MD4649C1 - Pirol[2,3-d]pirimidinil, pirol[2,3-b]pirazinil şi pirol[2,3-d]piridinil acrilamide - Google Patents

Pirol[2,3-d]pirimidinil, pirol[2,3-b]pirazinil şi pirol[2,3-d]piridinil acrilamide Download PDF

Info

Publication number
MD4649C1
MD4649C1 MDA20160058A MD20160058A MD4649C1 MD 4649 C1 MD4649 C1 MD 4649C1 MD A20160058 A MDA20160058 A MD A20160058A MD 20160058 A MD20160058 A MD 20160058A MD 4649 C1 MD4649 C1 MD 4649C1
Authority
MD
Moldova
Prior art keywords
branched
straight
alkyl
chain
aryl
Prior art date
Application number
MDA20160058A
Other languages
English (en)
Russian (ru)
Other versions
MD4649B1 (ro
MD20160058A2 (ro
Inventor
Мэттью Фрэнк Браун
Августин КАЗИМИРО-ГАРСИЯ
Е Чэ
Джотам Уодсворт Коу
Марк Эдвард ФЛАНАГАН
Адам Мэтью Гилберт
Мэттью Меррилл Хэйворд
Джонатан Дэвид ЛАНЖИЛЬ
Джастин Ян МОНТГОМЕРИ
Жан-Батист ТЕЛЬЕЗ
Атли Тораренсен
Райоманд Джал Унвалла
Джон И. ТРУЖИЛЬО
Original Assignee
Pfizer Inc.
Priority date (The priority date is an assumption and is not a legal conclusion. Google has not performed a legal analysis and makes no representation as to the accuracy of the date listed.)
Filing date
Publication date
Family has litigation
First worldwide family litigation filed litigation Critical https://patents.darts-ip.com/?family=52144776&utm_source=google_patent&utm_medium=platform_link&utm_campaign=public_patent_search&patent=MD4649(C1) "Global patent litigation dataset” by Darts-ip is licensed under a Creative Commons Attribution 4.0 International License.
Application filed by Pfizer Inc. filed Critical Pfizer Inc.
Publication of MD20160058A2 publication Critical patent/MD20160058A2/ro
Publication of MD4649B1 publication Critical patent/MD4649B1/ro
Publication of MD4649C1 publication Critical patent/MD4649C1/ro

Links

Classifications

    • A—HUMAN NECESSITIES
    • A61—MEDICAL OR VETERINARY SCIENCE; HYGIENE
    • A61K—PREPARATIONS FOR MEDICAL, DENTAL OR TOILETRY PURPOSES
    • A61K31/00—Medicinal preparations containing organic active ingredients
    • A61K31/33—Heterocyclic compounds
    • A61K31/395—Heterocyclic compounds having nitrogen as a ring hetero atom, e.g. guanethidine or rifamycins
    • A61K31/435—Heterocyclic compounds having nitrogen as a ring hetero atom, e.g. guanethidine or rifamycins having six-membered rings with one nitrogen as the only ring hetero atom
    • A61K31/4353—Heterocyclic compounds having nitrogen as a ring hetero atom, e.g. guanethidine or rifamycins having six-membered rings with one nitrogen as the only ring hetero atom ortho- or peri-condensed with heterocyclic ring systems
    • A61K31/437—Heterocyclic compounds having nitrogen as a ring hetero atom, e.g. guanethidine or rifamycins having six-membered rings with one nitrogen as the only ring hetero atom ortho- or peri-condensed with heterocyclic ring systems the heterocyclic ring system containing a five-membered ring having nitrogen as a ring hetero atom, e.g. indolizine, beta-carboline
    • A—HUMAN NECESSITIES
    • A61—MEDICAL OR VETERINARY SCIENCE; HYGIENE
    • A61K—PREPARATIONS FOR MEDICAL, DENTAL OR TOILETRY PURPOSES
    • A61K31/00—Medicinal preparations containing organic active ingredients
    • A61K31/33—Heterocyclic compounds
    • A61K31/395—Heterocyclic compounds having nitrogen as a ring hetero atom, e.g. guanethidine or rifamycins
    • A61K31/435—Heterocyclic compounds having nitrogen as a ring hetero atom, e.g. guanethidine or rifamycins having six-membered rings with one nitrogen as the only ring hetero atom
    • A61K31/4353—Heterocyclic compounds having nitrogen as a ring hetero atom, e.g. guanethidine or rifamycins having six-membered rings with one nitrogen as the only ring hetero atom ortho- or peri-condensed with heterocyclic ring systems
    • A61K31/4375—Heterocyclic compounds having nitrogen as a ring hetero atom, e.g. guanethidine or rifamycins having six-membered rings with one nitrogen as the only ring hetero atom ortho- or peri-condensed with heterocyclic ring systems the heterocyclic ring system containing a six-membered ring having nitrogen as a ring heteroatom, e.g. quinolizines, naphthyridines, berberine, vincamine
    • A—HUMAN NECESSITIES
    • A61—MEDICAL OR VETERINARY SCIENCE; HYGIENE
    • A61K—PREPARATIONS FOR MEDICAL, DENTAL OR TOILETRY PURPOSES
    • A61K31/00—Medicinal preparations containing organic active ingredients
    • A61K31/33—Heterocyclic compounds
    • A61K31/395—Heterocyclic compounds having nitrogen as a ring hetero atom, e.g. guanethidine or rifamycins
    • A61K31/435—Heterocyclic compounds having nitrogen as a ring hetero atom, e.g. guanethidine or rifamycins having six-membered rings with one nitrogen as the only ring hetero atom
    • A61K31/439—Heterocyclic compounds having nitrogen as a ring hetero atom, e.g. guanethidine or rifamycins having six-membered rings with one nitrogen as the only ring hetero atom the ring forming part of a bridged ring system, e.g. quinuclidine
    • A—HUMAN NECESSITIES
    • A61—MEDICAL OR VETERINARY SCIENCE; HYGIENE
    • A61K—PREPARATIONS FOR MEDICAL, DENTAL OR TOILETRY PURPOSES
    • A61K31/00—Medicinal preparations containing organic active ingredients
    • A61K31/33—Heterocyclic compounds
    • A61K31/395—Heterocyclic compounds having nitrogen as a ring hetero atom, e.g. guanethidine or rifamycins
    • A61K31/435—Heterocyclic compounds having nitrogen as a ring hetero atom, e.g. guanethidine or rifamycins having six-membered rings with one nitrogen as the only ring hetero atom
    • A61K31/44—Non condensed pyridines; Hydrogenated derivatives thereof
    • A61K31/445—Non condensed piperidines, e.g. piperocaine
    • A61K31/4523—Non condensed piperidines, e.g. piperocaine containing further heterocyclic ring systems
    • A—HUMAN NECESSITIES
    • A61—MEDICAL OR VETERINARY SCIENCE; HYGIENE
    • A61K—PREPARATIONS FOR MEDICAL, DENTAL OR TOILETRY PURPOSES
    • A61K31/00—Medicinal preparations containing organic active ingredients
    • A61K31/33—Heterocyclic compounds
    • A61K31/395—Heterocyclic compounds having nitrogen as a ring hetero atom, e.g. guanethidine or rifamycins
    • A61K31/495—Heterocyclic compounds having nitrogen as a ring hetero atom, e.g. guanethidine or rifamycins having six-membered rings with two or more nitrogen atoms as the only ring heteroatoms, e.g. piperazine or tetrazines
    • A61K31/505—Pyrimidines; Hydrogenated pyrimidines, e.g. trimethoprim
    • A61K31/519—Pyrimidines; Hydrogenated pyrimidines, e.g. trimethoprim ortho- or peri-condensed with heterocyclic rings
    • A—HUMAN NECESSITIES
    • A61—MEDICAL OR VETERINARY SCIENCE; HYGIENE
    • A61K—PREPARATIONS FOR MEDICAL, DENTAL OR TOILETRY PURPOSES
    • A61K31/00—Medicinal preparations containing organic active ingredients
    • A61K31/33—Heterocyclic compounds
    • A61K31/395—Heterocyclic compounds having nitrogen as a ring hetero atom, e.g. guanethidine or rifamycins
    • A61K31/55—Heterocyclic compounds having nitrogen as a ring hetero atom, e.g. guanethidine or rifamycins having seven-membered rings, e.g. azelastine, pentylenetetrazole
    • A61K31/551—Heterocyclic compounds having nitrogen as a ring hetero atom, e.g. guanethidine or rifamycins having seven-membered rings, e.g. azelastine, pentylenetetrazole having two nitrogen atoms, e.g. dilazep
    • A—HUMAN NECESSITIES
    • A61—MEDICAL OR VETERINARY SCIENCE; HYGIENE
    • A61P—SPECIFIC THERAPEUTIC ACTIVITY OF CHEMICAL COMPOUNDS OR MEDICINAL PREPARATIONS
    • A61P1/00—Drugs for disorders of the alimentary tract or the digestive system
    • A—HUMAN NECESSITIES
    • A61—MEDICAL OR VETERINARY SCIENCE; HYGIENE
    • A61P—SPECIFIC THERAPEUTIC ACTIVITY OF CHEMICAL COMPOUNDS OR MEDICINAL PREPARATIONS
    • A61P1/00—Drugs for disorders of the alimentary tract or the digestive system
    • A61P1/04—Drugs for disorders of the alimentary tract or the digestive system for ulcers, gastritis or reflux esophagitis, e.g. antacids, inhibitors of acid secretion, mucosal protectants
    • A—HUMAN NECESSITIES
    • A61—MEDICAL OR VETERINARY SCIENCE; HYGIENE
    • A61P—SPECIFIC THERAPEUTIC ACTIVITY OF CHEMICAL COMPOUNDS OR MEDICINAL PREPARATIONS
    • A61P1/00—Drugs for disorders of the alimentary tract or the digestive system
    • A61P1/16—Drugs for disorders of the alimentary tract or the digestive system for liver or gallbladder disorders, e.g. hepatoprotective agents, cholagogues, litholytics
    • A—HUMAN NECESSITIES
    • A61—MEDICAL OR VETERINARY SCIENCE; HYGIENE
    • A61P—SPECIFIC THERAPEUTIC ACTIVITY OF CHEMICAL COMPOUNDS OR MEDICINAL PREPARATIONS
    • A61P1/00—Drugs for disorders of the alimentary tract or the digestive system
    • A61P1/18—Drugs for disorders of the alimentary tract or the digestive system for pancreatic disorders, e.g. pancreatic enzymes
    • A—HUMAN NECESSITIES
    • A61—MEDICAL OR VETERINARY SCIENCE; HYGIENE
    • A61P—SPECIFIC THERAPEUTIC ACTIVITY OF CHEMICAL COMPOUNDS OR MEDICINAL PREPARATIONS
    • A61P11/00—Drugs for disorders of the respiratory system
    • A—HUMAN NECESSITIES
    • A61—MEDICAL OR VETERINARY SCIENCE; HYGIENE
    • A61P—SPECIFIC THERAPEUTIC ACTIVITY OF CHEMICAL COMPOUNDS OR MEDICINAL PREPARATIONS
    • A61P11/00—Drugs for disorders of the respiratory system
    • A61P11/06—Antiasthmatics
    • A—HUMAN NECESSITIES
    • A61—MEDICAL OR VETERINARY SCIENCE; HYGIENE
    • A61P—SPECIFIC THERAPEUTIC ACTIVITY OF CHEMICAL COMPOUNDS OR MEDICINAL PREPARATIONS
    • A61P11/00—Drugs for disorders of the respiratory system
    • A61P11/08—Bronchodilators
    • A—HUMAN NECESSITIES
    • A61—MEDICAL OR VETERINARY SCIENCE; HYGIENE
    • A61P—SPECIFIC THERAPEUTIC ACTIVITY OF CHEMICAL COMPOUNDS OR MEDICINAL PREPARATIONS
    • A61P13/00—Drugs for disorders of the urinary system
    • A61P13/12—Drugs for disorders of the urinary system of the kidneys
    • A—HUMAN NECESSITIES
    • A61—MEDICAL OR VETERINARY SCIENCE; HYGIENE
    • A61P—SPECIFIC THERAPEUTIC ACTIVITY OF CHEMICAL COMPOUNDS OR MEDICINAL PREPARATIONS
    • A61P15/00—Drugs for genital or sexual disorders; Contraceptives
    • A61P15/08—Drugs for genital or sexual disorders; Contraceptives for gonadal disorders or for enhancing fertility, e.g. inducers of ovulation or of spermatogenesis
    • A—HUMAN NECESSITIES
    • A61—MEDICAL OR VETERINARY SCIENCE; HYGIENE
    • A61P—SPECIFIC THERAPEUTIC ACTIVITY OF CHEMICAL COMPOUNDS OR MEDICINAL PREPARATIONS
    • A61P17/00—Drugs for dermatological disorders
    • A—HUMAN NECESSITIES
    • A61—MEDICAL OR VETERINARY SCIENCE; HYGIENE
    • A61P—SPECIFIC THERAPEUTIC ACTIVITY OF CHEMICAL COMPOUNDS OR MEDICINAL PREPARATIONS
    • A61P17/00—Drugs for dermatological disorders
    • A61P17/02—Drugs for dermatological disorders for treating wounds, ulcers, burns, scars, keloids, or the like
    • A—HUMAN NECESSITIES
    • A61—MEDICAL OR VETERINARY SCIENCE; HYGIENE
    • A61P—SPECIFIC THERAPEUTIC ACTIVITY OF CHEMICAL COMPOUNDS OR MEDICINAL PREPARATIONS
    • A61P17/00—Drugs for dermatological disorders
    • A61P17/04—Antipruritics
    • A—HUMAN NECESSITIES
    • A61—MEDICAL OR VETERINARY SCIENCE; HYGIENE
    • A61P—SPECIFIC THERAPEUTIC ACTIVITY OF CHEMICAL COMPOUNDS OR MEDICINAL PREPARATIONS
    • A61P17/00—Drugs for dermatological disorders
    • A61P17/06—Antipsoriatics
    • A—HUMAN NECESSITIES
    • A61—MEDICAL OR VETERINARY SCIENCE; HYGIENE
    • A61P—SPECIFIC THERAPEUTIC ACTIVITY OF CHEMICAL COMPOUNDS OR MEDICINAL PREPARATIONS
    • A61P17/00—Drugs for dermatological disorders
    • A61P17/14—Drugs for dermatological disorders for baldness or alopecia
    • A—HUMAN NECESSITIES
    • A61—MEDICAL OR VETERINARY SCIENCE; HYGIENE
    • A61P—SPECIFIC THERAPEUTIC ACTIVITY OF CHEMICAL COMPOUNDS OR MEDICINAL PREPARATIONS
    • A61P19/00—Drugs for skeletal disorders
    • A61P19/02—Drugs for skeletal disorders for joint disorders, e.g. arthritis, arthrosis
    • A—HUMAN NECESSITIES
    • A61—MEDICAL OR VETERINARY SCIENCE; HYGIENE
    • A61P—SPECIFIC THERAPEUTIC ACTIVITY OF CHEMICAL COMPOUNDS OR MEDICINAL PREPARATIONS
    • A61P19/00—Drugs for skeletal disorders
    • A61P19/04—Drugs for skeletal disorders for non-specific disorders of the connective tissue
    • A—HUMAN NECESSITIES
    • A61—MEDICAL OR VETERINARY SCIENCE; HYGIENE
    • A61P—SPECIFIC THERAPEUTIC ACTIVITY OF CHEMICAL COMPOUNDS OR MEDICINAL PREPARATIONS
    • A61P21/00—Drugs for disorders of the muscular or neuromuscular system
    • A—HUMAN NECESSITIES
    • A61—MEDICAL OR VETERINARY SCIENCE; HYGIENE
    • A61P—SPECIFIC THERAPEUTIC ACTIVITY OF CHEMICAL COMPOUNDS OR MEDICINAL PREPARATIONS
    • A61P21/00—Drugs for disorders of the muscular or neuromuscular system
    • A61P21/04—Drugs for disorders of the muscular or neuromuscular system for myasthenia gravis
    • A—HUMAN NECESSITIES
    • A61—MEDICAL OR VETERINARY SCIENCE; HYGIENE
    • A61P—SPECIFIC THERAPEUTIC ACTIVITY OF CHEMICAL COMPOUNDS OR MEDICINAL PREPARATIONS
    • A61P25/00—Drugs for disorders of the nervous system
    • A—HUMAN NECESSITIES
    • A61—MEDICAL OR VETERINARY SCIENCE; HYGIENE
    • A61P—SPECIFIC THERAPEUTIC ACTIVITY OF CHEMICAL COMPOUNDS OR MEDICINAL PREPARATIONS
    • A61P25/00—Drugs for disorders of the nervous system
    • A61P25/08—Antiepileptics; Anticonvulsants
    • A—HUMAN NECESSITIES
    • A61—MEDICAL OR VETERINARY SCIENCE; HYGIENE
    • A61P—SPECIFIC THERAPEUTIC ACTIVITY OF CHEMICAL COMPOUNDS OR MEDICINAL PREPARATIONS
    • A61P25/00—Drugs for disorders of the nervous system
    • A61P25/14—Drugs for disorders of the nervous system for treating abnormal movements, e.g. chorea, dyskinesia
    • A—HUMAN NECESSITIES
    • A61—MEDICAL OR VETERINARY SCIENCE; HYGIENE
    • A61P—SPECIFIC THERAPEUTIC ACTIVITY OF CHEMICAL COMPOUNDS OR MEDICINAL PREPARATIONS
    • A61P25/00—Drugs for disorders of the nervous system
    • A61P25/14—Drugs for disorders of the nervous system for treating abnormal movements, e.g. chorea, dyskinesia
    • A61P25/16—Anti-Parkinson drugs
    • A—HUMAN NECESSITIES
    • A61—MEDICAL OR VETERINARY SCIENCE; HYGIENE
    • A61P—SPECIFIC THERAPEUTIC ACTIVITY OF CHEMICAL COMPOUNDS OR MEDICINAL PREPARATIONS
    • A61P25/00—Drugs for disorders of the nervous system
    • A61P25/18—Antipsychotics, i.e. neuroleptics; Drugs for mania or schizophrenia
    • A—HUMAN NECESSITIES
    • A61—MEDICAL OR VETERINARY SCIENCE; HYGIENE
    • A61P—SPECIFIC THERAPEUTIC ACTIVITY OF CHEMICAL COMPOUNDS OR MEDICINAL PREPARATIONS
    • A61P25/00—Drugs for disorders of the nervous system
    • A61P25/22—Anxiolytics
    • A—HUMAN NECESSITIES
    • A61—MEDICAL OR VETERINARY SCIENCE; HYGIENE
    • A61P—SPECIFIC THERAPEUTIC ACTIVITY OF CHEMICAL COMPOUNDS OR MEDICINAL PREPARATIONS
    • A61P25/00—Drugs for disorders of the nervous system
    • A61P25/24—Antidepressants
    • A—HUMAN NECESSITIES
    • A61—MEDICAL OR VETERINARY SCIENCE; HYGIENE
    • A61P—SPECIFIC THERAPEUTIC ACTIVITY OF CHEMICAL COMPOUNDS OR MEDICINAL PREPARATIONS
    • A61P25/00—Drugs for disorders of the nervous system
    • A61P25/28—Drugs for disorders of the nervous system for treating neurodegenerative disorders of the central nervous system, e.g. nootropic agents, cognition enhancers, drugs for treating Alzheimer's disease or other forms of dementia
    • A—HUMAN NECESSITIES
    • A61—MEDICAL OR VETERINARY SCIENCE; HYGIENE
    • A61P—SPECIFIC THERAPEUTIC ACTIVITY OF CHEMICAL COMPOUNDS OR MEDICINAL PREPARATIONS
    • A61P27/00—Drugs for disorders of the senses
    • A61P27/02—Ophthalmic agents
    • A—HUMAN NECESSITIES
    • A61—MEDICAL OR VETERINARY SCIENCE; HYGIENE
    • A61P—SPECIFIC THERAPEUTIC ACTIVITY OF CHEMICAL COMPOUNDS OR MEDICINAL PREPARATIONS
    • A61P29/00—Non-central analgesic, antipyretic or antiinflammatory agents, e.g. antirheumatic agents; Non-steroidal antiinflammatory drugs [NSAID]
    • A—HUMAN NECESSITIES
    • A61—MEDICAL OR VETERINARY SCIENCE; HYGIENE
    • A61P—SPECIFIC THERAPEUTIC ACTIVITY OF CHEMICAL COMPOUNDS OR MEDICINAL PREPARATIONS
    • A61P3/00—Drugs for disorders of the metabolism
    • A—HUMAN NECESSITIES
    • A61—MEDICAL OR VETERINARY SCIENCE; HYGIENE
    • A61P—SPECIFIC THERAPEUTIC ACTIVITY OF CHEMICAL COMPOUNDS OR MEDICINAL PREPARATIONS
    • A61P3/00—Drugs for disorders of the metabolism
    • A61P3/08—Drugs for disorders of the metabolism for glucose homeostasis
    • A61P3/10—Drugs for disorders of the metabolism for glucose homeostasis for hyperglycaemia, e.g. antidiabetics
    • A—HUMAN NECESSITIES
    • A61—MEDICAL OR VETERINARY SCIENCE; HYGIENE
    • A61P—SPECIFIC THERAPEUTIC ACTIVITY OF CHEMICAL COMPOUNDS OR MEDICINAL PREPARATIONS
    • A61P35/00—Antineoplastic agents
    • A—HUMAN NECESSITIES
    • A61—MEDICAL OR VETERINARY SCIENCE; HYGIENE
    • A61P—SPECIFIC THERAPEUTIC ACTIVITY OF CHEMICAL COMPOUNDS OR MEDICINAL PREPARATIONS
    • A61P35/00—Antineoplastic agents
    • A61P35/02—Antineoplastic agents specific for leukemia
    • A—HUMAN NECESSITIES
    • A61—MEDICAL OR VETERINARY SCIENCE; HYGIENE
    • A61P—SPECIFIC THERAPEUTIC ACTIVITY OF CHEMICAL COMPOUNDS OR MEDICINAL PREPARATIONS
    • A61P37/00—Drugs for immunological or allergic disorders
    • A61P37/02—Immunomodulators
    • A—HUMAN NECESSITIES
    • A61—MEDICAL OR VETERINARY SCIENCE; HYGIENE
    • A61P—SPECIFIC THERAPEUTIC ACTIVITY OF CHEMICAL COMPOUNDS OR MEDICINAL PREPARATIONS
    • A61P37/00—Drugs for immunological or allergic disorders
    • A61P37/02—Immunomodulators
    • A61P37/06—Immunosuppressants, e.g. drugs for graft rejection
    • A—HUMAN NECESSITIES
    • A61—MEDICAL OR VETERINARY SCIENCE; HYGIENE
    • A61P—SPECIFIC THERAPEUTIC ACTIVITY OF CHEMICAL COMPOUNDS OR MEDICINAL PREPARATIONS
    • A61P37/00—Drugs for immunological or allergic disorders
    • A61P37/08—Antiallergic agents
    • A—HUMAN NECESSITIES
    • A61—MEDICAL OR VETERINARY SCIENCE; HYGIENE
    • A61P—SPECIFIC THERAPEUTIC ACTIVITY OF CHEMICAL COMPOUNDS OR MEDICINAL PREPARATIONS
    • A61P43/00—Drugs for specific purposes, not provided for in groups A61P1/00-A61P41/00
    • A—HUMAN NECESSITIES
    • A61—MEDICAL OR VETERINARY SCIENCE; HYGIENE
    • A61P—SPECIFIC THERAPEUTIC ACTIVITY OF CHEMICAL COMPOUNDS OR MEDICINAL PREPARATIONS
    • A61P5/00—Drugs for disorders of the endocrine system
    • A61P5/14—Drugs for disorders of the endocrine system of the thyroid hormones, e.g. T3, T4
    • A—HUMAN NECESSITIES
    • A61—MEDICAL OR VETERINARY SCIENCE; HYGIENE
    • A61P—SPECIFIC THERAPEUTIC ACTIVITY OF CHEMICAL COMPOUNDS OR MEDICINAL PREPARATIONS
    • A61P7/00—Drugs for disorders of the blood or the extracellular fluid
    • A—HUMAN NECESSITIES
    • A61—MEDICAL OR VETERINARY SCIENCE; HYGIENE
    • A61P—SPECIFIC THERAPEUTIC ACTIVITY OF CHEMICAL COMPOUNDS OR MEDICINAL PREPARATIONS
    • A61P7/00—Drugs for disorders of the blood or the extracellular fluid
    • A61P7/04—Antihaemorrhagics; Procoagulants; Haemostatic agents; Antifibrinolytic agents
    • A—HUMAN NECESSITIES
    • A61—MEDICAL OR VETERINARY SCIENCE; HYGIENE
    • A61P—SPECIFIC THERAPEUTIC ACTIVITY OF CHEMICAL COMPOUNDS OR MEDICINAL PREPARATIONS
    • A61P7/00—Drugs for disorders of the blood or the extracellular fluid
    • A61P7/06—Antianaemics
    • A—HUMAN NECESSITIES
    • A61—MEDICAL OR VETERINARY SCIENCE; HYGIENE
    • A61P—SPECIFIC THERAPEUTIC ACTIVITY OF CHEMICAL COMPOUNDS OR MEDICINAL PREPARATIONS
    • A61P9/00—Drugs for disorders of the cardiovascular system
    • A—HUMAN NECESSITIES
    • A61—MEDICAL OR VETERINARY SCIENCE; HYGIENE
    • A61P—SPECIFIC THERAPEUTIC ACTIVITY OF CHEMICAL COMPOUNDS OR MEDICINAL PREPARATIONS
    • A61P9/00—Drugs for disorders of the cardiovascular system
    • A61P9/10—Drugs for disorders of the cardiovascular system for treating ischaemic or atherosclerotic diseases, e.g. antianginal drugs, coronary vasodilators, drugs for myocardial infarction, retinopathy, cerebrovascula insufficiency, renal arteriosclerosis
    • C—CHEMISTRY; METALLURGY
    • C07—ORGANIC CHEMISTRY
    • C07D—HETEROCYCLIC COMPOUNDS
    • C07D471/00—Heterocyclic compounds containing nitrogen atoms as the only ring hetero atoms in the condensed system, at least one ring being a six-membered ring with one nitrogen atom, not provided for by groups C07D451/00 - C07D463/00
    • C07D471/02—Heterocyclic compounds containing nitrogen atoms as the only ring hetero atoms in the condensed system, at least one ring being a six-membered ring with one nitrogen atom, not provided for by groups C07D451/00 - C07D463/00 in which the condensed system contains two hetero rings
    • C07D471/04—Ortho-condensed systems
    • C—CHEMISTRY; METALLURGY
    • C07—ORGANIC CHEMISTRY
    • C07D—HETEROCYCLIC COMPOUNDS
    • C07D471/00—Heterocyclic compounds containing nitrogen atoms as the only ring hetero atoms in the condensed system, at least one ring being a six-membered ring with one nitrogen atom, not provided for by groups C07D451/00 - C07D463/00
    • C07D471/02—Heterocyclic compounds containing nitrogen atoms as the only ring hetero atoms in the condensed system, at least one ring being a six-membered ring with one nitrogen atom, not provided for by groups C07D451/00 - C07D463/00 in which the condensed system contains two hetero rings
    • C07D471/08—Bridged systems
    • C—CHEMISTRY; METALLURGY
    • C07—ORGANIC CHEMISTRY
    • C07D—HETEROCYCLIC COMPOUNDS
    • C07D487/00—Heterocyclic compounds containing nitrogen atoms as the only ring hetero atoms in the condensed system, not provided for by groups C07D451/00 - C07D477/00
    • C07D487/02—Heterocyclic compounds containing nitrogen atoms as the only ring hetero atoms in the condensed system, not provided for by groups C07D451/00 - C07D477/00 in which the condensed system contains two hetero rings
    • C07D487/04—Ortho-condensed systems
    • C—CHEMISTRY; METALLURGY
    • C07—ORGANIC CHEMISTRY
    • C07D—HETEROCYCLIC COMPOUNDS
    • C07D487/00—Heterocyclic compounds containing nitrogen atoms as the only ring hetero atoms in the condensed system, not provided for by groups C07D451/00 - C07D477/00
    • C07D487/02—Heterocyclic compounds containing nitrogen atoms as the only ring hetero atoms in the condensed system, not provided for by groups C07D451/00 - C07D477/00 in which the condensed system contains two hetero rings
    • C07D487/10—Spiro-condensed systems
    • C—CHEMISTRY; METALLURGY
    • C07—ORGANIC CHEMISTRY
    • C07D—HETEROCYCLIC COMPOUNDS
    • C07D498/00—Heterocyclic compounds containing in the condensed system at least one hetero ring having nitrogen and oxygen atoms as the only ring hetero atoms
    • C07D498/02—Heterocyclic compounds containing in the condensed system at least one hetero ring having nitrogen and oxygen atoms as the only ring hetero atoms in which the condensed system contains two hetero rings
    • C07D498/04—Ortho-condensed systems
    • C—CHEMISTRY; METALLURGY
    • C07—ORGANIC CHEMISTRY
    • C07D—HETEROCYCLIC COMPOUNDS
    • C07D519/00—Heterocyclic compounds containing more than one system of two or more relevant hetero rings condensed among themselves or condensed with a common carbocyclic ring system not provided for in groups C07D453/00 or C07D455/00

Landscapes

  • Health & Medical Sciences (AREA)
  • Chemical & Material Sciences (AREA)
  • Organic Chemistry (AREA)
  • Life Sciences & Earth Sciences (AREA)
  • Veterinary Medicine (AREA)
  • Public Health (AREA)
  • General Health & Medical Sciences (AREA)
  • Medicinal Chemistry (AREA)
  • Animal Behavior & Ethology (AREA)
  • Pharmacology & Pharmacy (AREA)
  • Engineering & Computer Science (AREA)
  • Bioinformatics & Cheminformatics (AREA)
  • General Chemical & Material Sciences (AREA)
  • Chemical Kinetics & Catalysis (AREA)
  • Nuclear Medicine, Radiotherapy & Molecular Imaging (AREA)
  • Neurology (AREA)
  • Biomedical Technology (AREA)
  • Neurosurgery (AREA)
  • Diabetes (AREA)
  • Immunology (AREA)
  • Hematology (AREA)
  • Dermatology (AREA)
  • Pulmonology (AREA)
  • Epidemiology (AREA)
  • Physical Education & Sports Medicine (AREA)
  • Psychiatry (AREA)
  • Pain & Pain Management (AREA)
  • Orthopedic Medicine & Surgery (AREA)
  • Endocrinology (AREA)
  • Heart & Thoracic Surgery (AREA)
  • Cardiology (AREA)
  • Reproductive Health (AREA)
  • Obesity (AREA)
  • Rheumatology (AREA)
  • Urology & Nephrology (AREA)
  • Psychology (AREA)
  • Transplantation (AREA)
  • Hospice & Palliative Care (AREA)
  • Ophthalmology & Optometry (AREA)
  • Vascular Medicine (AREA)

Abstract

Prezenta invenţie se referă la pirol[2,3-d]pirimidinil, pirol[2,3-b]pirazinil şi pirol[2,3-d]piridinil acrilamide farmaceutic active şi analogii acestora. Astfel de compuşi sunt utili pentru inhibiţia Kinazei Janus (JAK). De asemenea, invenţia se referă la compoziţii, ce cuprind asemenea compuşi, şi la metode de tratament şi prevenire a stărilor mediate de JAK.

Description

PIROL[2,3-D]PIRIMIDINIL, PIROL[2,3-B]PIRAZINIL ŞI PIROL[2,3-D]PIRIDINIL ACRILAMIDE
DOMENIUL INVENŢIEI
Prezenta invenţie se referă la acrilamide heterociclice farmaceutic active, inter alia, pirolo[2,3-d]pirimidinil, pirolo[2,3-b]pirazinil şi pirolo[2,3-d]piridinil acrilamide şi analogi ai acestora. Asemenea compuşi sunt utili pentru inhibiţia Kinazelor Janus (JAK). Această invenţie de asemenea este direcţionată către compoziţiile ce includ asemenea compuşi, şi metode pentru tratamentul şi prevenirea stărilor mediate de JAK.
STADIUL ANTERIOR
Protein kinazele sunt familiile de enzime care catalizează fosforelarea resturilor specifice în proteine, în linii mari clasificate în tirozin şi serin/treonin kinaze. Activitatea inadecvată a kinazei, care rezultă din mutaţie, supraexpresie, sau reglare inadecvată, dereglare sau dereglamentare, precum şi supra- sau sub-producţie a factorilor de creştere sau citokine au fost implicate în multe boli, incluzând dar fără a se limita la cancer, boli cardiovasculare, alergii, astm şi alte boli respiratorii, boli autoimune, boli inflamatorii, boli osoase, tulburări metabolice, şi tulburări neurodegenerative şi neurologice precum Boala Alzheimer. Activitatea inadecvată a kinazelor declanşează o varietate de răspunsuri biologice celulare referitoare la creşterea celulară, diferenţierea celulară, supravieţuirea, apoptoza, mitogeneza, controlul ciclului celular, şi mobilitatea celulară implicate în bolile înrudite şi menţionate mai sus.
Deci, protein kinazele au apărut ca o clasă importantă de enzime ca ţinte pentru intervenţie terapeutică. În particular, familia JAK a protein tirozin kinazelor celulare (JAK1, JAK2, JAK3, şi Tyk2) joacă un rol central în semnalizarea citokinică (Kisseleva, şi al., Gene, 2002, 285, 1; Yamaoka, şi al. Genome Biology, 2004, 5, 253)). Prin legarea la receptorii lor, citokinele activează JAK care apoi fosforilează receptorul citokinic, prin urmare creând poziţii de andocare pentru moleculele de semnalizare, în special, membrii ai transductorului de semnalizare şi activator al familiei de transcripţie (STAT) care la final conduc la expresie genică. Numeroase citokine sunt cunoscute ca activatori ai familiei JAK. Aceste citokine includ familia IFN (IFN-alfa, IFN-beta, IFN-omega, Limitin, IFN-gama, IL-10, IL-19, IL-20, IL-22), familia gp130 (IL-6, IL-11, OSM, LIF, CNTF, NNT-1/BSF-3, G-CSF, CT-1, Leptin, IL-12, IL-23, IL-27 şi IL-35), familia cu catena gama-obişnuită (IL-2, IL-4,IL-7, IL-9, IL-15, IL-21, ), şi IL-13, TLSP, familia IL-3 (IL-3, IL-5, GM-CSF), familia cu o singură catenă (EPO, GH, PRL, TPO), receptor al tirozin kinazelor (EGF, PDGF, CSF-1, HGF), şi receptori (AT1) cuplaţi cu proteina G.
Rămâne o necesitate pentru compusii noi care eficient şi selectiv inhibă enzima JAK specifică, şi JAK3 în particular. JAK3 este un membru al familiei Janus a protein kinazelor compuse din JAK1, JAK2, JAK3 şi TYK2, şi este exprimat la diferite nivele în toate ţesuturile. Mulţi receptori citokinici semnalizează prin perechi de Kinaze JAK în următoarele combinaţii: JAK1/JAK2, JAK1/JAK3, JAK1/TYK2, JAK2/TYK2 sau JAK2/JAK2. Studiile asupra animalelor au arătat că JAK3 este implicată în dezvoltarea, funcţionarea şi homeostaza sistemei imune. Modulaţia activităţii imune prin inhibarea activităţii kinazei JAK3 poate fi utilă în tratamentul diferitor tulburări imune (Murray, P.J. J. Immunol., 178, 2623-2629 (2007); Kisseleva, T., şi al., Gene, 285, 1-24 (2002); O'Shea, J. J., şi al., Cell, 109, (suppl.) S121-S131 (2002)) prin evitarea eritroproteinei JAK2 dependente (EPO) şi semnalizarea trombopoetinei (TPO) (Neubauer, H., şi al., Cell, 93(3), 397-409 (1998); Parganas, E., şi al., Cell, 93(3), 385-95 (1998)).
WO 99/65909 şi WO 02/00661 descriu compuşii pirolopirimidinici care sunt inhibitori ai kinazelor Janus, în special JAK3, şi sunt utili în calitate de agenţi imunosupresivi.
SUMARUL INVENŢIEI
Problema tehnică soluţionată de prezenta invenţie este să ofere compuşi noi care efectiv şi selectiv inhibă kinaza JAK3 şi pot, prin urmare, fi folosiţi pentru tratamentul şi prevenirea bolilor mediate de JAK.
Prezenta invenţie se referă la un compus având structura:
sau o sare farmaceutic acceptabilă sau solvat al acestuia, sau un enantiomer sau diastereomer al acestuia, şi unde
R2 este selectat dintr-un grup ce constă din hidrogen, deuteriu, alchil C1-C6 cu catena lineară sau ramificată, C3-C6 cicloalchil, C6-C10 aril, heteroaril monociclic sau biciclic, ce conţine inele cu 5 şi/sau 6 membri, (aril)alchil C1-C6 cu catena lineară sau ramificată, (heteroaril)alchil C1-C6 cu catena lineară sau ramificată, (heterociclic)alchil C1-C6 cu catena lineară sau ramificată, (alchil C1-C6 cu catena lineară sau ramificată)aril, (alchil C1-C6 cu catena lineară sau ramificată)heteroaril, (alchil C1-C6 cu catena lineară sau ramificată)heterociclic, perfluoroalchil C1-C6 cu catena lineară sau ramificată, alcoxi C1-C6 cu catena lineară sau ramificată, perfluoroalcoxi C1-C6 cu catena lineară sau ramificată, halogen, ciano, hidroxil, amino, carboxi, aminocarbonil, (alchil C1-C6 cu catena lineară sau ramificată)aminocarbonilamino, (alchil C1-C6 cu catena lineară sau ramificată)aminocarbonil, -SOR12, -SO2R12, -NR13SO2R12, -SO2NR13R14, şi -NR13SO2NR14R15; unde alchilul, arilul şi heteroarilul menţionat este independent substituit opţional cu unul sau mai mulţi substuienţi selectaţi dintr-un grup ce constă din halo, hidroxi, metoxi, amino, ciano, alchilamino, dialchilamino, CF3, aminocarbonil, (alchil C1-C6 cu catena lineară sau ramificată)aminocarbonil, şi C3-C6 cicloalchil;
R3 este selectat dintr-un grup ce constă din hidrogen, deuteriu, alchil C1-C6 cu catena lineară sau ramificată, perfluoralchil C1-C6 cu catena lineară sau ramificată, halogen, şi ciano;
A este --(CRaRb)q-(CRcRd)r--, unde Ra, Rb, Rc şi Rd sunt independent selectaţi din hidrogen, alchil C1-C6 cu catena lineară sau ramificată, perfluoralchil C1-C6 cu catena lineară sau ramificată, C6-C10 aril, heteroaril monociclic sau biciclic, ce conţine inele cu 5 şi/sau 6 membri, alchilaril, (aril)alchil C1-C6 cu catena lineară sau ramificată, (heteroaril)alchil C1-C6 cu catena lineară sau ramificată, halogen, ciano, hidroxil, alcoxi C1-C6 cu catena lineară sau ramificată, amino, carboxi, aminocarbonil, (heterociclic)alchil C1-C6 cu catena lineară sau ramificată, (alchil C1-C6 cu catena lineară sau ramificată)aril, (alchil C1-C6 cu catena lineară sau ramificată)heteroaril, şi (alchil C1-C6 cu catena lineară sau ramificată)heterociclic, unde alchilul menţionat este în continuare substituit opţional cu unul sau mai mulţi substuienţi selectaţi dintr-un grup ce constă din halo, hidroxi, metoxi, amino, alchilamino, dialchilamino, CF3, şi C3-C6 cicloalchil;
R0, R1, R4, R5, R6, R7, R8, R9 şi R10 sunt independent selectaţi din hidrogen, alchil C1-C6 cu catena lineară sau ramificată, perfluoroalchil C1-C6 cu catena lineară sau ramificată, C6-C10 aril, heteroaril monociclic sau biciclic, ce conţine inele cu 5 şi/sau 6 membri, (aril)alchil C1-C6 cu catena lineară sau ramificată, (heteroaril)alchil C1-C6 cu catena lineară sau ramificată, heteroaril, halogen, ciano, hidroxil, alcoxi C1-C6 cu catena lineară sau ramificată, amino, carboxi, aminocarbonil, (heterociclic)alchil C1-C6 cu catena lineară sau ramificată, (alchil C1-C6 cu catena lineară sau ramificată)aril, (alchil C1-C6 cu catena lineară sau ramificată)heteroaril, şi (alchil C1-C6 cu catena lineară sau ramificată)heterociclic, unde alchilul menţionat este în continuare substituit opţional cu unul sau mai mulţi substuienţi selectaţi dintr-un grup ce constă din halo, hidroxi, metoxi, amino, alchilamino, dialchilamino, CF3, şi C3-C6 cicloalchil; unde, alternativ, R0 sau R1, şi/sau R6 sau R7, respectiv împreună cu fiecare din R4, R5, Ra, Rb, Rc sau Rd, pot forma independent o legătură sau a catenă alchil C1-C6 lineară; şi/sau, alternativ, R4 sau R5, respectiv împreună cu fiecare din Ra, Rb, Rc sau Rd, pot forma independent o legătură sau a catenă alchil C1-C6 lineară; şi/sau, alternativ, R8 şi R9 pot împreună forma un inel cu 3-6 membri ce conţine opţional unul sau doi atomi de O sau N;
R11 este hidrogen sau deuteriu;
R12, R13, R14 şi R15 sunt independent selectaţi din hidrogen, alchil C1-C6 cu catena lineară sau ramificată, perfluoroalchil C1-C6 cu catena lineară sau ramificată, C6-C10 aril, alchilaril, şi (aril)alchil C1-C6 cu catena lineară sau ramificată;
Y este O sau N, unde când Y este O, n este 0;
una şi doar una din legăturile punctate la Z şi Z' constituie a legătură simplă, altele fiind absente, şi fiecare Z este C când legătura punctată la Z este o legătură simplă, şi Z' este N sau CR16; sau, Z este CR16 sau N când legătura punctată la Z' este o legătură simplă, şi Z' este C; unde R16 este C1-C4 alchil, C6-C10 aril, heteroaril monociclic sau biciclic, ce conţine inele cu 5 şi/sau 6 membri, (aril)alchil C1-C6 cu catena lineară sau ramificată, (heteroaril)alchil C1-C6 cu catena lineară sau ramificată, (heterociclic)alchil C1-C6 cu catena lineară sau ramificată, (alchil C1-C6 cu catena lineară sau ramificată)aril, (alchil C1-C6 cu catena lineară sau ramificată)heteroaril, sau (alchil C1-C6 cu catena lineară sau ramificată)heterociclic, unde alchilul menţionat este în continuare substituit opţional cu unul sau mai mulţi substuienţi selectaţi dintr-un grup ce constă din halo, hidroxi, metoxi, amino, CF3, şi C3-C6 cicloalchil;
X şi legăturile punctate la acesta pot fi prezente sau absente, prin care, (a) dacă X este present, Y este N, şi X este O sau --(CReRf)s--, unde Re şi Rf sunt independent hidrogen, deuteriu, halo, hidroxi, C1-C4 alcoxi, amino, CF3, alchil C1-C6 cu catena lineară sau ramificată, C3-C6 cicloalchil, C6-C10 aril, heteroaril monociclic sau biciclic, ce conţine inele cu 5 şi/sau 6 membri, (aril)alchil C1-C6 cu catena lineară sau ramificată, (alchil C1-C6 cu catena lineară sau ramificată)heteroaril, (heteroaril)alchil C1-C6 cu catena lineară sau ramificată, sau (heterociclic)alchil C1-C6 cu catena lineară sau ramificată, şi legăturile punctate menţionate sunt presentee şi sunt legături simple, prin care atunci când n este 0, şi X este O, O menţionat este legat la H, şi legătura punctată menţionată între X şi --(CH2)n-- este absentă, şi când X este --(CReRf)s--, şi X este legat direct la Y; şi (b) dacă X este absent, legăturile punctate menţionate sunt absentee şi n este 0, prin care atunci când Y este N, fiecare (i) atomul de N menţionat este substituit prin H, (ii) Z este C, Z' este C sau N, legătura punctată la Z este o legătură simplă, legătura punctată la Z' fiind absentă, sau (iii) Z este C sau N, Z' este C, legătura punctată la Z' este o legătură simplă, legătura punctată la Z fiind absentă, unde Y menţionat fiind un atom de N poate împreună cu R2 şi atomii interacţionează între ei, formând un inel cu 6 membri substituit opţional prin alchil C1-C6 cu catena lineară sau ramificată sau C3-C6 cicloalchil; şi,
n, p, q, r şi s sunt independent 0, 1 sau 2.
În alte aspecte, prezenta invenţie de asemenea se referă la:
compoziţiile farmaceutice care conţin un purtător farmaceutic acceptabil şi un compus al acestei invenţii;
metodele de tratament sau prevenire a tulburării sau stării selectate dintre artrita reumatoidă, miozita, vasculita, pemfigus, bullous pemfigoid, boala inflamatorie a intestinului inclusiv boala Crohn şi colita ulcerativă, boala celiacă, proctita, gastroenterita eosinofilă, sau mastocitoza, boala Alzheimer, lupus, nefrita, lupus eritematos sistemic, psoriazis, dermatice eczemice, prurita sau alte stări de prurită, vitiligo, alopecie, tulburări tiroidiene autoimine, scleroza multiplă, tulburare depresivă majoră, alergie, astm, Boala Sjogren, Sindrom Reiter, polimiozita-dermatomiozita, scleroza sistemică, poliarterită nodoasă, sindromul de ochi uscat, tiroidita Hashimoto, anemia hemolitică autoimună, gastrita atrofică autoimună a anemiei pernicioase, encefalomielita autoimună, orhita autoimună, boala Goodpasture, trombocitopenie autoimună, oftalmia simpatică, miastenia gravis, Boala Graves, ciroza biliară primară, hepatita agresivă cronică, glomerulopatia membranoasă, rejecţia organului transplantat, boala grefă contra gazdă, rejecţia celulelor sau organului transplantat precum măduva osoasă, cartilaj, cornea, inimă, disc intervertebral, celule insulă, rinichi, limb, ficat, plămân, muşchi, mioblast, nerv, pancreas, piele, intestn subţire, sau trahee, sau xenotransplant, incluzând sindromul Cogan, spondilită anchilozantă, granulomatoza Wegener, alopecie autoimună, apariţia diabetului juvenil sau de tip I, şi complicaţii de la diabet, sau tiroidita, tulburare obstructivă pulmonară cronică, boală respiratorie acută, caşexie, cancer, incluzând cancer al tractului gastrointestinal/alimentar, cancer de colon, cancer hepatic, cancer de piele, incluzând tumoarea de celule catarg şi carcinom al celulelor scuamoase, cancer de sân şi mamar, cancer ovarian, cancer de prostată, leucemie, leucemia cu celule T adulte activate de celule B similare, limfom cu celule B largi difuze, cancer de rinichi, cancer pulmonar, cancer muscular, cancer osos, cancer biliar, cancer la creier, melanom, inclusiv oral şi melanom metastatic, şoc septic a sarcomului Kaposi, disfuncţie cardiopulmonară, leucemie mieloidă acută, leucemie limfoblastică acută cu celule T, mielom multiplu, tulburări mieloproliferative, retinopatie diabetică proliferativă, sau tulburări angiogenice asociate, inclusiv tumori solide, cancer pancreatic, tumori pe creier, gliomas inclusiv astrocitom, oligodendrogliom, şi glioblastom, traumă acuta a SNC, incluzând leziunea traumatică a creierului, encefalită, accident cerebral vascular, şi leziunea măduvei spinării, epilepsie, crize, neuroinflamaţie cronică asociată cu neurodegenerarea incluzând Boala Alzheimer, Boala Parkinson, Scleroza Laterală Amiotropică, Boala Huntington, ischemia cerebrală, demenţa lobului fronto-temporal, şi cu tulburările neuropsihiatrice, incluzând schizofrenia, tulburarea bipolară, tratamentul depresiei rezistente, Tulburarea de Stres Post-Traumatic, anxietate, şi encefalopatii mediate de auto-anticorpi, boli de ochi, tulburări sau stări, incluzând boli autoimune ale ochilor, keratoconjunctivite, conjunctivite vernale, uveite, incluzând uveite asociate cu Boala Behcet şi uveite induse de lentile, cheratite, cheratite herpetice, cheratite conice, distrofie epitelială corneală, cheratoleucom, premfigus ocular, Ulcer Mooren, sclerite, Oftalmopatie Grave, Sindrom Vogt-Koyanagi-Harada, cheratoconjunctivite sicca (ochi uscat), flictena, iridociclita, sarcoidoza, oftalmopatie endocrină, oftalmită simpatetică, conjunctivită alergică, şi neovascularizare oculară, ce conţin etapa de administrare la un subiect a unei cantităţi eficiente a unei compoziţii ce conţin un compus sau o sare farmaceutic acceptabilă a acestora prevăzută aici;
metode pentru tratamentul stărilor sau tulburărilor ce include dermatita atopică, eczema, psoriazis, scleroderma, lupus, prurita, alte stări de prurită, reacţii alergice, inclusiv dermatita alergică la mamifer, boli alergice la cai, inclusiv hipersensibilitate la înţepături, eczema de vară, scabia psoroptică la cai, heaves, boli inflamatorii ale căilor respiratorii, obstrucţia recurentă a cailor respiratorii, hipersensibilitate aeriană, şi boala pulmonară obstuctivă cronică prin administrarea la un mamifer care are nevoie de aceasta a unei cantităţi terapeutic eficientă a unui compus al acestei invenţii, sau o sare farmaceutic acceptabilă al acestuia; şi,
metode pentru petnru prepararea compuşilor din prezenta invenţie. Prezenta invenţie va fi înţeleasă în continuare din descrierea ce urmează doar prin intermediul exemplelor. Prezenta invenţie se referă la o clasă de pirolo[2,3-d]pirimidinil şi pirolo[2,3-d]piridinil acrilamide şi analogi ai acestora. În particular, prezenta invenţie este direcţionată la compuşii ce includ pirolo[2,3-d]pirimidinil şi pirolo[2,3-d]piridinil acrilamide care sunt utile în calitate de inhibitori JAK, şi în particular JAK3. Deşi prezenta invenţie nu este aşa de limitată, o apreciere a diferitor aspecte ale invenţiei se va obţine prin internediul discuţiilor şi exemplelor ce urmează.
Termenul “alchil”, singur sau în combinaţie, înseamnă o grupare hidrocarbonică saturată, aciclică cu formula CnH2n+1 care poate fi lineară sau ramificată. Exemplele de asemenea grupe includ metil, etil, n-propil, izopropil, n-butil, izobutil, sec-butil, terţ-butil, pentil, izo-amil şi hexil. Cu excepţia cazurilor specificate, o grupare alchil conţine de la 1 la 6 atomi de carbon. Conţinutul atomilor de carbon al achilului şi a altor fragmente ce conţin hidrocarburi este indicat printr-un prefix ce indică un număr inferior şi superior al atomilor de carbon în fragment, care este, prefixul Ci-Cj ce indică un fragment cu un număr întreg de la "i" la un număr întreg de "j" atomi de carbon, inclusiv. Deci, de exemplul, C1-C6 alchil se referă la un alchil cu de la unul la şase atomi de carbon, inclusiv.
Termenul “hidroxi,” aşa cum este folosit aici, înseamnă un radical OH. Termenul “heterociclic” se referă la un heterociclu saturat sau parţial saturat (de ex., nearomatic) care poate fi legat printr-un atom de azot din inel (când heterociclul este legat la un atom de carbon) sau un atom de carbon din inel (în toate cazurile). La fel, când este substituit, substituentul poate fi localizat pe un atom de azot din inel (dacă substituentul este legat printr-un atom de carbon) sau un atom de carbon din inel (în toate cazurile). Exemplele specifice includ oxiranil, aziridinil, oxetanil, azetidinil, tetrahidrofuranil, pirolidinil, tetrahidropiranil, piperidinil, 1,4-dioxanil, morfolinil, piperazinil, azepanil, oxepanil, oxazepanil şi diazepinil.
Termenul “aril” se referă la o hidrocarbură monociclică sau biciclică aromatică care poate fi legată printr-un atom de carbon din inel. La fel, când este substituit, substituentul poate fi localizat pe un atom de carbon din inel. Exemplele specifice includ fenil, toluil, xilil, trimetilfenil, şi naftil. Exemplele de substituenţi aril includ alchil, hidroxil, halo, nitril, alcoxi, trifluorometil, carboxamido, SO2Me, benzil, şi benzil substituit.
Termenul “heteroaril” se referă la un heterociclu aromatic care poate fi legat printr-un atom de carbon din inel (în toate cazurile) sau un atom de azot din inel cu o valenţă apropiată (când heterociclul este legat la un atom de carbon). La fel, când este substituit, substituentul poate fi localizat pe un atom de carbon din inel (în toate cazurile) sau un atom de azot din inel cu o valenţă apropiată (dacă substituentul este legat prin un atom de carbon). Exemplele specifice include tienil, furanil, pirolil, pirazolil, imidazolil, oxazolil, izoxazolil, tiazolil, izotiazolil, triazolil, oxadiazolil, tiadiazolil, tetrazolil, piridil, piridazil, pirimidinil şi pirazinil. Termenul "cicloalchil" înseamnă o grupare hidrocarbonică monociclică, saturată cu formula CnH2n-1. Exemplele includ ciclopropil, ciclobutil, ciclopentil, ciclohexil, şi cicloheptil. Cu excepţia cazurilor specificate, o grupare cicloalchil conţine de la 3 la 8 atomi de carbon.
Termenii “halo” şi “halogen” se referă la fluorură (F), clorură (Cl), bromură (L) sau iodură (I).
Termenul "mamifer" se referă la om, şeptelul de animale sau cele de companie.
Termenul “animal de companie” sau “animale de companie” se referă la animalele întreţinute ca animale favorite sau domestice. Exemplele de animale de companie includ câini, pisici, şi rozătoare inclusiv hamsteri, cobai, gerbili şi similare, iepuri, dihori şi păsări.
Termenul “şeptel” se referă la animale înmulţite sau crescute în gospodăria agricolă pentru a obţine produse precum alimente sau fibre, sau pentru lucrul său. În unele exemple, şeptelele sunt portivite pentru consumul mamiferelor, de exemplul oameni. Exemplele de animale de şeptel includ vite, capre, cai, porci, oi, inclusiv miei, şi iepuri, precum şi păsări, precum găini, raţe şi curci.
Termenul “tratare” sau “tratament” înseamnă o atenuare a simptomelor asociate cu o boală, tulburare sau stare, sau stoparea progresului în continuare sau agravării acestor simptoame. În funcţie de boala şi starea pacientului, termenul “tratament” aşa cum este folosit aici poate include unul sau mai multe tratamente curative, paliative şi profilactice. Tratamentul poate de asemenea include administrarea unei formulări farmaceutice din prezenta invenţie în combinaţie cu alte terapii.
Termenul "terapeutic eficient" indică capacitatea unui agent de a preveni, sau îmbunătăţi severitatea, tulburării, precum şi să evite efectele adverse tipic asociate cu terapiile alternative. Fraza "terapeutic eficient" trebuie înţeleasă ca un echivalent al frazei "eficient pentru tratamentul, prevenirea, sau ameliorarea", şi ambele sunt destinate de a califica cantitatea de fiecare agent pentru uz în terapia combinatorie care va atinge scopul îmbunătăţirii în severitatea cencerului, bolilor cardiovasculare, sau durerii şi inflamaţiei şi frecvenţa incidenţei asupra tratamentului al fiecărui agent în parte, deşi se evită efectele adverse tipic asociate cu terapiile alternative.
“Farmaceutic acceptabil” înseamnă potrivit pentru utilizare la mamifere, animale de companie sau şeptelul de animale.
Dacă substituenţii sunt descrişi ca fiind “selectaţi independent” dintr-un grup, fiecare substituent este selectat independent de alţii. Fiecare substituent al acestora poate fi identic cu sau diferent de alt(ţi) substituent(ţi).
DESCRIEREA DETALIATĂ A INVENŢIEI
Prezenta invenţie se referă la compuşii noi care sunt modulatori JAK3 selectivi utili pentru tratamentul bolilor şi stărilor asociate cu dereglarea JAK3. Prezenta invenţie în continuare se referă compoziţiile framaceutice ce conţin asemenea modulatori JAK3 precum şi metodele de tratament şi prevenire a unor asemena boli şi stări. În consecinţă, prezenta invenţie se referă la un compus având structura:
sau o sare farmaceutic acceptabilă sau solvat al acestuia, sau un enantiomer sau diastereomer al acestuia, şi unde
R2 este selectat dintr-un grup ce constă din hidrogen, deuteriu, alchil C1-C6 cu catena lineară sau ramificată, C3-C6 cicloalchil, C6-C10 aril, heteroaril monociclic sau biciclic, ce conţine inele cu 5 şi/sau 6 membri, (aril)alchil C1-C6 cu catena lineară sau ramificată, (heteroaril)alchil C1-C6 cu catena lineară sau ramificată, (heterociclic)alchil C1-C6 cu catena lineară sau ramificată, (alchil C1-C6 cu catena lineară sau ramificată)aril, (alchil C1-C6 cu catena lineară sau ramificată)heteroaril, (alchil C1-C6 cu catena lineară sau ramificată)heterociclic, perfluoroalchil C1-C6 cu catena lineară sau ramificată, alcoxi C1-C6 cu catena lineară sau ramificată, perfluoroalcoxi C1-C6 cu catena lineară sau ramificată, halogen, ciano, hidroxil, amino, carboxi, aminocarbonil, (alchil C1-C6 cu catena lineară sau ramificată)aminocarbonilamino, (alchil C1-C6 cu catena lineară sau ramificată)aminocarbonil, -SOR12, -SO2R12, -NR13SO2R12, -SO2NR13R14, şi -NR13SO2NR14R15; unde alchilul menţionat, aril şi heteroaril este independent substituit opţional cu unul sau mai mulţi substuienţi selectaţi dintr-un grup ce constă din halo, hidroxi, metoxi, amino, ciano, alchilamino, dialchilamino, CF3, aminocarbonil, (alchil C1-C6 cu catena lineară sau ramificată)aminocarbonil, şi C3-C6 cicloalchil;
R3 este selectat dintr-un grup ce constă din hidrogen, deuteriu, alchil C1-C6 cu catena lineară sau ramificată, perfluoroalchil C1-C6 cu catena lineară sau ramificată, halogen, şi ciano;
A este --(CRaRb)q-(CRcRd)r--, unde Ra, Rb, Rc şi Rd sunt independent selectaţi din hidrogen, alchil C1-C6 cu catena lineară sau ramificată, perfluoroalchil C1-C6 cu catena lineară sau ramificată, C6-C10 aril, heteroaril monociclic sau biciclic, ce conţine inele cu 5 şi/sau 6 membri, alchilaril, (aril)alchil C1-C6 cu catena lineară sau ramificată, (heteroaril)alchil C1-C6 cu catena lineară sau ramificată, halogen, ciano, hidroxil, alcoxi C1-C6 cu catena lineară sau ramificată, amino, carboxi, aminocarbonil, (heterociclic)alchil C1-C6 cu catena lineară sau ramificată, (alchil C1-C6 cu catena lineară sau ramificată)aril, (alchil C1-C6 cu catena lineară sau ramificată)heteroaril, şi (alchil C1-C6 cu catena lineară sau ramificată)heterociclic, unde alchilul menţionat este în continuare substituit opţional cu unul sau mai mulţi substuienţi selectaţi dintr-un grup ce constă din halo, hidroxi, metoxi, amino, alchilamino, dialchilamino, CF3, şi C3-C6 cicloalchil;
R0, R1, R4, R5, R6, R7, R8, R9 şi R10 sunt independent selectaţi din hidrogen, alchil C1-C6 cu catena lineară sau ramificată, perfluoroalchil C1-C6 cu catena lineară sau ramificată, C6-C10 aril, heteroaril monociclic sau biciclic, ce conţine inele cu 5 şi/sau 6 membri, (aril)alchil C1-C6 cu catena lineară sau ramificată, (heteroaril)alchil C1-C6 cu catena lineară sau ramificată, heteroaril, halogen, ciano, hidroxil, alcoxi C1-C6 cu catena lineară sau ramificată, amino, carboxi, aminocarbonil, (heterociclic)alchil C1-C6 cu catena lineară sau ramificată, (alchil C1-C6 cu catena lineară sau ramificată)aril, (alchil C1-C6 cu catena lineară sau ramificată)heteroaril, şi (alchil C1-C6 cu catena lineară sau ramificată)heterociclic, unde alchilul menţionat este în continuare substituit opţional cu unul sau mai mulţi substuienţi selectaţi dintr-un grup ce constă din halo, hidroxi, metoxi, amino, alchilamino, dialchilamino, CF3, şi C3-C6 cicloalchil; unde, alternativ, R0 sau R1, şi/sau R6 sau R7, respectiv împreună cu fiecare din R4, R5, Ra, Rb, Rc sau Rd, pot forma independent o legătură sau a catenă alchil C1-C6 lineară; şi/sau, alternativ, R4 sau R5, respectiv împreună cu fiecare din Ra, Rb, Rc sau Rd, pot forma independent o legătură sau a catenă lineară alchil C1-C6; şi/sau, alternativ, R8 şi R9 pot împreună forma un inel cu 3-6 membri ce conţine opţional unul sau doi atomi de O sau N;
R11 este hidrogen sau deuteriu;
R12, R13, R14 şi R15 sunt independent selectaţi din hidrogen, alchil C1-C6 cu catena lineară sau ramificată, perfluoroalchil C1-C6 cu catena lineară sau ramificată, C6-C10 aril, alchilaril, şi (aril)alchil C1-C6 cu catena lineară sau ramificată;
Y este O sau N, unde când Y este O, n este 0;
una şi doar una din legăturile punctate la Z şi Z' constituie a legătură simplă, altele fiind absente, şi fiecare Z este C când legătura punctată la Z este o legătură simplă, şi Z' este N sau CR16; sau, Z este CR16 sau N când legătura punctată la Z' este o legătură simplă, şi Z' este C; unde R16 este C1-C4 alchil, C6-C10 aril, heteroaril monociclic sau biciclic, ce conţine inele cu 5 şi/sau 6 membri, (aril)alchil C1-C6 cu catena lineară sau ramificată, (heteroaril)alchil C1-C6 cu catena lineară sau ramificată, (heterociclic)alchil C1-C6 cu catena lineară sau ramificată, (alchil C1-C6 cu catena lineară sau ramificată)aril, (alchil C1-C6 cu catena lineară sau ramificată)heteroaril, sau (alchil C1-C6 cu catena lineară sau ramificată)heterociclic, unde alchilul menţionat este în continuare substituit opţional cu unul sau mai mulţi substuienţi selectaţi dintr-un grup ce constă din halo, hidroxi, metoxi, amino, CF3, şi C3-C6 cicloalchil;
X şi legăturile punctate la acesta pot fi prezente sau absente, prin care, (a) dacă X este present, Y este N, şi X este O sau --(CReRf)s--, unde Re şi Rf sunt independent hidrogen, deuteriu, halo, hidroxi, C1-C4 alcoxi, amino, CF3, alchil C1-C6 cu catena lineară sau ramificată, C3-C6 cicloalchil, C6-C10 aril, heteroaril monociclic sau biciclic, ce conţine inele cu 5 şi/sau 6 membri, (aril)alchil C1-C6 cu catena lineară sau ramificată, (alchil C1-C6 cu catena lineară sau ramificată)heteroaril, (heteroaril)alchil C1-C6 cu catena lineară sau ramificată, sau (heterociclic)alchil C1-C6 cu catena lineară sau ramificată, şi legăturile punctate menţionate sunt prezente şi sunt legăturile simple, prin care atunci când n este 0, şi X este O, O menţionat este legat la H, şi legătura punctată menţionată între X şi --(CH2)n-- este absent, şi când X este --(CReRf)s--, şi X este legat direct la Y; şi (b) dacă X este absent, legăturile punctate menţionate sunt absentee şi n este 0, prin care atunci când Y este N, fiecare (i) atomul de N menţionat este substituit prin H, (ii) Z este C, Z' este C sau N, legătura punctată la Z este o legătură simplă, legătura punctată la Z' fiind absentă, sau (iii) Z este C sau N, Z' este C, legătura punctată la Z' este o legătură simplă, legătura punctată la Z fiind absentă, unde Y menţionat fiind un atom de N poate împreună cu R2 şi atomii interacţionează între ei, formând un inel cu 6 membri, substituit opţional prin alchil C1-C6 cu catena lineară sau ramificată sau C3-C6 cicloalchil; şi,
n, p, q, r şi s sunt independent 0, 1 sau 2.
Într-un exemplu, invenţia se referă la un compus având structura:
sau o sare farmaceutic acceptabilă sau solvat al acestuia, sau un enantiomer sau diastereomer al acestuia, şi unde
R2 este selectat dintr-un grup ce constă din hidrogen, deuteriu, alchil C1-C6 cu catena lineară sau ramificată, C3-C6 cicloalchil, C6-C10 aril, heteroaril monociclic sau biciclic, ce conţine inele cu 5 şi/sau 6 membri, (aril)alchil C1-C6 cu catena lineară sau ramificată, (heteroaril)alchil C1-C6 cu catena lineară sau ramificată, (heterociclic)alchil C1-C6 cu catena lineară sau ramificată, (alchil C1-C6 cu catena lineară sau ramificată)aril, (alchil C1-C6 cu catena lineară sau ramificată)heteroaril, (alchil C1-C6 cu catena lineară sau ramificată)heterociclic, perfluoroalchil C1-C6 cu catena lineară sau ramificată, alcoxi C1-C6 cu catena lineară sau ramificată, perfluoroalcoxi C1-C6 cu catena lineară sau ramificată, halogen, ciano, hidroxil, amino, carboxi, aminocarbonil, (alchil C1-C6 cu catena lineară sau ramificată)aminocarbonilamino, (alchil C1-C6 cu catena lineară sau ramificată)aminocarbonil, -SOR12, -SO2R12, -NR13SO2R12, -SO2NR13R14, şi -NR13SO2NR14R15; unde alchilul menţionat, aril şi heteroaril este independent substituit opţional cu unul sau mai mulţi substuienţi selectaţi dintr-un grup ce constă din halo, hidroxi, metoxi, amino, ciano, alchilamino, dialchilamino, CF3, aminocarbonil, (alchil C1-C6 cu catena lineară sau ramificată)aminocarbonil, şi C3-C6 cicloalchil;
R3 este selectat dintr-un grup ce constă din hidrogen, deuteriu, alchil C1-C6 cu catena lineară sau ramificată, perfluoroalchil C1-C6 cu catena lineară sau ramificată, halogen, şi ciano;
A este --(CRaRb)q-(CRcRd)r--, unde Ra, Rb, Rc şi Rd sunt independent selectaţi din hidrogen, alchil C1-C6 cu catena lineară sau ramificată, perfluoroalchil C1-C6 cu catena lineară sau ramificată, C6-C10 aril, heteroaril monociclic sau biciclic, ce conţine inele cu 5 şi/sau 6 membri, alchilaril, (aril)alchil C1-C6 cu catena lineară sau ramificată, (heteroaril)alchil C1-C6 cu catena lineară sau ramificată, halogen, ciano, hidroxil, alcoxi C1-C6 cu catena lineară sau ramificată, amino, carboxi, aminocarbonil, (heterociclic)alchil C1-C6 cu catena lineară sau ramificată, (alchil C1-C6 cu catena lineară sau ramificată)aril, (alchil C1-C6 cu catena lineară sau ramificată)heteroaril, şi (alchil C1-C6 cu catena lineară sau ramificată)heterociclic, unde alchilul menţionat este în continuare substituit opţional cu unul sau mai mulţi substuienţi selectaţi dintr-un grup ce constă din halo, hidroxi, metoxi, amino, alchilamino, dialchilamino, CF3, şi C3-C6 cicloalchil;
R0, R1, R4, R6, R8, R9 şi R10 sunt independent selectaţi din hidrogen, alchil C1-C6 cu catena lineară sau ramificată, perfluoroalchil C1-C6 cu catena lineară sau ramificată, C6-C10 aril, heteroaril monociclic sau biciclic, ce conţine inele cu 5 şi/sau 6 membri, (aril)alchil C1-C6 cu catena lineară sau ramificată, (heteroaril)alchil C1-C6 cu catena lineară sau ramificată, heteroaril, halogen, ciano, hidroxil, alcoxi C1-C6 cu catena lineară sau ramificată, amino, carboxi, aminocarbonil, (heterociclic)alchil C1-C6 cu catena lineară sau ramificată, (alchil C1-C6 cu catena lineară sau ramificată)aril, (alchil C1-C6 cu catena lineară sau ramificată)heteroaril, şi (alchil C1-C6 cu catena lineară sau ramificată)heterociclic, unde alchilul menţionat este în continuare substituit opţional cu unul sau mai mulţi substuienţi selectaţi dintr-un grup ce constă din halo, hidroxi, metoxi, amino, alchilamino, dialchilamino, CF3, şi C3-C6 cicloalchil; unde, alternativ, R0 sau R1, şi/sau R6, respectiv împreună cu fiecare din R4, Ra, Rb, Rc sau Rd, pot forma independent o legătură sau o catenă alchil C1-C6 lineară; şi/sau, alternativ, R4, respectiv împreună cu fiecare din Ra, Rb, Rc sau Rd, pot forma independent o legătură sau o catenă alchil C1-C6 lineară; şi/sau, alternativ, R8 şi R9 pot împreună forma un inel cu 3-6 membri ce conţine opţional unul sau doi atomi de O sau N;
R11 este hidrogen sau deuteriu;
R12, R13, R14 şi R15 sunt independent selectaţi din hidrogen, alchil C1-C6 cu catena lineară sau ramificată, perfluoroalchil C1-C6 cu catena lineară sau ramificată, C6-C10 aril, alchilaril, şi (aril)alchil C1-C6 cu catena lineară sau ramificată;
Y este O sau N, unde când Y este O, n este 0;
una şi doar una din legăturile punctate la Z şi Z' constituie a legătură simplă, altele fiind absente, şi fiecare Z este C când legătura punctată la Z este o legătură simplă, şi Z' este N sau CR16; sau, Z este CR16 sau N când legătura punctată la Z' este o legătură simplă, şi Z' este C; unde R16 este C1-C4 alchil, C6-C10 aril, heteroaril monociclic sau biciclic, ce conţine inele cu 5 şi/sau 6 membri, (aril)alchil C1-C6 cu catena lineară sau ramificată, (heteroaril)alchil C1-C6 cu catena lineară sau ramificată, (heterociclic)alchil C1-C6 cu catena lineară sau ramificată, (alchil C1-C6 cu catena lineară sau ramificată)aril, (alchil C1-C6 cu catena lineară sau ramificată)heteroaril, sau (alchil C1-C6 cu catena lineară sau ramificată)heterociclic, unde alchilul menţionat este în continuare substituit opţional cu unul sau mai mulţi substuienţi selectaţi dintr-un grup ce constă din halo, hidroxi, metoxi, amino, CF3, şi C3-C6 cicloalchil;
X şi legăturile punctate la acesta pot fi prezente sau absente, prin care, (a) dacă X este present, Y este N, şi X este O sau --(CReRf)s--, unde Re şi Rf sunt independent hidrogen, deuteriu, halo, hidroxi, C1-C4 alcoxi, amino, CF3, alchil C1-C6 cu catena lineară sau ramificată, C3-C6 cicloalchil, C6-C10 aril, heteroaril monociclic sau biciclic, ce conţine inele cu 5 şi/sau 6 membri, (aril)alchil C1-C6 cu catena lineară sau ramificată, (alchil C1-C6 cu catena lineară sau ramificată)heteroaril, (heteroaril)alchil C1-C6 cu catena lineară sau ramificată, sau (heterociclic)alchil C1-C6 cu catena lineară sau ramificată, şi legăturile punctate menţionate sunt presente şi sunt legăturile simple, prin care atunci când n este 0, şi X este O, O menţionat este legat la H, şi legătura punctată menţionată între X şi --(CH2)n-- este absent, şi când X este --(CReRf)s--, şi X este legat direct la Y; şi (b) dacă X este absent, legăturile punctate menţionate sunt absente şi n este 0, prin care atunci când Y este N, fiecare (i) atomul de N menţionat este substituit prin H, (ii) Z este C, Z' este C sau N, legătura punctată la Z este o legătură simplă, legătura punctată la Z' fiind absentă, sau (iii) Z este C sau N, Z' este C, legătura punctată la Z' este o legătură simplă, legătura punctată la Z fiind absentă, unde Y menţionat fiind un atom de N poate împreună cu R2 şi atomii interacţiona între ei formând un inel cu 6 membri substituit opţional prin alchil C1-C6 cu catena lineară sau ramificată sau C3-C6 cicloalchil; şi,
n, p, q, r şi s sunt independent 0, 1 sau 2.
Într-un alt exemplu, invenţia se referă un compus având structura:
sau o sare farmaceutic acceptabilă sau solvat al acestuia, sau un enantiomer sau diastereomer al acestuia, şi unde
R2 este selectat dintr-un grup ce constă din hidrogen, deuteriu, alchil C1-C6 cu catena lineară sau ramificată, C3-C6 cicloalchil, C6-C10 aril, heteroaril monociclic sau biciclic, ce conţine inele cu 5 şi/sau 6 membri, (aril)alchil C1-C6 cu catena lineară sau ramificată, (heteroaril)alchil C1-C6 cu catena lineară sau ramificată, (heterociclic)alchil C1-C6 cu catena lineară sau ramificată, (alchil C1-C6 cu catena lineară sau ramificată)aril, (alchil C1-C6 cu catena lineară sau ramificată)heteroaril, (alchil C1-C6 cu catena lineară sau ramificată)heterociclic, perfluoroalchil C1-C6 cu catena lineară sau ramificată, alcoxi C1-C6 cu catena lineară sau ramificată, perfluoroalcoxi C1-C6 cu catena lineară sau ramificată, halogen, ciano, hidroxil, amino, carboxi, aminocarbonil, (alchil C1-C6 cu catena lineară sau ramificată)aminocarbonilamino, (alchil C1-C6 cu catena lineară sau ramificată)aminocarbonil, -SOR12, -SO2R12, -NR13SO2R12, -SO2NR13R14, şi -NR13SO2NR14R15; unde alchilul menţionat, aril şi heteroaril este independent substituit opţional cu unul sau mai mulţi substuienţi selectaţi dintr-un grup ce constă din halo, hidroxi, metoxi, amino, ciano, alchilamino, dialchilamino, CF3, aminocarbonil, (alchil C1-C= cu catena lineară sau ramificată)aminocarbonil, şi C3-C6 cicloalchil;
R3 este selectat dintr-un grup ce constă din hidrogen, deuteriu, alchil C1-C6 cu catena lineară sau ramificată, perfluoroalchil C1-C6 cu catena lineară sau ramificată, halogen, şi ciano;
A este --(CRaRb)q-(CRcRd)r--, unde Ra, Rb, Rc şi Rd sunt independent selectaţi din hidrogen, alchil C1-C6 cu catena lineară sau ramificată, perfluoroalchil C1-C6 cu catena lineară sau ramificată, C6-C10 aril, heteroaril monociclic sau biciclic, ce conţine inele cu 5 şi/sau 6 membri, alchilaril, (aril)alchil C1-C6 cu catena lineară sau ramificată, (heteroaril)alchil C1-C6 cu catena lineară sau ramificată, halogen, ciano, hidroxil, alcoxi C1-C6 cu catena lineară sau ramificată, amino, carboxi, aminocarbonil, (heterociclic)alchil C1-C6 cu catena lineară sau ramificată, (alchil C1-C6 cu catena lineară sau ramificată)aril, (alchil C1-C6 cu catena lineară sau ramificată)heteroaril, şi (alchil C1-C6 cu catena lineară sau ramificată)heterociclic, unde alchilul menţionat este în continuare substituit opţional cu unul sau mai mulţi substuienţi selectaţi dintr-un grup ce constă din halo, hidroxi, metoxi, amino, alchilamino, dialchilamino, CF3, şi C3-C6 cicloalchil;
R0, R1, R4, R6, R8, R9 şi R10 sunt independent selectaţi din hidrogen, alchil C1-C6 cu catena lineară sau ramificată, perfluoroalchil C1-C6 cu catena lineară sau ramificată, C6-C10 aril, heteroaril monociclic sau biciclic, ce conţine inele cu 5 şi/sau 6 membri, (aril)alchil C1-C6 cu catena lineară sau ramificată, (heteroaril)alchil C1-C6 cu catena lineară sau ramificată, heteroaril, halogen, ciano, hidroxil, alcoxi C1-C6 cu catena lineară sau ramificată, amino, carboxi, aminocarbonil, (heterociclic)alchil C1-C6 cu catena lineară sau ramificată, (alchil C1-C6 cu catena lineară sau ramificată)aril, (alchil C1-C6 cu catena lineară sau ramificată)heteroaril, şi (alchil C1-C6 cu catena lineară sau ramificată)heterociclic, unde alchilul menţionat este în continuare substituit opţional cu unul sau mai mulţi substuienţi selectaţi dintr-un grup ce constă din halo, hidroxi, metoxi, amino, alchilamino, dialchilamino, CF3, şi C3-C6 cicloalchil; unde, alternativ, R0 sau R1, şi/sau R6, respectiv împreună cu fiecare din R4, Ra, Rb, Rc sau Rd, pot forma independent o legătură sau a catenă alchil C1-C6 lineară; şi/sau, alternativ, R4, respectiv împreună cu fiecare din Ra, Rb, Rc sau Rd, pot forma independent o legătură sau a catenă alchil C1-C6 lineară; şi/sau, alternativ, R8 şi R9 pot împreună forma un inel cu 3-6 membri ce conţine opţional unul sau doi atomi de O sau N;
R11 este hidrogen sau deuteriu;
R12, R13, R14 şi R15 sunt independent selectaţi din hidrogen, alchil C1-C6 cu catena lineară sau ramificată, perfluoroalchil C1-C6 cu catena lineară sau ramificată, C6-C10 aril, alchilaril, şi (aril)alchil C1-C6 cu catena lineară sau ramificată;
Z este CR16 sau N, unde R16 este C1-C4 alchil, C6-C10 aril, heteroaril monociclic sau biciclic, ce conţine inele cu 5 şi/sau 6 membri, (aril)alchil C1-C6 cu catena lineară sau ramificată, (heteroaril)alchil C1-C6 cu catena lineară sau ramificată, (heterociclic)alchil C1-C6 cu catena lineară sau ramificată, (alchil C1-C6 cu catena lineară sau ramificată)aril, (alchil C1-C6 cu catena lineară sau ramificată)heteroaril, sau (alchil C1-C6 cu catena lineară sau ramificată)heterociclic, unde alchilul menţionat este în continuare substituit opţional cu unul sau mai mulţi substuienţi selectaţi dintr-un grup ce constă din halo, hidroxi, metoxi, amino, CF3, şi C3-C6 cicloalchil;
X şi legăturile punctate la acesta pot fi prezente sau absente, prin care, (a) dacă X este present, X este O sau --(CReRf)s--, unde Re şi Rf sunt independent hidrogen, deuteriu, halo, hidroxi, C1-C4 alcoxi, amino, CF3, alchil C1-C6 cu catena lineară sau ramificată, C3-C6 cicloalchil, C6-C10 aril, heteroaril monociclic sau biciclic, ce conţine inele cu 5 şi/sau 6 membri, (aril)alchil C1-C6 cu catena lineară sau ramificată, (alchil C1-C6 cu catena lineară sau ramificată)heteroaril, (heteroaril)alchil C1-C6 cu catena lineară sau ramificată, sau (heterociclic)alchil C1-C6 cu catena lineară sau ramificată, şi legăturile punctate menţionate sunt presente şi sunt legăturile simple, prin care atunci când n este 0, şi X este O, O menţionat este legat la H, şi legătura punctată menţionată între X şi --(CH2)n-- este absent; şi (b) dacă X este absent, legăturile punctate menţionate sunt absente şi n este 0, prin care fiecare (i) atomul de N adiacent este substituit prin H, sau (ii) atomul de N menţionat poate împreună cu R2 şi atomii interacţionează între ei, formând un inel cu 6 membri substituit opţional prin alchil C1-C6 cu catena lineară sau ramificată sau C3-C6 cicloalchil; şi,
n, p, q, r şi s sunt independent 0, 1 sau 2.
Într-un alt exemplu, invenţia se referă compusul având structura:
sau o sare farmaceutic acceptabilă sau solvat al acestuia, sau un enantiomer sau diastereomer al acestuia, şi unde
R2 este selectat dintr-un grup ce constă din hidrogen, deuteriu, alchil C1-C6 cu catena lineară sau ramificată, C3-C6 cicloalchil, C6-C10 aril, heteroaril monociclic sau biciclic, ce conţine inele cu 5 şi/sau 6 membri, (aril)alchil C1-C6 cu catena lineară sau ramificată, (heteroaril)alchil C1-C6 cu catena lineară sau ramificată, (heterociclic)alchil C1-C6 cu catena lineară sau ramificată, (alchil C1-C6 cu catena lineară sau ramificată)aril, (alchil C1-C6 cu catena lineară sau ramificată)heteroaril, (alchil C1-C6 cu catena lineară sau ramificată)heterociclic, perfluoroalchil C1-C6 cu catena lineară sau ramificată, alcoxi C1-C6 cu catena lineară sau ramificată, perfluoroalcoxi C1-C6 cu catena lineară sau ramificată, halogen, ciano, hidroxil, amino, carboxi, aminocarbonil, (alchil C1-C6 cu catena lineară sau ramificată)aminocarbonilamino, (alchil C1-C6 cu catena lineară sau ramificată)aminocarbonil, -SOR12, -SO2R12, -NR13SO2R12, -SO2NR13R14, şi -NR13SO2NR14R15; unde alchilul menţionat, aril şi heteroaril este independent substituit opţional cu unul sau mai mulţi substuienţi selectaţi dintr-un grup ce constă din halo, hidroxi, metoxi, amino, ciano, alchilamino, dialchilamino, CF3, aminocarbonil, (alchil C1-C6 cu catena lineară sau ramificată)aminocarbonil, şi C3-C6 cicloalchil;
R3 este selectat dintr-un grup ce constă din hidrogen, deuteriu, alchil C1-C6 cu catena lineară sau ramificată, perfluoroalchil C1-C6 cu catena lineară sau ramificată, halogen, şi ciano;
A este --(CRaRb)q-(CRcRd)r--, unde Ra, Rb, Rc şi Rd sunt independent selectaţi din hidrogen, alchil C1-C6 cu catena lineară sau ramificată, perfluoroalchil C1-C6 cu catena lineară sau ramificată, C6-C10 aril, heteroaril monociclic sau biciclic, ce conţine inele cu 5 şi/sau 6 membri, alchilaril, (aril)alchil C1-C6 cu catena lineară sau ramificată, (heteroaril)alchil C1-C= cu catena lineară sau ramificată, halogen, ciano, hidroxil, alcoxi C1-C6 cu catena lineară sau ramificată, amino, carboxi, aminocarbonil, (heterociclic)alchil C1-C6 cu catena lineară sau ramificată, (alchil C1-C6 cu catena lineară sau ramificată)aril, (alchil C1-C6 cu catena lineară sau ramificată)heteroaril, şi (alchil C1-C6 cu catena lineară sau ramificată)heterociclic, unde alchilul menţionat este în continuare substituit opţional cu unul sau mai mulţi substuienţi selectaţi dintr-un grup ce constă din halo, hidroxi, metoxi, amino, alchilamino, dialchilamino, CF3, şi C3-C6 cicloalchil;
R0, R1, R4, R6, R8, R9 şi R10 sunt independent selectaţi din hidrogen, alchil C1-C6 cu catena lineară sau ramificată, perfluoroalchil C1-C6 cu catena lineară sau ramificată, C6-C10 aril, heteroaril monociclic sau biciclic, ce conţine inele cu 5 şi/sau 6 membri, (aril)alchil C1-C6 cu catena lineară sau ramificată, (heteroaril)alchil C1-C6 cu catena lineară sau ramificată, heteroaril, halogen, ciano, hidroxil, alcoxi C1-C6 cu catena lineară sau ramificată, amino, carboxi, aminocarbonil, (heterociclic)alchil C1-C6 cu catena lineară sau ramificată, (alchil C1-C6 cu catena lineară sau ramificată)aril, (alchil C1-C6 cu catena lineară sau ramificată)heteroaril, şi (alchil C1-C6 cu catena lineară sau ramificată)heterociclic, unde alchilul menţionat este în continuare substituit opţional cu unul sau mai mulţi substuienţi selectaţi dintr-un grup ce constă din halo, hidroxi, metoxi, amino, alchilamino, dialchilamino, CF3, şi C3-C6 cicloalchil; unde, alternativ, R0 sau R1, şi/sau R6, respectiv împreună cu fiecare din R4, Ra, Rb, Rc sau Rd, pot forma independent o legătură sau a catenă alchil C1-C6 lineară; şi/sau, alternativ, R4, respectiv împreună cu fiecare din Ra, Rb, Rc sau Rd, pot forma independent o legătură sau o catenă alchil C1-C6 lineară; şi/sau, alternativ, R8 şi R9 pot împreună forma un inel cu 3-6 membri ce conţine opţional unul sau doi atomi de O sau N;
Z este CR16 sau N, unde R16 este C1-C4 alchil, C6-C10 aril, heteroaril monociclic sau biciclic, ce conţine inele cu 5 şi/sau 6 membri, (aril)alchil C1-C6 cu catena lineară sau ramificată, (heteroaril)alchil C1-C6 cu catena lineară sau ramificată, (heterociclic)alchil C1-C6 cu catena lineară sau ramificată, (alchil C1-C6 cu catena lineară sau ramificată)aril, (alchil C1-C6 cu catena lineară sau ramificată)heteroaril, sau (alchil C1-C6 cu catena lineară sau ramificată)heterociclic, unde alchilul menţionat este în continuare substituit opţional cu unul sau mai mulţi substuienţi selectaţi dintr-un grup ce constă din halo, hidroxi, metoxi, amino, CF3, şi C3-C6 cicloalchil;
R11 este hidrogen sau deuteriu;
R12, R13, R14 şi R15 sunt independent selectaţi din hidrogen, alchil C1-C6 cu catena lineară sau ramificată, perfluoroalchil C1-C6 cu catena lineară sau ramificată, C6-C10 aril, alchilaril, şi (aril)alchil C1-C6 cu catena lineară sau ramificată; şi,
p, q, şi r sunt independent 0, 1 sau 2.
Într-un alt exemplu, invenţia se referă compusul având structura:
sau o sare farmaceutic acceptabilă sau un solvat al acestuia, sau un enantiomer sau diastereomer al acestuia, şi unde
R2 este selectat dintr-un grup ce constă din hidrogen, deuteriu, alchil C1-C6 cu catena lineară sau ramificată, C3-C6 cicloalchil, C6-C10 aril, heteroaril monociclic sau biciclic, ce conţine inele cu 5 şi/sau 6 membri, (aril)alchil C1-C6 cu catena lineară sau ramificată, (heteroaril)alchil C1-C6 cu catena lineară sau ramificată, (heterociclic)alchil C1-C6 cu catena lineară sau ramificată, (alchil C1-C6 cu catena lineară sau ramificată)aril, (alchil C1-C6 cu catena lineară sau ramificată)heteroaril, (alchil C1-C6 cu catena lineară sau ramificată)heterociclic, perfluoroalchil C1-C6 cu catena lineară sau ramificată, alcoxi C1-C6 cu catena lineară sau ramificată, perfluoroalcoxi C1-C6 cu catena lineară sau ramificată, halogen, ciano, hidroxil, amino, carboxi, aminocarbonil, (alchil C1-C6 cu catena lineară sau ramificată)aminocarbonilamino, (alchil C1-C6 cu catena lineară sau ramificată)aminocarbonil, -SOR12, -SO2R12, -NR13SO2R12, -SO2NR13R14, şi -NR13SO2NR14R15; unde alchilul menţionat, aril şi heteroaril este independent substituit opţional cu unul sau mai mulţi substuienţi selectaţi dintr-un grup ce constă din halo, hidroxi, metoxi, amino, ciano, alchilamino, dialchilamino, CF3, aminocarbonil, (alchil C1-C6 cu catena lineară sau ramificată)aminocarbonil, şi C3-C6 cicloalchil;
R3 este selectat dintr-un grup ce constă din hidrogen, deuteriu, alchil C1-C6 cu catena lineară sau ramificată, perfluoroalchil C1-C6 cu catena lineară sau ramificată, halogen, şi ciano;
Ra, Rb, Rc şi Rd sunt independent selectaţi din hidrogen, alchil C1-C6 cu catena lineară sau ramificată, perfluoroalchil C1-C6 cu catena lineară sau ramificată, aril, alchilaril, (aril)alchil C1-C6 cu catena lineară sau ramificată, (heteroaril)alchil C1-C6 cu catena lineară sau ramificată, heteroaril, halogen, ciano, hidroxil, alcoxi C1-C6 cu catena lineară sau ramificată, amino, carboxi, aminocarbonil, (heterociclic)alchil C1-C6 cu catena lineară sau ramificată, (alchil C1-C6 cu catena lineară sau ramificată)aril, (alchil C1-C6 cu catena lineară sau ramificată)heteroaril, şi (alchil C1-C6 cu catena lineară sau ramificată)heterociclic, unde alchilul menţionat este în continuare substituit opţional cu unul sau mai mulţi substuienţi selectaţi dintr-un grup ce constă din halo, hidroxi, metoxi, amino, alchilamino, dialchilamino, CF3, şi C3-C6 cicloalchil;
R0, R1, R4, R6, R8, R9 şi R10 sunt independent selectaţi din hidrogen, alchil C1-C6 cu catena lineară sau ramificată, perfluoroalchil C1-C6 cu catena lineară sau ramificată, C6-C10 aril, heteroaril monociclic sau biciclic, ce conţine inele cu 5 şi/sau 6 membri, (aril)alchil C1-C6 cu catena lineară sau ramificată, (heteroaril)alchil C1-C6 cu catena lineară sau ramificată, heteroaril, halogen, ciano, hidroxil, alcoxi C1-C6 cu catena lineară sau ramificată, amino, carboxi, aminocarbonil, (heterociclic)alchil C1-C6 cu catena lineară sau ramificată, (alchil C1-C6 cu catena lineară sau ramificată)aril, (alchil C1-C6 cu catena lineară sau ramificată)heteroaril, şi (alchil C1-C6 cu catena lineară sau ramificată)heterociclic, unde alchilul menţionat este în continuare substituit opţional cu unul sau mai mulţi substuienţi selectaţi dintr-un grup ce constă din halo, hidroxi, metoxi, amino, alchilamino, dialchilamino, CF3, şi C3-C6 cicloalchil; unde, alternativ, R0 sau R1, şi/sau R6, respectiv împreună cu fiecare din R4, Ra, Rb, Rc sau Rd, pot forma independent o legătură sau a catenă alchil C1-C6 lineară; şi/sau, alternativ, R4, respectiv împreună cu fiecare din Ra, Rb, Rc sau Rd, pot forma independent o legătură sau a catenă alchil C1-C6 lineară; şi/sau, alternativ, R8 şi R9 pot împreună forma un inel cu 3-6 membri ce conţinee opţional unul sau doi atomi de O sau N;
Z este CR16 sau N, unde R16 este C1-C4 alchil, C6-C10 aril, heteroaril monociclic sau biciclic, ce conţine inele cu 5 şi/sau 6 membri, (aril)alchil C1-C6 cu catena lineară sau ramificată, (heteroaril)alchil C1-C6 cu catena lineară sau ramificată, (heterociclic)alchil C1-C6 cu catena lineară sau ramificată, (alchil C1-C6 cu catena lineară sau ramificată)aril, (alchil C1-C6 cu catena lineară sau ramificată)heteroaril, sau (alchil C1-C6 cu catena lineară sau ramificată)heterociclic, unde alchilul menţionat este în continuare substituit opţional cu unul sau mai mulţi substuienţi selectaţi dintr-un grup ce constă din halo, hidroxi, metoxi, amino, CF3, şi C3-C6 cicloalchil;
R11 este hidrogen sau deuteriu; şi,
R12, R13, R14 şi R15 sunt independent selectaţi din hidrogen, alchil C1-C6 cu catena lineară sau ramificată, perfluoroalchil C1-C6 cu catena lineară sau ramificată, C6-C10 aril, alchilaril, şi (aril)alchil C1-C6 cu catena lineară sau ramificată.
Într-un alt exemplu, invenţia se referă compusul având structura:
sau o sare farmaceutic acceptabilă sau solvat al acestuia, sau un enantiomer sau diastereomer al acestuia, şi unde
R2 este selectat dintr-un grup ce constă din hidrogen, deuteriu, alchil C1-C6 cu catena lineară sau ramificată, C3-C6 cicloalchil, C6-C10 aril, heteroaril monociclic sau biciclic, ce conţine inele cu 5 şi/sau 6 membri, (aril)alchil C1-C6 cu catena lineară sau ramificată, (heteroaril)alchil C1-C6 cu catena lineară sau ramificată, (heterociclic)alchil C1-C6 cu catena lineară sau ramificată, (alchil C1-C6 cu catena lineară sau ramificată)aril, (alchil C1-C6 cu catena lineară sau ramificată)heteroaril, (alchil C1-C6 cu catena lineară sau ramificată)heterociclic, perfluoroalchil C1-C6 cu catena lineară sau ramificată, alcoxi C1-C6 cu catena lineară sau ramificată, perfluoroalcoxi C1-C6 cu catena lineară sau ramificată, halogen, ciano, hidroxil, amino, carboxi, aminocarbonil, (alchil C1-C6 cu catena lineară sau ramificată)aminocarbonilamino, (alchil C1-C6 cu catena lineară sau ramificată)aminocarbonil, -SOR12, -SO2R12, -NR13SO2R12, -SO2NR13R14, şi -NR13SO2NR14R15; unde alchilul menţionat, aril şi heteroaril este independent substituit opţional cu unul sau mai mulţi substuienţi selectaţi dintr-un grup ce constă din halo, hidroxi, metoxi, amino, ciano, alchilamino, dialchilamino, CF3, aminocarbonil, (alchil C1-C6 cu catena lineară sau ramificată)aminocarbonil, şi C3-C6 cicloalchil;
R3 este selectat dintr-un grup ce constă din hidrogen, deuteriu, alchil C1-C6 cu catena lineară sau ramificată, perfluoroalchil C1-C6 cu catena lineară sau ramificată, halogen, şi ciano;
Ra, Rb, Rc şi Rd sunt independent selectaţi din hidrogen, alchil C1-C6 cu catena lineară sau ramificată, perfluoroalchil C1-C6 cu catena lineară sau ramificată, aril, alchilaril, (aril)alchil C1-C6 cu catena lineară sau ramificată, (heteroaril)alchil C1-C6 cu catena lineară sau ramificată, heteroaril, halogen, ciano, hidroxil, alcoxi C1-C6 cu catena lineară sau ramificată, amino, carboxi, aminocarbonil, (heterociclic)alchil C1-C6 cu catena lineară sau ramificată, (alchil C1-C6 cu catena lineară sau ramificată)aril, (alchil C1-C6 cu catena lineară sau ramificată)heteroaril, şi (alchil C1-C6 cu catena lineară sau ramificată)heterociclic, unde alchilul menţionat este în continuare substituit opţional cu unul sau mai mulţi substuienţi selectaţi dintr-un grup ce constă din halo, hidroxi, metoxi, amino, alchilamino, dialchilamino, CF3, şi C3-C6 cicloalchil;
R0, R1, R4, R6, R8, R9 şi R10 sunt independent selectaţi din hidrogen, alchil C1-C6 cu catena lineară sau ramificată, perfluoroalchil C1-C6 cu catena lineară sau ramificată, C6-C10 aril, heteroaril monociclic sau biciclic, ce conţine inele cu 5 şi/sau 6 membri, (aril)alchil C1-C6 cu catena lineară sau ramificată, (heteroaril)alchil C1-C6 cu catena lineară sau ramificată, heteroaril, halogen, ciano, hidroxil, alcoxi C1-C6 cu catena lineară sau ramificată, amino, carboxi, aminocarbonil, (heterociclic)alchil C1-C6 cu catena lineară sau ramificată, (alchil C1-C6 cu catena lineară sau ramificată)aril, (alchil C1-C6 cu catena lineară sau ramificată)heteroaril, şi (alchil C1-C6 cu catena lineară sau ramificată)heterociclic, unde alchilul menţionat este în continuare substituit opţional cu unul sau mai mulţi substuienţi selectaţi dintr-un grup ce constă din halo, hidroxi, metoxi, amino, alchilamino, dialchilamino, CF3, şi C3-C6 cicloalchil; unde, alternativ, R0 sau R1, şi/sau R6, respectiv împreună cu fiecare din R4, Ra, Rb, Rc sau Rd, pot forma independent o legătură sau a catenă alchil C1-C6 lineară; şi/sau, alternativ, R4, respectiv împreună cu fiecare din Ra, Rb, Rc sau Rd, pot forma independent o legătură sau a catenă alchil C1-C6 lineară; şi/sau, alternativ, R8 şi R9 pot împreună forma un inel cu 3-6 membri ce conţine opţional unul sau doi atomi de O sau N;
R11 este hidrogen sau deuteriu; şi,
R12, R13, R14 şi R15 sunt independent selectaţi din hidrogen, alchil C1-C6 cu catena lineară sau ramificată, perfluoroalchil C1-C6 cu catena lineară sau ramificată, C6-C10 aril, alchilaril, şi (aril)alchil C1-C6 cu catena lineară sau ramificată.
Într-un alt exemplu, invenţia se referă compusul având structura:
sau o sare farmaceutic acceptabilă sau solvat al acestuia, sau un enantiomer sau diastereomer al acestuia, şi unde
R2 este selectat dintr-un grup ce constă din hidrogen, deuteriu, alchil C1-C6 cu catena lineară sau ramificată, C3-C6 cicloalchil, C6-C10 aril, heteroaril monociclic sau biciclic, ce conţine inele cu 5 şi/sau 6 membri, (aril)alchil C1-C6 cu catena lineară sau ramificată, (heteroaril)alchil C1-C6 cu catena lineară sau ramificată, (heterociclic)alchil C1-C6 cu catena lineară sau ramificată, (alchil C1-C6 cu catena lineară sau ramificată)aril, (alchil C1-C6 cu catena lineară sau ramificată)heteroaril, (alchil C1-C6 cu catena lineară sau ramificată)heterociclic, perfluoroalchil C1-C6 cu catena lineară sau ramificată, alcoxi C1-C6 cu catena lineară sau ramificată, perfluoroalcoxi C1-C6 cu catena lineară sau ramificată, halogen, ciano, hidroxil, amino, carboxi, aminocarbonil, (alchil C1-C6 cu catena lineară sau ramificată)aminocarbonilamino, (alchil C1-C6 cu catena lineară sau ramificată)aminocarbonil, -SOR12, -SO2R12, -NR13SO2R12, -SO2NR13R14, şi -NR13SO2NR14R15; unde alchilul menţionat, aril şi heteroaril este independent substituit opţional cu unul sau mai mulţi substuienţi selectaţi dintr-un grup ce constă din halo, hidroxi, metoxi, amino, ciano, alchilamino, dialchilamino, CF3, aminocarbonil, (alchil C1-C6 cu catena lineară sau ramificată)aminocarbonil, şi C3-C6 cicloalchil;
R3 este selectat dintr-un grup ce constă din hidrogen, deuteriu, alchil C1-C6 cu catena lineară sau ramificată, perfluoroalchil C1-C6 cu catena lineară sau ramificată, halogen, şi ciano;
Ra, Rb, Rc şi Rd sunt independent selectaţi din hidrogen, alchil C1-C6 cu catena lineară sau ramificată, perfluoroalchil C1-C6 cu catena lineară sau ramificată, aril, alchilaril, (aril)alchil C1-C6 cu catena lineară sau ramificată, (heteroaril)alchil C1-C6 cu catena lineară sau ramificată, heteroaril, halogen, ciano, hidroxil, alcoxi C1-C6 cu catena lineară sau ramificată, amino, carboxi, aminocarbonil, (heterociclic)alchil C1-C6 cu catena lineară sau ramificată, (alchil C1-C6 cu catena lineară sau ramificată)aril, (alchil C1-C6 cu catena lineară sau ramificată)heteroaril, şi (alchil C1-C6 cu catena lineară sau ramificată)heterociclic, unde alchilul menţionat este în continuare substituit opţional cu unul sau mai mulţi substuienţi selectaţi dintr-un grup ce constă din halo, hidroxi, metoxi, amino, alchilamino, dialchilamino, CF3, şi C3-C6 cicloalchil;
R0, R1, R4, R6, R8, R9 şi R10 sunt independent selectaţi din hidrogen, alchil C1-C6 cu catena lineară sau ramificată, perfluoroalchil C1-C6 cu catena lineară sau ramificată, C6-C10 aril, heteroaril monociclic sau biciclic, ce conţine inele cu 5 şi/sau 6 membri, (aril)alchil C1-C6 cu catena lineară sau ramificată, (heteroaril)alchil C1-C6 cu catena lineară sau ramificată, heteroaril, halogen, ciano, hidroxil, alcoxi C1-C6 cu catena lineară sau ramificată, amino, carboxi, aminocarbonil, (heterociclic)alchil C1-C6 cu catena lineară sau ramificată, (alchil C1-C6 cu catena lineară sau ramificată)aril, (alchil C1-C6 cu catena lineară sau ramificată)heteroaril, şi (alchil C1-C6 cu catena lineară sau ramificată)heterociclic, unde alchilul menţionat este în continuare substituit opţional cu unul sau mai mulţi substuienţi selectaţi dintr-un grup ce constă din halo, hidroxi, metoxi, amino, alchilamino, dialchilamino, CF3, şi C3-C6 cicloalchil; unde, alternativ, R0 sau R1, şi/sau R6, respectiv împreună cu fiecare din R4, Ra, Rb, Rc sau Rd, pot forma independent o legătură sau a catenă alchil C1-C6 lineară; şi/sau, alternativ, R4, respectiv împreună cu fiecare din Ra, Rb, Rc sau Rd, pot forma independent o legătură sau a catenă alchil C1-C6 lineară; şi/sau, alternativ, R8 şi R9 pot împreună forma un inel cu 3-6 membri ce conţine opţional unul sau doi atomi de O sau N;
R11 este hidrogen sau deuteriu; şi,
R12, R13, R14 şi R15 sunt independent selectaţi din hidrogen, alchil C1-C6 cu catena lineară sau ramificată, perfluoroalchil C1-C6 cu catena lineară sau ramificată, C6-C10 aril, alchilaril, şi (aril)alchil C1-C6 cu catena lineară sau ramificată.
Într-un alt exemplu, invenţia se referă compusul având structura:
sau o sare farmaceutic acceptabilă sau solvat al acestuia, sau un enantiomer sau diastereomer al acestuia, şi unde
R2 este selectat dintr-un grup ce constă din hidrogen, deuteriu, alchil C1-C6 cu catena lineară sau ramificată, C3-C6 cicloalchil, C6-C10 aril, heteroaril monociclic sau biciclic, ce conţine inele cu 5 şi/sau 6 membri, (aril)alchil C1-C6 cu catena lineară sau ramificată, (heteroaril)alchil C1-C6 cu catena lineară sau ramificată, (heterociclic)alchil C1-C6 cu catena lineară sau ramificată, (alchil C1-C6 cu catena lineară sau ramificată)aril, (alchil C1-C6 cu catena lineară sau ramificată)heteroaril, (alchil C1-C6 cu catena lineară sau ramificată)heterociclic, perfluoroalchil C1-C6 cu catena lineară sau ramificată, alcoxi C1-C6 cu catena lineară sau ramificată, perfluoroalcoxi C1-C6 cu catena lineară sau ramificată, halogen, ciano, hidroxil, amino, carboxi, aminocarbonil, (alchil C1-C6 cu catena lineară sau ramificată)aminocarbonilamino, (alchil C1-C6 cu catena lineară sau ramificată)aminocarbonil, -SOR12, -SO2R12, -NR13SO2R12, -SO2NR13R14, şi -NR13SO2NR14R15; unde alchilul menţionat, aril şi heteroaril este independent substituit opţional cu unul sau mai mulţi substuienţi selectaţi dintr-un grup ce constă din halo, hidroxi, metoxi, amino, ciano, alchilamino, dialchilamino, CF3, aminocarbonil, (alchil C1-C6 cu catena lineară sau ramificată)aminocarbonil, şi C3-C6 cicloalchil;
R3 este selectat dintr-un grup ce constă din hidrogen, deuteriu, alchil C1-C6 cu catena lineară sau ramificată, perfluoroalchil C1-C6 cu catena lineară sau ramificată, halogen, şi ciano;
A este --(CRaRb)q-(CRcRd)r--, unde Ra, Rb, Rc şi Rd sunt independent selectaţi din hidrogen, alchil C1-C6 cu catena lineară sau ramificată, perfluoroalchil C1-C6 cu catena lineară sau ramificată, C6-C10 aril, heteroaril monociclic sau biciclic, ce conţine inele cu 5 şi/sau 6 membri, alchilaril, (aril)alchil C1-C6 cu catena lineară sau ramificată, (heteroaril)alchil C1-C6 cu catena lineară sau ramificată, halogen, ciano, hidroxil, alcoxi C1-C6 cu catena lineară sau ramificată, amino, carboxi, aminocarbonil, (heterociclic)alchil C1-C6 cu catena lineară sau ramificată, (alchil C1-C6 cu catena lineară sau ramificată)aril, (alchil C1-C6 cu catena lineară sau ramificată)heteroaril, şi (alchil C1-C6 cu catena lineară sau ramificată)heterociclic, unde alchilul menţionat este în continuare substituit opţional cu unul sau mai mulţi substuienţi selectaţi dintr-un grup ce constă din halo, hidroxi, metoxi, amino, alchilamino, dialchilamino, CF3, şi C3-C6 cicloalchil;
Ra, Rb, Rc şi Rd sunt independent selectaţi din hidrogen, alchil C1-C6 cu catena lineară sau ramificată, perfluoroalchil C1-C6 cu catena lineară sau ramificată, aril, alchilaril, (aril)alchil C1-C6 cu catena lineară sau ramificată, (heteroaril)alchil C1-C6 cu catena lineară sau ramificată, heteroaril, halogen, ciano, hidroxil, alcoxi C1-C6 cu catena lineară sau ramificată, amino, carboxi, aminocarbonil, (heterociclic)alchil C1-C6 cu catena lineară sau ramificată, (alchil C1-C6 cu catena lineară sau ramificată)aril, (alchil C1-C6 cu catena lineară sau ramificată)heteroaril, şi (alchil C1-C6 cu catena lineară sau ramificată)heterociclic, unde alchilul menţionat este în continuare substituit opţional cu unul sau mai mulţi substuienţi selectaţi dintr-un grup ce constă din halo, hidroxi, metoxi, amino, alchilamino, dialchilamino, CF3, şi C3-C6 cicloalchil, unde alchilul menţionat este în continuare substituit opţional cu unul sau mai mulţi substuienţi selectaţi dintr-un grup ce constă din halo, hidroxi, metoxi, amino, alchilamino, dialchilamino, CF3, şi C3-C6 cicloalchil;
R0, R1, R4, R6, R8, R9 şi R10 sunt independent selectaţi din hidrogen, alchil C1-C6 cu catena lineară sau ramificată, perfluoroalchil C1-C6 cu catena lineară sau ramificată, C6-C10 aril, heteroaril monociclic sau biciclic, ce conţine inele cu 5 şi/sau 6 membri, (aril)alchil C1-C6 cu catena lineară sau ramificată, (heteroaril)alchil C1-C6 cu catena lineară sau ramificată, heteroaril, halogen, ciano, hidroxil, alcoxi C1-C6 cu catena lineară sau ramificată, amino, carboxi, aminocarbonil, (heterociclic)alchil C1-C6 cu catena lineară sau ramificată, (alchil C1-C6 cu catena lineară sau ramificată)aril, (alchil C1-C6 cu catena lineară sau ramificată)heteroaril, şi (alchil C1-C6 cu catena lineară sau ramificată)heterociclic, unde alchilul menţionat este în continuare substituit opţional cu unul sau mai mulţi substuienţi selectaţi dintr-un grup ce constă din halo, hidroxi, metoxi, amino, alchilamino, dialchilamino, CF3, şi C3-C6 cicloalchil; unde, alternativ, R0 sau R1, şi/sau R6, respectiv împreună cu fiecare din R4, Ra, Rb, Rc sau Rd, pot forma independent o legătură sau a catenă alchil C1-C6 lineară; şi/sau, alternativ, R4, respectiv împreună cu fiecare din Ra, Rb, Rc sau Rd, pot forma independent o legătură sau a catenă alchil C1-C6 lineară; şi/sau, alternativ, R8 şi R9 pot împreună forma un inel cu 3-6 membri ce conţine opţional unul sau doi atomi de O sau N; şi,
R11 este hidrogen sau deuteriu;
Y este O sau N, unde atunci când Y este O, n este 0;
R12, R13, R14 şi R15 sunt independent selectaţi din hidrogen, alchil C1-C6 cu catena lineară sau ramificată, perfluoroalchil C1-C6 cu catena lineară sau ramificată, C6-C10 aril, alchilaril, şi (aril)alchil C1-C6 cu catena lineară sau ramificată;
X şi legăturile punctate la acesta pot fi prezente sau absente, prin care, (a) dacă X este present, Y este N, şi X este O sau --(CReRf)s--, unde Re şi Rf sunt independent hidrogen, deuteriu, halo, hidroxi, C1-C4 alcoxi, amino, CF3, alchil C1-C6 cu catena lineară sau ramificată, C3-C6 cicloalchil, C6-C10 aril, heteroaril monociclic sau biciclic, ce conţine inele cu 5 şi/sau 6 membri, (aril)alchil C1-C6 cu catena lineară sau ramificată, (alchil C1-C6 cu catena lineară sau ramificată)heteroaril, (heteroaril)alchil C1-C6 cu catena lineară sau ramificată, sau (heterociclic)alchil C1-C6 cu catena lineară sau ramificată, şi legăturile punctate menţionate sunt presente şi sunt legăturile simple, prin care atunci când n este 0, şi X este O, O menţionat este legat la H, şi legătura punctată menţionată între X şi --(CH2)n-- este absentă, şi când X este --(CReRf)s--, şi X este legat direct la Y; şi (b) dacă X este absent, legăturile punctate menţionate sunt absente şi n este 0, prin care atunci când Y este N, fiecare (i) atomul de N menţionat este substituit prin H, sau (ii) atomul de N menţionat poate împreună cu R2 şi atomii interacţiona între ei formând un inel cu 6 membri substituit opţional prin alchil C1-C6 cu catena lineară sau ramificată sau C3-C6 cicloalchil; şi,
n, p, q, r şi s sunt independent 0, 1 sau 2.
Într-un alt exemplu, invenţia se referă compusul având structura:
sau o sare farmaceutic acceptabilă a acestora, şi unde
R2 este selectat dintr-un grup ce constă din hidrogen, deuteriu, alchil C1-C6 cu catena lineară sau ramificată, C3-C6 cicloalchil, C6-C10 aril, heteroaril monociclic sau biciclic, ce conţine inele cu 5 şi/sau 6 membri, (aril)alchil C1-C6 cu catena lineară sau ramificată, (heteroaril)alchil C1-C6 cu catena lineară sau ramificată, (heterociclic)alchil C1-C6 cu catena lineară sau ramificată, (alchil C1-C6 cu catena lineară sau ramificată)aril, (alchil C1-C6 cu catena lineară sau ramificată)heteroaril, (alchil C1-C6 cu catena lineară sau ramificată)heterociclic, perfluoroalchil C1-C6 cu catena lineară sau ramificată, alcoxi C1-C6 cu catena lineară sau ramificată, perfluoroalcoxi C1-C6 cu catena lineară sau ramificată, halogen, ciano, hidroxil, amino, carboxi, aminocarbonil, (alchil C1-C6 cu catena lineară sau ramificată)aminocarbonilamino, (alchil C1-C6 cu catena lineară sau ramificată)aminocarbonil, -SOR12, -SO2R12, -NR13SO2R12, -SO2NR13R14, şi -NR13SO2NR14R15; unde alchilul menţionat, aril şi heteroaril este independent substituit opţional cu unul sau mai mulţi substuienţi selectaţi dintr-un grup ce constă din halo, hidroxi, metoxi, amino, ciano, alchilamino, dialchilamino, CF3, aminocarbonil, (alchil C1-C6 cu catena lineară sau ramificată)aminocarbonil, şi C3-C6 cicloalchil;
R3 este selectat dintr-un grup ce constă din hidrogen, deuteriu, alchil C1-C6 cu catena lineară sau ramificată, perfluoroalchil C1-C6 cu catena lineară sau ramificată, halogen, şi ciano;
R0, R1, R6, R8, R9 şi R10 sunt independent selectaţi din hidrogen, alchil C1-C6 cu catena lineară sau ramificată, perfluoroalchil C1-C6 cu catena lineară sau ramificată, C6-C10 aril, heteroaril monociclic sau biciclic, ce conţine inele cu 5 şi/sau 6 membri, (aril)alchil C1-C6 cu catena lineară sau ramificată, (heteroaril)alchil C1-C6 cu catena lineară sau ramificată, heteroaril, halogen, ciano, hidroxil, alcoxi C1-C6 cu catena lineară sau ramificată, amino, carboxi, aminocarbonil, (heterociclic)alchil C1-C6 cu catena lineară sau ramificată, (alchil C1-C6 cu catena lineară sau ramificată)aril, (alchil C1-C6 cu catena lineară sau ramificată)heteroaril, şi (alchil C1-C6 cu catena lineară sau ramificată)heterociclic, unde alchilul menţionat este în continuare substituit opţional cu unul sau mai mulţi substuienţi selectaţi dintr-un grup ce constă din halo, hidroxi, metoxi, amino, alchilamino, dialchilamino, CF3, şi C3-C6 cicloalchil; unde, alternativ, R0 sau R1, şi/sau R6, respectiv împreună cu fiecare din Ra, Rb, Rc sau Rd, pot forma independent o legătură sau a catenă alchil C1-C6 lineară; şi/sau, alternativ, R4, respectiv împreună cu fiecare din Ra, Rb, Rc sau Rd, pot forma independent o legătură sau a catenă alchil C1-C6 lineară; şi/sau, alternativ, R8 şi R9 pot împreună forma un inel cu 3-6 membri ce conţine opţional unul sau doi atomi de O sau N;
R11 este hidrogen sau deuteriu; şi,
R12, R13, R14 şi R15 sunt independent selectaţi din hidrogen, alchil C1-C6 cu catena lineară sau ramificată, perfluoroalchil C1-C6 cu catena lineară sau ramificată, C6-C10 aril, alchilaril, şi (aril)alchil C1-C6 cu catena lineară sau ramificată.
Într-un alt exemplu, invenţia se referă compusul având structura:
sau o sare farmaceutic acceptabilă sau solvat al acestuia, sau un enantiomer sau diastereomer al acestuia, şi unde
R2 este selectat dintr-un grup ce constă din hidrogen, deuteriu, alchil C1-C6 cu catena lineară sau ramificată, C3-C6 cicloalchil, C6-C10 aril, heteroaril monociclic sau biciclic, ce conţine inele cu 5 şi/sau 6 membri, (aril)alchil C1-C6 cu catena lineară sau ramificată, (heteroaril)alchil C1-C6 cu catena lineară sau ramificată, (heterociclic)alchil C1-C6 cu catena lineară sau ramificată, (alchil C1-C6 cu catena lineară sau ramificată)aril, (alchil C1-C6 cu catena lineară sau ramificată)heteroaril, (alchil C1-C6 cu catena lineară sau ramificată)heterociclic, perfluoroalchil C1-C6 cu catena lineară sau ramificată, alcoxi C1-C6 cu catena lineară sau ramificată, perfluoroalcoxi C1-C6 cu catena lineară sau ramificată, halogen, ciano, hidroxil, amino, carboxi, aminocarbonil, (alchil C1-C6 cu catena lineară sau ramificată)aminocarbonilamino, (alchil C1-C6 cu catena lineară sau ramificată)aminocarbonil, -SOR12, -SO2R12, -NR13SO2R12, -SO2NR13R14, şi -NR13SO2NR14R15; unde alchilul menţionat, aril şi heteroaril este independent substituit opţional cu unul sau mai mulţi substuienţi selectaţi dintr-un grup ce constă din halo, hidroxi, metoxi, amino, ciano, alchilamino, dialchilamino, CF3, aminocarbonil, (alchil C1-C6 cu catena lineară sau ramificată)aminocarbonil, şi C3-C6 cicloalchil;
R3 este selectat dintr-un grup ce constă din hidrogen, deuteriu, alchil C1-C6 cu catena lineară sau ramificată, perfluoroalchil C1-C6 cu catena lineară sau ramificată, halogen, şi ciano;
A este --(CRaRb)q-(CRcRd)r--, unde Ra, Rb, Rc şi Rd sunt independent selectaţi din hidrogen, alchil C1-C6 cu catena lineară sau ramificată, perfluoroalchil C1-C6 cu catena lineară sau ramificată, C6-C10 aril, heteroaril monociclic sau biciclic, ce conţine inele cu 5 şi/sau 6 membri, alchilaril, (aril)alchil C1-C6 cu catena lineară sau ramificată, (heteroaril)alchil C1-C6 cu catena lineară sau ramificată, halogen, ciano, hidroxil, alcoxi C1-C6 cu catena lineară sau ramificată, amino, carboxi, aminocarbonil, (heterociclic)alchil C1-C6 cu catena lineară sau ramificată, (alchil C1-C6 cu catena lineară sau ramificată)aril, (alchil C1-C6 cu catena lineară sau ramificată)heteroaril, şi (alchil C1-C6 cu catena lineară sau ramificată)heterociclic, unde alchilul menţionat este în continuare substituit opţional cu unul sau mai mulţi substuienţi selectaţi dintr-un grup ce constă din halo, hidroxi, metoxi, amino, alchilamino, dialchilamino, CF3, şi C3-C6 cicloalchil;
Ra, Rb, Rc şi Rd sunt independent selectaţi din hidrogen, alchil C1-C6 cu catena lineară sau ramificată, perfluoroalchil C1-C6 cu catena lineară sau ramificată, aril, alchilaril, (aril)alchil C1-C6 cu catena lineară sau ramificată, (heteroaril)alchil C1-C6 cu catena lineară sau ramificată, heteroaril, halogen, ciano, hidroxil, alcoxi C1-C6 cu catena lineară sau ramificată, amino, carboxi, aminocarbonil, (heterociclic)alchil C1-C6 cu catena lineară sau ramificată, (alchil C1-C6 cu catena lineară sau ramificată)aril, (alchil C1-C6 cu catena lineară sau ramificată)heteroaril, şi (alchil C1-C6 cu catena lineară sau ramificată)heterociclic, unde alchilul menţionat este în continuare substituit opţional cu unul sau mai mulţi substuienţi selectaţi dintr-un grup ce constă din halo, hidroxi, metoxi, amino, alchilamino, dialchilamino, CF3, şi C3-C6 cicloalchil, unde alchilul menţionat este în continuare substituit opţional cu unul sau mai mulţi substuienţi selectaţi dintr-un grup ce constă din halo, hidroxi, metoxi, amino, alchilamino, dialchilamino, CF3, şi C3-C6 cicloalchil;
R0, R1, R4, R6, R8, R9 şi R10 sunt independent selectaţi din hidrogen, alchil C1-C6 cu catena lineară sau ramificată, perfluoroalchil C1-C6 cu catena lineară sau ramificată, C6-C10 aril, heteroaril monociclic sau biciclic, ce conţine inele cu 5 şi/sau 6 membri, (aril)alchil C1-C6 cu catena lineară sau ramificată, (heteroaril)alchil C1-C6 cu catena lineară sau ramificată, heteroaril, halogen, ciano, hidroxil, alcoxi C1-C6 cu catena lineară sau ramificată, amino, carboxi, aminocarbonil, (heterociclic)alchil C1-C6 cu catena lineară sau ramificată, (alchil C1-C6 cu catena lineară sau ramificată)aril, (alchil C1-C6 cu catena lineară sau ramificată)heteroaril, şi (alchil C1-C6 cu catena lineară sau ramificată)heterociclic, unde alchilul menţionat este în continuare substituit opţional cu unul sau mai mulţi substuienţi selectaţi dintr-un grup ce constă din halo, hidroxi, metoxi, amino, alchilamino, dialchilamino, CF3, şi C3-C6 cicloalchil; unde, alternativ, R0 sau R1, şi/sau R6, respectiv împreună cu fiecare din R4, Ra, Rb, Rc sau Rd, pot forma independent o legătură sau a catenă alchil C1-C6 lineară; şi/sau, alternativ, R4, respectiv împreună cu fiecare din Ra, Rb, Rc sau Rd, pot forma independent o legătură sau a catenă alchil C1-C6 lineară; şi/sau, alternativ, R8 şi R9 pot împreună forma un inel cu 3-6 membri ce conţine opţional unul sau doi atomi de O sau N; şi,
R11 este hidrogen sau deuteriu;
Y este O sau N, unde când Y este O, n este 0;
R12, R13, R14 şi R15 sunt independent selectaţi din hidrogen, alchil C1-C6 cu catena lineară sau ramificată, perfluoroalchil C1-C6 cu catena lineară sau ramificată, C6-C10 aril, alchilaril, şi (aril)alchil C1-C6 cu catena lineară sau ramificată;
X şi legăturile punctate la acesta pot fi prezente sau absente, prin care, (a) dacă X este present, Y este N, şi X este O sau --(CReRf)s--, unde Re şi Rf sunt independent hidrogen, deuteriu, halo, hidroxi, C1-C4 alcoxi, amino, CF3, alchil C1-C6 cu catena lineară sau ramificată, C3-C6 cicloalchil, C6-C10 aril, heteroaril monociclic sau biciclic, ce conţine inele cu 5 şi/sau 6 membri, (aril)alchil C1-C6 cu catena lineară sau ramificată, (alchil C1-C6 cu catena lineară sau ramificată)heteroaril, (heteroaril)alchil C1-C6 cu catena lineară sau ramificată, sau (heterociclic)alchil C1-C6 cu catena lineară sau ramificată, şi legăturile punctate menţionate sunt presente şi sunt legăturile simple, prin care atunci când n este 0, şi X este O, O menţionat este legat la H, şi legătura punctată menţionată între X şi --(CH2)n-- este absentă, şi când X este --(CReRf)s--, şi X este legat direct la Y; şi (b) dacă X este absent, legăturile punctate menţionate sunt absente şi n este 0, prin care atunci când Y este N, fiecare (i) atomul de N menţionat este substituit prin H, sau (ii) atomul de N menţionat poate împreună cu R2 şi atomii interacţiona între ei formând un inel cu 6 membri substituit opţional prin alchil C1-C6 cu catena lineară sau ramificată sau C3-C6 cicloalchil; şi,
n, p, q, r şi s sunt independent 0, 1 sau 2.
În special, invenţia se referă la compuşi selectaţi dintr-un grup ce constă din:
2-(1-acriloilpiperidin-4-ilamino)-N-izopropil-5H-pirolo[2,3-b]pirazin-7-carboxamida;
N-izopropil-2-(3-(N-metilacrilamido)azetidin-1-il)-5H-pirolo[2,3-b]pirazin-7-carboxamida;
2-((3R,4R)-1-acriloil-3-hidroxipiperidin-4-ilamino)-N-izopropil-5H-pirolo[2,3-b]pirazin-7-carboxamida;
(S)-2-(1-acriloilpirolidin-3-ilamino)-N-izopropil-5H-pirolo[2,3-b]pirazin-7-carboxamida;
(S)-2-((1-acriloilpirolidin-2-il)metilamino)-N-izopropil-5H-pirolo[2,3-b]pirazin-7-carboxamida;
2-((1R,3R)-3-acrilamidociclobutilamino)-N-izopropil-5H-pirolo[2,3-b]pirazin-7-carboxamida; şi,
(S)-2-((1-acriloilpirolidin-3-il)metilamino)-N-izopropil-5H-pirolo[2,3-b]pirazin-7-carboxamida; sau, o sare farmaceutic acceptabilă a acestora.
Invenţia în continuare se referă adăugător compuşi selectaţi dintr-un grup ce constă din:
(R)-4-(1-acriloilpiperidin-3-ilamino)-1H-pirolo[2,3-b]piridin-3-carbonitril;
(R)-4-(1-acriloilpiperidin-3-ilamino)-1H-pirolo[2,3-b]piridin-3-carbonitril;
(R)-1-(3-(5-cloro-7H-pirolo[2,3-d]pirimidin-4-ilamino)piperidin-1-il)prop-2-en-1-ona;
1-((2S,5R)-5-(7H-pirolo[2,3-d]pirimidin-4-ilamino)-2-metilpiperidin-1-il)prop-2-en-1-ona;
1-((3R,5S)-3-(7H-pirolo[2,3-d]pirimidin-4-ilamino)-5-hidroxipiperidin-1-il)prop-2-en-1-ona;
(R)-1-(3-(5-(2-metoxietil)-7H-pirolo[2,3-d]pirimidin-4-ilamino)piperidin-1-il)prop-2-en-1-ona;
1-(5-(7H-pirolo[2,3-d]pirimidin-4-ilamino)-2-(hidroximetil)piperidin-1-il)prop-2-en-1-ona;
1-((3R,5S)-3-(7H-pirolo[2,3-d]pirimidin-4-ilamino)-5-fluoropiperidin-1-il)prop-2-en-1-ona;
1-((3R,4S)-3-(7H-pirolo[2,3-d]pirimidin-4-ilamino)-4-metilpiperidin-1-il)prop-2-en-1-ona;
1-((3S,4R)-3-(7H-pirolo[2,3-d]pirimidin-4-ilamino)-4-fluoropiperidin-1-il)prop-2-en-1-ona;
1-((2S,5R)-5-(7H-pirolo[2,3-d]pirimidin-4-ilamino)-2-etilpiperidin-1-il)prop-2-en-1-ona;
(R)-1-(3-(7H-pirolo[2,3-d]pirimidin-4-ilamino)piperidin-1-il)prop-2-en-1-ona;
1-((3aS,7aS)-1-(7H-pirolo[2,3-d]pirimidin-4-il)tetrahidro-1H-pirolo[2,3-c]piridin-6(2H,7H,7aH)-il)prop-2-en-1-ona;
(R)-1-(3-(3-cloro-1H-pirolo[2,3-b]piridin-4-ilamino)piperidin-1-il)prop-2-en-1-ona;
1-((1R,2R,5R)-2-(7H-pirolo[2,3-d]pirimidin-4-ilamino)-8-azabiciclo[3.2.1]octan-8-il)prop-2-en-1-ona;
1-((2R,5R)-5-(7H-pirolo[2,3-d]pirimidin-4-ilamino)-2-(hidroximetil)piperidin-1-il)prop-2-en-1-ona;
1-((3R,5R)-3-(7H-pirolo[2,3-d]pirimidin-4-ilamino)-5-fluoropiperidin-1-il)prop-2-en-1-ona;
(R)-1-(3-(5-metil-7H-pirolo[2,3-d]pirimidin-4-ilamino)piperidin-1-il)prop-2-en-1-ona;
1-((3R,5S)-3-(7H-pirolo[2,3-d]pirimidin-4-ilamino)-5-metilpiperidin-1-il)prop-2-en-1-ona;
1-((2S,5R)-5-(5-(2-metoxietil)-7H-pirolo[2,3-d]pirimidin-4-ilamino)-2-metilpiperidin-1-il)prop-2-en-1-ona;
1-((3R,5S)-3-(7H-pirolo[2,3-d]pirimidin-4-ilamino)-5-metilpiperidin-1-il)prop-2-en-1-ona;
1-((3R,4S)-3-(7H-pirolo[2,3-d]pirimidin-4-ilamino)-4-metilpiperidin-1-il)prop-2-en-1-ona;
(R)-1-(3-(5-etil-7H-pirolo[2,3-d]pirimidin-4-ilamino)piperidin-1-il)prop-2-en-1-ona;
1-((2S,5R)-5-(7H-pirolo[2,3-d]pirimidin-4-ilamino)-2-metilpiperidin-1-il)prop-2-en-1-ona;
(R)-1-(3-(5-fluoro-7H-pirolo[2,3-d]pirimidin-4-ilamino)piperidin-1-il)prop-2-en-1-ona;
(R)-4-(1-acriloilpiperidin-3-ilamino)-7H-pirolo[2,3-d]pirimidin-5-carbonitril; şi,
(3R,5R)-5-(7H-pirolo[2,3-d]pirimidin-4-ilamino)-1-acriloilpiperidin-3-carbonitril; sau, o sare farmaceutic acceptabilă a acestora.
În particular, invenţia se referă 2-(1-acriloilpiperidin-4-ilamino)-N-izopropil-5H-pirolo[2,3-b]pirazin-7-carboxamidă; sau, o sare farmaceutic acceptabilă a acesteia; N-izopropil-2-(3-(N-metilacrilamido)azetidin-1-il)-5H-pirolo[2,3-b]pirazin-7-carboxamidă; sau, o sare farmaceutic acceptabilă a acesteia; 2-((3R,4R)-1-acriloil-3-hidroxipiperidin-4-ilamino)-N-izopropil-5H-pirolo[2,3-b]pirazin-7-carboxamidă; sau, o sare farmaceutic acceptabilă a acesteia; (S)-2-(1-acriloilpirolidin-3-ilamino)-N-izopropil-5H-pirolo[2,3-b]pirazin-7-carboxamidă; sau, o sare farmaceutic acceptabilă a acesteia; (S)-2-((1-acriloilpirolidin-2-il)metilamino)-N-izopropil-5H-pirolo[2,3-b]pirazin-7-carboxamidă; sau o sare farmaceutic acceptabilă a acesteia; 1-((3aS,7aS)-1-(7H-pirolo[2,3-d]pirimidin-4-il)tetrahidro-1H-pirolo[2,3-c]piridin-6(2H,7H,7aH)-il)prop-2-en-1-onă; sau, o sare farmaceutic acceptabilă a acesteia; 1-((1R,2R,5R)-2-((7H-pirolo[2,3-d]pirimidin-4-il)amino)-8-azabiciclo[3.2.1]octan-8-il)prop-2-en-1-onă, sau o sare farmaceutic acceptabilă a acesteia; 1-((3R,4S)-3-((7H-pirolo[2,3-d]pirimidin-4-il)amino)-4-metilpiperidin-1-il)prop-2-en-1-onă, sau o sare farmaceutic acceptabilă a acesteia; 1-((2S,5R)-5-(7H-pirolo[2,3-d]pirimidin-4-ilamino)-2-metilpiperidin-1-il)prop-2-en-1-onă; sau, o sare farmaceutic acceptabilă a acesteia; (R)-4-(1-acriloilpiperidin-3-ilamino)-1H-pirolo[2,3-b]piridin-3-carbonitril; sau, o sare farmaceutic acceptabilă a acestuia.
Prezenta invenţie de asemenea se referă o compoziţie farmaceutică sau veterinară ce conţine un compus descris mai sus, sau o sare farmaceutic acceptabilă a acestuia, şi un purtător farmaceutic acceptabil.
Prezenta invenţie de asemenea se referă o metodă pentru tratamentul sau prevenirea unei tulburări sau stări selectate dintre artrita reumatoidă, miozita, vasculita, pemfigus, bullous pemfigoid, boala inflamatorie a intestinului inclusiv boala Crohn şi colita ulcerativă, boala celiacă, proctită, gastroenterita eosinofilă, sau mastocitoza, Boala Alzheimer, lupus, nefrita, lupus eritematos sistemic, psoriazis, dermatită eczemică, prurita sau alte stări de prurită, vitiligo, alopecie, tulburări tiroidiene autoimine, scleroza multiplă, tulburare depresivă majoră, alergie, astm, boala Sjogren, sindrom Reiter, polimiozita-dermatomiozita, scleroza sistemică, poliarterită nodoasă, sindromul de ochi uscat, tiroidită Hashimoto, anemie hemolitică autoimună, gastrita atrofică autoimună a anemia pernicioasă, encefalomielita autoimună, orhita autoimună, boala Goodpasture, trombocitopenie autoimună, oftalmia simpatică, miastenia gravis, boala Graves, ciroza biliară primară, hepatita agresivă cronică, glomerulopatia membranoasă, rejecţia organului transplantat, boala grafă contra gazdă, rejecţia celulelor sau organului transplantat precum măduva osoasă, cartilaj, cornee, inimă, disc intervertebral, celule insulare, rinichi, limb, ficat, plămân, muşchi, mioblast, nerv, pancreas, piele, intestn subţire, sau trahee, sau xenotransplant, incluzând sindromul Cogan, spondilită anchilozantă, granulomatoza Wegener, alopecie autoimună, diabetului juvenil sau de tip I, şi complicaţii de la diabet, sau tiroidită, tulburare obstructivă pulmonară cronică, boală respiratorie acută, caşexie, cancer, incluzând cancer al tractului gastrointestinal/alimentar, cancer de colon, cancer hepatic, cancer de piele, incluzând tumoare celuleor catarg şi carcinoma al celulelor scuamoase, cancer de sân şi mamar, cancer ovarian, cancer de prostată, leucemie, leucemia cu celule T adulte activate de celule B similare, limfom cu cellule B largi difuze, cancer de rinichi, cancer pulmonar, cancer muscular, cancer osos, cancer biliar, cancer la creier, melanoma, incluzând melanomul oral şi metastatic, şoc septic a sarcomului Kaposi, disfuncţie cardiopulmonară, leucemie mieloidă acută, leucemie limfoblastică acută cu celule T, mielomă multiplă, tulburări mieloproliferative, retinopatie diabetică proliferativă, sau tulburări angiogenice asociate, incluzând tumori solide, cancer pancreatic, tumori pe creier, gliome, incluzând astrocitom, oligodendroglioma, şi glioblastoma, trauma acută a SNC, incluzând leziunea traumatică a creierului, encefalita, accident vascular cerebral, şi leziunea meduveu spinării, epilepsie, convulsii, neuroinflamaţie cronică asociată cu neurodegenerarea, incluzând boala Alzheimer, Boala Parkinson, Scleroză Laterală Amiotropică, Boala Huntington, ischemia cerebrală, demenţa lobului fronto-temporal, şi cu tulburările neuropsihiatrice, incluzând schizofrenia, tulburarea bipolară, tratamentul depresiei rezistente, Tulburarea de Stres Post-Traumatic, anxietate, şi encefalopatii mediate de auto-anticorpi, boli de ochi, tulburări sau stări, incluzând boli autoimune ale ochilor, cheratoconjunctivita, conjunctivita vernală, uveita, incluzând uveita asociată cu Boala Behcet şi uveita indusă de lentile, cheratita, keratita herpetică, keratita conică, distrofie epitelială corneală, cheratoleucom, premfigus ocular, ulcer Mooren, sclerita, oftalmopatie Grave, sindrom Vogt-Koyanagi-Harada, cheratoconjunctivita sicca (ochi uscat), flictena, iridociclita, sarcoidoza, ofthalmopatie endocrină, ofthalmita simpatetică, conjunctivita alergică, şi neovascularizarea oculară, ce conţin etapa de administrare la un subiect a unei cantităţi eficiente a unei compoziţii ce conţine un compus prevăzută aici mai sus.
În exemplele specifice, invenţia se referă la metoda de tratament sau prevenire menţionată mai sus, unde compusul este selectat dintr-un grup ce constă din:
2-(1-acriloilpiperidin-4-ilamino)-N-izopropil-5H-pirolo[2,3-b]pirazin-7-carboxamida;
N-izopropil-2-(3-(N-metilacrilamido)azetidin-1-il)-5H-pirolo[2,3-b]pirazin-7-carboxamida;
2-((3R,4R)-1-acriloil-3-hidroxipiperidin-4-ilamino)-N-izopropil-5H-pirolo[2,3-b]pirazin-7-carboxamida;
(S)-2-(1-acriloilpirolidin-3-ilamino)-N-izopropil-5H-pirolo[2,3-b]pirazin-7-carboxamida;
(S)-2-((1-acriloilpirolidin-2-il)metilamino)-N-izopropil-5H-pirolo[2,3-b]pirazin-7-carboxamida;
2-((1R,3R)-3-acrilamidociclobutilamino)-N-izopropil-5H-pirolo[2,3-b]pirazin-7-carboxamida;
(S)-2-((1-acriloilpirolidin-3-il)metilamino)-N-izopropil-5H-pirolo[2,3-b]pirazin-7-carboxamida;
(R)-4-(1-acriloilpiperidin-3-ilamino)-1H-pirolo[2,3-b]piridin-3-carbonitril;
(R)-4-(1-acriloilpiperidin-3-ilamino)-1H-pirolo[2,3-b]piridin-3-carbonitril;
(R)-1-(3-(5-cloro-7H-pirolo[2,3-d]pirimidin-4-ilamino)piperidin-1-il)prop-2-en-1-ona;
1-((2S,5R)-5-(7H-pirolo[2,3-d]pirimidin-4-ilamino)-2-metilpiperidin-1-il)prop-2-en-1-ona;
1-((3R,5S)-3-(7H-pirolo[2,3-d]pirimidin-4-ilamino)-5-hidroxipiperidin-1-il)prop-2-en-1-ona;
(R)-1-(3-(5-(2-metoxietil)-7H-pirolo[2,3-d]pirimidin-4-ilamino)piperidin-1-il)prop-2-en-1-ona;
1-(5-(7H-pirolo[2,3-d]pirimidin-4-ilamino)-2-(hidroximetil)piperidin-1-il)prop-2-en-1-ona;
1-((3R,5S)-3-(7H-pirolo[2,3-d]pirimidin-4-ilamino)-5-fluoropiperidin-1-il)prop-2-en-1-ona;
1-((3R,4S)-3-(7H-pirolo[2,3-d]pirimidin-4-ilamino)-4-metilpiperidin-1-il)prop-2-en-1-ona;
1-((3S,4R)-3-(7H-pirolo[2,3-d]pirimidin-4-ilamino)-4-fluoropiperidin-1-il)prop-2-en-1-ona;
1-((2S,5R)-5-(7H-pirolo[2,3-d]pirimidin-4-ilamino)-2-etilpiperidin-1-il)prop-2-en-1-ona;
(R)-1-(3-(7H-pirolo[2,3-d]pirimidin-4-ilamino)piperidin-1-il)prop-2-en-1-ona;
1-((3aS,7aS)-1-(7H-pirolo[2,3-d]pirimidin-4-il)tetrahidro-1H-pirolo[2,3-c]piridin-6(2H,7H,7aH)-il)prop-2-en-1-ona;
(R)-1-(3-(3-cloro-1H-pirolo[2,3-b]piridin-4-ilamino)piperidin-1-il)prop-2-en-1-ona;
1-((1R,2R,5R)-2-(7H-pirolo[2,3-d]pirimidin-4-ilamino)-8-azabiciclo[3.2.1]octan-8-il)prop-2-en-1-ona;
1-((2R,5R)-5-(7H-pirolo[2,3-d]pirimidin-4-ilamino)-2-(hidroximetil)piperidin-1-il)prop-2-en-1-ona;
1-((3R,5R)-3-(7H-pirolo[2,3-d]pirimidin-4-ilamino)-5-fluoropiperidin-1-il)prop-2-en-1-ona;
(R)-1-(3-(5-metil-7H-pirolo[2,3-d]pirimidin-4-ilamino)piperidin-1-il)prop-2-en-1-ona;
1-((3R,5S)-3-(7H-pirolo[2,3-d]pirimidin-4-ilamino)-5-metilpiperidin-1-il)prop-2-en-1-ona;
1-((2S,5R)-5-(5-(2-metoxietil)-7H-pirolo[2,3-d]pirimidin-4-ilamino)-2-metilpiperidin-1-il)prop-2-en-1-ona;
1-((3R,5S)-3-(7H-pirolo[2,3-d]pirimidin-4-ilamino)-5-metilpiperidin-1-il)prop-2-en-1-ona;
1-((3R,4S)-3-(7H-pirolo[2,3-d]pirimidin-4-ilamino)-4-metilpiperidin-1-il)prop-2-en-1-ona;
(R)-1-(3-(5-etil-7H-pirolo[2,3-d]pirimidin-4-ilamino)piperidin-1-il)prop-2-en-1-ona;
1-((2S,5R)-5-(7H-pirolo[2,3-d]pirimidin-4-ilamino)-2-metilpiperidin-1-il)prop-2-en-1-ona;
(R)-1-(3-(5-fluoro-7H-pirolo[2,3-d]pirimidin-4-ilamino)piperidin-1-il)prop-2-en-1-ona;
(R)-4-(1-acriloilpiperidin-3-ilamino)-7H-pirolo[2,3-d]pirimidin-5-carbonitril; şi,
(3R,5R)-5-(7H-pirolo[2,3-d]pirimidin-4-ilamino)-1-acriloilpiperidin-3-carbonitril; sau, o sare farmaceutic acceptabilă a acestora.
Prezenta invenţie de asemenea se referă la o metodă pentru tratamentul sau prevenirea boalii inflamatorii a intestinului prin administrarea la un mamifer care are nevoie a unei cantităţi terapeutic eficiente a unui compus descris mai sus, sau a uneui sari farmaceutic acceptabile a acestuia.
În exemplele specifice, invenţia se referă la metoda pentru tratamentul sau prevenirea boalii inflamatorii a intestinului, unde compusul este selectat dintr-un grup ce constă din:
2-(1-acriloilpiperidin-4-ilamino)-N-izopropil-5H-pirolo[2,3-b]pirazin-7-carboxamida;
N-izopropil-2-(3-(N-metilacrilamido)azetidin-1-il)-5H-pirolo[2,3-b]pirazin-7-carboxamida;
2-((3R,4R)-1-acriloil-3-hidroxipiperidin-4-ilamino)-N-izopropil-5H-pirolo[2,3-b]pirazin-7-carboxamida;
(S)-2-(1-acriloilpirolidin-3-ilamino)-N-izopropil-5H-pirolo[2,3-b]pirazin-7-carboxamida;
(S)-2-((1-acriloilpirolidin-2-il)metilamino)-N-izopropil-5H-pirolo[2,3-b]pirazin-7-carboxamida;
2-((1R,3R)-3-acrilamidociclobutilamino)-N-izopropil-5H-pirolo[2,3-b]pirazin-7-carboxamida;
(S)-2-((1-acriloilpirolidin-3-il)metilamino)-N-izopropil-5H-pirolo[2,3-b]pirazin-7-carboxamida;
(R)-4-(1-acriloilpiperidin-3-ilamino)-1H-pirolo[2,3-b]piridin-3-carbonitril;
(R)-4-(1-acriloilpiperidin-3-ilamino)-1H-pirolo[2,3-b]piridin-3-carbonitril;
(R)-1-(3-(5-cloro-7H-pirolo[2,3-d]pirimidin-4-ilamino)piperidin-1-il)prop-2-en-1-ona;
1-((2S,5R)-5-(7H-pirolo[2,3-d]pirimidin-4-ilamino)-2-metilpiperidin-1-il)prop-2-en-1-ona;
1-((3R,5S)-3-(7H-pirolo[2,3-d]pirimidin-4-ilamino)-5-hidroxipiperidin-1-il)prop-2-en-1-ona;
(R)-1-(3-(5-(2-metoxietil)-7H-pirolo[2,3-d]pirimidin-4-ilamino)piperidin-1-il)prop-2-en-1-ona;
1-(5-(7H-pirolo[2,3-d]pirimidin-4-ilamino)-2-(hidroximetil)piperidin-1-il)prop-2-en-1-ona;
1-((3R,5S)-3-(7H-pirolo[2,3-d]pirimidin-4-ilamino)-5-fluoropiperidin-1-il)prop-2-en-1-ona;
1-((3R,4S)-3-(7H-pirolo[2,3-d]pirimidin-4-ilamino)-4-metilpiperidin-1-il)prop-2-en-1-ona;
1-((3S,4R)-3-(7H-pirolo[2,3-d]pirimidin-4-ilamino)-4-fluoropiperidin-1-il)prop-2-en-1-ona;
1-((2S,5R)-5-(7H-pirolo[2,3-d]pirimidin-4-ilamino)-2-etilpiperidin-1-il)prop-2-en-1-ona;
(R)-1-(3-(7H-pirolo[2,3-d]pirimidin-4-ilamino)piperidin-1-il)prop-2-en-1-ona;
1-((3aS,7aS)-1-(7H-pirolo[2,3-d]pirimidin-4-il)tetrahidro-1H-pirolo[2,3-c]piridin-6(2H,7H,7aH)-il)prop-2-en-1-ona;
(R)-1-(3-(3-cloro-1H-pirolo[2,3-b]piridin-4-ilamino)piperidin-1-il)prop-2-en-1-ona;
1-((1R,2R,5R)-2-(7H-pirolo[2,3-d]pirimidin-4-ilamino)-8-azabiciclo[3.2.1]octan-8-il)prop-2-en-1-ona;
1-((2R,5R)-5-(7H-pirolo[2,3-d]pirimidin-4-ilamino)-2-(hidroximetil)piperidin-1-il)prop-2-en-1-ona;
1-((3R,5R)-3-(7H-pirolo[2,3-d]pirimidin-4-ilamino)-5-fluoropiperidin-1-il)prop-2-en-1-ona;
(R)-1-(3-(5-metil-7H-pirolo[2,3-d]pirimidin-4-ilamino)piperidin-1-il)prop-2-en-1-ona;
1-((3R,5S)-3-(7H-pirolo[2,3-d]pirimidin-4-ilamino)-5-metilpiperidin-1-il)prop-2-en-1-ona;
1-((2S,5R)-5-(5-(2-metoxietil)-7H-pirolo[2,3-d]pirimidin-4-ilamino)-2-metilpiperidin-1-il)prop-2-en-1-ona;
1-((3R,5S)-3-(7H-pirolo[2,3-d]pirimidin-4-ilamino)-5-metilpiperidin-1-il)prop-2-en-1-ona;
1-((3R,4S)-3-(7H-pirolo[2,3-d]pirimidin-4-ilamino)-4-metilpiperidin-1-il)prop-2-en-1-ona;
(R)-1-(3-(5-etil-7H-pirolo[2,3-d]pirimidin-4-ilamino)piperidin-1-il)prop-2-en-1-ona;
1-((2S,5R)-5-(7H-pirolo[2,3-d]pirimidin-4-ilamino)-2-metilpiperidin-1-il)prop-2-en-1-ona;
(R)-1-(3-(5-fluoro-7H-pirolo[2,3-d]pirimidin-4-ilamino)piperidin-1-il)prop-2-en-1-ona;
(R)-4-(1-acriloilpiperidin-3-ilamino)-7H-pirolo[2,3-d]pirimidin-5-carbonitril; şi,
(3R,5R)-5-(7H-pirolo[2,3-d]pirimidin-4-ilamino)-1-acriloilpiperidin-3-carbonitril; sau, o sare farmaceutic acceptabilă a acestora.
Mai general, prezenta invenţie se referă la o metodă de tratament a tulburării sau stării înrudite cu dereglarea JAK, şi în particular cu JAK3, la un subiect, ce include administrarea la subiect a unei cantităţi terapeutic eficiente de compus descris mai sus, sau o sare farmaceutic acceptabilă a acestuia.
În anumite exemple, cantitatea terapeutic eficientă utilizată conform metodei este de la 0.01 mg/kg din masa corporală/zi la 100 mg/kg din masa corporală/zi. În anumite alte exemple, cantitatea terapeutic eficientă utilizată conform metodei este cantitatea terapeutic eficientă de la 0.1 mg/kg din masa corporală/zi la 10 mg/kg din masa corporală/zi. În practicarea metodei, compusul este de preferinţă selectat din cei de mai sus.
În anumite exemple, cantitatea terapeutic eficientă utilizată conform metodei este de la 0.01 mg/kg din masa corporală/zi la 100 mg/kg din masa corporală/zi. În anumite alte exemple, cantitatea terapeutic eficientă utilizată conform metodei este cantitatea terapeutic eficientă de la 0.1 mg/kg din masa corporală/zi la 10 mg/kg din masa corporală/zi.în corespundere cu metoda, mamiferul tratat cu compusul din invenţie este selectat dintre animalele de companie, câini, şi şeptel. În anumite exemple, compusul din invenţiei, sau o sare farmaceutic acceptabilă a acestuia, poate fi administrat în corespundere cu metoda oral, parenteral, sau topic.
Compuşi care au aceiaşi formulă moleculară dar diferă prin natura sau secvenţa de legare al atomilor acestora sau arajarea atomilor acestora arajarea atomilor acestora sunt denumiţi "izomeri". Izomerii care diferă în arajarea atomilor acestora în spaţiu sunt denumiţi "stereoizomeri". Va fi apreciat de specialiştii din domeniu ce compus al invenţiei poate exista ca diastereoizomeri achirali cis- şi trans-.
Incluşi în domeniul compuşilor descrişi sunt toţi izomerii (de ex. cis-, trans-, sau diastereomeri) ai compuşilor descrişi aici singuri precum şi în unele amestecuri. Toate aceste forme, incluzând enantiomeri, diastereomeri, cis, trans, syn, anti, solvaţi (incluzând hidraţi), tautomeri, şi amestecuri ale acestora, sunt incluse în compuşii descrişi. Amestecurile stereoizomerice, de ex. amestecuri de stereoizomeri, pot fi separate în izomerii corespunzători ai acestora într-o manieră cunoscută prin intermediul metodei de separare potrivite. Amestecurile diastereoizomerice de exemplul pot fi separate în diastereoizomerii individuali ai acestora prin intermediul cristalizării fracţionate, cromatografie, distribuţie în solvent, şi proceduri similare. Această separare poate decurge fie la nivel de unul din compuşii iniţiali sau un compus al acestei invenţii. Enantiomerii pot fi separaţi prin formarea de săruri diastereomerice, de exemplu prin formare de săruri cu un enantiomer-pur chiral acid, sau prin intermediul cromatografiei, de exemplu prin HPLC, folosind substratele cromatografice cu liganzi chirali.
În utilizarea terapeutică pentru tratamentul tulburărilor la un mamifer, un compus din prezenta invenţie sau compoziţiile sale framaceutice pot fi adminstrate oral, parenteral, topic, rectal, transmucozal, sau intestinal. Administrarea parenterală include injecţiile indirecte la generarea unui efect sistemic sau injecţii directe în zona afectată. Administrarea topică include tratamentul pielei sau organelor uşor accesibil prin aplicaţie locală, de exemplu, ochi sau urechi. Ea de asemenea include livrarea transdermală la generarea unui efect sistemic. Administrarea rectală include forme de supozitoare. Rutele preferate de administrare sunt orală şi parenterală.
Sărurile farmaceutic acceptabile ale compuşilor din invenţie includ sărurile de adiţie de acid şi de bază. Sărurile potrivite de adiţie de acid se formează din acizi care formează săruri netoxice. Exemplele includ săruri acetat, adipat, aspartat, benzoat, bezilat, bicarbonat/carbonat, bisulfat/sulfat, borat, camzilat, citrat, ciclamat, edizilat, ezilat, formiat, fumarat, gluceptat, gluconat, glucuronat, hexafluorofosfat, hibenzat, hidroclorură/clorură, hidrobromură/bromură, hidroiodură/iodură, izetionat, lactat, malat, malonat, mezilat, metilsulfat, naftilat, 2-napzilat, nicotinat, nitrat, orotat, oxalat, palmitat, pamoat, fosfat/hidrogeno fosfat/dihidrogeno fosfat, piroglutamat, zaharat, stearat, succinat, tanat, tartrat, tozilat, trifluoroacetat şi xinofoat.
Sărurile bazice potrivite se formează din baze care formează săruri netoxice. Exemplele includ săruri de aluminiu, arginină, benzatină, calciu, colină, dietilamină, diolamină, glicină, lisină, magneziu, meglumină, olamină, potasiu, sodiu, trometamină şi zinc.
Hemisărurile acizilor şi bazelor se pot de asemeena forma, de exemplu, săruri hemisulfat şi hemicalciu. Pentru o recapitulare asupra sărurilor potrivite, vezi Handbook of Pharmaceutical Salts: Properties, Selection, and Use de Stahl şi Wermuth (Wiley-VCH, 2002).
Sărurile farmaceutic acceptabile ale compuşilor din invenţie, pot fi preparaţi, respectiv, prin una sau mai multe metode din cele trei: (i) prin interacţiunea compusului cu acidul sau baza dorită; (ii) prin înlocuirea unei grupe de protecţie acidică sau bazică labilă dintr-un precursor potrivit al compusului din invenţie, sau prin deschiderea ciclului unui precursor ciclic potrivit, de exemplu, un lacton sau lactam, folosind acidul sau baza dorită; sau (iii) prin conversia unei sări al compusului din invenţie, în alta prin reacţia cu un acid sau bază potrivită sau prin intermediul unei coloane de schimb ionic potrivită. Toate cele trei reacţii sunt tipic realizate în soluţie. Sarea obţinută poate precipita şi poate fi colectată prin filtrare sau poate fi recuperată prin evaporarea solventului. Gradul de ionizare în sarea obţinută poate varia de la complet ionizat la aproape neionizat.
Compoziţiile framaceutice din prezenta invenţie pot fi produse prin metode bine cunoscute în domeniu, de ex., prin intermediul amestecării convenţionale, dizolvării, granulării, producerii drajeurilor, pulverizare, emulsifiere, încapsulare, legare, procese de liofilizare sau uscare prin pulverizare.
Compoziţiile framaceutice pentru uz în corespundere cu prezenta invenţie pot fi formulate în manieră convenţională, folosind unul sau mai mulţi purtători farmaceutic acceptabil ce conţin excipienţi şi auxiliari, care facilitează procesarea compusului activ în preparările, care pot fi utilizate farmaceutic. Formularea potrivită depinde de ruta de adminstrare aleasă. Excipienţii şi purtătorii farmaceutic acceptabil sunt în general cunoscuţi pentru specialiştii din domeniu şi deci au fost incluşi în prezenta invecţie. Asemenea excipienţi şi purtători sunt descrişi, de exemplu, în “Remington's Pharmaceutical Sciences” Mack Pub. Co., New Jersey (1991). Formulările invenţiei pot fi proiectate fie cu acţiune scurtă, eliberare rapidă, acţiune lungă, şi eliberare susţinută. Deci, formulările farmaceutice pot de asemenea fi formulate pentru eliberare controlată sau pentru eliberare lentă.
Compoziţiile framaceutice potrivite pentru uz în prezenta invenţie includ compoziţii unde ingredientele active se conţin într-o cantitate suficientă pentru a atinge scopul dorit, de ex., controlul sau tratamentul tulburărilor sau bolilor. Mai exact, o cantitate terapeutic eficientă înseamnă o cantitate de compus suficientă de a preveni, diminua sau ameliora simptomele/semnele bolii sau prelungi supravieţuirea subiectului tratat.
Cantitatea componentului activ, care este compusul aceastei invenţii, în compoziţia farmaceutică şi forma de dozare unitară a acestuia, pot varia sau pot fi ajustate larg în dependenţă de maniera de administrare, potenţa compusului particular şi concentraţia dorită. Determinarea unei cantităţi terapeutic eficiente este în competenţa specialiştilor din domeniu. În general, cantitatea componentului activ va varia de la 0.01% la 99% din masa compoziţiei.
În general, o cantitate terapeutic eficientă de dozaj al componentului activ va fi într-un interval de la 0.01 până la 100 mg/kg din masa corporală/zi, preferabil de la 0.1 până la 10 mg/kg din masa corporală/zi, more preferabil about 0.3 la 3 mg/kg din masa corporală/zi, even mai preferabil de la 0.3 la 1.5 mg/kg din masa corporală/zi. Se înţelege că dozajele pot varia în dependenţă cerinţe fiecărui subiect şi severitatea tulburărilor sau bolilor tratate.
Doza dorită poate fi prezentată mai convenient într-o singură doză sau ca doze divizate administrate la intervale potrivite, de exemplu, ca două, trei, patru sau mai multe subdoze pe zi. Subdoza singură poate fi în continuare divizată, de ex., într-un număr de adminstrări discrete cu intervale largi; precum inhalări multiple dintr-un inhalator sau prin aplicarea unui număr de picături într-un ochi.
De asemenea, se înţelege că dozajul iniţial administrat poate fi mărit peste cel mai superior nivel pentru a atinge rapid concentraţia dorită în plasmă. Din altă parte, dozajul iniţial poate fi mai mic ca optimul şi dozajul zilnic poate fi mărit progresiv pe durata cursului de tratament în funcţie de situaţia praticulară. Dacă se doreşte, doza zilnică poate de asemenea fi divizată în doze multiple pentru administrare, de ex., de la două la patru ori pe zi.
Există necesităţi speciale pentru agenţi siguri şi eficienţi pentru a controla tulburările înrudite cu JAK, precum dermatita atopică, la ambii, om şi animale. Piaţa pentru tratamentul dermatitei atopice la animale este în prezent dominată de corticosteroide, care cauzează efecte secundare dureroase şi nedorite la animale, specific la animalele de companie precum câini. APOQUELTM este un inhibitor pan-JAK aprobat recent pentru dermatita atopică la canine. Antihistaminele sunt de asemenea folosite, dar sunt mai puţin eficiente. O formulare canină de ciclosporină (ATOPICATM) este recent vândută pentru dermatita atopică, dar este scumpă şi are un randament jos de eficienţă. Adăugător, există probleme cu GI toleranţa la ATOPICATM. Compuşi din prezenta invenţie sunt inhibitori JAK cu eficienţă selectivă împotriva JAK3. Se aşteaptă ca aceşti compuşi să ofere o utilizare alternativă steroidelor şi să ofere rezoluţie pruritei cronice şi inflamaţiei care would fiecare persistă în dermatita atopică sau regres încet urmat de eliminarea alergenului sau agentului cauzativ, precum puricii în dermatita alergică la purici.
Compuşii din prezenta invenţie pot fi administraţi într-o formă farmaceutic acceptabilă fiecare singur sau în combinaţie cu unul sau mai mulţi agenţi adăugatori care modulează un sistem imun mamifer sau cu agenţi antiinflamatori. Aceşti agenţi pot include dar nu sunt limitaţi la ciclosporina A (de ex., Sandimmune™ sau Neoral™, rapamicina, FK-506 (tacrolimus), leflunomida, deoxispergualin, micofenolat (de ex., Cellcept™, azatioprin (de ex., Imuran™), daclizumab (de ex., Zenapax™), OKT3 (de ex., Orthocolone™), AtGam™, aspirina, acetaminofen, ibuprofen, naproxen, piroxicam, şi steroide antiinflamatorii (de ex., prednisolona sau dexametazona), IFN-beta, teriflunomida, Laquinimod, glatiramer acetat, dimetil fumerat, rituximab, fingolimod, natalizumab, alemtuzumab, mitoxantrona. Sulfasalazina (Azulfidine), Mesalamina (Apriso, Asacol, Lialda, others), balsalazida (Colazal) şi olsalazina (Dipentum), şi mercaptopurina (Purinetol), antibiotice (medicamente antimicobacteriale, de ex., metronidazol, ciprofloxacin), ustekinumab şi vedolizumab. Aceşti agenţi pot fi administraţi ca parte a aceleiaşi forme de dozaj sau separat, prin aceleaşi rute de administrare sau diferite, şi după acelaşi program de administrare sau diferit în corespundere cu practica farmaceutică standard cunoscută de un specialist în domeniu.
În consecinţă, invenţia se referă la metodele de tratament sau prevenire a bolii, stării sau tulburării asociate cu JAK la un subiect, precum un om sau mamifer, ce conţin administrarea unei cantităţi eficiente de unul sau mai mulţi compuşi descrişi aici la subiect. Subiecţii potriviţi care pot fi trataţi includ animale domestice sau sălbatice, animale de companie, precum câini, pisici, cai şi similare; şeptel incluzând, vaci şi alte rumegătoare, porci, păsări domestice, iepuri şi similare; primate, de exemplu maimuţe, precum maimuţe rhesus şi maimuţe cynomolgus (de asemenea cunoscute ca mâncătoare de crabi sau cu coada lungă), marmosete, tamarinzi, cimpanzei, macaci şi similare; şi rozătoare, precum şobolani, şoareci, gerbili, cobai şi similare. Într-un exemplu, compusul este administrat într-o formă farmaceutic acceptabilă, opţional într-un purtător farmaceutic acceptabil.
Un alt exemplu se referă la o metodă de inhibiţie selectivă a enzimei JAK3, care include contactarea enzimei JAK cu fiecare o cantitate neterapeutică sau o cantitate terapeutic eficientă al unuia sau mai multor compuşi studiaţi în prezent. Asemenea metode pot decurge in vivo sau in vitro. Contactul in vitro poate include un test de screening pentru a determina eficienţa unuia sau mai multor compuşi împotriva unei enzime selectate la diferite cantităţi şi concentraţii. Contactul in vivo cu o cantitate terapeutic eficientă al unuia sau mai multor compuşi poate include tratamentul unei boli, tulburări sau stări sau profilaxia rejecţiei organului transplantat în animalul în care decurge contactul. Efectul unuia sau mai multor compuşi asupra enzimei JAK şi/sau animalului gazdă poate de asemenea fi determinat sau măsurat. Metodele pentru determinarea activităţii JAK le includ pe cele descrise în Exemple precum şi pe cele dezvăluite în WO99/65908, WO 99/65909, WO01/42246, WO02/00661, WO02/096909, WO2004/046112 şi WO2007/012953.
Sinteza Chimică
Schemele următoare şi decrierile scrise oferă detalii generale cu privire la prepararea compuşilor din invenţie. Va fi evident pentru un specialist în domeniu că grupările funcţionale sensibile (PG) pot necesita să fie protejate şi deprotejate pe durata sintezei unui compus al acestei invenţii. Protecţia şi deprotecţia pot fi realizate prin metode convenţionale, precum este descris, de exemplu, în Protective Grups in Organic Synthesis prin T. W. Greene şi P. G. M. Wuts, John Wiley & Sons Inc. (1999), şi referinţele de acolo.
Există câteva metode pentru prepararea unor asemenea compuşi, care sunt bine cunoscute pentru specialiştii din domeniu şi au fost descrise în texte precum Advanced Organic Chemistry prin J. March, John Wiley & Sons (1985). Trebuie menţionat că unii compuşi ai invenţiei pot fi obţinuţi prin transformările grupelor funcţionale la o etapă târzie a sintezei. Asemenea tramsformări ale grupelor funcţionale pot include o etapă sau etape multiple, de exemplu, reducerea unui ester într-un alcool, reoxidarea într-o aldehidă, adiţia unui reagent organomagnezian pentru a forma un alcool secundar, reoxidarea într-o cetonă şi, la final, adiţia unui reagent organomagnezian pentru a obţine un alcool terţiar. Intermediarii şi compuşii au fost numiţi folosind convertorul de structură în nume ChemDraw11 (CambridgeSoft™) sau ACD Labs Name Software v12. Includerea modificatorului rac- (sau racemic) indică că material este racemic. Când rac- (sau racemic) este inclus cu indicaţii R,S aceasta este destinat pentru a defini stereochimia relativă, totuşi în absenţa notaţiei rac- (sau racemic) stereochimia absolută a compuşilor este cunoscută. În unele cazuri notaţia rac- (sau racemic) descrie stereochimia unui fragment al compusului, pe când denumirile R,S descriu stereochimia absolută al altui fragment. Pentru cazurile unde racemaţii sunt separaţi în enantiomerii lor constituienţi stereochimia absolută este atribuită arbitrar, când nu se specifică astfel.
În executarea sintezei compuşilor din invenţie, o persoană din domeniu va recunoaşte necesitatea să probeze şi testeze amestecul de reacţie înainte de prelucrare pentru a monitoriza progresul reacţiilor şi decide dacă reacţia ar trebui continuată sau dacă ea este gata pentru a fi prelucrată pentru a obţine produsul dorit. Metodele comune pentru analiza amestecului de reacţie includ cromatografia în strat subţire (CSS), cromatografia cu lichide/spectroscopia de masă (CLSM), şi rezonanţa magnetică nucleară (RMN).
O persoană din domeniu va recunoaşte de asemenea ce compuşi ai invenţiei pot fi preparaţi ca amestecuri de stereoizomeri sau izomeri geometrici (de ex., substituţia cis şi trans într-un inel cicloalcanic). Aceşti izomeri pot fi separaţi prin tehnici cromatografice standard, precum cromatografia pe fază normală pe silica gel , cromatografia cu lichide de presiune înaltă preparativă pe fază inversă sau cromatografia cu lichide supercritice. O persoană din domeniu va recunoaşte de asemenea dacă unii compuşi ai invenţiei sunt chirali şi deci pot fi preparaţi ca un amestec racemic sau scalemic de enantiomeri. Unele metode sunt disponibile şi sunt bine cunoscute pentru specialiştii din domeniu pentru separarea enantiomerilor. Metoda preferată pentru separarea obişnuită a enantiomerilor este cromatografia cu lichide supercritice cu implicarea unei faze staţionare chirale.
SECŢIUNEA EXPERIMENTALĂ
Cu excepţia cazurilor unde este menţionat astfel, reacţiile au fost realizate în atmosferă de azot. Cromatografia pe silica gel a fost realizată folosind silica gel 250-400 mesh şi azot sub presiune (~10-15 psi) pentru a trece solventul prin coloană (“cromatografie rapidă”). Unde este indicat, soluţiile şi amestecurile de reacţie au fost concentrate prin rotoevaporare la presiune redusă.
Exemplul 1: (R)-1-(3-((3-cloro-1H-pirolo[2,3-b]piridin-4-il)amino)piperidin-1-il)prop-2-en-1-ona.
Exemplul 2: (R)-4-((1-acriloilpiperidin-3-il)amino)-1H-pirolo[2,3-b]piridin-3-carbonitril.
Exemplul 3: (R)-1-(3-((5-cloro-7H-pirolo[2,3-d]pirimidin-4-il)amino)piperidin-1-il)prop-2-en-1-ona.
Etapa 1. Monomerii halogenaţi (300 µmol) au fost dizolvaţi în DMF anhidru (10 mL/mmol, 3 mL) în atmosferă de argon. NaH (60% suspensie în ulei mineral, 2 echiv, 600 µmol, ~30 mg) s-a adăugat la 0 °C în fiecare vas de reacţie. Fiecare vas de reacţie a fost agitat la 0 °C pentru 30 min. SEM clorură (2 echiv, 600 µmol, 106 µL) s-a adăugat cu picătura la amestecul de reacţie şi agitarea a fost continuată la 25 °C pentru 16 ore. Mersul reacţiei a fost monitorizat prin CLSM/CSS şi solvenţii au fost evacuaţi folosind un termo explorer (1 oră, 5 torr, şi 45 °C). Reziduul a fost purificat prin cromatografie pe coloană folosind 5-10% etil acetat-hexan în calitate de eluant. Pentru fiecare monomer randamentul a fost de aproximativ 75-80%.
Etapa 2. Modelul aminic (0.2 M soluţia) a fost pregătit în toluen anhidru (soluţia A). Soluţia de monomeri halogenaţi SEM protejaţi de 0.3 M în toluen anhidru a fost pregătită (soluţia B). Un mL de soluţie A (1 echiv, 200 µmol) s-a adăugat urmat de 1 mL de soluţie B (1.5 echiv, 300 µmol) în fiecare vas de reacţie în condiţie de purificare cu argon. t-BuONa anhidru (3 echiv, 600 µmol, ~60 mg) s-a adăugat în fiecare vas de reacţie. Pd2(dba)3 (0.03 echiv, 6 µmol, ~6 mg) s-a adăugat sub un flux de argon urmat de BINAP ( 0.06 echiv, 12 µmol, ~7.5 mg). Fiecare vas de reacţie a fost agitat la 90°C pentru 16 ore. Reacţia a fost controlată prin CLSM. Amestecul de reacţie a fost filtrat şi solventul a fost evaporat într-un termo rotovap (1 oră, 5 torr, şi 45°C)
Etapa 2. (Setul 2 de monomeri) Modelul aminic (0.2 M soluţia) în t-BuOH a fost pregătit (soluţia A). Soluţia de monomeri halogenaţi SEM protejaţi de 0.3 M în t-BuOH a fost pregătită (soluţia B). Un mL de soluţie A (1 echiv, 200 µmol) s-a adăugat urmat de 1 mL de soluţie B (1.5 echiv, 300 µmol) în fiecare vas de reacţie. 103 µL (3 echiv, 600 µmol) de DIPEA s-a adăugat în fiecare vas. Vasele de reacţie au fost agitate pentru 16 ore la 80°C. Reacţia a fost controlată prin CL-SM. Solventul a fost evaporat în termo rotovap (1 oră, 5 torr, şi 45°C)
Etapa 3 şi 4 (Deprotecţie Boc şi Deprotecţie Sem) La fiecare etapă 2 reziduu a fost tratat cu 2 mL de TFA la 25 oC pentru 4 ore. Monitorizarea CLSM a fost realizată pentru a verifica conversia completă la derivatul hidroxi metil intermediar. După terminarea reacţiei, solvenţii au fost evaporaţi folosind termo rotovapul (1 oră, 5 torr, şi 45oC) şi azeotropat cu toluen pentru a elimina urmele de TFA (1 oră, 5 torr, şi 45oC). Fiecare reziduu a fost dizolvat în 2 mL de MeOH şi ~70 µL de etilendiamină s-au adăugat în fiecare vas de reacţie şi agitat din nou pentru 16 ore la 25oC. Reacţiile au fost controlate prin CL-SM. După terminarea reacţiei, solventul a fost evaporat şi reziduu a fost dizolvat în 5 mL de etil acetat. Stratul organic a fost spălat cu apă (2 mL) şi soluţie de sare de bucătărie (2 mL). Extractul organic a fost uscat pe sulfat de sodiu anhidru şi concentrat la presiune redusă.
Etapa 5 (Rxn cu clorură de acrilolil) Toate calculele au fost realizate la o scară de 100 µmol la etapa finală. La fiecare etapă 4 reziduul a fost dizolvat în THF anhidru (1 mL) în atmosferă de argon. 200 µmol (2 echiv, 28 µL) de TEA s-a adăugat la fiecare amestec de reacţie. Amestecul de reacţie a fost răcit la 0oC şi o soluţie de 0.5 echiv de clorură de acrilolil în THF (4 µL în 500 µL THF) s-a adăugat lent, menţinând gheaţa în stare rece pe durata adiţiei. După agitare pentru 10 min la 0oC, solventul a fost evaporat şi reziduul a fost dizolvat în 1 mL DMSO. 10 µL de soluţie de DMSO a fost diluat la 200 µL cu DMSO pentru analiza QC şi cantitatea rămasă a fost supusă purificării HPLC prep.. Purificare pe Xterra® RP18 (19 x 250 mm, 10 µ, H2O (10mM NH4OAc): CH3CN).
Exemplul LC/MS 1 305.7 2 296.3 3 306.7
Exemplul 4: 1-((3S,4S)-3-((7H-pirolo[2,3-d]pirimidin-4-il)amino)-4-fluoropiperidin-1-il)prop-2-en-1-ona.
Etapa 1. (3S,4S)-Benzil 4-fluoro-3-((7-tritil-7H-pirolo[2,3-d]pirimidin-4-il)amino)piperidin-1-carboxilat. La o soluţie de 4-cloro-7-tritil-7H-pirolo[2,3-d]pirimidin (140 mg, 0.354 mmol) şi fluorură de ceziu (430 mg, 2.83 mmol) în DMSO (2.0 mL) s-a adăugat (3S,4S)-benzil 3-amino-4-fluoropiperidin-1-carboxilat (preparat precum este descris în WO2010016005) (100 mg, 0.346 mmol). Amestecul de reacţie a fost încălzit la 120 ºC pentru 9 ore. CLSM a arătat că 4-cloro-7-tritil-7H-pirolo[2,3-d]pirimidina s-a consumat complet. Amestecul de reacţie a fost diluat cu un amestec de 1:1 de DCM/apă (200 mL). Stratul organic a fost extras şi stratul apos a fost extras repetat cu DCM (2 x 50 mL). Extractele organice au fost combinate, spălate cu soluţie de sare de bucătărie (2 x 100 mL), uscate pe sulfat de sodiu, filtrate, şi concentrate în vacuum, obţinându-se produsul crud care a fost încărcat uscat cu Celite® într-o coloană Silicicle 25 g HP şi purificat prin cromatografie pe coloană cu fază normală (0-75% EtOAc/heptan peste 15 volume de coloană), obţinându-se (3S,4S)-benzil 4-fluoro-3-((7-tritil-7H-pirolo[2,3-d]pirimidin-4-il)amino)piperidin-1-carboxilat (149.6 mg, 69%) ca un solid incolor. 1H RMN (400 MHz, DMSO-d6) 7.74 (s, 1H), 7.58 (d, J = 8.0 Hz, 1H), 7.39-7.18 (m, 15 H), 7.09-7.05 (m, 5H), 6.84 (d, J = 3.8 Hz, 1H), 6.68 (d, J = 3.8 Hz, 1H), 5.05 (s, 2H), 4.84-4.64 (m, 2H), 4.35 -4.24 (m, 1H), 4.15 - 4.05 (m, 1H), 3.95 - 3.85 (m, 1H), 2.25 - 2.13 (m, 1H), 1.70 - 1.58 (m, 1H).
Etapa 2. N-((3S,4S)-4-Fluoropiperidin-3-il)-7-tritil-7H-pirolo[2,3-d]pirimidin-4-amina. Într-o sticlă de hidrogenare uscată, s-a adăugat 10% Pd/C (65 mg) în atmosferă de azot. Apoi o soluţie de (3S,4S)-benzil 4-fluoro-3-((7-tritil-7H-pirolo[2,3-d]pirimidin-4-il)amino)piperidin-1-carboxilat (150 mg, 0.245 mmol) în etanol anhidru (5.0 mL) s-a adăugat şi amestecul format a fost hidrogenat la 50 psi de H2 la temperatura ambiantă pentru 3 ore. CLSM a arătat că materialul iniţial s-a consumat complet. Amestecul de reacţie a fost filtrat printr-un filtru subţire de Celite® şi rămăşiţa de pe filtru a fost spălată cu etanol. Filtratul combinat a fost evaporat, azeotropat cu toluen (5 x) la 75ºC, obţinându-se compusul N-((3S,4S)-4-fluoropiperidin-3-il)-7-tritil-7H-pirolo[2,3-d]pirimidin-4-amina (104 mg, 89%) ca un solid incolor, care a fost folosit direct în etapa următoare fără purificare ulterioară.
Etapa 3. 1-((3S,4S)-4-Fluoro-3-((7-tritil-7H-pirolo[2,3-d]pirimidin-4-il)amino)piperidin-1-il)prop-2-en-1-ona. La o soluţie de N-((3S,4S)-4-fluoropiperidin-3-il)-7-tritil-7H-pirolo[2,3-d]pirimidin-4-amină (102 mg, 0.214 mmol) în d-CHCl3 anhidru (5.0 mL) s-a adăugat baza Hunig (0.2 mL, 1.0 mmol). Amestecul de reacţie a fost răcit la 2º C, apoi tratat, cu picătura, cu o soluţie de clorură acrilică (0.017 mL, 0.214 mmol) în d-CHCl3 anhidru (1.0 mL). Amestecul de reacţie a fost lăsat să se încălzească la temperatura ambiantă şi după 30 minute, CLSM a arătat că compusul N-((3S,4S)-4-fluoropiperidin-3-il)-7-tritil-7H-pirolo[2,3-d]pirimidin-4-amina s-a consumat complet. Amestecul de reacţie a fost răcit la 2º C şi diluat cu bicarbonat de sodiu apos de 10% (5 mL). Stratul organic a fost extras şi stratul apos a fost extras repetat cu cloroform (2 x 2 mL). Extractele organice au fost combinate, uscate pe sulfat de magneziu, filtrate, şi concentrate în vacuum, obţinându-se produsul crud care a fost încărcat uscat cu Celite® într-o coloană Silicicle 12 g HP şi purificat prin cromatografie pe coloană cu fază normală (50-80% EtOAc/heptan peste 10 volume de coloană), obţinându-se 1-((3S,4S)-4-fluoro-3-((7-tritil-7H-pirolo[2,3-d]pirimidin-4-il)amino)piperidin-1-il)prop-2-en-1-ona (79.0 mg, 69%) ca un solid incolor. CLSM (M+H) 532.64.
Etapa 4. Prepararea 1-((3S,4S)-3-((7H-pirolo[2,3-d]pirimidin-4-il)amino)-4-fluoropiperidin-1-il)prop-2-en-1-onei. O soluţie de 1-((3S,4S)-4-fluoro-3-((7-tritil-7H-pirolo[2,3-d]pirimidin-4-il)amino)piperidin-1-il)prop-2-en-1-onă (79.0 mg, 0.150 mmol) în acid trifluoroacetic (1.15 mL) a fost agitat la temperatura ambiantă pentru 16 ore. Amestecul de reacţie a fost concentrat în vacuum şi încărcat uscat cu Celite® într-o coloană Silicicle® 12 g HP şi purificat prin cromatografie pe coloană cu fază normală (0-20% MeOH/DCM peste 10 volume de coloană), obţinându-se 1-((3S,4S)-3-((7H-pirolo[2,3-d]pirimidin-4-il)amino)-4-fluoropiperidin-1-il)prop-2-en-1-ona (37.6 mg, 87%) ca un solid incolor. CLSM (M+H) 290.48. HPLC 1.330 min. 1H RMN (400 MHz, MeOH-d4) δ 8.20 (s, 1H), 7.23-7.10 (m, 1H), 6.90-6.62 (m, 2H), 6.21 (t, J = 20 Hz, 1 H), 5.82-5.66 (m, 1H), 4.93 - 4.71 (m, 1H), 4.62 - 4.03 (m, 3H), 3.44 - 3.04 (m, 2H), 2.36 -2.24 (m, 1H), 1.89-1.74 (m, 1H).
Exemplul 5: 1-((2S,5R)-5-((7H-pirolo[2,3-d]pirimidin-4-il)amino)-2-metilpiperidin-1-il)prop-2-en-1-ona.
Etapa 1. terţ-Butil (6-metilpiridin-3-il)carbamat. La o soluţie de 6-metilpiridin-3-amină (25 g, 231. mmol)) în EtOH (100 mL) la 0 oC s-a adăugat (Boc)2O (55.5 g, 298 mmol) cu picătura lent. După adiţie, soluţia a fost agitată la temperatura camerei peste noapte. CSS (eter de petrol/EtOAc, 2:1) a arătat că 6-metilpiridin-3-amina s-a consumat complet. Amestecul de reacţie a fost filtrat şi rămăşiţa de pe filtru a fost spălată cu EtOH (30 mLx3). Filtratul combinat a fost concentrat în vacuum, obţinându-se o rămăşiţă galbenă, care a fost purificată prin cromatografie (eter de petrol/EtOAc, 4:1 la 1:1), obţinându-se terţ-butil (6-metilpiridin-3-il)carbamat (32.5 g, 67.4%) ca un solid alb. 1H RMN (400 MHz, CDCl3) 8.30 (d, J=2.0 Hz, 1H), 7.86 (s.l., 1H), 7.10 (d, J=8.5 Hz, 1H), 6.57 (s.l., 1H), 2.49 (s, 3H), 1.51 (s, 9H)
Etapa 2. rac-cis/trans-terţ-Butil (6-metilpiperidin-3-il)carbamat. Într-o sticlă de hidrogenare uscată, s-a adăugat PtO2 (2.5 g) în atmosferă de Ar. Apoi o soluţie de terţ-butil (6-metilpiridin-3-il)carbamat (33 g, 158.5 mmol) în HOAc (300 mL) s-a adăugat şi amestecul format a fost hidrogenat la 55 psi de H2 la 50 oC pentru 30 ore. CSS (eter de petrol/EtOAc, 2:1) a arătat că materialul iniţial s-a consumat complet. Amestecul de reacţie a fost filtrat şi rămăşiţa de pe filtru a fost spălată cu MeOH (50 mLx2). Filtratul combinat a fost evaporat, obţinându-se terţ-butil (6-metilpiperidin-3-il)carbamat (34 g, 100%) ca un ulei galben (~2:1 cis/trans), care a fost folosit direct în etapa următoare fără purificare ulterioară. LC/MS (M+H) 215.2.
Etapa 3. rac-cis/trans-Benzil 5-((terţ-butoxicarbonil)amino)-2-metilpiperidin-1-carboxilat. La soluţia agitată de terţ-butil (6-metilpiperidin-3-il)carbamat (27.0 g, 126 mmol) şi NaHCO3 (74.2 g, 883 mmol) în THF (350 mL)/H2O (350 mL) s-a adăugat CbzCl (32.17 g, 189 mmol) cu picătura la temperatura camerei. După adiţie, amestecul format a fost agitat la temperatura camerei pentru 2 ore. CSS (CH2Cl2/MeOH, 10:1) a arătat că materialul iniţial s-a consumat complet. Amestecul de reacţie a fost extras cu EtOAc (300 mL x 2). Stratul organic combinat a fost spălat cu soluţie de sare de bucătărie, uscate pe Na2SO4, filtrate, şi concentrate, obţinându-se produsul crud. Produsul crud a fost în continuare purificat prin cromatografie (PE/EA, 30:1-10:1), obţinându-se rac-cis/trans benzil 5-((terţ-butoxicarbonil)amino)-2-metilpiperidin-1-carboxilat (44.0 g, 100%) ca un ulei incolor. (1H RMN a arătat ~ 1 mol de BnOH.) 1H RMN (400 MHz, CDCl3) δ 7.35 - 7.19 (m, 9 H), 5.14 - 4.99 (m, 2H), 4.82 (d, J=6.0 Hz, 1H), 4.67 - 4.59 (m, 2H), 4.48 - 4.28 (m, 2H), 4.17 (d, J=9.8 Hz, 1H), 3.97 (d, J=13.8 Hz, 1H), 3.73 (s.l., 1H), 3.39 (s.l., 1H), 3.02 (d, J=14.1 Hz, 1H), 2.49 (t, J=12.0 Hz, 1H), 1.89 - 1.59 (m, 3H), 1.48 (dd, J=1.5, 13.8 Hz, 1H), 1.39 - 1.32 (m, 8H), 1.11 - 1.01 (m, 3H).
Etapa 4. rac-(2S,5R)-Benzil 5-((terţ-butoxicarbonil)amino)-2-metilpiperidin-1-carboxilat şi rac- (2S,5S)-benzil 5-((terţ-butoxicarbonil)amino)-2-metilpiperidin-1-carboxilat. Rac-cis/trans benzil 5-((terţ-butoxicarbonil)amino)-2-metilpiperidin-1-carboxilatul (44 g) a fost separat prin SFC chirală, obţinându-se rac-cis - (2S,5R)-benzil 5-((terţ-butoxicarbonil)amino)-2-metilpiperidin-1-carboxilat (Picul 2, 24.5 g, 55.68%) şi rac-trans - (2S,5S)-benzil 5-((terţ-butoxicarbonil)amino)-2-metilpiperidin-1-carboxilat (Picul 1, 12.3 g, 27.95%). Picul 2, cis materialul a fost obţinut prin eliminarea Boc. Coloana Prep SFC: ChiralCel OD 300mm x 50mm, 10 µm; Faza mobilă: A: CO2 supercritic, B: IPA (0.1%NH3H2O), A:B =85:15 la 180 mL/min; Temp coloanei: 38 oC; Presiunea injectorului: 100Bar; Temp injectorului: 60 oC; Temp evaporator: 20 oC; Temp condensator: 25 oC; Lungimea de undă: 220 nm
Picul 1 (trans): 1H RMN (400 MHz, CDCl3) δ 7.44 - 7.28 (m, 5H), 5.23 - 5.06 (m, 2H), 4.55 - 4.35 (m, 2H), 4.25 (d, J=10.0 Hz, 1H), 3.58 - 3.25 (m, 1H), 2.58 (t, J=12.0 Hz, 1H), 1.87 (d, J=11.0 Hz, 1H), 1.82 - 1.69 (m, 2H), 1.56 (d, J=13.8 Hz, 1H), 1.50 - 1.36 (m, 9H), 1.21 (d, J=6.3 Hz, 3H).
Picul 2 (cis): 1H RMN (400 MHz, CDCl3) δ 7.42 - 7.29 (m, 5H), 5.20 - 5.08 (m, 2H), 4.89 (s.l., 1H), 4.47 (s.l., 1H), 4.05 (d, J=14.1 Hz, 1H), 3.81 (s.l., 1H), 3.11 (d, J=13.8 Hz, 1H), 1.93 - 1.68 (m, 4H), 1.43 (s, 9H), 1.20 - 1.13 (m, 3H).
Etapa 5. (2S,5R)-Benzil 5-amino-2-metilpiperidin-1-carboxilat racemic. La o soluţie de rac-cis - (2S,5R)-benzil 5-((terţ-butoxicarbonil)amino)-2-metilpiperidin-1-carboxilat (pic 2, 40.0 g, 115.6 mmol) în CH2Cl2 (60 mL) la 0 oC s-a adăugat (4M HCl (g)/dioxan (200 mL) cu picătura. După adiţie, soluţia a fost agitat la temperatura camerei pentru 4 ore. CSS (eter de petrol/EtOAc, 2:1) a arătat materialul că iniţial s-a consumat complet. Amestecul de reacţie a fost concentrat, obţinându-se (2S,5R)-benzil 5-amino-2-metilpiperidin-1-carboxilat racemic (31.0 g, 94.8%) ca un solid alb (sare HCl). 1H RMN (400 MHz, DMSO-d6) δ 8.37 (s.l., 3H), 7.24 - 7.49 (m, 5H), 5.09 (s, 2H), 4.32 (m, 1H), 4.16 (d, J=8.28Hz, 1H), 3.00 (s.l., 2H), 1.83 (m, 2H), 1.59 (m, 2H), 1.11 (d, J=7.03Hz, 3H).
Etapa 6. (2S,5R)-Benzil 5-((2-cloro-7H-pirolo[2,3-d]pirimidin-4-il)amino)-2-metilpiperidin-1-carboxilat racemic. Un amestec de 2,4-dicloro-7H-pirolo[2,3-d]pirimidin (21.8 g, 0.116 mol), DIPEA (67.7 g, 0.525 mol) şi (2S,5R)-benzil 5-amino-2-metilpiperidin-1-carboxilat racemic (30 g, 0.105 mol) în n-BuOH (300 mL) a fost încălzit la 140 °C peste noapte. CL-SM a indicat că reacţia s-a terminat. Amestecul de reacţie a fost răcit la temperatura camerei şi evaporat până la uscat; reziduul a fost împărţit între EtOAc (500 mL) şi apă (500 mL). Stratul organic a fost spălat cu soluţie de sare de bucătărie, uscate pe Na2SO4 şi concentrate, obţinându-se produsul crud, care a fost triturat cu MTBE, obţinându-se racemic (2S,5R)-benzil 5-((2-cloro-7H-pirolo[2,3-d]pirimidin-4-il)amino)-2-metilpiperidin-1-carboxilat (36 g, 86 %) ca un solid galben. 1H RMN (400 MHz, DMSO-d6) δ 11.70 (s.l., 1H), 7.71 (d, J=7.8 Hz, 1H), 7.46 - 7.25 (m, 5H), 7.10 (s.l., 1H), 6.56 (s.l., 1H), 5.18 - 5.00 (m, 2H), 4.38 (d, J=6.8 Hz, 1H), 4.16 (s.l., 1H), 4.03 (q, J=7.3 Hz, 2H), 2.76 (t, J=11.8 Hz, 1H), 1.87 - 1.68 (m, 2H), 1.63 (d, J=7.3 Hz, 1H), 1.19 - 1.12 (m, 3H).
Etapa 7. rac-N-((3R,6S)-6-Metilpiperidin-3-il)-7H-pirolo[2,3-d]pirimidin-4-amina. Într-o sticlă de hidrogenare uscată, 10% de Pd/C uscat (7 g) s-a adăugat în atmosferă de Ar. Apoi, o soluţie de racemic (2S,5R)-benzil 5-((2-cloro-7H-pirolo[2,3-d]pirimidin-4-il)amino)-2-metilpiperidin-1-carboxilat (36 g, 0.09 mol) în MeOH (1500 mL) şi THF (250 mL) s-a adăugat şi amestecul format a fost agitată într-un aparat de tip Parr (45 psi de H2 la 25 oC pentru 48 ore). CL-SM a indicat Cbz-ul a fost înlăturat complet, dar ~30% din clorură a rămas. Amestecul de reacţie a fost filtrat şi filtratul a fost din nou supus condiţiilor de reacţie cu 5 g de 10% Pd/C uscat sub 50 psi de H2 la 45 oC pentru 12 ore. CL-SM a arătat că reacţia s-a terminat. Amestecul de reacţie a fost filtrat printr-un filtru de Celite® şi rămăşiţa a fost spălată cu MeOH de trei ori. Filtratele combinate au fost concentrate, obţinându-se rac-N-((3R,6S)-6-metilpiperidin-3-il)-7H-pirolo[2,3-d]pirimidin-4-amina (23 g, 94.6%) ca un solid alb. 1H RMN (400 MHz, DMSO-d6) δ 11.53 (s.l., 1H), 8.11 (d, J=12.5 Hz, 1H), 7.30 (dd, J=6.5, 18.6 Hz, 1H), 7.10 (s.l., 1H), 6.90 - 6.73 (m, 1H), 6.59 - 6.52 (m, 1H), 6.10 (dd, J=1.5, 17.1 Hz, 1H), 5.68 (d, J=10.5 Hz, 1H), 4.86 - 4.51 (m, 1H), 4.41 - 3.97 (m, 2H), 3.02 - 2.55 (m, 1H), 1.89 - 1.59 (m, 3H), 1.28 - 1.10 (m, 3H).
Etapa 8. rac-1-((2S,5R)-5-((7H-Pirolo[2,3-d]pirimidin-4-il)amino)-2-metilpiperidin-1-il)prop-2-en-1-ona. La soluţia agitată de rac-N-((3R,6S)-6-metilpiperidin-3-il)-7H-pirolo[2,3-d]pirimidin-4-amina sare HCl (5.00 g, 18.5 mmol) în THF (250 mL) şi NaHCO3 soluţie apoasă saturată (250 mL) s-a adăugat clorură de acrilolil (2.02 g, 22.2 mmol) cu picătura la 0 oC atent. După adiţie, amestecul format a fost agitat la 0 oC pentru 4 ore. CSS (DCM/MeOH/NH4OH, 10:1:1) a arătat rac-N-((3R,6S)-6-metilpiperidin-3-il)-7H-pirolo[2,3-d]pirimidin-4-amina s-a consumat complet. Amestecul de reacţie a fost diluat cu H2O (125 mL) şi extras cu EtOAc (125 mLx3); stratul organic combinat a fost spălat cu soluţie de sare de bucătărie, şi uscate pe Na2SO4. Compnentele cele mai volatile au fost înlăturate în vacuum. Produsul crud a fost purificat prin coloană cromatografică pe silica gel (DCM/MeOH, 10:1), obţinându-se produsul pur. Produsul a fost triturat cu EtOAc (150 mL) şi filtrate, obţinându-se rac-1-((2S,5R)-5-((7H-pirolo[2,3-d]pirimidin-4-il)amino)-2-metilpiperidin-1-il)prop-2-en-1-ona (2.0 g, 38% randament) ca un solid alb. 1H RMN (400 MHz, DMSO-d6) δ 11.53 (s.l., 1H), 8.12 (d, J=12.8 Hz, 1H), 7.30 (dd, J=6.8, 18.8 Hz, 1H), 7.10 (s.l., 1H), 6.89-6.71 (m, 1H), 6.56 (d, J=1.8 Hz, 1H), 6.10 (dd, J=2.1, 16.7 Hz, 1H), 5.72-5.61 (m, 1H), 4.81 (s.l., 0.5 H), 4.56 (d, J=10.3 Hz, 0.5 H), 4.37 (s.l., 0.5 H), 4.20 - 3.95 (m, 1.5H), 2.96 (t, J=11.9Hz, 0.5 H), 2.60 (t, J=12.0 Hz, 0.5 H), 1.92 - 1.59 (m, 4H), 1.30 - 1.07 (m, 3H).
Etapa 9. Prepararea (+)-1-((2R,5S)-5-((7H-pirolo[2,3-d]pirimidin-4-il)amino)-2-metilpiperidin-1-il)prop-2-en-1-onei (pic 1) şi (-) 1-((2S,5R)-5-((7H-pirolo[2,3-d]pirimidin-4-il)amino)-2-metilpiperidin-1-il)prop-2-en-1-onei (pic 2). Compusul racemic : rac-1-((2S,5R)-5-((7H-pirolo[2,3-d]pirimidin-4-il)amino)-2-metilpiperidin-1-il)prop-2-en-1-ona (din Etapa 8) a fost purificat prin SFC chirală, obţinându-se enantiomeri puri. Picul 1 (4.63 g, +) şi picul 2 (4.42 g, -) Condiţii SFC: Coloană: ChiralPak IC (300 mm*50 mm, 10 µm); Faza mobilă: 40% etanol (0.05% NH3 în H2O) în CO2; Flux: 200 mL/min; lungimea de undă: 220 nm.
Stereochimia absolută a fost atribuită în baza analizei cristalografice cu raze X.
Picul 1: (+) 1-((2R,5S)-5-((7H-pirolo[2,3-d]pirimidin-4-il)amino)-2-metilpiperidin-1-
il)prop-2-en-1-ona 1H RMN (400 MHz, DMSO-d6) δ 11.53 (s.l., 1H), 8.12 (d, J=12.8 Hz, 1H), 7.30 (dd, J=6.8, 18.8Hz, 1H), 7.10 (s.l., 1H), 6.89 - 6.71 (m, 1H), 6.56 (d, J=1.8 Hz, 1H), 6.10 (dd, J=2.1, 16.7 Hz, 1H), 5.72-5.61 (m, 1H), 4.81 (s.l., 0.5 H), 4.56 (d, J=10.3 Hz, 0.5 H), 4.37 (s.l., 0.5 H), 4.20 - 3.95 (m, 1.5H), 2.96 (t, J=11.9, Hz, 0.5 H), 2.60 (t, J=12.0 Hz, 0.5 H), 1.92 - 1.59 (m, 4H), 1.30 - 1.07 (m, 3H). LC/MS (M+H) 286.2. OR = [a]D 20 = +0.34 (c = 0.6, MeOH).
Picul 2: (-) 1-((2S,5R)-5-((7H-pirolo[2,3-d]pirimidin-4-il)amino)-2-metilpiperidin-
1-il)prop-2-en-1-ona 1H RMN (400 MHz, DMSO-d6) δ 11.53 (s.l., 1H), 8.12 (d, J=12.8 Hz, 1H), 7.30 (dd, J=6.8, 18.8 Hz, 1H), 7.10 (s.l., 1H), 6.89 - 6.71 (m, 1H), 6.56 (d, J=1.8 Hz, 1H), 6.10 (dd, J=2.1, 16.7 Hz, 1H), 5.72-5.61 (m, 1H), 4.81 (s.l., 0.5 H), 4.56 (d, J=10.3 Hz, 0.5 H), 4.37 (s.l., 0.5 H), 4.20 - 3.95 (m, 1.5H), 2.96 (t, J=11.9, Hz, 0.5 H), 2.60 (t, J=12.0 Hz, 0.5 H), 1.92 - 1.59 (m, 4H), 1.30 - 1.07 (m, 3H). LC/MS (M+H) 286.2. OR [a]D 20 = -0.36 (c = 0.6, MeOH).
Exemplul 6: (3R,5R)-5-((7H-pirolo[2,3-d]pirimidin-4-il)amino)-1-acriloilpiperidin-3-carbonitril.
Etapa 1. Prepararea N-((3R,5R)-1-benzil-5-((terţ-butildimetilsilil)oxi)piperidin-3-il)-7-tritil-7H-pirolo[2,3-d]pirimidin-4-aminei. La un amestec de 4-cloro-7-tritil-7H-pirolo[2,3-d]pirimidină (16.3 g, 41.18 mmol) şi compusul (3R,5R)-1-benzil-5-((terţ-butildimetilsilil)oxi)piperidin-3-amina (preparat precum este descris în Eur. J. Org. Chem. 2012, 10, 2023. (12 g, 37.44 mmol) în n-BuOH (250 mL) la t.a. s-a adăugat DIPEA (14.5 g, 112.32 mmol). Amestecul de reacţie a fost încălzit la 110 oC pentru 3 zile. CSS (DCM/MeOH, 10:1) a arătat marea parte a aminei s-a consumat. Amestecul de reacţie a fost răcit la temperatura camerei şi evaporat până la uscat la pompa cu ulei la 45oC; reziduul a fost împărţit între EtOAc (800 mL) şi apă (500 mL). Stratul organic a fost spălat cu soluţie de sare de bucătărie, uscat pe Na2SO4 şi concentrat, obţinându-se produsul crud, care a fost purificat prin cromatografie (EtOAc/PE de la 0% la 30%), obţinându-se N-((3R,5R)-1-benzil-5-((terţ-butildimetilsilil)oxi)piperidin-3-il)-7-tritil-7H-pirolo[2,3-d]pirimidin-4-amina (15 g, 65%) ca un solid galben. LC/MS (M+H) 679.4. 1H RMN (400 MHz, CDCl3) δ -0.03 (d, J=2.01 Hz, 6 H) 0.82 (s, 9 H) 1.50 (d, J=12.55 Hz, 1 H) 2.31 (d, J=11.54 Hz, 2 H) 2.74 (d, J=12.55 Hz, 1 H) 2.96 (s.l., 1 H) 3.40 - 3.73 (m, 2 H) 3.99 (s.l., 1 H) 4.50 (s.l., 1 H) 5.58 (s.l., 1 H) 6.32 (d, J=4.02 Hz, 1 H) 6.90 (d, J=3.51 Hz, 1 H) 7.13 - 7.38 (m, 20 H) 8.00 (s, 1 H).
Etapa 2. (3R,5R)-terţ-Butil 3-((terţ-butildimetilsilil)oxi)-5-((7-tritil-7H-pirolo[2,3-d]pirimidin-4-il)amino)piperidin-1-carboxilat. Într-o sticlă de hidrogenare uscată, s-a adăugat 10% de Pd/C uscat (1.5 g). Apoi o soluţie de N-((3R,5R)-1-benzil-5-((terţ-butildimetilsilil)oxi)piperidin-3-il)-7-tritil-7H-pirolo[2,3-d]pirimidin-4-amină (14.8 g, 21.76 mmol) şi (Boc)2O (5.22 g, 23.94 mmol) în MeOH (300 mL) s-au adăugat şi amestecul format a fost hidrogenat la 50 psi de H2 la 40 oC pentru 12 ore. CSS (PE/EtOAc 4:1) a arătat că reacţia a fost completă. Soluţia reactantă a fost filtrată printr-un filtru de Celite® şi rămăşiţa a fost spălată cu MeOH de trei ori. Filtratul combinat a fost concentrat, obţinându-se (3R,5R)-terţ-butil 3-((terţ-butildimetilsilil)oxi)-5-((7-tritil-7H-pirolo[2,3-d]pirimidin-4-il)amino) piperidin-1-carboxilat (14.8 g, ~100%) ca un solid galben, care a fost folosit direct în etapa următoare fără purificare ulterioară. 1H RMN (400 MHz, CDCl3) δ 0.06 (s.l., 6 H) 0.72 - 0.94 (m, 9 H) 1.16 - 1.43 (m, 4 H) 1.49 (s.l., 9 H) 1.57 - 2.40 (m, 3 H) 2.93 - 3.13 (m, 1 H) 3.37 - 4.01 (m, 3 H) 4.45 (s.l., 1 H) 4.72 - 5.38 (m, 1 H) 6.30 (s.l., 1 H) 6.90 (s.l., 1 H) 7.08 - 7.36 (m, 16 H) 8.01 (s, 1 H).
Etapa 3. (3R,5R)-terţ-Butil 3-hidroxi-5-((7-tritil-7H-pirolo[2,3-d]pirimidin-4-il)amino)piperidin-1-carboxilat. La o soluţie de (3R,5R)-terţ-butil 3-((terţ-butildimetilsilil)oxi)-5-((7-tritil-7H-pirolo[2,3-d]pirimidin-4-il)amino)piperidin-1-carboxilat (15 g, 21.74 mmol) în THF anhidru (300 mL) s-a adăugat n-Bu4NF (11.38 g, 43.47 mmol). Amestecul de reacţie a fost apoi încălzit la 40 oC peste noapte. CSS (PE/EtOAc 4:1) a indicat că reacţia a fost completă. Soluţia reactantă a fost diluată cu apă (300 mL) şi apoi extrasă cu EtOAc (2x200 mL). Straturile organice combinate au fost spălate cu apă, soluţie de sare de bucătărie şi uscate pe Na2SO4, apoi după concentrare s-a format (3R,5R)-terţ-butil 3-hidroxi-5-((7-tritil-7H-pirolo[2,3-d]pirimidin-4-il)amino)piperidin-1-carboxilat (14.6 g, ~100%), care a fost folosit direct în etapa următoare fără purificare ulterioară. 1H RMN (400 MHz, CDCl3) δ 8.01 (s, 1H), 7.37 - 7.08 (m, 17H), 6.91 (d, J=3.5 Hz, 1H), 6.30 (s.l., 1H), 4.48 (d, J=3.5 Hz, 1H), 4.05 (s.l., 1H), 3.83 - 3.51 (m, 4H), 3.23 (s.l., 1H), 1.58 - 1.29 (m, 10H).
Etapa 4. (R)-terţ-Butil 3-oxo-5-((7-tritil-7H-pirolo[2,3-d]pirimidin-4-il)amino)piperidin-1-carboxilat. La o soluţie a compusului (3R,5R)-terţ-butil 3-hidroxi-5-((7-tritil-7H-pirolo[2,3-d]pirimidin-4-il)amino)piperidin-1-carboxilat (5.0 g, 8.68 mmol) în DCM (100 mL) s-a adăugat Dess-Martin periodinan (4.0 g, 9.55 mmol). Amestecul a fost agitat la temperatura camerei pentru 18 ore. CSS (DCM/MeOH, 10:1) a arătat că materialul iniţial s-a consumat complet. Amestecul de reacţie a fost concentrat, obţinându-se produsul crud (7.8g) ca un solid galben, care a fost purificat prin HPLC prep., obţinându-se (R)-terţ-butil 3-oxo-5-((7-tritil-7H-pirolo[2,3-d]pirimidin-4-il)amino)piperidin-1-carboxilat (3.7 g, 74 %) ca un solid alb. LC/MS (M+H) = 574.3. 1H RMN (400 MHz, DMSO-d6) d ppm 1.24 (s, 9 H) 2.20 - 2.45 (m, 2 H) 3.04 - 3.36 (m, 2 H) 3.92 - 4.27 (m, 3 H) 6.88 - 7.46 (m, 16 H) 8.29 - 8.57 (m, 2 H) 10.46 - 10.71 (m, 1 H).
Etapa 5. (5R)-terţ-Butil 3-ciano-5-((7-tritil-7H-pirolo[2,3-d]pirimidin-4-il)amino)piperidin-1-carboxilat (amestec de izomeri). La un amestec de (R)-terţ-butil 3-oxo-5-((7-tritil-7H-pirolo[2,3-d]pirimidin-4-il)amino)piperidin-1-carboxilat (1.0 g, 1.74 mmol) şi TOSMIC (693.7 mg, 3.83 mmol) în DME (30 mL) la 0 oC s-a adăugat t-BuOK (624.4 mg, 5.58 mmol) şi EtOH (176.3 mg, 3.83 mmol) în porţii. Amestecul format a fost agitat la 0 oC pentru 0.5 oră. Amestecul a fost lăsat să se încălzească la temperatura camerei şi agitat pentru 2 ore. CSS (DCM/MeOH, 10:1) a arătat că reacţia a fost completă. Soluţia reactantă a fost filtrată, şi filtratul a fost concentrat până la uscat şi purificat prin CSS preparativă (eter de petrol /EtOAC, 2:1), obţinându-se (5R)-5-((7-tritil-7H-pirolo[2,3-d]pirimidin-4-il)amino) piperidin-3-carbonitril (amestec de izomeri, 200 mg, 20%) ca un solid galben. LC/MS (M+H) 585.3.
Etapa 6. Prepararea (5R)-5-((7-tritil-7H-pirolo[2,3-d]pirimidin-4-il)amino)piperidin-3-carbonitrilului (amestec de izomeri). La o soluţie de (5R)-terţ-butil 3-ciano-5-((7-tritil-7H-pirolo[2,3-d]pirimidin-4-il)amino)piperidin-1-carboxilat (235 mg, 0.41 mmol) în DCM (1.5 mL) la 0 oC s-a adăugat TFA (229.0 mg, 2.0 mmol). Amestecul de reacţie a fost apoi agitat la temperatura camerei pentru 12 ore. CSS (eter de petrol /EtOAC, 1:1) a arătat că reacţia a fost completă. Amestecul de reacţie a fost concentrat în vacuum, obţinându-se (5R)-5-((7-tritil-7H-pirolo[2,3-d]pirimidin-4-il)amino)piperidin-3-carbonitril (amestec de izomeri) (235 mg, 100%) ca un solid galben. LC/MS (M+H) 485.0.
Etapa 7. Prepararea (5R)-1-acriloil-5-((7-tritil-7H-pirolo[2,3-d]pirimidin-4-il)amino)piperidin-3-carbonitrilului (amestec de izomeri). La soluţia agitată de (5R)-5-((7-tritil-7H-pirolo[2,3-d]pirimidin-4-il)amino)piperidin-3-carbonitril (100 mg, 0.206 mmol) în THF (3 mL): soluţie apoasă de NaHCO3 (2.5 mL) la 0 oC s-a adăugat clorură de acrilolil (22.4 mg, 0.247 mmol) cu picătura. După adiţie, amestecul format a fost agitat la 0 oC pentru 2 ore. CSS (DCM/MeOH, 20:1) a arătat că reacţia a fost completă. Amestecul de reacţie a fost diluat cu H2O (20 mL) şi extras cu EtOAc (30 mL × 2), stratul organic combinat a fost spălat cu soluţie de sare de bucătărie, uscat pe Na2SO4 şi concentrat, obţinându-se produsul crud, care a fost în continuare purificat prin CSS preparativă (eter de petrol /EtOAC, 1:1), obţinându-se (5R)-1-acriloil-5-((7-tritil-7H-pirolo[2,3-d]pirimidin-4-il)amino)piperidin-3-carbonitril şi trans isomerul (80 mg, 72 %) ca un solid galben. LC/MS (M+H) 539.1.
Etapa 8. Prepararea (3S,5R)-5-((7H-pirolo[2,3-d]pirimidin-4-il)amino)-1-acriloilpiperidin-3-carbonitrilului şi (3R,5R)-5-((7H-pirolo[2,3-d]pirimidin-4-il)amino)-1-acriloilpiperidin-3-carbonitrilului.
Într-un balon cu fundul rotund ce conţine (5R)-1-acriloil-5-((7-tritil-7H-pirolo[2,3-d]pirimidin-4-il)amino) piperidin-3-carbonitril şi compusul 5-1 (80 mg, 0.272 mmol) s-a adăugat TFA (1 mL). Amestecul a fost agitat la temperatura camerei pentru 12 ore. CSS (eter de petrol /EtOAC, 1:1) a arătat că 20% din materialul iniţial a rămas. Reacţia a fost încălzită la 30 oC pentru alte 5 ore. CLSM a indicat terminarea reacţiei. Amestecul de reacţie a fost concentrat, obţinându-se produsul crud, care a fost în continuare purificat prin prep. CSS (eter de petrol /EtOAC, 1:1), obţinându-se un amestec de (3S,5R)-5-((7H-pirolo[2,3-d]pirimidin-4-il)amino)-1-acriloilpiperidin-3-carbonitril şi (3R,5R)-5-((7H-pirolo[2,3-d]pirimidin-4-il)amino)-1-acriloilpiperidin-3-carbonitril (12 mg, 10 % pentru 3 etape) ca un solid alb. HPLC chiral a arătat el a fost un amestec de trans/cis, care a fost purificat în continuare prin SFC chirală. După SFC chirală, 1.4 mg din picul 1 şi 3.3 mg din picul 2 s-au obţinut. Picul 1: (3S,5R)-5-((7H-pirolo[2,3-d]pirimidin-4-il)amino)-1-acriloil piperidin-3-carbonitril şi picul 2: (3R,5R)-5-((7H-pirolo[2,3-d]pirimidin-4-il)amino)-1-acriloilpiperidin-3-carbonitril. Condiţii de separare SFC: Coloană: ChiralPak AD (250mmx30mm, 20 µm); Faza mobilă: 50% EtOH+NH3/H2O 80mL/min; Coloană: Chiralpak AD-H 250×4.6mm I.D., 5 µm; Faza mobilă: etanol (0.05% DEA) în CO2 de la 5% la 40%; Flux: 2.35mL/min; Lungimea de undă: 220 nm; Picul 1: 1H RMN (400 MHz, CD3OD) δ 8.16 (s.l., 1H), 7.10 (d, J=3.5 Hz, 1H), 6.85 (dd, J=10.4, 16.7 Hz, 1H), 6.57 (d, J=3.5 Hz, 1H), 6.27 (dd, J=1.8, 16.8 Hz, 1H), 5.80 (d, J=9.5 Hz, 1H), 4.85 - 4.77 (m, 1H), 4.63 (s, 1H), 4.43 (d, J=11.8 Hz, 1H), 4.28 - 4.19 (m, 1H), 3.14 - 2.97 (m, 2H), 2.55 (d, J=12.5 Hz, 1H), 2.00 (d, J=14.6 Hz, 1H). Picul 2: 1H RMN (400 MHz, CD3OD) δ 8.20 (s.l., 1H), 7.09 (d, J=3.5 Hz, 1H), 6.90 - 6.54 (m, 2H), 6.32 - 6.07 (m, 1H), 5.90 - 5.57 (m, 1H), 4.71 - 4.41 (m, 2H), 4.40 - 4.01 (m, 2H), 3.71 - 3.40 (m, 2H), 2.39 (s.l., 1H), 2.17 (d, J=9.0 Hz, 1H).
Exemplul 7: 1-((2R,5R)-5-((7H-Pirolo[2,3-d]pirimidin-4-il)amino)-2-(hidroximetil)piperidin-1-il)prop-2-en-1-ona.
Etapa 1. Metil 5-aminopicolinat. La soluţia agitată de acid 5-aminopicolinic (170g, 1.23mol) în MeOH (1700 mL) s-a adăugat SOCl2 (178.6 mL, 2.47mol) la 0°C. Amestecul de reacţie a fost apoi refluxat pentru 72 ore. Amestecul a fost apoi răcit la 0°C şi adăugător s-a adăugat SOCl2 (40 mL, 0.55mol). Amestecul a fost apoi refluxat pentru 24 ore. Exesul de SOCl2 a fost înlăturat la presiune redusă şi materialul crud a fost neutralizat cu NaHCO3 apos. Amestecul a fost filtrat şi rămăşiţa de pe filtru uscată la 40-50°C peste noapte. Solidul a fost colectat, obţinându-se metil 5-aminopicolinat (350g). Filtratul a fost în continuare extras cu DCM (3x2 L). Extractul organic a fost spălat cu soluţie de sare de bucătărie, uscat (Na2SO4) şi concentrat până la uscat, obţinându-se compusul crud (200g). Toate solidele au fost colectate, obţinându-se metil 5-aminopicolinat (550 g din 680 g de compus 1, 73%) ca un solid alb. 1H RMN (400 MHz, CDCl3) δ 8.12 (d, J=2.5 Hz, 1H), 7.93 (d, J=8.5 Hz, 1H), 6.97 (dd, J=2.8, 8.5 Hz, 1H), 4.24 (s.l., 2H), 3.93 (s, 3H).
Etapa 2. Metil 5-((terţ-butoxicarbonil)amino)picolinat. Metil 5-aminopicolinat (110 g, 0.723mol) a fost dizolvat în DCM (2000 mL) la 20°C sub N2. La amestecul de reacţie, s-au adăugat anhidridă Boc (173.6g, 0.80mol) şi DMAP (8.8 g, 0.0723 mol). Amestecul de reacţie a fost agitat la 20°C pentru 20 ore. CSS (PE/EA, 2:1) a arătat că materialul iniţial s-a consumat complet. Amestecul de reacţie a fost filtrat şi spălat cu DCM (4x3000ml). S-a adăugat H2O (2000 mL) şi straturile au fost separate. Stratul organic a fost spălat cu soluţie de sare de bucătărie, uscat pe Na2SO4 anhidru şi evaporat la presiune redusă, obţinându-se produsul crud. Compusul crud a fost spălat cu eter de petrol (4000mL) şi agitat pentru 1.0 oră. Filtrarea şi evaporarea în vacuum a oferit metil 5-((terţ-butoxicarbonil)amino) picolinat (750 g din 550 g de metil 5-aminopicolinat, 82.3%) ca un solid alb pentru etapa următoare fără purificare ulterioară. LC/MS (M+H) = 253.1.
Etapa 3. terţ-Butil (6-(hidroximetil)piridin-3-il)carbamat. LAH pulbere (36 g, 0.96mol) a fost suspendată în THF anhidru (1000 mL) în atmosferă de N2 şi răcită la 0°C. La amestec s-a adăugat compusul 3 (150g, 0.60mol) în THF anhidru (1000 mL) lent la 0°C. Amestecul de reacţie a fost încălzit gradual la temperatura camerei şi agitat pentru 12 ore. CSS(PE/EA, 1:1) a arătat că reacţia a fost completă, şi reacţia a fost diluată cu picătura prin adiţia de THF-apă (9:1, 400 mL) urmată de 90 mL NaOH apos de 15%şi 50 mL de apă la 0°C, agitată pentru 0.5 oră la temperatura camerei, şi filtrată printr-un filtru de Celite®, şi apoi spălată cu THF (4 x 1000 mL). Filtratul a fost concentrat la presiune redusă, obţinându-se produsul crud care a fost purificat prin cromatografie pe coloană pe silica gel prin eluţie cu PE/EA (2:1~1:2). Fracţia dorită a fost concentrată, obţinându-se terţ-butil (6-(hidroximetil)piridin-3-il)carbamat (450 g, 67%) ca un solid alb. 1H RMN (400 MHz, DMSO-d6) δ 9.58 - 9.40 (m, 1H), 8.59 - 8.45 (m, 1H), 7.95 - 7.78 (m, 1H), 7.42 - 7.22 (m, 1H), 5.42 - 5.21 (m, 1H), 4.58 - 4.40 (m, 2H), 1.48 (s, 9H).
Etapa 4. terţ-Butil (6-(hidroximetil)piperidin-3-il)carbamat. La o soluţie de terţ-butil (6-(hidroximetil)piridin-3-il)carbamat (30 g, 0.134mol) în EtOH (300ml) şi HOAc (20 mL) s-a adăugat PtO2 (3.0g, 0.0223mol) sub N2. Amestecul a fost hidrogenat la 65°C/55 psi de H2 pentru 72 ore. Amestecul a fost filtrat printr-un filtru de Celite® şi rămăşiţa de pe filtru a fost spălată cu EtOH (3x2000ml). Filtratul a fost concentrat la presiune redusă pentru a elimina EtOH şi HOAc. NaHCO3 apos saturat s-a adăugat pentru a ajusta pH la 6~7 şi stratul apos a fost extras cu EtOAc (3 x 2000 mL). Stratul organic combinat a fost spălat cu soluţie de sare de bucătărie, uscat pe Na2SO4 şi concentrat până la uscat, obţinându-se produsul crud, care a fost triturat cu PE/EA (1:1) pentru 2 ore şi filtrat, obţinându-se terţ-butil (6-(hidroximetil)piridin-3-il)carbamat recuperat (90g, 50%) ca un solid alb. Stratul apos a fost evaporat pentru a elimina marea parte a apei, obţinându-se un amestec de terţ-butil (6-(hidroximetil)piperidin-3-il)carbamat (90g, 50%) în NaHCO3 apos, care au fost direct folosite pentru etapa următoare fără purificare ulterioară. LC/MS (M+H) = 231.2.
Etapa 5. Benzil 5-((terţ-butoxicarbonil)amino)-2-(hidroximetil)piperidin-1-carboxilat. La soluţia agitată de terţ-butil (6-(hidroximetil)piperidin-3-il)carbamat (45 g, 0.20 mol) în THF (600 mL) şi H2O (300 mL) s-a adăugat NaHCO3 (33.6 g, 0.40mol). La acest amestec s-a adăugat Cbz-Cl (41g, 0.24mol) cu picătura la 0°C şi amestecul rezultat a fost lăsat să se încălzească până la temperatura camerei şi agitat pentru 12 ore. Controlul CSS (5% MeOH în DCM) a arătat că materialul iniţial s-a consumat complet. Volatilele au fost înlăturate la presiune redusă, apă (500 mL) s-a adăugat, şi amestecul apos a fost extras cu EtOAc (2x600 mL). Straturile organice combinate au fost spălate cu soluţie de sare de bucătărie, uscate pe Na2SO4 şi concentrate până la uscat, obţinându-se produsul crud, care a fost purificat prin cromatografie pe coloană (silica gel, eluat cu DCM/EA (4:1~2:1), obţinându-se benzil 5-((terţ-butoxicarbonil)amino)-2-(hidroximetil)piperidin-1-carboxilat (90 g ,63%) ca o gumă. 1H RMN (400 MHz, DMSO-d6) δ 7.37 (s, 5H), 7.05 - 6.76 (m, 1H), 5.20 - 4.99 (m, 2H), 4.89 - 4.67 (m, 1H), 4.24 - 3.92 (m, 2H), 3.62 - 3.40 (m, 2H), 3.34-2.88 (m, 1H), 2.18 - 1.62 (m, 2H), 1.55 - 1.13 (m, 12 H).
Etapa 6. (2R,5R)-Benzil 5-((2-cloro-7-tozil-7H-pirolo[2,3-d]pirimidin-4-il)amino)-2-(hidroximetil) piperidin-1-carboxilat. Într-un balon cu fundul rotund s-a adăugat 2,4-dicloro-7-tozil-7H-pirolo[2,3-d]pirimidină (6.03 g, 17.6 mmol), DIPEA (6.8 mL, 2.2 echiv.), benzil 5-((terţ-butoxicarbonil)amino)-2-(hidroximetil)piperidin-1-carboxilat (5.6 g, 1.0 echiv.) şi n-butanol (50 mL). Amestecul de reacţie a fost încălzit la 50 oC peste noapte. Amestecul de reacţie a fost turnat în etil acetat/apă şi straturile au fost separatee. Stratul apos a fost extras (2 x EtOAc). Extractele organice au fost colectate, spălate cu soluţie de sare de bucătărie, uscate (Na2SO4) şi solventul înlăturat, obţinându-se un ulei, care după cromatografie (silica gel, etil acetat/heptan) a format două picuri cu masa echivalentă. Pic 1 = 2.5 g (material trans); Pic 2 = 3.3 g (material cis): Picul 1 (trans): (2S,5R)-benzil 2-(hidroximetil)-5-((7-tozil-7H-pirolo[2,3-d]pirimidin-4-il)amino)piperidin-1-carboxilat. LC/MS (M+H) 570.1. 1H RMN (400 MHz, MeOH-d4) δ ppm 1.63 - 1.81 (m, 2 H) 1.99 - 2.18 (m, 2 H) 2.43 (s, 3 H) 3.19 (d, J=12.49 Hz, 1 H) 3.65 - 3.82 (m, 2 H) 4.16 - 4.48 (m, 4 H) 6.85 (d, J=3.90 Hz, 1 H) 6.90 - 7.20 (m, 5 H) 7.29 - 7.44 (m, 2 H) 7.50 (d, J=3.90 Hz, 1 H) 8.06 (d, J=8.20 Hz, 2 H)
Picul 2 (cis): (2R,5R)-benzil 5-((2-cloro-7-tozil-7H-pirolo[2,3-d]pirimidin-4-il)amino)-2-(hidroximetil)piperidin-1-carboxilat. LC/MS (M+H) 570.1. 1H RMN (400 MHz, MeOH-d4) δ 1.63 - 2.02 (m, 4 H) 2.42 (s, 3 H) 2.71 - 2.84 (m, 1 H) 3.61 - 3.81 (m, 3 H) 4.30 - 4.41 (m, 2 H) 5.08 - 5.23 (m, 2 H) 6.74 (d, J=3.90 Hz, 1 H) 7.26 - 7.44 (m, 7 H) 7.49 (s.l., 1 H) 8.03 (d, J=8.20 Hz, 2 H).
Etapa 7. (2R,5R)-Benzil 5-((2-cloro-7-tozil-7H-pirolo[2,3-d]pirimidin-4-il)amino)-2-(hidroximetil) piperidin-1-carboxilat şi (2S,5S)-benzil 5-((2-cloro-7-tozil-7H-pirolo[2,3-d]pirimidin-4-il)amino)-2-(hidroximetil)piperidin-1-carboxilat. cis-(2R,5R)-Benzil 5-((2-cloro-7-tozil-7H-pirolo[2,3-d]pirimidin-4-il)amino)-2-(hidroximetil)piperidin-1-carboxilatul racemic (3.31 g) a fost separat prin SFC chirală - Chiral (Lux Cellulose-3 250 mm x 21.2 mm, 5 µm, CO2/MeOH, 80 mL/min), obţinându-se două picuri, stereochimia absolută atribuită arbitrar: pic 1 (1.5 g) (2R,5R)-benzil 5-((2-cloro-7-tozil-7H-pirolo[2,3-d]pirimidin-4-il)amino)-2-(hidroximetil)piperidin-1-carboxilat. OR α[D] 20 = -0.10 (c = 0.5, MeOH). Pic 2 (1.5 g) (2S,5S)-benzil 5-((2-cloro-7-tozil-7H-pirolo[2,3-d]pirimidin-4-il)amino)-2-(hidroximetil)piperidin-1-carboxilat. OR α [D] 20 = +0.12 (c = 0.5, MeOH).
Etapa 8. ((2R,5R)-5-((2-Cloro-7-tozil-7H-pirolo[2,3-d]pirimidin-4-il)amino)piperidin-2-il)metanol. Într-o sticlă de hidrogenare Parr s-a adăugat (2R,5R)-benzil 5-((2-cloro-7-tozil-7H-pirolo[2,3-d]pirimidin-4-il)amino)-2-(hidroximetil)piperidin-1-carboxilat (în 100 mL de EtOH) şi Pd(OH)2 (1.2 g). Reacţia a fost agitată într-un aparat de agitat de tip Parr la 20 psi de H2 pentru 4 ore la temperatura camerei. Amestecul de reacţie a fost apoi filtrat printr-un filtru de Celite® şi solventul înlăturat în vacuum, obţinându-se ((2R,5R)-5-((2-cloro-7-tozil-7H-pirolo[2,3-d]pirimidin-4-il)amino)piperidin-2-il)metanol (1.73 g, 91%). LC/MS (M+H) = 436.1. 1H RMN (400 MHz, MeOH-d4) δ 1.33 - 1.65 (m, 2 H) 1.84 (dd, J=13.07, 2.93 Hz, 1 H) 2.13 (d, J=12.10 Hz, 1 H) 2.46 (m, 3 H) 2.52 (t, J=11.32 Hz, 1 H) 2.66 - 2.80 (m, 1 H) 3.39 - 3.64 (m, 3 H) 4.21-4.26 (m, 1 H) 6.76 (d, J=3.90 Hz, 1 H) 7.33 - 7.44 (m, 2 H) 7.49 (d, J=3.90 Hz, 1 H) 8.02 (d, J=8.20 Hz, 2 H).
Etapa 9. ((2R,5R)-5-((2-Cloro-7H-pirolo[2,3-d]pirimidin-4-il)amino)piperidin-2-il)metanol. Într-un balon cu fundul rotund ce conţine (2R,5R)-5-((2-cloro-7-tozil-7H-pirolo[2,3-d]pirimidin-4-il)amino)piperidin-2-il)metanol (1.1 g, 2.52 mmol) s-a adăugat MeOH (10 mL) şi K2CO3 (767 mg, 2.2 echiv.). Reacţia a fost agitată la temperatura camerei peste noapte şi apoi turnată în apă. Amestecul apos a fost extras cu n-BuOH. Extractele organice fost uscat (Na2SO4) şi solventul înlăturat, obţinându-se produsul crud, care a fost purificat prin cromatografie (silica gel, DCM/MeOH (10:1, MeOH:NH4OH), obţinându-se produsul dorit (610 mg, 86%). LC/MS (M+H) 282.1. 1H RMN (400 MHz, MeOH-d4) δ 1.19 - 1.67 (m, 2 H) 1.84 (dd, J=13.07, 2.93 Hz, 1 H) 2.18 (d, J=12.88 Hz, 1 H) 2.67 (dd, J=7.22, 4.10 Hz, 1 H) 3.40 - 3.61 (m, 3 H) 3.94 - 4.09 (m, 1 H) 4.26 (t, J=11.32 Hz, 1 H) 6.58 (d, J=3.51 Hz, 1 H) 6.95 - 7.06 (m, 1 H).
Etapa 10. ((2R,5R)-5-((7H-Pirolo[2,3-d]pirimidin-4-il)amino)piperidin-2-il)metanol. Într-un balon cu fundul rotund ce conţine (2R,5R)-5-((2-cloro-7H-pirolo[2,3-d]pirimidin-4-il)amino)piperidin-2-il)metanol (202 mg, 0.72 mmol) în etanol (20 mL) s-a adăugat 10% Pd/C (100 mg) şi formiat de amoniu (233 mg, 5 echiv.). Amestecul de reacţie a fost încălzit la reflux peste noapte şi apoi filtrat printr-un filtru de Celite®. Solventul a fost înlăturat în vacuum, obţinându-se ((2R,5R)-5-((7H-pirolo[2,3-d]pirimidin-4-il)amino)piperidin-2-il)metanol (110 mg, 62%). LC/MS (M+H) 248.1. 1H RMN (400 MHz, MeOH-d4) δ 1.80 - 2.24 (m, 4 H) 3.35-3.39 (m, 2 H) 3.66 - 3.89 (m, 3 H) 4.49 (t, J=4.10 Hz, 1 H) 6.70 (d, J=3.51 Hz, 1 H) 7.15 (d, J=3.51 Hz, 1 H) 8.11 - 8.28 (m, 1 H).
Etapa 11. 1-((2R,5R)-5-((7H-Pirolo[2,3-d]pirimidin-4-il)amino)-2-(hidroximetil)piperidin-1-il)prop-2-en-1-ona. La o soluţie de ((2R,5R)-5-((7H-pirolo[2,3-d]pirimidin-4-il)amino)piperidin-2-il)metanol (172 mg, 0.69 mmol) în DCM/CHCl3/CF3CH2OH (3:1:0.5 mL) s-a adăugat TEA (0.19 mL, 2.0 echiv.). Amestecul de reacţie a fost răcit la 0 oC. După 30 min, clorură de acrilolil (în DCM, 1 mL) s-a adăugat cu picătura. După 2 ore, amestecul de reacţie a fost turnat în apă/DCM şi straturile au fost separatee. Stratul organic a fost colectat, uscat (Na2SO4) şi solventul înlăturat, obţinându-se produsul crud (224 mg). O porţie din produsul crud (50 mg) a fost purificată prin RP-HPLC, obţinându-se 1-((2R,5R)-5-((7H-pirolo[2,3-d]pirimidin-4-il)amino)-2-(hidroximetil)piperidin-1-il)prop-2-en-1-ona (4.4 mg). LC/MS (M+H) 302.2. 1H RMN (400 MHz, MeOH-d4) δ ppm 1.72 - 2.22 (m, 4 H) 2.81 - 2.99 (m, 1 H) 3.65 - 3.85 (m, 2 H) 3.88 - 4.17 (m, 2 H) 4.25 - 4.45 (m, 1 H) 5.80 (d, J=12.10 Hz, 1 H) 6.26 (d, J=16.78 Hz, 1 H) 6.80 - 6.99 (m, 2 H) 7.39 (s.l., 1 H) 8.21 - 8.40 (m, 1 H).
Exemplul 8: 1-((3aS,7aS)-1-(7H-pirolo[2,3-d]pirimidin-4-il)hexahidro-1H-pirolo[2,3-c]piridin-6(2H)-il)prop-2-en-1-ona.
Etapa 1. terţ-Butil 1H-pirolo[2,3-c]piridin-1-carboxilat. La o soluţie de 1H-pirolo[2,3-c]piridină (250 g, 2.12 mol) în CH3CN (2L) s-a adăugat K2CO3 (584 g, 4.23 mol) şi DMAP (12.9 g, 0.11 mol). După 10 min, (Boc)2O (508.7 g, 2.33 mol) s-a adăugat într-un interval de 40 min. După adiţie, amestecul format a fost agitat la temperatura camerei pentru 3 ore. CSS (eter de petrol: etil acetat, 1:1) a indicat că materialul iniţial s-a consumat complet. Amestecul a fost filtrat, şi filtratul a fost evaporat până la uscat, şi apoi împărţit între EtOAc (4 L) şi apă (2 L). Stratul organic a fost spălat cu soluţie de sare de bucătărie (1 L), uscat pe Na2SO4 şi concentrat, obţinându-se terţ-butil 1H-pirolo[2,3-c]piridin-1-carboxilat (830 g, 90%) ca un solid alb. 1H RMN (400 MHz, CDCl3) δ 9.3 (s.l, 1 H) 8.32 (d, 1 H), 7.65 (s.l, 1 H), 7.41-7.39 (m, 1 H), 6.50 (d, 1 H), 1.62 (s, 9 H).
Etapa 2. (3aS,7aR)-terţ-Butil octahidro-1H-pirolo[2,3-c]piridin-1-carboxilat. Într-o sticlă de hidrogenare uscată, s-a adăugat PtO2 (13 g) în atmosferă de Ar. O soluţie de terţ-butil 1H-pirolo[2,3-c]piridin-1-carboxilat (135 g, 0.62 mol) în EtOH (3 L) s-a adăugat şi amestecul format a fost hidrogenat la 50 psi de H2 la 80 oC pentru 48 ore. CSS (eter de petrol/EtOAc, 1:1) a arătat că materialul iniţial s-a consumat complet. Amestecul de reacţie a fost filtrat, şi filtratul a fost concentrat, obţinându-se (3aS,7aR)-terţ-butil octahidro-1H-pirolo[2,3-c]piridin-1-carboxilat (810 g, 96.4%) ca un ulei incolor. 1H RMN (400 MHz, MeOH-d4) δ 1.27 - 1.43 (m, 9 H) 1.49 - 1.95 (m, 4 H) 2.18 - 2.48 (m, 2 H) 2.53 - 2.77 (m, 2 H) 3.09 (d, J=5.02 Hz, 1 H) 3.19 - 3.42 (m, 2 H) 3.62 (s.l., 1 H).
Etapa 3. (3aR,7aR)-Benzil hexahidro-1H-pirolo[2,3-c]piridin-6(2H)-carboxilat. La soluţia agitată de (3aS,7aR)-terţ-butil octahidro-1H-pirolo[2,3-c]piridin-1-carboxilat (200 g, 0.885 mol) şi DIPEA (251 g, 1.95 mol) în DCM (2L) la 0 oC s-a adăugat cu picătura Cbz-Cl (181 g, 1.06 mol) într-un interval de 45 min. După adiţie, amestecul format a fost agitat la temperatura camerei pentru 16 ore. CSS (DCM/MeOH, 10:1) a arătat că materialul iniţial s-a consumat complet. Amestecul de reacţie a fost evaporat până la uscat, şi apoi împărţit între EtOAc (8L) şi apă (3 L); stratul organic a fost spălat cu apă (3 L) şi soluţie de sare de bucătărie (3 L), uscat pe Na2SO4 anhidru şi concentrate, obţinându-se (3aS,7aR)-terţ-butil octahidro-1H-pirolo[2,3-c]piridin-1-carboxilat (1147 g, 90%) ca un ulei incolor. 1H RMN (400 MHz, CDCl3) δ 1.15 - 1.48 (m, 9 H) 1.51 - 1.65 (m, 1 H) 1.68 - 1.90 (m, 2 H) 2.32 (s.l., 1 H) 2.72 (t, J=11.04 Hz, 1 H) 2.97 (s.l., 1 H) 3.13 - 3.56 (m, 3 H) 3.73 (s, 2 H) 3.85 - 4.28 (m, 1 H) 4.91 - 5.14 (m, 2 H) 7.12 - 7.38 (m, 5 H).
Etapa 4, 5 şi 6. (3aR,7aR)-Benzil hexahidro-1H-pirolo[2,3-c]piridin-6(2H)-carboxilat şi (3aS,7aS)-benzil hexahidro-1H-pirolo[2,3-c]piridin-6(2H)-carboxilat. La o soluţia de (3aS,7aR)-terţ-butil octahidro-1H-pirolo[2,3-c]piridin-1-carboxilat (280 g, 0.68 mol) în DCM (600 mL) agitată la 0 oC s-a adăugat cu picătura HCl de 4M în dioxan (2.5 L) într-un interval de 1 oră. Amestecul de reacţie a fost agitat la temperatura camerei pentru 15 ore. CSS (eter de petrol/EtOAc, 2:1) a arătat că materialul iniţial s-a consumat complet. Amestecul de reacţie a fost evaporat până la uscat, şi apoi împărţit între MTBE (6L) şi apă H2O (4 L), faza apoasă a fost apoi alcalinizată la pH 9~10 şi extrasă cu DCM (3 L x 4). Straturile organice combinate au fost concentrate, obţinându-se rac-(3aR,7aR)-benzil hexahidro-1H-pirolo[2,3-c]piridin-6(2H)-carboxilat (687 g, 85%), care a fost separat prin SFC, obţinându-se (3aS,7aS)-benzil hexahidro-1H-pirolo[2,3-c]piridin-6(2H)-carboxilat (280 g, 42.2%) şi (3aR,7aR)-benzil hexahidro-1H-pirolo[2,3-c]piridin-6(2H)-carboxilat (270, 39.3%) ca un ulei galben. (Picul 1 a fost (3aR,7aR)-benzil hexahidro-1H-pirolo[2,3-c]piridin-6(2H)-carboxilat, T.A. = 9.81; picul 2 a fost (3aS,7aS)-benzil hexahidro-1H-pirolo[2,3-c]piridin-6(2H)-carboxilat, T.A. = 10.63). 1H RMN (400 MHz, CDCl3) δ 1.28 - 1.63 (m, 3 H) 1.68 - 1.90 (m, 2 H) 1.97 - 2.09 (m, 1 H) 2.71 - 3.19 (m, 4 H) 3.26 - 3.43 (m, 1 H) 3.55 - 3.77 (m, 2 H) 5.02 (s.l., 2 H) 7.10 - 7.35 (m, 5 H). Condiţiile de separare: Instrument: SFC 350; Coloană: AS 250mm x 50mm,10 µm; Faza mobilă: A: CO2 supercritic, B: EtOH (0.05%DEA) , A:B =65:35 la 240 mL/min; Temp coloanei: 38 oC; Presiunea injectorului: 100Bar; Temp injectorului: 60 oC; Temp evaporator: 20 oC; Temp condensator: 25 oC; Lungimea de undă: 220 nm.
Etapa 7. (3aS,7aS)-Benzil 1-(2-cloro-7H-pirolo[2,3-d]pirimidin-4-il)hexahidro-1H-pirolo[2,3-c]piridin-6(2H)-carboxilat. Un amestec de (3aS,7aS)-benzil hexahidro-1H-pirolo[2,3-c]piridin-6(2H)-carboxilat, picul 2 (135 g, 0.52 mol), DIPEA (268 g, 2.1 mol) şi 2,4-dicloro-7H-pirolo[2,3-d]pirimidin (88.7 g, 0.47 mol) în n-BuOH (1L) a fost încălzit la 80 oC pentru 3 ore, CSS (eter de petrol/eter, 2:1) a arătat 2,4-dicloro-7H-pirolo[2,3-d]pirimidin s-a consumat complet. Amestecul de reacţie a fost răcit la temperatura camerei şi evaporat până la uscat la pompa cu ulei la 45 oC. Reziduul a fost împărţit între DCM (2L) şi apă (1.5 L); stratul organic a fost spălat cu apă (1 L) şi soluţie de sare de bucătărie (1 L), uscat pe Na2SO4 şi concentrat, obţinându-se (3aS,7aS)-benzil 1-(2-cloro-7H-pirolo[2,3-d]pirimidin-4-il)hexahidro-1H-pirolo[2,3-c]piridin-6(2H)-carboxilat (310 g, 80%) ca un solid galben. 1H RMN (400 MHz, DMSO-d6) δ 1.58 - 2.35 (m, 5 H) 2.90 - 3.28 (m, 2 H) 3.58 - 4.07 (m, 3 H) 4.35 (s.l., 2 H) 5.16 (s.l., 2 H) 6.46 - 6.85 (m, 1 H) 7.12 - 7.57 (m, 6 H) 11.87 (s.l., 1 H).
Etapa 8. 4-((3aR,7aS)-Octahidro-1H-pirolo[2,3-c]piridin-1-il)-7H-pirolo[2,3-d]pirimidina. Într-o sticlă de hidrogenare uscată de tip Parr, s-a adăugat Pd/C (12 g) în atmosferă de Ar. Apoi o soluţie de (3aS,7aS)-benzil 1-(2-cloro-7H-pirolo[2,3-d]pirimidin-4-il)hexahidro-1H-pirolo[2,3-c]piridin-6(2H)-carboxilat (62 g, 0.15 mol) în EtOH (1.2 L) s-a adăugat şi amestecul format a fost hidrogenat sub 50 psi de H2 la 65 oC pentru 48 ore, CSS (Eter de petrol/EtOAc, 1:1) a arătat că materialul iniţial s-a consumat complet; amestecul de reacţie a fost filtrat şi rămăşiţa de pe filtru a fost spălat cu MeOH cald şi apă (v/v 1:1, 500 mLx2); filtratul combinat a fost evaporat, obţinându-se 4-((3aR,7aS)-octahidro-1H-pirolo[2,3-c]piridin-1-il)-7H-pirolo[2,3-d]pirimidin (190 g, 90%) ca un solid alb.
Etapa 9. 1-((3aS,7aS)-1-(7H-Pirolo[2,3-d]pirimidin-4-il)hexahidro-1H-pirolo[2,3-c]piridin-6(2H)-il)prop-2-en-1-ona. La o soluţie de 4-((3aR,7aS)-octahidro-1H-pirolo[2,3-c]piridin-1-il)-7H-pirolo[2,3-d]pirimidină (150 g, 0.54 mol) în NaHCO3 apos (150 g, 1.79 mol) în H2O (1.5 L) la 0 oC s-a adăugat atent cu picătura o soluţie de clorură de acrilolil (53.3 g, 0.59 mol) în MeCN (150 mL). După adiţie, amestecul format a fost agitat la temperatura camerei pentru 2 ore. CSS (DCM/MeOH, 5:1) a arătat că 4-((3aR,7aS)-octahidro-1H-pirolo[2,3-c]piridin-1-il)-7H-pirolo[2,3-d]pirimidina s-a consumat complet. Amestecul de reacţie a fost extras cu DCM (500 mL x 4) şi straturile organice combinate au fost concentrate, obţinându-se produsul crud, care a fost purificat prin cromatografie pe coloană, obţinându-se 1-((3aS,7aS)-1-(7H-pirolo[2,3-d]pirimidin-4-il)hexahidro-1H-pirolo[2,3-c]piridin-6(2H)-il)prop-2-en-1-ona (130 g, 81%) ca un solid alb. 1H RMN (400 MHz, DMSO-d6): δ 11.58 (s, 1H) 8.09-8.07 (d, J=9.2Hz, 1H) 7.115(s, 1H), 6.82-6.78 (m, 1H), 6.51 (m, 1H), 6.05-6.01 (m, 1H), 5.69-5.85 (m, 1H), 4.69-4.68 (m, 0.5 H), 4.27 (s, 1H), 3.90-3.74 (m, 3H), 3.13-3.24 (m, 2H), 2.74-2.71 (m, 0.5 H), 2.19-1.74 (m, 4.5 H).
Exemplul 9: 1-((2S,5R)-5-((7H-pirolo[2,3-d]pirimidin-4-il)amino)-2-etilpiperidin-1-il)prop-2-en-1-ona. Racemicul 5-((terţ-butoxicarbonil)amino)-2-etilpiperidin-1-carboxilat a fost pregătit, folosind un proces similar cu cel pentru intermediatul metil. Intermediatul racemic conţinea izomerii cis- în calitate de component major aşa cum a fost în cazul intermediatului metil. Amestecul racemic a fost separat în patru izomeri optic puri prin SFC chirală, şi doi izomeri cis- au fost obţinuţi ca picuri 3 şi 4. Condiţii de separare SFC preparativ: Coloană: Chiralcel OJ-H 30×250mm; Faza mobilă: 95/5 CO2/metanol; Flux: 120mL/min; Lungimea de undă: 210nm; Condiţii SFC analitică: Coloană: Chiralcel OJ-H 4.6×25mm; Faza mobilă: 5-60% CO2/metanol; Flux: 3 mL/min; Lungimea de undă: 210 nm.
Prepararea analogilor finali a fost realizată folosind benzil 5-((terţ-butoxicarbonil)amino)-2-etilpiperidin-1-carboxilat enantiomeric pur urmând protocoale similare cu cele ale altor analogi (vezi Exemplul 5). Deci 1-((2S,5R)-5-((7H-pirolo[2,3-d]pirimidin-4-il)amino)-2-etilpiperidin-1-il)prop-2-en-1-ona a fost pregătită din picul 3 al separării chirale a racemicului 5-((terţ-butoxicarbonil)amino)-2-etilpiperidin-1-carboxilatului. 1H RMN (400 MHz, DMSO-d6) δ 11.51 (s.l., 1H), 8.11 (d, J=13.6 Hz, 1H), 7.26 (dd, J=6.6, 21.4 Hz, 1H), 7.08 (s.l., 1H), 6.9 - 6.7 (m, 1H), 6.53 (s, 1H), 6.10 (d, J=16.8 Hz, 1H), 5.7 - 5.6 (m, 1H), 4.57 (s.l., 1H), 4.07 (m, 2H), 2.90 (t, J=12.1 Hz, 1H), 1.92 - 1.5 (m, 6H), 0.81 (m, 3H). CLSM (acid, 3 min run): T.A. 0.76 min. LC/MS (M+H) = 300.25.
Exemplul 10: 1-((3R,5R)-3-((7H-pirolo[2,3-d]pirimidin-4-il)amino)-5-fluoropiperidin-1-il)prop-2-en-1-ona
Etapa 1. N-((3R,5R)-1-Benzil-5-fluoropiperidin-3-il)-2-cloro-7H-pirolo[2,3-d]pirimidin-4-amina. Un amestec de (3R,5R)-1-benzil-5-fluoropiperidin-3-amină (preparată precum este descris în Eur. J. Org. Chem. 2012, 10, 2023 şi Org. Lett. 2011, 13, 4442) (500 mg, 2.4 mmol), DIPEA (1.55 g, 12 mmol) şi 2,4-dicloro-7H-pirolo[2,3-d]pirimidina (495 mg, 2.64 mmol) în n-BuOH (35 mL) au fost încălzite la 130-140 oC peste noapte. CL-SM a arătat că reacţia s-a terminat. CSS (PE/EtOAc, 1:1) a arătat că materialul iniţial s-a consumat complet şi produsul dorit s-a format. Amestecul de reacţie a fost răcit la temperatura camerei şi evaporat până la uscat în vacuum la 45 oC. Reziduul a fost tratat cu apă (20 mL) şi extras cu EtOAc (30 mL×2). Straturile organice combinate au fost spălate cu soluţie de sare de bucătărie, uscate pe Na2SO4 şi concentrate, obţinându-se produsul crud, care a fost purificat prin cromatografie, obţinându-se N-((3R,5R)-1-benzil-5-fluoropiperidin-3-il)-2-cloro-7H-pirolo[2,3-d]pirimidin-4-amina (760 mg, 88.0 %) ca un ulei. LC/MS (M+H) 360.2.
Etapa 2. N-((3R,5R)-5-Fluoropiperidin-3-il)-7H-pirolo[2,3-d]pirimidin-4-amina. Într-o sticlă de hidrogenare uscată de tip Parr, s-a adăugat Pd/C de 10% uscat (160 mg) în atmosferă de Ar urmat de o soluţie de N-((3R,5R)-1-benzil-5-fluoropiperidin-3-il)-2-cloro-7H-pirolo[2,3-d]pirimidin-4-amină (940 mg, 2.61 mmol) în MeOH (30 mL) şi THF (6 mL). Amestecul format a fost hidrogenat la 50 psi de H2 la 35 oC pentru 72 ore. CL-SM a arătat că marea parte a materialului iniţial s-a consumat complet şi produsul dorit s-a format. Soluţia reactantă a fost filtrată printr-un filtru de Celite®, şi rămăşiţa de pe filtru a fost spălată cu MeOH trei ori. Filtratul combinat a fost concentrat, obţinându-se N-((3R,5R)-5-fluoropiperidin-3-il)-7H-pirolo[2,3-d]pirimidin-4-amina (600 mg, 97.5%) ca un solid alb. 1H RMN (400 MHz, DMSO-d6) δ 11.61 (s.l., 1H), 9.50 (s.l., 1H), 8.22 - 8.11 (m, 1H), 7.60 (d, J=7.8 Hz, 1H), 7.23 - 7.03 (m, 1H), 6.61 (d, J=1.8 Hz, 1H), 5.32 - 5.13 (m, 1H), 4.80 - 4.64 (m, 1H), 3.32 - 3.24 (m, 1H), 3.22 - 3.12 (m, 1H), 2.84 (t, J=11.5 Hz, 1H), 2.32 (s.l., 1H), 2.05 - 1.85 (m, 1H), 1.37 - 0.82 (m, 1H).
Etapa 3. 1-((3R,5R)-3-((7H-Pirolo[2,3-d]pirimidin-4-il)amino)-5-fluoropiperidin-1-il)prop-2-en-1-ona. La soluţia agitată de N-((3R,5R)-5-fluoropiperidin-3-il)-7H-pirolo[2,3-d]pirimidin-4-amină (200 mg, 0.85 mmol) în THF (12 mL) şi soluţia aposă de NaHCO3 (12 mL) la 0 oC s-a adăugat acril-Cl (85 mg, 0.93 mmol) cu picătura. Amestecul format a fost agitat la 0 oC pentru 2 ore. CSS (DCM/MeOH, 10:1) a arătat că materialul iniţial s-a consumat complet. Amestecul de reacţie a fost diluat cu H2O (20 mL) şi extras cu EtOAc (30 mL×2); stratul organic combinat a fost spălat cu soluţie de sare de bucătărie, uscat pe Na2SO4 şi concentrat, obţinându-se produsul crud, care a fost în continuare purificat pe coloana cromatografia cu silica gel (MeOH: DCM, 0-8%), obţinându-se 1-((3R,5R)-3-((7H-pirolo[2,3-d]pirimidin-4-il)amino)-5-fluoropiperidin-1-il)prop-2-en-1-ona (130 mg, 53.0%) ca un solid alb. 1H RMN (400 MHz, DMSO-d6) δ 11.55 (s.l., 1H), 8.13 (d, J=18.8 Hz, 1H), 7.41 - 7.27 (m, 1H), 7.10 (s.l., 1H), 6.80 (dd, J=10.5, 16.8 Hz, 1H), 6.55 (s.l., 1H), 6.13 (dd, J=2.3, 16.6 Hz, 1H), 5.70 (d, J=10.3 Hz, 1H), 5.17 - 4.91 (m, 1H), 4.71 - 4.18 (m, 3H), 3.40 (d, J=15.1 Hz, 0.5 H), 3.19 - 2.98 (m, 1H), 2.61 (t, J=11.5 Hz, 0.5 H), 2.29 (d, J=6.0 Hz, 1H), 2.05 - 1.74 (m, 1H).
Exemplul 11: 1-((3R,4S)-3-((7H-pirolo[2,3-d]pirimidin-4-il)amino)-4-metilpiperidin-1-il)prop-2-en-1-ona
Etapa 1. rac-(3R,4S)-terţ-Butil 3-((2-cloro-7H-pirolo[2,3-d]pirimidin-4-il)amino)-4-metilpiperidin-1-carboxilat. La o soluţie de rac-(3R,4S)-terţ-butil 3-amino-4-metilpiperidin-1-carboxilat (preparat precum este descris în WO2011029046) (500 mg, 2.333 mmol) şi 2,4-dicloro-7H-pirolo[2,3-d]pirimidin (483 mg, 2.566 mmol, 1.1 echiv.) în n-BuOH (15 mL) s-a adăugat DIPEA (903 mg, 6.999 mmol, 3.0 echiv.) la temperatura camerei, şi încălzit la 140 oC peste noapte. După ce CLSM a indicat că reacţia a fost completă, amestecul de reacţie a fost concentrat până la uscat în vacuum. Reziduul a fost dizolvat în EtOAc (50 mL) şi diluat cu apă (50 mL). Straturile au fost separate şi stratul apos a fost extras cu EtOAc (50 mL×1), şi straturile organice combinate au fost spălate cu soluţie de sare de bucătărie, uscate pe sulfat de sodiu. Solventul a fost înlăturat la presiune redusă. Reziduul a fost purificat prin cromatografie pe coloană (EtOAc/PE = 8% ~ 50%), obţinându-se rac-(3R,4S)-terţ-butil 3-((2-cloro-7H-pirolo[2,3-d]pirimidin-4-il)amino)-4-metilpiperidin-1-carboxilat (rac-trans, 563 mg, 66 %) ca un solid galben. 1H RMN (400 MHz, CDCl3) δ 11.92 (s.l., 1H), 7.14 (s.l., 1H), 6.46 (s.l., 1H), 4.40 (d, J=9.3 Hz, 1H), 4.08-3.65 (m, 2H), 2.98 - 2.63 (m, 2H), 1.90 - 1.60 (m, 3H), 1.52-1.38 (m, 1H), 1.48 (s, 9H), 1.11 - 1.05 (m, 3H).
Etapa 2. Rac-(3R,4S)-terţ-Butil 3-((7H-pirolo[2,3-d]pirimidin-4-il)amino)-4-metilpiperidin-1-carboxilat. Într-o sticlă de hidrogenare uscată de tip Parr, s-a adăugat Pd/C uscat (100 mg) în atmosferă de N2. O soluţie de rac-(3R,4S)-terţ-butil 3-((2-cloro-7H-pirolo[2,3-d]pirimidin-4-il)amino)-4-metilpiperidin-1-carboxilat (560 mg, 1.531 mmol) în MeOH /THF (30 mL/10 mL) s-a adăugat, şi amestecul format a fost încălzit la 40 oC sub 50 psi de H2 pentru 2 zile. După ce CLSM a arătat că a fost completă, amestecul de reacţie a fost filtrat, şi rămăşiţa de pe filtru a fost spălată cu MeOH. Filtratul combinat a fost evaporat, obţinându-se rac-(3R,4S)-terţ-butil 3-((7H-pirolo[2,3-d]pirimidin-4-il)amino)-4-metilpiperidin-1-carboxilat (520 mg, 93 %) ca un solid galben. LC/MS (M+H) = 332.2.
Etapa 3. Rac-N-((3R,4S)-4-Metilpiperidin-3-il)-7H-pirolo[2,3-d]pirimidin-4-amina. La o soluţie de rac-(3R,4S)-terţ-butil 3-((7H-pirolo[2,3-d]pirimidin-4-il)amino)-4-metilpiperidin-1-carboxilat (520 mg, 1.531 mmol) în DCM (15 mL) la 0 oC s-a adăugat HCl/ dioxan de 4.0 M (15 mL). Amestecul de reacţie a fost lăsat să se încălzească la temperatura camerei şi agitat pentru 3 ore. După ce CLSM a arătat că reacţia a fost completă, amestecul de reacţie a fost concentrat, obţinându-se rac-N-((3R,4S)-4-metilpiperidin-3-il)-7H-pirolo[2,3-d]pirimidin-4-amina (410 mg, 100 %) ca un solid. LC/MS (M+H) = 232.2.
Etapa 4. rac-1-((3R,4S)-3-((7H-Pirolo[2,3-d]pirimidin-4-il)amino)-4-metilpiperidin-1-il)prop-2-en-1-ona.
La o soluţie de rac- N-((3R,4S)-4-metilpiperidin-3-il)-7H-pirolo[2,3-d]pirimidin-4-amină (410 mg, 1.530 mmol) în THF (20 mL) şi NaHCO3 saturat (15 mL) la 0 oC s-a adăugat clorură de acrilolil (152 mg, 1.683 mmol, 1.1 echiv.). Amestecul de reacţie a fost agitat la 0 oC pentru 2 ore. După ce CSS (EtOAc/MeOH, 10:1) a arătat că reacţia a fost completă, amestecul de reacţie a fost diluat cu apă (50 mL), şi extras cu EtOAc (50 mL×2). Straturile organice combinate au fost spălate cu soluţie de sare de bucătărie, uscate pe Na2SO4 şi concentrate. Reziduul a fost purificat prin cromatografie rapidă pe coloană (MeOH/EtOAc, 2%~10%) şi liofilizat, obţinându-se rac-1-((3R,4S)-3-((7H-pirolo[2,3-d]pirimidin-4-il)amino)-4-metilpiperidin-1-il)prop-2-en-1-ona (150 mg, 34 %) ca un solid alb. 1H RMN (400 MHz, DMSO-d6) δ 11.53 (s.l., 1H), 8.08 d,J=15.1 Hz, 1H), 7.32 - 7.20 (m, 1H), 7.08 (s.l., 1H), 6.81 (dt, J=10.5, 17.3 Hz, 1H), 6.59 (s.l., 1H), 6.12 (d, J=14.8 Hz, 1H), 5.69 (d, J=10.3 Hz, 1H), 4.65 - 4.39 (m, 1H), 4.27 - 4.04 (m, 1H), 3.94 - 3.71 (m, 1H), 3.08 - 2.96 (m, 0.5 H), 2.89 - 2.77 (m, 0.5 H), 2.71 - 2.60 (m, 0.5 H), 2.46 - 2.28 (m, 0.5 H), 1.82 (d, J=12.3 Hz, 2H), 1.29 - 1.12 (m, 1H), 0.94 (dd, J=6.0, 12.3 Hz, 3H). CLSM (M+H) = 286.1.
Etapa 5. 1-((3R,4S)-3-((7H-Pirolo[2,3-d]pirimidin-4-il)amino)-4-metilpiperidin-1-il)prop-2-en-1-ona (pic 1) şi 1-((3S,4R)-3-((7H-pirolo[2,3-d]pirimidin-4-il)amino)-4-metilpiperidin-1-il)prop-2-en-1-ona (pic 2). rac-1-((3R,4S)-3-((7H-Pirolo[2,3-d]pirimidin-4-il)amino)-4-metilpiperidin-1-il)prop-2-en-1-ona (120 mg) a fost separată prin SFC chirală (Chiral Pak-AD (250 x 30 mm, 5um), 30% EtOH (0.05% NH3 în H2O) în CO2), obţinându-se o pereche de enantiomeri, (picul 1, 47.8 mg) şi (picul 2, 48.2 mg) ca solide albe, stereochimia absolută atribuită arbitrar.
Picul 1 date: 1H RMN (400 MHz, DMSO-d6) δ 11.53 (s.l., 1H), 8.08 (d, J=15.1 Hz, 1H), 7.32 - 7.20 (m, 1H), 7.08 (s.l., 1H), 6.81 (dt, J=10.5, 17.3 Hz, 1H), 6.59 (s.l., 1H), 6.12 (d, J=14.8 Hz, 1H), 5.69 (d, J=10.3 Hz, 1H), 4.65 - 4.39 (m, 1H), 4.27 - 4.04 (m, 1H), 3.94 - 3.71 (m, 1H), 3.08 - 2.96 (m, 0.5 H), 2.89 - 2.77 (m, 0.5 H), 2.71 - 2.60 (m, 0.5 H), 2.46 - 2.28 (m, 0.5 H), 1.82 (d, J=12.3 Hz, 2H), 1.29 - 1.12 (m, 1H), 0.94 (dd, J=6.0, 12.3 Hz, 3H). CLSM (M+H) = 285.9. Picul 2 date: 1H RMN (400 MHz, DMSO-d6) δ 11.53 (s.l., 1H), 8.08 (d, J=15.1 Hz, 1H), 7.32 - 7.20 (m, 1H), 7.08 (s.l., 1H), 6.81 (dt, J=10.5, 17.3 Hz, 1H), 6.59 (s.l., 1H), 6.12 (d, J=14.8 Hz, 1H), 5.69 (d, J=10.3 Hz, 1H), 4.65 - 4.39 (m, 1H), 4.27 - 4.04 (m, 1H), 3.94 - 3.71 (m, 1H), 3.08 - 2.96 (m, 0.5 H), 2.89 - 2.77 (m, 0.5 H), 2.71 - 2.60 (m, 0.5 H), 2.46 - 2.28 (m, 0.5 H), 1.82 (d, J=12.3 Hz, 2H), 1.29 - 1.12 (m, 1H), 0.94 (dd, J=6.0, 12.3 Hz, 3H). CLSM (M+H) = 285.9.
Exemplul 12: (R)-1-(3-((7H-Pirolo[2,3-d]pirimidin-4-il)amino)piperidin-1-il)prop-2-en-1-ona
Etapa 1. (R)-terţ-Butil 3-((7-tozil-7H-pirolo[2,3-d]pirimidin-4-il)amino)piperidin-1-carboxilat. La soluţia agitată de 4-cloro-7-tozil-7H-pirolo[2,3-d]pirimidină (8.73 g, 28.4 mmol) în n-Butanol (100 mL) s-a adăugat DIPEA (6.0 mL, 1.2 echiv.) şi esterul terţ-butilic al acidului (R)-3-amino piperidin-1-carboxilic (6.82 g, 1.2 echiv.). Amestecul de reacţie a fost încălzit la 70°C peste noapte. Solventul a fost înlăturat la presiune redusă şi produsul crud a fost purificat prin cromatografie pe coloană (100-200 mesh silica gel, 0-3% MeOH în DCM) pentru a obţine (R)-terţ-butil 3-((7-tozil-7H-pirolo[2,3-d]pirimidin-4-il)amino)piperidin-1-carboxilat (5.6 g, 42%). LC/MS (M+H) = 472.2. 1H RMN (400 MHz, CDCl3) δ ppm 1.09 - 1.30 (m, 4 H) 1.33 (s.l., 9 H) 1.49 - 1.94 (m, 2 H) 2.34 (s, 3 H) 3.37 (s.l., 2 H) 3.67 (d, J=12.88 Hz, 1 H) 4.09 - 4.21 (m, 1 H) 6.39 (d, J=4.10 Hz, 1 H) 7.10 - 7.29 (m, 2 H) 7.42 (d, J=4.10 Hz, 1 H) 7.92 - 8.07 (m, 2 H) 8.39 (s, 1 H).
Etapa 2. (R)-terţ-Butil 3-((7H-pirolo[2,3-d]pirimidin-4-il)amino)piperidin-1-carboxilat. La soluţia agitată de (R)-terţ-butil 3-((7-tozil-7H-pirolo[2,3-d]pirimidin-4-il)amino)piperidin-1-carboxilat (29.4 g, 62mmol) în MeOH (96 mL), THF (96 mL) şi apă (96mL) s-a adăugat LiOH·H2O (2.99 g, 125 mmol, 2 echiv.). Amestecul a fost încălzit la 60°C pentru 1 oră. După amestecul de reacţie a fost răcit la temperatura camerei, solventul organic a fost evaporat în vacuum. Amestecul apos a fost acidulat slab şi apoi extras cu etil acetat (4 x 150 mL). Fracţiile organice au fost combinate şi spălate cu soluţie de sare de bucătărie, uscate pe Na2SO4 şi concentrate la presiune redusă. Materialul crud a fost purificat prin cromatografie pe coloană (100-200 mesh silica gel, 0-2% MeOH în DCM), obţinându-se 8.5 g (70%) de (R)-terţ-butil 3-((7H-pirolo[2,3-d]pirimidin-4-il)amino)piperidin-1-carboxilat ca un solid incolor. LC/MS(M+H) 318.2. 1H RMN (400 MHz, CDCl3) δ 1.45 (s.l., 9 H) 1.58 - 1.87 (m, 3 H) 2.04 (dd, J=8.39, 4.10 Hz, 1 H) 3.35 - 3.56 (m, 2 H) 3.75 - 3.91 (m, 2 H) 4.22 - 4.38 (m, 1 H) 5.18 (s.l., 1 H) 6.33 - 6.47 (m, 1 H) 7.11 (d, J=2.34 Hz, 1 H) 8.39 (s, 1 H) 10.19 (s.l., 1 H).
Etapa 3. (R)-N-(Piperidin-3-il)-7H-pirolo[2,3-d]pirimidin-4-amina. La soluţia agitată de (R)-terţ-butil 3-((7H-pirolo[2,3-d]pirimidin-4-il)amino)piperidin-1-carboxilat în dioxan (40 mL) s-a adăugat HCl de 4M în dioxan (60 mL) cu picătura. Reacţia a fost agitată pentru ~1 oră şi apoi diluată cu eter etilic pentru a forma un solid, care a fost filtrat şi colectat. Solidul a fost uscat în vacuum profund, obţinându-se (R)-N-(piperidin-3-il)-7H-pirolo[2,3-d]pirimidin-4-amina sare HCl (4.6 g, 92%). LC/MS (M+H) = 218.2. 1H RMN (400 MHz, D2O) δ 1.70 - 2.31 (m, 4 H) 2.94 - 3.18 (m, 2 H) 3.32 - 3.45 (m, 1 H) 3.64 (dd, J=12.68, 4.10 Hz, 1 H) 4.31 - 4.47 (m, 1 H) 6.78 (d, J=3.51 Hz, 1 H) 7.35 (d, J=3.90 Hz, 1 H) 8.24 - 8.35 (m, 1 H).
Etapa 4. (R)-1-(3-((7H-Pirolo[2,3-d]pirimidin-4-il)amino)piperidin-1-il)prop-2-en-1-ona. Într-un balon cu fundul rotund ce conţine (R)-N-(piperidin-3-il)-7H-pirolo[2,3-d]pirimidin-4-amina sare HCl (1.0 g, 3.44 mmol) s-a adăugat DCM (30 mL), EtOH (3 mL) şi TEA (2.11 mL, 4.4 echiv.). După 30 min, clorura de acrilolil în 20 mL de DCM s-a adăugat cu picătura şi reacţia a fost agitată la t.a. pentru 2 ore. Amestecul a fost turnat în apă şi straturile au fost separate. Stratul organic a fost uscat (Na2SO4) şi solventul înlăturat, obţinându-se produsul crud (~900 mg). Materialul a fost purificat prin cromatografie (silica gel, DCM/MEOH), obţinându-se (R)-1-(3-((7H-pirolo[2,3-d]pirimidin-4-il)amino)piperidin-1-il)prop-2-en-1-ona (310 mg, 33%). LC/MS (M+H) = 272.1. 1H RMN (400 MHz, DMSO-d6) δ 1.40 - 2.12 (m, 3 H) 2.61 - 2.76 (m, 1 H) 2.89 - 3.18 (m, 2 H) 3.92 - 4.22 (m, 2 H) 4.55 (d, J=12.10 Hz, 1 H) 5.47 - 5.75 (m, 1 H) 5.97 - 6.20 (m, 1 H) 6.60 (s.l., 1 H) 6.65 - 6.90 (m, 1 H) 7.00 - 7.13 (m, 1 H) 7.25 (d, J=6.63 Hz, 1 H) 8.12 (d, J=14.44 Hz, 1 H) 11.50 (s.l., 1 H).
Exemplul 13: 1-((2S,5R)-5-((5-(2-Metoxietil)-7H-pirolo[2,3-d]pirimidin-4-il)amino)-2-metilpiperidin-1-il)prop-2-en-1-ona
Etapa 1. (+)-(2S,5R)-Benzil 5-amino-2-metilpiperidin-1-carboxilat şi (-)-(2R,5S)-benzil 5-amino-2-metilpiperidin-1-carboxilat. (2S,5R)-Benzil 5-amino-2-metilpiperidin-1-carboxilat racemic (Exemplul 5, etapa 5, 10 g) a fost purificat prin SFC chirală (cellulose-2; CO2/MeOH-0.2% NH3/EtOH), obţinându-se picul 1: (2R,5S)-benzil 5-amino-2-metilpiperidin-1-carboxilat, [α]d20 = -7.09 (c = 1.1, MeOH). 1H RMN (400 MHz, DMSO-d6) δ 8.37 (s.l., 3H), 7.24 - 7.49 (m, 5H), 5.09 (s, 2H), 4.32 (m, 1H), 4.16 (d, J=8.28Hz, 1H), 3.00 (s.l., 2H), 1.83 (m, 2H), 1.59 (m, 2H), 1.11 (d, J=7.03Hz, 3H). picul 2 : (2S,5R)-benzil 5-amino-2-metilpiperidin-1-carboxilat, [α]d20 = +7.09 (c = 1.1, MeOH). 1H RMN (400 MHz, DMSO-d6) δ 8.37 (s.l., 3H), 7.24 - 7.49 (m, 5H), 5.09 (s, 2H), 4.32 (m, 1H), 4.16 (d, J=8.28Hz, 1H), 3.00 (s.l., 2H), 1.83 (m, 2H), 1.59 (m, 2H), 1.11 (d, J=7.03Hz, 3H).
Etapa 2. (2S,5R)-Benzil 5-((5-(2-metoxietil)-7-tozil-7H-pirolo[2,3-d]pirimidin-4-il)amino)-2-metilpiperidin-1-carboxilat. Un amestec de 4-cloro-5-(2-metoxietil)-7-tozil-7H-pirolo[2,3-d]pirimidină, (+)-(2S,5R)-benzil 5-amino-2-metilpiperidin-1-carboxilat şi bază Hunig în n-BuOH au fost combinate şi încălzite la 90 oC peste noapte. Încălzirea amestecului a fost înltreruptă, iar el concentrat. Reziduul a fost purificat prin CombiFlash® (24 g coloană de aur, 0 la 50% EA în Hept), obţinându-se 264 mg de (2S,5R)-benzil 5-((5-(2-metoxietil)-7-tozil-7H-pirolo[2,3-d]pirimidin-4-il)amino)-2-metilpiperidin-1-carboxilat. LC/MS (M+H) 578.5.
Etapa 3. 5-(2-Metoxietil)-N-((3R,6S)-6-metilpiperidin-3-il)-7-tozil-7H-pirolo[2,3-d]pirimidin-4-amina. Într-o sticlă reactor de tip Parr s-a adăugat (2S,5R)-benzil 5-((5-(2-metoxietil)-7-tozil-7H-pirolo[2,3-d]pirimidin-4-il)amino)-2-metilpiperidin-1-carboxilat (în 10 mL de EtOH) şi Pd(OH)2 (126 mg). Reacţia a fost agitată la 25 psi H2 peste noapte la t.a. Amestecul a fost filtrat prin Celite® şi solventul înlăturat, obţinându-se 190 mg 5-(2-metoxietil)-N-((3R,6S)-6-metilpiperidin-3-il)-7-tozil-7H-pirolo[2,3-d]pirimidin-4-amina ca o spumă albă. LC/MS (M+H): 444.4.
Etapa 4. 1-((2S,5R)-5-((5-(2-Metoxietil)-7-tozil-7H-pirolo[2,3-d]pirimidin-4-il)amino)-2-metilpiperidin-1-il)prop-2-en-1-ona. La o soluţie de 5-(2-metoxietil)-N-((3R,6S)-6-metilpiperidin-3-il)-7-tozil-7H-pirolo[2,3-d]pirimidin-4-amina în chloroform (5 mL) ) s-a adăugat bază Hunig. Soluţia a fost răcită la 0 oC şi s-a adăugat clorură de acrilolil. După 30 min, sfârşitul reacţiei a fost determinat prin LC/MS, şi s-a adăugat NaHCO3. Reacţia a fost agitată pentru 30min. Stratul organic a fost separat şi concentrat. Reziduul a fost purificat prin CombiFlash® (20 la 100 EA în heptan), obţinându-se 210 mg 1-((2S,5R)-5-((5-(2-metoxietil)-7-tozil-7H-pirolo[2,3-d]pirimidin-4-il)amino)-2-metilpiperidin-1-il)prop-2-en-1-ona. LC/MS (M+H): 498.4.
Etapa 5. 1-((2S,5R)-5-((5-(2-Metoxietil)-7H-pirolo[2,3-d]pirimidin-4-il)amino)-2-metilpiperidin-1-il)prop-2-en-1-ona. 1-((2S,5R)-5-((5-(2-Metoxietil)-7-tozil-7H-pirolo[2,3-d]pirimidin-4-il)amino)-2-metilpiperidin-1-il)prop-2-en-1-ona (200 mg) a fost dizolvat[ în 3 mL de THF. O soluţie de TBAF (1 M în THF, 0.804 mL, 2 echiv.) s-a adăugat. Amestecul de reacţie a fost încălzit la 60oC şi agitat peste noapte. Reacţia a fost răcită la t.a. şi diluată cu 10 mL de EtOAc. Soluţia a fost spălată cu NH4Cl (10%), soluţie de sare de bucătărie şi uscată (Na2SO4). Amestecul a fost filtrat şi concentrat. Reziduul a fost purificat prin CombiFlash® (12 g coloană de aur, 0 la 10% MeOH în DCM), obţinându-se 100 mg de 1-((2S,5R)-5-((5-(2-metoxietil)-7H-pirolo[2,3-d]pirimidin-4-il)amino)-2-metilpiperidin-1-il)prop-2-en-1-ona. LC/MS (M+H) = 344.3. 1H RMN (400 MHz, DMSO-d6) δ 8.21 (s, 1H), 7.18 (s.l., 1H), 7.08 (s, 1H), 6.82-6.77 (m. 1H), 6.10-6.07 ( m, 1H) 5.68-5.66 (m, 1H) 3.61-3.57 (m, 2H), 3.30 (s, 3H), 3.05-3.00 (m, 2H), 2.49-2.48 (m, 3H), 1.87-1.56 (m, 5H), 1.22-1.18 (m, 3H).
Exemplul 14: 1-((3R,5S)-3-(7H-Pirolo[2,3-d]pirimidin-4-ilamino)-5-metilpiperidin-1-il)prop-2-en-1-ona (chiral şi rac-cis)
Etapa1: terţ-Butil (5-metilpiridin-3-il)carbamat. O soluţie de 5-metilpiridin-3-amină (20 g, 185 mmol) şi (Boc)2O (44.4 g, 203.5 mmol) în THF (360 mL) a fost agitat la temperatura camerei pentru 5 ore. CSS (PE/ EtOAc, 1:1) a arătat că reacţia s-a terminat. Amestecul de reacţie a fost concentrat, şi triturat cu MTBE, obţinându-se terţ-butil (5-metilpiridin-3-il)carbamat (26.4 g, 69%) ca un solid alb. 1H RMN (400 MHz, CDCl3) δ 8.21 (d, J=2.3 Hz, 1H), 8.15 - 8.10 (m, 1H), 7.88 (s.l., 1H), 6.66 (s.l., 1H), 2.33 (s, 3H), 1.53 (s, 9H).
Etapa 2. rac-cis/trans- terţ-Butil (5-metilpiperidin-3-il)carbamat. Într-o sticlă de hidrogenare uscată, PtO2 (3.0 g) s-a adăugat în atmosferă de N2. O soluţie de compus 2 (26.4 g, 127 mmol) în CH3COOH (300 mL) s-a adăugat, şi amestecul format a fost încălzit la 50 oC sub 55 psi de H2 pentru 5 zile. 1H RMN a arătat marea parte a materialului iniţial s-a consumat. Amestecul de reacţie a fost filtrat şi rămăşiţa de pe filtru a fost spălată cu MeOH. Filtratul combinat a fost evaporat în vacuum profund, obţinându-se rac-cis/trans- terţ-butil (5-metilpiperidin-3-il)carbamat (27.3 g, 100%) ca un ulei galben. LC/MS (M+H) 214.2
Etapa 3. rac-cis/trans-Benzil 3-((terţ-butoxicarbonil)amino)-5-metilpiperidin-1-carboxilat. La o soluţie de rac-cis/trans- terţ-butil (5-metilpiperidin-3-il)carbamat (27.3 g, 127 mmol) în THF (200 mL) şi H2O (100 mL) s-a adăugat NaHCO3 (40.53 g, 482 mmol, 3.8 echiv.) la temperatura camerei, şi s-a agitat la temperatura camerei pentru 1 oră. CbzCl (26 g, 152 mmol, 1.2 echiv.) s-a adăugat cu picătura, şi agitat la temperatura camerei pentru 8 ore. CSS (PE/EtOAc, 2:1) a arătat că reacţia a fost completă. Amestecul de reacţie a fost extras cu EtOAc (200 mL x 3). Straturile organice combinate au fost spălate cu soluţie de sare de bucătărie (100 mL), uscate pe Na2SO4 şi concentrate. Reziduul a fost purificat prin cromatografie pe coloană (PE/EtOAc, 8:1 ~ 4:1), obţinându-se rac-cis/trans - benzil 3-((terţ-butoxicarbonil)amino)-5-metilpiperidin-1-carboxilat (20 g, 45 %, ce conţine puţin alcool benzilic) ca un solid alb. LC/MS (M+H) 348.2.
Etapa 4. rac-cis/trans-Benzil 3-amino-5-metilpiperidin-1-carboxilat. La o soluţie de rac-cis/trans - benzil 3-((terţ-butoxicarbonil)amino)-5-metilpiperidin-1-carboxilat (20 g, 57.4 mmol) în DCM (40 mL) s-a adăugat HCl (g)/dioxan (50 mL, 4M) cu picătura la temperatura camerei, şi agitat la temperatura camerei pentru 6 ore. CLSM a arătat că reacţia a fost completă. Amestecul de reacţie a fost concentrat, şi filtrat, şi apoi triturat cu MTBE, obţinându-se rac-cis/trans-benzil 3-amino-5-metilpiperidin-1-carboxilat (5.8 g, 43%, 0.817 mol HCl) ca un solid sur. 1H RMN (400 MHz, MeOD) δ 7.43 - 7.27 (m, 5H), 5.14 (s, 2H), 4.50 - 4.39 (m, 1H), 4.12 (d, J=10.3 Hz, 1H), 4.04 - 3.90 (m, 1H), 3.74 - 3.43 (m, 1H), 3.23 - 3.10 (m, 1H), 2.82 - 2.59 (m, 1H), 2.40 (s, 1H), 2.26 - 2.05 (m, 1H), 1.92 (d, J=11.3 Hz, 1H), 1.78 - 1.58 (m, 1H), 1.30 (s, 1H), 1.25 - 1.05 (m, 2H), 1.01 - 0.93 (m, 3H). CLSM (M+H) = 248.9.
Etapa 5. rac-cis-(3R,5S)-Benzil 3-((2-cloro-7H-pirolo[2,3-d]pirimidin-4-il)amino)-5-metilpiperidin-1-carboxilat şi rac-trans-(3R,5R)-benzil 3-((2-cloro-7H-pirolo[2,3-d]pirimidin-4-il)amino)-5-metilpiperidin-1-carboxilat. La un amestec de rac-cis/trans - benzil 3-((terţ-butoxicarbonil)amino)-5-metilpiperidin-1-carboxilat (preparat similar precum este descris în WO201102904)) (4 g, 14.046 mmol) şi 2,4-dicloro-7H-pirolo[2,3-d]pirimidină (2.9 g, 15.451 mmol, 1.1 echiv.) în n-BuOH (70 mL) la temperatura camerei s-a adăugat DIPEA (7.248 g, 56.184 mmol, 4.0 echiv.). Amestecul de reacţie a fost încălzit la 140 oC pentru 30 ore. După ce CLSM a arătat că reacţia a fost completă, amestecul de reacţie a fost concentrat până la uscat în vacuum. Reziduul a fost dizolvat în EtOAc (150 mL), şi diluat cu apă (150 mL) şi stratul organic a fost separat. Stratul apos a fost extras cu EtOAc (150 mL × 2), şi straturile organice combinate au fost spălate cu soluţie de sare de bucătărie, uscate pe sulfat de sodiu. Solventul a fost înlăturat la presiune redusă. Reziduul a fost purificat prin cromatografie pe coloană (PE/EtOAc, 6:1 la 2:1), obţinându-se rac-cis-(3R,5S)-benzil 3-((2-cloro-7H-pirolo[2,3-d]pirimidin-4-il)amino)-5-metilpiperidin-1-carboxilat (rac-cis, pata 2 pe placa CSS - polaritate înaltă, 1.934 g, 34 %) şi rac-trans-(3R,5R)-benzil 3-((2-cloro-7H-pirolo[2,3-d]pirimidin-4-il)amino)-5-metilpiperidin-1-carboxilat (rac-trans, pata 1 pe placa CSS - polaritate mică, 559 mg, 10 %) ca un solid galben.Pic 2: rac-cis-(3R,5S)-benzil 3-((2-cloro-7H-pirolo[2,3-d]pirimidin-4-il)amino)-5-metilpiperidin-1-carboxilat (rac-cis): 1H RMN (400 MHz, DMSO-d6) δ 11.70 (s.l., 1H), 7.70 (d, J=7.5 Hz, 1H), 7.45 - 7.24 (m, 5H), 7.09 (s.l., 1H), 6.58 (s.l., 1H), 5.21 - 5.01 (m, 2H), 4.33 (s.l., 1H), 4.07 - 3.96 (m, 2H), 3.17 (d, J=5.3 Hz, 1H), 2.61 - 2.53 (m, 1H), 2.33 (s.l., 1H), 2.06 - 1.94 (m, 1H), 1.67 (s.l., 1H), 1.29 - 1.13 (m, 1H), 0.91 (d, J=6.5 Hz, 3H).
Pic 1: rac-trans-(3R,5R)-benzil 3-((2-cloro-7H-pirolo[2,3-d]pirimidin-4-il)amino)-5-metilpiperidin-1-carboxilat (rac-trans): 1H RMN (400 MHz, DMSO-d6) δ 11.69 (s.l., 1H), 7.63 - 6.59 (m, 8H), 5.05 (d, J=16.8 Hz, 1H), 4.87 (s.l., 1H), 4.35 - 3.95 (m, 2H), 3.86 - 3.51 (m, 2H), 3.11 - 2.64 (m, 1H), 2.19 (s.l., 1H), 1.90 - 1.72 (m, 2H), 1.56 (s.l., 1H), 0.91 (d, J=6.5 Hz, 3H),
Etapa 6. rac-cis-N-((3R,5S)-5-Metilpiperidin-3-il)-7H-pirolo[2,3-d]pirimidin-4-amina.
Într-o sticlă de hidrogenare uscată de tip Parr, s-a adăugat Pd/C uscat (500 mg) în atmosferă de N2. Apoi, s-a adăugat o soluţie de rac-cis-(3R,5S)-benzil 3-((2-cloro-7H-pirolo[2,3-d]pirimidin-4-il)amino)-5-metilpiperidin-1-carboxilat (rac-cis, 1.934 g, 4.835 mmol) în CH3OH/THF (60 mL/20 mL). Amestecul format a fost încălzit la 40 oC sub 50 psi de H2 pentru 3 zile. După ce CLSM a arătat că reacţia a fost completă şi atomul de Cl a fost înlăturat, amestecul de reacţie a fost filtrat, şi rămăşiţa de pe filtru a fost spălată cu MeOH. Filtratul combinat a fost evaporat, obţinându-se rac-cis-N-((3R,5S)-5-metilpiperidin-3-il)-7H-pirolo[2,3-d]pirimidin-4-amina (rac-cis, 1.4 g, 100 %) ca un solid roz. LC/MS (M+H) = 231.2.
Etapa 7. rac-cis-1-((3R,5S)-3-((7H-Pirolo[2,3-d]pirimidin-4-il)amino)-5-metilpiperidin-1-il)prop-2-en-1-ona. La o soluţie de rac-cis-N-((3R,5S)-5-metilpiperidin-3-il)-7H-pirolo[2,3-d]pirimidin-4-amina (400 mg, 1.494 mmol) în THF (20 mL) s-a adăugat NaHCO3 apos saturat (15 mL) la 0 oC s-a adăugat lent clorură de acrilolil (149 mg, 1.643 mmol, 1.1 echiv.). Reacţia a fost agitată la 0 oC pentru 2 ore. După ce CSS (EtOAc/ MeOH, 10:1) a arătat că reacţia a fost completă, amestecul de reacţie a fost diluat cu apă (80 mL), şi extras cu EtOAc (80 mL×2). Straturile organice combinate au fost spălate cu soluţie de sare de bucătărie, uscate pe Na2SO4 şi concentrate. Reziduul a fost purificat prin cromatografie rapidă pe coloană (EtOAc/ MeOH, 10:1), obţinându-se rac-cis- 1-((3R,5S)-3-((7H-pirolo[2,3-d]pirimidin-4-il)amino)-5-metilpiperidin-1-il)prop-2-en-1-ona (300 mg, 71 %) ca un solid alb. 1H RMN (400 MHz, DMSO-d6) δ 11.52 (s.l., 1H), 8.10 (d, J=14.3 Hz, 1H), 7.39 - 7.22 (m, 1H), 7.07 (s.l., 1H), 6.94 - 6.78 (m, 1H), 6.56 (s.l., 1H), 6.12 (dd, J=8.9, 16.2 Hz, 1H), 5.69 (t, J=10.4 Hz, 1H), 4.71 (d, J=10.0 Hz, 1H), 4.47 - 4.29 (m, 1H), 4.03 (d, J=11.0 Hz, 2H), 2.73 (t, J=11.5 Hz, 1H), 2.58 (t, J=12.3 Hz, 1H), 2.40 - 2.30 (m, 1H), 2.19 (t, J=11.5 Hz, 1H), 2.05 (d, J=11.8 Hz, 1H), 1.36 - 1.17 (m, 1H), 0.97 - 0.89 (m, 3H). CLSM (M+H) 285.9.
Etapa 8. 1-((3R,5S)-3-((7H-Pirolo[2,3-d]pirimidin-4-il)amino)-5-metilpiperidin-1-il)prop-2-en-1-ona şi 1-((3S,5R)-3-((7H-pirolo[2,3-d]pirimidin-4-il)amino)-5-metilpiperidin-1-il)prop-2-en-1-ona. rac-cis-1-((3R,5S)-3-((7H-Pirolo[2,3-d]pirimidin-4-il)amino)-5-metilpiperidin-1-il)prop-2-en-1-ona a fost separată prin SFC chirală (AD, 250 mm x 30 mm, 20 µm, 35% MeOH/NH4OH, 80 mL/min), obţinându-se 1-((3R,5S)-3-((7H-pirolo[2,3-d]pirimidin-4-il)amino)-5-metilpiperidin-1-il)prop-2-en-1-ona (pic 1) şi 1-((3S,5R)-3-((7H-pirolo[2,3-d]pirimidin-4-il)amino)-5-metilpiperidin-1-il)prop-2-en-1-ona (pic 2).
Picul 1: 1H RMN (400 MHz, DMSO-d6) δ 11.53 (s.l., 1H), 8.10 (d, J=14.3 Hz, 1H), 7.42 - 7.23 (m, 1H), 7.08 (s.l., 1H), 6.86 (td, J=11.4, 16.4 Hz, 1H), 6.57 (s.l., 1H), 6.18 - 6.06 (m, 1H), 5.70 (t, J=10.2 Hz, 1H), 4.71 (d, J=9.8 Hz, 1H), 4.48 - 4.30 (m, 1H), 4.03 (d, J=11.8 Hz, 1H), 2.79 - 2.54 (m, 1H), 2.42 - 2.14 (m, 1H), 2.06 (d, J=12.5 Hz, 1H), 1.63 (s.l., 1H), 1.39 - 1.17 (m, 1H), 0.99 - 0.87 (m, 3H). CLSM (M+H) = 285.9. Picul 2: 1H RMN (400 MHz, DMSO-d6) δ 11.53 (s.l., 1H), 8.10 (d, J=14.6 Hz, 1H), 7.38 - 7.23 (m, 1H), 7.08 (s.l., 1H), 6.94 - 6.79 (m, 1H), 6.56 (s.l., 1H), 6.12 (dd, J=7.8, 16.8 Hz, 1H), 5.75 - 5.64 (m, 1H), 4.71 (d, J=11.8 Hz, 1H), 4.49 - 4.30 (m, 1H), 4.03 (d, J=11.5 Hz, 1H), 2.81 - 2.54 (m, 1H), 2.42 - 2.15 (m, 1H), 2.06 (d, J=12.3 Hz, 1H), 1.62 (s.l., 1H), 1.38 - 1.18 (m, 1H), 0.99 - 0.88 (m, 3H). CLSM (M+H) 285.9.
Exemplul 15: 1-((3R,5S)-3-((7H-Pirolo[2,3-d]pirimidin-4-il)amino)-5-fluoropiperidin-1-il)prop-2-en-1-ona.
Etapa 1. (2S,4R)-Metil 1-benzil-4-hidroxipirolidin-2-carboxilat. La soluţia agitată de (2S,4R)-metil 4-hidroxipirolidin-2-carboxilat (35 g, 193 mmol, 1 echiv.) în DCM (300 mL) s-a adăugat Et3N (78 g, 772 mmol, 4 echiv.) şi BnBr (39.5 g, 231 mmol, 1.2 echiv.) la 0 oC. Amestecul de reacţie a fost agitat la temperatura camerei pentru 12 ore. După ce CSS (DCM/MeOH, 10:1) a arătat că reacţia este completă, amestecul de reacţie a fost diluat cu carbonat de sodiu saturat (200 mL). Stratul organic a fost spălat cu soluţie de sare de bucătărie (200 mL), usca pe Na2SO4 şi concentrat până la uscat, produsul crud a fost purificat prin cromatografie (MeOH/ EtOAc, 0% la 10%), obţinându-se (2S,4R)-metil 1-benzil-4-hidroxipirolidin-2-carboxilat (30 g, 66%) ca un ulei galben. 1H RMN (400 MHz, CDCl3) δ ppm 2.16 - 2.39 (m, 1 H) 2.42 - 2.65 (m, 2 H) 3.18 - 3.37 (m, 2 H) 3.60 (d, J=13.05 Hz, 1 H) 3.71 (s, 3 H) 4.03 (d, J=13.05 Hz, 1 H) 4.97 - 5.23 (m, 1 H) 7.22 - 7.39 (m, 5 H).
Etapa 2. (2S,4S)-Metil 1-benzil-4-fluoropirolidin-2-carboxilat. La soluţia agitată de (2S,4R)-metil 1-benzil-4-hidroxipirolidin-2-carboxilat (6 g, 25.37 mmol, 1 echiv.) în DCM anhidru (100 mL) s-a adăugat DAST (10.2 g, 63.4 mmol, 2.5 echiv.) la -78 oC sub N2. Amestecul de reacţie a fost agitat la -78 oC pentru 0.5 ore şi apoi încălzit la temperatura camerei pentru 2 ore. După ce CSS (eter de petrol/etil acetat, 1:1) a arătat că materialul iniţial s-a consumat, amestecul de reacţie a fost diluat cu carbonat de sodiu saturat (200 mL). Stratul organic a fost separat şi stratul apos a fost extras cu CH2Cl2 repetat. Straturile organice combinate au fost spălate cu soluţie de sare de bucătărie (200 mL), uscate pe Na2SO4 şi concentrate până la uscat, produsul crud a fost purificat prin sp1 (EtOAc/eter de petrol, 10% la 80%), obţinându-se (2S,4S)-metil 1-benzil-4-fluoropirolidin-2-carboxilat (2 g, 34%) ca un ulei galben. 1H RMN (400 MHz, CDCl3) δ 2.20 - 2.37 (m, 1 H) 2.43 - 2.67 (m, 2 H) 3.22 - 3.35 (m, 2 H) 3.60 (d, J=13.30 Hz, 1 H) 3.67 - 3.75 (m, 3 H) 4.03 (d, J=13.05 Hz, 1 H) 4.99 - 5.22 (m, 1 H) 7.22 - 7.38 (m, 5 H).
Etapa 3. ((2S,4S)-1-Benzil-4-fluoropirolidin-2-il)metanol. La soluţia agitată de LiAlH4 (1.28 g, 33.7 mmol, 1 echiv.) în THF anhidru (50 mL) s-a adăugat cu picătura o soluţie de (2S,4S)-metil 1-benzil-4-fluoropirolidin-2-carboxilat (8 g, 33.7 mmol, 1 echiv.) în THF anhidru (50 mL) la 0 oC. Amestecul de reacţie a fost agitat la temperatura camerei pentru 10 ore. După ce CSS (eter de petrol/etil acetat, 4:1) a arătat că materialul iniţial s-a consumat, amestecul de reacţie a fost răcit la 0 oC şi diluat secvenţial cu apă (1.3 mL), soluţia de NaOH de 15% (1.3 mL) şi apă (3.9 mL). MgSO4 (5 g) s-a adăugat şi amestecul a fost încălzit la temperatura camerei şi agitat pentru 0.5 ore. Amestecul a fost filtrat şi concentrat în vacuum, obţinându-se produsul crud, care a fost purificat prin sp1 (EtOAc/eter de petrol, 40% la 100%), obţinându-se (2S,4S)-1-benzil-4-fluoropirolidin-2-il)metanol (6 g, 70%) ca un ulei galben. 1H RMN (400 MHz, CDCl3) δ 2.09 - 2.51 (m, 3 H) 2.62 (d, J=9.03 Hz, 1 H) 2.80 (t, J=6.53 Hz, 1 H) 3.13 - 3.35 (m, 2 H) 3.49 (t, J=9.79 Hz, 1 H) 3.77 (dd, J=11.04, 3.01 Hz, 1 H) 4.05 (d, J=13.05 Hz, 1 H) 4.94 - 5.16 (m, 1 H) 7.22 - 7.39 (m, 5 H).
Etapa 4. (3R,5S)-3-Azido-1-benzil-5-fluoropiperidina şi (2S,4S)-2-(azidometil)-1-benzil-4-fluoropirolidina. La soluţia agitată de (2S,4S)-1-benzil-4-fluoropirolidin-2-il)metanol (4 g, 19 mmol, 1 echiv.) în DCM anhidru (200 mL) s-a adăugat n-Bu4NN3 (5.96 g, 21 mmol, 1.1 echiv.) şi XtalFluor® (4.8 g, 21 mmol, 1.1 echiv.) la -78 oC sub protecţie de N2. Amestecul de reacţie a fost agitat la -78 oC pentru 6 ore. După ce CSS (eter de petrol/etil acetat, 4:1) a arătat că materialul iniţial s-a consumat, amestecul de reacţie a fost diluat cu soluţie de NaOH de 15% (30 mL), şi concentrat până la uscat. Reziduul a fost purificat prin cromatografie (EtOAc/eter de petrol, 0% la 20%), obţinându-se un amestec de (3R,5S)-3-azido-1-benzil-5-fluoropiperidină şi (2S,4S)-2-(azidometil)-1-benzil-4-fluoropirolidină (2.2 g, 50%) ca un ulei galben. Amestecul a fost separat prin SFC (ChiralPak AD, 300 x 50 mm, 10 µm, 15% MeOH/NH4OH, 180 mL/min), obţinându-se (3R,5S)-3-azido-1-benzil-5-fluoropiperidina (1.2 g) şi (2S,4S)-2-(azidometil)-1-benzil-4-fluoropirolidina (1 g) ca un ulei galben. (3R,5S)-3-azido-1-benzil-5-fluoropiperidina: 1H RMN (400 MHz, CDCl3) δ 1.48 - 1.67 (m, 1 H) 2.04 - 2.22 (m, 2 H) 2.34 (s.l., 4 H) 2.58 - 2.90 (m, 2 H) 2.97 - 3.10 (m, 1 H) 3.50 - 3.65 (m, 2 H) 4.55 - 4.82 (m, 1 H) 7.19 - 7.41 (m, 5 H).
Etapa 5. (3R,5S)-1-Benzil-5-fluoropiperidin-3-amina. La o soluţie de (3R,5S)-3-azido-1-benzil-5-fluoropiperidină (1.4 g, 5.9 mmol, 1 echiv.) în THF (50 mL) s-a adăugat PPh3 (2.35 g, 90 mmol, 1.5 echiv.) în porţii la temperatura camerei. Amestecul de reacţie a fost agitat la t.a. pentru 3 ore. Apoi s-a adăugat apă (0.7 mL) cu picătura la amestec şi încălzit la 60 oC pentru 10 ore. După ce CSS (eter de petrol/etil acetat, 4:1) a arătat că materialul iniţial s-a consumat, amestecul de reacţie a fost concentrat până la uscat, şi purificat prin sp1 (MeOH/ CH2Cl2 0% la 10%), obţinându-se (3R,5S)-1-benzil-5-fluoropiperidin-3-amina (1.1 g, 80%) ca un ulei incolor. LC/MS (M+H) = 209.2. 1H RMN (400 MHz, CDCl3) δ 1.37 - 1.53 (m, 1 H) 1.99 (t, J=9.41 Hz, 1 H) 2.12 - 2.36 (m, 2 H) 2.70 (d, J=10.29 Hz, 1 H) 2.82 - 3.01 (m, 2 H) 3.53 - 3.62 (m, 2 H) 4.55 - 4.77 (m, 1 H) 7.22 - 7.37 (m, 5 H).
Etapa 6. N-((3R,5S)-1-Benzil-5-fluoropiperidin-3-il)-2-cloro-7H-pirolo[2,3-d]pirimidin-4-amina. Un amestec de (3R,5S)-1-benzil-5-fluoropiperidin-3-amină (300 mg, 1.44 mmol), DIPEA (929 mg, 7.2 mmol) şi 2,4-dicloro-7H-pirolo[2,3-d]pirimidină (297 mg, 1.59 mmol) în n-BuOH (10 mL) a fost încălzit la 130-140 oC peste noapte. După ce CL-SM a arătat că reacţia a fost completă, amestecul de reacţie a fost răcit la temperatura camerei şi evaporat până la uscat în vacuum la 45 oC. Reziduul a fost diluat cu EtOAc (30 mL) şi spălate cu apă (20 mL). Stratul apos a fost extras cu EtOAc (30 mL). Straturile organice combinate au fost spălate cu apă şi soluţie de sare de bucătărie, uscate pe Na2SO4 şi concentrate, obţinându-se produsul crud, care a fost purificat prin cromatografie (EtOAc/eter de petrol, 10% la 80%), obţinându-se N-((3R,5S)-1-benzil-5-fluoropiperidin-3-il)-2-cloro-7H-pirolo[2,3-d]pirimidin-4-amina (300 mg, 65 %) ca un solid galben. LC/MS (M+H) = 359.2.
Etapa 7. N-((3R,5S)-5-Fluoropiperidin-3-il)-7H-pirolo[2,3-d]pirimidin-4-amina. Într-o sticlă de hidrogenare uscată de tip Parr, s-au adăugat 10% de Pd/C uscat (50 mg) în atmosferă de Ar. O soluţie de N-((3R,5S)-1-benzil-5-fluoropiperidin-3-il)-2-cloro-7H-pirolo[2,3-d]pirimidin-4-amină (300 mg, 0.84 mmol) în MeOH (20 mL) s-a adăugat şi amestecul format a fost hidrogenat sub 50 psi de H2 la 35 oC pentru 72 ore. Amestecul de reacţie a fost filtrat printr-un filtru de Celite®, şi rămăşiţa de pe filtru a fost spălată cu MeOH trei ori. Filtratul combinat a fost concentrat, obţinându-se N-((3R,5S)-5-fluoropiperidin-3-il)-7H-pirolo[2,3-d]pirimidin-4-amina (200 mg, 100%) ca un solid alb. 1H RMN (400 MHz, DMSO-d6) δ 0.74 - 1.28 (m, 1 H) 1.94 - 2.11 (m, 1 H) 2.31 - 2.46 (m, 1 H) 2.96 (dd, J=12.17, 8.41 Hz, 1 H) 3.43 - 3.56 (m, 2 H) 4.12 (s.l., 1 H) 4.57 (s.l., 1 H) 4.86 - 5.12 (m, 1 H) 6.62 (d, J=2.01 Hz, 1 H) 7.12 (s.l., 1 H) 7.53 (d, J=7.53 Hz, 1 H) 8.06 - 8.19 (m, 1 H) 11.61 (s.l., 1 H).
Etapa 8. 1-((3R,5S)-3-((7H-Pirolo[2,3-d]pirimidin-4-il)amino)-5-fluoropiperidin-1-il)prop-2-en-1-ona.
La o soluţie de N-((3R,5S)-5-fluoropiperidin-3-il)-7H-pirolo[2,3-d]pirimidin-4-amină (100 mg, 0.424 mmol) în THF (3 mL) şi soluţie apoasă de NaHCO3 (3 mL) la 0 oC s-a adăugat clorură de acrilolil (42 mg, 0.468 mmol) cu picătura la 0 oC atent. Amestecul format a fost agitat la 0 oC pentru 2 ore. După ce CSS (DCM/MeOH, 10:1) a arătat că materialul iniţial s-a consumat, amestecul de reacţie a fost diluat cu apă (20 mL) şi extras cu EtOAc (30 mL×2); Straturile organice combinate au fost spălate cu soluţie de sare de bucătărie, uscate pe Na2SO4 şi concentrate, obţinându-se produsul crud, care a fost în continuare purificat prin coloană cromatografică pe silica gel (MeOH/DCM, 0% la 8%), obţinându-se 1-((3R,5S)-3-((7H-pirolo[2,3-d]pirimidin-4-il)amino)-5-fluoropiperidin-1-il)prop-2-en-1-ona (60 mg, 50 %) ca un solid alb. Solidul a fost în continuare purificat prin RP-HPLC, obţinându-se produsul pur (25.7 mg). HPLC: Coloană: DIKMA Diamonsil(2) C18 200x20mm*5µm; Faza mobilă: 0% MeCN (0.225%FA) în apă (0.225%FA) la 10% MeCN(0.225%FA) în apă (0.225%FA). 1H RMN (400 MHz, DMSO-d6) δ 1.75 - 2.13 (m, 1 H) 1.82 - 2.12 (m, 1 H) 2.36 - 2.48 (m, 1 H) 3.25 (s.l., 1 H) 4.27 (s.l., 3 H) 4.61 - 4.88 (m, 1 H) 5.67 (d, J=9.03 Hz, 1 H) 6.10 (dd, J=16.81, 2.26 Hz, 1 H) 6.52 (d, J=2.51 Hz, 1 H) 6.64 - 6.82 (m, 1 H) 6.90 (d, J=7.03 Hz, 1 H) 7.08 (s.l., 1 H) 8.15 (s, 1 H) 11.35 (s.l., 1 H).
Exemplul 16:1-((1R,2R,5R)-2-((7H-Pirolo[2,3-d]pirimidin-4-il)amino)-8-azabiciclo[3.2.1]octan-8-il)prop-2-en-1-ona.
Etapa 1. Rac-N-(8-Metil-8-azabiciclo[3.2.1]octan-2-il)-7-tozil-7H-pirolo[2,3-d]pirimidin-4-amina. O soluţie de 4-cloro-7-tozil-7H-pirolo[2,3-d]pirimidină, 8-metil-8-azabiciclo[3.2.1]octan-2-amină (Pharmablock), şi DIEA în 1-butanol (30 mL) a fost încălzită la 80 oC peste noapte. CLSM a arătat pirolopirimidina s-a consumat, şi ionizarea se potriveşte cu produsul dorit. Reacţia a fost concentrată în vacuum, şi materialul crud a fost împărţit între etil acetat (10 mL) şi apă (20 mL). Amestecul a fost filtrat şi solidul a fost spălat cu eter, obţinându-se 6 g of rac-N-(8-metil-8-azabiciclo[3.2.1]octan-2-il)-7-tozil-7H-pirolo[2,3-d]pirimidin-4-amină. LC/MS (M+H) = 412.1.
Etapa 2. N-((1R,2R,5S)-8-Azabiciclo[3.2.1]octan-2-il)-7-tozil-7H-pirolo[2,3-d]pirimidin-4-amina. La o soluţie de rac-N-(8-metil-8-azabiciclo[3.2.1]octan-2-il)-7-tozil-7H-pirolo[2,3-d]pirimidin-4-amină (4.0 g, 9.72 mmol) în DCE (50 mL) la 0 oC s-a adăugat NaHCO3 (10 echiv., 97.2 mmol, 8.25 g mg) în DCE (50 mL) urmate de 1-cloroetil cloroformiat (10 echiv., 10.6 mL, 97.2 mmol). După 10 min, reacţia a fost lăsat să se încălzească la temperatura camerei. Amestecul format a fost încălzit la 50oC pentru 4 ore. După răcire la temperatura camerei, amestecul de reacţie a fost turnat în Na2CO3 (2N) şi straturile organice au fost separate. Stratul apos a fost extras cu DCM. Stratul organic combinat a fost evaporat până la uscat. Reziduul a fost dizolvat în EtOH (120 mL) şi refluxat pentru 4 ore. Toate volatilele au fost înlăturate în vacuum. Reziduul a fost tratat cu DCM şi Na2CO3 (apos). Stratul organic a fost separat şi stratul apos a fost extras cu DCM. Extractele organice combinate au fost uscate (Na2SO4) şi solvent a fost înlăturaţi, obţinându-se 4.0 g de produs crud. Produsul crud a fost purificat prin CombiFlash® (40 g coloană de aur, 0 la 10% 2M NH3 în MeOH în DCM), obţinându-se 2 g de N-((1R,2R,5S)-8-azabiciclo[3.2.1]oc-tan-2-il)-7-tozil-7H-pirolo[2,3-d]pirimidin-4-amină racemică. LC/MS (M+H) = 398.1 (M+H). 1H RMN (400 MHz, CDCl3) δ 8.42 (s, 1H), 8.08-8.02 (m, 2H), 7.46-7.48 (m, 1H), 7.33-7.27 (m, 2H), 6.57-6.52 (m, 1H), 5.03-4.91 ( m, 1H), 4.33-4.26 (m, 1H), 3.76 (s.l,, 1 H), 3.60 (s.l,, 1 H), 2.37 (s, 3H), 2.03-1.26 (m, 9H).
N-((1R,2R,5S)-8-Azabiciclo[3.2.1]octan-2-il)-7-tozil-7H-pirolo[2,3-d]pirimidin-4-amina racemică (1 g ) a fost purificată prin SFC chirală, obţinându-se 400 mg de două picuri: enantiomer 1 (pic 1): N-((1R,2R,5S)-8-azabiciclo[3.2.1]octan-2-il)-7-tozil-7H-pirolo[2,3-d]pirimidin-4-amina şi enantiomer 2 (pic 2): N-((1S,2S,5R)-8-azabiciclo[3.2.1]octan-2-il)-7-tozil-7H-pirolo[2,3-d]pirimidin-4-amina. Coloană: Chiral Tech AS-H 250 mm x 21.2 mm 5µm Condiţii Izcratice: Faza mobilă A: 80% CO2; Faza mobilă B: 20%; Metanol+0.2% NH4OH; Detecţie 210 nm; Flux: 80.0 mL/min; Presiune: 120 Bar.
Etapa 3. 1-((1R,2R,5R)-2-((7-Tozil-7H-pirolo[2,3-d]pirimidin-4-il)amino)-8-azabiciclo[3.2.1]octan-8-il)prop-2-en-1-ona. La o soluţie N-((1R,2R,5S)-8-azabiciclo[3.2.1]octan-2-il)-7-tozil-7H-pirolo[2,3-d]pirimidin-4-amină (pic 1) în cloroform (10 mL) s-a adăugat DIPEA. Soluţia a fost răcită la 0 oC şi clorură de acrilolil (în 1mL de CHCl3) s-a adăugat în 5 min. Reacţia a fost agitată pentru 30 minute. Na2CO3 (10%; 5 mL) s-a adăugat. Reacţia a fost agitată la 0 oC pentru 0.5 ore şi faza organică a fost separată şi solventul a fost evaporat. Reziduul (300 mg) a fost purificat prin CombiFlash®(12 g coloană de aur, 20 la 100% EA în Hept), obţinându-se 208 mg de 1-((1R,2R,5R)-2-((7-Tozil-7H-pirolo[2,3-d]pirimidin-4-il)amino)-8-azabiciclo[3.2.1]octan-8-il)prop-2-en-1-onă. LC/MS (M+H): 452.2. 1H RMN (400 MHz, CDCl3) δ 8.44 (s, 1H), 8.08-8.02 (m, 2H), 7.50-7.45 (m, 1H), 7.31-7.25 (m, 2H), 6.92-6.83 (m, 1H), 6.50-6.41 (m, 2H), 5.80-5.71 m, 1H), 5.01-4.97 ( m, 1H), 4.78-4.73 (m, 1H), 4.69-4.60 (s.l., 1H), 4.26-4.16 (m, 1H), 2.40 (s, 3H), 2.01-1.53 (m, 8H).
Etapa 4. 1-((1R,2R,5R)-2-((7H-Pirolo[2,3-d]pirimidin-4-il)amino)-8-azabiciclo[3.2.1]octan-8-il)prop-2-en-1-ona. 1-((1R,2R,5R)-2-((7-Tozil-7H-pirolo[2,3-d]pirimidin-4-il)amino)-8-azabiciclo[3.2.1]octan-8-il)prop-2-en-1-ona (200 mg) a fost dizolvată în 5 mL de THF. TBAF (1M în THF, 1.9 mL) s-a adăugat. Reacţia a fost încălzită la 60 oC pentru 48 ore. Solventul a fost înlăturat în vacuum şi reziduul a fost tratat cu EtOAc şi NH4Cl (10%) (5 mL fiecare). Straturile au fost separate şi stratul organic colectat, spălat cu NH4Cl (10%) şi NaHCO3 sat. şi soluţie de sare de bucătărie. Fracţia organică a fost colectată, uscată (Na2SO4) şi solventul înlăturat, obţinându-se 200 mg de produs crud, care a fost purificat prin RP-HPLC, obţinându-se 90 mg de produs. Produsul a fost în continuare purificat prin CombiFlash® (12 g coloană de aur, 0 la 10% MeOH în DCM), obţinându-se 55 mg de 1-((1R,2R,5R)-2-((7H-pirolo[2,3-d]pirimidin-4-il)amino)-8-azabiciclo[3.2.1]octan-8-il)prop-2-en-1-onă. LC/MS (M+H) 298.3. 1H RMN (400 MHz, CDCl3) δ 11.58-11.47 (m, 1H) 8.44-8.34 (m, 1H), 7.20-7.15 (m, 1H), 7.04-7.00 (m, 2H), 6.61-6.42 (m, 2H), 5.84-5.76 ( m, 1H) 5.11-5.04 (m, 1H) 4.84-4.82 (m, 1H), 4.48-4.30 (m, 1H), 2.17-1.69 (m, 8H).
Exemplul 17: 1-((3R,5S)-3-(7H-Pirolo[2,3-d]pirimidin-4-ilamino)-5-hidroxipiperidin-1-il)prop-2-en-1-ona.
Etapa 1. (3S,5S)-5-((terţ-Butildimetilsilil)oxi)piperidin-3-ol. (3S,5S)-1-benzil-5-((terţ-butildimetilsilil) oxi)piperidin-3-ol (3.6 g, 11.196 mmol) a fost dizolvat în EtOH (30 mL) şi soluţia etanolică a fost degazată cu argon pentru 15 minute după care s-au adăugat 10% Pd/C (400 mg) şi amestecul rezultat a fost hidrogenat, folosind o cameră de hidrogen pentru 16 ore. După ce CSS (5% MeOH în DCM) a arătat că materialul iniţial s-a consumat, amestecul de reacţie a fost filtrat printr-un filtru Celite® bed, şi filtratul a fost concentrat pentru a obţine 3 g de (3S,5S)-5-((terţ-butildimetilsilil)oxi)piperidin-3-ol crud, ca un ulei galben deschis. (3S,5S)-5-((terţ-Butildimetilsilil)oxi)piperidin-3-olul crud a fost folosit direct pentru etapa următoare.
Etapa 2. (3S,5S)-terţ-Butil 3-((terţ-butildimetilsilil)oxi)-5-hidroxipiperidin-1-carboxilat. La soluţia agitată de (3S,5S)-5-((terţ-butildimetilsilil)oxi)piperidin-3-ol (2.59 g, 11.192 mmol) în DCM (19 mL) la 0 oC s-a adăugat TEA (3.12 mL, 22.385 mmol) şi Boc2O (3.086 mL, 13.431 mmol într-o soluţie de DCM (4 mL)). Amestecul de reacţie a fost lăsat să se încălzească la temperatura camerei timp de 45 min. După ce CSS (70% EtOAc în hexan) a indicat că materialul iniţial s-a consumat, amestecul de reacţie a fost diluat cu apă (20 mL) şi extras cu DCM (2 x 50 mL). Straturile organice au fost combinate şi uscate pe Na2SO4 şi concentrate, obţinându-se produsul crud, care a fost purificat prin CombiFlash® (EtOAc/hexan, 100% hexan la 35% EtOAc în hexan), obţinându-se 3.2 g (86%) (3S,5S)-terţ-butil 3-((terţ-butildimetilsilil)oxi)-5-hidroxipipiperidin-1-carboxilat ca un ulei brun deschis. 1H RMN (400 MHz, CDCl3) δ 0.03 - 0.10 (m, 6 H) 0.87 (s, 9 H) 1.45 (s, 9 H) 1.68 (s.l., 1 H) 1.78 - 1.88 (m, 1 H) 3.08 (s.l., 1 H) 3.39 (s.l., 2 H) 3.57 (dd, J=13.69, 3.42 Hz, 1 H) 3.87 - 4.11 (m, 2 H).
Etapa 3. (3S,5S)-terţ-Butil 3-((terţ-butildimetilsilil)oxi)-5-((metilsulfonil)oxi)piperidin-1-carboxilat. La soluţia agitată de (3S,5S)-terţ-butil 3-((terţ-butildimetilsilil)oxi)-5-hidroxipipiperidin-1-carboxilat (3.5 g, 10.557 mmol) în DCM (25 mL) la 0 oC s-a adăugat TEA (4.414 mL, 31.671 mmol) urmată de clorură de mezil (1.06 mL, 13.724 mmol). Amestecul de reacţie a fost agitat pentru 4 ore. După ce CSS (30% EtOAc în hexan) a indicat o conversie clară, amestecul de reacţie a fost diluat cu apă şi extras cu DCM (2 x 75 mL). Fracţiile organice combinate fost uscate pe Na2SO4 şi concentrate, obţinându-se 4.5 g de (3S,5S)-terţ-butil 3-((terţ-butildimetilsilil)oxi)-5-((metilsulfonil)oxi)piperidin-1-carboxilat crud ca un ulei galben deschis, care a fost folosit pentru etapa următoare direct. 1H RMN (400 MHz, CDCl3) δ 0.08 (d, J=1.47 Hz, 6 H) 0.88 (s, 9 H) 1.33 - 1.49 (m, 9 H) 1.85 (s.l., 1 H) 2.09 (s.l., 1 H) 2.90 - 3.08 (m, 4 H) 3.40 (s.l., 1 H) 3.59 - 3.86 (m, 2 H) 3.95 (s.l., 1 H) 4.94 (s.l., 1 H).
Etapa 4. (3R,5S)-terţ-Butil 3-azido-5-((terţ-butildimetilsilil)oxi)piperidin-1-carboxilat. La soluţia agitată de (3S,5S)-terţ-butil 3-((terţ-butildimetilsilil)oxi)-5-((metilsulfonil)oxi)piperidin-1-carboxilat (4.32 g, 10.546 mmol) în DMF (35 mL) s-a adăugat NaN3 (2.057 g, 31.639 mmol). Amestecul de reacţie a fost încălzit la 100 °C pentru 16 ore. Amestecul de reacţie a fost concentrat pentru a elimina DMF şi reziduul a fost dizolvat în EtOAc (200 mL) şi spălat cu apă (3 x 50 mL). Fracţiile organice fost uscate pe Na2SO4 şi concentrat, obţinându-se materialul crud, care după CombiFlash® (EtOAc/hexan, 100% hexan la 20 % EtOAc în hexan ) a oferit 1.9 g (51%) (3R,5S)-terţ-butil 3-azido-5-((terţ-butildimetilsilil)oxi)piperidin-1-carboxilat ca un ulei galben deschis. 1H RMN (400 MHz, CDCl3) δ 0.04 - 0.10 (m, 6 H) 0.88 (s, 9 H) 1.40 - 1.46 (m, 9 H) 1.48-1.45 (m, 1 H) 2.26 (d, J=12.23 Hz, 1 H) 2.36 - 2.60 (m, 2 H) 3.24 - 3.40 (m, 1 H) 3.49 - 3.65 (m, 1 H) 3.88 - 4.36 (m, 2 H).
Etapa 5. (3R,5S)-terţ-Butil 3-amino-5-((terţ-butildimetilsilil)oxi)piperidin-1-carboxilat. La soluţia agitată de (3R,5S)-terţ-butil 3-azido-5-((terţ-butildimetilsilil)oxi)piperidin-1-carboxilat (1.9 g, 5.329 mmol) în THF (100 mL) s-a adăugat H2O (0.671 mL, 37.303 mmol) şi PPh3 (2.097 g, 7.993 mmol). Amestecul de reacţie a fost refluxat pentru 16 ore. Volatilele au fost înlăturate la presiune redusă, şi produsul crud a fost purificat prin cromatografie pe coloană, folosind 100-200 silica gel şi MeOH/DCM în calitate de eluant (100% DCM la 5% MeOH în DCM), obţinându-se 1.52 g (86%) de (3R,5S)-terţ-butil 3-amino-5-((terţ-butildimetilsilil)oxi)piperidin-1-carboxilat ca un ulei galben deschis. 1H RMN (400 MHz, CDCl3) δ 0.07 (d, J=0.98 Hz, 6 H) 0.88 (s, 9 H) 1.20 - 1.31 (m, 1 H) 1.44 (s, 9 H) 2.07 (s, 1 H) 2.43 - 2.55 (m, 1 H) 2.60 - 2.71 (m, 1 H) 2.81 (m, J=9.30, 9.30 Hz, 1 H) 3.53 - 3.69 (m, 1 H) 3.78 - 3.97 (m, 2 H).
Etapa 6. (3S,5R)-terţ-Butil 3-((terţ-butildimetilsilil)oxi)-5-((7-tozil-7H-pirolo[2,3-d]pirimidin-4-il)amino)piperidin-1-carboxilat. La soluţia agitată de (3R,5S)-terţ-butil 3-amino-5-((terţ-butildimetilsilil)oxi)piperidin-1-carboxilat (1.52 g, 4.598 mmol) în n-butanol (10 mL) s-a adăugat 4-cloro-7-tozil-7H-pirolo[2,3-d]pirimidină (1.698 g, 5.518 mmol) şi DIPEA (1.642 mL, 9.197 mmol). Amestecul format a fost refluxat pentru 36 ore, şi apoi volatilele au fost înlăturate la presiune redusă. Materialul crud a fost purificat prin CombiFlash® (EtOAc/hexan în calitate de eluant, 100% hexan la 60% EtOAc în hexan), obţinându-se 2 g (72%) (3S,5R)-terţ-butil 3-((terţ-butildimetilsilil)oxi)-5-((7-tozil-7H-pirolo[2,3-d]pirimidin-4-il)amino)piperidin-1-carboxilat ca un solid galben deschis. 1H RMN (400 MHz, DMSO-d6) δ ppm 0.09 (s, 6 H) 0.87 (s, 9 H) 1.12 - 1.58 (m, 10 H) 2.13 (d, J=10.76 Hz, 1 H) 2.33 (s.l., 3 H) 2.80 - 3.00 (m, 1 H) 3.53 - 3.92 (m, 3 H) 3.98 - 4.13 (m, 2 H) 6.61 - 6.88 (m, 1 H) 7.43 (d, J=8.31 Hz, 2 H) 7.59 (s.l., 2 H) 7.96 (d, J=8.31 Hz, 2 H) 8.25 (s, 1 H).
Etapa 7. N-((3R,5S)-5-((terţ-Butildimetilsilil)oxi)piperidin-3-il)-7-tozil-7H-pirolo[2,3-d]pirimidin-4-amina. La soluţia agitată de (3S,5R)-terţ-butil 3-((terţ-butildimetilsilil)oxi)-5-((7-tozil-7H-pirolo[2,3-d]pirimidin-4-il)amino)piperidin-1-carboxilat (1 g, 1.662 mmol) în DCM (10 mL) la 0 oC s-a adăugat TFA (0.763 mL, 9.969 mmol). Amestecul de reacţie a fost lăsat să revină la temperatura ambiantă şi agitat pentru 16 ore. Amestecul de reacţie a fost diluat cu soluţie apoasă de NaHCO3 (10 mL) şi extras cu DCM (2 x 30 mL). Fracţiile organice fost uscate pe Na2SO4 şi concentrate, obţinându-se materialul crud. Materialul crud a fost purificat prin CombiFlash®, folosind (MeOH/DCM, 100% DCM la 8% MeOH în DCM), obţinându-se 520 mg (62%) N-((3R,5S)-5-((terţ-butildimetilsilil)oxi)piperidin-3-il)-7-tozil-7H-pirolo[2,3-d]pirimidin-4-amina ca un solid galben deschis. 1H RMN (400 MHz, DMSO-d6) δ ppm 0.03 (s, 6 H) 0.84 (s, 9 H) 1.25 (s.l., 2 H) 1.32 - 1.43 (m, 1 H) 2.01 - 2.20 (m, 2 H) 2.35 (s, 3 H) 2.80 - 3.05 (m, 2 H) 3.53 - 3.70 (m, 1 H) 4.05 (m, 1 H) 6.88 (d, 1 H) 7.43 (d, 2 H) 7.50 - 7.62 (m, 2 H) 7.96 (s, 2 H) 8.21 (s, 1 H).
Etapa 8. 1-((3S,5R)-3-((terţ-Butildimetilsilil)oxi)-5-((7-tozil-7H-pirolo[2,3-d]pirimidin-4-il)amino) piperidin-1-il)prop-2-en-1-ona. La soluţia agitată de N-((3R,5S)-5-((terţ-butildimetil-silil)oxi)piper-idin-3-il)-7-tozil-7H-pirolo[2,3-d]pirimidin-4-amina (520 mg, 1.036 mmol) în DCM (20 mL) la 0 oC s-a adăugat TEA (0.437 mL, 3.109 mmol) şi clorură de acrilolil (0.084 mL, 1.036 mmol). Amestecul de reacţie a fost agitat la 0°C pentru 30 minute. Reacţia a fost diluată cu apă (10 mL) şi extrasă cu DCM (2 x 50 mL). Fracţiile organice fost uscate pe Na2SO4 şi concentrate, obţinându-se materialul crud, care a fost purificat prin CombiFlash® (EtOAc/hexan, 100% hexan la 70% EtOAc în hexan), obţinându-se 450 mg de 1-((3S,5R)-3-((terţ-butildimetilsilil)oxi)-5-((7-tozil-7H-pirolo[2,3-d]pirimidin-4-il)amino)piperidin-1-il)prop-2-en-1-ona ca un solid incolor. 1H RMN (400 MHz, DMSO-d6) δ ppm 0.08 (s.l., 6 H) 0.81 - 0.91 (m, 9 H) 1.53 - 1.66 (m, 1 H) 2.13 - 2.23 (m, 1 H) 2.35 (s, 3 H) 2.69 - 2.98 (m, 1 H) 3.60 - 3.81 (m, 1 H) 3.86 - 4.07 (m, 1 H) 4.10 - 4.25 (m, 1 H) 4.35 - 4.50 (m, 1 H) 5.59 - 5.74 (m, 1 H) 6.00 - 6.15 (m, 1 H) 6.67 - 6.80 (m, 1 H) 6.86 (m, 1 H) 7.43 (d, 2 H) 7.58 (d, J=3.91 Hz, 1 H) 7.61 - 7.79 (m, 1 H) 7.96 (d, J=8.31 Hz, 2 H) 8.21 - 8.30 (m, 1 H).
Etapa 9. 1-((3S,5R)-3-Hidroxi-5-((7-tozil-7H-pirolo[2,3-d]pirimidin-4-il)amino)piperidin-1-il)prop-2-en-1-ona. La soluţia agitată de 1-((3S,5R)-3-((terţ-butildimetilsilil)oxi)-5-((7-tozil-7H-pirolo[2,3-d]pirimidin-4-il)amino)piperidin-1-il)prop-2-en-1-ona (450 mg, 0.81 mmol) în THF (5 mL) la 0 oC s-a adăugat 1M TBAF în THF (1.21 mL, 1.21 mmol). Amestecul de reacţie a fost lăsat să revină la temperatura ambiantă şi agitat pentru 4 ore. Amestecul de reacţie a fost diluat cu apă (10 mL) şi extras cu EtOAc (3 x 30 mL). Fracţiile organice combinate fost uscat pe Na2SO4 şi concentrate, obţinându-se 300 mg de 1-((3S,5R)-3-hidroxi-5-((7-tozil-7H-pirolo[2,3-d]pirimidin-4-il)amino)piperidin-1-il)prop-2-en-1-onă (crudă) care a fost folosită pentru etapa următoare fără purificare ulterioară. LC/MS (M+H) = 442.2.
Etapa 10. 1-((3R,5S)-3-((7H-Pirolo[2,3-d]pirimidin-4-il)amino)-5-hidroxipiperidin-1-il)prop-2-en-1-ona. La o soluţie de 1-((3S,5R)-3-hidroxi-5-((7-tozil-7H-pirolo[2,3-d]pirimidin-4-il)amino)piperidin-1-il)prop-2-en-1-ona (300 mg, 0.679 mmol) în MeOH (5 mL) la 0 oC s-a adăugat H2O (1 mL) şi K2CO3 (132.724 mg, 1.019 mmol). Amestecul de reacţie a fost lăsat să revină la temperatura ambiantă şi agitat pentru 16 ore. Volatilele au fost înlăturate în vacuum şi materialul crud a fost dizolvat în EtOAc (50 mL) şi spălate cu apă (2 x 20 mL). Fracţiile organice fost uscate pe Na2SO4 şi concentrate, obţinându-se materialul crud, care după purificarea prin HPLC preparativă a oferit 30 mg de 1-((3R,5S)-3-((7H-pirolo[2,3-d]pirimidin-4-il)amino)-5-hidroxipiperidin-1-il)prop-2-en-1-ona ca un solid alb.
Prep -HPLC: Instrument: Instrument de auto purificare a apei; Coloană: Zorbax SB- C18 (250x21.2 mm); Faza mobilă: Gradient de Metanol şi 0.05% TFA în H2O; Detector: PDA. LC/MS (M+H) = 288. 1H RMN (400 MHz, MeOH-d4) δ ppm 1.17 - 1.35 (m, 2 H) 1.67 - 1.90 (m, 1 H) 2.32 (d, J=12.72 Hz, 1 H) 3.38 - 3.49 (m, 1 H) 3.77 - 3.96 (m, 1 H) 3.99 - 4.19 (m, 1 H) 4.23 - 4.44 (m, 1 H) 5.47 - 5.81 (m, 1 H) 6.00 - 6.21 (m, 1 H) 6.48 (d, J=2.93 Hz, 1 H) 6.56 - 6.89 (m, 1 H) 7.08 (s.l., 1 H) 8.04 - 8.20 (m, 1 H).
Exemplul 18: 1-((2S,5R)-5-((5-Cloro-7H-pirolo[2,3-d]pirimidin-4-il)amino)-2-metilpiperidin-1-il)prop-2-en-1-ona
Etapa 1. (2S,5R)-Benzil 5-((5-cloro-7H-pirolo[2,3-d]pirimidin-4-il)amino)-2-metilpiperidin-1-carboxilat. Preparat aşa cum este descris în Exemplul 13: (2S,5R)-benzil 5-((5-cloro-7H-pirolo[2,3-d]pirimidin-4-il)amino)-2-metilpiperidin-1-carboxilat (190 mg, 56%). LC/MS (M+H) = 400.1.
Etapa 2. 5-Cloro-N-((3R,6S)-6-metilpiperidin-3-il)-7H-pirolo[2,3-d]pirimidin-4-amina. Într-un balon ce conţine (2S,5R)-benzil 5-((5-cloro-7H-pirolo[2,3-d]pirimidin-4-il)amino)-2-metilpiperidin-1-carboxilat (190 mg, 0.47 mmol) s-a adăugat DCM (5 mL) şi HBr/AcOH (5 mL). După agitare la 25 oC pentru 3 ore, 50 mL de eter etilic s-a adăugat şi reacţia a fost agitată pentru 15 min şi filtrată. Solidul a fost uscat, obţinându-se 5-cloro-N-((3R,6S)-6-metilpiperidin-3-il)-7H-pirolo[2,3-d]pirimidin-4-amina ca sare HCl (170 mg, 83%). LC/MS (M+H) = 266.1
Etapa 3. Prepararea 1-((2S,5R)-5-((5-cloro-7H-pirolo[2,3-d]pirimidin-4-il)amino)-2-metilpiperidin-1-il)prop-2-en-1-onei.
Într-un balon ce conţine sarea 5-cloro-N-((3R,6S)-6-metilpiperidin-3-il)-7H-pirolo[2,3-d]pirimidin-4-aminei -HBr (170 mg, 0.49 mmol) s-a adăugat DCM (5 mL) şi bază Hunig (0.24 mL, 2.8 mL). Amestecul a fost răcit la 0 oC şi apoi clorură de acrilolil în DCM (0.04 mL în 2 mL DCM) s-a adăugat cu picătura. După adiţie, reacţia a fost agitată la t.a. pentru 1 oră şi apoi turnată în apă. Straturile au fost separate şi stratul organic colectat, uscat (Na2SO4) şi solventul înlăturat, obţinându-se un solid galben, care a fost purificat prin RP-HPLC, obţinându-se 1-((2S,5R)-5-((5-cloro-7H-pirolo[2,3-d]pirimidin-4-il)amino)-2-metil-piperidin-1-il)prop-2-en-1-ona (33 mg, 21 %). LC/MS (M+H) = 320.1. 1H RMN (400 MHz, MeOH-d4) d ppm 1.24 - 1.45 (m, 3 H) 1.77 - 1.98 (m, 2 H) 2.01 - 2.16 (m, 2 H) 3.03 - 3.23 (m, 1 H) 4.12 (s.l., 1 H) 4.45 - 4.74 (m, 2 H) 5.80 (dd, 1 H) 6.25 (dd, 1 H) 6.85 (dd, 1 H) 7.37 (s, 1 H) 8.32 (s, 1 H).
Exemplul 19: 1-((3R,5S)-3-((7H-Pirolo[2,3-d]pirimidin-4-il)amino)-5-metoxipiperidin-1-il)prop-2-en-1-ona.
Etapa 1. (3S,5R)-terţ-Butil 3-((terţ-butildimetilsilil)oxi)-5-((7-tritil-7H-pirolo[2,3-d]pirimidin-4-il)amino)piperidin-1-carboxilat. La o soluţie de (3R,5S)-terţ-butil 3-amino-5-((terţ-butildimetil-silil)oxi)piperidin-1-carboxilat (din ex. 17: etapa 6) (700 mg, 2.117 mmol) în n-BuOH (10 mL) s-a adăugat 4-cloro-7-tritil-7H-pirolo[2,3-d]pirimidină (1.257 g, 3.176 mmol), urmată de DIPEA (802 mg, 6.351 mmol) la temperatura camerei. Amestecul rezultat a fost încălzit la 120 oC peste noapte. După ce CSS (Eter de petrol: EtOAc, 2:1) a arătat că materialul iniţial s-a consumat, amestecul a fost concentrat până la uscat, obţinându-se produsul crud care a fost purificat prin cromatografie pe coloană (silica gel, EtOAc/eter de petrol, 0-45%), obţinându-se (3S,5R)-terţ-butil 3-((terţ-butildimetilsilil)oxi)-5-((7-tritil-7H-pirolo[2,3-d]pirimidin-4-il)amino)piperidin-1-carboxilat (708 mg, 48%) ca un solid alb. LC/MS (M+H) 690.9.
Etapa 2. (3S,5R)-terţ-Butil 3-hidroxi-5-((7-tritil-7H-pirolo[2,3-d]pirimidin-4-il)amino)piperidin-1-carboxilat. La o soluţie de (3S,5R)-terţ-butil 3-((terţ-butildimetilsilil)oxi)-5-((7-tritil-7H-pirolo[2,3-d]pirimidin-4-il)amino)piperidin-1-carboxilat (708 mg, 1.026 mmol) în THF (15 mL) s-a adăugat TBAF (536.5 mg, 2.052 mmol) la temperatura camerei. Soluţia obţinută a fost încălzită şi agitată la 40 oC peste noapte. După ce CSS (EtOAc) a arătat că materialul iniţial s-a consumat, amestecul de reacţie a fost separat între EtOAc (20 mL) şi H2O (20 mL). Stratul organic a fost spălat cu soluţie de sare de bucătărie, uscat pe Na2SO4 şi concentrat până la uscat, obţinându-se (3S,5R)-terţ-butil 3-hidroxi-5-((7-tritil-7H-pirolo[2,3-d]pirimidin-4-il)amino)piperidin-1-carboxilat crud (550 mg, 93%) ca un solid alb, care a fost direct folosit în etapa următoare fără purificare ulterioară. LC/MS (M+H) 576.3.
Etapa 3. (3S,5R)-terţ-Butil 3-metoxi-5-((7-tritil-7H-pirolo[2,3-d]pirimidin-4-il)amino)piperidin-1-carboxilat. La o soluţie de (3S,5R)-terţ-butil 3-hidroxi-5-((7-tritil-7H-pirolo[2,3-d]pirimidin-4-il)amino)piperidin-1-carboxilat (550 mg, 0.955 mmol)) în THF anhidru (10 mL) s-a adăugat NaH (84 mg, 2.101 mmol) la 0 oC sub N2. Suspesia formată a fost agitată la 0 oC pentru 10 min. MeI (162.8 mg, 1.146 mmol) în THF anhidru (40 mL) a fost adăugată. Amestecul rezultat a fost agitat la temperatura camerei peste noapte. După ce CSS (EtOAc) a arătat că materialul iniţial s-a consumat, amestecul de reacţie a fost diluat cu apă, şi extras cu EtOAc (10 mLx2). Straturile organice combinate au fost spălate cu soluţie de sare de bucătărie, uscate pe Na2SO4 şi concentrate până la uscat, obţinându-se produsul crud care a fost purificat prin cromatografie pe coloană (silica gel, EtOAc : Eter de petrol, 0-60%), obţinându-se (3S,5R)-terţ-butil 3-metoxi-5-((7-tritil-7H-pirolo[2,3-d]pirimidin-4-il)amino)piperidin-1-carboxilat (400 mg, 71%) ca un solid alb. LC/MS (M+H) = 590.3.
Etapa 4. N-((3R,5S)-5-Metoxipiperidin-3-il)-7-tritil-7H-pirolo[2,3-d]pirimidin-4-amina.
La o soluţie de (3S,5R)-terţ-butil 3-metoxi-5-((7-tritil-7H-pirolo[2,3-d]pirimidin-4-il)amino)piperidin-1-carboxilat (400 mg, 0.68 mmol) în DCM anhidru (4 mL) s-a adăugat 4M HCl/dioxan (4mL) cu picătura la 0 oC. Soluţia obţinută a fost agitată la 0 oC pentru 1 oră. După ce CSS (EtOAc) a arătat că materialul iniţial s-a consumat, amestecul a fost concentrat până la uscat, obţinându-se N-((3R,5S)-5-metoxipiperidin-3-il)-7-tritil-7H-pirolo[2,3-d]pirimidin-4-amina (356 mg, 100 %) ca un solid alb.
Etapa 5. 1-((3S,5R)-3-Metoxi-5-((7-tritil-7H-pirolo[2,3-d]pirimidin-4-il)amino)piperidin-1-il)prop-2-en-1-ona. La o soluţie de N-((3R,5S)-5-metoxipiperidin-3-il)-7-tritil-7H-pirolo[2,3-d]pirimidin-4-amină (356 mg, 0.68 mmol) în THF (10 mL) şi NaHCO3 sat. (apos) (10 mL) s-a adăugat acril-Cl (73.3 mg, 0.815 mmol) la 0 oC. Amestecul rezultat a fost agitat la 0 oC pentru 1 oră. CSS (EtOAc) a arătat că materialul iniţial s-a consumat complet. Amestecul de reacţie a fost separat între THF şi apă. Stratul apos a fost extras cu EtOAc (10 mL x 2). Straturile organice combinate au fost spălate cu soluţie de sare de bucătărie, uscate pe Na2SO4 şi concentrate până la uscat, obţinându-se 1-((3S,5R)-3-metoxi-5-((7-tritil-7H-pirolo[2,3-d]pirimidin-4-il)amino)piperidin-1-il)prop-2-en-1-ona crudă (348 mg, 100%) ca un solid alb, care a fost direct folosită în etapa următoare fără purificare ulterioară. LC/MS (M+H) = 544.0.
Etapa 6. 1-((3R,5S)-3-((7H-Pirolo[2,3-d]pirimidin-4-il)amino)-5-metoxipiperidin-1-il)prop-2-en-1-ona. O soluţie de 1-((3S,5R)-3-metoxi-5-((7-tritil-7H-pirolo[2,3-d]pirimidin-4-il)amino)piperidin-1-il)prop-2-en-1-onă (348 mg, 0.64 mmol) în TFA (5 mL) a fost agitată la 40 °C peste noapte. CSS (EtOAc) a arătat că materialul iniţial s-a consumat complet. Amestecul a fost diluat cu THF şi concentrat până la uscat, obţinându-se produsul crud care a fost purificat prin cromatografie pe coloană (silica gel, MeOH: EtOAc= 0-33%) şi RP-HPLC, obţinându-se 1-((3R,5S)-3-((7H-pirolo[2,3-d]pirimidin-4-il)amino)-5-metoxipiperidin-1-il)prop-2-en-1-ona (12.1mg, 6.3 %) ca un solid alb. LC/MS (M+H) = 302.1. 1H RMN (400 MHz, DMSO-d6) δ 1.43 - 1.66 (m, 1 H) 2.36 (d, 1 H) 2.57 - 3.05 (m, 2 H) 3.19 - 3.35 (m, 3 H) 4.18 (d, 2 H) 4.45 (d, 1 H) 5.61 - 5.76 (m, 1 H) 6.02 - 6.17 (m, 1 H) 6.51 (d, 1 H) 6.63 - 6.97 (m, 1 H) 7.10 (d, 1 H) 7.19 - 7.33 (m, 1 H) 8.05 - 8.17 (m, 1 H) 11.56 (s.l., 1 H).
Exemplul 20: (R)-2-(4-((1-Acriloilpiperidin-3-il)amino)-7H-pirolo[2,3-d]pirimidin-5-il)acetonitril.
Similar preparării din Exemplul 12, cu excepţia utilizării Het-Cl ca 2-(4-cloro-7H-pirolo[2,3-d]pirimidin-5-il)acetonitril. LC/MS (M+H) = 311.1.
Exemplul 21: rac-1-((3aR,7aR)-1-(7H-Pirolo[2,3-d]pirimidin-4-il)hexahidro-1H-pirolo[2,3-c]piridin-6(2H)-il)prop-2-en-1-ona.
Similar preparării din rac-1-((3aS,7aS)-1-(7H-pirolo[2,3-d]pirimidin-4-il)hexahidro-1H-pirolo[2,3-c]piridin-6(2H)-il)prop-2-en-1-ona (ex 8), cu excepţia utilizării rac-(3aR,7aR)-benzil hexahidro-1H-pirolo[2,3-c]piridin-6(2H)-carboxilatului printr-o secvenţa sintetică. LC/MS (M+H) = 298.1. 1H RMN (400 MHz, DMSO-d6) δ 11.583 (s, 1H) ?8.09-8.07 (d, J=9.2Hz, 1H) 7.11 (s, 1H), 6.82-6.78 (m, 1H), 6.510 (m, 1H), 6.05-6.01 (m, 1H), 5.695-5.851 (m, 1H), 4.69-4.68 (m, 0.5 H), 4.27 (s, 1H), 3.90-3.74 (m, 3H), 3.13-3.24 (m, 2H), 2.74-2.71 (m, 0.5 H), 2.19-1.74 (m, 4.5H).
Exemplul 22: rac-cis-1-((3R,5S)-3-((7H-Pirolo[2,3-d]pirimidin-4-il)amino)-5-metilpiperidin-1-il)prop-2-en-1-ona. Vezi Exemplul 14 (etapa 7). La o soluţie de rac-cis-N-((3R,5S)-5-metilpiperidin-3-il)-7H-pirolo[2,3-d]pirimidin-4-amină (400 mg, 1.494 mmol) în THF (20 mL) s-a adăugat NaHCO3 apos saturat (15 mL) la 0 °C s-a adăugat lent clorură de acrilolil (149 mg, 1.643 mmol, 1.1 echiv.). Reacţia a fost agitată la 0 °C pentru 2 ore. După ce CSS (EtOAc: MeOH = 10:1) a arătat că reacţia a fost completă, amestecul de reacţie a fost diluat cu apă (80 mL), şi extras cu EtOAc (80 mL × 2). Straturile organice combinate au fost spălate cu soluţie de sare de bucătărie, uscate pe Na2SO4 şi concentrate. Reziduul a fost purificat prin cromatografie rapidă pe coloană (EtOAc/MeOH, 10:1), obţinându-se rac-cis- 1-((3R,5S)-3-((7H-pirolo[2,3-d]pirimidin-4-il)amino)-5-metilpiperidin-1-il)prop-2-en-1-ona (300 mg, 71 %) ca un solid alb. 1H RMN (400 MHz, DMSO-d6) δ 11.52 (s.l., 1H), 8.10 (d, J=14.3 Hz, 1H), 7.39 - 7.22 (m, 1H), 7.07 (s.l., 1H), 6.94 - 6.78 (m, 1H), 6.56 (s.l., 1H), 6.12 (dd, J=8.9, 16.2 Hz, 1H), 5.69 (t, J=10.4 Hz, 1H), 4.71 (d, J=10.0 Hz, 1H), 4.47 - 4.29 (m, 1H), 4.03 (d, J=11.0 Hz, 2H), 2.73 (t, J=11.5 Hz, 1H), 2.58 (t, J=12.3 Hz, 1H), 2.40 - 2.30 (m, 1H), 2.19 (t, J=11.5 Hz, 1H), 2.05 (d, J=11.8 Hz, 1H), 1.36 - 1.17 (m, 1H), 0.97 - 0.89 (m, 3H). CLSM (M+H) 285.9.
Exemplele 23-40
Exemplul LC/MS NUME IUPAC 23 367 1-[(3R)-3-{[5-(5-fluoropiridin-3-il)-7H-pirolo[2,3-d]pirimidin-4-il]amino}piperidin-1-il]prop-2-en-1-ona 24 379 1-[(3R)-3-{[5-(5-metoxipiridin-3-il)-7H-pirolo[2,3-d]pirimidin-4-il]amino}piperidin-1-il]prop-2-en-1-ona 25 364 1-[(3R)-3-{[5-(2-hidroxifenil)-7H-pirolo[2,3-d]pirimidin-4-il]amino}piperidin-1-il]prop-2-en-1-ona 26 349 1-[(3R)-3-{[5-(piridin-3-il)-7H-pirolo[2,3-d]pirimidin-4-il]amino}piperidin-1-il]prop-2-en-1-ona 27 419 4-(4-{[(3R)-1-acriloilpiperidin-3-il]amino}-7H-pirolo[2,3-d]pirimidin-5-il)-N,N-dimetilbenzamida 28 352 1-[(3R)-3-{[5-(1-metil-1H-pyrazol-4-il)-7H-pirolo[2,3-d]pirimidin-4-il]amino}piperidin-1-il]prop-2-en-1-ona 29 434 4-(4-{[(3R)-1-acriloilpiperidin-3-il]amino}-7H-pirolo[2,3-d]pirimidin-5-il)-N-(propan-2-il)benzamida 30 363 1-[(3R)-3-{[5-(6-metilpiridin-3-il)-7H-pirolo[2,3-d]pirimidin-4-il]amino}piperidin-1-il]prop-2-en-1-ona 66 363 (R)-1-(3-((5-(6-metilpiridin-3-il)-7H-pirolo[2,3-d]pirimidin-4-il)amino)piperidin-1-il)prop-2-en-1-ona 31 466 4-(4-{[(3R)-1-acriloilpiperidin-3-il]amino}-7H-pirolo[2,3-d]pirimidin-5-il)-2-cloro-N-ciclopropilbenzamida 32 427 1-[(3R)-3-({5-[3-(metilsulfonil)fenil]-7H-pirolo[2,3-d]pirimidin-4-il}amino)piperidin-1-il]prop-2-en-1-ona 33 393 1-[(3R)-3-{[5-(6-etoxipiridin-3-il)-7H-pirolo[2,3-d]pirimidin-4-il]amino}piperidin-1-il]prop-2-en-1-ona 34 402 1-[(3R)-3-{[5-(1-metil-1H-indazol-5-il)-7H-pirolo[2,3-d]pirimidin-4-il]amino}piperidin-1-il]prop-2-en-1-ona 35 435 1-[(3R)-3-({5-[2-(morfolin-4-il)pirimidin-5-il]-7H-pirolo[2,3-d]pirimidin-4-il}amino)piperidin-1-il]prop-2-en-1-ona 36 435 1-[(3R)-3-({5-[6-(morfolin-4-il)piridin-3-il]-7H-pirolo[2,3-d]pirimidin-4-il}amino)piperidin-1-il]prop-2-en-1-ona 37 312 1-{(3R)-3-[(5-ciclopropil-7H-pirolo[2,3-d]pirimidin-4-il)amino]piperidin-1-il}prop-2-en-1-ona 38 364 1-[(3R)-3-({5-[(E)-2-(furan-3-il)eapoil]-7H-pirolo[2,3-d]pirimidin-4-il}amino)piperidin-1-il]prop-2-en-1-ona 39 328 1-[(3R)-3-{[5-(2-metilpropil)-7H-pirolo[2,3-d]pirimidin-4-il]amino}piperidin-1-il]prop-2-en-1-ona 40 298 1-{(3R)-3-[(5-eapoil-7H-pirolo[2,3-d]pirimidin-4-il)amino]piperidin-1-il}prop-2-en-1-ona
Exemplele 23-40 au fost preparate precum este descris în schema de mai jos folosind metode paralele cunoscute de specialiştii din domeniu, şi în lumina celor descrise aici.
Etapa 1: Cuplarea Suzuki. O soluţie de 0.16 M de (R)-terţ-butil 3-((5-iodo-7-((2-(trimetilsilil)etoxi)metil)-7H-pirolo[2,3-d]pirimidin-4-il)amino)piperidin-1-carboxilat în dioxan a fost preparată. O soluţie de 0.63 M de K3PO4 în H2O a fost preparată. Un monomer boronat/acid boric acid (225 µmol, 1.8 echiv.) a fost trecută în vasele de reacţie de 8 mL. Un volum de 800 µL de (R)-terţ-butil 3-((5-iodo-7-((2-(trimetilsilil)etoxi)metil)-7H-pirolo[2,3-d]pirimidin-4-il)amino)piperidin-1-carboxilat (125 µmol, 1.0 echiv.) soluţia a fost apoi trecută în vas, urmată de 400 µL de soluţia K3PO4 (250 µmol, 2.0 echiv.) şi apoi Pd-118 ((1,1'-bis(di-terţ-butilfosfino)ferocen diclorură de paladiu) (4.9 mg, 7.5 µmol, 0.06 echiv.), toţi în atmosferă de N2. Vasele au fost închise şi agitate la 110 oC pentru 16 ore. Desfăşurarea reacţiei a fost controlată prin CL-SM. După terminare, fiecare amestec de reacţie a fost filtrat şi concentrat prin Speedvac®. Reziduul a fost spălat cu H2O şi extras cu EtOAc (1 mL x 3). Straturile organice au fost colectate, uscate pe Na2SO4 anhidru, filtrate şi concentrat prin Speedvac®, obţinându-se un intermediar crud, care a fost folosit direct în etapa următoare.
Etapa 2: Deprotecţie. O soluţie amestecată de HCl conc. (37% soluţie apoasă) în EtOH (v/v 1:6) a fost pregătită. Un mL de soluţie de HCl a fost trecută în vase de 8 mL ce conţin produsul crud intermediar din Etapa 1. Vasele au fost închise şi agitate la 80 oC pentru 16 ore. Solventul a fost evaporat prin Speedvac®. O soluţie amestecată de NH3H2O în MeOH (v/v 1:4) a fost pregătită, şi 1 mL a fost trecut în fiecare vas. Vasul a fost închis şi agitat la 30 oC pentru 16 ore. Desfăşurarea reacţiei a fost controlată prin CL-SM. După terminare, reacţia a fost filtrată şi concentrată, obţinându-se produsul crud intermediar, care a fost folosit direct pentru etapa finală.
Etapa 3: Acilarea. O soluţie saturată de NaHCO3 în H2O a fost pregătită şi un mL a fost trecut în vase ce conţin produsul din etapa 2. Un mL de EtOAc a fost apoi trecut în fiecare vas, urmat de clorură de acrilolil (250 µmol, 2.0 echiv.). Vasele au fost închise şi agitate la 30 oC pentru 2 ore. Desfăşurarea reacţiei a fost controlată prin CL-SM. După terminare, amestecul a fost concentrat. Reziduul a fost purificat prin HPLC preparative, obţinându-se produsul final.
Exemplul 41: 1-((3aS,7aS)-1-(7H-Pirolo[2,3-d]pirimidin-4-il)hexahidro-1H-pirolo[2,3-c]piridin-6(2H)-il)-2-(trifluorometil)prop-2-en-1-ona.
Etapa 1. 1-((3aS,7aS)-1-(7H-Pirolo[2,3-d]pirimidin-4-il)hexahidro-1H-pirolo[2,3-c]piridin-6(2H)-il)-2-(trifluorometil)prop-2-en-1-ona. Într-un balon cu fundul rotund ce conţine amina (Exemplul 8; 4-((3aR,7aS)-octahidro-1H-pirolo[2,3-c]piridin-1-il)-7H-pirolo[2,3-d]pirimidina, 150 mg, 0.47 mmol) s-a adăugat DCM (5 mL) şi DIPEA (0.33 mL, 1.90 mmol). Amestecul de reacţie a fost răcit la 0 °C şi BOP (238 mg, 0.52 mmol) şi acid 2-(trifluorometil)acrilic (73.0 mg, 0.52 mmol) s-au adăugat. După 1 oră, reacţia a fost turnată în apă/etil acetat şi straturile au fost separate. Stratul organic a fost uscat (Na2SO4), filtrat şi solventul înlăturat, obţinându-se un ulei, care a fost purificat prin cromatografie pe coloană (silica gel, DCM/MeOH, 25 g), obţinându-se o fracţie majoră. Aceasta a fost în continuare purificată prin RP-HPLC, obţinându-se 1-((3aS,7aS)-1-(7H-pirolo[2,3-d]pirimidin-4-il)hexahidro-1H-pirolo[2,3-c]piridin-6(2H)-il)-2-(trifluorometil)prop-2-en-1-ona pură (114 mg, 65%). LC/MS (M+H) 366.2.
Exemplul 42-46:
unde R = F, Me, Et, CN, CH2CH2OMe
Exemplele 42-46 au fost preparate precum este descris în Exemplele 1-3, dar folosind Het-Cl = 4-cloro-5-fluoro-7H-pirolo[2,3-d]pirimidina sau 4-cloro-5-metil-7H-pirolo[2,3-d]pirimidina sau 4-cloro-5-etil-7H-pirolo[2,3-d]pirimidina sau 4-cloro-5-(2-metoxietil)-7H-pirolo[2,3-d]pirimidina.
Exemplul LC/MS (M+H) NUME IUPAC 42 290 1-{(3R)-3-[(5-fluoro-7H-pirolo[2,3-d]pirimidin-4-il)amino]piperidin-1-il}prop-2-en-1-ona 43 286 1-{(3R)-3-[(5-metil-7H-pirolo[2,3-d]pirimidin-4-il)amino]piperidin-1-il}prop-2-en-1-ona 44 300 1-{(3R)-3-[(5-etil-7H-pirolo[2,3-d]pirimidin-4-il)amino]piperidin-1-il}prop-2-en-1-ona 45 297 4-{[(3R)-1-acriloilpiperidin-3-il]amino}-7H-pirolo[2,3-d]pirimidin-5-carbonitril 46 330 1-[(3R)-3-{[5-(2-metoxietil)-7H-pirolo[2,3-d]pirimidin-4-il]amino}piperidin-1-il]prop-2-en-1-ona
Exemplul 47: 1-{(3R)-3-[(3-metil-1H-pirolo[2,3-b]piridin-4-il)amino]piperidin-1-il}prop-2-en-1-ona. LC/MS (M+H) 285.
Exemplul 48: 1-[(3aS,7aS)-1-(5-etinil-7H-pirolo[2,3-d]pirimidin-4-il)octahidro-6H-pirolo[2,3-c]piridin-6-il]prop-2-en-1-ona.
Etapa 1. (3aS,7aS)-Benzil 1-(2,2,2-trifluoroacetil)hexahidro-1H-pirolo[2,3-c]piridin-6(2H)-carboxilat
La o soluţie de (-)-(3aS,7aS)-benzil hexahidro-1H-pirolo[2,3-c]piridin-6(2H)-carboxilat (3.85 g, 14.8 mmol) în DCM (15 mL) la 0 °C s-a adăugat DIPEA (5.72 mL, 32.5 mmol) urmată de anhidridă trifluoroacetică (2.2 mL, 15.5 mmol). Amestecul de reacţie a fost agitat la t.a. pentru 2 ore şi apoi turnat în NaHCO3 saturat /DCM. Straturile au fost separate şi stratul organic uscat (Na2SO4) şi solventul înlăturat, obţinându-se produsul crud (3aS,7aS)-benzil 1-(2,2,2-trifluoroacetil)hexahidro-1H-pirolo[2,3-c]piridin-6(2H)-carboxilat, care a fost folosite fără purificare în etapa următoare. LC/MS (M+H) 357.1.
Etapa 2. 2,2,2-Trifluoro-1-((3aR,7aS)-octahidro-1H-pirolo[2,3-c]piridin-1-il)etanona. Într-o sticlă Parr s-a adăugat 3aS,7aS)-benzil 1-(2,2,2-trifluoroacetil)hexahidro-1H-pirolo[2,3-c]piridin-6(2H)-carboxilat (5.27 g,14.8 mmol), etanol (30 mL) şi 5% Pd/C (500 mg). Amestecul a fost agitată peste noapte la 40 psi la 25 °C. Amestecul de reacţie a fost filtrat prin Celite® şi solventul înlăturat, obţinându-se 2,2,2-trifluoro-1-((3aR,7aS)-octahidro-1H-pirolo[2,3-c]piridin-1-il)etanona. Materialul a fost folosit în etapa următoare fără purificare ulterioară. LC/MS (M+H) 223.1.
Etapa 3. (3aS,7aS)-2-(Trimetilsilil)etil hexahidro-1H-pirolo[2,3-c]piridin-6(2H)-carboxilat. Într-un balon ce conţine 2,2,2-trifluoro-1-((3aR,7aS)-octahidro-1H-pirolo[2,3-c]piridin-1-il)etanona (3.29, 14.8 mmol) s-a adăugat DCM (30 mL), TEA (10.3 mL, 73.9 mmol) şi Teoc-OSuc (4.19 g, 16.3 mmol). Amestecul de reacţie a fost agitat la 25 °C peste noapte şi apoi turnat în NaHCO3 saturat /DCM. Straturile au fost separate şi stratul organic uscat (Na2SO4) şi solventul înlăturat, obţinându-se (3aS,7aS)-2-(trimetilsilil)etil hexahidro-1H-pirolo[2,3-c]piridin-6(2H)-carboxilat. La (3aS,7aS)-2-(trimetilsilil)etil hexahidro-1H-pirolo[2,3-c]piridin-6(2H)-carboxilat (5.42 g, 14.8 mmol) s-a adăugat MeOH (25 mL) şi K2CO3 (4.09 g, 29.6 mmol). Amestecul a fost agitat la t.a. pentru 4 ore şi apoi filtrat şi concentrat. Reziduul a fost dizolvat în DCM şi spălat cu saturat NaHCO3 şi soluţie de sare de bucătărie. Extractul organic a fost uscat (Na2SO4) şi solventul înlăturat, obţinându-se produsul dorit (3.2 g, 80%). LC/MS (M+H) 271.2. 1H RMN (400 MHz, CDCl3) δ -0.17 - 0.03 (m, 9 H) 0.80 - 1.00 (m, 2 H) 1.26 (dd, 1 H) 1.33 - 1.72 (m, 4 H) 1.77 - 1.94 (m, 1 H) 1.99 - 2.16 (m, 1 H) 2.80 - 3.14 (m, 3 H) 3.34 (dd, 1 H) 3.56 - 3.76 (m, 2 H) 4.04 - 4.21 (m, 2 H) 5.27 (s, 1 H).
Etapa 4. 4-Cloro-5-((trimetilsilil)etinil)-7H-pirolo[2,3-d]pirimidina. Într-un balon s-a adăugat 4-cloro-5-iodo-7H-pirolo[2,3-d]pirimidina (5.0 g, 17.89 mmol), CuI (681 mg, 3.58 mmol),TMS-acetilena (3.79 mL, 26.8 mmol), Pd(PPh3)4 (1.06 g, 0.89 mmol), THF(100 mL), DMF (33 mL) şi TEA (1.28 mL). Reacţia a fost agitată la t.a. pentru 16 ore. Solventul a fost înlăturat în vacuum şi reziduul dizolvat în DCM (300 mL). Amestecul a fost spălat cu apă (3 x 75 mL), uscat (Na2SO4) şi solventul înlăturat, obţinându-se un ulei, care după cromatografie (silica gel, 70% EtOAc/Hep) a oferit produsul dorit (3.8 g, 85%). LC/MS (M+H) 250.0. 1H RMN (400 MHz, DMSO-d6) δ 0.26 (s.l., 9 H), 8.09 (d, J=2.34 Hz, 1 H), 8.64 (s, 1 H).
Etapa 5. (3aS,7aS)-2-(Trimetilsilil)etil 1-(5-((trimetilsilil)etinil)-7H-pirolo[2,3-d]pirimidin-4-il)hexahidro-1H-pirolo[2,3-c]piridin-6(2H)-carboxilat. Într-un balon cu fundul rotund ce conţine (3aS,7aS)-2-(trimetilsilil)etil hexahidro-1H-pirolo[2,3-c]piridin-6(2H)-carboxilat (1.94 g, 7.17 mmol) s-a adăugat i-PrOH (20 mL), DIPEA (1.89 mL, 10.8 mmol) şi 4-cloro-5-((trimetilsilil)etinil)-7H-pirolo[2,3-d]pirimidin (1.79 g, 7.17 mmol). Amestecul de reacţie a fost încălzit la 80 °C pentru 2 ore (LC/MS arată produsul dorit; tms intact). Solventul a fost înlăturat în vacuum şi reziduul diluat cu DCM/H2O. Straturile au fost separate şi stratul organic colectat, uscate (Na2SO4) şi solventul înlăturat, obţinându-se produsul crud, care a fost purificat prin cromatografie (silica gel, EtOAc/MeOH), obţinându-se (3aS,7aS)-2-(trimetilsilil)etil 1-(5-((trimetilsilil)etinil)-7H-pirolo[2,3-d]pirimidin-4-il)hexahidro-1H-pirolo[2,3-c]piridin-6(2H)-carboxilat (1.3 g, 38%). LC/MS (M+H) 484.2. 1H RMN (400 MHz, CDCl3) δ -0.07 (s, 9 H) 0.42 (s, 9 H) 0.63 - 1.11 (m, 2 H) 1.19 - 1.36 (m, 1 H) 1.60 - 2.15 (m, 4 H) 2.38 - 2.63 (m, 1 H) 3.25 - 3.73 (m, 2 H) 3.90 - 4.22 (m, 4 H) 4.26 - 4.48 (m, 1 H) 4.51 - 4.76 (m, 1 H) 7.48 (s, 1 H) 8.33 (s, 1 H) 11.86 (s.l., 1 H).
Etapa 6. 5-Etinil-4-((3aR,7aS)-octahidro-1H-pirolo[2,3-c]piridin-1-il)-7H-pirolo[2,3-d]pirimidina.
Într-un balon ce conţine (3aS,7aS)-2-(trimetilsilil)etil 1-(5-((trimetilsilil)etinil)-7H-pirolo[2,3-d]pirimidin-4-il)hexahidro-1H-pirolo[2,3-c]piridin-6(2H)-carboxilat (800 mg, 1.65 mmol) s-a adăugat THF (10 mL) şi TBAF (3.64 mL, 1M în THF). După agitare la t.a. pentru 48 ore reacţia a fost turnat în apă şi amestecul extras cu etil acetat. Extractele organice au fost colectate, uscate (Na2SO4) şi solventul înlăturat, obţinându-se un ulei (nu produsul). Stratul apos a fost ajustat la pH~10 şi apoi extras cu DCM. Extractele organice au fost combinate, uscate (Na2SO4) şi solventul înlăturat, obţinându-se 1-((3aS,7aS)-1-(5-etinil-7H-pirolo[2,3-d]pirimidin-4-il)hexahidro-1H-pirolo[2,3-c]piridin-6(2H)-il)prop-2-en-1-ona crudă (442 mg), care a fost folosită în etapa următoare fără purificare.
Etapa 7. 1-((3aS,7aS)-1-(5-Etinil-7H-pirolo[2,3-d]pirimidin-4-il)hexahidro-1H-pirolo[2,3-c]piridin-6(2H)-il)prop-2-en-1-ona. În balonul ce conţine 5-etinil-4-((3aR,7aS)-octahidro-1H-pirolo[2,3-c]piridin-1-il)-7H-pirolo[2,3-d]pirimidină (442 mg, 1.65 mmol) s-a adăugat DCM (7 mL) şi TEA (0.51 mL, 3.64 mmol). Balonul a fost răcit la 0 °C şi clorură de acrilolil (189 mg în 5 mL DCM) s-a adăugat cu picătura timp de 5 minute. După adiţia completă reacţia a fost agitată pentru 30 min. Amestecul de reacţie a fost turnat în apă şi straturile au fost separatee. Stratul organic a fost colectat, spălat cu soluţie de sare de bucătărie, uscat (Na2SO4) şi solventul înlăturat, obţinându-se un ulei, care a fost purificat prin RP-HPLC, obţinându-se 1-((3aS,7aS)-1-(5-etinil-7H-pirolo[2,3-d]pirimidin-4-il)hexahidro-1H-pirolo[2,3-c]piridin-6(2H)-il)prop-2-en-1-ona (197 mg, 37%). LC/MS (M+H) 322.1. 1H RMN (400 MHz, DMSO-d6) δ 1.49 - 2.03 (m, 4 H) 3.40 - 3.93 (m, 4 H) 4.05 (s, 1 H) 4.15 - 4.59 (m, 3 H) 5.42 (d, 1 H) 5.97 - 6.19 (m, 1 H) 6.39 (dd, 1 H) 6.80 (dd, 1 H) 7.66 (d, 1 H) 8.10 - 8.27 (m, 1 H) 12.13 (s.l., 1 H).
Exemplul 49: 1-[(3aS,7aR)-1-(7H-Pirolo[2,3-d]pirimidin-4-il)octahidro-6H-pirolo[2,3-c]piridin-6-il]prop-2-en-1-ona.
Etapa 1. Dimetil 3-(ciano((difenildimetilen)amino)metil)pentandioat. Într-un balon ce conţine 2-((difenildimetilen)amino)acetonitril (4.0 g, 18.16 mmol) în THF la -78 °C s-a adăugat DBU (1.6 mL, 9.08 mmol) şi (E)-dimetil pent-2-endioat. Amestecul a fost agitat la -78 °C peste noapte şi apoi la t.a. pentru 24 ore. Solventul a fost înlăturat în vacuum şi materialul crud purificat prin cromatografie (silica gel, EtOAc/heptan, 0 la 30%), obţinându-se 3.9 g de dimetil 3-(ciano((difenildimetilen)amino)metil)pentandioat. GC/MS 378. 1H RMN (400 MHz, CDCl3) δ 2.48 - 2.57 (m, 1 H) 2.66 (d, J=6.25 Hz, 2 H) 2.78 - 2.89 (m, 2 H) 3.59 (s, 6 H) 4.51 (d, J=4.49 Hz, 1 H) 7.17 - 7.22 (m, 2 H) 7.30 - 7.37 (m, 2 H) 7.40 - 7.46 (m, 1 H) 7.47 - 7.53 (m, 3 H) 7.58 - 7.63 (m, 2 H).
Etapa 2. Metil 2-(1-benzhidril-2-ciano-5-oxopirolidin-3-il)acetat. Într-un balon ce conţine dimetil 3-(ciano((difenildimetilen)amino)metil)pentandioat s-a adăugat HOAc (5.0 mL) şi Na(OAc)3BH (5.3 g, 24 mmol). Amestecul de reacţie a fost agitat peste noapte şi apoi concentrat şi diluat cu NaHCO3 saturat /EtOAc. Straturile au fost separate şi stratul organic spălate cu apă, soluţie de sare de bucătărie şi uscate (MgSO4). Solventul a fost înlăturat, obţinându-se materialul crud, care după cromatografie (silica gel, EtOAc/heptan, 0 la 50%) a oferit metil 2-(1-benzhidril-2-ciano-5-oxopirolidin-3-il)acetat (2.5 g, 73%). LC/MS (M+H) 349.2. 1H RMN (400 MHz, CDCl3) δ 2.34 - 2.46 (m, 2 H) 2.64 - 2.77 (m, 2 H) 2.89 - 3.10 (m, 2 H) 3.64 (s, 3 H) 3.88 (d, J=3.12 Hz, 1 H) 4.53 (d, J=7.61 Hz, 1 H) 6.54 (d, J=13.27 Hz, 1 H) 7.05 - 7.17 (m, 1 H) 7.25 - 7.43 (m, 8 H).
Etapa 3. 1-Benzhidriltetrahidro-1H-pirolo[2,3-c]piridin-2,5(3H,6H)-diona. Într-o sticlă Parr s-a adăugat metil 2-(1-benzhidril-2-ciano-5-oxopirolidin-3-il)acetat ( 2.5 g, 7.2 mmol), MeOH (10 mL) şi PtO2 (200 mg). Reacţia a fost agitată peste noapte la 40 psi H2, 60 °C pentru 30 ore. Amestecul de reacţie a fost filtrat prin Celite® şi solventul înlăturat în vacuum, obţinându-se 1-benzhidriltetrahidro-1H-pirolo[2,3-c]piridin-2,5(3H,6H)-diona crudă (2.2 g, 96%), care a fost folosită fără purificare ulterioară.
LC/MS (M+H) 321.2.
Etapa 4. 1-Benzhidriloctahidro-1H-pirolo[2,3-c]piridin. Într-un balon ce conţine 1-benzhidriltetrahidro-1H-pirolo[2,3-c]piridin-2,5(3H,6H)-dionă (1.0 g, 3.1 mmol) s-a adăugat THF (5 mL) şi LAH (474 mg, 12.5 mmol). Reacţia a fost agitată la 60 °C peste noapte. Amestecul de reacţie a fost prelucrat folosind procedura Fisher. Amestecul de reacţie a fost filtrat prin Celite® şi spălat cu metanol. Solventul a fost concentrat, obţinându-se 1-benzhidriloctahidro-1H-pirolo[2,3-c]piridina crudă (900 mg, 98%), care a fost folosită fără purificare ulterioară. LC/MS (M+H) 293.2.
Etapa 5. 1-Benzhidril-6-toziloctahidro-1H-pirolo[2,3-c]piridin. Într-un balon ce conţine 1-benzhidril-6-toziloctahidro-1H-pirolo[2,3-c]piridina (900 mg, 3.08 mmol) s-a adăugat DCM (10 mL), TEA (0.89 mL, 6.16 mmol) şi TsCl (719 mg, 3.69 mmol). Reacţia a fost agitată la t.a. peste noapte şi turnată în DCM/apă. Straturile au fost separate şi stratul organic colectat, uscat (Na2SO4). Solventul a fost înlăturat, obţinându-se produsul crud, care a fost purificat prin cromatografie, obţinându-se 1-benzhidril-6-toziloctahidro-1H-pirolo[2,3-c]piridina (400 mg, 29%). LC/MS (M+H) 447.2.
Etapa 6. 1-Benzhidril-6-toziloctahidro-1H-pirolo[2,3-c]piridina. Într-o sticlă Parr ce conţine 1-benzhidril-6-toziloctahidro-1H-pirolo[2,3-c]piridină (400 mg, 0.89 mmol) în etanol/acid acetic (10 mL/1mL) s-a adăugat Pd(OH)2 (60 mg). Reacţia a fost agitată la 40 psi H2 peste noapte. Amestecul de reacţie a fost filtrat prin Celite® şi solventul înlăturat, obţinându-se 1-benzhidril-6-toziloctahidro-1H-pirolo[2,3-c]piridina crudă, care a fost folosită fără purificare ulterioară. LC/MS (M+H) 281.1.
Etapa 7. 7-Tozil-4-((3aS,7aR)-6-toziloctahidro-1H-pirolo[2,3-c]piridin-1-il)-7H-pirolo[2,3-d]pirimidina.
Într-un balon ce conţine 4-cloro-7-tozil-7H-pirolo[2,3-d]pirimidină (276 mg, 0.89 mmol) s-a adăugat n-BuOH (5 mL), 1-benzhidril-6-toziloctahidro-1H-pirolo[2,3-c]piridina (251 mg, 0.89 mmol) şi DIPEA (1.14 mL, 6.53 mmol). Reacţia a fost încălzită la 80 °C pentru 4 ore şi apoi diluată cu apă/etil acetat. Straturile au fost separate şi extractul organic colectat şi uscat (Na2SO4). Solventul a fost înlăturat, obţinându-se produsul crud, care a fost purificat prin cromatografie (silica gel, EtOAc/heptan, 0 la 40%), obţinându-se două picuri cu cu aceeaşi masă moleculară. Pic 1 (cis -izomer, 25 mg), comparat cu Exemplul 8, Etapa 8 material tratat cu TsCl. LC/MS (M+H) 552.0. Pic 2 (trans-izomer, 85 mg): LC/MS (M+H) 552.1.
Etapa 8. 4-((3aR,7aR)-Octahidro-1H-pirolo[2,3-c]piridin-1-il)-7H-pirolo[2,3-d]pirimidina. Într-un balon ce conţine 7-tozil-4-((3aS,7aR)-6-toziloctahidro-1H-pirolo[2,3-c]piridin-1-il)-7H-pirolo[2,3-d]piramidina pic 2 (100 mg, 0.18 mmol) în MeOH (5 mL) s-a adăugat NaHPO4 (109 mg, 0.90 mmol) şi Na/Hg (20-30 talere). Amestecul de reacţie a fost agitat la t.a. peste noapte şi apoi filtrat prin Celite®. Solventul a fost înlăturat şi materialul crud diluat cu etil acetat/apă. pH-ul stratului apos a fost ajustat la pH~9 şi apoi extras cu etil acetat (3x). Extractele organice au fost combinate şi spălate cu apă, soluţie de sare de bucătărie şi uscate (Na2SO4). Solventul a fost înlăturat, obţinându-se 4-((3aR,7aR)-octahidro-1H-pirolo[2,3-c]piridin-1-il)-7H-pirolo[2,3-d]pirimidina (35 mg, 80%). LC/MS (M+H) 244.2.
Etapa 9. 1-((3aS,7aR)-1-(7H-Pirolo[2,3-d]pirimidin-4-il)hexahidro-1H-pirolo[2,3-c]piridin-6(2H)-il)prop-2-en-1-ona. Într-un balon ce conţine 4-((3aR,7aR)-octahidro-1H-pirolo[2,3-c]piridin-1-il)-7H-pirolo[2,3-d]pirimidină (20 mg, 0.08 mmol) în DCM la 0 °C s-a adăugat DIPEA (0.06 mL, 0.33 mmol) şi clorură de acrilolil (8.0 mg, 0.08 mmol). Amestecul a fost agitat pentru 3 ore la 0 °C şi apoi diluat cu apă/DCM. Straturile au fost separate şi stratul organic colectat şi uscat (Na2SO4). Solventul a fost înlăturat, obţinându-se materialul crud, care după cromatografie (silica gel, MeOH/DCM, 0 la 10%) a oferit 1-((3aS,7aR)-1-(7H-pirolo[2,3-d]pirimidin-4-il)hexahidro-1H-pirolo[2,3-c]piridin-6(2H)-il)prop-2-en-1-ona (6.5 mg, 27%). LC/MS (M+H) 298.2.
Exemplul 50: 1-[(3R,4S)-4-metil-3-(7H-pirolo[2,3-d]pirimidin-4-ilamino)piperidin-1-il]prop-2-en-1-ona. Prepararea rac-1-((3R,4S)-3-((7H-pirolo[2,3-d]pirimidin-4-il)amino)-4-metilpiperidin-1-il)prop-2-en-1-onei (din exemplul 11, Etapa 4). La o soluţie de N-((3R,4S)-4-metilpiperidin-3-il)-7H-pirolo[2,3-d]pirimidin-4-amină (410 mg, 1.530 mmol) în THF (20 mL) şi NaHCO3 apos (15 mL) la 0 °C s-a adăugat clorură de acrilolil (152 mg, 1.683 mmol, 1.1 echiv.). Amestecul de reacţie a fost agitat la 0 °C pentru 2 ore. După ce CSS (EtOAc/MeOH, 10:1) a arătat că reacţia a fost completă, amestecul de reacţie a fost diluat cu apă (50 mL), şi extras cu EtOAc (50 mL×2). Straturile organice combinate au fost spălate cu soluţie de sare de bucătărie, uscate pe Na2SO4 şi concentrate. Reziduul a fost purificat prin cromatografie rapidă pe coloană (MeOH/EtOAc, 2%~10%) şi liofilizat, obţinându-se rac-1-((3R,4S)-3-((7H-pirolo[2,3-d]pirimidin-4-il)amino)-4-metilpiperidin-1-il)prop-2-en-1-ona (150 mg, 34 %) ca un solid alb. 1H RMN (400 MHz, DMSO-d6) δ 11.53 (s.l., 1H), 8.08 (d, J=15.1 Hz, 1H), 7.32 - 7.20 (m, 1H), 7.08 (s.l., 1H), 6.81 (dt, J=10.5, 17.3 Hz, 1H), 6.59 (s.l., 1H), 6.12 (d, J=14.8 Hz, 1H), 5.69 (d, J=10.3 Hz, 1H), 4.65 - 4.39 (m, 1H), 4.27 - 4.04 (m, 1H), 3.94 - 3.71 (m, 1H), 3.16 (d, J=5.3 Hz, 1H), 3.08 - 2.96 (m, 1H), 2.89 - 2.77 (m, 1H), 2.71 - 2.60 (m, 1H), 2.46 - 2.28 (m, 1H), 1.82 (d, J=12.3 Hz, 2H), 1.29 - 1.12 (m, 1H), 0.94 (dd, J=6.0, 12.3 Hz, 3H). CLSM (M+H) 286.1.
Exemplul 51: rac- 1-[(3aR,7aR)-1-(7H-Pirolo[2,3-d]pirimidin-4-il)octahidro-6H-pirolo[2,3-c]piridin-6-il]prop-2-en-1-ona. Preparat aşa cum este descris în Exemplul 8, cu excepţia utilizării rac-(3aR,7aR)-benzil hexahidro-1H-pirolo[2,3-c]piridin-6(2H)-carboxilat în locul materialului optic activ în Etapa 7.
LC/MS (M+H) 298.2. 1H RMN (400 MHz, DMSO-d6) δ 11.58 (s, 1H) 8.09-8.07 (d, J=9.2Hz, 1H) 7.115(s, 1H), 6.82-6.78 (m, 1H), 6.51 (m, 1H), 6.05-6.01 (m, 1H), 5.69-5.85 (m, 1H), 4.69-4.68 (m, 0.5 H), 4.27 (s, 1H), 3.90-3.74 (m, 3H), 3.13-3.24 (m, 2H), 2.74-2.71 (m, 0.5 H), 2.19-1.74 (m, 4.5 H).
Exemplul 52: 1-[2-(Hidroximetil)-5-(7H-pirolo[2,3-d]pirimidin-4-ilamino)piperidin-1-il]prop-2-en-1-ona (rac-cis/trans). Preparat aşa cum este descris în Exemplul 7, cu excepţia separării diastereomerilor sau enantiomerilor. LC/MS (M+H) 302.2.
Exemplul 53: (R)(-1-(3-((5-(2-hidroxi-2-metilpropil)-7H-pirolo[2,3-d]pirimidin-4-il)amino)piperidin-1-il)prop-2-en-1-ona.
Etapa 1. 1-(4-Cloro-7H-pirolo[2,3-d]pirimidin-5-il)-2-metilpropan-2-ol. La o soluţie de NaH (343 mg, 8.57 mmol) în 20 mL de THF răcit în baia cu apă, s-a adăugat 5-bromo-4-cloro-7H-pirolo[2,3-d]pirimidina (1000 mg, 4.32 mmol). După 10 min, reacţia a fost răcită în baie de gheaţă uscată/acetonă. BuLi (1.6M; 4.02 mL, 6.43 mmol) s-a adăugat. După 30 min, 2,2-dimetiloxiran (927 mg, 12.9 mmol) s-a adăugat lent. Reacţia a fost lăsată să se încălzească lent până la t.a. apoi ea a fost agitată la t.a. peste noapte. NH4Cl (10%, 20 mL) s-a adăugat lent. Reacţia a fost agitată pentru 15 min. Amestecul a fost concentrat la presiune redusă pentru a elimina solventul organic. Soluţia apoasă a fost extrasă cu etil acetat (2 x 10 mL). Stratul organic combinat a fost uscat şi concentrat. Reziduul a fost purificat prin CombiFlash® (40 g coloană, 10 la 100%EA în heptan), obţinându-se 549 mg de 1-(4-cloro-7H-pirolo[2,3-d]pirimidin-5-il)-2-metilpropan-2-ol (56.5%). LC/MS (M+H) 226.2. 1H RMN (400 MHz, CDCl3) δ 10.63 (l, 1H), 8.59 (s, 1H), 7.33 (s. 1H), 3.14 (s, 2H), 1.29 (s, 6H).
Etapa 2. (R)-terţ-Butil 3-((5-(2-hidroxi-2-metilpropil)-7H-pirolo[2,3-d]pirimidin-4-il)amino)piperidin-1-carboxilat. La o soluţie de pirolopirimidină 1-(4-cloro-7H-pirolo[2,3-d]pirimidin-5-il)-2-metilpropan-2-ol (140 mg, 0.62 mmol) în 5 mL de dioxan/H2O (8:4) s-a adăugat (R)-terţ-butil 3-aminopipiperidin-1-carboxilat (124 mg, 0.62 mmol) şi carbonat de potasiu (172 mg, 1.24 mmol). Amestecul de reacţie rezultat a fost încălzit la 110 °C pentru 5 zile. După răcire, amestecul de reacţie a fost concentrat. Amestecul apos a fost diluat cu 5 mL de apă şi extras cu EtOAc (3 x). Stratul organic combinat a fost spălat cu apă (4 x), soluţie de sare de bucătărie şi uscat (Na2SO4), apoi filtrat şi concentrat. Reziduul a fost purificat prin cromatografie pe coloana cu silica gel (0-100% EtOAc în heptan), obţinându-se (R)-terţ-butil 3-((5-(2-hidroxi-2-metilpropil)-7H-pirolo[2,3-d]pirimidin-4-il)amino)piperidin-1-carboxilat (85 mg, 35% randament) ). LC/MS (M+H) 390.4.
Etapa 3. (R)-2-Metil-1-(4-(piperidin-3-ilamino)-7H-pirolo[2,3-d]pirimidin-5-il)propan-2-ol. La o soluţie de (R)-terţ-butil 3-((5-(2-hidroxi-2-metilpropil)-7H-pirolo[2,3-d]pirimidin-4-il)amino)piperidin-1-carboxilat (85mg, 0.22 mmol) în 5 mL de THF s-a adăugat HCl (4M în dioxan) (5mL) şi amestecul format a fost agitat la t.a. pentru 3 ore. Reacţia a fost concentrată. Reziduul a fost dizolvat în DCM şi concentrat. Procesul a fost repetat de 3 ori, obţinându-se 65 mg (R)-2-metil-1-(4-(piperidin-3-ilamino)-7H-pirolo[2,3-d]pirimidin-5-il)propan-2-ol ca sare HCl. LC/MS (M+H) 290.3.
Etapa 4. (R)-1-(3-((5-(2-Hidroxi-2-metilpropil)-7H-pirolo[2,3-d]pirimidin-4-il)amino)piperidin-1-il)prop-2-en-1-ona. Într-un balon ce conţine (R)-2-metil-1-(4-(piperidin-3-ilamino)-7H-pirolo[2,3-d]pirimidin-5-il)propan-2-ol (65 mg, 0.2mmol) , DIPEA (10 echiv. Necesar să se ia sare neutralizată şi omogenă) şi DCM (5 mL) la 0oC s-a adăugat clorură de acrilolil (18 mg, 0.200 mmol soluţie în 1 mL de DCM) s-a adăugat. După 45 minute, amestecul de reacţie a fost diluat cu o soluţie saturată de NaHCO3 (5mL) şi straturile au fost divizate. Stratul apos a fost extras (2x) cu DCM şi straturile organice combinate au fost concentrate, obţinându-se produsul crud ca un solid alb. Solidul a fost purificat prin HPLC pe fază inversă, obţinându-se 15 mg de produs dorit. LC/MS (M+H) 344.2. 1H RMN (400 MHz, MeOH-d4) δ 8.19 (s, 1H), 7.12 (s. 1H), 6.88-6.76 (m, 1H), 6.22-6.14 (m, 1H), 5.78-5.73 (m, 1H), 4.15-3.99(m, 1H), 3.92-3.84 (m, 1H) 3.79-3.50(3H), 2.89-2.74 (m, 2H), 2.20-2.05(m, 1H), 2.00-1.769 (m, 2H), 1.73-1.58(m, 1H), 1.30-1.15 (m, 3H), 1.18-1.149m, 3H).
Exemplul 54: 1-((3S,4R)-3-((7H-Pirolo[2,3-d]pirimidin-4-il)amino)-4-fluoropiperidin-1-il)prop-2-en-1-ona.
Etapa 1. (3S,4R)-Benzil 4-fluoro-3-((7-tritil-7H-pirolo[2,3-d]pirimidin-4-il)amino)piperidin-1-carboxilat. La o soluţie de 4-cloro-7-tritil-7H-pirolo[2,3-d]pirimidină (308 mg, 0.779 mmol) şi fluorură de ceziu (474 mg, 3.12 mmol) în DMSO (3.0 mL) s-a adăugat (3S,4R)-benzil 3-amino-4-fluoropiperidin-1-carboxilat (preparat în corespundere cu WO2010/16005 şi WO2011/101161) (225 mg, 0.779 mmol). Amestecul de reacţie a fost încălzit la 120 ºC pentru 16 ore. După ce CLSM a arătat că 4-cloro-7-tritil-7H-pirolo[2,3-d]pirimidina s-a consumat complet, amestecul de reacţie a fost diluat cu un amestec de DCM/apă de 1:1 (200 mL). Stratul organic a fost extras şi stratul apos a fost extras repetat cu DCM (2 x 50 mL). Extractele organice au fost combinate, spălate cu soluţie de sare de bucătărie (2 x 100 mL), uscate pe sulfat de sodiu, filtrate, şi concentrat în vacuum, obţinându-se produsul crud care a fost încărcat uscat cu Celite® într-o coloană HP Silicicle® 80 g şi purificat prin cromatografie pe coloană cu fază normală (25-75% EtOAc/heptan peste 10 volume de coloană), obţinându-se (3S,4R)-benzil 4-fluoro-3-((7-tritil-7H-pirolo[2,3-d]pirimidin-4-il)amino)piperidin-1-carboxilat (400.0 mg, 84%) ca un solid incolor. CLSM (M+H) 532.56.
Etapa 2. N-((3S,4R)-4-Fluoropiperidin-3-il)-7-tritil-7H-pirolo[2,3-d]pirimidin-4-amina. Într-o sticlă de hidrogenare uscată, s-a adăugat 10% Pd/C (175 mg) în atmosferă de azot. O soluţie de (3S,4R)-benzil 4-fluoro-3-((7-tritil-7H-pirolo[2,3-d]pirimidin-4-il)amino)piperidin-1-carboxilat (400 mg, 0.654 mmol) în etanol anhidru (13.0 mL) s-a adăugat şi amestecul format a fost hidrogenat sub 50 psi de H2 la temperatura ambiantă pentru 3 ore. După ce CLSM a arătat că materialul iniţial s-a consumat complet, amestecul de reacţie a fost filtrat printr-un filtru subţire de Celite® şi rămăşiţa de pe filtru a fost spălată cu etanol. Filtratul combinat a fost evaporat, azeotropat cu toluen (5 x) la 75 ºC, obţinându-se compusul N-((3S,4R)-4-fluoropiperidin-3-il)-7-tritil-7H-pirolo[2,3-d]pirimidin-4-amina (312 mg, 100%) ca un solid incolor, care a fost folosită direct în etapa următoare fără purificare ulterioară.
Etapa 3. 1-((3S,4R)-4-Fluoro-3-((7-tritil-7H-pirolo[2,3-d]pirimidin-4-il)amino)piperidin-1-il)prop-2-en-1-ona. La o soluţie de N-((3S,4R)-4-fluoropiperidin-3-il)-7-tritil-7H-pirolo[2,3-d]pirimidin-4-amină (312 mg, 0.653 mmol) în CHCl3 anhidru (15.0 mL) s-a adăugat baza Hunig (0.6 mL, 4.0 mmol). Amestecul de reacţie a fost răcit la 2 ºC, şi apoi tratat cu picătura cu o soluţie de clorură acrilică (0.053 mL, 0.653 mmol) în CHCl3 anhidru (3.0 mL). Amestecul de reacţie a fost lăsat să se încălzească la temperatura ambiantă şi după 35 minute, CLSM a arătat că compusul N-((3S,4R)-4-fluoropiperidin-3-il)-7-tritil-7H-pirolo[2,3-d]pirimidin-4-amina s-a consumat complet. Amestecul de reacţie a fost răcit la 2 ºC şi diluat cu bicarbonat de sodiu apos de 10% (15 mL). Stratul organic a fost extras şi stratul apos a fost extras repetat cu cloroform (2 x 10 mL). Extractele organice au fost combinate, uscate pe sulfat de magneziu, filtrate, şi concentrat în vacuum, obţinându-se produsul crud care a fost încărcat uscat cu Celite® într-o coloană HP Silicicle® 80 g şi purificat prin cromatografie pe coloană cu fază normală (50-85% EtOAc/heptan peste 10 volume de coloană), obţinându-se 1-((3S,4R)-4-fluoro-3-((7-tritil-7H-pirolo[2,3-d]pirimidin-4-il)amino)piperidin-1-il)prop-2-en-1-ona (280.0 mg, 81%) ca un solid incolor. CLSM (M+H) 532.56.
Etapa 4. 1-((3S,4R)-3-((7H-Pirolo[2,3-d]pirimidin-4-il)amino)-4-fluoropiperidin-1-il)prop-2-en-1-ona. O soluţie de 1-((3S,4R)-4-fluoro-3-((7-tritil-7H-pirolo[2,3-d]pirimidin-4-il)amino)piperidin-1-il)prop-2-en-1-onă (270.0 mg, 0.508 mmol) în acid trifluoroacetic (5.00 mL) a fost agitat la temperatura ambiantă pentru 19 ore. Amestecul de reacţie a fost concentrat în vacuum şi încărcat uscat cu Celite® într-o coloană HP Silicicle® 80 g şi purificat prin cromatografie pe coloană cu fază normală (0-20% MeOH/DCM peste 10 volume de coloană), obţinându-se 1-((3S,4R)-3-((7H-pirolo[2,3-d]pirimidin-4-il)amino)-4-fluoropiperidin-1-il)prop-2-en-1-ona (146.0 mg, 99%) ca un solid incolor. CLSM (M+H) 290.41. 1H RMN (400 MHz, DMSO-d6) δ 11.58 (S, 1H), 8.13 (s, 1H), 7.47 (s, 1H), 7.11 (s, 1H), 6.91- 6.70 (m, 2H), 6.12 (t, J = 20 Hz, 1 H), 5.78 - 5.61 (m, 2H), 5.16 - 4.98 (m, 1H), 4.51 - 4.36 (m, 1H), 4.21 - 2.97 (m, 5H).
Exemplul 55: (R)-1-(3-((5-(2-Hidroxietil)-7H-pirolo[2,3-d]pirimidin-4-il)amino)piperidin-1-il)prop-2-en-1-ona. Preparat aşa cum este descris în Exemplele 1-3, cu excepţia utilizării 5-(2-((terţ-butildimetilsilil)oxi)etil)-4-cloro-7-tozil-7H-pirolo[2,3-d]pirimidinei ca un partener Het-Cl. LC/MS (M+H) 316.3. 1H RMN (400 MHz, DMSO-d6) δ 1.31 - 2.06 (m, 4 H) 2.78 (d, J=11.13 Hz, 2 H) 2.94 - 3.18 (m, 1 H) 3.47 - 3.87 (m, 3 H) 3.96 - 4.21 (m, 2 H) 5.11 - 5.67 (m, 2 H) 5.90 - 6.14 (m, 1 H) 6.50 - 6.90 (m, 2 H) 7.02 - 7.38 (m, 1 H) 8.03 (d, J=13.08 Hz, 1 H) 11.25 (s.l., 1 H).
Exemplul 56: 1-(2-((7H-Pirolo[2,3-d]pirimidin-4-il)amino)-8-azabiciclo[3.2.1]octan-8-il)prop-2-en-1-ona. Preparat precum este descris în Exemplul 16, cu excepţia SFC chirale.
Exemplul 57: 1-((3R,5S)-3-((7H-Pirolo[2,3-d]pirimidin-4-il)amino)-5-(dimetilamino)piperidin-1-il)prop-2-en-1-ona.
Etapa 1. (R)-terţ-Butil 3-oxo-5-((7-tritil-7H-pirolo[2,3-d]pirimidin-4-il)amino)piperidin-1-carboxilat.
La o soluţie de (3S,5R)-terţ-butil 3-hidroxi-5-((7-tritil-7H-pirolo[2,3-d]pirimidin-4-il)amino)piperidin-1-carboxilat (5.0 g, 8.68 mmol) în DCM (100 mL) s-a adăugat Dess-Martin periodinan (4.0 g, 9.55 mmol), apoi amestecul a fost agitat la temperatura camerei pentru 18 ore. După ce CSS (DCM/MeOH, 10:1) a arătat că materialul iniţial s-a consumat complet, amestecul de reacţie a fost concentrat, obţinându-se produsul crud (7.8g) ca un solid galben, care a fost purificat prin HPLC prep., obţinându-se (R)-terţ-butil 3-oxo-5-((7-tritil-7H-pirolo [2,3-d]pirimidin-4-il)amino)piperidin-1-carboxilat (3.7 g, 74 %) ca un solid alb. LC/MS (M+H) 574.5.
Etapa 2. (3S,5R)-terţ-Butil 3-(dimetilamino)-5-((7-tritil-7H-pirolo[2,3-d]pirimidin-4-il)amino)piperidin-1-carboxilat. Într-o sticlă de hidrogenare uscată, s-a adăugat 10% de Pd/C uscat (300 mg) în atmosferă de Ar. O soluţie de (R)-terţ-butil 3-oxo-5-((7-tritil-7H-pirolo[2,3-d]pirimidin-4-il)amino)piperidin-1-carboxilat (600 mg, 1.05 mmol) în 2M NHMe2/MeOH (20 mL) s-a adăugat şi amestecul format a fost hidrogenat la 45 psi H2 la 20 °C peste noapte. După ce CSS (DCM/MeOH/NH3OH = 10:1:1) a indicat că materialul iniţial s-a consumat complet, şi două pete noi s-au format, soluţia reactantă a fost filtrată printr-un filtru de Celite® şi rămăşiţa a fost spălată cu MeOH trei ori. Filtratul combinat a fost concentrat, obţinându-se produsul crud, care a fost purificat prin cromatografie pe coloană (silica gel, MeOH/NH3/DCM , 0-8%), obţinându-se (3S,5R)-terţ-butil 3-(dimetilamino)-5-((7-tritil-7H-pirolo[2,3-d]pirimidin-4-il)amino)piperidin-1-carboxilat (100 mg, 15.8%) ca un ulei şi (3S,5S)-terţ-butil 3-(dimetilamino)-5-((7-tritil-7H-pirolo[2,3-d]pirimidin-4-il)amino)piperidin-1-carboxilat (300 mg, 47.6%) ca un solid alb. LC/MS (M+H) 603.5 (pic 1); LC/MS (M+H) 603.5 (pic 2).
Etapa 3. (3S,5R)-N3,N3-Dimetil-N5-(7-tritil-7H-pirolo[2,3-d]pirimidin-4-il)piperidin-3,5-diamina. La o soluţie de (3S,5R)-terţ-butil 3-(dimetilamino)-5-((7-tritil-7H-pirolo[2,3-d]pirimidin-4-il)amino) piperidin-1-carboxilat (100 mg, 0.660 mmol) în dioxan (10 mL) s-a adăugat 4N HCl/ dioxan (6mL) cu picătura la 0 °C şi agitat la t.a. pentru 4 ore. După ce CSS (DCM/MeOH, 10:1) a indicat că reacţia a fost completă, amestecul de reacţie a fost concentrat, obţinându-se produsul crud, care a fost purificat prin cromatografie pe coloană (silica gel, MeOH/DCM, 0-10%), obţinându-se (3S,5R)-N3,N3-dimetil-N5-(7-tritil-7H-pirolo[2,3-d]pirimidin-4-il)piperidin-3,5-diamina (100 mg, 100%) ca un solid alb. LC/MS (M+H) 503.5.
Etapa 4. 1-((3S,5R)-3-(Dimetilamino)-5-((7-tritil-7H-pirolo[2,3-d]pirimidin-4-il)amino)piperidin-1-il)prop-2-en-1-ona. La soluţia agitată de (3S,5R)-N3,N3-dimetil-N5-(7-tritil-7H-pirolo[2,3-d]pirimidin-4-il)piperidin-3,5-diamină (100 mg, 0.199 mmol) în THF (10 mL)/ NaHCO3 soluţie apoasă (10 mL) s-a adăugat clorură de acrilolil (19.8 mg, 0.219 mmol) cu picătura la 0 °C. După adiţie, amestecul format a fost agitat la 0 °C pentru 2 ore. După ce CSS (DCM/MeOH, 10:1) a arătat că materialul iniţial s-a consumat complet, amestecul de reacţie a fost diluat cu H2O (10 mL) şi extras cu EtOAc (20 mL × 2). Straturile organice combinate au fost spălate cu soluţie de sare de bucătărie, uscate pe Na2SO4 şi concentrate, obţinându-se produsul crud, care a fost folosit în etapa următoare direct fără purificare ulterioară. LC/MS (M+H) 557.5.
Etapa 5. 1-((3R,5S)-3-((7H-Pirolo[2,3-d]pirimidin-4-il)amino)-5-(dimetilamino)piperidin-1-il)prop-2-en-1-ona. 1-((3S,5R)-3-(Dimetilamino)-5-((7-tritil-7H-pirolo[2,3-d]pirimidin-4-il)amino)piperidin-1-il)prop-2-en-1-ona (50 mg, 0.089 mmol) în TFA (3 mL) a fost agitată la 30 °C peste noapte. După ce CSS (DCM/MeOH/ NH4OH, 10:1:1) a indicat că materialul iniţial s-a consumat complet, amestecul de reacţie a fost concentrat la presiune redusă, obţinându-se produsul crud, care a fost purificat prin cromatografie (silica gel, MeOH/NH3/DCM, 0-10%) şi în continuare purificat prin HPLC prep., obţinându-se 1-((3R,5S)-3-((7H-pirolo[2,3-d]pirimidin-4-il)amino)-5-(dimetilamino)piperidin-1-il)prop-2-en-1-ona (17 mg, 30.3%) ca un solid alb. LC/MS (M+H) 315.2. 1H RMN (400 MHz, DMSO-d6) δ 11.53 (s.l., 1H), 8.16 - 8.07 (m, 1H), 7.49 - 7.31 (m, 1H), 7.12 - 7.06 (m, 1H), 6.81 (dd, J=10.5, 16.8 Hz, 1H), 6.55 (s.l., 1H), 6.13 (d, J=16.8 Hz, 1H), 5.71 (d, J=10.8 Hz, 1H), 4.68 - 4.49 (m, 1H), 4.27 (d, J=12.0 Hz, 0.69H), 4.11 (s.l., 1.51H), 2.98 - 2.81 (m, 1H), 2.64 (t, J=11.5 Hz, 1H), 2.44 (d, J=12.5 Hz, 1H), 2.36 - 2.16 (m, 6H), 1.72 - 1.50 (m, 1H).
Exemplul 58: (3S,5R)-5-((7H-pirolo[2,3-d]pirimidin-4-il)amino)-1-acriloilpiperidin-3-carbonitril.
Etapa 1. (5R)-terţ-Butil 3-ciano-5-((7-tritil-7H-pirolo[2,3-d]pirimidin-4-il)amino)piperidin-1-carboxilat.
La un amestec de (R)-terţ-butil 3-oxo-5-((7-tritil-7H-pirolo[2,3-d]pirimidin-4-il)amino)piperidin-1-carboxilat (vezi Exemplul 57) (1.0 g, 1.74 mmol) şi TOSMIC (693.7 mg, 3.83 mmol) în DME (30 mL) la 0 °C s-a adăugat t-BuOK (624.4 mg, 5.58 mmol) şi EtOH (176.3 mg, 3.83 mmol) în porţii. Amestecul format a fost agitat la 0 °C pentru 0.5 ore, apoi amestecul a fost încălzit la temperatura camerei şi agitat pentru 2 ore. După ce CSS (DCM/MeOH, 10:1) a indicat că reacţia a fost completă, soluţia reactantă a fost filtrată, şi concentrată până la uscat, obţinându-se un produs crud care a fost purificat prin prep-CSS (Eter de petrol/EtOAC, 2:1), obţinându-se (5R)-terţ-butil 3-ciano-5-((7-tritil-7H-pirolo[2,3-d]pirimidin-4-il)amino)piperidin-1-carboxilat (200 mg, 20%) ca un solid galben. LC/MS (M+H) 585.7.
Etapa 2. (5R)-5-((7-Tritil-7H-pirolo[2,3-d]pirimidin-4-il)amino)piperidin-3-carbonitril. La o soluţie de (5R)-terţ-butil 3-ciano-5-((7-tritil-7H-pirolo[2,3-d]pirimidin-4-il)amino)piperidin-1-carboxilat (235 mg, 0.41 mmol) în DCM (1.5 mL) la 0 °C s-a adăugat TFA (229.0 mg, 2.0 mmol). Reacţia a fost agitată la t.a. pentru 12 ore. După ce CSS (Eter de petrol/EtOAC, 1:1) a indicat că reacţia a fost completă, amestecul de reacţie a fost concentrat în vacuum, obţinându-se (5R)-5-((7-tritil-7H-pirolo[2,3-d]pirimidin-4-il)amino)piper-idin-3-carbonitril (235 mg, 100%) ca un solid galben. LC/MS (M+H) 485.2.
Etapa 3. (5R)-1-Acriloil-5-((7-tritil-7H-pirolo[2,3-d]pirimidin-4-il)amino)piperidin-3-carbonitril. La soluţia agitată de (5R)-5-((7-tritil-7H-pirolo[2,3-d]pirimidin-4-il)amino)piperidin-3-carbonitril (100 mg, 0.206 mmol) în THF (3 mL)/ soluţie apoasă de NaHCO3 (2.5 mL) la 0 °C s-a adăugat clorură de acrilolil (22.4 mg, 0.247 mmol) cu picătura. Amestecul format a fost agitat la 0 °C pentru 2 ore. După ce CSS (DCM/MeOH, 20:1) a indicat că reacţia a fost completă, amestecul de reacţie a fost diluat cu H2O (20 mL) şi extras cu EtOAc (30 mL×2), extractele organice combinate au fost spălate cu soluţie de sare de bucătărie, uscate (Na2SO4) şi concentrate, obţinându-se produsul crud, care a fost în continuare purificat prin prep. CSS (Eter de petrol /EtOAC, 1:1), obţinându-se (5R)-1-acriloil-5-((7-tritil-7H-pirolo[2,3-d]pirimidin-4-il)amino)piperidin-3-carbonitril (80 mg, 72 %) ca un solid galben. LC/MS (M+H) 539.2.
Etapa 4. (3S,5R)-5-((7H-Pirolo[2,3-d]pirimidin-4-il)amino)-1-acriloilpiperidin-3-carbonitril. O soluţie de (5R)-1-acriloil-5-((7-tritil-7H-pirolo[2,3-d]pirimidin-4-il)amino)piperidin-3-carbonitril (80 mg, 0.272 mmol) în TFA (1 mL) a fost agitată la temperatura camerei pentru 12 ore. După ce CSS (Eter de petrol/EtOAC, 1:1) a indicat că 20% materialul iniţial a mai rămas, reacţia a fost încălzită la 30 °C pentru alte 5 ore. După ce CLSM a indicat terminarea reacţiei, amestecul de reacţie a fost concentrat, obţinându-se produsul crud, care a fost în continuare purificat prin prep. CSS (Eter de petrol/EtOAc, 1:1), obţinându-se (5R)-5-((7H-pirolo[2,3-d]pirimidin-4-il)amino)-1-acriloilpiperidin-3-carbonitril (12 mg, 10 % pentru 3 etape) ca un solid alb. HPLC chiral a arătat că el a fost un amestec de trans/cis, care a fost purificat prin SFC oferind 1.4 mg din picul 1 (trans) şi 3.3 mg din picul 2 (cis): Condiţii de separare SFC: Coloană: ChiralPak AD (250 mm x 30 mm, 20 µm), Faza mobilă: 50% EtOH+NH3H2O, 80 mL/min. Condiţii SFC analitică: Coloană: Chiralpak AD-H 250×4.6mm I.D., 5 µm Faza mobilă: etanol (0.05% DEA) în CO2 de la 5% la 40%; Flux: 2.35mL/min; Lungimea de undă: 220 nm. Picul 2: 1H RMN (400 MHz, MeOH-d4) δ 8.20 (s.l., 1H), 7.09 (d, J=3.5 Hz, 1H), 6.90 - 6.54 (m, 2H), 6.32 - 6.07 (m, 1H), 5.90 - 5.57 (m, 1H), 4.71 - 4.41 (m, 2H), 4.40 - 4.01 (m, 2H), 3.71 - 3.40 (m, 2H), 2.39 (s.l., 1H), 2.17 (d, J=9.0 Hz, 1H). LC/MS (M+H) 297.1.
Exemplul 59: 1-((3aS,7aS)-3a-Metil-1-(7H-pirolo[2,3-d]pirimidin-4-il)hexahidro-1H-pirolo[2,3-c]piridin-6(2H)-il)prop-2-en-1-ona (racemic-cis).
Etapa 1. rac-(3aS,7aS)-6-Benzil-3a-metilhexahidro-1H-pirolo[2,3-c]piridin-7(7aH)-ona. La un amestec de (3aS,7aS)-1,6-dibenzil-3a-metilhexahidro-1H-pirolo[2,3-c]piridin-7(7aH)-ona (975 mg, 2.92 mmol), ciclohexena (7.5 mL, 73 mmol) şi 10% Pd/C (175 mg, 0.16 mmol) în etanol (14 mL) a fost agitat la reflux pentru 1.5 ore. După ce CSS a indicat conversia completă a materialul iniţial, reacţia a fost răcită, diluată cu etil acetat şi filtrată prin Celite®. Filtratul a fost concentrat la presiune redusă, oferind (3aS,7aS)-6-benzil-3a-metilhexahidro-1H-pirolo[2,3-c]piridin-7(7aH)-ona (683 mg, 95%) ca un ulei tulbure. LC/MS (M+Na) 267.2.
Etapa 2. rac-(3aS,7aS)-6-Benzil-3a-metiloctahidro-1H-pirolo[2,3-c]piridin. Într-un balon ce conţine 3aS,7aS)-6-benzil-3a-metilhexahidro-1H-pirolo[2,3-c]piridin-7(7aH)-ona (677 mg, 2.77 mmol) în THF (10 mL) la 0 °C s-a adăugat LAH (150 mg, 3.95 mmol). Reacţia a fost încălzită la reflux pentru 1 oră. Reacţia a fost răcită şi diluată prin adiţie de apă (0.15 mL), NaOH de 15% (0.15 mL) şi apă (0.45 mL). Suspensia a fost diluată cu etil acetat şi filtrată prin Celite®. Concentrarea la presiune redusă a oferit (3aS,7aS)-6-benzil-3a-metiloctahidro-1H-pirolo[2,3-c]piridină (607 mg, 95%) ca un ulei galben. LC/MS (M+H) 231.2.
Etapa 3. rac-4-((3aS,7aR)-6-Benzil-3a-metiloctahidro-1H-pirolo[2,3-c]piridin-1-il)-7-tozil-7H-pirolo[2,3-d]pirimidina. Într-un balon ce conţine (3aS,7aS)-6-benzil-3a-metiloctahidro-1H-pirolo[2,3-c]piridină (607 mg, 2.64 mmol) s-a adăugat n-butanol (8.5 mL) 4-cloro-7-tozil-7H-pirolo[2,3-d]pirimidina (815 mg, 2.65 mmol) şi DIPEA (3.8 mL, 22 mmol). Amestecul de reacţie a fost agitat la 85 °C pentru 16 ore. Reacţia a fost răcit la t.a. şi solventul înlăturat în vacuum. Materialul crud a fost purificat prin cromatografie (silica gel, EtOAc/Heptan), obţinându-se 4-((3aS,7aR)-6-benzil-3a-metiloctahidro-1H-pirolo[2,3-c]piridin-1-il)-7-tozil-7H-pirolo[2,3-d]pirimidina (913 mg, 69%) ca un solid incolor. LC/MS (M+H) 502.2.
Etapa 4. rac-4-((3aS,7aR)-6-Benzil-3a-metiloctahidro-1H-pirolo[2,3-c]piridin-1-il)-7H-pirolo[2,3-d]pirimidina. Într-un balon ce conţine 4-((3aS,7aR)-6-benzil-3a-metiloctahidro-1H-pirolo[2,3-c]piridin-1-il)-7-tozil-7H-pirolo[2,3-d]pirimidină (908 mg, 1.81 mmol) s-a adăugat MeOH (14.4 mL), apă (4.0 mL) şi LiOH (124 mg, 5.1 mmol). Reacţia a fost agitată la 60 °C pentru 1 oră. Reacţia a fost diluată cu apă (30 mL) şi diclorometan (30 mL) şi pH-ul a fost ajustat la ~5 cu 1M HCl. Straturile au fost separate şi soluţia apoasă a fost extrasă cu diclorometan (20 mL × 2). Extractele organice combinate au fost spălate cu soluţie de sare de bucătărie (50 mL), uscate (Na2SO4), filtrate şi concentrate la presiune redusă, obţinându-se 4-((3aS,7aR)-6-benzil-3a-metiloctahidro-1H-pirolo[2,3-c]piridin-1-il)-7H-pirolo[2,3-d]pirimidina (628 mg) ca un solid galben pal. LC/MS (M+H) 348.2.
Etapa 5. Separarea chirală a rac-4-((3aS,7aR)-6-benzil-3a-metiloctahidro-1H-pirolo[2,3-c]piridin-1-il)-7H-pirolo[2,3-d]pirimidinei. 4-((3aS,7aR)-6-Benzil-3a-metiloctahidro-1H-pirolo[2,3-c]piridin-1-il)-7H-pirolo[2,3-d]pirimidina racemat (622 mg) a fost purificat prin SFC chirală (Chiralpak AD-H, 60/40 CO2/MeOH, 0.2% i-PrNH2), obţinându-se două picuri, pic 1 atribuit ca (4-((3aS,7aR)-6-benzil-3a-metiloctahidro-1H-pirolo[2,3-c]piridin-1-il)-7H-pirolo[2,3-d]pirimidina, 263 mg, T.a. = 3.97 min) şi pic 2 atribuit ca (4-((3aR,7aS)-6-benzil-3a-metiloctahidro-1H-pirolo[2,3-c]piridin-1-il)-7H-pirolo[2,3-d]pirimidina, 233 mg. T.a. = 5.31 min).
Etapa 6. 4-((3aR,7aS)-3a-Metiloctahidro-1H-pirolo[2,3-c]piridin-1-il)-7H-pirolo[2,3-d]pirimidina. Într-un balon ce conţine (4-((3aR,7aS)-6-benzil-3a-metiloctahidro-1H-pirolo[2,3-c]piridin-1-il)-7H-pirolo[2,3-d]pirimidina s-a adăugat etanol (8.0 mL), ciclohexenă ( 2.0 mL, 20 mmol) şi Pd(OH)2 pe carbon(263 mg, 0.38 mmol). Reacţia a fost agitată la reflux pentru 1.5 ore. Reacţia a fost răcită, diluată cu metanol şi filtrată prin Celite®. Filtratul a fost concentrat şi produsul precipitat din etil acetat, obţinându-se 4-((3aR,7aS)-3a-metiloctahidro-1H-pirolo[2,3-c]piridin-1-il)-7H-pirolo[2,3-d]pirimidina (184 mg, 96%) ca un solid incolor. LC/MS (M+H) 258.2.
Etapa 7. 1-((3aS,7aS)-3a-Metil-1-(7H-pirolo[2,3-d]pirimidin-4-il)hexahidro-1H-pirolo[2,3-c]piridin-6(2H)-il)prop-2-en-1-ona. Într-un balon ce conţine 4-((3aR,7aS)-3a-metiloctahidro-1H-pirolo[2,3-c]piridin-1-il)-7H-pirolo[2,3-d]pirimidina (50 mg, 0.19 mmol) în DCM (3.0 mL) la 0 °C s-a adăugat DIPEA (0.2 mL, 0.96 mL) şi clorură de acrilolil (19 mg, 0.20 mmol). Reacţia a fost agitată la 0 °C pentru 3 ore şi apoi diluată cu apă/DCM (25/25 mL).pH-ul a fost ajustat la pH~5 şi straturile au fost separatee. Extractul organic a fost combinat, uscat (Na2SO4) şi solventul înlăturat, obţinându-se produsul crud. Produsul a fost precipitat cu etil acetat/heptan, obţinându-se 1-((3aS,7aS)-3a-metil-1-(7H-pirolo[2,3-d]pirimidin-4-il)hexahidro-1H-pirolo[2,3-c]piridin-6(2H)-il)prop-2-en-1-ona (49.6 mg, 83%) ca un solid incolor. LC/MS (M+H) 312.2.
Exemplul 60: 1-((3R,5R)-3-((7H-Pirolo[2,3-d]pirimidin-4-il)amino)-5-hidroxipiperidin-1-il)prop-2-en-1-ona.
Etapa 1. N-((3R,5R)-1-Benzil-5-((terţ-butildimetilsilil)oxi)piperidin-3-il)-7-tozil-7H-pirolo[2,3-d]pirimidin-4-amina. La soluţia agitată de (3R,5R)-1-benzil-5-((terţ-butildimetilsilil)oxi)piperidin-3-amină (4 g, 12.479 mmol) în n-butanol (25 mL) s-a adăugat 4-cloro-7-tozil-7H-pirolo[2,3-d]pirimidina (4.608 g, 14.974 mmol) şi DIPEA (4.443 mL, 24.957 mmol). Amestecul format a fost încălzit la reflux pentru 24 ore. Amestecul de reacţie a fost răcit la temperatura ambiantă. După ce CSS (70% EtOAc în hexan) a indicat că materialul iniţial s-a consumat, solventul a fost înlăturat în vacuum, obţinându-se compusul crud, care a fost purificat prin cromatografie (silica gel, EtOAc/hexan 0-20 %), obţinându-se 5 g (68%) de N-((3R,5R)-1-benzil-5-((terţ-butildimetilsilil)oxi)piperidin-3-il)-7-tozil-7H-pirolo[2,3-d]pirimidin-4-amina ca un solid galben deschis. LC/MS (M+H) 592.0. 1H RMN (400 MHz, CDCl3) δ -0.07 (s, 6 H) 0.87 (s, 9 H) 1.44 (d, J=18.10 Hz, 1 H) 1.93 - 2.31 (m, 3 H) 2.37 (s, 3 H) 2.65 (d, J=10.76 Hz, 1 H) 2.94 (s.l., 1 H) 3.36 - 3.71 (m, 2 H) 3.81 - 3.98 (m, 1 H) 4.43 (s.l., 1 H) 5.63 (s.l., 1 H) 6.43 (d, J=3.91 Hz, 1 H) 7.13 - 7.35 (m, 7 H) 7.47 (d, J=3.91 Hz, 1 H) 8.06 (d, J=8.31 Hz, 2 H) 8.39 (s, 1 H).
Etapa 2. N-((3R,5R)-1-Benzil-5-((terţ-butildimetilsilil)oxi)piperidin-3-il)-7H-pirolo[2,3-d]pirimidin-4-amina. La soluţia agitată de N-((3R,5R)-1-benzil-5-((terţ-butildimetilsilil)oxi)piperidin-3-il)-7-tozil-7H-pirolo[2,3-d]pirimidin-4-amină (3 g, 5.069 mmol) în MeOH (15 mL) la 0 °C s-a adăugat H2O (3 mL) şi K2CO3 (1.053 g, 7.603 mmol. Reacţia a fost lăsată să se încălzească la t.a. şi agitat pentru 16 ore. După ce CSS (70% EtOAc în hexan) a indicat că materialul iniţial s-a consumat complet, solventul a fost înlăturat în vacuum şi produsul crud a fost purificat prin cromatografie (silica gel, EtOAc/hexan, 0 la 70%), obţinându-se 1.5 g (68%) N-((3R,5R)-1-benzil-5-((terţ-butildimetilsilil)oxi)piperidin-3-il)-7H-pirolo[2,3-d]pirimidin-4-amina ca un solid alb. LC/MS (M+H) 437.8. 1H RMN (400 MHz, DMSO-d6) δ -0.01 (s, 6 H) 0.86 (s, 9 H) 1.74 (d, J=4.89 Hz, 2 H) 2.11 - 2.45 (m, 3 H) 2.80 (d, J=8.31 Hz, 1 H) 3.38 - 3.70 (m, 2 H) 4.11 (s.l., 1 H).4.62 (s.l., 1 H) 6.60 (s.l., 1 H) 6.94 (d, J=8.31 Hz, 1 H) 7.07 (t, J=2.69 Hz, 1 H) 7.15 - 7.40 (m, 5 H) 8.06 (s, 1 H) 11.47 (s.l., 1 H).
Etapa 3. N-((3R,5R)-5-((terţ-Butildimetilsilil)oxi)piperidin-3-il)-7H-pirolo[2,3-d]pirimidin-4-amina. O soluţie de N-((3R,5R)-1-benzil-5-((terţ-butildimetilsilil)oxi)piperidin-3-il)-7H-pirolo[2,3-d]pirimidin-4-amina (600 mg, 1.371 mmol) în etanol a fost degazată cu argon pentru 15 min şi apoi încărcată cu 10% Pd/C (60 mg). Amestecul a fost hidrogenat, folosind un balon cu hidrogen pentru 16 ore. După ce CSS (10% MeOH/DCM) a indicat absenţa materialului iniţial, amestecul de reacţie a fost filtrat prin Celite®, şi filtratul a fost concentrat, obţinându-se materialul crud. Materialul crud a fost purificat prin cromatografie pe coloană (100-200 silica gel, MeOH/DCM, 0 la 8%), obţinându-se 380 mg (80%) N-((3R,5R)-5-((terţ-butildimetilsilil)oxi)piperidin-3-il)-7H-pirolo[2,3-d]pirimidin-4-amina ca un solid alb.
1H RMN (400 MHz, DMSO-d6) δ 0.00 (s.l., 6 H) 0.82 (s, 9 H) 1.65 - 1.88 (m, 2 H) 2.56 - 2.42 (m, 3 H) 2.70 (d, J=11.74 Hz, 1 H) 2.91 - 3.06 (m, 1 H) 3.96 (s.l., 1 H) 4.40 (s.l., 1 H) 6.57 (d, J=1.47 Hz, 1 H) 6.88 - 7.12 (m, 2 H) 8.06 (s, 1 H) 11.46 (s.l., 1 H).
Etapa 4. 1-((3R,5R)-3-((7H-Pirolo[2,3-d]pirimidin-4-il)amino)-5-((terţ-butildimetilsilil) oxi)piperidin-1-il)prop-2-en-1-ona. La soluţia agitată de N-((3R,5R)-5-((terţ-butildimetilsilil)oxi) piperidin-3-il)-7H-pirolo[2,3-d]pirimidin-4-amină (400 mg, 1.151 mmol) în DCM (10 mL) la 0 °C s-a adăugat TEA (0.481 mL, 3.453 mmol), urmat de clorură de acrilolil (0.093 mL, 1.15 mmol). Amestecul de reacţie a fost agitat la 0°C pentru 30 minute. După ce CSS (10% MeOH/DCM) a indicat că materialul iniţial s-a consumat, amestecul de reacţie a fost diluat cu apă (10 mL) şi extras cu DCM (2 x 50 mL). Organicele combinate au fost spălate cu NaHCO3 apos (10 mL) şi apoi cu soluţie de sare de bucătărie, uscate (Na2SO4) şi concentrate, obţinându-se materialul crud, care a fost purificat prin cromatografie (silica gel, MeOH/DCM 0 la 5%), obţinându-se 180 mg (39%) 1-((3R,5R)-3-((7H-pirolo[2,3-d]pirimidin-4-il)amino)-5-((terţ-butildimetilsilil)oxi)piperidin-1-il)prop-2-en-1-ona ca un solid galben deschis. LC/MS (M+H) 401.8. 1H RMN (400 MHz, DMSO-d6) δ -0.11 - 0.18 (m, 6 H) 0.76 - 0.92 (m, 9 H) 1.64 - 2.07 (m, 2 H) 2.55 - 2.63 (m, 1 H) 3.06 - 3.28 (m, 1 H) 3.77 - 4.26 (m, 3 H) 4.44 (s.l., 1 H) 4.64 (d, J=11.25 Hz, 1 H) 5.50 - 5.74 (m, 1 H) 5.96 - 6.15 (m, 1 H) 6.57 (d, J=10.27 Hz, 1 H) 6.71 (td, J=16.51, 10.51 Hz, 1 H) 7.08 (s.l., 1 H) 7.13 - 7.30 (m, 1 H) 7.99 - 8.19 (m, 1 H) 11.51 (s.l., 1 H)
Etapa 5. 1-((3R,5R)-3-((7H-Pirolo[2,3-d]pirimidin-4-il)amino)-5-hidroxipiperidin-1-il)prop-2-en-1-ona. La soluţia agitată de 1-((3R,5R)-3-((7H-pirolo[2,3-d]pirimidin-4-il)amino)-5-((terţ-butildimetil-silil)oxi)piperidin-1-il)prop-2-en-1-onă (100 mg, 0.249 mmol) în THF (1 mL) s-a adăugat 6N HCl (1 mL) la 0°C. Amestecul rezultat a fost lăsat să revină la temperatura ambiantă, şi agitat pentru 4 ore. După ce CSS (10% MeOH/DCM) a indicat că materialul iniţial s-a consumat, amestecul de reacţie a fost alcalinizat cu soluţie apoasă saturat de NaHCO3 şi extras cu 20% IPA în DCM (5 x 30 mL). Extractele organice au fost uscate(Na2SO4) şi filtrate. Solventul a fost înlăturat, obţinându-se compusul crud, care a fost purificat prin RP-HPLC, obţinându-se 25 mg de 1-((3R,5R)-3-((7H-pirolo[2,3-d]pirimidin-4-il)amino)-5-hidroxipiperidin-1-il)prop-2-en-1-onă ca un solid alb. LC/MS (M+H) = 288.0. 1H RMN (400 MHz, MeOH-d4) δ 1.78 - 2.28 (m, 3 H) 2.83 - 3.01 (m, 1 H) 3.33 - 3.63 (m, 2 H) 3.76 - 3.97 (m, 1 H) 4.00 - 4.22 (m, 2 H) 4.45 - 4.67 (m, 1 H) 5.46 - 5.79 (m, 1 H) 5.97 - 6.26 (m, 1 H) 6.46 - 6.70 (m, 2 H) 6.78 (dd, J=16.87, 10.51 Hz, 1 H) 7.06 (t, J=3.18 Hz, 1 H) 8.06 - 8.23 (m, 1 H).
Exemplul 61: 1-[(5R)-2,2-Dimetil-5-(7H-pirolo[2,3-d]pirimidin-4-ilamino)piperidin-1-il]prop-2-en-1-ona.
Etapa 1. N-(1-Benzil-6,6-dimetilpiperidin-3-il)-7-tozil-7H-pirolo[2,3-d]pirimidin-4-amina. Un balon ce conţine 4-cloro-7-tozil-7H-pirolo[2,3-d]pirimidină (212 mg 0.688 mmol), 1-benzil-6,6-dimetil-piperidin-3-amină (200 mg, 0.688 mmol), DIEA (1.22 mL, 6.88 mmol ) şi n-BuOH (2.5 mL) a fost încălzit la 110°C peste noapte. Amestecul a fost concentrat la presiune redusă, şi reziduul a fost purificat prin cromatografie rapidă (CombiFlash®, 12g coloană de aur, 10 la 50% EA în heptan), obţinându-se 140 mg (41.6%) de N-(1-benzil-6,6-dimetilpiperidin-3-il)-7-tozil-7H-pirolo[2,3-d]pirimidin-4-amină. LC/MS (M+H) 490.1.
Etapa 2. N-(6,6-Dimetilpiperidin-3-il)-7-tozil-7H-pirolo[2,3-d]pirimidin-4-amina. La o soluţie de N-(1-benzil-6,6-dimetilpiperidin-3-il)-7-tozil-7H-pirolo[2,3-d]pirimidin-4-amină (100 mg, 0.204 mmol) în 5 mL de EtOH s-a adăugat 20 mg de Pd/C (5%, 50% apă) urmat de HCOONH4 (64.4 mg, 1,02 mmol). Reacţia a fost încălzită la reflux pentru 24 ore. Reacţia a fost lăsată să se răcească la t.a. şi filtrată. Filtratul a fost concentrat. Reziduul a fost dizolvat în DCM şi spălat cu apă. Stratul organic a fost separat şi concentrate, obţinându-se 70 mg de N-(6,6-dimetilpiperidin-3-il)-7-tozil-7H-pirolo[2,3-d]pirimidin-4-amina. LC/MS (M+H) 400.1.
Etapa 3. 1-(2,2-Dimetil-5-((7-tozil-7H-pirolo[2,3-d]pirimidin-4-il)amino)piperidin-1-il)prop-2-en-1-ona. La o soluţia de N-(6,6-dimetilpiperidin-3-il)-7-tozil-7H-pirolo[2,3-d]pirimidin-4-amină ( 70 mg, 0.18 mmol) în cloroform (5 mL)) s-a adăugat DIPEA (0.124 mL, 0.700 mmol). Soluţia a fost răcită la 0 °C şi s-a adăugat clorură de acrilolil (23.7 mg, 0.26 mmol ) în 1 mL de CHCl3. După 30 min, s-a adăugat NaHCO3 saturat (5 mL) şi amestecul de reacţie a fost agitat pentru 30 min. Stratul organic a fost separat şi concentrat, obţinându-se 80 mg de 1-(2,2-dimetil-5-((7-tozil-7H-pirolo[2,3-d]pirimidin-4-il)amino)piperidin-1-il)prop-2-en-1-onă. 1H RMN (400 MHz, CDCl3) δ 8.38 (s, 1H), 8.00 (d, 2H), 7.41 (d, 1H), 7.22 (d, 2H), 6.36 (d. 1H), 6.35-6.28 (m, 1H), 6.07-6.02 ( m, 1H), 5.42-5.39 (m, 1H), 5.04-5.02 (m, 1H), 4.31-4.27 (m, 1H), 3.71-3.67 (m, 1H), 3.30-3.25(m, 1H), 2.30 (s, 3H), 2.06-2.03 (m, 1H), 1.61-1.58 (m, 2H), 1.45(d, 6H); m/z 454.1 (M+H).
Etapa 4. (R)-1-(5-((7H-Pirolo[2,3-d]pirimidin-4-il)amino)-2,2-dimetilpiperidin-1-il)prop-2-en-1-ona. Într-un balon ce conţine 1-(2,2-dimetil-5-((7-tozil-7H-pirolo[2,3-d]pirimidin-4-il)amino)piperidin-1-il)prop-2-en-1-onă (80 mg, 0.17 mmol) s-a adăugat THF (2 mL). Amestecul de reacţie a fost răcit la 0 oC şi s-a adăugat t-BuOK (0.348 mL, 0.3 mmol). Baia cu apă a fost înlăturată după 1 oră. După 1.5 ore, 0.5 mL (0.5 mmol) de t-BuOK suplimentar s-a adăugat şi reacţia a fost agitată la t.a. După 2 ore, reacţia a fost diluată cu NH4Cl (apos) şi amestecul a fost extras cu DCM. Stratul DCM a fost uscat şi solventul înlăturat, obţinându-se produsul crud, care a fost purificat prin cromatografie (silica gel, MeOH/DCM), obţinându-se rac-1-(5-((7H-pirolo[2,3-d]pirimidin-4-il)amino)-2,2-dimetilpiperidin-1-il)prop-2-en-1-ona. Racematul a fost separat prin HPLC chirală, obţinându-se două picuri. Exemplul 61a: Enantiomer 1, 3.2 mg, T.A. 3.27, m/z 299.9 (M+H). Exemplul 61b: Enantiomer 2, 4.4 mg, T.A. 3.92, m/z 299.8 (M+H).
Exemplul 62: 3-(4-{[(3R)-1-Acriloilpiperidin-3-il]amino}-7H-pirolo[2,3-d]pirimidin-5-il)propannitril.
Etapa 1. (R)-terţ-Butil 3-((5-(2-cianoetil)-7H-pirolo[2,3-d]pirimidin-4-il)amino)piperidin-1-carboxilat. (a) Într-un balon ce conţine (R)-terţ-butil 3-((5-(2-hidroxietil)-7H-pirolo[2,3-d]pirimidin-4-il)amino)piperidin-1-carboxilat (400 mg, 1.11 mmol) în DCM (6.0 mL) la 0 °C s-a adăugat CH3SO2Cl (0.10 mL, 1.33 mmol) şi DIPEA (0.6 mL, 3.32 mmol). Amestecul a fost agitat la 0 °C pentru 30 min şi apoi turnat în apă/DCM. Straturile au fost separate şi extractele organice au fost colectate şi uscate (Na2SO4). Solventul a fost înlăturat, obţinându-se (R)-terţ-butil 3-((5-(2-((metilsulfonil)oxi)etil)-7H-pirolo[2,3-d]pirimidin-4-il)amino)piperidin-1-carboxilat crud (540 mg), care a fost folosit în etapa următoare fără purificare. (b) La produsul crud (R)-terţ-butil 3-((5-(2-((metilsulfonil)oxi)etil)-7H-pirolo[2,3-d]pirimidin-4-il)amino)piperidin-1-carboxilat (540 mg, 1.23 mmol) s-a adăugat DMF (5 mL) şi NaCN (303 mg, 6.1 mmol). Reacţia a fost agitată la 50 °C pentru 30 minute şi apoi turnată în apă/etil acetat. Straturile au fost separate şi extractul organic colectat şi uscat (Na2SO4). Solventul a fost înlăturat, obţinându-se produsul crud, care după cromatografie (silica gel, MeOH/DCM 0 la 5%) a oferit (R)-terţ-butil 3-((5-(2-cianoetil)-7H-pirolo[2,3-d]pirimidin-4-il)amino)piperidin-1-carboxilat (302 mg, 66%). LC/MS (M+H) 371.4.
Etapa 2. (R)-3-(4-(Piperidin-3-ilamino)-7H-pirolo[2,3-d]pirimidin-5-il)propannitril. (c) Într-un balon ce conţine (R)-terţ-butil 3-((5-(2-cianoetil)-7H-pirolo[2,3-d]pirimidin-4-il)amino)piperidin-1-carboxilat (302 mg, 0.82 mmol) s-a adăugat DCM (2 mL) şi TFA (0.32 mL). Amestecul a fost agitat la t.a. pentru 4 ore şi solventul înlăturat, obţinându-se (R)-3-(4-(piperidin-3-ilamino)-7H-pirolo[2,3-d]pirimidin-5-il)propannitril crud, care a fost folosit fără purificare ulterioară. LC/MS (M+H) 271.3.
Etapa 3. 3-(4-{[(3R)-1-Acriloilpiperidin-3-il]amino}-7H-pirolo[2,3-d]pirimidin-5-il)propannitril. Într-un balon ce conţine (R)-3-(4-(piperidin-3-ilamino)-7H-pirolo[2,3-d]pirimidin-5-il)propanonitril (53 mg, 0.20 mmol) în DCM (1.5 mL) la 0 °C s-a adăugat DIPEA (0.10 mL, 0.58 mmol). După 30 min, clorură de acrilolil (14.2 mg, 0.157 mmol) s-a adăugat şi reacţia a fost agitată pentru 1 oră. Reacţia a fost diluată cu NaHCO3 saturat /DCM şi straturile au fost separatee. Stratul organic a fost colectat, uscat (Na2SO4) şi solventul înlăturat. Materialul crud a fost purificat prin cromatografie (silica gel, MeOH/DCM, 5 - 8%), obţinându-se (R)-3-(4-(piperidin-3-ilamino)-7H-pirolo[2,3-d]pirimidin-5-il)propanonitril (32 mg, 50%). LC/MS (M+H) 325.4. 1H RMN (400 MHz, DMSO-d6) δ 1.29 - 1.52 (m, 1 H) 1.60 - 2.05 (m, 3 H) 2.59 - 2.76 (m, 2 H) 2.82 - 2.95 (m, 1 H) 2.99 - 3.24 (m, 3 H) 3.60 - 3.86 (m, 1 H) 3.95 - 4.22 (m, 2 H) 5.38 - 5.73 (m, 1 H) 5.86 - 6.21 (m, 2 H) 6.55 - 6.87 (m, 1 H) 6.97 (s, 1 H) 7.94 - 8.18 (m, 1 H) 11.42 (s.l., 1 H).
Exemplul 63: 1-[(3R)-3-{[2-(Piridin-3-ilamino)-7H-pirolo[2,3-d]pirimidin-4-il]amino}piperidin-1-il]prop-2-en-1-ona.
Etapa 1. 2,4-Dicloro-7-((2-(trimetilsilil)etoxi)metil)-7H-pirolo[2,3-d]pirimidina. La o suspensie de hidrură de sodiu (60 wt%, 510 mg, 12.76 mmol) în DMF (15 mL) la 0°C s-a adăugat cu picătura o soluţie de 2,4-dicloro-7H-pirolo[2,3-d]pirimidină (2 g, 10.63 mmol) în DMF anhidru (5 mL). Când adiţia a fost completă, 2-(trimetilsilil)etoximetil clorura (2.45 mL, 13.83 mmol) s-a adăugat cu picătura şi amestecul de reacţie agitat la 0°C. După 1.5 ore, amestecul de reacţie a fost diluat cu apă şi etil acetat. Straturile au fost separate şi extractul organic spălat cu soluţie de sare de bucătărie şi uscat (Na2SO4). Solventul a fost înlăturat în vacuum, obţinându-se materialul crud, care după cromatografie (silica gel, EtOAc/Hex, 0-5%) a oferit 3.1 g (92%) de 2,4-dicloro-7-((2-(trimetilsilil)etoxi)metil)-7H-pirolo[2,3-d]pirimidină ca un lichid galben deschis. LC/MS 318.0.
Etapa 2. (R)-terţ-Butil 3-((2-cloro-7-((2-(trimetilsilil)etoxi)metil)-7H-pirolo[2,3-d]pirimidin-4-il)amino)piperidin-1-carboxilat. La soluţia agitată de 2,4-dicloro-7-((2-(trimetilsilil) etoxi)metil)-7H-pirolo[2,3-d]pirimidină (2.85 g, 8.95 mmol) în n-butanol (100 mL) s-a adăugat (R)-terţ-butil 3-aminopipiperidin-1-carboxilat (1.79 g, 8.95 mmol) şi DIPEA (7.80 mL, 44.77 mL). Amestecul de reacţie a fost încălzit la 80°C pentru 16 ore. După ce CSS a indicat terminarea reacţiei cu urme de MI nereacţionat, produsul crud a fost concentrat în vacuum şi purificat prin cromatografie CombiFlash® (folosind 0-30% Etil acetat/hexan), obţinându-se 2.5 g (58%) de (R)-terţ-butil 3-((2-cloro-7-((2-(trimetilsilil)etoxi)metil)-7H-pirolo[2,3-d]pirimidin-4-il)amino)piperidin-1-carboxilat ca un solid incolor lipicios. LC/MS (M+H) 482.4.
Etapa 3. (R)-terţ-Butil 3-((2-(piridin-3-ilamino)-7-((2-(trimetilsilil)etoxi)metil)-7H-pirolo[2,3-d]pirimidin-4-il)amino)piperidin-1-carboxilat. La soluţia agitată de (R)-terţ-butil 3-((2-cloro-7-((2-(trimetilsilil)etoxi)metil)-7H-pirolo[2,3-d]pirimidin-4-il)amino)piperidin-1-carboxilat (1.4 g, 2.90 mmol) în dioxan (30 mL) s-a adăugat piridin-3-amină (314 mg, 3.34 mmol), Cs2CO3 (2.36 g, 7.26 mmol) şi Xantfos (67 mg, 0.116 mmol). Amestecul de reacţie a fost degazat cu un flux de argon pentru 30 minute. Pd2(dba)3 (53 mg, 0.058 mmol) s-a adăugat la amestecul de reacţie care a fost apoi încălzit la 150°C într-un tub sudat pentru 16 ore. După ce CSS (40% EtOAc în hexan) a indicat terminarea reacţiei, amestecul de reacţie a fost filtrat prin Celite® şi spălate cu etil acetat. Filtratul a fost concentrat în vacuum şi purificat prin cromatografie CombiFlash® (folosind 0-80% Etil acetat/hexan) pentru a obţine 1.3 g (83%) de (R)-terţ-butil 3-((2-(piridin-3-ilamino)-7-((2-(trimetilsilil) etoxi)metil)-7H-pirolo[2,3-d]pirimidin-4-il)amino)piperidin-1-carboxilat ca un solid incolor. LC/MS (M+H) 540.2.
Etapa 4. (R)-N4-(Piperidin-3-il)-N2-(piridin-3-il)-7H-pirolo[2,3-d]pirimidin-2,4-diamina. La soluţia agitată de (R)-terţ-butil 3-((2-(piridin-3-ilamino)-7-((2-(trimetilsilil)etoxi)metil)-7H-pirolo[2,3-d]pirimidin-4-il)amino)piperidin-1-carboxilat (300 mg, 0.556 mmol) în DCM (5 mL) s-a adăugat TFA (5 mL) cu picătura la 0°C. Amestecul de reacţie a fost agitat la temperatura camerei pentru 3 ore. După ce CSS (50% EtOAc în hexan) a indicat terminarea reacţiei, reacţia a fost concentrată la presiune redusă. Materialul crud a fost dizolvat în metanol (6 mL) şi s-a adăugat etilendiamina (0.5 mL) cu picătura la 0°C. Amestecul a fost agitat la temperatura camerei pentru 2 ore. Reacţia a fost concentrată şi împărţită între DCM şi apă. Stratul organic a fost separat şi spălat cu apă, soluţie de sare de bucătărie, uscat pe Na2SO4 şi concentrate, obţinându-se 210 mg (~100%) de (R)-N4-(piperidin-3-il)-N2-(piridin-3-il)-7H-pirolo[2,3-d]pirimidin-2,4-diamina ca un solid brun lipicios. LC/MS (M+H) 310.4.
Etapa 5. (R)-1-(3-((2-(Piridin-3-ilamino)-7H-pirolo[2,3-d]pirimidin-4-il)amino)piperidin-1-il)prop-2-en-1-ona. La soluţia agitată de (R)-N4-(piperidin-3-il)-N2-(piridin-3-il)-7H-pirolo[2,3-d]pirimidin-2,4-diamina (210 mg, 0.679 mmol) în DCM (5 mL) s-a adăugat DIPEA (0.356 mL, 2.04 mmol) şi clorură de acrilolil (0.06 mL, 0.747 mmol) la 0°C. Amestecul de reacţie a fost agitat pentru 30 minute la 0 °C. După ce CSS (5% MeOH în DCM) a indicat terminarea reacţiei, amestecul de reacţie a fost diluat cu DCM/apă. Extractele organice au fost separate şi spălate cu apă, soluţie de sare de bucătărie, uscate pe Na2SO4 şi concentrate în vacuum. Materialul crud a fost purificat prin cromatografie CombiFlash® (folosind 0-3% MeOH/DCM) urmată prin triturare cu eter-pentan pentru a obţine 38 mg (16%) of (R)-1-(3-((2-(piridin-3-ilamino)-7H-pirolo[2,3-d]pirimidin-4-il)amino)piperidin-1-il)prop-2-en-1-onă ca un solid incolor. 1H RMN (400 MHz, DMSO-d6) δ 11.07 (l, 1H), 8.89-8.86 (m, 2H), 8.32-8.23 (m, 1H), 8.00-8.01 (m, 1H), 7.19-7.17 (m, 1H), 6.83-6.81 (m, 1H), 6.90-6.60 (m, 1H), 6.47 (l, 1H), 6.15-5.99 (m, 1H), 5.72-5.47 (m, 1H), 4.55-4.15 (m, 2H), 4.10-3.90 (1H), 3.21-2.60(m, 2H), 2.20-1.92 (m 1H), 1.90-1.82 (m, 1H), 1.75-1.32 (m, 2H); m/z 364.2 (M+H).
Exemplul 64: 1-[(3S,4R)-4-Hidroxi-3-(7H-pirolo[2,3-d]pirimidin-4-ilamino)piperidin-1-il]prop-2-en-1-ona ) (rac-cis).
Etapa 1. terţ-Butil 5,6-dihidropiridin-1(2H)-carboxilat. Anhidridă Boc (61.4 mL, 267.7 mmol) s-a adăugat la soluţia agitată de 1,2,3,6-tetrahidropiridină (22 g, 265 mmol) în 10% Na2CO3 (74.8mL) la 0 °C. Amestecul de reacţie a fost agitat pentru 1 oră la 0 °C şi apoi la temperatura camerei pentru 3 ore. Soluţia saturate de NaCl s-a adăugat la amestecul de reacţie şi amestecul apos a fost extras cu eter etilic. Stratul organic a fost uscat (Na2SO4), şi concentrate, obţinându-se terţ-butil 5,6-dihidropiridin-1(2H)-carboxilat (39.6 g, 81.8 %) ca un lichid galben pal. Sistem CSS: Rf = 0.5 (20% etil acetat în eter de petrol). 1H RMN (400 MHz, DMSO-d6) δ 5.75-5.85 (m, 1H), 5.6-5.72 (m, 1H), 3.8 (d, 2H), 3.6 (dt, 2H), 2.15 (d, 2H), 1.4 (s, 9H). GCMS: (m/z) = 82.2 (M+ -Boc)+; (Puritate: 87.95%).
Etapa 2. terţ-Butil 7-oxa-3-azabiciclo[4.1.0]heptan-3-carboxilat. Bicarbonat de sodiu (29 g, 346.2 mmol) s-a adăugat în porţii la o soluţie de terţ-butil 5,6-dihidropiridin-1(2H)-carboxilat (39.6 g, 216.3 mmol) în DCM (871 mL) la 0 °C. Acid m-cloroperbenzoic (78 g, 454.4 mmol) a fost apoi adăugat în porţii la 0 °C şi agitat pentru 2 ore la aceeaşi temperatură, şi apoi la temperatura camerei pentru alte 2 ore. Materialul insolubil a fost filtrat şi filtratul a fost spălat cu apă, uscat (Na2SO4) şi concentrat. Reziduul a fost purificat prin cromatografie pe coloană cu silica gel (100-200 mesh), prin eluţie cu 10% etil acetat în eter de petrol, obţinându-se terţ-butil 7-oxa-3-azabiciclo[4.1.0]hep-tane-3-carboxilat (29.25 g, 69 %) ca un lichid galben pal. CSS sistem: Rf = 0.3 (30% Etil acetat în eter de petrol). 1H RMN (300 MHz, DMSO-d6) δ 3.7 (t, 2H), 3.05-3.45 (suprapunerea semnalelor, 4H), 1.7-2.0 (m, 2H), 1.4 (s, 9H). GCMS: (m/z) 199.2 (M+); (Puritate: 98%).
Etapa 3. terţ-Butil 4-azido-3-hidroxipipiperidin-1-carboxilat şi terţ-butil 3-azido-4-hidroxipipiperidin-1-carboxilat. La o soluţie de terţ-butil 7-oxa-3-azabiciclo[4.1.0]heptan-3-carboxilat (29 g, 145.7 mmol) în 1,4-dioxan (406 mL), s-a adăugat apă (81 mL) şi azid de sodiu (13.8 g, 212.7 mmol) la temperatura camerei şi amestecul format a fost încălzit la 110 °C pentru 12 ore. După răcire la t.a., apă s-a adăugat la amestecul de reacţie şi amestecul apos obţinut a fost extras cu etil acetat. Extractele organice fost uscate (Na2SO4), filtrate şi concentrate. Produsul crud a fost purificat prin cromatografie pe coloană cu silica gel (100-200 mesh) prin eluţie în gradient cu 10% la 20% etil acetat în eter de petrol, obţinându-se terţ-butil 4-azido-3-hidroxipipiperidin-1-carboxilat (16.9 g) ca un lichid galben pal şi terţ-butil 3-azido-4-hidroxipipiperidin-1-carboxilat (4 g) ca un lichid galben. (Randament combinat: 59%). CSS sistem: Rf = 0.3 (40% Etil acetat în eter de petrol). terţ-butil 4-azido-3-hidroxipipiperidin-1-carboxilat: 1H RMN (300 MHz, DMSO-d6) δ 5.55 (d, 1H), 3.9 (dd, 1H), 3.8 (dd, 1H), 3.35-3.45 (m, 1H), 3.2-3.35 (m, 1H), 2.65-2.85 (l, 1H), 2.5-2.65 (l, 1H), 1.8 (dd, 1H), 1.4 (s, 9H). CLSM: (m/z) 143.1 (M+H-Boc)+; (Puritate: 98.5%).
terţ-butil 3-azido-4-hidroxipipiperidin-1-carboxilat: 1H RMN (300 MHz, DMSO-d6) δ 5.35 (d, 1H), 3.7-3.85 (larg, 1H), 3.6-3.7 (larg, 1H), 3.4-3.55 (m, 1H), 3.2-3.35 (larg, 1H), 2.6-3.0 (suprapunere, 2H), 1.70-1.85 (m, 1H), 1.40 (s, 9H). CLSM: (m/z) = 143.1 (M+H-Boc)+; (Puritate: 98.7%).
Etapa 4. rac-(3S,4S)-terţ-Butil 4-amino-3-hidroxipipiperidin-1-carboxilat. 10% Pd-C (5 g) s-a adăugat în porţii la o soluţie de terţ-butil 4-azido-3-hidroxipipiperidin-1-carboxilat (23 g, 181 mmol) în metanol (200 mL timp de 45 min sub azot. Amestecul format a fost agitat pentru 12 ore sub presiunea buteliei de hidrogen. Amestecul a fost filtrat prin Celite® şi filtrul spălat cu metanol. Filtratul a fost concentrat şi produsul crud dizolvat în DCM, şi filtrate din nou prin Celite® pentru a elimina Pd rezidual. Filtratul a fost concentrat, obţinându-se rac-(3S,4S)-terţ-butil 4-amino-3-hidroxipipiperidin-1-carboxilat (11.5 g, 76%) ca un sirop galben. CSS sistem: Rf = 0.3 (10% MeOH în DCM). 1H RMN (400 MHz, DMSO-d6) δ 4.9-5.1 (s.l., 1H), 3.60-4.0 (2H), 2.85-2.95 (m, 2H), 2.60-2.80 (l, 1H), 2.35-2.45 (m, 1H), 1.50-1.80 (suprapunere, 3H), 1.40 (s, 9H). CLSM: (m/z) = 217.15 (M+H)+; (Puritate: 96.5%).
Etapa 5. Rac-(3S,4S)-terţ-Butil 3-((2-cloro-7H-pirolo[2,3-d]pirimidin-4-il)amino)-4-hidroxipipiperidin-1-carboxilat. Într-un balon ce conţine rac-(3S,4S)-terţ-butil 4-amino-3-hidroxipipiperidin-1-carboxilat ( 460 mg, 2.13 mmol) s-a adăugat n-butanol (4 mL), 2,4-dicloro-7H-pirolo[2,3-d]pirimidin (400 mg, 2.13 mmol) şi DIPEA (2 mL, 10 mmol). Amestecul a fost încălzit la 95 °C peste noapte. Reacţia a fost turnată în EtOAc/soluţie de sare de bucătărie şi straturile au fost separate. Extractul organic a fost spălat cu soluţie de sare de bucătărie, uscat (Na2SO4) şi solventul înlăturat, obţinându-se produsul crud, care după cromatografie (silica gel, EtOAc/ Heptan) a oferit rac-(3S,4S)-terţ-butil 3-((2-cloro-7H-pirolo[2,3-d]pirimidin-4-il)amino)-4-hidroxipipiperidin-1-carboxilat (549 mg, 70%). LC/MS (M+H) 368.1. 1H RMN (400 MHz, CHCl3) δ 1.10 - 1.72 (m, 10 H) 1.96 - 2.11 (m, 1 H) 2.74 - 3.19 (m, 2 H) 3.59 - 4.37 (m, 4 H) 5.69 (s.l., 1 H) 6.29 (s.l., 1 H) 6.82 - 7.07 (m, 1 H) 10.82 (l. s, 1 H).
Etapa 6. Rac-(3S,4R)-terţ-Butil 3-((2-cloro-7H-pirolo[2,3-d]pirimidin-4-il)amino)-4-((4-nitrobenzoil)oxi) piperidin-1-carboxilat. La un amestec de rac-(3S,4S)-terţ-butil 3-((2-cloro-7H-pirolo[2,3-d]pirimidin-4-il)amino)-4-hidroxipipiperidin-1-carboxilat (0.4 g, 1.09 mmol) în toluen (6 mL) s-a adăugat acid 4-nitrobenzoic (0.254 g, 1.52 mmol) şi trifenilfosfină (0.461 g, 1.74 mmol)). Amestecul a fost degazat cu azot şi sudat într-o fiolă cu o septă în partea de sus. DEAD (0.316 mL, 1.74 mmol) s-a adăugat cu picătura la amestec. Toate solidele au fost dizolvate şi amestecul a fost agitat la temperatura camerei pentru 4 ore. Amestecul a fost împărţit între soluţie de sare de bucătărie şi etil acetat. Straturile au fost separate şi faza organică spălată cu 1N HCl, bicarbonat de sodiu saturat şi apoi soluţie de sare de bucătărie. Faza organică a fost uscată pe sulfat de magneziu anhidru şi concentrată la presiune redusă. Reziduul a fost purificat prin cromatografie (silica gel, EtOAc/heptan), obţinându-se rac-(3S,4R)-terţ-butil 3-((2-cloro-7H-pirolo[2,3-d]pirimidin-4-il)amino)-4-((4-nitrobenzoil)oxi)piperidin-1-carboxilat (499.5 mg, 88%). LC/MS (M+H) 517.2.
Etapa 7. Rac-(3S,4R)-terţ-Butil 3-((2-cloro-7H-pirolo[2,3-d]pirimidin-4-il)amino)-4-hidroxipipiperidin-1-carboxilat. Într-un balon ce conţine (3S,4R)-terţ-butil 3-((2-cloro-7H-pirolo[2,3-d]pirimidin-4-il)amino)-4-((4-nitrobenzoil)oxi)piperidin-1-carboxilat (499 mg, 0.96 mmol) s-a adăugat dioxan (8 mL) şi NaOH (5 mL, 1M soluţia). Amestecul a fost încălzit la 50 °C pentru 1 oră şi turnat în soluţie de sare de bucătărie/EtOAc. Straturile au fost separate şi faza apoasă extrasă de două ori cu 25 mL etil acetat. Extractele combinate de etil acetat au fost spălate cu soluţie de sare de bucătărie, uscate pe sulfat de magneziu anhidru şi concentrate la presiune redusă, obţinându-se produsul crud, care a fost purificat prin cromatografie (silica gel, EtOAc/Hep, 0 la 100%), obţinându-se rac-(3S,4R)-terţ-butil 3-((2-cloro-7H-pirolo[2,3-d]pirimidin-4-il)amino)-4-hidroxipipiperidin-1-carboxilat (183 mg, 51%). LC/MS (M+H) 368.2. 1H RMN (400 MHz, CHCl3) δ 1.37 - 1.49 (m, 10 H) 1.60 - 1.88 (m, 3 H) 3.08 - 3.90 (m, 4 H) 4.34 - 4.48 (m, 1 H) 6.35 (s.l., 1 H) 6.47 (s.l., 1 H) 7.03 (s, 1 H) 10.42 (s.l., 1 H).
Etapa 8. Rac-(3S,4R)-3-((7H-Pirolo[2,3-d]pirimidin-4-il)amino)piperidin-4-ol. La un amestec de rac-(3S,4R)-terţ-butil 3-((2-cloro-7H-pirolo[2,3-d]pirimidin-4-il)amino)-4-hidroxipipiperidin-1-carboxilat (0.1826 g) în etanol (2 mL) s-a adăugat ciclohexena (2 mL) şi 1.25 M HCl în metanol (1 mL). Amestecul a fost plasat sub azot şi 10%Pd/C s-a adăugat şi refluxat peste noapte. După răcire la t.a., amestecul a fost filtrat prin Celite® şi filtratul concentrate, obţinându-se rac-(3S,4R)-3-((7H-pirolo[2,3-d]pirimidin-4-il)amino)piperidin-4-ol (150 mg, 98%). LC/MS (M+H) 234.2. 1H RMN (400 MHz, MeOH-d4) δ 1.89 - 2.20 (m, 3 H) 3.03 - 3.22 (m, 1 H) 3.36 - 3.53 (m, 2 H) 4.12 - 4.28 (m, 1 H) 4.51 - 4.73 (m, 1 H) 7.02 (s.l., 1 H) 7.36 (s.l., 1 H) 8.38 (s.l., 1 H).
Etapa 9. Rac-1-((3S,4R)-3-((7H-Pirolo[2,3-d]pirimidin-4-il)amino)-4-hidroxipiperidin-1-il)prop-2-en-1-ona. La un amestec de rac-(3S,4R)-3-((7H-pirolo[2,3-d]pirimidin-4-il)amino)piperidin-4-ol (75 mg, 0.24 mmol) în DCM (2 mL) şi acetonitril (2 mL) s-a adăugat NMM (0.083 mL, 0.73 mmol). Amestecul a fost agitat într-o baie cu apă pentru 10 minute, timp în care o soluţie de clorură de acrilolil (0.02 mL, 0.24 mmol)) în DCM (0.5 mL) s-a adăugat cu picătura timp de 10 minute. Amestecul a fost agitat la 0 °C pentru 1.5 ore. DMF (3 mL) s-a adăugat şi reacţia a fost agitată la temperatura camerei pentru 1 oră. Amestecul a fost concentrat la presiune redusă şi reziduul purificat prin RP-HPLC, obţinându-se rac-1-((3S,4R)-3-((7H-pirolo[2,3-d]pirimidin-4-il)amino)-4-hidroxipiperidin-1-il)prop-2-en-1-ona (7.1 mg). LC/MS (M+H) 288.18.
Exemplul 65: Rac-1-((3R,5R)-3-((7H-Pirolo[2,3-d]pirimidin-4-il)amino)-5-metilpiperidin-1-il)prop-2-en-1-ona.
Etapa 1. Rac-N-((3R,5R)-5-Metilpiperidin-3-il)-7H-pirolo[2,3-d]pirimidin-4-amina. Într-o sticlă Parr uscată s-a adăugat Pd/C (200 mg) în atmosferă de N2. Apoi, o soluţie de rac-(3R,5R)-benzil 3-((2-cloro-7H-pirolo[2,3-d]pirimidin-4-il)amino)-5-metilpiperidin-1-carboxilat (vezi Exemplul 14, Etapa 5, rac-trans, 559 mg, 1.398 mmol) în MeOH/THF (30 mL/10 mL) s-a adăugat şi amestecul format a fost încălzit la 40 oC sub 50 psi de H2 pentru 3 zile. CLSM a indicat că reacţia s-a terminat. Amestecul de reacţie a fost filtrat şi rămăşiţa de pe filtru a fost spălată cu MeOH. Filtratul combinat a fost evaporat, obţinându-se rac-N-((3R,5R)-5-metilpiperidin-3-il)-7H-pirolo[2,3-d]pirimidin-4-amina (rac-trans, 413 mg, 100 %) ca un solid roz.
Etapa 2. Rac-1-((3R,5R)-3-((7H-Pirolo[2,3-d]pirimidin-4-il)amino)-5-metilpiperidin-1-il)prop-2-en-1-ona. La o soluţie de rac-N-((3R,5R)-5-metilpiperidin-3-il)-7H-pirolo[2,3-d]pirimidin-4-amina ( (413 mg, 1.542 mmol) în THF (20 mL) s-a adăugat NaHCO3 apos saturat (15 mL) şi clorură de acrilolil (154 mg, 1.70 mmol, 1.1 echiv.) la 0 °C. După 2 ore la 0 °C, CSS (EtOAc: MeOH = 10:1) a indicat că reacţia a fost completă. Amestecul de reacţie a fost diluat cu apă (50 mL), şi extras cu EtOAc (50 mL×2). Straturile organice combinate au fost spălate cu soluţie de sare de bucătărie, uscate pe Na2SO4 şi concentrate. Reziduul a fost purificat prin cromatografie rapidă pe coloană (EtOAc: MeOH = 10:1) obţinându-se rac-1-((3R,5R)-3-((7H-pirolo[2,3-d]pirimidin-4-il)amino)-5-metilpiperidin-1-il)prop-2-en-1-ona (221 mg, 50 %) ca un solid alb. 1H RMN (400 MHz, DMSO-d6) δ 11.48 (s.l., 1H), 8.30 - 8.04 (m, 1H), 7.13 - 6.96 (m, 2H), 6.83 (dd, J=10.3, 16.8 Hz, 1H), 6.69 - 6.54 (m, 1H), 6.36 (dd, J=10.5, 16.6 Hz, 1H), 6.08 (d, J=17.8 Hz, 1H), 5.89 (d, J=17.1 Hz, 1H), 5.66 (d, J=8.8 Hz, 1H), 5.35 (d, J=10.5 Hz, 1H), 4.47 - 4.20 (m, 1H), 4.04 - 3.84 (m, 2H), 3.61 - 3.37 (m, 2H), 2.88 - 2.75 (m, 1H), 2.15 (s.l., 1H), 1.93 - 1.76 (m, 1H), 1.71 - 1.53 (m, 1H), 0.98 - 0.88 (m, 3H). LC/MS (M+H) 285.9.
Exemplul 66. (R)-1-(3-((5-(6-Metilpiridin-3-il)-7H-pirolo[2,3-d]pirimidin-4-il)amino)piperidin-1-il)prop-2-en-1-ona. Preparat aşa cum este descris pentru derivaţii din Exemplele 23-40. LC/MS (M+H) 363.2.
Exemplul 67. 1-(5-((7H-Pirolo[2,3-d]pirimidin-4-il)amino)-2,2-dimetilpiperidin-1-il)prop-2-en-1-ona. Preparat precum este descris în Exemplul 61, cu excepţia separării chirale.
Exemplul 68. 1-((2R,5S)-5-((7H-Pirolo[2,3-d]pirimidin-4-il)amino)-2-metilpiperidin-1-il)prop-2-en-1-ona. Preparat precum este descris în Exemplul 5, Etapa 9; pic 1: 1H RMN (400 MHz, DMSO-d6) δ 11.53 (s.l., 1H), 8.12 (d, J=12.8 Hz, 1H), 7.30 (dd, J=6.8, 18.8Hz, 1H), 7.10 (s.l., 1H ), 6.89 - 6.71 (m, 1H), 6.56 (d, J=1.8 Hz, 1H), 6.10 (dd, J=2.1, 16.7 Hz, 1H), 5.72-5.61 (m, 1H), 4.81 (s.l., 0.5 H), 4.56 (d, J=10.3 Hz, 0.5 H), 4.37 (s.l., 0.5 H), 4.20 - 3.95 (m, 1.5H), 2.96 (t, J=11.9, 10 Hz, 0.5 H), 2.60 (t, J=12.0 Hz, 0.5 H), 1.92 - 1.59 (m, 4H), 1.30 - 1.07 (m, 3H). 19 H's obs; 19 exp. LC/MS (M+H) 286.2. SAU = [a]D 20 = +0.34 (c = 0.6, MeOH).
Exemplul 69: 1-(5-((7H-Pirolo[2,3-d]pirimidin-4-il)amino)-2-(hidroximetil)piperidin-1-il)prop-2-en-1-ona. Preparat aşa cum este descris în Exemplul 7, cu excepţia separării diastereomerilor sau enantiomerilor.
LC/MS (M+H) 302.2. Vezi Exemplul 52.
Exemplele 70, 71 şi 72:
Exemplul 70: (S)-1-(3-((7H-Pirolo[2,3-d]pirimidin-4-il)amino)-3-metilpiperidin-1-il)prop-2-en-1-ona.
Exemplul 71: 1-(3-((7H-Pirolo[2,3-d]pirimidin-4-il)amino)-3-metilpiperidin-1-il)prop-2-en-1-ona.
Exemplul 72: (R)-1-(3-((7H-pirolo[2,3-d]pirimidin-4-il)amino)-3-metilpiperidin-1-il)prop-2-en-1-ona.
Etapa 1. 1-terţ-Butil 3-metil 3-metilpiperidin-1,3-dicarboxilat. La o soluţie de 1-terţ-butil 3-metil piperidin-1,3-dicarboxilat (15 g, 0.062 mol) în THF (250 mL) s-a adăugat LHMDS (74.4 mL, 0.074 mol) cu picătura la -65 °C sub protecţie de N2. Amestecul de reacţie a fost agitat la -65 °C pentru 1 oră. MeI (10.5 g, 0.074 mol) s-a adăugat cu picătura. Soluţia obţinută a fost agitat la -65 °C pentru 2 ore şi la temperatura camerei pentru 1 oră. Soluţia obţinută a fost diluată cu NH4Cl apos saturat (200 mL). Stratul organic a fost separat şi stratul apos a fost extras cu MTBE (200 mL x2). Straturile organice combinate au fost spălate cu soluţie de sare de bucătărie, uscate pe Na2SO4 şi concentrată până la uscat, obţinându-se 1-terţ-butil 3-metil 3-metilpiperidin-1,3-dicarboxilat (15.86 g, 100%) ca un ulei galben. 1H RMN (400 MHz, DMSO-d6) δ 1.08 (s, 3 H)1.32 - 1.47 (m, 12 H)1.94 (s.l., 1 H) 3.05 (d, J=12.30 Hz, 2 H)3.42 (s.l., 1 H) 3.61 (s.l., 3 H)3.82 (s.l., 1 H).
Etapa 2. 1-terţ-Butil 3-metil 3-metilpiperidin-1,3-dicarboxilat. La o soluţie de 1-terţ-butil 3-metil 3-metilpiperidin-1,3-dicarboxilat (15.86 g, 0.062 mol) în THF (100 mL) şi H2O (10 mL) s-a adăugat LiOH·H2O (7.76 g, 0.186 mol) la temperatura camerei. Amestecul a fost refluxat la 70 °C pentru 6 ore. După ce CSS (Eter de petrol/EtOAc , 4:1, detecţie cu iod) a arătat că materialul iniţial s-a consumat, amestecul a fost concentrat până la uscat. Reziduul a fost diluat cu H2O (300 mL) şi apoi extras cu MTBE (100 mL x 2). Straturile organice au fost separate. Stratul apos rezultat a fost acidulat la pH 1 cu 1M HCl (apos) şi apoi extras cu MTBE de două ori. Straturile organice combinate au fost spălate cu soluţie de sare de bucătărie, uscate pe Na2SO4 şi concentrat până la uscat obţinându-se 1-terţ-butil 3-metil 3-metilpiperidin-1,3-dicarboxilat (13.97 g, 93%) ca un solid alb.
Etapa 3. terţ-Butil 3-izocianato-3-metilpiperidin-1-carboxilat. La o soluţie de 1-terţ-butil 3-metil 3-metilpiperidin-1,3-dicarboxilat (5.97 g, 24.5 mmol) în toluen anhidru (65 mL) s-au agăugat TEA (3.5 mL, 24.5 mmol) şi DPPA (6 mL, 27 mmol) cu picătura la temperatura camerei. Amestecul de reacţie a fost agitat la t.a. pentru 30 min şi apoi refluxat la 90 °C pentru 2 ore. Reacţia a fost turnată în apă cu gheaţă (100 mL) şi extrasă cu MTBE (100 mL x 3). Straturile organice combinate au fost spălate cu soluţie de sare de bucătărie, uscate (Na2SO4) şi concentrate până la uscat, obţinându-se terţ-butil 3-izocianato-3-metilpiperidin-1-carboxilat (5.9 g, 100%) ca un ulei galben, care a fost folosit fără purificare în etapa următoare.
Etapa 4. terţ--Butil 3-amino-3-metilpiperidin-1-carboxilat. La o soluţie de terţ-butil 3-izocianato-3-metilpiperidin-1-carboxilat (5.89 g, 24.54 mmol) în THF (140 mL) s-a adăugat 2M NaOH (apos) (140 mL). Soluţia obţinută a fost agitată energic la temperatura camerei peste noapte. CSS a arătat că produsul dorit s-a format. Amestecul de reacţie a fost acidulat la pH 1 cu 1M HCl (apos) şi apoi extras cu MTBE (200 mL x 3). Straturile organice au fost separate. Stratul apos rezultat a fost alcalinizat la pH 10 cu 1M NaOH (apos) şi apoi extras cu MTBE (250 mL x 3). Straturile organice combinate au fost spălate cu soluţie de sare de bucătărie la pH neutru, uscate pe Na2SO4 şi concentrate până la uscat, obţinându-se terţ-butil 3-amino-3-metilpiperidin-1-carboxilat (3.7 g, 36%) ca un ulei incolor care a fost direct folosit la etapa următoare fără purificare ulterioară. 1H RMN (400 MHz, CHCl3) δ d 1.09 (s, 3 H)1.27 - 1.40 (m, 2 H)1.46 (s, 10 H)1.53 - 1.65 (m, 2 H)3.04 - 3.56 (m, 4 H).
Etapa 5. terţ-Butil 3-metil-3-((7-tozil-7H-pirolo[2,3-d]pirimidin-4-il)amino)piperidin-1-carboxilat. terţ-Butil 3-amino-3-metilpiperidin-1-carboxilat (3.3 g, 15.398 mmol) şi terţ-butil 3-amino-3-metilpiperidin-1-carboxilat ( 3.9 g, 12.7 mmol) a fost agitat la 140 °C peste noapte. După ce CSS a arătat că terţ-butil 3-amino-3-metilpiperidin-1-carboxilat s-a consumat, amestecul a fost diluat cu DCM (80 mL). Stratul DCM a fost spălat cu NaHCO3 saturat (apos) şi soluţie de sare de bucătărie şi concentrat până la uscat, obţinându-se produsul crud care a fost purificat prin cromatografie (silica gel, EtOAc /Eter de petrol, 0-40%), obţinându-se terţ-butil 3-metil-3-((7-tozil-7H-pirolo[2,3-d]pirimidin-4-il)amino)piperidin-1-carboxilat (2.4 g, 40%) ca un solid alb.
Etapa 6. N-(3-Metilpiperidin-3-il)-7-tozil-7H-pirolo[2,3-d]pirimidin-4-amina. La o soluţie de terţ-butil 3-metil-3-((7-tozil-7H-pirolo[2,3-d]pirimidin-4-il)amino)piperidin-1-carboxilat (3g, 6.2 mmol) în dioxan (30 mL) s-a adăugat 4 M HCl/dioxan (30 mL) cu picătura la 0 °C. Apoi amestecul de reacţie a fost încălzit la temperatura camerei şi agitat pentru 2 ore. După CL-SM a arătat că materialul iniţial s-a consumat, amestecul de reacţie a fost concentrat până la uscat, obţinându-se produsul crud (2.6 g, 100%) ca un solid alb care a fost direct folosit la etapa următoare fără purificare ulterioară.
Etapa 7. 1-(3-Metil-3-((7-tozil-7H-pirolo[2,3-d]pirimidin-4-il)amino)piperidin-1-il)prop-2-en-1-ona. La o soluţie de N-(3-metilpiperidin-3-il)-7-tozil-7H-pirolo[2,3-d]pirimidin-4-amina (2.5g, 5.93 mmol) în THF (100 mL) /NaHCO3 saturat (apos) (100 mL) s-a adăugat clorură de acrilolil (0.64 g, 7.115 mmol) cu picătura la 0 °C. Amestecul de reacţie a fost agitat la 0 °C pentru 1 oră. După ce CSS a arătat că materialul iniţial s-a consumat, amestecul de reacţie a fost diluat cu apă (50 mL) şi extras cu EtOAc(100 mL x 3). Straturile organice combinate au fost concentrate până la uscat obţinându-se produsul crud care a fost purificat prin cromatografie (silica gel, EtOAc/eter de petrol = 0-66%), obţinându-se 1-(3-metil-3-((7-tozil-7H-pirolo[2,3-d]pirimidin-4-il)amino)piperidin-1-il)prop-2-en-1-ona (1.618 g, 62%) ca un solid alb. LC/MS (M+H)440.2.
Etapa 8. 1-(3-((7H-Pirolo[2,3-d]pirimidin-4-il)amino)-3-metilpiperidin-1-il)prop-2-en-1-ona. La o soluţie de 1-(3-metil-3-((7-tozil-7H-pirolo[2,3-d]pirimidin-4-il)amino)piperidin-1-il)prop-2-en-1-ona (1g, 2.277 mmol) în THF (10 mL) şi H2O (2 mL) s-a adăugat LiOH·H2O (0.2 g, 4.554 mmol) şi t-BuOK (0.5 g, 4.554 mmol). Amestecul de reacţie a fost refluxat la 65°C pentru 7 ore. După ce CSS a arătat că materialul iniţial s-a consumat în mare parte, amestecul a fost neutralizat cu AcOH şi concentrat până la uscat, obţinându-se produsul crud, care a fost purificat prin cromatografie (silica gel, MeOH/EtOAc, 0-6%, 6-8%), obţinându-se 1-(3-((7H-pirolo[2,3-d]pirimidin-4-il)amino)-3-metilpiperidin-1-il)prop-2-en-1-ona (180 mg)(97% puritate prin CL-SM). Produsul crud a fost în continuare purificat prin SP1 (MeOH/EtOAc, 0-2%), obţinându-se 70 mg (12%) ca un solid alb. 1H RMN (400 MHz, DMSO-d6) δ 1.51 (s, 3 H)1.58 (s.l., 1 H) 1.75 (d, J=8.53 Hz, 2 H)3.12 - 3.26 (m, 3 H)3.59 (d, J=11.80 Hz, 1 H) 3.81 (s.l., 1 H) 5.44 (s.l., 1 H) 5.93 (s.l., 1 H) 6.23 (s.l., 1 H) 6.60 (s.l., 2 H)7.03 (d, J=3.26 Hz, 1 H) 8.13 (s, 1 H) 11.00 - 11.57 (m, 1 H).
Etapa 9. (R)-1-(3-((7H-Pirolo[2,3-d]pirimidin-4-il)amino)-3-metilpiperidin-1-il)prop-2-en-1-ona şi (S)-1-(3-((7H-pirolo[2,3-d]pirimidin-4-il)amino)-3-metilpiperidin-1-il)prop-2-en-1-ona. Şaptezeci de miligrame de 1-(3-((7H-pirolo[2,3-d]pirimidin-4-il)amino)-3-metilpiperidin-1-il)prop-2-en-1-onă au fost separate prin SFC chirală obţinându-se două picuri, atribuită arbitrar: pic 1, (R)-1-(3-((7H-pirolo[2,3-d]pirimidin-4-il)amino)-3-metilpiperidin-1-il)prop-2-en-1-ona (17 mg) şi pic 2, (S)-1-(3-((7H-pirolo[2,3-d]pirimidin-4-il)amino)-3-metilpiperidin-1-il)prop-2-en-1-ona (21.3 mg). Pic 1: (R)-1-(3-((7H-pirolo[2,3-d]pirimidin-4-il)amino)-3-metilpiperidin-1-il)prop-2-en-1-ona: 1H RMN (400 MHz, DMSO-d6) δ 1.51 (d, J=1.25 Hz, 3 H)1.58 (s.l., 1 H) 1.68 - 1.83 (m, 2 H)1.76 (d, J=8.78 Hz, 2 H)3.07 (s.l., 2 H)3.30 (s.l., 1 H) 3.60 (d, J=13.55 Hz, 1 H) 3.78 (s.l., 1 H) 5.50 (s.l., 1 H) 5.96 (s.l., 1 H) 6.20 (s.l., 1 H) 6.57 (s.l., 2 H)7.03 (s.l., 1 H) 8.13 (s, 1 H) 11.24 (s.l., 1 H).
Pic 2: (S)-1-(3-((7H-Pirolo[2,3-d]pirimidin-4-il)amino)-3-metilpiperidin-1-il)prop-2-en-1-ona. 1H RMN (400 MHz, DMSO-d6) δ 1.51 (s, 3 H)1.59 (s.l., 2 H)1.75 (d, J=8.28 Hz, 2 H)3.06 (s.l., 2 H)3.31 (s.l., 1 H) 3.60 (d, J=13.30 Hz, 1 H) 3.78 (s.l., 1 H) 5.48 (s.l., 1 H) 5.96 (s.l., 1 H) 6.19 (s.l., 1 H) 6.57 (s.l., 2 H)7.03 (d, J=2.51 Hz, 1 H) 8.13 (s, 1 H) 11.25 (s.l., 1 H).
Exemplul 73: 1-[(3aS,7aS)-1-(2-Amino-7H-pirolo[2,3-d]pirimidin-4-il)octahidro-6H-pirolo[2,3-c]piridin-6-il]prop-2-en-1-ona.
Etapa 1. (3aS,7aS)-Benzil 1-(2-amino-7H-pirolo[2,3-d]pirimidin-4-il)hexahidro-1H-pirolo[2,3-c]piridin-6(2H)-carboxilat. Un amestec de (3aS,7aS)-benzil hexahidro-1H-pirolo[2,3-c]piridin-6(2H)-carboxilat (Exemplul 8, Etapa 7, pic 2) (464 mg, 1.786 mmol), DIPEA (1.15 g, 8.928 mmol) şi 4-cloro-7H-pirolo[2,3-d]pirimidin-2-amina (300 mg, 1.786 mol) în n-BuOH (6mL) a fost încălzit la 130 °C pentru 8 ore. După ce CSS (DCM/MeOH, 10:1) a indicat că reacţia este completă, amestecul de reacţie a fost răcit la temperatura camerei şi evaporat până la uscat şi reziduul a fost purificat prin cromatografie (silica gel, DCM/MeOH, 1%-12%), obţinându-se (3aS,7aS)-benzil 1-(2-amino-7H-pirolo[2,3-d]pirimidin-4-il)hexahidro-1H-pirolo[2,3-c]piridin-6(2H)-carboxilat (350 mg, 50%) ca un solid maro. LC/MS (M+H)393.4. 1H RMN (400 MHz, CHCl3) δ 1.73-1.76 (m, 1H), 2.17-2.04 (m, 3 H), 2.51 (l. s, 1H), 3.05-2.41 (m, 2 H), 4.11-3.81 (m, 3 H), 4.81-4.47 (m, 3 H), 5.29-5.07 (m, 3 H), 6.79-6.35.
Etapa 2. 4-((3aR,7aS)-Octahidro-1H-pirolo[2,3-c]piridin-1-il)-7H-pirolo[2,3-d]pirimidin-2-amina. Într-o sticlă Parr uscată, Pd/C (50 mg) s-a adăugat în atmosferă de Ar. Apoi o soluţie de (3aS,7aS)-benzil 1-(2-amino-7H-pirolo[2,3-d]pirimidin-4-il)hexahidro-1H-pirolo[2,3-c]piridin-6(2H)-carboxilat (200 mg, 0.510 mol) în EtOH (15 mL) s-a adăugat şi amestecul format a fost hidrogenat sub 45 psi of H2 la 25 oC pentru 18 ore. După ce CSS (DCM/MeOH, 10:1) a indicat că materialul iniţial s-a consumat, amestecul de reacţie a fost filtrat şi rămăşiţa de pe filtru a fost spălat cu EtOH. Filtratul combinat a fost evaporate, obţinându-se 4-((3aR,7aS)-octahidro-1H-pirolo[2,3-c]piridin-1-il)-7H-pirolo[2,3-d]pirimidin-2-amina (120 mg, 91.6%) ca un solid alb. LC/MS (M+H)259.2.
Etapa 3. 1-[(3aS,7aS)-1-(2-Amino-7H-pirolo[2,3-d]pirimidin-4-il)octahidro-6H-pirolo[2,3-c]piridin-6-il]prop-2-en-1-ona. La soluţia agitată de 4-((3aR,7aS)-octahidro-1H-pirolo[2,3-c]piridin-1-il)-7H-pirolo[2,3-d]pirimidin-2-amina (150 mg, 0.58 mol) şi NaHCO3 (150 mg, 1.74 mmol) în H2O (8 mL) s-a adăugat clorură de acrilolil (63 mg, 0.70 mmol) cu picătura la 0 °C atent. După adiţie, amestecul format a fost agitat la temperatura camerei pentru 6 ore. După CL-SM a arătat 4-((3aR,7aS)-octahidro-1H-pirolo[2,3-c]piridin-1-il)-7H-pirolo[2,3-d]pirimidin-2-amina s-a consumat, amestecul de reacţie a fost diluat cu H2O (20 mL) şi extras cu EtOAc (20 mL x 4), stratul organic combinat a fost concentrate, obţinându-se produsul crud, care a fost purificat prin cromatografie pe coloană, obţinându-se 1-[(3aS,7aS)-1-(2-amino-7H-pirolo[2,3-d]pirimidin-4-il)octahidro-6H-pirolo[2,3-c]piridin-6-il]prop-2-en-1-ona (56 mg, 30.9%) ca un solid alb. 1H RMN (400 MHz, DMSO-d6) δ 10.655 (s, 1H) 6.72-6.71 (d, 2H) 6.41 (s, 1H), 6.09-6.05 (d, 1H), 5.64-5.61 (m, 1H), 5.33 (s, 2H), 4.28-3.69 (m, 5H), 3.34-3.29 (d, 1H), 3.20 (s, 1H), 2.09-1.72 (m, 5H).
Exemplele 74 şi 75:
Exemplul 74: 1-[(3R,5R)-3-Metil-5-(7H-pirolo[2,3-d]pirimidin-4-ilamino)piperidin-1-il]prop-2-en-1-ona.
Exemplul 75: 1-((3S,5S)-3-((7H-Pirolo[2,3-d]pirimidin-4-il)amino)-5-metilpiperidin-1-il)prop-2-en-1-ona. Vezi Exemplul 14 (Etapa 5) şi Exemplul 65 (Etapa 2).
Etapa 1. 1-[(3R,5R)-3-Metil-5-(7H-pirolo[2,3-d]pirimidin-4-ilamino)piperidin-1-il]prop-2-en-1-ona şi 1-((3S,5S)-3-((7H-Pirolo[2,3-d]pirimidin-4-il)amino)-5-metilpiperidin-1-il)prop-2-en-1-ona. rac-trans: 1-((3R,5R)-3-((7H-Pirolo[2,3-d]pirimidin-4-il)amino)-5-metilpiperidin-1-il)prop-2-en-1-ona (vezi Exemplul 14, Etapa 5; Exemplul 65, Etapa 2) (150 mg) a fost separată prin SFC chirală, obţinându-se două picuri atribuită arbitrar: 1-((3R,5R)-3-((7H-pirolo[2,3-d]pirimidin-4-il)amino)-5-metilpiperidin-1-il)prop-2-en-1-ona (pic 1, 60 mg, 80 %) ca un solid alb şi 1-((3S,5S)-3-((7H-pirolo[2,3-d]pirimidin-4-il)amino)-5-metilpiperidin-1-il)prop-2-en-1-ona (pic 2, 60 mg, 80%) ca un solid alb. Condiţii SFC: ChiralPak AD (250mmx30mm, 5 µm); 20% EtOH, NH3H2O; 60mL/min. Pic 1: 1-((3R,5R)-3-((7H-pirolo[2,3-d]pirimidin-4-il)amino)-5-metilpiperidin-1-il)prop-2-en-1-ona: 1H RMN (400 MHz, DMSO-d6) δ 11.51 (s.l., 1H), 8.19 - 8.07 (m, 1H), 7.06 (d, J=6.0 Hz, 2H), 6.84 (dd, J=10.2, 16.4 Hz, 1H), 6.70 - 6.55 (m, 1H), 6.35 (dd, J=10.4, 16.7 Hz, 1H), 6.08 (d, J=18.6 Hz, 1H), 5.88 (dd, J=2.3, 16.8 Hz, 1H), 5.66 (d, J=10.3 Hz, 1H), 5.35 (dd, J=2.3, 10.5 Hz, 1H), 4.41 - 4.21 (m, 1H), 4.06 - 3.84 (m, 2H), 3.61 - 3.42 (m, 1H), 2.85 - 2.75 (m, 1H), 2.15 (s.l., 1H), 1.99 - 1.78 (m, 1H), 1.73 - 1.50 (m, 1H), 1.23 (s, 1H), 1.00 - 0.86 (m, 3H). CLSM (M+H)286.1.
Pic 2: 1-((3S,5S)-3-((7H-pirolo[2,3-d]pirimidin-4-il)amino)-5-metilpiperidin-1-il)prop-2-en-1-ona: 1H RMN (400 MHz, DMSO-d6) δ 11.51 (s.l., 1H), 8.19 - 8.05 (m, 1H), 7.06 (s.l., 1H), 6.84 (dd, J=10.3, 16.8 Hz, 1H), 6.69 - 6.55 (m, 1H), 6.35 (dd, J=10.5, 16.6 Hz, 1H), 6.08 (d, J=16.6 Hz, 1H), 5.88 (d, J=15.1 Hz, 1H), 5.66 (d, J=9.3 Hz, 1H), 5.35 (d, J=10.0 Hz, 1H), 4.42 - 4.19 (m, 1H), 4.06 - 3.82 (m, 1H), 3.62 - 3.44 (m, 1H), 2.86 - 2.73 (m, 1H), 2.15 (s.l., 1H), 1.96 - 1.77 (m, 1H), 1.72 - 1.53 (m, 1H), 1.23 (s.l., 1H), 1.01 - 0.64 (m, 3H). CLSM (M+H)286.1.
Exemplul 76: 1-[(3aR,7aR)-1-(7H-Pirolo[2,3-d]pirimidin-4-il)octahidro-6H-pirolo[2,3-c]piridin-6-il]prop-2-en-1-ona. Preparat aşa cum este descris în Exemplul 8, cu excepţia utilizării rac-(3aS,7aS)-benzil hexahidro-1H-pirolo[2,3-c]piridin-6(2H)-carboxilatului în etapa 7. LC/MS (M+H)298.0. 1H RMN (400 MHz, DMSO-d6) δ 11.58 (s, 1H) 8.09-8.07 (d, J=9.2Hz, 1H) 7.11 (s, 1H), 6.82-6.78 (m, 1H), 6.51 (m, 1H), 6.05-6.01 (m, 1H), 5.69-5.85 (m, 1H), 4.69-4.68 (m, 0.5 H), 4.27 (s, 1H), 3.90-3.74 (m, 3H), 3.13-3.24 (m, 2H), 2.74-2.71 (m, 0.5 H), 2.19-1.74 (m, 4.5H).
Exemplele 77 şi 78:
Exemplul 77: 1-[(3R,5R)-3-Metoxi-5-(7H-pirolo[2,3-d]pirimidin-4-ilamino)piperidin-1-il]prop-2-en-1-ona.
Exemplul 78: 1-{(3R,5R)-3-Metoxi-5-[metil(7H-pirolo[2,3-d]pirimidin-4-il)amino]piperidin-1-il}prop-2-en-1-ona.
Etapa 1. N-((3R,5R)-1-Benzil-5-((terţ-butildimetilsilil)oxi)piperidin-3-il)-7-tritil-7H-pirolo[2,3-d]pirimidin-4-amina. La un amestec de 4-cloro-7-tritil-7H-pirolo[2,3-d]pirimidin (16.3 g, 41.18 mmol) şi (3R,5R)-1-benzil-5-((terţ-butildimetilsilil)oxi)piperidin-3-amina (12 g, 37.44 mmol) în n-BuOH (250 mL) s-a adăugat DIPEA (14.5 g, 112.32 mmol). Amestecul a fost încălzit la 110 °C pentru 3 zile. După ce CSS (DCM/MeOH, 10:1) a indicat că reacţia a fost completă, amestecul de reacţie a fost răcit la temperatura camerei şi evaporat până la uscat. Reziduul a fost diluat în EtOAc (800 mL) şi apă (500 mL). Stratul organic a fost spălat cu soluţie de sare de bucătărie, uscat pe Na2SO4 şi concentrate, obţinându-se produsul crud, care a fost purificat prin cromatografie (silica gel, EtOAc/PE, 0% la 30%), obţinându-se N-((3R,5R)-1-benzil-5-((terţ-butildimetilsilil)oxi)piperidin-3-il)-7-tritil-7H-pirolo[2,3-d]pirimidin-4-amina (15 g, 65%) ca un solid galben. 1H RMN (400 MHz, CHCl3) δ -0.02 (s, 6 H), 0.82 (s, 9 H), 1.50-1.45 (m, 1H), 2.31-2.29 (m, 2 H), 2.75-2.73 (m, 1 H), 2.97 (l. S, 1 H), 3.69-3.49 (m, 2 H), 4.00-3.98 (m, 1 H), 4.49 (l. s, 1 H), 5.57 (s.l., 1 H), 6.32 (s, 1 H), 6.90 (s, 1 H), 7.17-7.15 (m, 5 H), 7.33-7.26 (m, 15 H), 7.99 (s, 1 H).
Etapa 2. (3R,5R)-terţ-Butil 3-((terţ-butildimetilsilil)oxi)-5-((7-tritil-7H-pirolo[2,3-d]pirimidin-4-il)amino)piperidin-1-carboxilat. Într-o sticlă Parr, 10% de Pd/C uscată (1.5 g) s-a adăugat în atmosferă de Ar. Apoi o soluţie de N-((3R,5R)-1-benzil-5-((terţ-butildimetilsilil)oxi)piperidin-3-il)-7-tritil-7H-pirolo[2,3-d]pirimidin-4-amina (14.8 g, 21.76 mmol) şi (Boc)2O (5.22 g, 23.94 mmol) în MeOH (300 mL) s-a adăugat. Amestecul format a fost hidrogenat sub 50 psi de H2 la 40 °C pentru 12 ore. După ce CSS (PE/EtOAc, 4:1) a indicat că reacţia a fost completă, soluţia reactantă a fost filtrată printr-un filtru de Celite® şi rămăşiţa de pe filtru a fost spălată trei ori cu MeOH. Filtratul combinat a fost concentrate, obţinându-se (3R,5R)-terţ-butil 3-((terţ-butildimetilsilil)oxi)-5-((7-tritil-7H-pirolo[2,3-d]pirimidin-4-il)amino)piperidin-1-carboxilat (14.8 g, ~100%) ca un solid galben, care a fost folosite direct în etapa următoare fără purificare ulterioară. 1H RMN (400 MHz, CHCl3) δ 0.06 (s, 6 H), 0.86 (s, 9 H), 1.53 (s, 9 H), 1.83 (l. s, 1 H), 2.28 - 2.04 (m, 1 H), 3.09 (s.l. 1 H), 3.49 (s.l., 2 H), 3.93-3.71 (m, 4 H), 4.44 (l. s, 1 H), 6.30 (s, 1 H), 6.80 (s, 1 H) 7.26-7.14 (m, 15 H), 8.00 (s, 1 H).
Etapa 3. (3R,5R)-terţ-Butil 3-hidroxi-5-((7-tritil-7H-pirolo[2,3-d]pirimidin-4-il)amino)piperidin-1-carboxilat. La o soluţie de (3R,5R)-terţ-butil 3-((terţ-butildimetilsilil)oxi)-5-((7-tritil-7H-pirolo[2,3-d]pirimidin-4-il)amino)piperidin-1-carboxilat (15 g, 21.74 mmol) în THF anhidru (300 mL) s-a adăugat n-Bu4NF (11.38 g, 43.47 mmol) şi apoi încălzit la 40 °C peste noapte. După ce CSS (PE/EtOAc, 4:1) a arătat că reacţia a fost completă, soluţia reactantă a fost diluat cu apă (300 mL) şi apoi extrasă cu EtOAc (200 mL x2). Straturile organice combinate au fost spălate cu apă şi soluţie de sare de bucătărie, uscate pe Na2SO4 şi concentrate, obţinându-se (3R,5R)-terţ-butil 3-hidroxi-5-((7-tritil-7H-pirolo[2,3-d]pirimidin-4-il)amino)piperidin-1-carboxilat (14.6 g, ~100%), care a fost folosite direct în etapa următoare fără purificare ulterioară. 1H RMN (400 MHz, CHCl3) δ 8.01 (s, 1H), 7.37 - 7.08 (m, 17H), 6.91 (d, J=3.5 Hz, 1H), 6.30 (s.l., 1H), 4.48 (d, J=3.5 Hz, 1H), 4.05 (s.l., 1H), 3.83 - 3.51 (m, 4H), 3.23 (s.l., 1H), 1.58 - 1.29 (m, 10H).
Etapa 4. (3R,5R)-terţ-Butil 3-metoxi-5-((7-tritil-7H-pirolo[2,3-d]pirimidin-4-il)amino)piperidin-1-carboxilat şi (3R,5R)-terţ-butil 3-metoxi-5-(metil(7-tritil-7H-pirolo[2,3-d]pirimidin-4-il)amino)piperidin-1-carboxilat. La o soluţie de (3R,5R)-terţ-butil 3-hidroxi-5-((7-tritil-7H-pirolo[2,3-d]pirimidin-4-il)amino)piperidin-1-carboxilat (0.6 g, 1.043 mmoL) în DMF (1 mL) s-a adăugat Ag2O (0.48 g, 2.086 mmol), urmat de MeI (0.6 g, 4.22 mmol). Amestecul de reacţie a fost sigilat şi încălzit la 30 oC pentru 48 ore. După ce CL-SM a arătat că materialul iniţial s-a consumat, şi ~20% din produsului de dimerilare a fost format, amestecul a fost filtrat printr-un filtru de Celite® şi rămăşiţa a fost spălată cu EtOAc. Filtratele combinate au fost spălate cu apă, soluţie de sare de bucătărie, uscate (Na2SO4) şi solventul a fost înlăturat, obţinându-se produsul crud, care a fost purificat prin cromatografie (silica gel, EtOAc/PE, 0% la 50%), obţinându-se (3R,5R)-terţ-butil 3-metoxi-5-((7-tritil-7H-pirolo[2,3-d]pirimidin-4-il)amino)piperidin-1-carboxilat şi (3R,5R)-terţ-butil 3-metoxi-5-(metil(7-tritil-7H-pirolo[2,3-d]pirimidin-4-il)amino)piperidin-1-carboxilat (250 mg, 50 %) ca un solid alb. CL-SM a arătat raportul mono-metilare şi di-metilare a fost ~1:1. LC/MS (M+H)590 şi 604.
Etapa 5. N-((3R,5R)-5-Metoxipiperidin-3-il)-7-tritil-7H-pirolo[2,3-d]pirimidin-4-amina şi N-((3R,5R)-5-metoxipiperidin-3-il)-N-metil-7-tritil-7H-pirolo[2,3-d]pirimidin-4-amina. La o soluţie a compusului mono şi dimetilat (250 mg, 0.36 mmol) în DCM (2 mL) s-a adăugat 4M HCl (g)/dioxan (2 mL) la 10~15 °C. După agitare pentru 2 ore, CL-SM a arătat că reacţia s-a terminat. Soluţia reactantă a fost concentrate, obţinându-se N-((3R,5R)-5-metoxipiperidin-3-il)-7-tritil-7H-pirolo[2,3-d]pirimidin-4-amina şi N-((3R,5R)-5-metoxipiperidin-3-il)-N-metil-7-tritil-7H-pirolo[2,3-d]pirimidin-4-amina (208 mg, 100%), care au fost folosite direct în etapa următoare fără purificare ulterioară. LC/MS (M+H) 490.1 şi 504.1.
Etapa 6. 1-((3R,5R)-3-Metoxi-5-((7-tritil-7H-pirolo[2,3-d]pirimidin-4-il)amino)piperidin-1-il)prop-2-en-1-ona şi 1-((3R,5R)-3-Metoxi-5-(metil(7-tritil-7H-pirolo[2,3-d]pirimidin-4-il)amino)piperidin-1-il)prop-2-en-1-ona. La soluţia agitată a compusului mono/dimetilat (208 mg, 0.36 mmol) în THF (5 mL) şi NaHCO3 soluţia apoasă saturată (5 mL) s-a adăugat clorură de acrilolil (40 mg, 0.43 mmol) cu picătura la 0-5 °C. După amestecul format a fost agitat la 0~10 °C pentru 2 ore, CSS (DCM/MeOH/NH4OH, 10:1:1) a indicat că amina consumată complet. Amestecul de reacţie a fost diluat cu H2O (10 mL) şi extras cu EtOAc (30 mLx3), stratul organic combinat a fost spălat cu soluţie de sare de bucătărie, uscat pe Na2SO4 şi concentrate, obţinându-se 1-((3R,5R)-3-metoxi-5-((7-tritil-7H-pirolo[2,3-d]pirimidin-4-il)amino)piperidin-1-il)prop-2-en-1-ona crudă şi 1-((3R,5R)-3-metoxi-5-(metil(7-tritil-7H-pirolo[2,3-d]pirimidin-4-il)amino)piperidin-1-il)prop-2-en-1-ona crudă (240 mg, ~100%), care a fost folosite direct în etapa următoare fără purificare ulterioară.
Etapa 7. 1-((3R,5R)-3-((7H-Pirolo[2,3-d]pirimidin-4-il)amino)-5-metoxipiperidin-1-il)prop-2-en-1-ona şi 1-((3R,5R)-3-Metoxi-5-(metil(7H-pirolo[2,3-d]pirimidin-4-il)amino)piperidin-1-il)prop-2-en-1-ona. O soluţie a compusului mono/dimetilat (240 mg, 0.44 mmol) în TFA (3 mL) a fost agitată la temperatura ambiantă (10~20 °C) peste noapte. După ce CSS (DCM/MeOH/NH4OH, 10:1:1) a arătat ~30% din materialul iniţial a rămas, reacţia a fost încălzită la 40 °C pentru alte 6 ore, după care CL-SM a arătat că materialul iniţial s-a consumat. Soluţia reactantă a fost diluată cu THF şi concentrate, obţinându-se produsul crud, care a fost purificat prin HPLC prep. Direct, obţinându-se 1-((3R,5R)-3-((7H-pirolo[2,3-d]pirim-idin-4-il)amino)-5-metoxipiperidin-1-il)prop-2-en-1-ona (32 mg, 24% pentru 3 etape) şi 1-((3R,5R)-3-metoxi-5-(metil(7H-pirolo[2,3-d]pirimidin-4-il)amino)piperidin-1-il)prop-2-en-1-ona (25 mg) ca un solid alb. Pic 1(mono-Me): 1H RMN (400 MHz, DMSO-d6) δ 11.32 (s.l., 1H), 8.14 (s, 1H), 7.13 - 6.94 (m, 2H), 6.69 (d, J=16.1 Hz, 1H), 6.59 (s.l., 1H), 6.07 (d, J=15.6 Hz, 1H), 5.62 (d, J=9.0 Hz, 1H), 4.40 (s.l., 1H), 4.14 (s.l., 1H), 3.65 (s.l., 1H), 3.32 (s, 3H), 3.20 (d, J=14.1 Hz, 2H), 2.15 (s.l., 1H), 1.85 (s.l., 1H). Pic 2 (di-Me): 1H RMN (400 MHz, DMSO-d6) δ 11.81 (s.l., 1H), 8.19 - 8.04 (m, 1H), 7.18 (d, J=8.6 Hz, 1H), 6.85 - 6.69 (m, 1H), 6.68 - 6.53 (m, 1H), 6.10 (dd, J=7.2, 16.6 Hz, 1H), 5.73 - 5.58 (m, 1H), 5.03 - 4.80 (m, 1H), 4.72 (d, J=13.7 Hz, 1H), 4.45 (d, J=11.7 Hz, 1H), 4.19 (d, J=14.1 Hz, 1H), 4.03 (d, J=12.1 Hz, 1H), 3.69 - 3.55 (m, 2H), 3.28 - 3.10 (m, 6H), 2.96 (t, J=11.5 Hz, 1H), 2.78 - 2.68 (m, 1H), 2.18 - 1.90 (m, 2H).
Exemplul 79: 1-[(1S,2S,5S)-2-(7H-Pirolo[2,3-d]pirimidin-4-ilamino)-8-azabiciclo[3.2.1]oct-8-il]prop-2-en-1-ona. Preparat precum este descris în Exemplul 16, cu excepţia picului 2 după separarea chirală a fost realizată în Etapele 3 şi 4.
Exemplul 80-87: Următorii compuşi au fost preparaţi aşa cum este descris în Exemplul 41, folosind acidul potrivit sau clorură acidă.
Exemplul LC/MS Nume 80 348.2 (2E)-4,4-difluoro-1-[(3aS,7aS)-1-(7H-pirolo[2,3-d]pirimidin-4-il)octahidro-6H-pirolo[2,3-c]piridin-6-il]but-2-en-1-ona 81 366.2 (2E)-4,4,4-trifluoro-1-[(3aS,7aS)-1-(7H-pirolo[2,3-d]pirimidin-4-il)octahidro-6H-pirolo[2,3-c]piridin-6-il]but-2-en-1-ona 82 355.2 (2E)-4-(dimetilamino)-1-[(3aS,7aS)-1-(7H-pirolo[2,3-d]pirimidin-4-il)octahidro-6H-pirolo[2,3-c]piridin-6-il]but-2-en-1-ona 83 355.2 (2E)-4-(dimetilamino)-1-[(3aS,7aS)-1-(7H-pirolo[2,3-d]pirimidin-4-il)octahidro-6H-pirolo[2,3-c]piridin-6-il]but-2-en-1-ona 84 312.2 (2E)-1-[(3aS,7aS)-1-(7H-pirolo[2,3-d]pirimidin-4-il)octahidro-6H-pirolo[2,3-c]piridin-6-il]but-2-en-1-ona 85 312.2 2-metil-1-[(3aS,7aS)-1-(7H-pirolo[2,3-d]pirimidin-4-il)octahidro-6H-pirolo[2,3-c]piridin-6-il]prop-2-en-1-ona 86 324.2 ciclobut-1-en-1-il[(3aS,7aS)-1-(7H-pirolo[2,3-d]pirimidin-4-il)octahidro-6H-pirolo[2,3-c]piridin-6-il]metanona 87 330.2 (2E)-4-fluoro-1-[(3aS,7aS)-1-(7H-pirolo[2,3-d]pirimidin-4-il)octahidro-6H-pirolo[2,3-c]piridin-6-il]but-2-en-1-ona
Exemplul 88: 1-[(3R,5R)-3-(Dimetilamino)-5-(7H-pirolo[2,3-d]pirimidin-4-ilamino)piperidin-1-il]prop-2-en-1-ona. Preparat aşa cum este descris în Exemplul 57, cu excepţia utilizării trans-izomerului.
Etapa 1. (3R,5R)-N3,N3-Dimetil-N5-(7-tritil-7H-pirolo[2,3-d]pirimidin-4-il)piperidin-3,5-diamina
La o soluţie de (3R,5R)-terţ-butil 3-(dimetilamino)-5-((7-tritil-7H-pirolo[2,3-d]pirimidin-4-il)amino)piperidin-1-carboxilat (300 mg, 0.498 mmol) în dioxan (15 mL) s-a adăugat 4N HCl/ Dioxan (10 mL) cu picătura la 0 °C şi agitat la t.a. pentru 4 ore. CSS (CH2Cl2/MeOH = 10:1) a indicat că reacţia a fost completă. Soluţia reactantă a fost concentrată, obţinându-se (3R,5R)-N3,N3-dimetil-N5-(7-tritil-7H-pirolo[2,3-d]pirimidin-4-il)piperidin-3,5-diamina (300 mg, 100%) crudă ca un solid galben.
Etapa 2. 1-((3R,5R)-3-(Dimetilamino)-5-((7-tritil-7H-pirolo[2,3-d]pirimidin-4-il)amino)piperidin-1-il)prop-2-en-1-ona. La soluţia agitată de (3R,5R)-N3,N3-dimetil-N5-(7-tritil-7H-pirolo[2,3-d]pirimidin-4-il)piperidin-3,5-diamina (300 mg, 0.597 mmol) în THF (18 mL) şi soluţie apoasă de NaHCO3 (18 mL) la 0 °C s-a adăugat clorură de acrilolil (59.4 mg, 0.657 mmol) cu picătura. După amestecul format a fost agitat la 0 °C pentru 2 ore, CSS (DCM/MeOH, 10:1) a indicat că reacţia a fost completă. Amestecul de reacţie a fost diluat cu H2O (10 mL) şi extras cu EtOAc (30 mL×2), stratul organic combinat a fost spălat cu soluţie de sare de bucătărie, uscat pe Na2SO4 şi concentrate, obţinându-se produsul crud, care a fost folosit în etapa următoare direct fără purificare ulterioară.
Etapa 3. 1-((3R,5R)-3-((7H-Pirolo[2,3-d]pirimidin-4-il)amino)-5-(dimetilamino)piperidin-1-il)prop-2-en-1-ona. 1-((3R,5R)-3-(Dimetilamino)-5-((7-tritil-7H-pirolo[2,3-d]pirimidin-4-il)amino)piperidin-1-il)prop-2-en-1-ona (170 mg, 0.305 mmol) în TFA (5 mL) a fost agitat la 30 °C peste noapte. CSS (DCM/MeOH/NH4OH, 10:1:1) a indicat că materialul iniţial s-a consumat complet. Amestecul de reacţie a fost concentrat în vacuum. obţinându-se produsul crud, care a fost purificat prin cromatografie (silica gel, MeOH/NH3*/DCM = 0-10%) şi în continuare purificat prin pre-HPLC, obţinându-se 1-((3R,5R)-3-((7H-pirolo[2,3-d]pirimidin-4-il)amino)-5-(dimetilamino)piperidin-1-il)prop-2-en-1-ona (59 mg, 61.4%) ca un solid alb. LC/MS (M+H)315.2. 1H RMN (400 MHz, DMSO-d6) δ 11.26 (s.l., 1H), 8.13 (s, 1H), 7.04 (s.l., 1H), 6.81 (s.l., 1H), 6.60 (s.l., 2H), 5.98 (d, J=15.8 Hz, 1H), 5.49 (s.l., 1H), 4.47 (s.l., 1H), 3.59 (s.l., 4H), 2.66 - 2.53 (m, 1H), 2.29 (s, 6H), 2.08 (s.l., 1H), 1.87 (s.l., 1H).
Exemplul 89: 1-{(3aS,7aS)-1-[5-(2-Metoxietil)-7H-pirolo[2,3-d]pirimidin-4-il]octahidro-6H-pirolo[2,3-c]piridin-6-il}prop-2-en-1-ona. Preparat aşa cum este descris în Exemplul 8, cu excepţia utilizării rac-(3aS,7aS)-benzil hexahidro-1H-pirolo[2,3-c]piridin-6(2H)-carboxilatului şi 4-cloro-5-(2-metoxietil)-7-tozil-7H-pirolo[2,3-d]pirimidinei în etapa 7. LC/MS (M+H)356.2. 1H RMN (400 MHz, CHCl3) δ 1.44 - 1.99 (m, 5 H)2.42 - 2.58 (m, 1 H) 2.83-2.77 (m, 1 H) 2.89 - 3.06 (m, 2 H)3.24 - 3.38 (m, 4 H)3.59-3.42 (m, 3 H)3.98-3.91 (m, 1 H) 4.25 - 4.41 (m, 1 H) 4.45 - 4.65 (m, 2 H)5.21 (dd, J=9.37, 3.32 Hz, 1 H) 5.89 - 6.15 (m, 2 H)6.95 (s, 1 H) 8.33 (s.l., 1 H) 10.25 (s.l., 1 H).
Exemplul 90: 1-[(4aR,8aS)-4-(7H-Pirolo[2,3-d]pirimidin-4-il)hexahidro-2H-pirido[4,3-b][1,4]oxazin-6(5H)-il]prop-2-en-1-ona.
Etapa 1. (4aR,8aS)-terţ-Butil 4-(7-tozil-7H-pirolo[2,3-d]pirimidin-4-il)hexahidro-2H-pirido[4,3-b][1,4]oxazin-6(7H)-carboxilat. Într-un balon ce conţine (4aR,8aS)-terţ-butil hexahidro-2H-pirido[4,3-b][1,4]oxazin-6(7H)-carboxilat (500 mg, 2.06 mmol) şi 4-iodo-7-tozil-7H-pirolo[2,3-d]pirimidină (800 mg, 2.0 mmol) în n-butanol (2 mL) s-a adăugat DIPEA (0.9 mL, 5 mmol). Reacţia a fost încălzită la 85 oC peste noapte şi apoi turnată în soluţie de sare de bucătărie/etil acetat. Straturile au fost separate şi faza apoasă extrasă cu etil acetat. Extractele combinate de etil acetat au fost spălate de două ori cu soluţie de sare de bucătărie, uscate pe sulfat de magneziu anhidru şi concentrată la presiune redusă. Reziduul a fost purificat prin cromatografie rapidă (silica gel, 12 g, EtOAc/Hep), obţinându-se (4aR,8aS)-terţ-butil 4-(7-tozil-7H-pirolo[2,3-d]pirimidin-4-il)hexahidro-2H-pirido[4,3-b][1,4]oxazin-6(7H)-carboxilat (877 mg, 85%).
Etapa 2. 1-((4aR,8aS)-4-(7H-Pirolo[2,3-d]pirimidin-4-il)hexahidro-2H-pirido[4,3-b][1,4]oxazin-6(7H)-il)prop-2-en-1-ona. Similar cu Exemplul 12 (Etape 2-4). LC/MS (M+H)314.2. 1H RMN (400 MHz, CHCl3) δ 1.70 - 2.07 (m, 2 H)2.90 (t, J=12.59 Hz, 1 H) 3.16 - 3.65 (m, 3 H)3.70 - 3.99 (m, 3 H)4.15 (d, J=8.98 Hz, 1 H) 4.36 (d, J=11.13 Hz, 1 H) 4.48 - 4.87 (m, 2 H)5.52 - 5.77 (m, 1 H) 6.32 (d, J=16.79 Hz, 1 H) 6.44 - 6.70 (m, 2 H)7.13 (d, J=3.71 Hz, 1 H) 8.18 - 8.42 (m, 1 H) 10.95 (s.l., 1 H).
Exemplul 91-107:
Preparat aşa cum este descris în Exemplul 12, cu excepţia etapei finale acidul sau clorura acidă corespunzătoare a fost folosită.
Exemplul LC/MS Nume 91 290 2-fluoro-1-[(3R)-3-(7H-pirolo[2,3-d]pirimidin-4-ilamino)piperidin-1-il]prop-2-en-1-ona 92 329 2-[(dimetilamino)metil]-1-[(3R)-3-(7H-pirolo[2,3-d]pirimidin-4-ilamino)piperidin-1-il]prop-2-en-1-ona 93 302 2-(hidroximetil)-1-[(3R)-3-(7H-pirolo[2,3-d]pirimidin-4-ilamino)piperidin-1-il]prop-2-en-1-ona 94 316 2-(metoximetil)-1-[(3R)-3-(7H-pirolo[2,3-d]pirimidin-4-ilamino)piperidin-1-il]prop-2-en-1-ona 95 286 (2E)-1-[(3R)-3-(7H-pirolo[2,3-d]pirimidin-4-ilamino)piperidin-1-il]but-2-en-1-ona 96 325 3-metil-2-{[3-(7H-pirolo[2,3-d]pirimidin-4-ilamino)piperidin-1-il]carbonil}but-2-enenitril 97 344 metil (3E)-5-oxo-5-[(3R)-3-(7H-pirolo[2,3-d]pirimidin-4-ilamino)piperidin-1-il]pent-3-enoate 98 318 (2E)-3-(metilsulfanyl)-1-[(3R)-3-(7H-pirolo[2,3-d]pirimidin-4-ilamino)piperidin-1-il]prop-2-en-1-ona 99 325 (2E)-2-{[(3R)-3-(7H-pirolo[2,3-d]pirimidin-4-ilamino)piperidin-1-il]carbonil}pent-2-enenitril 100 302 (2Z)-4-hidroxi-1-[(3R)-3-(7H-pirolo[2,3-d]pirimidin-4-ilamino)piperidin-1-il]but-2-en-1-ona 101 367 3-oxo-3-[(3R)-3-(7H-pirolo[2,3-d]pirimidin-4-ilamino)piperidin-1-il]-2-(tetrahidro-4H-pyran-4-ilidene)propannitril 102 286 (2Z)-1-[(3R)-3-(7H-pirolo[2,3-d]pirimidin-4-ilamino)piperidin-1-il]but-2-en-1-ona 103 272 1-[3-(7H-pirolo[2,3-d]pirimidin-4-ilamino)piperidin-1-il]prop-2-en-1-ona 104 272 1-[(3S)-3-(7H-pirolo[2,3-d]pirimidin-4-ilamino)piperidin-1-il]prop-2-en-1-ona 105 286 (2E)-1-[(3R)-3-(7H-pirolo[2,3-d]pirimidin-4-ilamino)piperidin-1-il]but-2-en-1-ona 106 329 (2E)-4-(dimetilamino)-1-[(3S)-3-(7H-pirolo[2,3-d]pirimidin-4-ilamino)piperidin-1-il]but-2-en-1-ona 107 338 (2E)-3-(1H-imidazol-4-il)-1-[(3R)-3-(7H-pirolo[2,3-d]pirimidin-4-ilamino)piperidin-1-il]prop-2-en-1-ona
Exemplul 108-111:
Preparat aşa cum este descris în Exemplul 12, cu excepţia etapei finale acidul sau clorura acidă corespunzătoare a fost folosită.
Exemplul LC/MS Nume 108 387 (2E)-4-(dimetilamino)-1-[(3R)-3-{[5-(2-metoxietil)-7H-pirolo[2,3-d]pirimidin-4-il]amino}piperidin-1-il]but-2-en-1-ona 109 344 (2E)-1-[(3R)-3-{[5-(2-metoxietil)-7H-pirolo[2,3-d]pirimidin-4-il]amino}piperidin-1-il]but-2-en-1-ona 110 344 1-[(3R)-3-{[5-(2-metoxietil)-7H-pirolo[2,3-d]pirimidin-4-il]amino}piperidin-1-il]-2-metilprop-2-en-1-ona
Exemplul 111: 1-[(3aR,7aR)-1-(5-Acetil-7H-pirolo[2,3-d]pirimidin-4-il)octahidro-6H-pirolo[2,3-c]piridin-6-il]prop-2-en-1-ona.
Etapa 1. 1-[(3aR,7aR)-1-(5-Acetil-7H-pirolo[2,3-d]pirimidin-4-il)octahidro-6H-pirolo[2,3-c]piridin-6-il]prop-2-en-1-ona. Într-un balon ce conţine 1-((3aR,7aR)-1-(5-etinil-7H-pirolo[2,3-d]pirimidin-4-il)hexahidro-1H-pirolo[2,3-c]piridin-6(2H)-il)prop-2-en-1-ona (30 mg, 0.1 mmol) s-a adăugat acetonitril/apă 0.1% TFA (5 mL). Amestecul a fost agitat la t.a. pentru 2 ore şi apoi solventul înlăturat în vacuum, obţinându-se produsul crud, care a fost purificat prin RP-HPLC, obţinându-se 1-[(3aR,7aR)-1-(5-acetil-7H-pirolo[2,3-d]pirimidin-4-il)octahidro-6H-pirolo[2,3-c]piridin-6-il]prop-2-en-1-ona (9.4 mg). LC/MS (M+H)340.2.
Exemplul 112: 1-[(3S,4R)-4-Metil-3-(7H-pirolo[2,3-d]pirimidin-4-ilamino)piperidin-1-il]prop-2-en-1-ona. Preparat aşa cum este descris în Exemplul 11, Etapa 5. 1-((3R,4S)-3-((7H-Pirolo[2,3-d]pirimidin-4-il)amino)-4-metilpiperidin-1-il)prop-2-en-1-ona (pic 1) şi 1-((3S,4R)-3-((7H-pirolo[2,3-d]pirimidin-4-il)amino)-4-metilpiperidin-1-il)prop-2-en-1-ona (pic 2). rac-1-((3R,4S)-3-((7H-Pirolo[2,3-d]pirimidin-4-il)amino)-4-metilpiperidin-1-il)prop-2-en-1-ona (120 mg) a fost separată prin cromatografie chirală, obţinându-se 1-((3R,4S)-3-((7H-pirolo[2,3-d]pirimidin-4-il)amino)-4-metilpiperidin-1-il)prop-2-en-1-ona (picul 1, 47.8 mg, 80 %) ca un solid alb şi 1-((3S,4R)-3-((7H-pirolo[2,3-d]pirimidin-4-il)amino)-4-metilpiperidin-1-il)prop-2-en-1-ona (picul 2, 48.2 mg, 80%) ca un solid alb. SFC chirală: ChiralPak AD (250 x 30 mm, 5 µm); 30% EtOH/NH4OH; 30% EtOH (0.05% NH3 în H2O) în CO2), 60 mL/min. Picul 1 date (Exemplul 11): 1H RMN (400 MHz, DMSO-d6) δ 11.50 (s.l., 1H), 8.08 (d, J=14.3 Hz, 1H), 7.33 - 7.16 (m, 1H), 7.08 (s.l., 1H), 6.88 - 6.72 (m, 1H), 6.59 (s.l., 1H), 6.12 (d, J=16.1 Hz, 1H), 5.68 (d, J=10.5 Hz, 1H), 4.60 (d, J=9.5 Hz, 1H), 4.43 (d, J=12.5 Hz, 1H), 4.21 (d, J=10.5 Hz, 1H), 4.06 (d, J=14.6 Hz, 1H), 3.93 - 3.71 (m, 1H), 3.09 - 2.97 (m, 1H), 2.83 (t, J=11.8 Hz, 1H), 2.66 (t, J=12.8 Hz, 1H), 2.46 - 2.35 (m, 1H), 1.82 (d, J=11.5 Hz, 2H), 1.28 - 1.13 (m, 1H), 0.94 (dd, J=6.1, 11.7 Hz, 3H). CLSM (M+H)= 285.9. Picul 2 date (Exemplul 112): 1H RMN (400 MHz, DMSO-d6) δ 11.50 (s.l., 1H), 8.09 (d, J=14.1 Hz, 1H), 7.33 - 7.16 (m, 1H), 7.08 (s.l., 1H), 6.89 - 6.72 (m, 1H), 6.59 (s.l., 1H), 6.12 (d, J=16.6 Hz, 1H), 5.68 (d, J=10.3 Hz, 1H), 4.60 (d, J=8.8 Hz, 1H), 4.43 (d, J=13.1 Hz, 1H), 4.21 (d, J=10.5 Hz, 1H), 4.06 (d, J=13.3 Hz, 1H), 3.93 - 3.70 (m, 1H), 3.02 (t, J=13.3 Hz, 1H), 2.83 (t, J=11.7 Hz, 1H), 2.66 (t, J=12.0 Hz, 1H), 2.42 (t, J=11.5 Hz, 1H), 1.82 (d, J=11.3 Hz, 2H), 1.30 - 1.12 (m, 1H), 0.94 (dd, J=6.0, 11.5 Hz, 3H). CLSM (M+H)285.9.
Exemplul 113: rac-1-[(3S,4S)-4-Hidroxi-3-(7H-pirolo[2,3-d]pirimidin-4-ilamino)piperidin-1-il]prop-2-en-1-ona. Preparat aşa cum este descris în Exemplul 5, cu excepţia utilizării aminei (rac-(3R,4R)-terţ-butil 3-amino-4-hidroxipipiperidin-1-carboxilat). 1-[(3S,4S)-4-Hidroxi-3-(7H-pirolo[2,3-d]pirimidin-4-ilamino) piperidin-1-il]prop-2-en-1-ona. La o soluţie de rac-(3R,4R)-3-((7H-pirolo[2,3-d]pirimidin-4-il)amino)piperidin-4-ol (100 mg, 0.33 mmol) în DCM (5 mL) la 0 °C s-a adăugat DBU (0.20 mL, 1.3 mmol), urmat de clorură de acrilolil (29.6 mg, 0.33 mmol). Amestecul de reacţie a fost agitat la 60 oC pentru 4 ore. Amestecul de reacţie a fost concentrat şi o parte din materialul crud (50 mg) a fost purificat prin RP-HPLC, obţinându-se rac-1-[(3S,4S)-4-hidroxi-3-(7H-pirolo[2,3-d]pirimidin-4-ilamino)piperidin-1-il]prop-2-en-1-ona (5.0 mg). LC/MS (M+H)288.2.
Exemplele 114 şi 115:
Exemplul 114: 1-[(2S,5S)-2-Metil-5-(7H-pirolo[2,3-d]pirimidin-4-ilamino)piperidin-1-il]prop-2-en-1-ona.
Exemplul 115: 1-[(2R,5R)-2-Metil-5-(7H-pirolo[2,3-d]pirimidin-4-ilamino)piperidin-1-il]prop-2-en-1-ona. Preparat aşa cum este descris în Exemplul 5, cu excepţia utilizării rac-trans-(2S,5S)-terţ-butil 5-amino-2-metilpiperidin-1-carboxilatului.
Etapa 1. (2R,5R)-Benzil 5-((2-cloro-7H-pirolo[2,3-d]pirimidin-4-il)amino)-2-metilpiperidin-1-carboxilat. Un amestec de 2,4-dicloro-7H-pirolo[2,3-d]pirimidină (266.5 mg, 1.425 mmol), DIPEA (613 mg, 4.75 mmol) şi rac-(2R,5R)-benzil 5-amino-2-metilpiperidin-1-carboxilat (270 mg, 0.950 mmol) în n-BuOH (10 mL) a fost încălzit la 130 °C peste noapte. CL-SM a indicat rac-(2R,5R)-benzil 5-amino-2-metilpiperidin-1-carboxilat s-a consumat complet. Amestecul de reacţie a fost răcit la temperatura camerei şi evaporat până la uscare în vacuum şi reziduul purificat prin cromatografie (silica gel, PE/EA , 12%-100%), obţinându-se (2R,5R)-benzil 5-((2-cloro-7H-pirolo[2,3-d]pirimidin-4-il)amino)-2-metilpiperidin-1-carboxilat (290 mg, 76.5%) ca un solid alb. 1H RMN (400 MHz, DMSO-d6) δ 11.70 (s.l., 1H), 7.57 (d, J=5.8 Hz, 1H), 7.21 - 6.98 (m, 6H), 6.78 (s.l., 1H), 5.04 - 4.92 (m, 1H), 4.92 - 4.79 (m, 1H), 4.34 (s.l., 1H), 4.29 - 4.14 (m, 2H), 3.19 (d, J=12.3 Hz, 1H), 2.27 - 2.12 (m, 1H), 2.08 - 1.95 (m, 1H), 1.66 (d, J=11.5 Hz, 1H), 1.44 - 1.30 (m, 1H), 1.22 - 1.10 (m, 3H).
Etapa 2. N-((3R,6R)-6-Metilpiperidin-3-il)-7H-pirolo[2,3-d]pirimidin-4-amina. Într-o sticlă Parr, 10% Pd/C (100 mg) s-a adăugat în atmosferă de Ar. Apoi o soluţie de (2R,5R)-benzil 5-((2-cloro-7H-pirolo[2,3-d]pirimidin-4-il)amino)-2-metilpiperidin-1-carboxilat (290 mg, 0.727 mmol) în MeOH (20 mL) s-a adăugat şi amestecul format a fost hidrogenat sub 45 psi de H2 la 25 oC pentru 18 ore. După ce CSS (DCM/MeOH, 10:1) a indicat că materialul iniţial s-a consumat, amestecul de reacţie a fost filtrat şi rămăşiţa de pe filtru a fost spălată cu MeOH. Filtratul combinat a fost evaporate, obţinându-se rac-N-((3R,6R)-6-metilpiperidin-3-il)-7H-pirolo[2,3-d]pirimidin-4-amina (180 mg, 100%) ca un solid alb.
Etapa 3. rac- 1-((2R,5R)-5-((7H-Pirolo[2,3-d]pirimidin-4-il)amino)-2-metilpiperidin-1-il)prop-2-en-1-ona. La soluţia agitată de rac-N-((3R,6R)-6-metilpiperidin-3-il)-7H-pirolo[2,3-d]pirimidin-4-amină (130 mg, 0.563 mmol) în soluţie apoasă de NaHCO3 (1mL) şi THF (1 mL) la 0 °C s-a adăugat clorură de acrilolil (55.7 mg, 0.619 mmol) cu picătura. După adiţie, amestecul format a fost agitat la 0 °C pentru 3 ore. CSS (CH2Cl2/MeOH/NH4OH = 10:1:1) a indicat că rac-N-((3R,6R)-6-metilpiperidin-3-il)-7H-pirolo[2,3-d]pirimidin-4-amina s-a consumat complet. Amestecul de reacţie a fost diluat cu H2O (5 mL) şi extras cu EtOAc (5 mL x 4), stratul organic combinat a fost spălat cu soluţie de sare de bucătărie, uscate pe Na2SO4 şi concentrate, obţinându-se produsul crud, care a fost purificat prin prep CSS, obţinându-se rac- 1-((2R,5R)-5-((7H-pirolo[2,3-d]pirimidin-4-il)amino)-2-metilpiperidin-1-il)prop-2-en-1-ona (30 mg, 18.75%).
Etapa 4. 1-[(2S,5S)-2-Metil-5-(7H-pirolo[2,3-d]pirimidin-4-ilamino)piperidin-1-il]prop-2-en-1-ona şi 1-[(2R,5R)-2-metil-5-(7H-pirolo[2,3-d]pirimidin-4-ilamino)piperidin-1-il]prop-2-en-1-ona. rac- 1-((2R,5R)-5-((7H-Pirolo[2,3-d]pirimidin-4-il)amino)-2-metilpiperidin-1-il)prop-2-en-1-ona a fost purificată prin SFC chirală, obţinându-se două picuri, stereochimie atribuită arbitrar: Pic 1, 1-[(2S,5S)-2-metil-5-(7H-pirolo[2,3-d]pirimidin-4-ilamino)piperidin-1-il]prop-2-en-1-ona (5.1 mg) şi Pic 2, 1-[(2R,5R)-2-metil-5-(7H-pirolo[2,3-d]pirimidin-4-ilamino)piperidin-1-il]prop-2-en-1-ona (5.2 mg).
Condiţii SFC: Coloană: ChiralPak IC 250x4.6mm I.D., 5 µm; Faza mobilă: etanol (0.05% DEA) în CO2 from 5% la 40%; Flux: 2.35mL/min; Lungimea de undă: 215nm
Pic 1: 1H RMN (400 MHz, MeOH-d4) δ 8.15 (s, 1H), 7.06 (d, J=3.5 Hz, 1H), 6.64 (d, J=3.3 Hz, 1H), 6.28 (s.l., 1H), 5.95 (s.l., 1H), 5.34 (s.l., 1H), 4.59 (s.l., 1H), 4.38 (s.l., 2H), 3.53 - 3.34 (m, 1H), 2.25 - 2.09 (m, 2H), 1.80 (s.l., 1H), 1.57 - 1.45 (m, 1H), 1.29 (d, J=6.8 Hz, 3H). Pic 2: 1H RMN (400 MHz, MeOH-d4) δ 8.16 (s, 1H), 7.07 (d, J=3.5 Hz, 1H), 6.65 (d, J=3.3 Hz, 1H), 6.30 (s.l., 1H), 5.96 (s.l., 1H), 5.35 (s.l., 1H), 4.59 (s, 1H), 4.50 - 4.22 (m, 2H), 3.52 - 3.34 (m, 1H), 2.23 - 2.17 (m, 2H), 1.89 - 1.76 (m, 1H), 1.57 - 1.48 (m, 1H), 1.29 (s, 3H).
Exemplul 116: Rac-1-((1R,4R,5S)-4-(7H-pirolo[2,3-d]pirimidin-4-ilamino)-2-azabiciclo[3.2.1]octan-2-il)prop-2-en-1-ona. Pentru prepararea unui sistem de inele similar vezi (Tetrahedron, 2012, 68, 7848). Etapa 1. Rac-(1R,3S,4S)-Metil 2-benzil-2-azabiciclo[2.2.1]heptan-3-carboxilat. Într-o sticlă Parr s-a adăugat rac-(1S,3S,4R)-metil 2-benzil-2-azabiciclo[2.2.1]hept-5-ene-3-carboxilat (1.0 g, 4.11 mmol), EtOAc/HOAc (10:1, 20 mL) şi 10% Pd/C (50 mg). Reacţia a fost agitată pentru 4 ore @ 40 psi H2. Reacţia a fost filtrată printr-un filtru de Celite® şi solventul a fost înlăturat, obţinându-se rac-(1R,3S,4S)-metil 2-benzil-2-azabiciclo[2.2.1]heptan-3-carboxilat (990 mg). GC/MS 245. 1H RMN (400 MHz, CHCl3) δ 1.16 - 1.51 (m, 3 H)1.53 - 1.75 (m, 2 H)1.89 - 2.08 (m, 2 H)2.56 (d, J=3.90 Hz, 1 H) 2.72 (s, 1 H) 3.36 (s, 1 H) 3.68 - 3.87 (m, 4 H)7.12 - 7.45 (m, 5 H).
Etapa 2. Rac-((1R,3S,4S)-2-Benzil-2-azabiciclo[2.2.1]heptan-3-il)metanol. La o soluţie de rac-(1R,3S,4S)-metil 2-benzil-2-azabiciclo[2.2.1]heptan-3-carboxilat (2.2 g, 9.0 mmol) în THF (20 mL) la 0 °C s-a adăugat LAH (9.05 mL, 1M în THF). După adiţie reacţia a fost lăsată să se încălzească la t.a. şi agitată pentru 12 ore. Amestecul de reacţie a fost turnat în 1N NaOH/Et2O şi straturile au fost separate. Stratul organic a fost colectat şi stratul apos extras (2 x) cu etil acetat. Extractele organice au fost combinate, spălate cu soluţie de sare de bucătărie şi uscate (Na2SO4). Solventul a fost înlăturat, obţinându-se un ulei (1.52 g, 78%), care a fost folosit fără purificare ulterioară. GC/MS 217. 1H RMN (400 MHz, CHCl3) δ 1.11 - 1.43 (m, 3 H)1.51 - 1.72 (m, 2 H)1.81 (d, J=9.76 Hz, 1 H) 1.95 - 2.12 (m, 1 H) 2.17 - 2.28 (m, 2 H)3.17 - 3.38 (m, 2 H)3.60 - 3.81 (m, 2 H)4.16 (q, J=7.15 Hz, 1 H) 7.18 - 7.41 (m, 5 H).
Etapa 3. Rac-(1R,4R,5S)-4-azido-2-benzil-2-azabiciclo[3.2.1]octan Într-un balon ce conţine rac-((1R,3S,4S)-2-benzil-2-azabiciclo[2.2.1]heptan-3-il)metanol (2.0 g, 9.20 mmol) în DCM (150 mL) la t.a. s-a adăugat Bu4N3 (2.97 g, 10.1 mmol). Reacţia a fost răcită la -78 °C şi Xtal-FluorE (2.37 g, 4.25 mmol) s-a adăugat. Amestecul de reacţie a fost lăsat să se încălzească la t.a. timp de 2 ore. După 2 ore, reacţia a fost diluată cu 3.75 N NaOH (100 mL). Straturile au fost separate şi stratul organic colectat, uscat (Na2SO4) şi solventul a fost înlăturat, obţinându-se produsul crud, care a fost purificat prin cromatografie (silica gel, EtOAc/Hep, 5 la 45%), obţinându-se rac-(1R,4R,5S)-4-azido-2-benzil-2-azabiciclo[3.2.1]octan (1.0 g, 45%). GC/MS 242. 1H RMN (400 MHz, CHCl3) δ 1.08 - 1.51 (m, 3 H)1.69 - 1.99 (m, 2 H)2.15 (d, J=11.32 Hz, 1 H) 2.33 - 2.48 (m, 2 H)2.73 (d, J=13.27 Hz, 1 H) 3.19 (s.l., 1 H) 3.34 - 3.60 (m, 3 H)7.14 - 7.44 (m, 5 H).
Etapa 4.Rac-(1R,4R,5S)-2-benzil-2-azabiciclo[3.2.1]octan-4-amina . Într-un balon ce conţine rac-(1R,4R,5S)-4-azido-2-benzil-2-azabiciclo[3.2.1]octan (1.9 g, 7.84 mmol) s-a adăugat THF:H2O (10:1, 20 mL) şi PPh3 (2.3 g, 8.62 mmol). Reacţia a fost încălzit lă 50 °C peste noapte şi apoi răcit la t.a.. Solventul a fost înlăturat în vacuum, obţinându-se un solid alb. Materialul crud a fost purificat prin cromatografie (silica gel, MeOH/DCM/NH4OH (10:1 MeOH/NH4OH), 5 la 20%), obţinându-se rac-(1R,4R,5S)-2-benzil-2-azabiciclo[3.2.1]octan-4-amina (1.25 g, 73%) ca un ulei. GC/MS 216. 1H RMN (400 MHz, CHCl3) δ 1.12 - 1.47 (m, 3 H)1.68 - 1.94 (m, 2 H)2.06 (d, J=12.10 Hz, 1 H) 2.17 - 2.30 (m, 1 H) 2.36 - 2.52 (m, 2 H)2.74 (s.l., 1 H) 3.13 (t, J=4.68 Hz, 1 H) 3.35 - 3.55 (m, 3 H)7.15 - 7.45 (m, 5 H).
Etapa 5. Rac- N-((1R,4R,5S)-2-Benzil-2-azabiciclo[3.2.1]octan-4-il)-2-cloro-7H-pirolo[2,3-d]pirimidin-4-amina. Într-un balon ce conţine rac-(1R,4R,5S)-2-benzil-2-azabiciclo[3.2.1]octan-4-amina (1.23 g, 5.68 mmol) s-a adăugat n-BuOH (10 mL), DIPEA (2.2 mL, 12.5 mmol) şi 2,4-dicloro-7H-pirolo[2,3-d]pirimidin (1.07 g, 5.69 mmol). Amestecul a fost încălzit la 80 °C peste noapte. Amestecul de reacţie a fost concentrat şi reziduul diluat cu DCM/H2O. Straturile au fost separate şi stratul apos extras (2 x EtOAc). Extractele organice au fost combinate, spălate cu soluţie de sare de bucătărie, uscate (Na2SO4) şi solventul a fost înlăturat, obţinându-se un ulei, care după cromatografie (silica gel, EtOAc/Hep, 80 la 100%) a oferit rac-N-((1R,4R,5S)-2-benzil-2-azabiciclo[3.2.1]octan-4-il)-2-cloro-7H-pirolo[2,3-d]pirimidin-4-amina (1.44 g, 68%). LC/MS (M+H)368.1. 1H RMN (400 MHz, CHCl3) δ 1.24 - 1.34 (m, 2 H)1.37 - 1.61 (m, 3 H)1.71 (s, 2 H)1.76 - 2.04 (m, 4 H) 2.65 (s.l., 3 H)3.21 (s.l., 1 H) 3.38 - 3.57 (m, 2 H)4.16 (q, J=7.41 Hz, 1 H) 6.42 (s.l., 1 H) 7.09 (s.l., 1 H).
Etapa 6. Rac-N-((1R,4R,5S)-2-Azabiciclo[3.2.1]octan-4-il)-7H-pirolo[2,3-d]pirimidin-4-amina. Într-un balon cu fundul rotund ce conţine rac-N-((1R,4R,5S)-2-benzil-2-azabiciclo[3.2.1]octan-4-il)-2-cloro-7H-pirolo[2,3-d]pirimidin-4-amina (1.22 g, 3.3 mmol) s-a adăugat EtOH (40 mL), 10% Pd/C (400 mg) şi formiat de amoniu (1.08 g, 16.6 mmol). Amestecul de reacţie a fost încălzit la reflux pentru 24 ore. Reacţia a fost filtrată printr-un filtru de Celite® şi solventul a fost înlăturat, obţinându-se produsul crud rac-N-((1R,4R,5S)-2-azabiciclo[3.2.1]octan-4-il)-7H-pirolo[2,3-d]pirimidin-4-amina, care a fost folosită fără purificare ulterioară. LC/MS (M+H)244.1. 1H RMN (400 MHz, MeOH-d4) δ 1.29 - 1.63 (m, 4 H)1.80 (d, J=9.76 Hz, 1 H) 2.09 (d, J=12.10 Hz, 1 H) 2.69 (d, J=3.90 Hz, 1 H) 2.84 (d, J=14.05 Hz, 1 H) 3.29 (d, J=4.68 Hz, 1 H) 3.49 (s.l., 1 H) 4.04 (t, J=4.10 Hz, 1 H) 6.65 (d, J=3.51 Hz, 1 H) 7.12 (d, J=3.51 Hz, 1 H) 8.12 (s, 1 H).
Etapa 7. Rac-1-((1R,4R,5S)-4-((7H-Pirolo[2,3-d]pirimidin-4-il)amino)-2-azabiciclo[3.2.1]octan-2-il)prop-2-en-1-ona. Într-un balon ce conţine rac-N-((1R,4R,5S)-2-azabiciclo[3.2.1]octan-4-il)-7H-pirolo[2,3-d]pirimidin-4-amină (129 mg, 0.53 mmol) în DCM la 0 °C s-a adăugat DIPEA (0.31 mL, 1.75 mL). După 30 min, clorură de acrilolil (59.3 mg, 0.64 mmol în 5 mL DCM) s-a adăugat. Reacţia a fost agitată la t.a. pentru 1 oră şi apoi turnată în apă/DCM. Straturile au fost separate şi stratul apos extras (2 x DCM). Extractele organice au fost combinate, uscate (Na2SO4) şi solventul a fost înlăturat, obţinându-se rac-1-((1R,4R,5S)-4-((7H-pirolo[2,3-d]pirimidin-4-il)amino)-2-azabiciclo[3.2.1]octan-2-il)prop-2-en-1-ona (110 mg) crudă, o parte (50 mg) a fost purificată prin RP-HPLC, obţinându-se (6.5 mg) de material crud. LC/MS (M+H) 298.2.
Exemplul 117: 1-[(2S,5S)-2-(Hidroximetil)-5-(7H-pirolo[2,3-d]pirimidin-4-ilamino)piperidin-1-il]prop-2-en-1-ona.
Exemplul 118: 1-[2-(Hidroximetil)-5-(7H-pirolo[2,3-d]pirimidin-4-ilamino)piperidin-1-il]prop-2-en-1-ona. Exemplul 118: Preparat precum este descris în Exemplul 7, cu excepţia (2S,5S)-benzil 5-((2-cloro-7-tozil-7H-pirolo[2,3-d]pirimidin-4-il)amino)-2-(hidroximetil)piperidin-1-carboxilatului (alt cis izomer, pic 2) a fost realizat prin Etape 7-10. LC/MS (M+H)302.2. 1H RMN (400 MHz, MeOH-d4) δ 1.72 - 2.22 (m, 4 H)2.81 - 2.99 (m, 1 H) 3.65 - 3.85 (m, 2 H)3.88 - 4.17 (m, 2 H)4.25 - 4.45 (m, 1 H) 5.80 (d, J=12.10 Hz, 1 H) 6.26 (d, J=16.78 Hz, 1 H) 6.80 - 6.99 (m, 2 H)7.39 (s.l., 1 H) 8.21 - 8.40 (m, 1 H).
Exemplul 119: 1-[(4aS,8aS)-4-(7H-Pirolo[2,3-d]pirimidin-4-il)hexahidro-2H-pirido[4,3-b][1,4]oxazin-6(5H)-il]prop-2-en-1-ona. Preparat aşa cum este descris în Exemplul 1, cu excepţia utilizării (4aS,8aS)-terţ-butil hexahidro-2H-pirido[4,3-b][1,4]oxazin-6(7H)-carboxilatului în loc de (R)-terţ-butil 3-aminopipiperidin-1-carboxilat. LC/MS (M+H)314.2. 1H RMN (400 MHz, CHCl3) δ 1.32 - 1.58 (m, 2 H)2.45 - 2.76 (m, 2 H)3.46 - 3.95 (m, 3 H)3.98 - 4.14 (m, 2 H)4.80 (d, J=12.49 Hz, 1 H) 5.10 (d, J=12.88 Hz, 1 H) 5.74 (d, J=11.52 Hz, 1 H) 6.22 - 6.57 (m, 2 H)6.90 (dd, J=16.88, 10.44 Hz, 1 H) 7.08 - 7.29 (m, 2 H)8.50 (s, 1 H) 9.98 (s.l., 1 H).
Exemplul 120: 1-(4-{[(3S,4R)-1-Acriloil-4-fluoropiperidin-3-il]amino}-7H-pirolo[2,3-d]pirimidin-5-il)prop-2-en-1-ona.
Exemplul 121: rac-1-((2R,3S)-3-((7H-Pirolo[2,3-d]pirimidin-4-il)amino)-2-metilpiperidin-1-il)prop-2-en-1-ona. Preparat aşa cum este descris în Exemplul 12, cu excepţia rac-(2R,3S)-benzil 3-amino-2-metilpiperidin-1-carboxilatului a fost folosit în loc de (R)-terţ-butil 3-aminopipiperidin-1-carboxilat. LC/MS (M+H)286.4.
Exemplul 122: 1-((3aR,7aR)-3a-Metil-1-(7H-pirolo[2,3-d]pirimidin-4-il)hexahidro-1H-pirolo[2,3-c]piridin-6(2H)-il)prop-2-en-1-ona. 1-((3aR,7aR)-3a-metil-1-(7H-pirolo[2,3-d]pirimidin-4-il)hexahidro-1H-pirolo[2,3-c]piridin-6(2H)-il)prop-2-en-1-ona a fost pregătită precum este descris în Exemplul 59, cu excepţia utilizării (4-((3aS,7aR)-6-benzil-3a-metiloctahidro-1H-pirolo[2,3-c]piridin-1-il)-7H-pirolo[2,3-d]pirimidinei în etapa 5. LC/MS (M+H)312.2.
Exemplul 123: 1-[(5S)-2,2-Dimetil-5-(7H-pirolo[2,3-d]pirimidin-4-ilamino)piperidin-1-il]prop-2-en-1-ona. Pentru preparare, vezi Exemplul 61 şi Exemplul 67.
Exemplele 124 şi 125:
Exemplul 124: 1-[(2R,5R)-2-Etil-5-(7H-pirolo[2,3-d]pirimidin-4-ilamino)piperidin-1-il]prop-2-en-1-ona.
Exemplul 125: 1-[(2S,5S)-2-Etil-5-(7H-pirolo[2,3-d]pirimidin-4-ilamino)piperidin-1-il]prop-2-en-1-ona . Preparat aşa cum este descris Exemplul 9 pentru cis-derivat, începând cu trans-amine optic pure izolate prin SFC chirală (Picurile 1 şi 2). Pic 1: 1-[(2R,5R)-2-etil-5-(7H-pirolo[2,3-d]pirimidin-4-ilamino)piperidin-1-il]prop-2-en-1-ona. LC/MS (M+H)300.3. 1HNMR a arătat clar două seturi de semnale posibil derivate de la rotameri la T.A.. 1HNMR la 345 K: (500 MHz, DMSO-d6) δ 11.22 (s.l., 1H), 8.05 (s.l., 1H), 6.96 - 6.94 (m, 1H), 6.69 - 6.63 (m, 1H), 6.58 - 6.55 (m, 1H), 6.35 (s, 1H), 5.82 - 5.78 (m, 1 H), 5.30 - 5.28 (m, 1H), 4.30 - 4.24 (m, 3H), 3.07 (apparent s.l., apă + 1H), 2.05 (m, 1H), 1.95 (m, 1H), 1.62 (m, 2H), 1.55 - 1.35 (m, 2H), 0.75 (t, J=10 Hz, 3H). Pic 2: 1-[(2S,5S)-2-etil-5-(7H-pirolo[2,3-d]pirimidin-4-ilamino)piperidin-1-il]prop-2-en-1-ona. LC/MS (M+H)300.3. 1H RMN la 345 K: (500 MHz, DMSO-d6) δ 11.22 (s.l., 1H), 8.05 (s.l., 1H), 6.96 - 6.94 (m, 1H), 6.69 - 6.63 (m, 1H), 6.58 - 6.55 (m, 1H), 6.35 (s, 1H), 5.82 - 5.78 (m, 1 H), 5.30 - 5.28 (m, 1H), 4.30 - 4.24 (m, 3H), 3.07 (clar s.l., apă + 1H), 2.05 (m, 1H), 1.95 (m, 1H), 1.62 (m, 2H), 1.55 - 1.35 (m, 2H), 0.75 (t, J=10 Hz, 3).
Exemplele 126 şi 127:
Exemplul 126: . 1-((1S,4S,5R)-4-(7H-pirolo[2,3-d]pirimidin-4-ilamino)-2-azabiciclo[3.2.1]octan-2-il)prop-2-en-1-ona.
Exemplul 127:1-((1R,4R,5S)-4-(7H-pirolo[2,3-d]pirimidin-4-ilamino)-2-azabiciclo[3.2.1]octan-2-il)prop-2-en-1-ona . Exemplele 126 şi 127 au fost preparate prin purificarea produsului racemic din Exemplul 116 prin RP-HPLC chirală (IA, 21x250 mm, 5um, CO2/0.1%NH4OH în EtOH, 80:20 A/B tinut pentru 10 min, 40 oC, 75 mL/min), stereochimia absolută atribuită arbitrar.
Pic 1: T.a. = 5.67 min (IA, 4.6x100mm, 5um, CO2/0.1% NH4OH în EtOH, 800:20 tinut pentru 10 min), Exemplul 126: LC/MS (M+H)297.9. Pic 2: T.a. = 5.72 min (la fel ca mai sus), Exemplul 127: LC/MS (M+H)297.9.
Exemplul 128: 1-[(3R,5S)-3-Metil-5-(7H-pirolo[2,3-d]pirimidin-4-ilamino)piperidin-1-il]prop-2-en-1-ona. Pentru prepararea 1-[(3R,5S)-3-metil-5-(7H-pirolo[2,3-d]pirimidin-4-ilamino)piperidin-1-il]prop-2-en-1-onei, vezi Exemplul 14, Etapa 8. Picul 2: 1H RMN (400 MHz, DMSO-d6) δ 11.53 (s.l., 1H), 8.10 (d, J=14.6 Hz, 1H), 7.38 - 7.23 (m, 1H), 7.08 (s.l., 1H), 6.94 - 6.79 (m, 1H), 6.56 (s.l., 1H), 6.12 (dd, J=7.8, 16.8 Hz, 1H), 5.75 - 5.64 (m, 1H), 4.71 (d, J=11.8 Hz, 1H), 4.49 - 4.30 (m, 1H), 4.03 (d, J=11.5 Hz, 1H), 2.81 - 2.54 (m, 1H), 2.42 - 2.15 (m, 1H), 2.06 (d, J=12.3 Hz, 1H), 1.62 (s.l., 1H), 1.38 - 1.18 (m, 1H), 0.99 - 0.88 (m, 3H). CLSM (M+H)285.9.
Exemplul 129: rac-1-[(2S,5R)-2-Metil-5-(7H-pirolo[2,3-d]pirimidin-4-ilamino)piperidin-1-il]prop-2-en-1-ona. Pentru prepararea rac-1-[(2S,5R)-2-metil-5-(7H-pirolo[2,3-d]pirimidin-4-ilamino)piperidin-1-il]prop-2-en-1-onei, vezi Exemplul 5, Etapa 8. 1H RMN (400 MHz, DMSO-d6) δ 11.53 (s.l., 1H), 8.12 (d, J=12.8 Hz, 1H), 7.30 (dd, J=6.8, 18.8 Hz, 1H), 7.10 (s.l., 1H), 6.89-6.71 (m, 1H), 6.56 (d, J=1.8 Hz, 1H), 6.10 (dd, J=2.1, 16.7 Hz, 1H), 5.72-5.61 (m, 1H), 4.81 (s.l., 0.5 H), 4.56 (d, J=10.3 Hz, 0.5 H), 4.37 (s.l., 0.5 H), 4.20 - 3.95 (m, 1.5H), 2.96 (t, J=11.9Hz, 0.5 H), 2.60 (t, J=12.0 Hz, 0.5 H), 1.92 - 1.59 (m, 4H), 1.30 - 1.07 (m, 3H).
Exemplul 130: 1-{(3R,4R)-4-Metil-3-[metil(7H-pirolo[2,3-d]pirimidin-4-il)amino]piperidin-1-il}prop-2-en-1-ona. Preparat aşa cum este descris în Exemplul 12, Etapa 4, cu excepţia utilizării N-metil-N-((3R,4R)-4-metilpiperidin-3-il)-7H-pirolo[2,3-d]pirimidin-4-aminei ca amină partner. LC/MS (M+H) 300.1. 1H RMN (400 MHz, DMSO-d6) δ 0.82 - 1.19 (m, 3 H)1.49 - 1.85 (m, 2 H)2.41 (s.l., 1 H) 3.34 (s, 3 H)3.39 - 4.08 (m, 4 H)4.86 (s.l., 1 H) 5.48 - 5.78 (m, 1 H) 6.12 (d, J=16.39 Hz, 1 H) 6.56 (s.l., 1 H) 6.74 - 6.93 (m, 1 H) 7.14 (s.l., 1 H) 8.10 (s, 1 H) 11.66 (s.l., 1 H).
Exemplul 131: 1-[(1S,6R)-8-(7H-Pirolo[2,3-d]pirimidin-4-il)-3,8-diazabiciclo[4.2.0] oct-3-il]prop-2-en-1-ona. Preparat aşa cum este descris în Exemplul 12, cu excepţia utilizării (1S,6R)-terţ-butil 3,8-diazabiciclo[4.2.0]oc-tane-3-carboxilatului în etapa 1. LC/MS (M+H)284.1.
Exemplul 132: rac-1-[(3S,4S)-4-Metil-3-(7H-pirolo[2,3-d]pirimidin-4-ilamino)piperidin-1-il]prop-2-en-1-ona. Preparat aşa cum este descris în Exemplul 12 cu excepţia utilizării rac-(3R,4R)-terţ-butil 3-amino-4-metilpiperidin-1-carboxilatului în Etapa 1. LC/MS (M+H)286.2. 1H RMN (400 MHz, DMSO-d6) δ 0.97 (d, J=6.87 Hz, 3 H)1.39 - 1.63 (m, 1 H) 1.84 (d, J=10.44 Hz, 1 H) 2.00 - 2.22 (m, 1 H) 2.89 (t, J=10.30 Hz, 1 H) 3.98 - 4.19 (m, 1 H) 4.26 - 4.52 (m, 1 H) 5.33 (d, J=9.34 Hz, 1 H) 5.66 (d, J=8.79 Hz, 1 H) 5.89 (d, J=16.21 Hz, 1 H) 6.06 (d, J=15.66 Hz, 1 H) 6.33 (dd, J=16.76, 10.44 Hz, 1 H) 6.60 - 6.87 (m, 2 H)7.07 (s.l., 1 H) 7.97 - 8.21 (m, 1 H) 11.46 (s.l., 1 H).
Exemplul 133: 1-{(3R)-3-[Metil(7H-pirolo[2,3-d]pirimidin-4-il)amino]piperidin-1-il}prop-2-en-1-ona. Preparat aşa cum este descris în Exemplul 12, cu excepţia utilizării (R)-terţ-butil 3-(metilamino)piperidin-1-carboxilatului, în etapa 1. LC/MS (M+H) 285.2. 1H RMN (500 MHz, DMSO-d6) δ ppm 1.49-1.53 (m, 1 H), 1.80-1.82 (d, J=9.28 Hz, 2 H), 1.90-1.95 (m, 1 H), 2.55-2.63 (m, 1 H), 2.85-2.90 (t, J=11.48 Hz, 0.5 H), 2.99-3.04 (t, J=12.7 Hz, 0.5 H), 3.22-3.24 (d, J=11.72 Hz, 3 H), 4.03 (m, 1 H), 4.44 (m, 1 H), 4.67 (m, 1 H), 5.64-5.69 (t, J=13.2 Hz, 1 H), 6.09-6.12 (dd, J=2.0,16.7 Hz, 1 H), 6.55-6.57 (d, J=9.28 Hz, 1 H), 6.75-6.84 (m, 1 H), 7.13 (t, 1 H), 8.06-8.11 (m, 1 H), 11.65 (s.l., 1 H).
Exemplul 134: 1-[(1R,6S)-8-(7H-Pirolo[2,3-d]pirimidin-4-il)-3,8-diazabiciclo[4.2.0]oct-3-il]prop-2-en-1-ona. Preparat aşa cum este descris în Exemplul 12, cu excepţia utilizării (1R,6S)-terţ-butil 3,8-diazabiciclo[4.2.0]octan-3-carboxilatului în etapa 1. LC/MS (M+H) 284.1.
Exemplele 135 şi 136:
Exemplul 135: (2E)-1-[(3R)-3-{[5-(2-Metoxietil)-7H-pirolo[2,3-d]pirimidin-4-il](metil)amino}-piperidin-1-il]but-2-en-1-ona.
Exemplul 136: 1-[(3R)-3-{[5-(2-Metoxietil)-7H-pirolo[2,3-d]pirimidin-4-il](metil)amino}piper-idin-1-il]prop-2-en-1-ona. Preparat aşa cum este descris în Exemplul 12, cu excepţia utilizării (R)-terţ-butil 3-(metilamino)piper-idin-1-carboxilatului şi 4-cloro-5-(2-metoxietil)-7-tozil-7H-pirolo[2,3-d]pirimidinei în etapa 1 şi pentru etapa 4, acidul (E)-but-2-enoic şi acidul acrilic au fost folosiţi în combinaţie cu EDCI/DIEA/DCM. Ex 135: LC/MS (M+H) 358.1. Ex 136: LC/MS (M+H) 344.1.
Exemplul 137: 1-[(3R)-3-{[5-(4-Hidroxibenzil)-7H-pirolo[2,3-d]pirimidin-4-il]amino}piperidin-1-il]prop-2-en-1-ona. Preparat aşa cum este descris în Exemplul 12, cu excepţia utilizării 5-(4-(benziloxi)benzil)-4-cloro-7H-pirolo[2,3-d]pirimidinei în Etapa1 şi etapa adiţională de înlăturare a grupei de protecţie benzil după înlocuirea clorului. Pentru Etapa 4, acidul acrilic a fost folosit în combinaţie cu EDC/DIPEA/DMAP/DMF. LC/MS (M+H) 378.1.
Exemplul 138: (2E)-1-[(3R)-3-{[5-(4-Hidroxibenzil)-7H-pirolo[2,3-d]pirimidin-4-il]amino}piperidin-1-il]but-2-en-1-ona. Preparat aşa cum este descris în Exemplul 12, cu excepţia utilizării 5-(4-(benziloxi)benzil)-4-cloro-7H-pirolo[2,3-d]pirimidinei în Etapa 1 şi etapa adiţională de înlăturare a grupei de protecţie benzil după îmlocuirea clorului. Pentru etapa 4, acidul (E)-but-2-enoic a fost folosit în combinaţie cu EDC/DIPEA/DMAP/DMF.
Ex 138: LC/MS (M+H)= 392.0.
Exemplul 139: 1-[(3R)-3-{[5-(4-hidroxibenzil)-7H-pirolo[2,3-d]pirimidin-4-il]amino}piperidin-1-il]-2-metilprop-2-en-1-ona. Preparat aşa cum este descris în Exemplul 12, cu excepţia utilizării 5-(4-(benziloxi)benzil)-4-cloro-7H-pirolo[2,3-d]pirimidinei în Etapa1 şi etapa adiţională de înlăturare a grupei de protecţie benzil după înlocuirea clorului. Pentru Etapa 4, acidul (E)-but-2-enoic a fost folosit în combinaţie cu EDC/DIPEA/ DMAP/DMF. Ex 139: LC/MS (M+H) 392.3.
Exemplele 140-148:
Exemplele 140-148 au fost preparate în corespundere cu schema de mai jos
Exemplul 140
Etapa 1. 4-Cloro-N,N-dimetil-7H-pirolo[2,3-d]pirimidin-5-carboxamida. Într-un balon s-a adăugat acid 4-cloro-7H-pirolo[2,3-d]pirimidin-5-carboxilic (200 mg, 1.01 mmol), dimetil amină (82.5 mg, 1.01 mmol) şi CH3CN (2 mL). După 10 min, HATU (476 mg, 1.21 mmol) şi DIEA (0.44 mL, 2.43 mmol) s-a adăugat. Amestecul de reacţie a fost agitat la t.a. pentru 2 ore şi apoi turnat în apă/DCM. Straturile au fost separate şi extractul organic spălate cu apă, soluţie de sare de bucătărie şi uscate (Na2SO4). Solventul a fost înlăturat, obţinându-se produsul crud, care a fost purificat prin cromatografie (silica gel, MeOH/DCM, 0 la 10%), obţinându-se 4-cloro-N,N-dimetil-7H-pirolo[2,3-d]pirimidin-5-carboxamida (100 mg, 44%). LC/MS (M+H) 225.1.
Etapa 2. (R)-terţ-Butil 3-((5-(dimetilcarbomil)-7H-pirolo[2,3-d]pirimidin-4-il)amino)piperidin-1-carboxilat. La un tub cu microunde ce conţine 4-cloro-N,N-dimetil-7H-pirolo[2,3-d]pirimidin-5-carboxamida (100 mg, 0.44 mmol) în dioxan/apă (2 mL/ 0.5 mL) s-a adăugat (R)-terţ-butil 3-aminopipiperidin-1-carboxilat (267mg, 1.34 mmol) şi K2CO3 (123 mg, 0.89 mmol). Amestecul de reacţie a fost încălzit la 120 °C peste noapte şi apoi lăsat să se răcească. Amestecul a fost turnat în EtOAc/apă şi straturile au fost separate şi extractul organic spălat cu apă, soluţie de sare de bucătărie şi uscate (Na2SO4). Solventul a fost înlăturat, obţinându-se produsul crud, care a fost purificat prin cromatografie (silica gel, EtOAc/Hep, 90 la 100%), obţinându-se (R)-terţ-butil 3-((5-(dimetilcarbomil)-7H-pirolo[2,3-d]pirimidin-4-il)amino)piperidin-1-carboxilat (75 mg, 43%). LC/MS (M+H) 389.3.
Etapa 3. (R)-N,N-Dimetil-4-(piperidin-3-ilamino)-7H-pirolo[2,3-d]pirimidin-5-carboxamida. Un balon ce conţine (R)-terţ-butil 3-((5-(dimetilcarbomil)-7H-pirolo[2,3-d]pirimidin-4-il)amino)-piperidin-1-carboxilat (70mg, 0.18 mmol) în DCM (2mL) a fost tratat cu 4N HCl în dioxan (0.360mL, 1.44mmoL). Reacţia a fost agitată la t.a. pentru 2 ore şi apoi solventul a fost înlăturat, obţinându-se (R)-N,N-dimetil-4-(piperidin-3-ilamino)-7H-pirolo[2,3-d]pirimidin-5-carboxamida (50 mg, 70%).
Etapa 4. (R)-4-((1-acriloilpiperidin-3-il)amino)-N,N-dimetil-7H-pirolo[2,3-d]pirimidin-5-carboxamida.
Într-un balon ce conţine (R)-N,N-dimetil-4-(piperidin-3-ilamino)-7H-pirolo[2,3-d]pirimidin-5-carboxamida (40 mg, 0.14 mmol) în DMF (2 mL) s-a adăugat acid acrilic (0.01 mL, 0.12 mmol), EDCI (47 mg, 0.23 mmol) şi DIEA (0.06 mL, 0.35 mmol). Reacţia a fost agitată la t.a. pentru 2 ore şi apoi turnat în apă/etil acetat. Straturile au fost separate şi extractul organic spălate cu apă, uscate (Na2SO4) şi solventul a fost înlăturat, obţinându-se crud (R)-4-((1-acriloilpiperidin-3-il)amino)-N,N-dimetil-7H-pirolo[2,3-d]pirimidin-5-carboxamida, care a fost purificat prin RP-HPLC, obţinându-se produsul pur (48 mg, 63%). LC/MS (M+H)343.3.
Ex LC/MS Nume 142 343 4-{[(3R)-1-acriloilpiperidin-3-il]amino}-N,N-dimetil-7H-pirolo[2,3-d]pirimidin-5-carboxamida 143 359 4-{[(3R)-1-acriloilpiperidin-3-il]amino}-N-(2-hidroxietil)-7H-pirolo[2,3-d]pirimidin-5-carboxamida 144 343 4-{[(3R)-1-acriloilpiperidin-3-il]amino}-N-etil-7H-pirolo[2,3-d]pirimidin-5-carboxamida 145 329 4-{[(3R)-1-acriloilpiperidin-3-il]amino}-N-metil-7H-pirolo[2,3-d]pirimidin-5-carboxamida 146 369 1-[(3R)-3-{[5-(pirolidin-1-ilcarbonil)-7H-pirolo[2,3-d]pirimidin-4-il]amino}piperidin-1-il]prop-2-en-1-ona 147 383 (2E)-1-[(3R)-3-{[5-(pirolidin-1-ilcarbonil)-7H-pirolo[2,3-d]pirimidin-4-il]amino}piperidin-1-il]but-2-en-1-ona 148 373 4-({(3R)-1-[(2E)-but-2-enoil]piperidin-3-il}amino)-N-(2-hidroxietil)-7H-pirolo[2,3-d]pirimidin-5-carboxamida 149 387 4-({(3R)-1-[(2E)-but-2-enoil]piperidin-3-il}amino)-N-(2-metoxietil)-7H-pirolo[2,3-d]pirimidin-5-carboxamida 150 373 4-{[(3R)-1-acriloilpiperidin-3-il]amino}-N-(2-metoxietil)-7H-pirolo[2,3-d]pirimidin-5-carboxamida
Exemplul 151: (2E)-1-[(3R)-3-{[5-(2-hidroxietil)-7H-pirolo[2,3-d]pirimidin-4-il]amino}piperidin-1-il]but-2-en-1-ona.
Etapa 1. (R)-terţ-Butil 3-((5-(2-((terţ-butildimetilsilil)oxi)etil)-7H-pirolo[2,3-d]pirimidin-4-il)amino)piperidin-1-carboxilat. Într-un balon ce conţine 5-(2-((terţ-butildimetilsilil)oxi)etil)-4-cloro-7H-pirolo[2,3-d]pirimidină (1.0 g, 3.2 mmol) în dioxan/apă (10 mL/6 mL) s-a adăugat (R)-terţ-butil 3-aminopipiperidin-1-carboxilat şi K2CO3 (1.33 g, 9.6 mmol). Amestecul a fost încălzit la 100 °C pentru 30 ore şi apoi răcit la t.a. Reacţia a fost turnată în etil acetat/soluţie de sare de bucătărie şi straturile s-au separat. Extractul organic a fost colectat, uscat (Na2SO4) şi solventul a fost înlăturat, obţinându-se un ulei, care după cromatografie (silica gel, MeOH/DCM, 0 la 10%) a oferit (R)-terţ-butil 3-((5-(2-((terţ-butildimetilsilil)-oxi)etil)-7H-pirolo[2,3-d]pirimidin-4-il)amino)piperidin-1-carboxilat (914 mg, 60%). LC/MS (M+H) 476.5.
Etapa 2. (R)-2-(4-(Piperidin-3-ilamino)-7H-pirolo[2,3-d]pirimidin-5-il)etanol. Într-un balon ce conţine (R)-terţ-butil 3-((5-(2-((terţ-butildimetilsilil)oxi)etil)-7H-pirolo[2,3-d]pirimidin-4-il)amino)piperidin-1-carboxilat (914 mg, 1.92 mmol) s-a adăugat dioxan (8 mL) urmat de 4M HCl/dioxan (3 mL). Amestecul de reacţie a fost agitat pentru 4 ore. Eter s-a adăugat, şi solidul filtrate, obţinându-se (R)-2-(4-(piperidin-3-ilamino)-7H-pirolo[2,3-d]pirimidin-5-il)etanol (750 mg) ca sare HCl. LC/MS (M+H)262.3.
Etapa 3. (2E)-1-[(3R)-3-{[5-(2-Hidroxietil)-7H-pirolo[2,3-d]pirimidin-4-il]amino}piperidin-1-il]but-2-en-1-ona. Într-un balon ce conţine (R)-2-(4-(piperidin-3-ilamino)-7H-pirolo[2,3-d]pirimidin-5-il)etanol (100 mg, 0.38 mmol) în DCM (3 mL) s-a adăugat acid trans-crotonic (27 mg, 0.30 mmol), EDCI (81.5 mg, 0.42 mmol), DIEA (0.67 mL, 3.83 mmol) şi DMAP (2.30 mg, 0.02 mmol). Amestecul de reacţie a fost agitat pentru 3 ore, şi apoi turnat în apă/DCM. Straturile au fost separate şi extractul organic a fost uscat (Na2SO4) şi solventul a fost înlăturat, obţinându-se 114 mg de material crud, care a fost purificat prin cromatografie (silica gel, MeOH/DCM, 0 la 10%) şi apoi RP-HPLC, obţinându-se (2E)-1-[(3R)-3-{[5-(2-hidroxietil)-7H-pirolo[2,3-d]pirimidin-4-il]amino}piperidin-1-il]but-2-en-1-ona (26 mg, 21%). LC/MS (M+H) 330.3. 1H RMN (400 MHz, DMSO-d6) δ 1.33 - 1.86 (m, 5 H)2.77 (m, 2 H)2.86 - 3.20 (m, 2 H)3.54 - 3.79 (m, 3H) 3.84 - 4.21 (m, 2 H)5.05 - 5.46 (m, 1 H) 6.21 - 6.63 (m, 2 H)6.84 (s, 1 H) 6.96 - 7.31 (m, 1 H) 8.04 (s.l., 1 H) 11.25 (s.l., 1 H).
Exemplul 152: 1-[(3R)-3-{[5-(2-Hidroxietil)-7H-pirolo[2,3-d]pirimidin-4-il]amino}piperidin-1-il]-2-metilprop-2-en-1-ona. Preparat aşa cum este descris în Exemplul151, cu excepţia utilizării acidului metacrilic în etapa 3. LC/MS (M+H) 330.3.
Exemplul 153: 2-Metil-1-[(3R)-3-(3-metil-3,4-dihidro-1,5,6,8-tetraazaacenaftilen-5(1H)-il)piperidin-1-il]prop-2-en-1-ona.
Etapa 1. (R)-terţ-Butil 3-((5-bromo-7-((2-(trimetilsilil)etoxi)metil)-7H-pirolo[2,3-d]pirimidin-4-il)amino)piperidin-1-carboxilat. La o soluţie de 5-bromo-4-cloro-7-((2-(trimetilsilil)etoxi)metil)-7H-pirolo[2,3-d]pirimidină (2.0 g, 5.5 mmol) în dioxan/apă (10 mL:5 mL) s-a adăugat (R)-terţ-butil 3-aminopipiperidin-1-carboxilat (2.21 g, 11.0 mmol) şi K2CO3 (1.52 g, 11.0 mmol). Amestecul de reacţie a fost încălzit la 100 °C pentru 72 ore şi apoi răcit la t.a. Amestecul de reacţie a fost diluat cu apă (10 mL) şi amestecul apos extras cu etil acetat (3x). Extractele organice combinate au fost spălate cu apă, soluţie de sare de bucătărie şi uscate (Na2SO4). Solventul a fost înlăturat, obţinându-se un ulei, care după cromatografie (silica gel, EtOAc/Hep, 0 la 50%) a oferit (R)-terţ-butil 3-((5-bromo-7-((2-(trimetilsilil) etoxi)metil)-7H-pirolo[2,3-d]pirimidin-4-il)amino)piperidin-1-carboxilat (600 mg, 41%). LC/MS (M+H) 528.3. 1H RMN (400 MHz, CDCl3) δ -0.26 - -0.01 (m, 9 H), 0.69 - 0.91 (m, 2 H), 1.29 (s, 9 H)1.51 - 1.93 (m, 4 H)3.12 - 3.31 (m, 1 H) 3.38 - 3.51 (m, 2 H), 3.53 (d, J=14.05 Hz, 3 H)4.29 (s.l., 1 H) 5.36 - 5.54 (m, 2 H)6.11 (d, J=7.61 Hz, 1 H), 6.87 - 7.03 (m, 1 H) 8.17 - 8.30 (m, 1 H).
Etapa 2. (R)-terţ-Butil 3-(alil(5-bromo-7-((2-(trimetilsilil)etoxi)metil)-7H-pirolo[2,3-d]pirimidin-4-il)amino)piperidin-1-carboxilat. Într-un balon ce conţine (R)-terţ-butil 3-((5-bromo-7-((2-(trimetilsilil) etoxi)metil)-7H-pirolo[2,3-d]pirimidin-4-il)amino)piperidin-1-carboxilat (100 mg, 0.19 mmol) în THF (4 mL) s-a adăugat NaH (8.4 mg, 0.21 mmol). După 15 min, iodură de alil (64 mg, 0.38 mmol) s-a adăugat şi reacţia a fost agitată la 40 °C pentru 2 ore. Amestecul a fost turnat în apă/EtOAc şi straturile au fost separate. Stratul organic a fost colectat, uscat (Na2SO4) şi solventul a fost înlăturat, obţinându-se (R)-terţ-butil 3-(alil(5-bromo-7-((2-(trimetilsilil)etoxi)metil)-7H-pirolo[2,3-d]pirimidin-4-il)amino)piperidin-1-carboxilat. LC/MS (M+H)568.3. 1H RMN (400 MHz, CDCl3) δ -0.22 - -0.01 (m, 9 H)0.72 - 0.96 (m, 3 H)1.15 - 1.46 (m, 11 H) 2.65 (t, J=11.81 Hz, 1 H) 2.92 - 3.07 (m, 1 H) 3.30 - 3.60 (m, 2 H)3.93 - 4.35 (m, 6 H)5.04 (d, J=10.15 Hz, 1 H) 5.21 (d, J=17.18 Hz, 1 H) 5.44 - 5.59 (m, 2 H)5.79 - 5.99 (m, 1 H) 7.13 - 7.23 (m, 1 H) 8.36 (s, 1 H).
Etapa 3. (R)-terţ-Butil 3-(3-dimetilen-1-((2-(trimetilsilil)etoxi)metil)-3,4-dihidro-1,5,6,8-tetraazaacenaftilen-5(1H)-il)piperidin-1-carboxilat. Într-un balon ce conţine (R)-terţ-butil 3-(alil(5-bromo-7-((2-(trimetilsilil)etoxi)metil)-7H-pirolo[2,3-d]pirimidin-4-il)amino)piperidin-1-carboxilat (400 mg, 0.71 mmol) s-a adăugat DMF (5 mL), KOAc (173 mg, 1.76 mmol) şi Pd(PPh3)4 (83.7 mg, 0.07 mmol). Balonul a fost încălzit la 85 °C pentru 5 ore şi apoi răcit la t.a. Amestecul de reacţie a fost diluat cu apă (10 mL) şi amestecul apos extras cu etil acetat. Extractele organice au fost combinate, spălate cu soluţie de sare de bucătărie, uscate (Na2SO4) şi solventul a fost înlăturat, obţinându-se produsul crud, care după cromatografie (silica gel, EtOAc/Hep, 0 la 25%) a oferit două fracţii importante, F1: (R)-terţ-butil 3-(3-dimetilen-3,4-dihidro-1,5,6,8-tetraazaacenaftilen-5(1H)-il)piperidin-1-carboxilat şi F2: (R)-terţ-butil 3-(3-metil-1,5,6,8-tetraazaacenaftilen-5(1H)-il)piperidin-1-carboxilat. F1: LC/MS (M+H) 486.3. F2: LC/MS (M+H) 486.3.
Etapa 4. (3R)-terţ-Butil 3-(3-metil-1-((2-(trimetilsilil)etoxi)metil)-3,4-dihidro-1,5,6,8-tetraazaacenaftilen-5(1H)-il)piperidin-1-carboxilat. Într-o sticlă Parr ce conţine (R)-terţ-butil 3-(3-dimetilen-3,4-dihidro-1,5,6,8-tetraazaacenaftilen-5(1H)-il)piperidin-1-carboxilat (420 mg, 0.86 mmol) s-a adăugat etanol (10 mL) şi 10% Pd/C (104.8 mg). Reacţia a fost agitată la t.a. la 40 psi H2 pentru 3 ore şi apoi filtrată printr-un filtru de Celite®. Filtrul a fost spălat cu metanol şi solventul a fost înlăturat, obţinându-se (3R)-terţ-butil 3-(3-metil-3,4-dihidro-1,5,6,8-tetraazaacenaftilen-5(1H)-il)piper-idin-1-carboxilat (422 mg, 100%), care a fost folosit fără purificare ulterioară. LC/MS (M+H) 488.5.
Etapa 5. 3-Metil-5-((R)-piperidin-3-il)-1,3,4,5-tetrahidro-1,5,6,8-tetraazaacenaftilen. Într-un balon ce conţine (3R)-terţ-butil 3-(3-metil-1-((2-(trimetilsilil)etoxi)metil)-3,4-dihidro-1,5,6,8-tetraaza-acenaftilen-5(1H)-il)piperidin-1-carboxilat (422 mg, 0.86 mmol) s-a adăugat DCM (10 mL) şi TFA (5 mL). Amestecul de reacţie a fost agitat la t.a. pentru 3 ore şi apoi concentrat în vacuum. Reziduul a fost dizolvat în metanol şi apoi NH4OH (10 mL) s-a adăugat. Amestecul a fost agitat pentru 3 ore la t.a. şi solventul înlăturat în vacuum şi reziduul purificat prin cromatografie (silica gel, MeOH/DCM, 0 la 10%), obţinându-se 3-metil-5-((R)-piperidin-3-il)-1,3,4,5-tetrahidro-1,5,6,8-tetraazaacenaftilen (300 mg, 135% contaminantul sării). LC/MS (M+H) 258.3.
Etapa 6. 2-Metil-1-((3R)-3-(3-metil-3,4-dihidro-1,5,6,8-tetraazaacenaftilen-5(1H)-il)piperidin-1-il)prop-2-en-1-ona. Într-un balon ce conţine 3-metil-5-((R)-piperidin-3-il)-1,3,4,5-tetrahidro-1,5,6,8-tetraazaacenaftilen (75 mg, 0.29 mmol) s-a adăugat THF (5 mL) şi TEA (0.1 mL, 0.58 mmol). Amestecul a fost răcit la 0 °C şi apoi clorură de metacriloil (30.4 mg, 0.29 mmol) s-a adăugat. După agitare la t.a. pentru 5 ore, reacţia a fost diluată cu etil acetat/apă. Straturile au fost separate şi stratul organic colectat, uscat (Na2SO4) şi solventul a fost înlăturat, obţinându-se materialul crud, care după cromatografie (silica gel, MeOH/DCM, 0 la 15%) a oferit 2-metil-1-((3R)-3-(3-metil-3,4-dihidro-1,5,6,8-tetraazaacenaftilen-5(1H)-il)piperidin-1-il)prop-2-en-1-ona (5.0 mg, 5%). LC/MS (M+H)= 326.4. 1H RMN (400 MHz, CDCl3) δ 1.11 - 1.34 (m, 3 H)1.54 - 2.11 (m, 8 H)2.82 - 3.28 (m, 3 H)3.41 - 3.65 (m, 1 H) 3.88 - 4.25 (m, 1 H) 4.54 (s.l., 2 H)4.94 - 5.19 (m, 2 H)6.66 (s, 1 H) 8.33 (s.l., 1 H) 9.47 (s.l., 1 H).
Exemplul 154: (2E)-1-[(3R)-3-(3-metil-3,4-dihidro-1,5,6,8-tetraazaacenaftilen-5(1H)-il)piper-idin-1-il]but-2-en-1-ona. Preparată aşa cum este descris în Exemplul 153, cu excepţia utilizării pentru Etapa 6 în care clorura de trans-crotonil a fost folosită în loc de clorură de metacriloil. LC/MS (M+H) 326.4.
Exemplul 155: 1-[(3R)-3-(3-Metil-3,4-dihidro-1,5,6,8-tetraazaacenaftilen-5(1H)-il)piperidin-1-il]prop-2-en-1-ona. Preparat aşa cum este descris în Exemplul 153, cu excepţia utilizării pentru Etapa 6 în care clorură de acrilolil a fost folosită în loc de clorura de metacriloil. LC/MS (M+H)312.2.
Exemplul 156: 4-{[(3R)-1-Acriloilpiperidin-3-il]amino}-1H-pirolo[2,3-b]piridin-5-carbonitril.
Etapa 1. (R)-4-((1-Benzilpiperidin-3-il)amino)-1H-pirolo[2,3-b]piridin-5-carbonitril. Într-un tub cu microunde s-a adăugat 4-cloro-1H-pirolo[2,3-b]piridin-5-carbonitril (172 mg, 0.97 mmol), (R)-1-benzil-piperidin-3-amina (553 mg, 2.91 mmol) şi NMP (0.5 mL). Amestecul a fost încălzit la 130 °C pentru 2 ore şi apoi răcit la t.a. Amestecul a fost diluat cu apă/etil acetat şi straturile au fost separate. Extractul organic a fost spălat cu apă, uscat (Na2SO4) şi solventul a fost înlăturat, obţinându-se produsul crud, care după cromatografie (silica gel, EtOAc/Hep, 0 la 100%) a oferit (R)-4-((1-benzilpiperidin-3-il)amino)-1H-pirolo[2,3-b]piridin-5-carbonitril (249 mg, 77%). LC/MS (M+H)332.3. 1H RMN (400 MHz, DMSO-d6) δ 1.39 - 1.80 (m, 5 H)2.38 (s.l., 2H) 2.56 - 2.73 (m, 1 H) 3.50 (s, 2 H)4.23 (s.l., 1 H) 6.44 (d, J=8.59 Hz, 1 H) 6.55 (dd, J=3.71, 1.95 Hz, 1 H) 7.10 - 7.40 (m, 6 H)8.04 (s, 1 H) 11.77 (s.l., 1 H).
Etapa 2. (R)-4-(Piperidin-3-ilamino)-1H-pirolo[2,3-b]piridin-5-carbonitril. Într-un balon ce conţine (R)-4-((1-benzilpiperidin-3-il)amino)-1H-pirolo[2,3-b]piridin-5-carbonitril (155 mg, 0.47 mmol) s-a adăugat etanol (3 mL), formiat de amoniu (296 mg, 4.68 mmol) şi Pd(OH)2 (32.3 mg, 0.02 mmol). Amestecul a fost încălzit la 100 °C pentru 2 ore şi apoi răcit la t.a. Amestecul a fost filtrat prin Celite® şi solventul a fost înlăturat, obţinându-se produsul crud, care după cromatografie (silica gel, MeOH/DCM 0 la 40%) a oferit (R)-4-(piperidin-3-ilamino)-1H-pirolo[2,3-b]piridin-5-carbonitril (71 mg, 63%). LC/MS (M+H) 242.3.
Etapa 3. 4-{[(3R)-1-Acriloilpiperidin-3-il]amino}-1H-pirolo[2,3-b]piridin-5-carbonitril. Într-un balon ce conţine (R)-4-(piperidin-3-ilamino)-1H-pirolo[2,3-b]piridin-5-carbonitril (25 mg, 0.1 mmol) s-a adăugat THF (1 mL) şi TEA (30 µL, 0.2 mmol). Amestecul a fost răcit la 0 °C şi apoi clorură de acrilolil (7.5 µL, 0.10 mmol) s-a adăugat şi reacţia a fost agitată pentru 1 oră. Amestecul a fost diluat cu apă/etil acetat şi straturile au fost separate. Extractul organic a fost spălat cu apă, soluţie de sare de bucătărie şi uscat (Na2SO4). Solventul a fost înlăturat în vacuum, obţinându-se produsul crud, care după cromatografie (silica gel, MeOH/DCM, 0 la 15%) a oferit 4-{[(3R)-1-acriloilpiperidin-3-il]amino}-1H-pirolo[2,3-b]piridin-5-carbo-nitril (17 mg, 55%). LC/MS (M+H)296.2. 1H RMN (400 MHz, DMSO-d6) δ 1.47 (s.l., 1 H) 1.61-1.79 (m, 2 H)1.92 - 2.14 (m, 1 H) 2.64 - 3.21 (m, 2 H)3.76-4.26 (m, 2 H)4.43 (d, J=11.13 Hz, 1 H) 5.45-5.70 (m, 1 H) 5.92 - 6.19 (m, 1 H) 6.44 - 6.89 (m, 3 H)7.23 (s.l., 1 H) 7.90 - 8.10 (m, 1 H) 11.81 (s.l., 1 H).
Exemplul 157: 3-[4-({(3R)-1-[(2E)-4-(Dimetilamino)but-2-enoil]piperidin-3-il}amino)-7H-pirolo[2,3-d]pirimidin-5-il]propannitril.
Etapa 1. (R)-terţ-Butil 3-((5-(2-cianoetil)-7H-pirolo[2,3-d]pirimidin-4-il)amino)piperidin-1-carboxilat.
Într-un balon ce conţine (R)-terţ-butil 3-((5-(2-hidroxietil)-7H-pirolo[2,3-d]pirimidin-4-il)amino)piperidin-1-carboxilat (400 mg, 1.11 mmol) în DCM (6.0 mL) la 0 °C s-a adăugat CH3SO2Cl (0.10 mL, 1.33 mmol) şi DIPEA (0.6 mL, 3.32 mmol). Amestecul a fost agitat la 0 °C pentru 30 min şi apoi turnat în apă/DCM. Straturile au fost separate şi extractele organice au fost colectate şi uscate (Na2SO4). Solventul a fost înlăturat, obţinându-se (R)-terţ-butil 3-((5-(2-((metilsulfonil)oxi)etil)-7H-pirolo[2,3-d]pirimidin-4-il)amino)piperidin-1-carboxilat (540 mg) crud, care a fost folosit în etapa următoare fără purificare. La produsul crud (R)-terţ-butil 3-((5-(2-((metilsulfonil)oxi)etil)-7H-pirolo[2,3-d]pirimidin-4-il)amino)piperidin-1-carboxilat (540 mg, 1.23 mmol) s-a adăugat DMF (5 mL) şi NaCN (303 mg, 6.1 mmol). Reacţia a fost agitată la 50 °C pentru 30 minute şi apoi turnată în apă/etil acetat. Straturile au fost separate şi extractul organic colectat şi uscat (Na2SO4). Solventul a fost înlăturat, obţinându-se produsul crud, care după cromatografie (silica gel, MeOH/DCM 0 la 5%) a oferit (R)-terţ-butil 3-((5-(2-cianoetil)-7H-pirolo[2,3-d]pirimidin-4-il)amino)piperidin-1-carboxilat (302 mg, 66%). LC/MS (M+H) 371.4.
Etapa 2. (R)-3-(4-(Piperidin-3-ilamino)-7H-pirolo[2,3-d]pirimidin-5-il)propannitril. Într-un balon ce conţine (R)-terţ-butil 3-((5-(2-cianoetil)-7H-pirolo[2,3-d]pirimidin-4-il)amino)piperidin-1-carboxilat (302 mg, 0.82 mmol) s-a adăugat DCM (2 mL) şi TFA (0.32 mL). Amestecul a fost agitat la t.a. pentru 4 ore şi solventul a fost înlăturat, obţinându-se crud (R)-3-(4-(piperidin-3-ilamino)-7H-pirolo[2,3-d]pirimidin-5-il)propan-nitril, care a fost folosit fără purificare ulterioară. LC/MS (M+H) 271.3.
Etapa 3. 3-[4-({(3R)-1-[(2E)-4-(Dimetilamino)but-2-enoil]piperidin-3-il}amino)-7H-pirolo[2,3-d]pirimidin-5-il]propannitril. Într-un balon ce conţine (R)-3-(4-(piperidin-3-ilamino)-7H-pirolo[2,3-d]pirimidin-5-il)propannitril (100 mg, 0.37 mmol) s-a adăugat DCM (2 mL), EDCI (78 mg, 0.41 mmol), acid (E)-4-(dimetilamino)but-2-enoic (61 mg, 0.37 mmol), DIPEA (0.6 mL, 3.7 mmol) şi DMAP (2.2 mg, 0.018 mmol). Amestecul a fost agitat peste noapte la t.a. Reacţia a fost diluată cu NaHCO3 saturat şi DCM. Straturile au fost separate şi extractul organic a fost colectat şi uscat (Na2SO4). Solventul a fost înlăturat, obţinându-se 3-[4-({(3R)-1-[(2E)-4-(dimetilamino)but-2-enoil]piperidin-3-il}amino)-7H-pirolo[2,3-d]pirimidin-5-il]propannitril crud, care a fost purificat prin RP-HPLC, obţinându-se material pur (32.8 mg). LC/MS (M+H) 382.1.
Exemplul 158: 3-[4-({(3R)-1-[(2E)-4-Hidroxibut-2-enoil]piperidin-3-il}amino)-7H-pirolo[2,3-d]pirimidin-5-il]propannitril. Preparat aşa cum este descris în Exemplul 157, cu excepţia utilizării în Etapa 3 a acidului (E)-4-hidroxibut-2-enoic. LC/MS (M+H) 355.3.
Exemplul 159: (2E)-1-[(3R)-3-{[5-(2-Hidroxi-2-metilpropil)-7H-pirolo[2,3-d]pirimidin-4-il]amino}piperidin-1-il]but-2-en-1-ona. Preparat aşa cum este descris în Exemplul 53, cu excepţia utilizării clorură de(E)-but-2-enoil în loc de clorură de acrilolil în etapa finală.
Exemplul 160: rac-(2E)-1-[(3S,4R)-4-Hidroxi-3-(7H-pirolo[2,3-d]pirimidin-4-ilamino)piperidin-1-il]but-2-en-1-ona. Preparat aşa cum este descris în Exemplul 64, cu excepţia utilizării în ultima etapă a clorurii de (E)-but-2-enoil în loc de clorură de acrilolil. LC/MS (M+H)302.1.
Exemplul 161: 1-[(2R,5R)-2-(Hidroximetil)-5-(7H-pirolo[2,3-d]pirimidin-4-ilamino)piperidin-1-il]prop-2-en-1-ona. Pentru prepararea, vezi Exemplul 7.
Exemplul 162: 1-{(3R,5S)-3-[(5-Cloro-7H-pirolo[2,3-d]pirimidin-4-il)amino]-5-hidroxipiperidin-1-il}prop-2-en-1-ona.
Etapa 1. (3S,5R)-terţ-Butil 3-((terţ-butildimetilsilil)oxi)-5-((5-cloro-7H-pirolo[2,3-d]pirimidin-4-il)amino)piperidin-1-carboxilat. Un amestec de (3R,5S)-terţ-butil 3-amino-5-((terţ-butildimetilsilil)-oxi)piperidin-1-carboxilat (200 mg, 0.61 mmol), 4,5-dicloro-7H-pirolo[2,3-d]pirimidină (136 mg, 0.73 mmol) şi DIPEA (156 mg, 1.21 mmol) în n-BuOH (5 mL) a fost încălzit la 80oC pentru 20 ore. CL-SM a arătat aproximativ 60% 4,5-dicloro-7H-pirolo[2,3-d]pirimidin a rămas. 200 mg de (3R,5S)-terţ-butil 3-amino-5-((terţ-butildimetilsilil)oxi)piperidin-1-carboxilat s-a adăugat, şi amestecul de reacţie a fost încălzit la 90 oC pentru 20 ore. Amestecul de reacţie a fost evaporat până la uscat, obţinându-se materialul crud, care după cromatografie (silica gel, DCM/MeOH, 100:0~90:10) a oferit (3S,5R)-terţ-butil 3-((terţ-butildimetilsilil)oxi)-5-((5-cloro-7H-pirolo[2,3-d]pirimidin-4-il)amino)piperidin-1-carboxilat (290 mg, 83%) ca un solid galben. LC/MS (M+H)482.1.
Etapa 2. N-((3R,5S)-5-((terţ-Butildimetilsilil)oxi)piperidin-3-il)-5-cloro-7H-pirolo[2,3-d]pirimidin-4-amina. La o soluţie de (3S,5R)-terţ-butil 3-((terţ-butildimetilsilil)oxi)-5-((5-cloro-7H-pirolo[2,3-d]pirimidin-4-il)amino)piperidin-1-carboxilat (290 mg, 0.60 mmol) în CH2Cl2 (10 mL) agitată la 0oC s-a adăugat TFA (3 mL). După, amestecul format a fost agitat la temperatura camerei pentru 2 ore, CSS (DCM/MeOH, 10:1) a arătat că materialul iniţial s-a consumat complet. Amestecul de reacţie a fost evaporat până la uscat şi apoi purificat prin cromatografie (silica gel, EtOAc/MeOH, 100:0~80:20), obţinându-se N-((3R,5S)-5-((terţ-butildimetilsilil)oxi)piperidin-3-il)-5-cloro-7H-pirolo[2,3-d]pirimidin-4-amina (120 mg, 52.4%) ca un solid galben.
Etapa 3. 1-((3S,5R)-3-((terţ-Butildimetilsilil)oxi)-5-((5-cloro-7H-pirolo[2,3-d]pirimidin-4-il)amino)piperidin-1-il)prop-2-en-1-ona. La o soluţie de N-((3R,5S)-5-((terţ-butildimetilsilil)oxi)piperidin-3-il)-5-cloro-7H-pirolo[2,3-d]pirimidin-4-amina (100 mg, 0.26 mmol) şi DIPEA (68 mg, 0.52 mmol) în THF-H2O (5 mL, v/v = 1: 1) agitate la 0 oC s-a adăugat clorură de acrilolil (28.5 mg, 0.31 mmol). După adiţie, amestecul format a fost agitat la temperatura camerei pentru 20 min. CSS (DCM/MeOH, 10:1) a arătat că materialul iniţial s-a consumat complet. Amestecul de reacţie a fost evaporat până la uscat şi materialul crud a fost folosit în etapa următoare fără fără purificare.
Etapa 4. 1-((3R,5S)-3-((5-Cloro-7H-pirolo[2,3-d]pirimidin-4-il)amino)-5-hidroxipiperidin-1-il)prop-2-en-1-ona. Într-un balon ce conţine 1-((3S,5R)-3-((terţ-butildimetilsilil)oxi)-5-((5-cloro-7H-pirolo[2,3-d]pirimidin-4-il)amino)piperidin-1-il)prop-2-en-1-ona crudă dizolvată în THF (5 mL) la 0 °C s-a adăugat TBAF (0.3 mL, 1 M în THF). După adiţie, amestecul format a fost agitat la temperatura camere pentru 18 ore. CL-SM a arătat că materialul iniţial s-a consumat complet. Amestecul de reacţie a fost evaporat până la uscat şi materialul crud a fost purificat prin RP-HPLC (modificator de bază), obţinându-se 1-((3R,5S)-3-((5-cloro-7H-pirolo[2,3-d]pirimidin-4-il)amino)-5-hidroxipiperidin-1-il)prop-2-en-1-ona (31 mg,) ca un solid alb. 1H NMR a arătat urme de TBAF, deci purificare ulterioară prin RP-HPLC (modificator TFA) a oferit 1-((3R,5S)-3-((5-cloro-7H-pirolo[2,3-d]pirimidin-4-il)amino)-5-hidroxipiperidin-1-il)prop-2-en-1-ona (13 mg, 16.7) ca un solid alb. 1H RMN (400 MHz, DMSO-d6) δ 11.82 (s.l., 1H), 8.20 (s.l., 1H), 8.13 (d, J=12.3 Hz, 1H), 7.36 (dd, J=7.9, 18.2 Hz, 1H), 7.23 (d, J=13.3 Hz, 1H), 6.79 (dd, J=10.7, 16.7 Hz, 1H), 6.35 (dd, J=10.4, 16.7 Hz, 1H), 6.01 - 5.83 (m, 1H), 5.61 (d, J=12.5 Hz, 1H), 5.51 - 5.29 (m, 1H), 4.45 (s.l., 1H), 4.39 - 4.27 (m, 1H), 4.04 - 3.74 (m, 3H), 3.51 (d, J=14.3 Hz, 1H), 3.11 (d, J=11.8 Hz, 1H), 2.08 - 1.97 (m, 1H), 1.83 (d, J=13.1 Hz, 1H).
Exemplul 163: 4-{[(3R,6S)-1-Acriloil-6-metilpiperidin-3-il]amino}-7H-pirolo[2,3-d]pirimidin-5-carbonitril. Preparat aşa cum este descris în Exemplul 18, cu excepţia utilizării 4-cloro-7H-pirolo[2,3-d]pirimidin-5-carbo-nitrilului în Etapa 1. LC/MS (M+H) 311.4. 1H RMN (400 MHz, CDCl3) δ 1.04-1.27 (m, 3 H)1.59-2.08 (m, 5 H)2.76 (s.l., 1 H) 4.04-4.24 (m, 1 H) 4.44-4.82 (m, 2 H)5.45 (d, J=7.02 Hz, 1 H) 5.56-5.70 (m, 1 H) 6.24 (dd, J=16.78, 1.95 Hz, 1 H) 6.60 (dd, J=16.59, 10.73 Hz, 1 H) 7.19 (s, 1 H) 7.60 (s, 1 H) 8.36 (s, 1 H).
Exemplul 164: 4-{[(3R,6S)-1-Acriloil-6-metilpiperidin-3-il]amino}-7H-pirolo[2,3-d]pirimidin-5-carboxamida. Preparat aşa cum este descris în Exemplul 18, cu excepţia utilizării 4-cloro-7H-pirolo[2,3-d]pirimidin-5-carbonitrilului în Etapa 1. Amida este un produs secundar al înlărurării Z-izomerului cu HBr/AcOH. LC/MS (M+H) 328.4. 1H RMN (400 MHz, CD3OD) δ 1.02 - 1.29 (m, 3 H) 1.54 - 2.06 (m, 5 H) 2.51 - 2.73 (m, 1 H) 2.91 (s.l., 1 H) 3.96 (s.l., 2 H)5.66 (d, J=1.56 Hz, 1 H) 5.96 - 6.20 (m, 1 H) 6.72 (dd, J=16.78, 10.54 Hz, 1 H) 8.06 (s, 1 H) 9.65 (d, J=7.02 Hz, 1 H).
Exemplul 165: 4-{[(3R,6S)-1-Acriloil-6-metilpiperidin-3-il]amino}-1H-pirolo[2,3-b]piridin-3-carbonitril. Preparat aşa cum este descris în Exemplul 2, cu excepţia utilizării (2S,5R)-terţ-butil 5-amino-2-metilpiperidin-1-carboxilatului în loc de (R)-terţ-butil 3-aminopipiperidin-1-carboxilat. LC/MS (M+H) 310.3. 1H RMN (400 MHz, CDCl3) δ 1.15 - 1.36 (m, 3 H)1.60 - 1.86 (m, 3 H)1.98 - 2.12 (m, 1 H) 2.54 - 2.78 (m, 1 H) 3.42 - 3.52 (m, 2 H)5.12- 5.29 (m, 1 H) 5.59-5.63 (m, 1 H) 5.64 - 5.73 (m, 1 H) 6.19 - 6.31 (m, 1 H) 6.44 (s.l. 1 H) 6.45 - 6.62 (m, 1 H) 7.24 (s.l., 1 H) 7.52 - 7.69 (m, 1 H) 7.96 - 8.10 (m, 1 H).
Exemplul 166: 1-[1-Metil-7-(7H-pirolo[2,3-d]pirimidin-4-ilamino)-1,4,6,7-tetrahidro-5H-imidazo[4,5-c]piridin-5-il]prop-2-en-1-ona.
Etapa 1. 3-Bromo-N-metil-5-nitropiridin-4-amina. La o soluţie de 3-bromo-4-cloro-5-nitropiridină (10 g, 42 mmol) în THF (100 mL) s-a adăugat lent 30% MeNH2/H2O (20 mL, 210 mmol) la temperatura camerei. După adiţie, amestecul de reacţie a fost agitat la temperatura camerei pentru 3 ore. CSS (Eter de petrol/EtOAc, 4:1) a arătat că materialul iniţial s-a consumat complet. Amestecul de reacţie a fost împărţit între EtOAc (300 mL) şi apă (200 mL) şi stratul organic a fost uscat pe Na2SO4 şi concentrat până la uscat, obţinându-se 3-bromo-N-metil-5-nitropiridin-4-amina (8 g, 80%) ca un solid galben, care a fost folosită direct în etapa următoare fără purificare ulterioară. 1H RMN (400 MHz, CDCl3) δ 3.22 (d, J=5.52 Hz, 3 H)7.15 (s.l., 1 H) 8.47 (s, 1 H) 8.90 (s, 1 H).
Etapa 2. 5-Bromo-N4-metilpiridine-3,4-diamina. La o soluţie de 3-bromo-N-metil-5-nitropiridin-4-amina crudă (8 g, 34.56 mmol) în AcOH (200ml) s-a adăugat Fe (11.6 g, 207.34 mmol) la temperatura camerei. Amestecul format a fost încălzit la 80 °C pentru 3 ore. CSS (EtOAc) a arătat că materialul iniţial s-a consumat complet. Amestecul de reacţie a fost filtrat şi filtratul a fost concentrat până la uscat şi apoi purificat prin cromatografie (silica gel, MeOH/DCM, 0% la 10%), obţinându-se 8 g de 5-bromo-N4-metil-piridin-3,4-diamina (randament 100%).
Etapa 3. 7-Bromo-1-metil-1H-imidazo[4,5-c]piridină. La soluţia agitată de 5-bromo-N4-metilpiridin-3,4-diamină (8 g, 40 mmol) în trimetil orto-formiat (200 mL) s-a adăugat TsOH·H2O (344 mg, 1.8 mmol). Reacţia a fost apoi agitată la 80 °C pentru 4 ore. CSS (EtOAc) a arătat că materialul iniţial s-a consumat complet. Amestecul de reacţie a fost concentrat până la uscat şi apoi purificat prin cromatografie silica gel, MeOH/EtOAc, 0% la 10%), obţinându-se 6.5 g de 7-bromo-1-metil-1H-imidazo[4,5-c]piridina (randament 77%). 1H RMN (400 MHz, DMSO-d6) δ 4.09 (s, 3 H)8.43 (d, J=6.27 Hz, 2 H)8.92 (s, 1 H).
Etapa 4. N-(Difenildimetilen)-1-metil-1H-imidazo[4,5-c]piridin-7-amina. La soluţia agitată de 7-bromo-1-metil-1H-imidazo[4,5-c]piridină (5.5 g, 26.2 mmol) şi NHCPh2 (7.07 g, 39.3 mmol) în toluen anhidru (200 mL) s-a adăugat BINAP (1.7 g, 2.62 mmol) şi Cs2CO3 (34 g, 104.8 mmol). După adiţie, reacţia a fost degazată la presiune redusă şi barbotată cu N2 câteva ori. Apoi Pd(OAc)2 (588 mg, 2.62 mmol) s-a adăugat în amestecul de reacţie sub N2. Suspensia a fost degazată la presiune redusă şi barbotată cu N2 câteva ori. Amestecul de reacţie a fost agitat la 130 oC pentru 12 ore. CLSM a arătat că materialul iniţial s-a consumat complet. Amestecul de reacţie a fost filtrat şi filtratul a fost concentrat până la uscat şi apoi purificat prin cromatografie (silica gel, MeOH/EtOAc, 0% la 10%), obţinându-se N-(difenildimetilen)-1-metil-1H-imidazo[4,5-c]piridin-7-amina (6.2 g, 76%) ca un solid galben. LC/MS (M+H) 312.9.
Etapa 5. 1-Metil-1H-imidazo[4,5-c]piridin-7-amina. La soluţia agitată de N-(difenildimetilen)-1-metil-1H-imidazo[4,5-c]piridin-7-amină (6.2 g, 20 mmol) în MeOH (150 mL) s-a adăugat NaOAc (4.24 g, 52 mmol) şi NH2OH·HCl (2.78 g, 40 mmol). Apoi amestecul a fost agitat la 80 °C pentru 12 ore, CSS (DCM/ MeOH, 10:1) a arătat că materialul iniţial s-a consumat complet. Amestecul de reacţie a fost filtrat şi filtratul a fost concentrat până la uscat şi apoi purificat prin cromatografie (silica gel, MeOH/DCM, 0% la 30%), obţinându-se 1-metil-1H-imidazo[4,5-c]piridin-7-amina (5 g, 100% incluzând careva sare anorganică) ca un solid alb.
Etapa 6. N-(1-Metil-1H-imidazo[4,5-c]piridin-7-il)acetamidă. O soluţie de 1-metil-1H-imidazo[4,5-c]piridin-7-amină (3.3 g, 22.3 mmol) în anhidridă acetică (20 mL) a fost agitat la 60 °C pentru 4ore. CSS (DCM/ MeOH, 10:1) a arătat că materialul iniţial s-a consumat complet. Amestecul de reacţie a fost diluat cu carbonat de sodiu saturat (20 mL). Soluţia a fost concentrată până la uscat şi produsul crud a fost purificat prin cromatografie (silica gel, MeOH/DCM, 0% la 30%), obţinându-se N-(1-metil-1H-imidazo[4,5-c]piridin-7-il)acetamida (2 g, 47% pentru 2 etape) ca un ulei galben.
Etapa 7. 7-Acetamido-5-benzil-1-metil-1H-imidazo[4,5-c]piridin-5-ium. La soluţia agitată de N-(1-metil-1H-imidazo[4,5-c]piridin-7-il)acetamidă (2 g, 10.5 mmol) în toluen (20 mL) s-a adăugat BnBr (1.8 g, 10.5 mmol). După ce amestecul a fost agitat la 110 °C pentru 12 ore, CSS (DCM/ MeOH, 10:1) a arătat că materialul iniţial s-a consumat complet. Amestecul de reacţie a fost filtrate, obţinându-se 7-acetamido-5-benzil-1-metil-1H-imidazo[4,5-c]piridin-5-ium (2.6 g, 88%) ca un solid alb. 1H RMN (400 MHz, DMSO-d6) δ 3.91 - 4.18 (m, 3 H)5.84 (s, 2 H)7.32 - 7.65 (m, 5 H)8.69 - 9.01 (m, 2 H)9.77 (s, 1 H).
Etapa 8. N-(5-Benzil-1-metil-4,5,6,7-tetrahidro-1H-imidazo[4,5-c]piridin-7-il)acetamida. La soluţia agitată de 7-acetamido-5-benzil-1-metil-1H-imidazo[4,5-c]piridin-5-ium (500 mg, 1.8 mmol) în MeOH (10 mL) s-a adăugat NaBH4 (140 mg, 3.6 mmol) în porţii la -10 °C. După care amestecul a fost agitat la aceeaşi temperatură pentru 30 minute. CSS (DCM/ MeOH, 10:1) a arătat că materialul iniţial s-a consumat complet. Amestecul de reacţie a fost concentrat până la uscat şi produsul crud a fost purificat prin cromatografie (silica gel, MeOH/DCM, 0% la 10%), obţinându-se N-(5-benzil-1-metil-4,5,6,7-tetrahidro-1H-imidazo[4,5-c]piridin-7-il)acetamida (180 mg, 36%) ca un ulei galben.
Etapa 9. 5-Benzil-1-metil-4,5,6,7-tetrahidro-1H-imidazo[4,5-c]piridin-7-amina. O soluţie de N-(5-benzil-1-metil-4,5,6,7-tetrahidro-1H-imidazo[4,5-c]piridin-7-il)acetamidă (100 mg, 0.36 mmol) în 6M soluţie de HCl (5 mL) a fost agitată la 70 °C pentru 12 ore. CSS (DCM/ MeOH, 10:1) a arătat că materialul iniţial s-a consumat complet. Amestecul de reacţie a fost azeotropat cu EtOH trei ori, obţinându-se compusul 5-benzil-1-metil-4,5,6,7-tetrahidro-1H-imidazo[4,5-c]piridin-7-amina (100 mg, 95%) ca un solid galben. 1H RMN (400 MHz, CHCl3) δ 1.86 (s.l., 2 H)2.62 - 2.76 (m, 1 H) 3.23 - 3.33 (m, 1 H) 3.62 - 3.73 (m, 2 H)3.67 - 3.72 (m, 1 H) 3.83 (s, 1 H) 3.74 - 3.81 (m, 1 H) 3.84 - 3.93 (m, 1 H) 7.17 - 7.55 (m, 5 H).
Etapa 10. 5-Benzil-N-(2-cloro-7H-pirolo[2,3-d]pirimidin-4-il)-1-metil-4,5,6,7-tetrahidro-1H-imidazo[4,5-c]piridin-7-amina. Un amestec de 5-benzil-1-metil-4,5,6,7-tetrahidro-1H-imidazo[4,5-c]piridin-7-amină (300 mg, 1.08 mmol), DIPEA (697 mg, 5.4 mmol) şi 2,4-dicloro-7H-pirolo[2,3-d]pirimidină (244 mg, 1.3 mmol) în n-BuOH (10 mL) a fost încălzit la 135 °C peste noapte. CL-SM a arătat că reacţia a fost completă. Amestecul de reacţie a fost răcit la temperatura camerei şi evaporat până la uscat. Reziduul a fost diluat cu EtOAc (30 mL) şi spălat cu apă (20 mL). Stratul apos a fost extras cu EtOAc (30mL). Straturile organice combinate au fost spălate cu apă şi soluţie de sare de bucătărie, uscate pe Na2SO4 şi concentrate, obţinându-se produsul crud, care a fost purificat prin cromatografie (silica gel, EtOAc/eter de petrol, 10% la 80%), obţinându-se 5-benzil-N-(2-cloro-7H-pirolo[2,3-d]pirimidin-4-il)-1-metil-4,5,6,7-tetrahidro-1H-imidazo[4,5-c]piridin-7-amina (250 mg, 60 %) ca un solid galben. LC/MS (M+H) 393.9.
Etapa 11. 1-Metil-N-(7H-pirolo[2,3-d]pirimidin-4-il)-4,5,6,7-tetrahidro-1H-imidazo[4,5-c]piridin-7-amina. Într-o sticlă de hidrogenare Parr, 10% de Pd/C uscat (10 mg) s-a adăugat în atmosferă de Ar. Apoi o soluţie de 5-benzil-N-(2-cloro-7H-pirolo[2,3-d]pirimidin-4-il)-1-metil-4,5,6,7-tetrahidro-1H-imidazo[4,5-c]piridin-7-amina (100 mg, 0.25 mmol) în MeOH (10 mL) s-a adăugat şi amestecul format a fost hidrogenat sub 50 psi de H2 la 30 oC pentru 72 ore. Soluţia reactantă a fost filtrată printr-un filtru de Celite® şi rămăşiţa a fost spălată cu MeOH pentru trei ori. Filtratul combinat a fost concentrate, obţinându-se 1-metil-N-(7H-pirolo[2,3-d]pirimidin-4-il)-4,5,6,7-tetrahidro-1H-imidazo[4,5-c]piridin-7-amina (60 mg, 89.5%) ca un ulei galben, care a fost folosită pentru etapa următoare direct fără prelucrare suplimentară.
Etapa 12. 1-(7-((7H-Pirolo[2,3-d]pirimidin-4-il)amino)-1-metil-6,7-dihidro-1H-imidazo[4,5-c]piridin-5(4H)-il)prop-2-en-1-ona. La soluţia agitată de 1-metil-N-(7H-pirolo[2,3-d]pirimidin-4-il)-4,5,6,7-tetrahidro-1H-imidazo[4,5-c]piridin-7-amină (60 mg, 0.22 mmol) în THF (2 mL) şi apă (2 mL) la 0 °C s-a adăugată DIPEA (86 mg, 0.67 mmol) şi clorură de acrilolil (24 mg, 0.27 mmol). După care amestecul format a fost agitat la 0 °C pentru 2 ore, CLSM a arătat că materialul iniţial s-a consumat complet. Amestecul de reacţie a fost diluat cu H2O (20 mL) şi extras cu EtOAc (30 mL×2). Extractele organice combinate au fost spălate cu soluţie de sare de bucătărie, uscate pe Na2SO4 şi concentrate, obţinându-se produsul crud, care a fost în continuare purificat prin HPLC, obţinându-se 1-(7-((7H-pirolo[2,3-d]pirimidin-4-il)amino)-1-metil-6,7-dihidro-1H-imidazo[4,5-c]piridin-5(4H)-il)prop-2-en-1-ona (1.5 mg, 2.5 %) ca un solid alb. LC/MS (M+H) 324.2. 1H RMN (400 MHz, DMSO-d6) δ 2.02 - 2.14 (m, 1 H) 2.26 - 2.38 (m, 1 H) 2.61 - 2.73 (m, 1 H) 3.44 - 3.52 (m, 3 H)3.59 (dd, J=14.43, 2.64 Hz, 1 H) 3.91 - 4.21 (m, 2 H)4.36 - 4.52 (m, 1 H) 5.04 - 5.63 (m, 1 H) 5.88 - 6.39 (m, 1 H) 6.52 - 6.64 (m, 1 H) 6.99 - 7.10 (m, 1 H) 7.59 - 7.85 (m, 1 H) 8.17 - 8.27 (m, 1 H) 11.56 (s.l., 1 H).
Exemplele 167-196
Şabloanele de pornire A (2-bromo-N-izopropil-5-((2-(trimetilsilil)etoxi)metil)-5H-pirolo[2,3-b]pirazin-7-carboxamida şi 2-bromo-5-((2-(trimetilsilil)etoxi)metil)-5H-pirolo[2,3-b]pirazin) au fost preparate precum este descris în WO2010/063634 şi Journal de Medicinal Chemistry, 56(4), 1677-1692 (2013).
Exemplele 165-196 au fost preparate în corespundere cu procedura sintetică mai jos.
Etapa 1: (a) Precursor 330 (CONHiPr). O soluţie de 2-bromo-N-izopropil-5-((2-(trimetilsilil)et-oxi)metil)-5H-pirolo[2,3-b]pirazin-7-carboxamida (330) de 0.1 M a fost pregătită în toluen. Aminele partener (150 µmol, 2.0 echiv.) au fost trecute în vasele de reacţie de 8 mL. Cs2CO3 (48.9 mg, 150 µmol, 2.0 echiv.) s-a adăugat în fiecare vas. 750 µl (75 µmol, 1.0 echiv.) de soluţie de 2-bromo-N-izopropil-5-((2-(trimetilsilil)et-oxi)metil)-5H-pirolo[2,3-b]pirazin-7-carboxamidă s-a adăugat în fiecare vas, urmat de Pd2(dba)3 (6.9 mg, 7.5 µmol, 0.1 echiv.) şi apoi dppf (2.5 mg, 10 µmol, 0.13 echiv.) în atmosferă de N2. Fiolele au fost plafonate şi agitate la 100 oC pentru 16 ore. După, reacţiile au fost considerate complete de CL-SM, solvenţii au fost evaporaţi la presiune redusă. Produsul crud a fost spălat cu H2O (1 mL) şi extras cu EtOAc (1 mL x 3). Stratul organic a fost colectat şi concentrat pentru a obţine intermediarii etapei 1.
(b) Precursor 329 (H). O soluţie de 2-bromo-5-((2-(trimetilsilil)etoxi)metil)-5H-pirolo[2,3-b]pirazin (329) de 0.1 M a fost preparată în dioxan. Aminele partener (150 µmol, 2.0 echiv.) au fost trecute în vasele de reacţie de 8 mL. t-BuONa (14.4 mg, 150 µmol, 2.0 echiv.) s-a adăugat în fiecare vas, urmat de 750 µl (75 µmol, 1.0 echiv.) de soluţia de 2-bromo-5-((2-(trimetilsilil)etoxi)metil)-5H-pirolo[2,3-b]pirazină, Pd2(dba)3 (6.9 mg, 7.5 µmol, 0.1 echiv.) şi Rufos (4.2 mg, 9 µmol, 0.12 echiv.) în atmosferă de N2. Fiolele au fost plafonate şi agitate la 110 oC pentru 16 ore. După, reacţiile au fost considerate complete conform CL-SM, solvenţii au fost evaporaţi la presiune redusă. Produsul crud a fost spălat cu H2O (1 mL) şi extras cu EtOAc (1 mL x 3). Stratul organic a fost colectat şi concentrat pentru a obţine intermediarii etapei 1.
Etapa 2: Deprotecţia (De-Boc & De-SEM). Un mL de TFA/ DCM (v/v= 1/ 7) s-a adăugat în fiolele ce conţin intermediarii etapei 1. Fiolele au fost plafonate şi agitate la 30 oC pentru 4 ore. Solvenţii au fost evaporaţi la presiune redusă. Una şi două zecimi mL de NH3·H2O/ MeOH (v/v= 1/ 3) s-au adăugat în fiecare vas. Fiolele au fost plafonate şi agitate la 30 oC pentru 2 ore. După, reacţiile au fost considerate complete conform CL-SM, solvenţii au fost evaporaţi la presiune redusă pentru a obţine intermediarul etapei 2.
Etapa 3: Acilarea. Cinci sute µl de DMF anhidru au fost trecute în fiolele ce conţin intermediarul etapei 2. DIEA (29 mg, 225 µmol, 3.0 echiv.) s-a adăugat în fiecare vas, urmat de clorură de acrilolil (8.1 mg, 90 µmol, 1.2 echiv.) la temperaturi sub 0 oC. Fiolele au fost ţinute la 0 oC pentru 15 minute, şi apoi agitate la 30 oC pentru 2 ore. După, reacţiile au fost considerate complete de CL-SM, solvenţii au fost evaporaţi la presiune redusă, şi reziduul a fost purificat prin HPLC prep., obţinându-se produsul final.
Exemplul MM MM (obs) Nume 167 257.3 258 N-[1-(5H-pirolo[2,3-b]pirazin-2-il)pirolidin-3-il]prop-2-enamida 168 356.43 257 2-[(1-acriloilpiperidin-4-il)amino]-N-(propan-2-il)-5H-pirolo[2,3-b]pirazin-7-carboxamida 169 370.46 371 2-{4-[acriloil(metil)amino]piperidin-1-il}-N-(propan-2-il)-5H-pirolo[2,3-b]pirazin-7-carboxamida 170 368.44 369 2-[(3aR,6aR)-1-acriloilhexahidropirolo[3,4-b]pirol-5(1H)-il]-N-(propan-2-il)-5H-pirolo[2,3-b]pirazin-7-carboxamida 171 342.4 343 2-{[(3S)-1-acriloilpirolidin-3-il]amino}-N-(propan-2-il)-5H-pirolo[2,3-b]pirazin-7-carboxamida 172 257.3 258 1-[4-(5H-pirolo[2,3-b]pirazin-2-il)piperazin-1-il]prop-2-en-1-ona 173 328.38 329 2-[3-(acriloilamino)azetidin-1-il]-N-(propan-2-il)-5H-pirolo[2,3-b]pirazin-7-carboxamida 174 342.4 343 2-(4-acriloilpiperazin-1-il)-N-(propan-2-il)-5H-pirolo[2,3-b]pirazin-7-carboxamida 175 269.31 270 1-[6-(5H-pirolo[2,3-b]pirazin-2-il)-2,6-diazaspiro[3.3]hept-2-il]prop-2-en-1-ona 176 271.32 272 1-[4-(5H-pirolo[2,3-b]pirazin-2-ilamino)piperidin-1-il]prop-2-en-1-ona 177 356.43 357 2-({[(2S)-1-acriloilpirolidin-2-il]metil}amino)-N-(propan-2-il)-5H-pirolo[2,3-b]pirazin-7-carboxamida 178 368.44 369 2-(5-acriloilhexahidropirolo[3,4-b]pirol-1(2H)-il)-N-(propan-2-il)-5H-pirolo[2,3-b]pirazin-7-carboxamida 179 358.4 359 2-[(1-acriloil-4-hidroxipirolidin-3-il)amino]-N-(propan-2-il)-5H-pirolo[2,3-b]pirazin-7-carboxamida 180 356.43 357 2-({[(2R)-1-acriloilpirolidin-2-il]metil}amino)-N-(propan-2-il)-5H-pirolo[2,3-b]pirazin-7-carboxamida 181 342.4 343 2-[(3R)-3-(acriloilamino)pirolidin-1-il]-N-(propan-2-il)-5H-pirolo[2,3-b]pirazin-7-carboxamida 182 370.46 371 2-{[cis-4-(acriloilamino)ciclohexil]amino}-N-(propan-2-il)-5H-pirolo[2,3-b]pirazin-7-carboxamida 183 368.44 369 2-{(1R,5S)-1-[(acriloilamino)metil]-3-azabiciclo[3.1.0]hex-3-il}-N-(propan-2-il)-5H-pirolo[2,3-b]pirazin-7-carboxamida 184 342.4 343 2-{[cis-3-(acriloilamino)ciclobutil]amino}-N-(propan-2-il)-5H-pirolo[2,3-b]pirazin-7-carboxamida 185 356.43 357 2-(4-acriloil-1,4-diazepan-1-il)-N-(propan-2-il)-5H-pirolo[2,3-b]pirazin-7-carboxamida 186 257.3 258 N-[(3S)-1-(5H-pirolo[2,3-b]pirazin-2-il)pirolidin-3-il]prop-2-enamida 187 342.4 343 2-{3-[acriloil(metil)amino]azetidin-1-il}-N-(propan-2-il)-5H-pirolo[2,3-b]pirazin-7-carboxamida 188 328.38 329 2-[(1-acriloilazetidin-3-il)amino]-N-(propan-2-il)-5H-pirolo[2,3-b]pirazin-7-carboxamida 189 354.41 355 2-{[(1R,5S,6s)-3-acriloil-3-azabiciclo[3.1.0]hex-6-il]amino}-N-(propan-2-il)-5H-pirolo[2,3-b]pirazin-7-carboxamida 190 356.43 357 2-{(3R)-3-[acriloil(metil)amino]pirolidin-1-il}-N-(propan-2-il)-5H-pirolo[2,3-b]pirazin-7-carboxamida 191 356.43 357 2-({[(3S)-1-acriloilpirolidin-3-il]metil}amino)-N-(propan-2-il)-5H-pirolo[2,3-b]pirazin-7-carboxamida 192 243.27 244 N-[1-(5H-pirolo[2,3-b]pirazin-2-il)azetidin-3-il]prop-2-enamida 193 370.46 371 2-{[(1-acriloilpiperidin-4-il)metil]amino}-N-(propan-2-il)-5H-pirolo[2,3-b]pirazin-7-carboxamida 194 342.4 343 2-[(3S)-3-(acriloilamino)pirolidin-1-il]-N-(propan-2-il)-5H-pirolo[2,3-b]pirazin-7-carboxamida 195 342.4 343 2-[3-(acriloilamino)pirolidin-1-il]-N-(propan-2-il)-5H-pirolo[2,3-b]pirazin-7-carboxamida 196 372.43 373 2-{[(3R,4R)-1-acriloil-3-hidroxipiperidin-4-il]amino}-N-(propan-2-il)-5H-pirolo[2,3-b]pirazin-7-carboxamida 197 283.34 284 N-{[(1R,5S)-3-(5H-pirolo[2,3-b]pirazin-2-il)-3-azabiciclo[3.1.0]hex-1-il]metil}prop-2-enamida 198 342.4 343 2-{[trans-3-(acriloilamino)ciclobutil]amino}-N-(propan-2-il)-5H-pirolo[2,3-b]pirazin-7-carboxamida
Exemplele 199-212 au fost preparate precum este descris în schema de mai jos.
Etapa 1: Cuplarea Suzuki. Acizi boronici/boronaţii (200 µmol, 2.0 echiv.) au fost trecuţi în vasele de reacţie de 8 mL, urmat de 600 µl de soluţie (100 µmol, 1.0 echiv.) de 2-bromo-7-iodo-5-((2-(trimetilsilil)etoxi)metil)-5H-pirolo[2,3-b]pirazină (0.167 M) în CH3CN, 200 µl de toluen, 400 µl (400 µmol, 4.0 echiv.) de soluţia NaHCO3 (1.0 M în H2O), şi apoi Pd(dppf)Cl2 (7.3 mg, 10 µmol, 0.1 echiv.) în atmosferă de N2. Fiolele au fost plafonate şi agitate la 65 oC pentru 4 ore. După, reacţiile au fost considerate complete conform CL-SM, solvenţii au fost evaporaţi la presiune redusă, şi reziduul a fost spălat cu H2O (1 mL) şi extras cu EtOAc (1 mL x 3). Straturile organice au fost concentrate la presiune redusă pentru a obţine intermediarii etapei 1.
Etapa 2: N-Deplasarea. O soluţie de t-BuONa (19.2 mg, 200 µmol, 2.0 echiv.) în vas ce conţine intermediarii din etapa 1, urmat de 800 µl (200 µmol, 2.0 echiv.) soluţie de terţ-butil 4-aminopipiperidin-1-carboxilat s (0.25 M în dioxan), Pd2(dba)3 (9.2 mg, 10 µmol, 0.1 echiv.), şi Rufos (5.6 mg, 12 µmol, 0.12 echiv.) în atmosferă de N2. Fiolele au fost plafonate şi agitate la 110 oC pentru 16 ore. După, reacţiile au fost considerate complete conform CL-SM, solvenţii au fost evaporaţi la presiune redusă, şi reziduul a fost spălat cu H2O (1 mL) şi extras cu EtOAc (1 mL x 3). Straturile organice au fost concentrate la presiune redusă pentru a obţine intermediarii etapei 2.
Etapa 3 & 4: Deprotecţie (De-Boc & De-SEM). Un mL de TFA/ DCM (1:7, v/v) s-a adăugat fiolele ce conţin intermediarii etapei 2. Fiolele au fost plafonate şi agitate la 30 oC pentru 16 ore. Solvenţii au fost evaporaţi la presiune redusă. Una şi două zecimi de mL de NH3·H2O/ MeOH (1:3, v/ v) soluţia s-au adăugat în fiecare vas. Fiolele au fost plafonate şi agitate la 30 oC pentru 2 ore. După, reacţiile au fost considerate complete conform CL-SM, solvenţii au fost evaporaţi la presiune redusă, obţinându-se intermediarii etapei 3/4.
Etapa 5: Acilarea. Opt sute (800) µl de DMF au fost trecute în fiolele ce conţin intermediarii etapei 3 şi 4, urmat de DIEA (38.7 mg, 300 µmol, 3.0 echiv.) şi clorură de acrilolil (18 mg, 200 µmol, 2.0 echiv.) la 0 oC. Fiolele au fost ţinute la 0 oC pentru 15 min, şi apoi agitată la 30 oC pentru 30 min. După, reacţiile au fost considerate complete de CL-SM, solvenţii au fost evaporaţi la presiune redusă. Reziduul a fost purificat prin HPLC prep., obţinându-se produsul final.
Ex MM MM (obs) Nume 199 362.44 362 1-(4-{[7-(6-metilpiridin-3-il)-5H-pirolo[2,3-b]pirazin-2-il]amino}piperidin-1-il)prop-2-en-1-ona 200 366.4 366 1-(4-{[7-(3-fluoropiridin-4-il)-5H-pirolo[2,3-b]pirazin-2-il]amino}piperidin-1-il)prop-2-en-1-ona 201 362.44 362 1-(4-{[7-(2-metilpiridin-4-il)-5H-pirolo[2,3-b]pirazin-2-il]amino}piperidin-1-il)prop-2-en-1-ona 202 349.4 349 1-(4-{[7-(pirimidin-5-il)-5H-pirolo[2,3-b]pirazin-2-il]amino}piperidin-1-il)prop-2-en-1-ona 203 425.51 426 1-[4-({7-[4-(metilsulfonil)fenil]-5H-pirolo[2,3-b]pirazin-2-il}amino)piperidin-1-il]prop-2-en-1-ona 204 404.47 404 3-{2-[(1-acriloilpiperidin-4-il)amino]-5H-pirolo[2,3-b]pirazin-7-il}-N-metilbenzamida 205 362.44 348 1-(4-{[7-(piridin-3-il)-5H-pirolo[2,3-b]pirazin-2-il]amino}piperidin-1-il)prop-2-en-1-ona 206 373.42 373 5-{2-[(1-acriloilpiperidin-4-il)amino]-5H-pirolo[2,3-b]pirazin-7-il}piridin-3-carbonitril 207 366.4 366 1-(4-{[7-(6-fluoropiridin-3-il)-5H-pirolo[2,3-b]pirazin-2-il]amino}piperidin-1-il)prop-2-en-1-ona 208 434.5 434 1-[4-({7-[2-(morfolin-4-il)pirimidin-5-il]-5H-pirolo[2,3-b]pirazin-2-il}amino)piperidin-1-il]prop-2-en-1-ona 209 347.42 347 1-{4-[(7-fenil-5H-pirolo[2,3-b]pirazin-2-il)amino]piperidin-1-il}prop-2-en-1-ona 210 379.42 379 1-(4-{[7-(2-metoxipirimidin-5-il)-5H-pirolo[2,3-b]pirazin-2-il]amino}piperidin-1-il)prop-2-en-1-ona 211 366.4 366 1-(4-{[7-(2-fluoropiridin-4-il)-5H-pirolo[2,3-b]pirazin-2-il]amino}piperidin-1-il)prop-2-en-1-ona 212 366.4 366 1-(4-{[7-(5-fluoropiridin-3-il)-5H-pirolo[2,3-b]pirazin-2-il]amino}piperidin-1-il)prop-2-en-1-ona
Exemplele 213-229 au fost preparate aşa cum este descris detaliat în schema de mai jos.
Etapa 1: O-Deplasarea. t-BuOK (33.6 mg, 300 µmol, 2.0 echiv.) s-a adăugat în vasele de reacţie de 8 mL, urmat de 600 µl (150 µmol, 1.0 echiv.) de soluţie de 2-bromo-7-iodo-5-((2-(trimetilsilil)etoxi)metil)-5H-pirolo[2,3-b]pirazină (0.25 M în THF), 600 µl (600 µmol, 4.0 echiv.) de soluţia terţ-butil 4-hidroxi piperidinei-1 (1.0 M în THF). Fiolele au fost plafonate şi agitate la 30 oC pentru 0.5 oră şi apoi agitate la 80 oC pentru 16 ore. După, reacţiile au fost considerate complete conform CL-SM, solvenţii au fost evaporaţi la presiune redusă, şi reziduul a fost spălat folosind H2O (1mL) şi extras folosind EtOAc (1 mL x 3). Stratul organic a fost concentrat la presiune redusă pentru a obţine intermediarii etapei 1.
Etapa 2: Cuplarea Suzuki. Intermediarii etapei 1 (0.15 M în dioxan) au fost trecuţi în vasele de reacţie de 8 mL, urmaţi de Cs2CO3 (97.7 mg, 300 µmol, 3.0 echiv.), 1 mL (150 µmol, 1.0 echiv.) de soluţia de acizi boronici/boronaţi, şi Pd(dppf)Cl2 (11 mg, 15 µmol, 0.1 echiv.) în atmosferă de N2. Fiolele au fost plafonate şi agitate la 100 oC pentru 16 ore. După, reacţiile au fost considerate complete de CL-SM, solvenţii au fost evaporaţi la presiune redusă, şi reziduul a fost spălat folosind H2O (1mL) şi extras folosind EtOAc (1 mL x 3). Stratul organic a fost concentrat la presiune redusă pentru a obţine intermediarii etapei 2.
Etapa 3 & 4: Deprotecţie (De-Boc & De-SEM). Un mL şi jumătate de soluţie TFA/ DCM (1:4, v/v) s-a adăugat fiolele ce conţin intermediarii etapei 2. Fiolele au fost plafonate şi agitate la 30 oC pentru 8 ore. Solvenţii au fost evaporaţi la presiune redusă. Doi mL soluţie de NH3·H2O/ MeOH (1:3, v/v) au fost trecuţi în fiecare vas. Fiolele au fost plafonate şi agitate la 30 oC pentru 2 ore. După, reacţiile au fost considerate complete conform CL-SM, solvenţii au fost evaporaţi la presiune redusă. Solvenţii au fost evaporaţi pentru a obţine intermediarii etapei 3.
Etapa 5: Acilarea. 750 µl de DMF au fost trecuţi în fiolele ce conţin intermediarii etapei 3, urmat de DIEA (58 mg, 450 µmol, 3.0 echiv.) şi clorură de aciloil (27 mg, 300 µmol, 2.0 echiv.) la 0 oC. Fiolele au fost ţinute la 0 oC pentru 0.5 oră, şi apoi agitate la 30 oC pentru 2 ore. După, reacţiile au fost considerate complete conform CL-SM, solvenţii au fost evaporaţi la presiune redusă. Reziduul a fost purificat prin HPLC prep., obţinându-se produsul final.
Ex MM MM (obs) Nume 213 367.38 367 1-(4-{[7-(5-fluoropiridin-3-il)-5H-pirolo[2,3-b]pirazin-2-il]oxi}piperidin-1-il)prop-2-en-1-ona 214 363.42 363 1-(4-{[7-(6-metilpiridin-3-il)-5H-pirolo[2,3-b]pirazin-2-il]oxi}piperidin-1-il)prop-2-en-1-ona 215 350.38 350 1-(4-{[7-(pirimidin-5-il)-5H-pirolo[2,3-b]pirazin-2-il]oxi}piperidin-1-il)prop-2-en-1-ona 216 374.4 374 5-{2-[(1-acriloilpiperidin-4-il)oxi]-5H-pirolo[2,3-b]pirazin-7-il}piridin-2-carbonitril 217 367.38 367 1-(4-{[7-(2-fluoropiridin-3-il)-5H-pirolo[2,3-b]pirazin-2-il]oxi}piperidin-1-il)prop-2-en-1-ona 218 352.4 352 1-(4-{[7-(1-metil-1H-pyrazol-4-il)-5H-pirolo[2,3-b]pirazin-2-il]oxi}piperidin-1-il)prop-2-en-1-ona 219 380.41 380 1-(4-{[7-(2-metoxipirimidin-5-il)-5H-pirolo[2,3-b]pirazin-2-il]oxi}piperidin-1-il)prop-2-en-1-ona 220 363.42 363 1-(4-{[7-(2-metilpiridin-4-il)-5H-pirolo[2,3-b]pirazin-2-il]oxi}piperidin-1-il)prop-2-en-1-ona 221 380.45 380 1-(4-{[7-(1,3,5-trimetil-1H-pyrazol-4-il)-5H-pirolo[2,3-b]pirazin-2-il]oxi}piperidin-1-il)prop-2-en-1-ona 222 367.38 367 1-(4-{[7-(2-fluoropiridin-4-il)-5H-pirolo[2,3-b]pirazin-2-il]oxi}piperidin-1-il)prop-2-en-1-ona 223 435.49 435 1-[4-({7-[2-(morfolin-4-il)pirimidin-5-il]-5H-pirolo[2,3-b]pirazin-2-il}oxi)piperidin-1-il]prop-2-en-1-ona 224 367.41 367 1-(4-{[7-(3,5-dimetil-1,2-oxazol-4-il)-5H-pirolo[2,3-b]pirazin-2-il]oxi}piperidin-1-il)prop-2-en-1-ona 225 374.4 374 5-{2-[(1-acriloilpiperidin-4-il)oxi]-5H-pirolo[2,3-b]pirazin-7-il}piridin-3-carbonitril 226 367.38 367 1-(4-{[7-(6-fluoropiridin-3-il)-5H-pirolo[2,3-b]pirazin-2-il]oxi}piperidin-1-il)prop-2-en-1-ona 227 405.46 405 3-{2-[(1-acriloilpiperidin-4-il)oxi]-5H-pirolo[2,3-b]pirazin-7-il}-N-metilbenzamida 228 367.38 367 1-(4-{[7-(3-fluoropiridin-4-il)-5H-pirolo[2,3-b]pirazin-2-il]oxi}piperidin-1-il)prop-2-en-1-ona 229 426.5 426 1-[4-({7-[4-(metilsulfonil)fenil]-5H-pirolo[2,3-b]pirazin-2-il}oxi)piperidin-1-il]prop-2-en-1-ona
Exemplele 230 -291 au fost preparate aşa cum este descris detaliat în schema de mai jos.
Pentru amiele primare generale (Grupa 1), condiţiile etapei 1 sunt DMF/DIEA/HBTU/30 °C/ 16 ore.
Pentru amine primare cu o grupă ciano (Grupa 2, condiţiile etapei 1 sunt DMF/DIEA/HATU/60 °C/16 ore.
Etapa 1: Formarea amidei.
Grupa 1: Aminele (150 µmol, 1.5 echiv.) au fost plasată în vasele de reacţie 8 mL, urmat de 300 µl de DMF, 500 µl de acid 2-((1-(terţ-butoxicarbonil)piperidin-4-il)amino)-5-((2-(trimetilsilil) etoxi)metil)-5H-pirolo[2,3-b]pirazin-7-carboxilic (0.2 M în DMF; 100 µmol, 1.0 echiv.), DIEA (70 µl, 400 µmol, 4.0 echiv.), şi HBTU (170 µmol, 1.7 echiv.) în fiecare vas. Fiolele au fost plafonate şi agitate la 30 oC pentru 16 ore. După, reacţiile au fost considerate complete conform CL-SM, solvenţii au fost evaporaţi la presiune redusă. Un mL de soluţie saturată de NaHCO3 s-a adăugat în fiecare vas. Amestecul format a fost extras cu EtOAc (2 mL×3). Straturile organice au fost combinate şi uscate cu Na2SO4 anhidru. Filtrarea şi evaporarea la presiune redusă a oferit intermediarii cruzi care au fost folosiţi direct în etapa următoare.
Grupa 2: Aminele (150 µmol, 1.5 echiv.) au fost plasate în vasele de reacţie 8 mL, urmate de 500 µl de acid 2-((1-(terţ-butoxicarbonil)piperidin-4-il)amino)-5-((2-(trimetilsilil)etoxi)metil)-5H-pirolo[2,3-b]pirazin-7-carboxilic (0.2 M în DMF; 100 µmol, 1.0 echiv.), DIEA (70 µl, 400 µmol, 4.0 echiv.) şi 300 µl de soluţie HATU (0.67 M în DMF; 200 µmol, 2.0 echiv.). Fiolele au fost plafonate şi agitate la 30 oC pentru 16 ore. După, reacţiile au fost considerate complete de CL-SM, solvenţii au fost evaporaţi la presiune redusă. Un mL de soluţie saturată de NaHCO3 s-a adăugat în fiecare vas. Amestecul format a fost extras cu EtOAc (2 mL×3). Straturile organice au fost combinate şi uscate pe Na2SO4 anhidru. Filtrarea şi evaporarea la presiune redusă a oferit intermediarii cruzi care au fost folosiţi direct în etapa următoare.
Etapa 2 & 3: De-Boc & De-SEM. Un mL şi jumătate de TFA/ DCM (1:4, v/v) a fost trecut în fiolele ce conţin intermediarii etapei 1. Fiolele au fost plafonate şi agitate la 30 oC pentru 2 ore. Solvenţii au fost evaporaţi la presiune redusă. Unul şi două zecimi mL de NH3·H2O/ MeOH (1:2, v/v) au fost apoi trecute în fiecare vas. Fiolele au fost plafonate şi agitate la 30 oC pentru 2 ore. După, reacţiile au fost considerate complete conform CL-SM, solvenţii au fost evaporaţi la presiune redusă pentru a obţine intermediarii etapei 2/3, care au fost folosite direct pentru etapa următoare.
Etapa 4: Acilarea: Un mL de soluţie saturată de NaHCO3 s-a adăugat în vasul ce conţine intermediarii etapei 2/3, urmat de 1 mL de EtOAc şi clorură de acrilolil (200 µmol, 2.0 echiv.) în fiecare vas. Fiolele au fost plafonate şi agitate la 30 oC pentru 2 ore. După, reacţiile au fost considerate complete de CL-SM, solvenţii au fost evaporaţi la presiune redusă pentru a obţine reziduurile care au fost purificat prin HPLC prep., obţinându-se produsul final.
Ex MM MM (obs) Nume 230 356.43 357 2-[(1-acriloilpiperidin-4-il)amino]-N-(propan-2-il)-5H-pirolo[2,3-b]pirazin-7-carboxamida 231 398.47 399 2-[(1-acriloilpiperidin-4-il)amino]-N-[(1-hidroxiciclobutil)metil]-5H-pirolo[2,3-b]pirazin-7-carboxamida 232 412.49 413 2-[(1-acriloilpiperidin-4-il)amino]-N-[(1-hidroxiciclopentil)metil]-5H-pirolo[2,3-b]pirazin-7-carboxamida 233 422.41 423 2-[(1-acriloilpiperidin-4-il)amino]-N-[(1R,2R)-2-(trifluorometil)ciclopropil]-5H-pirolo[2,3-b]pirazin-7-carboxamida 234 418.45 419 2-[(1-acriloilpiperidin-4-il)amino]-N-(2,2-difluorociclopentil)-5H-pirolo[2,3-b]pirazin-7-carboxamida 235 426.52 428 2-[(1-acriloilpiperidin-4-il)amino]-N-[(1-hidroxi-3-metilciclopentil)metil]-5H-pirolo[2,3-b]pirazin-7-carboxamida 236 432.48 433 2-[(1-acriloilpiperidin-4-il)amino]-N-(3,3-difluorociclohexil)-5H-pirolo[2,3-b]pirazin-7-carboxamida 237 400.46 401 2-[(1-acriloilpiperidin-4-il)amino]-N-[(1R,2R)-2-fluorociclopentil]-5H-pirolo[2,3-b]pirazin-7-carboxamida 238 418.45 419 2-[(1-acriloilpiperidin-4-il)amino]-N-[(3,3-difluorociclobutil)metil]-5H-pirolo[2,3-b]pirazin-7-carboxamida 239 426.52 428 2-[(1-acriloilpiperidin-4-il)amino]-N-{[(3R)-1-hidroxi-3-metilciclopentil]metil}-5H-pirolo[2,3-b]pirazin-7-carboxamida 240 424.43 425 2-[(1-acriloilpiperidin-4-il)amino]-N-(4,4,4-trifluorobutil)-5H-pirolo[2,3-b]pirazin-7-carboxamida 241 438.45 439 2-[(1-acriloilpiperidin-4-il)amino]-N-[(2R)-4,4,4-trifluoro-2-metilbutil]-5H-pirolo[2,3-b]pirazin-7-carboxamida 242 381.44 382 2-[(1-acriloilpiperidin-4-il)amino]-N-(3-cianopropil)-5H-pirolo[2,3-b]pirazin-7-carboxamida 243 386.43 387 2-[(1-acriloilpiperidin-4-il)amino]-N-(3-fluorociclobutil)-5H-pirolo[2,3-b]pirazin-7-carboxamida 244 400.46 401 2-[(1-acriloilpiperidin-4-il)amino]-N-[(1S,3R)-3-fluorociclopentil]-5H-pirolo[2,3-b]pirazin-7-carboxamida 245 404.42 405 2-[(1-acriloilpiperidin-4-il)amino]-N-(3,3-difluorociclobutil)-5H-pirolo[2,3-b]pirazin-7-carboxamida 246 410.4 411 2-[(1-acriloilpiperidin-4-il)amino]-N-(3,3,3-trifluoropropil)-5H-pirolo[2,3-b]pirazin-7-carboxamida 247 400.46 401 2-[(1-acriloilpiperidin-4-il)amino]-N-[(1S,3S)-3-fluorociclopentil]-5H-pirolo[2,3-b]pirazin-7-carboxamida 248 468.48 469 2-[(1-acriloilpiperidin-4-il)amino]-N-[(2R,3R)-1,1,1-trifluoro-2-hidroxi-4-metilpentan-3-il]-5H-pirolo[2,3-b]pirazin-7-carboxamida 249 462.5 463 2-[(1-acriloilpiperidin-4-il)amino]-N-[(3,3-difluoro-1-hidroxiciclohexil)metil]-5H-pirolo[2,3-b]pirazin-7-carboxamida 250 444.51 446 2-[(1-acriloilpiperidin-4-il)amino]-N-{[(2R)-2-fluoro-1-hidroxiciclohexil]metil}-5H-pirolo[2,3-b]pirazin-7-carboxamida 251 400.46 401 2-[(1-acriloilpiperidin-4-il)amino]-N-[(1R,2S)-2-fluorociclopentil]-5H-pirolo[2,3-b]pirazin-7-carboxamida 252 468.48 469 2-[(1-acriloilpiperidin-4-il)amino]-N-[(2S,3S)-1,1,1-trifluoro-2-hidroxi-4-metilpentan-3-il]-5H-pirolo[2,3-b]pirazin-7-carboxamida 251b 426.52 428 2-[(1-acriloilpiperidin-4-il)amino]-N-[1-(1-hidroxiciclobutil)propil]-5H-pirolo[2,3-b]pirazin-7-carboxamida 252b 462.5 463 2-[(1-acriloilpiperidin-4-il)amino]-N-[(4,4-difluoro-1-hidroxiciclohexil)metil]-5H-pirolo[2,3-b]pirazin-7-carboxamida 253 438.45 439 2-[(1-acriloilpiperidin-4-il)amino]-N-(4,4,4-trifluoro-2-metilbutil)-5H-pirolo[2,3-b]pirazin-7-carboxamida 254 444.51 446 2-[(1-acriloilpiperidin-4-il)amino]-N-{[(2S)-2-fluoro-1-hidroxiciclohexil]metil}-5H-pirolo[2,3-b]pirazin-7-carboxamida 255 400.46 401 2-[(1-acriloilpiperidin-4-il)amino]-N-[(1R,3S)-3-fluorociclopentil]-5H-pirolo[2,3-b]pirazin-7-carboxamida 256 432.48 433 2-[(1-acriloilpiperidin-4-il)amino]-N-(2,2-difluorociclohexil)-5H-pirolo[2,3-b]pirazin-7-carboxamida 257 506.61 508 2-[(1-acriloilpiperidin-4-il)amino]-N-{(2S)-1-[(2S)-2-cianopirolidin-1-il]-3,3-dimetil-1-oxobutan-2-il}-5H-pirolo[2,3-b]pirazin-7-carboxamida 258 492.58 494 2-[(1-acriloilpiperidin-4-il)amino]-N-{(2S)-1-[(2S)-2-cianopirolidin-1-il]-3-metil-1-oxobutan-2-il}-5H-pirolo[2,3-b]pirazin-7-carboxamida 259 418.45 419 2-[(1-acriloilpiperidin-4-il)amino]-N-(3,3-difluorociclopentil)-5H-pirolo[2,3-b]pirazin-7-carboxamida 260 451.58 453 2-[(1-acriloilpiperidin-4-il)amino]-N-(8-cianooctyl)-5H-pirolo[2,3-b]pirazin-7-carboxamida 261 367.41 368 2-[(1-acriloilpiperidin-4-il)amino]-N-(2-cianoetil)-5H-pirolo[2,3-b]pirazin-7-carboxamida 262 435.53 437 2-[(1-acriloilpiperidin-4-il)amino]-N-[(1S,3S)-3-(cianometil)ciclohexil]-5H-pirolo[2,3-b]pirazin-7-carboxamida 263 395.47 396 2-[(1-acriloilpiperidin-4-il)amino]-N-[(2R)-1-cianobutan-2-il]-5H-pirolo[2,3-b]pirazin-7-carboxamida 264 438.49 439 2-[(1-acriloilpiperidin-4-il)amino]-N-{(2S)-1-[(2-cianoetil)amino]-1-oxopropan-2-il}-5H-pirolo[2,3-b]pirazin-7-carboxamida
Exemplele 265 - 289 au fost preparate în corespundere cu schema şi procedura pentru Exemplele 230 -291. (Grupa 1 Aminele)
Ex MM MM obs Nume 265 356.43 357 2-[(1-acriloilpiperidin-4-il)amino]-N-(propan-2-il)-5H-pirolo[2,3-b]pirazin-7-carboxamida 266 370.46 371 2-[(1-acriloilpiperidin-4-il)amino]-N-terţ-butil-5H-pirolo[2,3-b]pirazin-7-carboxamida 267 384.48 385 2-[(1-acriloilpiperidin-4-il)amino]-N-[(2S)-pentan-2-il]-5H-pirolo[2,3-b]pirazin-7-carboxamida 268 386.46 387 2-[(1-acriloilpiperidin-4-il)amino]-N-[(2R)-1-metoxipropan-2-il]-5H-pirolo[2,3-b]pirazin-7-carboxamida 269 370.46 371 2-[(1-acriloilpiperidin-4-il)amino]-N-butil-5H-pirolo[2,3-b]pirazin-7-carboxamida 270 396.5 397 2-[(1-acriloilpiperidin-4-il)amino]-N-(ciclopentilmetil)-5H-pirolo[2,3-b]pirazin-7-carboxamida 271 384.48 385 2-[(1-acriloilpiperidin-4-il)amino]-N-(2,2-dimetilpropil)-5H-pirolo[2,3-b]pirazin-7-carboxamida 272 370.46 371 2-[(1-acriloilpiperidin-4-il)amino]-N-(2-metilpropil)-5H-pirolo[2,3-b]pirazin-7-carboxamida 273 396.37 397 2-[(1-acriloilpiperidin-4-il)amino]-N-(2,2,2-trifluoroetil)-5H-pirolo[2,3-b]pirazin-7-carboxamida 274 384.48 385 2-[(1-acriloilpiperidin-4-il)amino]-N-[(2R)-pentan-2-il]-5H-pirolo[2,3-b]pirazin-7-carboxamida 275 372.43 373 2-[(1-acriloilpiperidin-4-il)amino]-N-(2-metoxietil)-5H-pirolo[2,3-b]pirazin-7-carboxamida 276 384.48 385 2-[(1-acriloilpiperidin-4-il)amino]-N-(2-metilbutan-2-il)-5H-pirolo[2,3-b]pirazin-7-carboxamida 277 386.46 387 2-[(1-acriloilpiperidin-4-il)amino]-N-[(2S)-1-metoxipropan-2-il]-5H-pirolo[2,3-b]pirazin-7-carboxamida 278 396.5 397 2-[(1-acriloilpiperidin-4-il)amino]-N-ciclohexil-5H-pirolo[2,3-b]pirazin-7-carboxamida 279 370.46 371 2-[(1-acriloilpiperidin-4-il)amino]-N-metil-N-(propan-2-il)-5H-pirolo[2,3-b]pirazin-7-carboxamida 280 368.44 369 2-[(1-acriloilpiperidin-4-il)amino]-N-ciclobutil-5H-pirolo[2,3-b]pirazin-7-carboxamida 281 380.45 381 2-[(1-acriloilpiperidin-4-il)amino]-N-(biciclo[1.1.1]pent-1-il)-5H-pirolo[2,3-b]pirazin-7-carboxamida 282 392.41 393 2-[(1-acriloilpiperidin-4-il)amino]-N-(2,2-difluoropropil)-5H-pirolo[2,3-b]pirazin-7-carboxamida 283 382.47 383 2-[(1-acriloilpiperidin-4-il)amino]-N-ciclopentil-5H-pirolo[2,3-b]pirazin-7-carboxamida 284 354.41 355 1-(4-{[7-(azetidin-1-ilcarbonil)-5H-pirolo[2,3-b]pirazin-2-il]amino}piperidin-1-il)prop-2-en-1-ona 285 370.46 371 2-[(1-acriloilpiperidin-4-il)amino]-N-[(2S)-butan-2-il]-5H-pirolo[2,3-b]pirazin-7-carboxamida 286 368.44 369 2-[(1-acriloilpiperidin-4-il)amino]-N-ciclopropil-N-metil-5H-pirolo[2,3-b]pirazin-7-carboxamida 287 368.44 369 1-(4-{[7-(pirolidin-1-ilcarbonil)-5H-pirolo[2,3-b]pirazin-2-il]amino}piperidin-1-il)prop-2-en-1-ona 288 382.47 383 2-[(1-acriloilpiperidin-4-il)amino]-N-(1-ciclopropiletil)-5H-pirolo[2,3-b]pirazin-7-carboxamida 289 370.46 371 2-[(1-acriloilpiperidin-4-il)amino]-N-[(2R)-butan-2-il]-5H-pirolo[2,3-b]pirazin-7-carboxamida
Exemplele 290 -328 au fost preparate aşa cum este descris detaliat în schema de mai jos.
Grupa 1: Pentru aminele generale, condiţiile pentru Etapa 1 sunt dioxan/Pd2(dba)3/Xphos/Cs2CO3/N2/120 °C/16 ore. Grupa 2: Pentru aminele secundare cu cerinţă de un grup steric condiţiile pentru Etapa 1 sunt toluen/Pd2(dba)3/Rufos/t-BuONa/N2/65 °C/ 2 zile.
Etapa 1: N-deplasarea. Grupa 1: Aminele (195 µmol, 1.5 echiv.) au fost plasate în vasele de reacţie 8 mL. O sutime de µl de soluţie de 2-bromo-N-izopropil-5-((2-(trimetilsilil)etoxi)metil)-5H-pirolo[2,3-b]pirazin-7-carboxamidă (0.13 M în dioxan; 130 µmol, 1.0 echiv.) s-a adăugat în fiecare vas, urmată de Cs2CO3 (81.9 mg, 260 µmol, 2.0 echiv.), Pd2(dba)3 (11.9 mg, 13 µmol, 0.1 echiv.) şi Xfos (6.2 mg, 13 µmol, 0.1 echiv.) sub N2. Fiolele au fost plafonate şi agitate la 120 oC pentru 16 ore. După, reacţiile au fost considerate complete conform CL-SM, solvenţii au fost evaporaţi la presiune redusă pentru a obţine reziduurile. Produsul crud a fost spălat cu H2O (1 mL) şi extras cu EtOAc (1 mL x 3). Straturile organice au fost combinate şi uscate pe Na2SO4. Filtratul a fost concentrate, obţinându-se intermediarii cruzi din etapa 1, care au fost folosiţi direct pentru etapa următoare.
Grupa 2: Aminele (195 µmol, 1.5 echiv.) au fost plasate în vasele de reacţie 8 mL. O sutime de µl de soluţie a 2-bromo-N-izopropil-5-((2-(trimetilsilil)etoxi)metil)-5H-pirolo[2,3-b]pirazin-7-carboxamidei (0.1 M în toluen; 130 µmol, 1.0 echiv.) s-a adăugat în fiecare vas, urmată de t-BuONa (24.9 mg, 260 µmol, 2.0 echiv.) şi Pd2(dba)3 (11.9 mg, 13 µmol, 0.1 echiv.) şi Rufos (6.0 mg, 13 µmol, 0.1 echiv.) sub N2. Fiolele au fost plafonate şi agitate la 65 oC pentru 2 zile. După, reacţiile au fost considerate complete de CL-SM, solvenţii au fost evaporaţi la presiune redusă pentru a obţine reziduurile. Produsul crud a fost spălat cu H2O (1 mL) şi extras cu EtOAc (1 mL x 3). Straturile organice au fost combinate şi uscate pe Na2SO4. Filtratul a fost concentrat, obţinându-se intermediarii cruzi din etapa 1, care au fost folosiţi direct pentru etapa următoare.
Etapa 2&3 : Deprotecţie (De-Boc & De-SEM). Un mL de soluţie TFA/ DCM (1:7, v/v) a fost trecut în fiolele ce conţin intermediarii etapei 1. Fiolele au fost plafonate şi agitate la 30 oC pentru 4 ore. Solvenţii au fost evaporaţi la presiune redusă. Un mL şi două zecimi de soluţie NH3·H2O/ MeOH (1:3, v/v) a fost trecut în fiecare vas. Fiolele au fost plafonate şi agitate la 30 oC pentru 2 ore. După, reacţiile au fost considerate complete conform CL-SM, solvenţii au fost evaporaţi la presiune redusă pentru a obţine intermediarii etapei 2.
Etapa 4: Acilarea. Cinci sute (500) µl de EtOAc au fost trecuţi în fiecare vas ce conţine intermediarii etapei 2 (130 µmol, 1.0 echiv.), urmaţi de 500 µl de soluţia saturate de NaHCO3, clorură de acrilolil (195 µmol, 1.5 echiv.), şi DIEA (390 µmol, 3.0 echiv.). Fiolele au fost plafonate şi agitate la 30 oC pentru 2 ore. După, reacţiile au fost considerate complete conform CL-SM, solvenţii au fost evaporaţi la presiune redusă pentru a obţine reziduurile care au fost purificat prin HPLC prep. pentru a obţine produşii finali.
Ex MM MM (obs) Nume 290 342.4 343 2-(4-acriloilpiperazin-1-il)-N-(propan-2-il)-5H-pirolo[2,3-b]pirazin-7-carboxamida 291 374.42 375 2-{[(3R,4R)-1-acriloil-3-fluoropiperidin-4-il]amino}-N-(propan-2-il)-5H-pirolo[2,3-b]pirazin-7-carboxamida 292 368.44 369 2-[(1R,4R)-5-acriloil-2,5-diazabiciclo[2.2.2]oct-2-il]-N-(propan-2-il)-5H-pirolo[2,3-b]pirazin-7-carboxamida 293 370.46 371 2-(4-acriloil-3,3-dimetilpiperazin-1-il)-N-(propan-2-il)-5H-pirolo[2,3-b]pirazin-7-carboxamida 294 384.48 385 2-[(3R)-4-acriloil-3-(propan-2-il)piperazin-1-il]-N-(propan-2-il)-5H-pirolo[2,3-b]pirazin-7-carboxamida 295 356.43 357 2-[(3S)-4-acriloil-3-metilpiperazin-1-il]-N-(propan-2-il)-5H-pirolo[2,3-b]pirazin-7-carboxamida 296 368.44 369 2-(2-acriloil-2,6-diazaspiro[3.4]oct-6-il)-N-(propan-2-il)-5H-pirolo[2,3-b]pirazin-7-carboxamida 297 356.43 357 2-[(2S)-4-acriloil-2-metilpiperazin-1-il]-N-(propan-2-il)-5H-pirolo[2,3-b]pirazin-7-carboxamida 298 370.46 371 2-[(2S,5R)-4-acriloil-2,5-dimetilpiperazin-1-il]-N-(propan-2-il)-5H-pirolo[2,3-b]pirazin-7-carboxamida 299 370.46 371 2-[(3S)-4-acriloil-3-etilpiperazin-1-il]-N-(propan-2-il)-5H-pirolo[2,3-b]pirazin-7-carboxamida 300 354.41 355 2-[(1S,4S)-5-acriloil-2,5-diazabiciclo[2.2.1]hept-2-il]-N-(propan-2-il)-5H-pirolo[2,3-b]pirazin-7-carboxamida 301 368.44 369 2-[(1R,5S)-8-acriloil-3,8-diazabiciclo[3.2.1]oct-3-il]-N-(propan-2-il)-5H-pirolo[2,3-b]pirazin-7-carboxamida 302 386.46 387 2-{[(3S,4R)-1-acriloil-3-metoxipiperidin-4-il]amino}-N-(propan-2-il)-5H-pirolo[2,3-b]pirazin-7-carboxamida 303 398.51 400 2-[(3S)-4-acriloil-3-(2-metilpropil)piperazin-1-il]-N-(propan-2-il)-5H-pirolo[2,3-b]pirazin-7-carboxamida 304 368.44 369 2-[(1S,4S)-5-acriloil-2,5-diazabiciclo[2.2.2]oct-2-il]-N-(propan-2-il)-5H-pirolo[2,3-b]pirazin-7-carboxamida 305 386.46 387 2-{[(3R,4R)-1-acriloil-3-metoxipiperidin-4-il]amino}-N-(propan-2-il)-5H-pirolo[2,3-b]pirazin-7-carboxamida 306 370.46 371 2-[(3R,5S)-4-acriloil-3,5-dimetilpiperazin-1-il]-N-(propan-2-il)-5H-pirolo[2,3-b]pirazin-7-carboxamida 307 356.43 357 2-[(2R)-4-acriloil-2-metilpiperazin-1-il]-N-(propan-2-il)-5H-pirolo[2,3-b]pirazin-7-carboxamida 308 368.44 369 2-(5-acriloil-2,5-diazabiciclo[2.2.2]oct-2-il)-N-(propan-2-il)-5H-pirolo[2,3-b]pirazin-7-carboxamida 309 382.47 383 2-[(2R)-4-acriloil-2-ciclopropilpiperazin-1-il]-N-(propan-2-il)-5H-pirolo[2,3-b]pirazin-7-carboxamida 310 354.41 355 2-(6-acriloil-2,6-diazaspiro[3.3]hept-2-il)-N-(propan-2-il)-5H-pirolo[2,3-b]pirazin-7-carboxamida 311 370.46 371 2-[(3R)-4-acriloil-3-etilpiperazin-1-il]-N-(propan-2-il)-5H-pirolo[2,3-b]pirazin-7-carboxamida 312 370.46 371 2-(4-acriloil-2,2-dimetilpiperazin-1-il)-N-(propan-2-il)-5H-pirolo[2,3-b]pirazin-7-carboxamida 313 368.44 369 2-(7-acriloil-4,7-diazaspiro[2.5]oct-4-il)-N-(propan-2-il)-5H-pirolo[2,3-b]pirazin-7-carboxamida 314 382.47 383 2-[(2S)-4-acriloil-2-ciclopropilpiperazin-1-il]-N-(propan-2-il)-5H-pirolo[2,3-b]pirazin-7-carboxamida 315 382.47 383 2-{[(3-endo)-8-acriloil-8-azabiciclo[3.2.1]oct-3-il]amino}-N-(propan-2-il)-5H-pirolo[2,3-b]pirazin-7-carboxamida 316 370.46 371 2-[(2S,5S)-4-acriloil-2,5-dimetilpiperazin-1-il]-N-(propan-2-il)-5H-pirolo[2,3-b]pirazin-7-carboxamida 317 386.46 387 2-{[(3R,4S)-1-acriloil-3-metoxipiperidin-4-il]amino}-N-(propan-2-il)-5H-pirolo[2,3-b]pirazin-7-carboxamida 318 370.46 371 2-[(1-acriloil-4-metilpiperidin-4-il)amino]-N-(propan-2-il)-5H-pirolo[2,3-b]pirazin-7-carboxamida 319 382.47 383 2-{[(3-exo)-8-acriloil-8-azabiciclo[3.2.1]oct-3-il]amino}-N-(propan-2-il)-5H-pirolo[2,3-b]pirazin-7-carboxamida 320 374.42 375 2-{[(3S,4R)-1-acriloil-3-fluoropiperidin-4-il]amino}-N-(propan-2-il)-5H-pirolo[2,3-b]pirazin-7-carboxamida 321 370.46 371 2-[(2R)-4-acriloil-2-etilpiperazin-1-il]-N-(propan-2-il)-5H-pirolo[2,3-b]pirazin-7-carboxamida 322 368.44 369 2-(6-acriloil-1-metil-2,6-diazaspiro[3.3]hept-2-il)-N-(propan-2-il)-5H-pirolo[2,3-b]pirazin-7-carboxamida 323 384.48 385 2-[(2S)-4-acriloil-2-(propan-2-il)piperazin-1-il]-N-(propan-2-il)-5H-pirolo[2,3-b]pirazin-7-carboxamida 324 384.44 385 2-(7-acriloil-3-oxa-7,9-diazabiciclo[3.3.1]non-9-il)-N-(propan-2-il)-5H-pirolo[2,3-b]pirazin-7-carboxamida 325 370.46 371 2-[(2S)-4-acriloil-2-etilpiperazin-1-il]-N-(propan-2-il)-5H-pirolo[2,3-b]pirazin-7-carboxamida 326 370.46 371 2-[(2R,5R)-4-acriloil-2,5-dimetilpiperazin-1-il]-N-(propan-2-il)-5H-pirolo[2,3-b]pirazin-7-carboxamida 327 370.46 371 2-[(2R,5S)-4-acriloil-2,5-dimetilpiperazin-1-il]-N-(propan-2-il)-5H-pirolo[2,3-b]pirazin-7-carboxamida 328 370.46 371 2-[(2R,6S)-4-acriloil-2,6-dimetilpiperazin-1-il]-N-(propan-2-il)-5H-pirolo[2,3-b]pirazin-7-carboxamida
Prepararea 329: 2-Bromo-5-((2-(trimetilsilil)etoxi)metil)-5H-pirolo[2,3-b]pirazina.
Preparat precum este descris în WO2010/063634.
Prepararea 330: 2-Bromo-N-izopropil-5-((2-(trimetilsilil)etoxi)metil)-5H-pirolo[2,3-b]pirazin-7-carboxamida.
Preparată precum este descris în Journal de Medicinal Chemistry, 56(4), 1677-1692 (2013).
Prepararea 331: 2-Bromo-N-(terţ-butil)-5-((2-(trimetilsilil)etoxi)metil)-5H-pirolo[2,3-b]pirazin-7-carboxamida.
Preparată precum este descris în Journal de Medicinal Chemistry, 56(4), 1677-1692 (2013).
Prepararea 332: Acid 2-Bromo-5-((2-(trimetilsilil)etoxi)metil)-5H-pirolo[2,3-b]pirazin-7-carboxilic.
Preparat precum este descris în Journal de Medicinal Chemistry, 56(4), 1677-1692 (2013).
Prepararea 333: 2-Bromo-7-iodo-5-((2-(trimetilsilil)etoxi)metil)-5H-pirolo[2,3-b]pirazina.
Etapa 1. 2-Bromo-7-iodo-5H-pirolo[2,3-b]pirazina. La o soluţie de 2-bromo-5H-pirolo[2,3-b]pirazină (8 g, 40.4 mmol) în DMF (160 mL) s-a adăugat N-iodosuccinimidă (11.8 g, 3.6 mmol) la temperatura camerei, şi s-a agitat pentru 1 oră. CSS (Eter de petrol: EtOAc, 2:1) a indicat că reacţia s-a terminat. Amestecul de reacţie a fost diluat cu apă (500 mL), şi extras cu EtOAc (300 mL x 3). Straturile organice combinate au fost spălate cu soluţie de sare de bucătărie, şi uscate pe Na2SO4. După filtrare, solventul a fost înlăturat la presiune redusă, obţinându-se 2-bromo-7-iodo-5H-pirolo[2,3-b]pirazina (26.1 g, 100 %) ca un solid maro (ce conţine ceva DMF).
Etapa 2. 2-Bromo-7-iodo-5-((2-(trimetilsilil)etoxi)metil)-5H-pirolo[2,3-b]pirazina. La o suspensie de NaH (4.83 g, 120.83 mmol) în DMF (100 mL) s-a adăugat o soluţie a compusului 2 (26.1 g, 80.56 mmol) în DMF (200 mL) la 0 oC cu picătura, şi agitat la această temperatură pentru 20 min. Apoi, sem-Cl (16.14 g, 96.67 mmol) s-a adăugat cu picătura la 0 oC, şi încălzit la temperatura camerei pentru 1 oră. CSS (eter de petrol/EtOAc, 2:1) a indicat că reacţia a fost completă. Amestecul de reacţie a fost turnat în apă cu gheaţă (300 mL) lent. Amestecul a fost extras cu EtOAc (200 mL x 4), şi straturile organice combinate au fost spălate cu soluţie de sare de bucătărie, şi uscate pe Na2SO4. După filtrare, solventul a fost înlăturat la presiune redusă, şi purificat prin cromatografie rapidă pe coloană (eter de petrol/etil acetat, 4:1), obţinându-se produsul (13 g, 36 %) ca un solid galben. 1H RMN (400 MHz, CDCl3) δ: 8.33 (s, 1H), 7.76 (s, 1H), 5.62 (s, 2H), 3.55 - 3.48 (m, 2H), 0.94 - 0.88 (m, 2H), -0.05 (s, 9H). CLSM (M+H) 455.7.
Prepararea 334: Metil 2-bromo-5-((2-(trimetilsilil)etoxi)metil)-5H-pirolo[2,3-b]pirazin-7-carboxilat.
Etapa 1. (2-Bromo-5H-pirolo[2,3-b]pirazin-5,7-diil)dimetanol. La soluţia agitată de 2-bromo-5H-pirolo[2,3-b]pirazină (116.5 g, 589 mmol) în dioxan (1.75 L) s-a adăugat cu picătura NaOH apos (590 mL, 1175 mmol, 2 M) la temperatura camerei, apoi formaldehidă (481 mL, 5884 mmol, 37% soluţie apoasă ) s-a adăugat la amestec la temperatura camerei. După care, amestecul format a fost agitat la temperatura camerei pentru 18 ore. CSS (eter de petrol/EtOAc, 2:1) a arătat că materialul iniţial s-a consumat complet. Cele trei produse au fost combinate pentru a fi prelucrate împreună. Amestecul de reacţie a fost evaporat pentru a elimina marea parte a solventului. Reziduul a fost neutralizat cu 2 M HCl şi extras cu EtOAc (1 L x 3), Straturile organice combinate au fost spălate apă (1 mL) şi soluţie de sare de bucătărie (1 mL), uscate pe Na2SO4 şi concentrat până la uscat, apoi a fost triturat cu MTBE, obţinându-se (2-bromo-5H-pirolo[2,3-b]pirazin-5,7-diil)dimetanol (450 g, 95.5%) ca un solid galben.
Etapa 2. (2-Bromo-5H-pirolo[2,3-b]pirazin-7-il)metanol. La o suspensie de (2-bromo-5H-pirolo[2,3-b]pirazin-5,7-diil)dimetanol (150 g, 586 mmol) în THF (1.5 L) s-a adăugat cu picătura o soluţie de NaOH (70.3 g, 1758 mmol) în H2O (880 mL) la temperatura camerei. După adiţie, amestecul format a fost agitat la temperatura camerei pentru 18 ore. 1H NMR a arătat că aproximativ 18% din materialul iniţial a rămas. Amestecul de reacţie a fost agitat la temperatura camerei pentru 48 ore. 1HNMR a arătat că materialul iniţial s-a consumat complet. Cele trei produse au fost combinate pentru prelucrate împreună. Amestecul de reacţie a fost evaporat pentru a elimina marea parte a THF. Reziduul apos a fost acidulat până la pH= 3~4 cu 2M HCl şi extras cu EtOAc (3 mL x 3), Straturile organice combinate au fost spălate cu apă (3 L) şi soluţie de sare de bucătărie (3 L), uscate pe Na2SO4 şi concentrate, obţinându-se (2-bromo-5H-pirolo[2,3-b]pirazin-7-il)metanol (381 g, 96%) ca un solid galben, care a fost folosit pentru etapa următoare fără purificare.
Etapa 3. 2-Bromo-5H-pirolo[2,3-b]pirazin-7-carbaldehida. La o suspensie de (2-bromo-5H-pirolo[2,3-b]pirazin-7-il)metanol (127 g, 562 mmol) în acetonă (2.5 L) s-a adăugat cu picătura de reagentul Jones (253 mL, 674 mol, 2.67 M) la mai puţin de 10 oC. După adiţie, amestecul format a fost agitat la temperatura camerei pentru 50 min, timp în care suspensia a devenit transparentă şi apoi un solid maro a precipitat. Cele trei produse au fost combinate pentru a fi prelucrate împreună. Amestecul de reacţie a fost diluat cu i-PrOH (60 mL) şi filtrat, rămăşiţa de pe filtru a fost spălată cu acetonă (1 L x2), filtratul combinat a fost evaporate, obţinându-se 2-bromo-5H-pirolo[2,3-b]pirazin-7-carbaldehida (320 g, 84.4%) ca un solid galben. (O rezervă de reagent Jones (2.67 M) a fost pregătit prin adăugarea atentă de H2SO4 concentrat (184 mL) la CrO3 (213.6 g) apoi diluarea până la 800 mL cu H2O.)
Etapa 4. Acid 2-Bromo-5H-pirolo[2,3-b]pirazin-7-carboxilic. La soluţia agitată de 2-bromo-5H-pirolo[2,3-b]pirazin-7-carbaldehida (75 g, 333 mmol) şi acid sulfamic (163 g, 1667 mmol) în dioxan-H2O (1.5 L, 4:1, v/v) s-a adăugat cu picătura o soluţie de NaClO2 (36.4 g, 400 mmol) şi KH2PO4 (227 g, 1667 mmol) în H2O (0.5 L) într-un interval de 40 min la temperature mai joasă de 0 oC. După adiţie, amestecul format a fost agitat la temperatura camerei pentru 18 ore. CSS (eter de petrol/EtOAc, 1:1) a arătat că materialul iniţial s-a consumat complet. Cele două produse au fost combinate pentru a fi prelucrate împreună. Amestecul de reacţie a fost împărţit între EtOAc (2 L) şi apă (1 L), ulterior extras cu EtOAc (1.5 L). Straturile organice combinate au fost spălate cu apă (1 L) şi soluţie de sare de bucătărie (1 L), uscate pe Na2SO4 şi concentrate, obţinându-se acid 2-bromo-5H-pirolo[2,3-b]pirazin-7-carboxilic (120 g, 75%) ca un solid galben.
Etapa 5. Metil 2-bromo-5H-pirolo[2,3-b]pirazin-7-carboxilat. La 0 oC la o sispenise de acid 2-bromo-5H-pirolo[2,3-b]pirazin-7-carboxilic (145 g, 602 mmol) în MeOH (1.5 L) s-a adăugat cu picătura SOCl2 (93 g, 781 mmol) într-un interval de 40 min. După adiţie, amestecul format a fost încălzit la reflux pentru 4 ore, timp în care soluţia suspendată a devenit transparentă şi apoi un solid galben a precipitat. CSS (eter de petrol/EtOAc, 1:1) a arătat că materialul iniţial s-a consumat complet. Amestecul de reacţie a fost evaporat până la uscat, care apoi a fost triturat cu MTBE, obţinându-se metil 2-bromo-5H-pirolo[2,3-b]pirazin-7-carboxilat (109 g, 71%) ca un solid galben.
Etapa 6. Metil 2-bromo-5-((2-(trimetilsilil)etoxi)metil)-5H-pirolo[2,3-b]pirazin-7-carboxilat. La 0 oC la o sispenise de NaH (11.9 g, 297 mmol, 60% într-un ulei) în DMF (500 mL) s-a adăugat metil 2-bromo-5H-pirolo[2,3-b]pirazin-7-carboxilat (55 g, 228 mmol) în porţii. După adiţie, amestecul de reacţie a fost agitat la 0 oC pentru 10 min. Apoi SEMCl (49.3 g, 251 mmol) s-a adăugat cu picătura la amestecul la temperature mai joasă de 0 oC. După care, amestecul format a fost agitat la temperatura camerei pentru 3 ore. CSS (eter de petrol/EtOAc, 1:1) a arătat că materialul iniţial s-a consumat complet. Cele două produse au fost combinate pentru a fi prelucrate împreună. Amestecul de reacţie a fost turnat în apă cu gheaţă (1.5 L), apoi extras cu EtOAc (1.5 L x 3). Straturile organice combinate au fost spălate cu apă (2 L) şi soluţie de sare de bucătărie (1.5 L3), uscate pe Na2SO4 şi concentrate până la uscat. Reziduul a fost triturat cu MTBE, obţinându-se metil 2-bromo-5-((2-(trimetilsilil)etoxi)metil)-5H-pirolo[2,3-b]pirazin-7-carboxilat (105 g, 59.7 %) ca un solid alb. 1H RMN (400 MHz, DMSO-d6) δ 8.90 - 8.85 (m, 1H), 8.61 (s, 1H), 5.70 (s, 2H), 3.87 (s, 3H), 3.57 (t, J=8.0 Hz, 2H), 0.83 (t, J=7.8 Hz, 2H), -0.05 -0.14 (m, 9H).
Exemplul 335: (R)-1-(3-((5H-Pirolo[2,3-b]pirazin-2-il)amino)pirolidin-1-il)prop-2-en-1-ona.
Etapa 1. 2-Bromo-5-tritil-5H-pirolo[2,3-b]pirazina. La 40 ºC, o soluţie de 2-bromo-5H-pirolo[2,3-b]pirazină (725 mg, 3.66 mmol) şi carbonat de ceziu (3250 mg, 9.95 mmol) în DMF (20.0 mL) a fost tratat cu clorură de tritil (925 mg, 3.32 mmol). După 2 ore, amestecul de reacţie a fost răcit la temperatura ambiantă şi turnat în apă (150 mL). Amestecul a fost filtrat şi rămăşiţa de pe filtru a fost triturat cu apă (250 mL) pentru 1 oră. Solidul a fost izolat şi recristalizat din etanol fierbinte, obţinându-se 2-bromo-5-tritil-5H-pirolo[2,3-b]pirazina (750 mg, 52%) ca un solid cristalin incolor. LC/MS (M+H) 440.16.
Etapa 2. (R)-terţ-Butil 3-((5-tritil-5H-pirolo[2,3-b]pirazin-2-il)amino)pirolidin-1-carboxilat. Sub azot, o soluţie de (R)-terţ-butil 3-aminopirolidin-1-carboxilat (850 mg, 4.5 mmol), 2-bromo-5-tritil-5H-pirolo[2,3-b]pirazină (1000 mg, 2.3 mmol), dioxan degazat (9.0 mL), sodiu terţ-butoxid (500 mg, 5.2 mmol), Pd2(dba)3 (35 mg, 0.23 mmol), şi MePhos (85 mg, 0.23 mmol) a fost încălzită la 125 ºC. După 90 minute, amestecul de reacţie a fost filtrat printr-un filtru subţire de Celite™ şi solventul a fost înlăturat în vacuum. Uleiul crud rezultat a fost dizolvat în 100 mL de 1:1 EtOAc:apă şi stratul organic a fost extras. Stratul apos a fost extras repetat cu EtOAc (2 x 50 mL). Straturile organice au fost combinate, uscate pe sulfat de sodiu, filtrate, concentrate în vacuum, şi purificate prin cromatografie pe coloană, obţinându-se (R)-terţ-butil 3-((5-tritil-5H-pirolo[2,3-b]pirazin-2-il)amino)pirolidină-1-carboxilat (520 mg, 42%) ca un solid incolor. LC/MS (M+H)546.39.
Etapa 3. (R)-N-(Pirolidin-3-il)-5-tritil-5H-pirolo[2,3-b]pirazin-2-amina. O soluţie de (R)-terţ-butil 3-((5-tritil-5H-pirolo[2,3-b]pirazin-2-il)amino)pirolidin-1-carboxilat (250 mg, 0.46 mmol) a fost tratat cu 2.0 M HCl/eter (10 mL) şi ultrasonat pentru 15 minute. Amestecul de reacţie a fost apoi agitat pentru 3 ore la temperatura ambiantă şi solventul a fost înlăturat în vacuum, obţinându-se (R)-N-(pirolidin-3-il)-5-tritil-5H-pirolo[2,3-b]pirazin-2-amina (221 mg, 100%) ca sarea HCl. LC/MS (M - H) 446.33.
Etapa 4. (R)-1-(3-((5-Tritil-5H-pirolo[2,3-b]pirazin-2-il)amino)pirolidin-1-il)prop -2-en-1-ona. O soluţie de (R)-N-(pirolidin-3-il)-5-tritil-5H-pirolo[2,3-b]pirazin-2-amină (220 mg, 0.47 mmol) în cloroform anhidru (10.0 mL) a fost tratată cu baza Hunig (0.4 mL, 3.0 mmol), răcită la 2 ºC, şi tatată, cu picătura, cu o soluţie de clorură de acriloil (0.38 mL, 0.47 mmol) în cloroform anhidru (2.0 mL). După 30 minute, amestecul de reacţie a fost încălzit la temperatura ambiantă şi lăsat să se agite pentru 1 oră înaite de a fi răcit la 2 ºC şi diluat cu 10% bicarbonat de sodiu (15 mL). Stratul organic a fost extras şi stratul apos a fost extras repetat cu cloroform (2 x 10 mL). Straturile organice au fost combinate, uscate pe sulfat de magneziu, filtrate, concentrate în vacuum şi purificate prin cromatografie pe coloană, obţinându-se (R)-1-(3-((5-tritil-5H-pirolo[2,3-b]pirazin-2-il)amino)pirolidin-1-il)prop -2-en-1-ona (221 mg, 97%) ca un solid incolor. LC/MS (M+H) 500.35.
Etapa 5. (R)-1-(3-((5H-Pirolo[2,3-b]pirazin-2-il)amino)pirolidin-1-il)prop-2-en-1-ona. O soluţie de (R)-1-(3-((5-tritil-5H-pirolo[2,3-b]pirazin-2-il)amino)pirolidin-1-il)prop -2-en-1-onă (221 mg, 0.5 mmol) în TFA (4.9 mL) a fost agitată la temperatura ambiantă pentru 22 ore. Concentrată în vacuum şi purificată prin cromatografie pe coloană, obţinându-se (R)-1-(3-((5H-pirolo[2,3-b]pirazin-2-il)amino)pirolidin-1-il)prop-2-en-1-ona (107 mg, 84%) ca un solid incolor. LC/MS (M+H)258.3. 1H RMN (400 MHz, DMSO-d6) δ 11.41 (s,1H), 7.62 (s, 1H), 7.43 (s, 1H), 6.77-6.71 (m, 1H), 6.59-5.54 (m, 1H), 6.26 (s, 1H), 6.15-6.09 (m, 1H), 5.65-5.59 (m, 1H), 4.45-4.01 (m, 1H), 3.99-3.88 (m, 1H), 3.70-3.44 (m, 3H), 2.22 - 1.86 (m, 1H), 1.19-1.14 (m, 1H).
Exemplul 336: (S)-1-(3-((5H-Pirolo[2,3-b]pirazin-2-il)amino)pirolidin-1-il)prop-2-en-1-ona.
Preparată aşa cum este descris în Exemplul 173, cu excepţia utilizării (S)-terţ-butil 3-aminopirolidin-1-carboxilatului în etapa 2.
LC/MS (M+H) 258.3. 1H RMN (400 MHz, DMSO-d6) δ 11.41 (s,1H), 7.62 (s, 1H), 7.43 (s, 1H), 6.77-6.71 (m, 1H), 6.59-5.54 (m, 1H), 6.26 (s, 1H), 6.15-6.09 (m, 1H), 5.65-5.59 (m, 1H), 4.45-4.01 (m, 1H), 3.99-3.88 (m, 1H), 3.70-3.44 (m, 3H), 2.22 - 1.86 (m, 1H), 1.19-1.14 (m, 1H).
Exemplul 337: 1-(3-((5H-Pirolo[2,3-b]pirazin-2-il)amino)azetidin-1-il)prop-2-en-1-ona.
Preparată aşa cum este descris în Exemplul 173, cu excepţia utilizării terţ-butil 3-aminoazetidin-1-carboxilatului în etapa 2. LC/MS (M+ore ) 244.3. 1H RMN (400 MHz, DMSO-d6) δ 11.47 (s,1H), 7.62 (s,1H), 7.46 (s,1H), 7.17 (s.l,, 1H), 6.36-6.29 (m, 1H), 6.24 (s,1H), 6.11-6.06 (m,1H), 5.65-5.62 (m, 1H), 4.56 -4.54 (m, 2H), 4.68-3.75 (m, 3H).
Exemplul 338: 2-((1-Acriloilpiperidin-4-il)oxi)-N-(terţ-butil)-5H-pirolo[2,3-b]pirazin-7-carboxamida.
Etapa 1. terţ-Butil 4-((7-(terţ-butilcarbomil)-5-((2-(trimetilsilil)etoxi)metil)-5H-pirolo[2,3-b]pirazin-2-il)oxi)piperidin-1-carboxilat. La o soluţie de 2-bromo-N-(terţ-butil)-5-((2-(trimetilsilil)etoxi) metil)-5H-pirolo[2,3-b]pirazin-7-carboxamidă (200 mg, 0.468 mmol) în 10 mL de toluen s-a adăugat terţ-butil 4-hidroxipipiperidin-1-carboxilat (188 mg, 0.935 mmol) şi Cs2CO3 (305 mg, 0.935 mmol) la temperatura camerei. Amestecul a fost degazat şi barbotat cu N2 câteva ori. Pd2(dba)3 (43 mg, 0.0468 mmol) şi dppf (34 mg, 0.06 mmol) s-a adăugat rapid şi balonul a fost degazat şi barbotat cu N2 de câteva ori ca mai înainte. După adiţie, amestecul a fost încălzit la 100 oC peste noapte. CSS (eter de petrol: EtOAc, 4:1) a arătat 2-bromo-N-(terţ-butil)-5-((2-(trimetilsilil) etoxi)metil)-5H-pirolo[2,3-b]pirazin-7-carboxamida s-a consumat complet. Amestecul format a fost răcit la temperatura ambiantă şi amestecul a fost diluat cu H2O (30 mL). Amestecul apos a fost extras cu etil acetat (30 mL x 2). Straturile organice combinate au fost spălate cu soluţie de sare de bucătărie, uscate pe Na2SO4 anhidru, concentrate şi purificate prin cromatografie (silica gel, eter de petrol: EtOAc de la 10:1 la 1:2 ), obţinându-se terţ-butil 4-((7-(terţ-butilcarbomil)-5-((2-(trimetilsilil)etoxi)metil)-5H-pirolo[2,3-b]pirazin-2-il)oxi)piperidin-1-carboxilat ( 160 mg, 62.7%) ca un ulei.
Etapa 2. N-(terţ-Butil)-5-(hidroximetil)-2-(piperidin-4-iloxi)-5H-pirolo[2,3-b]pirazin-7-carboxamida. terţ-Butil 4-((7-(terţ-butilcarbomil)-5-((2-(trimetilsilil)etoxi)metil)-5H-pirolo[2,3-b]pirazin-2-il)oxi)piperidin-1-carboxilat (160 mg, 0.29 mmol) a fost dizolvat într-o soluţie amestecată de TFA/DCM (1 mL/7 mL, 1:7, v/v) la temperatura camerei. Amestecul a fost agitat la temperatura camerei peste noapte. CL-SM a arătat că marea parte din terţ-butil 4-((7-(terţ-butilcarbomil)-5-((2-(trimetilsilil)etoxi)metil)-5H-pirolo[2,3-b]pirazin-2-il)oxi)piperidin-1-carboxilatului s-a consumat. Amestecul format a fost concentrat în vacuum, şi extras cu DCM câteva ori, obţinându-se produsul crud sare TFA a N-(terţ-butil)-5-(hidroximetil)-2-(piperidin-4-iloxi)-5H-pirolo[2,3-b]pirazin-7-carboxamidei (200 mg, ~0.29 mmol) ca un ulei care a fost folosit în etapa următoare fără prelucrare suplimentară. LC/MS (M+H) 348.2.
Etapa 3. N-(terţ-Butil)-2-(piperidin-4-iloxi)-5H-pirolo[2,3-b]pirazin-7-carboxamida. Sarea TFA a N-(terţ-butil)-5-(hidroximetil)-2-(piperidin-4-iloxi)-5H-pirolo[2,3-b]pirazin-7-carboxamida (200 mg, ~0.29 mmol) a fost dizolvat într-o soluţie amestecată de NH3·H2O/MeOH (1.8 mL/5.4 mL, 1:3, v/v) la temperatura camerei. Amestecul a fost agitat la temperatura camerei pentru 2 ore. CSS (DCM/MeOH,10:1) a arătat că materialul iniţial s-a consumat. Amestecul format a fost evaporat în vacuum, şi extras cu DCM câteva ori, obţinându-se N-(terţ-butil)-2-(piperidin-4-iloxi)-5H-pirolo[2,3-b]pirazin-7-carboxamida crudă (160 mg, ~0.29 mmol) ca un ulei care a fost folosită în etapa următoare fără prelucrare suplimentară. LC/MS (M+H) 318.2.
Etapa 4. 2-((1-Acriloilpiperidin-4-il)oxi)-N-(terţ-butil)-5H-pirolo[2,3-b]pirazin-7-carboxamida. La o soluţie de N-(terţ-butil)-2-(piperidin-4-iloxi)-5H-pirolo[2,3-b]pirazin-7-carboxamidă (80 mg, ~0.145 mmol) într-o soluţie amestecată de THF/H2O (2 mL/2 mL, 1:1, v/v) la temperatura camerei s-a adăugat DIPEA (56 mg, 0.435 mmol) cu picătura. Amestecul a fost apoi răcit la 0 oC şi clorură de acrilolil (26 mg, 0.29 mmol) s-a adăugat cu picătura. După adiţie, amestecul a fost agitat la 0 oC pentru 2 ore. CSS (DCM/MeOH, 10:1) a arătat că reacţia a fost completă. La amestec s-au adăugat 10 mL de H2O, şi amestecul apos extras cu etil acetat (10 mL x 2). Fracţiile organice combinate au fost spălate cu soluţie de sare de bucătărie, uscate pe Na2SO4 anhidru şi concentrate în vacuum. Reziduul rezultat a fost purificat prin HPLC prep., obţinându-se 2-((1-acriloilpiperidin-4-il)oxi)-N-(terţ-butil)-5H-pirolo[2,3-b]pirazin-7-carboxamida (per total 30 mg, 30% din 3 etape) ca un solid alb. LC/MS (M+H) 372.2. 1H RMN (400 MHz, DMSO-d6) δ 8.114 (s, 1H), 7.981 (s, 1H), 7.790 (s, 1H), 6.870-6.802 (m, 1H), 6.126-6.078 (m, 1H), 5.688-5.656 (m, 1H), 5.236-5.217 (m, 1H), 3.946 (s, 2H), 3.461 (m, 3H), 2.080 (m, 2H), 1.838-1.722 (m, 2H), 1.428 (s, 9H).
Exemplul 339: 2-((1-Acriloilpiperidin-4-il)oxi)-N-izopropil-5H-pirolo[2,3-b]pirazin-7-carboxamida.
Preparat aşa cum este descris în Exemplul 176:((1-acriloilpiperidin-4-il)oxi)-N-(terţ-butil)-5H-pirolo[2,3-b]pirazin-7-carboxamida, cu excepţia utilizării 2-bromo-N-izopropil-5-((2-(trimetil-silil)etoxi)metil)-5H-pirolo[2,3-b]pirazin-7-carboxamidei în prima etapă. LC/MS (M+H)358.2. 1H RMN (400 MHz, DMSO-d6) δ 1.15 - 1.38 (m, 6 H)1.74 (l. s., 2 H)2.13 (l. s., 2 H)3.41 - 3.60 (m, 2 H)3.84 - 4.28 (m, 3 H)5.25 (dt, J=8.09, 4.11 Hz, 1 H) 5.59 - 5.80 (m, 1 H) 6.13 (dd, J=16.69, 2.38 Hz, 1 H) 6.87 (dd, J=16.69, 10.42 Hz, 1 H) 7.78 (d, J=7.53 Hz, 1 H) 7.95 - 8.07 (m, 1 H) 8.13 - 8.32 (m, 1 H) 11.76 - 12.61 (m, 1 H).
Exemplul 341: 2-(((2S,4S)-1-Acriloil-2-metilpiperidin-4-il)amino)-N-(terţ-butil)-5H-pirolo[2,3-b]pirazin-7-carboxamida.
Exemplul 342: 2-(((2R,4R)-1-Acriloil-2-metilpiperidin-4-il)amino)-N-(terţ-butil)-5H-pirolo[2,3-b]pirazin-7-carboxamida.
Etapa 1. (2S,4S)-terţ-Butil 4-((7-(terţ-butilcarbomil)-5-((2-(trimetilsilil)etoxi)metil)-5H-pirolo[2,3-b]pirazin-2-il)amino)-2-metilpiperidin-1-carboxilat. La o soluţie de 2-bromo-N-(terţ-butil)-5-((2-(trimetilsilil)etoxi)metil)-5H-pirolo[2,3-b]pirazin-7-carboxamidă (250 mg, 0.58 mmol) în 15 mL de toluen s-a adăugat (2S,4S)-terţ-butil 4-amino-2-metilpiperidin-1-carboxilat (250 mg, 1.17 mmol) şi Cs2CO3 (381 mg, 1.17 mmol) la temperatura camerei. Amestecul a fost degazat şi barbotat cu N2 câteva ori. Pd2(dba)3 (55 mg, 0.058 mmol) şi dppf (40 mg, 0.075 mmol) s-a adăugat şi balonul a fost degazat şi barbotat N2 câteva ori aşa ca mai devreme. Amestecul a fost încălzit la 100 oC peste noapte. CSS (eter de petrol/EtOAc, 2:1) a arătat că materialul iniţial s-a consumat complet. Amestecul format a fost răcit la temperatura ambiantă şi amestecul a fost diluat cu H2O (30 mL). Amestecul apos a fost extras cu etil acetat (30 mL x 2). Faza organică combinată a fost spălată cu soluţie de sare de bucătărie, uscată peste Na2SO4 anhidru, concentrată şi purificată prin cromatografie (silica gel, eter de petrol/EtOAc from 10:1 la 1:2), obţinându-se (2S,4S)-terţ-butil 4-((7-(terţ-butilcarbomil)-5-((2-(trimetilsilil)etoxi)metil)-5H-pirolo[2,3-b]pirazin-2-il)amino)-2-metilpiperidin-1-carboxilat (308 mg, 95%) ca un ulei.
Etapa 2. N-(terţ-Butil)-2-(((2S,4S)-2-Metilpiperidin-4-il)amino)-5H-pirolo[2,3-b]pirazin-7-carboxamida. (2S,4S)-terţ-Butil 4-((7-(terţ-butilcarbomil)-5-((2-(trimetilsilil)etoxi)metil)-5H-pirolo[2,3-b]pirazin-2-il)amino)-2-metilpiperidin-1-carboxilat (345 mg, 0.616 mmol) a fost dizolvat într-o soluţie amestecată de TFA/DCM (1 mL/7 mL, 1:7, v/v) la temperatura camerei. Amestecul a fost agitat la temperatura camerei peste noapte. CL-SM a indicat că materialul iniţial a fost consumat complet. Amestecul format a fost evaporat în vacuum, şi extras cu DCM câteva ori, obţinându-se produsul crud sare TFA a N-(terţ-butil)-5-(hidroximetil)-2-(((2S,4S)-2-metilpiperidin-4-il)amino)-5H-pirolo[2,3-b]pirazin-7-carboxamidei (500 mg, ~0.616 mmol) ca un ulei care a fost folosit în etapa următoare fără prelucrare suplimentară. LC/MS (M+H) 361.2.
Sarea TFA a N-(terţ-butil)-5-(hidroximetil)-2-(((2S,4S)-2-metilpiperidin-4-il)amino)-5H-pirolo[2,3-b]pirazin-7-carboxamidei (500 mg, ~0.616 mmol) a fost dizolvată într-o soluţie amestecată de NH3·H2O/MeOH (3 mL/9 mL, 1:3, v/v) la temperatura camerei. Amestecul a fost agitat la temperatura camerei pentru 2 ore. CL-SM a arătat că materialul iniţial s-a consumat. Amestecul format a fost evaporat în vacuum, şi extras cu DCM câteva ori, obţinându-se o N-(terţ-butil)-2-(((2S,4S)-2-metilpiperidin-4-il)amino)-5H-pirolo[2,3-b]pirazin-7-carboxamidă crudă (500 mg, ~0.616 mmol) ca un ulei, care a fost folosită în etapa următoare fără prelucrare suplimentară. LC/MS (M+H) 331.2.
Etapa 3. rac- 2-(((2S,4S)-1-Acriloil-2-metilpiperidin-4-il)amino)-N-(terţ-butil)-5H-pirolo[2,3-b]pirazin-7-carboxamida. La o soluţie de N-(terţ-butil)-2-(((2S,4S)-2-metilpiperidin-4-il)amino)-5H-pirolo[2,3-b]pirazin-7-carboxamidă (500 mg, ~0.616 mmol) într-o soluţie amestecată de THF/H2O (8 mL, 1:1, v/v) la temperatura camerei s-a adăugat DIPEA (232 mg, 1.8 mmol) cu picătura. Amestecul a fost apoi răcit la 0 oC şi clorură de acrilolil (108.6 mg, 1.2 mmol) s-a adăugat cu picătura la 0 oC. După adiţie, amestecul a fost încălzit la temperatura ambiantă şi agitat pentru 2 ore. CSS (DCM/MeOH, 10:1) a arătat că reacţia a fost completă. Amestecul a fost diluat cu 10 mL de H2O, şi extras cu etil acetat (10 mL x 2). Extractele organice combinate au fost spălate cu soluţie de sare de bucătărie, uscate pe Na2SO4 anhidru şi concentrate în vacuum. Reziduul rezultat a fost purificat prin HPLC prep. obţinându-se rac- 2-(((2S,4S)-1-acriloil-2-metil-piperidin-4-il)amino)-N-(terţ-butil)-5H-pirolo[2,3-b]pirazin-7-carboxamida (per total 32 mg, 14% din 3 etape) ca un solid alb. LC/MS (M+H) 385.2. 1H RMN (400 MHz, DMSO-d6) δ 8.776 (s, 1H), 8.107 (s, 1H), 7.999-7.991 (d, 1H), 7.673 (s, 1H), 6.622-6.554 (m, 1H), 6.352-6.306 (m, 1H), 5.729-5.698 (m, 1H), 4.596-4.582 (d, 2H), 4.240-4.191 (m, 2H), 3.333-3.273 (m, 1H), 2.176-2.090 (m, 2H), 1.970-1.925 (m, 2H), 1.503 (s, 9H) 1.407-1.390 (d, 3H).
Etapa 4. 2-(((2S,4S)-1-Acriloil-2-metilpiperidin-4-il)amino)-N-(terţ-butil)-5H-pirolo[2,3-b]pirazin-7-carboxamida şi 2-(((2R,4R)-1-acriloil-2-metilpiperidin-4-il)amino)-N-(terţ-butil)-5H-pirolo[2,3-b]pirazin-7-carboxamida. rac-2-(((2S,4S)-1-Acriloil-2-metilpiperidin-4-il)amino)-N-(terţ-butil)-5H-pirolo[2,3-b]pirazin-7-carboxamida a fost purificată prin SFC chirală (21x250 ChiralPak IA, CO2/EtOH), obţinându-se două picuri, stereochimia absolută atribuită arbitrar.
Picul 1: 2-(((2S,4S)-1-Acriloil-2-metilpiperidin-4-il)amino)-N-(terţ-butil)-5H-pirolo[2,3-b]pirazin-7-carboxamida. LC/MS (M+H) 385.2.
Picul 2: 2-(((2R,4R)-1-Acriloil-2-metilpiperidin-4-il)amino)-N-(terţ-butil)-5H-pirolo[2,3-b]pirazin-7-carboxamida. LC/MS (M+H) 385.2.
Exemplul 343: 2-((1-Acriloilpiperidin-4-il)amino)-N-(prop-2-in-1-il)-5H-pirolo[2,3-b]pirazin-7-carboxamida. Etapa 1. terţ-Butil 4-((7-(prop-2-in-1-ilcarbomil)-5-((2-(trimetilsilil)etoxi)metil)-5H-pirolo[2,3-b]pirazin-2-il)amino)piperidin-1-carboxilat. La soluţia agitată a compusului acid 2-((1-(terţ-butoxicarbonil)piperidin-4-il)amino)-5-((2-(trimetilsilil)etoxi)metil)-5H-pirolo[2,3-b]pirazin-7-carboxilic (3 g, 6.1 mmol) în 50 mL de DMF s-a adăugat HATU (2.78 g, 7.32 mmol) la 0 oC. După adiţie, amestecul a fost agitat la temperatura camerei pentru 20 min. Apoi compusul prop-2-in-1-amina (0.67 g, 12.2 mmol) şi Et3N (1.23 g, 12.2 mmol) s-a adăugat separat. După adiţie, amestecul a fost agitat la temperatura camerei pentru 3 ore. CL-SM a indicat că acidul s-a consumat complet. La amestec s-a adăugat H2O (70 mL) şi amestecul apos a fost extras cu etil acetat (50 mL x 4). Extractele organice fost uscate pe Na2SO4 anhidru şi solventul a fost înlăturat în vacuum. Produsul crud a fost purificat prin cromatografie pe coloană (silica gel, EtOAc/Hep), obţinându-se terţ-butil 4-((7-(prop-2-in-1-ilcarbomil)-5-((2-(trimetilsilil)etoxi)metil)-5H-pirolo[2,3-b]pirazin-2-il)amino)piperidin-1-carboxilat (2.7 g, 83%) ca un solid galben. 1H RMN (400 MHz, CHCl3-d) δ -0.07 - -0.05 (m, 7 H)0.85 - 0.95 (m, 2 H)1.48 (s, 9 H)1.66 (s.l., 6 H)2.16 (d, J=9.54 Hz, 2 H)2.29 (t, J=2.51 Hz, 1 H) 2.94 - 3.06 (m, 2 H)3.47 - 3.56 (m, 3 H)4.01 (s.l., 1 H) 4.12 (d, J=7.28 Hz, 2 H)4.32 (d, J=2.01 Hz, 2 H)4.50 - 4.62 (m, 1 H) 5.55 (s, 2 H)7.66 (s, 1 H) 8.04 (s, 1 H) 8.39 (t, J=4.89 Hz, 1 H).
Etapa 2. 5-(Hidroximetil)-2-(piperidin-4-ilamino)-N-(prop-2-in-1-il)-5H-pirolo[2,3-b]pirazin-7-carboxamida. O soluţie de terţ-butil 4-((7-(prop-2-in-1-ilcarbomil)-5-((2-(trimetilsilil)etox-i)metil)-5H-pirolo[2,3-b]pirazin-2-il)amino)piperidin-1-carboxilat (2.2 g, 4.16 mmol) în DCM anhidru (10 mL) a fost răcită la -5 o C în baie cu metanol şi cheaţă. Apoi TFA (20 mL) s-a adăugat cu picătura. După adiţie, baia de răcire a fost înlăturată şi soluţia obţinută a fost agitată la temperatura camerei pentru 2 ore. CL-SM a indicat că reacţia a fost completă. Soluţia reactantă a fost concentrată pentru a elimina marea parte din DCM şi TFA. Apoi MeOH (10 mL) s-a adăugat şi soluţia obţinută a fost concentrată din nou şi uscată în vacuum profund, obţinându-se sarea TFA a 5-(hidroximetil)-2-(piperidin-4-ilamino)-N-(prop-2-in-1-il)-5H-pirolo[2,3-b]pirazin-7-carboxamidei (3.57 g, >100%) ca un solid galben/oil. LC/MS (M+H)= 329.0.
Etapa 3. 2-(piperidin-4-ilamino)-N-(prop-2-in-1-il)-5H-pirolo[2,3-b]pirazin-7-carboxamida. La soluţia agitată de sare TFA a 5-(hidroximetil)-2-(piperidin-4-ilamino)-N-(prop-2-in-1-il)-5H-pirolo[2,3-b]pirazin-7-carboxamidei (3.57 g, crud) în MeOH anhidru (20 mL) s-a adăugat K2CO3 (5.7 g, 41.6 mmol) în porţii la temperatura camerei. După adiţie, amestecul format a fost agitat la temperatura camerei pentru 2 ore. CL-SM a indicat că reacţia a fost completă. Suspensia reacţiei a fost filtrată, şi filtratul a fost concentrate, obţinându-se 2-(piperidin-4-ilamino)-N-(prop-2-in-1-il)-5H-pirolo[2,3-b]pirazin-7-carboxamida crudă (4.47 g, >100%). LC/MS (M+H)= 299.2
Etapa 4. 2-((1-acriloilpiperidin-4-il)amino)-N-(prop-2-in-1-il)-5H-pirolo[2,3-b]pirazin-7-carboxamida.
La o soluţie de 2-(piperidin-4-ilamino)-N-(prop-2-in-1-il)-5H-pirolo[2,3-b]pirazin-7-carboxamidă (4.49 g, crudă, 4.16 mmol) în THF/H2O (20 mL/20 mL, V/V=1:1) s-a adăugat DIPEA (2.7mL, 20.8 mmol) cu picătura. Amestecul format a fost răcit la 0 oC şi clorură de acrilolil (376 mg, 4.16 mmol) s-a adăugat cu picătura la 0 oC. După adiţie, amestecul a fost agitat la 0 o C pentru 1 oră. CL-SM a indicat ~20% din materialul iniţial a rămas. Clorură de acrilolil suplimentară (376 mg) s-a adăugat la 0-5 oC şi apoi s-a agitat la acea temperatură pentru 0.5 ore. CL-SM a indicat marea parte a materialului iniţial s-a consumat. Amestecul de reacţie a fost extras cu etil acetat (20 mL x 3). Fazele organice au fost combinate şi spălate cu soluţie de sare de bucătărie, uscate pe Na2SO4 anhidru şi concentrate. Reziduul rezultat a fost purificat prin HPLC prep., obţinându-se 2-((1-acriloilpiperidin-4-il)amino)-N-(prop-2-in-1-il)-5H-pirolo[2,3-b]pirazin-7-carboxamida (9 mg) ca un solid incolor. LC/MS (M+H)= 353.0
1H RMN (400 MHz, MeOH-d4) δ 1.48 - 1.62 (m, 2 H)2.24 (t, J=14.18 Hz, 2 H)2.87 (t, J=2.51 Hz, 1 H) 3.07 - 3.22 (m, 1 H) 3.45 (l. s., 1 H) 4.08 - 4.23 (m, 2 H)4.30 (d, J=2.26 Hz, 2 H)4.50 (d, J=13.55 Hz, 1 H) 5.77 (dd, J=10.54, 2.01 Hz, 1 H) 6.23 (dd, J=16.81, 2.01 Hz, 1 H) 6.84 (dd, J=16.81, 10.79 Hz, 1 H) 7.72 (s, 1 H) 7.94 (s, 1 H).
Prepararea 344: Acid 2-((1-(terţ-Butoxicarbonil)piperidin-4-il)amino)-5-((2-
(trimetilsilil)etoxi)metil)-5H-pirolo[2,3-b]pirazin-7-carboxilic.
Etapa 1. Metil 2-bromo-5-((2-(trimetilsilil)etoxi)metil)-5H-pirolo[2,3-b]pirazin-7-carboxilat. Un amestec de acid 2-bromo-5-((2-(trimetilsilil)etoxi)metil)-5H-pirolo[2,3-b]pirazin-7-carboxilic ( 50g, 134.8mmol), K2CO3 (28g, 202.2mmol) şi iodometan (34.5 g, 242.9 mmol) în DMF(1200 mL) a fost încălzit la 35 oC pentru 2 ore. Amestecul a fost răcit la temperatura camerei, diluat cu apă (500 mL) şi amestecul extras cu etil acetat( 800 mL x 3). Fazele organice combinate au fost spălate cu apă (2000 mL x 1) şi soluţie de sare de bucătărie (1000 mL x 1), uscate pe Na2SO4 anhidru şi concentrate, obţinându-se metil 2-bromo-5-((2-(trimetilsilil)etoxi)metil)-5H-pirolo[2,3-b]pirazin-7-carboxilat (49g, 94.4%) ca un solid galben. LC/MS (M+H)= 387.9.
Etapa 2. Metil 2-((1-(terţ-butoxicarbonil)piperidin-4-il)amino)-5-((2-(trimetilsilil)etoxi)metil)-5H-pirolo[2,3-b]pirazin-7-carboxilat. La o soluţie de metil 2-bromo-5-((2-(trimetilsilil)etoxi)metil)-5H-pirolo[2,3-b]pirazin-7-carboxilat (39 g, 101.3 mmol) în 780 mL de toluen s-a adăugat terţ-butil 4-aminopipiperidin-1-carboxilat (30.4 g, 151.9 mmol) şi Cs2CO3 (66 g, 202.6 mmol) la temperatura camerei. Amestecul a fost degazat şi barbotat cu N2 câteva ori, urmat de adiţia de Pd2(dba)3 (9.3g, 10.13 mmol) şi dppf (7.3g, 13.17 mmol). Amestecul a fost ulterior degazat şi barbotat cu N2 câteva ori aşa ca mai devreme. Amestecul format a fost încălzit la 80 oC şi agitat la această temperatură peste noapte sub N2. CSS (Eter de petrol: EtOAc =4:1) a indicat că metil 2-bromo-5-((2-(trimetilsilil)etoxi)metil)-5H-pirolo[2,3-b]pirazin-7-carboxilat s-a consumat complet. Amestecul format a fost răcit la temperatura ambiantă şi H2O (400 mL) s-a adăugat. Amestecul apos a fost extras cu EtOAc (300 mL x 3). Fazele organice combinate au fost spălate cu soluţie de sare de bucătărie, uscate pe Na2SO4 anhidru, concentrate şi purificate prin cromatografie pe coloană (silica gel, eter de petrol: EtOAc from 10:0 la 10:3), obţinându-se metil 2-((1-(terţ-butoxicarbonil)piperidin-4-il)amino)-5-((2-(trimetilsilil)etoxi)metil)-5H-pirolo[2,3-b]pirazin-7-carboxilat ( 50 g, 78%) ca un solid galben. 1H RMN (400 MHz, DMSO-d6) δ ppm -0.09 (s, 9 H)0.81 (t, J=7.91 Hz, 2 H)1.42 (s, 9 H)1.94 - 2.01 (m, 3 H)2.96 (l. s., 2 H)3.52 (t, J=8.03 Hz, 2 H)3.77 (s, 3 H)3.84 - 3.96 (m, 3 H)5.54 (s, 2 H)6.86 (d, J=7.28 Hz, 1 H) 7.73 (s, 1 H) 8.29 (s, 1 H)
Etapa 3. Acid 2-((1-(terţ-butoxicarbonil)piperidin-4-il)amino)-5-((2-(trimetilsilil)etoxi)metil)-5H-pirolo[2,3-b]pirazin-7-carboxilic. La o soluţie de metil 2-((1-(terţ-butoxicarbonil)piperidin-4-il)amino)-5-((2-(trimetilsilil)etoxi)metil)-5H-pirolo[2,3-b]pirazin-7-carboxilat ( 50g, 99mmol) în THF (1000mL) s-a adăugat 1M NaOH apos (396mL). Amestecul de reacţie a fost agitat la temperatura camerei peste noapte. CSS (PE/EA=2:1) a arătat că marea parte din metil 2-((1-(terţ-butoxicarbonil)piperidin-4-il)amino)-5-((2-(trimetilsilil)etoxi)metil)-5H-pirolo[2,3-b]pirazin-7-carboxilat a rămas. Amestecul de reacţie a fost încălzit la 45 oC pentru 3 ore. CSS (PE/EA=2:1) a arătat totuşi că esterul a rămas. Amestecul de reacţie a fost încălzit la 60 oC peste noapte. CL-SM a indicat că aproximativ 15% din ester a rămas. O soluţie de NaOH (7.9g, 198 mmol) în H2O (200mL) s-a adăugat la amestecul de reacţie. Amestecul de reacţie a fost încălzit la reflux. CL-SM a indicat că aproximativ 8% din ester a rămas. După răcire la t.a., marea majoritate din THF a fost înlăturat şi pe durata acestui timp s-a format un solid verde. Amestecul a fost filtrat şi s-au obţinut 45 g de solid verde deschis. Solidul a fost acidulat la pH=4~5 cu HCl (2M în H2O) şi extras cu etil acetat (400mL×3). Extractele organicele combinate au fost spălate cu soluţie de sare de bucătărie, uscate pe Na2SO4 anhidru şi concentrate la presiune redusă, obţinându-se acid 2-((1-(terţ-butoxicarbonil)piperidin-4-il)amino)-5-((2-(trimetilsilil)etoxi)metil)-5H-pirolo[2,3-b]pirazin-7-carboxilic (per total 29.1 g, 44% din 3 etape) ca un solid galben.1H RMN (400 MHz, CDCl3) δ ppm -0.04 (s, 8 H)0.89 - 0.95 (m, 2 H)1.48 (s, 9 H)2.11 (d, J=11.29 Hz, 2 H)2.94 - 3.05 (m, 3 H)3.53 - 3.60 (m, 2 H)3.97 (l. s., 1 H) 4.08 (l. s., 2 H)4.71 (l. s., 1 H) 5.58 (s, 2 H)7.72 (s, 1 H) 8.05 (s, 1 H)
Evaluarea Biologică
Testul Enzimei Caliper JAK la 4 µM sau 1mM ATP
Obiectul pentru testare a fost solubilizat în dimetil sulfoxid (DMSO) la o concentraţie stock de 30 mM. O serie de semidiluţie de 11-puncte a fost creată în DMSO cu o concentraţie maximă de 600 µM. Placa cu compusul testat de asemenea conţinea godeurile de control positiv ce conţineau un inhibitor cunoscut pentru a defin 100% inhibiţie şi godeuri de control negativ ce conţine DMSO pentru a defini non-inhibiţia. Placile cu compus au fost diluate de la 1 la 60, rezultând o concentraţie maximă finală a compusului testat de 10 µM şi o concentraţie DMSO de 2%.
Obiectul pentru testare şi testele de controls s-au adăugat la o placă cu 384 de godeuri. Amestecul de reacţie conţinea 20 mM HEPES, pH 7.4, 10 mM clorură de magneziu, 0.01% albumina din serul bovin (BSA), 0.0005% Tween 20, 4 µM sau 1 mM ATP şi 1 µM substrat peptidic. Testele JAK3 conţineau 1 µM peptidă JAKtidă (FITC-KGGEEEEYFELVKK). Testele au fost iniţiate prin adiţia 1 nM enzimă JAK3 şi a fost incubate la temperatura camerei timp de 75 minute pentru JAK3. Concentraţiile enzimei şi timpii de incubare au fost optimizaţi pentru fiecare preparare nouă a enzimei şi au fost modificaţi uşor în timp pentru a asigura o fosforilare de 20%-30%. Testele au fost oprite la o concentraţie finală de 10 mM EDTA, 0.1% Reagent de acoperire şi 100 mM HEPES, pH=7.4. Plăcile de testare au fost plasate într-un instrument de tip Caliper Life Science Lab Chip 3000 (LC3000), şi fiecare godeu a fost încărcat cu proba condiţiile apropriate de separare pentru a măsura peptide nefosforilată şi fosforilată.
Stabilitatea Inhibitorului covalent JAK3 în Sângele Integral de Şobolan şi Uman
Sângele de şobolan a fost colectat de la 3 sobolani masculi Sprague-Dawley (200-250 g, Charles River Laboratories) şi folosit pentru fiecare studiu. Sângele umana fost colectat de la subiecţi sănătoşi, un bărbat şi o femeie la the Occupational Health & Wellness Center la Pfizer, Groton, CT şi folosit pentru fiecare studiu. Ambele probe de sânge uman şi de şobolan au fost colectate proaspete în tuburi K2-EDTA şi păstrate pe gheaţă. Un alicot de sânge a fost transferat în microtuburi şi pre-încălzit pentru 10 min la 37°C folosind un reşou. Compusul testat a fost apoi adăugat (1 µM concentraţie finală) şi incubarea a fost continuată pentru 180 min la 37 °C în duplicate. Un alicot de amestec incubat a fost înlăturat la interval de timp stabilite pe durata incubarii, amestecat cu un alicot de acetonitril ce conţinea un standard intern, vortexat şi centrifugat. Supernatantele obţinute au fost înlăturate şi supuse analizelor CL-SM/MS pentru a determina concentraţiile compusului de interes. Raportul ariei picului compusului de interes în comparaţie cu cea a standardului inter au fost folosite pentru a determina %-tul compusului de interes rămas pe durata timpului de incubare.
Testul de fosforilare STAT5 indusă de HWB IL-15
După diluţia în serie a compuşilor testaţi 1:2 în DMSO până la concentraţia dorită (500X din cea finală), compuşi au fost în continuare diluaţi în PBS (prin adăugare de 4 µL compus/DMSO în 96 µL PBS, [DMSO]=4%, 20X final). La plăcile din polipropilenă cu 96 de godeuri s-au adăugat 90 µl HWB (sânge uman tratat cu heparină)/godeu, urmat de 5 µl/godeu 4% DMSO în D-PBS şi concentraţii diferite de 20X inhibitor în 4% DMSO în D-PBS (w/o Ca+2 sau Mg+2), obţinându-se 1X în 0.2% DMSO. După amestecare şi incubare pentru 45 minute la 37ºC, 5 µl D-PBS (control nestimulat) sau 20X stock-uri de 5µl de om IL-15 (concentraţie finală este de 50 ng/mL) s-au adăugat, şi amestecat trei ori. După incubare timp de 15 minute la 37ºC, 1X Lyse/Fix Buffer (BD Phosflux 5x Lyse/Fix Buffer) s-a adăugat în toate godeurile câte1000 µl/godeu, apoi incubate pentru 20 minute la 37 ºC şi centrifugate 5 minute la 1200 rpm. După spălare în 1000 µl FACS buffer 1X şi centrifugare pentru 5 min la 1200 rpm, 400 µl Perm Buffer III răcit pe baie degheaţă s-au adăugat la fiecare godeu. După amestecare atentă (1-2X) şi incubare pe gheaţă pentru 30 minute, a fost centrifugat pentru 5 minute la 1200 rpm fără interuperi, şi spălat 1X în 1000 mL FACS buffer rece (D-PBS ce conţine 0.1 % BSA şi 0.1% azid de sodiu) s-au adăugat 250 µl/godeu de AlexaFluor647-conjugat antifosfo STAT5 anticorp dorit la o diluţie de 1:125 în FACS buffer. Urmat de incubare peste noapte la 4 ºC, toate probele au fost transferate în plăci de polipropilenă cu fundul în formă de U cu 96 de godeuri, şi controlat prin citometrie în flux, calculând limfociţii totali. Valorile IC50 obţinute sunt menţionate Tabel.
P-STAT5 Indusă de PBMC IL-15
Compuşii testaţi au fost diluaţi în serii în DMSO, cu o diluţie în continuare a compuşilor în mediu RPMI 1640 (Invitrogen #72400) suplimentat cu 10 mM HEPES, pH 7.4, 1 mM piruvat de sodiu, şi Penicilină/Streptomicină (prin adăugare de 5 µL compus/DMSO în 120 µL salină (D-PBS, 1X) Dulbecco's Fosfat-tamponată, [DMSO]=4%, şi amestecând soluţia prin pipetare repetată, 6X). IL-15 a fost diluat la concentraţia de 820 ng/mL în mediu RPMI 1640.
PBMC-ul uman îngheţat (200-250 milioane de celule/fiolă) a fost încălzit la 37 oC. Celulele au fost transferate în 10 mL mediu încălzit într-un tub conic de 50-mL, şi centrifugate la 1,200 RPM la temperatura camerei pentru 5 min. Supernatantul a fost aspirat. Celulele au fost suspendate în 3 mL plasma umană căldă şi incubate la 37 oC într-un incubator pentru cultura ţesuturilor pentru 1.5 la 2 ore. După adăugarea 47 mL D-PBS (37 oC) la suspensia PBMC/FBS, centrifugare la 1,200 RPM la temperatura camerei pentru 5 min, şi aspirarea supernatantului, celulele au fost resuspendate în 20 mL mediu RPMI cald. Nouăzeci de µL de suspensie celulară au fost pipetaţi per godeu într-o placă cu 96 de godeuri, godeuri adâncil, cu fundul în formă de V, şi plăcile au fost incubate la 37 oC pentru 30 min. Cinci µL de compus au fost transferate în fiecare godeu (final 0.2% DMSO), vortexate atent şi incubate la 37oC pentru 15 min; 5 µL 4%DMSO/PBS s-au adăugat la goeurile de control. După adiţia 5 µL 820 ng/mL de IL-15 uman (41 ng/mL finală) la fiecare godeu (5 µL PBS la godeurile de control), vortexare atentă şi incubare la 37 oC pentru 15 min, urmată de 0.3 mL 1% paraformaldehidă/PBS (37 oC) la fiecare godeu, şi incubare placii la temperatura camerei pentru 15 min, plăcile au fost centrifugate la 1,200 RPM (Beckman GS-6R sau Sorvall Legend) la temperatura camerei pentru 5 min, şi supernatantul a fost aspirat folosind un aspirator cu 8-canale sau 12-canale. După adăugarea a 0.8 mL buffer per godeu, plăcile au fost centrifugate la 1,200 RPM (Beckman GS-6R sau Sorvall Legend) la temperatura camerei pentru 5 min, şi din nou supernatantul a fost aspirat, folosind un aspirator cu 8-canale sau 12-canale. Placa a fost vortexată, şi 0.35 mL 90% metanol/10% H2O (-20oC) s-a adăugat per godeu, şi placa a fost incubată în gheaţă pentru 20 min. După o nouă adiţie de 0.8 mL buffer per godeul, plăcile au fost centrifugate la 1,200 RPM (Beckman GS-6R sau Sorvall Legend) la temperatura camerei pentru 5 min, şi din nou supernatantul a fost aspirat, folosind un aspirator cu 8-canale sau 12-canale, şi apoi 0.8 mL de buffer s-a adăugat per godeu. După încă o nouă adiţie de 0.8 mL buffer per godeu, plăcile au fost centrifugate la 1,200 RPM (Beckman GS-6R sau Sorvall Legend) la temperatura camerei pentru 5 min, şi din nou supernatantul a fost aspirat un aspirator cu 8-canale sau 12-canale. Apoi plăcile au fost vortexate, şi 250 µL/godeu de of Alexa Fluor® 647 conjugat anti-STAT5 anticorp (1 la 125 dilution; 1 µL anticorp per 250 µL buffer) s-a adăugat, şi plăcile au fost incubate la 4 oC peste noapte la întuneric. Probele de 250 µL/godeu au fost transferate în placă cu 96 de godeuri cu fundul în formă de U, şi analiza FACS a fost afectuată, calculându-se limfocitele totale. Probele au fost analizate folosind un citometru în flux de tip BD CaliburTM sau BD FACSCantoTM echipat cu BD High Prinput Sampler.
Table 1. Testul enzimelor şi datele desprea stabilitatea sângelui.
Ex Structura JAK3 (4 µM ATP) IC50 (nM) JAK3 (1mM ATP) IC50 (nM) PBMC IL15 -pSTAT5 IC50 (nM) HWB -IL15- pSTAT5 IC50 (nM) Stabilitatea sângelui uman t1/2 (min) 1 0.2 16.8 50.8 494.1 209.9 2 0.2 18.9 30.4 220.2 >360.0 3 <0.1 22 35.2 152.7 191.8 4 0.5 32.1 19.7 115.1 139.7 5 0.3 33.1 51.7 197.2 >331.0 6 0.3 40 45.8 870.5 253 7 0.3 45.3 76.9 455.3 >333.5 8 <0.4 47.7 115.9 399.2 192 9 0.4 53.9 35.5 578 >360.0 10 0.6 54.8 133.1 461.1 163 11 0.4 55.9 97.9 362.6 >295.8 12 0.7 56.8 107.1 392.1 >331.5 13 0.4 60.6 113.5 548.8 305 14 0.5 60.5 114.4 538.3 >250.7 15 0.9 82.7 128.1 399.7 232 16 0.8 89.2 61.5 498.9 >358.5 17 1.7 92.2 71.8 209.9 >310.0 18 0.2 16.1 31.5 555.4 >318.5 19 0.6 67.6 139.3 505.2 210.5 20 1 76.5 361.6 21 1.4 106 235.7 22 1.2 81.6 216 712 347 23 1.3 86.6 187.8 >360.0 24 1.2 98.1 319.9 >360.0 25 2.9 149.1 84 26 1.6 153 254.4 >360.0 27 2.8 293.6 1866.4 46 28 48.2 358.5 >10000.0 >360.0 29 6.6 664.9 463.7 30 14.6 1536.1 >360.0 31 24.1 1859 >360.0 32 26.2 2114.8 33 49.5 3809.1 >360.0 34 54.4 4822 >360.0 35 83.4 36 64.4 >360.0 37 295.1 38 3254 39 >10000.0 40 >10000.0 41 1 92.5 446.4 2.8 42 0.9 94.4 292.8 818.6 >360.0 43 1.2 99.5 116.3 463 274.1 44 0.3 167.8 320.2 1181.1 165.9 45 1 168.5 347.7 1010.6 >360.0 46 2.8 305.4 278.8 359 >344.3 47 4 608.1 1076 315.8 48 0.8 101.1 65.2 149.8 49 1 111 354.9 50 2 115.7 202.4 925.6 >360.0 52 10.6 >180.1 >354.3 234.7 >358.0 53 4 191.5 54 1.7 192.2 222 366.4 210 55 2 203 430.5 56 2.5 242.3 158.4 2099.5 >360.0 57 1.4 360.6 1227.7 2610.3 81.2 58 2.5 360.7 2785.4 7837.9 35 59 3.2 402.9 >2553.1 184.2 60 4.2 603 2472.7 2784.1 >360.0 61 7.5 608.7 1029.5 1873.4 62 9 649.8 63 9.1 671.7 1376 >360.0 64 5.3 996.1 4638.6 65 17.9 1495.5 3742.1 >10000.0 267 66 14.6 1536.1 >360.0 67 30 1682.6 6895.2 >360.0 68 144.8 >2477.8 >360.0 69 33.7 1852.4 70 19.5 1868.3 5527.1 343.2 71 57.9 3423.4 >10000.0 229.2 72 828.2 >10000.0 >10000.0 73 48.4 1959.2 195 74 22.8 2021.2 103 75 715.6 >10000.0 >360.0 76 42.4 2038.2 >6077.4 77 15.5 2065.3 3972.7 252 78 386.6 >10000.0 >10000.0 79 26.6 2379.3 2365.5 230 80 22.7 2944.1 81 35.3 3753.6 >4000.0 16.9 82 57.2 5292.6 >7295.1 >360.0 84 727 >10000.0 85 2181.8 >10000.0 >360.0 86 149.1 >10000.0 >360.0 87 138.9 >10000.0 88 18.2 3388.5 74 89 35.2 3943.9 >6156.8 90 49.3 4435.8 >10000.0 168.2 91 56.5 4650.7 92 4750.2 >10000.0 >10000.0 93 703 >10000.0 >10000.0 94 801.5 >10000.0 >10000.0 95 2477 >1000.00 >360.0 96 2741.7 >10000.0 97 904.4 >10000.0 98 2632.1 >10000.0 99 254.7 >10000.0 100 653.9 >10000.0 101 881 >10000.0 102 352.7 >10000.0 103 4.7 104 64.5 105 2477 >10000.0 >360.0 106 49.1 107 1160.2 108 527.9 >10000.0 >360.0 109 2818.7 110 1431.5 111 39.2 4738.5 112 188.7 7569.7 142 113 42.4 8478.1 >10000.0 114 143.7 >9514.4 >360.0 115 462.6 >10000.0 185 116 417.6 >10000.0 >10000.0 >10000.0 281 117 416.5 >10000.0 >10000.0 >10000.0 >360.0 118 323.4 >10000.0 >10000.0 >333.5 119 95.9 >10000.0 >10000.0 120 692.1 >10000.0 >10000.0 121 647.9 >10000.0 >360.0 122 75.6 >10000.0 123 2112.4 >10000.0 124 264.6 >10000.0 125 1424 >10000.0 126 602.5 >10000.0 127 190.2 >10000.0 128 443.6 >10000.0 304 129 113.8 797.3 130 75.2 131 988.1 132 2076.6 133 18 134 71.2 135 >10000.0 136 238.3 137 0.3 138 110.5 139 83.1 142 225.3 143 144.5 144 139.4 145 112.1 146 957.3 147 >10000.0 148 6957.2 149 >10000.0 151 3490.6 152 4242.8 153 9444.6 154 4936.8 156 7.2 157 1470.4 158 >10000.0 159 >10000.0 160 >10000.0 161 0.3 45.3 76.9 455.3 >323.5 162 1.2 169 361.3 1003.2 >360.0 163 0.6 47.1 108.9 521.8 290.1 164 4.1 314.4 1653.3 165 0.5 22.7 40.6 380.3 >349.4 166 369.6 >10000.0 167 2410.5 168 0.2 7.5 37.1 135.7 >349.6 169 42.8 4732.3 170 3.3 392.5 1369 171 0.4 32.7 726 2951.1 >360.0 172 25.5 2230.8 173 8.1 692.1 174 0.4 34.8 58.4 622.7 249.3 175 1610.8 176 7.2 910.3 >360.0 177 0.7 44.4 107.6 804.3 >321.0 178 1.1 102 208.2 2556.7 143 179 2.3 308.6 >10000.0 >10000.0 180 12.4 1498.5 181 10.3 1016.9 182 11.4 975.3 183 9.6 793.9 184 1.5 210.3 3407.1 >10000.0 >360.0 185 20.4 1457 186 2347.6 187 0.6 27.2 709.5 >360.0 188 0.3 8.8 154.6 245.5 96 189 1.1 197.9 1735.1 >10000.0 >360.0 190 13.9 1014.7 191 1.5 137.6 2647.9 9582.3 >360.0 192 271.6 193 29 2294.2 194 12.7 1659.3 195 12.1 970 196 0.3 30.6 1491.8 3290.9 >360.0 197 3486 198 1 77.6 1170.4 >360.0 199 1.2 101 734.9 >10000.0 >360.0 200 0.8 88.9 818.6 201 0.5 28 262 3478.4 >360.0 202 0.9 99.1 669.9 3739.3 203 2 147.8 1182.6 204 0.5 49.3 854.9 205 0.5 14.8 218.7 1884.9 206 0.1 19.6 163 >10000.0 207 0.3 28.9 185.4 2824.3 >360.0 208 5.9 575.8 209 0.2 14.3 152.4 6685.8 210 0.4 45.4 462.5 2679.5 >360.0 211 0.2 34.2 205.6 4330.1 212 0.3 16 154.5 2083.3 213 0.8 69.4 317.9 >10000.0 214 2.3 308 1110.4 215 2.9 386 1263.3 216 12.5 1029.4 217 0.7 42.4 129.3 >10000.0 218 0.6 81.1 345.3 6189.6 >360.0 219 1.7 153.3 986.7 220 0.8 70.4 464.5 >10000.0 >360.0 221 15.5 1484.7 222 1.1 125.4 756.6 223 30 3358.9 224 17.6 1544 225 1.4 120 2906.2 226 1 91 699 227 0.9 71.8 642.9 229 7.1 744.6 231 0.6 52.6 3616.4 232 0.3 25 1636.3 233 0.2 20.6 212.8 532.3 234 <0.3 4.9 65.2 296 235 0.3 22.5 1703.8 236 0.1 8.3 141.5 437.6 2237 0.2 7.8 80.1 243 238 0.2 9.3 181.3 615.1 260 239 0.5 38.1 1899.3 2240 0.1 9.1 83.8 442.5 235 241 0.2 7.3 87.9 656.8 >310.5 242 0.1 10.7 1097.2 243 <0.1 9 155.4 617 >360.0 244 0.2 7.3 126.7 403.1 284 245 0.2 17.9 228.2 901.2 246 0.3 6.4 43 186.2 >360.0 247 0.2 8.2 141.4 651 272 248 0.4 40.2 892.9 249 0.6 47 2105.7 250 0.6 76.7 4118.7 251 0.2 8.1 73.9 809.5 201 252 0.5 37.2 673.1 251b 0.4 54.1 1512.1 252b 0.5 40.6 2467.9 253 0.2 6.9 77.5 429.3 >360.0 254 0.5 41.5 836.5 255 0.3 9.7 130.2 817.8 256 0.2 7.9 48.6 550.4 239 257 108 258 4.6 547.6 259 0.2 11.1 117 668.2 >360.0 260 0.2 14.7 574.7 >10000.0 261 0.2 7.4 214.4 215.2 >360.0 262 0.2 30.8 1331 >10000.0 263 0.2 8.7 74.3 431.4 264 2.6 225.8 4483 266 0.3 13.6 71 386.4 336.1 267 0.3 9 36 242.4 224 268 0.3 7.9 43.4 263.1 288 269 0.2 7.3 47.9 364.1 256 270 <0.1 8.6 53.6 1223.1 232 271 0.4 14.9 134.6 790.3 137 272 0.2 8.8 72.3 258.9 217 273 0.4 11.4 56.7 214.1 218 274 0.2 8.2 57.9 475.7 >360.0 275 0.4 13.1 148.8 389.2 >360.0 276 <0.3 11.1 57.8 486.6 225 277 0.3 6.6 102.8 83.2 >360.0 278 0.2 6.3 57.4 362.3 236 279 9.7 591.9 280 0.2 4 39.4 376.3 >360.0 281 0.4 5.2 31.5 489.4 346 282 0.2 12.9 71.7 432 243 283 0.3 7.6 58.4 700.3 >360.0 284 1.9 176.2 2789 285 0.3 8.5 31.4 373.2 345 286 15.9 813.6 287 4.2 345.8 7366.3 288 0.2 7.8 44.4 357.8 220 289 0.3 7.1 37.5 106 >360.0 291 0.2 9.2 168.1 196 292 31 3038.4 293 0.6 107.1 300.3 4488.4 >360.0 294 1.9 234.6 1003.2 295 1.1 89.8 334.5 2674 189 296 56.6 4200.8 297 1.5 181.4 752 298 4.6 728.5 299 0.7 55.6 224.8 1377.4 199 300 0.9 84.4 714.2 3401.1 117 301 0.6 89 408.3 4896.4 84 302 1.2 49.4 263.6 1306.3 >360.0 303 0.4 47.2 294 2730.9 341 304 7.1 624.4 305 0.8 65 744.4 2644.2 357 306 3.9 325.5 1086.8 307 1.1 128.1 456.8 122 308 5.2 430.8 2236.6 309 6.6 813.9 310 117 >10000.0 311 1.2 200 695.9 312 4.5 592.1 313 1.4 182.8 706.4 314 5 661.6 315 60.5 5192.6 316 18.7 1530.7 317 0.5 44.6 242.6 420 >360.0 318 0.3 21.3 260.5 2081.7 352 319 0.5 26.7 325.3 278 320 0.4 10.7 61.1 343.3 190 321 0.9 144.3 414.7 322 29.4 3440.9 323 11.9 885.8 324 37.5 3097.1 325 5 479.8 1555.1 326 4.9 506.1 327 6 569.4 328 1.6 221.9 891.4 335 621.5 >10000.0 >10000.0 336 30.6 3398.9 >10000.0 337 1.1 95.6 237 631 81 338 0.4 114.6 479.9 >10000.0 328 339 0.2 17.5 80.6 502.1 227 340 21.1 1394.1 >360.0 341 15.6 1093.3 >360.0 342 81.1 5970.9 >360.0 343 0.1 3.4 36.8 105.3 >351.0
1. WO 99/65909 A1 1999.12.23
2. WO 02/00661 A1 2002.01.03

Claims (15)

1. Compus având structura:
sau o sare farmaceutic acceptabilă sau solvat al acestuia, sau un enantiomer sau diastereomer al acestuia, şi unde R2 este selectat dintr-un grup ce constă din hidrogen, deuteriu, alchil C1-C6 cu catena lineară sau ramificată, C3-C6 cicloalchil, C6-C10 aril, heteroaril monociclic sau biciclic, ce conţine inele cu 5 şi/sau 6 membri, (aril)alchil C1-C6 cu catena lineară sau ramificată, (heteroaril)alchil C1-C6 cu catena lineară sau ramificată, (heterociclic)alchil C1-C6 cu catena lineară sau ramificată, (alchil C1-C6 cu catena lineară sau ramificată)aril, (alchil C1-C6 cu catena lineară sau ramificată)heteroaril, (alchil C1-C6 cu catena lineară sau ramificată)heterociclic, perfluoroalchil C1-C6 cu catena lineară sau ramificată, alcoxi C1-C6 cu catena lineară sau ramificată, perfluoroalcoxi C1-C6 cu catena lineară sau ramificată, halogen, ciano, hidroxil, amino, carboxi, aminocarbonil, (alchil C1-C6 cu catena lineară sau ramificată)aminocarbonilamino, (alchil C1-C6 cu catena lineară sau ramificată)aminocarbonil, -SOR12, -SO2R12, -NR13SO2R12, -SO2NR13R14, şi -NR13SO2NR14R15; unde alchilul menţionat, aril şi heteroaril este independent substituit opţional cu unul sau mai mulţi substuienţi selectaţi dintr-un grup ce constă din halo, hidroxi, metoxi, amino, ciano, alchilamino, dialchilamino, CF3, aminocarbonil, (alchil C1-C6 cu catena lineară sau ramificată)aminocarbonil, şi C3-C6 cicloalchil; R3 este selectat dintr-un grup ce constă din hidrogen, deuteriu, alchil C1-C6 cu catena lineară sau ramificată, perfluoroalchil C1-C6 cu catena lineară sau ramificată, halogen, şi ciano; A este --(CRaRb)q-(CRcRd)r--, unde Ra, Rb, Rc şi Rd sunt independent selectaţi din hidrogen, alchil C1-C6 cu catena lineară sau ramificată, perfluoroalchil C1-C6 cu catena lineară sau ramificată, C6-C10 aril, heteroaril monociclic sau biciclic, ce conţine inele cu 5 şi/sau 6 membri, alchilaril, (aril)alchil C1-C6 cu catena lineară sau ramificată, (heteroaril)alchil C1-C6 cu catena lineară sau ramificată, halogen, ciano, hidroxil, alcoxi C1-C6 cu catena lineară sau ramificată, amino, carboxi, aminocarbonil, (heterociclic)alchil C1-C6 cu catena lineară sau ramificată, (alchil C1-C6 cu catena lineară sau ramificată)aril, (alchil C1-C6 cu catena lineară sau ramificată)heteroaril, şi (alchil C1-C6 cu catena lineară sau ramificată)heterociclic, unde alchilul menţionat este în continuare substituit opţional cu unul sau mai mulţi substuienţi selectaţi dintr-un grup ce constă din halo, hidroxi, metoxi, amino, alchilamino, dialchilamino, CF3, şi C3-C6 cicloalchil; R0, R1, R4, R5, R6, R7, R8, R9 şi R10 sunt independent selectaţi din hidrogen, alchil C1-C6 cu catena lineară sau ramificată, perfluoroalchil C1-C6 cu catena lineară sau ramificată, C6-C10 aril, heteroaril monociclic sau biciclic, ce conţine inele cu 5 şi/sau 6 membri, (aril)alchil C1-C6 cu catena lineară sau ramificată, (heteroaril)alchil C1-C6 cu catena lineară sau ramificată, heteroaril, halogen, ciano, hidroxil, alcoxi C1-C6 cu catena lineară sau ramificată, amino, carboxi, aminocarbonil, (heterociclic)alchil C1-C6 cu catena lineară sau ramificată, (alchil C1-C6 cu catena lineară sau ramificată)aril, (alchil C1-C6 cu catena lineară sau ramificată)heteroaril, şi (alchil C1-C6 cu catena lineară sau ramificată)heterociclic, unde alchilul menţionat este în continuare substituit opţional cu unul sau mai mulţi substuienţi selectaţi dintr-un grup ce constă din halo, hidroxi, metoxi, amino, alchilamino, dialchilamino, CF3, şi C3-C6 cicloalchil; unde, alternativ, R0 sau R1, şi/sau R6 sau R7, respectiv împreună cu fiecare din R4, R5, Ra, Rb, Rc sau Rd, pot forma independent o legătură sau o catenă alchil C1-C6 lineară; şi/sau, alternativ, R4 sau R5, respectiv împreună cu fiecare din Ra, Rb, Rc sau Rd, pot forma independent o legătură sau o catenă alchil C1-C6 lineară; şi/sau, alternativ, R8 şi R9 pot împreună forma un inel cu 3-6 membri ce conţine opţional unul sau doi atomi de O sau N; R11 este hidrogen sau deuteriu; R12, R13, R14 şi R15 sunt independent selectaţi din hidrogen, alchil C1-C6 cu catena lineară sau ramificată, perfluoroalchil C1-C6 cu catena lineară sau ramificată , C6-C10 aril, alchilaril, şi (aril)alchil C1-C6 cu catena lineară sau ramificată; Y este O sau N, unde când Y este O, n este 0; una şi doar una din legăturile punctate la Z şi Z' constituie o legătură simplă, altele fiind absente, şi fiecare Z este C când legătura punctată la Z este o legătură simplă, şi Z' este N sau CR16; sau, Z este CR16 sau N când legătura punctată la Z' este o legătură simplă, şi Z' este C; unde R16 este C1-C4 alchil, C6-C10 aril, heteroaril monociclic sau biciclic, ce conţine inele cu 5 şi/sau 6 membri, (aril)alchil C1-C6 cu catena lineară sau ramificată, (heteroaril)alchil C1-C6 cu catena lineară sau ramificată, (heterociclic)alchil C1-C6 cu catena lineară sau ramificată, (alchil C1-C6 cu catena lineară sau ramificată)aril, (alchil C1-C6 cu catena lineară sau ramificată)heteroaril, sau (alchil C1-C6 cu catena lineară sau ramificată)heterociclic, unde alchilul menţionat este în continuare substituit opţional cu unul sau mai mulţi substuienţi selectaţi dintr-un grup ce constă din halo, hidroxi, metoxi, amino, CF3, şi C3-C6 cicloalchil; X şi legăturile punctate la acesta pot fi prezente sau absente, prin care, (a) dacă X este present, Y este N, şi X este O sau --(CReRf)s--, unde Re şi Rf sunt independent hidrogen, deuteriu, halo, hidroxi, C1-C4 alcoxi, amino, CF3, alchil C1-C6 cu catena lineară sau ramificată, C3-C6 cicloalchil, C6-C10 aril, heteroaril monociclic sau biciclic, ce conţine inele cu 5 şi/sau 6 membri, (aril)alchil C1-C6 cu catena lineară sau ramificată, (alchil C1-C6 cu catena lineară sau ramificată)heteroaril, (heteroaril)alchil C1-C6 cu catena lineară sau ramificată, sau (heterociclic)alchil C1-C6 cu catena lineară sau ramificată, şi legăturile punctate menţionate sunt prezente şi sunt legăturile simple, prin care atunci când n este 0, şi X este O, O menţionat este legat la H, şi legătura punctată menţionată între X şi --(CH2)n-- este absentă, şi când X este --(CReRf)s--, şi X este legat direct la Y; şi (b) dacă X este absent, legăturile punctate menţionate sunt absente şi n este 0, prin care atunci când Y este N, fiecare (i) atomul de N menţionat este substituit prin H, (ii) Z este C, Z' este C sau N, legătura punctată la Z este o legătură simplă, legătura punctată la Z' fiind absentă, sau (iii) Z este C sau N, Z' este C, legătura punctată la Z' este o legătură simplă, legătura punctată la Z fiind absentă, unde Y menţionat fiind un atom de N poate împreună cu R2 şi atomii ce interacţionează între ei să formeze un inel cu 6 membri substituit opţional prin alchil C1-C6 cu catena lineară sau ramificată sau C3-C6 cicloalchil; şi, n, p, q, r şi s sunt independent 0, 1 sau 2.
2. Compus, conform revendicării 1, având structura:
sau o sare farmaceutic acceptabilă sau solvat al acestuia, sau un enantiomer sau diastereomer al acestuia, şi unde R2 este selectat dintr-un grup ce constă din hidrogen, deuteriu, alchil C1-C6 cu catena lineară sau ramificată, C3-C6 cicloalchil, C6-C10 aril, heteroaril monociclic sau biciclic, ce conţine inele cu 5 şi/sau 6 membri, (aril)alchil C1-C6 cu catena lineară sau ramificată, (heteroaril)alchil C1-C6 cu catena lineară sau ramificată, (heterociclic)alchil C1-C6 cu catena lineară sau ramificată, (alchil C1-C6 cu catena lineară sau ramificată)aril, (alchil C1-C6 cu catena lineară sau ramificată)heteroaril, (alchil C1-C6 cu catena lineară sau ramificată)heterociclic, perfluoroalchil C1-C6 cu catena lineară sau ramificată , alcoxi C1-C6 cu catena lineară sau ramificată, perfluoroalcoxi C1-C6 cu catena lineară sau ramificată, halogen, ciano, hidroxil, amino, carboxi, aminocarbonil, (alchil C1-C6 cu catena lineară sau ramificată)aminocarbonilamino, (alchil C1-C6 cu catena lineară sau ramificată)aminocarbonil, -SOR12, -SO2R12, -NR13SO2R12, -SO2NR13R14, şi -NR13SO2NR14R15; unde alchilul menţionat, aril şi heteroaril este independent substituit opţional cu unul sau mai mulţi substuienţi selectaţi dintr-un grup ce constă din halo, hidroxi, metoxi, amino, ciano, alchilamino, dialchilamino, CF3, aminocarbonil, (alchil C1-C6 cu catena lineară sau ramificată)aminocarbonil, şi C3-C6 cicloalchil; R3 este selectat dintr-un grup ce constă din hidrogen, deuteriu, alchil C1-C6 cu catena lineară sau ramificată, perfluoroalchil C1-C6 cu catena lineară sau ramificată , halogen, şi ciano; A este --(CRaRb)q-(CRcRd)r--, unde Ra, Rb, Rc şi Rd sunt independent selectaţi din hidrogen, alchil C1-C6 cu catena lineară sau ramificată, perfluoroalchil C1-C6 cu catena lineară sau ramificată , C6-C10 aril, heteroaril monociclic sau biciclic, ce conţine inele cu 5 şi/sau 6 membri, alchilaril, (aril)alchil C1-C6 cu catena lineară sau ramificată, (heteroaril)alchil C1-C6 cu catena lineară sau ramificată, halogen, ciano, hidroxil, alcoxi C1-C6 cu catena lineară sau ramificată, amino, carboxi, aminocarbonil, (heterociclic)alchil C1-C6 cu catena lineară sau ramificată, (alchil C1-C6 cu catena lineară sau ramificată)aril, (alchil C1-C6 cu catena lineară sau ramificată)heteroaril, şi (alchil C1-C6 cu catena lineară sau ramificată)heterociclic, unde alchilul menţionat este în continuare substituit opţional cu unul sau mai mulţi substuienţi selectaţi dintr-un grup ce constă din halo, hidroxi, metoxi, amino, alchilamino, dialchilamino, CF3, şi C3-C6 cicloalchil; R0, R1, R4, R6, R8, R9 şi R10 sunt independent selectaţi din hidrogen, alchil C1-C6 cu catena lineară sau ramificată, perfluoroalchil C1-C6 cu catena lineară sau ramificată , C6-C10 aril, heteroaril monociclic sau biciclic, ce conţine inele cu 5 şi/sau 6 membri, (aril)alchil C1-C6 cu catena lineară sau ramificată, (heteroaril)alchil C1-C6 cu catena lineară sau ramificată, heteroaril, halogen, ciano, hidroxil, alcoxi C1-C6 cu catena lineară sau ramificată, amino, carboxi, aminocarbonil, (heterociclic)alchil C1-C6 cu catena lineară sau ramificată, (alchil C1-C6 cu catena lineară sau ramificată)aril, (alchil C1-C6 cu catena lineară sau ramificată)heteroaril, şi (alchil C1-C6 cu catena lineară sau ramificată)heterociclic, unde alchilul menţionat este în continuare substituit opţional cu unul sau mai mulţi substuienţi selectaţi dintr-un grup ce constă din halo, hidroxi, metoxi, amino, alchilamino, dialchilamino, CF3, şi C3-C6 cicloalchil; unde, alternativ, R0 sau R1, şi/sau R6, respectiv împreună cu fiecare din R4, Ra, Rb, Rc sau Rd, pot forma independent o legătură sau o catenă alchil C1-C6 lineară; şi/sau, alternativ, R4, respectiv împreună cu fiecare din Ra, Rb, Rc sau Rd, pot forma independent o legătură sau o catenă alchil C1-C6 lineară; şi/sau, alternativ, R8 şi R9 pot împreună forma un inel cu 3-6 membri ce conţine opţional unul sau doi atomi de O sau N; R11 este hidrogen sau deuteriu; R12, R13, R14 şi R15 sunt independent selectaţi din hidrogen, alchil C1-C6 cu catena lineară sau ramificată, perfluoroalchil C1-C6 cu catena lineară sau ramificată, C6-C10 aril, alchilaril, şi (aril)alchil C1-C6 cu catena lineară sau ramificată; Y este O sau N, unde când Y este O, n este 0; una şi doar una din legăturile punctate la Z şi Z' constituie o legătură simplă, altele fiind absente, şi fiecare Z este C când legătura punctată la Z este o legătură simplă, şi Z' este N sau CR16; sau, Z este CR16 sau N când legătura punctată la Z' este o legătură simplă, şi Z' este C; unde R16 este C1-C4 alchil, C6-C10 aril, heteroaril monociclic sau biciclic, ce conţine inele cu 5 şi/sau 6 membri, (aril)alchil C1-C6 cu catena lineară sau ramificată, (heteroaril)alchil C1-C6 cu catena lineară sau ramificată, (heterociclic)alchil C1-C6 cu catena lineară sau ramificată, (alchil C1-C6 cu catena lineară sau ramificată)aril, (alchil C1-C6 cu catena lineară sau ramificată)heteroaril, sau (alchil C1-C6 cu catena lineară sau ramificată)heterociclic, unde alchilul menţionat este în continuare substituit opţional cu unul sau mai mulţi substuienţi selectaţi dintr-un grup ce constă din halo, hidroxi, metoxi, amino, CF3, şi C3-C6 cicloalchil; X şi legăturile punctate la acesta pot fi prezente sau absente, prin care, (a) dacă X este present, Y este N, şi X este O sau --(CReRf)s--, unde Re şi Rf sunt independent hidrogen, deuteriu, halo, hidroxi, C1-C4 alcoxi, amino, CF3, alchil C1-C6 cu catena lineară sau ramificată, C3-C6 cicloalchil, C6-C10 aril, heteroaril monociclic sau biciclic, ce conţine inele cu 5 şi/sau 6 membri, (aril)alchil C1-C6 cu catena lineară sau ramificată, (alchil C1-C6 cu catena lineară sau ramificată)heteroaril, (heteroaril)alchil C1-C6 cu catena lineară sau ramificată, sau (heterociclic)alchil C1-C6 cu catena lineară sau ramificată, şi legăturile punctate menţionate sunt prezente şi sunt legăturile simple, prin care atunci când n este 0, şi X este O, O menţionat este legat la H, şi legătura punctată menţionată între X şi --(CH2)n-- este absentă, şi când X este --(CReRf)s--, şi X este legat direct la Y; şi (b) dacă X este absent, legăturile punctate menţionate sunt absente şi n este 0, prin care atunci când Y este N, fiecare (i) atomul de N menţionat este substituit prin H, (ii) Z este C, Z' este C sau N, legătura punctată la Z este o legătură simplă, legătura punctată la Z' fiind absentă, sau (iii) Z este C sau N, Z' este C, legătura punctată la Z' este o legătură simplă, legătura punctată la Z fiind absentă, unde Y menţionat fiind un atom de N poate împreună cu R2 şi atomii ce interacţionează între ei să formeze un inel cu 6 membri substituit opţional prin alchil C1-C6 cu catena lineară sau ramificată sau C3-C6 cicloalchil; şi, n, p, q, r şi s sunt independent 0, 1 sau 2.
3. Compus, conform revendicării 1, având structura:
sau o sare farmaceutic acceptabilă sau solvat al acestuia, sau un enantiomer sau diastereomer al acestuia, şi unde R2 este selectat dintr-un grup ce constă din hidrogen, deuteriu, alchil C1-C6 cu catena lineară sau ramificată, C3-C6 cicloalchil, C6-C10 aril, heteroaril monociclic sau biciclic, ce conţine inele cu 5 şi/sau 6 membri, (aril)alchil C1-C6 cu catena lineară sau ramificată, (heteroaril)alchil C1-C6 cu catena lineară sau ramificată, (heterociclic)alchil C1-C6 cu catena lineară sau ramificată, (alchil C1-C6 cu catena lineară sau ramificată)aril, (alchil C1-C6 cu catena lineară sau ramificată)heteroaril, (alchil C1-C6 cu catena lineară sau ramificată)heterociclic, perfluoroalchil C1-C6 cu catena lineară sau ramificată, alcoxi C1-C6 cu catena lineară sau ramificată, perfluoroalcoxi C1-C6 cu catena lineară sau ramificată, halogen, ciano, hidroxil, amino, carboxi, aminocarbonil, (alchil C1-C6 cu catena lineară sau ramificată)aminocarbonilamino, (alchil C1-C6 cu catena lineară sau ramificată)aminocarbonil, -SOR12, -SO2R12, -NR13SO2R12, -SO2NR13R14, şi -NR13SO2NR14R15; unde alchilul menţionat, aril şi heteroaril este independent substituit opţional cu unul sau mai mulţi substuienţi selectaţi dintr-un grup ce constă din halo, hidroxi, metoxi, amino, ciano, alchilamino, dialchilamino, CF3, aminocarbonil, (alchil C1-C6 cu catena lineară sau ramificată)aminocarbonil, şi C3-C6 cicloalchil; R3 este selectat dintr-un grup ce constă din hidrogen, deuteriu, alchil C1-C6 cu catena lineară sau ramificată, perfluoroalchil C1-C6 cu catena lineară sau ramificată, halogen, şi ciano; A este --(CRaRb)q-(CRcRd)r--, unde Ra, Rb, Rc şi Rd sunt independent selectaţi din hidrogen, alchil C1-C6 cu catena lineară sau ramificată, perfluoroalchil C1-C6 cu catena lineară sau ramificată, C6-C10 aril, heteroaril monociclic sau biciclic, ce conţine inele cu 5 şi/sau 6 membri, alchilaril, (aril)alchil C1-C6 cu catena lineară sau ramificată, (heteroaril)alchil C1-C6 cu catena lineară sau ramificată, halogen, ciano, hidroxil, alcoxi C1-C6 cu catena lineară sau ramificată, amino, carboxi, aminocarbonil, (heterociclic)alchil C1-C6 cu catena lineară sau ramificată, (alchil C1-C6 cu catena lineară sau ramificată)aril, (alchil C1-C6 cu catena lineară sau ramificată)heteroaril, şi (alchil C1-C6 cu catena lineară sau ramificată)heterociclic, unde alchilul menţionat este în continuare substituit opţional cu unul sau mai mulţi substuienţi selectaţi dintr-un grup ce constă din halo, hidroxi, metoxi, amino, alchilamino, dialchilamino, CF3, şi C3-C6 cicloalchil; R0, R1, R4, R6, R8, R9 şi R10 sunt independent selectaţi din hidrogen, alchil C1-C6 cu catena lineară sau ramificată, perfluoroalchil C1-C6 cu catena lineară sau ramificată, C6-C10 aril, heteroaril monociclic sau biciclic, ce conţine inele cu 5 şi/sau 6 membri, (aril)alchil C1-C6 cu catena lineară sau ramificată, (heteroaril)alchil C1-C6 cu catena lineară sau ramificată, heteroaril, halogen, ciano, hidroxil, alcoxi C1-C6 cu catena lineară sau ramificată, amino, carboxi, aminocarbonil, (heterociclic)alchil C1-C6 cu catena lineară sau ramificată, (alchil C1-C6 cu catena lineară sau ramificată)aril, (alchil C1-C6 cu catena lineară sau ramificată)heteroaril, şi (alchil C1-C6 cu catena lineară sau ramificată)heterociclic, unde alchilul menţionat este în continuare substituit opţional cu unul sau mai mulţi substuienţi selectaţi dintr-un grup ce constă din halo, hidroxi, metoxi, amino, alchilamino, dialchilamino, CF3, şi C3-C6 cicloalchil; unde, alternativ, R0 sau R1, şi/sau R6, respectiv împreună cu fiecare din R4, Ra, Rb, Rc sau Rd, pot forma independent o legătură sau o catenă alchil C1-C6 lineară; şi/sau, alternativ, R4, respectiv împreună cu fiecare din Ra, Rb, Rc sau Rd, pot forma independent o legătură sau o catenă alchil C1-C6 lineară; şi/sau, alternativ, R8 şi R9 pot împreună forma un inel cu 3-6 membri ce conţine opţional unul sau doi atomi de O sau N; R11 este hidrogen sau deuteriu; R12, R13, R14 şi R15 sunt independent selectaţi din hidrogen, alchil C1-C6 cu catena lineară sau ramificată, perfluoroalchil C1-C6 cu catena lineară sau ramificată, C6-C10 aril, alchilaril, şi (aril)alchil C1-C6 cu catena lineară sau ramificată; Z este CR16 sau N, unde R16 este C1-C4 alchil, C6-C10 aril, heteroaril monociclic sau biciclic, ce conţine inele cu 5 şi/sau 6 membri, (aril)alchil C1-C6 cu catena lineară sau ramificată, (heteroaril)alchil C1-C6 cu catena lineară sau ramificată, (heterociclic)alchil C1-C6 cu catena lineară sau ramificată, (alchil C1-C6 cu catena lineară sau ramificată)aril, (alchil C1-C6 cu catena lineară sau ramificată)heteroaril, sau (alchil C1-C6 cu catena lineară sau ramificată)heterociclic, unde alchilul menţionat este în continuare substituit opţional cu unul sau mai mulţi substuienţi selectaţi dintr-un grup ce constă din halo, hidroxi, metoxi, amino, CF3, şi C3-C6 cicloalchil; X şi legăturile punctate la acesta pot fi prezente sau absente, prin care, (a) dacă X este present, X este O sau --(CReRf)s--, unde Re şi Rf sunt independent hidrogen, deuteriu, halo, hidroxi, C1-C4 alcoxi, amino, CF3, alchil C1-C6 cu catena lineară sau ramificată, C3-C6 cicloalchil, C6-C10 aril, heteroaril monociclic sau biciclic, ce conţine inele cu 5 şi/sau 6 membri, (aril)alchil C1-C6 cu catena lineară sau ramificată, (alchil C1-C6 cu catena lineară sau ramificată)heteroaril, (heteroaril)alchil C1-C6 cu catena lineară sau ramificată, sau (heterociclic)alchil C1-C6 cu catena lineară sau ramificată, şi legăturile punctate menţionate sunt prezente şi sunt legăturile simple, prin care atunci când n este 0, şi X este O, O menţionat este legat la H, şi legătura punctată menţionată între X şi --(CH2)n-- este absent; şi (b) dacă X este absent, legăturile punctate menţionate sunt absente şi n este 0, prin care fiecare (i) atomul de N adiacent este substituit prin H, sau (ii) atomul de N menţionat poate împreună cu R2 şi atomii ce interacţionează între ei să formeze un inel cu 6 membri substituit opţional prin alchil C1-C6 cu catena lineară sau ramificată sau C3-C6 cicloalchil; şi, n, p, q, r şi s sunt independent 0, 1 sau 2.
4. Compus, conform revendicării 1, având structura:
sau o sare farmaceutic acceptabilă sau solvat al acestuia, sau un enantiomer sau diastereomer al acestuia, şi unde R2 este selectat dintr-un grup ce constă din hidrogen, deuteriu, alchil C1-C6 cu catena lineară sau ramificată, C3-C6 cicloalchil, C6-C10 aril, heteroaril monociclic sau biciclic, ce conţine inele cu 5 şi/sau 6 membri, (aril)alchil C1-C6 cu catena lineară sau ramificată, (heteroaril)alchil C1-C6 cu catena lineară sau ramificată, (heterociclic)alchil C1-C6 cu catena lineară sau ramificată, (alchil C1-C6 cu catena lineară sau ramificată)aril, (alchil C1-C6 cu catena lineară sau ramificată)heteroaril, (alchil C1-C6 cu catena lineară sau ramificată)heterociclic, perfluoroalchil C1-C6 cu catena lineară sau ramificată, alcoxi C1-C6 cu catena lineară sau ramificată, perfluoroalcoxi C1-C6 cu catena lineară sau ramificată, halogen, ciano, hidroxil, amino, carboxi, aminocarbonil, (alchil C1-C6 cu catena lineară sau ramificată)aminocarbonilamino, (alchil C1-C6 cu catena lineară sau ramificată)aminocarbonil, -SOR12, -SO2R12, -NR13SO2R12, -SO2NR13R14, şi -NR13SO2NR14R15; unde alchilul menţionat, aril şi heteroaril este independent substituit opţional cu unul sau mai mulţi substuienţi selectaţi dintr-un grup ce constă din halo, hidroxi, metoxi, amino, ciano, alchilamino, dialchilamino, CF3, aminocarbonil, (alchil C1-C6 cu catena lineară sau ramificată)aminocarbonil, şi C3-C6 cicloalchil; R3 este selectat dintr-un grup ce constă din hidrogen, deuteriu, alchil C1-C6 cu catena lineară sau ramificată, perfluoroalchil C1-C6 cu catena lineară sau ramificată, halogen, şi ciano; A este --(CRaRb)q-(CRcRd)r--, unde Ra, Rb, Rc şi Rd sunt independent selectaţi din hidrogen, alchil C1-C6 cu catena lineară sau ramificată, perfluoroalchil C1-C6 cu catena lineară sau ramificată, C6-C10 aril, heteroaril monociclic sau biciclic, ce conţine inele cu 5 şi/sau 6 membri, alchilaril, (aril)alchil C1-C6 cu catena lineară sau ramificată, (heteroaril)alchil C1-C6 cu catena lineară sau ramificată, halogen, ciano, hidroxil, alcoxi C1-C6 cu catena lineară sau ramificată, amino, carboxi, aminocarbonil, (heterociclic)alchil C1-C6 cu catena lineară sau ramificată, (alchil C1-C6 cu catena lineară sau ramificată)aril, (alchil C1-C6 cu catena lineară sau ramificată)heteroaril, şi (alchil C1-C6 cu catena lineară sau ramificată)heterociclic, unde alchilul menţionat este în continuare substituit opţional cu unul sau mai mulţi substuienţi selectaţi dintr-un grup ce constă din halo, hidroxi, metoxi, amino, alchilamino, dialchilamino, CF3, şi C3-C6 cicloalchil; R0, R1, R4, R6, R8, R9 şi R10 sunt independent selectaţi din hidrogen, alchil C1-C6 cu catena lineară sau ramificată, perfluoroalchil C1-C6 cu catena lineară sau ramificată, C6-C10 aril, heteroaril monociclic sau biciclic, ce conţine inele cu 5 şi/sau 6 membri, (aril)alchil C1-C6 cu catena lineară sau ramificată, (heteroaril)alchil C1-C6 cu catena lineară sau ramificată, heteroaril, halogen, ciano, hidroxil, alcoxi C1-C6 cu catena lineară sau ramificată, amino, carboxi, aminocarbonil, (heterociclic)alchil C1-C6 cu catena lineară sau ramificată, (alchil C1-C6 cu catena lineară sau ramificată)aril, (alchil C1-C6 cu catena lineară sau ramificată)heteroaril, şi (alchil C1-C6 cu catena lineară sau ramificată)heterociclic, unde alchilul menţionat este în continuare substituit opţional cu unul sau mai mulţi substuienţi selectaţi dintr-un grup ce constă din halo, hidroxi, metoxi, amino, alchilamino, dialchilamino, CF3, şi C3-C6 cicloalchil; unde, alternativ, R0 sau R1, şi/sau R6, respectiv împreună cu fiecare din R4, Ra, Rb, Rc sau Rd, pot forma independent o legătură sau o catenă alchil C1-C6 lineară; şi/sau, alternativ, R4, respectiv împreună cu fiecare din Ra, Rb, Rc sau Rd, pot forma independent o legătură sau o catenă alchil C1-C6 lineară; şi/sau, alternativ, R8 şi R9 pot împreună forma un inel cu 3-6 membri ce conţine opţional unul sau doi atomi de O sau N; Z este CR16 sau N, unde R16 este C1-C4 alchil, C6-C10 aril, heteroaril monociclic sau biciclic, ce conţine inele cu 5 şi/sau 6 membri, (aril)alchil C1-C6 cu catena lineară sau ramificată, (heteroaril)alchil C1-C6 cu catena lineară sau ramificată, (heterociclic)alchil C1-C6 cu catena lineară sau ramificată, (alchil C1-C6 cu catena lineară sau ramificată)aril, (alchil C1-C6 cu catena lineară sau ramificată)heteroaril, sau (alchil C1-C6 cu catena lineară sau ramificată)heterociclic, unde alchilul menţionat este în continuare substituit opţional cu unul sau mai mulţi substuienţi selectaţi dintr-un grup ce constă din halo, hidroxi, metoxi, amino, CF3, şi C3-C6 cicloalchil; R11 este hidrogen sau deuteriu; R12, R13, R14 şi R15 sunt independent selectaţi din hidrogen, alchil C1-C6 cu catena lineară sau ramificată, perfluoroalchil C1-C6 cu catena lineară sau ramificată, C6-C10 aril, alchilaril, şi (aril)alchil C1-C6 cu catena lineară sau ramificată; şi, p, q, şi r sunt independent 0, 1 sau 2.
5. Compus, conform revendicării 1, având structura:
sau o sare farmaceutic acceptabilă sau solvat al acestuia, sau un enantiomer sau diastereomer al acestuia, şi unde R2 este selectat dintr-un grup ce constă din hidrogen, deuteriu, alchil C1-C6 cu catena lineară sau ramificată, C3-C6 cicloalchil, C6-C10 aril, heteroaril monociclic sau biciclic, ce conţine inele cu 5 şi/sau 6 membri, (aril)alchil C1-C6 cu catena lineară sau ramificată, (heteroaril)alchil C1-C6 cu catena lineară sau ramificată, (heterociclic)alchil C1-C6 cu catena lineară sau ramificată, (alchil C1-C6 cu catena lineară sau ramificată)aril, (alchil C1-C6 cu catena lineară sau ramificată)heteroaril, (alchil C1-C6 cu catena lineară sau ramificată)heterociclic, perfluoroalchil C1-C6 cu catena lineară sau ramificată, alcoxi C1-C6 cu catena lineară sau ramificată, perfluoroalcoxi C1-C6 cu catena lineară sau ramificată, halogen, ciano, hidroxil, amino, carboxi, aminocarbonil, (alchil C1-C6 cu catena lineară sau ramificată)aminocarbonilamino, (alchil C1-C6 cu catena lineară sau ramificată)aminocarbonil, -SOR12, -SO2R12, -NR13SO2R12, -SO2NR13R14, şi -NR13SO2NR14R15; unde alchilul menţionat, aril şi heteroaril este independent substituit opţional cu unul sau mai mulţi substuienţi selectaţi dintr-un grup ce constă din halo, hidroxi, metoxi, amino, ciano, alchilamino, dialchilamino, CF3, aminocarbonil, (alchil C1-C6 cu catena lineară sau ramificată)aminocarbonil, şi C3-C6 cicloalchil; R3 este selectat dintr-un grup ce constă din hidrogen, deuteriu, alchil C1-C6 cu catena lineară sau ramificată, perfluoroalchil C1-C6 cu catena lineară sau ramificată, halogen, şi ciano; Ra, Rb, Rc şi Rd sunt independent selectaţi din hidrogen, alchil C1-C6 cu catena lineară sau ramificată, perfluoroalchil C1-C6 cu catena lineară sau ramificată, aril, alchilaril, (aril)alchil C1-C6 cu catena lineară sau ramificată, (heteroaril)alchil C1-C6 cu catena lineară sau ramificată, heteroaril, halogen, ciano, hidroxil, alcoxi C1-C6 cu catena lineară sau ramificată, amino, carboxi, aminocarbonil, (heterociclic)alchil C1-C6 cu catena lineară sau ramificată, (alchil C1-C6 cu catena lineară sau ramificată)aril, (alchil C1-C6 cu catena lineară sau ramificată)heteroaril, şi (alchil C1-C6 cu catena lineară sau ramificată)heterociclic, unde alchilul menţionat este în continuare substituit opţional cu unul sau mai mulţi substuienţi selectaţi dintr-un grup ce constă din halo, hidroxi, metoxi, amino, alchilamino, dialchilamino, CF3, şi C3-C6 cicloalchil; R0, R1, R4, R6, R8, R9 şi R10 sunt independent selectaţi din hidrogen, alchil C1-C6 cu catena lineară sau ramificată, perfluoroalchil C1-C6 cu catena lineară sau ramificată, C6-C10 aril, heteroaril monociclic sau biciclic, ce conţine inele cu 5 şi/sau 6 membri, (aril)alchil C1-C6 cu catena lineară sau ramificată, (heteroaril)alchil C1-C6 cu catena lineară sau ramificată, heteroaril, halogen, ciano, hidroxil, alcoxi C1-C6 cu catena lineară sau ramificată, amino, carboxi, aminocarbonil, (heterociclic)alchil C1-C6 cu catena lineară sau ramificată, (alchil C1-C6 cu catena lineară sau ramificată)aril, (alchil C1-C6 cu catena lineară sau ramificată)heteroaril, şi (alchil C1-C6 cu catena lineară sau ramificată)heterociclic, unde alchilul menţionat este în continuare substituit opţional cu unul sau mai mulţi substuienţi selectaţi dintr-un grup ce constă din halo, hidroxi, metoxi, amino, alchilamino, dialchilamino, CF3, şi C3-C6 cicloalchil; unde, alternativ, R0 sau R1, şi/sau R6, respectiv împreună cu fiecare din R4, Ra, Rb, Rc sau Rd, pot forma independent o legătură sau o catenă alchil C1-C6 lineară; şi/sau, alternativ, R4, respectiv împreună cu fiecare din Ra, Rb, Rc sau Rd, pot forma independent o legătură sau o catenă alchil C1-C6 lineară; şi/sau, alternativ, R8 şi R9 pot împreună forma un inel cu 3-6 membri ce conţine opţional unul sau doi atomi de O sau N; Z este CR16 sau N, unde R16 este C1-C4 alchil, C6-C10 aril, heteroaril monociclic sau biciclic, ce conţine inele cu 5 şi/sau 6 membri, (aril)alchil C1-C6 cu catena lineară sau ramificată, (heteroaril)alchil C1-C6 cu catena lineară sau ramificată, (heterociclic)alchil C1-C6 cu catena lineară sau ramificată, (alchil C1-C6 cu catena lineară sau ramificată)aril, (alchil C1-C6 cu catena lineară sau ramificată)heteroaril, sau (alchil C1-C6 cu catena lineară sau ramificată)heterociclic, unde alchilul menţionat este în continuare substituit opţional cu unul sau mai mulţi substuienţi selectaţi dintr-un grup ce constă din halo, hidroxi, metoxi, amino, CF3, şi C3-C6 cicloalchil; R11 este hidrogen sau deuteriu; şi, R12, R13, R14 şi R15 sunt independent selectaţi din hidrogen, alchil C1-C6 cu catena lineară sau ramificată, perfluoroalchil C1-C6 cu catena lineară sau ramificată, C6-C10 aril, alchilaril, şi (aril)alchil C1-C6 cu catena lineară sau ramificată.
6. Compus, conform revendicării 1, având structura:
sau o sare farmaceutic acceptabilă sau solvat al acestuia, sau un enantiomer sau diastereomer al acestuia, şi unde R2 este selectat dintr-un grup ce constă din hidrogen, deuteriu, alchil C1-C6 cu catena lineară sau ramificată, C3-C6 cicloalchil, C6-C10 aril, heteroaril monociclic sau biciclic, ce conţine inele cu 5 şi/sau 6 membri, (aril)alchil C1-C6 cu catena lineară sau ramificată, (heteroaril)alchil C1-C6 cu catena lineară sau ramificată, (heterociclic)alchil C1-C6 cu catena lineară sau ramificată, (alchil C1-C6 cu catena lineară sau ramificată)aril, (alchil C1-C6 cu catena lineară sau ramificată)heteroaril, (alchil C1-C6 cu catena lineară sau ramificată)heterociclic, perfluoroalchil C1-C6 cu catena lineară sau ramificată, alcoxi C1-C6 cu catena lineară sau ramificată, perfluoroalcoxi C1-C6 cu catena lineară sau ramificată, halogen, ciano, hidroxil, amino, carboxi, aminocarbonil, (alchil C1-C6 cu catena lineară sau ramificată)aminocarbonilamino, (alchil C1-C6 cu catena lineară sau ramificată)aminocarbonil, -SOR12, -SO2R12, -NR13SO2R12, -SO2NR13R14, şi -NR13SO2NR14R15; unde alchilul menţionat, aril şi heteroaril este independent substituit opţional cu unul sau mai mulţi substuienţi selectaţi dintr-un grup ce constă din halo, hidroxi, metoxi, amino, ciano, alchilamino, dialchilamino, CF3, aminocarbonil, (alchil C1-C6 cu catena lineară sau ramificată)aminocarbonil, şi C3-C6 cicloalchil; R3 este selectat dintr-un grup ce constă din hidrogen, deuteriu, alchil C1-C6 cu catena lineară sau ramificată, perfluoroalchil C1-C6 cu catena lineară sau ramificată, halogen, şi ciano; Ra, Rb, Rc şi Rd sunt independent selectaţi din hidrogen, alchil C1-C6 cu catena lineară sau ramificată, perfluoroalchil C1-C6 cu catena lineară sau ramificată, aril, alchilaril, (aril)alchil C1-C6 cu catena lineară sau ramificată, (heteroaril)alchil C1-C6 cu catena lineară sau ramificată, heteroaril, halogen, ciano, hidroxil, alcoxi C1-C6 cu catena lineară sau ramificată, amino, carboxi, aminocarbonil, (heterociclic)alchil C1-C6 cu catena lineară sau ramificată, (alchil C1-C6 cu catena lineară sau ramificată)aril, (alchil C1-C6 cu catena lineară sau ramificată)heteroaril, şi (alchil C1-C6 cu catena lineară sau ramificată)heterociclic, unde alchilul menţionat este în continuare substituit opţional cu unul sau mai mulţi substuienţi selectaţi dintr-un grup ce constă din halo, hidroxi, metoxi, amino, alchilamino, dialchilamino, CF3, şi C3-C6 cicloalchil; R0, R1, R4, R6, R8, R9 şi R10 sunt independent selectaţi din hidrogen, alchil C1-C6 cu catena lineară sau ramificată, perfluoroalchil C1-C6 cu catena lineară sau ramificată, C6-C10 aril, heteroaril monociclic sau biciclic, ce conţine inele cu 5 şi/sau 6 membri, (aril)alchil C1-C6 cu catena lineară sau ramificată, (heteroaril)alchil C1-C6 cu catena lineară sau ramificată, heteroaril, halogen, ciano, hidroxil, alcoxi C1-C6 cu catena lineară sau ramificată, amino, carboxi, aminocarbonil, (heterociclic)alchil C1-C6 cu catena lineară sau ramificată, (alchil C1-C6 cu catena lineară sau ramificată)aril, (alchil C1-C6 cu catena lineară sau ramificată)heteroaril, şi (alchil C1-C6 cu catena lineară sau ramificată)heterociclic, unde alchilul menţionat este în continuare substituit opţional cu unul sau mai mulţi substuienţi selectaţi dintr-un grup ce constă din halo, hidroxi, metoxi, amino, alchilamino, dialchilamino, CF3, şi C3-C6 cicloalchil; unde, alternativ, R0 sau R1, şi/sau R6, respectiv împreună cu fiecare din R4, Ra, Rb, Rc sau Rd, pot forma independent o legătură sau o catenă alchil C1-C6 lineară; şi/sau, alternativ, R4, respectiv împreună cu fiecare din Ra, Rb, Rc sau Rd, pot forma independent o legătură sau o catenă alchil C1-C6 lineară; şi/sau, alternativ, R8 şi R9 pot împreună forma un inel cu 3-6 membri ce conţine opţional unul sau doi atomi de O sau N; R11 este hidrogen sau deuteriu; şi, R12, R13, R14 şi R15 sunt independent selectaţi din hidrogen, alchil C1-C6 cu catena lineară sau ramificată, perfluoroalchil C1-C6 cu catena lineară sau ramificată, C6-C10 aril, alchilaril, şi (aril)alchil C1-C6 cu catena lineară sau ramificată.
7. Compus, conform revendicării 1, având structura:
sau o sare farmaceutic acceptabilă sau solvat al acestuia, sau un enantiomer sau diastereomer al acestuia, şi unde R2 este selectat dintr-un grup ce constă din hidrogen, deuteriu, alchil C1-C6 cu catena lineară sau ramificată, C3-C6 cicloalchil, C6-C10 aril, heteroaril monociclic sau biciclic, ce conţine inele cu 5 şi/sau 6 membri, (aril)alchil C1-C6 cu catena lineară sau ramificată, (heteroaril)alchil C1-C6 cu catena lineară sau ramificată, (heterociclic)alchil C1-C6 cu catena lineară sau ramificată, (alchil C1-C6 cu catena lineară sau ramificată)aril, (alchil C1-C6 cu catena lineară sau ramificată)heteroaril, (alchil C1-C6 cu catena lineară sau ramificată)heterociclic, perfluoroalchil C1-C6 cu catena lineară sau ramificată, alcoxi C1-C6 cu catena lineară sau ramificată, perfluoroalcoxi C1-C6 cu catena lineară sau ramificată, halogen, ciano, hidroxil, amino, carboxi, aminocarbonil, (alchil C1-C6 cu catena lineară sau ramificată)aminocarbonilamino, (alchil C1-C6 cu catena lineară sau ramificată)aminocarbonil, -SOR12, -SO2R12, -NR13SO2R12, -SO2NR13R14, şi -NR13SO2NR14R15; unde alchilul menţionat, aril şi heteroaril este independent substituit opţional cu unul sau mai mulţi substuienţi selectaţi dintr-un grup ce constă din halo, hidroxi, metoxi, amino, ciano, alchilamino, dialchilamino, CF3, aminocarbonil, (alchil C1-C6 cu catena lineară sau ramificată)aminocarbonil, şi C3-C6 cicloalchil; R3 este selectat dintr-un grup ce constă din hidrogen, deuteriu, alchil C1-C6 cu catena lineară sau ramificată, perfluoroalchil C1-C6 cu catena lineară sau ramificată, halogen, şi ciano; Ra, Rb, Rc şi Rd sunt independent selectaţi din hidrogen, alchil C1-C6 cu catena lineară sau ramificată, perfluoroalchil C1-C6 cu catena lineară sau ramificată, aril, alchilaril, (aril)alchil C1-C6 cu catena lineară sau ramificată, (heteroaril)alchil C1-C6 cu catena lineară sau ramificată, heteroaril, halogen, ciano, hidroxil, alcoxi C1-C6 cu catena lineară sau ramificată, amino, carboxi, aminocarbonil, (heterociclic)alchil C1-C6 cu catena lineară sau ramificată, (alchil C1-C6 cu catena lineară sau ramificată)aril, (alchil C1-C6 cu catena lineară sau ramificată)heteroaril, şi (alchil C1-C6 cu catena lineară sau ramificată)heterociclic, unde alchilul menţionat este în continuare substituit opţional cu unul sau mai mulţi substuienţi selectaţi dintr-un grup ce constă din halo, hidroxi, metoxi, amino, alchilamino, dialchilamino, CF3, şi C3-C6 cicloalchil; R0, R1, R4, R6, R8, R9 şi R10 sunt independent selectaţi din hidrogen, alchil C1-C6 cu catena lineară sau ramificată, perfluoroalchil C1-C6 cu catena lineară sau ramificată, C6-C10 aril, heteroaril monociclic sau biciclic, ce conţine inele cu 5 şi/sau 6 membri, (aril)alchil C1-C6 cu catena lineară sau ramificată, (heteroaril)alchil C1-C6 cu catena lineară sau ramificată, heteroaril, halogen, ciano, hidroxil, alcoxi C1-C6 cu catena lineară sau ramificată, amino, carboxi, aminocarbonil, (heterociclic)alchil C1-C6 cu catena lineară sau ramificată, (alchil C1-C6 cu catena lineară sau ramificată)aril, (alchil C1-C6 cu catena lineară sau ramificată)heteroaril, şi (alchil C1-C6 cu catena lineară sau ramificată)heterociclic, unde alchilul menţionat este în continuare substituit opţional cu unul sau mai mulţi substuienţi selectaţi dintr-un grup ce constă din halo, hidroxi, metoxi, amino, alchilamino, dialchilamino, CF3, şi C3-C6 cicloalchil; unde, alternativ, R0 sau R1, şi/sau R6, respectiv împreună cu fiecare din R4, Ra, Rb, Rc sau Rd, pot forma independent o legătură sau o catenă alchil C1-C6 lineară; şi/sau, alternativ, R4, respectiv împreună cu fiecare din Ra, Rb, Rc sau Rd, pot forma independent o legătură sau o catenă alchil C1-C6 lineară; şi/sau, alternativ, R8 şi R9 pot împreună forma un inel cu 3-6 membri ce conţine opţional unul sau doi atomi de O sau N; R11 este hidrogen sau deuteriu; şi, R12, R13, R14 şi R15 sunt independent selectaţi din hidrogen, alchil C1-C6 cu catena lineară sau ramificată, perfluoroalchil C1-C6 cu catena lineară sau ramificată, C6-C10 aril, alchilaril, şi (aril)alchil C1-C6 cu catena lineară sau ramificată.
8. Compus, conform revendicării 1, având structura:
sau o sare farmaceutic acceptabilă sau solvat al acestuia, sau un enantiomer sau diastereomer al acestuia, şi unde R2 este selectat dintr-un grup ce constă din hidrogen, deuteriu, alchil C1-C6 cu catena lineară sau ramificată, C3-C6 cicloalchil, C6-C10 aril, heteroaril monociclic sau biciclic, ce conţine inele cu 5 şi/sau 6 membri, (aril)alchil C1-C6 cu catena lineară sau ramificată, (heteroaril)alchil C1-C6 cu catena lineară sau ramificată, (heterociclic)alchil C1-C6 cu catena lineară sau ramificată, (alchil C1-C6 cu catena lineară sau ramificată)aril, (alchil C1-C6 cu catena lineară sau ramificată)heteroaril, (alchil C1-C6 cu catena lineară sau ramificată)heterociclic, perfluoroalchil C1-C6 cu catena lineară sau ramificată, alcoxi C1-C6 cu catena lineară sau ramificată, perfluoroalcoxi C1-C6 cu catena lineară sau ramificată, halogen, ciano, hidroxil, amino, carboxi, aminocarbonil, (alchil C1-C6 cu catena lineară sau ramificată)aminocarbonilamino, (alchil C1-C6 cu catena lineară sau ramificată)aminocarbonil, -SOR12, -SO2R12, -NR13SO2R12, -SO2NR13R14, şi -NR13SO2NR14R15; unde alchilul menţionat, aril şi heteroaril este independent substituit opţional cu unul sau mai mulţi substuienţi selectaţi dintr-un grup ce constă din halo, hidroxi, metoxi, amino, ciano, alchilamino, dialchilamino, CF3, aminocarbonil, (alchil C1-C6 cu catena lineară sau ramificată)aminocarbonil, şi C3-C6 cicloalchil; R3 este selectat dintr-un grup ce constă din hidrogen, deuteriu, alchil C1-C6 cu catena lineară sau ramificată, perfluoroalchil C1-C6 cu catena lineară sau ramificată, halogen, şi ciano; A este --(CRaRb)q-(CRcRd)r--, unde Ra, Rb, Rc şi Rd sunt independent selectaţi din hidrogen, alchil C1-C6 cu catena lineară sau ramificată, perfluoroalchil C1-C6 cu catena lineară sau ramificată, C6-C10 aril, heteroaril monociclic sau biciclic, ce conţine inele cu 5 şi/sau 6 membri, alchilaril, (aril)alchil C1-C6 cu catena lineară sau ramificată, (heteroaril)alchil C1-C6 cu catena lineară sau ramificată, halogen, ciano, hidroxil, alcoxi C1-C6 cu catena lineară sau ramificată, amino, carboxi, aminocarbonil, (heterociclic)alchil C1-C6 cu catena lineară sau ramificată, (alchil C1-C6 cu catena lineară sau ramificată)aril, (alchil C1-C6 cu catena lineară sau ramificată)heteroaril, şi (alchil C1-C6 cu catena lineară sau ramificată)heterociclic, unde alchilul menţionat este în continuare substituit opţional cu unul sau mai mulţi substuienţi selectaţi dintr-un grup ce constă din halo, hidroxi, metoxi, amino, alchilamino, dialchilamino, CF3, şi C3-C6 cicloalchil; Ra, Rb, Rc şi Rd sunt independent selectaţi din hidrogen, alchil C1-C6 cu catena lineară sau ramificată, perfluoroalchil C1-C6 cu catena lineară sau ramificată, aril, alchilaril, (aril)alchil C1-C6 cu catena lineară sau ramificată, (heteroaril)alchil C1-C6 cu catena lineară sau ramificată, heteroaril, halogen, ciano, hidroxil, alcoxi C1-C6 cu catena lineară sau ramificată, amino, carboxi, aminocarbonil, (heterociclic)alchil C1-C6 cu catena lineară sau ramificată, (alchil C1-C6 cu catena lineară sau ramificată)aril, (alchil C1-C6 cu catena lineară sau ramificată)heteroaril, şi (alchil C1-C6 cu catena lineară sau ramificată)heterociclic, unde alchilul menţionat este în continuare substituit opţional cu unul sau mai mulţi substuienţi selectaţi dintr-un grup ce constă din halo, hidroxi, metoxi, amino, alchilamino, dialchilamino, CF3, şi C3-C6 cicloalchil, unde alchilul menţionat este în continuare substituit opţional cu unul sau mai mulţi substuienţi selectaţi dintr-un grup ce constă din halo, hidroxi, metoxi, amino, alchilamino, dialchilamino, CF3, şi C3-C6 cicloalchil; R0, R1, R4, R6, R8, R9 şi R10 sunt independent selectaţi din hidrogen, alchil C1-C6 cu catena lineară sau ramificată, perfluoroalchil C1-C6 cu catena lineară sau ramificată, C6-C10 aril, heteroaril monociclic sau biciclic, ce conţine inele cu 5 şi/sau 6 membri, (aril)alchil C1-C6 cu catena lineară sau ramificată, (heteroaril)alchil C1-C6 cu catena lineară sau ramificată, heteroaril, halogen, ciano, hidroxil, alcoxi C1-C6 cu catena lineară sau ramificată, amino, carboxi, aminocarbonil, (heterociclic)alchil C1-C6 cu catena lineară sau ramificată, (alchil C1-C6 cu catena lineară sau ramificată)aril, (alchil C1-C6 cu catena lineară sau ramificată)heteroaril, şi (alchil C1-C6 cu catena lineară sau ramificată)heterociclic, unde alchilul menţionat este în continuare substituit opţional cu unul sau mai mulţi substuienţi selectaţi dintr-un grup ce constă din halo, hidroxi, metoxi, amino, alchilamino, dialchilamino, CF3, şi C3-C6 cicloalchil; unde, alternativ, R0 sau R1, şi/sau R6, respectiv împreună cu fiecare din R4, Ra, Rb, Rc sau Rd, pot forma independent o legătură sau o catenă alchil C1-C6 lineară; şi/sau, alternativ, R4, respectiv împreună cu fiecare din Ra, Rb, Rc sau Rd, pot forma independent o legătură sau o catenă alchil C1-C6 lineară; şi/sau, alternativ, R8 şi R9 pot împreună forma un inel cu 3-6 membri ce conţine opţional unul sau doi atomi de O sau N; şi, R11 este hidrogen sau deuteriu; Y este O sau N, unde când Y este O, n este 0; R12, R13, R14 şi R15 sunt independent selectaţi din hidrogen, alchil C1-C6 cu catena lineară sau ramificată, perfluoroalchil C1-C6 cu catena lineară sau ramificată, C6-C10 aril, alchilaril, şi (aril)alchil C1-C6 cu catena lineară sau ramificată; X şi legăturile punctate la acesta pot fi prezente sau absente, prin care, (a) dacă X este present, Y este N, şi X este O sau --(CReRf)s--, unde Re şi Rf sunt independent hidrogen, deuteriu, halo, hidroxi, C1-C4 alcoxi, amino, CF3, alchil C1-C6 cu catena lineară sau ramificată, C3-C6 cicloalchil, C6-C10 aril, heteroaril monociclic sau biciclic, ce conţine inele cu 5 şi/sau 6 membri, (aril)alchil C1-C6 cu catena lineară sau ramificată, (alchil C1-C6 cu catena lineară sau ramificată)heteroaril, (heteroaril)alchil C1-C6 cu catena lineară sau ramificată, sau (heterociclic)alchil C1-C6 cu catena lineară sau ramificată, şi legăturile punctate menţionate sunt prezente şi sunt legăturile simple, prin care atunci când n este 0, şi X este O, O menţionat este legat la H, şi legătura punctată menţionată între X şi --(CH2)n-- este absentă, şi când X este --(CReRf)s--, şi X este legat direct la Y; şi (b) dacă X este absent, legăturile punctate menţionate sunt absente şi n este 0, prin care atunci când Y este N, fiecare (i) atomul de N menţionat este substituit prin H, sau (ii) atomul de N menţionat poate împreună cu R2 şi atomii ce interacţionează între ei să formeze un inel cu 6 membri substituit opţional prin alchil C1-C6 cu catena lineară sau ramificată sau C3-C6 cicloalchil; şi, n, p, q, r şi s sunt independent 0, 1 sau 2.
9. Compus, conform revendicării 1, având structura:
sau o sare farmaceutic acceptabilă a acestora, şi unde R2 este selectat dintr-un grup ce constă din hidrogen, deuteriu, alchil C1-C6 cu catena lineară sau ramificată, C3-C6 cicloalchil, C6-C10 aril, heteroaril monociclic sau biciclic, ce conţine inele cu 5 şi/sau 6 membri, (aril)alchil C1-C6 cu catena lineară sau ramificată, (heteroaril)alchil C1-C6 cu catena lineară sau ramificată, (heterociclic)alchil C1-C6 cu catena lineară sau ramificată, (alchil C1-C6 cu catena lineară sau ramificată)aril, (alchil C1-C6 cu catena lineară sau ramificată)heteroaril, (alchil C1-C6 cu catena lineară sau ramificată)heterociclic, perfluoroalchil C1-C6 cu catena lineară sau ramificată, alcoxi C1-C6 cu catena lineară sau ramificată, perfluoroalcoxi C1-C6 cu catena lineară sau ramificată, halogen, ciano, hidroxil, amino, carboxi, aminocarbonil, (alchil C1-C6 cu catena lineară sau ramificată)aminocarbonilamino, (alchil C1-C6 cu catena lineară sau ramificată)aminocarbonil, -SOR12, -SO2R12, -NR13SO2R12, -SO2NR13R14, şi -NR13SO2NR14R15; unde alchilul menţionat, aril şi heteroaril este independent substituit opţional cu unul sau mai mulţi substuienţi selectaţi dintr-un grup ce constă din halo, hidroxi, metoxi, amino, ciano, alchilamino, dialchilamino, CF3, aminocarbonil, (alchil C1-C6 cu catena lineară sau ramificată)aminocarbonil, şi C3-C6 cicloalchil; R3 este selectat dintr-un grup ce constă din hidrogen, deuteriu, alchil C1-C6 cu catena lineară sau ramificată, perfluoroalchil C1-C6 cu catena lineară sau ramificată, halogen, şi ciano; R0, R1, R6, R8, R9 şi R10 sunt independent selectaţi din hidrogen, alchil C1-C6 cu catena lineară sau ramificată, perfluoroalchil C1-C6 cu catena lineară sau ramificată, C6-C10 aril, heteroaril monociclic sau biciclic, ce conţine inele cu 5 şi/sau 6 membri, (aril)alchil C1-C6 cu catena lineară sau ramificată, (heteroaril)alchil C1-C6 cu catena lineară sau ramificată, heteroaril, halogen, ciano, hidroxil, alcoxi C1-C6 cu catena lineară sau ramificată, amino, carboxi, aminocarbonil, (heterociclic)alchil C1-C6 cu catena lineară sau ramificată, (alchil C1-C6 cu catena lineară sau ramificată)aril, (alchil C1-C6 cu catena lineară sau ramificată)heteroaril, şi (alchil C1-C6 cu catena lineară sau ramificată)heterociclic, unde alchilul menţionat este în continuare substituit opţional cu unul sau mai mulţi substuienţi selectaţi dintr-un grup ce constă din halo, hidroxi, metoxi, amino, alchilamino, dialchilamino, CF3, şi C3-C6 cicloalchil; unde, alternativ, R0 sau R1, şi/sau R6, respectiv împreună cu fiecare din Ra, Rb, Rc sau Rd, pot forma independent o legătură sau o catenă alchil C1-C6 lineară; şi/sau, alternativ, R4, respectiv împreună cu fiecare din Ra, Rb, Rc sau Rd, pot forma independent o legătură sau o catenă alchil C1-C6 lineară; şi/sau, alternativ, R8 şi R9 pot împreună forma un inel cu 3-6 membri ce conţine opţional unul sau doi atomi de O sau N; R11 este hidrogen sau deuteriu; şi, R12, R13, R14 şi R15 sunt independent selectaţi din hidrogen, alchil C1-C6 cu catena lineară sau ramificată, perfluoroalchil C1-C6 cu catena lineară sau ramificată, C6-C10 aril, alchilaril, şi (aril)alchil C1-C6 cu catena lineară sau ramificată.
10. Compus, conform revendicării 1, având structura:
sau o sare farmaceutic acceptabilă sau solvat al acestuia, sau un enantiomer sau diastereomer al acestuia, şi unde R2 este selectat dintr-un grup ce constă din hidrogen, deuteriu, alchil C1-C6 cu catena lineară sau ramificată, C3-C6 cicloalchil, C6-C10 aril, heteroaril monociclic sau biciclic, ce conţine inele cu 5 şi/sau 6 membri, (aril)alchil C1-C6 cu catena lineară sau ramificată, (heteroaril)alchil C1-C6 cu catena lineară sau ramificată, (heterociclic)alchil C1-C6 cu catena lineară sau ramificată, (alchil C1-C6 cu catena lineară sau ramificată)aril, (alchil C1-C6 cu catena lineară sau ramificată)heteroaril, (alchil C1-C6 cu catena lineară sau ramificată)heterociclic, perfluoroalchil C1-C6 cu catena lineară sau ramificată , alcoxi C1-C6 cu catena lineară sau ramificată, perfluoroalcoxi C1-C6 cu catena lineară sau ramificată, halogen, ciano, hidroxil, amino, carboxi, aminocarbonil, (alchil C1-C6 cu catena lineară sau ramificată)aminocarbonilamino, (alchil C1-C6 cu catena lineară sau ramificată)aminocarbonil, -SOR12, -SO2R12, -NR13SO2R12, -SO2NR13R14, şi -NR13SO2NR14R15; unde alchilul menţionat, aril şi heteroaril este independent substituit opţional cu unul sau mai mulţi substuienţi selectaţi dintr-un grup ce constă din halo, hidroxi, metoxi, amino, ciano, alchilamino, dialchilamino, CF3, aminocarbonil, (alchil C1-C6 cu catena lineară sau ramificată)aminocarbonil, şi C3-C6 cicloalchil; R3 este selectat dintr-un grup ce constă din hidrogen, deuteriu, alchil C1-C6 cu catena lineară sau ramificată, perfluoroalchil C1-C6 cu catena lineară sau ramificată, halogen, şi ciano; A este --(CRaRb)q-(CRcRd)r--, unde Ra, Rb, Rc şi Rd sunt independent selectaţi din hidrogen, alchil C1-C6 cu catena lineară sau ramificată, perfluoroalchil C1-C6 cu catena lineară sau ramificată, C6-C10 aril, heteroaril monociclic sau biciclic, ce conţine inele cu 5 şi/sau 6 membri, alchilaril, (aril)alchil C1-C6 cu catena lineară sau ramificată, (heteroaril)alchil C1-C6 cu catena lineară sau ramificată, halogen, ciano, hidroxil, alcoxi C1-C6 cu catena lineară sau ramificată, amino, carboxi, aminocarbonil, (heterociclic)alchil C1-C6 cu catena lineară sau ramificată, (alchil C1-C6 cu catena lineară sau ramificată)aril, (alchil C1-C6 cu catena lineară sau ramificată)heteroaril, şi (alchil C1-C6 cu catena lineară sau ramificată)heterociclic, unde alchilul menţionat este în continuare substituit opţional cu unul sau mai mulţi substuienţi selectaţi dintr-un grup ce constă din halo, hidroxi, metoxi, amino, alchilamino, dialchilamino, CF3, şi C3-C6 cicloalchil; Ra, Rb, Rc şi Rd sunt independent selectaţi din hidrogen, alchil C1-C6 cu catena lineară sau ramificată, perfluoroalchil C1-C6 cu catena lineară sau ramificată, aril, alchilaril, (aril)alchil C1-C6 cu catena lineară sau ramificată, (heteroaril)alchil C1-C6 cu catena lineară sau ramificată, heteroaril, halogen, ciano, hidroxil, alcoxi C1-C6 cu catena lineară sau ramificată, amino, carboxi, aminocarbonil, (heterociclic)alchil C1-C6 cu catena lineară sau ramificată, (alchil C1-C6 cu catena lineară sau ramificată)aril, (alchil C1-C6 cu catena lineară sau ramificată)heteroaril, şi (alchil C1-C6 cu catena lineară sau ramificată)heterociclic, unde alchilul menţionat este în continuare substituit opţional cu unul sau mai mulţi substuienţi selectaţi dintr-un grup ce constă din halo, hidroxi, metoxi, amino, alchilamino, dialchilamino, CF3, şi C3-C6 cicloalchil, unde alchilul menţionat este în continuare substituit opţional cu unul sau mai mulţi substuienţi selectaţi dintr-un grup ce constă din halo, hidroxi, metoxi, amino, alchilamino, dialchilamino, CF3, şi C3-C6 cicloalchil; R0, R1, R4, R6, R8, R9 şi R10 sunt independent selectaţi din hidrogen, alchil C1-C6 cu catena lineară sau ramificată, perfluoroalchil C1-C6 cu catena lineară sau ramificată, C6-C10 aril, heteroaril monociclic sau biciclic, ce conţine inele cu 5 şi/sau 6 membri, (aril)alchil C1-C6 cu catena lineară sau ramificată, (heteroaril)alchil C1-C6 cu catena lineară sau ramificată, heteroaril, halogen, ciano, hidroxil, alcoxi C1-C6 cu catena lineară sau ramificată, amino, carboxi, aminocarbonil, (heterociclic)alchil C1-C6 cu catena lineară sau ramificată, (alchil C1-C6 cu catena lineară sau ramificată)aril, (alchil C1-C6 cu catena lineară sau ramificată)heteroaril, şi (alchil C1-C6 cu catena lineară sau ramificată)heterociclic, unde alchilul menţionat este în continuare substituit opţional cu unul sau mai mulţi substuienţi selectaţi dintr-un grup ce constă din halo, hidroxi, metoxi, amino, alchilamino, dialchilamino, CF3, şi C3-C6 cicloalchil; unde, alternativ, R0 sau R1, şi/sau R6, respectiv împreună cu fiecare din R4, Ra, Rb, Rc sau Rd, pot forma independent o legătură sau o catenă alchil C1-C6 lineară; şi/sau, alternativ, R4, respectiv împreună cu fiecare din Ra, Rb, Rc sau Rd, pot forma independent o legătură sau o catenă alchil C1-C6 lineară; şi/sau, alternativ, R8 şi R9 pot împreună forma un inel cu 3-6 membri ce conţine opţional unul sau doi atomi de O sau N; şi, R11 este hidrogen sau deuteriu; Y este O sau N, unde când Y este O, n este 0; R12, R13, R14 şi R15 sunt independent selectaţi din hidrogen, alchil C1-C6 cu catena lineară sau ramificată, perfluoroalchil C1-C6 cu catena lineară sau ramificată, C6-C10 aril, alchilaril, şi (aril)alchil C1-C6 cu catena lineară sau ramificată; X şi legăturile punctate la acesta pot fi prezente sau absente, prin care, (a) dacă X este present, Y este N, şi X este O sau --(CReRf)s--, unde Re şi Rf sunt independent hidrogen, deuteriu, halo, hidroxi, C1-C4 alcoxi, amino, CF3, alchil C1-C6 cu catena lineară sau ramificată, C3-C6 cicloalchil, C6-C10 aril, heteroaril monociclic sau biciclic, ce conţine inele cu 5 şi/sau 6 membri, (aril)alchil C1-C6 cu catena lineară sau ramificată, (alchil C1-C6 cu catena lineară sau ramificată)heteroaril, (heteroaril)alchil C1-C6 cu catena lineară sau ramificată, sau (heterociclic)alchil C1-C6 cu catena lineară sau ramificată, şi legăturile punctate menţionate sunt prezente şi sunt legăturile simple, prin care atunci când n este 0, şi X este O, O menţionat este legat la H, şi legătura punctată menţionată între X şi --(CH2)n-- este absentă, şi când X este --(CReRf)s--, şi X este legat direct la Y; şi (b) dacă X este absent, legăturile punctate menţionate sunt absent şi n este 0, prin care atunci când Y este N, fiecare (i) atomul de N menţionat este substituit prin H, sau (ii) atomul de N menţionat poate împreună cu R2 şi atomii ce interacţionează între ei să formeze un inel cu 6 membri substituit opţional prin alchil C1-C6 cu catena lineară sau ramificată sau C3-C6 cicloalchil; şi, n, p, q, r şi s sunt independent 0, 1 sau 2.
11. Compus, conform revendicării 1, selectat dintr-un grup ce constă din: 2-(1-acriloilpiperidin-4-ilamino)-N-izopropil-5H-pirolo[2,3-b]pirazin-7-carboxamida; N-izopropil-2-(3-(N-metilacrilamido)azetidin-1-il)-5H-pirolo[2,3-b]pirazin-7-carboxamida; 2-((3R,4R)-1-acriloil-3-hidroxipiperidin-4-ilamino)-N-izopropil-5H-pirolo[2,3-b]pirazin-7-carboxamida; (S)-2-(1-acriloilpirolidin-3-ilamino)-N-izopropil-5H-pirolo[2,3-b]pirazin-7-carboxamida; (S)-2-((1-acriloilpirolidin-2-il)metilamino)-N-izopropil-5H-pirolo[2,3-b]pirazin-7-carboxamida; 2-((1R,3R)-3-acrilamidociclobutilamino)-N-izopropil-5H-pirolo[2,3-b]pirazin-7-carboxamida; şi, (S)-2-((1-acriloilpirolidin-3-il)metilamino)-N-izopropil-5H-pirolo[2,3-b]pirazin-7-carboxamida; (R)-4-(1-acriloilpiperidin-3-ilamino)-1H-pirolo[2,3-b]piridin-3-carbonitril; (R)-4-(1-acriloilpiperidin-3-ilamino)-1H-pirolo[2,3-b]piridin-3-carbonitril; (R)-1-(3-(5-cloro-7H-pirolo[2,3-d]pirimidin-4-ilamino)piperidin-1-il)prop-2-en-1-ona; 1-((2S,5R)-5-(7H-pirolo[2,3-d]pirimidin-4-ilamino)-2-metilpiperidin-1-il)prop-2-en-1-ona; 1-((3R,5S)-3-(7H-pirolo[2,3-d]pirimidin-4-ilamino)-5-hidroxipiperidin-1-il)prop-2-en-1-ona; (R)-1-(3-(5-(2-metoxietil)-7H-pirolo[2,3-d]pirimidin-4-ilamino)piperidin-1-il)prop-2-en-1-ona; 1-(5-(7H-pirolo[2,3-d]pirimidin-4-ilamino)-2-(hidroximetil)piperidin-1-il)prop-2-en-1-ona; 1-((3R,5S)-3-(7H-pirolo[2,3-d]pirimidin-4-ilamino)-5-fluoropiperidin-1-il)prop-2-en-1-ona; 1-((3R,4S)-3-(7H-pirolo[2,3-d]pirimidin-4-ilamino)-4-metilpiperidin-1-il)prop-2-en-1-ona; 1-((3S,4R)-3-(7H-pirolo[2,3-d]pirimidin-4-ilamino)-4-fluoropiperidin-1-il)prop-2-en-1-ona; 1-((2S,5R)-5-(7H-pirolo[2,3-d]pirimidin-4-ilamino)-2-etilpiperidin-1-il)prop-2-en-1-ona; (R)-1-(3-(7H-pirolo[2,3-d]pirimidin-4-ilamino)piperidin-1-il)prop-2-en-1-ona; 1-((3aS,7aS)-1-(7H-pirolo[2,3-d]pirimidin-4-il)tetrahidro-1H-pirolo[2,3-c]piridin-6(2H,7H,7aH)-il)prop-2-en-1-ona; (R)-1-(3-(3-cloro-1H-pirolo[2,3-b]piridin-4-ilamino)piperidin-1-il)prop-2-en-1-ona; 1-((1R,2R,5R)-2-(7H-pirolo[2,3-d]pirimidin-4-ilamino)-8-azabiciclo[3.2.1]octan-8-il)prop-2-en-1-ona; 1-((2R,5R)-5-(7H-pirolo[2,3-d]pirimidin-4-ilamino)-2-(hidroximetil)piperidin-1-il)prop-2-en-1-ona; 1-((3R,5R)-3-(7H-pirolo[2,3-d]pirimidin-4-ilamino)-5-fluoropiperidin-1-il)prop-2-en-1-ona; (R)-1-(3-(5-metil-7H-pirolo[2,3-d]pirimidin-4-ilamino)piperidin-1-il)prop-2-en-1-ona; 1-((3R,5S)-3-(7H-pirolo[2,3-d]pirimidin-4-ilamino)-5-metilpiperidin-1-il)prop-2-en-1-ona; 1-((2S,5R)-5-(5-(2-metoxietil)-7H-pirolo[2,3-d]pirimidin-4-ilamino)-2-metilpiperidin-1-il)prop-2-en-1-ona; 1-((3R,5S)-3-(7H-pirolo[2,3-d]pirimidin-4-ilamino)-5-metilpiperidin-1-il)prop-2-en-1-ona; 1-((3R,4S)-3-(7H-pirolo[2,3-d]pirimidin-4-ilamino)-4-metilpiperidin-1-il)prop-2-en-1-ona; (R)-1-(3-(5-etil-7H-pirolo[2,3-d]pirimidin-4-ilamino)piperidin-1-il)prop-2-en-1-ona; 1-((2S,5R)-5-(7H-pirolo[2,3-d]pirimidin-4-ilamino)-2-metilpiperidin-1-il)prop-2-en-1-ona; (R)-1-(3-(5-fluoro-7H-pirolo[2,3-d]pirimidin-4-ilamino)piperidin-1-il)prop-2-en-1-ona; (R)-4-(1-acriloilpiperidin-3-ilamino)-7H-pirolo[2,3-d]pirimidin-5-carbonitril; şi, (3R,5R)-5-(7H-pirolo[2,3-d]pirimidin-4-ilamino)-1-acriloilpiperidin-3-carbonitril; sau, o sare farmaceutic acceptabilă a acestora.
12. Compus, conform revendicării 1, unde compusul este selectat dintr-un grup ce constă din: 2-(1-acriloilpiperidin-4-ilamino)-N-izopropil-5H-pirolo[2,3-b]pirazin-7-carboxamida; N-izopropil-2-(3-(N-metilacrilamido)azetidin-1-il)-5H-pirolo[2,3-b]pirazin-7-carboxamida; 2-((3R,4R)-1-acriloil-3-hidroxipiperidin-4-ilamino)-N-izopropil-5H-pirolo[2,3-b]pirazin-7-carboxamida; (S)-2-(1-acriloilpirolidin-3-ilamino)-N-izopropil-5H-pirolo[2,3-b]pirazin-7-carboxamida; (S)-2-((1-acriloilpirolidin-2-il)metilamino)-N-izopropil-5H-pirolo[2,3-b]pirazin-7-carboxamida; 1-((3aS,7aS)-1-(7H-pirolo[2,3-d]pirimidin-4-il)tetrahidro-1H-pirolo[2,3-c]piridin-6(2H,7H,7aH)-il)prop-2-en-1-ona; 1-((1R,2R,5R)-2-((7H-pirolo[2,3-d]pirimidin-4-il)amino)-8-azabiciclo[3.2.1]octan-8-il)prop-2-en-1-ona; 1-((3R,4S)-3-((7H-pirolo[2,3-d]pirimidin-4-il)amino)-4-metilpiperidin-1-il)prop-2-en-1-ona; 1-((2S,5R)-5-(7H-pirolo[2,3-d]pirimidin-4-ilamino)-2-metilpiperidin-1-il)prop-2-en-1-ona; şi, (R)-4-(1-acriloilpiperidin-3-ilamino)-1H-pirolo[2,3-b]piridin-3-carbonitril; sau, o sare farmaceutic acceptabilă a acestora.
13. Compoziţie farmaceutică sau veterinară ce conţine un compus, conform revendicării 1, sau o sare farmaceutic acceptabilă a acestuia, şi un purtător farmaceutic acceptabil.
14. Metodă de tratament sau prevenire a unei tulburări sau stări selectate dintre artrita reumatoidă, miozita, vasculita, pemfigus, bullous pemfigoid, boala inflamatorie a intestinului inclusiv boala Crohn şi colita ulcerativă, boala celiacă, proctita, gastroenterita eosinofilă, sau mastocitoza, boala Alzheimer, lupus, nefrita, lupus eritematos sistemic, psoriazis, dermatite eczemice, prurita sau alte stări de prurită, vitiligo, alopecie, tulburări tiroidiene autoimune, scleroza multiplă, tulburare depresivă majoră, alergie, astm, Boala Sjogren, Sindrom Reiter, polimiozita-dermatomiozita, scleroza sistemică, poliarterită nodoasă, sindromul de ochi uscat, tiroidita Hashimoto, anemia hemolitică autoimună, gastrita atrofică autoimună a anemiei pernicioase, encefalomielita autoimună, orhita autoimună, boala Goodpasture, trombocitopenie autoimună, oftalmia simpatică, miastenia gravis, Boala Graves, ciroza biliară primară, hepatita agresivă cronică, glomerulopatia membranoasă, rejecţia organului transplantat, boala grefă contra gazdă, rejecţia celulelor sau organului transplantat precum măduva osoasă, cartilaj, cornea, inimă, disc intervertebral, celule insulă, rinichi, limb, ficat, plămân, muşchi, mioblast, nerv, pancreas, piele, intestn subţire, sau trahee, sau xenotransplant, incluzând sindromul Cogan, spondilită anchilozantă, granulomatoza Wegener, alopecie autoimună, apariţia diabetului juvenil sau de tip I, şi complicaţii de la diabet, sau tiroidita, tulburare obstructivă pulmonară cronică, boală respiratorie acută, caşexie, cancer, incluzând cancer al tractului gastrointestinal/alimentar, cancer de colon, cancer hepatic, cancer de piele, incluzând tumoarea de celule catarg şi carcinom al celulelor scuamoase, cancer de sân şi mamar, cancer ovarian, cancer de prostată, leucemie, leucemia cu celule T adulte activate de celule B similare, limfom cu celule B largi difuze, cancer de rinichi, cancer pulmonar, cancer muscular, cancer osos, cancer biliar, cancer la creier, melanom, inclusiv oral şi melanom metastatic, şoc septic a sarcomului Kaposi, disfuncţie cardiopulmonară, leucemie mieloidă acută, leucemie limfoblastică acută cu celule T, mielom multiplu, tulburări mieloproliferative, retinopatie diabetică proliferativă, sau tulburări angiogenice asociate, inclusiv tumori solide, cancer pancreatic, tumori pe creier, gliomas inclusiv astrocitom, oligodendrogliom, şi glioblastom, traumă acuta a SNC, incluzând leziunea traumatică a creierului, encefalită, accident cerebral vascular, şi leziunea măduvei spinării, epilepsie, crize, neuroinflamaţie cronică asociată cu neurodegenerarea incluzând Boala Alzheimer, Boala Parkinson, Scleroza Laterală Amiotropică, Boala Huntington, ischemia cerebrală, demenţa lobului fronto-temporal, şi cu tulburările neuropsihiatrice, incluzând schizofrenia, tulburarea bipolară, tratamentul depresiei rezistente, Tulburarea de Stres Post-Traumatic, anxietate, şi encefalopatii mediate de auto-anticorpi, boli de ochi, tulburări sau stări, incluzând boli autoimune ale ochilor, keratoconjunctivite, conjunctivite vernale, uveite, incluzând uveite asociate cu Boala Behcet şi uveite induse de lentile, cheratite, cheratite herpetice, cheratite conice, distrofie epitelială corneală, cheratoleucom, premfigus ocular, Ulcer Mooren, sclerite, Oftalmopatie Grave, Sindrom Vogt-Koyanagi-Harada, cheratoconjunctivite sicca (ochi uscat), flictena, iridociclita, sarcoidoza, oftalmopatie endocrină, oftalmită simpatetică, conjunctivită alergică, şi neovascularizare oculară, ce conţin etapa de administrare la un subiect a unei cantităţi eficiente a unei compoziţii ce conţine un compus conform revendicării 1.
15. Metodă de tratament sau prevenire a bolii inflamatorii a intestinului prin administrarea la un mamifer care are nevoie a unei cantităţi terapeutic eficiente de un compus, conform revendicării 1, sau o sare farmaceutic acceptabilă a acestuia.
MDA20160058A 2013-12-05 2014-11-20 Pirol[2,3-d]pirimidinil, pirol[2,3-b]pirazinil şi pirol[2,3-d]piridinil acrilamide MD4649C1 (ro)

Applications Claiming Priority (2)

Application Number Priority Date Filing Date Title
US201361912074P 2013-12-05 2013-12-05
PCT/IB2014/066202 WO2015083028A1 (en) 2013-12-05 2014-11-20 Pyrrolo[2,3-d]pyrimidinyl, pyrrolo[2,3-b]pyrazinyl and pyrrolo[2,3-d]pyridinyl acrylamides

Publications (3)

Publication Number Publication Date
MD20160058A2 MD20160058A2 (ro) 2016-11-30
MD4649B1 MD4649B1 (ro) 2019-09-30
MD4649C1 true MD4649C1 (ro) 2020-04-30

Family

ID=52144776

Family Applications (1)

Application Number Title Priority Date Filing Date
MDA20160058A MD4649C1 (ro) 2013-12-05 2014-11-20 Pirol[2,3-d]pirimidinil, pirol[2,3-b]pirazinil şi pirol[2,3-d]piridinil acrilamide

Country Status (47)

Country Link
US (4) US9617258B2 (ro)
EP (2) EP3077395B1 (ro)
JP (2) JP6192839B2 (ro)
KR (1) KR101930603B1 (ro)
CN (2) CN106061973B (ro)
AP (1) AP2016009269A0 (ro)
AR (1) AR099363A1 (ro)
AU (1) AU2014358792C1 (ro)
BR (1) BR112016012262B1 (ro)
CA (1) CA2932425C (ro)
CL (1) CL2016001216A1 (ro)
CR (1) CR20160250A (ro)
CU (1) CU24396B1 (ro)
CY (3) CY1119778T1 (ro)
DK (2) DK3318565T3 (ro)
DO (1) DOP2016000124A (ro)
EA (1) EA030472B1 (ro)
ES (2) ES2654051T3 (ro)
FI (1) FIC20230035I1 (ro)
FR (1) FR23C1042I2 (ro)
GE (1) GEP20186840B (ro)
GT (1) GT201600098A (ro)
HR (2) HRP20171846T1 (ro)
HU (3) HUE054560T2 (ro)
IL (1) IL246038B (ro)
LT (3) LT3318565T (ro)
MA (1) MA39092B1 (ro)
MD (1) MD4649C1 (ro)
ME (1) ME02883B (ro)
MX (1) MX368464B (ro)
MY (1) MY187446A (ro)
NI (1) NI201600075A (ro)
NL (1) NL301245I2 (ro)
NO (2) NO3134430T3 (ro)
NZ (1) NZ720092A (ro)
PE (1) PE20161246A1 (ro)
PH (1) PH12016500938B1 (ro)
PL (2) PL3077395T3 (ro)
PT (2) PT3077395T (ro)
RS (2) RS56728B1 (ro)
SI (2) SI3318565T1 (ro)
SV (1) SV2016005209A (ro)
TN (1) TN2016000227A1 (ro)
TW (1) TWI548636B (ro)
UA (1) UA117040C2 (ro)
UY (1) UY35861A (ro)
WO (1) WO2015083028A1 (ro)

Families Citing this family (93)

* Cited by examiner, † Cited by third party
Publication number Priority date Publication date Assignee Title
SG11201601980XA (en) * 2013-09-18 2016-04-28 Beijing Hanmi Pharmaceutical Co Ltd Compound inhibiting activities of btk and/or jak3 kinases
ME02883B (me) * 2013-12-05 2018-04-20 Pfizer PIROLO[2,3-d]PIRIMIDINIL-, PIROLO[2,3-b]PIRAZINIL- I PIROLO[2,3-d] PIRIDINILAKRILAMIDI
WO2016000615A1 (en) * 2014-07-02 2016-01-07 Sunshine Lake Pharma Co., Ltd. Heteroaryl compounds and pharmaceutical applications thereof
MA40532A (fr) 2014-08-28 2021-04-28 Asceneuron Sa Inhibiteurs de glycosidases
CN105712998B (zh) * 2014-12-05 2019-12-13 上海润诺生物科技有限公司 氮杂吲哚类衍生物、其制备方法及其在医药上的应用
KR20170103838A (ko) * 2015-01-23 2017-09-13 컨플루언스 라이프 사이언시스, 인코포레이티드 염증 및 암의 치료를 위한 헤테로시클릭 itk 저해제
CN105837574B (zh) * 2015-02-02 2018-03-02 四川大学 N‑(3‑哌啶基)‑芳香胺衍生物及其制备方法和用途
JP6761815B2 (ja) * 2015-05-01 2020-09-30 ファイザー・インク ピロロ［２，３−ｄ］ピリミジニル、ピロロ［２，３−ｂ］ピラジニル、ピロロ［２，３−ｂ］ピリジニルアクリルアミド、およびそのエポキシド
ES2822748T3 (es) * 2015-05-29 2021-05-04 Wuxi Fortune Pharmaceutical Co Ltd Inhibidor de cinasa Janus
CN106432246B (zh) * 2015-08-05 2020-07-07 广东东阳光药业有限公司 杂芳化合物及其在药物中的应用
KR101771219B1 (ko) 2015-08-21 2017-09-05 양지화학 주식회사 야누스 키나제 1 선택적 억제제 및 그 의약 용도
AU2016350816B2 (en) 2015-11-03 2020-06-25 Theravance Biopharma R&D Ip, Llc JAK kinase inhibitor compounds for treatment of respiratory disease
US9630968B1 (en) 2015-12-23 2017-04-25 Arqule, Inc. Tetrahydropyranyl amino-pyrrolopyrimidinone and methods of use thereof
US10556902B2 (en) 2016-02-25 2020-02-11 Asceneuron Sa Glycosidase inhibitors
US11612599B2 (en) 2016-02-25 2023-03-28 Asceneuron Sa Glycosidase inhibitors
MX381953B (es) 2016-02-25 2025-03-13 Asceneuron S A Sales de derivados de piperazina obtenidas por adicion de acidos.
US11261183B2 (en) 2016-02-25 2022-03-01 Asceneuron Sa Sulfoximine glycosidase inhibitors
AU2017287762C1 (en) * 2016-06-30 2020-04-23 Daewoong Pharmaceutical Co., Ltd. Pyrazolopyrimidine derivatives as kinase inhibitor
CA3034010A1 (en) 2016-08-24 2018-03-01 Arqule, Inc. Amino-pyrrolopyrimidinone compounds and methods of use thereof
AU2017366400B2 (en) * 2016-11-23 2021-08-26 Jiangsu Hengrui Medicine Co., Ltd. Preparation method for and intermediate of pyrrolo six-membered heteroaromatic ring derivative
DK3511333T3 (da) * 2016-11-23 2021-08-02 Wuxi Fortune Pharmaceutical Co Ltd Krystalform og saltform af 7h-pyrrolo[2,3-d]pyrimidinforbindelse og fremgangsmåde til fremstilling deraf
WO2018134352A1 (en) 2017-01-20 2018-07-26 Leo Pharma A/S Bicyclic amines as novel jak kinase inhibitors
CA3045745A1 (en) 2017-02-27 2018-08-30 Janssen Pharmaceutica Nv [1,2,4]-triazolo [1,5-a]-pyrimidinyl derivatives substituted with piperidine, morpholine or piperazin as oga inhibitors
EA037261B1 (ru) 2017-03-09 2021-03-01 ТЕРЕВАНС БАЙОФАРМА Ар энд Ди АйПи, ЭлЭлСи Ингибиторы jak, содержащие 4-членный гетероциклический амид
CN108794480A (zh) * 2017-04-28 2018-11-13 天津药物研究院有限公司 吡咯并嘧啶类化合物、其制备方法和用途
CA3059785A1 (en) 2017-05-01 2018-11-08 Theravance Biopharma R&D Ip, Llc Methods of treatment using a jak inhibitor compound
AR111495A1 (es) 2017-05-01 2019-07-17 Theravance Biopharma R&D Ip Llc Compuestos de imidazo-piperidina fusionada como inhibidores de jak
KR20200003121A (ko) 2017-05-01 2020-01-08 세라밴스 바이오파마 알앤디 아이피, 엘엘씨 Jak 저해제 화합물의 결정형
AU2018312349A1 (en) 2017-08-01 2020-02-06 Theravance Biopharma R&D Ip, Llc Pyrazolo and triazolo bicyclic compounds as JAK kinase inhibitors
EP3672959A1 (en) 2017-08-24 2020-07-01 Asceneuron SA Linear glycosidase inhibitors
CN119119039A (zh) 2017-11-03 2024-12-13 阿克拉瑞斯治疗股份有限公司 被取代的吡咯并吡啶jak抑制剂及其制造方法和使用方法
JP7737125B2 (ja) * 2017-11-07 2025-09-10 ザ リージェンツ オブ ザ ユニバーシティ オブ ミシガン 共有エピトープ－カルレティキュリン相互作用の小分子阻害薬及び使用方法
CN107857778B (zh) * 2017-11-21 2020-03-24 江苏乐斯化学有限公司 含膦酰基的α-氨基腈的制备方法
ES2922633T3 (es) * 2017-12-28 2022-09-19 Daewoong Pharmaceutical Co Ltd Derivado de oxi-fluoropiperidina como inhibidor de cinasa
KR102577241B1 (ko) * 2017-12-28 2023-09-11 주식회사 대웅제약 카이네이즈 저해제로서의 아미노-플루오로피페리딘 유도체
KR102577242B1 (ko) * 2017-12-28 2023-09-11 주식회사 대웅제약 카이네이즈 저해제로서의 아미노-메틸피페리딘 유도체
JP7462951B2 (ja) * 2018-03-21 2024-04-08 リャオ，シビン Ｊａｋ阻害剤
CN108358797A (zh) * 2018-04-20 2018-08-03 南京农业大学 一种烷基甘氨酸的合成方法
CN108640923A (zh) * 2018-07-09 2018-10-12 湖南天地恒制药有限公司 一种托法替布关键中间体的制备方法
EP3833664A4 (en) * 2018-08-06 2022-06-08 Moexa Pharmaceuticals Limited SMAD3 INHIBITORS
SG11202100525SA (en) * 2018-08-10 2021-02-25 Aclaris Therapeutics Inc Pyrrolopyrimidine itk inhibitors
US11731972B2 (en) 2018-08-22 2023-08-22 Asceneuron Sa Spiro compounds as glycosidase inhibitors
CN113166083A (zh) 2018-08-22 2021-07-23 阿森纽荣股份公司 用作糖苷酶抑制剂的哌嗪衍生物的琥珀酸盐和富马酸盐酸加成盐
WO2020039028A1 (en) 2018-08-22 2020-02-27 Asceneuron S. A. Tetrahydro-benzoazepine glycosidase inhibitors
US12016852B2 (en) 2018-08-22 2024-06-25 Asceneuron Sa Pyrrolidine glycosidase inhibitors
ES2955717T3 (es) 2018-09-04 2023-12-05 Theravance Biopharma R&D Ip Llc Amidas heterocíclicas de 5 a 7 elementos como inhibidores de JAK
SI3837258T1 (sl) 2018-09-04 2024-09-30 Theravance Biopharma R&D Ip, Llc Dimetil amino azetidin amidi, ki se uporabljajo kot JAK zaviralci
CA3108848A1 (en) 2018-09-04 2020-03-12 Theravance Biopharma R&D Ip, Llc Process for preparing jak inhibitors and intermediates thereof
WO2020067887A1 (en) 2018-09-24 2020-04-02 Erasmus University Medical Center Rotterdam Specific inhibition of janus kinase 3 (jak3) for modulating anti-tumor immune responses
JP6944496B2 (ja) 2018-10-22 2021-10-06 ファイザー・インク ピロロ［２，３−ｄ］ピリミジントシル酸塩、その結晶形態、ならびにその製造方法および中間体
EP3853229A1 (en) 2018-10-29 2021-07-28 Theravance Biopharma R&D IP, LLC 2-azabicyclo hexane compound as jak inhibitor
EP3914348A1 (en) 2019-01-23 2021-12-01 Theravance Biopharma R&D IP, LLC Imidazo[1,5-a]pyridine, 1,2,4-triazolo[4,3-a]pyridine and imidazo[1,5-a]pyrazine as jak inhibitors
CN113631557B (zh) * 2019-03-14 2024-03-15 上海华汇拓医药科技有限公司 Jak激酶抑制剂及其制备方法和在医药领域的应用
EP3946606B1 (en) 2019-03-27 2025-01-01 Insilico Medicine IP Limited Bicyclic jak inhibitors and uses thereof
WO2020223728A1 (en) * 2019-05-02 2020-11-05 Aclaris Therapeutics, Inc. Substituted pyrrolopyridines as jak inhibitors
WO2020232470A1 (en) 2019-05-13 2020-11-19 Boragen, Inc. Chemical compounds
KR20230031981A (ko) 2019-05-14 2023-03-07 프로벤션 바이오, 인코포레이티드 제1형 당뇨병을 예방하기 위한 방법 및 조성물
CN110183455B (zh) * 2019-06-18 2021-04-20 中国医科大学 氮杂双环[3.2.1]辛-3-酮类化合物及其制备方法与其用途
CN112430235B (zh) * 2019-08-26 2024-04-05 东莞市东阳光仿制药研发有限公司 一种pf-06651600中间体的制备方法
JP2022549506A (ja) 2019-09-27 2022-11-25 ディスク・メディシン・インコーポレイテッド 骨髄線維症および関連状態を処置するための方法
KR102228668B1 (ko) 2019-10-08 2021-03-17 (주)부흥산업사 메틸피퍼리딘 아미노피롤로 피리미딘의 제조방법
BR112022007826A2 (pt) 2019-11-14 2022-07-05 Pfizer Combinações de 1-(((2s,3s,4s)-3-etil-4-fluoro-5-oxopirrolidin-2-il)metóxi)-7-metóxi-isoquino¬lina-6-carboxamida e formas de dosagem oral
CN112824381B (zh) * 2019-11-21 2024-04-26 广东东阳光药业股份有限公司 一种哌啶胺的制备方法
CN113121539A (zh) * 2019-12-31 2021-07-16 江苏艾立康医药科技有限公司 一种pf06651600的制备方法
BR112022010101A2 (pt) 2019-12-31 2022-09-06 Pfizer R&D Uk Ltd Formulações em comprimido e cápsula de liberação imediata estáveis de 1-((2s,5r)-5-((7h-pirrol[2,3-d]pirimidin-4-il)amino)-2-metilpiperidin-1-il)prop-2-en-1-ona
CN113121413B (zh) * 2019-12-31 2024-04-09 江苏艾立康医药科技有限公司 一种jak3酶抑制剂关键中间体的制备方法
CN111138361B (zh) * 2020-01-03 2022-05-06 中国医科大学 取代苯氧基-2-氮杂双环[3.2.1]辛烷类化合物及其制备方法和应用
CN115244055B (zh) * 2020-01-21 2024-09-03 江苏先声药业有限公司 嘧啶并五元环类衍生物及其应用
JP7626773B2 (ja) * 2020-02-03 2025-02-04 ベーリンガー インゲルハイム インターナショナル ゲゼルシャフト ミット ベシュレンクテル ハフツング ＨＥＲ２阻害薬としての［１，３］ジアジノ［５，４－ｄ］ピリミジン
TW202144343A (zh) 2020-03-02 2021-12-01 美商施萬生物製藥研發 Ip有限責任公司 Jak抑制劑化合物之結晶水合物
IL297050A (en) 2020-04-04 2022-12-01 Pfizer Methods of treating the 2019 corona virus disease
EP4149548A4 (en) 2020-05-13 2024-05-08 Disc Medicine, Inc. ANTI-HEMOJUVELIN ANTIBODIES (HJV) FOR THE TREATMENT OF MYELOFIBROSIS
KR20230092863A (ko) 2020-06-11 2023-06-26 프로벤션 바이오, 인코포레이티드 제1형 당뇨병을 예방하기 위한 방법 및 조성물
CN111620880B (zh) * 2020-06-15 2022-06-10 江苏艾立康医药科技有限公司 Pf-06651600 dl-酒石酸盐，晶型及其制备方法
CN111620879B (zh) * 2020-06-15 2022-06-10 江苏艾立康医药科技有限公司 Pf-06651600马来酸盐，晶型及其制备方法
WO2022002210A1 (zh) * 2020-07-02 2022-01-06 南京明德新药研发有限公司 嘧啶并吡咯基类氘代化合物
WO2022012587A1 (zh) * 2020-07-14 2022-01-20 苏州晶云药物科技股份有限公司 丙烯酮类化合物的丙二酸盐晶型及其制备方法
CN111995623A (zh) * 2020-08-18 2020-11-27 上海毕得医药科技有限公司 一种7-溴-4-氯-1-甲基-1H-咪唑并[4,5-c]吡啶的合成方法
KR102473645B1 (ko) 2020-08-28 2022-12-05 (주)부흥산업사 (2S,5R)-벤질 5-(t-부톡시카르보닐아미노)-2-메틸피페리딘-1-카르복실레이트의 제조방법
CN113061137B (zh) * 2021-04-02 2022-08-02 广西医科大学 含氮杂环衍生物或其药学上可接受的盐和用途
EP4359402A1 (en) 2021-06-25 2024-05-01 Theravance Biopharma R&D IP, LLC Imidazolo indazole compounds as jak inhibitors
CN113429427A (zh) * 2021-07-05 2021-09-24 湖南南新制药股份有限公司 杂环化合物及其制备方法和药物用途
CN115947741B (zh) * 2021-08-25 2024-05-03 杭州禹泓医药科技有限公司 7-氮杂吲哚类化合物、含其的药物组合物及其应用
WO2023029943A1 (zh) * 2021-09-03 2023-03-09 星药科技(北京)有限公司 一种芳杂环化合物及其制备方法和用途
WO2023151069A1 (zh) * 2022-02-14 2023-08-17 湖南南新制药股份有限公司 吡咯并[2,3-d]六元杂芳环衍生物、其制备方法和药物用途
IL319392A (en) 2022-10-18 2025-05-01 Pfizer Pectin-like phospholipase domain-containing protein 3 (PNPLA3) modification preparations
EP4604955A1 (en) 2022-10-18 2025-08-27 Pfizer Inc. Use of patatin-like phospholipase domain-containing protein 3 compounds
EP4648776A1 (en) 2023-01-11 2025-11-19 Pfizer Inc. Compositions and methods for the treatment and/or prevention of type 1 diabetes
CN116120347B (zh) * 2023-01-18 2024-08-23 杭州禹泓医药科技有限公司 芳杂环类化合物的晶型、其组合物、制备方法及其应用
CN116496280B (zh) * 2023-06-25 2023-09-08 北京科翔中升医药科技有限公司 氘代丙烯酰胺类jak3抑制剂药物及用途
WO2025146702A1 (en) * 2024-01-03 2025-07-10 Msn Laboratories Private Limited, R&D Center Solid state forms of 1-{(2s,5r)-2-methyl-5-[(7h-pyrrolo[2,3-d]pyrimidin-4-yl)amino] piperidine-1-yl}prop-2-en-1-one 4-methylbenzene-1-sulfonic acid
WO2025181247A1 (en) * 2024-02-28 2025-09-04 Almirall, S.A. Heterobicyclic derivatives as itk inhibitors
WO2025257773A1 (en) 2024-06-11 2025-12-18 Assia Chemical Industries Ltd. Processes for the preparation of ritlecitinib and intermediates thereof

Family Cites Families (38)

* Cited by examiner, † Cited by third party
Publication number Priority date Publication date Assignee Title
PA8474101A1 (es) 1998-06-19 2000-09-29 Pfizer Prod Inc Compuestos de pirrolo [2,3-d] pirimidina
WO1999065908A1 (en) 1998-06-19 1999-12-23 Pfizer Products Inc. PYRROLO[2,3-d]PYRIMIDINE COMPOUNDS
GEP20053479B (en) 1999-12-10 2005-03-25 Pfizer Prod Inc Pyrrolo[2,3-d]Pyrimidine Compounds, Pharmaceutical Composition Containing the Same and Use
EA006153B1 (ru) * 2000-06-26 2005-10-27 Пфайзер Продактс Инк. СОЕДИНЕНИЯ ПИРРОЛО[2,3-d]ПИРИМИДИНА В КАЧЕСТВЕ ИММУНОДЕПРЕССАНТОВ
US7301023B2 (en) 2001-05-31 2007-11-27 Pfizer Inc. Chiral salt resolution
KR100678800B1 (ko) 2002-11-21 2007-02-05 화이자 프로덕츠 인코포레이티드 3-아미노-피페리딘 유도체 및 그의 제조 방법
AR054416A1 (es) 2004-12-22 2007-06-27 Incyte Corp Pirrolo [2,3-b]piridin-4-il-aminas y pirrolo [2,3-b]pirimidin-4-il-aminas como inhibidores de las quinasas janus. composiciones farmaceuticas.
CN102127078A (zh) 2005-07-14 2011-07-20 安斯泰来制药株式会社 Janus激酶3的杂环类抑制剂
RU2384583C2 (ru) 2005-07-29 2010-03-20 Пфайзер Продактс Инк. ПИРРОЛО[2,3-d]ПИРИМИДИНОВЫЕ ПРОИЗВОДНЫЕ, ПРОМЕЖУТОЧНЫЕ СОЕДИНЕНИЯ И СИНТЕЗ
WO2007062459A1 (en) 2005-11-29 2007-06-07 Cytopia Research Pty Ltd Selective kinase inhibitors based on pyridine scaffold
ATE525374T1 (de) 2005-12-13 2011-10-15 Incyte Corp Heteroarylsubstituierte pyrroloä2,3-büpyridine und pyrroloä2,3-büpyrimidine als januskinaseinhibitoren
EP2529621B1 (en) 2006-09-22 2016-10-05 Pharmacyclics LLC Inhibitors of bruton's tyrosine kinase
JO3041B1 (ar) 2008-07-25 2016-09-05 Galapagos Nv مركبات جديدة مفيدة لمعالجة الأمراض التنكسية والالتهابية
ATE542813T1 (de) 2008-08-06 2012-02-15 Pfizer 6-substituierte 2- heterocyclylaminopyrazinverbindungen als chk-1- inhibitoren
MX2011002484A (es) 2008-09-05 2011-09-26 Avila Therapeutics Inc Algoritmo para diseñar inhibidores irreversibles.
BRPI0914404A2 (pt) 2008-10-31 2019-03-06 Genentech Inc "compostos, composição farmacêutica e método para tratar ou atenuar a gravidade de uma doença ou condição responsiva à inibição da atividade jak quinase em um paciente"
CA2744507A1 (en) 2008-12-05 2010-06-10 F.Hoffmann-La Roche Ag Pyrrolopyrazinyl urea kinase inhibitors
JOP20190231A1 (ar) 2009-01-15 2017-06-16 Incyte Corp طرق لاصلاح مثبطات انزيم jak و المركبات الوسيطة المتعلقة به
JP5918693B2 (ja) * 2009-05-05 2016-05-18 ダナ ファーバー キャンサー インスティテュート インコーポレイテッド Ｅｇｆｒ阻害剤及び疾患の治療方法
JO3030B1 (ar) 2009-06-26 2016-09-05 Galapagos Nv مركب جديد مفيد لمعالجة الامراض التنكسية والالتهابات
WO2011002904A2 (en) 2009-06-30 2011-01-06 Edwards Lifesciences Corporation Systems and methods for monitoring and displaying a patient's status
UA110324C2 (en) 2009-07-02 2015-12-25 Genentech Inc Jak inhibitory compounds based on pyrazolo pyrimidine
CN102574857B (zh) * 2009-07-08 2015-06-10 利奥制药有限公司 作为jak受体和蛋白酪氨酸激酶抑制剂的杂环化合物
FR2948946B1 (fr) 2009-08-07 2015-08-07 Metaleach Ltd Procede de lixiviation de cobalt a partir de minerais de cobalt oxydes
EP3461824B1 (en) 2009-09-04 2021-08-25 Biogen MA Inc. Bruton's tyrosine kinase inhibitors
WO2011072174A1 (en) 2009-12-09 2011-06-16 Agios Pharmaceuticals, Inc. Therapeutically active compounds for use in the treatment of cancer characterized as having an idh mutation
UY33213A (es) 2010-02-18 2011-09-30 Almirall Sa Derivados de pirazol como inhibidores de jak
JP2013529204A (ja) * 2010-05-20 2013-07-18 エフ．ホフマン−ラ ロシュ アーゲー ピロロ［２，３−ｂ］ピラジン−７−カルボキサミド誘導体とＪＡＫ及びＳＹＫ及び阻害剤としてのそれらの使用
TW201204732A (en) * 2010-07-09 2012-02-01 Leo Pharma As Novel homopiperazine derivatives as protein tyrosine kinase inhibitors and pharmaceutical use thereof
WO2012054364A2 (en) * 2010-10-22 2012-04-26 Merck Sharp & Dohme Corp. Bicyclic diamines as janus kinase inhibitors
US8993756B2 (en) * 2011-12-06 2015-03-31 Merck Sharp & Dohme Corp. Pyrrolopyrimidines as janus kinase inhibitors
CN103415520B8 (zh) * 2011-12-21 2017-04-05 江苏恒瑞医药股份有限公司 吡咯并六元杂芳环类衍生物、其制备方法及其在医药上的应用
CN104981247A (zh) * 2012-09-06 2015-10-14 普莱希科公司 用于激酶调节的化合物和方法及其适应症
JP6297582B2 (ja) 2012-11-16 2018-03-20 メルク・シャープ・アンド・ドーム・コーポレーションＭｅｒｃｋ Ｓｈａｒｐ ＆ Ｄｏｈｍｅ Ｃｏｒｐ． ヒトホスファチジルイノシトール３−キナーゼデルタのプリン阻害剤
KR20150085068A (ko) 2012-11-20 2015-07-22 프린시피아 바이오파마, 인코퍼레이티드 Jak3 저해제로서의 아자인돌 유도체
CN103896946B (zh) * 2012-12-28 2018-04-03 浙江导明医药科技有限公司 用于预防及治疗多种自身免疫疾病的新化合物
ME02883B (me) * 2013-12-05 2018-04-20 Pfizer PIROLO[2,3-d]PIRIMIDINIL-, PIROLO[2,3-b]PIRAZINIL- I PIROLO[2,3-d] PIRIDINILAKRILAMIDI
WO2015178955A1 (en) * 2014-05-19 2015-11-26 Eternity Bioscience Inc. Substituted ethynyl heterobicyclic compounds as tyrosine kinase inhibitors

Also Published As

Publication number Publication date
AP2016009269A0 (en) 2016-06-30
IL246038B (en) 2020-10-29
ES2871524T3 (es) 2021-10-29
CA2932425C (en) 2018-07-17
CA2932425A1 (en) 2015-06-11
TW201524977A (zh) 2015-07-01
CY2024002I1 (el) 2024-09-20
NL301245I2 (nl) 2023-11-20
CY1119778T1 (el) 2018-06-27
NI201600075A (es) 2016-08-09
MA39092B1 (fr) 2018-09-28
LT3077395T (lt) 2018-02-12
US20150158864A1 (en) 2015-06-11
MD4649B1 (ro) 2019-09-30
PL3318565T3 (pl) 2021-10-04
RS61897B1 (sr) 2021-06-30
US12077533B2 (en) 2024-09-03
KR101930603B1 (ko) 2018-12-18
EA030472B1 (ru) 2018-08-31
HUE035264T2 (hu) 2018-05-02
MX368464B (es) 2019-10-02
PT3318565T (pt) 2021-05-28
BR112016012262B1 (pt) 2021-04-13
PL3077395T3 (pl) 2018-04-30
GEP20186840B (en) 2018-04-10
US20170247372A1 (en) 2017-08-31
SI3077395T1 (en) 2018-03-30
CY1124793T1 (el) 2022-11-25
EP3077395B1 (en) 2017-11-15
CR20160250A (es) 2016-09-19
EA201600373A1 (ru) 2016-10-31
MY187446A (en) 2021-09-22
CU24396B1 (es) 2019-04-04
PE20161246A1 (es) 2016-11-25
NO2024001I1 (no) 2024-01-09
CA2932425E (en) 2015-06-11
FR23C1042I2 (fr) 2024-11-15
DK3318565T3 (da) 2021-05-25
AU2014358792C1 (en) 2021-08-26
HRP20210770T1 (hr) 2021-06-25
NZ720092A (en) 2019-05-31
FIC20230035I1 (fi) 2023-11-22
FR23C1042I1 (fr) 2023-12-29
DK3077395T3 (en) 2018-01-02
HUE054560T2 (hu) 2021-09-28
GT201600098A (es) 2019-10-17
EP3318565A1 (en) 2018-05-09
US9617258B2 (en) 2017-04-11
SI3318565T1 (sl) 2021-07-30
DOP2016000124A (es) 2016-10-31
SV2016005209A (es) 2018-04-11
US20230009153A1 (en) 2023-01-12
WO2015083028A1 (en) 2015-06-11
JP2016539137A (ja) 2016-12-15
KR20160092012A (ko) 2016-08-03
HRP20171846T1 (hr) 2018-01-12
LTPA2023537I1 (ro) 2024-01-10
TWI548636B (zh) 2016-09-11
PT3077395T (pt) 2018-01-03
CN107417684A (zh) 2017-12-01
UA117040C2 (uk) 2018-06-11
CN106061973A (zh) 2016-10-26
RS56728B1 (sr) 2018-03-30
MD20160058A2 (ro) 2016-11-30
BR112016012262A2 (pt) 2020-06-30
IL246038A0 (en) 2016-08-02
LTC3077395I2 (ro) 2025-09-10
ME02883B (me) 2018-04-20
ES2654051T3 (es) 2018-02-12
UY35861A (es) 2015-07-31
US20250134869A1 (en) 2025-05-01
US11111242B2 (en) 2021-09-07
AU2014358792A1 (en) 2016-06-02
CU20160077A7 (es) 2017-01-10
CN106061973B (zh) 2019-07-09
NO3134430T3 (ro) 2018-08-18
MA39092A1 (fr) 2018-06-29
MX2016007156A (es) 2016-07-21
CY2024002I2 (el) 2024-09-20
AR099363A1 (es) 2016-07-20
PH12016500938A1 (en) 2016-06-27
EP3318565B1 (en) 2021-04-14
LT3318565T (lt) 2021-06-25
PH12016500938B1 (en) 2016-06-27
AU2014358792B2 (en) 2017-06-08
JP2018008996A (ja) 2018-01-18
TN2016000227A1 (fr) 2017-10-06
JP6192839B2 (ja) 2017-09-06
CL2016001216A1 (es) 2017-01-20
HUS2300040I1 (hu) 2023-12-28
RS61897B9 (sr) 2021-09-30
EP3077395A1 (en) 2016-10-12

Similar Documents

Publication Publication Date Title
US12077533B2 (en) Pyrrolo[2,3-d]pyrimidinyl, pyrrolo[2,3-b]pyrazinyl and pyrrolo[2,3-d]pyridinyl acrylamides
US8551981B2 (en) Furo[3,2-d]pyrimidine compounds
JP6761815B2 (ja) ピロロ［２，３−ｄ］ピリミジニル、ピロロ［２，３−ｂ］ピラジニル、ピロロ［２，３−ｂ］ピリジニルアクリルアミド、およびそのエポキシド
KR20200046061A (ko) 스피로사이클 화합물 및 이를 제조하고 사용하는 방법
HK1242689A1 (en) Heterocyclic acrylamides
HK1228913A1 (en) Pyrrolo[2,3-d]pyrimidinyl, pyrrolo[2,3-b]pyrazinyl and pyrrolo[2,3-d]pyridinyl acrylamides
OA17901A (en) Pyrrolo[2,3-D]Pyrimidinyl, Pyrrolo[2,3B]Pyrazinyl and Pyrrolo[2,3-D]Pyridinyl Acrylamides.
HK1228913B (zh) 吡咯并[2，3-d]嘧啶基、吡咯并[2，3-b]吡嗪基和吡咯并[2，3-d]吡啶基丙烯酰胺

Legal Events

Date Code Title Description
FG4A Patent for invention issued