一步經一或多個選自由以下組成之群的取代基取代：鹵基、羥基、甲氧基、胺 基、烷基胺基、二烷基胺基、CF3及C3-C6環烷基；其中，或者，R0或R1及/或R6分別可與R4、Ra、Rb、Rc或Rd中之任一者一起獨立地形成一鍵或C1-C6直鏈烷基鏈；及/或，或者，R4分別可與Ra、Rb、Rc或Rd中之任一者一起獨立地形成一鍵或C1-C6直鏈烷基鏈；及/或，或者，R8與R9可一起形成視情況含有1或2個O或N原子的3至6員環；及R11為氫或氘；Y為O或N，其中若Y為O，則n為0；R12、R13、R14及R15獨立地選自氫、C1-C6直鏈或分支鏈烷基、C1-C6直鏈或分支鏈全氟烷基、C6-C10芳基、烷芳基，及(芳基)C1-C6直鏈或分支鏈烷基；X及連至其之虛線鍵可存在或不存在，其中(a)若X存在，則Y為N，且X為O或--(CReRf) s --，其中Re及Rf獨立地為氫、氘、鹵基、羥基、C1-C4烷氧基、胺基、CF3、C1-C6直鏈或分支鏈烷基、C3-C6環烷基、C6-C10芳基、單環或雙環雜芳基(包含5員及/或6員環)、(芳基)C1-C6直鏈或分支鏈烷基、(C1-C6直鏈或分支鏈烷基)雜芳基、(雜芳基)C1-C6直鏈或分支鏈烷基，或(雜環)C1-C6直鏈或分支鏈烷基，且該等虛線鍵存在且為單鍵，其中若n為0，且X為O，則該O鍵結至H，且位於X與--(CH2) n -之間的該虛線鍵不存在，且若X為--(CReRf) s --，則X直接鍵結至Y；及(b)若X不存在，則該等虛線鍵不存在且n為0，其中若Y為N，則(i)該N原子經H取代，或(ii)該N原子可與R2及插入其間的原子一起形成視情況經C1-C6直鏈或分支鏈烷基或C3-C6環烷基取代的6員環；及n、p、q、r及s獨立地為0、1或2。
在另一個實施例中，本發明提供具有以下結構之化合物：
或其醫藥學上可接受之鹽，且其中R2係選自由以下組成之群：氫、氘、C1-C6直鏈或分支鏈烷基、C3-C6環烷基、C6-C10芳基、單環或雙環雜芳基(包含5員及/或6員環)、(芳基)C1-C6直鏈或分支鏈烷基、(雜芳基)C1-C6直鏈或分支鏈烷基、雜環)C1-C6直鏈或分支鏈烷基、(C1-C6直鏈或分支鏈烷基)芳基、(C1-C6直鏈或分支鏈烷基)雜芳基、(C1-C6直鏈或分支鏈烷基)雜環、C1-C6直鏈或分支鏈全氟烷基、C1-C6直鏈或分支鏈烷氧基、C1-C6直鏈或分支鏈全氟烷氧基、鹵素、氰基、羥基、胺基、羧基、胺基羰基、(C1-C6直鏈或分支鏈烷基)胺基羰基胺基、(C1-C6直鏈或分支鏈烷基)胺基羰基、-SOR12、-SO2R12、-NR13SO2R12、-SO2NR13R14及-NR13SO2NR14R15；其中該烷基、芳基及雜芳基獨立地視情況經一或多個選自由以下組成之群的取代基取代：鹵基、羥基、甲氧基、胺基、氰基、烷基胺基、二烷基胺基、CF3、胺基羰基、(C1-C6直鏈或分支鏈烷基)胺基羰基及C3-C6環烷基；R3係選自由以下組成之群：氫、氘、C1-C6直鏈或分支鏈烷基、C1-C6直鏈或分支鏈全氟烷基、鹵素及氰基；R0、R1、R6、R8、R9及R10獨立地選自氫、C1-C6直鏈或分支鏈烷基、C1-C6直鏈或分支鏈全氟烷基、C6-C10芳基、單環或雙環雜芳基(包含5員及/或6員環)、(芳基)C1-C6直鏈或分支鏈烷基、(雜芳基)C1-C6直鏈或分支鏈烷基、雜芳基、鹵素、氰基、羥基、C1-C6直鏈或分支鏈烷氧基、胺基、羧基、胺基羰基、(雜環)C1-C6直鏈或分支鏈烷基、(C1-C6直鏈或分支鏈烷基)芳基、(C1-C6直鏈或分支鏈烷基)雜芳基，及 (C1-C6直鏈或分支鏈烷基)雜環，其中該烷基視情況進一步經一或多個選自由以下組成之群的取代基取代：鹵基、羥基、甲氧基、胺基、烷基胺基、二烷基胺基、CF3及C3-C6環烷基；其中，或者，R0或R1及/或R6分別可與Ra、Rb、Rc或Rd中之任一者一起獨立地形成一鍵或C1-C6直鏈烷基鏈；及/或，或者，R4分別可與Ra、Rb、Rc或Rd中之任一者一起獨立地形成一鍵或C1-C6直鏈烷基鏈；及/或，或者，R8與R9可一起形成視情況含有1或2個O或N原子的3至6員環；R11為氫或氘；及R12、R13、R14及R15獨立地選自氫、C1-C6直鏈或分支鏈烷基、C1-C6直鏈或分支鏈全氟烷基、C6-C10芳基、烷芳基，及(芳基)C1-C6直鏈或分支鏈烷基。
在另一個實施例中，本發明提供具有以下結構之化合物：
或其醫藥學上可接受之鹽或溶劑合物，或其對映異構體或非對映異構體，且其中R2係選自由以下組成之群：氫、氘、C1-C6直鏈或分支鏈烷基、C3-C6環烷基、C6-C10芳基、單環或雙環雜芳基(包含5員及/或6員環)、(芳基)C1-C6直鏈或分支鏈烷基、(雜芳基)C1-C6直鏈或分支鏈烷基、雜環)C1-C6直鏈或分支鏈烷基、(C1-C6直鏈或分支鏈烷基)芳基、(C1-C6直鏈或分支鏈烷基)雜芳基、(C1-C6直鏈或分支鏈烷基)雜環、C1-C6直鏈或分支鏈全氟烷基、C1-C6直鏈或分支鏈烷氧基、C1-C6直鏈或分支鏈全氟烷氧基、鹵素、氰基、羥基、胺基、羧基、胺基羰基、(C1-C6 直鏈或分支鏈烷基)胺基羰基胺基、(C1-C6直鏈或分支鏈烷基)胺基羰基、-SOR12、-SO2R12、-NR13SO2R12、-SO2NR13R14及-NR13SO2NR14R15；其中該烷基、芳基及雜芳基獨立地視情況經一或多個選自由以下組成之群的取代基取代：鹵基、羥基、甲氧基、胺基、氰基、烷基胺基、二烷基胺基、CF3、胺基羰基、(C1-C6直鏈或分支鏈烷基)胺基羰基及C3-C6環烷基；R3係選自由以下組成之群：氫、氘、C1-C6直鏈或分支鏈烷基、C1-C6直鏈或分支鏈全氟烷基、鹵素及氰基；A為--(CRaRb) q -(CRcRd) r --，其中Ra、Rb、Rc及Rd獨立地選自氫、C1-C6直鏈或分支鏈烷基、C1-C6直鏈或分支鏈全氟烷基、C6-C10芳基、單環或雙環雜芳基(包含5員及/或6員環)、烷芳基、(芳基)C1-C6直鏈或分支鏈烷基、(雜芳基)C1-C6直鏈或分支鏈烷基、鹵素、氰基、羥基、C1-C6直鏈或分支鏈烷氧基、胺基、羧基、胺基羰基、(雜環)C1-C6直鏈或分支鏈烷基、(C1-C6直鏈或分支鏈烷基)芳基、(C1-C6直鏈或分支鏈烷基)雜芳基，及(C1-C6直鏈或分支鏈烷基)雜環，其中該烷基視情況進一步經一或多個選自由以下組成之群的取代基取代：鹵基、羥基、甲氧基、胺基、烷基胺基、二烷基胺基、CF3及C3-C6環烷基；Ra、Rb、Rc及Rd獨立地選自氫、C1-C6直鏈或分支鏈烷基、C1-C6直鏈或分支鏈全氟烷基、芳基、烷芳基、(芳基)C1-C6直鏈或分支鏈烷基、(雜芳基)C1-C6直鏈或分支鏈烷基、雜芳基、鹵素、氰基、羥基、C1-C6直鏈或分支鏈烷氧基、胺基、羧基、胺基羰基、(雜環)C1-C6直鏈或分支鏈烷基、(C1-C6直鏈或分支鏈烷基)芳基、(C1-C6直鏈或分支鏈烷基)雜芳基，及(C1-C6直鏈或分支鏈烷基)雜環，其中該烷基視情況進一步經一或多個選自由以下組成之群的取代基取代：鹵基、羥基、甲氧基、胺基、烷基胺基、二烷基胺基、CF3及C3-C6環烷基；R0、R1、R4、R6、R8、R9及R10獨立地選自氫、C1-C6直鏈或分支 鏈烷基、C1-C6直鏈或分支鏈全氟烷基、C6-C10芳基、單環或雙環雜芳基(包含5員及/或6員環)、(芳基)C1-C6直鏈或分支鏈烷基、(雜芳基)C1-C6直鏈或分支鏈烷基、雜芳基、鹵素、氰基、羥基、C1-C6直鏈或分支鏈烷氧基、胺基、羧基、胺基羰基、(雜環)C1-C6直鏈或分支鏈烷基、(C1-C6直鏈或分支鏈烷基)芳基、(C1-C6直鏈或分支鏈烷基)雜芳基，及(C1-C6直鏈或分支鏈烷基)雜環，其中該烷基視情況進一步經一或多個選自由以下組成之群的取代基取代：鹵基、羥基、甲氧基、胺基、烷基胺基、二烷基胺基、CF3及C3-C6環烷基；其中，或者，R0或R1及/或R6分別可與R4、Ra、Rb、Rc或Rd中之任一者一起獨立地形成一鍵或C1-C6直鏈烷基鏈；及/或，或者，R4分別可與Ra、Rb、Rc或Rd中之任一者一起獨立地形成一鍵或C1-C6直鏈烷基鏈；及/或，或者，R8與R9可一起形成視情況含有1或2個O或N原子的3至6員環；及R11為氫或氘；Y為O或N，其中若Y為O，則n為0；R12、R13、R14及R15獨立地選自氫、C1-C6直鏈或分支鏈烷基、C1-C6直鏈或分支鏈全氟烷基、C6-C10芳基、烷芳基，及(芳基)C1-C6直鏈或分支鏈烷基；X及連至其之虛線鍵可存在或不存在，其中(a)若X存在，則Y為N，且X為O或--(CReRf) s --，其中Re及Rf獨立地為氫、氘、鹵基、羥基、C1-C4烷氧基、胺基、CF3、C1-C6直鏈或分支鏈烷基、C3-C6環烷基、C6-C10芳基、單環或雙環雜芳基(包含5員及/或6員環)、(芳基)C1-C6直鏈或分支鏈烷基、(C1-C6直鏈或分支鏈烷基)雜芳基、(雜芳基)C1-C6直鏈或分支鏈烷基，或(雜環)C1-C6直鏈或分支鏈烷基，且該等虛線鍵存在且為單鍵，其中若n為0，且X為O，則該O鍵結至H，且位於X與--(CH2) n -之間的該虛線鍵不存在，且若X為--(CReRf) s --，則X直接鍵結至Y；及(b)若X不存在，則該等虛線鍵不存在且n為0，其中若Y為 N，則(i)該N原子經H取代，或(ii)該N原子可與R2及插入其間的原子一起形成視情況經C1-C6直鏈或分支鏈烷基或C3-C6環烷基取代的6員環；及n、p、q、r及s獨立地為0、1或2。
特定而言，本發明提供選自由以下組成之群的化合物：2-(1-丙烯醯基哌啶-4-基胺基)-N-異丙基-5H-吡咯并[2,3-b]吡-7-甲醯胺；N-異丙基-2-(3-(N-甲基丙烯醯胺基)氮雜環丁-1-基)-5H-吡咯并[2,3-b]吡-7-甲醯胺；2-((3R,4R)-1-丙烯醯基-3-羥基哌啶-4-基胺基)-N-異丙基-5H-吡咯并[2,3-b]吡-7-甲醯胺；(S)-2-(1-丙烯醯基吡咯啶-3-基胺基)-N-異丙基-5H-吡咯并[2,3-b]吡-7-甲醯胺；(S)-2-((1-丙烯醯基吡咯啶-2-基)甲基胺基)-N-異丙基-5H-吡咯并[2,3-b]吡-7-甲醯胺；2-((1R,3R)-3-丙烯醯胺基環丁基胺基)-N-異丙基-5H-吡咯并[2,3-b]吡-7-甲醯胺；及(S)-2-((1-丙烯醯基吡咯啶-3-基)甲基胺基)-N-異丙基-5H-吡咯并[2,3-b]吡-7-甲醯胺；或其醫藥學上可接受之鹽。
本發明進一步提供選自由以下組成之群的其他化合物：(R)-4-(1-丙烯醯基哌啶-3-基胺基)-1H-吡咯并[2,3-b]吡啶-3-甲腈；(R)-4-(1-丙烯醯基哌啶-3-基胺基)-1H-吡咯并[2,3-b]吡啶-3-甲腈；(R)-1-(3-(5-氯-7H-吡咯并[2,3-d]嘧啶-4-基胺基)哌啶-1-基)丙-2-烯-1-酮； 1-((2S,5R)-5-(7H-吡咯并[2,3-d]嘧啶-4-基胺基)-2-甲基哌啶-1-基)丙-2-烯-1-酮；1-((3R,5S)-3-(7H-吡咯并[2,3-d]嘧啶-4-基胺基)-5-羥基哌啶-1-基)丙-2-烯-1-酮；(R)-1-(3-(5-(2-甲氧基乙基)-7H-吡咯并[2,3-d]嘧啶-4-基胺基)哌啶-1-基)丙-2-烯-1-酮；1-(5-(7H-吡咯并[2,3-d]嘧啶-4-基胺基)-2-(羥基甲基)哌啶-1-基)丙-2-烯-1-酮；1-((3R,5S)-3-(7H-吡咯并[2,3-d]嘧啶-4-基胺基)-5-氟哌啶-1-基)丙-2-烯-1-酮；1-((3R,4S)-3-(7H-吡咯并[2,3-d]嘧啶-4-基胺基)-4-甲基哌啶-1-基)丙-2-烯-1-酮；1-((3S,4R)-3-(7H-吡咯并[2,3-d]嘧啶-4-基胺基)-4-氟哌啶-1-基)丙-2-烯-1-酮；1-((2S,5R)-5-(7H-吡咯并[2,3-d]嘧啶-4-基胺基)-2-乙基哌啶-1-基)丙-2-烯-1-酮；(R)-1-(3-(7H-吡咯并[2,3-d]嘧啶-4-基胺基)哌啶-1-基)丙-2-烯-1-酮；1-((3aS,7aS)-1-(7H-吡咯并[2,3-d]嘧啶-4-基)四氫-1H-吡咯并[2,3-c]吡啶-6(2H,7H,7aH)-基)丙-2-烯-1-酮；(R)-1-(3-(3-氯-1H-吡咯并[2,3-b]吡啶-4-基胺基)哌啶-1-基)丙-2-烯-1-酮；1-((1R,2R,5R)-2-(7H-吡咯并[2,3-d]嘧啶-4-基胺基)-8-氮雜雙環[3.2.1]辛-8-基)丙-2-烯-1-酮；1-((2R,5R)-5-(7H-吡咯并[2,3-d]嘧啶-4-基胺基)-2-(羥基甲基)哌啶-1-基)丙-2-烯-1-酮； 1-((3R,5R)-3-(7H-吡咯并[2,3-d]嘧啶-4-基胺基)-5-氟哌啶-1-基)丙-2-烯-1-酮；(R)-1-(3-(5-甲基-7H-吡咯并[2,3-d]嘧啶-4-基胺基)哌啶-1-基)丙-2-烯-1-酮；1-((3R,5S)-3-(7H-吡咯并[2,3-d]嘧啶-4-基胺基)-5-甲基哌啶-1-基)丙-2-烯-1-酮；1-((2S,5R)-5-(5-(2-甲氧基乙基)-7H-吡咯并[2,3-d]嘧啶-4-基胺基)-2-甲基哌啶-1-基)丙-2-烯-1-酮；1-((3R,5S)-3-(7H-吡咯并[2,3-d]嘧啶-4-基胺基)-5-甲基哌啶-1-基)丙-2-烯-1-酮；1-((3R,4S)-3-(7H-吡咯并[2,3-d]嘧啶-4-基胺基)-4-甲基哌啶-1-基)丙-2-烯-1-酮；(R)-1-(3-(5-乙基-7H-吡咯并[2,3-d]嘧啶-4-基胺基)哌啶-1-基)丙-2-烯-1-酮；1-((2S,5R)-5-(7H-吡咯并[2,3-d]嘧啶-4-基胺基)-2-甲基哌啶-1-基)丙-2-烯-1-酮；(R)-1-(3-(5-氟-7H-吡咯并[2,3-d]嘧啶-4-基胺基)哌啶-1-基)丙-2-烯-1-酮；(R)-4-(1-丙烯醯基哌啶-3-基胺基)-7H-吡咯并[2,3-d]嘧啶-5-甲腈；及(3R,5R)-5-(7H-吡咯并[2,3-d]嘧啶-4-基胺基)-1-丙烯醯基哌啶-3-甲腈；或其醫藥學上可接受之鹽。
特定而言，本發明提供2-(1-丙烯醯基哌啶-4-基胺基)-N-異丙基-5H-吡咯并[2,3-b]吡-7-甲醯胺或其醫藥學上可接受之鹽；N-異丙基-2-(3-(N-甲基丙烯醯胺基)氮雜環丁-1-基)-5H-吡咯并[2,3-b]吡-7-甲醯胺或其醫藥學上可接受之鹽；2-((3R,4R)-1-丙烯醯基-3-羥基哌啶-4- 基胺基)-N-異丙基-5H-吡咯并[2,3-b]吡-7-甲醯胺或其醫藥學上可接受之鹽；(S)-2-(1-丙烯醯基吡咯啶-3-基胺基)-N-異丙基-5H-吡咯并[2,3-b]吡-7-甲醯胺或其醫藥學上可接受之鹽；(S)-2-((1-丙烯醯基吡咯啶-2-基)甲基胺基)-N-異丙基-5H-吡咯并[2,3-b]吡-7-甲醯胺或其醫藥學上可接受之鹽；1-((3aS,7aS)-1-(7H-吡咯并[2,3-d]嘧啶-4-基)四氫-1H-吡咯并[2,3-c]吡啶-6(2H,7H,7aH)-基)丙-2-烯-1-酮或其醫藥學上可接受之鹽；1-((1R,2R,5R)-2-((7H-吡咯并[2,3-d]嘧啶-4-基)胺基)-8-氮雜雙環[3.2.1]辛-8-基)丙-2-烯-1-酮或其醫藥學上可接受之鹽；1-((3R,4S)-3-((7H-吡咯并[2,3-d]嘧啶-4-基)胺基)-4-甲基哌啶-1-基)丙-2-烯-1-酮或其醫藥學上可接受之鹽；1-((2S,5R)-5-(7H-吡咯并[2,3-d]嘧啶-4-基胺基)-2-甲基哌啶-1-基)丙-2-烯-1-酮或其醫藥學上可接受之鹽；(R)-4-(1-丙烯醯基哌啶-3-基胺基)-1H-吡咯并[2,3-b]吡啶-3-甲腈或其醫藥學上可接受之鹽。
本發明亦提供包含上述化合物或其醫藥學上可接受之鹽及醫藥學上可接受之載劑的醫藥或獸醫組合物。
本發明亦提供治療或預防選自以下之病症或病狀的方法：類風濕性關節炎、肌炎、脈管炎、天疱瘡、大皰性類天疱瘡、發炎性腸病(包括克羅恩氏病及潰瘍性結腸炎、腹瀉病、直腸炎、嗜伊紅血球性胃腸炎或肥大細胞增多症)、阿茲海默氏症、狼瘡、腎炎、全身性紅斑性狼瘡症、牛皮癬、濕疹皮膚炎、瘙癢症或其他瘙癢性病狀、白斑病、禿頭症、自體免疫甲狀腺病症、多發性硬化、嚴重抑鬱症、過敏、哮喘、休格連氏疾病、萊特氏症候群、多發性肌炎-皮肌炎、全身性硬化症、結節性多動脈炎、乾眼症候群、橋本氏甲狀腺炎、自體免疫性溶血性貧血、惡性貧血之自體免疫萎縮性胃炎、自體免疫腦脊髓炎、自體免疫睾丸炎、古德巴士德氏疾病、自體免疫血小板減少症、交感神經性眼炎、重症肌無力、格雷夫斯氏病、原發性膽汁性肝 硬化、慢性侵襲性肝炎、膜性腎絲球病變、器官移植排斥、移植物抗宿主病、器官及細胞移植排斥(諸如骨髓、軟骨、角膜、心臟、椎間盤、胰島、腎臟、肢體、肝臟、肺、肌肉、肌母細胞、神經、胰臟、皮膚、小腸或氣管，或異種移植，包括科幹氏症候群)、僵直性脊椎炎、韋格納氏肉芽腫病、自體免疫禿頭症、I型或幼年發病型糖尿病及糖尿病併發症，或甲狀腺炎、慢性肺阻塞性病症、急性呼吸性疾病、惡病質；癌症，包括消化道/胃腸道癌症、結腸癌、肝癌、皮膚癌(包括肥大細胞腫瘤及鱗狀細胞癌)、乳房及乳腺癌症、卵巢癌、前列腺癌、白血病、成人T細胞白血病、活化B細胞樣淋巴瘤、彌漫性大B細胞淋巴瘤、腎臟癌、肺癌、肌肉癌、骨癌、膀胱癌、腦癌、黑色素瘤(包括口腔及轉移性黑色素瘤)、卡波西氏肉瘤、敗血性休克、心肺功能異常、急性骨髓白血病、T細胞急性淋巴母細胞白血病、多發性骨髓瘤、骨髓增生性病症、增生性糖尿病性視網膜病變或血管生成相關性病症，包括實體腫瘤、胰臟癌、腦瘤、神經膠質瘤(包括星形細胞瘤、寡樹突神經膠質瘤及神經膠母細胞瘤)、急性CNS損傷(包括創傷性腦損傷、腦炎、中風及脊髓損傷)、癲癇症、癲癇、與神經退化(包括阿茲海默氏病、巴金森氏病、肌萎縮性側索硬化、亨廷頓氏病、腦缺血、額顳葉癡呆)有關及與神經精神病症(包括精神分裂症、雙極症、耐治療性抑鬱症、創傷後壓力症、焦慮及自體抗體介導性腦病變)有關之慢性神經發炎；眼疾病、病症或病狀，包括眼之自體免疫疾病、角膜結膜炎、春季結膜炎、葡萄膜炎(包括與白塞氏病有關之葡萄膜炎及鏡片誘發性葡萄膜炎)、角膜炎、疱疹性角膜炎、錐體角膜炎、角膜上皮營養不良、角膜白斑、眼天疱瘡、莫倫氏潰瘍、鞏膜炎、格雷夫氏眼病、沃格特-小柳-原田症候群、乾眼症(乾眼)、小皰、虹膜睫狀體炎、類肉瘤病、內分泌眼病、交感神經性眼炎、過敏性結膜炎及眼新血管生成，該方法包含向個體投與有效量之 包含本文所述化合物之組合物的步驟。
在特定實施例中，本發明提供上述治療或預防方法，其中該化合物係選自由以下組成之群：2-(1-丙烯醯基哌啶-4-基胺基)-N-異丙基-5H-吡咯并[2,3-b]吡-7-甲醯胺；N-異丙基-2-(3-(N-甲基丙烯醯胺基)氮雜環丁-1-基)-5H-吡咯并[2,3-b]吡-7-甲醯胺；2-((3R,4R)-1-丙烯醯基-3-羥基哌啶-4-基胺基)-N-異丙基-5H-吡咯并[2,3-b]吡-7-甲醯胺；(S)-2-(1-丙烯醯基吡咯啶-3-基胺基)-N-異丙基-5H-吡咯并[2,3-b]吡-7-甲醯胺；(S)-2-((1-丙烯醯基吡咯啶-2-基)甲基胺基)-N-異丙基-5H-吡咯并[2,3-b]吡-7-甲醯胺；2-((1R,3R)-3-丙烯醯胺基環丁基胺基)-N-異丙基-5H-吡咯并[2,3-b]吡-7-甲醯胺；(S)-2-((1-丙烯醯基吡咯啶-3-基)甲基胺基)-N-異丙基-5H-吡咯并[2,3-b]吡-7-甲醯胺；(R)-4-(1-丙烯醯基哌啶-3-基胺基)-1H-吡咯并[2,3-b]吡啶-3-甲腈；(R)-4-(1-丙烯醯基哌啶-3-基胺基)-1H-吡咯并[2,3-b]吡啶-3-甲腈；(R)-1-(3-(5-氯-7H-吡咯并[2,3-d]嘧啶-4-基胺基)哌啶-1-基)丙-2-烯-1-酮；1-((2S,5R)-5-(7H-吡咯并[2,3-d]嘧啶-4-基胺基)-2-甲基哌啶-1-基)丙-2-烯-1-酮；1-((3R,5S)-3-(7H-吡咯并[2,3-d]嘧啶-4-基胺基)-5-羥基哌啶-1-基) 丙-2-烯-1-酮；(R)-1-(3-(5-(2-甲氧基乙基)-7H-吡咯并[2,3-d]嘧啶-4-基胺基)哌啶-1-基)丙-2-烯-1-酮；1-(5-(7H-吡咯并[2,3-d]嘧啶-4-基胺基)-2-(羥基甲基)哌啶-1-基)丙-2-烯-1-酮；1-((3R,5S)-3-(7H-吡咯并[2,3-d]嘧啶-4-基胺基)-5-氟哌啶-1-基)丙-2-烯-1-酮；1-((3R,4S)-3-(7H-吡咯并[2,3-d]嘧啶-4-基胺基)-4-甲基哌啶-1-基)丙-2-烯-1-酮；1-((3S,4R)-3-(7H-吡咯并[2,3-d]嘧啶-4-基胺基)-4-氟哌啶-1-基)丙-2-烯-1-酮；1-((2S,5R)-5-(7H-吡咯并[2,3-d]嘧啶-4-基胺基)-2-乙基哌啶-1-基)丙-2-烯-1-酮；(R)-1-(3-(7H-吡咯并[2,3-d]嘧啶-4-基胺基)哌啶-1-基)丙-2-烯-1-酮；1-((3aS,7aS)-1-(7H-吡咯并[2,3-d]嘧啶-4-基)四氫-1H-吡咯并[2,3-c]吡啶-6(2H,7H,7aH)-基)丙-2-烯-1-酮；(R)-1-(3-(3-氯-1H-吡咯并[2,3-b]吡啶-4-基胺基)哌啶-1-基)丙-2-烯-1-酮；1-((1R,2R,5R)-2-(7H-吡咯并[2,3-d]嘧啶-4-基胺基)-8-氮雜雙環[3.2.1]辛-8-基)丙-2-烯-1-酮；1-((2R,5R)-5-(7H-吡咯并[2,3-d]嘧啶-4-基胺基)-2-(羥基甲基)哌啶-1-基)丙-2-烯-1-酮；1-((3R,5R)-3-(7H-吡咯并[2,3-d]嘧啶-4-基胺基)-5-氟哌啶-1-基)丙-2-烯-1-酮；(R)-1-(3-(5-甲基-7H-吡咯并[2,3-d]嘧啶-4-基胺基)哌啶-1-基)丙- 2-烯-1-酮；1-((3R,5S)-3-(7H-吡咯并[2,3-d]嘧啶-4-基胺基)-5-甲基哌啶-1-基)丙-2-烯-1-酮；1-((2S,5R)-5-(5-(2-甲氧基乙基)-7H-吡咯并[2,3-d]嘧啶-4-基胺基)-2-甲基哌啶-1-基)丙-2-烯-1-酮；1-((3R,5S)-3-(7H-吡咯并[2,3-d]嘧啶-4-基胺基)-5-甲基哌啶-1-基)丙-2-烯-1-酮；1-((3R,4S)-3-(7H-吡咯并[2,3-d]嘧啶-4-基胺基)-4-甲基哌啶-1-基)丙-2-烯-1-酮；(R)-1-(3-(5-乙基-7H-吡咯并[2,3-d]嘧啶-4-基胺基)哌啶-1-基)丙-2-烯-1-酮；1-((2S,5R)-5-(7H-吡咯并[2,3-d]嘧啶-4-基胺基)-2-甲基哌啶-1-基)丙-2-烯-1-酮；(R)-1-(3-(5-氟-7H-吡咯并[2,3-d]嘧啶-4-基胺基)哌啶-1-基)丙-2-烯-1-酮；(R)-4-(1-丙烯醯基哌啶-3-基胺基)-7H-吡咯并[2,3-d]嘧啶-5-甲腈；及(3R,5R)-5-(7H-吡咯并[2,3-d]嘧啶-4-基胺基)-1-丙烯醯基哌啶-3-甲腈；或其醫藥學上可接受之鹽。
本發明亦提供藉由向有需要之哺乳動物投與治療有效量之上述化合物或其醫藥學上可接受之鹽來治療或預防發炎性腸病的方法。
在特定實施例中，本發明提供治療或預防發炎性腸病的方法，其中該化合物係選自由以下組成之群：2-(1-丙烯醯基哌啶-4-基胺基)-N-異丙基-5H-吡咯并[2,3-b]吡-7-甲醯胺；N-異丙基-2-(3-(N-甲基丙烯醯胺基)氮雜環丁-1-基)-5H-吡咯并 [2,3-b]吡-7-甲醯胺；2-((3R,4R)-1-丙烯醯基-3-羥基哌啶-4-基胺基)-N-異丙基-5H-吡咯并[2,3-b]吡-7-甲醯胺；(S)-2-(1-丙烯醯基吡咯啶-3-基胺基)-N-異丙基-5H-吡咯并[2,3-b]吡-7-甲醯胺；(S)-2-((1-丙烯醯基吡咯啶-2-基)甲基胺基)-N-異丙基-5H-吡咯并[2,3-b]吡-7-甲醯胺；2-((1R,3R)-3-丙烯醯胺基環丁基胺基)-N-異丙基-5H-吡咯并[2,3-b]吡-7-甲醯胺；(S)-2-((1-丙烯醯基吡咯啶-3-基)甲基胺基)-N-異丙基-5H-吡咯并[2,3-b]吡-7-甲醯胺；(R)-4-(1-丙烯醯基哌啶-3-基胺基)-1H-吡咯并[2,3-b]吡啶-3-甲腈；(R)-4-(1-丙烯醯基哌啶-3-基胺基)-1H-吡咯并[2,3-b]吡啶-3-甲腈；(R)-1-(3-(5-氯-7H-吡咯并[2,3-d]嘧啶-4-基胺基)哌啶-1-基)丙-2-烯-1-酮；1-((2S,5R)-5-(7H-吡咯并[2,3-d]嘧啶-4-基胺基)-2-甲基哌啶-1-基)丙-2-烯-1-酮；1-((3R,5S)-3-(7H-吡咯并[2,3-d]嘧啶-4-基胺基)-5-羥基哌啶-1-基)丙-2-烯-1-酮；(R)-1-(3-(5-(2-甲氧基乙基)-7H-吡咯并[2,3-d]嘧啶-4-基胺基)哌啶-1-基)丙-2-烯-1-酮；1-(5-(7H-吡咯并[2,3-d]嘧啶-4-基胺基)-2-(羥基甲基)哌啶-1-基)丙-2-烯-1-酮；1-((3R,5S)-3-(7H-吡咯并[2,3-d]嘧啶-4-基胺基)-5-氟哌啶-1-基)丙 -2-烯-1-酮；1-((3R,4S)-3-(7H-吡咯并[2,3-d]嘧啶-4-基胺基)-4-甲基哌啶-1-基)丙-2-烯-1-酮；1-((3S,4R)-3-(7H-吡咯并[2,3-d]嘧啶-4-基胺基)-4-氟哌啶-1-基)丙-2-烯-1-酮；1-((2S,5R)-5-(7H-吡咯并[2,3-d]嘧啶-4-基胺基)-2-乙基哌啶-1-基)丙-2-烯-1-酮；(R)-1-(3-(7H-吡咯并[2,3-d]嘧啶-4-基胺基)哌啶-1-基)丙-2-烯-1-酮；1-((3aS,7aS)-1-(7H-吡咯并[2,3-d]嘧啶-4-基)四氫-1H-吡咯并[2,3-c]吡啶-6(2H,7H,7aH)-基)丙-2-烯-1-酮；(R)-1-(3-(3-氯-1H-吡咯并[2,3-b]吡啶-4-基胺基)哌啶-1-基)丙-2-烯-1-酮；1-((1R,2R,5R)-2-(7H-吡咯并[2,3-d]嘧啶-4-基胺基)-8-氮雜雙環[3.2.1]辛-8-基)丙-2-烯-1-酮；1-((2R,5R)-5-(7H-吡咯并[2,3-d]嘧啶-4-基胺基)-2-(羥基甲基)哌啶-1-基)丙-2-烯-1-酮；1-((3R,5R)-3-(7H-吡咯并[2,3-d]嘧啶-4-基胺基)-5-氟哌啶-1-基)丙-2-烯-1-酮；(R)-1-(3-(5-甲基-7H-吡咯并[2,3-d]嘧啶-4-基胺基)哌啶-1-基)丙-2-烯-1-酮；1-((3R,5S)-3-(7H-吡咯并[2,3-d]嘧啶-4-基胺基)-5-甲基哌啶-1-基)丙-2-烯-1-酮；1-((2S,5R)-5-(5-(2-甲氧基乙基)-7H-吡咯并[2,3-d]嘧啶-4-基胺基)-2-甲基哌啶-1-基)丙-2-烯-1-酮；1-((3R,5S)-3-(7H-吡咯并[2,3-d]嘧啶-4-基胺基)-5-甲基哌啶-1-基) 丙-2-烯-1-酮；1-((3R,4S)-3-(7H-吡咯并[2,3-d]嘧啶-4-基胺基)-4-甲基哌啶-1-基)丙-2-烯-1-酮；(R)-1-(3-(5-乙基-7H-吡咯并[2,3-d]嘧啶-4-基胺基)哌啶-1-基)丙-2-烯-1-酮；1-((2S,5R)-5-(7H-吡咯并[2,3-d]嘧啶-4-基胺基)-2-甲基哌啶-1-基)丙-2-烯-1-酮；(R)-1-(3-(5-氟-7H-吡咯并[2,3-d]嘧啶-4-基胺基)哌啶-1-基)丙-2-烯-1-酮；(R)-4-(1-丙烯醯基哌啶-3-基胺基)-7H-吡咯并[2,3-d]嘧啶-5-甲腈；及(3R,5R)-5-(7H-吡咯并[2,3-d]嘧啶-4-基胺基)-1-丙烯醯基哌啶-3-甲腈；或其醫藥學上可接受之鹽。
一般而言，本發明提供治療個體之與JAK、且特定言之JAK3調節異常相關之病症或病狀的方法，包含向該個體投與治療有效量之上述化合物或其醫藥學上可接受之鹽。
在某些實施例中，根據該方法使用的治療有效量為每天每公斤體重0.01毫克至每天每公斤體重100毫克。在某些其他實施例中，根據該方法使用的治療有效量為，治療有效量為每天每公斤體重0.1毫克至每天每公斤體重10毫克。實施該方法時，該化合物較佳選自如上指定之彼等物。
在某些實施例中，根據該方法使用的治療有效量為每天每公斤體重0.01毫克至每天每公斤體重100毫克。在某些其他實施例中，根據該方法使用的治療有效量為，其中治療有效量為每天每公斤體重0.1毫克至每天每公斤體重10毫克。根據該方法，用本發明化合物治療的哺乳動物係選自伴侶動物狗及家畜。在某些實施例中，本發明化 合物或其醫藥學上可接受之鹽可根據該方法經口、非經腸或局部投與。
分子式相同、但原子之鍵結性質或順序或原子空間排列不同的化合物稱為「異構體」。原子空間排列不同之異構體稱為「立體異構體」。熟習此項技術者應瞭解，本發明化合物可以順式及反式非對掌性非對映異構體之形式存在。
所述化合物範疇內包括本文所述之單獨化合物之所有異構體(例如順式、反式或非對映異構體)以及任何混合物。所述化合物包括所有此等形式，包括對映異構體、非對映異構體、順式、反式、同側、反側、溶劑合物(包括水合物)、互變異構體及其混合物。立體異構體混合物，例如非對映異構體混合物，可以已知方式、藉助於適合分離方法分離成其相應異構體。舉例而言，非對映異構體混合物可藉助於分步結晶、層析、溶劑分配及類似程序分離成其個別非對映異構體。此分離可在起始化合物之一之層面或在本發明化合物本身進行。對映異構體可經由非對映異構性鹽之形成(例如與對映異構體純對掌性酸形成鹽)或藉助於層析(例如HPLC)、使用具有對掌性配位體的層析基質加以分離。
在治療哺乳動物病症之治療性用途中，本發明化合物或其醫藥組合物可經口、非經腸、局部、直腸、經黏膜或腸投與。非經腸投藥包括產生全身性作用的間接注射或針對罹患區域的直接注射。局部投藥包括容易藉由局部塗覆可及的皮膚或器官(例如眼或耳)的治療。其亦包括產生全身性作用的經皮遞送。直腸投藥包括栓劑形式。較佳投藥途徑為經口及非經腸。
本發明化合物之醫藥學上可接受之鹽包括其酸加成鹽及鹼鹽。適合酸加成鹽由形成無毒鹽之酸形成。實例包括乙酸鹽、己二酸鹽、天冬胺酸鹽、苯甲酸鹽、苯磺酸鹽、碳酸氫鹽/碳酸鹽、硫酸氫鹽/硫 酸鹽、硼酸鹽、樟腦磺酸鹽、檸檬酸鹽、環己胺基磺酸鹽、乙二磺酸鹽、乙磺酸鹽、甲酸鹽、反丁烯二酸鹽、葡庚糖酸鹽、葡糖酸鹽、葡萄糖醛酸鹽、六氟磷酸鹽、海苯酸鹽、鹽酸鹽/氯化物、氫溴酸鹽/溴化物、氫碘酸鹽/碘化物、羥乙基磺酸鹽、乳酸鹽、蘋果酸鹽、順丁烯二酸鹽、丙二酸鹽、甲磺酸鹽、甲基硫酸鹽、萘二甲酸鹽、2-萘磺酸鹽、菸酸鹽、硝酸鹽、乳清酸鹽、草酸鹽、棕櫚酸鹽、雙羥萘酸鹽、磷酸鹽/磷酸氫鹽/磷酸二氫鹽、焦麩胺酸鹽、葡糖二酸鹽、硬脂酸鹽、丁二酸鹽、丹寧酸鹽、酒石酸鹽、甲苯磺酸鹽、三氟乙酸鹽及羥萘甲酸鹽。
適合之鹼鹽由形成無毒鹽之鹼來形成。實例包括鋁、精胺酸、苄星青黴素、鈣、膽鹼、二乙胺、二乙醇胺、甘胺酸、離胺酸、鎂、葡甲胺、乙醇胺、鉀、鈉、緩血酸胺及鋅鹽。
亦可形成酸及鹼之半鹽，例如半硫酸鹽及半鈣鹽。欲恢復適合鹽，參見Stahl及Wermuth之Handbook of Pharmaceutical Salts：Properties,Selection,and Use(Wiley-VCH,2002)。
本發明化合物之醫藥學上可接受之鹽可分別藉由如下三種方法中之一或多者製備：(i)使化合物與所需酸或鹼反應；(ii)自本發明化合物之適合前驅物中移除酸或鹼不穩定性保護基，或使用所需酸或鹼使適合環狀前驅物(例如內酯或內醯胺)發生開環反應；或(iii)藉由與適當酸或鹼反應或藉助於適合離子交換管柱將本發明化合物之一種鹽轉化為另一種。所有三種反應通常均在溶液中進行。所得鹽可沈澱出且藉由過濾來收集，或可藉由蒸發溶劑來回收。所得鹽之離子化程度可在完全離子化至幾乎非離子化之範圍內變化。
本發明之醫藥組合物可藉由此項技術中熟知之方法製造，例如藉助於習知混合、溶解、粒化、糖衣藥丸製備、水磨、乳化、囊封、截留、凍乾方法或噴霧乾燥。
根據本發明使用的醫藥組合物可以習知方式、使用一或多種醫藥學上可接受之載劑(包含賦形劑及助劑)調配，該等載劑有助於將化合物加工成可在醫藥學上使用的製劑。適當調配物視所選投藥途徑而定。醫藥學上可接受之賦形劑及載劑一般為熟習此項技術者已知且因此包括在本發明內。此等賦形劑及載劑描述於例如「Remington's Pharmaceutical Sciences」Mack Pub.Co.,New Jersey(1991)。本發明之調配物可設計為短效、快速釋放、長效及持續釋放。因此，醫藥調配物亦可根據控制釋放或緩慢釋放來調配。
適用於本發明之醫藥組合物包括其中活性成分含量足以達成預定目的(亦即控制或治療病症或疾病)的組合物。更特定而言，治療有效量意謂化合物之量有效預防、減輕或改善疾病症狀/病徵或延長所治療個體的存活期。
作為本發明化合物之活性組分在醫藥組合物及其單位劑型中的量可廣泛變化或調整，此視投藥方式、特定化合物之效力及所需濃度而定。治療有效量之判定完全在熟習此項技術者之能力範圍內。一般而言，活性組分之量在組合物之0.01wt%至99wt%範圍內。
一般而言，活性組分之劑型之治療有效量的範圍為每天每公斤體重約0.01毫克至約100毫克，較佳為每天每公斤體重約0.1毫克至約10毫克，更佳為每天每公斤體重約0.3毫克至3毫克，甚至更佳為約0.3毫克至1.5毫克。應瞭解，劑量可根據每個個體之需求及所治療病症或疾病之嚴重度來變化。
所需劑量宜以單次給藥或以適當間隔投與之分次給藥(例如每天兩次、三次、四次或四次以上之子劑量)呈遞。子劑量本身可進一步分成例如，多個鬆散間隔之不連續投藥；諸如自吹入器多次吸入或施加多滴至眼中。
此外，應瞭解，可提高所投與的初始劑量超過上述上限水準， 以便快速達成所需血漿濃度。另一方面，初始劑量可小於最佳劑量且在治療過程中可逐漸地提高日劑量，此視特定情形而定。必要時，亦可將日劑量分成多次劑量投藥，例如每日兩次至四次。
對於控制人類與動物之JAK相關性病症(諸如異位性皮膚炎)的安全有效藥劑存在實質性需求。動物異位性皮膚炎之治療市場當前以皮質類固醇為主，皮質類固醇在動物、尤其伴侶動物(諸如狗)中引起痛苦及不良副作用。APOQUELTM為最近核准用於犬科動物異位性皮膚炎之泛JAK抑制劑。亦使用抗組織胺，但有效性較差。犬科動物調配物環孢靈(cyclosporine)(ATOPICATM)為當前市售用於異位性皮膚炎，然其昂貴且起效緩慢。此外，ATOPICATM存在GI耐受性問題。本發明化合物為具有針對JAK3之選擇性功效的JAK抑制劑。此等化合物有望提供類固醇用法之替代物且可使異位性皮膚炎中持久存在或在移除過敏原或病原體(諸如跳蚤過敏性皮炎中之跳蚤)之後緩慢消退的慢性瘙癢症及發炎消退。
本發明化合物可單獨或與一或多種調節哺乳動物免疫系統的其他藥劑或與消炎劑組合、以醫藥學上可接受之形式投與。此等藥劑可包括(但不限於)環孢素A(cyclosporin A)(例如SandimmuneTM或NeoralTM)、雷帕黴素(rapamycin)、FK-506(他克莫司(tacrolimus))、來氟米特(leflunomide)、去氧斯匹胍素(deoxyspergualin)、黴酚酸酯(mycophenolate)(例如CellceptTM)、硫唑嘌呤(azathioprine)(例如ImuranTM)、達利珠單抗(daclizumab)(例如ZenapaxTM)、OKT3(例如OrthocoloneTM)、AtGamTM、阿司匹林(aspirin)、乙醯胺苯酚(acetaminophen)、布洛芬(ibuprofen)、萘普生(naproxen)、吡羅昔康(piroxicam)及抗炎性類固醇(例如潑尼龍(prednisolone)或地塞米松(dexamethasone))、IFN-β、特立氟胺(teriflunomide)、拉喹莫德(Laquinimod)、乙酸格拉替美(glatiramer acetate)、反丁烯二酸二甲 酯、利妥昔單抗(rituximab)、芬戈莫德(fingolimod)、那他珠單抗(natalizumab)、阿侖單抗(alemtuzumab)、米托蒽醌(mitoxantrone)、柳氮磺胺吡啶(Azulfidine)、美沙拉(Mesalamine)(Apriso、Asacol、Lialda、其他)、巴柳氮(balsalazide)(Colazal)及奧沙拉(olsalazine)(Dipentum)，及巰基嘌呤(mercaptopurine)(Purinethol)、抗生素(抗分支桿菌藥物，例如甲硝噠唑(Metronidazole)、環丙沙星(ciprofloxacin))、優西努單抗(Ustekinumab)及維多珠單抗(vedolizumab)。此等藥劑可根據熟習此項技術者已知的標準醫藥實務、作為相同或各別劑型之一部分、經由相同或不同的投藥途徑及依照相同或不同的投藥時程投與。
因此，本發明提供治療或預防個體(諸如人類或非人類哺乳動物)之與JAK有關之疾病、病狀或病症的方法，包含向該個體投與有效量之一或多種本文所述化合物。可治療的適合個體包括馴養或野生動物、伴侶動物(諸如狗、貓、馬及其類似物)；家畜，包括母牛及其他反芻動物、豬、家禽、兔及其類似物；靈長類動物，例如猴，諸如恆河猴及獼猴(亦稱為食蟹猴或長尾猴)、狨、絹毛猴、黑猩猩、短尾猿及其類似物；及嚙齒動物，諸如大鼠、小鼠、沙鼠、天竺鼠及其類似物。在一個實施例中，化合物係以醫藥學上可接受之形式、視情況於醫藥學上可接受之載劑中投與。
另一實施例提供選擇性抑制JAK3酶的方法，包括使JAK酶與非治療量或治療有效量之一或多種本發明所教示化合物接觸。此等方法可在活體內或活體外進行。活體外接觸可包括篩選分析以測定一或多種化合物在不同量或濃度下針對所選酶的功效。與治療有效量之一或多種化合物在活體內接觸可包括在發生接觸之動物中治療所述疾病、病症或病狀或預防器官移植排斥。亦可測定或量測一或多種化合物對JAK酶及/或宿主動物的作用。測定JAK活性的方法包括實例中所述之方法以及WO99/65908、WO 99/65909、WO01/42246、WO02/00661、 WO02/096909、WO2004/046112及WO2007/012953中所揭示之方法。
化學合成
以下流程及書面描述提供關於製備本發明化合物的一般細節。對於熟習此項技術者顯而易見的是，敏感性官能基(PG)在本發明化合物合成期間可能需要加以保護及脫除保護基。保護及去保護可藉由習知方法達成，如例如T.W.Greene及P.G.M.Wuts之Protective Groups in Organic Synthesis,John Wiley & Sons Inc.(1999)及其中的參考文獻中所述。
製備該等化合物存在若干方法，此等方法已為熟習此項技術者所熟知且已描述於教科書中，諸如J.March之Advanced Organic Chemistry,John Wiley & Sons(1985)。應注意，某些本發明化合物可藉由在合成之後期進行官能基轉換而獲得。此等官能基轉換可包括一個步驟或多個步驟，例如酯還原為醇、再氧化為醛、添加有機鎂試劑以形成二級醇、再氧化為酮及最後添加有機鎂試劑以產生三級醇。中間物及化合物係使用ChemDraw11(CambridgeSoftTM)結構向名稱轉換器或ACD Labs命名軟體v12命名。包含rac-(或外消旋)修飾語表示物質為外消旋物。若rac-(或外消旋)與R,S標識一起包括在內，則此意欲表達相對立體化學結構，然而在rac-(或外消旋)符號不存在的情況下，化合物絕對立體化學結構為已知。在一些情況下，rac-(或外消旋)符號表達化合物之片段之立體化學結構，而R,S標識表達另一部分之絕對立體化學結構。在外消旋物分離成其組分對映異構體的情況下，絕對立體化學結構任意指定，除非另外說明。
在執行本發明化合物之合成時，熟習此項技術者將認識到在處理之前需要對反應混合物進行取樣及分析，以便監測反應進展及決定是否應繼續反應或是否準備處理以獲得所要產物。分析反應混合物的常見方法包括薄層層析(TLC)、液相層析/質譜(LCMS)及核磁共振(NMR)。
熟習此項技術者亦將認識到，本發明化合物可以非對映異構體或幾何異構體(例如環烷烴環上之順式及反式取代)之混合物形式製備。此等異構體可藉由標準層析技術分離，諸如矽膠正相層析、逆相製備性高壓液相層析或超臨界流體層析。熟習此項技術者亦將認識到，一些本發明化合物具有對掌性且因此可以對映異構體之外消旋或非對掌性混合物形式製備。分離對映異構體的若干方法可獲得且已為熟習此項技術者所熟知。常規分離對映異構體的較佳方法為採用對掌性固定相的超臨界流體層析。
實驗部分
除非另有說明，否則反應係在氮氣氛圍下進行。矽膠層析係使用250-400目矽膠、使用壓縮氮氣(約10-15psi)驅動溶劑通過管柱來進行(「急驟層析法」)。若指明，則溶液及反應混合物在真空下藉由旋轉蒸發來濃縮。
實例1：(R)-1-(3-((3-氯-1H-吡咯并[2,3-b]吡啶-4-基)胺基)哌啶-1-基)丙-2-烯-1-酮。 實例2：(R)-4-((1-丙烯醯基哌啶-3-基)胺基)-1H-吡咯并[2,3-b]吡啶-3-甲腈。 實例3：(R)-1-(3-((5-氯-7H-吡咯并[2,3-d]嘧啶-4-基)胺基)哌啶-1-基)丙-2-烯-1-酮。
步驟1. 在氬氣氛圍下將鹵化物單體(300μmol)溶解於無水 DMF(10ml/mmol，3ml)中。在0℃向各反應瓶中添加NaH(於礦物油中之60%懸浮液，2當量，600μmol，約30mg)。各反應瓶在0℃攪拌30分鐘。向反應混合物中逐滴添加SEM氯化物(2當量，600μmol，106μL)且在25℃繼續攪拌16小時。藉由LCMS/TLC監測反應完成且使用熱探測器(thermo explorer)脫除溶劑探測器1小時，5托(torr)及45℃)。使用5-10%乙酸乙酯-己烷作為溶離劑、藉由管柱層析法純化殘餘物。對於各單體而言，產率為約75-80%。
步驟2. 製備存於無水甲苯中之胺模板(0.2M溶液)(溶液A)。製備經SEM保護之鹵化物單體於無水甲苯中的0.3M溶液(溶液B)。在氬氣沖洗條件下，向各反應瓶中依次添加1ml溶液A(1當量，200μmol)、1ml溶液B(1.5當量，300μmol)。向各反應瓶中添加無水t-BuONa(3當量，600μmol，約60mg)。在氬氣流動下依次分配Pd2(dba)3(0.03當量，6μmol，約6mg)、BINAP(0.06當量，12μmol，約7.5mg)。各反應瓶在90℃攪拌16小時。藉由LCMS檢查反應。過濾反應混合物且在熱探測器中蒸發溶劑(1小時，5托及45℃)。
步驟2. (設定2種單體)。製備存於t-BuOH中之胺模板(0.2M溶液)(溶液A)。製備經SEM保護之鹵化物單體於t-BuOH中的0.3M溶液(溶液B)。向各反應瓶中依次添加1ml溶液A(1當量，200μmol)、1ml溶液B(1.5當量，300μmol)。將103μL(3當量，600μmol)DIPEA分配至各瓶中。反應瓶在80℃攪拌16小時。藉由LC-MS檢查反應。在熱探測器(1小時，5托及45℃)中蒸發溶劑。
步驟3及4 (脫除Boc保護基及脫除Sem保護基)。各步驟2殘餘物在25℃用2ml TFA處理4小時。進行LCMS監測以檢查完全轉化為中間物羥基甲基衍生物。反應完成之後，使用熱探測器(1小時，5托及45℃)蒸發溶劑且與甲苯共沸以移除微量TFA(1小時，5托及45℃)。將各殘餘物溶解於2ml MeOH中且向各反應瓶中添加約70μL乙二胺且在25℃再 次攪拌16小時。藉由LC-MS檢查反應。反應完成之後，蒸發溶劑且將殘餘物溶解於5ml乙酸乙酯中。用水(2mL)及鹽水(2mL)洗滌有機層。有機萃取物經無水硫酸鈉乾燥且減壓濃縮。
步驟5 (與丙烯醯氯反應)。所有計算均在最後步驟以100μmol標度進行。在氬氣氛圍下將各步驟4殘餘物溶解於無水THF(1mL)中。向各反應混合物中添加200μmol(2當量，28μL)TEA。將反應混合物冷卻至0℃且緩慢添加0.5當量丙烯醯氯於THF中之溶液(4μL於500μL THF中)，在添加期間維持冰冷條件。在0℃攪拌10分鐘之後，蒸發溶劑且將殘餘物溶解於1ml DMSO中。用DMSO將10μL DMSO溶液稀釋至200μL用於QC分析且剩餘量提供給製備型HPLC純化。用Xterra® RP18(19 x 250mm,10μ,H2O(10mM NH4OAc)：CH3CN)純化。
實例4：1-((3S,4S)-3-((7H-吡咯并[2,3-d]嘧啶-4-基)胺基)-4-氟哌啶-1-基)丙-2-烯-1-酮
步驟1. (3S,4S)-4-氟-3-((7-三苯甲基-7H-吡咯并[2,3-d]嘧啶-4-基)胺基)哌啶-1-甲酸苯甲酯。向4-氯-7-三苯甲基-7H-吡咯并[2,3-d]嘧啶(140mg，0.354mmol)及氟化銫(430mg，2.83mmol)於DMSO(2.0mL)中之溶液中添加(3S,4S)-3-胺基-4-氟哌啶-1-甲酸苯甲酯(如WO2010016005中所述製備)(100mg，0.346mmol)。反應混合物加熱至120℃維持9小時。LCMS顯示4-氯-7-三苯甲基-7H-吡咯并[2,3-d]嘧啶完全耗盡。反應混合物用DCM/水之1：1混合物(200mL)稀釋。萃取有機層且用DCM(2×50mL)反萃取水層。合併有機萃取物，用鹽水(2×100mL)洗滌，經硫酸鈉乾燥，過濾並真空濃縮，產生粗產物，與Celite®一起乾燥裝載至Silicycle 25g HP管柱上且經由正相管柱層析 法(0-75%EtOAc/庚烷，15個管柱體積)純化，得到呈無色固體狀之(3S,4S)-4-氟-3-((7-三苯甲基-7H-吡咯并[2,3-d]嘧啶-4-基)胺基)哌啶-1-甲酸苯甲酯(149.6mg，69%)。1H NMR(400MHz,DMSO-d6)7.74(s,1H),7.58(d,J=8.0Hz,1H),7.39-7.18(m,15 H),7.09-7.05(m,5H),6.84(d,J=3.8Hz,1H),6.68(d,J=3.8Hz,1H),5.05(s,2H),4.84-4.64(m,2H),4.35-4.24(m,1H),4.15-4.05(m,1H),3.95-3.85(m,1H),2.25-2.13(m,1H),1.70-1.58(m,1H)。
步驟2. N-((3S,4S)-4-氟哌啶-3-基)-7-三苯甲基-7H-吡咯并[2,3-d]嘧啶-4-胺。在氮氣氛圍下，向乾燥氫化瓶中添加10% Pd/C(65mg)。接著添加(3S,4S)-4-氟-3-((7-三苯甲基-7H-吡咯并[2,3-d]嘧啶-4-基)胺基)哌啶-1-甲酸苯甲酯(150mg，0.245mmol)於無水乙醇(5.0mL)中之溶液且所得混合物在50psi H2下、在環境溫度下氫化3小時。LCMS顯示起始物質完全耗盡。經由CELITE®薄墊過濾反應混合物且用乙醇洗滌濾餅。將合併之濾液蒸發，在75℃與甲苯(5倍)共沸，得到呈無色固體狀之化合物N-((3S,4S)-4-氟哌啶-3-基)-7-三苯甲基-7H-吡咯并[2,3-d]嘧啶-4-胺(104mg，89%)，其不經進一步純化即直接用於下一步驟中。
步驟3. 1-((3S,4S)-4-氟-3-((7-三苯甲基-7H-吡咯并[2,3-d]嘧啶-4-基)胺基)哌啶-1-基)丙-2-烯-1-酮。向N-((3S,4S)-4-氟哌啶-3-基)-7-三苯甲基-7H-吡咯并[2,3-d]嘧啶-4-胺(102mg，0.214mmol)於無水d-CHCl3(5.0mL)中之溶液中添加惠寧氏鹼(Hunig's base)(0.2mL，1.0mmol)。將反應混合物冷卻至2℃，接著用丙烯酸氯化物(0.017mL，0.214mmol)於無水d-CHCl3(1.0mL)中之溶液逐滴處理。將反應混合物溫熱至環境溫度且30分鐘之後，LCMS顯示化合物N-((3S,4S)-4-氟哌啶-3-基)-7-三苯甲基-7H-吡咯并[2,3-d]嘧啶-4-胺完全耗盡。將反應混合物冷卻至2℃且用10%碳酸氫鈉水溶液(5ml)淬滅。萃取有機層且 用氯仿(2×2mL)反萃取水層。合併有機萃取物，經硫酸鎂乾燥，過濾且真空濃縮，產生粗產物，與Celite®一起乾燥裝載至Silicycle 12g HP管柱上且經由正相管柱層析法(50-80% EtOAc/庚烷，10個管柱體積)純化，得到呈無色固體狀之1-((3S,4S)-4-氟-3-((7-三苯甲基-7H-吡咯并[2,3-d]嘧啶-4-基)胺基)哌啶-1-基)丙-2-烯-1-酮(79.0mg，69%)。LCMS(M+H)532.64。
步驟4. 製備1-((3S,4S)-3-((7H-吡咯并[2,3-d]嘧啶-4-基)胺基)-4-氟哌啶-1-基)丙-2-烯-1-酮。1-((3S,4S)-4-氟-3-((7-三苯甲基-7H-吡咯并[2,3-d]嘧啶-4-基)胺基)哌啶-1-基)丙-2-烯-1-酮(79.0mg，0.150mmol)於三氟乙酸(1.15mL)中之溶液在環境溫度下攪拌16小時。將反應混合物真空濃縮且與Celite®一起乾燥裝載至Silicycle®12g HP管柱上且經由正相管柱層析法(0-20% MeOH/DCM，10個管柱體積)純化，得到呈無色固體狀之1-((3S,4S)-3-((7H-吡咯并[2,3-d]嘧啶-4-基)胺基)-4-氟哌啶-1-基)丙-2-烯-1-酮(37.6mg，87%)。LCMS(M+H)290.48。HPLC 1.330min。1H NMR(400MHz,MeOH-d4)δ 8.20(s,1H),7.23-7.10(m,1H),6.90-6.62(m,2H),6.21(t,J=20Hz,1 H),5.82-5.66(m,1H),4.93-4.71(m,1H),4.62-4.03(m,3H),3.44-3.04(m,2H),2.36-2.24(m,1H),1.89-1.74(m,1H)。
實例5：1-((2S,5R)-5-((7H-吡咯并[2,3-d]嘧啶-4-基)胺基)-2-甲基哌啶-1-基)丙-2-烯-1-酮。
步驟1. (6-甲基吡啶-3-基)胺基甲酸第三丁酯。在0℃，向6-甲基吡啶-3-胺(25g，231mmol)於EtOH(100mL)中之溶液中緩慢逐滴添加(Boc)2O(55.5g，298mmol)。添加之後，在室溫下攪拌溶液隔夜。TLC(石油醚/EtOAc，2：1)顯示6-甲基吡啶-3-胺完全耗盡。過濾反應混合物且用EtOH(30mLx3)洗滌濾餅。真空濃縮合併之濾液，得到黃色殘餘物，藉由層析(石油醚/EtOAc，4：1至1：1)純化，得到呈白色固 體狀之(6-甲基吡啶-3-基)胺基甲酸第三丁酯(32.5g，67.4%)。1H NMR(400MHz,CDCl3)8.30(d,J=2.0Hz,1H),7.86(br s,1H),7.10(d,J=8.5Hz,1H),6.57(br s,1H),2.49(s,3H),1.51(s,9H)。
步驟2. 外消旋-順/反-(6-甲基哌啶-3-基)胺基甲酸第三丁酯。在Ar氛圍下，向乾燥氫化瓶中添加PtO2(2.5g)。接著添加(6-甲基吡啶-3-基)胺基甲酸第三丁酯(33g，158.5mmol)於HOAc(300mL)中之溶液且所得混合物在50℃、在55psi H2下氫化30小時。TLC(石油醚/EtOAc，2：1)顯示起始物質完全耗盡。過濾反應混合物且用MeOH(50mLx2)洗滌濾餅。將合併之濾液蒸發，得到呈黃色油狀之(6-甲基哌啶-3-基)胺基甲酸第三丁酯(順式/反式約2：1)，其不進一步純化即直接用於下一步驟。LC/MS(M+H)215.2。
步驟3. 外消旋-順/反-5-((第三丁氧基羰基)胺基)-2-甲基哌啶-1-甲酸苯甲酯。在室溫下，向(6-甲基哌啶-3-基)胺基甲酸第三丁酯(27.0g，126mmol)及NaHCO3(74.2g，883mmol)於THF(350mL)/H2O(350mL)中之攪拌溶液中逐滴添加CbzCl(32.17g，189mmol)。添加之後，所得混合物在室溫下攪拌2小時。TLC(CH2Cl2/MeOH，10：1)顯示起始物質完全耗盡。用EtOAc(300mLx2)萃取反應混合物。合併之有機層用鹽水洗滌，經Na2SO4乾燥，過濾且濃縮，得到粗產物。粗產物藉由層析(PE/EA，30：1-10：1)進一步純化，得到呈無色油狀之外消旋-順/反-5-((第三丁氧基羰基)胺基)-2-甲基哌啶-1-甲酸苯甲酯(44.0g，100%)。(1H NMR顯示約1mol之BnOH)。1H NMR(400MHz,CDCl3)δ 7.35-7.19(m,9 H),5.14-4.99(m,2H),4.82(d,J=6.0Hz,1H),4.67-4.59(m,2H),4.48-4.28(m,2H),4.17(d,J=9.8Hz,1H),3.97(d,J=13.8Hz,1H),3.73(br s,1H),3.39(br s,1H),3.02(d,J=14.1Hz,1H),2.49(t,J=12.0Hz,1H),1.89-1.59(m,3H),1.48(dd,J=1.5,13.8Hz,1H),1.39-1.32(m,8H),1.11- 1.01(m,3H)。
步驟4. 外消旋-(2S,5R)-5-((第三丁氧基羰基)胺基)-2-甲基哌啶-1-甲酸苯甲酯及外消旋-(2S,5S)-5-((第三丁氧基羰基)胺基)-2-甲基哌啶-1-甲酸苯甲酯。藉由對掌性SFC分離外消旋-順/反-5-((第三丁氧基羰基)胺基)-2-甲基哌啶-1-甲酸苯甲酯(44g)，得到外消旋-順-(2S,5R)-5-((第三丁氧基羰基)胺基)-2-甲基哌啶-1-甲酸苯甲酯(峰2，24.5g，55.68%)及外消旋-反-(2S,5S)-5-((第三丁氧基羰基)胺基)-2-甲基哌啶-1-甲酸苯甲酯(峰1，12.3g，27.95%)。對峰2順式物質進行Boc移除。製備型SFC管柱：ChiralCel OD 300mmx50mm，10μm；移動相：A：超臨界CO2，B：IPA(0.1% NH3H2O)，A：B=85：15，180ml/min；管柱溫度：38℃；噴嘴壓力：100巴；噴嘴溫度：60℃；蒸發器溫度：20℃；微調器溫度：25℃；波長：220nm
峰1(反式)：1H NMR(400MHz,CDCl3)δ 7.44-7.28(m,5H),5.23-5.06(m,2H),4.55-4.35(m,2H),4.25(d,J=10.0Hz,1H),3.58-3.25(m,1H),2.58(t,J=12.0Hz,1H),1.87(d,J=11.0Hz,1H),1.82-1.69(m,2H),1.56(d,J=13.8Hz,1H),1.50-1.36(m,9H),1.21(d,J=6.3Hz,3H)。
峰2(順式)：1H NMR(400MHz,CDCl3)δ 7.42-7.29(m,5H),5.20-5.08(m,2H),4.89(br s,1H),4.47(br s,1H),4.05(d,J=14.1Hz,1H),3.81(br s,1H),3.11(d,J=13.8Hz,1H),1.93-1.68(m,4H),1.43(s,9H),1.20-1.13(m,3H)。
步驟5. 外消旋(2S,5R)-5-胺基-2-甲基哌啶-1-甲酸苯甲酯。在0℃，向外消旋-順-(2S,5R)-5-((第三丁氧基羰基)胺基)-2-甲基哌啶-1-甲酸酯(pk 2，40.0g，115.6mmol)於CH2Cl2(60mL)中之溶液中逐滴添加4M HCl(g)/二噁烷(200mL)。添加之後，在室溫下攪拌溶液4小時。TLC(石油醚/EtOAc，2：1)顯示起始物質完全耗盡。濃縮反應混合物，得到 呈白色固體狀之外消旋(2S,5R)-5-胺基-2-甲基哌啶-1-甲酸苯甲酯(31.0g，94.8%)(鹽酸鹽)。1H NMR(400MHz,DMSO-d6)δ 8.37(br s,3H),7.24-7.49(m,5H),5.09(s,2H),4.32(m,1H),4.16(d,J=8.28Hz,1H),3.00(br s,2H),1.83(m,2H),1.59(m,2H),1.11(d,J=7.03Hz,3H)。
步驟6. 外消旋(2S,5R)-5-((2-氯-7H-吡咯并[2,3-d]嘧啶-4-基)胺基)-2-甲基哌啶-1-甲酸苯甲酯。將2,4-二氯-7H-吡咯并[2,3-d]嘧啶(21.8g，0.116mol)、DIPEA(67.7g，0.525mol)及外消旋(2S,5R)-5-胺基-2-甲基哌啶-1-甲酸苯甲酯(30g，0.105mol)於n-BuOH(300mL)中之混合物加熱至140℃隔夜。LC-MS指示反應完成。將反應混合物冷卻至室溫且蒸發至乾燥；殘餘物用EtOAc(500mL)及水(500mL)分配。用鹽水洗滌有機層，經Na2SO4乾燥且濃縮而得到粗產物，用MTBE濕磨，得到呈黃色固體之外消旋(2S,5R)-5-((2-氯-7H-吡咯并[2,3-d]嘧啶-4-基)胺基)-2-甲基哌啶-1-甲酸苯甲酯(36g，86%)。1H NMR(400MHz,DMSO-d6)δ 11.70(br s,1H),7.71(d,J=7.8Hz,1H),7.46-7.25(m,5H),7.10(br s,1H),6.56(br s,1H),5.18-5.00(m,2H),4.38(d,J=6.8Hz,1H),4.16(br s,1H),4.03(q,J=7.3Hz,2H),2.76(t,J=11.8Hz,1H),1.87-1.68(m,2H),1.63(d,J=7.3Hz,1H),1.19-1.12(m,3H)。
步驟7. 外消旋-N-((3R,6S)-6-甲基哌啶-3-基)-7H-吡咯并[2,3-d]嘧啶-4-胺。在Ar氛圍下，向乾燥氫化瓶中添加10%乾燥Pd/C(7g)。隨後，添加外消旋(2S,5R)-5-((2-氯-7H-吡咯并[2,3-d]嘧啶-4-基)胺基)-2-甲基哌啶-1-甲酸苯甲酯(36g，0.09mol)於MeOH(1500mL)及THF(250mL)中之溶液且所得混合物在帕爾裝置上振盪(45psi H2,25℃，48小時)。LC-MS指示Cbz完全移除，但剩餘約30%氯化物。過濾反應混合物且使用5g10%乾燥Pd/C、在50psi H2下、在45℃使濾液經受反應條件12小時。LC-MS顯示反應完成。經由Celite®墊過濾反應混合 物且用MeOH洗滌濾餅3次。將合併之濾液濃縮，得到呈白色固體狀之外消旋-N-((3R,6S)-6-甲基哌啶-3-基)-7H-吡咯并[2,3-d]嘧啶-4-胺(23g，94.6%)。1H NMR(400MHz,DMSO-d6)δ 11.53(br s,1H),8.11(d,J=12.5Hz,1H),7.30(dd,J=6.5,18.6Hz,1H),7.10(br s,1H),6.90-6.73(m,1H),6.59-6.52(m,1H),6.10(dd,J=1.5,17.1Hz,1H),5.68(d,J=10.5Hz,1H),4.86-4.51(m,1H),4.41-3.97(m,2H),3.02-2.55(m,1H),1.89-1.59(m,3H),1.28-1.10(m,3H)。
步驟8. 外消旋-1-((2S,5R)-5-((7H-吡咯并[2,3-d]嘧啶-4-基)胺基)-2-甲基哌啶-1-基)丙-2-烯-1-酮。在0℃，向外消旋-N-((3R,6S)-6-甲基哌啶-3-基)-7H-吡咯并[2,3-d]嘧啶-4-胺鹽酸鹽(5.00g，18.5mmol)於THF(250mL)及NaHCO3飽和水溶液(250mL)中之攪拌溶液中小心地逐滴添加丙烯醯氯(2.02g，22.2mmol)。添加之後，所得混合物在0℃攪拌4小時。TLC(DCM/MeOH/NH4OH，10：1：1)顯示外消旋-N-((3R,6S)-6-甲基哌啶-3-基)-7H-吡咯并[2,3-d]嘧啶-4-胺完全耗盡。反應混合物用H2O(125mL)稀釋且用EtOAc(125mLx3)萃取；合併之有機層用鹽水洗滌且經Na2SO4乾燥。真空移除大部分揮發性組分。粗產物藉由矽膠管柱層析(DCM/MeOH，10：1)純化，得到純產物。產物用EtOAc(150mL)濕磨且過濾，得到呈白色固體狀之外消旋-1-((2S,5R)-5-((7H-吡咯并[2,3-d]嘧啶-4-基)胺基)-2-甲基哌啶-1-基)丙-2-烯-1-酮(2.0g，38%產率)。1H NMR(400MHz,DMSO-d6)δ 11.53(br s,1H),8.12(d,J=12.8Hz,1H),7.30(dd,J=6.8,18.8Hz,1H),7.10(br s,1H),6.89-6.71(m,1H),6.56(d,J=1.8Hz,1H),6.10(dd,J=2.1,16.7Hz,1H),5.72-5.61(m,1H),4.81(br s,0.5H),4.56(d,J=10.3Hz,0.5H),4.37(br s,0.5H),4.20-3.95(m,1.5H),2.96(t,J=11.9Hz,0.5H),2.60(t,J=12.0Hz,0.5H),1.92-1.59(m,4H),1.30-1.07(m,3H)。
步驟9. 製備(+)-1-((2R,5S)-5-((7H-吡咯并[2,3-d]嘧啶-4-基)胺基)- 2-甲基哌啶-1-基)丙-2-烯-1-酮(pk1)及(-)1-((2S,5R)-5-((7H-吡咯并[2,3-d]嘧啶-4-基)胺基)-2-甲基哌啶-1-基)丙-2-烯-1-酮(pk2)。外消旋化合物：外消旋-1-((2S,5R)-5-((7H-吡咯并[2,3-d]嘧啶-4-基)胺基)-2-甲基哌啶-1-基)丙-2-烯-1-酮(得自步驟8)藉由對掌性SFC加以純化，得到純對映異構體。峰1(4.63g，+)及峰2(4.42g，-)SFC條件：管柱：ChiralPak IC(300mm*50mm，10μm)；移動相：40%乙醇(0.05% NH3/H2O)於CO2中；流速：200mL/min；波長：220nm。
依據X射線結晶學分析來指定絕對立體化學結構。
峰1：(+)1-((2S,5R)-5-((7H-吡咯并[2,3-d]嘧啶-4-基)胺基)-2-甲基哌啶-1-基)丙-2-烯-1-酮1H NMR(400MHz,DMSO-d6)δ 11.53(br s,1H),8.12(d,J=12.8Hz,1H),7.30(dd,J=6.8,18.8Hz,1H),7.10(br s,1H),6.89-6.71(m,1H),6.56(d,J=1.8Hz,1H),6.10(dd,J=2.1,16.7Hz,1H),5.72-5.61(m,1H),4.81(br s,0.5H),4.56(d,J=10.3Hz,0.5H),4.37(br s,0.5H),4.20-3.95(m,1.5H),2.96(t,J=11.9,Hz,0.5H),2.60(t,J=12.0Hz,0.5H),1.92-1.59(m,4H),1.30-1.07(m,3H)。LC/MS(M+H)286.2。OR=[a]D 20=+0.34(c=0.6,MeOH)。
峰2：(-)1-((2S,5R)-5-((7H-吡咯并[2,3-d]嘧啶-4-基)胺基)-2-甲基哌啶-1-基)丙-2-烯-1-酮1H NMR(400MHz,DMSO-d6)δ 11.53(br s,1H),8.12(d,J=12.8Hz,1H),7.30(dd,J=6.8,18.8Hz,1H),7.10(br s,1H),6.89-6.71(m,1H),6.56(d,J=1.8Hz,1H),6.10(dd,J=2.1,16.7Hz,1H),5.72-5.61(m,1H),4.81(br s,0.5H),4.56(d,J=10.3Hz,0.5H),4.37(br s,0.5H),4.20-3.95(m,1.5H),2.96(t,J=11.9,Hz,0.5H),2.60(t,J=12.0Hz,0.5H),1.92-1.59(m,4H),1.30-1.07(m,3H)。LC/MS(M+H)286.2。OR[a]D 20=-0.36(c=0.6,MeOH)。
實例6：(3R,5R)-5-((7H-吡咯并[2,3-d]嘧啶-4-基)胺基)-1-丙烯醯基哌啶-3-甲腈.
步驟1. 製備N-((3R,5R)-1-苯甲基-5-((第三丁基二甲基矽烷基)伸氧基)哌啶-3-基)-7-三苯甲基-7H-吡咯并[2,3-d]嘧啶-4-胺。在室溫下，向4-氯-7-三苯甲基-7H-吡咯并[2,3-d]嘧啶(16.3g，41.18mmol)與化合物(3R,5R)-1-苯甲基-5-((第三丁基二甲基矽烷基)氧基)哌啶-3-胺(如Eur.J.Org.Chem. 2012,10,2023中所述製備)(12g，37.44mmol)於n-BuOH(250mL)中之混合物中添加DIPEA(14.5g，112.32mmol)。反應混合物加熱至110℃維持3天。TLC(DCM/MeOH，10：1)顯示大部分胺耗盡。將反應混合物冷卻至室溫且經由油泵、在45℃蒸發至乾燥；殘餘物用EtOAc(800mL)及水(500mL)分配。有機層用鹽水洗滌，經Na2SO4乾燥且濃縮，得到粗產物，藉由層析(0%至30% EtOAc/PE)純化，得到呈黃色固體狀之N-((3R,5R)-1-苯甲基-5-((第三丁基二甲基矽烷基)氧基)哌啶-3-基)-7-三苯甲基-7H-吡咯并[2,3-d]嘧啶-4-胺(15g，65%)。LC/MS(M+H)679.4。1H NMR(400MHz,CDCl3)δ -0.03(d,J=2.01Hz,6 H)0.82(s,9 H)1.50(d,J=12.55Hz,1 H)2.31(d,J=11.54Hz,2 H)2.74(d,J=12.55Hz,1 H)2.96(br s,1 H)3.40-3.73(m,2 H)3.99(br s,1 H)4.50(br s,1 H)5.58(br s,1 H)6.32(d,J=4.02Hz,1 H)6.90(d,J=3.51Hz,1 H)7.13-7.38(m,20 H)8.00(s,1 H)。
步驟2. (3R,5R)-3-((第三丁基二甲基矽烷基)氧基)-5-((7-三苯甲基-7H-吡咯并[2,3-d]嘧啶-4-基)胺基)哌啶-1-甲酸第三丁酯。向乾燥氫化瓶中添加10%乾燥Pd/C(1.5g)。接著添加N-((3R,5R)-1-苯甲基-5-((第三丁基二甲基矽烷基)氧基)哌啶-3-基)-7-三苯甲基-7H-吡咯并[2,3-d]嘧啶-4-胺(14.8g，21.76mmol)及(Boc)2O(5.22g，23.94mmol)於MeOH(300mL)中之溶液且所得混合物在50psi H2下、在40℃氫化12小時。TLC(PE/EtOAc 4：1)顯示反應完成。經由Celite®墊過濾反應溶液且用MeOH洗滌濾餅3次。將合併之濾液濃縮，得到呈黃色固體狀之(3R,5R)-3-((第三丁基二甲基矽烷基)氧基)-5-((7-三苯甲基-7H-吡咯 并[2,3-d]嘧啶-4-基)胺基)哌啶-1-甲酸第三丁酯(14.8g，約100%)，其不進一步純化即直接用於下一步驟。1H NMR(400MHz,CDCl3)δ 0.06(br s,6 H)0.72-0.94(m,9 H)1.16-1.43(m,4 H)1.49(br s,9 H)1.57-2.40(m,3 H)2.93-3.13(m,1 H)3.37-4.01(m,3 H)4.45(br s,1 H)4.72-5.38(m,1 H)6.30(br s,1 H)6.90(br s,1 H)7.08-7.36(m,16 H)8.01(s,1 H)。
步驟3. (3R,5R)-3-羥基-5-((7-三苯甲基-7H-吡咯并[2,3-d]嘧啶-4-基)胺基)哌啶-1-甲酸第三丁酯。向(3R,5R)-3-((第三丁基二甲基矽烷基)氧基)-5-((7-三苯甲基-7H-吡咯并[2,3-d]嘧啶-4-基)胺基)哌啶-1-甲酸第三丁酯(15g，21.74mmol)於無水THF(300mL)中之溶液中添加n-Bu4NF(11.38g，43.47mmol)。反應混合物接著加熱至40℃隔夜。TLC(PE/EtOAc 4：1)指示反應完成。反應溶液用水(300mL)稀釋，接著用EtOAc(2×200mL)萃取。合併之有機層用水、鹽水洗滌且經Na2SO4乾燥，隨後濃縮，得到(3R,5R)-3-羥基-5-((7-三苯甲基-7H-吡咯并[2,3-d]嘧啶-4-基)胺基)哌啶-1-甲酸第三丁酯(14.6g，約100%)，其不經進一步純化即直接用於下一步驟中。1H NMR(400MHz,CDCl3)δ 8.01(s,1H),7.37-7.08(m,17H),6.91(d,J=3.5Hz,1H),6.30(br s,1H),4.48(d,J=3.5Hz,1H),4.05(br s,1H),3.83-3.51(m,4H),3.23(br s,1H),1.58-1.29(m,10H)。
步驟4. (R)-3-側氧基-5-((7-三苯甲基-7H-吡咯并[2,3-d]嘧啶-4-基)胺基)哌啶-1-甲酸第三丁酯。向化合物(3R,5R)-3-羥基-5-((7-三苯甲基-7H-吡咯并[2,3-d]嘧啶-4-基)胺基)哌啶-1-甲酸第三丁酯(5.0g，8.68mmol)於DCM(100mL)中之溶液中添加戴斯-馬丁高碘烷(Dess-Martin periodinane)(4.0g，9.55mmol)。在室溫下攪拌混合物18小時。TLC(DCM/MeOH，10：1)顯示起始物質完全耗盡。濃縮反應混合物，得到呈黃色固體狀之粗產物(7.8g)，藉由製備型HPLC純化，得到呈白色 固體狀之(R)-3-側氧基-5-((7-三苯甲基-7H-吡咯并[2,3-d]嘧啶-4-基)胺基)哌啶-1-甲酸第三丁酯(3.7g，74%)。LC/MS(M+H)=574.3。1H NMR(400MHz,DMSO-d 6)d ppm 1.24(s,9 H)2.20-2.45(m,2 H)3.04-3.36(m,2 H)3.92-4.27(m,3 H)6.88-7.46(m,16 H)8.29-8.57(m,2 H)10.46-10.71(m,1 H)。
步驟5. (5R)-3-氰基-5-((7-三苯甲基-7H-吡咯并[2,3-d]嘧啶-4-基)胺基)哌啶-1-甲酸第三丁酯(異構體混合物)。在0℃，向(R)-3-側氧基-5-((7-三苯甲基-7H-吡咯并[2,3-d]嘧啶-4-基)胺基)哌啶-1-甲酸第三丁酯(1.0g，1.74mmol)及TOSMIC(693.7mg，3.83mmol)於DME(30mL)中之混合物中逐份添加t-BuOK(624.4mg，5.58mmol)及EtOH(176.3mg，3.83mmol)。所得混合物在0℃攪拌0.5小時。將混合物溫至室溫且攪拌2小時。TLC(DCM/MeOH，10：1)顯示反應完成。過濾反應溶液，且濃縮濾液至乾燥且藉由製備性TLC(石油醚/EtOAC，2：1)純化，得到呈黃色固體狀之(5R)-5-((7-三苯甲基-7H-吡咯并[2,3-d]嘧啶-4-基)胺基)哌啶-3-甲腈(異構體混合物，200mg，20%)。LC/MS(M+H)585.3。
步驟6. 製備(5R)-5-((7-三苯甲基-7H-吡咯并[2,3-d]嘧啶-4-基)胺基)哌啶-3-甲腈(異構體混合物)。在0℃，向(5R)-3-氰基-5-((7-三苯甲基-7H-吡咯并[2,3-d]嘧啶-4-基)胺基)哌啶-1-甲酸第三丁酯(235mg，0.41mmol)於DCM(1.5mL)中之溶液中添加TFA(229.0mg，2.0mmol)。接著在室溫下攪拌反應混合物12小時。TLC(石油醚/EtOAC，1：1)顯示反應完成。真空濃縮反應混合物，得到呈黃色固體狀之(5R)-5-((7-三苯甲基-7H-吡咯并[2,3-d]嘧啶-4-基)胺基)哌啶-3-甲腈(異構體混合物)(235mg，100%)。LC/MS(M+H)485.0。
步驟7. 製備(5R)-1-丙烯醯基-5-((7-三苯甲基-7H-吡咯并[2,3-d]嘧啶-4-基)胺基)哌啶-3-甲腈(異構體混合物)。在0℃，向(5R)-5-((7-三 苯甲基-7H-吡咯并[2,3-d]嘧啶-4-基)胺基)哌啶-3-甲腈(100mg，0.206mmol)於THF(3mL)：NaHCO3水溶液(2.5mL)中之攪拌溶液中逐滴添加丙烯醯氯(22.4mg，0.247mmol)。添加之後，所得混合物在0℃攪拌2小時。TLC(DCM/MeOH，20：1)顯示反應完全。反應混合物用H2O(20mL)稀釋且用EtOAc(30mL×2)萃取，合併之有機層用鹽水洗滌，經Na2SO4乾燥且濃縮，得到粗產物，藉由製備性TLC(石油醚/EtOAC，1：1)進一步純化，得到呈黃色固體狀之(5R)-1-丙烯醯基-5-((7-三苯甲基-7H-吡咯并[2,3-d]嘧啶-4-基)胺基)哌啶-3-甲腈及反式異構體(80mg，72%)。LC/MS(M+H)539.1。
步驟8. 製備(3S,5R)-5-((7H-吡咯并[2,3-d]嘧啶-4-基)胺基)-1-丙烯醯基哌啶-3-甲腈及(3R,5R)-5-((7H-吡咯并[2,3-d]嘧啶-4-基)胺基)-1-丙烯醯基哌啶-3-甲腈。
向含有(5R)-1-丙烯醯基-5-((7-三苯甲基-7H-吡咯并[2,3-d]嘧啶-4-基)胺基)哌啶-3-甲腈及化合物5-1(80mg,0.272mmol)的圓底燒瓶中添加TFA(1mL)。在室溫下攪拌混合物12小時。TLC(石油醚/EtOAC，1：1)顯示剩餘20%起始物質。反應物再加熱至30℃維持5小時。LCMS指示完成。濃縮反應混合物，得到粗產物，藉由製備型TLC(石油醚/EtOAC，1：1)進一步純化，得到呈白色固體狀之(3S,5R)-5-((7H-吡咯并[2,3-d]嘧啶-4-基)胺基)-1-丙烯醯基哌啶-3-甲腈及(3R,5R)-5-((7H-吡咯并[2,3-d]嘧啶-4-基)胺基)-1-丙烯醯基哌啶-3-甲腈(12mg，10%，經歷3個步驟)。對掌性HPLC顯示其為反式/順式之混合物，藉由對掌性SFC進一步純化。對掌性SFC之後，獲得1.4mg峰1及3.3mg峰2。峰1：(3S,5R)-5-((7H-吡咯并[2,3-d]嘧啶-4-基)胺基)-1-丙烯醯基哌啶-3-甲腈及峰2：(3R,5R)-5-((7H-吡咯并[2,3-d]嘧啶-4-基)胺基)-1-丙烯醯基哌啶-3-甲腈。SFC分離條件：管柱：ChiralPak AD(250mmx30mm,20μm)；移動相：50% EtOH+NH3/H2O 80mL/min； 管柱：Chiralpak AD-H 250×4.6mmI.D.，5μm；移動相：乙醇(0.05% DEA)於5%至40% CO2中；流速：2.35mL/min；波長：220nm；峰1：1H NMR(400MHz,CD3OD)δ 8.16(br s,1H),7.10(d,J=3.5Hz,1H),6.85(dd,J=10.4,16.7Hz,1H),6.57(d,J=3.5Hz,1H),6.27(dd,J=1.8,16.8Hz,1H),5.80(d,J=9.5Hz,1H),4.85-4.77(m,1H),4.63(s,1H),4.43(d,J=11.8Hz,1H),4.28-4.19(m,1H),3.14-2.97(m,2H),2.55(d,J=12.5Hz,1H),2.00(d,J=14.6Hz,1H)。峰2：1H NMR(400MHz,CD3OD)δ 8.20(br s,1H),7.09(d,J=3.5Hz,1H),6.90-6.54(m,2H),6.32-6.07(m,1H),5.90-5.57(m,1H),4.71-4.41(m,2H),4.40-4.01(m,2H),3.71-3.40(m,2H),2.39(br s,1H),2.17(d,J=9.0Hz,1H)。
實例7：1-((2R,5R)-5-((7H-吡咯并[2,3-d]嘧啶-4-基)胺基)-2-(羥基甲基)哌啶-1-基)丙-2-烯-1-酮.
步驟1. 5-胺基吡啶甲酸甲酯。在0℃，向5-胺基吡啶甲酸(170g，1.23mol)於MeOH(1700mL)中之攪拌溶液中添加SOCl2(178.6mL，2.47mol)。反應混合物接著回流72小時。接著將混合物冷卻至0℃且再添加SOCl2(40mL，0.55mol)。接著將混合物回流24小時。減壓移除過量SOCl2且用NaHCO3水溶液中和粗物質。過濾混合物且濾餅在40-50℃乾燥隔夜。收集固體，得到5-胺基吡啶甲酸甲酯(350g)。濾液進一步用DCM(3x2L)萃取。有機萃取物用鹽水洗滌，乾燥(Na2SO4)且濃縮至乾燥，得到粗化合物(200g)。收集所有固體，得到呈白色固體狀之5-胺基吡啶甲酸甲酯(550g，得自680g化合物1，73%)。1H NMR(400MHz,CDCl3)δ 8.12(d,J=2.5Hz,1H),7.93(d,J=8.5Hz,1H),6.97(dd,J=2.8,8.5Hz,1H),4.24(br s,2H),3.93(s,3H)。
步驟2. 5-((第三丁氧基羰基)胺基)吡啶甲酸甲酯。在N2下，在20℃，將5-胺基吡啶甲酸甲酯(110g，0.723mol)溶解於DCM(2000mL)中。 向反應混合物中添加Boc酸酐(173.6g，0.80mol)及DMAP(8.8g，0.0723mol)。反應混合物在20℃攪拌20小時。TLC(PE/EA，2：1)顯示起始物質完全耗盡。過濾反應混合物且用DCM(4x3000ml)洗滌。添加H2O(2000mL)且分離各層。有機層用鹽水洗滌，經無水Na2SO4乾燥且減壓蒸發，得到粗產物。粗化合物用石油醚(4000mL)洗滌且攪拌1.0小時。過濾且真空蒸發，得到呈白色固體狀之5-((第三丁氧基羰基)胺基)吡啶甲酸甲酯(750g，得自550g 5-胺基吡啶甲酸甲酯，82.3%)，不進一步純化即用於下一步驟。LC/MS(M+H)=253.1。
步驟3. (6-(羥基甲基)吡啶-3-基)胺基甲酸第三丁酯。在N2氛圍下，將LAH粉末(36g，0.96mol)懸浮於無水THF(1000ml)中且冷卻至0℃。在0℃，向混合物中緩慢添加含有化合物3(150g，0.60mol)之無水THF(1000ml)。將反應混合物逐漸溫至室溫且攪拌12小時。TLC(PE/EA，1：1)顯示反應完成，且經由在0℃逐滴添加THF-水(9：1，400mL)、隨後添加90ml 15%NaOH水溶液及50ml水來淬滅，在室溫下攪拌0.5小時，且經由Celite®墊過濾，接著用THF(4×1000ml)洗滌。在減壓下濃縮濾液，得到粗物質，用PE/EA(2：1至1：2)溶離、藉由矽膠管柱層析法純化。濃縮所需溶離份，得到呈白色固體狀之(6-(羥基甲基)吡啶-3-基)胺基甲酸第三丁酯(450g，67%)。1H NMR(400MHz,DMSO-d6)δ 9.58-9.40(m,1H),8.59-8.45(m,1H),7.95-7.78(m,1H),7.42-7.22(m,1H),5.42-5.21(m,1H),4.58-4.40(m,2H),1.48(s,9H)。
步驟4. (6-(羥基甲基)哌啶-3-基)胺基甲酸第三丁酯。在N2下，向(6-(羥基甲基)吡啶-3-基)胺基甲酸第三丁酯(30g，0.134mol)於EtOH(300ml)及HOAc(20mL)中之溶液中添加PtO2(3.0g，0.0223mol)。混合物在65℃/55psi H2下氫化72小時。經由Celite®墊過濾混合物且用EtOH(3x2000ml)洗滌濾餅。在減壓下濃縮濾液以移除EtOH 及HOAc。添加NaHCO3飽和水溶液以調節pH至6至7且用EtOAc(3x2000ml)萃取水層。合併之有機層用鹽水洗滌，經Na2SO4乾燥且濃縮至乾燥，得到粗產物，用PE/EA(1：1)濕磨2小時且過濾，回收得到呈白色固體狀之(6-(羥基甲基)吡啶-3-基)胺基甲酸第三丁酯(90g，50%)。蒸發水層以移除大部分水，得到(6-(羥基甲基)哌啶-3-基)胺基甲酸第三丁酯(90g，50%)於NaHCO3水溶液中之混合物，其不進一步純化即直接用於下一步驟。LC/MS(M+H)=231.2。
步驟5. 5-((第三丁氧基羰基)胺基)-2-(羥基甲基)哌啶-1-甲酸苯甲酯。向(6-(羥基甲基)哌啶-3-基)胺基甲酸第三丁酯(45g，0.20mol)於THF(600mL)及H2O(300mL)中之攪拌溶液中添加NaHCO3(33.6g，0.40mol)。在0℃向此混合物中逐滴添加Cbz-Cl(41g，0.24mol)且使所得混合物達成室溫且攪拌12小時。檢查TLC(5%MeOH/DCM)顯示起始物質完全耗盡。減壓移除揮發物，添加水(500ml)且用EtOAc(2x600mL)萃取含水混合物。合併之有機層用鹽水洗滌，經Na2SO4乾燥且濃縮至乾燥，得到粗產物，藉由管柱層析法(矽膠，用DCM/EA(4：1至2：1))純化，得到呈膠狀之5-((第三丁氧基羰基)胺基)-2-(羥基甲基)哌啶-1-甲酸苯甲酯(90g，63%)。
1H NMR(400MHz,DMSO-d6)δ 7.37(s,5H),7.05-6.76(m,1H),5.20-4.99(m,2H),4.89-4.67(m,1H),4.24-3.92(m,2H),3.62-3.40(m,2H),3.34-2.88(m,1H),2.18-1.62(m,2H),1.55-1.13(m,12H)。
步驟6. (2R,5R)-5-((2-氯-7-甲苯磺醯基-7H-吡咯并[2,3-d]嘧啶-4-基)胺基)-2-(羥基甲基)哌啶-1-甲酸苯甲酯。向圓底燒瓶中添加2,4-二氯-7-甲苯磺醯基-7H-吡咯并[2,3-d]嘧啶(6.03g，17.6mmol)、DIPEA(6.8mL，2.2eq)、5-((第三丁氧基羰基)胺基)-2-(羥基甲基)哌啶-1-甲酸苯甲酯(5.6g，1.0eq)及正丁醇(50mL)。加熱反應混合物至50℃隔夜。將反應混合物傾入乙酸乙酯/水中且分離各層。萃取水層 (2×EtOAc)。收集有機萃取物，用鹽水洗滌，乾燥(Na2SO4)且移除溶劑，得到油狀物，層析(二氧化矽，乙酸乙酯/庚烷)之後，得到質量相等的兩個主峰。Pk 1=2.5g(反式物質)；Pk 2=3.3g(順式物質)；峰1(反式)：(2S,5R)2-(羥基甲基)-5-((7-甲苯磺醯基-7H-吡咯并[2,3-d]嘧啶-4-基)胺基)哌啶-1-甲酸-苯甲酯。LC/MS(M+H)570.1。1H NMR(400MHz,MeOH-d 4)δ ppm 1.63-1.81(m,2 H)1.99-2.18(m,2 H)2.43(s,3 H)3.19(d,J=12.49Hz,1 H)3.65-3.82(m,2 H)4.16-4.48(m,4 H)6.85(d,J=3.90Hz,1 H)6.90-7.20(m,5 H)7.29-7.44(m,2 H)7.50(d,J=3.90Hz,1 H)8.06(d,J=8.20Hz,2 H)
峰2(順式)：(2R,5R)-5-((2-氯-7-甲苯磺醯基-7H-吡咯并[2,3-d]嘧啶-4-基)胺基)-2-(羥基甲基)哌啶-1-甲酸苯甲酯。LC/MS(M+H)570.1。1H NMR(400MHz,MeOH-d 4)δ 1.63-2.02(m,4 H)2.42(s,3 H)2.71-2.84(m,1 H)3.61-3.81(m,3 H)4.30-4.41(m,2 H)5.08-5.23(m,2 H)6.74(d,J=3.90Hz,1 H)7.26-7.44(m,7 H)7.49(br s,1 H)8.03(d,J=8.20Hz,2 H)。
步驟7. (2R,5R)-5-((2-氯-7-甲苯磺醯基-7H-吡咯并[2,3-d]嘧啶-4-基)胺基)-2-(羥基甲基)哌啶-1-甲酸苯甲酯及(2S,5S)-5-((2-氯-7-甲苯磺醯基-7H-吡咯并[2,3-d]嘧啶-4-基)胺基)-2-(羥基甲基)哌啶-1-甲酸苯甲酯。外消旋-順-(2R,5R)-5-((2-氯-7-甲苯磺醯基-7H-吡咯并[2,3-d]嘧啶-4-基)胺基)-2-(羥基甲基)哌啶-1-甲酸苯甲酯(3.31g)藉由對掌性SFC-Chiral(Lux Cellulose-3 250mm×21.2mm,5μm,CO2/MeOH,80mL/min)分離，得到兩個峰，其絕對立體化學結構任意指定：pk1(1.5g)(2R,5R)-5-((2-氯-7-甲苯磺醯基-7H-吡咯并[2,3-d]嘧啶-4-基)胺基)-2-(羥基甲基)哌啶-1-甲酸苯甲酯。OR a[D] 20=-0.10(c=0.5,MeOH)。Pk2(1.5g)(2S,5S)-5-((2-氯-7-甲苯磺醯基-7H-吡咯并[2,3-d]嘧啶-4-基)胺基)-2-(羥基甲基)哌啶-1-甲酸苯甲酯。OR a[D] 20=+0.12(c=0.5, MeOH)。
步驟8. ((2R,5R)-5-((2-氯-7-甲苯磺醯基-7H-吡咯并[2,3-d]嘧啶-4-基)胺基)哌啶-2-基)甲醇。向帕爾氫化瓶中添加(2R,5R)-5-((2-氯-7-甲苯磺醯基-7H-吡咯并[2,3-d]嘧啶-4-基)胺基)-2-(羥基甲基)哌啶-1-甲酸苯甲酯(於100mL EtOH中)及Pd(OH)2(1.2g)。反應物在帕爾振盪器裝置上、在室溫下、在20psi H2下振盪4小時。接著經由Celite®墊過濾反應混合物且真空移除溶劑，得到((2R,5R)-5-((2-氯-7-甲苯磺醯基-7H-吡咯并[2,3-d]嘧啶-4-基)胺基)哌啶-2-基)甲醇(1.73g，91%)。LC/MS(M+H)=436.1。1H NMR(400MHz,MeOH-d 4)δ 1.33-1.65(m,2 H)1.84(dd,J=13.07,2.93Hz,1 H)2.13(d,J=12.10Hz,1 H)2.46(m,3 H)2.52(t,J=11.32Hz,1 H)2.66-2.80(m,1 H)3.39-3.64(m,3 H)4.21-4.26(m,1 H)6.76(d,J=3.90Hz,1 H)7.33-7.44(m,2 H)7.49(d,J=3.90Hz,1 H)8.02(d,J=8.20Hz,2 H)。
步驟9. ((2R,5R)-5-((2-氯-7H-吡咯并[2,3-d]嘧啶-4-基)胺基)哌啶-2-基)甲醇。向含有(2R,5R)-5-((2-氯-7-甲苯磺醯基-7H-吡咯并[2,3-d]嘧啶-4-基)胺基)哌啶-2-基)甲醇(1.1g，2.52mmol)的圓底燒瓶中添加MeOH(10mL)及K2CO3(767mg，2.2eq)。反應物在室溫下攪拌隔夜，接著傾入水中。含水混合物用n-BuOH萃取。將有機萃取物乾燥(Na2SO4)且移除溶劑，得到粗產物，藉由層析(二氧化矽，DCM/MeOH(10：1，MeOH：NH4OH)純化，得到所要產物(610mg，86%)。LC/MS(M+H)282.1。1H NMR(400MHz,MeOH-d 4)δ 1.19-1.67(m,2 H)1.84(dd,J=13.07,2.93Hz,1 H)2.18(d,J=12.88Hz,1 H)2.67(dd,J=7.22,4.10Hz,1 H)3.40-3.61(m,3 H)3.94-4.09(m,1 H)4.26(t,J=11.32Hz,1 H)6.58(d,J=3.51Hz,1 H)6.95-7.06(m,1 H)。
步驟10. ((2R,5R)-5-((7H-吡咯并[2,3-d]嘧啶-4-基)胺基)哌啶-2-基) 甲醇。向含有(2R,5R)-5-((2-氯-7H-吡咯并[2,3-d]嘧啶-4-基)胺基)哌啶-2-基)甲醇(202mg，0.72mmol)於乙醇(20mL)中的圓底燒瓶中添加10% Pd/C(100mg)及甲酸銨(233mg，5eq)。將反應混合物加熱至回流隔夜，接著經由Celite®墊過濾。真空移除溶劑，得到((2R,5R)-5-((7H-吡咯并[2,3-d]嘧啶-4-基)胺基)哌啶-2-基)甲醇(110mg，62%)。LC/MS(M+H)248.1。1H NMR(400MHz,MeOH-d 4)δ 1.80-2.24(m,4 H)3.35-3.39(m,2 H)3.66-3.89(m,3 H)4.49(t,J=4.10Hz,1 H)6.70(d,J=3.51Hz,1 H)7.15(d,J=3.51Hz,1 H)8.11-8.28(m,1 H)。
步驟11. 1-((2R,5R)-5-((7H-吡咯并[2,3-d]嘧啶-4-基)胺基)-2-(羥基甲基)哌啶-1-基)丙-2-烯-1-酮。向((2R,5R)-5-((7H-吡咯并[2,3-d]嘧啶-4-基)胺基)哌啶-2-基)甲醇(172mg，0.69mmol)於DCM/CHCl3/CF3CH2OH(3：1：0.5mL)中之溶液中添加TEA(0.19mL，2.0eq)。將反應混合物冷卻至0℃。30分鐘之後，逐滴添加丙烯醯氯(於DCM中，1mL)。2小時之後，將反應混合物傾入水/DCM中且分離各層。收集有機層，乾燥(Na2SO4)且移除溶劑，得到粗產物(224mg)。一部分粗產物(50mg)藉由RP-HPLC純化，得到1-((2R,5R)-5-((7H-吡咯并[2,3-d]嘧啶-4-基)胺基)-2-(羥基甲基)哌啶-1-基)丙-2-烯-1-酮(4.4mg)。LC/MS(M+H)302.2。1H NMR(400MHz,MeOH-d 4)δ ppm 1.72-2.22(m,4 H)2.81-2.99(m,1 H)3.65-3.85(m,2 H)3.88-4.17(m,2 H)4.25-4.45(m,1 H)5.80(d,J=12.10Hz,1 H)6.26(d,J=16.78Hz,1 H)6.80-6.99(m,2 H)7.39(br s,1 H)8.21-8.40(m,1 H)。
實例8：1-((3aS,7aS)-1-(7H-吡咯并[2,3-d]嘧啶-4-基)六氫-1H-吡咯并[2,3-c]吡啶-6(2H)-基)丙-2-烯-1-酮.
步驟1. 1H-吡咯并[2,3-c]吡啶-1-甲酸第三丁酯。向1H-吡咯并[2,3-c]吡啶(250g，2.12mol)於CH3CN(2L)中之溶液中添加K2CO3 (584g，4.23mol)及DMAP(12.9g，0.11mol)。10分鐘之後，歷時40分鐘添加(Boc)2O(508.7g，2.33mol)。添加之後，所得混合物在室溫下攪拌3小時。TLC(石油醚：乙酸乙酯，1：1)指示起始物質完全耗盡。過濾混合物，且將濾液蒸發至乾燥，接著分配於EtOAc(4L)與水(2L)之間。有機層用鹽水(1L)洗滌，經Na2SO4乾燥且濃縮，得到呈白色固體狀之1H-吡咯并[2,3-c]吡啶-1-甲酸第三丁酯(830g，90%)。1H NMR(400MHz,CDCl3)δ 9.3(bs,1 H)8.32(d,1 H),7.65(bs,1 H),7.41-7.39(m,1 H),6.50(d,1 H),1.62(s,9 H)。
步驟2. (3aS,7aR)-八氫-1H-吡咯并[2,3-c]吡啶-1-甲酸第三丁酯。在Ar氛圍下，向乾燥氫化瓶中添加PtO2(13g)。添加1H-吡咯并[2,3-c]吡啶-1-甲酸第三丁酯(135g，0.62mol)於EtOH(3L)中之溶液且所得混合物在50psi H2下、在80℃氫化48小時。TLC(石油醚/EtOAc，1：1)顯示起始物質完全耗盡。過濾反應混合物，且濃縮濾液，得到呈無色油狀之(3aS,7aR)-八氫-1H-吡咯并[2,3-c]吡啶-1-甲酸第三丁酯(810g，96.4%)。1H NMR(400MHz,MeOH-d 4)δ 1.27-1.43(m,9 H)1.49-1.95(m,4 H)2.18-2.48(m,2 H)2.53-2.77(m,2 H)3.09(d,J=5.02Hz,1 H)3.19-3.42(m,2 H)3.62(br s,1 H)。
步驟3. (3aR,7aR)-六氫-1H-吡咯并[2,3-c]吡啶-6(2H)-甲酸苯甲酯。在0℃，歷時45分鐘向(3aS,7aR)-八氫-1H-吡咯并[2,3-c]吡啶-1-甲酸第三丁酯(200g，0.885mol)及DIPEA(251g，1.95mol)於DCM(2L)中之攪拌溶液中逐滴添加Cbz-Cl(181g，1.06mol)。添加之後，所得混合物在室溫下攪拌16小時。TLC(DCM/MeOH，10：1)顯示起始物質完全耗盡。將反應混合物蒸發至乾燥，接著分配於EtOAc(8L)與水(3L)之間；有機層用水(3L)及鹽水(3L)洗滌，經無水Na2SO4乾燥且濃縮，得到呈無色油狀之(3aS,7aR)-八氫-1H-吡咯并[2,3-c]吡啶-1-甲酸第三丁酯(1147g，90%)。
1H NMR(400MHz,CDCl3)δ 1.15-1.48(m,9 H)1.51-1.65(m,1 H)1.68-1.90(m,2 H)2.32(br s,1 H)2.72(t,J=11.04Hz,1 H)2.97(br s,1 H)3.13-3.56(m,3 H)3.73(s,2 H)3.85-4.28(m,1 H)4.91-5.14(m,2 H)7.12-7.38(m,5 H)。
步驟4、5及6. (3aR,7aR)-六氫-1H-吡咯并[2,3-c]吡啶-6(2H)-甲酸苯甲酯及(3aS,7aS)-六氫-1H-吡咯并[2,3-c]吡啶-6(2H)-甲酸苯甲酯。歷時1小時向(3aS,7aR)-八氫-1H-吡咯并[2,3-c]吡啶-1-甲酸第三丁酯(280g，0.68mol)於DCM(600mL)中之0℃攪拌溶液中逐滴添加4M HCl之二噁烷溶液(2.5L)。在室溫下攪拌反應混合物15小時。TLC(石油醚/EtOAc，2：1)顯示起始物質完全耗盡。將反應混合物蒸發至乾燥，接著分配於MTBE(6L)與水H2O(4L)之間，接著將水相鹼化至pH 9至10且用DCM(3L*4)萃取。濃縮合併之有機層，得到外消旋-(3aR,7aR)-六氫-1H-吡咯并[2,3-c]吡啶-6(2H)-甲酸苯甲酯(687g，85%)，藉由SFC分離，得到呈黃色油狀之(3aS,7aS)-六氫-1H-吡咯并[2,3-c]吡啶-6(2H)-甲酸苯甲酯(280g，42.2%)及(3aR,7aR)-六氫-1H-吡咯并[2,3-c]吡啶-6(2H)-甲酸苯甲酯(270，39.3%)。(峰1為(3aR,7aR)-六氫-1H-吡咯并[2,3-c]吡啶-6(2H)-甲酸苯甲酯，RT=9.81；峰2為(3aS,7aS)-六氫-1H-吡咯并[2,3-c]吡啶-6(2H)-甲酸苯甲酯，RT=10.63)。1H NMR(400MHz,CDCl3)δ 1.28-1.63(m,3 H)1.68-1.90(m,2 H)1.97-2.09(m,1 H)2.71-3.19(m,4 H)3.26-3.43(m,1 H)3.55-3.77(m,2 H)5.02(br s,2 H)7.10-7.35(m,5 H)。分離條件：儀器：SFC 350；管柱：AS 250mmx50mm，10μm；移動相：A：超臨界CO2，B：EtOH(0.05% DEA)，A：B=65：35，240ml/min；管柱溫度：38℃；噴嘴壓力：100巴；噴嘴溫度：60℃；蒸發器溫度：20℃；微調器溫度：25℃；波長：220nm。
步驟7. (3aS,7aS)-1-(2-氯-7H-吡咯并[2,3-d]嘧啶-4-基)六氫-1H-吡 咯并[2,3-c]吡啶-6(2H)-甲酸苯甲酯。峰2(3aS,7aS)-六氫-1H-吡咯并[2,3-c]吡啶-6(2H)-甲酸苯甲酯(135g，0.52mol)、DIPEA(268g，2.1mol)及2,4-二氯-7H-吡咯并[2,3-d]嘧啶(88.7g，0.47mol)於n-BuOH(1L)中之混合物加熱至80℃維持3小時，TLC(石油醚/乙醚，2：1)顯示2,4-二氯-7H-吡咯并[2,3-d]嘧啶完全耗盡。將反應混合物冷卻至室溫且經由油泵、在45℃蒸發至乾燥。將殘餘物分配於DCM(2L)與水(1.5L)之間；有機層用水(1L)及鹽水(1L)洗滌，經Na2SO4乾燥且濃縮，得到呈黃色固體狀之(3aS,7aS)-1-(2-氯-7H-吡咯并[2,3-d]嘧啶-4-基)六氫-1H-吡咯并[2,3-c]吡啶-6(2H)-甲酸苯甲酯(310g，80%)。1H NMR(400MHz,DMSO-d 6)δ 1.58-2.35(m,5 H)2.90-3.28(m,2 H)3.58-4.07(m,3 H)4.35(br s,2 H)5.16(br s,2 H)6.46-6.85(m,1 H)7.12-7.57(m,6 H)11.87(br s,1 H)。
步驟8. 4-((3aR,7aS)-八氫-1H-吡咯并[2,3-c]吡啶-1-基)-7H-吡咯并[2,3-d]嘧啶。在Ar氛圍下，向乾燥帕爾氫化瓶中添加Pd/C(12g)。接著添加(3aS,7aS)-1-(2-氯-7H-吡咯并[2,3-d]嘧啶-4-基)六氫-1H-吡咯并[2,3-c]吡啶-6(2H)-甲酸苯甲酯(62g，0.15mol)於EtOH(1.2L)中之溶液且所得混合物在50psi H2下、在65℃氫化48小時，TLC(石油醚/EtOAc，1：1)顯示起始物質完全耗盡；過濾反應混合物且用溫熱的MeOH及水(v/v 1：1，500mLx2)洗滌濾餅；將合併之濾液蒸發，得到4-((3aR,7aS)-八氫-1H-吡咯并[2,3-c]吡啶-1-基)-7H-吡咯并[2,3-d]嘧啶(190g，90%)。
步驟9. 1-((3aS,7aS)-1-(7H-吡咯并[2,3-d]嘧啶-4-基)六氫-1H-吡咯并[2,3-c]吡啶-6(2H)-基)丙-2-烯-1-酮。在0℃，向4-((3aR,7aS)-八氫-1H-吡咯并[2,3-c]吡啶-1-基)-7H-吡咯并[2,3-d]嘧啶(150g，0.54mol)於含有水性NaHCO3(150g，1.79mol)之H2O(1.5L)中之溶液中小心地逐滴添加丙烯醯氯(53.3g，0.59mol)於MeCN(150mL)中之溶液。 添加之後，所得混合物在室溫下攪拌2小時。TLC(DCM/MeOH，5：1)顯示4-((3aR,7aS)-八氫-1H-吡咯并[2,3-c]吡啶-1-基)-7H-吡咯并[2,3-d]嘧啶完全耗盡。用DCM(500mL*4)萃取反應混合物且濃縮合併之有機層，得到粗產物，藉由管柱層析法純化，得到呈白色固體狀之1-((3aS,7aS)-1-(7H-吡咯并[2,3-d]嘧啶-4-基)六氫-1H-吡咯并[2,3-c]吡啶-6(2H)-基)丙-2-烯-1-酮(130g，81%)。1H NMR(400MHz,DMSO-d6)：δ 11.58(s,1H)8.09-8.07(d,J=9.2Hz,1H)7.115(s,1H),6.82-6.78(m,1H),6.51(m,1H),6.05-6.01(m,1H),5.69-5.85(m,1H),4.69-4.68(m,0.5H),4.27(s,1H),3.90-3.74(m,3H),3.13-3.24(m,2H),2.74-2.71(m,0.5H),2.19-1.74(m,4.5 H)。
實例9：1-((2S,5R)-5-((7H-吡咯并[2,3-d]嘧啶-4-基)胺基)-2-乙基哌啶-1-基)丙-2-烯-1-酮
使用類似於甲基中間物的方法製備外消旋5-((第三丁氧基羰基)胺基)-2-乙基哌啶-1-甲酸酯。外消旋中間物含有順式異構體作為主要組分，甲基中間物亦如此。外消旋混合物經由對掌性SFC分離成四種光學純異構體，且兩種順式異構體作為峰3及峰4獲得。SFC製備性分離條件：管柱：Chiralcel OJ-H 30×250mm；移動相：95/5 CO2/甲醇；流速：120mL/min；波長：210nm；SFC分析條件：管柱：Chiralcel OJ-H 4.6×25mm；移動相：5-60% CO2/甲醇；流速：3mL/min；波長：210nm。
使用對映異構性純5-((第三丁氧基羰基)胺基)-2-乙基哌啶-1-甲酸苯甲酯、依循類似於其他類似物的方案製備最後類似物(參見實例5)。因此，由外消旋5-((第三丁氧基羰基)胺基)-2-乙基哌啶-1-甲酸酯之對掌性分離峰3製備1-((2S,5R)-5-((7H-吡咯并[2,3-d]嘧啶-4-基)胺基)-2-乙基哌啶-1-基)丙-2-烯-1-酮。1H NMR(400MHz,DMSO-d6)δ 11.51(br s,1H),8.11(d,J=13.6Hz,1H),7.26(dd,J=6.6,21.4Hz,1H), 7.08(br s,1H),6.9-6.7(m,1H),6.53(s,1H),6.10(d,J=16.8Hz,1H),5.7-5.6(m,1H),4.57(br s,1H),4.07(m,2H),2.90(t,J=12.1Hz,1H),1.92-1.5(m,6H),0.81(m,3H)。LCMS(酸，3min運作)：RT 0.76min。LC/MS(M+H)=300.25。
實例10：1-((3R,5R)-3-((7H-吡咯并[2,3-d]嘧啶-4-基)胺基)-5-氟哌啶-1-基)丙-2-烯-1-酮
步驟1. N-((3R,5R)-1-苯甲基-5-氟哌啶-3-基)-2-氯-7H-吡咯并[2,3-d]嘧啶-4-胺。(3R,5R)-1-苯甲基-5-氟哌啶-3-胺(如Eur.J.Org.Chem. 2012,10,2023及Org.Lett. 2011,13,4442中所述製備)(500mg，2.4mmol)、DIPEA(1.55g，12mmol)與2,4-二氯-7H-吡咯并[2,3-d]嘧啶(495mg，2.64mmol)於n-BuOH(35mL)中之混合物加熱至130-140℃隔夜。LC-MS顯示反應完成。TLC(PE/EtOAc，1：1)顯示起始物質完全耗盡且所要產物形成。將反應混合物冷卻至室溫且在45℃真空蒸發至乾燥。殘餘物用水(20mL)處理且用EtOAc(30mL×2)萃取。合併之有機層用鹽水洗滌，經Na2SO4乾燥且濃縮，經由層析純化，得到呈油狀之N-((3R,5R)-1-苯甲基-5-氟哌啶-3-基)-2-氯-7H-吡咯并[2,3-d]嘧啶-4-胺(760mg，88.0%)。LC/MS(M+H)360.2。
步驟2. N-((3R,5R)-5-氟哌啶-3-基)-7H-吡咯并[2,3-d]嘧啶-4-胺。在Ar氛圍下，向乾燥帕爾氫化瓶中添加10%乾燥Pd/C(160mg)，隨後添加N-((3R,5R)-1-苯甲基-5-氟哌啶-3-基)-2-氯-7H-吡咯并[2,3-d]嘧啶-4-胺(940mg，2.61mmol)於MeOH(30mL)及THF(6mL)中之溶液。所得混合物在50psi H2下、在35℃氫化72小時。LC-MS顯示大部分起始物質完全耗盡且所要產物形成。經由Celite®墊過濾反應溶液且用MeOH洗滌濾餅3次。濃縮合併之濾液，得到呈白色固體狀之N-((3R,5R)-5-氟哌啶-3-基)-7H-吡咯并[2,3-d]嘧啶-4-胺(600mg，97.5%)。1H NMR(400MHz,DMSO-d6)δ 11.61(br s,1H),9.50(br s, 1H),8.22-8.11(m,1H),7.60(d,J=7.8Hz,1H),7.23-7.03(m,1H),6.61(d,J=1.8Hz,1H),5.32-5.13(m,1H),4.80-4.64(m,1H),3.32-3.24(m,1H),3.22-3.12(m,1H),2.84(t,J=11.5Hz,1H),2.32(br s,1H),2.05-1.85(m,1H),1.37-0.82(m,1H)。
步驟3. 1-((3R,5R)-3-((7H-吡咯并[2,3-d]嘧啶-4-基)胺基)-5-氟哌啶-1-基)丙-2-烯-1-酮。在0℃，向N-((3R,5R)-5-氟哌啶-3-基)-7H-吡咯并[2,3-d]嘧啶-4-胺(200mg，0.85mmol)於THF(12mL)及NaHCO3水溶液(12mL)中之攪拌溶液中逐滴添加丙烯醯氯(85mg，0.93mmol)。在0℃攪拌所得混合物2小時。TLC(DCM/MeOH，10：1)顯示起始物質完全耗盡。反應混合物用H2O(20mL)稀釋且用EtOAc(30mL×2)萃取；合併之有機層用鹽水洗滌，經Na2SO4乾燥且濃縮，得到粗產物，藉由矽膠管柱層析(MeOH：DCM，0-8%)進一步純化，得到呈白色固體狀之1-((3R,5R)-3-((7H-吡咯并[2,3-d]嘧啶-4-基)胺基)-5-氟哌啶-1-基)丙-2-烯-1-酮(130mg，53.0%)。1H NMR(400MHz,DMSO-d6)δ 11.55(br s,1H),8.13(d,J=18.8Hz,1H),7.41-7.27(m,1H),7.10(br s,1H),6.80(dd,J=10.5,16.8Hz,1H),6.55(br s,1H),6.13(dd,J=2.3,16.6Hz,1H),5.70(d,J=10.3Hz,1H),5.17-4.91(m,1H),4.71-4.18(m,3H),3.40(d,J=15.1Hz,0.5H),3.19-2.98(m,1H),2.61(t,J=11.5Hz,0.5H),2.29(d,J=6.0Hz,1H),2.05-1.74(m,1H)。
實例11：1-((3R,4S)-3-((7H-吡咯并[2,3-d]嘧啶-4-基)胺基)-4-甲基哌啶-1-基)丙-2-烯-1-酮
步驟1. 外消旋-(3R,4S)-3-((2-氯-7H-吡咯并[2,3-d]嘧啶-4-基)胺基)-4-甲基哌啶-1-甲酸第三丁酯。在室溫下，向外消旋-(3R,4S)-3-胺基-4-甲基哌啶-1-甲酸第三丁酯(如WO2011029046中所述製備)(500mg，2.333mmol)與2,4-二氯-7H-吡咯并[2,3-d]嘧啶(483mg，2.566 mmol，1.1eq.)於n-BuOH(15mL)中之溶液中添加DIPEA(903mg，6.999mmol，3.0eq.)且加熱至140℃隔夜。LCMS指示反應完成之後，真空濃縮反應混合物至乾燥。將殘餘物溶解於EtOAc(50mL)中且用水(50mL)稀釋。分離各層且水層用EtOAc(50mL×1)萃取，且合併之有機層用鹽水洗滌，經硫酸鈉乾燥。在減壓下移除溶劑。藉由管柱層析法(EtOAc/PE=8%至50%)純化殘餘物，得到呈黃色固體狀之外消旋-(3R,4S)-3-((2-氯-7H-吡咯并[2,3-d]嘧啶-4-基)胺基)-4-甲基哌啶-1-甲酸第三丁酯(外消旋-反式，563mg，66%)。1H NMR(400MHz,CDCl3)δ 11.92(br s,1H),7.14(br s,1H),6.46(br s,1H),4.40(d,J=9.3Hz,1H),4.08-3.65(m,2H),2.98-2.63(m,2H),1.90-1.60(m,3H),1.52-1.38(m,1H),1.48(s,9H),1.11-1.05(m,3H)。
步驟2. 外消旋-(3R,4S)-3-((7H-吡咯并[2,3-d]嘧啶-4-基)胺基)-4-甲基哌啶-1-甲酸第三丁酯.在N2氛圍下，向乾燥的帕爾氫化瓶中添加乾燥Pd/C(100mg)。添加外消旋-(3R,4S)-3-((2-氯-7H-吡咯并[2,3-d]嘧啶-4-基)胺基)-4-甲基哌啶-1-甲酸第三丁酯(560mg，1.531mmol)於MeOH/THF(30mL/10mL)中之溶液，且所得混合物在50psi H2下加熱至40℃維持2天。LCMS顯示反應完成之後，過濾反應混合物，且用MeOH洗滌濾餅。將合併之濾液蒸發，得到呈黃色固體狀之外消旋-(3R,4S)-3-((7H-吡咯并[2,3-d]嘧啶-4-基)胺基)-4-甲基哌啶-1-甲酸第三丁酯(520mg，93%)。LC/MS(M+H)=332.2。
步驟3. 外消旋-N-((3R,4S)-4-甲基哌啶-3-基)-7H-吡咯并[2,3-d]嘧啶-4-胺。在0℃，向外消旋-(3R,4S)-3-((7H-吡咯并[2,3-d]嘧啶-4-基)胺基)-4-甲基哌啶-1-甲酸第三丁酯(520mg，1.531mmol)於DCM(15mL)中之溶液中添加4.0M HCl/二噁烷(15mL)。將反應混合物溫至室溫且攪拌3小時。LCMS顯示反應完成之後，濃縮反應混合物，得到呈固體狀之外消旋-N-((3R,4S)-4-甲基哌啶-3-基)-7H-吡咯并[2,3-d]嘧 啶-4-胺(410mg，100%)。LC/MS(M+H)=232.2。
步驟4. 外消旋-1-((3R,4S)-3-((7H-吡咯并[2,3-d]嘧啶-4-基)胺基)-4-甲基哌啶-1-基)丙-2-烯-1-酮。在0℃，向外消旋-N-((3R,4S)-4-甲基哌啶-3-基)-7H-吡咯并[2,3-d]嘧啶-4-胺(410mg，1.530mmol)於THF(20mL)及飽和NaHCO3(15mL)中之溶液中添加丙烯醯氯(152mg，1.683mmol，1.1eq.)。反應混合物在0℃攪拌2小時。TLC(EtOAc/MeOH，10：1)顯示反應完成之後，反應混合物用水(50mL)稀釋且用EtOAc(50mL×2)萃取。合併之有機層用鹽水洗滌，經Na2SO4乾燥且濃縮。殘餘物藉由急驟管柱層析(MeOH/EtOAc，2%至10%)純化且凍乾，得到呈白色固體狀之外消旋-1-((3R,4S)-3-((7H-吡咯并[2,3-d]嘧啶-4-基)胺基)-4-甲基哌啶-1-基)丙-2-烯-1-酮(150mg，34%)。1H NMR(400MHz,DMSO-d6)δ 11.53(br s,1H),8.08(d,J=15.1Hz,1H),7.32-7.20(m,1H),7.08(br s,1H),6.81(dt,J=10.5,17.3Hz,1H),6.59(br s,1H),6.12(d,J=14.8Hz,1H),5.69(d,J=10.3Hz,1H),4.65-4.39(m,1H),4.27-4.04(m,1H),3.94-3.71(m,1H),3.08-2.96(m,0.5H),2.89-2.77(m,0.5H),2.71-2.60(m,0.5H),2.46-2.28(m,0.5H),1.82(d,J=12.3Hz,2H),1.29-1.12(m,1H),0.94(dd,J=6.0,12.3Hz,3H)。LCMS(M+H)=286.1。
步驟5. 1-((3R,4S)-3-((7H-吡咯并[2,3-d]嘧啶-4-基)胺基)-4-甲基哌啶-1-基)丙-2-烯-1-酮(pk1)及1-((3S,4R)-3-((7H-吡咯并[2,3-d]嘧啶-4-基)胺基)-4-甲基哌啶-1-基)丙-2-烯-1-酮(pk2)。藉由對掌性SFC(對掌性Pak-AD(250×30mm，5um)，30% EtOH(0.05% NH3/H2O)於CO2中)分離外消旋-1-((3R,4S)-3-((7H-吡咯并[2,3-d]嘧啶-4-基)胺基)-4-甲基哌啶-1-基)丙-2-烯-1-酮(120mg)，得到呈白色固體狀之對映異構體對(峰1，47.8mg)及(峰2，48.2mg)，其絕對立體化學結構任意指定。
峰1資料：1H NMR(400MHz,DMSO-d6)δ 11.53(br s,1H),8.08 (d,J=15.1Hz,1H),7.32-7.20(m,1H),7.08(br s,1H),6.81(dt,J=10.5,17.3Hz,1H),6.59(br s,1H),6.12(d,J=14.8Hz,1H),5.69(d,J=10.3Hz,1H),4.65-4.39(m,1H),4.27-4.04(m,1H),3.94-3.71(m,1H),3.08-2.96(m,0.5H),2.89-2.77(m,0.5H),2.71-2.60(m,0.5H),2.46-2.28(m,0.5H),1.82(d,J=12.3Hz,2H),1.29-1.12(m,1H),0.94(dd,J=6.0,12.3Hz,3H)。LCMS(M+H)=285.9。峰2資料：1H NMR(400MHz,DMSO-d6)δ 11.53(br s,1H),8.08(d,J=15.1Hz,1H),7.32-7.20(m,1H),7.08(br s,1H),6.81(dt,J=10.5,17.3Hz,1H),6.59(br s,1H),6.12(d,J=14.8Hz,1H),5.69(d,J=10.3Hz,1H),4.65-4.39(m,1H),4.27-4.04(m,1H),3.94-3.71(m,1H),3.08-2.96(m,0.5H),2.89-2.77(m,0.5H),2.71-2.60(m,0.5H),2.46-2.28(m,0.5H),1.82(d,J=12.3Hz,2H),1.29-1.12(m,1H),0.94(dd,J=6.0,12.3Hz,3H)。LCMS(M+H)=285.9。
實例12：(R)-1-(3-((7H-吡咯并[2,3-d]嘧啶-4-基)胺基)哌啶-1-基)丙-2-烯-1-酮
步驟1. (R)-3-((7-甲苯磺醯基-7H-吡咯并[2,3-d]嘧啶-4-基)胺基)哌啶-1-甲酸第三丁酯。向4-氯-7-甲苯磺醯基-7H-吡咯并[2,3-d]嘧啶(8.73g，28.4mmol)於正丁醇(100mL)中之攪拌溶液中添加DIPEA(6.0mL，1.2eq)及(R)-3-胺基哌啶-1-甲酸第三丁酯(6.82g，1.2eq)。反應混合物在70℃加熱隔夜。在減壓下移除溶劑且藉由管柱層析法(100-200目二氧化矽，0-3% MeOH/DCM)純化粗殘餘物，獲得(R)-3-((7-甲苯磺醯基-7H-吡咯并[2,3-d]嘧啶-4-基)胺基)哌啶-1-甲酸第三丁酯(5.6g，42%)。LC/MS(M+H)=472.2。1H NMR(400MHz,CDCl3)δ ppm 1.09-1.30(m,4 H)1.33(br s,9 H)1.49-1.94(m,2 H)2.34(s,3 H)3.37(br s,2 H)3.67(d,J=12.88Hz,1 H)4.09-4.21(m,1 H)6.39(d,J=4.10Hz,1 H)7.10-7.29(m,2 H)7.42(d,J=4.10Hz,1 H)7.92- 8.07(m,2 H)8.39(s,1 H)。
步驟2. (R)-3-((7H-吡咯并[2,3-d]嘧啶-4-基)胺基)哌啶-1-甲酸第三丁酯。向(R)-3-((7-甲苯磺醯基-7H-吡咯并[2,3-d]嘧啶-4-基)胺基)哌啶-1-甲酸第三丁酯(29.4g，62mmol)於MeOH(96mL)、THF(96mL)及水(96mL)中之攪拌溶液中添加LiOH．H2O(2.99g，125mmol，2eq)。混合物在60℃加熱1小時。將反應混合物冷卻至室溫之後，真空蒸發有機溶劑。含水混合物稍微呈酸性，接著用乙酸乙酯(4×150mL)萃取。合併有機溶離份且用鹽水洗滌，經Na2SO4乾燥且減壓濃縮。粗物質藉由管柱層析法(100-200目二氧化矽，0-2%MeOH/DCM)純化，得到8.5g(70%)呈灰白色固體狀之(R)-3-((7H-吡咯并[2,3-d]嘧啶-4-基)胺基)哌啶-1-甲酸第三丁酯。LC/MS(M+H)318.2。1H NMR(400MHz,CDCl3)δ 1.45(br s,9 H)1.58-1.87(m,3 H)2.04(dd,J=8.39,4.10Hz,1 H)3.35-3.56(m,2 H)3.75-3.91(m,2 H)4.22-4.38(m,1 H)5.18(br s,1 H)6.33-6.47(m,1 H)7.11(d,J=2.34Hz,1 H)8.39(s,1 H)10.19(br s,1 H)。
步驟3. (R)-N-(哌啶-3-基)-7H-吡咯并[2,3-d]嘧啶-4-胺。向(R)-3-((7H-吡咯并[2,3-d]嘧啶-4-基)胺基)哌啶-1-甲酸第三丁酯於二噁烷(40mL)中之攪拌溶液中逐滴添加4M HCl之二噁烷(60mL)。攪拌反應物約1小時，接著用乙醚稀釋，形成固體，過濾且收集。高真空乾燥固體，得到(R)-N-(哌啶-3-基)-7H-吡咯并[2,3-d]嘧啶-4-胺鹽酸鹽(4.6g，92%)。LC/MS(M+H)=218.2。1H NMR(400MHz,D2O)δ 1.70-2.31(m,4 H)2.94-3.18(m,2 H)3.32-3.45(m,1 H)3.64(dd,J=12.68,4.10Hz,1 H)4.31-4.47(m,1 H)6.78(d,J=3.51Hz,1 H)7.35(d,J=3.90Hz,1 H)8.24-8.35(m,1 H)。
步驟4. (R)-1-(3-((7H-吡咯并[2,3-d]嘧啶-4-基)胺基)哌啶-1-基)丙-2-烯-1-酮。向含有(R)-N-(哌啶-3-基)-7H-吡咯并[2,3-d]嘧啶-4-胺鹽 酸鹽(1.0g，3.44mmol)的圓底燒瓶中添加DCM(30mL)、EtOH(3mL)及TEA(2.11mL，4.4eq)。30分鐘之後，逐滴添加含有丙烯醯氯之20ml DCM且反應物在室溫下攪拌2小時。將混合物傾入水中且分離各層。乾燥(Na2SO4)有機層且移除溶劑，得到粗產物(約900mg)。藉由層析(二氧化矽，DCM/MeOH)純化物質，得到(R)-1-(3-((7H-吡咯并[2,3-d]嘧啶-4-基)胺基)哌啶-1-基)丙-2-烯-1-酮(310mg，33%)。LC/MS(M+H)=272.1。1H NMR(400MHz,DMSO-d 6)δ 1.40-2.12(m,3 H)2.61-2.76(m,1 H)2.89-3.18(m,2 H)3.92-4.22(m,2 H)4.55(d,J=12.10Hz,1 H)5.47-5.75(m,1 H)5.97-6.20(m,1 H)6.60(br s,1 H)6.65-6.90(m,1 H)7.00-7.13(m,1 H)7.25(d,J=6.63Hz,1 H)8.12(d,J=14.44Hz,1 H)11.50(br s,1 H)。
實例13：1-((2S,5R)-5-((5-(2-甲氧基乙基)-7H-吡咯并[2,3-d]嘧啶-4-基)胺基)-2-甲基哌啶-1-基)丙-2-烯-1-酮
步驟1. (+)-(2S,5R)-5-胺基-2-甲基哌啶-1-甲酸苯甲酯及(-)-(2S,5R)-5-胺基-2-甲基哌啶-1-甲酸苯甲酯。藉由對掌性SFC(纖維素-2；CO2/MeOH-0.2% NH3/EtOH)純化外消旋(2S,5R)-5-胺基-2-甲基哌啶-1-甲酸苯甲酯(實例5，步驟5，10g)，得到pk 1：(2S,5R)-5-胺基-2-甲基哌啶-1-甲酸苯甲酯，[a]d20=-7.09(c=1.1,MeOH)。1H NMR(400MHz,DMSO-d6)δ 8.37(br s,3H),7.24-7.49(m,5H),5.09(s,2H),4.32(m,1H),4.16(d,J=8.28Hz,1H),3.00(br s,2H),1.83(m,2H),1.59(m,2H),1.11(d,J=7.03Hz,3H)。pk2：(2S,5R)-5-胺基-2-甲基哌啶-1-甲酸苯甲酯，[a]d20=+7.09(c=1.1,MeOH)。1H NMR(400MHz,DMSO-d6)δ 8.37(br s,3H),7.24-7.49(m,5H),5.09(s,2H),4.32(m,1H),4.16(d,J=8.28Hz,1H),3.00(br s,2H),1.83(m,2H),1.59(m,2H),1.11(d,J=7.03Hz,3H)。
步驟2. (2S,5R)-5-((5-(2-甲氧基乙基)-7-甲苯磺醯基-7H-吡咯并 [2,3-d]嘧啶-4-基)胺基)-2-甲基哌啶-1-甲酸苯甲酯。將4-氯-5-(2-甲氧基乙基)-7-甲苯磺醯基-7H-吡咯并[2,3-d]嘧啶、(+)-(2S,5R)-5-胺基-2-甲基哌啶-1-甲酸苯甲酯與惠甯氏鹼於n-BuOH中之混合物合併且加熱至90℃隔夜。移除混合物中的熱且濃縮。藉由CombiFlash®(24g金管柱，0至50% EA/Hept)純化殘餘物，得到264mg(2S,5R)-5-((5-(2-甲氧基乙基)-7-甲苯磺醯基-7H-吡咯并[2,3-d]嘧啶-4-基)胺基)-2-甲基哌啶-1-甲酸苯甲酯。LC/MS(M+H)578.5。
步驟3. 5-(2-甲氧基乙基)-N-((3R,6S)-6-甲基哌啶-3-基)-7-甲苯磺醯基-7H-吡咯并[2,3-d]嘧啶-4-胺。向帕爾反應瓶中添加(2S,5R)-5-((5-(2-甲氧基乙基)-7-甲苯磺醯基-7H-吡咯并[2,3-d]嘧啶-4-基)胺基)-2-甲基哌啶-1-甲酸苯甲酯(於10mL EtOH中)及Pd(OH)2(126mg)。反應物在25psi H2下、在室溫下攪拌隔夜。經由Celite®過濾混合物且移除溶劑，得到190mg呈呈白色泡沫狀之5-(2-甲氧基乙基)-N-((3R,6S)-6-甲基哌啶-3-基)-7-甲苯磺醯基-7H-吡咯并[2,3-d]嘧啶-4-胺。LC/MS(M+H)：444.4。
步驟4. 1-((2S,5R)-5-((5-(2-甲氧基乙基)-7-甲苯磺醯基-7H-吡咯并[2,3-d]嘧啶-4-基)胺基)-2-甲基哌啶-1-基)丙-2-烯-1-酮。向5-(2-甲氧基乙基)-N-((3R,6S)-6-甲基哌啶-3-基)-7-甲苯磺醯基7H-吡咯并[2,3-d]嘧啶-4-胺於氯仿(5ml)中之溶液中添加惠寧氏鹼。將溶液冷卻至0℃且添加丙烯醯氯。30分鐘之後，藉由LC/MS測定反應完成，且添加NaHCO3。攪拌反應物30分鐘。分離有機層且濃縮。藉由CombiFlash®(20至100EA/庚烷)純化殘餘物，得到210mg 1-((2S,5R)-5-((5-(2-甲氧基乙基)-7-甲苯磺醯基-7H-吡咯并[2,3-d]嘧啶-4-基)胺基)-2-甲基哌啶-1-基)丙-2-烯-1-酮。LC/MS(M+H)：498.4。
步驟5. 1-((2S,5R)-5-((5-(2-甲氧基乙基)-7H-吡咯并[2,3-d]嘧啶-4-基)胺基)-2-甲基哌啶-1-基)丙-2-烯-1-酮。將1-((2S,5R)-5-((5-(2-甲氧 基乙基)-7-甲苯磺醯基-7H-吡咯并[2,3-d]嘧啶-4-基)胺基)-2-甲基哌啶-1-基)丙-2-烯-1-酮(200mg)溶解於3mL THF中。添加TBAF(1M於THF中，0.804mL，2eq)。將反應混合物加熱至60℃且攪拌隔夜。將反應物冷卻至室溫且用10mL EtOAc稀釋。溶液用NH4Cl(10%)、鹽水洗滌且乾燥(Na2SO4)。過濾混合物且濃縮。藉由CombiFlash®(12g金管柱，0至10% MeOH/DCM)純化殘餘物，得到100mg 1-((2S,5R)-5-((5-(2-甲氧基乙基)-7H-吡咯并[2,3-d]嘧啶-4-基)胺基)-2-甲基哌啶-1-基)丙-2-烯-1-酮。LC/MS(M+H)=344.3。1H NMR(400MHz,DMSO-d6)δ 8.21(s,1H),7.18(br s,1H),7.08(s,1H),6.82-6.77(m.1H),6.10-6.07(m,1H)5.68-5.66(m,1H)3.61-3.57(m,2H),3.30(s,3H),3.05-3.00(m,2H),2.49-2.48(m,3H),1.87-1.56(m,5H),1.22-1.18(m,3H)。
實例14：1-((3R,5S)-3-(7H-吡咯并[2,3-d]嘧啶-4-基胺基)-5-甲基哌啶-1-基)丙-2-烯-1-酮(對掌性及外消旋-順式)
步驟1：(5-甲基吡啶-3-基)胺基甲酸第三丁酯。5-甲基吡啶-3-胺(20g，185mmol)及(Boc)2O(44.4g，203.5mmol)於THF(360mL)中之溶液在室溫下攪拌5小時。TLC(PE/EtOAc，1：1)顯示反應完成。濃縮反應混合物且用MTBE濕磨，得到呈白色固體狀之(5-甲基吡啶-3-基)胺基甲酸第三丁酯(26.4g，69%)。1H NMR(400MHz,CDCl3)δ 8.21(d,J=2.3Hz,1H),8.15-8.10(m,1H),7.88(br s,1H),6.66(br s,1H),2.33(s,3H),1.53(s,9H),
步驟2. 外消旋-順/反-(5-甲基哌啶-3-基)胺基甲酸第三丁酯。在N2氛圍下，向乾燥氫化瓶中添加PtO2(3.0g)。添加化合物2(26.4g，127mmol)於CH3COOH(300mL)中之溶液，且所得混合物在55psi H2下加熱至50℃維持5天。1H NMR顯示大部分起始物質耗盡。過濾反應混合物且用MeOH洗滌濾餅。合併之濾液在高度真空下蒸發，得到呈 黃色油狀之外消旋-順/反-(5-甲基哌啶-3-基)胺基甲酸第三丁酯(27.3g，100%)。LC/MS(M+H)214.2
步驟3. 外消旋-順/反-3-((第三丁氧基羰基)胺基)-5-甲基哌啶-1-甲酸苯甲酯。在室溫下，向外消旋-順/反-(5-甲基哌啶-3-基)胺基甲酸第三丁酯(27.3g，127mmol)於THF(200mL)及H2O(100mL)中之溶液中添加NaHCO3(40.53g，482mmol，3.8eq.)且在室溫下攪拌1小時。逐滴添加CbzCl(26g，152mmol，1.2eq.)，且在室溫下攪拌8小時。TLC(PE/EtOAc，2：1)顯示反應完成。用EtOAc(200mL×3)萃取反應混合物。合併之有機層用鹽水(100mL)洗滌，經Na2SO4乾燥且濃縮。藉由管柱層析法(PE/EtOAc，8：1至4：1)純化殘餘物，得到呈白色固體狀之外消旋-順/反-3-((第三丁氧基羰基)胺基)-5-甲基哌啶-1-甲酸苯甲酯(20g，45%，含有一些苯甲醇)。LC/MS(M+H)348.2。
步驟4. 外消旋-順/反-3-胺基-5-甲基哌啶-1-甲酸苯甲酯。在室溫下向外消旋-順/反-3-((第三丁氧基羰基)胺基)-5-甲基哌啶-1-甲酸苯甲酯(20g，57.4mmol)於DCM(40mL)中之溶液中添加HCl(g)/二噁烷(50mL，4M)，且在室溫下攪拌6小時。LCMS顯示反應完成。濃縮反應混合物，且過濾，接著用MTBE濕磨，得到呈灰色固體狀之外消旋-順/反-3-胺基-5-甲基哌啶-1-甲酸苯甲酯(5.8g，43%，0.817mol HCl)。1H NMR(400MHz,MeOD)δ 7.43-7.27(m,5H),5.14(s,2H),4.50-4.39(m,1H),4.12(d,J=10.3Hz,1H),4.04-3.90(m,1H),3.74-3.43(m,1H),3.23-3.10(m,1H),2.82-2.59(m,1H),2.40(s,1H),2.26-2.05(m,1H),1.92(d,J=11.3Hz,1H),1.78-1.58(m,1H),1.30(s,1H),1.25-1.05(m,2H),1.01-0.93(m,3H)。LCMS(M+H)=248.9。
步驟5. 外消旋-順-(3R,5S)-3-((2-氯-7H-吡咯并[2,3-d]嘧啶-4-基)胺基)-5-甲基哌啶-1-甲酸苯甲酯及外消旋-反-(3R,5R)-苯甲基3-((2-氯- 7H-吡咯并[2,3-d]嘧啶-4-基)胺基)-5-甲基哌啶-1-甲酸苯甲酯。在室溫下，向外消旋-順/反-3-((第三丁氧基羰基)胺基)-5-甲基哌啶-1-甲酸苯甲酯(類似於WO201102904中所述製備)(4g，14.046mmol)及2,4-二氯-7H-吡咯并[2,3-d]嘧啶(2.9g，15.451mmol，1.1eq.)於n-BuOH(70mL)中之混合物中添加DIPEA(7.248g，56.184mmol，4.0eq.)。將反應混合物加熱至140℃維持30小時。LCMS顯示反應完成之後，真空濃縮反應混合物至乾燥。將殘餘物溶解於EtOAc(150mL)中且用水(150mL)稀釋且分離有機層。水層用EtOAc(150mL×2)萃取，且合併之有機層用鹽水洗滌，經硫酸鈉乾燥。減壓移除溶劑。藉由管柱層析法(PE/EtOAc，6：1至2：1)純化殘餘物，得到呈黃色固體狀之外消旋-順-(3R,5S)-3-((2-氯-7H-吡咯并[2,3-d]嘧啶-4-基)胺基)-5-甲基哌啶-1-甲酸苯甲酯(外消旋-順式，TLC盤上之斑點2-高極性，1.934g，34%)及外消旋-反-(3R,5R)-3-((2-氯-7H-吡咯并[2,3-d]嘧啶-4-基)胺基)-5-甲基哌啶-1-甲酸苯甲酯(外消旋-反式，TLC盤上之斑點1-低極性，559mg，10%)。Pk2：外消旋-順-(3R,5S)-3-((2-氯-7H-吡咯并[2,3-d]嘧啶-4-基)胺基)-5-甲基哌啶-1-甲酸苯甲酯(外消旋-順式)：1H NMR(400MHz,DMSO-d6)δ 11.70(br s,1H),7.70(d,J=7.5Hz,1H),7.45-7.24(m,5H),7.09(br s,1H),6.58(br s,1H),5.21-5.01(m,2H),4.33(br s,1H),4.07-3.96(m,2H),3.17(d,J=5.3Hz,1H),2.61-2.53(m,1H),2.33(br s,1H),2.06-1.94(m,1H),1.67(br s,1H),1.29-1.13(m,1H),0.91(d,J=6.5Hz,3H)。
Pk1：外消旋-反-(3R,5R)-3-((2-氯-7H-吡咯并[2,3-d]嘧啶-4-基)胺基)-5-甲基哌啶-1-甲酸苯甲酯(外消旋-反式)：1H NMR(400MHz,DMSO-d6)δ 11.69(br s,1H),7.63-6.59(m,8H),5.05(d,J=16.8Hz,1H),4.87(br s,1H),4.35-3.95(m,2H),3.86-3.51(m,2H),3.11-2.64(m,1H),2.19(br s,1H),1.90-1.72(m,2H),1.56(br s,1H),0.91 (d,J=6.5Hz,3H)；
步驟6. 外消旋-順-N-((3R,5S)-5-甲基哌啶-3-基)-7H-吡咯并[2,3-d]嘧啶-4-胺
在N2氛圍下，向乾燥的帕爾氫化瓶中添加乾燥Pd/C(500mg)。接著，添加外消旋-順-(3R,5S)-3-((2-氯-7H-吡咯并[2,3-d]嘧啶-4-基)胺基)-5-甲基哌啶-1-甲酸苯甲酯(外消旋-順式，1.934g，4.835mmol)於CH3OH/THF(60mL/20mL)中之溶液。所得混合物在50psi H2下加熱至40℃維持3天。LCMS顯示反應完成且Cl原子移除之後，過濾反應混合物且用MeOH洗滌濾餅。蒸發合併之濾液，得到呈粉紅色固體狀之外消旋-順-N-((3R,5S)-5-甲基哌啶-3-基)-7H-吡咯并[2,3-d]嘧啶-4-胺(外消旋-順式，1.4g，100%)。LC/MS(M+H)=231.2。
步驟7. 外消旋-順-1-((3R,5S)-3-((7H-吡咯并[2,3-d]嘧啶-4-基)胺基)-5-甲基哌啶-1-基)丙-2-烯-1-酮。在0℃，向外消旋-順-N-((3R,5S)-5-甲基哌啶-3-基)-7H-吡咯并[2,3-d]嘧啶-4-胺(400mg，1.494mmol)於THF(20mL)中之溶液中添加NaHCO3飽和水溶液(15mL)，緩慢添加丙烯醯氯(149mg，1.643mmol，1.1eq.)。反應物在0℃攪拌2小時。TLC(EtOAc/MeOH，10：1)顯示反應完成之後，反應混合物用水(80mL)稀釋且用EtOAc(80mL×2)萃取。合併之有機層用鹽水洗滌，經Na2SO4乾燥且濃縮。藉由急驟管柱層析(EtOAc/MeOH，10：1)純化殘餘物，得到呈白色固體狀之外消旋-順-1-((3R,5S)-3-((7H-吡咯并[2,3-d]嘧啶-4-基)胺基)-5-甲基哌啶-1-基)丙-2-烯-1-酮(300mg，71%)。1H NMR(400MHz,DMSO-d6)δ 11.52(br s,1H),8.10(d,J=14.3Hz,1H),7.39-7.22(m,1H),7.07(br s,1H),6.94-6.78(m,1H),6.56(br s,1H),6.12(dd,J=8.9,16.2Hz,1H),5.69(t,J=10.4Hz,1H),4.71(d,J=10.0Hz,1H),4.47-4.29(m,1H),4.03(d,J=11.0Hz,2H),2.73(t,J=11.5Hz,1H),2.58(t,J=12.3Hz,1H),2.40-2.30(m,1H),2.19(t, J=11.5Hz,1H),2.05(d,J=11.8Hz,1H),1.36-1.17(m,1H),0.97-0.89(m,3H)。LCMS(M+H)285.9。
步驟8. 1-((3R,5S)-3-((7H-吡咯并[2,3-d]嘧啶-4-基)胺基)-5-甲基哌啶-1-基)丙-2-烯-1-酮及1-((3S,5R)-3-((7H-吡咯并[2,3-d]嘧啶-4-基)胺基)-5-甲基哌啶-1-基)丙-2-烯-1-酮。藉由對掌性SFC(AD，250mm×30mm，20μm，35% MeOH/NH4OH，80mL/min)分離外消旋-順-1-((3R,5S)-3-((7H-吡咯并[2,3-d]嘧啶-4-基)胺基)-5-甲基哌啶-1-基)丙-2-烯-1-酮，得到1-((3R,5S)-3-((7H-吡咯并[2,3-d]嘧啶-4-基)胺基)-5-甲基哌啶-1-基)丙-2-烯-1-酮(pk1)及1-((3S,5R)-3-((7H-吡咯并[2,3-d]嘧啶-4-基)胺基)-5-甲基哌啶-1-基)丙-2-烯-1-酮(pk2)。
峰1：1H NMR(400MHz,DMSO-d6)δ 11.53(br s,1H),8.10(d,J=14.3Hz,1H),7.42-7.23(m,1H),7.08(br s,1H),6.86(td,J=11.4,16.4Hz,1H),6.57(br s,1H),6.18-6.06(m,1H),5.70(t,J=10.2Hz,1H),4.71(d,J=9.8Hz,1H),4.48-4.30(m,1H),4.03(d,J=11.8Hz,1H),2.79-2.54(m,1H),2.42-2.14(m,1H),2.06(d,J=12.5Hz,1H),1.63(br s,1H),1.39-1.17(m,1H),0.99-0.87(m,3H)。LCMS(M+H)=285.9。峰2：1H NMR(400MHz,DMSO-d6)δ 11.53(br s,1H),8.10(d,J=14.6Hz,1H),7.38-7.23(m,1H),7.08(br s,1H),6.94-6.79(m,1H),6.56(br s,1H),6.12(dd,J=7.8,16.8Hz,1H),5.75-5.64(m,1H),4.71(d,J=11.8Hz,1H),4.49-4.30(m,1H),4.03(d,J=11.5Hz,1H),2.81-2.54(m,1H),2.42-2.15(m,1H),2.06(d,J=12.3Hz,1H),1.62(br s,1H),1.38-1.18(m,1H),0.99-0.88(m,3H)。LCMS(M+H)285.9。
實例15：1-((3R,5S)-3-((7H-吡咯并[2,3-d]嘧啶-4-基)胺基)-5-氟哌啶-1-基)丙-2-烯-1-酮.
步驟1. (2S,4R)-4-羥基吡咯啶-2-甲酸甲酯1-苯甲酯。在0℃，向 (2S,4R)-4-羥基吡咯啶-2-甲酸甲酯(35g，193mmol，1eq.)於DCM(300mL)中之攪拌溶液中依次添加Et3N(78g，772mmol，4eq.)及BnBr(39.5g，231mmol，1.2eq.)。在室溫下攪拌反應混合物12小時。TLC(DCM/MeOH，10：1)顯示反應完成之後，用飽和碳酸鈉(200mL)稀釋反應混合物。有機層用鹽水(200mL)洗滌，經Na2SO4乾燥且濃縮至乾燥，粗產物藉由層析(MeOH/EtOAc，0%至10%)純化，得到呈黃色油狀之(2S,4R)-1-苯甲基-4-羥基吡咯啶-2-甲酸甲酯(30g，66%)。1H NMR(400MHz,CDCl3)δ ppm 2.16-2.39(m,1 H)2.42-2.65(m,2 H)3.18-3.37(m,2 H)3.60(d,J=13.05Hz,1 H)3.71(s,3 H)4.03(d,J=13.05Hz,1 H)4.97-5.23(m,1 H)7.22-7.39(m,5 H)。
步驟2. (2S,4S)-1-苯甲基-4-氟吡咯啶-2-甲酸甲酯。在-78℃，在N2下，向(2S,4R)-1-苯甲基-4-羥基吡咯啶-2-甲酸甲酯(6g，25.37mmol，1eq.)於無水DCM(100mL)中之攪拌溶液中添加DAST(10.2g，63.4mmol，2.5eq.)。反應混合物在-78℃攪拌0.5小時，接著溫至室溫維持2小時。TLC(石油醚/乙酸乙酯，1：1)顯示起始物質耗盡之後，用飽和碳酸鈉(200mL)淬滅反應混合物。分離出有機層且用CH2Cl2再次萃取水層。合併之有機層用鹽水(200mL)洗滌，經Na2SO4乾燥且濃縮至乾燥，粗產物藉由sp1(EtOAc/石油醚，10%至80%)純化，得到呈黃色油狀之(2S,4S)-1-苯甲基-4-氟吡咯啶-2-甲酸甲酯(2g，34%)。1H NMR(400MHz,CDCl3)δ 2.20-2.37(m,1 H)2.43-2.67(m,2 H)3.22-3.35(m,2 H)3.60(d,J=13.30Hz,1 H)3.67-3.75(m,3 H)4.03(d,J=13.05Hz,1 H)4.99-5.22(m,1 H)7.22-7.38(m,5 H)。
步驟3. ((2S,4S)-1-苯甲基-4-氟吡咯啶-2-基)甲醇。在0℃，向LiAlH4(1.28g，33.7mmol，1eq.)於無水THF(50mL)中之攪拌溶液中逐滴添加(2S,4S)-1-苯甲基-4-氟吡咯啶-2-甲酸甲酯(8g，33.7mmol，1eq.)於無水THF(50mL)中之溶液。反應混合物在室溫下攪拌 10小時。TLC(石油醚/乙酸乙酯，4：1)顯示起始物質耗盡之後，將反應混合物冷卻至0℃且依序用水(1.3mL)、15% NaOH溶液(1.3mL)及水(3.9mL)淬滅。添加MgSO4(5g)且將混合物溫至室溫且攪拌0.5小時。過濾混合物且真空濃縮，得到粗產物，藉由sp1(EtOAc/石油醚，40%至100%)純化，得到呈黃色油狀之(2S,4S)-1-苯甲基-4-氟吡咯啶-2-基)甲醇(6g，70%)。1H NMR(400MHz,CDCl3)δ 2.09-2.51(m,3 H)2.62(d,J=9.03Hz,1 H)2.80(t,J=6.53Hz,1 H)3.13-3.35(m,2 H)3.49(t,J=9.79Hz,1 H)3.77(dd,J=11.04,3.01Hz,1 H)4.05(d,J=13.05Hz,1 H)4.94-5.16(m,1 H)7.22-7.39(m,5 H)。
步驟4. (3R,5S)-3-疊氮基-1-苯甲基-5-氟哌啶及(2S,4S)-2-(疊氮基甲基)-1-苯甲基-4-氟吡咯啶。在-78℃，在N2保護下，向(2S,4S)-1-苯甲基-4-氟吡咯啶-2-基)甲醇(4g，19mmol，1eq.)於無水DCM(200mL)中之攪拌溶液中添加n-Bu4NN3(5.96g，21mmol，1.1eq.)及XtalFluor®(4.8g，21mmol，1.1eq.)。在-78℃下攪拌反應混合物6小時。TLC(石油醚/乙酸乙酯，4：1)顯示起始物質耗盡之後，用15%NaOH溶液(30mL)淬滅反應混合物且濃縮至乾燥。藉由層析(EtOAc/石油醚，0%至20%)純化殘餘物，得到呈黃色油狀之(3R,5S)-3-疊氮基-1-苯甲基-5-氟哌啶與(2S,4S)-2-(疊氮基甲基)-1-苯甲基-4-氟吡咯啶之混合物(2.2g，50%)。經由SFC(ChiralPak AD，300×50mm，10μm，15% MeOH/NH4OH，180mL/min)分離混合物，得到呈黃色油狀之(3R,5S)-3-疊氮基-1-苯甲基-5-氟哌啶(1.2g)及(2S,4S)-2-(疊氮基甲基)-1-苯甲基-4-氟吡咯啶(1g)。(3R,5S)-3-疊氮基-1-苯甲基-5-氟哌啶：1H NMR(400MHz,CDCl3)δ 1.48-1.67(m,1 H)2.04-2.22(m,2 H)2.34(br s,4 H)2.58-2.90(m,2 H)2.97-3.10(m,1 H)3.50-3.65(m,2 H)4.55-4.82(m,1 H)7.19-7.41(m,5 H)。
步驟5. (3R,5S)-1-苯甲基-5-氟哌啶-3-胺。在室溫下，向(3R,5S)- 3-疊氮基-1-苯甲基-5-氟哌啶(1.4g，5.9mmol，1eq.)於THF(50mL)中之溶液中逐份添加PPh3(2.35g，90mmol，1.5eq.)。反應混合物在室溫下攪拌3小時。接著向混合物中逐滴添加水(0.7mL)且加熱至60℃維持10小時。TLC(石油醚/乙酸乙酯，4：1)顯示起始物質耗盡之後，將反應混合物濃縮至乾燥且藉由sp1(MeOH/CH2Cl2 0%至10%)純化，得到呈無色油狀之(3R,5S)-1-苯甲基-5-氟哌啶-3-胺(1.1g，80%)。LC/MS(M+H)=209.2。1H NMR(400MHz,CDCl3)δ 1.37-1.53(m,1 H)1.99(t,J=9.41Hz,1 H)2.12-2.36(m,2 H)2.70(d,J=10.29Hz,1 H)2.82-3.01(m,2 H)3.53-3.62(m,2 H)4.55-4.77(m,1 H)7.22-7.37(m,5 H)。
步驟6. N-((3R,5S)-1-苯甲基-5-氟哌啶-3-基)-2-氯-7H-吡咯并[2,3-d]嘧啶-4-胺。(3R,5S)-1-苯甲基-5-氟哌啶-3-胺(300mg，1.44mmol)、DIPEA(929mg，7.2mmol)與2,4-二氯-7H-吡咯并[2,3-d]嘧啶(297mg，1.59mmol)於n-BuOH(10mL)中之混合物加熱至130-140℃隔夜。LC-MS顯示反應完成之後，將反應混合物冷卻至室溫在45℃真空蒸發至乾燥。將殘餘物用EtOAc(30mL)稀釋且用水(20mL)洗滌。用EtOAc(30mL)萃取水層。合併之有機層用水及鹽水洗滌，經Na2SO4乾燥且濃縮，得到粗產物，經由層析(EtOAc/石油醚，10%至80%)純化，得到呈黃色固體狀之N-((3R,5S)-1-苯甲基-5-氟哌啶-3-基)-2-氯-7H-吡咯并[2,3-d]嘧啶-4-胺(300mg，65%)。LC/MS(M+H)=359.2。
步驟7. N-((3R,5S)-5-氟哌啶-3-基)-7H-吡咯并[2,3-d]嘧啶-4-胺。在Ar氛圍下，向乾燥的帕爾氫化瓶中添加10%乾燥Pd/C(50mg)。添加N-((3R,5S)-1-苯甲基-5-氟哌啶-3-基)-2-氯-7H-吡咯并[2,3-d]嘧啶-4-胺(300mg，0.84mmol)於MeOH(20mL)中之溶液且所得混合物在35℃、在50psi H2下氫化72小時。經由Celite®墊過濾反應混合物且用MeOH洗滌濾餅3次。濃縮合併之濾液，得到呈白色固體狀之N-((3R,5S)-5- 氟哌啶-3-基)-7H-吡咯并[2,3-d]嘧啶-4-胺(200mg，100%)。1H NMR(400MHz,DMSO-d6)δ 0.74-1.28(m,1 H)1.94-2.11(m,1 H)2.31-2.46(m,1 H)2.96(dd,J=12.17,8.41Hz,1 H)3.43-3.56(m,2 H)4.12(br s,1 H)4.57(br s,1 H)4.86-5.12(m,1 H)6.62(d,J=2.01Hz,1 H)7.12(br s,1 H)7.53(d,J=7.53Hz,1 H)8.06-8.19(m,1 H)11.61(br s,1 H)。
步驟8. 1-((3R,5S)-3-((7H-吡咯并[2,3-d]嘧啶-4-基)胺基)-5-氟哌啶-1-基)丙-2-烯-1-酮.
在0℃，向N-((3R,5S)-5-氟哌啶-3-基)-7H-吡咯并[2,3-d]嘧啶-4-胺(100mg，0.424mmol)於THF(3mL)及NaHCO3水溶液中之溶液中小心地逐滴添加丙烯醯氯(42mg，0.468mmol)。在0℃攪拌所得混合物2小時。TLC(DCM/MeOH，10：1)顯示起始物質耗盡之後，反應混合物用水(20mL)稀釋且用EtOAc(30mL×2)萃取；合併之有機層用鹽水洗滌，經Na2SO4乾燥且濃縮，得到粗產物，藉由矽膠管柱層析(MeOH/DCM，0%至8%)進一步純化，得到呈白色固體狀之1-((3R,5S)-3-((7H-吡咯并[2,3-d]嘧啶-4-基)胺基)-5-氟哌啶-1-基)丙-2-烯-1-酮(60mg，50%)。藉由RP-HPLC進一步純化固體，得到純產物(25.7mg)。HPLC：管柱：DIKMA Diamonsil(2)C18 200x20mm*5μm；移動相：0% MeCN．(0.225% FA)/水(0.225% FA)至10% MeCN(0.225% FA)/水(0.225% FA)。1H NMR(400MHz,DMSO-d6)δ 1.75-2.13(m,1 H)1.82-2.12(m,1 H)2.36-2.48(m,1 H)3.25(br s,1 H)4.27(br s,3 H)4.61-4.88(m,1 H)5.67(d,J=9.03Hz,1 H)6.10(dd,J=16.81,2.26Hz,1 H)6.52(d,J=2.51Hz,1 H)6.64-6.82(m,1 H)6.90(d,J=7.03Hz,1 H)7.08(br s,1 H)8.15(s,1 H)11.35(br s,1 H)。
實例16：1-((1R,2R,5R)-2-((7H-吡咯并[2,3-d]嘧啶-4-基)胺基)-8-氮雜雙環[3.2.1]辛-8-基)丙-2-烯-1-酮.
步驟1. 外消旋-N-(8-甲基-8-氮雜雙環[3.2.1]辛-2-基)-7-甲苯磺醯基-7H-吡咯并[2,3-d]嘧啶-4-胺。4-氯-7-甲苯磺醯基-7H-吡咯并[2,3-d]嘧啶、8-甲基-8-氮雜雙環[3.2.1]辛-2-胺(Pharmablock)及DIEA於1-丁醇(30mL)中之溶液加熱至80℃隔夜。LCMS顯示吡咯并嘧啶耗盡，且離子化與所要產物一致。真空濃縮反應物，且將粗物質分配於乙酸乙酯(10mL)與水(20mL)之間。過濾混合物且用乙醚洗滌固體，得到6g外消旋-N-(8-甲基-8-氮雜雙環[3.2.1]辛-2-基)-7-甲苯磺醯基-7H-吡咯并[2,3-d]嘧啶-4-胺。LC/MS(M+H)=412.1。
步驟2. N-((1R,2R,5S)-8-氮雜雙環[3.2.1]辛-2-基)-7-甲苯磺醯基-7H-吡咯并[2,3-d]嘧啶-4-胺。在0℃，向外消旋-N-(8-甲基-8-氮雜雙環[3.2.1]辛-2-基)-7-甲苯磺醯基-7H-吡咯并[2,3-d]嘧啶-4-胺(4.0g，9.72mmol)於DCE(50mL)中之溶液中添加含有NaHCO3(10eq，97.2mmol，8.25g mg)之DCE(50mL)，隨後添加1-氯甲酸氯乙酯(10eq，10.6mL，97.2mmol)。10分鐘之後，允許反應物溫至室溫。所得混合物加熱至50℃維持4小時。冷卻至室溫後，將反應混合物傾入Na2CO3(2N)中且分離有機層。用DCM萃取水層。蒸發合併之有機層至乾燥。將殘餘物溶解於EtOH(120mL)中且回流4小時。真空移除所有揮發物。用DCM及Na2CO3(水溶液)處理殘餘物。分離有機層且用DCM萃取水層。將合併之有機萃取物乾燥(Na2SO4)且移除溶劑，得到4.0g粗產物。藉由CombiFlash®(40g金管柱，0至10% 2M NH3於MeOH/DCM中)純化粗產物，得到2g外消旋N-((1R,2R,5S)-8-氮雜雙環[3.2.1]辛-2-基)-7-甲苯磺醯基-7H-吡咯并[2,3-d]嘧啶-4-胺。LC/MS(M+H)=398.1(M+H)。1H NMR(400MHz,CDCl3)δ 8.42(s,1H),8.08-8.02(m,2H),7.46-7.48(m,1H),7.33-7.27(m,2H),6.57-6.52(m,1H),5.03-4.91(m,1H),4.33-4.26(m,1H),3.76(bs,1 H),3.60(bs,1 H),2.37(s,3H),2.03-1.26(m,9H)。
外消旋N-((1R,2R,5S)-8-氮雜雙環[3.2.1]辛-2-基)-7-甲苯磺醯基-7H-吡咯并[2,3-d]嘧啶-4-胺(1g)藉由對掌性SFC純化，得到400mg兩個峰：對映異構體1(pk1)：N-((1R,2R,5S)-8-氮雜雙環[3.2.1]辛-2-基)-7-甲苯磺醯基-7H-吡咯并[2,3-d]嘧啶-4-胺及對映異構體2(pk2)：N-((1S,2S,5R)-8-氮雜雙環[3.2.1]辛-2-基)-7-甲苯磺醯基-7H-吡咯并[2,3-d]嘧啶-4-胺。管柱：Chiral Tech AS-H 250mm×21.2mm 5um；等度溶離條件：移動相A：80% CO2；移動相B：20%；甲醇+0.2% NH4OH；偵測：210nM；流速：80.0mL/min；背壓：120巴。
步驟3. 1-((1R,2R,5R)-2-((7-甲苯磺醯基-7H-吡咯并[2,3-d]嘧啶-4-基)胺基)-8-氮雜雙環[3.2.1]辛-8-基)丙-2-烯-1-酮。向N-((1R,2R,5S)-8-氮雜雙環[3.2.1]辛-2-基)-7-甲苯磺醯基-7H-吡咯并[2,3-d]嘧啶-4-胺(pk1)於氯仿(10mL)中之溶液中添加DIPEA。將溶液冷卻至0℃且歷時5分鐘添加丙烯醯氯(於1mL CHCl3中)。反應物攪拌30分鐘。添加Na2CO3(10%；5mL)。在0℃攪拌反應物0.5小時且分離有機相且蒸發溶劑。藉由CombiFlash®(12g金管柱，20至100% EA/Hept)純化殘餘物(300mg)，得到208mg 1-((1R,2R,5R)-2-((7-甲苯磺醯基-7H-吡咯并[2,3-d]嘧啶-4-基)胺基)-8-氮雜雙環[3.2.1]辛-8-基)丙-2-烯-1-酮。LC/MS(M+H)：452.2。1H NMR(400MHz,CDCl3)δ 8.44(s,1H),8.08-8.02(m,2H),7.50-7.45(m,1H),7.31-7.25(m,2H),6.92-6.83(m,1H),6.50-6.41(m,2H),5.80-5.71m,1H),5.01-4.97(m,1H),4.78-4.73(m,1H),4.69-4.60(br s,1H),4.26-4.16(m,1H),2.40(s,3H),2.01-1.53(m,8H)。
步驟4. 1-((1R,2R,5R)-2-((7H-吡咯并[2,3-d]嘧啶-4-基)胺基)-8-氮雜雙環[3.2.1]辛-8-基)丙-2-烯-1-酮。1-((1R,2R,5R)-2-((7-將甲苯磺醯基-7H-吡咯并[2,3-d]嘧啶-4-基)胺基)-8-氮雜雙環[3.2.1]辛-8-基)丙-2- 烯-1-酮(200mg)溶解於5mL THF中。添加TBAF(1M於THF中，1.9mL)。加熱反應物至60℃維持48小時。真空移除溶劑且殘餘物用EtOAc及NH4Cl(10%)(各5mL)處理。分離各層且收集有機層，用NH4Cl(10%)及飽和NaHCO3及鹽水洗滌。收集有機溶離份，乾燥(Na2SO4)且移除溶劑，得到200mg粗產物，藉由RP-HPLC純化，得到90mg產物。藉由CombiFlash®(12g金管柱，0至10%MeOH/DCM)進一步純化產物，得到55mg 1-((1R,2R,5R)-2-((7H-吡咯并[2,3-d]嘧啶-4-基)胺基)-8-氮雜雙環[3.2.1]辛-8-基)丙-2-烯-1-酮。LC/MS(M+H)298.3。1H NMR(400MHz,CDCl3)δ 11.58-11.47(m,1H)8.44-8.34(m,1H),7.20-7.15(m,1H),7.04-7.00(m,2H),6.61-6.42(m,2H),5.84-5.76(m,1H)5.11-5.04(m,1H)4.84-4.82(m,1H),4.48-4.30(m,1H),2.17-1.69(m,8H)。
實例17：1-((3R,5S)-3-(7H-吡咯并[2,3-d]嘧啶-4-基胺基)-5-羥基哌啶-1-基)丙-2-烯-1-酮.
步驟1. (3S,5S)-5-((第三丁基二甲基矽烷基)氧基)哌啶-3-醇。將(3S,5S)-1-苯甲基-5-((第三丁基二甲基矽烷基)氧基)哌啶-3-醇(3.6g，11.196mmol)溶解於EtOH(30mL)中且乙醇溶液用氬氣脫氣15分鐘，隨後添加10% Pd/C(400mg)且所得混合物使用氫氣囊氫化16小時。TLC(5%MeOH/DCM)顯示起始物質耗盡之後，反應混合物經由Celite®床過濾，且濃縮濾液，獲得3g呈淡黃色油狀之粗(3S,5S)-5-((第三丁基二甲基矽烷基)氧基)哌啶-3-醇。粗(3S,5S)-5-((第三丁基二甲基矽烷基)氧基)哌啶-3-醇直接用於下一步驟。
步驟2. (3S,5S)-3-((第三丁基二甲基矽烷基)氧基)-5-羥基哌啶-1-甲酸第三丁酯。在0℃，向(3S,5S)-5-((第三丁基二甲基矽烷基)氧基)哌啶-3-醇(2.59g，11.192mmol)於DCM(19mL)中之攪拌溶液中添加TEA(3.12mL，22.385mmol)及Boc2O(3.086ml，13.431mmol，於 DCM(4mL)溶液中)。歷經45分鐘使反應混合物溫至室溫。TLC(70%EtOAc於己烷中)指示起始物質耗盡之後，反應混合物用水(20mL)淬滅且用DCM(2×50mL)萃取。合併有機層且經Na2SO4乾燥且濃縮，得到粗產物，藉由CombiFlash®(EtOAc/己烷，100%己烷至35% EtOAc/己烷)純化，得到3.2g(86%)呈淡棕色油狀之(3S,5S)-3-((第三丁基二甲基矽烷基)氧基)-5-羥基哌啶-1-甲酸第三丁酯。1H NMR(400MHz,CDCl3)δ 0.03-0.10(m,6 H)0.87(s,9 H)1.45(s,9 H)1.68(br s,1 H)1.78-1.88(m,1 H)3.08(br s,1 H)3.39(br s,2 H)3.57(dd,J=13.69,3.42Hz,1 H)3.87-4.11(m,2 H)。
步驟3. (3S,5S)-3-((第三丁基二甲基矽烷基)氧基)-5-((甲磺醯基)氧基)哌啶-1-甲酸第三丁酯。在0℃，向(3S,5S)-3-((第三丁基二甲基矽烷基)氧基)-5-羥基哌啶-1-甲酸第三丁酯(3.5g，10.557mmol)於DCM(25mL)中之攪拌溶液中添加TEA(4.414ml，31.671mmol)，隨後添加甲磺醯氯(1.06ml，13.724mmol)。將反應混合物攪拌4小時。TLC(30%EtOAc/己烷)指示完全轉化之後，反應混合物用水淬滅且用DCM(2×75ml)萃取。合併之有機溶離份經Na2SO4乾燥且濃縮，得到4.5g呈淡黃色油狀之粗(3S,5S)-3-((第三丁基二甲基矽烷基)氧基)-5-((甲磺醯基)氧基)哌啶-1-甲酸第三丁酯，其直接用於下一步驟。1H NMR(400MHz,CDCl3)δ 0.08(d,J=1.47Hz,6 H)0.88(s,9 H)1.33-1.49(m,9 H)1.85(br s,1 H)2.09(br s,1 H)2.90-3.08(m,4 H)3.40(br s,1 H)3.59-3.86(m,2 H)3.95(br s,1 H)4.94(br s,1 H)。
步驟4. (3R,5S)-3-疊氮基-5-((第三丁基二甲基矽烷基)氧基)哌啶-1-甲酸第三丁酯。向(3S,5S)-3-((第三丁基二甲基矽烷基)氧基)-5-((甲磺醯基)氧基)哌啶-1-甲酸第三丁酯(4.32g，10.546mmol)於DMF(35ml)中之攪拌溶液中添加NaN3(2.057g，31.639mmol)。將反應混合物加熱至100℃維持16小時。濃縮反應混合物以移除DMF且將殘餘物溶 解於EtOAc(200mL)中且用水(3×50mL)洗滌。有機溶離份經Na2SO4乾燥且濃縮，得到粗物質，隨後使用CombiFlash®(EtOAc/己烷，100%己烷至20% EtOAc/己烷)，得到1.9g(51%)(3R,5S)-3-疊氮基-5-((第三丁基二甲基矽烷基)氧基)哌啶-1-甲酸第三丁酯。1H NMR(400MHz,CDCl3)δ 0.04-0.10(m,6 H)0.88(s,9 H)1.40-1.46(m,9 H)1.48-1.45(m,1 H)2.26(d,J=12.23Hz,1 H)2.36-2.60(m,2 H)3.24-3.40(m,1 H)3.49-3.65(m,1 H)3.88-4.36(m,2 H)。
步驟5. (3R,5S)-3-胺基-5-((第三丁基二甲基矽烷基)氧基)哌啶-1-甲酸第三丁酯。向(3R,5S)-3-疊氮基-5-((第三丁基二甲基矽烷基)氧基)哌啶-1-甲酸第三丁酯(1.9g，5.329mmol)於THF(100mL)中之攪拌溶液中添加H2O(0.671ml，37.303mmol)及PPh3(2.097g，7.993mmol)。反應混合物回流16小時。減壓移除揮發物，且藉由使用100-200二氧化矽及MeOH/DCM作為溶離劑(100% DCM至5% MeOH/DCM)的管柱層析法純化粗產物，得到1.52g(86%)呈淡黃色油狀之(3R,5S)-3-胺基-5-((第三丁基二甲基矽烷基)氧基)哌啶-1-甲酸第三丁酯。1H NMR(400MHz,CDCl3)δ 0.07(d,J=0.98Hz,6 H)0.88(s,9 H)1.20-1.31(m,1 H)1.44(s,9 H)2.07(s,1 H)2.43-2.55(m,1 H)2.60-2.71(m,1 H)2.81(m,J=9.30,9.30Hz,1 H)3.53-3.69(m,1 H)3.78-3.97(m,2 H)。
步驟6. (3S,5R)-3-((第三丁基二甲基矽烷基)氧基)-5-((7-甲苯磺醯基-7H-吡咯并[2,3-d]嘧啶-4-基)胺基)哌啶-1-甲酸第三丁酯。向(3R,5S)-3-胺基-5-((第三丁基二甲基矽烷基)氧基)哌啶-1-甲酸第三丁酯(1.52g，4.598mmol)於正丁醇(10mL)中之攪拌溶液中添加4-氯-7-甲苯磺醯基-7H-吡咯并[2,3-d]嘧啶(1.698g，5.518mmol)及DIPEA(1.642ml，9.197mmol)。所得混合物回流36小時，接著減壓移除揮發物。藉由CombiFlash®(EtOAc/己烷作為溶離劑，100%己烷至 60%EtOAc/己烷)純化粗物質，得到2g(72%)呈淡黃色固體狀之(3S,5R)-3-((第三丁基二甲基矽烷基)氧基)-5-((7-甲苯磺醯基-7H-吡咯并[2,3-d]嘧啶-4-基)胺基)哌啶-1-甲酸第三丁酯。1H NMR(400MHz,DMSO-d6)δ ppm 0.09(s,6 H)0.87(s,9 H)1.12-1.58(m,10 H)2.13(d,J=10.76Hz,1 H)2.33(br s,3 H)2.80-3.00(m,1 H)3.53-3.92(m,3 H)3.98-4.13(m,2 H)6.61-6.88(m,1 H)7.43(d,J=8.31Hz,2 H)7.59(br s,2 H)7.96(d,J=8.31Hz,2 H)8.25(s,1 H)。
步驟7. N-((3R,5S)-5-((第三丁基二甲基矽烷基)氧基)哌啶-3-基)-7-甲苯磺醯基-7H-吡咯并[2,3-d]嘧啶-4-胺。在0℃，向(3S,5R)-3-((第三丁基二甲基矽烷基)氧基)-5-((7-甲苯磺醯基-7H-吡咯并[2,3-d]嘧啶-4-基)胺基)哌啶-1-甲酸第三丁酯(1g，1.662mmol)於DCM(10mL)中之攪拌溶液中添加TFA(0.763ml，9.969mmol)。使反應混合物達成環境溫度且攪拌16小時。反應混合物用NaHCO3水溶液(10mL)淬滅且用DCM(2×30ml)萃取。有機溶離份經Na2SO4乾燥且濃縮，得到粗物質。粗物質藉由使用(MeOH/DCM，100%DCM至8%MeOH/DCM)的CombiFlash®純化，得到520mg(62%)呈淡黃色固體狀之N-((3R,5S)-5-((第三丁基二甲基矽烷基)氧基)哌啶-3-基)-7-甲苯磺醯基-7H-吡咯并[2,3-d]嘧啶-4-胺。1H NMR(400MHz,DMSO-d6)δ ppm 0.03(s,6 H)0.84(s,9 H)1.25(br s,2 H)1.32-1.43(m,1 H)2.01-2.20(m,2 H)2.35(s,3 H)2.80-3.05(m,2 H)3.53-3.70(m,1 H)4.05(m,1 H)6.88(d,1 H)7.43(d,2 H)7.50-7.62(m,2 H)7.96(s,2 H)8.21(s,1 H)。
步驟8. 1-((3S,5R)-3-((第三丁基二甲基矽烷基)氧基)-5-((7-甲苯磺醯基-7H-吡咯并[2,3-d]嘧啶-4-基)胺基)哌啶-1-基)丙-2-烯-1-酮。在0℃，向N-((3R,5S)-5-((第三丁基二甲基-矽烷基)氧基)哌啶-3-基)-7-甲苯磺醯基-7H-吡咯并[2,3-d]嘧啶-4-胺(520mg，1.036mmol)於DCM (20mL)中之攪拌溶液中添加TEA(0.437ml，3.109mmol)及丙烯醯氯(0.084ml，1.036mmol)。使反應混合物在0℃攪拌30分鐘。反應物用水(10mL)淬滅且用DCM(2×50mL)萃取。有機溶離份經Na2SO4乾燥且濃縮，得到粗物質，藉由CombiFlash®(EtOAc/己烷，100%己烷至70% EtOAc/己烷)純化，得到450mg呈灰白色固體狀之1-((3S,5R)-3-((第三丁基二甲基矽烷基)氧基)-5-((7-甲苯磺醯基-7H-吡咯并[2,3-d]嘧啶-4-基)胺基)哌啶-1-基)丙-2-烯-1-酮。1H NMR(400MHz,DMSO-d6)δ ppm 0.08(br s,6 H)0.81-0.91(m,9 H)1.53-1.66(m,1 H)2.13-2.23(m,1 H)2.35(s,3 H)2.69-2.98(m,1 H)3.60-3.81(m,1 H)3.86-4.07(m,1 H)4.10-4.25(m,1 H)4.35-4.50(m,1 H)5.59-5.74(m,1 H)6.00-6.15(m,1 H)6.67-6.80(m,1 H)6.86(m,1 H)7.43(d,2 H)7.58(d,J=3.91Hz,1 H)7.61-7.79(m,1 H)7.96(d,J=8.31Hz,2 H)8.21-8.30(m,1 H)。
步驟9. 1-((3S,5R)-3-羥基-5-((7-甲苯磺醯基-7H-吡咯并[2,3-d]嘧啶-4-基)胺基)哌啶-1-基)丙-2-烯-1-酮。在0℃，向1-((3S,5R)-3-((第三丁基二甲基矽烷基)氧基)-5-((7-甲苯磺醯基-7H-吡咯并[2,3-d]嘧啶-4-基)胺基)哌啶-1-基)丙-2-烯-1-酮(450mg，0.81mmol)於THF(5ml)中之攪拌溶液中添加1M TBAF之THF溶液(1.21ml，1.21mmol)。使反應混合物達成環境溫度且攪拌4小時。反應混合物用水(10mL)淬滅且用EtOAc(3×30ml)萃取。合併之有機溶離份經Na2SO4乾燥且濃縮，得到300mg 1-((3S,5R)-3-羥基-5-((7-甲苯磺醯基-7H-吡咯并[2,3-d]嘧啶-4-基)胺基)哌啶-1-基)丙-2-烯-1-酮(粗物質)，其未經進一步純化即用於下一步驟。LC/MS(M+H)=442.2。
步驟10. 1-((3R,5S)-3-((7H-吡咯并[2,3-d]嘧啶-4-基)胺基)-5-羥基哌啶-1-基)丙-2-烯-1-酮。在0℃，向1-((3S,5R)-3-羥基-5-((7-甲苯磺醯基-7H-吡咯并[2,3-d]嘧啶-4-基)胺基)哌啶-1-基)丙-2-烯-1-酮(300 mg，0.679mmol)於MeOH(5ml)中之溶液中添加H2O(1mL)及K2CO3(132.724mg，1.019mmol)。使反應混合物達成環境溫度且攪拌16小時。真空移除揮發物且將粗物質溶解於EtOAc(50mL)中且用水(2×20ml)洗滌。有機溶離份經Na2SO4乾燥且濃縮，得到粗物質，藉由製備型HPLC純化之後，得到30mg呈白色固體狀之1-((3R,5S)-3-((7H-吡咯并[2,3-d]嘧啶-4-基)胺基)-5-羥基哌啶-1-基)丙-2-烯-1-酮。
製備型HPLC：儀器：Waters自動純化儀器；管柱：Zorbax SB-C18(250x21.2mm)；移動相：甲醇及0.05%TFA/H2O之梯度；偵測器：PDA。LC/MS(M+H)=288。
1H NMR(400MHz,MeOH-d 4)δ ppm 1.17-1.35(m,2 H)1.67-1.90(m,1 H)2.32(d,J=12.72Hz,1 H)3.38-3.49(m,1 H)3.77-3.96(m,1 H)3.99-4.19(m,1 H)4.23-4.44(m,1 H)5.47-5.81(m,1 H)6.00-6.21(m,1 H)6.48(d,J=2.93Hz,1 H)6.56-6.89(m,1 H)7.08(br s,1 H)8.04-8.20(m,1 H)。
實例18：1-((2S,5R)-5-((5-氯-7H-吡咯并[2,3-d]嘧啶-4-基)胺基)-2-甲基哌啶-1-基)丙-2-烯-1-酮
步驟1. (2S,5R)-5-((5-氯-7H-吡咯并[2,3-d]嘧啶-4-基)胺基)-2-甲基哌啶-1-甲酸苯甲酯。如實例13中製備：(2S,5R)-5-((5-氯-7H-吡咯并[2,3-d]嘧啶-4-基)胺基)-2-甲基哌啶-1-甲酸苯甲酯(190mg，56%)。LC/MS(M+H)=400.1。
步驟2. 5-氯-N-((3R,6S)-6-甲基哌啶-3-基)-7H-吡咯并[2,3-d]嘧啶-4-胺。向含有(2S,5R)-5-((5-氯-7H-吡咯并[2,3-d]嘧啶-4-基)胺基)-2-甲基哌啶-1-甲酸苯甲酯(190mg，0.47mmol)的燒瓶中添加DCM(5ml)及HBr/AcOH(5ml)。在25℃攪拌3小時之後，添加50mL乙醚且攪拌反應物15分鐘且過濾。乾燥固體，得到呈氫溴酸鹽形式之5-氯-N-((3R,6S)-6-甲基哌啶-3-基)-7H-吡咯并[2,3-d]嘧啶-4-胺(170mg， 83%)。LC/MS(M+H)=266.1
步驟3. 製備1-((2S,5R)-5-((5-氯-7H-吡咯并[2,3-d]嘧啶-4-基)胺基)-2-甲基哌啶-1-基)丙-2-烯-1-酮
向含有5-氯-N-((3R,6S)-6-甲基哌啶-3-基)-7H-吡咯并[2,3-d]嘧啶-4-胺氫溴酸鹽(170mg，0.49mmol)的燒瓶中添加DCM(5ml)及惠寧氏鹼(0.24mL，2.8mL)。將混合物冷卻至0℃，接著逐滴添加含有丙烯醯氯之DCM(0.04mL/2mL DCM)。添加之後，在室溫下攪拌反應物1小時，接著傾入水中。分離各層且收集有機層，乾燥(Na2SO4)且移除溶劑，得到黃色固體，藉由RP-HPLC純化，得到1-((2S,5R)-5-((5-氯-7H-吡咯并[2,3-d]嘧啶-4-基)胺基)-2-甲基-哌啶-1-基)丙-2-烯-1-酮(33mg，21%)。LC/MS(M+H)=320.1。1H NMR(400MHz,MeOH-d 4)d ppm 1.24-1.45(m,3 H)1.77-1.98(m,2 H)2.01-2.16(m,2 H)3.03-3.23(m,1 H)4.12(br s,1 H)4.45-4.74(m,2 H)5.80(dd,1 H)6.25(dd,1 H)6.85(dd,1 H)7.37(s,1 H)8.32(s,1 H)。
實例19：1-((3R,5S)-3-((7H-吡咯并[2,3-d]嘧啶-4-基)胺基)-5-甲氧基哌啶-1-基)丙-2-烯-1-酮.
步驟1. (3S,5R)-3-((第三丁基二甲基矽烷基)氧基)-5-((7-三苯甲基-7H-吡咯并[2,3-d]嘧啶-4-基)胺基)哌啶-1-甲酸第三丁酯。在室溫下，向(3R,5S)-3-胺基-5-((第三丁基二甲基-矽烷基)氧基)哌啶-1-甲酸第三丁酯(得自實例17：步驟6)(700mg，2.117mmol)於n-BuOH(10mL)中之溶液中添加4-氯-7-三苯甲基-7H-吡咯并[2,3-d]嘧啶(1.257g，3.176mmol)，隨後添加DIPEA(802mg，6.351mmol)。所得混合物加熱至120℃隔夜。TLC(石油醚：EtOAc，2：1)顯示起始物質耗盡之後，將混合物濃縮至乾燥，得到粗產物，藉由管柱層析法(二氧化矽，EtOAc/石油醚，0-45%)純化，得到呈白色固體狀之(3S,5R)-3-((第三丁基二甲基矽烷基)氧基)-5-((7-三苯甲基-7H-吡咯并[2,3-d]嘧啶-4-基)胺基)哌 啶-1-甲酸第三丁酯(708mg，48%)。LC/MS(M+H)690.9。
步驟2. (3S,5R)-3-羥基-5-((7-三苯甲基-7H-吡咯并[2,3-d]嘧啶-4-基)胺基)哌啶-1-甲酸第三丁酯。在室溫下，向(3S,5R)-3-((第三丁基二甲基矽烷基)氧基)-5-((7-三苯甲基-7H-吡咯并[2,3-d]嘧啶-4-基)胺基)哌啶-1-甲酸第三丁酯(708mg，1.026mmol)於THF(15mL)中之溶液中添加TBAF(536.5mg，2.052mmol)。溫熱所得溶液且在40℃攪拌隔夜。TLC(EtOAc)顯示起始物質耗盡之後，將反應混合物分離於EtOAc(20mL)與H2O(20mL)之間。有機層用鹽水洗滌，經Na2SO4乾燥且濃縮至乾燥，得到呈白色固體狀之粗(3S,5R)-3-羥基-5-((7-三苯甲基-7H-吡咯并[2,3-d]嘧啶-4-基)胺基)哌啶-1-甲酸第三丁酯(550mg，93%)，其不進一步純化即直接用於下一步驟。LC/MS(M+H)576.3。
步驟3. (3S,5R)-3-甲氧基-5-((7-三苯甲基-7H-吡咯并[2,3-d]嘧啶-4-基)胺基)哌啶-1-甲酸第三丁酯。在0℃，在N2下，向(3S,5R)-3-羥基-5-((7-三苯甲基-7H-吡咯并[2,3-d]嘧啶-4-基)胺基)哌啶-1-甲酸第三丁酯(550mg，0.955mmol))於無水THF(10mL)中之溶液中添加NaH(84mg，2.101mmol)。所得懸浮液在0℃攪拌10分鐘。添加含有MeI(162.8mg，1.146mmol)之無水THF(40mL)。在室溫下攪拌所得混合物隔夜。TLC(EtOAc)顯示起始物質耗盡之後，反應混合物用水淬滅且用EtOAc(10mLx2)萃取。合併之有機層用鹽水洗滌，經Na2SO4乾燥且濃縮至乾燥，得到粗產物，藉由管柱層析法(二氧化矽，EtOAc：石油醚，0-60%)純化，得到呈白色固體狀之(3S,5R)-3-甲氧基-5-((7-三苯甲基-7H-吡咯并[2,3-d]嘧啶-4-基)胺基)哌啶-1-甲酸第三丁酯(400mg，71%)。LC/MS(M+H)=590.3。
步驟4. N-((3R,5S)-5-甲氧基哌啶-3-基)-7-三苯甲基-7H-吡咯并[2,3-d]嘧啶-4-胺
在0℃，向(3S,5R)-3-甲氧基-5-((7-三苯甲基-7H-吡咯并[2,3-d]嘧啶-4-基)胺基)哌啶-1-甲酸第三丁酯(400mg，0.68mmol)於無水DCM(4mL)中之溶液中逐滴添加4M HCl/二噁烷(4mL)。所得溶液在0℃攪拌1小時。TLC(EtOAc)顯示起始物質耗盡之後，將混合物濃縮至乾燥，得到呈白色固體狀之N-((3R,5S)-5-甲氧基哌啶-3-基)-7-三苯甲基-7H-吡咯并[2,3-d]嘧啶-4-胺(356mg，100%)。
步驟5. 1-((3S,5R)-3-甲氧基-5-((7-三苯甲基-7H-吡咯并[2,3-d]嘧啶-4-基)胺基)哌啶-1-基)丙-2-烯-1-酮。在0℃，向N-((3R,5S)-5-甲氧基哌啶-3-基)-7-三苯甲基-7H-吡咯并[2,3-d]嘧啶-4-胺(356mg，0.68mmol)於THF(10mL)及飽和NaHCO3(水溶液)(10mL)中之溶液中添加丙烯醯氯(73.3mg，0.815mmol)。所得混合物在0℃攪拌1小時。TLC(EtOAc)顯示起始物質完全耗盡。將反應混合物分離於THF與水之間。用EtOAc(10mLx2)萃取水層。合併之有機層用鹽水洗滌，經Na2SO4乾燥且濃縮至乾燥，得到呈白色固體狀之粗1-((3S,5R)-3-甲氧基-5-((7-三苯甲基-7H-吡咯并[2,3-d]嘧啶-4-基)胺基)哌啶-1-基)丙-2-烯-1-酮(348mg，100%)，其不進一步純化即直接用於下一步驟。LC/MS(M+H)=544.0。
步驟6. 1-((3R,5S)-3-((7H-吡咯并[2,3-d]嘧啶-4-基)胺基)-5-甲氧基哌啶-1-基)丙-2-烯-1-酮。1-((3S,5R)-3-甲氧基-5-((7-三苯甲基-7H-吡咯并[2,3-d]嘧啶-4-基)胺基)哌啶-1-基)丙-2-烯-1-酮(348mg，0.64mmol)於TFA(5ml)中之溶液在40℃攪拌隔夜。TLC(EtOAc)顯示起始物質完全耗盡。混合物用THF稀釋且濃縮至乾燥，得到粗產物，藉由管柱層析法(二氧化矽，MeOH：EtOAc=0-33%)及RP-HPLC純化，得到呈白色固體狀之1-((3R,5S)-3-((7H-吡咯并[2,3-d]嘧啶-4-基)胺基)-5-甲氧基哌啶-1-基)丙-2-烯-1-酮(12.1mg，6.3%)。LC/MS(M+H)=302.1。1H NMR(400MHz,DMSO-d6)δ 1.43-1.66(m,1 H)2.36(d,1 H)2.57-3.05(m,2 H)3.19-3.35(m,3 H)4.18(d,2 H)4.45(d,1 H)5.61-5.76(m,1 H)6.02-6.17(m,1 H)6.51(d,1 H)6.63-6.97(m,1 H)7.10(d,1 H)7.19-7.33(m,1 H)8.05-8.17(m,1 H)11.56(br s,1 H)。
實例20：(R)-2-(4-((1-丙烯醯基哌啶-3-基)胺基)-7H-吡咯并[2,3-d]嘧啶-5-基)乙腈.
類似於實例12之製備，但其中2-(4-氯-7H-吡咯并[2,3-d]嘧啶-5-基)乙腈改用Het-Cl。LC/MS(M+H)=311.1。
實例21：外消旋-1-((3aR,7aR)-1-(7H-吡咯并[2,3-d]嘧啶-4-基)六氫-1H-吡咯并[2,3-c]吡啶-6(2H)-基)丙-2-烯-1-酮.
類似於外消旋-1-((3aS,7aS)-1-(7H-吡咯并[2,3-d]嘧啶-4-基)六氫-1H-吡咯并[2,3-c]吡啶-6(2H)-基)丙-2-烯-1-酮之製備(實例8)，但其中合成程序改用外消旋-(3aR,7aR)-六氫-1H-吡咯并[2,3-c]吡啶-6(2H)-甲酸苯甲酯。LC/MS(M+H)=298.1。1H NMR(400MHz,DMSO-d6)δ 11.583(s,1H)？8.09-8.07(d,J=9.2Hz,1H)7.11(s,1H),6.82-6.78(m,1H),6.510(m,1H),6.05-6.01(m,1H),5.695-5.851(m,1H),4.69-4.68(m,0.5H),4.27(s,1H),3.90-3.74(m,3H),3.13-3.24(m,2H),2.74-2.71(m,0.5H),2.19-1.74(m,4.5H)。
實例22：外消旋-順-1-((3R,5S)-3-((7H-吡咯并[2,3-d]嘧啶-4-基)胺基)-5-甲基哌啶-1-基)丙-2-烯-1-酮。參見實例14(步驟7)。在0℃，向外消旋-順-N-((3R,5S)-5-甲基哌啶-3-基)-7H-吡咯并[2,3-d]嘧啶-4-胺(400mg，1.494mmol)於THF(20mL)中之溶液中添加NaHCO3飽和水溶液(15mL)，緩慢添加丙烯醯氯(149mg，1.643mmol，1.1eq.)。反應物在0℃攪拌2小時。TLC(EtOAc：MeOH=10：1)顯示反應完成之後，反應混合物用水(80mL)稀釋且用EtOAc(80mL×2)萃取。合併之有機層用鹽水洗滌，經Na2SO4乾燥且濃縮。藉由急驟管柱層析 (EtOAc/MeOH，10：1)純化殘餘物，得到呈白色固體狀之外消旋-順-1-((3R,5S)-3-((7H-吡咯并[2,3-d]嘧啶-4-基)胺基)-5-甲基哌啶-1-基)丙-2-烯-1-酮(300mg，71%)。1H NMR(400MHz,DMSO-d6)δ 11.52(br s,1H),8.10(d,J=14.3Hz,1H),7.39-7.22(m,1H),7.07(br s,1H),6.94-6.78(m,1H),6.56(br s,1H),6.12(dd,J=8.9,16.2Hz,1H),5.69(t,J=10.4Hz,1H),4.71(d,J=10.0Hz,1H),4.47-4.29(m,1H),4.03(d,J=11.0Hz,2H),2.73(t,J=11.5Hz,1H),2.58(t,J=12.3Hz,1H),2.40-2.30(m,1H),2.19(t,J=11.5Hz,1H),2.05(d,J=11.8Hz,1H),1.36-1.17(m,1H),0.97-0.89(m,3H)。LCMS(M+H)285.9。
實例23至40
R=、、、、、、
使用一般技術者已知的並行方法且根據本文說明，如以下流程中所述製備實例23至40。
步驟1：鈴木偶合(Suzuki Coupling)。製備(R)-3-((5-碘-7-((2-(三甲基矽烷基)乙氧基)甲基)-7H-吡咯并[2,3-d]嘧啶-4-基)胺基)哌啶-1-甲酸第三丁酯於二噁烷中之0.16M溶液。製備K3PO4於H2O中之0.63M溶液。將單體酸酯/酸(225μmol，1.8eq)分配至8ml反應瓶中。接著將體積800μL之(R)-3-((5-碘-7-((2-(三甲基矽烷基)乙氧基)甲基)-7H-吡咯并[2,3-d]嘧啶-4-基)胺基)哌啶-1-甲酸第三丁酯(125μmol，1.0eq)溶液分配至瓶中，隨後分配400μL K3PO4(250μmol，2.0eq)溶液，接著分配Pd-118(1,1'-雙(二第三丁基膦基)二茂鐵二氯化鈀)(4.9mg，7.5μmol，0.06eq)，所有皆在N2氛圍下進行。將小瓶加蓋且在110℃振盪16小時。藉由LC-MS檢查反應進展。完成後，過濾反應混合物且藉由Speedvac®濃縮。殘餘物用H2O洗滌且用EtOAc(1ml×3)萃取。收集有機層，經無水Na2S04乾燥，過濾且藉由Speedvac®濃縮，得到粗中間物，其直接用於下一步驟中。
步驟2：脫除保護基。製備濃HCl(37%水溶液)於EtOH(v/v 1：6)中之混合溶液。將1ml HCl溶液分配至含有得自步驟1之粗中間物的8ml小瓶中。將小瓶加蓋且在80℃振盪16小時。藉由Speedvac®蒸發溶劑。製備NH3H2O於MeOH(v/v 1：4)中之混合溶液，且各瓶中分配1ml。將小瓶加蓋且在30℃振盪16小時。藉由LC-MS檢查反應進展。完成後，過濾反應物且濃縮，得到粗中間物，其直接用於最後步驟。
步驟3：醯化。製備NaHCO3於H2O中之飽和溶液且將1ml分配至含有步驟2之產物的小瓶中。接著將1ml EtOAc分配至各小瓶中，隨 後分配丙烯醯氯(250μmol，2.0eq)。將小瓶加蓋且在30℃振盪2小時。藉由LC-MS檢查反應進展。完成後，濃縮混合物。藉由製備型HPLC純化殘餘物，得到最終產物。
實例41：1-((3aS,7aS)-1-(7H-吡咯并[2,3-d]嘧啶-4-基)六氫-1H-吡咯并[2,3-c]吡啶-6(2H)-基)-2-(三氟甲基)丙-2-烯-1-酮.
步驟1. 1-((3aS,7aS)-1-(7H-吡咯并[2,3-d]嘧啶-4-基)六氫-1H-吡咯并[2,3-c]吡啶-6(2H)-基)-2-(三氟甲基)丙-2-烯-1-酮。向含有胺(實例8；4-((3aR,7aS)-八氫-1H-吡咯并[2,3-c]吡啶-1-基)-7H-吡咯并[2,3-d]嘧啶，150mg，0.47mmol)的圓底燒瓶中添加DCM(5ml)及DIPEA(0.33mL，1.90mmol)。將反應混合物冷卻至0℃且添加BOP(238mg，0.52mmol)及2-(三氟甲基)丙烯酸(73.0mg，0.52mmol)。1小時之後，將反應物傾入水/乙酸乙酯中且分離各層。將有機層乾燥(Na2SO4)，過濾且移除溶劑，得到油狀物，藉由管柱層析法(二氧化矽，DCM/MeOH，25g)純化，得到主要溶離份。藉由RP-HPLC進一步純化，得到純1-((3aS,7aS)-1-(7H-吡咯并[2,3-d]嘧啶-4-基)六氫-1H-吡咯并[2,3-c]吡啶-6(2H)-基)-2-(三氟甲基)丙-2-烯-1-酮(114mg，65%)。LC/MS(M+H)366.2。
實例42至46：
其中R=F、Me、Et、CN、CH2CH2OMe
如實例1至3中所述製備實例42至46，但其中使用Het-Cl=4-氯-5-氟-7H-吡咯并[2,3-d]嘧啶或4-氯-5-甲基-7H-吡咯并[2,3-d]嘧啶或4-氯-5-乙基-7H-吡咯并[2,3-d]嘧啶或4-氯-5-(2-甲氧基乙基)-7H-吡咯并[2,3- d]嘧啶。
實例47：1-{(3R)-3-[(3-甲基-1H-吡咯并[2,3-b]吡啶-4-基)胺基]哌啶-1-基}丙-2-烯-1-酮。LC/MS(M+H)285. 實例48：1-[(3aS,7aS)-1-(5-乙炔基-7H-吡咯并[2,3-d]嘧啶-4-基)八氫-6H-吡咯并[2,3-c]吡啶-6-基]丙-2-烯-1-酮.
步驟1. (3aS,7aS)-1-(2,2,2-三氟乙醯基)六氫-1H-吡咯并[2,3-c]吡啶-6(2H)-甲酸苯甲酯
在0℃，向(-)-(3aS,7aS)-六氫-1H-吡咯并[2,3-c]吡啶-6(2H)-甲酸苯甲酯(3.85g，14.8mmol)於DCM(15mL)中之溶液中添加DIPEA(5.72mL，32.5mmol)，隨後添加三氟乙酸酐(2.2mL，15.5mmol)。反應混合物在室溫下攪拌2小時，接著傾入飽和NaHCO3/DCM中。分離各層且將有機層乾燥(Na2SO4)且移除溶劑，得到粗(3aS,7aS)-1-(2,2,2-三氟乙醯基)六氫-1H-吡咯并[2,3-c]吡啶-6(2H)-甲酸苯甲酯，其不經純化即用於下一步驟。LC/MS(M+H)357.1。
步驟2. 2,2,2-三氟-1-((3aR,7aS)-八氫-1H-吡咯并[2,3-c]吡啶-1-基)乙酮。向帕爾瓶中添加(3aS,7aS)-1-(2,2,2-三氟乙醯基)六氫-1H-吡咯并[2,3-c]吡啶-6(2H)-甲酸苯甲酯(5.27g，14.8mmol)、乙醇(30mL)及5% Pd/C(500mg)。混合物在40psi、在25℃振盪隔夜。經由Celite® 過濾反應混合物且移除溶劑，得到2,2,2-三氟-1-((3aR,7aS)-八氫-1H-吡咯并[2,3-c]吡啶-1-基)乙酮。該物質不經進一步純化即用於下一步驟中。LC/MS(M+H)223.1。
步驟3. 六氫-1H-吡咯并[2,3-c]吡啶-6(2H)-甲酸(3aS,7aS)-2-(三甲基矽烷基)乙酯。向含有2,2,2-三氟-1-((3aR,7aS)-八氫-1H-吡咯并[2,3-c]吡啶-1-基)乙酮(3.29，14.8mmol)的燒瓶中添加DCM(30mL)、TEA(10.3mL，73.9mmol)及Teoc-OSuc(4.19g，16.3mmol)。反應混合物在25℃攪拌隔夜，接著傾入飽和NaHCO3/DCM中。分離各層且將有機層乾燥(Na2SO4)且移除溶劑，得到六氫-1H-吡咯并[2,3-c]吡啶-6(2H)-甲酸(3aS,7aS)-2-(三甲基矽烷基)乙酯。向六氫-1H-吡咯并[2,3-c]吡啶-6(2H)-甲酸(3aS,7aS)-2-(三甲基矽烷基)乙酯(5.42g，14.8mmol)中添加MeOH(25mL)及K2CO3(4.09g，29.6mmol)。在室溫下攪拌混合物4小時，接著過濾且濃縮。將殘餘物溶解於DCM中且用飽和NaHCO3及鹽水洗滌。將有機萃取物乾燥(Na2SO4)且移除溶劑，得到所要產物(3.2g，80%)。LC/MS(M+H)271.2。1H NMR(400MHz,CDCl3)δ -0.17-0.03(m,9 H)0.80-1.00(m,2 H)1.26(dd,1 H)1.33-1.72(m,4 H)1.77-1.94(m,1 H)1.99-2.16(m,1 H)2.80-3.14(m,3 H)3.34(dd,1 H)3.56-3.76(m,2 H)4.04-4.21(m,2 H)5.27(s,1 H)。
步驟4. 4-氯-5-((三甲基矽烷基)乙炔基)-7H-吡咯并[2,3-d]嘧啶。向燒瓶中添加4-氯-5-碘-7H-吡咯并[2,3-d]嘧啶(5.0g，17.89mmol)、CuI(681mg，3.58mmol)、TMS-乙炔(3.79mL，26.8mmol)、Pd(PPh3)4(1.06g，0.89mmol)、THF(100mL)、DMF(33mL)及TEA(1.28mL)。反應物在室溫下攪拌16小時。真空移除溶劑且將殘餘物溶解於DCM(300mL)中。混合物用水(3×75mL)洗滌，乾燥(Na2SO4)且移除溶劑，得到油狀物，層析(二氧化矽，70% EtOAc/Hep)之後，得 到所要產物(3.8g，85%)。LC/MS(M+H)250.0。1H NMR(400MHz,DMSO-d6)δ 0.26(br s,9 H),8.09(d,J=2.34Hz,1 H),8.64(s,1 H)。
步驟5. 1-(5-((三甲基矽烷基)乙炔基)-7H-吡咯并[2,3-d]嘧啶-4-基)六氫-1H-吡咯并[2,3-c]吡啶-6(2H)-甲酸(3aS,7aS)-2-(三甲基矽烷基)乙酯。向含有六氫-1H-吡咯并[2,3-c]吡啶-6(2H)-甲酸(3aS,7aS)-2-(三甲基矽烷基)酯(1.94g，7.17mmol)的圓底燒瓶中添加i-PrOH(20mL)、DIPEA(1.89mL，10.8mmol)及4-氯-5-((三甲基矽烷基)乙炔基)-7H-吡咯并[2,3-d]嘧啶(1.79g，7.17mmol)。反應混合物加熱至80℃維持2小時(LC/MS顯示所要產物；tms完整)。真空移除溶劑且用DCM/H2O稀釋殘餘物。分離各層且收集有機層，乾燥(Na2SO4)且移除溶劑，得到粗物質，藉由層析(二氧化矽，EtOAc/MeOH)純化，得到1-(5-((三甲基矽烷基)乙炔基)-7H-吡咯并[2,3-d]嘧啶-4-基)六氫-1H-吡咯并[2,3-c]吡啶-6(2H)-甲酸(3aS,7aS)-2-(三甲基矽烷基)乙酯(1.3g，38%)。LC/MS(M+H)484.2。1H NMR(400MHz,CDCl3)δ -0.07(s,9 H)0.42(s,9 H)0.63-1.11(m,2 H)1.19-1.36(m,1 H)1.60-2.15(m,4 H)2.38-2.63(m,1 H)3.25-3.73(m,2 H)3.90-4.22(m,4 H)4.26-4.48(m,1 H)4.51-4.76(m,1 H)7.48(s,1 H)8.33(s,1 H)11.86(br s,1 H)。
步驟6. 5-乙炔基-4-((3aR,7aS)-八氫-1H-吡咯并[2,3-c]吡啶-1-基)-7H-吡咯并[2,3-d]嘧啶.
向含有1-(5-((三甲基矽烷基)乙炔基)-7H-吡咯并[2,3-d]嘧啶-4-基)六氫-1H-吡咯并[2,3-c]吡啶-6(2H)-甲酸(3aS,7aS)-2-(三甲基矽烷基)乙酯(800mg，1.65mmol)的燒瓶中添加THF(10mL)及TBAF(3.64mL，1M於THF中)。在室溫下攪拌48小時之後，將反應物傾入水中且用乙酸乙酯萃取混合物。收集有機萃取物，乾燥(Na2SO4)且移除溶劑，得到油狀物(非產物)。調節水層至pH至10，接著用DCM萃取。合併有機 萃取物，乾燥(Na2SO4)且移除溶劑，得到粗1-((3aS,7aS)-1-(5-乙炔基-7H-吡咯并[2,3-d]嘧啶-4-基)六氫-1H-吡咯并[2,3-c]吡啶-6(2H)-基)丙-2-烯-1-酮(442mg)，其不經純化即用於下一步驟中。
步驟7. 1-((3aS,7aS)-1-(5-乙炔基-7H-吡咯并[2,3-d]嘧啶-4-基)六氫-1H-吡咯并[2,3-c]吡啶-6(2H)-基)丙-2-烯-1-酮。向含有5-乙炔基-4-((3aR,7aS)-八氫-1H-吡咯并[2,3-c]吡啶-1-基)-7H-吡咯并[2,3-d]嘧啶(442mg，1.65mmol)的燒瓶中添加DCM(7mL)及TEA(0.51mL，3.64mmol)。將燒瓶冷卻至0℃且歷經5分鐘逐滴添加丙烯醯氯(189mg/5mL DCM)。添加完成之後，攪拌反應物30分鐘。將反應混合物傾入水中且分離各層。收集有機層，用鹽水洗滌，乾燥(Na2SO4)且移除溶劑，得到油狀物，藉由RP-HPLC純化，得到1-((3aS,7aS)-1-(5-乙炔基-7H-吡咯并[2,3-d]嘧啶-4-基)六氫-1H-吡咯并[2,3-c]吡啶-6(2H)-基)丙-2-烯-1-酮(197mg，37%)。LC/MS(M+H)322.1。1H NMR(400MHz,DMSO-d6)δ 1.49-2.03(m,4 H)3.40-3.93(m,4 H)4.05(s,1 H)4.15-4.59(m,3 H)5.42(d,1 H)5.97-6.19(m,1 H)6.39(dd,1 H)6.80(dd,1 H)7.66(d,1 H)8.10-8.27(m,1 H)12.13(br s,1 H)。
實例49：1-[(3aS,7aR)-1-(7H-吡咯并[2,3-d]嘧啶-4-基)八氫-6H-吡咯并[2,3-c]吡啶-6-基]丙-2-烯-1-酮.
步驟1. 3-(氰基((二苯亞甲基)胺基)甲基)戊二酸二甲酯。在-78℃，向含有2-((二苯亞甲基)胺基)乙腈(4.0g，18.16mmol)於THF中的燒瓶中添加DBU(1.6mL，9.08mmol)及(E)-戊-2-烯二酸二甲酯。混合物在-78℃攪拌隔夜，接著在室溫下攪拌24小時。真空移除溶劑且粗物質藉由層析(二氧化矽，EtOAc/Hep，0至30%)純化，得到3.9g 3-(氰基((二苯亞甲基)胺基)甲基)戊烷二酸二甲酯。GC/MS 378。1H NMR(400MHz,CDCl3)δ 2.48-2.57(m,1 H)2.66(d,J=6.25Hz,2 H)2.78-2.89(m,2 H)3.59(s,6 H)4.51(d,J=4.49Hz,1 H)7.17-7.22(m,2 H) 7.30-7.37(m,2 H)7.40-7.46(m,1 H)7.47-7.53(m,3 H)7.58-7.63(m,2 H)。
步驟2. 2-(1-二苯甲基-2-氰基-5-側氧基吡咯啶-3-基)乙酸甲酯。向含有3-(氰基((二苯亞甲基)胺基)甲基)戊二酸二甲酯的燒瓶中添加HOAc(5.0mL)及Na(OAc)3BH(5.3g，24mmol)。攪拌反應混合物隔夜，接著濃縮且用飽和NaHCO3/EtOAc稀釋。分離各層且用水、鹽水洗滌有機層且乾燥(MgSO4)。移除溶劑，得到粗物質，層析(二氧化矽，EtOAc/Hep，0至50%)之後，得到2-(1-二苯甲基-2-氰基-5-側氧基吡咯啶-3-基)乙酸甲酯(2.5g，73%)。LC/MS(M+H)349.2。1H NMR(400MHz,CDCl3)δ 2.34-2.46(m,2 H)2.64-2.77(m,2 H)2.89-3.10(m,2 H)3.64(s,3 H)3.88(d,J=3.12Hz,1 H)4.53(d,J=7.61Hz,1 H)6.54(d,J=13.27Hz,1 H)7.05-7.17(m,1 H)7.25-7.43(m,8 H)。
步驟3. 1-二苯甲基四氫-1H-吡咯并[2,3-c]吡啶-2,5(3H,6H)-二酮。向帕爾瓶中添加2-(1-二苯甲基-2-氰基-5-側氧基吡咯啶-3-基)乙酸甲酯(2.5g，7.2mmol)、MeOH(10mL)及PtO2(200mg)。反應物在40psi H2、60℃振盪隔夜30小時。經由Celite®過濾反應混合物且真空移除溶劑，得到粗1-二苯甲基四氫-1H-吡咯并[2,3-c]吡啶-2,5(3H,6H)-二酮(2.2g，96%)，其不經進一步純化即使用。
LC/MS(M+H)321.2。
步驟4. 1-二苯甲基八氫-1H-吡咯并[2,3-c]吡啶。向含有1-二苯甲基四氫-1H-吡咯并[2,3-c]吡啶-2,5(3H,6H)-二酮(1.0g，3.1mmol)的燒瓶中添加THF(5ml)及LAH(474mg，12.5mmol)。反應物在60℃攪拌隔夜。使用費雪處理法(Fisher workup)處理反應混合物。反應混合物經由Celite®過濾且用甲醇洗滌。濃縮溶劑，得到粗1-二苯甲基八氫-1H-吡咯并[2,3-c]吡啶(900mg，98%)，其不經進一步純化即使用。 LC/MS(M+H)293.2。
步驟5. 1-二苯甲基-6-甲苯磺醯基八氫-1H-吡咯并[2,3-c]吡啶。向1-二苯甲基-6-甲苯磺醯基八氫-1H-吡咯并[2,3-c]吡啶(900mg，3.08mmol)的燒瓶中添加DCM(10mL)、TEA(0.89mL，6.16mmol)及TsCl(719mg，3.69mmol)。反應物在室溫下攪拌隔夜且傾入DCM/水中。分離各層且收集有機層，乾燥(Na2SO4)。移除溶劑，得到粗物質，藉由層析純化，得到1-二苯甲基-6-甲苯磺醯基八氫-1H-吡咯并[2,3-c]吡啶(400mg，29%)。LC/MS(M+H)447.2。
步驟6. 1-二苯甲基-6-甲苯磺醯基八氫-1H-吡咯并[2,3-c]吡啶。向含有1-二苯甲基-6-甲苯磺醯基八氫-1H-吡咯并[2,3-c]吡啶(400mg，0.89mmol)於乙醇/乙酸(10mL/1mL)中的帕爾瓶中添加Pd(OH)2(60mg)。反應物在40psi H2下振盪隔夜。經由Celite®過濾反應混合物且移除溶劑，得到粗1-二苯甲基-6-甲苯磺醯基八氫-1H-吡咯并[2,3-c]吡啶，其不經進一步純化即使用。LC/MS(M+H)281.1。
步驟7. 7-甲苯磺醯基-4-((3aS,7aR)-6-甲苯磺醯基八氫-1H-吡咯并[2,3-c]吡啶-1-基)-7H-吡咯并[2,3-d]嘧啶.
向含有4-氯-7-甲苯磺醯基-7H-吡咯并[2,3-d]嘧啶(276mg，0.89mmol)的燒瓶中添加n-BuOH(5ml)、1-二苯甲基-6-甲苯磺醯基八氫-1H-吡咯并[2,3-c]吡啶(251mg，0.89mmol)及DIPEA(1.14mL，6.53mmol)。將反應物加熱至80℃維持4小時，接著用水/乙酸乙酯稀釋。分離各層且收集有機萃取物且乾燥(Na2SO4)。移除溶劑，得到粗物質，藉由層析(二氧化矽，EtOAc/Hep，0至40%)純化，得到分子量相同的兩個峰。Pk1(順式異構體，25mg)：相較於實例8，步驟8物質經TsCl處理。LC/MS(M+H)552.0。Pk2(反式異構體，85mg)：LC/MS(M+H)552.1。
步驟8. 4-((3aR,7aR)-八氫-1H-吡咯并[2,3-c]吡啶-1-基)-7H-吡咯并 [2,3-d]嘧啶。向7-甲苯磺醯基-4-((3aS,7aR)-6-甲苯磺醯基八氫-1H-吡咯并[2,3-c]吡啶-1-基)-7H-吡咯并[2,3-d]嘧啶pk2(100mg，0.18mmol)於MeOH(5ml)中的燒瓶中添加NaHPO4(109mg，0.90mmol)及Na/Hg(20-30個珠粒)。反應混合物在室溫下攪拌隔夜，接著經由Celite®過濾。移除溶劑且用乙酸乙酯/水稀釋粗物質。調節水層pH至約pH 9，接著用乙酸乙酯(3×)萃取。合併有機萃取物且用水、鹽水洗滌且乾燥(Na2SO4)。移除溶劑，得到4-((3aR,7aR)-八氫-1H-吡咯并[2,3-c]吡啶-1-基)-7H-吡咯并[2,3-d]嘧啶(35mg，80%)。LC/MS(M+H)244.2。
步驟9. 1-((3aS,7aR)-1-(7H-吡咯并[2,3-d]嘧啶-4-基)六氫-1H-吡咯并[2,3-c]吡啶-6(2H)-基)丙-2-烯-1-酮。在0℃，向含有4-((3aR,7aR)-八氫-1H-吡咯并[2,3-c]吡啶-1-基)-7H-吡咯并[2,3-d]嘧啶(20mg，0.08mmol)於DCM中的燒瓶中添加DIPEA(0.06mL，0.33mmol)及丙烯醯氯(8.0mg，0.08mmol)。混合物在0℃攪拌3小時，接著用水/DCM稀釋。分離各層且收集有機層且乾燥(Na2SO4)。移除溶劑，得到粗物質，層析(二氧化矽，MeOH/DCM，0至10%)之後，得到1-((3aS,7aR)-1-(7H-吡咯并[2,3-d]嘧啶-4-基)六氫-1H-吡咯并[2,3-c]吡啶-6(2H)-基)丙-2-烯-1-酮(6.5mg，27%)。LC/MS(M+H)298.2。
實例50：1-[(3R,4S)-4-甲基-3-(7H-吡咯并[2,3-d]嘧啶-4-基胺基)哌啶-1-基]丙-2-烯-1-酮。製備外消旋-1-((3R,4S)-3-((7H-吡咯并[2,3-d]嘧啶-4-基)胺基)-4-甲基哌啶-1-基)丙-2-烯-1-酮(得自實例11，步驟4)。在0℃，向N-((3R,4S)-4-甲基哌啶-3-基)-7H-吡咯并[2,3-d]嘧啶-4-胺(410mg，1.530mmol)於THF(20mL)及NaHCO3水溶液(15mL)中之溶液中添加丙烯醯氯(152mg，1.683mmol，1.1eq.)。反應混合物在0℃攪拌2小時。TLC(EtOAc/MeOH，10：1)顯示反應完成之後，反應混合物用水(50mL)稀釋且用EtOAc(50mL×2)萃取。合併之有機層用鹽水洗滌，經Na2SO4乾燥且濃縮。殘餘物藉由急驟管柱層析 (MeOH/EtOAc，2%至10%)純化且凍乾，得到呈白色固體狀之外消旋-1-((3R,4S)-3-((7H-吡咯并[2,3-d]嘧啶-4-基)胺基)-4-甲基哌啶-1-基)丙-2-烯-1-酮(150mg，34%)。1H NMR(400MHz,DMSO-d6)δ 11.53(br s,1H),8.08(d,J=15.1Hz,1H),7.32-7.20(m,1H),7.08(br s,1H),6.81(dt,J=10.5,17.3Hz,1H),6.59(br s,1H),6.12(d,J=14.8Hz,1H),5.69(d,J=10.3Hz,1H),4.65-4.39(m,1H),4.27-4.04(m,1H),3.94-3.71(m,1H),3.16(d,J=5.3Hz,1H),3.08-2.96(m,1H),2.89-2.77(m,1H),2.71-2.60(m,1H),2.46-2.28(m,1H),1.82(d,J=12.3Hz,2H),1.29-1.12(m,1H),0.94(dd,J=6.0,12.3Hz,3H)。LCMS(M+H)286.1。
實例51：外消旋-1-[(3aR,7aR)-1-(7H-吡咯并[2,3-d]嘧啶-4-基)八氫-6H-吡咯并[2,3-c]吡啶-6-基]丙-2-烯-1-酮。如實例8中製備，但步驟7中使用外消旋-(3aR,7aR)-六氫-1H-吡咯并[2,3-c]吡啶-6(2H)-甲酸苯甲酯代替光活性物質。
LC/MS(M+H)298.2。1H NMR(400MHz,DMSO-d6)δ 11.58(s,1H)8.09-8.07(d,J=9.2Hz,1H)7.115(s,1H),6.82-6.78(m,1H),6.51(m,1H),6.05-6.01(m,1H),5.69-5.85(m,1H),4.69-4.68(m,0.5H),4.27(s,1H),3.90-3.74(m,3H),3.13-3.24(m,2H),2.74-2.71(m,0.5H),2.19-1.74(m,4.5 H)。
實例52：1-[2-(羥基甲基)-5-(7H-吡咯并[2,3-d]嘧啶-4-基胺基)哌啶-1-基]丙-2-烯-1-酮(外消旋-順式/反式)。如實例7中製備，但其中不進行非對映異構體或對映異構體之分離。LC/MS(M+H)302.2。
實例53：(R)(-1-(3-((5-(2-羥基-2-甲基丙基)-7H-吡咯并[2,3-d]嘧啶-4-基)胺基)哌啶-1-基)丙-2-烯-1-酮.
步驟1. 1-(4-氯-7H-吡咯并[2,3-d]嘧啶-5-基)-2-甲基丙-2-醇。向NaH(343mg，8.57mmol)於20mL THF中之經冰浴冷卻的溶液中添加 5-溴-4-氯-7H-吡咯并[2,3-d]嘧啶(1000mg，4.32mmol)。10分鐘之後，用乾冰/丙酮浴冷卻反應物。添加BuLi(1.6M；4.02mL，6.43mmol)。30分鐘之後，緩慢添加2,2-二甲基環氧乙烷(927mg，12.9mmol)。使反應物緩慢溫至室溫，接著在室溫下將其攪拌隔夜。緩慢添加NH4Cl(10%，20mL)。攪拌反應物15分鐘。在真空下濃縮混合物，移除有機溶劑。用乙酸乙酯(2×10mL)萃取水溶液。將合併之有機層乾燥且濃縮。藉由CombiFlash®(40g管柱，10至100% EA/庚烷)純化殘餘物，得到549mg 1-(4-氯-7H-吡咯并[2,3-d]嘧啶-5-基)-2-甲基丙-2-醇(56.5%)。LC/MS(M+H)226.2。1H NMR(400MHz,CDCl3)δ 10.63(br,1H),8.59(s,1H),7.33(s.1H),3.14(s,2H),1.29(s,6H)。
步驟2. (R)-3-((5-(2-羥基-2-甲基丙基)-7H-吡咯并[2,3-d]嘧啶-4-基)胺基)哌啶-1-甲酸第三丁酯。向吡咯并嘧啶(1-(4-氯-7H-吡咯并[2,3-d]嘧啶-5-基)-2-甲基丙-2-醇)(140mg，0.62mmol)於5mL二噁烷/H2O(8：4)中之溶液中添加(R)-3-胺基哌啶-1-甲酸第三丁酯(124mg，0.62mmol)及碳酸鉀(172mg，1.24mmol)。所得反應混合物加熱至110℃維持5天。冷卻後，濃縮反應混合物。含水混合物用5ml水稀釋且用EtOAc(3×)萃取。合併之有機層用水(4×)、鹽水洗滌且乾燥(Na2SO4)，接著過濾且濃縮。藉由矽膠管柱層析(0-100% EtOAc/庚烷)純化殘餘物，得到(R)-3-((5-(2-羥基-2-甲基丙基)-7H-吡咯并[2,3-d]嘧啶-4-基)胺基)哌啶-1-甲酸第三丁酯(85mg，35%產率)。LC/MS(M+H)390.4。
步驟3. (R)-2-甲基-1-(4-(哌啶-3-基胺基)-7H-吡咯并[2,3-d]嘧啶-5-基)丙-2-醇。向(R)-3-((5-(2-羥基-2-甲基丙基)-7H-吡咯并[2,3-d]嘧啶-4-基)胺基)哌啶-1-甲酸第三丁酯(85mg，0.22mmol)於5mL THF中之溶液中添加HCl(4M於二噁烷中)(5mL)且所得混合物在室溫下攪拌3小時。濃縮反應物。將殘餘物溶解於DCM中且濃縮。此製程重複3 次，得到65mg呈鹽酸鹽形式之(R)-2-甲基-1-(4-(哌啶-3-基胺基)-7H-吡咯并[2,3-d]嘧啶-5-基)丙-2-醇。LC/MS(M+H)290.3。
步驟4. (R)-1-(3-((5-(2-羥基-2-甲基丙基)-7H-吡咯并[2,3-d]嘧啶-4-基)胺基)哌啶-1-基)丙-2-烯-1-酮。在0℃，向含有(R)-2-甲基-1-(4-(哌啶-3-基胺基)-7H-吡咯并[2,3-d]嘧啶-5-基)丙-2-醇(65mg，0.2mmol)的燒瓶中添加DIPEA(中和鹽且變得均勻需要10eq)及DCM(5ml)，添加丙烯醯氯(18mg，於1mL DCM中之0.200mmol溶液)。45分鐘之後，用NaHCO3飽和溶液(5mL)淬滅反應混合物且分配各層。用DCM萃取水層(2次)且濃縮合併之有機層，得到呈白色固體狀之粗產物。藉由逆相HPLC純化固體，得到15mg所要產物。LC/MS(M+H)344.2。1H NMR(400MHz,MeOH-d4)δ 8.19(s,1H),7.12(s.1H),6.88-6.76(m,1H),6.22-6.14(m,1H),5.78-5.73(m,1H),4.15-3.99(m,1H),3.92-3.84(m,1H)3.79-3.50(3H),2.89-2.74(m,2H),2.20-2.05(m,1H),2.00-1.769(m,2H),1.73-1.58(m,1H),1.30-1.15(m,3H),1.18-1.149m,3H)。
實例54：1-((3S,4R)-3-((7H-吡咯并[2,3-d]嘧啶-4-基)胺基)-4-氟哌啶-1-基)丙-2-烯-1-酮.
步驟1. (3S,4R)-4-氟-3-((7-三苯甲基-7H-吡咯并[2,3-d]嘧啶-4-基)胺基)哌啶-1-甲酸苯甲酯。向4-氯-7-三苯甲基-7H-吡咯并[2,3-d]嘧啶(308mg，0.779mmol)及氟化銫(474mg，3.12mmol)於DMSO(3.0mL)中之溶液中添加(3S,4R)-3-胺基-4-氟哌啶-1-甲酸苯甲酯(根據WO2010/16005及WO2011/101161製備)(225mg，0.779mmol)。將反應混合物加熱到120℃維持16小時。LCMS顯示4-氯-7-三苯甲基-7H-吡咯并[2,3-d]嘧啶完全耗盡之後，用DCM/水之1：1混合物(200mL)稀釋反應混合物。萃取有機層且用DCM(2×50mL)反萃取水層。合併有機萃取物，用鹽水(2×100mL)洗滌，經硫酸鈉乾燥，過濾且真空濃縮， 產生粗產物，與Celite®一起乾燥裝載至Silicycle®80g HP管柱上且經由正相管柱層析法(25-75% EtOAc/庚烷，10個管柱體積)純化，得到呈無色固體狀之(3S,4R)-4-氟-3-((7-三苯甲基-7H-吡咯并[2,3-d]嘧啶-4-基)胺基)哌啶-1-甲酸苯甲酯(400.0mg，84%)。LCMS(M+H)532.56。
步驟2. N-((3S,4R)-4-氟哌啶-3-基)-7-三苯甲基-7H-吡咯并[2,3-d]嘧啶-4-胺。在氮氣氛圍下，向乾燥氫化瓶中添加10% Pd/C(175mg)。添加(3S,4R)-4-氟-3-((7-三苯甲基-7H-吡咯并[2,3-d]嘧啶-4-基)胺基)哌啶-1-甲酸苯甲酯(400mg，0.654mmol)於無水乙醇(13.0mL)中之溶液且所得混合物在50psi H2下、在環境溫度下氫化3小時。LCMS顯示起始物質完全耗盡之後，經由Celite®薄墊過濾反應混合物且用乙醇洗滌濾餅。將合併之濾液蒸發，與甲苯(5倍)一起在75℃共沸，得到呈無色固體狀之化合物N-((3S,4R)-4-氟哌啶-3-基)-7-三苯甲基-7H-吡咯并[2,3-d]嘧啶-4-胺(312mg，100%)，其不進一步純化即直接用於下一步驟。
步驟3. 1-((3S,4R)-4-氟-3-((7-三苯甲基-7H-吡咯并[2,3-d]嘧啶-4-基)胺基)哌啶-1-基)丙-2-烯-1-酮。向N-((3S,4R)-4-氟哌啶-3-基)-7-三苯甲基-7H-吡咯并[2,3-d]嘧啶-4-胺(312mg，0.653mmol)於無水CHCl3(15.0mL)中之溶液中添加惠寧氏鹼(0.6mL，4.0mmol)。將反應混合物冷卻至2℃，接著用丙烯醯氯(0.053mL，0.653mmol)於無水CHCl3(3.0mL)中之溶液逐滴處理。將反應混合物溫熱至環境溫度且35分鐘之後，LCMS顯示化合物N-((3S,4R)-4-氟哌啶-3-基)-7-三苯甲基-7H-吡咯并[2,3-d]嘧啶-4-胺完全耗盡。將反應混合物冷卻至2℃且用10%碳酸氫鈉水溶液(15mL)淬滅。萃取有機層且用氯仿(2×10mL)反萃取水層。合併有機萃取物，經硫酸鎂乾燥，過濾且真空濃縮，產生粗產物，與Celite®一起乾燥裝載至Silicycle® 80g HP管柱上且經由正相管柱層析法(50-85% EtOAc/庚烷，10個管柱體積)純化，得到 呈無色固體狀之1-((3S,4R)-4-氟-3-((7-三苯甲基-7H-吡咯并[2,3-d]嘧啶-4-基)胺基)哌啶-1-基)丙-2-烯-1-酮(280.0mg，81%)。LCMS(M+H)532.56。
步驟4. 1-((3S,4R)-3-((7H-吡咯并[2,3-d]嘧啶-4-基)胺基)-4-氟哌啶-1-基)丙-2-烯-1-酮。1-((3S,4R)-4-氟-3-((7-三苯甲基-7H-吡咯并[2,3-d]嘧啶-4-基)胺基)哌啶-1-基)丙-2-烯-1-酮(270.0mg，0.508mmol)於三氟乙酸(5.00mL)中之溶液在環境溫度下攪拌19小時。真空濃縮反應混合物且與Celite®一起乾燥裝載至Silicycle® 80g HP管柱上且經由正相管柱層析法(0-20% MeOH/DCM，10個管柱體積)純化，得到呈無色固體狀之1-((3S,4R)-3-((7H-吡咯并[2,3-d]嘧啶-4-基)胺基)-4-氟哌啶-1-基)丙-2-烯-1-酮(146.0mg，99%)。LCMS(M+H)290.41。1H NMR(400MHz,DMSO-d6)δ 11.58(S,1H),8.13(s,1H),7.47(s,1H),7.11(s,1H),6.91-6.70(m,2H),6.12(t,J=20Hz,1 H),5.78-5.61(m,2H),5.16-4.98(m,1H),4.51-4.36(m,1H),4.21-2.97(m,5H)。
實例55：(R)-1-(3-((5-(2-羥基乙基)-7H-吡咯并[2,3-d]嘧啶-4-基)胺基)哌啶-1-基)丙-2-烯-1-酮。如實例1至3中製備，但其中使用5-(2-((第三丁基二甲基矽烷基)氧基)乙基)-4-氯-7-甲苯磺醯基-7H-吡咯并[2,3-d]嘧啶作為Het-Cl搭配物。LC/MS(M+H)316.3。1H NMR(400MHz,DMSO-d6)δ 1.31-2.06(m,4 H)2.78(d,J=11.13Hz,2 H)2.94-3.18(m,1 H)3.47-3.87(m,3 H)3.96-4.21(m,2 H)5.11-5.67(m,2 H)5.90-6.14(m,1 H)6.50-6.90(m,2 H)7.02-7.38(m,1 H)8.03(d,J=13.08Hz,1 H)11.25(br s,1 H)。
實例56：1-(2-((7H-吡咯并[2,3-d]嘧啶-4-基)胺基)-8-氮雜雙環[3.2.1]辛-8-基)丙-2-烯-1-酮。如實例16中所述製備，但其中不進行對掌性SFC。
實例57：1-((3R,5S)-3-((7H-吡咯并[2,3-d]嘧啶-4-基)胺基)-5-(二甲胺 基)哌啶-1-基)丙-2-烯-1-酮.
步驟1. (R)-3-側氧基-5-((7-三苯甲基-7H-吡咯并[2,3-d]嘧啶-4-基)胺基)哌啶-1-甲酸第三丁酯
向(3S,5R)-3-羥基-5-((7-三苯甲基-7H-吡咯并[2,3-d]嘧啶-4-基)胺基)哌啶-1-甲酸第三丁酯(5.0g，8.68mmol)於DCM(100mL)中之溶液中添加戴斯-馬丁高碘烷(4.0g，9.55mmol)，接著在室溫下攪拌混合物18小時。TLC(DCM/MeOH，10：1)顯示起始物質完全耗盡之後，濃縮反應混合物，得到呈黃色固體狀之粗產物(7.8g)，藉由製備型HPLC純化，得到(R)-3-側氧基-5-((7-三苯甲基-7H-吡咯并[2,3-d]嘧啶-4-基)胺基)哌啶-1-甲酸第三丁酯(3.7g，74%)。LC/MS(M+H)574.5。
步驟2. (3S,5R)-3-(二甲胺基)-5-((7-三苯甲基-7H-吡咯并[2,3-d]嘧啶-4-基)胺基)哌啶-1-甲酸第三丁酯。在Ar氛圍下，向乾燥氫化瓶中添加10%乾燥Pd/C(300mg)。添加(R)-3-側氧基-5-((7-三苯甲基-7H-吡咯并[2,3-d]嘧啶-4-基)胺基)哌啶-1-甲酸第三丁酯(600mg，1.05mmol)於2M NHMe2/MeOH(20mL)中之溶液且所得混合物在20℃、在45psi H2氫化隔夜。TLC(DCM/MeOH/NH3OH=10：1：1)指示起始物質完全耗盡且形成兩個新斑點之後，經由Celite®墊過濾反應溶液且用MeOH洗滌濾餅3次。濃縮合併之濾液，得到粗產物，藉由管柱層析法(二氧化矽，MeOH/NH3/DCM，0-8%)純化，得到呈油狀之(3S,5R)-3-(二甲胺基)-5-((7-三苯甲基-7H-吡咯并[2,3-d]嘧啶-4-基)胺基)哌啶-1-甲酸第三丁酯(100mg，15.8%)及呈白色固體狀之(3S,5S)-3-(二甲胺基)-5-((7-三苯甲基-7H-吡咯并[2,3-d]嘧啶-4-基)胺基)哌啶-1-甲酸第三丁酯(300mg，47.6%)。LC/MS(M+H)603.5(pk1)；LC/MS(M+H)603.5(pk2)。
步驟3. (3S,5R)-N3,N3-二甲基-N5-(7-三苯甲基-7H-吡咯并[2,3-d]嘧啶-4-基)哌啶-3,5-二胺。在0℃，向(3S,5R)-3-(二甲胺基)-5-((7-三 苯甲基-7H-吡咯并[2,3-d]嘧啶-4-基)胺基)哌啶-1-甲酸第三丁酯(100mg，0.660mmol)於二噁烷(10mL)中之溶液中逐滴添加4N HCl/二噁烷(6mL)且在室溫下攪拌4小時。TLC(DCM/MeOH，10：1)指示反應完成之後，濃縮反應混合物，得到粗產物，藉由管柱層析法(二氧化矽，MeOH/DCM，0-10%)純化，得到呈白色固體狀之(3S,5R)-N3,N3-二甲基-N5-(7-三苯甲基-7H-吡咯并[2,3-d]嘧啶-4-基)哌啶-3,5-二胺(100mg，100%)。LC/MS(M+H)503.5。
步驟4. 1-((3S,5R)-3-(二甲胺基)-5-((7-三苯甲基-7H-吡咯并[2,3-d]嘧啶-4-基)胺基)哌啶-1-基)丙-2-烯-1-酮。在0℃，向(3S,5R)-N3,N3-二甲基-N5-(7-三苯甲基-7H-吡咯并[2,3-d]嘧啶-4-基)哌啶-3,5-二胺(100mg，0.199mmol)於THF(10mL)/NaHCO3水溶液(10mL)中之攪拌溶液中逐滴添加丙烯醯氯(19.8mg，0.219mmol)。添加之後，所得混合物在0℃攪拌2小時。TLC(DCM/MeOH，10：1)顯示起始物質完全耗盡之後，反應混合物用H2O(10mL)稀釋且用EtOAc(20mL×2)萃取。合併之有機層用鹽水洗滌，經Na2SO4乾燥且濃縮，得到粗產物，其不進一步純化即直接用於下一步驟。LC/MS(M+H)557.5。
步驟5. 1-((3R,5S)-3-((7H-吡咯并[2,3-d]嘧啶-4-基)胺基)-5-(二甲胺基)哌啶-1-基)丙-2-烯-1-酮。1-((3S,5R)-3-(二甲胺基)-5-((7-三苯甲基-7H-吡咯并[2,3-d]嘧啶-4-基)胺基)哌啶-1-基)丙-2-烯-1-酮(50mg，0.089mmol)於TFA(3mL)中在30℃攪拌隔夜。TLC(DCM/MeOH/NH4OH，10：1：1)指示起始物質完全耗盡之後，在真空下濃縮反應混合物，得到粗產物，藉由層析(二氧化矽，MeOH/NH3/DCM，0-10%)純化且經由製備型HPLC進一步純化，得到呈白色固體狀之1-((3R,5S)-3-((7H-吡咯并[2,3-d]嘧啶-4-基)胺基)-5-(二甲胺基)哌啶-1-基)丙-2-烯-1-酮(17mg，30.3%)。LC/MS(M+H)315.2。1H NMR(400MHz,DMSO-d6)δ 11.53(br s,1H),8.16-8.07(m, 1H),7.49-7.31(m,1H),7.12-7.06(m,1H),6.81(dd,J=10.5,16.8Hz,1H),6.55(br s,1H),6.13(d,J=16.8Hz,1H),5.71(d,J=10.8Hz,1H),4.68-4.49(m,1H),4.27(d,J=12.0Hz,0.69H),4.11(br s,1.51H),2.98-2.81(m,1H),2.64(t,J=11.5Hz,1H),2.44(d,J=12.5Hz,1H),2.36-2.16(m,6H),1.72-1.50(m,1H)。
實例58：(3S,5R)-5-((7H-吡咯并[2,3-d]嘧啶-4-基)胺基)-1-丙烯醯基哌啶-3-甲腈.
步驟1. (5R)-3-氰基-5-((7-三苯甲基-7H-吡咯并[2,3-d]嘧啶-4-基)胺基)哌啶-1-甲酸第三丁酯
在0℃，向(R)-3-側氧基-5-((7-三苯甲基-7H-吡咯并[2,3-d]嘧啶-4-基)胺基)哌啶-1-甲酸第三丁酯(參見實例57)(1.0g，1.74mmol)及TOSMIC(693.7mg，3.83mmol)於DME(30mL)中之混合物中逐份添加t-BuOK(624.4mg，5.58mmol)及EtOH(176.3mg，3.83mmol)。所得混合物在0℃攪拌0.5小時，接著將混合物溫至室溫且攪拌2小時。TLC(DCM/MeOH，10：1)指示反應完成之後，過濾反應溶液且濃縮至乾燥，得到粗產物，藉由prep-TLC(石油醚/EtOAC，2：1)純化，得到呈黃色固體狀之(5R)-3-氰基-5-((7-三苯甲基-7H-吡咯并[2,3-d]嘧啶-4-基)胺基)哌啶-1-甲酸第三丁酯(200mg，20%)。LC/MS(M+H)585.7。
步驟2. (5R)-5-((7-三苯甲基-7H-吡咯并[2,3-d]嘧啶-4-基)胺基)哌啶-3-甲腈。在0℃，向(5R)-3-氰基-5-((7-三苯甲基-7H-吡咯并[2,3-d]嘧啶-4-基)胺基)哌啶-1-甲酸第三丁酯(235mg，0.41mmol)於DCM(1.5ml)中之溶液中添加TFA(229.0mg，2.0mmol)。在室溫下攪拌反應物12小時。TLC(石油醚/EtOAC，1：1)指示反應完成之後，真空濃縮反應混合物，得到呈黃色固體狀之(5R)-5-((7-三苯甲基-7H-吡咯并[2,3-d]嘧啶-4-基)胺基)哌啶-3-甲腈(235mg，100%)。LC/MS(M+H)485.2。
步驟3. (5R)-1-丙烯醯基-5-((7-三苯甲基-7H-吡咯并[2,3-d]嘧啶-4-基)胺基)哌啶-3-甲腈。在0℃，向(5R)-5-((7-三苯甲基-7H-吡咯并[2,3-d]嘧啶-4-基)胺基)哌啶-3-甲腈(100mg，0.206mmol)於THF(3mL)/NaHCO3水溶液(2.5mL)中之攪拌溶液中逐滴添加丙烯醯氯(22.4mg，0.247mmol)。在0℃攪拌所得混合物2小時。TLC(DCM/MeOH，20：1)指示反應完成之後，反應混合物用H2O(20mL)稀釋且用EtOAc(30mL×2)萃取，合併之有機萃取物用鹽水洗滌，乾燥(Na2SO4)且濃縮，得到粗產物，藉由製備型TLC(石油醚/EtOAC，1：1)進一步純化，得到呈黃色固體狀之(5R)-1-丙烯醯基-5-((7-三苯甲基-7H-吡咯并[2,3-d]嘧啶-4-基)胺基)哌啶-3-甲腈(80mg，72%)。LC/MS(M+H)539.2。
步驟4. (3S,5R)-5-((7H-吡咯并[2,3-d]嘧啶-4-基)胺基)-1-丙烯醯基哌啶-3-甲腈。(5R)-1-丙烯醯基-5-((7-三苯甲基-7H-吡咯并[2,3-d]嘧啶-4-基)胺基)哌啶-3-甲腈(80mg，0.272mmol)於TFA(1mL)中之溶液在室溫下攪拌12小時。TLC(石油醚/EtOAC，1：1)指示剩餘20%起始物質之後，加熱反應物至30℃再維持5小時。LCMS指示完成之後，濃縮反應混合物，得到粗產物，藉由製備型TLC(石油醚/EtOAc，1：1)進一步純化，得到呈白色固體狀之(5R)-5-((7H-吡咯并[2,3-d]嘧啶-4-基)胺基)-1-丙烯醯基哌啶-3-甲腈(12mg，10%，經歷3個步驟)。對掌性HPLC顯示其為反式/順式之混合物，藉由SFC純化，得到1.4mg峰1(反式)及3.3mg峰2(順式)：SFC分離條件：管柱：ChiralPak AD(250mm×30mm，20μm)，移動相：50% EtOH+NH3H2O，80mL/min。SFC分析條件：管柱：Chiralpak AD-H 250×4.6mm I.D.，5μm移動相：乙醇(0.05% DEA)/5%至40%之CO2；流速：2.35mL/min；波長：220nm。峰2：1H NMR(400MHz,MeOH-d4)δ 8.20(br s,1H),7.09(d,J=3.5Hz,1H),6.90-6.54(m,2H),6.32-6.07(m, 1H),5.90-5.57(m,1H),4.71-4.41(m,2H),4.40-4.01(m,2H),3.71-3.40(m,2H),2.39(br s,1H),2.17(d,J=9.0Hz,1H)。LC/MS(M+H)297.1。
實例59：1-((3aS,7aS)-3a-甲基-1-(7H-吡咯并[2,3-d]嘧啶-4-基)六氫-1H-吡咯并[2,3-c]吡啶-6(2H)-基)丙-2-烯-1-酮(外消旋-順式).
步驟1. 外消旋-(3aS,7aS)-6-苯甲基-3a-甲基六氫-1H-吡咯并[2,3-c]吡啶-7(7aH)-酮。(3aS,7aS)-1,6-二苯甲基-3a-甲基六氫-1H-吡咯并[2,3-c]吡啶-7(7aH)-酮(975mg，2.92mmol)、環己烯(7.5mL，73mmol)及10% Pd/C(175mg，0.16mmol)於乙醇(14mL)中之混合物在回流下攪拌1.5小時。TLC指示起始物質完全轉化之後，冷卻反應物，用乙酸乙酯稀釋且經由Celite®過濾。在減壓下濃縮濾液，得到呈混濁油狀之(3aS,7aS)-6-苯甲基-3a-甲基六氫-1H-吡咯并[2,3-c]吡啶-7(7aH)-酮(683mg，95%)。LC/MS(M+Na)267.2。
步驟2. 外消旋-(3aS,7aS)-6-苯甲基-3a-甲基八氫-1H-吡咯并[2,3-c]吡啶。在0℃，向含有3aS,7aS)-6-苯甲基-3a-甲基六氫-1H-吡咯并[2,3-c]吡啶-7(7aH)-酮(677mg，2.77mmol)於THF(10mL)中的燒瓶中添加LAH(150mg，3.95mmol)。加熱反應物至回流維持1小時。冷卻反應物且藉由添加水(0.15mL)、15% NaOH(0.15mL)及水(0.45mL)。懸浮液用乙酸乙酯稀釋且經由Celite®過濾。在減壓下濃縮，得到呈黃色油狀之(3aS,7aS)-6-苯甲基-3a-甲基八氫-1H-吡咯并[2,3-c]吡啶(607mg，95%)。LC/MS(M+H)231.2。
步驟3. 外消旋-4-((3aS,7aR)-6-苯甲基-3a-甲基八氫-1H-吡咯并[2,3-c]吡啶-1-基)-7-甲苯磺醯基-7H-吡咯并[2,3-d]嘧啶。向含有(3aS,7aS)-6-苯甲基-3a-甲基八氫-1H-吡咯并[2,3-c]吡啶(607mg，2.64mmol)的燒瓶中添加正丁醇(8.5mL)、4-氯-7-甲苯磺醯基-7H-吡咯并[2,3-d]嘧啶(815mg，2.65mmol)及DIPEA(3.8mL，22mmol)。反應 混合物在85℃攪拌16小時。使反應物冷卻至室溫且真空移除溶劑。藉由層析(二氧化矽，EtOAc/庚烷)純化粗物質，得到呈灰白色固體狀之4-((3aS,7aR)-6-苯甲基-3a-甲基八氫-1H-吡咯并[2,3-c]吡啶-1-基)-7-甲苯磺醯基-7H-吡咯并[2,3-d]嘧啶(913mg，69%)。LC/MS(M+H)502.2。
步驟4. 外消旋-4-((3aS,7aR)-6-苯甲基-3a-甲基八氫-1H-吡咯并[2,3-c]吡啶-1-基)-7H-吡咯并[2,3-d]嘧啶。向含有4-((3aS,7aR)-6-苯甲基-3a-甲基八氫-1H-吡咯并[2,3-c]吡啶-1-基)-7-甲苯磺醯基-7H-吡咯并[2,3-d]嘧啶(908mg，1.81mmol)之燒瓶中添加MeOH(14.4mL)、水(4.0mL)及LiOH(124mg，5.1mmol)。在60℃攪拌反應物1小時。反應物用水(30mL)及二氯甲烷(30mL)稀釋且用1M HCl調節pH至約5。分離各層且用二氯甲烷(20mL×2)萃取水溶液。合併之有機萃取物用鹽水(50mL)洗滌，乾燥(Na2SO4)，過濾且減壓濃縮，得到呈淺黃色固體狀之4-((3aS,7aR)-6-苯甲基-3a-甲基八氫-1H-吡咯并[2,3-c]吡啶-1-基)-7H-吡咯并[2,3-d]嘧啶(628mg)。LC/MS(M+H)348.2。
步驟5. 外消旋-4-((3aS,7aR)-6-苯甲基-3a-甲基八氫-1H-吡咯并[2,3-c]吡啶-1-基)-7H-吡咯并[2,3-d]嘧啶之對掌性分離。4-((3aS,7aR)-6-苯甲基-3a-甲基八氫-1H-吡咯并[2,3-c]吡啶-1-基)-7H-吡咯并[2,3-d]嘧啶外消旋物(622mg)藉由對掌性SFC(Chiralpak AD-H，60/40 CO2/MeOH，0.2% i-PrNH2)純化，得到兩個峰：pk1指定為(4-((3aS,7aR)-6-苯甲基-3a-甲基八氫-1H-吡咯并[2,3-c]吡啶-1-基)-7H-吡咯并[2,3-d]嘧啶，263mg，Rt=3.97分鐘)且pk2指定為(4-((3aR,7aS)-6-苯甲基-3a-甲基八氫-1H-吡咯并[2,3-c]吡啶-1-基)-7H-吡咯并[2,3-d]嘧啶，233mg，Rt=5.31分鐘)。
步驟6. 4-((3aR,7aS)-3a-甲基八氫-1H-吡咯并[2,3-c]吡啶-1-基)-7H-吡咯并[2,3-d]嘧啶。向含有(4-((3aR,7aS)-6-苯甲基-3a-甲基八氫- 1H-吡咯并[2,3-c]吡啶-1-基)-7H-吡咯并[2,3-d]嘧啶的燒瓶中添加乙醇(8.0mL)、環己烯(2.0mL，20mmol)及Pd(OH)2/碳(263mg，0.38mmol)。反應物在回流下攪拌1.5小時。冷卻反應物，用甲醇稀釋且經由Celite®過濾。濃縮濾液且產物自乙酸乙酯中沈澱，得到呈無色固體狀之4-((3aR,7aS)-3a-甲基八氫-1H-吡咯并[2,3-c]吡啶-1-基)-7H-吡咯并[2,3-d]嘧啶(184mg，96%)。LC/MS(M+H)258.2。
步驟7. 1-((3aS,7aS)-3a-甲基-1-(7H-吡咯并[2,3-d]嘧啶-4-基)六氫-1H-吡咯并[2,3-c]吡啶-6(2H)-基)丙-2-烯-1-酮。在0℃，向含有4-((3aR,7aS)-3a-甲基八氫-1H-吡咯并[2,3-c]吡啶-1-基)-7H-吡咯并[2,3-d]嘧啶(50mg，0.19mmol)於DCM(3.0mL)中的燒瓶中添加DIPEA(0.2mL，0.96mL)及丙烯醯氯(19mg，0.20mmol)。反應物在0℃攪拌3小時，接著用水/DCM(25/25mL)稀釋。調節pH至約pH 5且分離各層。合併有機萃取物，乾燥(Na2SO4)且移除溶劑，得到粗產物。產物利用乙酸乙酯/庚烷發生沈澱，得到呈無色固體狀之1-((3aS,7aS)-3a-甲基-1-(7H-吡咯并[2,3-d]嘧啶-4-基)六氫-1H-吡咯并[2,3-c]吡啶-6(2H)-基)丙-2-烯-1-酮(49.6mg，83%)。LC/MS(M+H)312.2。
實例60：1-((3R,5R)-3-((7H-吡咯并[2,3-d]嘧啶-4-基)胺基)-5-羥基哌啶-1-基)丙-2-烯-1-酮。
步驟1. N-((3R,5R)-1-苯甲基-5-((第三丁基二甲基矽烷基)氧基)哌啶-3-基)-7-甲苯磺醯基-7H-吡咯并[2,3-d]嘧啶-4-胺。向(3R,5R)-1-苯甲基-5-((第三丁基二甲基矽烷基)氧基)哌啶-3-胺(4g，12.479mmol)於正丁醇(25ml)中之攪拌溶液中添加4-氯-7-甲苯磺醯基-7H-吡咯并[2,3-d]嘧啶(4.608g，14.974mmol)及DIPEA(4.443ml，24.957mmol)。所得混合物加熱至回流維持24小時。將反應混合物冷卻至環境溫度。TLC(70% EtOAc/己烷)指示起始物質耗盡之後，真空移除溶劑，得到粗化合物，藉由層析(二氧化矽，EtOAc/己烷0-20%)純化， 得到5g(68%)呈淡黃色固體狀之N-((3R,5R)-1-苯甲基-5-((第三丁基二甲基矽烷基)氧基)哌啶-3-基)-7-甲苯磺醯基-7H-吡咯并[2,3-d]嘧啶-4-胺。LC/MS(M+H)592.0。1H NMR(400MHz,CDCl3)δ -0.07(s,6 H)0.87(s,9 H)1.44(d,J=18.10Hz,1 H)1.93-2.31(m,3 H)2.37(s,3 H)2.65(d,J=10.76Hz,1 H)2.94(br s,1 H)3.36-3.71(m,2 H)3.81-3.98(m,1 H)4.43(br s,1 H)5.63(br s,1 H)6.43(d,J=3.91Hz,1 H)7.13-7.35(m,7 H)7.47(d,J=3.91Hz,1 H)8.06(d,J=8.31Hz,2 H)8.39(s,1 H)。
步驟2. N-((3R,5R)-1-苯甲基-5-((第三丁基二甲基矽烷基)氧基)哌啶-3-基)-7H-吡咯并[2,3-d]嘧啶-4-胺。在0℃，向N-((3R,5R)-1-苯甲基-5-((第三丁基二甲基矽烷基)氧基)哌啶-3-基)-7-甲苯磺醯基-7H-吡咯并[2,3-d]嘧啶-4-胺(3g，5.069mmol)於MeOH(15ml)中之攪拌溶液中添加H2O(3mL)及K2CO3(1.053g，7.603mmol)。將反應物溫至室溫且攪拌16小時。TLC(70%EtOAc/己烷)指示起始物質完全耗盡之後，真空移除溶劑且粗物質藉由層析(二氧化矽，EtOAc/己烷，0至70%)純化，得到1.5g(68%)呈白色固體狀之N-((3R,5R)-1-苯甲基-5-((第三丁基二甲基矽烷基)氧基)哌啶-3-基)-7H-吡咯并[2,3-d]嘧啶-4-胺。LC/MS(M+H)437.8。1H NMR(400MHz,DMSO-d6)δ -0.01(s,6 H)0.86(s,9 H)1.74(d,J=4.89Hz,2 H)2.11-2.45(m,3 H)2.80(d,J=8.31Hz,1 H)3.38-3.70(m,2 H)4.11(br s,1 H).4.62(br s,1 H)6.60(br s,1 H)6.94(d,J=8.31Hz,1 H)7.07(t,J=2.69Hz,1 H)7.15-7.40(m,5 H)8.06(s,1 H)11.47(br s,1 H)。
步驟3. N-((3R,5R)-5-((第三丁基二甲基矽烷基)氧基)哌啶-3-基)-7H-吡咯并[2,3-d]嘧啶-4-胺。N-((3R,5R)-1-苯甲基-5-((第三丁基二甲基矽烷基)氧基)哌啶-3-基)-7H-吡咯并[2,3-d]嘧啶-4-胺(600mg，1.371mmol)於乙醇中之溶液用氬氣脫氣15分鐘，接著裝入10% Pd/C(60 mg)。使用氫氣球將混合物氫化16小時。TLC(10%MeOH/DCM)指示起始物質不存在之後，經由Celite®過濾反應混合物且濃縮濾液，得到粗物質。粗物質藉由管柱層析法(100-200二氧化矽，MeOH/DCM，0至8%)純化，得到380mg(80%)呈白色固體狀之N-((3R,5R)-5-((第三丁基二甲基矽烷基)氧基)哌啶-3-基)-7H-吡咯并[2,3-d]嘧啶-4-胺。
1H NMR(400MHz,DMSO-d6)δ 0.00(br s, 6H)0.82(s,9 H)1.65-1.88(m,2 H)2.56-2.42(m,3 H)2.70(d,J=11.74Hz,1 H)2.91-3.06(m,1 H)3.96(br s,1 H)4.40(br s,1 H)6.57(d,J=1.47Hz,1 H)6.88-7.12(m,2 H)8.06(s,1 H)11.46(br s,1 H)。
步驟4. 1-((3R,5R)-3-((7H-吡咯并[2,3-d]嘧啶-4-基)胺基)-5-((第三丁基二甲基矽烷基)氧基)哌啶-1-基)丙-2-烯-1-酮。在0℃，向N-((3R,5R)-5-((第三丁基二甲基矽烷基)氧基)哌啶-3-基)-7H-吡咯并[2,3-d]嘧啶-4-胺(400mg，1.151mmol)於DCM(10mL)中之攪拌溶液中添加TEA(0.481ml，3.453mmol)，隨後添加丙烯醯氯(0.093ml，1.15mmol)。在0℃攪拌反應混合物30分鐘。TLC(10% MeOH/DCM)指示起始物質耗盡之後，反應混合物用水(10mL)淬滅且用DCM(2×50mL)萃取。合併之有機相用NaHCO3水溶液(10mL)洗滌，接著用鹽水洗滌，乾燥(Na2SO4)且濃縮，得到粗物質，藉由層析(二氧化矽，MeOH/DCM 0至5%)純化，得到180mg(39%)呈淡黃色固體狀之1-((3R,5R)-3-((7H-吡咯并[2,3-d]嘧啶-4-基)胺基)-5-((第三丁基二甲基矽烷基)氧基)哌啶-1-基)丙-2-烯-1-酮。LC/MS(M+H)401.8。1H NMR(400MHz,DMSO-d6)δ -0.11-0.18(m,6 H)0.76-0.92(m,9 H)1.64-2.07(m,2 H)2.55-2.63(m,1 H)3.06-3.28(m,1 H)3.77-4.26(m,3 H)4.44(br s,1 H)4.64(d,J=11.25Hz,1 H)5.50-5.74(m,1 H)5.96-6.15(m,1 H)6.57(d,J=10.27Hz,1 H)6.71(td,J=16.51,10.51Hz,1 H)7.08(br s,1 H)7.13-7.30(m,1 H)7.99-8.19(m,1 H)11.51(br s, 1 H)
步驟5. 1-((3R,5R)-3-((7H-吡咯并[2,3-d]嘧啶-4-基)胺基)-5-羥基哌啶-1-基)丙-2-烯-1-酮。在0℃，向1-((3R,5R)-3-((7H-吡咯并[2,3-d]嘧啶-4-基)胺基)-5-((第三丁基二甲基-矽烷基)氧基)哌啶-1-基)丙-2-烯-1-酮(100mg，0.249mmol)於THF(1ml)中之攪拌溶液中添加6N HCl(1ml)。使所得混合物達成環境溫度且攪拌4小時。TLC(10%MeOH/DCM)指示起始物質耗盡之後，反應混合物用飽和NaHCO3水溶液鹼化且用20% IPA/DCM(5×30ml)萃取。將有機萃取物乾燥(Na2SO4)且過濾。移除溶劑，得到粗化合物，藉由RP-HPLC純化，得到25mg呈白色固體狀之1-((3R,5R)-3-((7H-吡咯并[2,3-d]嘧啶-4-基)胺基)-5-羥基哌啶-1-基)丙-2-烯-1-酮。LC/MS(M+H)=288.0。1H NMR(400MHz,MeOH-d 4)δ 1.78-2.28(m,3 H)2.83-3.01(m,1 H)3.33-3.63(m,2 H)3.76-3.97(m,1 H)4.00-4.22(m,2 H)4.45-4.67(m,1 H)5.46-5.79(m,1 H)5.97-6.26(m,1 H)6.46-6.70(m,2 H)6.78(dd,J=16.87,10.51Hz,1 H)7.06(t,J=3.18Hz,1 H)8.06-8.23(m,1 H)。
實例61：1-[(5R)-2,2-二甲基-5-(7H-吡咯并[2,3-d]嘧啶-4-基胺基)哌啶-1-基]丙-2-烯-1-酮.
步驟1. N-(1-苯甲基-6,6-二甲基哌啶-3-基)-7-甲苯磺醯基-7H-吡咯并[2,3-d]嘧啶-4-胺。含有4-氯-7-甲苯磺醯基-7H-吡咯并[2,3-d]嘧啶(212mg，0.688mmol)、1-苯甲基-6,6-二甲基-哌啶-3-胺(200mg，0.688mmol)、DIEA(1.22mL，6.88mmol)及n-BuOH(2.5mL)的燒瓶加熱至110℃隔夜。在減壓下濃縮混合物，且經由急驟層析法(CombiFlash®，12g金管柱，10至50% EA/庚烷)純化殘餘物，得到140mg(41.6%)N-(1-苯甲基-6,6-二甲基哌啶-3-基)-7-甲苯磺醯基-7H-吡咯并[2,3-d]嘧啶-4-胺。
LC/MS(M+H)490.1。
步驟2. N-(6,6-二甲基哌啶-3-基)-7-甲苯磺醯基-7H-吡咯并[2,3-d]嘧啶-4-胺。向N-(1-苯甲基-6,6-二甲基哌啶-3-基)-7-甲苯磺醯基-7H-吡咯并[2,3-d]嘧啶-4-胺(100mg，0.204mmol)於5mL EtOH中之溶液中添加20mg Pd/C(5%，50%水)，隨後添加HCOONH4(64.4mg，1.02mmol)。加熱反應物至回流維持24小時。將反應物冷卻至室溫且過濾。濃縮濾液。將殘餘物溶解於DCM中且用水洗滌。分離有機層且濃縮，得到70mg N-(6,6-二甲基哌啶-3-基)-7-甲苯磺醯基-7H-吡咯并[2,3-d]嘧啶-4-胺。LC/MS(M+H)400.1。
步驟3. 1-(2,2-二甲基-5-((7-甲苯磺醯基-7H-吡咯并[2,3-d]嘧啶-4-基)胺基)哌啶-1-基)丙-2-烯-1-酮。向N-(6,6-二甲基哌啶-3-基)-7-甲苯磺醯基-7H-吡咯并[2,3-d]嘧啶-4-胺(70mg，0.18mmol)於氯仿(5ml)中之溶液中添加DIPEA(0.124mL，0.700mmol)。將溶液冷卻至0℃且添加含有丙烯醯氯(23.7mg，0.26mmol)之1mL CHCl3。30分鐘之後，添加飽和NaHCO3(5ml)且攪拌反應混合物30分鐘。分離有機層且濃縮，得到80mg 1-(2,2-二甲基-5-((7-甲苯磺醯基-7H-吡咯并[2,3-d]嘧啶-4-基)胺基)哌啶-1-基)丙-2-烯-1-酮。1H NMR(400MHz,CDCl3)δ 8.38(s,1H),8.00(d,2H),7.41(d,1H),7.22(d,2H),6.36(d.1H),6.35-6.28(m,1H),6.07-6.02(m,1H),5.42-5.39(m,1H),5.04-5.02(m,1H),4.31-4.27(m,1H),3.71-3.67(m,1H),3.30-3.25(m,1H),2.30(s,3H),2.06-2.03(m,1H),1.61-1.58(m,2H),1.45(d,6H)；m/z 454.1(M+H)。
步驟4. (R)-1-(5-((7H-吡咯并[2,3-d]嘧啶-4-基)胺基)-2，2-二甲基哌啶-1-基)丙-2-烯-1-酮。向含有1-(2,2-二甲基-5-((7-甲苯磺醯基-7H-吡咯并[2,3-d]嘧啶-4-基)胺基)哌啶-1-基)丙-2-烯-1-酮(80mg，0.17)的燒瓶中添加THF(2ml)。將反應混合物冷卻至0℃且添加t-BuOK(0.348mL，0.3mmol)。1小時之後移除冰浴。1.5小時之後，添加0.5 mL(0.5mmol)額外t-BuOK且在室溫下攪拌反應物。2小時之後，用NH4Cl(水溶液)淬滅反應物且用DCM萃取混合物。乾燥DCM層且移除溶劑，得到粗產物，藉由層析(二氧化矽，MeOH/DCM)純化，得到外消旋-1-(5-((7H-吡咯并[2,3-d]嘧啶-4-基)胺基)-2,2-二甲基哌啶-1-基)丙-2-烯-1-酮。藉由對掌性HPLC分離外消旋物，得到兩個峰。實例61a：對映異構體1，3.2mg，RT 3.27，m/z 299.9(M+H)。實例61b：對映異構體2，4.4mg，RT 3.92，m/z 299.8(M+H)。
實例62：3-(4-{[(3R)-1-丙烯醯基哌啶-3-基]胺基}-7H-吡咯并[2,3-d]嘧啶-5-基)丙腈.
步驟1. (R)-3-((5-(2-氰基乙基)-7H-吡咯并[2,3-d]嘧啶-4-基)胺基)哌啶-1-甲酸第三丁酯。(a)在0℃，向含有(R)-3-((5-(2-羥基乙基)-7H-吡咯并[2,3-d]嘧啶-4-基)胺基)哌啶-1-甲酸第三丁酯(400mg，1.11mmol)於DCM(6.0mL)中的燒瓶中添加CH3SO2Cl(0.10mL，1.33mmol)及DIPEA(0.6mL，3.32mmol)。混合物在0℃攪拌30分鐘，接著傾入水/DCM中。分離各層且收集有機萃取物且乾燥(Na2SO4)。移除溶劑，得到粗(R)-3-((5-(2-((甲磺醯基)氧基)乙基)-7H-吡咯并[2,3-d]嘧啶-4-基)胺基)哌啶-1-甲酸第三丁酯(540mg)，其不經純化即用於下一步驟中。(b)向粗(R)-3-((5-(2-((甲磺醯基)氧基)乙基)-7H-吡咯并[2,3-d]嘧啶-4-基)胺基)哌啶-1-甲酸第三丁酯(540mg，1.23mmol)中添加DMF(5ml)及NaCN(303mg，6.1mmol)。反應物在50℃攪拌30分鐘，接著傾入水/乙酸乙酯中。分離各層且收集有機萃取物且乾燥(Na2SO4)。移除溶劑，得到粗物質，層析(二氧化矽，MeOH/DCM，0至5%)之後，得到(R)-3-((5-(2-氰基乙基)-7H-吡咯并[2,3-d]嘧啶-4-基)胺基)哌啶-1-甲酸第三丁酯(302mg，66%)。
LC/MS(M+H)371.4。
步驟2. (R)-3-(4-(哌啶-3-基胺基)-7H-吡咯并[2,3-d]嘧啶-5-基)丙 腈。(c)向含有(R)-3-((5-(2-氰基乙基)-7H-吡咯并[2,3-d]嘧啶-4-基)胺基)哌啶-1-甲酸第三丁酯(302mg，0.82mmol)的燒瓶中添加DCM(2mL)及TFA(0.32mL)。混合物在室溫下攪拌4小時且移除溶劑，得到粗(R)-3-(4-(哌啶-3-基胺基)-7H-吡咯并[2,3-d]嘧啶-5-基)丙腈，其不經進一步純化即使用。LC/MS(M+H)271.3。
步驟3. 3-(4-{[(3R)-1-丙烯醯基哌啶-3-基]胺基}-7H-吡咯并[2,3-d]嘧啶-5-基)丙腈。在0℃，向含有(R)-3-(4-(哌啶-3-基胺基)-7H-吡咯并[2,3-d]嘧啶-5-基)丙腈(53mg，0.20mmol)於DCM(1.5mL)中的燒瓶中添加DIPEA(0.10mL，0.58mmol)。30分鐘之後，添加丙烯醯氯(14.2mg，0.157mmol)且反應物攪拌1小時。反應物用飽和NaHCO3/DCM稀釋且分離各層。收集有機層，乾燥(Na2SO4)且移除溶劑。粗物質藉由層析(二氧化矽，MeOH/DCM，5-8%)純化，得到(R)-3-(4-(哌啶-3-基胺基)-7H-吡咯并[2,3-d]嘧啶-5-基)丙腈(32mg，50%)。LC/MS(M+H)325.4。1H NMR(400MHz,DMSO-d6)δ 1.29-1.52(m,1 H)1.60-2.05(m,3 H)2.59-2.76(m,2 H)2.82-2.95(m,1 H)2.99-3.24(m,3 H)3.60-3.86(m,1 H)3.95-4.22(m,2 H)5.38-5.73(m,1 H)5.86-6.21(m,2 H)6.55-6.87(m,1 H)6.97(s,1 H)7.94-8.18(m,1 H)11.42(br s,1 H)。
實例63：1-[(3R)-3-{[2-(吡啶-3-基胺基)-7H-吡咯并[2,3-d]嘧啶-4-基]胺基}哌啶-1-基]丙-2-烯-1-酮.
步驟1. 2,4-二氯-7-((2-(三甲基矽烷基)乙氧基)甲基)-7H-吡咯并[2,3-d]嘧啶。在0℃，向氫化鈉(60wt%，510mg，12.76mmol)於DMF(15mL)中之懸浮液中逐滴添加2,4-二氯-7H-吡咯并[2,3-d]嘧啶(2g，10.63mmol)於無水DMF(5ml)中之溶液。添加完成時，逐滴添加2-(三甲基矽烷基)乙氧基甲基氯化物(2.45mL，13.83mmol)且在0℃攪拌反應混合物。1.5小時之後，用水及乙酸乙酯稀釋反應混合物。分 離各層且有機萃取物用鹽水洗滌且乾燥(Na2SO4)。真空移除溶劑，得到粗物質，層析(二氧化矽，EtOAc/Hex，0-5%)之後，得到3.1g(92%)呈淡黃色液體狀之2,4-二氯-7-((2-(三甲基矽烷基)乙氧基)甲基)-7H-吡咯并[2,3-d]嘧啶。LC/MS 318.0。
步驟2. (R)-3-((2-氯-7-((2-(三甲基矽烷基)乙氧基)甲基)-7H-吡咯并[2,3-d]嘧啶-4-基)胺基)哌啶-1-甲酸第三丁酯。向2,4-二氯-7-((2-(三甲基矽烷基)乙氧基)甲基)-7H-吡咯并[2,3-d]嘧啶(2.85g，8.95mmol)於正丁醇(100mL)中之攪拌溶液中添加(R)-3-胺基哌啶-1-甲酸第三丁酯(1.79g，8.95mmol)及DIPEA(7.80mL，44.77mL)。反應混合物在80℃加熱16小時。TLC指示反應完成、有微量之未反應SM之後，將粗混合物真空濃縮且藉由CombiFlash®層析(使用0-30%乙酸乙酯/己烷)純化，得到2.5g(58%)呈無色黏性固體狀之(R)-3-((2-氯-7-((2-(三甲基矽烷基)乙氧基)甲基)-7H-吡咯并[2,3-d]嘧啶-4-基)胺基)哌啶-1-甲酸第三丁酯。LC/MS(M+H)482.4。
步驟3. (R)-3-((2-(吡啶-3-基胺基)-7-((2-(三甲基矽烷基)乙氧基)甲基)-7H-吡咯并[2,3-d]嘧啶-4-基)胺基)哌啶-1-甲酸第三丁酯。向(R)-3-((2-氯-7-((2-(三甲基矽烷基)乙氧基)甲基)-7H-吡咯并[2,3-d]嘧啶-4-基)胺基)哌啶-1-甲酸第三丁酯(1.4g，2.90mmol)於二噁烷(30mL)中之攪拌溶液中添加吡啶-3-胺(314mg，3.34mmol)、Cs2CO3(2.36g，7.26mmol)及Xantphos(67mg，0.116mmol)。反應混合物藉由表面下流動之氬氣脫氣30分鐘。向反應混合物中添加Pd2(dba)3(53mg，0.058mmol)，接著在密封管中加熱至150℃維持16小時。TLC(40% EtOAc/己烷)指示反應完成之後，反應混合物經由Celite®過濾且用乙酸乙酯洗滌。真空濃縮濾液且藉由CombiFlash®層析(使用0-80%乙酸乙酯/己烷)純化，獲得1.3g(83%)呈灰白色固體狀之(R)-3-((2-(吡啶-3-基胺基)-7-((2-(三甲基矽烷基)乙氧基)甲基)-7H-吡咯并[2,3-d]嘧啶- 4-基)胺基)哌啶-1-甲酸第三丁酯。LC/MS(M+H)540.2。
步驟4. (R)-N4-(哌啶-3-基)-N2-(吡啶-3-基)-7H-吡咯并[2,3-d]嘧啶-2,4-二胺。在0℃，向(R)-3-((2-(吡啶-3-基胺基)-7-((2-(三甲基矽烷基)乙氧基)甲基)-7H-吡咯并[2,3-d]嘧啶-4-基)胺基)哌啶-1-甲酸第三丁酯(300mg，0.556mmol)於DCM(5ml)中之攪拌溶液中逐滴添加TFA(5ml)。在室溫下攪拌反應混合物3小時。TLC(50% EtOAc/己烷)指示反應完成之後，在減壓下濃縮反應物。將粗物質溶解於甲醇(6mL)中且在0℃逐滴添加乙二胺(0.5mL)。在室溫下攪拌混合物2小時。濃縮反應物且分配於DCM與水之間。分離有機層且用水、鹽水洗滌，經Na2SO4乾燥且濃縮，得到210mg(約100%)呈棕色黏性固體狀之(R)-N4-(哌啶-3-基)-N2-(吡啶-3-基)-7H-吡咯并[2,3-d]嘧啶-2,4-二胺。LC/MS(M+H)310.4。
步驟5. (R)-1-(3-((2-(吡啶-3-基胺基)-7H-吡咯并[2,3-d]嘧啶-4-基)胺基)哌啶-1-基)丙-2-烯-1-酮。在0℃，向(R)-N4-(哌啶-3-基)-N2-(吡啶-3-基)-7H-吡咯并[2,3-d]嘧啶-2,4-二胺(210mg，0.679mmol)於DCM(5ml)中之攪拌溶液中添加DIPEA(0.356mL，2.04mmol)及丙烯醯氯(0.06mL，0.747mmol)。反應混合物在0℃攪拌30分鐘。TLC(5% MeOH/DCM)指示反應完成之後，用DCM/水稀釋反應混合物。分離有機萃取物且用水、鹽水洗滌，經Na2SO4乾燥且真空濃縮。粗物質藉由CombiFlash®層析(使用0-3% MeOH/DCM)、隨後用乙醚-戊烷濕磨來純化，獲得38mg(16%)呈灰白色固體狀之(R)-1-(3-((2-(吡啶-3-基胺基)-7H-吡咯并[2,3-d]嘧啶-4-基)胺基)哌啶-1-基)丙-2-烯-1-酮。1H NMR(400MHz,DMSO-d6)δ 11.07(br,1H),8.89-8.86(m,2H),8.32-8.23(m,1H),8.00-8.01(m,1H),7.19-7.17(m,1H),6.83-6.81(m,1H),6.90-6.60(m,1H),6.47(br,1H),6.15-5.99(m,1H),5.72-5.47(m,1H),4.55-4.15(m,2H),4.10-3.90(1H),3.21-2.60(m,2H),2.20-1.92(m 1H), 1.90-1.82(m,1H),1.75-1.32(m,2H)；m/z 364.2(M+H)。
實例64：1-[(3S,4R)-4-羥基-3-(7H-吡咯并[2,3-d]嘧啶-4-基胺基)哌啶-1-基]丙-2-烯-1-酮)(外消旋-順式).
步驟1. 5,6-二氫吡啶-1(2H)-甲酸第三丁酯。在0℃，向1,2,3,6-四氫吡啶(22g，265mmol)於10%Na2CO3(74.8mL)中之攪拌溶液中添加Boc酸酐(61.4mL，267.7mmol)。反應混合物在0℃攪拌1小時，接著在室溫下攪拌3小時。向反應混合物中添加飽和NaCl溶液且含水混合物用乙醚萃取。將有機層乾燥(Na2SO4)且濃縮，得到呈淺黃色液體狀之5,6-二氫吡啶-1(2H)-甲酸第三丁酯(39.6g，81.8%)。TLC系統：Rf=0.5(20%乙酸乙酯/石油醚)。1H NMR(400MHz,DMSO-d6)δ 5.75-5.85(m,1H),5.6-5.72(m,1H),3.8(d,2H),3.6(dt,2H),2.15(d,2H),1.4(s,9H)。GCMS：(m/z)=82.2(M+ -Boc)+；(純度：87.95%)。
步驟2. 7-氧雜-3-氮雜雙環[4.1.0]庚烷-3-甲酸第三丁酯。在0℃，向5,6-二氫吡啶-1(2H)-甲酸第三丁酯(39.6g，216.3mmol)於DCM(871mL)中之溶液中逐份添加碳酸氫鈉(29g，346.2mmol)。接著在0℃逐份添加間氯過苯甲酸(78g，454.4mmol)且在相同溫度下攪拌2小時，接著在室溫下再攪拌2小時。濾除不溶性物質且用水洗滌濾液，乾燥(Na2SO4)且濃縮。用10%乙酸乙酯/石油醚溶離、藉由二氧化矽管柱層析法(100-200目)純化殘餘物，得到呈淺黃色液體狀之7-氧雜-3-氮雜雙環[4.1.0]庚烷-3-甲酸第三丁酯(29.25g，69%)。TLC系統：Rf=0.3(30%乙酸乙酯/石油醚)。1H NMR(300MHz,DMSO-d6)δ 3.7(t,2H),3.05-3.45(重疊信號，4H),1.7-2.0(m,2H),1.4(s,9H)。GCMS：(m/z)199.2(M+)；(純度：98%)。
步驟3. 4-疊氮基-3-羥基哌啶-1-甲酸第三丁酯及3-疊氮基-4-羥基哌啶-1-甲酸第三丁酯。在室溫下，向7-氧雜-3-氮雜雙環[4.1.0]庚烷-3-甲酸第三丁酯(29g，145.7mmol)於1,4-二噁烷(406mL)中之溶液中 添加水(81mL)且在室溫下添加疊氮化鈉(13.8g，212.7mmol)且所得混合物在110℃加熱12小時。冷卻至室溫後，向反應混合物中添加水且所得含水混合物用乙酸乙酯萃取。將有機萃取物乾燥(Na2SO4)，過濾且濃縮。粗產物藉由10%至20%乙酸乙酯/石油醚梯度溶離、藉由在氧化矽管柱層析法(100-200目)純化，得到呈淺黃色液體狀之4-疊氮基-3-羥基哌啶-1-甲酸第三丁酯及呈黃色液體狀之3-疊氮基-4-羥基哌啶-1-甲酸第三丁酯(4g)。(組合產率：59%)。TLC系統：Rf=0.3(40%乙酸乙酯/石油醚)。4-疊氮基-3-羥基哌啶-1-甲酸第三丁酯：1H NMR(300MHz,DMSO-d6)δ 5.55(d,1H),3.9(dd,1H),3.8(dd,1H),3.35-3.45(m,1H),3.2-3.35(m,1H),2.65-2.85(br,1H),2.5-2.65(br,1H),1.8(dd,1H),1.4(s,9H)。LCMS：(m/z)143.1(M+H-Boc)+；(純度：98.5%)。
3-疊氮基-4-羥基哌啶-1-甲酸第三丁酯：1H NMR(300MHz,DMSO-d6)δ 5.35(d,1H),3.7-3.85(寬，1H),3.6-3.7(寬，1H),3.4-3.55(m,1H),3.2-3.35(寬，1H),2.6-3.0(重疊，2H),1.70-1.85(m,1H),1.40(s,9H)。LCMS：(m/z)=143.1(M+H-Boc)+；(純度：98.7%)。
步驟4. 外消旋-(3S,4S)-4-胺基-3-羥基哌啶-1-甲酸第三丁酯。在氮氣下，歷經45分鐘向4-疊氮基-3-羥基哌啶-1-甲酸第三丁酯(23g，181mmol)於甲醇(200mL)中之溶液中逐份添加10% Pd-C(5g)。所得混合物在氫氣球壓力下攪拌12小時。經由Celite®過濾混合物且用甲醇洗滌墊。濃縮濾液且將粗物質溶解於DCM中，且經由Celite®再次過濾以移除殘餘Pd。濃縮濾液，得到呈黃色糊漿狀之外消旋-(3S,4S)-4-胺基-3-羥基哌啶-1-甲酸第三丁酯(11.5g，76%)。TLC系統：Rf=0.3(10% MeOH/DCM)。1H NMR(400MHz,DMSO-d6)δ 4.9-5.1(br s,1H),3.60-4.0(2H),2.85-2.95(m,2H),2.60-2.80(br,1H),2.35-2.45(m,1H),1.50-1.80(重疊，3H),1.40(s,9H)。LCMS：(m/z)=217.15 (M+H)+；(純度：96.5%)。
步驟5. 外消旋-(3S,4S)-3-((2-氯-7H-吡咯并[2,3-d]嘧啶-4-基)胺基)-4-羥基哌啶-1-甲酸第三丁酯。向含有外消旋-(3S,4S)-4-胺基-3-羥基哌啶-1-甲酸第三丁酯(460mg，2.13mmol)的燒瓶中添加正丁醇(4mL)、2,4-二氯-7H-吡咯并[2,3-d]嘧啶(400mg，2.13mmol)及DIPEA(2mL，10mmol)。加熱混合物至95℃隔夜。將混合物傾入EtOAc/鹽水中且分離各層。有機萃取物用鹽水洗滌，乾燥(Na2SO4)且移除溶劑，得到粗物質，層析(二氧化矽，EtOAc/庚烷)之後，得到外消旋-(3S,4S)-3-((2-氯-7H-吡咯并[2,3-d]嘧啶-4-基)胺基)-4-羥基哌啶-1-甲酸第三丁酯(549mg，70%)。LC/MS(M+H)368.1。1H NMR(400MHz,CHCl3)δ 1.10-1.72(m,10 H)1.96-2.11(m,1 H)2.74-3.19(m,2 H)3.59-4.37(m,4 H)5.69(br s,1 H)6.29(br s,1 H)6.82-7.07(m,1 H)10.82(br.s,1 H)。
步驟6. 外消旋-(3S,4R)-3-((2-氯-7H-吡咯并[2,3-d]嘧啶-4-基)胺基)-4-((4-硝基苯甲醯基)氧基)哌啶-1-甲酸第三丁酯。向外消旋-(3S,4S)-3-((2-氯-7H-吡咯并[2,3-d]嘧啶-4-基)胺基)-4-羥基哌啶-1-甲酸第三丁酯(0.4g，1.09mmol)於甲苯(6mL)中之混合物中添加4-硝基苯甲酸(0.254g，1.52mmol)及三苯膦(0.461g，1.74mmol)。混合物用氮氣脫氣且密封於具有膈膜頂端的小瓶中。向漿料中逐滴添加DEAD(0.316mL，1.74mmol)。所有固體溶解且在室溫下攪拌混合物4小時。將混合物分配於鹽水與乙酸乙酯之間。分離各層且有機相用1N HCl、飽和碳酸氫鈉、接著用鹽水洗滌。有機相經無水硫酸鎂乾燥且減壓濃縮。經由層析(二氧化矽，EtOAc/庚烷)純化殘餘物，得到外消旋-(3S,4R)-3-((2-氯-7H-吡咯并[2,3-d]嘧啶-4-基)胺基)-4-((4-硝基苯甲醯基)氧基)哌啶-1-甲酸第三丁酯(499.5mg，88%)。LC/MS(M+H)517.2。
步驟7. 外消旋-(3S,4R)-3-((2-氯-7H-吡咯并[2,3-d]嘧啶-4-基)胺基)-4-羥基哌啶-1-甲酸第三丁酯。向含有(3S,4R)-3-((2-氯-7H-吡咯并[2,3-d]嘧啶-4-基)胺基)-4-((4-硝基苯甲醯基)氧基)哌啶-1-甲酸第三丁酯(499mg，0.96mmol)的燒瓶中添加二噁烷(8mL)及NaOH(5mL，1M溶液)。將混合物加熱至50℃維持1小時且傾入鹽水/EtOac中。分離各層且水相用25mL乙酸乙酯萃取兩次。合併之乙酸乙酯萃取物用鹽水洗滌，經無水硫酸鎂乾燥且減壓濃縮，得到粗物質，藉由層析(二氧化矽，EtOAc/Hep，0至100%)純化，得到外消旋-(3S,4R)-3-((2-氯-7H-吡咯并[2,3-d]嘧啶-4-基)胺基)-4-羥基哌啶-1-甲酸第三丁酯(183mg，51%)。LC/MS(M+H)368.2。1H NMR(400MHz,CHCl3)δ 1.37-1.49(m,10 H)1.60-1.88(m,3 H)3.08-3.90(m,4 H)4.34-4.48(m,1 H)6.35(br s,1 H)6.47(br s,1 H)7.03(s,1 H)10.42(br s,1 H)。
步驟8. 外消旋-(3S,4R)-3-((7H-吡咯并[2,3-d]嘧啶-4-基)胺基)哌啶-4-醇。向外消旋-(3S,4R)-3-((2-氯-7H-吡咯并[2,3-d]嘧啶-4-基)胺基)-4-羥基哌啶-1-甲酸第三丁酯(0.1826g)於乙醇(2mL)中之混合物中添加環己烯(2mL)及1.25M HCl之甲醇溶液(1mL)。將混合物置放於氮氣下且添加10% Pd/C且回流隔夜。冷卻至室溫後，經由Celite®過濾混合物且濃縮濾液，得到外消旋-(3S,4R)-3-((7H-吡咯并[2,3-d]嘧啶-4-基)胺基)哌啶-4-醇(150mg，98%)。LC/MS(M+H)234.2。1H NMR(400MHz,MeOH-d 4)δ 1.89-2.20(m,3 H)3.03-3.22(m,1 H)3.36-3.53(m,2 H)4.12-4.28(m,1 H)4.51-4.73(m,1 H)7.02(br s,1 H)7.36(br s,1 H)8.38(br s,1 H)。
步驟9. 外消旋-1-((3S,4R)-3-((7H-吡咯并[2,3-d]嘧啶-4-基)胺基)-4-羥基哌啶-1-基)丙-2-烯-1-酮。向外消旋-(3S,4R)-3-((7H-吡咯并[2,3-d]嘧啶-4-基)胺基)哌啶-4-醇(75mg，0.24mmol)於DCM(2mL)及 乙腈(2mL)中之混合物中添加NMM(0.083mL，0.73mmol)。混合物於冰浴中攪拌10分鐘，此時歷經10分鐘逐滴添加丙烯醯氯(0.02mL，0.24mmol)於DCM(0.5mL)中之溶液。在0℃攪拌混合物1.5小時。添加DMF(3mL)且在室溫下攪拌反應物1小時。在減壓下濃縮混合物且藉由RP-HPLC純化殘餘物，得到外消旋-1-((3S,4R)-3-((7H-吡咯并[2,3-d]嘧啶-4-基)胺基)-4-羥基哌啶-1-基)丙-2-烯-1-酮(7.1mg)。LC/MS(M+H)288.18。
實例65：外消旋-1-((3R,5R)-3-((7H-吡咯并[2,3-d]嘧啶-4-基)胺基)-5-甲基哌啶-1-基)丙-2-烯-1-酮.
步驟1. 外消旋-N-((3R,5R)-5-甲基哌啶-3-基)-7H-吡咯并[2,3-d]嘧啶-4-胺。在N2氛圍下，向乾燥的帕爾瓶中添加Pd/C(200mg)。接著，添加外消旋-(3R,5R)-3-((2-氯-7H-吡咯并[2,3-d]嘧啶-4-基)胺基)-5-甲基哌啶-1-甲酸苯甲酯(參見實例14，步驟5，外消旋-反式，559mg，1.398mmol)於MeOH/THF(30mL/10mL)中之溶液且所得混合物在50psi H2下加熱至40℃維持3天。LCMS指示反應完成。過濾反應混合物且用MeOH洗滌濾餅。蒸發合併之濾液，得到呈粉紅色固體狀之外消旋-N-((3R,5R)-5-甲基哌啶-3-基)-7H-吡咯并[2,3-d]嘧啶-4-胺(外消旋-反式，413mg，100%)。
步驟2. 外消旋-1-((3R,5R)-3-((7H-吡咯并[2,3-d]嘧啶-4-基)胺基)-5-甲基哌啶-1-基)丙-2-烯-1-酮。在0℃，向外消旋-N-((3R,5R)-5-甲基哌啶-3-基)-7H-吡咯并[2,3-d]嘧啶-4-胺(413mg，1.542mmol)於THF(20mL)中之溶液中添加NaHCO3(15mL)及丙烯醯氯(154mg，1.70mmol，1.1eq.)。在0℃經歷2小時之後，TLC(EtOAc：MeOH=10：1)指示反應完成。反應混合物用水(50mL)稀釋且用EtOAc(50mL×2)萃取。合併之有機層用鹽水洗滌，經Na2SO4乾燥且濃縮。藉由急驟管柱層析(EtOAc：MeOH=10：1)純化殘餘物，得到呈白色固體狀之外消旋-1- ((3R,5R)-3-((7H-吡咯并[2,3-d]嘧啶-4-基)胺基)-5-甲基哌啶-1-基)丙-2-烯-1-酮(221mg，50%)。1H NMR(400MHz,DMSO-d6)δ 11.48(br s,1H),8.30-8.04(m,1H),7.13-6.96(m,2H),6.83(dd,J=10.3,16.8Hz,1H),6.69-6.54(m,1H),6.36(dd,J=10.5,16.6Hz,1H),6.08(d,J=17.8Hz,1H),5.89(d,J=17.1Hz,1H),5.66(d,J=8.8Hz,1H),5.35(d,J=10.5Hz,1H),4.47-4.20(m,1H),4.04-3.84(m,2H),3.61-3.37(m,2H),2.88-2.75(m,1H),2.15(br s,1H),1.93-1.76(m,1H),1.71-1.53(m,1H),0.98-0.88(m,3H)。LC/MS(M+H)285.9。
實例66. (R)-1-(3-((5-(6-甲基吡啶-3-基)-7H-吡咯并[2,3-d]嘧啶-4-基)胺基)哌啶-1-基)丙-2-烯-1-酮。作為實例23至40中之衍生物製備。LC/MS(M+H)363.2。
實例67. 1-(5-((7H-吡咯并[2,3-d]嘧啶-4-基)胺基)-2,2-二甲基哌啶-1-基)丙-2-烯-1-酮。如實例61中所述製備，但其中不進行對掌性分離。
實例68. 1-((2R,5S)-5-((7H-吡咯并[2,3-d]嘧啶-4-基)胺基)-2-甲基哌啶-1-基)丙-2-烯-1-酮。如實例5、步驟9中所述製備；pk1：1H NMR(400MHz,DMSO-d6)δ 11.53(br s,1H),8.12(d,J=12.8Hz,1H),7.30(dd,J=6.8,18.8Hz,1H),7.10(br s,1H),6.89-6.71(m,1H),6.56(d,J=1.8Hz,1H),6.10(dd,J=2.1,16.7Hz,1H),5.72-5.61(m,1H),4.81(br s,0.5H),4.56(d,J=10.3Hz,0.5H),4.37(br s,0.5H),4.20-3.95(m,1.5H),2.96(t,J=11.9,10Hz,0.5H),2.60(t,J=12.0Hz,0.5H),1.92-1.59(m,4H),1.30-1.07(m,3H).19 H's obs；19 exp.LC/MS(M+H)286.2。OR=[a]D 20=+0.34(c=0.6,MeOH)。
實例69：1-(5-((7H-吡咯并[2,3-d]嘧啶-4-基)胺基)-2-(羥基甲基)哌啶-1-基)丙-2-烯-1-酮。如實例7中製備，但其中不進行非對映異構體或對映異構體之分離。
LC/MS(M+H)302.2。參見實例52。
實例70、71及72： 實例70：(S)-1-(3-((7H-吡咯并[2,3-d]嘧啶-4-基)胺基)-3-甲基哌啶-1-基)丙-2-烯-1-酮. 實例71：1-(3-((7H-吡咯并[2,3-d]嘧啶-4-基)胺基)-3-甲基哌啶-1-基)丙-2-烯-1-酮. 實例72：(R)-1-(3-((7H-吡咯并[2,3-d]嘧啶-4-基)胺基)-3-甲基哌啶-1-基)丙-2-烯-1-酮.
步驟1. 3-甲基哌啶-1,3-二甲酸1-第三丁酯3-甲酯。在-65℃，在N2保護下，向哌啶-1,3-二甲酸1-第三丁酯3-甲酯(15g，0.062mol)於THF(250ml)中之溶液中逐滴添加LHMDS(74.4ml，0.074mol)。反應混合物在-65℃攪拌1小時。逐滴添加MeI(10.5g，0.074mol)。所得溶液在-65℃攪拌2小時且在室溫下攪拌1小時。所得溶液用飽和NH4Cl(水溶液)(200mL)淬滅。分離有機層且用MTBE(200ml×2)萃取水層。合併之有機層用鹽水洗滌，經Na2SO4乾燥且濃縮至乾燥，得到呈黃色油狀之3-甲基哌啶-1,3-二甲酸1-第三丁酯3-甲酯(15.86g，100%)。1H NMR(400MHz,DMSO-d6)δ 1.08(s,3 H)1.32-1.47(m,12 H)1.94(br s,1 H)3.05(d,J=12.30Hz,2 H)3.42(br s,1 H)3.61(br s,3 H)3.82(br s,1 H)。
步驟2. 3-甲基哌啶-1,3-二甲酸1-第三丁酯3-甲酯。在室溫下，向3-甲基哌啶-1,3-二甲酸1-第三丁酯3-甲酯(15.86g，0.062mol)於THF(100mL)及H2O(10mL)中之溶液中添加LiOH．H2O(7.76g，0.186mol)。混合物在70℃回流6小時。TLC(石油醚/EtOAc，4：1，藉由碘染色)顯示起始物質耗盡之後，濃縮混合物至乾燥。殘餘物用H2O(300mL)稀釋，接著用MTBE(100mL×2)萃取。丟棄有機層。所得水層用1M HCl(水溶液)酸化至pH 1，接著用MTBE萃取兩次。合併之有 機層用鹽水洗滌，經Na2SO4乾燥且濃縮至乾燥，得到呈白色固體狀之3-甲基哌啶-1,3-二甲酸1-第三丁酯3-甲酯(13.97g，93%)。
步驟3. 3-異氰酸酯基-3-甲基哌啶-1-甲酸第三丁酯。在室溫下，向3-甲基哌啶-1,3-二甲酸1-第三丁酯3-甲酯(5.97g，24.5mmol)於無水甲苯(65mL)中之溶液中逐滴添加TEA(3.5mL，24.5mmol)及DPPA(6mL，27mmol)。反應混合物在室溫下攪拌30分鐘，接著在90℃回流2小時。將反應物傾入冰水(100mL)中且用MTBE(100mL×3)萃取。合併之有機層用鹽水洗滌，乾燥(Na2SO4)且濃縮至乾燥，得到呈黃色油狀之3-異氰酸酯基-3-甲基哌啶-1-甲酸第三丁酯(5.9g，100%)，其不經純化即用於下一步驟。
步驟4. 3-胺基-3-甲基哌啶-1-甲酸第三丁酯。向3-異氰酸酯基-3-甲基哌啶-1-甲酸第三丁酯(5.89g，24.54mmol)於THF(140ml)中之溶液中添加2M NaOH(水溶液)(140ml)。所得溶液在室溫下劇烈攪拌隔夜。TLC顯示形成所要產物。反應混合物用1M HCl(水溶液)酸化至pH 1，接著用MTBE(200ml×3)萃取。丟棄有機層。所得水層用1M NaOH(水溶液)鹼化至pH 10，接著用MTBE(250ml×3)萃取。合併之有機層用鹽水洗滌以中和pH，經Na2SO4乾燥且濃縮至乾燥，得到呈無色油狀之3-胺基-3-甲基哌啶-1-甲酸第三丁酯(3.7g，36%)，其不經進一步純化即直接用於下一步驟。1H NMR(400MHz,CHCl3)δ d 1.09(s,3 H)1.27-1.40(m,2 H)1.46(s,10 H)1.53-1.65(m,2 H)3.04-3.56(m,4 H)。
步驟5. 3-甲基-3-((7-甲苯磺醯基-7H-吡咯并[2,3-d]嘧啶-4-基)胺基)哌啶-1-甲酸第三丁酯。3-胺基-3-甲基哌啶-1-甲酸第三丁酯(3.3g，15.398mmol)及3-胺基-3-甲基哌啶-1-甲酸第三丁酯(3.9g，12.7mmol)在140℃攪拌隔夜。TLC顯示3-胺基-3-甲基哌啶-1-甲酸第三丁酯耗盡之後，用DCM(80ml)稀釋混合物。DCM層用飽和NaHCO3 (水溶液)及鹽水洗滌且濃縮至乾燥，得到粗產物，藉由層析(二氧化矽，EtOAc/石油醚，0-40%)純化，得到呈白色固體狀之3-甲基-3-((7-甲苯磺醯基-7H-吡咯并[2,3-d]嘧啶-4-基)胺基)哌啶-1-甲酸第三丁酯(2.4g，40%)。
步驟6. N-(3-甲基哌啶-3-基)-7-甲苯磺醯基-7H-吡咯并[2,3-d]嘧啶-4-胺。在0℃，向3-甲基-3-((7-甲苯磺醯基-7H-吡咯并[2,3-d]嘧啶-4-基)胺基)哌啶-1-甲酸第三丁酯(3g，6.2mmol)於二噁烷(30mL)中之溶液中逐滴添加4M HCl/二噁烷(30mL)。接著將反應混合物溫至室溫且攪拌2小時。LC-MS顯示起始物質耗盡之後，將反應混合物濃縮至乾燥，得到呈白色固體狀之粗產物(2.6g，100%)，其不經進一步純化即直接用於下一步驟。
步驟7. 1-(3-甲基-3-((7-甲苯磺醯基-7H-吡咯并[2,3-d]嘧啶-4-基)胺基)哌啶-1-基)丙-2-烯-1-酮。在0℃，向N-(3-甲基哌啶-3-基)-7-甲苯磺醯基-7H-吡咯并[2,3-d]嘧啶-4-胺(2.5g，5.93mmol)於THF(100mL)/飽和NaHCO3(水溶液)(100mL)中之溶液中逐滴添加丙烯醯氯(0.64g，7.115mmol)。反應混合物在0℃攪拌1小時。TLC顯示起始物質耗盡之後，反應混合物用水(50mL)稀釋且用EtOAc(100mL×3)萃取。將合併之有機層濃縮至乾燥，得到粗產物，藉由層析(二氧化矽，EtOAc/石油醚=0-66%)純化，得到呈白色固體狀之1-(3-甲基-3-((7-甲苯磺醯基-7H-吡咯并[2,3-d]嘧啶-4-基)胺基)哌啶-1-基)丙-2-烯-1-酮(1.618g，62%)。LC/MS(M+H)440.2。
步驟8. 1-(3-((7H-吡咯并[2,3-d]嘧啶-4-基)胺基)-3-甲基哌啶-1-基)丙-2-烯-1-酮。向1-(3-甲基-3-((7-甲苯磺醯基-7H-吡咯并[2,3-d]嘧啶-4-基)胺基)哌啶-1-基)丙-2-烯-1-酮(1g，2.277mmol)於THF(10mL)及H2O(2mL)中之溶液中添加LiOH．H2O(0.2g，4.554mmol)及t-BuOK(0.5g，4.554mmol)。反應混合物在65℃回流7小時。TLC顯示起始物 質大部分耗盡之後，混合物用AcOH中和且濃縮至乾燥，得到粗產物，藉由層析(二氧化矽，MeOH/EtOAc，0-6%，6-8%)純化，得到1-(3-((7H-吡咯并[2,3-d]嘧啶-4-基)胺基)-3-甲基哌啶-1-基)丙-2-烯-1-酮(180mg)(97%純度，依據LC-MS)。粗產物藉由SP1(MeOH/EtOAc，0-2%)進一步純化，得到70mg(12%)白色固體。1H NMR(400MHz,DMSO-d6)δ 1.51(s,3 H)1.58(br s,1 H)1.75(d,J=8.53Hz,2 H)3.12-3.26(m,3 H)3.59(d,J=11.80Hz,1 H)3.81(br s,1 H)5.44(br s,1 H)5.93(br s,1 H)6.23(br s,1 H)6.60(br s,2 H)7.03(d,J=3.26Hz,1 H)8.13(s,1 H)11.00-11.57(m,1 H)。
步驟9. (R)-1-(3-((7H-吡咯并[2,3-d]嘧啶-4-基)胺基)-3-甲基哌啶-1-基)丙-2-烯-1-酮及(S)-1-(3-((7H-吡咯并[2,3-d]嘧啶-4-基)胺基)-3-甲基哌啶-1-基)丙-2-烯-1-酮。藉由對掌性SFC分離出70毫克1-(3-((7H-吡咯并[2,3-d]嘧啶-4-基)胺基)-3-甲基哌啶-1-基)丙-2-烯-1-酮，得到兩個峰，任意指定為：pk1，(R)-1-(3-((7H-吡咯并[2,3-d]嘧啶-4-基)胺基)-3-甲基哌啶-1-基)丙-2-烯-1-酮(17mg)及pk 2，(S)-1-(3-((7H-吡咯并[2,3-d]嘧啶-4-基)胺基)-3-甲基哌啶-1-基)丙-2-烯-1-酮(21.3mg)。Pk1：(R)-1-(3-((7H-吡咯并[2,3-d]嘧啶-4-基)胺基)-3-甲基哌啶-1-基)丙-2-烯-1-酮：1H NMR(400MHz,DMSO-d6)δ 1.51(d,J=1.25Hz,3 H)1.58(br s,1 H)1.68-1.83(m,2 H)1.76(d,J=8.78Hz,2 H)3.07(br s,2 H)3.30(br s,1 H)3.60(d,J=13.55Hz,1 H)3.78(br s,1 H)5.50(br s,1 H)5.96(br s,1 H)6.20(br s,1 H)6.57(br s,2 H)7.03(br s,1 H)8.13(s,1 H)11.24(br s,1 H)。
Pk2：(S)-1-(3-((7H-吡咯并[2,3-d]嘧啶-4-基)胺基)-3-甲基哌啶-1-基)丙-2-烯-1-酮.1H NMR(400MHz,DMSO-d6)δ 1.51(s,3 H)1.59(br s,2 H)1.75(d,J=8.28Hz,2 H)3.06(br s,2 H)3.31(br s,1 H)3.60(d,J=13.30Hz,1H)3.78(br s,1 H)5.48(br s,1 H)5.96(br s,1 H)6.19 (br s,1 H)6.57(br s,2 H)7.03(d,J=2.51Hz,1 H)8.13(s,1 H)11.25(br s,1 H)。
實例73：1-[(3aS,7aS)-1-(2-胺基-7H-吡咯并[2,3-d]嘧啶-4-基)八氫-6H-吡咯并[2,3-c]吡啶-6-基]丙-2-烯-1-酮.
步驟1. (3aS,7aS)-1-(2-胺基-7H-吡咯并[2,3-d]嘧啶-4-基)六氫-1H-吡咯并[2,3-c]吡啶-6(2H)-甲酸苯甲酯。(3aS,7aS)-六氫-1H-吡咯并[2,3-c]吡啶-6(2H)-甲酸苯甲酯(實例8，步驟7，pk2)(464mg，1.786mmol)、DIPEA(1.15g，8.928mmol)及4-氯-7H-吡咯并[2,3-d]嘧啶-2-胺(300mg，1.786mol)於n-BuOH(6mL)中之混合物加熱至130℃維持8小時。TLC(DCM/MeOH，10：1)指示反應物完成之後，將反應混合物冷卻至室溫且蒸發至乾燥且藉由層析(二氧化矽，DCM/MeOH，1%-12%)純化殘餘物，得到呈棕色固體狀之(3aS,7aS)-1-(2-胺基-7H-吡咯并[2,3-d]嘧啶-4-基)六氫-1H-吡咯并[2,3-c]吡啶-6(2H)-甲酸苯甲酯(350mg，50%)。LC/MS(M+H)393.4。1H NMR(400MHz,CHCl3)δ 1.73-1.76(m,1H),2.17-2.04(m,3 H),2.51(br.s,1H),3.05-2.41(m,2 H),4.11-3.81(m,3 H),4.81-4.47(m,3 H),5.29-5.07(m,3 H),6.79-6.35。
步驟2. 4-((3aR,7aS)-八氫-1H-吡咯并[2,3-c]吡啶-1-基)-7H-吡咯并[2,3-d]嘧啶-2-胺。在Ar氛圍下，向乾燥帕爾瓶中添加Pd/C(50mg)。接著，添加(3aS,7aS)-1-(2-胺基-7H-吡咯并[2,3-d]嘧啶-4-基)六氫-1H-吡咯并[2,3-c]吡啶-6(2H)-甲酸苯甲酯(200mg，0.510mol)於EtOH(15ml)中之溶液且所得混合物在25℃、在45psi H2下氫化18小時。TLC(DCM/MeOH，10：1)指示起始物質耗盡之後，過濾反應混合物且用EtOH洗滌濾餅。將合併之濾液蒸發，得到呈白色固體狀之4-((3aR,7aS)-八氫-1H-吡咯并[2,3-c]吡啶-1-基)-7H-吡咯并[2,3-d]嘧啶-2-胺(120mg，91.6%)。LC/MS(M+H)259.2。
步驟3. 1-[(3aS,7aS)-1-(2-胺基-7H-吡咯并[2,3-d]嘧啶-4-基)八氫-6H-吡咯并[2,3-c]吡啶-6-基]丙-2-烯-1-酮。在0℃，向4-((3aR,7aS)-八氫-1H-吡咯并[2,3-c]吡啶-1-基)-7H-吡咯并[2,3-d]嘧啶-2-胺(150mg，0.58mol)及NaHCO3(150mg，1.74mmol)於H2O(8mL)中之攪拌溶液中逐滴添加丙烯醯氯(63mg，0.70mmol)。添加之後，所得混合物在室溫下攪拌6小時。LC-MS顯示4-((3aR,7aS)-八氫-1H-吡咯并[2,3-c]吡啶-1-基)-7H-吡咯并[2,3-d]嘧啶-2-胺耗盡之後，反應混合物用H2O(20mL)稀釋且用EtOAc(20mLx4)萃取，濃縮合併之有機層，得到粗產物，藉由管柱層析法純化，得到呈白色固體狀之1-[(3aS,7aS)-1-(2-胺基-7H-吡咯并[2,3-d]嘧啶-4-基)八氫-6H-吡咯并[2,3-c]吡啶-6-基]丙-2-烯-1-酮(56mg，30.9%)。1H NMR(400MHz,DMSO-d6)δ 10.655(s,1H)6.72-6.71(d,2H)6.41(s,1H),6.09-6.05(d,1H),5.64-5.61(m,1H),5.33(s,2H),4.28-3.69(m,5H),3.34-3.29(d,1H),3.20(s,1H),2.09-1.72(m,5H)。
實例74及75： 實例74：1-[(3R,5R)-3-甲基-5-(7H-吡咯并[2,3-d]嘧啶-4-基胺基)哌啶-1-基]丙-2-烯-1-酮.
實例75：1-((3S,5S)-3-((7H-吡咯并[2,3-d]嘧啶-4-基)胺基)-5-甲基哌啶-1-基)丙-2-烯-1-酮。參見實例14(步驟5)及實例65(步驟2)。
步驟1. 1-[(3R,5R)-3-甲基-5-(7H-吡咯并[2,3-d]嘧啶-4-基胺基)哌啶-1-基]丙-2-烯-1-酮及1-((3S,5S)-3-((7H-吡咯并[2,3-d]嘧啶-4-基)胺基)-5-甲基哌啶-1-基)丙-2-烯-1-酮。外消旋-反式：1-((3R,5R)-3-((7H-吡咯并[2,3-d]嘧啶-4-基)胺基)-5-甲基哌啶-1-基)丙-2-烯-1-酮(參見實例14，步驟5；實例65，步驟2)(150mg)藉由對掌性SFC分離，得到兩個峰，任意指定為：呈白色固體狀之1-((3R,5R)-3-((7H-吡咯并[2,3-d]嘧啶-4-基)胺基)-5-甲基哌啶-1-基)丙-2-烯-1-酮(pk1，60mg， 80%)及呈白色固體狀之1-((3S,5S)-3-((7H-吡咯并[2,3-d]嘧啶-4-基)胺基)-5-甲基哌啶-1-基)丙-2-烯-1-酮(pk2，60mg，80%)。SFC條件：ChiralPak AD(250mmx30mm，5μm)；20% EtOH，NH3H2O；60mL/min。Pk1：1-((3R,5R)-3-((7H-吡咯并[2,3-d]嘧啶-4-基)胺基)-5-甲基哌啶-1-基)丙-2-烯-1-酮：1H NMR(400MHz,DMSO-d6)δ 11.51(br s,1H),8.19-8.07(m,1H),7.06(d,J=6.0Hz,2H),6.84(dd,J=10.2,16.4Hz,1H),6.70-6.55(m,1H),6.35(dd,J=10.4,16.7Hz,1H),6.08(d,J=18.6Hz,1H),5.88(dd,J=2.3,16.8Hz,1H),5.66(d,J=10.3Hz,1H),5.35(dd,J=2.3,10.5Hz,1H),4.41-4.21(m,1H),4.06-3.84(m,2H),3.61-3.42(m,1H),2.85-2.75(m,1H),2.15(br s,1H),1.99-1.78(m,1H),1.73-1.50(m,1H),1.23(s,1H),1.00-0.86(m,3H)。LCMS(M+H)286.1。
Pk2：1-((3S,5S)-3-((7H-吡咯并[2,3-d]嘧啶-4-基)胺基)-5-甲基哌啶-1-基)丙-2-烯-1-酮：1H NMR(400MHz,DMSO-d6)δ 11.51(br s,1H),8.19-8.05(m,1H),7.06(br s,1H),6.84(dd,J=10.3,16.8Hz,1H),6.69-6.55(m,1H),6.35(dd,J=10.5,16.6Hz,1H),6.08(d,J=16.6Hz,1H),5.88(d,J=15.1Hz,1H),5.66(d,J=9.3Hz,1H),5.35(d,J=10.0Hz,1H),4.42-4.19(m,1H),4.06-3.82(m,1H),3.62-3.44(m,1H),2.86-2.73(m,1H),2.15(br s,1H),1.96-1.77(m,1H),1.72-1.53(m,1H),1.23(br s,1H),1.01-0.64(m,3H)。LCMS(M+H)286.1。
實例76：1-[(3aR,7aR)-1-(7H-吡咯并[2,3-d]嘧啶-4-基)八氫-6H-吡咯并[2,3-c]吡啶-6-基]丙-2-烯-1-酮。如實例8中製備，但步驟7中使用外消旋-(3aS,7aS)-六氫-1H-吡咯并[2,3-c]吡啶-6(2H)-甲酸苯甲酯。LC/MS(M+H)298.0。1H NMR(400MHz,DMSO-d6)δ 11.58(s,1H)8.09-8.07(d,J=9.2Hz,1H)7.11(s,1H),6.82-6.78(m,1H),6.51(m, 1H),6.05-6.01(m,1H),5.69-5.85(m,1H),4.69-4.68(m,0.5H),4.27(s,1H),3.90-3.74(m,3H),3.13-3.24(m,2H),2.74-2.71(m,0.5H),2.19-1.74(m,4.5H)。
實例77及78： 實例77：1-[(3R,5R)-3-甲氧基-5-(7H-吡咯并[2,3-d]嘧啶-4-基胺基)哌啶-1-基]丙-2-烯-1-酮. 實例78：1-{(3R,5R)-3-甲氧基-5-[甲基(7H-吡咯并[2,3-d]嘧啶-4-基)胺基]哌啶-1-基}丙-2-烯-1-酮.
步驟1. N-((3R,5R)-1-苯甲基-5-((第三丁基二甲基矽烷基)氧基)哌啶-3-基)-7-三苯甲基-7H-吡咯并[2,3-d]嘧啶-4-胺。向4-氯-7-三苯甲基-7H-吡咯并[2,3-d]嘧啶(16.3g，41.18mmol)及(3R,5R)-1-苯甲基-5-((第三丁基二甲基矽烷基)氧基)哌啶-3-胺(12g，37.44mmol)於n-BuOH(250mL)中之混合物中添加DIPEA(14.5g，112.32mmol)。混合物加熱至110℃維持3天。TLC(DCM/MeOH，10：1)指示反應完成之後，將反應混合物冷卻至室溫且蒸發至乾燥。殘餘物於EtOAc(800mL)及水(500mL)中稀釋。有機層用鹽水洗滌，經Na2SO4乾燥且濃縮，得到粗產物，藉由層析(二氧化矽，EtOAc/PE，0%至30%)純化，得到呈黃色固體狀之N-((3R,5R)-1-苯甲基-5-((第三丁基二甲基矽烷基)氧基)哌啶-3-基)-7-三苯甲基-7H-吡咯并[2,3-d]嘧啶-4-胺(15g，65%)。1H NMR(400MHz,CHCl3)δ -0.02(s,6 H),0.82(s,9 H),1.50-1.45(m,1H),2.31-2.29(m,2 H),2.75-2.73(m,1 H),2.97(br.S,1 H),3.69-3.49(m,2 H),4.00-3.98(m,1 H),4.49(br.s,1 H),5.57(br s,1 H),6.32(s,1 H),6.90(s,1 H),7.17-7.15(m,5 H),7.33-7.26(m,15 H),7.99(s,1 H)。
步驟2. (3R,5R)-3-((第三丁基二甲基矽烷基)氧基)-5-((7-三苯甲基-7H-吡咯并[2,3-d]嘧啶-4-基)胺基)哌啶-1-甲酸第三丁酯。在Ar氛圍 下，向帕爾瓶中添加10%乾燥Pd/C(1.5g)。接著添加N-((3R,5R)-1-苯甲基-5-((第三丁基二甲基矽烷基)氧基)哌啶-3-基)-7-三苯甲基-7H-吡咯并[2,3-d]嘧啶-4-胺(14.8g，21.76mmol)及(Boc)2O(5.22g，23.94mmol)於MeOH(300mL)中之溶液。所得混合物在50psi H2下、在40℃氫化12小時。TLC(PE/EtOAc，4：1)指示反應完成之後，反應溶液經由Celite®墊過濾且濾餅用MeOH洗滌3次。濃縮合併之濾液，得到呈黃色固體狀之(3R,5R)-3-((第三丁基二甲基矽烷基)氧基)-5-((7-三苯甲基-7H-吡咯并[2,3-d]嘧啶-4-基)胺基)哌啶-1-甲酸第三丁酯(14.8g，約100%)，其不進一步純化即直接用於下一步驟。1H NMR(400MHz,CHCl3)δ 0.06(s,6 H),0.86(s,9 H),1.53(s,9 H),1.83(br.s,1 H),2.28-2.04(m,1 H),3.09(br s 1 H),3.49(br s,2 H),3.93-3.71(m,4 H),4.44(br.s,1 H),6.30(s,1 H),6.80(s,1 H)7.26-7.14(m,15 H),8.00(s,1 H)。
步驟3. (3R,5R)-3-羥基-5-((7-三苯甲基-7H-吡咯并[2,3-d]嘧啶-4-基)胺基)哌啶-1-甲酸第三丁酯。向(3R,5R)-3-((第三丁基二甲基矽烷基)氧基)-5-((7-三苯甲基-7H-吡咯并[2,3-d]嘧啶-4-基)胺基)哌啶-1-甲酸第三丁酯(15g，21.74mmol)於無水THF(300mL)中之溶液中添加n-Bu4NF(11.38g，43.47mmol)，接著加熱至40℃隔夜。TLC(PE/EtOAc，4：1)顯示反應完成之後，反應溶液用水(300mL)稀釋，接著用EtOAc(200mL x2)萃取。合併之有機層依次用水及鹽水洗滌，經Na2SO4乾燥且濃縮，得到(3R,5R)-3-羥基-5-((7-三苯甲基-7H-吡咯并[2,3-d]嘧啶-4-基)胺基)哌啶-1-甲酸第三丁酯(14.6g，約100%)，不經進一步純化即直接用於下一步驟中。1H NMR(400MHz,CHCl3)δ 8.01(s,1H),7.37-7.08(m,17H),6.91(d,J=3.5Hz,1H),6.30(br s,1H),4.48(d,J=3.5Hz,1H),4.05(br s,1H),3.83-3.51(m,4H),3.23(br s,1H),1.58-1.29(m,10H)。
步驟4. (3R,5R)-3-甲氧基-5-((7-三苯甲基-7H-吡咯并[2,3-d]嘧啶-4-基)胺基)哌啶-1-甲酸第三丁酯及(3R,5R)-3-甲氧基-5-(甲基(7-三苯甲基-7H-吡咯并[2,3-d]嘧啶-4-基)胺基)哌啶-1-甲酸第三丁酯。向(3R,5R)-3-羥基-5-((7-三苯甲基-7H-吡咯并[2,3-d]嘧啶-4-基)胺基)哌啶-1-甲酸第三丁酯(0.6g，1.043mmol)於DMF(1mL)中之溶液中添加Ag2O(0.48g，2.086mmol)，隨後添加MeI(0.6g，4.22mmol)。密封反應混合物且加熱至30℃維持48小時。LC-MS顯示起始物質耗盡且形成約20%二甲基化產物之後，經由Celite®墊過濾混合物且用EtOAc洗滌濾餅。合併之濾液用水、鹽水洗滌，乾燥(Na2SO4)且移除溶劑，得到粗產物，藉由層析(二氧化矽，EtOAc/PE，0%至50%)純化，得到呈白色固體狀之(3R,5R)-3-甲氧基-5-((7-三苯甲基-7H-吡咯并[2,3-d]嘧啶-4-基)胺基)哌啶-1-甲酸第三丁酯及(3R,5R)-3-甲氧基-5-(甲基(7-三苯甲基-7H-吡咯并[2,3-d]嘧啶-4-基)胺基)哌啶-1-甲酸第三丁酯(250mg，50%)。LC-MS顯示單甲基化及二甲基化比率為約1：1。LC/MS(M+H)590及604。
步驟5. N-((3R,5R)-5-甲氧基哌啶-3-基)-7-三苯甲基-7H-吡咯并[2,3-d]嘧啶-4-胺及N-((3R,5R)-5-甲氧基哌啶-3-基)-N-甲基-7-三苯甲基-7H-吡咯并[2,3-d]嘧啶-4-胺。在10至15℃，向單甲基化及二甲基化化合物(250mg，0.36mmol)於DCM(2mL)中之溶液中添加4M HCl(g)/二噁烷(2mL)。攪拌2小時之後，LC-MS顯示反應完成。濃縮反應溶液，得到N-((3R,5R)-5-甲氧基哌啶-3-基)-7-三苯甲基-7H-吡咯并[2,3-d]嘧啶-4-胺及N-((3R,5R)-5-甲氧基哌啶-3-基)-N-甲基-7-三苯甲基-7H-吡咯并[2,3-d]嘧啶-4-胺(208mg，100%)，其不經進一步純化即直接用於下一步驟。LC/MS(M+H)490.1及504.1。
步驟6. 1-((3R,5R)-3-甲氧基-5-((7-三苯甲基-7H-吡咯并[2,3-d]嘧啶-4-基)胺基)哌啶-1-基)丙-2-烯-1-酮及1-((3R,5R)-3-甲氧基-5-(甲基 (7-三苯甲基-7H-吡咯并[2,3-d]嘧啶-4-基)胺基)哌啶-1-基)丙-2-烯-1-酮。在0-5℃，向單/二甲基化化合物(208mg，0.36mmol)於THF(5ml)及NaHCO3飽和水溶液(5mL)中之攪拌溶液中逐滴添加丙烯醯氯(40mg，0.43mmol)。所得混合物在0至10℃攪拌2小時之後，TLC(DCM/MeOH/NH4OH，10：1：1)指示胺完全耗盡。反應混合物用H2O(10mL)稀釋且用EtOAc(30mLx3)萃取，合併之有機層用鹽水洗滌，經Na2SO4乾燥且濃縮，得到粗1-((3R,5R)-3-甲氧基-5-((7-三苯甲基-7H-吡咯并[2,3-d]嘧啶-4-基)胺基)哌啶-1-基)丙-2-烯-1-酮及1-((3R,5R)-3-甲氧基-5-(甲基(7-三苯甲基-7H-吡咯并[2,3-d]嘧啶-4-基)胺基)哌啶-1-基)丙-2-烯-1-酮(240mg，約100%)，其不經進一步純化即直接用於下一步驟。
步驟7. 1-((3R,5R)-3-((7H-吡咯并[2,3-d]嘧啶-4-基)胺基)-5-甲氧基哌啶-1-基)丙-2-烯-1-酮及1-((3R,5R)-3-甲氧基-5-(甲基(7H-吡咯并[2,3-d]嘧啶-4-基)胺基)哌啶-1-基)丙-2-烯-1-酮。單甲基化/二甲基化化合物(240mg，0.44mmol)於TFA(3mL)中之溶液在環境溫度下攪拌(10至20℃)隔夜。TLC(DCM/MeOH/NH4OH，10：1：1)顯示剩餘約30%起始物質之後，反應物再加熱至40℃維持6小時，此時LC-MS顯示起始物質耗盡。反應溶液用THF稀釋且濃縮，得到粗產物，藉由製備型HPLC直接純化，得到呈白色固體狀之1-((3R,5R)-3-((7H-吡咯并[2,3-d]嘧啶-4-基)胺基)-5-甲氧基哌啶-1-基)丙-2-烯-1-酮(32mg，24%，經歷3個步驟)及1-((3R,5R)-3-甲氧基-5-(甲基(7H-吡咯并[2,3-d]嘧啶-4-基)胺基)哌啶-1-基)丙-2-烯-1-酮(25mg)。Pk1(單Me)：1H NMR(400MHz,DMSO-d6)δ 11.32(br s,1H),8.14(s,1H),7.13-6.94(m,2H),6.69(d,J=16.1Hz,1H),6.59(br s,1H),6.07(d,J=15.6Hz,1H),5.62(d,J=9.0Hz,1H),4.40(br s,1H),4.14(br s,1H),3.65(br s,1H),3.32(s,3H),3.20(d,J=14.1Hz,2H),2.15(br s,1H),1.85(br s,1H)。 Pk2(二Me)：1H NMR(400MHz,DMSO-d6)δ 11.81(br s,1H),8.19-8.04(m,1H),7.18(d,J=8.6Hz,1H),6.85-6.69(m,1H),6.68-6.53(m,1H),6.10(dd,J=7.2,16.6Hz,1H),5.73-5.58(m,1H),5.03-4.80(m,1H),4.72(d,J=13.7Hz,1H),4.45(d,J=11.7Hz,1H),4.19(d,J=14.1Hz,1H),4.03(d,J=12.1Hz,1H),3.69-3.55(m,2H),3.28-3.10(m,6H),2.96(t,J=11.5Hz,1H),2.78-2.68(m,1H),2.18-1.90(m,2H)。
實例79：1-[(1S,2S,5S)-2-(7H-吡咯并[2,3-d]嘧啶-4-基胺基)-8-氮雜雙環[3.2.1]辛-8-基]丙-2-烯-1-酮。如實例16中所述製備，但pk2係在步驟3及步驟4中執行對掌性分離之後獲得。
實例80至87：以下化合物係使用適當酸或酸氯化物、如實例41中製備。
實例88：1-[(3R,5R)-3-(二甲胺基)-5-(7H-吡咯并[2,3-d]嘧啶-4-基胺基)哌啶-1-基]丙-2-烯-1-酮。如實例57中製備，但其中使用反式異 構體。
步驟1. (3R,5R)-N3,N3-二甲基-N5-(7-三苯甲基-7H-吡咯并[2,3-d]嘧啶-4-基)哌啶-3,5-二胺
在0℃，向(3R,5R)-3-(二甲胺基)-5-((7-三苯甲基-7H-吡咯并[2,3-d]嘧啶-4-基)胺基)哌啶-1-甲酸第三丁酯(300mg，0.498mmol)於二噁烷(15mL)中之溶液中逐滴添加4N HCl/二噁烷(10mL)且在室溫下攪拌4小時。TLC(CH2Cl2/MeOH=10：1)指示反應完成。濃縮反應溶液，得到呈黃色固體狀之粗(3R,5R)-N3,N3-二甲基-N5-(7-三苯甲基-7H-吡咯并[2,3-d]嘧啶-4-基)哌啶-3,5-二胺(300mg，100%)。
步驟2. 1-((3R,5R)-3-(二甲胺基)-5-((7-三苯甲基-7H-吡咯并[2,3-d]嘧啶-4-基)胺基)哌啶-1-基)丙-2-烯-1-酮。在0℃，向(3R,5R)-N3,N3-二甲基-N5-(7-三苯甲基-7H-吡咯并[2,3-d]嘧啶-4-基)哌啶-3,5-二胺(300mg，0.597mmol)於THF(18mL)及NaHCO3水溶液(18mL)中之攪拌溶液中逐滴添加丙烯醯氯(59.4mg，0.657mmol)。所得混合物在0℃攪拌2小時之後，TLC(DCM/MeOH，10：1)指示反應完成。反應混合物用H2O(10mL)稀釋且用EtOAc(30mL×2)萃取，合併之有機層用鹽水洗滌，經Na2SO4乾燥且濃縮，得到粗產物，其不經進一步純化即直接用於下一步驟。
步驟3. 1-((3R,5R)-3-((7H-吡咯并[2,3-d]嘧啶-4-基)胺基)-5-(二甲胺基)哌啶-1-基)丙-2-烯-1-酮。含有1-((3R,5R)-3-(二甲胺基)-5-((7-三苯甲基-7H-吡咯并[2,3-d]嘧啶-4-基)胺基)哌啶-1-基)丙-2-烯-1-酮(170mg，0.305mmol)之TFA(5mL)在30℃攪拌隔夜。TLC(DCM/MeOH/NH4OH，10：1：1)指示起始物質完全耗盡。真空濃縮反應混合物，得到粗產物，藉由層析(二氧化矽，MeOH/NH3/DCM=0-10%)純化且經由pre-HPLC進一步純化，得到呈白色固體狀之1-((3R,5R)-3-((7H-吡咯并[2,3-d]嘧啶-4-基)胺基)-5-(二甲胺基)哌啶-1-基)丙-2-烯-1- 酮(59mg，61.4%)。LC/MS(M+H)315.2。1H NMR(400MHz,DMSO-d6)δ 11.26(br s,1H),8.13(s,1H),7.04(br s,1H),6.81(br s,1H),6.60(br s,2H),5.98(d,J=15.8Hz,1H),5.49(br s,1H),4.47(br s,1H),3.59(br s,4H),2.66-2.53(m,1H),2.29(s,6H),2.08(br s,1H),1.87(br s,1H)。
實例89：1-{(3aS,7aS)-1-[5-(2-甲氧基乙基)-7H-吡咯并[2,3-d]嘧啶-4-基]八氫-6H-吡咯并[2,3-c]吡啶-6-基}丙-2-烯-1-酮。如實例8中製備，但步驟7中使用外消旋-(3aS,7aS)-六氫-1H-吡咯并[2,3-c]吡啶-6(2H)-甲酸苯甲酯及4-氯-5-(2-甲氧基乙基)-7-甲苯磺醯基-7H-吡咯并[2,3-d]嘧啶。LC/MS(M+H)356.2。1H NMR(400MHz,CHCl3)δ 1.44-1.99(m,5 H)2.42-2.58(m,1 H)2.83-2.77(m,1 H)2.89-3.06(m,2 H)3.24-3.38(m,4 H)3.59-3.42(m,3 H)3.98-3.91(m,1 H)4.25-4.41(m,1 H)4.45-4.65(m,2 H)5.21(dd,J=9.37,3.32Hz,1 H)5.89-6.15(m,2 H)6.95(s,1 H)8.33(br s,1 H)10.25(br s,1 H)。
實例90：1-[(4aR,8aS)-4-(7H-吡咯并[2,3-d]嘧啶-4-基)六氫-2H-吡啶并[4,3-b][1,4]噁 -6(5H)-基]丙-2-烯-1-酮.
步驟1. (4aR,8aS)-4-(7-甲苯磺醯基-7H-吡咯并[2,3-d]嘧啶-4-基)六氫-2H-吡啶并[4,3-b][1,4]噁-6(7H)-甲酸第三丁酯。向含有(4aR,8aS)-六氫-2H-吡啶并[4,3-b][1,4]噁-6(7H)-甲酸第三丁酯(500mg，2.06mmol)及4-碘-7-甲苯磺醯基-7H-吡咯并[2,3-d]嘧啶(800mg，2.0mmol)於正丁醇(2mL)中的燒瓶中添加DIPEA(0.9mL，5mmol)。將反應物加熱至85℃隔夜，接著傾入鹽水/乙酸乙酯中。分離 各層且用乙酸乙酯萃取水相。合併之乙酸乙酯萃取物用鹽水洗滌兩次，經無水硫酸鎂乾燥且減壓濃縮。經由急驟層析法(二氧化矽，12g，EtOAc/Hep)純化殘餘物，得到(4aR,8aS)-4-(7-甲苯磺醯基-7H-吡咯并[2,3-d]嘧啶-4-基)六氫-2H-吡啶并[4,3-b][1,4]噁-6(7H)-甲酸第三丁酯(877mg，85%)。
步驟2. 1-((4aR,8aS)-4-(7H-吡咯并[2,3-d]嘧啶-4-基)六氫-2H-吡啶并[4,3-b][1,4]噁-6(7H)-基)丙-2-烯-1-酮。類似於實例12(步驟2至4)。LC/MS(M+H)314.2。1H NMR(400MHz,CHCl3)δ 1.70-2.07(m,2 H)2.90(t,J=12.59Hz,1 H)3.16-3.65(m,3 H)3.70-3.99(m,3 H)4.15(d,J=8.98Hz,1 H)4.36(d,J=11.13Hz,1 H)4.48-4.87(m,2 H)5.52-5.77(m,1 H)6.32(d,J=16.79Hz,1 H)6.44-6.70(m,2 H)7.13(d,J=3.71Hz,1 H)8.18-8.42(m,1 H)10.95(br s,1 H)。
實例91至107：
如實例12中製備，但最後步驟使用對應酸或酸氯化物。
實例108至111：
如實例12中製備，但最後步驟使用對應酸或酸氯化物。
實例111：1-[(3aR,7aR)-1-(5-乙醯基-7H-吡咯并[2,3-d]嘧啶-4-基)八氫-6H-吡咯并[2,3-c]吡啶-6-基]丙-2-烯-1-酮.
步驟1. 1-[(3aR,7aR)-1-(5-乙醯基-7H-吡咯并[2,3-d]嘧啶-4-基)八氫-6H-吡咯并[2,3-c]吡啶-6-基]丙-2-烯-1-酮。向含有1-((3aR,7aR)-1-(5-乙炔基-7H-吡咯并[2,3-d]嘧啶-4-基)六氫-1H-吡咯并[2,3-c]吡啶-6(2H)-基)丙-2-烯-1-酮(30mg，0.1mmol)的燒瓶中添加乙腈/水(0.1% TFA)(5mL)。混合物在室溫下攪拌2小時，接著真空移除溶劑，得到粗產物，藉由RP-HPLC純化，得到1-[(3aR,7aR)-1-(5-乙醯基-7H-吡咯并[2,3-d]嘧啶-4-基)八氫-6H-吡咯并[2,3-c]吡啶-6-基]丙-2-烯-1-酮(9.4mg)。LC/MS(M+H)340.2。
實例112：1-[(3S,4R)-4-甲基-3-(7H-吡咯并[2,3-d]嘧啶-4-基胺基)哌啶-1-基]丙-2-烯-1-酮。如實例11、步驟5中製備。1-((3R,4S)-3-((7H-吡咯并[2,3-d]嘧啶-4-基)胺基)-4-甲基哌啶-1-基)丙-2-烯-1-酮(pk1)及1-((3S,4R)-3-((7H-吡咯并[2,3-d]嘧啶-4-基)胺基)-4-甲基哌啶-1-基)丙-2-烯-1-酮(pk2)。外消旋-1-((3R,4S)-3-((7H-吡咯并[2,3-d]嘧啶-4-基)胺基)-4-甲基哌啶-1-基)丙-2-烯-1-酮(120mg)藉由對掌性層析分離，得到呈白色固體狀之1-((3R,4S)-3-((7H-吡咯并[2,3-d]嘧啶-4-基)胺基)-4-甲基哌啶-1-基)丙-2-烯-1-酮(峰1，47.8mg，80%)及呈白色固體狀之1-((3S,4R)-3-((7H-吡咯并[2,3-d]嘧啶-4-基)胺基)-4-甲基哌啶-1-基)丙-2-烯-1-酮(峰2，48.2mg，80%)。對掌性SFC：ChiralPak AD(250 x 30mm，5μm)；30% EtOH/NH4OH；30% EtOH(0.05% NH3/H2O)於CO2中),60mL/min。峰1資料(實例11)：1H NMR(400MHz,DMSO-d6)δ 11.50(br s,1H),8.08(d,J=14.3Hz,1H),7.33-7.16(m,1H),7.08(br s,1H),6.88-6.72(m,1H),6.59(br s,1H),6.12(d,J=16.1Hz,1H),5.68(d,J=10.5Hz,1H),4.60(d,J=9.5Hz,1H),4.43(d,J=12.5Hz,1H),4.21(d,J=10.5Hz,1H),4.06(d,J=14.6Hz, 1H),3.93-3.71(m,1H),3.09-2.97(m,1H),2.83(t,J=11.8Hz,1H),2.66(t,J=12.8Hz,1H),2.46-2.35(m,1H),1.82(d,J=11.5Hz,2H),1.28-1.13(m,1H),0.94(dd,J=6.1,11.7Hz,3H)。LCMS(M+H)=285.9。峰2資料(實例112)：1H NMR(400MHz,DMSO-d6)δ 11.50(br s,1H),8.09(d,J=14.1Hz,1H),7.33-7.16(m,1H),7.08(br s,1H),6.89-6.72(m,1H),6.59(br s,1H),6.12(d,J=16.6Hz,1H),5.68(d,J=10.3Hz,1H),4.60(d,J=8.8Hz,1H),4.43(d,J=13.1Hz,1H),4.21(d,J=10.5Hz,1H),4.06(d,J=13.3Hz,1H),3.93-3.70(m,1H),3.02(t,J=13.3Hz,1H),2.83(t,J=11.7Hz,1H),2.66(t,J=12.0Hz,1H),2.42(t,J=11.5Hz,1H),1.82(d,J=11.3Hz,2H),1.30-1.12(m,1H),0.94(dd,J=6.0,11.5Hz,3H)。LCMS(M+H)285.9。
實例113：外消旋-1-[(3S,4S)-4-羥基-3-(7H-吡咯并[2,3-d]嘧啶-4-基胺基)哌啶-1-基]丙-2-烯-1-酮。如實例5中製備，但其中使用胺(外消旋-(3R,4R)-3-胺基-4-羥基哌啶-1-甲酸第三丁酯)。1-[(3S,4S)-4-羥基-3-(7H-吡咯并[2,3-d]嘧啶-4-基胺基)哌啶-1-基]丙-2-烯-1-酮。在0℃，向外消旋-(3R,4R)-3-((7H-吡咯并[2,3-d]嘧啶-4-基)胺基)哌啶-4-醇(100mg，0.33mmol)於DCM(5mL)中之溶液中添加DBU(0.20mL，1.3mmol)，隨後添加丙烯醯氯(29.6mg，0.33mmol)。反應混合物在60℃攪拌4小時。濃縮反應混合物且藉由RP-HPLC純化一部分粗物質(50mg)，得到外消旋-1-[(3S,4S)-4-羥基-3-(7H-吡咯并[2,3-d]嘧啶-4-基胺基)哌啶-1-基]丙-2-烯-1-酮(5.0mg)。LC/MS(M+H)288.2。
實例114及115： 實例114：1-[(2S,5S)-2-甲基-5-(7H-吡咯并[2,3-d]嘧啶-4-基胺基)哌啶-1-基]丙-2-烯-1-酮.
實例115：1-[(2R,5R)-2-甲基-5-(7H-吡咯并[2,3-d]嘧啶-4-基胺基)哌啶-1-基]丙-2-烯-1-酮。如實例5中製備，但其中使用外消旋-反式- (2S,5S)-5-胺基-2-甲基哌啶-1-甲酸第三丁酯。
步驟1. (2R,5R)-5-((2-氯-7H-吡咯并[2,3-d]嘧啶-4-基)胺基)-2-甲基哌啶-1-甲酸苯甲酯。2,4-二氯-7H-吡咯并[2,3-d]嘧啶(266.5mg，1.425mmol)、DIPEA(613mg，4.75mmol)及外消旋-(2R,5R)-苯甲基5-胺基-2-甲基哌啶-1-甲酸酯(270mg，0.950mmol)於n-BuOH(10mL)中之混合物加熱至130℃隔夜。LC-MS指示外消旋-(2R,5R)-5-胺基-2-甲基哌啶-1-甲酸苯甲酯完全耗盡。將反應混合物冷卻至室溫且真空蒸發至乾燥，且藉由層析(二氧化矽，PE/EA，12%-100%)純化殘餘物，得到呈白色固體狀之(2R,5R)-5-((2-氯-7H-吡咯并[2,3-d]嘧啶-4-基)胺基)-2-甲基哌啶-1-甲酸苯甲酯(290mg，76.5%)。1H NMR(400MHz,DMSO-d6)δ 11.70(br s,1H),7.57(d,J=5.8Hz,1H),7.21-6.98(m,6H),6.78(br s,1H),5.04-4.92(m,1H),4.92-4.79(m,1H),4.34(br s,1H),4.29-4.14(m,2H),3.19(d,J=12.3Hz,1H),2.27-2.12(m,1H),2.08-1.95(m,1H),1.66(d,J=11.5Hz,1H),1.44-1.30(m,1H),1.22-1.10(m,3H)。
步驟2. N-((3R,6R)-6-甲基哌啶-3-基)-7H-吡咯并[2,3-d]嘧啶-4-胺。在Ar氛圍下，向帕爾瓶中添加10% Pd/C(100mg)。接著，在45psi H2下，在25℃添加(2R,5R)-5-((2-氯-7H-吡咯并[2,3-d]嘧啶-4-基)胺基)-2-甲基哌啶-1-甲酸苯甲酯(290mg，0.727mmol)於MeOH(20mL)中之溶液且所得混合物在25℃、在45psi H2下氫化18小時。TLC(DCM/MeOH，10：1)指示起始物質耗盡之後，過濾反應混合物且用MeOH洗滌濾餅。蒸發合併之濾液，得到呈白色固體狀之外消旋-N-((3R,6R)-6-甲基哌啶-3-基)-7H-吡咯并[2,3-d]嘧啶-4-胺(180mg，100%)。
步驟3. 外消旋-1-((2R,5R)-5-((7H-吡咯并[2,3-d]嘧啶-4-基)胺基)-2-甲基哌啶-1-基)丙-2-烯-1-酮。在0℃，向外消旋-N-((3R,6R)-6-甲 基哌啶-3-基)-7H-吡咯并[2,3-d]嘧啶-4-胺(130mg，0.563mmol)於NaHCO3水溶液(1mL)及THF(1mL)中之攪拌溶液中逐滴添加丙烯醯氯(55.7mg，0.619mmol)。添加之後，所得混合物在0℃攪拌3小時。TLC(CH2Cl2/MeOH/NH4OH=10：1：1)指示外消旋-N-((3R,6R)-6-甲基哌啶-3-基)-7H-吡咯并[2,3-d]嘧啶-4-胺完全耗盡。反應混合物用H2O(5mL)稀釋且用EtOAc(5mL*4)萃取，合併之有機層用鹽水洗滌，經Na2SO4乾燥且濃縮，得到粗產物，藉由製備型TLC純化，得到外消旋-1-((2R,5R)-5-((7H-吡咯并[2,3-d]嘧啶-4-基)胺基)-2-甲基哌啶-1-基)丙-2-烯-1-酮(30mg，18.75%)。
步驟4. 1-[(2S,5S)-2-甲基-5-(7H-吡咯并[2,3-d]嘧啶-4-基胺基)哌啶-1-基]丙-2-烯-1-酮及1-[(2R,5R)-2-甲基-5-(7H-吡咯并[2,3-d]嘧啶-4-基胺基)哌啶-1-基]丙-2-烯-1-酮。外消旋-1-((2R,5R)-5-((7H-吡咯并[2,3-d]嘧啶-4-基)胺基)-2-甲基哌啶-1-基)丙-2-烯-1-酮藉由對掌性SFC純化，得到兩個峰(立體化學結構任意指定)：Pk1，1-[(2S,5S)-2-甲基-5-(7H-吡咯并[2,3-d]嘧啶-4-基胺基)哌啶-1-基]丙-2-烯-1-酮(5.1mg)及Pk2，1-[(2R,5R)-2-甲基-5-(7H-吡咯并[2,3-d]嘧啶-4-基胺基)哌啶-1-基]丙-2-烯-1-酮(5.2mg)。
SFC條件：管柱：ChiralPak IC 250x4.6mm I.D.，5μm；移動相：乙醇(0.05%DEA)/CO2 5%至40%；流速：2.35mL/min；波長：215nm
Pk1：1H NMR(400MHz,MeOH-d4)δ 8.15(s,1H),7.06(d,J=3.5Hz,1H),6.64(d,J=3.3Hz,1H),6.28(br s,1H),5.95(br s,1H),5.34(br s,1H),4.59(br s,1H),4.38(br s,2H),3.53-3.34(m,1H),2.25-2.09(m,2H),1.80(br s,1H),1.57-1.45(m,1H),1.29(d,J=6.8Hz,3H)。Pk2：1H NMR(400MHz,MeOH-d4)δ 8.16(s,1H),7.07(d,J=3.5Hz,1H),6.65(d,J=3.3Hz,1H),6.30(br s,1H),5.96(br s,1H),5.35 (br s,1H),4.59(s,1H),4.50-4.22(m,2H),3.52-3.34(m,1H),2.23-2.17(m,2H),1.89-1.76(m,1H),1.57-1.48(m,1H),1.29(s,3H)。
實例116：外消旋-1-((1R,4R,5S)-4-(7H-吡咯并[2,3-d]嘧啶-4-基胺基)-2-氮雜雙環[3.2.1]辛-2-基)丙-2-烯-1-酮。關於類似環系統之製備，參見(Tetrahedron, 2012,68,7848)。步驟1.外消旋-(1R,3S,4S)-2-苯甲基-2-氮雜雙環[2.2.1]庚烷-3-甲酸甲酯。向帕爾瓶中添加外消旋-2-氮雜雙環[2.2.1]庚-5-烯-3-甲酸(1S,3S,4R)-甲酯2-苯甲酯(1.0g，4.11mmol)、EtOAc/HOAc(10：1，20mL)及10% Pd/C(50mg)。反應物在40psi H2下振盪4小時。經由Celite®墊過濾反應物且移除溶劑，得到外消旋-2-氮雜雙環[2.2.1]庚烷-3-甲酸(1R,3S,4S)-甲酯2-苯甲酯(990mg)。GC/MS 245。1H NMR(400MHz,CHCl3)δ 1.16-1.51(m,3 H)1.53-1.75(m,2 H)1.89-2.08(m,2 H)2.56(d,J=3.90Hz,1 H)2.72(s,1 H)3.36(s,1 H)3.68-3.87(m,4 H)7.12-7.45(m,5 H)。
步驟2. 外消旋-((1R,3S,4S)-2-苯甲基-2-氮雜雙環[2.2.1]庚-3-基)甲醇。在0℃，向外消旋-2-氮雜雙環[2.2.1]庚烷-3-甲酸(1R,3S,4S)-甲酯2-苯甲酯(2.2g，9.0mmol)於THF(20mL)中之溶液中添加LAH(9.05mL，1M於THF中)。添加之後，將反應物溫至室溫且攪拌12小時。將反應混合物傾入1N NaOH/Et2O中且分離各層。收集有機層且用乙酸乙酯萃取水層(2次)。合併有機萃取物，用鹽水洗滌且乾燥(Na2SO4)。移除溶劑，得到油狀物(1.52g，78%)，其不經進一步純化即使用。GC/MS 217。1H NMR(400MHz,CHCl3)δ 1.11-1.43(m,3 H)1.51-1.72(m,2 H)1.81(d,J=9.76Hz,1 H)1.95-2.12(m,1 H)2.17-2.28(m,2 H)3.17-3.38(m,2 H)3.60-3.81(m,2 H)4.16(q,J=7.15Hz,1 H)7.18-7.41(m,5 H)。
步驟3. 外消旋-(1R,4R,5S)-4-疊氮基-2-苯甲基-2-氮雜雙環[3.2.1]辛烷。在室溫下，向含有外消旋-((1R,3S,4S)-2-苯甲基-2-氮雜雙環 [2.2.1]庚-3-基)甲醇(2.0g，9.20mmol)於DCM(150mL)中的燒瓶中添加Bu4N3(2.97g，10.1mmol)。將反應物冷卻至-78℃且添加Xtal-FluorE(2.37g，4.25mmol)。歷經2小時將反應混合物溫至室溫。2小時之後，反應物用3.75N NaOH(100mL)淬滅。分離各層且收集有機層，乾燥(Na2SO4)且移除溶劑，得到粗產物，藉由層析(二氧化矽，EtOAc/Hep，5%至45%)純化，得到外消旋-(1R,4R,5S)-4-疊氮基-2-苯甲基-2-氮雜雙環[3.2.1]辛烷(1.0g，45%)。GC/MS 242。1H NMR(400MHz,CHCl3)δ 1.08-1.51(m,3 H)1.69-1.99(m,2 H)2.15(d,J=11.32Hz,1 H)2.33-2.48(m,2 H)2.73(d,J=13.27Hz,1 H)3.19(br s,1 H)3.34-3.60(m,3 H)7.14-7.44(m,5 H)。
步驟4. 外消旋-(1R,4R,5S)-2-苯甲基-2-氮雜雙環[3.2.1]辛-4-胺。向含有rac-(1R,4R,5S)-4-疊氮基-2-苯甲基-2-氮雜雙環[3.2.1]辛烷(1.9g，7.84mmol)的燒瓶中添加THF：H2O(10：1，20mL)及PPh3(2.3g，8.62mmol)。將反應物加熱至50℃隔夜，接著冷卻至室溫。真空移除溶劑，得到白色固體。藉由層析(二氧化矽，MeOH/DCM/NH4OH(10：1 MeOH/NH4OH)純化，得到呈油狀之外消旋-(1R,4R,5S)-2-苯甲基-2-氮雜雙環[3.2.1]辛-4-胺(1.25g，73%)。GC/MS 216。1H NMR(400MHz,CHCl3)δ 1.12-1.47(m,3 H)1.68-1.94(m,2 H)2.06(d,J=12.10Hz,1 H)2.17-2.30(m,1 H)2.36-2.52(m,2 H)2.74(br s,1 H)3.13(t,J=4.68Hz,1 H)3.35-3.55(m,3 H)7.15-7.45(m,5 H)。
步驟5. 外消旋-N-((1R,4R,5S)-2-苯甲基-2-氮雜雙環[3.2.1]辛-4-基)-2-氯-7H-吡咯并[2,3-d]嘧啶-4-胺。向含有外消旋-(1R,4R,5S)-2-苯甲基-2-氮雜雙環[3.2.1]辛-4-胺(1.23g，5.68mmol)的燒瓶中添加n-BuOH(10mL)、DIPEA(2.2mL，12.5mmol)及2,4-二氯-7H-吡咯并[2,3-d]嘧啶(1.07g，5.69mmol)。混合物加熱至80℃隔夜。濃縮反應混合物且用DCM/H2O稀釋殘餘物。分離各層且萃取水層(2×EtOAc)。 合併有機萃取物，用鹽水洗滌，乾燥(Na2SO4)且移除溶劑，得到油狀物，層析(二氧化矽，EtOAc/Hep，80%至100%)之後，得到外消旋-N-((1R,4R,5S)-2-苯甲基-2-氮雜雙環[3.2.1]辛-4-基)-2-氯-7H-吡咯并[2,3-d]嘧啶-4-胺(1.44g，68%)。LC/MS(M+H)368.1。1H NMR(400MHz,CHCl3)δ 1.24-1.34(m,2 H)1.37-1.61(m,3 H)1.71(s,2 H)1.76-2.04(m,4 H)2.65(br s,3 H)3.21(br s,1 H)3.38-3.57(m,2 H)4.16(q,J=7.41Hz,1 H)6.42(br s,1 H)7.09(br s,1 H)。
步驟6. 外消旋-N-((1R,4R,5S)-2-氮雜雙環[3.2.1]辛-4-基)-7H-吡咯并[2,3-d]嘧啶-4-胺。向含有外消旋-N-((1R,4R,5S)-2-苯甲基-2-氮雜雙環[3.2.1]辛-4-基)-2-氯-7H-吡咯并[2,3-d]嘧啶-4-胺(1.22g，3.3mmol)的圓底燒瓶中添加EtOH(40mL)、10% Pd/C(400mg)及甲酸銨(1.08g，16.6mmol)。反應混合物加熱回流24小時。經由Celite®墊過濾反應物且移除溶劑，得到粗外消旋-N-((1R,4R,5S)-2-氮雜雙環[3.2.1]辛-4-基)-7H-吡咯并[2,3-d]嘧啶-4-胺，其不經進一步純化即使用。LC/MS(M+H)244.1。1H NMR(400MHz,MeOH-d 4)δ 1.29-1.63(m,4 H)1.80(d,J=9.76Hz,1 H)2.09(d,J=12.10Hz,1 H)2.69(d,J=3.90Hz,1 H)2.84(d,J=14.05Hz,1 H)3.29(d,J=4.68Hz,1 H)3.49(br s,1 H)4.04(t,J=4.10Hz,1 H)6.65(d,J=3.51Hz,1 H)7.12(d,J=3.51Hz,1 H)8.12(s,1 H)。
步驟7. 外消旋-1-((1R,4R,5S)-4-((7H-吡咯并[2,3-d]嘧啶-4-基)胺基)-2-氮雜雙環[3.2.1]辛-2-基)丙-2-烯-1-酮。在0℃，向含有外消旋-N-((1R,4R,5S)-2-氮雜雙環[3.2.1]辛-4-基)-7H-吡咯并[2,3-d]嘧啶-4-胺(129mg，0.53mmol)於DCM中的燒瓶中添加DIPEA(0.31mL，1.75mL)。30分鐘之後，添加丙烯醯氯(59.3mg，0.64mmol，於5mLDCM中)。反應物在室溫下攪拌1小時，接著傾入水/DCM中。分離各層且萃取水層(2×DCM)。合併有機萃取物，乾燥(Na2SO4)且移除溶 劑，得到粗外消旋-1-((1R,4R,5S)-4-((7H-吡咯并[2,3-d]嘧啶-4-基)胺基)-2-氮雜雙環[3.2.1]辛-2-基)丙-2-烯-1-酮(110mg)，藉由RP-HPLC純化一部分，得到(6.5mg)純物質。LC/MS(M+H)298.2。
實例117：1-[(2S,5S)-2-(羥基甲基)-5-(7H-吡咯并[2,3-d]嘧啶-4-基胺基)哌啶-1-基]丙-2-烯-1-酮.
實例118：1-[2-(羥基甲基)-5-(7H-吡咯并[2,3-d]嘧啶-4-基胺基)哌啶-1-基]丙-2-烯-1-酮。實例118：如實例7中所述製備，但步驟7至10中使用(2S,5S)-5-((2-氯-7-甲苯磺醯基-7H-吡咯并[2,3-d]嘧啶-4-基)胺基)-2-(羥基甲基)哌啶-1-甲酸苯甲酯(另一種順式異構體，pk2)。LC/MS(M+H)302.2。1H NMR(400MHz,MeOH-d 4)δ 1.72-2.22(m,4 H)2.81-2.99(m,1 H)3.65-3.85(m,2 H)3.88-4.17(m,2 H)4.25-4.45(m,1 H)5.80(d,J=12.10Hz,1 H)6.26(d,J=16.78Hz,1 H)6.80-6.99(m,2 H)7.39(br s,1 H)8.21-8.40(m,1 H)。
實例119：1-[(4aS,8aS)-4-(7H-吡咯并[2,3-d]嘧啶-4-基)六氫-2H-吡啶并[4,3-b][1,4]噁 -6(5H)-基]丙-2-烯-1-酮。如實例1中製備，但其中使用(4aS,8aS)-六氫-2H-吡啶并[4,3-b][1,4]噁-6(7H)-甲酸第三丁酯代替(R)-3-胺基哌啶-1-甲酸第三丁酯。LC/MS(M+H)314.2。1H NMR(400MHz,CHCl3)δ 1.32-1.58(m,2 H)2.45-2.76(m,2 H)3.46-3.95(m,3 H)3.98-4.14(m,2 H)4.80(d,J=12.49Hz,1 H)5.10(d,J=12.88Hz,1 H)5.74(d,J=11.52Hz,1 H)6.22-6.57(m,2 H)6.90(dd,J=16.88,10.44Hz,1 H)7.08-7.29(m,2 H)8.50(s,1 H)9.98(br s,1 H)。
實例120：1-(4-{[(3S,4R)-1-丙烯醯基-4-氟哌啶-3-基]胺基}-7H-吡咯并[2,3-d]嘧啶-5-基)丙-2-烯-1-酮.
實例121：外消旋-1-((2R,3S)-3-((7H-吡咯并[2,3-d]嘧啶-4-基)胺基)-2-甲基哌啶-1-基)丙-2-烯-1-酮。如實例12中製備，但其中使用外 消旋-(2R,3S)-3-胺基-2-甲基哌啶-1-甲酸苯甲酯代替(R)-3-胺基哌啶-1-甲酸第三丁酯。LC/MS(M+H)286.4。
實例122：1-((3aR,7aR)-3a-甲基-1-(7H-吡咯并[2,3-d]嘧啶-4-基)六氫-1H-吡咯并[2,3-c]吡啶-6(2H)-基)丙-2-烯-1-酮。如實例59製備1-((3aR,7aR)-3a-甲基-1-(7H-吡咯并[2,3-d]嘧啶-4-基)六氫-1H-吡咯并[2,3-c]吡啶-6(2H)-基)丙-2-烯-1-酮，但步驟5中使用(4-((3aS,7aR)-6-苯甲基-3a-甲基八氫-1H-吡咯并[2,3-c]吡啶-1-基)-7H-吡咯并[2,3-d]嘧啶。LC/MS(M+H)312.2。
實例123：1-[(5S)-2,2-二甲基-5-(7H-吡咯并[2,3-d]嘧啶-4-基胺基)哌啶-1-基]丙-2-烯-1-酮。關於製備，參見實例61及實例67。
實例124及125： 實例124：1-[(2R,5R)-2-乙基-5-(7H-吡咯并[2,3-d]嘧啶-4-基胺基)哌啶-1-基]丙-2-烯-1-酮.
實例125：1-[(2S,5S)-2-乙基-5-(7H-吡咯并[2,3-d]嘧啶-4-基胺基)哌啶-1-基]丙-2-烯-1-酮。以藉由對掌性SFC分離(峰1及峰2)的光學純反式胺為起始物，如實例9製備順式衍生物。Pk1：1-[(2R,5R)-2-乙基-5-(7H-吡咯并[2,3-d]嘧啶-4-基胺基)哌啶-1-基]丙-2-烯-1-酮。LC/MS(M+H)300.3。室溫下的1H NMR似乎顯示兩組信號，其可能來源旋轉異構體。345K下之1HNMR：(500MHz,DMSO-d6)δ 11.22(br s,1H),8.05(br s,1H),6.96-6.94(m,1H),6.69-6.63(m,1H),6.58-6.55(m,1H),6.35(s,1H),5.82-5.78(m,1 H),5.30-5.28(m,1H),4.30-4.24(m,3H),3.07(表觀br s，水+1H),2.05(m,1H),1.95(m,1H),1.62(m,2H),1.55-1.35(m,2H),0.75(t,J=10Hz,3H)。Pk2：1-[(2S,5S)-2-乙基-5-(7H-吡咯并[2,3-d]嘧啶-4-基胺基)哌啶-1-基]丙-2-烯-1-酮。LC/MS(M+H)300.3。345K下之1H NMR：(500MHz,DMSO-d6)δ 11.22(br s,1H),8.05(br s,1H),6.96-6.94(m,1H),6.69-6.63(m, 1H),6.58-6.55(m,1H),6.35(s,1H),5.82-5.78(m,1 H),5.30-5.28(m,1H),4.30-4.24(m,3H),3.07(表觀br s，水+1H),2.05(m,1H),1.95(m,1H),1.62(m,2H),1.55-1.35(m,2H),0.75(t,J=10Hz,3)。
實例126及127： 實例126：1-((1S,4S,5R)-4-(7H-吡咯并[2,3-d]嘧啶-4-基胺基)-2-氮雜雙環[3.2.1]辛-2-基)丙-2-烯-1-酮.
實例127：1-((1R,4R,5S)-4-(7H-吡咯并[2,3-d]嘧啶-4-基胺基)-2-氮雜雙環[3.2.1]辛-2-基)丙-2-烯-1-酮。藉由對掌性RP-HPLC(IA，21x250mm，5um，CO2/0.1% NH4OH於EtOH中，80：20 A/B保持10分鐘，40℃，75mL/min)純化實例116之外消旋產物來製備實例126及127，其絕對立體化學結構任意指定。
Pk1：Rt=5.67min(IA，4.6x100mm，5um，CO2/0.1% NH4OH於EtOH中，800：20保持10min)，實例126：LC/MS(M+H)297.9。Pk2：Rt=5.72min(同上)，實例127：LC/MS(M+H)297.9。
實例128：1-[(3R,5S)-3-甲基-5-(7H-吡咯并[2,3-d]嘧啶-4-基胺基)哌啶-1-基]丙-2-烯-1-酮。關於1-[(3R,5S)-3-甲基-5-(7H-吡咯并[2,3-d]嘧啶-4-基胺基)哌啶-1-基]丙-2-烯-1-酮之製備，參見實例14、步驟8。峰2：1H NMR(400MHz,DMSO-d6)δ 11.53(br s,1H),8.10(d,J=14.6Hz,1H),7.38-7.23(m,1H),7.08(br s,1H),6.94-6.79(m,1H),6.56(br s,1H),6.12(dd,J=7.8,16.8Hz,1H),5.75-5.64(m,1H),4.71(d,J=11.8Hz,1H),4.49-4.30(m,1H),4.03(d,J=11.5Hz,1H),2.81-2.54(m,1H),2.42-2.15(m,1H),2.06(d,J=12.3Hz,1H),1.62(br s,1H),1.38-1.18(m,1H),0.99-0.88(m,3H)。LCMS(M+H)285.9。
實例129：外消旋-1-[(2S,5R)-2-甲基-5-(7H-吡咯并[2,3-d]嘧啶-4-基胺基)哌啶-1-基]丙-2-烯-1-酮。關於外消旋-1-[(2S,5R)-2-甲基-5-(7H-吡咯并[2,3-d]嘧啶-4-基胺基)哌啶-1-基]丙-2-烯-1-酮之製備，參 見實例5、步驟8。1H NMR(400MHz,DMSO-d6)δ 11.53(br s,1H),8.12(d,J=12.8Hz,1H),7.30(dd,J=6.8,18.8Hz,1H),7.10(br s,1H),6.89-6.71(m,1H),6.56(d,J=1.8Hz,1H),6.10(dd,J=2.1,16.7Hz,1H),5.72-5.61(m,1H),4.81(br s,0.5H),4.56(d,J=10.3Hz,0.5H),4.37(br s,0.5H),4.20-3.95(m,1.5H),2.96(t,J=11.9Hz,0.5H),2.60(t,J=12.0Hz,0.5H),1.92-1.59(m,4H),1.30-1.07(m,3H)。
實例130：1-{(3R,4R)-4-甲基-3-[甲基(7H-吡咯并[2,3-d]嘧啶-4-基)胺基]哌啶-1-基}丙-2-烯-1-酮。如實例12、步驟4中製備，但其中使用N-甲基-N-((3R,4R)-4-甲基哌啶-3-基)-7H-吡咯并[2,3-d]嘧啶-4-胺作為胺搭配物。LC/MS(M+H)300.1。1H NMR(400MHz,DMSO-d6)δ 0.82-1.19(m,3 H)1.49-1.85(m,2 H)2.41(br s,1 H)3.34(s,3 H)3.39-4.08(m,4 H)4.86(br s,1 H)5.48-5.78(m,1 H)6.12(d,J=16.39Hz,1 H)6.56(br s,1 H)6.74-6.93(m,1 H)7.14(br s,1 H)8.10(s,1 H)11.66(br s,1 H)。
實例131：1-[(1S,6R)-8-(7H-吡咯并[2,3-d]嘧啶-4-基)-3,8-二氮雙環[4.2.0]辛-3-基]丙-2-烯-1-酮。如實例12中製備，但步驟1中使用(1S,6R)-3,8-二氮雙環[4.2.0]辛烷-3-甲酸第三丁酯。LC/MS(M+H)284.1。
實例132：外消旋-1-[(3S,4S)-4-甲基-3-(7H-吡咯并[2,3-d]嘧啶-4-基胺基)哌啶-1-基]丙-2-烯-1-酮。如實例12中製備，但步驟1中使用外消旋-(3R,4R)-3-胺基-4-甲基哌啶-1-甲酸第三丁酯。LC/MS(M+H)286.2。1H NMR(400MHz,DMSO-d6)δ 0.97(d,J=6.87Hz,3 H)1.39-1.63(m,1 H)1.84(d,J=10.44Hz,1 H)2.00-2.22(m,1 H)2.89(t,J=10.30Hz,1 H)3.98-4.19(m,1 H)4.26-4.52(m,1 H)5.33(d,J=9.34Hz,1 H)5.66(d,J=8.79Hz,1 H)5.89(d,J=16.21Hz,1 H)6.06(d,J=15.66Hz,1 H)6.33(dd,J=16.76,10.44Hz,1 H)6.60-6.87(m,2 H)7.07(br s,1 H)7.97-8.21(m,1 H)11.46(br s,1 H)。
實例133：1-{(3R)-3-[甲基(7H-吡咯并[2,3-d]嘧啶-4-基)胺基]哌啶-1-基}丙-2-烯-1-酮。如實例12中製備，但步驟1中使用(R)-3-(甲基胺基)哌啶-1-甲酸第三丁酯。LC/MS(M+H)285.2。1H NMR(500MHz,DMSO-d 6)δ ppm 1.49-1.53(m,1 H),1.80-1.82(d,J=9.28Hz,2 H),1.90-1.95(m,1 H),2.55-2.63(m,1 H),2.85-2.90(t,J=11.48Hz,0.5 H),2.99-3.04(t,J=12.7Hz,0.5 H),3.22-3.24(d,J=11.72Hz,3 H),4.03(m,1 H),4.44(m,1 H),4.67(m,1 H),5.64-5.69(t,J=13.2Hz,1 H),6.09-6.12(dd,J=2.0,16.7Hz,1 H),6.55-6.57(d,J=9.28Hz,1 H),6.75-6.84(m,1 H),7.13(t,1 H),8.06-8.11(m,1 H),11.65(br s,1 H)。
實例134：1-[(1R,6S)-8-(7H-吡咯并[2,3-d]嘧啶-4-基)-3,8-二氮雙環[4.2.0]辛-3-基]丙-2-烯-1-酮。如實例12中製備，但步驟1中使用(1R,6S)-3,8-二氮雙環[4.2.0]辛烷-3-甲酸第三丁酯。LC/MS(M+H)284.1。
實例135及136： 實例135：(2E)-1-[(3R)-3-{[5-(2-甲氧基乙基)-7H-吡咯并[2,3-d]嘧啶-4-基](甲基)胺基}-哌啶-1-基]丁-2-烯-1-酮.
實例136：1-[(3R)-3-{[5-(2-甲氧基乙基)-7H-吡咯并[2,3-d]嘧啶-4-基](甲基)胺基}哌啶-1-基]丙-2-烯-1-酮。如實例12中製備，但步驟1及步驟4中使用(R)-3-(甲基胺基)哌啶-1-甲酸第三丁酯及4-氯-5-(2-甲氧基乙基)-7-甲苯磺醯基-7H-吡咯并[2,3-d]嘧啶，(E)-丁-2-烯酸及丙烯酸與EDCI/DIEA/DCM組合使用。Ex 135：LC/MS(M+H)358.1。Ex 136：LC/MS(M+H)344.1。
實例137：1-[(3R)-3-{[5-(4-羥基苄基)-7H-吡咯并[2,3-d]嘧啶-4-基]胺基}哌啶-1-基]丙-2-烯-1-酮。如實例12中製備，但步驟1中使用5-(4-(苯甲氧基)苯甲基)-4-氯-7H-吡咯并[2,3-d]嘧啶且使用在氯置換之 後移除苯甲基保護基之另一步驟。在步驟4中，將丙烯酸與EDC/DIPEA/DMAP/DMF組合使用。LC/MS(M+H)378.1。
實例138：(2E)-1-[(3R)-3-{[5-(4-羥基苄基)-7H-吡咯并[2,3-d]嘧啶-4-基]胺基}哌啶-1-基]丁-2-烯-1-酮。如實例12中製備，但步驟1中使用5-(4-(苯甲氧基)苯甲基)-4-氯-7H-吡咯并[2,3-d]嘧啶且使用在氯置換之後移除苯甲基保護基之另一步驟。在步驟4中，將(E)-丁-2-烯酸與EDC/DIPEA/DMAP/DMF組合使用。Ex 138：LC/MS(M+H)=392.0。
實例139：1-[(3R)-3-{[5-(4-羥基苯甲基)-7H-吡咯并[2,3-d]嘧啶-4-基]胺基}哌啶-1-基]-2-甲基丙-2-烯-1-酮。如實例12中製備，但步驟1中使用5-(4-(苯甲氧基)苯甲基)-4-氯-7H-吡咯并[2,3-d]嘧啶且使用在氯置換之後移除苯甲基保護基之另一步驟。在步驟4中，將(E)-丁-2-烯酸與EDC/DIPEA/DMAP/DMF組合使用。Ex 139：LC/MS(M+H)392.3。
實例140至148：
根據以下流程製備實例140至148。
實例140
步驟1. 4-氯-N,N-二甲基-7H-吡咯并[2,3-d]嘧啶-5-甲醯胺。向燒瓶中添加4-氯-7H-吡咯并[2,3-d]嘧啶-5-甲酸(200mg，1.01mmol)、二甲基胺(82.5mg，1.01mmol)及CH3CN(2mL)。10分鐘之後，添加HATU(476mg，1.21mmol)及DIEA(0.44mL，2.43mmol)。反應混合物在室溫下攪拌2小時，接著傾入水/DCM中。分離各層且有機萃取物 用水、鹽水洗滌且乾燥(Na2SO4)。移除溶劑，得到粗物質，藉由層析(二氧化矽，MeOH/DCM，0至10%)純化，得到4-氯-N,N-二甲基-7H-吡咯并[2,3-d]嘧啶-5-甲醯胺(100mg，44%)。LC/MS(M+H)225.1。
步驟2. (R)-3-((5-(二甲基胺甲醯基)-7H-吡咯并[2,3-d]嘧啶-4-基)胺基)哌啶-1-甲酸第三丁酯。向含有4-氯-N,N-二甲基-7H-吡咯并[2,3-d]嘧啶-5-甲醯胺(100mg，0.44mmol)於二噁烷/水(2mL/0.5mL)中的微波管中添加(R)-3-胺基哌啶-1-甲酸第三丁酯(267mg，1.34mmol)及K2CO3(123mg，0.89mmol)。反應混合物加熱至120℃隔夜，接著冷卻。將混合物傾入EtOAc/水中且分離各層且用水、鹽水洗滌有機萃取物，且乾燥(Na2SO4)。移除溶劑，得到粗物質，藉由層析(二氧化矽，EtOAc/Hep，90%至100%)純化，得到(R)-3-((5-(二甲基胺甲醯基)-7H-吡咯并[2,3-d]嘧啶-4-基)胺基)哌啶-1-甲酸第三丁酯(75mg，43%)。LC/MS(M+H)389.3。
步驟3. (R)-N,N-二甲基-4-(哌啶-3-基胺基)-7H-吡咯并[2,3-d]嘧啶-5-甲醯胺。含有(R)-3-((5-(二甲基胺甲醯基)-7H-吡咯并[2,3-d]嘧啶-4-基)胺基)-哌啶-1-甲酸第三丁酯(70mg，0.18mmol)於DCM(2mL)中的燒瓶用4N HCl之二噁烷溶液(0.360mL，1.44mmoL)處理。反應物在室溫下攪拌2小時，接著移除溶劑，得到(R)-N,N-二甲基-4-(哌啶-3-基胺基)-7H-吡咯并[2,3-d]嘧啶-5-甲醯胺(50mg，70%)。
步驟4. (R)-4-((1-丙烯醯基哌啶-3-基)胺基)-N,N-二甲基-7H-吡咯并[2,3-d]嘧啶-5-甲醯胺.
向含有(R)-N,N-二甲基-4-(哌啶-3-基胺基)-7H-吡咯并[2,3-d]嘧啶-5-甲醯胺(40mg，0.14mmol)於DMF(2mL)中的燒瓶中添加丙烯酸(0.01mL，0.12mmol)、EDCI(47mg，0.23mmol)及DIEA(0.06mL，0.35mmol)。反應物在室溫下攪拌2小時，接著傾入水/乙酸乙酯中。分離各層且有機萃取物用水洗滌，乾燥(Na2SO4)且移除溶劑，得到粗 (R)-4-((1-丙烯醯基哌啶-3-基)胺基)-N,N-二甲基-7H-吡咯并[2,3-d]嘧啶-5-甲醯胺，藉由RP-HPLC純化，得到純產物(48mg，63%)。LC/MS(M+H)343.3。
實例151：(2E)-1-[(3R)-3-{[5-(2-羥基乙基)-7H-吡咯并[2,3-d]嘧啶-4-基]胺基}哌啶-1-基]丁-2-烯-1-酮.
步驟1. (R)-3-((5-(2-((第三丁基二甲基矽烷基)氧基)乙基)-7H-吡咯并[2,3-d]嘧啶-4-基)胺基)哌啶-1-甲酸第三丁酯。向含有5-(2-((第三丁基二甲基矽烷基)氧基)乙基)-4-氯-7H-吡咯并[2,3-d]嘧啶(1.0g，3.2mmol)於二噁烷/水(10ml/6mL)中的燒瓶中添加(R)-3-胺基哌啶-1-甲酸第三丁酯及K2CO3(1.33g，9.6mmol)。將混合物加熱至100℃維持30小時且冷卻至室溫。將反應混合物傾入乙酸乙酯/鹽水中且分離各層。收集有機萃取物，乾燥(Na2SO4)且移除溶劑，得到油狀物，層析(二氧化矽，MeOH/DCM，0至10%)之後，得到(R)-3-((5-(2-((第三丁基二甲基矽烷基)-氧基)乙基)-7H-吡咯并[2,3-d]嘧啶-4-基)胺基)哌啶-1-甲酸第三丁酯(914mg，60%)。LC/MS(M+H)476.5。
步驟2. (R)-2-(4-(哌啶-3-基胺基)-7H-吡咯并[2,3-d]嘧啶-5-基)乙醇。向含有(R)-3-((5-(2-((第三丁基二甲基矽烷基)氧基)乙基)-7H-吡咯并[2,3-d]嘧啶-4-基)胺基)哌啶-1-甲酸第三丁酯(914mg，1.92mmol)中添加二噁烷(8mL)，隨後添加4M HCl/二噁烷(3mL)。攪拌反應混合物4小時。添加乙醚，且過濾固體，得到呈鹽酸鹽形式之(R)-2-(4-(哌啶-3-基胺基)-7H-吡咯并[2,3-d]嘧啶-5-基)乙醇(750mg)。LC/MS(M+H)262.3。
步驟3. (2E)-1-[(3R)-3-{[5-(2-羥基乙基)-7H-吡咯并[2,3-d]嘧啶-4-基]胺基}哌啶-1-基]丁-2-烯-1-酮。向含有(R)-2-(4-(哌啶-3-基胺基)-7H-吡咯并[2,3-d]嘧啶-5-基)乙醇(100mg，0.38mmol)於DCM(3mL)中的燒瓶中添加反-丁烯酸(27mg，0.30mmol)、EDCI(81.5mg，0.42mmol)、DIEA(0.67mL，3.83mmol)及DMAP(2.30mg，0.02mmol)。攪拌反應混合物3小時，接著傾入水/DCM中。分離各層且將有機萃取物乾燥(Na2SO4)且移除溶劑，得到114mg粗物質，藉由層析(二氧化矽，MeOH/DCM，0至10%)純化，接著藉由RP-HPLC純化，得到(2E)-1-[(3R)-3-{[5-(2-羥基乙基)-7H-吡咯并[2,3-d]嘧啶-4-基]胺基}哌啶-1-基]丁-2-烯-1-酮(26mg，21%)。LC/MS(M+H)330.3。1H NMR(400MHz,DMSO-d 6)δ 1.33-1.86(m,5 H)2.77(m,2 H)2.86-3.20(m,2 H)3.54-3.79(m,3H)3.84-4.21(m,2 H)5.05-5.46(m,1 H)6.21-6.63(m,2 H)6.84(s,1 H)6.96-7.31(m,1 H)8.04(br s,1 H)11.25(br s,1 H)。
實例152：1-[(3R)-3-{[5-(2-羥基乙基)-7H-吡咯并[2,3-d]嘧啶-4-基]胺基}哌啶-1-基]-2-甲基丙-2-烯-1-酮。如實例151中製備，但步驟3中使用甲基丙烯酸。LC/MS(M+H)330.3。
實例153：2-甲基-1-[(3R)-3-(3-甲基-3,4-二氫-1,5,6,8-四氮雜苊-5(1H)-基)哌啶-1-基]丙-2-烯-1-酮.
步驟1. (R)-3-((5-溴-7-((2-(三甲基矽烷基)乙氧基)甲基)-7H-吡咯并[2,3-d]嘧啶-4-基)胺基)哌啶-1-甲酸第三丁酯。向5-溴-4-氯-7-((2-(三甲基矽烷基)乙氧基)甲基)-7H-吡咯并[2,3-d]嘧啶(2.0g，5.5mmol)於二噁烷/水(10mL：5mL)中之溶液中添加(R)-3-胺基哌啶-1-甲酸第三丁酯(2.21g，11.0mmol)及K2CO3(1.52g，11.0mmol)。反應混合物加熱至100℃維持72小時，接著冷卻至室溫。反應混合物用水(10mL)稀釋且含水混合物用乙酸乙酯萃取(3次)。合併之有機萃取物用水、鹽水洗滌且乾燥(Na2SO4)。移除溶劑，得到油狀物，層析(二氧化矽，EtOAc/Hep，0至50%)之後，得到(R)-3-((5-溴-7-((2-(三甲基矽烷基)乙氧基)甲基)-7H-吡咯并[2,3-d]嘧啶-4-基)胺基)哌啶-1-甲酸第三丁酯(600mg，41%)。LC/MS(M+H)528.3。1H NMR(400MHz,CDCl3)δ -0.26--0.01(m,9 H)0.69-0.91(m,2 H)1.29(s,9 H)1.51-1.93(m,4 H)3.12-3.31(m,1 H)3.38-3.51(m,2 H)3.53(d,J=14.05Hz,3 H)4.29(br s,1 H)5.36-5.54(m,2 H)6.11(d,J=7.61Hz,1 H)6.87-7.03(m,1 H)8.17-8.30(m,1 H)。
步驟2. (R)-3-(烯丙基(5-溴-7-((2-(三甲基矽烷基)乙氧基)甲基)-7H-吡咯并[2,3-d]嘧啶-4-基)胺基)哌啶-1-甲酸第三丁酯。向含有(R)-3-((5-溴-7-((2-(三甲基矽烷基)乙氧基)甲基)-7H-吡咯并[2,3-d]嘧啶-4-基)胺基)哌啶-1-甲酸第三丁酯(100mg，0.19mmol)於THF(4mL)中的燒瓶中添加NaH(8.4mg，0.21mmol)。15分鐘之後，添加烯丙基碘(64mg，0.38mmol)且反應物在40℃攪拌2小時。將混合物傾入水/EtOAc中且分離各層。收集有機層，乾燥(Na2SO4)且移除溶劑，得到(R)-3-(烯丙基(5-溴-7-((2-(三甲基矽烷基)乙氧基)甲基)-7H-吡咯并[2,3-d]嘧啶-4-基)胺基)哌啶-1-甲酸第三丁酯。LC/MS(M+H)568.3。1H NMR(400MHz,CDCl3)δ -0.22--0.01(m,9 H)0.72-0.96(m,3 H)1.15-1.46(m,11 H)2.65(t,J=11.81Hz,1 H)2.92-3.07(m,1 H)3.30 -3.60(m,2 H)3.93-4.35(m,6 H)5.04(d,J=10.15Hz,1 H)5.21(d,J=17.18Hz,1 H)5.44-5.59(m,2 H)5.79-5.99(m,1 H)7.13-7.23(m,1 H)8.36(s,1 H)。
步驟3. (R)-3-(3-亞甲基-1-((2-(三甲基矽烷基)乙氧基)甲基)-3,4-二氫-1,5,6,8-四氮雜苊-5(1H)-基)哌啶-1-甲酸第三丁酯。向含有(R)-3-(烯丙基(5-溴-7-((2-(三甲基矽烷基)乙氧基)甲基)-7H-吡咯并[2,3-d]嘧啶-4-基)胺基)哌啶-1-甲酸第三丁酯(400mg，0.71mmol)的燒瓶中添加DMF(5mL)、KOAc(173mg，1.76mmol)及Pd(PPh3)4(83.7mg，0.07mmol)。將燒瓶加熱至85℃維持5小時，接著冷卻至室溫。反應混合物用水(10mL)稀釋且含水混合物用乙酸乙酯萃取。合併有機萃取物，用鹽水洗滌，乾燥(Na2SO4)且移除溶劑，得到粗產物，層析(二氧化矽，EtOAc/Hep，0至25%)之後，得到兩種主要溶離份：F1：(R)-3-(3-亞甲基-3,4-二氫-1,5,6,8-四氮雜苊-5(1H)-基)哌啶-1-甲酸第三丁酯及F2：(R)-3-(3-甲基-1,5,6,8-四氮雜苊-5(1H)-基)哌啶-1-甲酸第三丁酯。F1：LC/MS(M+H)486.3。F2：LC/MS(M+H)486.3。
步驟4. (3R)-第三丁基3-(3-甲基-1-((2-(三甲基矽烷基)乙氧基)甲基)-3,4-二氫-1,5,6,8-四氮雜-苊-5(1H)-基)哌啶-1-甲酸第三丁酯。向含有(R)-3-(3-亞甲基-3,4-二氫-1,5,6,8-四氮雜苊-5(1H)-基)哌啶-1-甲酸第三丁酯(420mg，0.86mmol)的帕爾瓶中添加乙醇(10mL)及10% Pd/C(104.8mg)。反應物在室溫下、在40psi H2下振盪3小時，接著經由Celite®墊過濾。墊用甲醇洗滌且移除溶劑，得到(3R)-3-(3-甲基-3,4-二氫-1,5,6,8-四氮雜苊-5(1H)-基)哌啶-1-甲酸第三丁酯(422mg，100%)，其不經進一步純化即使用。LC/MS(M+H)488.5。
步驟5. 3-甲基-5-((R)-哌啶-3-基)-1,3,4,5-四氫-1,5,6,8-四氮雜苊。向含有(3R)-3-(3-甲基-1-((2-(三甲基矽烷基)乙氧基)甲基)-3,4-二氫-1,5,6,8-四氮雜-苊-5(1H)-基)哌啶-1-甲酸第三丁酯(422mg，0.86 mmol)的燒瓶中添加DCM(10mL)及TFA(5mL)。反應混合物在室溫下攪拌3小時，接著真空濃縮。將殘餘物溶解於甲醇中，接著添加NH4OH(10mL)。在室溫下攪拌混合物3小時且真空移除溶劑且殘餘物藉由層析(二氧化矽，MeOH/DCM，0至10%)純化，得到3-甲基-5-((R)-哌啶-3-基)-1,3,4,5-四氫-1,5,6,8-四氮雜苊(300mg，135%鹽污染物)。LC/MS(M+H)258.3。
步驟6. 2-甲基-1-((3R)-3-(3-甲基-3,4-二氫-1,5,6,8-四氮雜苊-5(1H)-基)哌啶-1-基)丙-2-烯-1-酮。向含有3-甲基-5-((R)-哌啶-3-基)-1,3,4,5-四氫-1,5,6,8-四氮雜苊(75mg，0.29mmol)的燒瓶中添加THF(5mL)及TEA(0.1mL，0.58mmol)。將混合物冷卻至0℃，接著添加甲基丙烯醯氯(30.4mg，0.29mmol)。在室溫下攪拌5小時之後，用乙酸乙酯/水稀釋反應物。分離各層且收集有機層，乾燥(Na2SO4)且移除溶劑，得到粗物質，層析(二氧化矽，MeOH/DCM，0至15%)之後，得到2-甲基-1-((3R)-3-(3-甲基-3,4-二氫-1,5,6,8-四氮雜苊-5(1H)-基)哌啶-1-基)丙-2-烯-1-酮(5.0mg，5%)。LC/MS(M+H)=326.4。1H NMR(400MHz,CDCl3)δ 1.11-1.34(m,3 H)1.54-2.11(m,8 H)2.82-3.28(m,3 H)3.41-3.65(m,1 H)3.88-4.25(m,1 H)4.54(br s,2 H)4.94-5.19(m,2 H)6.66(s,1 H)8.33(br s,1 H)9.47(br s,1 H)。
實例154：(2E)-1-[(3R)-3-(3-甲基-3,4-二氫-1,5,6,8-四氮雜苊-5(1H)-基)哌啶-1-基]丁-2-烯-1-酮。如實例153中製備，但步驟6中使用反-巴豆醯氯代替甲基丙烯醯氯。LC/MS(M+H)326.4。
實例155：1-[(3R)-3-(3-甲基-3,4-二氫-1,5,6,8-四氮雜苊-5(1H)-基)哌啶-1-基]丙-2-烯-1-酮。如實例153中製備，但步驟6中使用丙烯醯氯代替甲基丙烯醯氯。LC/MS(M+H)312.2。
實例156：4-{[(3R)-1-丙烯醯基哌啶-3-基]胺基}-1H-吡咯并[2,3-b]吡啶-5-甲腈.
步驟1. (R)-4-((1-苯甲基哌啶-3-基)胺基)-1H-吡咯并[2,3-b]吡啶-5-甲腈。向微波管中添加4-氯-1H-吡咯并[2,3-b]吡啶-5-甲腈(172mg，0.97mmol)、(R)-1-苯甲基-哌啶-3-胺(553mg，2.91mmol)及NMP(0.5mL)。將混合物加熱至130℃維持2小時，接著冷卻至室溫。用水/乙酸乙酯稀釋混合物且分離各層。有機萃取物用水洗滌，乾燥(Na2SO4)且移除溶劑，得到粗物質，層析(二氧化矽，EtOAc/Hep，0至100%)之後，得到(R)-4-((1-苯甲基哌啶-3-基)胺基)-1H-吡咯并[2,3-b]吡啶-5-甲腈(249mg，77%)。LC/MS(M+H)332.3。1H NMR(400MHz,DMSO-d 6)δ 1.39-1.80(m,5 H)2.38(br s,2H)2.56-2.73(m,1 H)3.50(s,2 H)4.23(br s,1 H)6.44(d,J=8.59Hz,1 H)6.55(dd,J=3.71,1.95Hz,1 H)7.10-7.40(m,6 H)8.04(s,1 H)11.77(br s,1 H)。
步驟2. (R)-4-(哌啶-3-基胺基)-1H-吡咯并[2,3-b]吡啶-5-甲腈。向含有(R)-4-((1-苯甲基哌啶-3-基)胺基)-1H-吡咯并[2,3-b]吡啶-5-甲腈(155mg，0.47mmol)的燒瓶中添加乙醇(3mL)、甲酸銨(296mg，4.68mmol)及Pd(OH)2(32.3mg，0.02mmol)。將混合物加熱至100℃維持2小時，接著冷卻至室溫。經由Celite®過濾混合物且移除溶劑，得到粗物質，層析(二氧化矽，MeOH/DCM，0至40%)之後，得到(R)-4-(哌啶-3-基胺基)-1H-吡咯并[2,3-b]吡啶-5-甲腈(71mg，63%)。LC/MS(M+H)242.3。
步驟3. 4-{[(3R)-1-丙烯醯基哌啶-3-基]胺基}-1H-吡咯并[2,3-b]吡啶-5-甲腈。向含有(R)-4-(哌啶-3-基胺基)-1H-吡咯并[2,3-b]吡啶-5-甲腈(25mg，0.1mmol)的燒瓶中添加THF(1mL)及TEA(30μL，0.2mmol)。將混合物冷卻至0℃，接著添加丙烯醯氯(7.5μL，0.10mmol)且攪拌反應物1小時。用水/乙酸乙酯稀釋混合物且分離各層。有機萃取物用水、鹽水洗滌且乾燥(Na2SO4)。真空移除溶劑，得到粗物質， 層析(二氧化矽，MeOH/DCM，0至15%)之後，得到4-{[(3R)-1-丙烯醯基哌啶-3-基]胺基}-1H-吡咯并[2,3-b]吡啶-5-甲腈(17mg，55%)。LC/MS(M+H)296.2。1H NMR(400MHz,DMSO-d 6)δ 1.47(br s,1 H)1.61-1.79(m,2 H)1.92-2.14(m,1 H)2.64-3.21(m,2 H)3.76-4.26(m,2 H)4.43(d,J=11.13Hz,1 H)5.45-5.70(m,1 H)5.92-6.19(m,1 H)6.44-6.89(m,3 H)7.23(br s,1 H)7.90-8.10(m,1 H)11.81(br s,1 H)。
實例157：3-[4-({(3R)-1-[(2E)-4-(二甲胺基)丁-2-烯醯基]哌啶-3-基}胺基)-7H-吡咯并[2,3-d]嘧啶-5-基]丙腈.
步驟1. (R)-3-((5-(2-氰基乙基)-7H-吡咯并[2,3-d]嘧啶-4-基)胺基)哌啶-1-甲酸第三丁酯.
在0℃，向含有(R)-3-((5-(2-羥基乙基)-7H-吡咯并[2,3-d]嘧啶-4-基)胺基)哌啶-1-甲酸第三丁酯(400mg，1.11mmol)於DCM(6.0mL)中的燒瓶中添加CH3SO2Cl(0.10mL，1.33mmol)及DIPEA(0.6mL，3.32mmol)。混合物在0℃攪拌30分鐘，接著傾入水/DCM中。分離各層且收集有機萃取物且乾燥(Na2SO4)。移除溶劑，得到粗(R)-3-((5-(2-((甲磺醯基)氧基)乙基)-7H-吡咯并[2,3-d]嘧啶-4-基)胺基)哌啶-1-甲酸第三丁酯(540mg)，其不經純化即用於下一步驟中。向粗(R)3-((5-(2-((甲磺醯基)氧基)乙基)-7H-吡咯并[2,3-d]嘧啶-4-基)胺基)哌啶-1-甲酸第三丁酯(540mg，1.23mmol)中添加DMF(5mL)及NaCN(303mg，6.1mmol)。反應物在50℃攪拌30分鐘，接著傾入水/乙酸乙酯中。分離各層且收集有機萃取物且乾燥(Na2SO4)。移除溶劑，得到粗物質，層析(二氧化矽，MeOH/DCM，0至5%)之後，得到(R)-3-((5-(2-氰基乙基)-7H-吡咯并[2,3-d]嘧啶-4-基)胺基)哌啶-1-甲酸第三丁酯(302mg，66%)。LC/MS(M+H)371.4。
步驟2. (R)-3-(4-(哌啶-3-基胺基)-7H-吡咯并[2,3-d]嘧啶-5-基)丙 腈。向含有(R)-3-((5-(2-氰基乙基)-7H-吡咯并[2,3-d]嘧啶-4-基)胺基)哌啶-1-甲酸第三丁酯(302mg，0.82mmol)的燒瓶中添加DCM(2mL)及TFA(0.32mL)。混合物在室溫下攪拌4小時且移除溶劑，得到粗(R)-3-(4-(哌啶-3-基胺基)-7H-吡咯并[2,3-d]嘧啶-5-基)丙腈，其不經進一步純化即使用。LC/MS(M+H)271.3。
步驟3. 3-[4-({(3R)-1-[(2E)-4-(二甲胺基)丁-2-烯醯基]哌啶-3-基}胺基)-7H-吡咯并[2,3-d]嘧啶-5-基]丙腈。向含有(R)-3-(4-(哌啶-3-基胺基)-7H-吡咯并[2,3-d]嘧啶-5-基)丙腈(100mg，0.37mmol)的燒瓶中添加DCM(2mL)、EDCI(78mg，0.41mmol)、(E)-4-(二甲胺基)丁-2-烯酸(61mg，0.37mmol)、DIPEA(0.6mL，3.7mmol)及DMAP(2.2mg，0.018mmol)。在室溫下攪拌混合物隔夜。用飽和NaHCO3及DCM稀釋反應物。分離各層且收集有機萃取物且乾燥(Na2SO4)。移除溶劑，得到粗3-[4-({(3R)-1-[(2E)-4-(二甲胺基)丁-2-烯醯基]哌啶-3-基}胺基)-7H-吡咯并[2,3-d]嘧啶-5-基]丙腈，藉由RP-HPLC純化，得到純物質(32.8mg)。LC/MS(M+H)382.1。
實例158：3-[4-({(3R)-1-[(2E)-4-羥基丁-2-烯醯基]哌啶-3-基}胺基)-7H-吡咯并[2,3-d]嘧啶-5-基]丙腈。如實例157中製備，但步驟3中所用酸為(E)-4-羥基丁-2-烯酸。LC/MS(M+H)355.3。
實例159：(2E)-1-[(3R)-3-{[5-(2-羥基-2-甲基丙基)-7H-吡咯并[2,3-d]嘧啶-4-基]胺基}哌啶-1-基]丁-2-烯-1-酮。如實例53中製備，但最後步驟中使用(E)-丁-2-烯醯氯代替丙烯醯氯。
實例160：外消旋-(2E)-1-[(3S,4R)-4-羥基-3-(7H-吡咯并[2,3-d]嘧啶-4-基胺基)哌啶-1-基]丁-2-烯-1-酮。如實例64中製備，但最後步驟中使用(E)-丁-2-烯醯氯代替丙烯醯氯。LC/MS(M+H)302.1。
實例161：1-[(2R,5R)-2-(羥基甲基)-5-(7H-吡咯并[2,3-d]嘧啶-4-基胺基)哌啶-1-基]丙-2-烯-1-酮。關於製備，參見實例7。
實例162：1-{(3R,5S)-3-[(5-氯-7H-吡咯并[2,3-d]嘧啶-4-基)胺基]-5-羥基哌啶-1-基}丙-2-烯-1-酮.
步驟1. (3S,5R)-3-((第三丁基二甲基矽烷基)氧基)-5-((5-氯-7H-吡咯并[2,3-d]嘧啶-4-基)胺基)哌啶-1-甲酸第三丁酯。(3R,5S)-3-胺基-5-((第三丁基二甲基矽烷基)-氧基)哌啶-1-甲酸第三丁酯(200mg，0.61mmol)、4,5-二氯-7H-吡咯并[2,3-d]嘧啶(136mg，0.73mmol)及DIPEA(156mg，1.21mmol)於n-BuOH(5mL)中之混合物加熱至80℃維持20小時。LC-MS顯示剩餘約60% 4,5-二氯-7H-吡咯并[2,3-d]嘧啶。添加200mg(3R,5S)-3-胺基-5-((第三丁基二甲基矽烷基)氧基)哌啶-1-甲酸第三丁酯，且反應混合物加熱至90℃維持20小時。將反應混合物蒸發至乾燥，得到粗物質，層析(二氧化矽，DCM/MeOH，100：0至90：10)之後，得到呈黃色固體狀之(3S,5R)-3-((第三丁基二甲基矽烷基)氧基)-5-((5-氯-7H-吡咯并[2,3-d]嘧啶-4-基)胺基)哌啶-1-甲酸第三丁酯(290mg，83%)。LC/MS(M+H)482.1。
步驟2. N-((3R,5S)-5-((第三丁基二甲基矽烷基)氧基)哌啶-3-基)-5-氯-7H-吡咯并[2,3-d]嘧啶-4-胺。向(3S,5R)-3-((第三丁基二甲基矽烷基)氧基)-5-((5-氯-7H-吡咯并[2,3-d]嘧啶-4-基)胺基)哌啶-1-甲酸第三丁酯(290mg，0.60mmol)於CH2Cl2(10mL)中之0℃攪拌溶液中添加TFA(3mL)。所得混合物在室溫下攪拌2小時之後，TLC(DCM/MeOH，10：1)顯示起始物質完全耗盡。將反應混合物蒸發至乾燥，接著藉由層析(二氧化矽，EtOAc/MeOH，100：0至80：20)純化，得到呈黃色固體狀之N-((3R,5S)-5-((第三丁基二甲基矽烷基)氧基)哌啶-3-基)-5-氯-7H-吡咯并[2,3-d]嘧啶-4-胺(120mg，52.4%)。
步驟3. 1-((3S,5R)-3-((第三丁基二甲基矽烷基)氧基)-5-((5-氯-7H-吡咯并[2,3-d]嘧啶-4-基)胺基)哌啶-1-基)丙-2-烯-1-酮。向N-((3R,5S)-5-((第三丁基二甲基矽烷基)氧基)哌啶-3-基)-5-氯-7H-吡咯并 [2,3-d]嘧啶-4-胺(100mg，0.26mmol)及DIPEA(68mg，0.52mmol)於THF-H2O(5mL，v/v=1：1)中之0℃攪拌溶液中添加丙烯醯氯(28.5mg，0.31mmol)。添加之後，所得混合物在室溫下攪拌20分鐘。TLC(DCM/MeOH，10：1)顯示起始物質完全耗盡。將反應混合物蒸發至乾燥且粗物質不經純化即用於下一步驟中。
步驟4. 1-((3R,5S)-3-((5-氯-7H-吡咯并[2,3-d]嘧啶-4-基)胺基)-5-羥基哌啶-1-基)丙-2-烯-1-酮。在0℃，向含有粗1-((3S,5R)-3-((第三丁基二甲基矽烷基)氧基)-5-((5-氯-7H-吡咯并[2,3-d]嘧啶-4-基)胺基)哌啶-1-基)丙-2-烯-1-酮溶解於THF(5mL)中的燒瓶中添加TBAF(0.3mL，1M於THF中)。添加之後，所得混合物在室溫下攪拌18小時。LC-MS顯示起始物質完全耗盡。將反應混合物蒸發至乾燥且粗物質藉由RP-HPLC(鹼調節劑)純化，得到呈白色固體狀之1-((3R,5S)-3-((5-氯-7H-吡咯并[2,3-d]嘧啶-4-基)胺基)-5-羥基哌啶-1-基)丙-2-烯-1-酮(31mg)。HNMR顯示存在一些TBAF，因此藉由RP-HPLC(TFA調節劑)進一步純化，得到呈白色固體狀之1-((3R,5S)-3-((5-氯-7H-吡咯并[2,3-d]嘧啶-4-基)胺基)-5-羥基哌啶-1-基)丙-2-烯-1-酮(13mg，16.7)。1H NMR(400MHz,DMSO-d6)δ 11.82(br s,1H),8.20(br s,1H),8.13(d,J=12.3Hz,1H),7.36(dd,J=7.9,18.2Hz,1H),7.23(d,J=13.3Hz,1H),6.79(dd,J=10.7,16.7Hz,1H),6.35(dd,J=10.4,16.7Hz,1H),6.01-5.83(m,1H),5.61(d,J=12.5Hz,1H),5.51-5.29(m,1H),4.45(br s,1H),4.39-4.27(m,1H),4.04-3.74(m,3H),3.51(d,J=14.3Hz,1H),3.11(d,J=11.8Hz,1H),2.08-1.97(m,1H),1.83(d,J=13.1Hz,1H)。
實例163：4-{[(3R,6S)-1-丙烯醯基-6-甲基哌啶-3-基]胺基}-7H-吡咯并[2,3-d]嘧啶-5-甲腈。如實例18中製備，但步驟1中使用4-氯-7H-吡咯并[2,3-d]嘧啶-5-甲腈。LC/MS(M+H)311.4。1H NMR(400MHz,CDCl3)δ 1.04-1.27(m,3 H)1.59-2.08(m,5 H)2.76(br s,1 H)4.04- 4.24(m,1 H)4.44-4.82(m,2 H)5.45(d,J=7.02Hz,1 H)5.56-5.70(m,1 H)6.24(dd,J=16.78,1.95Hz,1 H)6.60(dd,J=16.59,10.73Hz,1 H)7.19(s,1 H)7.60(s,1 H)8.36(s,1 H)。
實例164：4-{[(3R,6S)-1-丙烯醯基-6-甲基哌啶-3-基]胺基}-7H-吡咯并[2,3-d]嘧啶-5-甲醯胺。如實例18中製備，但步驟1中使用4-氯-7H-吡咯并[2,3-d]嘧啶-5-甲腈。醯胺為使用HBr/AcOH移除Z異構體的副產物。LC/MS(M+H)328.4。1H NMR(400MHz,CD3OD)δ 1.02-1.29(m,3 H)1.54-2.06(m,5 H)2.51-2.73(m,1 H)2.91(br s,1 H)3.96(br s,2 H)5.66(d,J=1.56Hz,1 H)5.96-6.20(m,1 H)6.72(dd,J=16.78,10.54Hz,1 H)8.06(s,1 H)9.65(d,J=7.02Hz,1 H)。
實例165：4-{[(3R,6S)-1-丙烯醯基-6-甲基哌啶-3-基]胺基}-1H-吡咯并[2,3-b]吡啶-3-甲腈。如實例2中製備，但使用(2S,5R)-5-胺基-2-甲基哌啶-1-甲酸第三丁酯代替(R)-3-胺基哌啶-1-甲酸第三丁酯。LC/MS(M+H)310.3。1H NMR(400MHz,CDCl3)δ 1.15-1.36(m,3 H)1.60-1.86(m,3 H)1.98-2.12(m,1 H)2.54-2.78(m,1 H)3.42-3.52(m,2 H)5.12-5.29(m,1 H)5.59-5.63(m,1 H)5.64-5.73(m,1 H)6.19-6.31(m,1 H)6.44(br s 1 H)6.45-6.62(m,1 H)7.24(br s,1 H)7.52-7.69(m,1 H)7.96-8.10(m,1 H)。
實例166：1-[1-甲基-7-(7H-吡咯并[2,3-d]嘧啶-4-基胺基)-1,4,6,7-四氫-5H-咪唑并[4,5-C]吡啶-5-基]丙-2-烯-1-酮.
步驟1. 3-溴-N-甲基-5-硝基吡啶-4-胺。在室溫下，向3-溴-4-氯-5-硝基吡啶(10g，42mmol)於THF(100mL)中之溶液中緩慢添加30% MeNH2/H2O(20mL，210mmol)。添加之後，反應混合物在室溫下攪拌3小時。TLC(石油醚/EtOAc，4：1)顯示起始物質完全耗盡。將反應混合物分配於EtOAc(300mL)與水(200mL)之間且有機層經Na2SO4乾燥且濃縮至乾燥，得到呈黃色固體狀之3-溴-N-甲基-5-硝基吡啶-4-胺 (8g，80%)，其不經進一步純化即直接用於下一步驟。1H NMR(400MHz,CDCl3)δ 3.22(d,J=5.52Hz,3 H)7.15(br s,1 H)8.47(s,1 H)8.90(s,1 H)。
步驟2. 5-溴-N4-甲基吡啶-3,4-二胺。在室溫下，向粗3-溴-N-甲基-5-硝基吡啶-4-胺(8g，34.56mmol)於AcOH(200ml)中之溶液中添加Fe(11.6g，207.34mmol)。所得混合物加熱至80℃維持3小時。TLC(EtOAc)顯示起始物質完全耗盡。過濾反應混合物且濃縮濾液至乾燥，接著藉由層析(二氧化矽，MeOH/DCM，0%至10%)純化，得到8g 5-溴-N4-甲基-吡啶-3,4-二胺(產率100%)。
步驟3. 7-溴-1-甲基-1H-咪唑并[4,5-c]吡啶。向5-溴-N4-甲基吡啶-3,4-二胺(8g，40mmol)於原甲酸三甲酯(200mL)中之攪拌溶液中添加TsOH‧H2O(344mg，1.8mmol)。接著在80℃攪拌反應物4小時。TLC(EtOAc)顯示起始物質完全耗盡。將反應混合物濃縮至乾燥，接著藉由層析(二氧化矽，MeOH/EtOAc，0%至10%)純化，得到6.5g 7-溴-1-甲基-1H-咪唑并[4,5-c]吡啶(產率77%)。1H NMR(400MHz,DMSO-d6)δ 4.09(s,3 H)8.43(d,J=6.27Hz,2 H)8.92(s,1 H)。
步驟4. N-(二苯亞甲基)-1-甲基-1H-咪唑并[4,5-C]吡啶-7-胺。向7-溴-1-甲基-1H-咪唑并[4,5-c]吡啶(5.5g，26.2mmol)及NHCPh2(7.07g，39.3mmol)於無水甲苯(200mL)中之攪拌溶液中添加BINAP(1.7g，2.62mmol)及Cs2CO3(34g，104.8mmol)。添加之後，反應物在真空下脫氣且用N2淨化若干次。接著在N2下，向反應混合物中添加Pd(OAc)2(588mg，2.62mmol)。將懸浮液在真空下脫氣且用N2淨化若干次。反應混合物在130℃攪拌12小時。LCMS顯示起始物質完全耗盡。過濾反應混合物且濃縮濾液至乾燥，接著藉由層析(二氧化矽，MeOH/EtOAc，0%至10%)純化，得到呈黃色固體狀之N-(二苯亞甲基)-1-甲基-1H-咪唑并[4,5-c]吡啶-7-胺(6.2g，76%)。LC/MS(M+H) 312.9。
步驟5. 1-甲基-1H-咪唑并[4,5-c]吡啶-7-胺。向N-(二苯亞甲基)-1-甲基-1H-咪唑并[4,5-c]吡啶-7-胺(6.2g，20mmol)於MeOH(150mL)中之攪拌溶液中添加NaOAc(4.24g，52mmol)及NH2OH．HCl(2.78g，40mmol)。混合物在80℃攪拌12小時之後，TLC(DCM/MeOH，10：1)顯示起始物質完全耗盡。過濾反應混合物且濃縮濾液至乾燥，接著藉由層析(二氧化矽，MeOH/DCM，0%至30%)純化，得到呈白色固體狀之1-甲基-1H-咪唑并[4,5-c]吡啶-7-胺(5g，100%，包括一些無機鹽)。
步驟6. N-(1-甲基-1H-咪唑并[4,5-C]吡啶-7-基)乙醯胺。1-甲基-1H-咪唑并[4,5-c]吡啶-7-胺(3.3g，22.3mmol)於乙酸酐(20mL)中之溶液在60℃攪拌4小時。TLC(DCM/MeOH，10：1)顯示起始物質完全耗盡。反應混合物用飽和碳酸鈉(20mL)淬滅。將溶液濃縮至乾燥且藉由層析(二氧化矽，MeOH/DCM，0%至30%)純化粗產物，得到呈黃色油狀之N-(1-甲基-1H-咪唑并[4,5-c]吡啶-7-基)乙醯胺(2g，47%，經歷2個步驟)。
步驟7. 7-乙醯胺基-5-苯甲基-1-甲基-1H-咪唑并[4,5-c]吡啶-5-鎓。向N-(1-甲基-1H-咪唑并[4,5-c]吡啶-7-基)乙醯胺(2g，10.5mmol)於甲苯(20mL)中之攪拌溶液中添加BnBr(1.8g，10.5mmol)。混合物在110℃攪拌12小時之後，TLC(DCM/MeOH，10：1)顯示起始物質完全耗盡。過濾反應混合物，得到呈白色固體狀之7-乙醯胺基-5-苯甲基-1-甲基-1H-咪唑并[4,5-c]吡啶-5-鎓(2.6g，88%)。1H NMR(400MHz,DMSO-d6)δ 3.91-4.18(m,3 H)5.84(s,2 H)7.32-7.65(m,5 H)8.69-9.01(m,2 H)9.77(s,1 H)。
步驟8. N-(5-苯甲基-1-甲基-4,5,6,7-四氫-1H-咪唑并[4,5-c]吡啶-7-基)乙醯胺。在-10℃，向7-乙醯胺基-5-苯甲基-1-甲基-1H-咪唑并 [4,5-c]吡啶-5-鎓(500mg，1.8mmol)於MeOH(10mL)中之攪拌溶液中逐份添加NaBH4(140mg，3.6mmol)。混合物在相同溫度下攪拌30分鐘之後，TLC(DCM/MeOH，10：1)顯示起始物質完全耗盡。將反應混合物濃縮至乾燥且粗產物藉由層析(二氧化矽，MeOH/DCM，0%至10%)純化，得到呈黃色油狀之N-(5-苯甲基-1-甲基-4,5,6,7-四氫-1H-咪唑并[4,5-c]吡啶-7-基)乙醯胺(180mg，36%)。
步驟9. 5-苯甲基-1-甲基-4,5,6,7-四氫-1H-咪唑并[4,5-c]吡啶-7-胺。N-(5-苯甲基-1-甲基-4,5,6,7-四氫-1H-咪唑并[4,5-c]吡啶-7-基)乙醯胺(100mg，0.36mmol)於6M HCl溶液(5mL)中之溶液在70℃攪拌12小時。TLC(DCM/MeOH，10：1)顯示起始物質完全耗盡。反應混合物與EtOH共沸3次，得到呈黃色固體狀之化合物5-苯甲基-1-甲基-4,5,6,7-四氫-1H-咪唑并[4,5-c]吡啶-7-胺(100mg，95%)。1H NMR(400MHz,CHCl3)δ 1.86(br s,2 H)2.62-2.76(m,1 H)3.23-3.33(m,1 H)3.62-3.73(m,2 H)3.67-3.72(m,1 H)3.83(s,1 H)3.74-3.81(m,1 H)3.84-3.93(m,1 H)7.17-7.55(m,5 H)。
步驟10. 5-苯甲基-N-(2-氯-7H-吡咯并[2,3-d]嘧啶-4-基)-1-甲基-4,5,6,7-四氫-1H-咪唑并[4,5-c]吡啶-7-胺。5-苯甲基-1-甲基-4,5,6,7-四氫-1H-咪唑并[4,5-c]吡啶-7-胺(300mg，1.08mmol)、DIPEA(697mg，5.4mmol)及2,4-二氯-7H-吡咯并[2,3-d]嘧啶(244mg，1.3mmol)於n-BuOH(10mL)中之混合物加熱至135℃隔夜。LC-MS展示反應完成。將反應混合物冷卻至室溫且蒸發至乾燥。將殘餘物用EtOAc(30mL)稀釋且用水(20mL)洗滌。用EtOAc(30mL)萃取水層。合併之有機層用水及鹽水洗滌，經Na2SO4乾燥且濃縮，得到粗產物，經由層析(二氧化矽，EtOAc/石油醚，10%至80%)純化，得到呈黃色固體狀之5-苯甲基-N-(2-氯-7H-吡咯并[2,3-d]嘧啶-4-基)-1-甲基-4,5,6,7-四氫-1H-咪唑并[4,5-c]吡啶-7-胺(250mg，60%)。LC/MS(M+H)393.9。
步驟11. 1-甲基-N-(7H-吡咯并[2,3-d]嘧啶-4-基)-4,5,6,7-四氫-1H-咪唑并[4,5-c]吡啶-7-胺。在Ar氛圍下，向帕爾氫化瓶中添加10%乾燥Pd/C(10mg)。接著添加5-苯甲基-N-(2-氯-7H-吡咯并[2,3-d]嘧啶-4-基)-1-甲基-4,5,6,7-四氫-1H-咪唑并[4,5-c]吡啶-7-胺(100mg，0.25mmol)於MeOH(10mL)中之溶液且所得混合物在50psi H2下、在30℃氫化72小時。接著經由Celite®墊過濾反應溶液且用MeOH洗滌濾餅3次。濃縮合併之濾液，得到呈黃色油狀之1-甲基-N-(7H-吡咯并[2,3-d]嘧啶-4-基)-4,5,6,7-四氫-1H-咪唑并[4,5-c]吡啶-7-胺(60mg，89.5%)，其不進一步處理即直接用於下一步驟。
步驟12. 1-(7-((7H-吡咯并[2,3-d]嘧啶-4-基)胺基)-1-甲基-6,7-二氫-1H-咪唑并[4,5-c]吡啶-5(4H)-基)丙-2-烯-1-酮。在0℃，向1-甲基-N-(7H-吡咯并[2,3-d]嘧啶-4-基)-4,5,6,7-四氫-1H-咪唑并[4,5-c]吡啶-7-胺(60mg，0.22mmol)於THF(2mL)及水(2mL)中之攪拌溶液中添加DIPEA(86mg，0.67mmol)及丙烯醯氯(24mg，0.27mmol)。所得混合物在0℃攪拌2小時之後，LCMS顯示起始物質完全耗盡。反應混合物用H2O(20mL)稀釋且用EtOAc(30mL×2)萃取。合併之有機萃取物用鹽水洗滌，經Na2SO4乾燥且濃縮，得到粗產物，藉由HPLC進一步純化，得到呈白色固體狀之1-(7-((7H-吡咯并[2,3-d]嘧啶-4-基)胺基)-1-甲基-6,7-二氫-1H-咪唑并[4,5-c]吡啶-5(4H)-基)丙-2-烯-1-酮(1.5mg，2.5%)。LC/MS(M+H)324.2。1H NMR(400MHz,DMSO-d6)δ 2.02-2.14(m,1 H)2.26-2.38(m,1 H)2.61-2.73(m,1 H)3.44-3.52(m,3 H)3.59(dd,J=14.43,2.64Hz,1 H)3.91-4.21(m,2 H)4.36-4.52(m,1 H)5.04-5.63(m,1 H)5.88-6.39(m,1 H)6.52-6.64(m,1 H)6.99-7.10(m,1 H)7.59-7.85(m,1 H)8.17-8.27(m,1 H)11.56(br s,1 H)。
實例167至196
起始模板A(2-溴-N-異丙基-5-((2-(三甲基矽烷基)乙氧基)甲基)-5H-吡咯并[2,3-b]吡-7-甲醯胺及2-溴-5-((2-(三甲基矽烷基)乙氧基)甲基)-5H-吡咯并[2,3-b]吡)係如WO2010/063634及Journal of Medicinal Chemistry,56(4),1677-1692(2013)中所述製備。
根據以下合成程序製備實例165至196。
步驟1：(a)前驅物330(CONHiPr)。製備2-溴-N-異丙基-5-((2-(三甲基矽烷基)乙氧基)甲基)-5H-吡咯并[2,3-b]吡-7-甲醯胺(330)於甲苯中之0.1M溶液。將胺搭配物(150μmol，2.0eq.)分配至8ml反應瓶中。將Cs2CO3(48.9mg，150μmol，2.0eq.)分配至各小瓶中。在N2氛圍下，向各小瓶中添加750μl(75μmol，1.0eq.)2-溴-N-異丙基-5-((2-(三甲基矽烷基)乙氧基)甲基)-5H-吡咯并[2,3-b]吡-7-甲醯胺溶液，隨後添加Pd2(dba)3(6.9mg，7.5μmol，0.1eq.)，接著添加dppf(2.5mg，10μmol，0.13eq.)。將小瓶加蓋且在100℃振盪16小時。依據LC-MS認為反應完成之後，在減壓下蒸發溶劑。粗產物用H2O(1mL)洗滌且嚴格地用EtOAc(1mL×3)洗滌。收集且濃縮有機層，獲得步驟1之中間物。
(b)前驅物329(H)。製備2-溴-5-((2-(三甲基矽烷基)乙氧基)甲基)-5H-吡咯并[2,3-b]吡(329)於二噁烷中之0.1M溶液。將胺搭配物(150μmol，2.0eq.)分配至8ml反應瓶中。在N2氛圍下，向各小瓶中 添加t-BuONa(14.4mg，150μmol，2.0eq.)，隨後添加750μl(75μmol，1.0eq.)2-溴-5-((2-(三甲基矽烷基)乙氧基)甲基)-5H-吡咯并[2,3-b]吡溶液、Pd2(dba)3(6.9mg，7.5μmol，0.1eq.)及Ruphos(4.2mg，9μmol，0.12eq.)。將小瓶加蓋且在110℃振盪16小時。依據LC-MS認為反應完成之後，在減壓下蒸發溶劑。粗產物用H2O(1mL)洗滌且嚴格地用EtOAc(1mL×3)洗滌。收集有機層且濃縮，獲得步驟1之中間物。
步驟2：脫除保護基(脫除Boc及脫除SEM)。將1mL TFA/DCM(v/v=1/7)分配至含有步驟1之中間物的小瓶中。將小瓶加蓋且在30℃振盪4小時。在減壓下蒸發溶劑。向各小瓶中添加1.2mL NH3．H2O/MeOH(v/v=1/3)。將小瓶加蓋且在30℃振盪2小時。依據LC-MS認為反應完成之後，在減壓下蒸發溶劑，獲得步驟2之中間物。
步驟3：醯化。將500μl無水DMF分配至含有步驟2之中間物的小瓶中。向各小瓶中添加DIEA(29mg，225μmol，3.0eq.)，隨後在低於0℃之溫度下添加丙烯醯氯(8.1mg，90μmol，1.2eq.)。小瓶在0℃保持15分鐘，接著在30℃振盪2小時。依據LC-MS認為反應完成之後，在減壓下蒸發溶劑，且藉由製備型HPLC純化殘餘物，得到最終產物。
實例199至212如下文流程中所述製備。
步驟1：鈴木偶合。在N2氛圍下，向8mL反應瓶中分配酸/酸酯(200μmol，2.0eq.)，隨後分配600μl(100μmol，1.0eq.)2-溴-7-碘-5-((2-(三甲基矽烷基)乙氧基)甲基)-5H-吡咯并[2,3-b]吡之CH3CN溶液(0.167M)、200μl甲苯、400μl(400μmol，4.0eq.)NaHCO3溶液(1.0M於H2O中)，接著分配Pd(dppf)Cl2(7.3mg，10μmol，0.1eq.)。將小瓶加蓋且在65℃振盪4小時。依據LC-MS認為反應完成之後，在減壓下蒸發溶劑，且殘餘物用H2O(1mL)洗滌且用EtOAc(1mL×3)萃 取。在減壓下濃縮有機層，獲得步驟1之中間物。
步驟2：N置換。在N2氛圍下，向含有得自步驟1之中間物的小瓶中添加t-BuONa(19.2mg，200μmol，2.0eq.)之溶液，隨後添加800μl(200μmol，2.0eq.)4-胺基哌啶-1-甲酸第三丁酯溶液(0.25M於二噁烷中)、Pd2(dba)3(9.2mg，10μmol，0.1eq.)及RuPhos(5.6mg，12μmol，0.12eq.)。將小瓶加蓋且在110℃振盪16小時。依據LC-MS認為反應完成之後，在減壓下蒸發溶劑，且殘餘物用H2O(1mL)洗滌且用EtOAc(1mL×3)萃取。在減壓下濃縮有機層，獲得步驟2之中間物。
步驟3及步驟4：脫除保護基(脫除Boc及脫除SEM)。將1mL TFA/DCM(1：7，v/v)分配至含有步驟2中間物的小瓶中。將小瓶加蓋且在30℃振盪16小時。在減壓下蒸發溶劑。向各小瓶中添加1.2mL NH3．H2O/MeOH(1：3，v/v)溶液。將小瓶加蓋且在30℃振盪2小時。依據LC-MS認為反應完成之後，在減壓下蒸發溶劑，獲得步驟3/4之中間物。
步驟5：醯化。在0℃，將八百(800)μl DMF分配至含有步驟3及步驟4之中間物的小瓶中，隨後分配DIEA(38.7mg，300μmol，3.0eq.)及丙烯醯氯(18mg，200μmol，2.0eq.)。小瓶在0℃保持15分鐘，接著在30℃振盪30分鐘。依據LC-MS認為反應完成之後，在減壓下蒸發溶劑。藉由製備型HPLC純化殘餘物，得到最終產物。
實例213至229如下文流程中詳述製備。
步驟1：O置換。將t-BuOK(33.6mg，300μmol，2.0eq.)分配至8mL反應瓶中，隨後分配600μl(150μmol，1.0eq.)2-溴-7-碘-5-((2-(三甲基矽烷基)乙氧基)甲基)-5H-吡咯并[2,3-b]吡溶液(0.25M於THF中)、600μl(600μmol，4.0eq.)第三丁基4-羥基哌啶-1-溶液(1.0 M於THF中)。將小瓶封端且在30℃振盪0.5小時，接著在80℃振盪16小時。依據LC-MS認為反應完成之後，在減壓下蒸發溶劑，且殘餘物用H2O(1mL)洗滌且用EtOAc(1mL×3)萃取。在減壓下濃縮有機層，獲得步驟1之中間物。
步驟2：鈴木偶合。在N2氛圍下，將步驟1中間物(0.15M於二噁烷中)分配至8mL反應瓶中，隨後分配Cs2CO3(97.7mg，300μmol，3.0eq.)、1mL(150μmol，1.0eq.)酸/酸酯溶液及Pd(dppf)Cl2(11mg，15μmol，0.1eq.)。將小瓶加蓋且在100℃振盪16小時。依據LC-MS認為反應完成之後，在減壓下蒸發溶劑，且殘餘物用H2O(1mL)洗滌且用EtOAc(1mL×3)萃取。在減壓下濃縮有機層，獲得步驟2之中間物。
步驟3及4：脫除保護基(脫除Boc及脫除SEM)。將1.5mL TFA/DCM(1：4，v/v)溶液分配至含有步驟2之中間物的小瓶中。將小瓶加蓋且在30℃振盪8小時。在減壓下蒸發溶劑。將2mL NH3．H2O/MeOH(1：3，v/v)溶液分配至各小瓶中。將小瓶加蓋且在30℃振盪2小時。依據LC-MS認為反應完成之後，在減壓下蒸發溶劑。蒸發溶劑，獲得步驟3之中間物。
步驟5：醯化。在0℃，將750μl DMF分配至含有步驟3之中間物的小瓶中，隨後分配DIEA(58mg，450μmol，3.0eq.)及丙烯醯氯(27mg，300μmol，2.0eq.)。小瓶在0℃保持0.5小時，接著在30℃振盪2小時。依據LC-MS認為反應完成之後，在減壓下蒸發溶劑。藉由製備型HPLC純化殘餘物，得到最終產物。
實例230至291如下文流程中所詳述製備。
對於通用一級胺(群組1)而言，步驟1條件為DMF/DIEA/HBTU/30℃/16小時。
對於具有氰基的一級胺(群組2)而言，步驟1條件為DMF/DIEA/HATU/60℃/16小時。
步驟1：醯胺形成。
群組1：將胺(150μmol，1.5eq.)置放於8mL反應瓶中，隨後將300μl DMF、500μl 2-((1-(第三丁氧基羰基)哌啶-4-基)胺基)-5-((2-(三甲基矽烷基)乙氧基)甲基)-5H-吡咯并[2,3-b]吡-7-甲酸(0.2M於DMF中；100μmol，1.0eq.)、DIEA(70μl，400μmol，4.0eq.)及HBTU(170μmol，1.7eq.)置放於各小瓶中。將小瓶加蓋且在30℃振盪16小時。依據LC-MS認為反應完成之後，在減壓下蒸發溶劑。將1mL飽和NaHCO3溶液添加至各小瓶中。所得混合物用EtOAc(2mL×3)萃取。合併有機層且經無水Na2SO4乾燥。在減壓下過濾且蒸發，得到粗中間物，其直接用於下一步驟。
群組2：將胺(150μmol，1.5eq.)置放於8mL反應瓶中，隨後置放500μl 2-((1-(第三丁氧基羰基)哌啶-4-基)胺基)-5-((2-(三甲基矽烷基)乙氧基)甲基)-5H-吡咯并[2,3-b]吡-7-甲酸(0.2M於DMF中；100μmol，1.0eq.)、DIEA(70μl，400μmol，4.0eq.)及300μl HATU溶液 (0.67M於DMF中；200μmol，2.0eq.)。將小瓶加蓋且在30℃振盪16小時。依據LC-MS認為反應完成之後，在減壓下蒸發溶劑。將1mL飽和NaHCO3溶液添加至各小瓶中。所得混合物用EtOAc(2mL×3)萃取。合併有機層且經無水Na2SO4乾燥。在減壓下過濾且蒸發，得到粗中間物，其直接用於下一步驟。
步驟2及步驟3：脫除Boc及脫除SEM。將1.5mL TFA/DCM(1：4，v/v)分配至含有步驟1之中間物的小瓶中。將小瓶加蓋且在30℃振盪2小時。在減壓下蒸發溶劑。接著將1.2mL NH3．H2O/MeOH(1：2，v/v)分配至各小瓶中。將小瓶加蓋且在30℃振盪2小時。依據LC-MS認為反應完成之後，在減壓下蒸發溶劑，獲得步驟2/3之中間物，其直接用於下一步驟。
步驟4：醯化：將1mL飽和NaHCO3溶液分配至含有步驟2/3之中間物的小瓶中，隨後將1mL EtOAc及丙烯醯氯(200μmol，2.0eq.)分配至各小瓶中。將小瓶加蓋且在30℃振盪2小時。藉由LC-MS認為反應完成之後，在減壓下蒸發溶劑，獲得殘餘物，藉由製備型HPLC純化，得到最終產物。
實例265至289係根據實例230至291之流程及程序製備。(群組1胺)
實例290至328如下文流程中所詳述製備。
群組1：對於一般性的胺而言，步驟1之條件為二噁烷/Pd2(dba)3/Xphos/Cs2CO3/N2/120℃/16小時。群組2：對於具有空間需求基團之二級胺而言，步驟1之條件為甲苯/Pd2(dba)3/Ruphos/t- BuONa/N2/65℃/2天。
步驟1：N置換。群組1：將胺(195μmol，1.5eq.)置放於8ml反應瓶中。在N2下，將1000μl 2-溴-N-異丙基-5-((2-(三甲基矽烷基)乙氧基)甲基)-5H-吡咯并[2,3-b]吡-7-甲醯胺(0.13M於二噁烷中；130μmol，1.0eq.)溶液分配至各小瓶中，隨後分配Cs2CO3(81.9mg，260μmol，2.0eq.)、Pd2(dba)3(11.9mg，13μmol，0.1eq.)及Xphos(6.2mg，13μmol，0.1eq.)。將小瓶加蓋且在120℃振盪16小時。依據LC-MS認為反應完成之後，在減壓下蒸發溶劑，獲得殘餘物。粗產物用H2O(1mL)洗滌且用EtOAc(1mL×3)萃取。合併有機層且經Na2SO4乾燥。濃縮濾液，得到來自步驟1之粗中間物，其直接用於下一步驟。
群組1：將胺(195μmol，1.5eq.)置放於8ml反應瓶中。在N2下，將1000μl 2-溴-N-異丙基-5-((2-(三甲基矽烷基)乙氧基)甲基)-5H-吡咯并[2,3-b]吡-7-甲醯胺(0.1M於甲苯中；130μmol，1.0eq.)溶液添加至各小瓶中，隨後添加t-BuONa(24.9mg，260μmol，2.0eq.)及Pd2(dba)3(11.9mg，13μmol，0.1eq.)及Ruphos(6.0mg，13μmol，0.1eq.)。將小瓶加蓋且在65℃振盪2天。依據LC-MS認為反應完成之後，在減壓下蒸發溶劑，獲得殘餘物。粗產物用H2O(1mL)洗滌且用EtOAc(1mL×3)萃取。合併有機層且經Na2SO4乾燥。濃縮濾液，得到來自步驟1之粗中間物，其直接用於下一步驟。
步驟2及3：脫除保護基(脫除Boc及脫除SEM)。將1mL TFA/DCM(1：7，v/v)溶液分配至含有步驟1之中間物的小瓶中。將小瓶加蓋且在30℃振盪4小時。在減壓下蒸發溶劑。將1.2mL NH3．H2O/MeOH(1：3，v/v)溶液分配至各小瓶中。將小瓶加蓋且在30℃振盪2小時。依據LC-MS認為反應完成之後，在減壓下蒸發溶劑，獲得步驟2之中間物。
步驟4：醯化。將五百(500)微升EtOAc分配至含有步驟2之中間物 (130μmol，1.0eq.)的各小瓶中，隨後分配500μl飽和NaHCO3溶液、丙烯醯氯(195μmol，1.5eq.)及DIEA(390μmol，3.0eq.)。將小瓶加蓋且在30℃攪拌2小時。依據LC-MS認為反應完成之後，在減壓下蒸發溶劑，獲得殘餘物，藉由製備型HPLC純化，獲得最終產物。
製備329：2-溴-5-((2-(三甲基矽烷基)乙氧基)甲基)-5H-吡咯并[2,3-b]吡 .
如WO2010/063634中所述製備。
製備330：2-溴-N-異丙基-5-((2-(三甲基矽烷基)乙氧基)甲基)-5H-吡咯并[2,3-b]吡 -7-甲醯胺.
如Journal of Medicinal Chemistry,56(4),1677-1692(2013)中所述製備。
製備331：2-溴-N-(第三丁基)-5-((2-(三甲基矽烷基)乙氧基)甲基)-5H-吡咯并[2,3-b]吡 -7-甲醯胺.
如Journal of Medicinal Chemistry,56(4),1677-1692(2013)中所述製備。
製備332：2-溴-5-((2-(三甲基矽烷基)乙氧基)甲基)-5H-吡咯并[2,3-b]吡 -7-甲酸.
如Journal of Medicinal Chemistry,56(4),1677-1692(2013)中所述製備。
製備333：2-溴-7-碘-5-((2-(三甲基矽烷基)乙氧基)甲基)-5H-吡咯并[2,3-b]吡 .
步驟1. 2-溴-7-碘-5H-吡咯并[2,3-b]吡。在室溫下，向2-溴-5H-吡咯并[2,3-b]吡(8g，40.4mmol)於DMF(160mL)中之溶液中添加N-碘丁二醯亞胺(11.8g，3.6mmol)且攪拌1小時。TLC(石油醚：EtOAc，2：1)指示完成反應。反應混合物用水(500mL)稀釋且用EtOAc(300mL×3)萃取。用鹽水洗滌合併之有機層且經Na2SO4乾燥。過濾之後，在減壓下移除溶劑，得到呈棕色固體狀之2-溴-7-碘-5H-吡咯并[2,3-b]吡(26.1g，100%)(含有一些DMF)。
步驟2. 2-溴-7-碘-5-((2-(三甲基矽烷基)乙氧基)甲基)-5H-吡咯并[2,3-b]吡。在0℃，向NaH(4.83g，120.83mmol)於DMF(100mL)中之懸浮液中逐滴添加化合物2(26.1g，80.56mmol)於DMF(200mL)中之溶液且在此溫度下攪拌20分鐘。接著在0℃逐滴添加sem-Cl (16.14g，96.67mmol)且溫至室溫維持1小時。TLC(石油醚/EtOAc，2：1)指示反應完成。將反應混合物緩慢傾入冰水(300mL)中。混合物用EtOAc(200mL×4)萃取，且合併之有機層用鹽水洗滌且經Na2SO4乾燥。過濾之後，在減壓下移除溶劑且經由急驟管柱層析(石油醚/乙酸乙酯，4：1)純化，得到呈黃色固體狀之產物(13g，36%)。1H NMR(400MHz,CDCl3)δ：8.33(s,1H),7.76(s,1H),5.62(s,2H),3.55-3.48(m,2H),0.94-0.88(m,2H),-0.05(s,9H)。LCMS(M+H)455.7。
製備334：2-溴-5-((2-(三甲基矽烷基)乙氧基)甲基)-5H-吡咯并[2,3-b]吡 -7-甲酸甲酯.
步驟1. (2-溴-5H-吡咯并[2,3-b]吡-5,7-二基)二甲醇。在室溫下，向2-溴-5H-吡咯并[2,3-b]吡(116.5g，589mmol)於二噁烷(1.75L)中之攪拌溶液中逐滴添加NaOH水溶液(590mL，1175mmol，2M)，接著在室溫下向混合物中添加甲醛(481mL，5884mmol，37%水溶液)。隨後，所得混合物在室溫下攪拌18小時。TLC(石油醚/EtOAc，2：1)顯示起始物質完全耗盡。將三批料合併在一起處理。蒸發反應混合物以移除大部分溶劑。殘餘物用2M HCl中和且用EtOAc(1L×3)萃取，合併之有機層用水(1mL)及鹽水(1mL)洗滌，經Na2SO4乾燥且濃縮至乾燥，用MTBE濕磨，得到呈黃色固體狀之(2-溴-5H-吡咯并[2,3-b]吡-5,7-二基)二甲醇(450g，95.5%)。
步驟2. (2-溴-5H-吡咯并[2,3-b]吡-7-基)甲醇。在室溫下，向 (2-溴-5H-吡咯并[2,3-b]吡-5,7-二基)二甲醇(150g，586mmol)於THF(1.5L)中之懸浮液中逐滴添加NaOH(70.3g，1758mmol)於H2O(880mL)中之溶液。添加之後，所得混合物在室溫下攪拌18小時。HNMR顯示剩餘約18%起始物質。所得反應混合物在室溫下攪拌48小時。HNMR顯示起始物質完全耗盡。將三批料合併在一起處理。蒸發反應混合物以移除大部分THF。含水殘餘物用2M HCl酸化至pH=3至4且用EtOAc(3mL×3)萃取，合併之有機層用水(3L)及鹽水(3L)洗滌，經Na2SO4乾燥且濃縮，得到呈黃色固體狀之(2-溴-5H-吡咯并[2,3-b]吡-7-基)甲醇(381g，96%)，其未經純化即用於下一步驟中。
步驟3. 2-溴-5H-吡咯并[2,3-b]吡-7-甲醛。低於10℃下，向(2-溴-5H-吡咯并[2,3-b]吡-7-基)甲醇(127g，562mmol)於丙酮(2.5L)中之懸浮液中逐滴添加瓊斯試劑(Jones reagent)(253mL，674mol，2.67M)。添加之後，所得混合物在室溫下攪拌50分鐘，此時，懸浮液變得純淨，接著沈澱析出棕色固體。將三批料合併在一起處理。反應混合物用i-PrOH(60mL)淬滅且過濾，濾餅用丙酮(1L×2)洗滌，將合併之濾液蒸發，得到2-溴-5H-吡咯并[2,3-b]吡-7-甲醛(320g，84.4%)。(瓊斯試劑之儲備液(2.67M)藉由小心地添加濃H2SO4(184mL)至CrO3(213.6g)中、接著用H2O稀釋至800mL來製備。)
步驟4. 2-溴-5H-吡咯并[2,3-b]吡-7-甲酸。低於0℃下，歷經40分鐘向2-溴-5H-吡咯并[2,3-b]吡-7-甲醛(75g，333mmol)及胺基磺酸(163g，1667mmol)於二噁烷-H2O(1.5L，4：1，v/v)中之攪拌溶液中逐滴添加NaClO2(36.4g，400mmol)及KH2PO4(227g，1667mmol)於H2O(0.5L)中之溶液。添加之後，所得混合物在室溫下攪拌18小時。TLC(石油醚/EtOAc，1：1)顯示起始物質完全耗盡。將兩批料合併在一起處理。將反應混合物分配於EtOAc(2L)與水(1L)之間，進 一步用EtOAc(1.5L)萃取。合併之有機層用水(1L)及鹽水(1L)洗滌，經Na2SO4乾燥且濃縮，得到呈黃色固體狀之2-溴-5H-吡咯并[2,3-b]吡-7-甲酸(120g，75%)。
步驟5. 2-溴-5H-吡咯并[2,3-b]吡-7-甲酸甲酯。歷時40分鐘，向2-溴-5H-吡咯并[2,3-b]吡-7-甲酸(145g，602mmol)於MeOH(1.5L)中之0℃懸浮液中逐滴添加SOCl2(93g，781mmol)。添加之後，所得混合物加熱至回流維持4小時，此時，所懸浮之溶液變得透明，接著沈澱析出黃色固體。TLC(石油醚/EtOAc，1：1)顯示起始物質完全耗盡。將反應混合物蒸發至乾燥，用MTBE濕磨，得到呈黃色固體狀之2-溴-5H-吡咯并[2,3-b]吡-7-甲酸甲酯(109g，71%)。
步驟6. 2-溴-5-((2-(三甲基矽烷基)乙氧基)甲基)-5H-吡咯并[2,3-b]吡-7-甲酸甲酯。向NaH(11.9g，297mmol，60%於油中)於DMF(500mL)中之0℃懸浮液中逐份添加2-溴-5H-吡咯并[2,3-b]吡-7-甲酸甲酯(55g，228mmol)。添加之後，使反應混合物在0℃攪拌10分鐘。接著，低於0℃下，向混合物中逐滴添加SEMCl(49.3g，251mmol)。隨後，所得混合物在室溫下攪拌3小時。TLC(石油醚/EtOAc，1：1)顯示起始物質完全耗盡。將兩批料合併在一起處理。將反應混合物傾入冰水(1.5L)中，接著用EtOAc(1.5Lx3)萃取。合併之有機層用水(2L)及鹽水(1.5L3)洗滌，經Na2SO4乾燥且濃縮至乾燥。殘餘物用MTBE濕磨，得到呈白色固體狀之2-溴-5-((2-(三甲基矽烷基)乙氧基)甲基)-5H-吡咯并[2,3-b]吡-7-甲酸甲酯(105g，59.7%)。1H NMR(400MHz,DMSO-d6)δ 8.90-8.85(m,1H),8.61(s,1H),5.70(s,2H),3.87(s,3H),3.57(t,J=8.0Hz,2H),0.83(t,J=7.8Hz,2H),-0.05-0.14(m,9H)。
實例335：(R)-1-(3-((5H-吡咯并[2,3-b]吡 -2-基)胺基)吡咯啶-1-基)丙-2-烯-1-酮.
步驟1. 2-溴-5-三苯甲基-5H-吡咯并[2,3-b]吡。在40℃，用三苯甲基氯(925mg，3.32mmol)處理2-溴-5H-吡咯并[2,3-b]吡(725mg，3.66mmol)及碳酸銫(3250mg，9.95mmol)於DMF(20.0mL)中之溶液。2小時之後，將反應混合物冷卻至環境溫度且傾注於水(150mL)上。過濾混合物且濾餅用水(250mL)濕磨1小時。分離出固體且自熱乙醇中再結晶，得到呈無色結晶固體狀之2-溴-5-三苯甲基-5H-吡咯并[2,3-b]吡(750mg，52%)。LC/MS(M+H)440.16。
步驟2. (R)-3-((5-三苯甲基-5H-吡咯并[2,3-b]吡-2-基)胺基)吡咯啶-1-甲酸第三丁酯。在氮氣下，將(R)-胺基吡咯啶-1-甲酸第三丁酯(850mg，4.5mmol)、2-溴-5-三苯甲基-5H-吡咯并[2,3-b]吡(1000mg，2.3mmol)、脫氣二噁烷(9.0mL)、第三丁醇鈉(500mg，5.2mmol)、Pd2(dba)3(35mg，0.23mmol)及MePhos(85mg，0.23mmol)之溶液加熱至125℃。90分鐘之後，反應混合物經由CeliteTM薄墊過濾且真空移除溶劑。將所得粗油狀物溶解於100mL 1：1 EtOAc：水中且萃取有機層。用EtOAc(2×50mL)反萃取水層。合併有機層，經硫酸鈉乾燥，過濾，真空濃縮且經由管柱層析法純化，得到呈無色固體狀之(R)-3-((5-三苯甲基-5H-吡咯并[2,3-b]吡-2-基)胺基)吡咯啶-1-甲酸第三丁酯(520mg，42%)。LC/MS(M+H)546.39。
步驟3. (R)-N-(吡咯啶-3-基)-5-三苯甲基-5H-吡咯并[2,3-b]吡-2-胺。(R)-3-((5-三苯甲基-5H-吡咯并[2,3-b]吡-2-基)胺基)吡咯啶-1- 甲酸第三丁酯(250mg，0.46mmol)之溶液用2.0M HCl/乙醚(10mL)處理且超音波處理15分鐘。反應混合物接著在環境溫度下攪拌3小時且真空移除溶劑，得到呈鹽酸鹽形式之(R)-N-(吡咯啶-3-基)-5-三苯甲基-5H-吡咯并[2,3-b]吡-2-胺(221mg，100%)。LC/MS(M-H)446.33。
步驟4. (R)-1-(3-((5-三苯甲基-5H-吡咯并[2,3-b]吡-2-基)胺基)吡咯啶-1-基)丙-2-烯-1-酮.(R)-N-(吡咯啶-3-基)-5-三苯甲基-5H-吡咯并[2,3-b]吡-2-胺(220mg，0.47mmol)於無水氯仿(10.0mL)中之溶液用惠寧氏鹼(0.4mL，3.0mmol)處理，冷卻至2℃，且逐滴用丙烯醯氯(0.38mL，0.47mmol)於無水氯仿(2.0mL)中之溶液處理。30分鐘之後，將反應混合物溫至環境溫度且攪拌1小時，隨後冷卻至2℃且用10%碳酸氫鈉(15mL)淬滅。萃取有機層且用氯仿(2×10mL)反萃取水層。合併有機層，經硫酸鎂乾燥，過濾，真空濃縮且經由管柱層析法純化，得到呈無色固體狀之(R)-1-(3-((5-三苯甲基-5H-吡咯并[2,3-b]吡-2-基)胺基)吡咯啶-1-基)丙-2-烯-1-酮(221mg，97%)。LC/MS(M+H)500.35。
步驟5. (R)-1-(3-((5H-吡咯并[2,3-b]吡-2-基)胺基)吡咯啶-1-基)丙-2-烯-1-酮。(R)-1-(3-((5-三苯甲基-5H-吡咯并[2,3-b]吡-2-基)胺基)吡咯啶-1-基)丙-2-烯-1-酮(221mg，0.5mmol)於TFA(4.9mL)中之溶液在環境溫度下攪拌22小時。真空濃縮且經由管柱層析法純化，得到呈無色固體狀之(R)-1-(3-((5H-吡咯并[2,3-b]吡-2-基)胺基)吡咯啶-1-基)丙-2-烯-1-酮(107mg，84%)。LC/MS(M+H)258.3。1H NMR(400MHz,DMSO-d6)δ 11.41(s,1H),7.62(s,1H),7.43(s,1H),6.77-6.71(m,1H),6.59-5.54(m,1H),6.26(s,1H),6.15-6.09(m,1H),5.65-5.59(m,1H),4.45-4.01(m,1H),3.99-3.88(m,1H),3.70-3.44(m,3H),2.22-1.86(m,1H),1.19-1.14(m,1H)。
實例336：(S)-1-(3-((5H-吡咯并[2,3-b]吡 -2-基)胺基)吡咯啶-1-基)丙-2-烯-1-酮.
如實例173中製備，但步驟2中使用(S)-3-胺基吡咯啶-1-甲酸第三丁酯。
LC/MS(M+H)258.3。1H NMR(400MHz,DMSO-d6)δ 11.41(s,1H),7.62(s,1H),7.43(s,1H),6.77-6.71(m,1H),6.59-5.54(m,1H),6.26(s,1H),6.15-6.09(m,1H),5.65-5.59(m,1H),4.45-4.01(m,1H),3.99-3.88(m,1H),3.70-3.44(m,3H),2.22-1.86(m,1H),1.19-1.14(m,1H)。
實例337：1-(3-((5H-吡咯并[2,3-b]吡 -2-基)胺基)吖丁啶-1-基)丙-2-烯-1-酮.
如實例173中製備，但步驟2中使用3-胺基氮雜環丁烷-1-甲酸第三丁酯。LC/MS(M+H)244.3。1H NMR(400MHz,DMSO-d6)δ 11.47(s,1H),7.62(s,1H),7.46(s,1H),7.17(bs,1H),6.36-6.29(m,1H),6.24(s,1H),6.11-6.06(m,1H),5.65-5.62(m,1H),4.56-4.54(m,2H),4.68-3.75(m,3H)。
實例338：2-((1-丙烯醯基哌啶-4-基)氧基)-N-(第三丁基)-5H-吡咯并[2,3-b]吡 -7-甲醯胺.
步驟1. 4-((7-(第三丁基胺甲醯基)-5-((2-(三甲基矽烷基)乙氧基)甲基)-5H-吡咯并[2,3-b]吡-2-基)氧基)哌啶-1-甲酸第三丁酯。在室溫下，向2-溴-N-(第三丁基)-5-((2-(三甲基矽烷基)乙氧基)甲基)-5H-吡咯并[2,3-b]吡-7-甲醯胺(200mg，0.468mmol)於10mL甲苯中之溶液中添加4-羥基哌啶-1-甲酸第三丁酯(188mg，0.935mmol)及Cs2CO3(305mg，0.935mmol)。將混合物脫氣且用N2淨化若干次。快速添加Pd2(dba)3(43mg，0.0468mmol)及dppf(34mg，0.06mmol)且將燒瓶脫氣且如前所述用N2淨化若干次。添加之後，將混合物加熱至100℃隔夜。TLC(石油醚：EtOAc，4：1)顯示2-溴-N-(第三丁基)-5-((2-(三甲基矽烷基)乙氧基)甲基)-5H-吡咯并[2,3-b]吡-7-甲醯胺完全耗盡。將所得混合物冷卻至環境溫度且用H2O(30mL)稀釋混合物。含水混合物用乙酸乙酯(30mL×2)萃取。合併之有機層用鹽水洗滌，經無水Na2SO4乾燥，濃縮且藉由層析(二氧化矽，石油醚：EtOAc 10：1至1：2)純化，得到呈油狀之4-((7-(第三丁基胺甲醯基)-5-((2-(三甲基矽烷基)乙氧基)甲基)-5H-吡咯并[2,3-b]吡-2-基)氧基)哌啶-1-甲酸第三丁酯(160mg，62.7%)。
步驟2. N-(第三丁基)-5-(羥基甲基)-2-(哌啶-4-基氧基)-5H-吡咯并[2,3-b]吡-7-甲醯胺。在室溫下，將4-((7-(第三丁基胺甲醯基)-5-((2-(三甲基矽烷基)乙氧基)甲基)-5H-吡咯并[2,3-b]吡-2-基)氧基)哌啶-1-甲酸第三丁酯(160mg，0.29mmol)溶解於TFA/DCM(1mL/7mL，1：7，v/v)之混合溶液中。在室溫下攪拌混合物隔夜。LC-MS顯示大部分4-((7-(第三丁基胺甲醯基)-5-((2-(三甲基矽烷基)乙氧基)甲基)-5H-吡咯并[2,3-b]吡-2-基)氧基)哌啶-1-甲酸第三丁酯耗盡。真空濃縮所得混合物，且用DCM溶離若干次，得到呈油狀之粗N-(第三丁基)-5-(羥基甲基)-2-(哌啶-4-基氧基)-5H-吡咯并[2,3-b]吡-7-甲醯胺TFA鹽(200mg，約0.29mmol)，其不進一步處理即用於下一步驟。 LC/MS(M+H)348.2。
步驟3. N-(第三丁基)-2-(哌啶-4-基氧基)-5H-吡咯并[2,3-b]吡-7-甲醯胺。在室溫下，將N-(第三丁基)-5-(羥基甲基)-2-(哌啶-4-基氧基)-5H-吡咯并[2,3-b]吡-7-甲醯胺TFA鹽(200mg，約0.29mmol)溶解於NH3‧H2O/MeOH(1.8mL/5.4mL，1：3，v/v)之混合溶液中。在室溫下攪拌混合物2小時。TLC(DCM/MeOH，10：1)顯示起始物質耗盡。將所得混合物真空蒸發，且用DCM溶離若干次，得到呈油狀之粗N-(第三丁基)-2-(哌啶-4-基氧基)-5H-吡咯并[2,3-b]吡-7-甲醯胺(160mg，約0.29mmol)，其不經進一步處理即用於下一步驟。LC/MS(M+H)318.2。
步驟4. 2-((1-丙烯醯基哌啶-4-基)氧基)-N-(第三丁基)-5H-吡咯并[2,3-b]吡-7-甲醯胺。在室溫下，向N-(第三丁基)-2-(哌啶-4-基氧基)-5H-吡咯并[2,3-b]吡-7-甲醯胺(80mg，約0.145mmol)於THF/H2O(2mL/2mL，1：1，v/v)中之溶液中逐滴添加DIPEA(56mg，0.435mmol)。接著將混合物冷卻至0℃且逐滴添加丙烯醯氯(26mg，0.29mmol)。添加之後，在0℃攪拌混合物2小時。TLC(DCM/MeOH，10：1)顯示反應完成。向混合物中添加10mL H2O，且用乙酸乙酯(10mL×2)萃取含水混合物。合併之有機溶離份用鹽水洗滌，經無水Na2SO4乾燥且真空濃縮。所得殘餘物經由製備型HPLC純化，得到呈白色固體狀之2-((1-丙烯醯基哌啶-4-基)氧基)-N-(第三丁基)-5H-吡咯并[2,3-b]吡-7-甲醯胺(總計30mg，30%，經歷3個步驟)。LC/MS(M+H)372.2。1H NMR(400MHz,DMSO-d 6)δ 8.114(s,1H),7.981(s,1H),7.790(s,1H),6.870-6.802(m,1H),6.126-6.078(m,1H),5.688-5.656(m,1H),5.236-5.217(m,1H),3.946(s,2H),3.461(m,3H),2.080(m,2H),1.838-1.722(m,2H),1.428(s,9H)。
實例339：2-((1-丙烯醯基哌啶-4-基)氧基)-N-異丙基-5H-吡咯并[2,3-b] 吡 -7-甲醯胺.
如實例176：((1-丙烯醯基哌啶-4-基)氧基)-N-(第三丁基)-5H-吡咯并[2,3-b]吡-7-甲醯胺中製備，但第一步驟中使用2-溴-N-異丙基-5-((2-(三甲基-矽烷基)乙氧基)甲基)-5H-吡咯并[2,3-b]吡-7-甲醯胺。LC/MS(M+H)358.2。1H NMR(400MHz,DMSO-d 6)δ 1.15-1.38(m,6 H)1.74(br.s.,2 H)2.13(br.s.,2 H)3.41-3.60(m,2 H)3.84-4.28(m,3 H)5.25(dt,J=8.09,4.11Hz,1 H)5.59-5.80(m,1 H)6.13(dd,J=16.69,2.38Hz,1 H)6.87(dd,J=16.69,10.42Hz,1 H)7.78(d,J=7.53Hz,1 H)7.95-8.07(m,1 H)8.13-8.32(m,1 H)11.76-12.61(m,1 H)。
實例341：2-(((2S,4S)-1-丙烯醯基-2-甲基哌啶-4-基)胺基)-N-(第三丁基)-5H-吡咯并[2,3-b]吡 -7-甲醯胺 實例342：2-(((2R,4R)-1-丙烯醯基-2-甲基哌啶-4-基)胺基)-N-(第三丁基)-5H-吡咯并[2,3-b]吡 -7-甲醯胺
步驟1. (2S,4S)-4-((7-(第三丁基胺甲醯基)-5-((2-(三甲基矽烷基)乙氧基)甲基)-5H-吡咯并[2,3-b]吡-2-基)胺基)-2-甲基哌啶-1-甲酸第三丁酯。在室溫下，向2-溴-N-(第三丁基)-5-((2-(三甲基矽烷基)乙氧基)甲基)-5H-吡咯并[2,3-b]吡-7-甲醯胺(250mg，0.58mmol)於15mL甲苯中之溶液中添加(2S,4S)-4-胺基-2-甲基哌啶-1-甲酸第三丁酯(250mg，1.17mmol)及Cs2CO3(381mg，1.17mmol)。將混合物脫氣且用N2淨化若干次。添加Pd2(dba)3(55mg，0.058mmol)及dppf(40mg，0.075mmol)且將燒瓶脫氣且如前所述用N2淨化若干次。混合物加熱至100℃隔夜。TLC(石油醚/EtOAc，2：1)顯示起始物質完全耗盡。所得混合物冷卻至環境溫度且混合物用H2O(30mL)稀釋。含水混合物用乙酸乙酯(30mL×2)萃取。合併之有機相用鹽水洗滌，經無水Na2SO4乾燥，濃縮且藉由層析(二氧化矽，石油醚/EtOAc 10：1至1：2) 純化，得到呈油狀之(2S,4S)-4-((7-(第三丁基胺甲醯基)-5-((2-(三甲基矽烷基)乙氧基)甲基)-5H-吡咯并[2,3-b]吡-2-基)胺基)-2-甲基哌啶-1-甲酸第三丁酯(308mg，95%)。
步驟2. N-(第三丁基)-2-(((2S,4S)-2-甲基哌啶-4-基)胺基)-5H-吡咯并[2,3-b]吡-7-甲醯胺。在室溫下，將(2S,4S)-4-((7-(第三丁基胺甲醯基)-5-((2-(三甲基矽烷基)乙氧基)甲基)-5H-吡咯并[2,3-b]吡-2-基)胺基)-2-甲基哌啶-1-甲酸第三丁酯(345mg，0.616mmol)溶解於TFA/DCM(1mL/7mL，1：7，v/v)之混合溶液中。混合物在室溫下攪拌隔夜。LC-MS指示起始物質耗盡。所得混合物真空蒸發，且用DCM溶離若干次，得到呈油狀之粗N-(第三丁基)-5-(羥基甲基)-2-(((2S,4S)-2-甲基哌啶-4-基)胺基)-5H-吡咯并[2,3-b]吡-7-甲醯胺TFA鹽(500mg，約0.616mmol)，其不經進一步處理即用於下一步驟。LC/MS(M+H)361.2。
在室溫下，將N-(第三丁基)-5-(羥基甲基)-2-(((2S,4S)-2-甲基哌啶-4-基)胺基)-5H-吡咯并[2,3-b]吡-7-甲醯胺TFA鹽(500mg，約0.616mmol)溶解於NH3‧H2O/MeOH(3mL/9mL，1：3,v/v)之混合溶液中。混合物在室溫下攪拌2小時。LC-MS顯示起始物質耗盡。將所得混合物真空蒸發，且用DCM溶離若干次，得到呈油狀之粗N-(第三丁基)-2-(((2S,4S)-2-甲基哌啶-4-基)胺基)-5H-吡咯并[2,3-b]吡-7-甲醯胺(500mg，約0.616mmol)，其不經進一步處理即用於下一步驟。LC/MS(M+H)331.2。
步驟3. 外消旋-2-(((2S,4S)-1-丙烯醯基-2-甲基哌啶-4-基)胺基)-N-(第三丁基)-5H-吡咯并[2,3-b]吡-7-甲醯胺。在室溫下，向N-(第三丁基)-2-(((2S,4S)-2-甲基哌啶-4-基)胺基)-5H-吡咯并[2,3-b]吡-7-甲醯胺(500mg，約0.616mmol)於THF/H2O(8mL，1：1,v/v)之混合溶液中之溶液中逐滴添加DIPEA(232mg，1.8mmol)。接著將混合物冷 卻至0℃且在0℃逐滴添加丙烯醯氯(108.6mg，1.2mmol)。添加之後，將混合物溫至環境溫度且攪拌2小時。TLC(DCM/MeOH,10：1)顯示反應完成。混合物用10mL H2O稀釋，且用乙酸乙酯(10mL×2)萃取。合併之有機萃取物用鹽水洗滌，經無水Na2SO4乾燥且真空濃縮。所得殘餘物經由製備型HPLC純化，得到呈白色固體狀之外消旋-2-(((2S,4S)-1-丙烯醯基-2-甲基-哌啶-4-基)胺基)-N-(第三丁基)-5H-吡咯并[2,3-b]吡-7-甲醯胺(總計32mg，14%，3個步驟)。LC/MS(M+H)385.2。1H NMR(400MHz,DMSO-d6)δ 8.776(s,1H),8.107(s,1H),7.999-7.991(d,1H),7.673(s,1H),6.622-6.554(m,1H),6.352-6.306(m,1H),5.729-5.698(m,1H),4.596-4.582(d,2H),4.240-4.191(m,2H),3.333-3.273(m,1H),2.176-2.090(m,2H),1.970-1.925(m,2H),1.503(s,9H)1.407-1.390(d,3H)。
步驟4. 2-(((2S,4S)-1-丙烯醯基-2-甲基哌啶-4-基)胺基)-N-(第三丁基)-5H-吡咯并[2,3-b]吡-7-甲醯胺及2-(((2R,4R)-1-丙烯醯基-2-甲基哌啶-4-基)胺基)-N-(第三丁基)-5H-吡咯并[2,3-b]吡-7-甲醯胺。外消旋-2-(((2S,4S)-1-丙烯醯基-2-甲基哌啶-4-基)胺基)-N-(第三丁基)-5H-吡咯并[2,3-b]吡-7-甲醯胺藉由對掌性SFC(21×250 ChiralPak IA，CO2/EtOH)純化，得到兩個峰，其絕對立體化學結構任意指定。
峰1：2-(((2S,4S)-1-丙烯醯基-2-甲基哌啶-4-基)胺基)-N-(第三丁基)-5H-吡咯并[2,3-b]吡-7-甲醯胺。LC/MS(M+H)385.2。
峰2：2-(((2R,4R)-1-丙烯醯基-2-甲基哌啶-4-基)胺基)-N-(第三丁基)-5H-吡咯并[2,3-b]吡-7-甲醯胺。LC/MS(M+H)385.2。
實例343：2-((1-丙烯醯基哌啶-4-基)胺基)-N-(丙-2-炔-1-基)-5H-吡咯并[2,3-b]吡 -7-甲醯胺。步驟1.4-((7-(丙-2-炔-1-基胺甲醯基)-5-((2-(三甲基矽烷基)乙氧基)甲基)-5H-吡咯并[2,3-b]吡-2-基)胺基)哌啶-1-甲酸第三丁酯。在0℃，向化合物2-((1-(第三丁氧羰基)哌啶- 4-基)胺基)-5-((2-(三甲基矽烷基)乙氧基)甲基)-5H-吡咯并[2,3-b]吡-7-甲酸(3g，6.1mmol)於50mL DMF中之攪拌溶液中添加HATU(2.78g，7.32mmol)。添加之後，將混合物在室溫下攪拌20分鐘。接著分別添加化合物丙-2-炔-1-胺(0.67g，12.2mmol)及Et3N(1.23g，12.2mmol)。添加之後，將混合物在室溫下攪拌3小時。LC-MS指示酸完全耗盡。向混合物中添加H2O(70mL)且含水混合物用乙酸乙酯(50mL×4)萃取。有機萃取物經無水Na2SO4乾燥且真空移除溶劑。粗產物藉由管柱層析(二氧化矽，EtOAc/Hep)純化，得到呈黃色固體狀之4-((7-(丙-2-炔-1-基胺甲醯基)-5-((2-(三甲基矽烷基)乙氧基)甲基)-5H-吡咯并[2,3-b]吡-2-基)胺基)哌啶-1-甲酸第三丁酯(2.7g，83%)。
1H NMR(400MHz,CHCl3-d)δ -0.07--0.05(m,7 H)0.85-0.95(m,2 H)1.48(s,9 H)1.66(br s,6 H)2.16(d,J=9.54Hz,2 H)2.29(t,J=2.51Hz,1 H)2.94-3.06(m,2 H)3.47-3.56(m,3 H)4.01(br s,1 H)4.12(d,J=7.28Hz,2 H)4.32(d,J=2.01Hz,2 H)4.50-4.62(m,1 H)5.55(s,2 H)7.66(s,1 H)8.04(s,1 H)8.39(t,J=4.89Hz,1 H)。
步驟2. 5-(羥基甲基)-2-(哌啶-4-基胺基)-N-(丙-2-炔-1-基)-5H-吡咯并[2,3-b]吡-7-甲醯胺。將4-((7-(丙-2-炔-1-基胺甲醯基)-5-((2-(三甲基矽烷基)乙氧基)甲基)-5H-吡咯并[2,3-b]吡-2-基)胺基)哌啶-1-甲酸第三丁酯(2.2g，4.16mmol)於無水DCM(10mL)中之溶液於冰-甲醇浴中冷卻至-5℃。接著逐滴添加TFA(20mL)。添加之後，移除冷卻浴且所得溶液在室溫下攪拌2小時。LC-MS指示反應完成。濃縮反應溶液以移除大部分DCM及TFA。接著添加MeOH(10mL)且再次濃縮所得溶液且在高真空下乾燥，得到呈黃色固體/油狀之5-(羥基甲基)-2-(哌啶-4-基胺基)-N-(丙-2-炔-1-基)-5H-吡咯并[2,3-b]吡-7-甲醯胺TFA鹽(3.57g，>100%)。LC/MS(M+H)=329.0。
步驟3. 2-(哌啶-4-基胺基)-N-(丙-2-炔-1-基)-5H-吡咯并[2,3-b]吡 -7-甲醯胺。在室溫下，向5-(羥基甲基)-2-(哌啶-4-基胺基)-N-(丙-2-炔-1-基)-5H-吡咯并[2,3-b]吡-7-甲醯胺TFA鹽(3.57g，粗物質)於無水MeOH(20mL)中之攪拌溶液中逐份添加K2CO3(5.7g，41.6mmol)。添加之後，所得混合物在室溫下攪拌2小時。LC-MS指示反應完成。過濾反應懸浮液，且濃縮濾液，得到粗2-(哌啶-4-基胺基)-N-(丙-2-炔-1-基)-5H-吡咯并[2,3-b]吡-7-甲醯胺(4.47g，>100%)。LC/MS(M+H)=299.2。
步驟4. 2-((1-丙烯醯基哌啶-4-基)胺基)-N-(丙-2-炔-1-基)-5H-吡咯并[2,3-b]吡-7-甲醯胺.
向2-(哌啶-4-基胺基)-N-(丙-2-炔-1-基)-5H-吡咯并[2,3-b]吡-7-甲醯胺(4.49g，粗物質，4.16mmol)於THF/H2O(20mL/20mL,V/V=1：1)中之溶液中逐滴添加DIPEA(2.7mL，20.8mmol)。所得混合物冷卻至0℃且在0℃逐滴添加丙烯醯氯(376mg，4.16mmol)。添加之後，混合物在0℃攪拌1小時。LC-MS指示剩餘約20%起始物質。在0-5℃再添加丙烯醯氯(376mg)，接著在室溫下攪拌0.5小時。LC-MS指示大部分起始物質耗盡。反應混合物用乙酸乙酯(20mL×3)萃取。反應混合物用乙酸乙酯萃取。合併有機相且用鹽水洗滌，經無水Na2SO4乾燥且濃縮。所得殘餘物經由製備型HPLC純化，得到呈灰白色固體狀之2-((1-丙烯醯基哌啶-4-基)胺基)-N-(丙-2-炔-1-基)-5H-吡咯并[2,3-b]吡-7-甲醯胺(9mg)。LC/MS(M+H)=353.0
1H NMR(400MHz,MeOH-d4)δ 1.48-1.62(m,2 H)2.24(t,J=14.18Hz,2 H)2.87(t,J=2.51Hz,1 H)3.07-3.22(m,1 H)3.45(br.s.,1 H)4.08-4.23(m,2 H)4.30(d,J=2.26Hz,2 H)4.50(d,J=13.55Hz,1 H)5.77(dd,J=10.54,2.01Hz,1 H)6.23(dd,J=16.81,2.01Hz,1 H)6.84(dd,J=16.81,10.79Hz,1 H)7.72(s,1 H)7.94(s,1 H)。
製備344：2-((1-(第三丁氧羰基)哌啶-4-基)胺基)-5-((2-(三甲基矽烷基) 乙氧基)甲基)-5H-吡咯并[2,3-b]吡 -7-甲酸
步驟1. 2-溴-5-((2-(三甲基矽烷基)乙氧基)甲基)-5H-吡咯并[2,3-b]吡-7-甲酸甲酯。2-溴-5-((2-(三甲基矽烷基)乙氧基)甲基)-5H-吡咯并[2,3-b]吡-7-甲酸(50g，134.8mmol)、K2CO3(28g，202.2mmol)與碘甲烷(34.5g，242.9mmol)於DMF(1200mL)中之混合物在35℃加熱2小時。將混合物冷卻至室溫，用水(500mL)稀釋且混合物用乙酸乙酯(800mL×3)萃取。合併之有機相用水(2000mL×1)及鹽水(1000mL×1)洗滌，經無水Na2SO4乾燥且濃縮，得到呈黃色固體狀之2-溴-5-((2-(三甲基矽烷基)乙氧基)甲基)-5H-吡咯并[2,3-b]吡-7-甲酸甲酯(49g，94.4%)。LC/MS(M+H)=387.9。
步驟2. 2-((1-(第三丁氧羰基)哌啶-4-基)胺基)-5-((2-(三甲基矽烷基)乙氧基)甲基)-5H-吡咯并[2,3-b]吡-7-甲酸甲酯。在室溫下，向2-溴-5-((2-(三甲基矽烷基)乙氧基)甲基)-5H-吡咯并[2,3-b]吡-7-甲酸甲酯(39g，101.3mmol)於780mL甲苯中之溶液中添加4-胺基哌啶-1-甲酸第三丁酯(30.4g，151.9mmol)及Cs2CO3(66g,202.6mmol)。將混合物脫氣且用N2淨化若干次，隨後添加Pd2(dba)3(9.3g，10.13mmol)及dppf(7.3g，13.17mmol)。隨後將混合物脫氣且如前所述用N2淨化若干次。所得混合物加熱至80℃且在此溫度下、在N2下攪拌隔夜。TLC(石油醚：EtOAc=4：1)指示2-溴-5-((2-(三甲基矽烷基)乙氧基)甲基)-5H-吡咯并[2,3-b]吡-7-甲酸甲酯完全耗盡。將所得混合物冷卻至環境溫度且添加H2O(400mL)。含水混合物用EtOAc(300mL×3)萃取。合併之有機相用鹽水洗滌，經Na2SO4乾燥，濃縮且藉由層析管柱(二氧化矽，石油醚：EtOAc 10：0至10：3)純化，得到呈黃色固體狀之2-((1-(第三丁氧羰基)哌啶-4-基)胺基)-5-((2-(三甲基矽烷基)乙氧基)甲基)-5H-吡咯并[2,3-b]吡-7-甲酸甲酯(50g，78%)。
1H NMR(400MHz,DMSO-d 6)δ ppm -0.09(s,9 H)0.81(t,J=7.91 Hz,2 H)1.42(s,9 H)1.94-2.01(m,3 H)2.96(br.s.,2 H)3.52(t,J=8.03Hz,2 H)3.77(s,3 H)3.84-3.96(m,3 H)5.54(s,2 H)6.86(d,J=7.28Hz,1 H)7.73(s,1 H)8.29(s,1 H)
步驟3. 2-((1-(第三丁氧羰基)哌啶-4-基)胺基)-5-((2-(三甲基矽烷基)乙氧基)甲基)-5H-吡咯并[2,3-b]吡-7-甲酸。向2-((1-(第三丁氧羰基)哌啶-4-基)胺基)-5-((2-(三甲基矽烷基)乙氧基)甲基)-5H-吡咯并[2,3-b]吡-7-甲酸甲酯(50g，99mmol)於THF(1000mL)中之溶液中添加1M NaOH水溶液(396mL)。反應混合物在室溫下攪拌隔夜。TLC(PE/EA=2：1)顯示剩餘大部分2-((1-(第三丁氧羰基)哌啶-4-基)胺基)-5-((2-(三甲基矽烷基)乙氧基)甲基)-5H-吡咯并[2,3-b]吡-7-甲酸甲酯。反應混合物加熱至45℃維持3小時。TLC(PE/EA=2：1)仍顯示有酯剩餘。反應混合物加熱至60℃隔夜。LC-MS指示剩餘約15%酯。向反應混合物中添加NaOH(7.9g，198mmol)於H2O(200mL)中之溶液。將反應混合物加熱至回流。LC-MS指示剩餘約8%酯。冷卻至室溫之後，移除大部分THF且在此期間有綠色固體形成。過濾混合物且獲得45g淺綠色固體。此固體用HCl(2M於H2O中)酸化至pH=4至5且用乙酸乙酯(400mL×3)萃取。合併之有機物用鹽水洗滌，經無水Na2SO4乾燥且在減壓下濃縮，得到呈黃色固體狀之2-((1-(第三丁氧羰基)哌啶-4-基)胺基)-5-((2-(三甲基矽烷基)乙氧基)甲基)-5H-吡咯并[2,3-b]吡-7-甲酸(總計29.1g，44%，3個步驟)。
1H NMR(400MHz,CDCl3)δ ppm -0.04(s,8 H)0.89-0.95(m,2 H)1.48(s,9 H)2.11(d,J=11.29Hz,2 H)2.94-3.05(m,3 H)3.53-3.60(m,2 H)3.97(br.s.,1 H)4.08(br.s.,2 H)4.71(br.s.,1 H)5.58(s,2 H)7.72(s,1 H)8.05(s,1 H)。
生物學評估 在4μM或1mM ATP存在下進行之JAK Caliper酶分析
將測試物溶解於二甲亞碸(DMSO)中直至儲備液濃度為30mM。在DMSO中產生11點半對數連續稀釋液，其中最高濃度為600μM。測試化合物盤亦包含含有已知抑制劑的陽性對照孔以定義100%抑制及含有DMSO的陰性對照孔以定義無抑制。化合物盤以1：60稀釋，產生最高10μM之分析化合物最終濃度及2% DMSO濃度。
將測試物及分析對照物添加至384孔盤中。反應混合物含有20mM HEPES(pH 7.4)、10mM氯化鎂、0.01%牛血清白蛋白(BSA)、0.0005% Tween 20、4μM或1mM ATP及1μM肽受質。JAK3分析含有1μM JAK肽(FITC-KGGEEEEYFELVKK)。藉由添加1nM JAK3酶來起始分析且在室溫下培育75分鐘(對於JAK3)。最佳化每種新酶製劑的酶濃度及培育時間且隨著時間稍微調節以確保20%-30%磷酸化。在最終濃度為10mM EDTA、0.1%塗佈試劑及100mM HEPES(pH=7.4)時，停止分析。將分析盤置於Caliper Life Science Lab Chip 3000(LC3000)儀器上，且使用適當分離條件對各孔取樣以量測未磷酸化肽及磷酸化肽。
JAK3共價抑制劑在大鼠及人類全血中的穩定性
大鼠血液自3隻雄性史泊格多利大白鼠(Sprague-Dawley rats)(200-250g，Charles River Laboratories)收集且彙集用於各研究。人類血液係在職業健康及平安中心(Occupational Health & Wellness Center,Pfizer,Groton,CT)自一個男性及一個女性健康個體收集且彙集用於各研究。大鼠血液與人類血液均新鮮收集於K2-EDTA管中且在冰上保持。將血液之等分試樣轉移至微管中且使用加熱塊、在37℃預溫熱10分鐘。接著添加測試化合物(1μM最終濃度)且在37℃繼續培育180分鐘，一式雙份。在培育過程中的指定時間點移出培育混合物之等分試樣，與含有內標物的乙腈等分試樣混合，渦旋且離心。移出所得上清液且進行LC-MS/MS分析以測定母化合物濃度。利用母化合物相對於 內標物之峰面積比率測定剩餘母化合物之百分比與培育時間的關係。
HWB IL-15誘發之STAT5磷酸化分析
測試化合物以所需濃度(500倍最終濃度)於DMSO中1：2連續稀釋之後，化合物於PBS中進一步稀釋(藉由添加4μL化合物/DMSO於96μL PBS中，[DMSO]=4%，20倍最終濃度)。向96孔聚丙烯盤中每孔添加90μl HWB(肝素處理之人類全血)，隨後每孔添加5μl含有4% DMSO之D-PBS或含有各種濃度之20X抑制劑/4%DMSO之D-PBS(w/o Ca+2或Mg+2)，得到含有1X抑制劑之0.2% DMSO。混合及在37℃培育45分鐘之後，添加5μl D-PBS(非刺激性對照物)或5μl人類IL-15之20X儲備液(最終濃度為50ng/mL)，且混合3次。在37℃培育15分鐘之後，向所有孔中每孔添加1000μl 1X溶胞/固定緩衝液(BD Phosflow 5x溶胞/固定緩衝液)，接著在37℃培育20分鐘且以1200rpm離心5分鐘。用1000μl FACS緩衝液洗滌1次且以1200rpm離心5分鐘之後，向各孔中添加400μl冰冷Perm緩衝液III。平緩混合(1-2次)且在冰上培育30分鐘、以1200rpm不間斷離心5分鐘且用1000ml冷FACS緩衝液(含有0.1% BSA及0.1%疊氮化鈉的D-PBS)之後，每孔添加250μl AlexaFluor647與抗磷酸化STAT5抗體之所需結合物於FACS緩衝液中1：125稀釋之液體。在4℃培育隔夜之後，將所有樣品轉移至U型底96孔聚丙烯盤中且藉由依照總淋巴細胞閘選之流式細胞術來檢查。所得IC50值列於表中。
PBMC IL-15誘導之P-STAT5
測試化合物於DMSO中連續稀釋，其中該等化合物於補充有10mM HEPES(pH 7.4)、1mM丙酮酸鈉及青黴素/鏈黴素之RPMI 1640培養基(Invitrogen #72400)中進一步稀釋(此係藉由添加5μL化合物/DMSO([DMSO]=4%)至120μL杜爾貝科氏磷酸鹽緩衝生理鹽水(Dulbecco's Phosphate-Buffered Saline，D-PBS，1X)中，且藉由重複 吸移6次而將溶液混合)。IL-15於RPMI 1640培養基中稀釋至820ng/mL之濃度。
在37℃將冷凍的人類PBMC(200-250百萬個細胞/瓶)解凍。將細胞轉移至50mL錐形管中之10mL溫熱培養基中，且在室溫下以1,200RPM離心5分鐘。抽吸上清液。將細胞懸浮於3mL溫熱人類血漿中且在組織培養恆溫箱中、在37℃培育1.5至2小時。向PBMC/FBS懸浮液中添加47ml D-PBS(37℃)、在室溫下以1,200RPM離心5分鐘且抽吸上清液之後，將細胞再懸浮於20mL溫熱RPMI培養基中。每孔吸移90μL細胞懸浮液於V型底96孔深孔盤中，且將盤在37℃培育30分鐘。轉移5μL化合物至各孔(最終濃度為0.2% DMSO)中，平緩地渦旋且在37℃培育15分鐘；向對照孔中添加5μL 4% DMSO/PBS。向各孔中添加5μL 820ng/mL人類IL-15(最終濃度41ng/mL)(向對照孔中添加5μL PBS)之後，平緩地渦旋且在37℃培育15分鐘，隨後向各孔中添加0.3mL 1%多聚甲醛/PBS(37℃)且將盤在室溫下培育15分鐘，在室溫下以1,200RPM(Beckman GS-6R或Sorvall Legend)將盤離心5分鐘，且使用8通道或12通道歧管抽吸上清液。每孔添加0.8mL染色緩衝液之後，在室溫下將盤以1,200RPM(Beckman GS-6R或Sorvall Legend)離心5分鐘，且使用8通道或12通道歧管再次抽吸上清液。將盤渦旋，且每孔添加0.35mL 90%甲醇/10% H2O(-20℃)，且將盤在冰上培育20分鐘。每孔再次添加0.8mL染色緩衝液之後，在室溫下將盤以1,200RPM(Beckman GS-6R或Sorvall Legend)離心5分鐘，且使用8通道或12通道歧管再次抽吸上清液，接著每孔添加0.8mL染色緩衝液。每孔再一次添加0.8mL染色緩衝液之後，在室溫下將盤以1,200RPM(Beckman GS-6R或Sorvall Legend)離心5分鐘，且使用8通道或12通道歧管再次抽吸上清液。接著將盤渦旋，且每孔添加250μL AlexaFluor®647與抗STAT5抗體結合物(1：125稀釋；每250μL染色緩衝液1μL抗體)，且將 盤在4℃、在黑暗中培育隔夜。向U型底96孔盤中每孔轉移250μL樣品，且執行依照總淋巴細胞閘選的FACS分析。使用裝備有BD高處理量取樣器的BD CaliburTM或BD FACSCantoTM流式細胞儀分析樣品。

Claims (15)

  1. 一種化合物，其具有以下結構： 或其醫藥學上可接受之鹽或溶劑合物，或其對映異構體或非對映異構體，且其中R2係選自由以下組成之群：氫、氘、C1-C6直鏈或分支鏈烷基、C3-C6環烷基、C6-C10芳基、包含5員及/或6員環之單環或雙環雜芳基、(芳基)C1-C6直鏈或分支鏈烷基、(雜芳基)C1-C6直鏈或分支鏈烷基、(雜環)C1-C6直鏈或分支鏈烷基、(C1-C6直鏈或分支鏈烷基)芳基、(C1-C6直鏈或分支鏈烷基)雜芳基、(C1-C6直鏈或分支鏈烷基)雜環、C1-C6直鏈或分支鏈全氟烷基、C1-C6直鏈或分支鏈烷氧基、C1-C6直鏈或分支鏈全氟烷氧基、鹵素、氰基、羥基、胺基、羧基、胺基羰基、(C1-C6直鏈或分支鏈烷基)胺基羰基胺基、(C1-C6直鏈或分支鏈烷基)胺基羰基、-SOR12、-SO2R12、-NR13SO2R12、-SO2NR13R14及-NR13SO2NR14R15；其中該烷基、芳基及雜芳基獨立地視情況經一或多個選自由以下組成之群的取代基取代：鹵基、羥基、甲氧基、胺基、氰基、烷基胺基、二烷基胺基、CF3、胺基羰基、(C1-C6直鏈或分支鏈烷基)胺基羰基及C3-C6環烷基；R3係選自由以下組成之群：氫、氘、C1-C6直鏈或分支鏈烷 基、C1-C6直鏈或分支鏈全氟烷基、鹵素及氰基；A為--(CRaRb) q -(CRcRd) r --，其中Ra、Rb、Rc及Rd獨立地選自氫、C1-C6直鏈或分支鏈烷基、C1-C6直鏈或分支鏈全氟烷基、C6-C10芳基、包含5員及/或6員環之單環或雙環雜芳基、烷芳基、(芳基)C1-C6直鏈或分支鏈烷基、(雜芳基)C1-C6直鏈或分支鏈烷基、鹵素、氰基、羥基、C1-C6直鏈或分支鏈烷氧基、胺基、羧基、胺基羰基、(雜環)C1-C6直鏈或分支鏈烷基、(C1-C6直鏈或分支鏈烷基)芳基、(C1-C6直鏈或分支鏈烷基)雜芳基及(C1-C6直鏈或分支鏈烷基)雜環，其中該烷基視情況進一步經一或多個選自由以下組成之群的取代基取代：鹵基、羥基、甲氧基、胺基、烷基胺基、二烷基胺基、CF3及C3-C6環烷基；R0、R1、R4、R5、R6、R7、R8、R9及R10獨立地選自氫、C1-C6直鏈或分支鏈烷基、C1-C6直鏈或分支鏈全氟烷基、C6-C10芳基、包含5員及/或6員環之單環或雙環雜芳基、(芳基)C1-C6直鏈或分支鏈烷基、(雜芳基)C1-C6直鏈或分支鏈烷基、雜芳基、鹵素、氰基、羥基、C1-C6直鏈或分支鏈烷氧基、胺基、羧基、胺基羰基、(雜環)C1-C6直鏈或分支鏈烷基、(C1-C6直鏈或分支鏈烷基)芳基、(C1-C6直鏈或分支鏈烷基)雜芳基及(C1-C6直鏈或分支鏈烷基)雜環，其中該烷基視情況進一步經一或多個選自由以下組成之群的取代基取代：鹵基、羥基、甲氧基、胺基、烷基胺基、二烷基胺基、CF3及C3-C6環烷基；其中，或者，R0或R1及/或R6或R7分別可與R4、R5、Ra、Rb、Rc或Rd中之任一者一起獨立地形成一鍵或C1-C6直鏈烷基鏈；及/或，或者，R4或R5分別可與Ra、Rb、Rc或Rd中之任一者一起獨立地形成一鍵或C1-C6直鏈烷基鏈；及/或，或者，R8與R9可一 起形成視情況含有1或2個O或N原子的3至6員環；R11為氫或氘；R12、R13、R14及R15獨立地選自氫、C1-C6直鏈或分支鏈烷基、C1-C6直鏈或分支鏈全氟烷基、C6-C10芳基、烷芳基及(芳基)C1-C6直鏈或分支鏈烷基；Y為O或N，其中若Y為O，則n為0；連至Z及Z'之虛線鍵之一且僅一者構成單鍵，另一者不存在，且若連至Z之虛線鍵為單鍵，則Z為C，且Z'為N或CR16；或者，若連至Z'之虛線鍵為單鍵，則Z為CR16或N，且Z'為C；其中R16為C1-C4烷基、C6-C10芳基、包含5員及/或6員環之單環或雙環雜芳基、(芳基)C1-C6直鏈或分支鏈烷基、(雜芳基)C1-C6直鏈或分支鏈烷基、(雜環)C1-C6直鏈或分支鏈烷基、(C1-C6直鏈或分支鏈烷基)芳基、(C1-C6直鏈或分支鏈烷基)雜芳基或(C1-C6直鏈或分支鏈烷基)雜環，其中該烷基視情況進一步經一或多個選自由以下組成之群的取代基取代：鹵基、羥基、甲氧基、胺基、CF3及C3-C6環烷基；X及連至其之虛線鍵可存在或不存在，其中(a)若X存在，則Y為N且X為O或--(CReRf) s --，其中Re及Rf獨立地為氫、氘、鹵基、羥基、C1-C4烷氧基、胺基、CF3、C1-C6直鏈或分支鏈烷基、C3-C6環烷基、C6-C10芳基、包含5員及/或6員環之單環或雙環雜芳基、(芳基)C1-C6直鏈或分支鏈烷基、(C1-C6直鏈或分支鏈烷基)雜芳基、(雜芳基)C1-C6直鏈或分支鏈烷基或(雜環)C1-C6直鏈或分支鏈烷基，且該等虛線鍵存在且為單鍵，其中若n為0，且X為O，則該O鍵結至H且介於X與--(CH2) n --之間的該虛線鍵不存在，且若X為--(CReRf) s --，則X直接鍵結至Y；及(b)若X不存在，則該等虛線鍵不存在且n為0，其中若Y 為N，則(i)該N原子經H取代；(ii)Z為C，Z'為C或N，連至Z的該虛線鍵為單鍵，連至Z'之該虛線鍵不存在；或(iii)Z為C或N，Z'為C，連至Z'的該虛線鍵為單鍵，連至Z的該虛線鍵不存在，其中作為N原子之該Y可與R2及插入其間的原子一起形成視情況經C1-C6直鏈或分支鏈烷基或C3-C6環烷基取代之6員環；及n、p、q、r及s獨立地為0、1或2。
  2. 如請求項1之化合物，其具有以下結構： 或其醫藥學上可接受之鹽或溶劑合物，或其對映異構體或非對映異構體，且其中R2係選自由以下組成之群：氫、氘、C1-C6直鏈或分支鏈烷基、C3-C6環烷基、C6-C10芳基、包含5員及/或6員環之單環或雙環雜芳基、(芳基)C1-C6直鏈或分支鏈烷基、(雜芳基)C1-C6直鏈或分支鏈烷基、(雜環)C1-C6直鏈或分支鏈烷基、(C1-C6直鏈或分支鏈烷基)芳基、(C1-C6直鏈或分支鏈烷基)雜芳基、(C1-C6直鏈或分支鏈烷基)雜環、C1-C6直鏈或分支鏈全氟烷基、C1-C6直鏈或分支鏈烷氧基、C1-C6直鏈或分支鏈全氟烷氧基、鹵素、氰基、羥基、胺基、羧基、胺基羰基、(C1-C6直鏈或分支鏈烷基)胺基羰基胺基、(C1-C6直鏈或分支鏈烷基)胺基 羰基、-SOR12、-SO2R12、-NR13SO2R12、-SO2NR13R14及-NR13SO2NR14R15；其中該烷基、芳基及雜芳基獨立地視情況經一或多個選自由以下組成之群的取代基取代：鹵基、羥基、甲氧基、胺基、氰基、烷基胺基、二烷基胺基、CF3、胺基羰基、(C1-C6直鏈或分支鏈烷基)胺基羰基及C3-C6環烷基；R3係選自由以下組成之群：氫、氘、C1-C6直鏈或分支鏈烷基、C1-C6直鏈或分支鏈全氟烷基、鹵素及氰基；A為--(CRaRb) q -(CRcRd) r --，其中Ra、Rb、Rc及Rd獨立地選自氫、C1-C6直鏈或分支鏈烷基、C1-C6直鏈或分支鏈全氟烷基、C6-C10芳基、包含5員及/或6員環之單環或雙環雜芳基、烷芳基、(芳基)C1-C6直鏈或分支鏈烷基、(雜芳基)C1-C6直鏈或分支鏈烷基、鹵素、氰基、羥基、C1-C6直鏈或分支鏈烷氧基、胺基、羧基、胺基羰基、(雜環)C1-C6直鏈或分支鏈烷基、(C1-C6直鏈或分支鏈烷基)芳基、(C1-C6直鏈或分支鏈烷基)雜芳基及(C1-C6直鏈或分支鏈烷基)雜環，其中該烷基視情況進一步經一或多個選自由以下組成之群的取代基取代：鹵基、羥基、甲氧基、胺基、烷基胺基、二烷基胺基、CF3及C3-C6環烷基；R0、R1、R4、R6、R8、R9及R10獨立地選自氫、C1-C6直鏈或分支鏈烷基、C1-C6直鏈或分支鏈全氟烷基、C6-C10芳基、包含5員及/或6員環之單環或雙環雜芳基、(芳基)C1-C6直鏈或分支鏈烷基、(雜芳基)C1-C6直鏈或分支鏈烷基、雜芳基、鹵素、氰基、羥基、C1-C6直鏈或分支鏈烷氧基、胺基、羧基、胺基羰基、(雜環)C1-C6直鏈或分支鏈烷基、(C1-C6直鏈或分支鏈烷基)芳基、(C1-C6直鏈或分支鏈烷基)雜芳基及(C1-C6直鏈或分支鏈烷基)雜環，其中該烷基視情況進一步經一或多個選 自由以下組成之群的取代基取代：鹵基、羥基、甲氧基、胺基、烷基胺基、二烷基胺基、CF3及C3-C6環烷基；其中，或者，R0或R1及/或R6分別可與R4、Ra、Rb、Rc或Rd中之任一者一起獨立地形成一鍵或C1-C6直鏈烷基鏈；及/或，或者，R4分別可與Ra、Rb、Rc或Rd中之任一者一起獨立地形成一鍵或C1-C6直鏈烷基鏈；及/或，或者，R8與R9可一起形成視情況含有1或2個O或N原子的3至6員環；R11為氫或氘；R12、R13、R14及R15獨立地選自氫、C1-C6直鏈或分支鏈烷基、C1-C6直鏈或分支鏈全氟烷基、C6-C10芳基、烷芳基及(芳基)C1-C6直鏈或分支鏈烷基；Y為O或N，其中若Y為O，則n為0；連至Z及Z'之虛線鍵之一且僅一者構成單鍵，另一者不存在，且若連至Z之虛線鍵為單鍵，則Z為C，且Z'為N或CR16；或者，若連至Z'之虛線鍵為單鍵，則Z為CR16或N，且Z'為C；其中R16為C1-C4烷基、C6-C10芳基、包含5員及/或6員環之單環或雙環雜芳基、(芳基)C1-C6直鏈或分支鏈烷基、(雜芳基)C1-C6直鏈或分支鏈烷基、(雜環)C1-C6直鏈或分支鏈烷基、(C1-C6直鏈或分支鏈烷基)芳基、(C1-C6直鏈或分支鏈烷基)雜芳基或(C1-C6直鏈或分支鏈烷基)雜環，其中該烷基視情況進一步經一或多個選自由以下組成之群的取代基取代：鹵基、羥基、甲氧基、胺基、CF3及C3-C6環烷基；X及連至其之虛線鍵可存在或不存在，其中(a)若X存在，則Y為N且X為O或--(CReRf) s --，其中Re及Rf獨立地為氫、氘、鹵基、羥基、C1-C4烷氧基、胺基、CF3、C1-C6直鏈或分支鏈烷基、C3-C6環烷基、C6-C10芳基、包含5員及/或6員環之單環或 雙環雜芳基、(芳基)C1-C6直鏈或分支鏈烷基、(C1-C6直鏈或分支鏈烷基)雜芳基、(雜芳基)C1-C6直鏈或分支鏈烷基或(雜環)C1-C6直鏈或分支鏈烷基，且該等虛線鍵存在且為單鍵，其中若n為0，且X為O，則該O鍵結至H且介於X與--(CH2) n --之間的該虛線鍵不存在，且若X為--(CReRf) s --，則X直接鍵結至Y；及(b)若X不存在，則該等虛線鍵不存在且n為0，其中若Y為N，則(i)該N原子經H取代；(ii)Z為C，Z'為C或N，連至Z的該虛線鍵為單鍵，連至Z'之該虛線鍵不存在；或(iii)Z為C或N，Z'為C，連至Z'的該虛線鍵為單鍵，連至Z的該虛線鍵不存在，其中作為N原子之該Y可與R2及插入其間的原子一起形成視情況經C1-C6直鏈或分支鏈烷基或C3-C6環烷基取代之6員環；及n、p、q、r及s獨立地為0、1或2。
  3. 如請求項1之化合物，其具有以下結構： 或其醫藥學上可接受之鹽或溶劑合物，或其對映異構體或非對映異構體，且其中R2係選自由以下組成之群：氫、氘、C1-C6直鏈或分支鏈烷基、C3-C6環烷基、C6-C10芳基、包含5員及/或6員環之單環或雙環雜芳基、(芳基)C1-C6直鏈或分支鏈烷基、(雜芳基)C1-C6直鏈或分支鏈烷基、(雜環)C1-C6直鏈或分支鏈烷基、(C1-C6直鏈或分支鏈烷基)芳基、(C1-C6直鏈或分支鏈烷基)雜芳基、 (C1-C6直鏈或分支鏈烷基)雜環、C1-C6直鏈或分支鏈全氟烷基、C1-C6直鏈或分支鏈烷氧基、C1-C6直鏈或分支鏈全氟烷氧基、鹵素、氰基、羥基、胺基、羧基、胺基羰基、(C1-C6直鏈或分支鏈烷基)胺基羰基胺基、(C1-C6直鏈或分支鏈烷基)胺基羰基、-SOR12、-SO2R12、-NR13SO2R12、-SO2NR13R14及-NR13SO2NR14R15；其中該烷基、芳基及雜芳基獨立地視情況經一或多個選自由以下組成之群的取代基取代：鹵基、羥基、甲氧基、胺基、氰基、烷基胺基、二烷基胺基、CF3、胺基羰基、(C1-C6直鏈或分支鏈烷基)胺基羰基及C3-C6環烷基；R3係選自由以下組成之群：氫、氘、C1-C6直鏈或分支鏈烷基、C1-C6直鏈或分支鏈全氟烷基、鹵素及氰基；A為--(CRaRb) q -(CRcRd) r --，其中Ra、Rb、Rc及Rd獨立地選自氫、C1-C6直鏈或分支鏈烷基、C1-C6直鏈或分支鏈全氟烷基、C6-C10芳基、包含5員及/或6員環之單環或雙環雜芳基、烷芳基、(芳基)C1-C6直鏈或分支鏈烷基、(雜芳基)C1-C6直鏈或分支鏈烷基、鹵素、氰基、羥基、C1-C6直鏈或分支鏈烷氧基、胺基、羧基、胺基羰基、(雜環)C1-C6直鏈或分支鏈烷基、(C1-C6直鏈或分支鏈烷基)芳基、(C1-C6直鏈或分支鏈烷基)雜芳基及(C1-C6直鏈或分支鏈烷基)雜環，其中該烷基視情況進一步經一或多個選自由以下組成之群的取代基取代：鹵基、羥基、甲氧基、胺基、烷基胺基、二烷基胺基、CF3及C3-C6環烷基；R0、R1、R4、R6、R8、R9及R10獨立地選自氫、C1-C6直鏈或分支鏈烷基、C1-C6直鏈或分支鏈全氟烷基、C6-C10芳基、包含5員及/或6員環之單環或雙環雜芳基、(芳基)C1-C6直鏈或分支鏈烷基、(雜芳基)C1-C6直鏈或分支鏈烷基、雜芳基、鹵 素、氰基、羥基、C1-C6直鏈或分支鏈烷氧基、胺基、羧基、胺基羰基、(雜環)C1-C6直鏈或分支鏈烷基、(C1-C6直鏈或分支鏈烷基)芳基、(C1-C6直鏈或分支鏈烷基)雜芳基及(C1-C6直鏈或分支鏈烷基)雜環，其中該烷基視情況進一步經一或多個選自由以下組成之群的取代基取代：鹵基、羥基、甲氧基、胺基、烷基胺基、二烷基胺基、CF3及C3-C6環烷基；其中，或者，R0或R1及/或R6分別可與R4、Ra、Rb、Rc或Rd中之任一者一起獨立地形成一鍵或C1-C6直鏈烷基鏈；及/或，或者，R4分別可與Ra、Rb、Rc或Rd中之任一者一起獨立地形成一鍵或C1-C6直鏈烷基鏈；及/或，或者，R8與R9可一起形成視情況含有1或2個O或N原子的3至6員環；R11為氫或氘；R12、R13、R14及R15獨立地選自氫、C1-C6直鏈或分支鏈烷基、C1-C6直鏈或分支鏈全氟烷基、C6-C10芳基、烷芳基及(芳基)C1-C6直鏈或分支鏈烷基；Z為CR16或N，其中R16為C1-C4烷基、C6-C10芳基、包含5員及/或6員環之單環或雙環雜芳基、(芳基)C1-C6直鏈或分支鏈烷基、(雜芳基)C1-C6直鏈或分支鏈烷基、(雜環)C1-C6直鏈或分支鏈烷基、(C1-C6直鏈或分支鏈烷基)芳基、(C1-C6直鏈或分支鏈烷基)雜芳基或(C1-C6直鏈或分支鏈烷基)雜環，其中該烷基視情況進一步經一或多個選自由以下組成之群的取代基取代：鹵基、羥基、甲氧基、胺基、CF3及C3-C6環烷基；X及連至其之虛線鍵可存在或不存在，其中，(a)若X存在，則X為O或--(CReRf) s --，其中Re及Rf獨立地為氫、氘、鹵基、羥基、C1-C4烷氧基、胺基、CF3、C1-C6直鏈或分支鏈烷基、C3-C6環烷基、C6-C10芳基、包含5員及/或6員環之單環或雙環 雜芳基、(芳基)C1-C6直鏈或分支鏈烷基、(C1-C6直鏈或分支鏈烷基)雜芳基、(雜芳基)C1-C6直鏈或分支鏈烷基或(雜環)C1-C6直鏈或分支鏈烷基，且該等虛線鍵存在且為單鍵，其中若n為0且X為O，則該O鍵結至H，且位於X與--(CH2) n --之間的虛線鍵不存在；及(b)若X不存在，則該等虛線鍵不存在且n為0，其中(i)相鄰N原子經H取代，或(ii)該N原子可與R2及插入其間的原子一起形成視情況經C1-C6直鏈或分支鏈烷基或C3-C6環烷基取代的6員環；及n、p、q、r及s獨立地為0、1或2。
  4. 如請求項1之化合物，其具有以下結構： 或其醫藥學上可接受之鹽或溶劑合物，或其對映異構體或非對映異構體，且其中R2係選自由以下組成之群：氫、氘、C1-C6直鏈或分支鏈烷基、C3-C6環烷基、C6-C10芳基、包含5員及/或6員環之單環或雙環雜芳基、(芳基)C1-C6直鏈或分支鏈烷基、(雜芳基)C1-C6直鏈或分支鏈烷基、(雜環)C1-C6直鏈或分支鏈烷基、(C1-C6直鏈或分支鏈烷基)芳基、(C1-C6直鏈或分支鏈烷基)雜芳基、(C1-C6直鏈或分支鏈烷基)雜環、C1-C6直鏈或分支鏈全氟烷基、C1-C6直鏈或分支鏈烷氧基、C1-C6直鏈或分支鏈全氟烷氧基、鹵素、氰基、羥基、胺基、羧基、胺基羰基、(C1-C6直鏈 或分支鏈烷基)胺基羰基胺基、(C1-C6直鏈或分支鏈烷基)胺基羰基、-SOR12、-SO2R12、-NR13SO2R12、-SO2NR13R14及-NR13SO2NR14R15；其中該烷基、芳基及雜芳基獨立地視情況經一或多個選自由以下組成之群的取代基取代：鹵基、羥基、甲氧基、胺基、氰基、烷基胺基、二烷基胺基、CF3、胺基羰基、(C1-C6直鏈或分支鏈烷基)胺基羰基及C3-C6環烷基；R3係選自由以下組成之群：氫、氘、C1-C6直鏈或分支鏈烷基、C1-C6直鏈或分支鏈全氟烷基、鹵素及氰基；A為--(CRaRb) q -(CRcRd) r --，其中Ra、Rb、Rc及Rd獨立地選自氫、C1-C6直鏈或分支鏈烷基、C1-C6直鏈或分支鏈全氟烷基、C6-C10芳基、包含5員及/或6員環之單環或雙環雜芳基、烷芳基、(芳基)C1-C6直鏈或分支鏈烷基、(雜芳基)C1-C6直鏈或分支鏈烷基、鹵素、氰基、羥基、C1-C6直鏈或分支鏈烷氧基、胺基、羧基、胺基羰基、(雜環)C1-C6直鏈或分支鏈烷基、(C1-C6直鏈或分支鏈烷基)芳基、(C1-C6直鏈或分支鏈烷基)雜芳基及(C1-C6直鏈或分支鏈烷基)雜環，其中該烷基視情況進一步經一或多個選自由以下組成之群的取代基取代：鹵基、羥基、甲氧基、胺基、烷基胺基、二烷基胺基、CF3及C3-C6環烷基；R0、R1、R4、R6、R8、R9及R10獨立地選自氫、C1-C6直鏈或分支鏈烷基、C1-C6直鏈或分支鏈全氟烷基、C6-C10芳基、包含5員及/或6員環之單環或雙環雜芳基、(芳基)C1-C6直鏈或分支鏈烷基、(雜芳基)C1-C6直鏈或分支鏈烷基、雜芳基、鹵素、氰基、羥基、C1-C6直鏈或分支鏈烷氧基、胺基、羧基、胺基羰基、(雜環)C1-C6直鏈或分支鏈烷基、(C1-C6直鏈或分支 鏈烷基)芳基、(C1-C6直鏈或分支鏈烷基)雜芳基及(C1-C6直鏈或分支鏈烷基)雜環，其中該烷基視情況進一步經一或多個選自由以下組成之群的取代基取代：鹵基、羥基、甲氧基、胺基、烷基胺基、二烷基胺基、CF3及C3-C6環烷基；其中，或者，R0或R1及/或R6分別可與R4、Ra、Rb、Rc或Rd中之任一者一起獨立地形成一鍵或C1-C6直鏈烷基鏈；及/或，或者，R4分別可與Ra、Rb、Rc或Rd中之任一者一起獨立地形成一鍵或C1-C6直鏈烷基鏈；及/或，或者，R8與R9可一起形成視情況含有1或2個O或N原子的3至6員環；Z為CR16或N，其中R16為C1-C4烷基、C6-C10芳基、包含5員及/或6員環之單環或雙環雜芳基、(芳基)C1-C6直鏈或分支鏈烷基、(雜芳基)C1-C6直鏈或分支鏈烷基、(雜環)C1-C6直鏈或分支鏈烷基、(C1-C6直鏈或分支鏈烷基)芳基、(C1-C6直鏈或分支鏈烷基)雜芳基或(C1-C6直鏈或分支鏈烷基)雜環，其中該烷基視情況進一步經一或多個選自由以下組成之群的取代基取代：鹵基、羥基、甲氧基、胺基、CF3及C3-C6環烷基；R11為氫或氘；R12、R13、R14及R15獨立地選自氫、C1-C6直鏈或分支鏈烷基、C1-C6直鏈或分支鏈全氟烷基、C6-C10芳基、烷芳基及(芳基)C1-C6直鏈或分支鏈烷基；及p、q、及r獨立地為0、1或2。
  5. 如請求項1之化合物，其具有以下結構： 或其醫藥學上可接受之鹽或溶劑合物，或其對映異構體或非對映異構體，且其中R2係選自由以下組成之群：氫、氘、C1-C6直鏈或分支鏈烷基、C3-C6環烷基、C6-C10芳基、包含5員及/或6員環之單環或雙環雜芳基、(芳基)C1-C6直鏈或分支鏈烷基、(雜芳基)C1-C6直鏈或分支鏈烷基、(雜環)C1-C6直鏈或分支鏈烷基、(C1-C6直鏈或分支鏈烷基)芳基、(C1-C6直鏈或分支鏈烷基)雜芳基、(C1-C6直鏈或分支鏈烷基)雜環、C1-C6直鏈或分支鏈全氟烷基、C1-C6直鏈或分支鏈烷氧基、C1-C6直鏈或分支鏈全氟烷氧基、鹵素、氰基、羥基、胺基、羧基、胺基羰基、(C1-C6直鏈或分支鏈烷基)胺基羰基胺基、(C1-C6直鏈或分支鏈烷基)胺基羰基、-SOR12、-SO2R12、-NR13SO2R12、-SO2NR13R14及-NR13SO2NR14R15；其中該烷基、芳基及雜芳基獨立地視情況經一或多個選自由以下組成之群的取代基取代：鹵基、羥基、甲氧基、胺基、氰基、烷基胺基、二烷基胺基、CF3、胺基羰基、(C1-C6直鏈或分支鏈烷基)胺基羰基及C3-C6環烷基；R3係選自由以下組成之群：氫、氘、C1-C6直鏈或分支鏈烷基、C1-C6直鏈或分支鏈全氟烷基、鹵素及氰基；Ra、Rb、Rc及Rd獨立地選自氫、C1-C6直鏈或分支鏈烷基、C1-C6直鏈或分支鏈全氟烷基、芳基、烷芳基、(芳基)C1-C6直 鏈或分支鏈烷基、(雜芳基)C1-C6直鏈或分支鏈烷基、雜芳基、鹵素、氰基、羥基、C1-C6直鏈或分支鏈烷氧基、胺基、羧基、胺基羰基、(雜環)C1-C6直鏈或分支鏈烷基、(C1-C6直鏈或分支鏈烷基)芳基、(C1-C6直鏈或分支鏈烷基)雜芳基及(C1-C6直鏈或分支鏈烷基)雜環，其中該烷基視情況進一步經一或多個選自由以下組成之群的取代基取代：鹵基、羥基、甲氧基、胺基、烷基胺基、二烷基胺基、CF3及C3-C6環烷基；R0、R1、R4、R6、R8、R9及R10獨立地選自氫、C1-C6直鏈或分支鏈烷基、C1-C6直鏈或分支鏈全氟烷基、C6-C10芳基、包含5員及/或6員環之單環或雙環雜芳基、(芳基)C1-C6直鏈或分支鏈烷基、(雜芳基)C1-C6直鏈或分支鏈烷基、雜芳基、鹵素、氰基、羥基、C1-C6直鏈或分支鏈烷氧基、胺基、羧基、胺基羰基、(雜環)C1-C6直鏈或分支鏈烷基、(C1-C6直鏈或分支鏈烷基)芳基、(C1-C6直鏈或分支鏈烷基)雜芳基及(C1-C6直鏈或分支鏈烷基)雜環，其中該烷基視情況進一步經一或多個選自由以下組成之群的取代基取代：鹵基、羥基、甲氧基、胺基、烷基胺基、二烷基胺基、CF3及C3-C6環烷基；其中，或者，R0或R1及/或R6分別可與R4、Ra、Rb、Rc或Rd中之任一者一起獨立地形成一鍵或C1-C6直鏈烷基鏈；及/或，或者，R4分別可與Ra、Rb、Rc或Rd中之任一者一起獨立地形成一鍵或C1-C6直鏈烷基鏈；及/或，或者，R8與R9可一起形成視情況含有1或2個O或N原子的3至6員環；Z為CR16或N，其中R16為C1-C4烷基、C6-C10芳基、包含5員及/或6員環之單環或雙環雜芳基、(芳基)C1-C6直鏈或分支鏈烷基、(雜芳基)C1-C6直鏈或分支鏈烷基、(雜環)C1-C6直鏈或分支鏈烷基、(C1-C6直鏈或分支鏈烷基)芳基、(C1-C6直鏈或分支 鏈烷基)雜芳基或(C1-C6直鏈或分支鏈烷基)雜環，其中該烷基視情況進一步經一或多個選自由以下組成之群的取代基取代：鹵基、羥基、甲氧基、胺基、CF3及C3-C6環烷基；R11為氫或氘；及R12、R13、R14及R15獨立地選自氫、C1-C6直鏈或分支鏈烷基、C1-C6直鏈或分支鏈全氟烷基、C6-C10芳基、烷芳基及(芳基)C1-C6直鏈或分支鏈烷基。
  6. 如請求項1之化合物，其具有以下結構： 或其醫藥學上可接受之鹽或溶劑合物，或其對映異構體或非對映異構體，且其中R2係選自由以下組成之群：氫、氘、C1-C6直鏈或分支鏈烷基、C3-C6環烷基、C6-C10芳基、包含5員及/或6員環之單環或雙環雜芳基、(芳基)C1-C6直鏈或分支鏈烷基、(雜芳基)C1-C6直鏈或分支鏈烷基、(雜環)C1-C6直鏈或分支鏈烷基、(C1-C6直鏈或分支鏈烷基)芳基、(C1-C6直鏈或分支鏈烷基)雜芳基、(C1-C6直鏈或分支鏈烷基)雜環、C1-C6直鏈或分支鏈全氟烷基、C1-C6直鏈或分支鏈烷氧基、C1-C6直鏈或分支鏈全氟烷氧基、鹵素、氰基、羥基、胺基、羧基、胺基羰基、(C1-C6直鏈或分支鏈烷基)胺基羰基胺基、(C1-C6直鏈或分支鏈烷基)胺基羰基、-SOR12、-SO2R12、-NR13SO2R12、-SO2NR13R14及-NR13SO2NR14R15；其中該 烷基、芳基及雜芳基獨立地視情況經一或多個選自由以下組成之群的取代基取代：鹵基、羥基、甲氧基、胺基、氰基、烷基胺基、二烷基胺基、CF3、胺基羰基、(C1-C6直鏈或分支鏈烷基)胺基羰基及C3-C6環烷基；R3係選自由以下組成之群：氫、氘、C1-C6直鏈或分支鏈烷基、C1-C6直鏈或分支鏈全氟烷基、鹵素及氰基；Ra、Rb、Rc及Rd獨立地選自氫、C1-C6直鏈或分支鏈烷基、C1-C6直鏈或分支鏈全氟烷基、芳基、烷芳基、(芳基)C1-C6直鏈或分支鏈烷基、(雜芳基)C1-C6直鏈或分支鏈烷基、雜芳基、鹵素、氰基、羥基、C1-C6直鏈或分支鏈烷氧基、胺基、羧基、胺基羰基、(雜環)C1-C6直鏈或分支鏈烷基、(C1-C6直鏈或分支鏈烷基)芳基、(C1-C6直鏈或分支鏈烷基)雜芳基及(C1-C6直鏈或分支鏈烷基)雜環，其中該烷基視情況進一步經一或多個選自由以下組成之群的取代基取代：鹵基、羥基、甲氧基、胺基、烷基胺基、二烷基胺基、CF3及C3-C6環烷基；R0、R1、R4、R6、R8、R9及R10獨立地選自氫、C1-C6直鏈或分支鏈烷基、C1-C6直鏈或分支鏈全氟烷基、C6-C10芳基、包含5員及/或6員環之單環或雙環雜芳基、(芳基)C1-C6直鏈或分支鏈烷基、(雜芳基)C1-C6直鏈或分支鏈烷基、雜芳基、鹵素、氰基、羥基、C1-C6直鏈或分支鏈烷氧基、胺基、羧基、胺基羰基、(雜環)C1-C6直鏈或分支鏈烷基、(C1-C6直鏈或分支鏈烷基)芳基、(C1-C6直鏈或分支鏈烷基)雜芳基及(C1-C6直鏈或分支鏈烷基)雜環，其中該烷基視情況進一步經一或多個選自由以下組成之群的取代基取代：鹵基、羥基、甲氧基、胺基、烷基胺基、二烷基胺基、CF3及C3-C6環烷基；其中，或者，R0或R1及/或R6分別可與R4、Ra、Rb、Rc或Rd中之任一者一起獨立地形成一鍵或C1- C6直鏈烷基鏈；及/或，或者，R4分別可與Ra、Rb、Rc或Rd中之任一者一起獨立地形成一鍵或C1-C6直鏈烷基鏈；及/或，或者，R8與R9可一起形成視情況含有1或2個O或N原子的3至6員環；R11為氫或氘；及R12、R13、R14及R15獨立地選自氫、C1-C6直鏈或分支鏈烷基、C1-C6直鏈或分支鏈全氟烷基、C6-C10芳基、烷芳基及(芳基)C1-C6直鏈或分支鏈烷基。
  7. 如請求項1之化合物，其具有以下結構： 或其醫藥學上可接受之鹽或溶劑合物，或其對映異構體或非對映異構體，且其中R2係選自由以下組成之群：氫、氘、C1-C6直鏈或分支鏈烷基、C3-C6環烷基、C6-C10芳基、包含5員及/或6員環之單環或雙環雜芳基、(芳基)C1-C6直鏈或分支鏈烷基、(雜芳基)C1-C6直鏈或分支鏈烷基、(雜環)C1-C6直鏈或分支鏈烷基、(C1-C6直鏈或分支鏈烷基)芳基、(C1-C6直鏈或分支鏈烷基)雜芳基、(C1-C6直鏈或分支鏈烷基)雜環、C1-C6直鏈或分支鏈全氟烷基、C1-C6直鏈或分支鏈烷氧基、C1-C6直鏈或分支鏈全氟烷氧基、鹵素、氰基、羥基、胺基、羧基、胺基羰基、(C1-C6直鏈或分支鏈烷基)胺基羰基胺基、(C1-C6直鏈或分支鏈烷基)胺基羰基、-SOR12、-SO2R12、-NR13SO2R12、-SO2NR13R14及- NR13SO2NR14R15；其中該烷基、芳基及雜芳基獨立地視情況經一或多個選自由以下組成之群的取代基取代：鹵基、羥基、甲氧基、胺基、氰基、烷基胺基、二烷基胺基、CF3、胺基羰基、(C1-C6直鏈或分支鏈烷基)胺基羰基及C3-C6環烷基；R3係選自由以下組成之群：氫、氘、C1-C6直鏈或分支鏈烷基、C1-C6直鏈或分支鏈全氟烷基、鹵素及氰基；Ra、Rb、Rc及Rd獨立地選自氫、C1-C6直鏈或分支鏈烷基、C1-C6直鏈或分支鏈全氟烷基、芳基、烷芳基、(芳基)C1-C6直鏈或分支鏈烷基、(雜芳基)C1-C6直鏈或分支鏈烷基、雜芳基、鹵素、氰基、羥基、C1-C6直鏈或分支鏈烷氧基、胺基、羧基、胺基羰基、(雜環)C1-C6直鏈或分支鏈烷基、(C1-C6直鏈或分支鏈烷基)芳基、(C1-C6直鏈或分支鏈烷基)雜芳基及(C1-C6直鏈或分支鏈烷基)雜環，其中該烷基視情況進一步經一或多個選自由以下組成之群的取代基取代：鹵基、羥基、甲氧基、胺基、烷基胺基、二烷基胺基、CF3及C3-C6環烷基；R0、R1、R4、R6、R8、R9及R10獨立地選自氫、C1-C6直鏈或分支鏈烷基、C1-C6直鏈或分支鏈全氟烷基、C6-C10芳基、包含5員及/或6員環之單環或雙環雜芳基、(芳基)C1-C6直鏈或分支鏈烷基、(雜芳基)C1-C6直鏈或分支鏈烷基、雜芳基、鹵素、氰基、羥基、C1-C6直鏈或分支鏈烷氧基、胺基、羧基、胺基羰基、(雜環)C1-C6直鏈或分支鏈烷基、(C1-C6直鏈或分支鏈烷基)芳基、(C1-C6直鏈或分支鏈烷基)雜芳基及(C1-C6直鏈或分支鏈烷基)雜環，其中該烷基視情況進一步經一或多個選自由以下組成之群的取代基取代：鹵基、羥基、甲氧基、胺基、烷基胺基、二烷基胺基、CF3及C3-C6環烷基；其中，或者，R0或R1及/或R6分別可與R4、Ra、Rb、Rc或Rd中之任一者 一起獨立地形成一鍵或C1-C6直鏈烷基鏈；及/或，或者，R4分別可與Ra、Rb、Rc或Rd中之任一者一起獨立地形成一鍵或C1-C6直鏈烷基鏈；及/或，或者，R8與R9可一起形成視情況含有1或2個O或N原子的3至6員環；R11為氫或氘；及R12、R13、R14及R15獨立地選自氫、C1-C6直鏈或分支鏈烷基、C1-C6直鏈或分支鏈全氟烷基、C6-C10芳基、烷芳基，及(芳基)C1-C6直鏈或分支鏈烷基。
  8. 如請求項1之化合物，其具有以下結構： 或其醫藥學上可接受之鹽或溶劑合物，或其對映異構體或非對映異構體，且其中R2係選自由以下組成之群：氫、氘、C1-C6直鏈或分支鏈烷基、C3-C6環烷基、C6-C10芳基、包含5員及/或6員環之單環或雙環雜芳基、(芳基)C1-C6直鏈或分支鏈烷基、(雜芳基)C1-C6直鏈或分支鏈烷基、(雜環)C1-C6直鏈或分支鏈烷基、(C1-C6直鏈或分支鏈烷基)芳基、(C1-C6直鏈或分支鏈烷基)雜芳基、(C1-C6直鏈或分支鏈烷基)雜環、C1-C6直鏈或分支鏈全氟烷基、C1-C6直鏈或分支鏈烷氧基、C1-C6直鏈或分支鏈全氟烷氧基、鹵素、氰基、羥基、胺基、羧基、胺基羰基、(C1-C6直鏈或分支鏈烷基)胺基羰基胺基、(C1-C6直鏈或分支鏈烷基)胺基羰基、-SOR12、-SO2R12、-NR13SO2R12、-SO2NR13R14及- NR13SO2NR14R15；其中該烷基、芳基及雜芳基獨立地視情況經一或多個選自由以下組成之群的取代基取代：鹵基、羥基、甲氧基、胺基、氰基、烷基胺基、二烷基胺基、CF3、胺基羰基、(C1-C6直鏈或分支鏈烷基)胺基羰基及C3-C6環烷基；R3係選自由以下組成之群：氫、氘、C1-C6直鏈或分支鏈烷基、C1-C6直鏈或分支鏈全氟烷基、鹵素及氰基；A為--(CRaRb) q -(CRcRd) r --，其中Ra、Rb、Rc及Rd獨立地選自氫、C1-C6直鏈或分支鏈烷基、C1-C6直鏈或分支鏈全氟烷基、C6-C10芳基、包含5員及/或6員環之單環或雙環雜芳基、烷芳基、(芳基)C1-C6直鏈或分支鏈烷基、(雜芳基)C1-C6直鏈或分支鏈烷基、鹵素、氰基、羥基、C1-C6直鏈或分支鏈烷氧基、胺基、羧基、胺基羰基、(雜環)C1-C6直鏈或分支鏈烷基、(C1-C6直鏈或分支鏈烷基)芳基、(C1-C6直鏈或分支鏈烷基)雜芳基及(C1-C6直鏈或分支鏈烷基)雜環，其中該烷基視情況進一步經一或多個選自由以下組成之群的取代基取代：鹵基、羥基、甲氧基、胺基、烷基胺基、二烷基胺基、CF3及C3-C6環烷基；Ra、Rb、Rc及Rd獨立地選自氫、C1-C6直鏈或分支鏈烷基、C1-C6直鏈或分支鏈全氟烷基、芳基、烷芳基、(芳基)C1-C6直鏈或分支鏈烷基、(雜芳基)C1-C6直鏈或分支鏈烷基、雜芳基、鹵素、氰基、羥基、C1-C6直鏈或分支鏈烷氧基、胺基、羧基、胺基羰基、(雜環)C1-C6直鏈或分支鏈烷基、(C1-C6直鏈或分支鏈烷基)芳基、(C1-C6直鏈或分支鏈烷基)雜芳基及(C1-C6直鏈或分支鏈烷基)雜環，其中該烷基視情況進一步經一或多個選自由以下組成之群的取代基取代：鹵基、羥基、甲氧基、胺基、烷基胺基、二烷基胺基、CF3及C3-C6環烷基； R0、R1、R4、R6、R8、R9及R10獨立地選自氫、C1-C6直鏈或分支鏈烷基、C1-C6直鏈或分支鏈全氟烷基、C6-C10芳基、包含5員及/或6員環之單環或雙環雜芳基、(芳基)C1-C6直鏈或分支鏈烷基、(雜芳基)C1-C6直鏈或分支鏈烷基、雜芳基、鹵素、氰基、羥基、C1-C6直鏈或分支鏈烷氧基、胺基、羧基、胺基羰基、(雜環)C1-C6直鏈或分支鏈烷基、(C1-C6直鏈或分支鏈烷基)芳基、(C1-C6直鏈或分支鏈烷基)雜芳基及(C1-C6直鏈或分支鏈烷基)雜環，其中該烷基視情況進一步經一或多個選自由以下組成之群的取代基取代：鹵基、羥基、甲氧基、胺基、烷基胺基、二烷基胺基、CF3及C3-C6環烷基；其中，或者，R0或R1及/或R6分別可與R4、Ra、Rb、Rc或Rd中之任一者一起獨立地形成一鍵或C1-C6直鏈烷基鏈；及/或，或者，R4分別可與Ra、Rb、Rc或Rd中之任一者一起獨立地形成一鍵或C1-C6直鏈烷基鏈；及/或，或者，R8與R9可一起形成視情況含有1或2個O或N原子的3至6員環；及R11為氫或氘；Y為O或N，其中若Y為O，則n為0；R12、R13、R14及R15獨立地選自氫、C1-C6直鏈或分支鏈烷基、C1-C6直鏈或分支鏈全氟烷基、C6-C10芳基、烷芳基及(芳基)C1-C6直鏈或分支鏈烷基；X及連至其之虛線鍵可存在或不存在，其中(a)若X存在，則Y為N，且X為O或--(CReRf) s --，其中Re及Rf獨立地為氫、氘、鹵基、羥基、C1-C4烷氧基、胺基、CF3、C1-C6直鏈或分支鏈烷基、C3-C6環烷基、C6-C10芳基、包含5員及/或6員環之單環或雙環雜芳基、(芳基)C1-C6直鏈或分支鏈烷基、(C1-C6直鏈或分支鏈烷基)雜芳基、(雜芳基)C1-C6直鏈或分支鏈烷基或(雜 環)C1-C6直鏈或分支鏈烷基，且該等虛線鍵存在且為單鍵，其中若n為0，且X為O，則該O鍵結至H，且位於X與--(CH2) n -之間的該虛線鍵不存在，且若X為--(CReRf) s --，則X直接鍵結至Y；及(b)若X不存在，則該等虛線鍵不存在且n為0，其中若Y為N，則(i)該N原子經H取代，或(ii)該N原子可與R2及插入其間的原子一起形成視情況經C1-C6直鏈或分支鏈烷基或C3-C6環烷基取代的6員環；及n、p、q、r及s獨立地為0、1或2。
  9. 如請求項1之化合物，其具有以下結構： 或其醫藥學上可接受之鹽，且其中R2係選自由以下組成之群：氫、氘、C1-C6直鏈或分支鏈烷基、C3-C6環烷基、C6-C10芳基、包含5員及/或6員環之單環或雙環雜芳基、(芳基)C1-C6直鏈或分支鏈烷基、(雜芳基)C1-C6直鏈或分支鏈烷基、(雜環)C1-C6直鏈或分支鏈烷基、(C1-C6直鏈或分支鏈烷基)芳基、(C1-C6直鏈或分支鏈烷基)雜芳基、(C1-C6直鏈或分支鏈烷基)雜環、C1-C6直鏈或分支鏈全氟烷基、C1-C6直鏈或分支鏈烷氧基、C1-C6直鏈或分支鏈全氟烷氧基、鹵素、氰基、羥基、胺基、羧基、胺基羰基、(C1-C6直鏈或分支鏈烷基)胺基羰基胺基、(C1-C6直鏈或分支鏈烷基)胺基羰基、-SOR12、-SO2R12、-NR13SO2R12、-SO2NR13R14及-NR13SO2NR14R15；其中該烷基、芳基及雜芳基獨立地視情況經一或多個選自由以下組成之群的取代基取代：鹵基、羥 基、甲氧基、胺基、氰基、烷基胺基、二烷基胺基、CF3、胺基羰基、(C1-C6直鏈或分支鏈烷基)胺基羰基及C3-C6環烷基；R3係選自由以下組成之群：氫、氘、C1-C6直鏈或分支鏈烷基、C1-C6直鏈或分支鏈全氟烷基、鹵素及氰基；R0、R1、R6、R8、R9及R10獨立地選自氫、C1-C6直鏈或分支鏈烷基、C1-C6直鏈或分支鏈全氟烷基、C6-C10芳基、包含5員及/或6員環之單環或雙環雜芳基、(芳基)C1-C6直鏈或分支鏈烷基、(雜芳基)C1-C6直鏈或分支鏈烷基、雜芳基、鹵素、氰基、羥基、C1-C6直鏈或分支鏈烷氧基、胺基、羧基、胺基羰基、(雜環)C1-C6直鏈或分支鏈烷基、(C1-C6直鏈或分支鏈烷基)芳基、(C1-C6直鏈或分支鏈烷基)雜芳基及(C1-C6直鏈或分支鏈烷基)雜環，其中該烷基視情況進一步經一或多個選自由以下組成之群的取代基取代：鹵基、羥基、甲氧基、胺基、烷基胺基、二烷基胺基、CF3及C3-C6環烷基；其中，或者，R0或R1及/或R6分別可與Ra、Rb、Rc或Rd中之任一者一起獨立地形成一鍵或C1-C6直鏈烷基鏈；及/或，或者，R4分別可與Ra、Rb、Rc或Rd中之任一者一起獨立地形成一鍵或C1-C6直鏈烷基鏈；及/或，或者，R8與R9可一起形成視情況含有1或2個O或N原子的3至6員環；R11為氫或氘；及R12、R13、R14及R15獨立地選自氫、C1-C6直鏈或分支鏈烷基、C1-C6直鏈或分支鏈全氟烷基、C6-C10芳基、烷芳基，及(芳基)C1-C6直鏈或分支鏈烷基。
  10. 如請求項1之化合物，其具有以下結構： 或其醫藥學上可接受之鹽或溶劑合物，或其對映異構體或非對映異構體，且其中R2係選自由以下組成之群：氫、氘、C1-C6直鏈或分支鏈烷基、C3-C6環烷基、C6-C10芳基、包含5員及/或6員環之單環或雙環雜芳基、(芳基)C1-C6直鏈或分支鏈烷基、(雜芳基)C1-C6直鏈或分支鏈烷基、(雜環)C1-C6直鏈或分支鏈烷基、(C1-C6直鏈或分支鏈烷基)芳基、(C1-C6直鏈或分支鏈烷基)雜芳基、(C1-C6直鏈或分支鏈烷基)雜環、C1-C6直鏈或分支鏈全氟烷基、C1-C6直鏈或分支鏈烷氧基、C1-C6直鏈或分支鏈全氟烷氧基、鹵素、氰基、羥基、胺基、羧基、胺基羰基、(C1-C6直鏈或分支鏈烷基)胺基羰基胺基、(C1-C6直鏈或分支鏈烷基)胺基羰基、-SOR12、-SO2R12、-NR13SO2R12、-SO2NR13R14及-NR13SO2NR14R15；其中該烷基、芳基及雜芳基獨立地視情況經一或多個選自由以下組成之群的取代基取代：鹵基、羥基、甲氧基、胺基、氰基、烷基胺基、二烷基胺基、CF3、胺基羰基、(C1-C6直鏈或分支鏈烷基)胺基羰基及C3-C6環烷基；R3係選自由以下組成之群：氫、氘、C1-C6直鏈或分支鏈烷基、C1-C6直鏈或分支鏈全氟烷基、鹵素及氰基；A為--(CRaRb) q -(CRcRd) r --，其中Ra、Rb、Rc及Rd獨立地選自氫、C1-C6直鏈或分支鏈烷基、C1-C6直鏈或分支鏈全氟烷基、C6-C10芳基、單環或雙環雜芳基(包含5員及/或6員環)、烷芳 基、(芳基)C1-C6直鏈或分支鏈烷基、(雜芳基)C1-C6直鏈或分支鏈烷基、鹵素、氰基、羥基、C1-C6直鏈或分支鏈烷氧基、胺基、羧基、胺基羰基、(雜環)C1-C6直鏈或分支鏈烷基、(C1-C6直鏈或分支鏈烷基)芳基、(C1-C6直鏈或分支鏈烷基)雜芳基及(C1-C6直鏈或分支鏈烷基)雜環，其中該烷基視情況進一步經一或多個選自由以下組成之群的取代基取代：鹵基、羥基、甲氧基、胺基、烷基胺基、二烷基胺基、CF3及C3-C6環烷基；Ra、Rb、Rc及Rd獨立地選自氫、C1-C6直鏈或分支鏈烷基、C1-C6直鏈或分支鏈全氟烷基、芳基、烷芳基、(芳基)C1-C6直鏈或分支鏈烷基、(雜芳基)C1-C6直鏈或分支鏈烷基、雜芳基、鹵素、氰基、羥基、C1-C6直鏈或分支鏈烷氧基、胺基、羧基、胺基羰基、(雜環)C1-C6直鏈或分支鏈烷基、(C1-C6直鏈或分支鏈烷基)芳基、(C1-C6直鏈或分支鏈烷基)雜芳基及(C1-C6直鏈或分支鏈烷基)雜環，其中該烷基視情況進一步經一或多個選自由以下組成之群的取代基取代：鹵基、羥基、甲氧基、胺基、烷基胺基、二烷基胺基、CF3及C3-C6環烷基；R0、R1、R4、R6、R8、R9及R10獨立地選自氫、C1-C6直鏈或分支鏈烷基、C1-C6直鏈或分支鏈全氟烷基、C6-C10芳基、包含5員及/或6員環之單環或雙環雜芳基、(芳基)C1-C6直鏈或分支鏈烷基、(雜芳基)C1-C6直鏈或分支鏈烷基、雜芳基、鹵素、氰基、羥基、C1-C6直鏈或分支鏈烷氧基、胺基、羧基、胺基羰基、(雜環)C1-C6直鏈或分支鏈烷基、(C1-C6直鏈或分支鏈烷基)芳基、(C1-C6直鏈或分支鏈烷基)雜芳基，及(C1-C6直鏈或分支鏈烷基)雜環，其中該烷基視情況進一步經一或多個選自由以下組成之群的取代基取代：鹵基、羥基、甲氧基、 胺基、烷基胺基、二烷基胺基、CF3及C3-C6環烷基；其中，或者，R0或R1及/或R6分別可與R4、Ra、Rb、Rc或Rd中之任一者一起獨立地形成一鍵或C1-C6直鏈烷基鏈；及/或，或者，R4分別可與Ra、Rb、Rc或Rd中之任一者一起獨立地形成一鍵或C1-C6直鏈烷基鏈；及/或，或者，R8與R9可一起形成視情況含有1或2個O或N原子的3至6員環；及R11為氫或氘；Y為O或N，其中若Y為O，則n為0；R12、R13、R14及R15獨立地選自氫、C1-C6直鏈或分支鏈烷基、C1-C6直鏈或分支鏈全氟烷基、C6-C10芳基、烷芳基，及(芳基)C1-C6直鏈或分支鏈烷基；X及連至其之虛線鍵可存在或不存在，其中(a)若X存在，則Y為N，且X為O或--(CReRf) s --，其中Re及Rf獨立地為氫、氘、鹵基、羥基、C1-C4烷氧基、胺基、CF3、C1-C6直鏈或分支鏈烷基、C3-C6環烷基、C6-C10芳基、包含5員及/或6員環之單環或雙環雜芳基、(芳基)C1-C6直鏈或分支鏈烷基、(C1-C6直鏈或分支鏈烷基)雜芳基、(雜芳基)C1-C6直鏈或分支鏈烷基或(雜環)C1-C6直鏈或分支鏈烷基，且該等虛線鍵存在且為單鍵，其中若n為0，且X為O，則該O鍵結至H，且位於X與--(CH2) n -之間的該虛線鍵不存在，且若X為--(CReRf) s --，則X直接鍵結至Y；及(b)若X不存在，則該等虛線鍵不存在且n為0，其中若Y為N，則(i)該N原子經H取代，或(ii)該N原子可與R2及插入其間的原子一起形成視情況經C1-C6直鏈或分支鏈烷基或C3-C6環烷基取代的6員環；及n、p、q、r及s獨立地為0、1或2。
  11. 如請求項1之化合物，係選自由以下組成之群： 2-(1-丙烯醯基哌啶-4-基胺基)-N-異丙基-5H-吡咯并[2,3-b]吡-7-甲醯胺；N-異丙基-2-(3-(N-甲基丙烯醯胺基)氮雜環丁-1-基)-5H-吡咯并[2,3-b]吡-7-甲醯胺；2-((3R,4R)-1-丙烯醯基-3-羥基哌啶-4-基胺基)-N-異丙基-5H-吡咯并[2,3-b]吡-7-甲醯胺；(S)-2-(1-丙烯醯基吡咯啶-3-基胺基)-N-異丙基-5H-吡咯并[2,3-b]吡-7-甲醯胺；(S)-2-((1-丙烯醯基吡咯啶-2-基)甲基胺基)-N-異丙基-5H-吡咯并[2,3-b]吡-7-甲醯胺；2-((1R,3R)-3-丙烯醯胺基環丁基胺基)-N-異丙基-5H-吡咯并[2,3-b]吡-7-甲醯胺；及(S)-2-((1-丙烯醯基吡咯啶-3-基)甲基胺基)-N-異丙基-5H-吡咯并[2,3-b]吡-7-甲醯胺；(R)-4-(1-丙烯醯基哌啶-3-基胺基)-1H-吡咯并[2,3-b]吡啶-3-甲腈；(R)-4-(1-丙烯醯基哌啶-3-基胺基)-1H-吡咯并[2,3-b]吡啶-3-甲腈；(R)-1-(3-(5-氯-7H-吡咯并[2,3-d]嘧啶-4-基胺基)哌啶-1-基)丙-2-烯-1-酮；1-((2S,5R)-5-(7H-吡咯并[2,3-d]嘧啶-4-基胺基)-2-甲基哌啶-1-基)丙-2-烯-1-酮；1-((3R,5S)-3-(7H-吡咯并[2,3-d]嘧啶-4-基胺基)-5-羥基哌啶-1-基)丙-2-烯-1-酮；(R)-1-(3-(5-(2-甲氧基乙基)-7H-吡咯并[2,3-d]嘧啶-4-基胺基)哌啶-1-基)丙-2-烯-1-酮； 1-(5-(7H-吡咯并[2,3-d]嘧啶-4-基胺基)-2-(羥基甲基)哌啶-1-基)丙-2-烯-1-酮；1-((3R,5S)-3-(7H-吡咯并[2,3-d]嘧啶-4-基胺基)-5-氟哌啶-1-基)丙-2-烯-1-酮；1-((3R,4S)-3-(7H-吡咯并[2,3-d]嘧啶-4-基胺基)-4-甲基哌啶-1-基)丙-2-烯-1-酮；1-((3S,4R)-3-(7H-吡咯并[2,3-d]嘧啶-4-基胺基)-4-氟哌啶-1-基)丙-2-烯-1-酮；1-((2S,5R)-5-(7H-吡咯并[2,3-d]嘧啶-4-基胺基)-2-乙基哌啶-1-基)丙-2-烯-1-酮；(R)-1-(3-(7H-吡咯并[2,3-d]嘧啶-4-基胺基)哌啶-1-基)丙-2-烯-1-酮；1-((3aS,7aS)-1-(7H-吡咯并[2,3-d]嘧啶-4-基)四氫-1H-吡咯并[2,3-c]吡啶-6(2H,7H,7aH)-基)丙-2-烯-1-酮；(R)-1-(3-(3-氯-1H-吡咯并[2,3-b]吡啶-4-基胺基)哌啶-1-基)丙-2-烯-1-酮；1-((1R,2R,5R)-2-(7H-吡咯并[2,3-d]嘧啶-4-基胺基)-8-氮雜雙環[3.2.1]辛-8-基)丙-2-烯-1-酮；1-((2R,5R)-5-(7H-吡咯并[2,3-d]嘧啶-4-基胺基)-2-(羥基甲基)哌啶-1-基)丙-2-烯-1-酮；1-((3R,5R)-3-(7H-吡咯并[2,3-d]嘧啶-4-基胺基)-5-氟哌啶-1-基)丙-2-烯-1-酮；(R)-1-(3-(5-甲基-7H-吡咯并[2,3-d]嘧啶-4-基胺基)哌啶-1-基)丙-2-烯-1-酮；1-((3R,5S)-3-(7H-吡咯并[2,3-d]嘧啶-4-基胺基)-5-甲基哌啶-1-基)丙-2-烯-1-酮； 1-((2S,5R)-5-(5-(2-甲氧基乙基)-7H-吡咯并[2,3-d]嘧啶-4-基胺基)-2-甲基哌啶-1-基)丙-2-烯-1-酮；1-((3R,5S)-3-(7H-吡咯并[2,3-d]嘧啶-4-基胺基)-5-甲基哌啶-1-基)丙-2-烯-1-酮；1-((3R,4S)-3-(7H-吡咯并[2,3-d]嘧啶-4-基胺基)-4-甲基哌啶-1-基)丙-2-烯-1-酮；(R)-1-(3-(5-乙基-7H-吡咯并[2,3-d]嘧啶-4-基胺基)哌啶-1-基)丙-2-烯-1-酮；1-((2S,5R)-5-(7H-吡咯并[2,3-d]嘧啶-4-基胺基)-2-甲基哌啶-1-基)丙-2-烯-1-酮；(R)-1-(3-(5-氟-7H-吡咯并[2,3-d]嘧啶-4-基胺基)哌啶-1-基)丙-2-烯-1-酮；(R)-4-(1-丙烯醯基哌啶-3-基胺基)-7H-吡咯并[2,3-d]嘧啶-5-甲腈；及(3R,5R)-5-(7H-吡咯并[2,3-d]嘧啶-4-基胺基)-1-丙烯醯基哌啶-3-甲腈；或其醫藥學上可接受之鹽。
  12. 如請求項1之化合物，其中該化合物係選自由以下組成之群：2-(1-丙烯醯基哌啶-4-基胺基)-N-異丙基-5H-吡咯并[2,3-b]吡-7-甲醯胺；N-異丙基-2-(3-(N-甲基丙烯醯胺基)氮雜環丁-1-基)-5H-吡咯并[2,3-b]吡-7-甲醯胺；2-((3R,4R)-1-丙烯醯基-3-羥基哌啶-4-基胺基)-N-異丙基-5H-吡咯并[2,3-b]吡-7-甲醯胺；(S)-2-(1-丙烯醯基吡咯啶-3-基胺基)-N-異丙基-5H-吡咯并[2,3-b]吡-7-甲醯胺；(S)-2-((1-丙烯醯基吡咯啶-2-基)甲基胺基)-N-異丙基-5H-吡咯 并[2,3-b]吡-7-甲醯胺；1-((3aS,7aS)-1-(7H-吡咯并[2,3-d]嘧啶-4-基)四氫-1H-吡咯并[2,3-c]吡啶-6(2H,7H,7aH)-基)丙-2-烯-1-酮；1-((1R,2R,5R)-2-((7H-吡咯并[2,3-d]嘧啶-4-基)胺基)-8-氮雜雙環[3.2.1]辛-8-基)丙-2-烯-1-酮；1-((3R,4S)-3-((7H-吡咯并[2,3-d]嘧啶-4-基)胺基)-4-甲基哌啶-1-基)丙-2-烯-1-酮；1-((2S,5R)-5-(7H-吡咯并[2,3-d]嘧啶-4-基胺基)-2-甲基哌啶-1-基)丙-2-烯-1-酮；及(R)-4-(1-丙烯醯基哌啶-3-基胺基)-1H-吡咯并[2,3-b]吡啶-3-甲腈；或其醫藥學上可接受之鹽。
  13. 一種醫藥或獸醫組合物，其包含如請求項1之化合物或其醫藥學上可接受之鹽及醫藥學上可接受之載劑。
  14. 一種包含如請求項1之化合物之組合物的用途，係用於製備供治療或預防選自以下之病症或病狀的藥劑：類風濕性關節炎；肌炎；脈管炎；天疱瘡；大皰性類天疱瘡；發炎性腸病，包括克羅恩氏病(Crohn's disease)及潰瘍性結腸炎、腹瀉病、直腸炎、嗜伊紅血球性胃腸炎或肥大細胞增多症；阿茲海默氏症(Alzheimer's disease)；狼瘡；腎炎；全身性紅斑性狼瘡症；牛皮癬；濕疹皮膚炎；瘙癢症或其他瘙癢性病狀；白斑病；禿頭症；自體免疫甲狀腺病症；多發性硬化；嚴重抑鬱症；過敏；哮喘；休格連氏疾病(Sjogren's disease)；萊特氏症候群(Reiter's syndrome)；多發性肌炎-皮肌炎；全身性硬化症；結節性多動脈炎；乾眼症候群；橋本氏甲狀腺炎(Hashimoto's thyroiditis)；自體免疫性溶血性貧血；惡性貧血之自體免疫萎縮性胃炎；自體免疫腦脊髓炎；自體免疫睾丸炎；古德巴士德氏疾病 (Goodpasture's disease)；自體免疫血小板減少症；交感神經性眼炎；重症肌無力；格雷夫氏病(Graves' disease)；原發性膽汁性肝硬化；慢性侵襲性肝炎；膜性腎絲球病變；器官移植排斥；移植物抗宿主病；器官及細胞移植排斥，諸如骨髓、軟骨、角膜、心臟、椎間盤、胰島、腎臟、肢體、肝臟、肺、肌肉、肌母細胞、神經、胰臟、皮膚、小腸或氣管；或異種移植，包括科幹氏症候群(Cogan's syndrome)；僵直性脊椎炎；韋格納氏肉芽腫病(Wegener's granulomatosis)；自體免疫禿頭症；I型或幼年發病型糖尿病及糖尿病併發症；或甲狀腺炎；慢性肺阻塞性病症；急性呼吸性疾病；惡病質；癌症，包括消化道/胃腸道癌症、結腸癌、肝癌、皮膚癌(包括肥大細胞腫瘤及鱗狀細胞癌)、乳房及乳腺癌症、卵巢癌、前列腺癌、白血病、成人T細胞白血病、活化B細胞樣淋巴瘤、彌漫性大B細胞淋巴瘤、腎臟癌、肺癌、肌肉癌、骨癌、膀胱癌、腦癌、黑色素瘤(包括口腔及轉移性黑色素瘤)、卡波西氏肉瘤(Kaposi's sarcoma)、敗血性休克、心肺功能異常、急性骨髓白血病、T細胞急性淋巴母細胞白血病、多發性骨髓瘤、骨髓增生性病症、增生性糖尿病性視網膜病變或血管生成相關性病症，包括實體腫瘤、胰臟癌、腦瘤、神經膠質瘤(包括星形細胞瘤、寡樹突神經膠質瘤及神經膠母細胞瘤)；急性CNS損傷，包括創傷性腦損傷、腦炎、中風及脊髓損傷；癲癇症；癲癇；與神經退化有關之慢性神經發炎，包括阿茲海默氏症、巴金森氏病(Parkinson's disease)、肌萎縮性側索硬化、亨廷頓氏病(Huntington's disease)、腦缺血、額顳葉癡呆，及與神經精神病症有關之慢性神經發炎，包括精神分裂症、躁鬱症、耐治療性抑鬱症、創傷後壓力症、焦慮及自體抗體介導性腦病變；眼疾病、病症或病狀，包括眼之自體免疫疾 病、角膜結膜炎、春季結膜炎、葡萄膜炎(包括與白塞氏病(Behcet's disease)有關之葡萄膜炎及鏡片誘發性葡萄膜炎)、角膜炎、疱疹性角膜炎、錐體角膜炎、角膜上皮營養不良、角膜白斑、眼天疱瘡、莫倫氏潰瘍(Mooren's ulcer)、鞏膜炎、格雷夫氏眼病(Grave's ophthalmopathy)、沃格特-小柳-原田症候群(Vogt-Koyanagi-Harada syndrome)、乾眼症(乾眼)、小皰、虹膜睫狀體炎、類肉瘤病、內分泌眼病、交感神經性眼炎、過敏性結膜炎及眼新血管生成。
  15. 一種如請求項1之化合物或其醫藥學上可接受之鹽之用途，係用於製備供治療或預防發炎性腸病之藥劑。
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