JP6761815B2 - ピロロ[2,3−d]ピリミジニル、ピロロ[2,3−b]ピラジニル、ピロロ[2,3−b]ピリジニルアクリルアミド、およびそのエポキシド - Google Patents
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[式中、
R2は、水素、ジュウテリウム、C1〜C6直鎖または分枝鎖アルキル、C3〜C6シクロアルキル、C6〜C10アリール、5員および/または6員環を含む単環式または二環式ヘテロアリール、(アリール)C1〜C6直鎖または分枝鎖アルキル、(ヘテロアリール)C1〜C6直鎖または分枝鎖アルキル、(複素環式)C1〜C6直鎖または分枝鎖アルキル、(C1〜C6直鎖または分枝鎖アルキル)アリール、(C1〜C6直鎖または分枝鎖アルキル)ヘテロアリール、(C1〜C6直鎖または分枝鎖アルキル)複素環、C1〜C6直鎖または分枝鎖ペルフルオロアルキル、C1〜C6直鎖または分枝鎖アルコキシ、C1〜C6直鎖または分枝鎖ペルフルオロアルコキシ、ハロゲン、シアノ、ヒドロキシル、アミノ、カルボキシ、アミノカルボニル、(C1〜C6直鎖または分枝鎖アルキル)アミノカルボニルアミノ、(C1〜C6直鎖または分枝鎖アルキル)アミノカルボニル、−SOR12、−SO2R12、−NR13SO2R12、−SO2NR13R14、および−NR13SO2NR14R15からなる群から選択され、前記アルキル、アリール、およびヘテロアリールは独立に、ハロ、ヒドロキシ、メトキシ、アミノ、シアノ、アルキルアミノ、ジアルキルアミノ、CF3、アミノカルボニル、(C1〜C6直鎖または分枝鎖アルキル)アミノカルボニル、およびC3〜C6シクロアルキルからなる群から選択される1個または複数の置換基で置換されていてもよく、
O原子に対する破線は、存在しても存在しなくてもよく、存在するならば得られる環はエポキシドを形成し、または存在しないならばエチレンが得られ、
R3は、水素、ジュウテリウム、C1〜C6直鎖または分枝鎖アルキル、C1〜C6直鎖または分枝鎖ペルフルオロアルキル、ハロゲン、およびシアノからなる群から選択され、
Aは、−−(CRaRb)q−(CRcRd)r−−であり、Ra、Rb、Rc、およびRdは、水素、C1〜C6直鎖または分枝鎖アルキル、C1〜C6直鎖または分枝鎖ペルフルオロアルキル、C6〜C10アリール、5員および/または6員環を含む単環式または二環式ヘテロアリール、アルキルアリール、(アリール)C1〜C6直鎖または分枝鎖アルキル、(ヘテロアリール)C1〜C6直鎖または分枝鎖アルキル、ハロゲン、シアノ、ヒドロキシル、C1〜C6直鎖または分枝鎖アルコキシ、アミノ、カルボキシ、アミノカルボニル、(複素環式)C1〜C6直鎖または分枝鎖アルキル、(C1〜C6直鎖または分枝鎖アルキル)アリール、(C1〜C6直鎖または分枝鎖アルキル)ヘテロアリール、および(C1〜C6直鎖または分枝鎖アルキル)複素環から独立に選択され、前記アルキルはさらに、ハロ、ヒドロキシ、メトキシ、アミノ、アルキルアミノ、ジアルキルアミノ、CF3、およびC3〜C6シクロアルキルからなる群から選択される1個または複数の置換基で置換されていてもよく、
R0、R1、R4、R5、R4’、R5’、R6、R7、R8、R9、およびR10は、水素、C1〜C6直鎖または分枝鎖アルキル、C1〜C6直鎖または分枝鎖ペルフルオロアルキル、C6〜C10アリール、5員および/または6員環を含む単環式または二環式ヘテロアリール、(アリール)C1〜C6直鎖または分枝鎖アルキル、(ヘテロアリール)C1〜C6直鎖または分枝鎖アルキル、ヘテロアリール、ハロゲン、シアノ、ヒドロキシル、C1〜C6直鎖または分枝鎖アルコキシ、アミノ、カルボキシ、アミノカルボニル、(複素環式)C1〜C6直鎖または分枝鎖アルキル、(C1〜C6直鎖または分枝鎖アルキル)アリール、(C1〜C6直鎖または分枝鎖アルキル)ヘテロアリール、および(C1〜C6直鎖または分枝鎖アルキル)複素環から独立に選択され、前記アルキルはさらに、ハロ、ヒドロキシ、メトキシ、アミノ、アルキルアミノ、ジアルキルアミノ、CF3、およびC3〜C6シクロアルキルからなる群から選択される1個または複数の置換基で置換されていてもよく、別法では、R0もしくはR1、および/またはR6もしくはR7はそれぞれ、R4、R5、R4’、R5’、Ra、Rb、Rc、もしくはRdのいずれかと一緒に、独立に、結合もしくはC1〜C6直鎖アルキル鎖を形成していてもよく、かつ/または、別法では、R4もしくはR5はそれぞれ、Ra、Rb、Rc、もしくはRdのいずれかと一緒に、独立に、結合もしくはC1〜C6直鎖アルキル鎖を形成していてもよく、かつ/または、別法では、R8およびR9は、一緒に、1個もしくは2個のOもしくはN原子を含有してもよい3〜6員環を形成していてもよく、R11は、水素またはジュウテリウムであり、R12、R13、R14、およびR15は、水素、C1〜C6直鎖または分枝鎖アルキル、C1〜C6直鎖または分枝鎖ペルフルオロアルキル、C6〜C10アリール、アルキルアリール、および(アリール)C1〜C6直鎖または分枝鎖アルキルから独立に選択され、Yは、OまたはNであり、YがOであるとき、nは0であり、
ZおよびZ’に対する破線結合の一方および一方のみは、単結合を構成し、他方は、存在せず、Zに対する破線結合が単結合であるとき、Zは、Cであり、Z’は、NまたはCR16であるか、またはZ’に対する破線結合が単結合であるとき、Zは、CR16またはNであり、Z’は、Cであり、R16は、H、C1〜C4アルキル、C6〜C10アリール、5員および/もしくは6員環を含む単環式もしくは二環式ヘテロアリール、(アリール)C1〜C6直鎖もしくは分枝鎖アルキル、(ヘテロアリール)C1〜C6直鎖もしくは分枝鎖アルキル、(複素環式)C1〜C6直鎖もしくは分枝鎖アルキル、(C1〜C6直鎖もしくは分枝鎖アルキル)アリール、(C1〜C6直鎖もしくは分枝鎖アルキル)ヘテロアリール、または(C1〜C6直鎖もしくは分枝鎖アルキル)複素環であり、前記アルキルはさらに、ハロ、ヒドロキシ、メトキシ、アミノ、CF3、およびC3〜C6シクロアルキルからなる群から選択される1個または複数の置換基で置換されていてもよく、
Xおよびそれに対する破線結合は、存在しても存在しなくてもよく、それによって、(a)Xが存在するならば、YはNであり、Xは、−−(CReRf)s−−であり、ReおよびRfは独立に、水素、ジュウテリウム、ハロ、ヒドロキシ、C1〜C4アルコキシ、アミノ、CF3、C1〜C6直鎖もしくは分枝鎖アルキル、C3〜C6シクロアルキル、C6〜C10アリール、5員および/もしくは6員環を含む単環式もしくは二環式ヘテロアリール、(アリール)C1〜C6直鎖もしくは分枝鎖アルキル、(C1〜C6直鎖もしくは分枝鎖アルキル)ヘテロアリール、(ヘテロアリール)C1〜C6直鎖もしくは分枝鎖アルキル、または(複素環式)C1〜C6直鎖もしくは分枝鎖アルキルであり、前記破線結合は、存在し、単結合であり、nが0であり、XおよびYが直接結合しており、(b)Xが存在しないならば、前記破線結合は、存在せず、nは0であり、YがNであるとき、(i)前記N原子は、Hによって置換されているか、または(ii)Zは、CもしくはNであり、Z’は、Cであり、Z’に対する破線結合は、単結合であり、Zに対する破線結合は、存在せず、N原子である前記Yは、R2およびそれらの間に介在する原子と一緒に、C1〜C6直鎖もしくは分枝鎖アルキルもしくはC3〜C6シクロアルキルによって置換されていてもよい6員環を形成しており、n、p、q、r、およびsは独立に、0、1、または2である]
を提供する。
薬学的に許容できる担体と、本発明の化合物とを含む医薬組成物;
対象に、有効量の、本明細書において上記した化合物、またはその薬学的に許容できる塩を含む組成物を投与するステップを含む、関節リウマチ、筋炎、脈管炎、天疱瘡、水疱性類天疱瘡、クローン病および潰瘍性大腸炎を含む炎症性腸疾患、セリアック病、直腸炎、好酸球性胃腸炎、または肥満細胞症、アルツハイマー病、狼瘡、腎炎、全身性エリテマトーデス、乾癬、湿疹皮膚炎、掻痒症または他の掻痒性状態、白斑、脱毛症、自己免疫性甲状腺障害、多発性硬化症、大うつ病障害、アレルギー、喘息、シェーグレン病、ライター症候群、多発性筋炎−皮膚筋炎、全身性硬化症、結節性多発性動脈炎、ドライアイ症候群、橋本甲状腺炎、自己免疫性溶血性貧血、悪性貧血の自己免疫性萎縮性胃炎、自己免疫性脳脊髄炎、自己免疫性睾丸炎、グッドパスチャー病、自己免疫性血小板減少症、交感性眼炎、重症筋無力症、グレーブス病、原発性胆汁性肝硬変、慢性侵襲性肝炎、膜性糸球体症、臓器移植拒絶、移植片対宿主病、骨髄、軟骨、角膜、心臓、椎間板、島、腎臓、肢、肝臓、肺、筋肉、筋芽細胞、神経、膵臓、皮膚、小腸、もしくは気管、または異物移植などの、コーガン症候群を含む臓器および細胞移植拒絶、強直性脊椎炎、ヴェーグナー肉芽腫症、自己免疫性脱毛症、I型または若年発症型糖尿病、および糖尿病からの合併症、または甲状腺炎、慢性肺閉塞性障害、急性呼吸器疾患、悪液質、消化器/胃腸管癌を含む癌、結腸癌、肝臓癌、肥満細胞腫瘍および扁平上皮細胞癌腫を含む皮膚癌、乳癌および乳房癌、卵巣癌、前立腺癌、白血病、成人T細胞白血病、活性化B細胞様びまん性大細胞型B細胞性リンパ腫、腎臓癌、肺癌、筋肉癌、骨癌、膀胱癌、脳腫瘍、口腔および転移性黒色腫を含む黒色腫、カポジ肉腫、敗血症性ショック、心肺機能障害、急性骨髄性白血病、T細胞急性リンパ芽球白血病、多発性骨髄腫、骨髄増殖性障害、増殖性糖尿病性網膜症、または充実性腫瘍を含む脈管形成関連障害、膵臓癌、脳腫瘍、神経膠星状細胞腫、乏突起神経膠腫、および神経膠芽細胞腫を含む膠腫、外傷性脳損傷を含む急性CNS外傷、脳炎、卒中、および脊髄損傷、てんかん、発作、アルツハイマー病、パーキンソン病、筋萎縮性側索硬化症、ハンチントン病、脳虚血、前頭側頭骨葉認知症を含む神経変性、ならびに統合失調症、双極性障害、治療抵抗性うつ病、心的外傷後ストレス障害、不安、および自己抗体媒介性脳症を含む神経精神障害と関連する慢性神経炎症、眼の自己免疫疾患、角結膜炎、春季結膜炎、ベーチェット病と関連するブドウ膜炎およびレンズ誘発性ブドウ膜炎を含むブドウ膜炎、角膜炎、ヘルペス性角膜炎、円錐角膜炎、角膜上皮ジストロフィー、角膜白色混濁、眼天疱瘡、モーレン潰瘍、強膜炎、グレーブス眼障害、フォークト−小柳−原田症候群、乾燥性角結膜炎(ドライアイ)、小水疱、虹彩毛様体炎、サルコイドーシス、内分泌眼障害、交感性眼炎、アレルギー性結膜炎、および眼血管新生を含む眼疾患、障害または状態から選択される障害または状態を治療または予防するための方法;
必要とする哺乳動物に、治療有効量の本発明の化合物またはその薬学的に許容できる塩を投与することによる、アトピー性皮膚炎、湿疹、乾癬、強皮症、狼瘡、掻痒症、他の掻痒状態、哺乳動物におけるアレルギー性皮膚炎を含むアレルギー反応、ウマにおける咬傷過敏症、夏癬、スイートイッチ(sweet itch)を含むウマアレルギー性疾患、ウマ肺胞性肺気腫、炎症性気道疾患、再発性気道閉塞、気道応答性亢進、および慢性閉塞性肺疾患を含む状態または障害を治療するための方法;ならびに
本発明の化合物を調製するための方法を提供する。本発明は、例としてのみ示されている次の記載からさらに理解されるであろう。本発明は、一群のピロロ[2,3−d]ピリミジニル、ピロロ[2,3−b]ピラジニル、およびピロロ[2,3−b]ピリジニルアクリルアミド、ならびにそれらの類似体を対象とする。特に、本発明は、JAK、特に、JAK3の阻害剤として有用であるピロロ[2,3−b]ピリミジニル、ピロロ[2,3−b]ピラジニル、およびピロロ[2,3−b]ピリジニルアクリルアミドおよびエポキシドを対象とする。本発明は、それだけに限定されないが、本発明の様々な態様は、次の考察および例によって理解されるであろう。
[式中、
R2は、水素、ジュウテリウム、C1〜C6直鎖または分枝鎖アルキル、C3〜C6シクロアルキル、C6〜C10アリール、5員および/または6員環を含む単環式または二環式ヘテロアリール、(アリール)C1〜C6直鎖または分枝鎖アルキル、(ヘテロアリール)C1〜C6直鎖または分枝鎖アルキル、(複素環式)C1〜C6直鎖または分枝鎖アルキル、(C1〜C6直鎖または分枝鎖アルキル)アリール、(C1〜C6直鎖または分枝鎖アルキル)ヘテロアリール、(C1〜C6直鎖または分枝鎖アルキル)複素環、C1〜C6直鎖または分枝鎖ペルフルオロアルキル、C1〜C6直鎖または分枝鎖アルコキシ、C1〜C6直鎖または分枝鎖ペルフルオロアルコキシ、ハロゲン、シアノ、ヒドロキシル、アミノ、カルボキシ、アミノカルボニル、(C1〜C6直鎖または分枝鎖アルキル)アミノカルボニルアミノ、(C1〜C6直鎖または分枝鎖アルキル)アミノカルボニル、−SOR12、−SO2R12、−NR13SO2R12、−SO2NR13R14、および−NR13SO2NR14R15からなる群から選択され、前記アルキル、アリール、およびヘテロアリールは独立に、ハロ、ヒドロキシ、メトキシ、アミノ、シアノ、アルキルアミノ、ジアルキルアミノ、CF3、アミノカルボニル、(C1〜C6直鎖または分枝鎖アルキル)アミノカルボニル、およびC3〜C6シクロアルキルからなる群から選択される1個または複数の置換基で置換されていてもよく、
R3は、水素、ジュウテリウム、C1〜C6直鎖または分枝鎖アルキル、C1〜C6直鎖または分枝鎖ペルフルオロアルキル、ハロゲン、およびシアノからなる群から選択され、
Aは、−−(CRaRb)q−(CRcRd)r−−であり、Ra、Rb、Rc、およびRdは、水素、C1〜C6直鎖または分枝鎖アルキル、C1〜C6直鎖または分枝鎖ペルフルオロアルキル、C6〜C10アリール、5員および/または6員環を含む単環式または二環式ヘテロアリール、アルキルアリール、(アリール)C1〜C6直鎖または分枝鎖アルキル、(ヘテロアリール)C1〜C6直鎖または分枝鎖アルキル、ハロゲン、シアノ、ヒドロキシル、C1〜C6直鎖または分枝鎖アルコキシ、アミノ、カルボキシ、アミノカルボニル、(複素環式)C1〜C6直鎖または分枝鎖アルキル、(C1〜C6直鎖または分枝鎖アルキル)アリール、(C1〜C6直鎖または分枝鎖アルキル)ヘテロアリール、および(C1〜C6直鎖または分枝鎖アルキル)複素環から独立に選択され、前記アルキルはさらに、ハロ、ヒドロキシ、メトキシ、アミノ、アルキルアミノ、ジアルキルアミノ、CF3、およびC3〜C6シクロアルキルからなる群から選択される1個または複数の置換基で置換されていてもよく、
R0、R1、R4、R6、R8、R9、およびR10は、水素、C1〜C6直鎖または分枝鎖アルキル、C1〜C6直鎖または分枝鎖ペルフルオロアルキル、C6〜C10アリール、5員および/または6員環を含む単環式または二環式ヘテロアリール、(アリール)C1〜C6直鎖または分枝鎖アルキル、(ヘテロアリール)C1〜C6直鎖または分枝鎖アルキル、ヘテロアリール、ハロゲン、シアノ、ヒドロキシル、C1〜C6直鎖または分枝鎖アルコキシ、アミノ、カルボキシ、アミノカルボニル、(複素環式)C1〜C6直鎖または分枝鎖アルキル、(C1〜C6直鎖または分枝鎖アルキル)アリール、(C1〜C6直鎖または分枝鎖アルキル)ヘテロアリール、および(C1〜C6直鎖または分枝鎖アルキル)複素環から独立に選択され、前記アルキルはさらに、ハロ、ヒドロキシ、メトキシ、アミノ、アルキルアミノ、ジアルキルアミノ、CF3、およびC3〜C6シクロアルキルからなる群から選択される1個または複数の置換基で置換されていてもよく、別法では、R0もしくはR1、および/またはR6はそれぞれ、R4、Ra、Rb、Rc、もしくはRdのいずれかと一緒に、独立に、結合もしくはC1〜C6直鎖アルキル鎖を形成していてもよく、かつ/または、別法では、R4はそれぞれ、Ra、Rb、Rc、もしくはRdのいずれかと一緒に、独立に、結合もしくはC1〜C6直鎖アルキル鎖を形成していてもよく、かつ/または、別法では、R8およびR9は、一緒に、1個もしくは2個のOもしくはN原子を含有してもよい3〜6員環を形成していてもよく、R11は、水素またはジュウテリウムであり、
R12、R13、R14、およびR15は、水素、C1〜C6直鎖または分枝鎖アルキル、C1〜C6直鎖または分枝鎖ペルフルオロアルキル、C6〜C10アリール、アルキルアリール、および(アリール)C1〜C6直鎖または分枝鎖アルキルから独立に選択され、
Yは、OまたはNであり、YがOであるとき、nは0であり、
O原子に対する破線は、存在しても存在しなくてもよく、存在するならば得られる環はエポキシドを形成し、または存在しないならばエチレンが得られ、
ZおよびZ’に対する破線結合の一方および一方のみは、単結合を構成し、他方は、存在せず、Zに対する破線結合が単結合であるとき、Zは、Cであり、Z’は、NまたはCR16であるか、またはZ’に対する破線結合が単結合であるとき、Zは、CR16またはNであり、Z’は、Cであり、R16は、H、C1〜C4アルキル、C6〜C10アリール、5員および/もしくは6員環を含む単環式もしくは二環式ヘテロアリール、(アリール)C1〜C6直鎖もしくは分枝鎖アルキル、(ヘテロアリール)C1〜C6直鎖もしくは分枝鎖アルキル、(複素環式)C1〜C6直鎖もしくは分枝鎖アルキル、(C1〜C6直鎖もしくは分枝鎖アルキル)アリール、(C1〜C6直鎖もしくは分枝鎖アルキル)ヘテロアリール、または(C1〜C6直鎖もしくは分枝鎖アルキル)複素環であり、前記アルキルはさらに、ハロ、ヒドロキシ、メトキシ、アミノ、CF3、およびC3〜C6シクロアルキルからなる群から選択される1個または複数の置換基で置換されていてもよく、
Xおよびそれに対する破線結合は、存在しても存在しなくてもよく、それによって、(a)Xが存在するならば、YはNであり、Xは、−−(CReRf)s−−であり、ReおよびRfは独立に、水素、ジュウテリウム、ハロ、ヒドロキシ、C1〜C4アルコキシ、アミノ、CF3、C1〜C6直鎖もしくは分枝鎖アルキル、C3〜C6シクロアルキル、C6〜C10アリール、5員および/もしくは6員環を含む単環式もしくは二環式ヘテロアリール、(アリール)C1〜C6直鎖もしくは分枝鎖アルキル、(C1〜C6直鎖もしくは分枝鎖アルキル)ヘテロアリール、(ヘテロアリール)C1〜C6直鎖もしくは分枝鎖アルキル、または(複素環式)C1〜C6直鎖もしくは分枝鎖アルキルであり、前記破線結合は、存在し、単結合であり、nが0であり、XおよびYが直接結合しており、(b)Xが存在しないならば、前記破線結合は、存在せず、nは0であり、YがNであるとき、(i)前記N原子は、Hによって置換されているか、または(ii)Zは、CもしくはNであり、Z’は、Cであり、Z’に対する破線結合は、単結合であり、Zに対する破線結合は、存在せず、N原子である前記Yは、R2およびそれらの間に介在する原子と一緒に、C1〜C6直鎖もしくは分枝鎖アルキルもしくはC3〜C6シクロアルキルによって置換されていてもよい6員環を形成しており、n、p、q、r、およびsは独立に、0、1、または2である]
を提供する。
[式中、
R2は、水素、ジュウテリウム、C1〜C6直鎖または分枝鎖アルキル、C3〜C6シクロアルキル、C6〜C10アリール、5員および/または6員環を含む単環式または二環式ヘテロアリール、(アリール)C1〜C6直鎖または分枝鎖アルキル、(ヘテロアリール)C1〜C6直鎖または分枝鎖アルキル、(複素環式)C1〜C6直鎖または分枝鎖アルキル、(C1〜C6直鎖または分枝鎖アルキル)アリール、(C1〜C6直鎖または分枝鎖アルキル)ヘテロアリール、(C1〜C6直鎖または分枝鎖アルキル)複素環、C1〜C6直鎖または分枝鎖ペルフルオロアルキル、C1〜C6直鎖または分枝鎖アルコキシ、C1〜C6直鎖または分枝鎖ペルフルオロアルコキシ、ハロゲン、シアノ、ヒドロキシル、アミノ、カルボキシ、アミノカルボニル、(C1〜C6直鎖または分枝鎖アルキル)アミノカルボニルアミノ、(C1〜C6直鎖または分枝鎖アルキル)アミノカルボニル、−SOR12、−SO2R12、−NR13SO2R12、−SO2NR13R14、および−NR13SO2NR14R15からなる群から選択され、前記アルキル、アリール、およびヘテロアリールは独立に、ハロ、ヒドロキシ、メトキシ、アミノ、シアノ、アルキルアミノ、ジアルキルアミノ、CF3、アミノカルボニル、(C1〜C6直鎖または分枝鎖アルキル)アミノカルボニル、およびC3〜C6シクロアルキルからなる群から選択される1個または複数の置換基で置換されていてもよく、
R3は、水素、ジュウテリウム、C1〜C6直鎖または分枝鎖アルキル、C1〜C6直鎖または分枝鎖ペルフルオロアルキル、ハロゲン、およびシアノからなる群から選択され、
Aは、−−(CRaRb)q−(CRcRd)r−−であり、Ra、Rb、Rc、およびRdは、水素、C1〜C6直鎖または分枝鎖アルキル、C1〜C6直鎖または分枝鎖ペルフルオロアルキル、C6〜C10アリール、5員および/または6員環を含む単環式または二環式ヘテロアリール、アルキルアリール、(アリール)C1〜C6直鎖または分枝鎖アルキル、(ヘテロアリール)C1〜C6直鎖または分枝鎖アルキル、ハロゲン、シアノ、ヒドロキシル、C1〜C6直鎖または分枝鎖アルコキシ、アミノ、カルボキシ、アミノカルボニル、(複素環式)C1〜C6直鎖または分枝鎖アルキル、(C1〜C6直鎖または分枝鎖アルキル)アリール、(C1〜C6直鎖または分枝鎖アルキル)ヘテロアリール、および(C1〜C6直鎖または分枝鎖アルキル)複素環から独立に選択され、前記アルキルはさらに、ハロ、ヒドロキシ、メトキシ、アミノ、アルキルアミノ、ジアルキルアミノ、CF3、およびC3〜C6シクロアルキルからなる群から選択される1個または複数の置換基で置換されていてもよく、
R0、R1、R4、R6、R8、R9、およびR10は、水素、C1〜C6直鎖または分枝鎖アルキル、C1〜C6直鎖または分枝鎖ペルフルオロアルキル、C6〜C10アリール、5員および/または6員環を含む単環式または二環式ヘテロアリール、(アリール)C1〜C6直鎖または分枝鎖アルキル、(ヘテロアリール)C1〜C6直鎖または分枝鎖アルキル、ヘテロアリール、ハロゲン、シアノ、ヒドロキシル、C1〜C6直鎖または分枝鎖アルコキシ、アミノ、カルボキシ、アミノカルボニル、(複素環式)C1〜C6直鎖または分枝鎖アルキル、(C1〜C6直鎖または分枝鎖アルキル)アリール、(C1〜C6直鎖または分枝鎖アルキル)ヘテロアリール、および(C1〜C6直鎖または分枝鎖アルキル)複素環から独立に選択され、前記アルキルはさらに、ハロ、ヒドロキシ、メトキシ、アミノ、アルキルアミノ、ジアルキルアミノ、CF3、およびC3〜C6シクロアルキルからなる群から選択される1個または複数の置換基で置換されていてもよく、別法では、R0もしくはR1、および/またはR6はそれぞれ、R4、Ra、Rb、Rc、もしくはRdのいずれかと一緒に、独立に、結合もしくはC1〜C6直鎖アルキル鎖を形成していてもよく、かつ/または、別法では、R4はそれぞれ、Ra、Rb、Rc、もしくはRdのいずれかと一緒に、独立に、結合もしくはC1〜C6直鎖アルキル鎖を形成していてもよく、かつ/または、別法では、R8およびR9は、一緒に、1個もしくは2個のOもしくはN原子を含有してもよい3〜6員環を形成していてもよく、
Yは、OまたはNであり、YがOであるとき、nは0であり、
R11は、水素またはジュウテリウムであり、
R12、R13、R14、およびR15は、水素、C1〜C6直鎖または分枝鎖アルキル、C1〜C6直鎖または分枝鎖ペルフルオロアルキル、C6〜C10アリール、アルキルアリール、および(アリール)C1〜C6直鎖または分枝鎖アルキルから独立に選択され、
Xおよびそれに対する破線結合は、存在しても存在しなくてもよく、それによって、(a)Xが存在するならば、YはNであり、Xは、−−(CReRf)s−−であり、ReおよびRfは独立に、水素、ジュウテリウム、ハロ、ヒドロキシ、C1〜C4アルコキシ、アミノ、CF3、C1〜C6直鎖もしくは分枝鎖アルキル、C3〜C6シクロアルキル、C6〜C10アリール、5員および/もしくは6員環を含む単環式もしくは二環式ヘテロアリール、(アリール)C1〜C6直鎖もしくは分枝鎖アルキル、(C1〜C6直鎖もしくは分枝鎖アルキル)ヘテロアリール、(ヘテロアリール)C1〜C6直鎖もしくは分枝鎖アルキル、または(複素環式)C1〜C6直鎖もしくは分枝鎖アルキルであり、前記破線結合は、存在し、単結合であり、nが0であり、XおよびYが直接結合しており、(b)Xが存在しないならば、前記破線結合は、存在せず、nは0であり、YがNであるとき、(i)前記N原子は、Hによって置換されているか、または(ii)Zは、CもしくはNであり、Z’は、Cであり、Z’に対する破線結合は、単結合であり、Zに対する破線結合は、存在せず、N原子である前記Yは、R2およびそれらの間に介在する原子と一緒に、C1〜C6直鎖もしくは分枝鎖アルキルもしくはC3〜C6シクロアルキルによって置換されていてもよい6員環を形成しており、n、p、q、r、およびsは独立に、0、1、または2である]
を提供する。
[式中、
R2は、水素、ジュウテリウム、C1〜C6直鎖または分枝鎖アルキル、C3〜C6シクロアルキル、C6〜C10アリール、5員および/または6員環を含む単環式または二環式ヘテロアリール、(アリール)C1〜C6直鎖または分枝鎖アルキル、(ヘテロアリール)C1〜C6直鎖または分枝鎖アルキル、(複素環式)C1〜C6直鎖または分枝鎖アルキル、(C1〜C6直鎖または分枝鎖アルキル)アリール、(C1〜C6直鎖または分枝鎖アルキル)ヘテロアリール、(C1〜C6直鎖または分枝鎖アルキル)複素環、C1〜C6直鎖または分枝鎖ペルフルオロアルキル、C1〜C6直鎖または分枝鎖アルコキシ、C1〜C6直鎖または分枝鎖ペルフルオロアルコキシ、ハロゲン、シアノ、ヒドロキシル、アミノ、カルボキシ、アミノカルボニル、(C1〜C6直鎖または分枝鎖アルキル)アミノカルボニルアミノ、(C1〜C6直鎖または分枝鎖アルキル)アミノカルボニル、−SOR12、−SO2R12、−NR13SO2R12、−SO2NR13R14、および−NR13SO2NR14R15からなる群から選択され、前記アルキル、アリール、およびヘテロアリールは独立に、ハロ、ヒドロキシ、メトキシ、アミノ、シアノ、アルキルアミノ、ジアルキルアミノ、CF3、アミノカルボニル、(C1〜C6直鎖または分枝鎖アルキル)アミノカルボニル、およびC3〜C6シクロアルキルからなる群から選択される1個または複数の置換基で置換されていてもよく、
R3は、水素、ジュウテリウム、C1〜C6直鎖または分枝鎖アルキル、C1〜C6直鎖または分枝鎖ペルフルオロアルキル、ハロゲン、およびシアノからなる群から選択され、
Aは、−−(CRaRb)q−(CRcRd)r−−であり、Ra、Rb、Rc、およびRdは、水素、C1〜C6直鎖または分枝鎖アルキル、C1〜C6直鎖または分枝鎖ペルフルオロアルキル、C6〜C10アリール、5員および/または6員環を含む単環式または二環式ヘテロアリール、アルキルアリール、(アリール)C1〜C6直鎖または分枝鎖アルキル、(ヘテロアリール)C1〜C6直鎖または分枝鎖アルキル、ハロゲン、シアノ、ヒドロキシル、C1〜C6直鎖または分枝鎖アルコキシ、アミノ、カルボキシ、アミノカルボニル、(複素環式)C1〜C6直鎖または分枝鎖アルキル、(C1〜C6直鎖または分枝鎖アルキル)アリール、(C1〜C6直鎖または分枝鎖アルキル)ヘテロアリール、および(C1〜C6直鎖または分枝鎖アルキル)複素環から独立に選択され、前記アルキルはさらに、ハロ、ヒドロキシ、メトキシ、アミノ、アルキルアミノ、ジアルキルアミノ、CF3、およびC3〜C6シクロアルキルからなる群から選択される1個または複数の置換基で置換されていてもよく、
O原子に対する破線は、存在しても存在しなくてもよく、存在するならば得られる環はエポキシドを形成し、または存在しないならばエチレンが得られ、
R0、R1、R4、R6、R8、R9、およびR10は、水素、ジュウテリウム、C1〜C6直鎖または分枝鎖アルキル、C1〜C6直鎖または分枝鎖ペルフルオロアルキル、C6〜C10アリール、5員および/または6員環を含む単環式または二環式ヘテロアリール、(アリール)C1〜C6直鎖または分枝鎖アルキル、(ヘテロアリール)C1〜C6直鎖または分枝鎖アルキル、ヘテロアリール、ハロゲン、シアノ、ヒドロキシル、C1〜C6直鎖または分枝鎖アルコキシ、アミノ、カルボキシ、アミノカルボニル、(複素環式)C1〜C6直鎖または分枝鎖アルキル、(C1〜C6直鎖または分枝鎖アルキル)アリール、(C1〜C6直鎖または分枝鎖アルキル)ヘテロアリール、および(C1〜C6直鎖または分枝鎖アルキル)複素環から独立に選択され、前記アルキルはさらに、ハロ、ヒドロキシ、メトキシ、アミノ、アルキルアミノ、ジアルキルアミノ、CF3、およびC3〜C6シクロアルキルからなる群から選択される1個または複数の置換基で置換されていてもよく、別法では、R0もしくはR1、および/またはR6はそれぞれ、R4、Ra、Rb、Rc、もしくはRdのいずれかと一緒に、独立に、結合もしくはC1〜C6直鎖アルキル鎖を形成していてもよく、かつ/または、別法では、R4は、Ra、Rb、Rc、もしくはRdのいずれかと一緒にそれぞれ、独立に、結合もしくはC1〜C6直鎖アルキル鎖を形成していてもよく、かつ/または、別法では、R8およびR9は、一緒に、1個もしくは2個のOもしくはN原子を含有してもよい3〜6員環を形成していてもよく、R11は、水素またはジュウテリウムであり、
R12、R13、R14、およびR15は、水素、ジュウテリウム、C1〜C6直鎖または分枝鎖アルキル、C1〜C6直鎖または分枝鎖ペルフルオロアルキル、C6〜C10アリール、アルキルアリール、および(アリール)C1〜C6直鎖または分枝鎖アルキルから独立に選択され、p、q、およびrは独立に、0、1、または2である]
を提供する。
[式中、
R2は、水素、ジュウテリウム、C1〜C6直鎖または分枝鎖アルキル、C3〜C6シクロアルキル、C6〜C10アリール、5員および/または6員環を含む単環式または二環式ヘテロアリール、(アリール)C1〜C6直鎖または分枝鎖アルキル、(ヘテロアリール)C1〜C6直鎖または分枝鎖アルキル、(複素環式)C1〜C6直鎖または分枝鎖アルキル、(C1〜C6直鎖または分枝鎖アルキル)アリール、(C1〜C6直鎖または分枝鎖アルキル)ヘテロアリール、(C1〜C6直鎖または分枝鎖アルキル)複素環、C1〜C6直鎖または分枝鎖ペルフルオロアルキル、C1〜C6直鎖または分枝鎖アルコキシ、C1〜C6直鎖または分枝鎖ペルフルオロアルコキシ、ハロゲン、シアノ、ヒドロキシル、アミノ、カルボキシ、アミノカルボニル、(C1〜C6直鎖または分枝鎖アルキル)アミノカルボニルアミノ、(C1〜C6直鎖または分枝鎖アルキル)アミノカルボニル、−SOR12、−SO2R12、−NR13SO2R12、−SO2NR13R14、および−NR13SO2NR14R15からなる群から選択され、前記アルキル、アリール、およびヘテロアリールは独立に、ハロ、ヒドロキシ、メトキシ、アミノ、シアノ、アルキルアミノ、ジアルキルアミノ、CF3、アミノカルボニル、(C1〜C6直鎖または分枝鎖アルキル)アミノカルボニル、およびC3〜C6シクロアルキルからなる群から選択される1個または複数の置換基で置換されていてもよく、
R3は、水素、ジュウテリウム、C1〜C6直鎖または分枝鎖アルキル、C1〜C6直鎖または分枝鎖ペルフルオロアルキル、ハロゲン、およびシアノからなる群から選択され、
Ra、Rb、Rc、およびRdは、水素、C1〜C6直鎖または分枝鎖アルキル、C1〜C6直鎖または分枝鎖ペルフルオロアルキル、アリール、アルキルアリール、(アリール)C1〜C6直鎖または分枝鎖アルキル、(ヘテロアリール)C1〜C6直鎖または分枝鎖アルキル、ヘテロアリール、ハロゲン、シアノ、ヒドロキシル、C1〜C6直鎖または分枝鎖アルコキシ、アミノ、カルボキシ、アミノカルボニル、(複素環式)C1〜C6直鎖または分枝鎖アルキル、(C1〜C6直鎖または分枝鎖アルキル)アリール、(C1〜C6直鎖または分枝鎖アルキル)ヘテロアリール、および(C1〜C6直鎖または分枝鎖アルキル)複素環から独立に選択され、前記アルキルはさらに、ハロ、ヒドロキシ、メトキシ、アミノ、アルキルアミノ、ジアルキルアミノ、CF3、およびC3〜C6シクロアルキルからなる群から選択される1個または複数の置換基で置換されていてもよく、
O原子に対する破線は、存在しても存在しなくてもよく、存在するならば得られる環はエポキシドを形成し、または存在しないならばエチレンが得られ、
Yは、OまたはNであり、Nは、Hまたはアルキルによって置換されていてもよく、
R0、R1、R4、R6、R8、R9、およびR10は、水素、ジュウテリウム、C1〜C6直鎖または分枝鎖アルキル、C1〜C6直鎖または分枝鎖ペルフルオロアルキル、C6〜C10アリール、5員および/または6員環を含む単環式または二環式ヘテロアリール、(アリール)C1〜C6直鎖または分枝鎖アルキル、(ヘテロアリール)C1〜C6直鎖または分枝鎖アルキル、ヘテロアリール、ハロゲン、シアノ、ヒドロキシル、C1〜C6直鎖または分枝鎖アルコキシ、アミノ、カルボキシ、アミノカルボニル、(複素環式)C1〜C6直鎖または分枝鎖アルキル、(C1〜C6直鎖または分枝鎖アルキル)アリール、(C1〜C6直鎖または分枝鎖アルキル)ヘテロアリール、および(C1〜C6直鎖または分枝鎖アルキル)複素環から独立に選択され、前記アルキルはさらに、ハロ、ヒドロキシ、メトキシ、アミノ、アルキルアミノ、ジアルキルアミノ、CF3、およびC3〜C6シクロアルキルからなる群から選択される1個または複数の置換基で置換されていてもよく、別法では、R0もしくはR1、および/またはR6はそれぞれ、R4、Ra、Rb、Rc、もしくはRdのいずれかと一緒に、独立に、結合もしくはC1〜C6直鎖アルキル鎖を形成していてもよく、かつ/または、別法では、R4は、Ra、Rb、Rc、もしくはRdのいずれかと一緒にそれぞれ、独立に、結合もしくはC1〜C6直鎖アルキル鎖を形成していてもよく、かつ/または、別法では、R8およびR9は、一緒に、1個もしくは2個のOもしくはN原子を含有してもよい3〜6員環を形成していてもよく、R11は、水素またはジュウテリウムであり、
R12、R13、R14、およびR15は、水素、ジュウテリウム、C1〜C6直鎖または分枝鎖アルキル、C1〜C6直鎖または分枝鎖ペルフルオロアルキル、C6〜C10アリール、アルキルアリール、および(アリール)C1〜C6直鎖または分枝鎖アルキルから独立に選択され、tおよびuは独立に、0、1、または2である]
を提供する。
[式中、
R2は、水素、ジュウテリウム、C1〜C6直鎖または分枝鎖アルキル、C3〜C6シクロアルキル、C6〜C10アリール、5員および/または6員環を含む単環式または二環式ヘテロアリール、(アリール)C1〜C6直鎖または分枝鎖アルキル、(ヘテロアリール)C1〜C6直鎖または分枝鎖アルキル、(複素環式)C1〜C6直鎖または分枝鎖アルキル、(C1〜C6直鎖または分枝鎖アルキル)アリール、(C1〜C6直鎖または分枝鎖アルキル)ヘテロアリール、(C1〜C6直鎖または分枝鎖アルキル)複素環、C1〜C6直鎖または分枝鎖ペルフルオロアルキル、C1〜C6直鎖または分枝鎖アルコキシ、C1〜C6直鎖または分枝鎖ペルフルオロアルコキシ、ハロゲン、シアノ、ヒドロキシル、アミノ、カルボキシ、アミノカルボニル、(C1〜C6直鎖または分枝鎖アルキル)アミノカルボニルアミノ、(C1〜C6直鎖または分枝鎖アルキル)アミノカルボニル、−SOR12、−SO2R12、−NR13SO2R12、−SO2NR13R14、および−NR13SO2NR14R15からなる群から選択され、前記アルキル、アリール、およびヘテロアリールは独立に、ハロ、ヒドロキシ、メトキシ、アミノ、シアノ、アルキルアミノ、ジアルキルアミノ、CF3、アミノカルボニル、(C1〜C6直鎖または分枝鎖アルキル)アミノカルボニル、およびC3〜C6シクロアルキルからなる群から選択される1個または複数の置換基で置換されていてもよく、
R3は、水素、ジュウテリウム、C1〜C6直鎖または分枝鎖アルキル、C1〜C6直鎖または分枝鎖ペルフルオロアルキル、ハロゲン、およびシアノからなる群から選択され、
Aは、−−(CRaRb)q−(CRcRd)r−−であり、Ra、Rb、Rc、およびRdは、水素、C1〜C6直鎖または分枝鎖アルキル、C1〜C6直鎖または分枝鎖ペルフルオロアルキル、C6〜C10アリール、5員および/または6員環を含む単環式または二環式ヘテロアリール、アルキルアリール、(アリール)C1〜C6直鎖または分枝鎖アルキル、(ヘテロアリール)C1〜C6直鎖または分枝鎖アルキル、ハロゲン、シアノ、ヒドロキシル、C1〜C6直鎖または分枝鎖アルコキシ、アミノ、カルボキシ、アミノカルボニル、(複素環式)C1〜C6直鎖または分枝鎖アルキル、(C1〜C6直鎖または分枝鎖アルキル)アリール、(C1〜C6直鎖または分枝鎖アルキル)ヘテロアリール、および(C1〜C6直鎖または分枝鎖アルキル)複素環から独立に選択され、前記アルキルはさらに、ハロ、ヒドロキシ、メトキシ、アミノ、アルキルアミノ、ジアルキルアミノ、CF3、およびC3〜C6シクロアルキルからなる群から選択される1個または複数の置換基で置換されていてもよく、
Yは、OまたはNであり、YがOであるとき、nは0であり、
Z’は、CR16またはNであり、R16は、H、C1〜C4アルキル、C6〜C10アリール、5員および/もしくは6員環を含む単環式もしくは二環式ヘテロアリール、(アリール)C1〜C6直鎖もしくは分枝鎖アルキル、(ヘテロアリール)C1〜C6直鎖もしくは分枝鎖アルキル、(複素環式)C1〜C6直鎖もしくは分枝鎖アルキル、(C1〜C6直鎖もしくは分枝鎖アルキル)アリール、(C1〜C6直鎖もしくは分枝鎖アルキル)ヘテロアリール、または(C1〜C6直鎖もしくは分枝鎖アルキル)複素環であり、前記アルキルはさらに、ハロ、ヒドロキシ、メトキシ、アミノ、CF3、およびC3〜C6シクロアルキルからなる群から選択される1個または複数の置換基で置換されていてもよく、
Ra、Rb、Rc、およびRdは、水素、ジュウテリウム、C1〜C6直鎖または分枝鎖アルキル、C1〜C6直鎖または分枝鎖ペルフルオロアルキル、アリール、アルキルアリール、(アリール)C1〜C6直鎖または分枝鎖アルキル、(ヘテロアリール)C1〜C6直鎖または分枝鎖アルキル、ヘテロアリール、ハロゲン、シアノ、ヒドロキシル、C1〜C6直鎖または分枝鎖アルコキシ、アミノ、カルボキシ、アミノカルボニル、(複素環式)C1〜C6直鎖または分枝鎖アルキル、(C1〜C6直鎖または分枝鎖アルキル)アリール、(C1〜C6直鎖または分枝鎖アルキル)ヘテロアリール、および(C1〜C6直鎖または分枝鎖アルキル)複素環から独立に選択され、前記アルキルはさらに、ハロ、ヒドロキシ、メトキシ、アミノ、アルキルアミノ、ジアルキルアミノ、CF3、およびC3〜C6シクロアルキルからなる群から選択される1個または複数の置換基で置換されていてもよく、前記アルキルはさらに、ハロ、ヒドロキシ、メトキシ、アミノ、アルキルアミノ、ジアルキルアミノ、CF3、およびC3〜C6シクロアルキルからなる群から選択される1個または複数の置換基で置換されていてもよく、
R0、R1、R4、R6、R8、R9、およびR10は、水素、ジュウテリウム、C1〜C6直鎖または分枝鎖アルキル、C1〜C6直鎖または分枝鎖ペルフルオロアルキル、C6〜C10アリール、5員および/または6員環を含む単環式または二環式ヘテロアリール、(アリール)C1〜C6直鎖または分枝鎖アルキル、(ヘテロアリール)C1〜C6直鎖または分枝鎖アルキル、ヘテロアリール、ハロゲン、シアノ、ヒドロキシル、C1〜C6直鎖または分枝鎖アルコキシ、アミノ、カルボキシ、アミノカルボニル、(複素環式)C1〜C6直鎖または分枝鎖アルキル、(C1〜C6直鎖または分枝鎖アルキル)アリール、(C1〜C6直鎖または分枝鎖アルキル)ヘテロアリール、および(C1〜C6直鎖または分枝鎖アルキル)複素環から独立に選択され、前記アルキルはさらに、ハロ、ヒドロキシ、メトキシ、アミノ、アルキルアミノ、ジアルキルアミノ、CF3、およびC3〜C6シクロアルキルからなる群から選択される1個または複数の置換基で置換されていてもよく、別法では、R0もしくはR1、および/またはR6はそれぞれ、R4、Ra、Rb、Rc、もしくはRdのいずれかと一緒に、独立に、結合もしくはC1〜C6直鎖アルキル鎖を形成していてもよく、かつ/または、別法では、R4はそれぞれ、Ra、Rb、Rc、またはRdのいずれかと一緒に、独立に、結合またはC1〜C6直鎖アルキル鎖を形成していてもよく、かつ/または、別法では、R8およびR9は、一緒に、1個もしくは2個のOもしくはN原子を含有してもよい3〜6員環を形成していてもよく、R11は、水素またはジュウテリウムであり、CR’R12、R13、R14、およびR15は、水素、C1〜C6直鎖または分枝鎖アルキル、C1〜C6直鎖または分枝鎖ペルフルオロアルキル、C6〜C10アリール、アルキルアリール、および(アリール)C1〜C6直鎖または分枝鎖アルキルから独立に選択され、
Xおよびそれに対する破線結合は、存在しても存在しなくてもよく、それによって、(a)Xが存在するならば、YはNであり、Xは、−−(CReRf)s−−であり、ReおよびRfは独立に、水素、ジュウテリウム、ハロ、ヒドロキシ、C1〜C4アルコキシ、アミノ、CF3、C1〜C6直鎖もしくは分枝鎖アルキル、C3〜C6シクロアルキル、C6〜C10アリール、5員および/もしくは6員環を含む単環式もしくは二環式ヘテロアリール、(アリール)C1〜C6直鎖もしくは分枝鎖アルキル、(C1〜C6直鎖もしくは分枝鎖アルキル)ヘテロアリール、(ヘテロアリール)C1〜C6直鎖もしくは分枝鎖アルキル、または(複素環式)C1〜C6直鎖もしくは分枝鎖アルキルであり、前記破線結合は、存在し、単結合であり、nが0であるとき、XおよびYは、直接結合しており、(b)Xが存在しないならば、前記破線結合は、存在せず、nは0であり、YがNであるとき、前記N原子は、Hによって置換されており、n、p、q、r、およびsは独立に、0、1、または2である]
を提供する。
[式中、
R2は、水素、ジュウテリウム、C1〜C6直鎖または分枝鎖アルキル、C3〜C6シクロアルキル、C6〜C10アリール、5員および/または6員環を含む単環式または二環式ヘテロアリール、(アリール)C1〜C6直鎖または分枝鎖アルキル、(ヘテロアリール)C1〜C6直鎖または分枝鎖アルキル、(複素環式)C1〜C6直鎖または分枝鎖アルキル、(C1〜C6直鎖または分枝鎖アルキル)アリール、(C1〜C6直鎖または分枝鎖アルキル)ヘテロアリール、(C1〜C6直鎖または分枝鎖アルキル)複素環、C1〜C6直鎖または分枝鎖ペルフルオロアルキル、C1〜C6直鎖または分枝鎖アルコキシ、C1〜C6直鎖または分枝鎖ペルフルオロアルコキシ、ハロゲン、シアノ、ヒドロキシル、アミノ、カルボキシ、アミノカルボニル、(C1〜C6直鎖または分枝鎖アルキル)アミノカルボニルアミノ、(C1〜C6直鎖または分枝鎖アルキル)アミノカルボニル、−SOR12、−SO2R12、−NR13SO2R12、−SO2NR13R14、および−NR13SO2NR14R15からなる群から選択され、前記アルキル、アリール、およびヘテロアリールは独立に、ハロ、ヒドロキシ、メトキシ、アミノ、シアノ、アルキルアミノ、ジアルキルアミノ、CF3、アミノカルボニル、(C1〜C6直鎖または分枝鎖アルキル)アミノカルボニル、およびC3〜C6シクロアルキルからなる群から選択される1個または複数の置換基で置換されていてもよく、
R3は、水素、ジュウテリウム、C1〜C6直鎖または分枝鎖アルキル、C1〜C6直鎖または分枝鎖ペルフルオロアルキル、ハロゲン、およびシアノからなる群から選択され、
Z’は、CR16またはNであり、R16は、H、C1〜C4アルキル、C6〜C10アリール、5員および/もしくは6員環を含む単環式もしくは二環式ヘテロアリール、(アリール)C1〜C6直鎖もしくは分枝鎖アルキル、(ヘテロアリール)C1〜C6直鎖もしくは分枝鎖アルキル、(複素環式)C1〜C6直鎖もしくは分枝鎖アルキル、(C1〜C6直鎖もしくは分枝鎖アルキル)アリール、(C1〜C6直鎖もしくは分枝鎖アルキル)ヘテロアリール、または(C1〜C6直鎖もしくは分枝鎖アルキル)複素環であり、前記アルキルはさらに、ハロ、ヒドロキシ、メトキシ、アミノ、CF3、およびC3〜C6シクロアルキルからなる群から選択される1個または複数の置換基で置換されていてもよく、
O原子に対する破線は、存在しても存在しなくてもよく、存在するならば得られる環はエポキシドを形成し、または存在しないならばエチレンが得られ、
R0、R1、R6、R8、R9、およびR10は、水素、ジュウテリウム、C1〜C6直鎖または分枝鎖アルキル、C1〜C6直鎖または分枝鎖ペルフルオロアルキル、C6〜C10アリール、5員および/または6員環を含む単環式または二環式ヘテロアリール、(アリール)C1〜C6直鎖または分枝鎖アルキル、(ヘテロアリール)C1〜C6直鎖または分枝鎖アルキル、ヘテロアリール、ハロゲン、シアノ、ヒドロキシル、C1〜C6直鎖または分枝鎖アルコキシ、アミノ、カルボキシ、アミノカルボニル、(複素環式)C1〜C6直鎖または分枝鎖アルキル、(C1〜C6直鎖または分枝鎖アルキル)アリール、(C1〜C6直鎖または分枝鎖アルキル)ヘテロアリール、および(C1〜C6直鎖または分枝鎖アルキル)複素環から独立に選択され、前記アルキルはさらに、ハロ、ヒドロキシ、メトキシ、アミノ、アルキルアミノ、ジアルキルアミノ、CF3、およびC3〜C6シクロアルキルからなる群から選択される1個または複数の置換基で置換されていてもよく、別法では、R0もしくはR1、および/またはR6はそれぞれ、Ra、Rb、Rc、もしくはRdのいずれかと一緒に、独立に、結合もしくはC1〜C6直鎖アルキル鎖を形成していてもよく、かつ/または、別法では、R4はそれぞれ、Ra、Rb、Rc、もしくはRdのいずれかと一緒に、独立に、結合もしくはC1〜C6直鎖アルキル鎖を形成していてもよく、かつ/または、別法では、R8およびR9は、一緒に、1個もしくは2個のOもしくはN原子を含有してもよい3〜6員環を形成していてもよく、R11は、水素またはジュウテリウムであり、
R12、R13、R14、およびR15は、水素、ジュウテリウム、C1〜C6直鎖または分枝鎖アルキル、C1〜C6直鎖または分枝鎖ペルフルオロアルキル、C6〜C10アリール、アルキルアリール、および(アリール)C1〜C6直鎖または分枝鎖アルキルから独立に選択される]
を提供する。
[式中、
R2は、水素、ジュウテリウム、C1〜C6直鎖または分枝鎖アルキル、C3〜C6シクロアルキル、C6〜C10アリール、5員および/または6員環を含む単環式または二環式ヘテロアリール、(アリール)C1〜C6直鎖または分枝鎖アルキル、(ヘテロアリール)C1〜C6直鎖または分枝鎖アルキル、(複素環式)C1〜C6直鎖または分枝鎖アルキル、(C1〜C6直鎖または分枝鎖アルキル)アリール、(C1〜C6直鎖または分枝鎖アルキル)ヘテロアリール、(C1〜C6直鎖または分枝鎖アルキル)複素環、C1〜C6直鎖または分枝鎖ペルフルオロアルキル、C1〜C6直鎖または分枝鎖アルコキシ、C1〜C6直鎖または分枝鎖ペルフルオロアルコキシ、ハロゲン、シアノ、ヒドロキシル、アミノ、カルボキシ、アミノカルボニル、(C1〜C6直鎖または分枝鎖アルキル)アミノカルボニルアミノ、(C1〜C6直鎖または分枝鎖アルキル)アミノカルボニル、−SOR12、−SO2R12、−NR13SO2R12、−SO2NR13R14、および−NR13SO2NR14R15からなる群から選択され、前記アルキル、アリール、およびヘテロアリールは独立に、ハロ、ヒドロキシ、メトキシ、アミノ、シアノ、アルキルアミノ、ジアルキルアミノ、CF3、アミノカルボニル、(C1〜C6直鎖または分枝鎖アルキル)アミノカルボニル、およびC3〜C6シクロアルキルからなる群から選択される1個または複数の置換基で置換されていてもよく、
R3は、水素、ジュウテリウム、C1〜C6直鎖または分枝鎖アルキル、C1〜C6直鎖または分枝鎖ペルフルオロアルキル、ハロゲン、およびシアノからなる群から選択され、
Aは、−−(CRaRb)q−(CRcRd)r−−であり、Ra、Rb、Rc、およびRdは、水素、C1〜C6直鎖または分枝鎖アルキル、C1〜C6直鎖または分枝鎖ペルフルオロアルキル、C6〜C10アリール、5員および/または6員環を含む単環式または二環式ヘテロアリール、アルキルアリール、(アリール)C1〜C6直鎖または分枝鎖アルキル、(ヘテロアリール)C1〜C6直鎖または分枝鎖アルキル、ハロゲン、シアノ、ヒドロキシル、C1〜C6直鎖または分枝鎖アルコキシ、アミノ、カルボキシ、アミノカルボニル、(複素環式)C1〜C6直鎖または分枝鎖アルキル、(C1〜C6直鎖または分枝鎖アルキル)アリール、(C1〜C6直鎖または分枝鎖アルキル)ヘテロアリール、および(C1〜C6直鎖または分枝鎖アルキル)複素環から独立に選択され、前記アルキルはさらに、ハロ、ヒドロキシ、メトキシ、アミノ、アルキルアミノ、ジアルキルアミノ、CF3、およびC3〜C6シクロアルキルからなる群から選択される1個または複数の置換基で置換されていてもよく、
Ra、Rb、Rc、およびRdは、水素、C1〜C6直鎖または分枝鎖アルキル、C1〜C6直鎖または分枝鎖ペルフルオロアルキル、アリール、アルキルアリール、(アリール)C1〜C6直鎖または分枝鎖アルキル、(ヘテロアリール)C1〜C6直鎖または分枝鎖アルキル、ヘテロアリール、ハロゲン、シアノ、ヒドロキシル、C1〜C6直鎖または分枝鎖アルコキシ、アミノ、カルボキシ、アミノカルボニル、(複素環式)C1〜C6直鎖または分枝鎖アルキル、(C1〜C6直鎖または分枝鎖アルキル)アリール、(C1〜C6直鎖または分枝鎖アルキル)ヘテロアリール、および(C1〜C6直鎖または分枝鎖アルキル)複素環から独立に選択され、前記アルキルはさらに、ハロ、ヒドロキシ、メトキシ、アミノ、アルキルアミノ、ジアルキルアミノ、CF3、およびC3〜C6シクロアルキルからなる群から選択される1個または複数の置換基で置換されていてもよく、前記アルキルはさらに、ハロ、ヒドロキシ、メトキシ、アミノ、アルキルアミノ、ジアルキルアミノ、CF3、およびC3〜C6シクロアルキルからなる群から選択される1個または複数の置換基で置換されていてもよく、
R0、R1、R4、R6、R8、R9、およびR10は、水素、C1〜C6直鎖または分枝鎖アルキル、C1〜C6直鎖または分枝鎖ペルフルオロアルキル、C6〜C10アリール、5員および/または6員環を含む単環式または二環式ヘテロアリール、(アリール)C1〜C6直鎖または分枝鎖アルキル、(ヘテロアリール)C1〜C6直鎖または分枝鎖アルキル、ヘテロアリール、ハロゲン、シアノ、ヒドロキシル、C1〜C6直鎖または分枝鎖アルコキシ、アミノ、カルボキシ、アミノカルボニル、(複素環式)C1〜C6直鎖または分枝鎖アルキル、(C1〜C6直鎖または分枝鎖アルキル)アリール、(C1〜C6直鎖または分枝鎖アルキル)ヘテロアリール、および(C1〜C6直鎖または分枝鎖アルキル)複素環から独立に選択され、前記アルキルはさらに、ハロ、ヒドロキシ、メトキシ、アミノ、アルキルアミノ、ジアルキルアミノ、CF3、およびC3〜C6シクロアルキルからなる群から選択される1個または複数の置換基で置換されていてもよく、別法では、R0もしくはR1、および/またはR6はそれぞれ、R4、Ra、Rb、Rc、もしくはRdのいずれかと一緒に、独立に、結合もしくはC1〜C6直鎖アルキル鎖を形成していてもよく、かつ/または、別法では、R4はそれぞれ、Ra、Rb、Rc、もしくはRdのいずれかと一緒に、独立に、結合またはC1〜C6直鎖アルキル鎖を形成していてもよく、かつ/または、別法では、R8およびR9は、一緒に、1個もしくは2個のOもしくはN原子を含有してもよい3〜6員環を形成していてもよく、R11は、水素またはジュウテリウムであり、
Yは、OまたはNであり、YがOであるとき、nは、0であり、
R12、R13、R14、およびR15は、水素、C1〜C6直鎖または分枝鎖アルキル、C1〜C6直鎖または分枝鎖ペルフルオロアルキル、C6〜C10アリール、アルキルアリール、および(アリール)C1〜C6直鎖または分枝鎖アルキルから独立に選択され、
Xおよびそれに対する破線結合は、存在しても存在しなくてもよく、それによって、(a)Xが存在するならば、YはNであり、Xは、−−(CReRf)s−−であり、ReおよびRfは独立に、水素、ジュウテリウム、ハロ、ヒドロキシ、C1〜C4アルコキシ、アミノ、CF3、C1〜C6直鎖もしくは分枝鎖アルキル、C3〜C6シクロアルキル、C6〜C10アリール、5員および/もしくは6員環を含む単環式もしくは二環式ヘテロアリール、(アリール)C1〜C6直鎖もしくは分枝鎖アルキル、(C1〜C6直鎖もしくは分枝鎖アルキル)ヘテロアリール、(ヘテロアリール)C1〜C6直鎖もしくは分枝鎖アルキル、または(複素環式)C1〜C6直鎖もしくは分枝鎖アルキルであり、前記破線結合は、存在し、単結合であり、nが0であるとき、XおよびYは直接結合しており、(b)Xが存在しないならば、前記破線結合は、存在せず、nは0であり、YがNであるとき、前記N原子は、Hによって置換されており、n、p、q、r、およびsは独立に、0、1、または2である]
を提供する。
[式中、
R2は、水素、ジュウテリウム、C1〜C6直鎖または分枝鎖アルキル、C3〜C6シクロアルキル、C6〜C10アリール、5員および/または6員環を含む単環式または二環式ヘテロアリール、(アリール)C1〜C6直鎖または分枝鎖アルキル、(ヘテロアリール)C1〜C6直鎖または分枝鎖アルキル、(複素環式)C1〜C6直鎖または分枝鎖アルキル、(C1〜C6直鎖または分枝鎖アルキル)アリール、(C1〜C6直鎖または分枝鎖アルキル)ヘテロアリール、(C1〜C6直鎖または分枝鎖アルキル)複素環、C1〜C6直鎖または分枝鎖ペルフルオロアルキル、C1〜C6直鎖または分枝鎖アルコキシ、C1〜C6直鎖または分枝鎖ペルフルオロアルコキシ、ハロゲン、シアノ、ヒドロキシル、アミノ、カルボキシ、アミノカルボニル、(C1〜C6直鎖または分枝鎖アルキル)アミノカルボニルアミノ、(C1〜C6直鎖または分枝鎖アルキル)アミノカルボニル、−SOR12、−SO2R12、−NR13SO2R12、−SO2NR13R14、および−NR13SO2NR14R15からなる群から選択され、前記アルキル、アリール、およびヘテロアリールは独立に、ハロ、ヒドロキシ、メトキシ、アミノ、シアノ、アルキルアミノ、ジアルキルアミノ、CF3、アミノカルボニル、(C1〜C6直鎖または分枝鎖アルキル)アミノカルボニル、およびC3〜C6シクロアルキルからなる群から選択される1個または複数の置換基で置換されていてもよく、
O原子に対する破線は、存在しても存在しなくてもよく、存在するならば得られる環はエポキシドを形成し、または存在しないならばエチレンが得られ、
R3は、水素、ジュウテリウム、C1〜C6直鎖または分枝鎖アルキル、C1〜C6直鎖または分枝鎖ペルフルオロアルキル、ハロゲン、およびシアノからなる群から選択され、
R0は、水素、C1〜C6直鎖または分枝鎖アルキル、およびC1〜C6直鎖または分枝鎖ペルフルオロアルキルから選択され、
R1、R4、R5、R4’、R6、R7、R8、R9、およびR10は、水素、C1〜C6直鎖または分枝鎖アルキル、C1〜C6直鎖または分枝鎖ペルフルオロアルキル、C6〜C10アリール、5員および/または6員環を含む単環式または二環式ヘテロアリール、(アリール)C1〜C6直鎖または分枝鎖アルキル、(ヘテロアリール)C1〜C6直鎖または分枝鎖アルキル、ヘテロアリール、ハロゲン、シアノ、ヒドロキシル、C1〜C6直鎖または分枝鎖アルコキシ、アミノ、カルボキシ、アミノカルボニル、(複素環式)C1〜C6直鎖または分枝鎖アルキル、(C1〜C6直鎖または分枝鎖アルキル)アリール、(C1〜C6直鎖または分枝鎖アルキル)ヘテロアリール、および(C1〜C6直鎖または分枝鎖アルキル)複素環から独立に選択され、前記アルキルはさらに、ハロ、ヒドロキシ、メトキシ、アミノ、アルキルアミノ、ジアルキルアミノ、CF3、およびC3〜C6シクロアルキルからなる群から選択される1個または複数の置換基で置換されていてもよく、R8およびR9は、一緒に、1個または2個のOまたはN原子を含有してもよい3〜6員環を形成していてもよく、R11は、水素またはジュウテリウムであり、R12、R13、R14、およびR15は、水素、C1〜C6直鎖または分枝鎖アルキル、C1〜C6直鎖または分枝鎖ペルフルオロアルキル、C6〜C10アリール、アルキルアリール、および(アリール)C1〜C6直鎖または分枝鎖アルキルから独立に選択され、
Yは、OまたはNであり、YがNであるとき、破線結合は、単結合であるか、またはNは、Hまたはアルキルによって置換されており、それに対する破線結合は存在せず、YがOであるとき、それに対する破線結合は存在せず、
nおよびpは独立に、0、1、または2である]
を提供する。
[式中、
R2は、水素、ジュウテリウム、C1〜C6直鎖または分枝鎖アルキル、C3〜C6シクロアルキル、C6〜C10アリール、5員および/または6員環を含む単環式または二環式ヘテロアリール、(アリール)C1〜C6直鎖または分枝鎖アルキル、(ヘテロアリール)C1〜C6直鎖または分枝鎖アルキル、(複素環式)C1〜C6直鎖または分枝鎖アルキル、(C1〜C6直鎖または分枝鎖アルキル)アリール、(C1〜C6直鎖または分枝鎖アルキル)ヘテロアリール、(C1〜C6直鎖または分枝鎖アルキル)複素環、C1〜C6直鎖または分枝鎖ペルフルオロアルキル、C1〜C6直鎖または分枝鎖アルコキシ、C1〜C6直鎖または分枝鎖ペルフルオロアルコキシ、ハロゲン、シアノ、ヒドロキシル、アミノ、カルボキシ、アミノカルボニル、(C1〜C6直鎖または分枝鎖アルキル)アミノカルボニルアミノ、(C1〜C6直鎖または分枝鎖アルキル)アミノカルボニル、−SOR12、−SO2R12、−NR13SO2R12、−SO2NR13R14、および−NR13SO2NR14R15からなる群から選択され、前記アルキル、アリール、およびヘテロアリールは独立に、ハロ、ヒドロキシ、メトキシ、アミノ、シアノ、アルキルアミノ、ジアルキルアミノ、CF3、アミノカルボニル、(C1〜C6直鎖または分枝鎖アルキル)アミノカルボニル、およびC3〜C6シクロアルキルからなる群から選択される1個または複数の置換基で置換されていてもよく、
R3は、水素、ジュウテリウム、C1〜C6直鎖または分枝鎖アルキル、C1〜C6直鎖または分枝鎖ペルフルオロアルキル、ハロゲン、およびシアノからなる群から選択され、
Z’は、CR16またはNであり、R16は、H、C1〜C4アルキル、C6〜C10アリール、5員および/もしくは6員環を含む単環式もしくは二環式ヘテロアリール、(アリール)C1〜C6直鎖もしくは分枝鎖アルキル、(ヘテロアリール)C1〜C6直鎖もしくは分枝鎖アルキル、(複素環式)C1〜C6直鎖もしくは分枝鎖アルキル、(C1〜C6直鎖もしくは分枝鎖アルキル)アリール、(C1〜C6直鎖もしくは分枝鎖アルキル)ヘテロアリール、または(C1〜C6直鎖もしくは分枝鎖アルキル)複素環であり、前記アルキルはさらに、ハロ、ヒドロキシ、メトキシ、アミノ、CF3、およびC3〜C6シクロアルキルからなる群から選択される1個または複数の置換基で置換されていてもよく、
O原子に対する破線は、存在しても存在しなくてもよく、存在するならば得られる環はエポキシドを形成し、または存在しないならばエチレンが得られ、
R0、R1、R6、R8、R9、およびR10は、水素、ジュウテリウム、C1〜C6直鎖または分枝鎖アルキル、C1〜C6直鎖または分枝鎖ペルフルオロアルキル、C6〜C10アリール、5員および/または6員環を含む単環式または二環式ヘテロアリール、(アリール)C1〜C6直鎖または分枝鎖アルキル、(ヘテロアリール)C1〜C6直鎖または分枝鎖アルキル、ヘテロアリール、ハロゲン、シアノ、ヒドロキシル、C1〜C6直鎖または分枝鎖アルコキシ、アミノ、カルボキシ、アミノカルボニル、(複素環式)C1〜C6直鎖または分枝鎖アルキル、(C1〜C6直鎖または分枝鎖アルキル)アリール、(C1〜C6直鎖または分枝鎖アルキル)ヘテロアリール、および(C1〜C6直鎖または分枝鎖アルキル)複素環から独立に選択され、前記アルキルはさらに、ハロ、ヒドロキシ、メトキシ、アミノ、アルキルアミノ、ジアルキルアミノ、CF3、およびC3〜C6シクロアルキルからなる群から選択される1個または複数の置換基で置換されていてもよく、別法ではR0もしくはR1、および/またはR6はそれぞれ、Ra、Rb、Rc、もしくはRdのいずれかと一緒に、独立に、結合もしくはC1〜C6直鎖アルキル鎖を形成していてもよく、かつ/または、別法では、R4はそれぞれ、Ra、Rb、Rc、もしくはRdのいずれかと一緒に、独立に、結合もしくはC1〜C6直鎖アルキル鎖を形成していてもよく、かつ/または、別法では、R8およびR9は、一緒に、1個もしくは2個のOもしくはN原子を含有してもよい3〜6員環を形成していてもよく、R11は、水素またはジュウテリウムであり、
Yは、結合、O、またはNのいずれかであり、Nは、水素または直鎖もしくは分枝鎖C1〜C6アルキルによって置換されていてもよく、
Y’は、CR17またはNであり、YがNまたはOであるとき、Y’は、CR17であり、R17は、水素、直鎖もしくは分枝鎖C1〜C4アルキル、またはC6〜C10アリールであり、R12、R13、R14、およびR15は、水素、ジュウテリウム、C1〜C6直鎖または分枝鎖アルキル、C1〜C6直鎖または分枝鎖ペルフルオロアルキル、C6〜C10アリール、アルキルアリール、および(アリール)C1〜C6直鎖または分枝鎖アルキルから独立に選択され、
tは、0、1、または2である]
を提供する。
2−{[(2S)−1−アクリロイルピロリジン−2−イル]メトキシ}−N−[(2S)−1−メトキシプロパン−2−イル]−5H−ピロロ[2,3−b]ピラジン−7−カルボキサミド;
2−[(1−アクリロイルピペリジン−4−イル)アミノ]−N−(3−フルオロベンジル)−5H−ピロロ[2,3−b]ピラジン−7−カルボキサミド;
2−[(1−アクリロイルピペリジン−4−イル)アミノ]−N−(2−シクロプロピルエチル)−5H−ピロロ[2,3−b]ピラジン−7−カルボキサミド;
2−[(1−アクリロイルピペリジン−4−イル)アミノ]−N−ベンジル−5H−ピロロ[2,3−b]ピラジン−7−カルボキサミド;
2−[(1−アクリロイルピペリジン−4−イル)オキシ]−N−[(2R)−1−メトキシプロパン−2−イル]−5H−ピロロ[2,3−b]ピラジン−7−カルボキサミド;
2−[(1−アクリロイルピペリジン−4−イル)オキシ]−N−[(2S)−1−メトキシプロパン−2−イル]−5H−ピロロ[2,3−b]ピラジン−7−カルボキサミド;
2−(4−アクリロイルピペラジン−1−イル)−N−[(2S)−1−メトキシプロパン−2−イル]−5H−ピロロ[2,3−b]ピラジン−7−カルボキサミド;
2−(4−アクリロイルピペラジン−1−イル)−N−[(2R)−1−シアノブタン−2−イル]−5H−ピロロ[2,3−b]ピラジン−7−カルボキサミド;
2−{[(3S,4R)−1−アクリロイル−3−メトキシピペリジン−4−イル]アミノ}−N−[(2R)−1−メトキシプロパン−2−イル]−5H−ピロロ[2,3−b]ピラジン−7−カルボキサミド;および、
2−(4−アクリロイルピペラジン−1−イル)−N−[(2R)−4,4,4−トリフルオロ−2−メチルブチル]−5H−ピロロ[2,3−b]ピラジン−7−カルボキサミドからなる群から選択される化合物を提供する。
次のスキームおよび文書による説明で、本発明の化合物の調製に関する一般的な詳細を提供する。当業者には、感受性官能基を、本発明の化合物の合成中に保護(PG)および脱保護する必要があり得ることは明らかであろう。保護および脱保護は、例えば、Protective Groups in Organic Synthesis、T.W.GreeneおよびP.G.M.Wuts、John Wiley & Sons Inc.(1999)およびそれに記載の参照文献において記載されているとおり、慣用の方法によって実現することができる。
別段に言及する場合を除き、反応を、窒素雰囲気下で実行した。シリカゲルクロマトグラフィーを、溶媒のカラム通過を促進するために加圧窒素(約10〜15psi)を使用して250〜400メッシュシリカゲルを使用して実施した(「フラッシュクロマトグラフィー」)。示されている場合には、溶液および反応混合物を、真空下での回転蒸発によって濃縮した。
2−ブロモ−5H−ピロロ[2,3−b]ピラジン−7−カルボアルデヒド。アセトン(2.5L)中の(2−ブロモ−5H−ピロロ[2,3−b]ピラジン−7−イル)メタノール(127g、556mmol、米国特許出願公開第14/559,294号において記載)の懸濁液に、Jones試薬(253mL、675mmol、2.67M)を10℃未満で滴下添加した。添加の後に、得られた混合物を室温で50分間撹拌し、その時間の間に、懸濁液は透明になり、茶色の固体が沈澱した。3つのバッチを後処理のために一緒に合わせた。反応混合物をi−PrOH(60mL)でクエンチし、濾過し、濾過ケーキをアセトン(1L×2)で洗浄し、合わせた濾液を蒸発させて、2−ブロモ−5H−ピロロ[2,3−b]ピラジン−7−カルボアルデヒド(320g、84.4%)を黄色の固体として得た。(Jones試薬のストック(2.67M)は、濃H2SO4(184mL)をCrO3(213.6g)に慎重に添加し、次いで、H2O800mLで希釈することによって調製した)。
DMF(200mL)中のNaH(油中の60%分散液、5.1g、127mmol)の懸濁液に、2−ブロモ−5H−ピロロ[2,3−b]ピラジン−7−カルボアルデヒド(ステップ0、19g、84.1mmol)を添加し、反応物を0℃で10分間撹拌した。SEM−Cl(17g、102mmol)を0℃で滴下添加し、反応物を室温で3時間撹拌した。反応物を氷水(600mL)の添加によってクエンチし、EtOAc(2×500mL)に抽出した。合わせた有機層を水(600mL)、ブライン(3×600mL)で洗浄し、硫酸ナトリウム上で乾燥し、真空中で濃縮した。残渣を、石油エーテル中の0.25〜25%EtOAcで溶離するシリカゲルカラムクロマトグラフィーを使用して精製して、標題化合物(15g、25%)を黄色の固体として得た。MS m/z358[M81Br+H]+
2−ブロモ−5−{[2−(トリメチルシリル)エトキシ]メチル}−5H−ピロロ[2,3−b]ピラジン−7−カルボン酸
ジオキサンおよび水(200mL、1:1)中の2−ブロモ−5−{[2−(トリメチルシリル)エトキシ]メチル}−5H−ピロロ[2,3−b]ピラジン−7−カルボアルデヒド(実施例1、ステップ1、19g、53.4mmol)およびスルファミン酸(26g、268mmol)の溶液に、水(50mL)中のNaClO2(7.23g、80mmol)およびKH2PO4(36.4g、268mmol)の溶液を0℃で20分かけて添加した。反応物を室温で16時間撹拌し、次いで、EtOAc(500mL)と水(200mL)との間で分配した。水層をさらに、EtOAc(200mL)で抽出し、有機層を合わせ、水(300mL)、ブライン(300mL)で洗浄し、硫酸ナトリウム上で乾燥し、真空中で濃縮した。残渣をTBMEで摩砕して、標題化合物(14.5g、73%)を白色の固体として得た。1H NMR (400MHz, DMSO-d6): δ ppm 12.66 (br s, 1H), 8.80-8.72 (m, 1H),
8.58 (s, 1H), 5.72-5.64 (m, 2H), 3.56 (t, J=7.8 Hz, 2H), 0.83 (t, J=8.0 Hz,
2H), -0.01 (s, 9H).
(R)−2−ブロモ−N−(1−メトキシプロパン−2−イル)−5−{[2−(トリメチルシリル)エトキシ]メチル}−5H−ピロロ[2,3−b]ピラジン−7−カルボキサミド
DMF(160mL)中の2−ブロモ−5−{[2−(トリメチルシリル)エトキシ]メチル}−5H−ピロロ[2,3−b]ピラジン−7−カルボン酸(実施例1、ステップ2、6g、16.12mmol)およびHATU(7.35g、19.3mmol)の溶液に、TEA(4.89g、48.3mmol)を、続いて(R)−1−メトキシプロパン−2−アミン(2.15g、24.2mmol)を添加し、反応物を室温で18時間撹拌した。反応物を真空中で濃縮し、EtOAcと水との間で分配した。水層をさらに、EtOAc(2×10mL)で抽出し、有機層を合わせ、ブラインで洗浄し、硫酸ナトリウム上で乾燥し、真空中で濃縮した。残渣を、石油エーテル中の10〜50%EtOAcで溶離するシリカゲルカラムクロマトグラフィーを使用して精製して、標題化合物(6.2g、87%)を白色の固体として得た。
MS m/z445[M81Br+H]+
tert−ブチル(S)−3−[(7−[((R)−1−メトキシプロパン−2−イル)カルバモイル]−5−{[2−(トリメチルシリル)エトキシ]メチル}−5H−ピロロ[2,3−b]ピラジン−2−イル)オキシ]ピロリジン−1−カルボキシラート
方法A(式中、Y=O)
トルエン(20mL)中の(R)−2−ブロモ−N−(1−メトキシプロパン−2−イル)−5−{[2−(トリメチルシリル)エトキシ]メチル}−5H−ピロロ[2,3−b]ピラジン−7−カルボキサミド(実施例1、ステップ3、700mg、1.58mmol)、tert−ブチル(S)−3−ヒドロキシピロリジン−1−カルボキシラート(443mg、2.37mmol)およびナトリウムtert−ブトキシド(455mg、4.74mmol)の溶液に、Pd2dba3(145mg、0.158mmol)を、続いて、dppf(114mg、0.21mmol)を添加し、反応物を18時間、110℃に加熱した。反応物を真空中で濃縮し、石油エーテル中の20〜66%EtOAcで溶離するシリカゲルカラムクロマトグラフィーを使用して精製して、標題化合物(550mg、63%)を黄色の油状物として得た。
MS m/z572[M+Na]+
tert−ブチル−(cis−ラセミ)−4−メトキシ−3−[(7−[((S)−1−メトキシプロパン−2−イル)カルバモイル]−5−{[2−(トリメチルシリル)エトキシ]メチル}−5H−ピロロ[2,3−b]ピラジン−2−イル)アミノ]ピペリジン−1−カルボキシラート
方法B(式中、Y=N)
トルエン(40mL)中の(S)−2−ブロモ−N−(1−メトキシプロパン−2−イル)−5−{[2−(トリメチルシリル)エトキシ]メチル}−5H−ピロロ[2,3−b]ピラジン−7−カルボキサミド(実施例4、ステップ3、1g、2.26mmol)、tert−ブチル(cis−ラセミ)−3−アミノ−4−メトキシピペリジン−1−カルボキシラート(675mg、2.93mmol)、およびナトリウムtert−ブトキシド(650mg、6.77mmol)の混合物に、Pd2(dba)3(207mg、0.23mmol)を添加し、反応物を窒素下で、18時間、110℃に加熱した。反応物を真空中で濃縮し、石油エーテル中の20〜66%EtOAcで溶離するシリカゲルカラムクロマトグラフィーを使用して精製して、標題化合物(1.2g、78%)を黄色の固体として得た。
MS m/z615[M+Na]+
cis−ラセミ−tert−ブチル−4−[(7−[((S)−1−メトキシプロパン−2−イル)カルバモイル]−5−{[2−(トリメチルシリル)エトキシ]メチル}−5H−ピロロ[2,3−b]ピラジン−2−イル)アミノ]−2−メチルピペリジン−1−カルボキシラート
(S)−2−ブロモ−N−(1−メトキシプロパン−2−イル)−5−{[2−(トリメチルシリル)エトキシ]メチル}−5H−ピロロ[2,3−b]ピラジン−7−カルボキサミド(実施例4、ステップ3)およびcis−ラセミ−tert−ブチル4−アミノ−2−メチルピペリジン−1−カルボキシラートを使用して、実施例1、ステップ4について記載した方法に従って、標題化合物を調製した。
1H NMR (400MHz, DMSO-d6): δ ppm 8.39-8.37 (m, 0.5H), 8.30-8.28 (m, 0.5H), 8.09-8.07 (m, 1H),
7.82 (s, 1H), 7.17-7.13 (m, 1H), 5.53-5.50 (m, 2H), 4.25-4.15 (m, 1H),
4.10-3.90 (m, 3H), 3.75-3.70 (m, 1H), 3.51-3.47 (m, 2H), 3.40-3.27 (m, 4H),
2.05-1.95 (m, 1H), 1.95-1.60 (m, 3H), 1.40 (s, 9H), 1.17-1.10 (m, 7H), 0.80 (t,
2H), -0.07 (s, 9H).
下記の条件に従って分取キラルカラムクロマトグラフィーを使用して、残渣を2つのcis−異性体に分離した:
カラム:OD(250×30mm、10ミクロン);移動相:NH3/H2O中の40%IPA
流速:70mL/分。
それらの2つのcis−異性体を絶対立体化学に任意に割り当てた:
Pk1:tert−ブチル−(2S,4S)−4−[(7−[((S)−1−メトキシプロパン−2−イル)カルバモイル]−5−{[2−(トリメチルシリル)エトキシ]メチル}−5H−ピロロ[2,3−b]ピラジン−2−イル)アミノ]−2−メチルピペリジン−1−カルボキシラート
Pk2:tert−ブチル−(2R,4R)−4−[(7−[((S)−1−メトキシプロパン−2−イル)カルバモイル]−5−{[2−(トリメチルシリル)エトキシ]メチル}−5H−ピロロ[2,3−b]ピラジン−2−イル)アミノ]−2−メチルピペリジン−1−カルボキシラート
cis−ラセミ−tert−ブチル−4−[(7−[((R)−1−メトキシプロパン−2−イル)カルバモイル]−5−{[2−(トリメチルシリル)エトキシ]メチル}−5H−ピロロ[2,3−b]ピラジン−2−イル)アミノ]−2−メチルピペリジン−1−カルボキシラート
(R)−2−ブロモ−N−(1−メトキシプロパン−2−イル)−5−{[2−(トリメチルシリル)エトキシ]メチル}−5H−ピロロ[2,3−b]ピラジン−7−カルボキサミド(実施例1、ステップ3)およびcis−ラセミ−tert−ブチル4−アミノ−2−メチルピペリジン−1−カルボキシラートを使用して、実施例1、ステップ4について記載した方法に従って、標題化合物を調製した。1H NMR (400MHz, DMSO-d6): δ ppm 8.39-8.37 (m, 0.5H), 8.30-8.28 (m,
0.5H), 8.09-8.07 (m, 1H), 7.82 (s, 1H), 7.17-7.13 (m, 1H), 5.53-5.50 (m, 2H),
4.25-4.15 (m, 1H), 4.10-3.90 (m, 3H), 3.75-3.70 (m, 1H), 3.51-3.47 (m, 2H),
3.40-3.27 (m, 4H), 2.05-1.95 (m, 1H), 1.95-1.60 (m, 3H), 1.40 (s, 9H),
1.17-1.10 (m, 7H), 0.80 (t, 2H), -0.07 (s, 9H).
下記の条件に従って分取キラルカラムクロマトグラフィーを使用して、残渣を2つのcis−異性体に分離した:
カラム:OD(250×30mm、10ミクロン);移動相:NH3/H2O中の45%IPA
流速:80mL/分。
それらの2つのcis−異性体を絶対立体化学に任意に割り当てた:
tert−ブチル−(2S,4S)−4−[(7−[((R)−1−メトキシプロパン−2−イル)カルバモイル]−5−{[2−(トリメチルシリル)エトキシ]メチル}−5H−ピロロ[2,3−b]ピラジン−2−イル)アミノ]−2−メチルピペリジン−1−カルボキシラート
tert−ブチル−(2R,4R)−4−[(7−[((R)−1−メトキシプロパン−2−イル)カルバモイル]−5−{[2−(トリメチルシリル)エトキシ]メチル}−5H−ピロロ[2,3−b]ピラジン−2−イル)アミノ]−2−メチルピペリジン−1−カルボキシラート
2−{[(cis−ラセミ)−1−アクリロイル−4−メトキシピペリジン−3−イル]アミノ}−N−[(2S)−1−メトキシプロパン−2−イル]−5H−ピロロ[2,3−b]ピラジン−7−カルボキサミド
DCM(40mL)中のtert−ブチル(cis−ラセミ)−4−メトキシ−3−[(7−[((S)−1−メトキシプロパン−2−イル)カルバモイル]−5−{[2−(トリメチルシリル)エトキシ]メチル}−5H−ピロロ[2,3−b]ピラジン−2−イル)アミノ]ピペリジン−1−カルボキシラート(実施例1、ステップ4、1.2g、2.02mmol)の溶液に、TFA(12mL)を添加し、反応物を室温で3時間撹拌した。反応物を真空中で濃縮した。残渣をMeOH(30mL)に溶かし、28%アンモニア水溶液(10mL)で処理した。反応物を室温で18時間撹拌した。反応物を真空中で濃縮し、残渣をTHF(30mL)および水(30mL)に溶かした。溶液に、DIPEA(792mg、6.13mmol)を、続いて、塩化アクリロイル(370mg、4.08mmol)を0℃で滴下添加した。反応物を0℃で2時間撹拌し、その後、真空中で濃縮した。残渣を、DCM中の10%MeOHで溶離するシリカゲルカラムクロマトグラフィー、続いて、分取HPLCを使用して精製して、標題化合物(350mg、41%)を灰色の固体として得た。
分取HPLC方法:
カラム:Phenomenex Gemini C18 250×21.2mm、8ミクロン。
移動相:水中の22〜42%MeCN(両方の移動相がアンモニアで改変されていた(pH=10))。
QC分析LCMS方法:
カラム:Ultimate XB−C18、3×50mm、3ミクロン
移動相:水中の1〜100%MeCN(両方の移動相が0.1% TFAで改変されていた)
1H NMR (400MHz, DMSO-d6): δ ppm 12.11 (br s, 1H), 8.29-8.26 (m, 1H), 7.89-7.85 (m, 2H),
6.94-6.84 (m, 2H), 6.14-6.10 (m, 1H), 5.71-5.67 (m, 1H), 4.69-4.66 (m, 0.5H),
4.33-4.11 (m, 3.5H), 3.70-3.60 (m, 2H), 3.45-3.34 (m, 5H), 3.00-2.80 (m, 4H),
1.78-1.63 (m, 2H), 1.22 (d, 3H).
Rt = 3.31分 MS m/z 439 [M+Na]+
下記の条件に従って分取キラルカラムクロマトグラフィーを使用して、cis−ラセミ物質をその鏡像異性体に分離した:
分取キラル方法:
カラム:OD(250×30mm、10ミクロン);移動相:NH3/H2O中の35%MeOH
流速:80mL/min
QC分析LCMS方法:
カラム:Chiralcel OD−3 150×4.6mm、3ミクロン;移動相:5〜40%のCO2中のMeOH(0.05%DEA);流速:2.5mL/分
2つの鏡像異性体を絶対立体化学に任意に割り当てた:
初めに溶離する異性体:実施例2
2−{[(3S,4R)−1−アクリロイル−4−メトキシピペリジン−3−イル]アミノ}−N−[(2S)−1−メトキシプロパン−2−イル]−5H−ピロロ[2,3−b]ピラジン−7−カルボキサミド;Rt=7.55分 MS m/z439[M+Na]+
2番目に溶離する異性体:実施例3
2−{[(3R,4S)−1−アクリロイル−4−メトキシピペリジン−3−イル]アミノ}−N−[(2S)−1−メトキシプロパン−2−イル]−5H−ピロロ[2,3−b]ピラジン−7−カルボキサミド;Rt=8.62分 MS m/z439[M+Na]+
2−{[(cis−ラセミ)−1−アクリロイル−4−メトキシピペリジン−3−イル]アミノ}−N−[(2R)−1−メトキシプロパン−2−イル]−5H−ピロロ[2,3−b]ピラジン−7−カルボキサミド
tert−ブチル(cis−ラセミ)−4−メトキシ−3−[(7−[((R)−1−メトキシプロパン−2−イル)カルバモイル]−5−{[2−(トリメチルシリル)エトキシ]メチル}−5H−ピロロ[2,3−b]ピラジン−2−イル)アミノ]ピペリジン−1−カルボキシラート(実施例4、ステップ4)および水中の19〜39%MeCNのHPLC勾配を使用して(両方の移動相がアンモニアで改変されていた(pH=10))、実施例1、ステップ5〜7について記載した方法に従って、標題化合物を調製し、精製した。
1H NMR (400MHz, DMSO-d6): δ ppm 12.11 (br s, 1H), 8.29-8.26 (m, 1H), 7.89-7.85 (m, 2H),
6.94-6.84 (m, 2H), 6.14-6.10 (m, 1H), 5.71-5.67 (m, 1H), 4.69-4.66 (m, 0.5H),
4.33-4.11 (m, 3.5H), 3.70-3.60 (m, 2H), 3.45-3.34 (m, 5H), 3.00-2.80 (m, 4H),
1.78-1.63 (m, 2H), 1.22 (d, 3H).
Rt = 3.31分 MS m/z 439 [M+Na]+
下記の条件に従って分取キラルカラムクロマトグラフィーを使用して、cis−ラセミ物質をその鏡像異性体に分離した;
カラム:OD(250×30mm、10ミクロン);移動相:NH3/H2O中の25%MeOH
流速:70mL/分
QC分析LCMS方法:
カラム:Chiralpak AD−H 250×4.6mm、5ミクロン;移動相:5〜40%のCO2中のIPA(0.05%DEA);流速:2.5mL/分
2つの鏡像異性体を絶対立体化学に任意に割り当てた:
初めに溶離する異性体:実施例5
2−{[(3S,4R)−1−アクリロイル−4−メトキシピペリジン−3−イル]アミノ}−N−[(2R)−1−メトキシプロパン−2−イル]−5H−ピロロ[2,3−b]ピラジン−7−カルボキサミド;Rt=8.57分 MS m/z439[M+Na]+
2番目に溶離する異性体:実施例6
2−{[(3R,4S)−1−アクリロイル−4−メトキシピペリジン−3−イル]アミノ}−N−[(2R)−1−メトキシプロパン−2−イル]−5H−ピロロ[2,3−b]ピラジン−7−カルボキサミド;Rt=8.99分 MS m/z439[M+Na]+
ラセミ−2−[(1−アクリロイルピロリジン−2−イル)メトキシ]−N−[(2S)−1−メトキシプロパン−2−イル]−5H−ピロロ[2,3−b]ピラジン−7−カルボキサミド
ラセミ−tert−ブチル2−{[(7−[((S)−1−メトキシプロパン−2−イル)カルバモイル]−5−{[2−(トリメチルシリル)エトキシ]メチル}−5H−ピロロ[2,3−b]ピラジン−2−イル)オキシ]メチル}ピロリジン−1−カルボキシラート(実施例7、ステップ4)および水中の29〜49%MeCNのHPLC勾配を使用して(両方の移動相がアンモニアで改変されていた(pH=10))、実施例1、ステップ5〜7について記載した方法に従って、標題化合物を調製し、精製した。1H NMR (400MHz, DMSO-d6): δ ppm 12.48 (br s, 1H), 8.20-8.18 (m, 1H),
8.11-7.99 (m, 2H), 6.75-6.60 (m, 0.5H), 6.58-6.56 (m, 0.5H), 6.16-6.12 (m, 1H),
5.69-5.66 (m, 1H), 4.59-4.18 (m, 4H), 3.70-3.27 (m, 7H), 2.09-1.91 (m, 4H),
1.23 (d, 3H).
下記の条件に従って分取キラルカラムクロマトグラフィーを使用して、ラセミ物質をその鏡像異性体に分離した;
カラム:WEEK−1(300×25mm、5ミクロン);移動相:NH3/H2O中の20%MeOH
流速:60mL/分
QC分析LCMS方法:
カラム:Whelk−O1(250×4.6mm、5ミクロン);移動相:CO2中の5%DEAを含む50%EtOH
流速:2mL/分
2つの鏡像異性体を絶対立体化学に任意に割り当てた:
初めに溶離する異性体:実施例8
2−{[(2S)−1−アクリロイルピロリジン−2−イル]メトキシ}−N−[(2S)−1−メトキシプロパン−2−イル]−5H−ピロロ[2,3−b]ピラジン−7−カルボキサミド;Rt=5.53分 MS m/z410[M+Na]+
2番目に溶離する異性体:実施例9
2−{[(2R)−1−アクリロイルピロリジン−2−イル]メトキシ}−N−[(2S)−1−メトキシプロパン−2−イル]−5H−ピロロ[2,3−b]ピラジン−7−カルボキサミド;Rt=6.51分 MS m/z410[M+Na]+
ラセミ−2−[(1−アクリロイルピロリジン−3−イル)メトキシ]−N−[(2S)−1−メトキシプロパン−2−イル]−5H−ピロロ[2,3−b]ピラジン−7−カルボキサミド
ラセミ−tert−ブチル3−{[(7−[((S)−1−メトキシプロパン−2−イル)カルバモイル]−5−{[2−(トリメチルシリル)エトキシ]メチル}−5H−ピロロ[2,3−b]ピラジン−2−イル)オキシ]メチル}ピロリジン−1−カルボキシラート(実施例10、ステップ4)を使用して、実施例1について記載した方法に従って、標題化合物を調製し、精製した。残渣を、DCM中の5%MeOHで溶離するシリカゲルカラムクロマトグラフィー、続いて、水中の20〜40%MeCNの勾配を使用する分取HPLC(両方の移動相がアンモニアで改変されている(pH=10))によって精製した。1H NMR (400MHz, DMSO-d6): δ ppm 12.58 (br s, 1H), 8.19 (s, 1H),
8.11-8.09 (m, 1H), 8.04 (s, 1H), 6.62-6.56 (m, 1H), 6.16-6.11 (m, 1H), 5.68-5.63
(m, 1H), 4.42-4.39 (m, 2H), 4.25-4.15 (m, 1H), 3.85-3.32 (m, 10H), 2.16-2.06
(m, 1H), 1.88-1.74 (m, 1H), 1.21 (d, 3H). Rt = 3.34分 MS m/z 410 [M+Na]+
下記の条件に従って分取キラルカラムクロマトグラフィーを使用して、ラセミ物質をその鏡像異性体に分離した;
カラム:AD(250×30mm)、5ミクロン
移動相:NH3/H2O中の30%EtOH;流速:60mL/分
QC分析LCMS方法:
カラム:Chiralcel OD−H(250×4.6mm、5ミクロン);移動相:A/B=75/25 A:0.1%DEAを含むヘキサン、B:エタノール;流速:0.5mL/分
2つの鏡像異性体を絶対立体化学に任意に割り当てた:
初めに溶離する異性体:実施例11
2−{[(3S)−1−アクリロイルピロリジン−3−イル]メトキシ}−N−[(2S)−1−メトキシプロパン−2−イル]−5H−ピロロ[2,3−b]ピラジン−7−カルボキサミド
この異性体を再度、カラムOD(250×30mm、5ミクロン)を使用し、NH3/H2O中の35%EtOHで50mL/分の流速で溶離するキラル分取HPLCを使用して精製して、キラル純粋な標題化合物を得た。
Rt=21.64分、95%de;MS m/z410[M+Na]+
2番目に溶離する異性体:実施例12
2−{[(3R)−1−アクリロイルピロリジン−3−イル]メトキシ}−N−[(2S)−1−メトキシプロパン−2−イル]−5H−ピロロ[2,3−b]ピラジン−7−カルボキサミド
Rt=23.87分、99%de;MS m/z410[M+Na]+
ラセミ−2−[(1−アクリロイルピロリジン−3−イル)メトキシ]−N−[(2R)−1−メトキシプロパン−2−イル]−5H−ピロロ[2,3−b]ピラジン−7−カルボキサミド
ラセミ−tert−ブチル3−{[(7−[((R)−1−メトキシプロパン−2−イル)カルバモイル]−5−{[2−(トリメチルシリル)エトキシ]メチル}−5H−ピロロ[2,3−b]ピラジン−2−イル)オキシ]メチル}ピロリジン−1−カルボキシラート(調製例13、ステップ4)を使用して、実施例1、ステップ5〜7について記載した方法に従って、標題化合物を調製し、精製した。残渣を、DCM中の5%MeOHで溶離するシリカゲルカラムクロマトグラフィー、続いて、水中の20〜40%MeCNの勾配を使用する分取HPLC(両方の移動相がアンモニアで改変されていた(pH=10))によって精製した。
MS m/z410[M+Na]+
下記の条件に従って分取キラルカラムクロマトグラフィーを使用して、ラセミ物質をその鏡像異性体に分離した;カラム:AD(250×30mm)、5ミクロン;移動相:NH3/H2O中の30%EtOH;流速:60mL/分
QC分析LCMS方法:
カラム:Chiralpak AD−3(150×4.6mm、3ミクロン);移動相:CO2中の0.05%DEAを含む5〜40%EtOH;流速:2.5mL/分
2つの鏡像異性体を絶対立体化学に任意に割り当てた:
初めに溶離する異性体:実施例14
2−{[(3R)−1−アクリロイルピロリジン−3−イル]メトキシ}−N−[(2R)−1−メトキシプロパン−2−イル]−5H−ピロロ[2,3−b]ピラジン−7−カルボキサミド。1H NMR (400MHz, DMSO-d6): δ ppm 12.57 (br s, 1H), 8.19 (s, 1H),
8.12-8.09 (m, 1H), 8.04 (s, 1H), 6.62-6.58 (m, 1H), 6.16-6.11 (m, 1H),
5.68-5.65 (m, 1H), 4.43-4.39 (m, 2H), 4.25-4.15 (m, 1H), 3.90-3.55 (m, 5H),
3.44-3.28 (m, 4H), 2.90-2.70 (m, 1H), 2.20-2.05 (m, 1H), 1.90-1.75 (m, 1H),
1.22 (d, 3H).
Rt = 5.04分, 99% de; MS m/z 410 [M+Na]+
2番目に溶離する異性体:実施例15
2−{[(3S)−1−アクリロイルピロリジン−3−イル]メトキシ}−N−[(2R)−1−メトキシプロパン−2−イル]−5H−ピロロ[2,3−b]ピラジン−7−カルボキサミド1H NMR (400MHz, DMSO-d6): δ ppm 12.57 (br s, 1H),8.19 (s, 1H),
8.12-8.09 (m, 1H), 8.04 (s, 1H), 6.62-6.55 (m, 1H), 6.15-6.10 (m, 1H),
5.68-5.65 (m, 1H), 4.48-4.45 (m, 1H), 4.35-4.32 (m, 1H), 4.19-4.17 (m, 1H),
3.90-3.55 (m, 3H), 3.50-3.30 (m, 6H), 2.84-2.74 (m, 1H), 2.14-2.00 (m, 1H),
1.87-1.75 (m, 1H), 1.20 (d, 3H). Rt = 5.44分, 91%
de; MS m/z 410 [M+Na]+
ラセミ−2−{[(1−アクリロイルピロリジン−3−イル)メチル]アミノ}−N−(2S)−(1−メトキシプロパン−2−イル)−5H−ピロロ[2,3−b]ピラジン−7−カルボキサミド
ラセミ−tert−ブチル3−{[(7−[((S)−1−メトキシプロパン−2−イル)カルバモイル]−5−{[2−(トリメチルシリル)エトキシ]メチル}−5H−ピロロ[2,3−b]ピラジン−2−イル)アミノ]メチル}ピロリジン−1−カルボキシラート(実施例16、ステップ4)を使用して、実施例1について記載した方法に従って、標題化合物を調製し、精製した。残渣を、DCM中の5%MeOHで溶離するシリカゲルカラムクロマトグラフィー、続いて、水中の19〜39%MeCNの勾配を使用する分取HPLC(両方の移動相がアンモニアで改変されていた(pH=10))によって精製した。
MS m/z409[M+Na]+
下記の条件に従って分取キラルカラムクロマトグラフィーを使用して、ラセミ物質をその鏡像異性体に分離した;
カラム:OJ(250×30mm)、5ミクロン;移動相:NH3/H2O中の20%EtOH
流速:60mL/分
QC分析LCMS方法:
カラム:Chiralcel OJ−3(150×4.6mm、3ミクロン);移動相:CO2中の0.05%DEAを含む5〜40%EtOH;流速:2.5mL/分
2つの鏡像異性体を絶対立体化学に任意に割り当てた:
初めに溶離する異性体:実施例17
2−({[(3S)−1−アクリロイルピロリジン−3−イル]メチル}アミノ)−N−[(2S)−1−メトキシプロパン−2−イル]−5H−ピロロ[2,3−b]ピラジン−7−カルボキサミド。1H NMR (400MHz, DMSO-d6): δ ppm 12.08 (br s, 1H), 8.41-8.36 (m, 1H),
7.87 (s, 1H), 7.72 (m, 1H), 7.30-7.20 (m, 1H), 6.60-6.50 (m, 1H), 6.20-6.10 (m,
1H), 5.66-5.62 (m, 1H), 4.25-4.15 (m, 1H), 3.75-3.50 (m, 7H), 3.40-3.10 (m,
4H), 2.66-2.40 (m, 1H), 2.08-1.95 (m, 1H), 1.78-1.60 (m, 1H), 1.18 (d,
3H). Rt = 4.22分; 99%
de; MS m/z 409 [M+Na]+
2番目に溶離する異性体:実施例18
2−({[(3R)−1−アクリロイルピロリジン−3−イル]メチル}アミノ)−N−[(2S)−1−メトキシプロパン−2−イル]−5H−ピロロ[2,3−b]ピラジン−7−カルボキサミド。1H NMR (400MHz, DMSO-d6): δ ppm 12.06 (br s, 1H), 8.42-8.38 (m, 1H),
7.86 (s, 1H), 7.72 (m, 1H), 7.25-7.23 (m, 1H), 6.57-6.52 (m, 1H), 6.14-6.09 (m,
1H), 5.66-5.62 (m, 1H), 4.21-4.18 (m, 1H), 3.67-3.17 (m, 10.5H), 2.67-2.50 (m,
1.5H), 2.08-1.98 (m, 1H), 1.78-1.60 (m, 1H), 1.18 (d, 3H). Rt = 4.63分, 98% de; MS m/z 409 [M+Na]+
ラセミ−2−{[(1−アクリロイルピロリジン−3−イル)メチル]アミノ}−N−(2R)−(1−メトキシプロパン−2−イル)−5H−ピロロ[2,3−b]ピラジン−7−カルボキサミド
ラセミ−tert−ブチル3−{[(7−[((R)−1−メトキシプロパン−2−イル)カルバモイル]−5−{[2−(トリメチルシリル)エトキシ]メチル}−5H−ピロロ[2,3−b]ピラジン−2−イル)アミノ]メチル}ピロリジン−1−カルボキシラート(実施例19、ステップ4)を使用して、実施例1、ステップ5〜7について記載した方法に従って、標題化合物を調製し、精製した。残渣を、DCM中の5%MeOHで溶離するシリカゲルカラムクロマトグラフィー、続いて、水中の15〜35%MeCNの勾配を使用する分取HPLC(両方の移動相がアンモニアで改変されていた(pH=10))によって精製した。
MS m/z409[M+Na]+
下記の条件に従って分取キラルカラムクロマトグラフィーを使用して、ラセミ物質をその鏡像異性体に分離した;
カラム:AD(250×30mm)、5ミクロン;移動相:NH3/H2O中の30%IPA
流速:60mL/分
QC分析LCMS方法:
カラム:Chiralcel OD−H(250×4.6mm、5ミクロン)
移動相:A/B=75/25 A:0.1%DEAを含むヘキサン、B:エタノール;流速:0.5mL/分
2つの鏡像異性体を絶対立体化学に任意に割り当てた:
初めに溶離する異性体:実施例20
2−({[(3S)−1−アクリロイルピロリジン−3−イル]メチル}アミノ)−N−[(2R)−1−メトキシプロパン−2−イル]−5H−ピロロ[2,3−b]ピラジン−7−カルボキサミド。1H NMR (400MHz, DMSO-d6): δ ppm 12.08 (br s, 1H), 8.41-8.36 (m, 1H),
7.86 (s, 1H), 7.72 (s, 1H), 7.22-7.21 (m, 1H), 6.57-6.49 (m, 1H), 6.13-6.08 (m,
1H), 5.66-5.62 (m, 1H), 4.25-4.15 (m, 1H), 3.80-3.20 (m, 11H), 2.70-2.40 (m,
1H), 2.08-1.98 (m, 1H), 1.98-1.75 (m, 1H), 1.18 (d, 3H). Rt = 26.79分, 98% de; MS m/z 409 [M+Na]+
2番目に溶離する異性体:実施例21
2−({[(3R)−1−アクリロイルピロリジン−3−イル]メチル}アミノ)−N−[(2R)−1−メトキシプロパン−2−イル]−5H−ピロロ[2,3−b]ピラジン−7−カルボキサミド。1H NMR (400MHz, DMSO-d6): δ ppm 12.08 (br s, 1H), 8.42-8.38 (m, 1H),
7.87 (s, 1H), 7.72 (s, 1H), 7.25-7.24 (m, 1H), 6.60-6.50 (m, 1H), 6.13-6.09 (m,
1H), 5.66-5.63 (m, 1H), 4.25-4.15 (m, 1H), 3.75-3.15 (m, 11H), 2.67-2.50 (m,
1H), 2.08-1.98 (m, 1H), 1.98-1.75 (m, 1H), 1.18 (d, 3H). Rt = 30.55分, 89% de; MS m/z 409 [M+Na]+
cis−ラセミ2−{[1−アクリロイル−2−メチルピペリジン−4−イル]アミノ}−N−(3,3,3−トリフルオロプロピル)−5H−ピロロ[2,3−b]ピラジン−7−カルボキサミド
cis−ラセミ−tert−ブチル2−メチル−4−[(7−[(3,3,3−トリフルオロプロピル)カルバモイル]−5−{[2−(トリメチルシリル)エトキシ]メチル}−5H−ピロロ[2,3−b]ピラジン−2−イル)アミノ]ピペリジン−1−カルボキシラート(実施例22、ステップ4)を使用して、実施例1、ステップ5〜7について記載した方法に従って、標題化合物を調製し、精製した。残渣を、DCM中の0〜10%MeOHで溶離するシリカゲルカラムクロマトグラフィー、続いて、水中の27〜47%MeCNの勾配を使用する分取HPLC(両方の移動相がアンモニアで改変されていた(pH=10))によって精製した。
1H NMR (400MHz, DMSO-d6): δ ppm 12.17 (br s, 1H), 8.40-8.37 (m, 1H), 7.92 (s, 1H), 7.97 (s,
1H), 7.09-7.07 (m, 1H), 6.82-6.75 (m, 1H), 6.14-6.09 (m, 1H), 5.68-5.65 (m,
1H), 4.40-4.38 (m, 1H), 4.10-4.00 (m, 2H), 3.64-3.58 (m, 2H), 3.35-3.33 (m,
1H), 2.60-2.56 (m, 2H), 1.99-1.90 (m, 3H), 1.77-1.76 (m, 1H), 1.22 (d, 3H).
下記の条件に従って分取キラルカラムクロマトグラフィーを使用して、cis−ラセミ物質をその鏡像異性体に分離した;
カラム:IC(250x50mm)、10ミクロン;移動相:NH3/H2O中の45%EtOH
流速:80mL/分
QC分析SFC 方法:
カラム:IC−3(150×4.6mm、3ミクロン);移動相:CO2中の0.05%DEAを含む40%EtOH
流速:2.35mL/分
QC分析LC/MS方法:
カラム:Ultimate XB−C18、3um、3×50mm;Rt=3.59分。移動相:1%AcCN/H2O(0.1%TFA)〜100%AcCN/H2O(0.1%TFA);λ=220nM
2つの鏡像異性体を絶対立体化学に任意に割り当てた
2−{[(2R,4R)−1−アクリロイル−2−メチルピペリジン−4−イル]アミノ}−N−(3,3,3−トリフルオロプロピル)−5H−ピロロ[2,3−b]ピラジン−7−カルボキサミド。1H NMR (400MHz, DMSO-d6): δ ppm 12.17 (br s, 1H), 8.40-8.37 (m, 1H),
7.92 (s, 1H), 7.97 (s, 1H), 7.09-7.07 (m, 1H), 6.82-6.75 (m, 1H), 6.14-6.09 (m,
1H), 5.68-5.65 (m, 1H), 4.40-4.38 (m, 1H), 4.10-4.00 (m, 2H), 3.64-3.58 (m,
2H), 3.35-3.33 (m, 1H), 2.60-2.56 (m, 2H), 1.99-1.90 (m, 3H), 1.77-1.76 (m,
1H), 1.22 (d, 3H).
キラルSFC分析: Rt = 3.63, >98% ee, SFC; MS m/z 447 (M+Na)+
2−{[(2R,4R)−1−アクリロイル−2−メチルピペリジン−4−イル]アミノ}−N−(3,3,3−トリフルオロプロピル)−5H−ピロロ[2,3−b]ピラジン−7−カルボキサミド。1H NMR (400MHz, DMSO-d6): δ ppm 12.17 (br s, 1H), 8.40-8.37 (m, 1H),
7.92 (s, 1H), 7.97 (s, 1H), 7.09-7.07 (m, 1H), 6.82-6.75 (m, 1H), 6.14-6.09 (m,
1H), 5.68-5.65 (m, 1H), 4.40-4.38 (m, 1H), 4.10-4.00 (m, 2H), 3.64-3.58 (m,
2H), 3.35-3.33 (m, 1H), 2.60-2.56 (m, 2H), 1.99-1.90 (m, 3H), 1.77-1.76 (m,
1H), 1.22 (d, 3H).
キラルSFC分析: Rt = 6.02, >98% ee, SFC; MS m/z 447 (M+Na)+
trans−ラセミ−2−{[1−アクリロイル−3−メトキシピペリジン−4−イル]アミノ}−N−エチル−5H−ピロロ[2,3−b]ピラジン−7−カルボキサミド
trans−ラセミ−tert−ブチル4−{[7−(エチルカルバモイル)−5−{[2−(トリメチルシリル)エトキシ]メチル}−5H−ピロロ[2,3−b]ピラジン−2−イル]アミノ}−3−メトキシピペリジン−1−カルボキシラート(実施例25、ステップ4)を使用して、実施例1、ステップ5〜7について記載した方法に従って、標題化合物を調製し、精製した。残渣を、DCM中の2〜10%MeOHで溶離するシリカゲルカラムクロマトグラフィー、続いて、水中の14〜34%MeCNの勾配を使用する分取HPLC(両方の移動相がアンモニアで改変されていた(pH=10))によって精製した。
1H NMR (400MHz, MeOH-d4): δ ppm 8.63 (br s, 1H), 7.93 (s, 1H), 7.80 (s, 1H), 6.88-6.80 (m, 1H),
6.27-6.22 (m, 1H), 5.80-5.77 (m, 1H), 4.20-4.05 (m, 1.5H), 3.90-3.45 (m, 9.5H),
2.28-2.17 (m, 1H), 1.66-1.64 (m, 1H), 1.38-1.30 (m, 3H).
MS m/z 373 [M+H]+
下記の条件に従って分取キラルカラムクロマトグラフィーを使用して、trans−ラセミ物質をその鏡像異性体に分離した;
カラム:OD(250×30mm)、10ミクロン;移動相:NH3/H2O中の50%EtOH
流速:80mL/分
QC分析LCMS方法:
カラム:Chiralcel OD−H(150×4.6mm、5ミクロン);移動相:CO2中の0.05%DEAを含む40%MeOH;流速:2.35mL/分
2つの異性体を絶対立体化学に任意に割り当てた
初めに溶離する異性体:実施例26
2−{[(3R,4R)−1−アクリロイル−3−メトキシピペリジン−4−イル]アミノ}−N−エチル−5H−ピロロ[2,3−b]ピラジン−7−カルボキサミド。Rt=2.57分、100%de;MS m/z373[M+H]+
2番目に溶離する異性体:実施例27
2−{[(3S,4S)−1−アクリロイル−3−メトキシピペリジン−4−イル]アミノ}−N−エチル−5H−ピロロ[2,3−b]ピラジン−7−カルボキサミド。Rt=5.28分、99%de、MS m/z395[M+Na]+
ラセミ−2−[(1−アクリロイルピロリジン−3−イル)(メチル)アミノ]−N−エチル−5H−ピロロ[2,3−b]ピラジン−7−カルボキサミド
ラセミ−tert−ブチル3−{[7−(エチルカルバモイル)−5−{[2−(tri−メチルシリル)エトキシ]メチル}−5H−ピロロ[2,3−b]ピラジン−2−イル](メチル)アミノ}ピロリジン−1−カルボキシラート(実施例28、ステップ4)を使用して、実施例1、ステップ5〜7について記載した方法に従って、標題化合物を調製し、精製した。残渣を、DCM中の5%MeOHで溶離するシリカゲルカラムクロマトグラフィー、続いて、水中の19〜39%MeCNの勾配を使用する分取HPLC(両方の移動相がアンモニアで改変されていた(pH=10))によって精製した。
1H NMR (400MHz, DMSO-d6): δ ppm 12.20 (br s, 1H), 8.11-8.02 (m, 3H), 6.67-6.59 (m, 1H),
6.18-6.12 (m, 1H), 5.71-5.65 (m, 1H), 5.13-5.02 (m, 1H), 3.91-3.40 (m, 4H),
3.40-3.30 (m, 2H), 3.02 (s, 3H), 2.20-2.10 (m, 2H), 1.14 (t, 3H). MS m/z 343 [M+H]+
下記の条件に従って分取キラルカラムクロマトグラフィーを使用して、ラセミ物質をその鏡像異性体に分離した;
カラム:AS(250×30mm)、5ミクロン;移動相:NH3/H2O中の35%EtOH
流速:50mL/分
QC分析LCMS方法:
カラム:Chiralpak AS−H(250×4.6mm、5ミクロン);移動相:CO2中の0.05%DEAを含む5〜40%EtOH;
流速:2.35mL/分
2つの異性体を絶対立体化学に任意に割り当てた
初めに溶離する異性体:実施例29
2−{[(3R)−1−アクリロイルピロリジン−3−イル](メチル)アミノ}−N−エチル−5H−ピロロ[2,3−b]ピラジン−7−カルボキサミド。Rt=8.02分 MS m/z343[M+H]+
2番目に溶離する異性体:実施例30
2−{[(3S)−1−アクリロイルピロリジン−3−イル](メチル)アミノ}−N−エチル−5H−ピロロ[2,3−b]ピラジン−7−カルボキサミド。Rt=8.32分 MS m/z343[M+H]+
trans−ラセミ−2−{[(3S,4S)−1−アクリロイル−3−ヒドロキシピペリジン−4−イル]アミノ}−N−エチル−5H−ピロロ[2,3−b]ピラジン−7−カルボキサミド
trans−ラセミ−tert−ブチル4−{[7−(エチルカルバモイル)−5−{[2−(トリメチルシリル)エトキシ]メチル}−5H−ピロロ[2,3−b]ピラジン−2−イル]アミノ}−3−ヒドロキシピペリジン−1−カルボキシラート(実施例31、ステップ4)を使用して、実施例1、ステップ5〜7について記載した方法に従って、標題化合物を調製し、精製した。残渣を、DCM中の0〜10%MeOHで溶離するシリカゲルカラムクロマトグラフィー、続いて、Kromasil Eternity XT18(250×21.2mm)、10ミクロン)を使用し、水中の6〜26%MeCNの勾配を使用する分取HPLC(両方の移動相がアンモニアで改変されていた(pH=10))を使用して精製した。1H NMR (400MHz, DMSO-d6): δ ppm 12.06 (br s, 1H), 8.20-8.17 (m, 1H),
7.87 (s, 1H), 7.76-7.75 (m, 1H), 7.01-6.96 (m, 1H), 6.84-6.80 (m, 1H),
6.13-6.08 (m, 1H), 5.69-5.66 (m, 1H), 5.17-5.15 4.37-4.35 (m, 0.5H), 4.00-3.75
(m, 3H), 3.60-3.20 (m, 5H), 2.80-2.75 (m, 0.5H), 2.30-2.10 (m, 1H), 1.40-1.30
(m, 1H), 1.19 (t, 3H). MS m/z 359 [M+H]+
下記の条件に従って分取キラルカラムクロマトグラフィーを使用して、ラセミ物質をその鏡像異性体に分離した;
カラム:OJ(200×30mm)、5ミクロン。移動相:NH3/H2O中の20%EtOH
流速:60mL/分
QC分析LCMS方法:
カラム:Chiralcel OJ−H(250×4.6mm、5ミクロン);移動相:CO2中の0.05%DEAを含む5〜40%MeOH;流速:2.5mL/分
2つの異性体を絶対立体化学に任意に割り当てた
初めに溶離する異性体:実施例32
2−{[(3S,4S)−1−アクリロイル−3−ヒドロキシピペリジン−4−イル]アミノ}−N−エチル−5H−ピロロ[2,3−b]ピラジン−7−カルボキサミド。Rt=6.93分 MS m/z359[M+H]+
2番目に溶離する異性体:実施例33
2−{[(3R,4R)−1−アクリロイル−3−ヒドロキシピペリジン−4−イル]アミノ}−N−エチル−5H−ピロロ[2,3−b]ピラジン−7−カルボキサミド。Rt=7.43分 MS m/z359[M+H]+
ラセミ−2−[(1−アクリロイルピペリジン−3−イル)アミノ]−N−エチル−5H−ピロロ[2,3−b]ピラジン−7−カルボキサミド
ラセミ−tert−ブチル3−{[7−(エチルカルバモイル)−5−{[2−(トリメチルシリル)エトキシ]メチル}−5H−ピロロ[2,3−b]ピラジン−2−イル]アミノ}ピペリジン−1−カルボキシラート(実施例34、ステップ4)を使用して、実施例1、ステップ5〜7について記載した方法に従って、標題化合物を調製し、精製した。残渣を、DCM中の0〜11%MeOHで溶離するシリカゲルカラムクロマトグラフィーを使用して精製した。1H NMR (400MHz, DMSO-d6): δ ppm 12.09 (br s, 1H), 8.19-8.05 (m, 1H),
7.91 (s, 1H), 7.77-7.74 (m, 1H), 7.10-7.00 (m, 1H), 6.91-6.85 (m, 1H),
6.59-6.54 (m, 0.5H), 6.17-6.07 (m, 1H), 5.72-5.52 (m, 1.5H), 4.77-4.75 (m, 1H),
3.98-3.80 (m, 3H), 3.19-3.16 (m, 1H), 2.09-2.06 (m, 1H), 1.84-1.83 (m, 1H),
1.63-1.51 (m, 2H), 1.15-1.12 (m, 3H).
分取キラルカラムクロマトグラフィーを使用して、ラセミ物質をその鏡像異性体に分離した
SFC分離条件:
カラム:OJ(250×30mm、5um);移動相25%EtOH/NH3/H2O;流速=60mL/分。
分取HPLC:
カラム:Kromasil Eternity XT C18 25×21.2×10μm
移動相:10%MeCNから30%MeCN/H2Oへ(0.225%FA)
LC/MS分析:
カラム:UltimateXB−C18、3μm、3×50mm、Rt=3.38分
移動相 1%MeCN/H2Oから100%MeCN/H2Oへ(0.1%TFA);λ=220nm
キラルSFC分析:
カラム:Chiralpak AS−H250×4.mm、ID5μM;Rt=6.92
移動相:5%〜40%のCO2中のEtOH(0.05%DEA);流速:2.35mL/分;λ=220nm
2つの異性体を絶対立体化学に任意に割り当てた。
2−{[(3R)−1−アクリロイルピペリジン−3−イル]アミノ}−N−エチル−5H−ピロロ[2,3−b]ピラジン−7−カルボキサミド
上記のとおりの1H NMR。Rt(キラルSFC)=6.92;Rt(LC)=3.38;MS m/z365(M+Na)+
2−{[(3S)−1−アクリロイルピペリジン−3−イル]アミノ}−N−エチル−5H−ピロロ[2,3−b]ピラジン−7−カルボキサミド
上記のとおりの1H NMR。Rt(キラル SFC)=7.81 Rt(LC)=3.38 ;MS m/z365(M+Na)+
cis−ラセミ−2−{[(3S,4R)−1−アクリロイル−3−メチルピペリジン−4−イル]アミノ}−N−エチル−5H−ピロロ[2,3−b]ピラジン−7−カルボキサミド
cis−ラセミ−tert−ブチル4−{[7−(エチルカルバモイル)−5−{[2−(トリメチルシリル)エトキシ]メチル}−5H−ピロロ[2,3−b]ピラジン−2−イル]アミノ}−3−メチルピペリジン−1−カルボキシラート(実施例37、ステップ4)を使用して、実施例1、ステップ5〜7について記載した方法に従って、標題化合物を調製し、精製した。残渣を、DCM中の2〜10%MeOHで溶離するシリカゲルカラムクロマトグラフィー、続いて、0.05%アンモニアで改変された水中の19〜39%MeCNで溶離する分取HPLCを使用して精製した。1H NMR (400MHz, DMSO-d6): δ ppm 12.07 (br s, 1H), 8.20-8.17 (m, 1H),
7.87 (s, 1H), 7.72 (s, 1H), 6.99-6.82 (m, 2H), 6.14-6.10 (m, 1H), 5.70-5.67 (m,
1H), 4.39-4.37 (m, 1H), 4.12-4.09 (m, 1H), 3.71-3.68 (m, 1H), 3.41-3.16 (m,
3H), 2.97-2.83 (m, 1H), 2.14-2.10 (m, 1H), 1.64-1.62 (m, 1H), 1.31-1.18 (m,
4H), 0.98 (d, 3H).
MS m/z 357 [M+H]+
下記の条件に従って分取キラルカラムクロマトグラフィーを使用して、cis−ラセミ物質をその鏡像異性体に分離した;
カラム:OD(250×30mm)、5ミクロン;移動相:超臨界CO2中でNH3/H2O中の40%EtOH
流速:50mL/分
QC分析LCMS方法:
カラム:Chiralpak AS−H(250×4.6mm、5ミクロン);移動相:CO2中の0.05%DEAを含む5〜40%MeOH;流速:2.35mL/分
2つの異性体を絶対立体化学に任意に割り当てた
初めに溶離する異性体:実施例38
2−{[(3S,4R)−1−アクリロイル−3−メチルピペリジン−4−イル]アミノ}−N−エチル−5H−ピロロ[2,3−b]ピラジン−7−カルボキサミド。Rt=5.99分 MS m/z357[M+H]+
2番目に溶離する異性体:実施例39
2−{[(3R,4S)−1−アクリロイル−3−メチルピペリジン−4−イル]アミノ}−N−エチル−5H−ピロロ[2,3−b]ピラジン−7−カルボキサミド。Rt=6.47分。MS m/z357[M+H]+
trans−ラセミ−2−{[(2R,4S)−1−アクリロイル−2−メチルピペリジン−4−イル]アミノ}−N−エチル−5H−ピロロ[2,3−b]ピラジン−7−カルボキサミド
trans−ラセミ−tert−ブチル4−{[7−(エチルカルバモイル)−5−{[2−(トリメチルシリル)エトキシ]メチル}−5H−ピロロ[2,3−b]ピラジン−2−イル]アミノ}−2−メチルピペリジン−1−カルボキシラート(実施例40、ステップ4)を使用して、実施例1、ステップ5〜7について記載した方法に従って、標題化合物を調製し、精製した。残渣を、DCM中の0〜12%MeOHで溶離するシリカゲルカラムクロマトグラフィーを使用して精製した。
1H NMR (400MHz, DMSO-d6): δ ppm 12.08 (br s, 1H), 8.18-8.15 (m, 1H), 7.88 (s, 1H), 7.68 (m,
1H), 6.93-6.79 (m, 2H), 6.11-6.07 (m, 1H), 5.67-5.64 (m, 1H), 4.91 (br s,
0.5H), 4.49-4.44 (br m, 1H), 4.25-4.17 (m, 1H), 4.05-3.95 (m, 0.5H), 3.42-3.39
(m, 2.5H), 2.95-2.85 (m, 0.5H), 2.11-1.97 (m, 2H), 1.50-1.16 (m, 8H).
下記の条件に従って分取キラルカラムクロマトグラフィーを使用して、trans−ラセミ物質をその鏡像異性体に分離した;
カラム:OJ(250×30mm)、20ミクロン
移動相:NH3/H2O中の35%MeOH;流速:80mL/分
QC分析LCMS方法:
カラム:Chiralcel OJ−H(250×4.6mm、5ミクロン);移動相:CO2中の0.05%DEAを含む5〜40%MeOH;流速:2.5mL/分
2つの異性体を絶対立体化学に任意に割り当てた
初めに溶離する異性体:実施例41
2−{[(2R,4S)−1−アクリロイル−2−メチルピペリジン−4−イル]アミノ}−N−エチル−5H−ピロロ[2,3−b]ピラジン−7−カルボキサミド。Rt=6.83分 MS m/z357[M+H]+
2番目に溶離する異性体:実施例42
2−{[(2S,4R)−1−アクリロイル−2−メチルピペリジン−4−イル]アミノ}−N−エチル−5H−ピロロ[2,3−b]ピラジン−7−カルボキサミド。Rt=7.83分 MS m/z357[M+H]+
trans−ラセミ−2−{[(3R,4R)−1−アクリロイル−3−メチルピペリジン−4−イル]アミノ}−N−エチル−5H−ピロロ[2,3−b]ピラジン−7−カルボキサミド
trans−ラセミ−tert−ブチル4−{[7−(エチルカルバモイル)−5−{[2−(トリメチルシリル)エトキシ]メチル}−5H−ピロロ[2,3−b]ピラジン−2−イル]アミノ}−3−メチルピペリジン−1−カルボキシラート(実施例43、ステップ4)を使用して、実施例1、ステップ5〜7について記載した方法に従って、標題化合物を調製し、精製した。残渣を、EtOAc中の7%MeOHで溶離するシリカゲルカラムクロマトグラフィー、続いて、アンモニアでpH=10に改変された水中の25〜45%MeCNで溶離する分取HPLCを使用して精製した。1H NMR (400MHz, DMSO-d6): δ ppm 12.06 (br s, 1H), 8.17-8.15 (m, 1H),
7.87 (s, 1H), 7.81-7.79 (m, 1H), 6.98-6.96 (m, 1H), 6.87-6.81 (m, 1H),
6.13-6.08 (m, 1H), 5.68-5.65 (m, 1H), 4.20-4.10 (m, 1.5H), 3.82-3.78 (m, 1.5H),
3.45-3.16 (m, 4H), 2.33-2.30 (m, 1H), 1.77-1.67 (m, 2H), 1.20-1.17 (m, 3H),
0.85-0.81 (m, 3H).
MS m/z 357 [M+H]+
下記の条件に従って分取キラルカラムクロマトグラフィーを使用して、trans−ラセミ物質をその鏡像異性体に分離した;
カラム:OD(250×30mm)、10ミクロン;移動相:NH3/H2O中の50%MeOH
流速:70mL/分
QC分析LCMS方法:
カラム:Chiralcel OD−H(250×4.6mm、5ミクロン);移動相:CO2中の0.05%DEAを含む40%MeOH;流速:2.35mL/分
2つの異性体を絶対立体化学に任意に割り当てた
初めに溶離する異性体:実施例44
2−{[(3R,4R)−1−アクリロイル−3−メチルピペリジン−4−イル]アミノ}−N−エチル−5H−ピロロ[2,3−b]ピラジン−7−カルボキサミド。Rt=4.24分 MS m/z357[M+H]+
2番目に溶離する異性体:実施例45
2−{[(3S,4S)−1−アクリロイル−3−メチルピペリジン−4−イル]アミノ}−N−エチル−5H−ピロロ[2,3−b]ピラジン−7−カルボキサミド。Rt=6.76分 MS m/z357[M+H]+
trans−ラセミ−2−{[1−アクリロイル−3−メチルピペリジン−4−イル]オキシ}−N−エチル−5H−ピロロ[2,3−b]ピラジン−7−カルボキサミド
trans−ラセミ−tert−ブチル4−{[7−(エチルカルバモイル)−5−{[2−(トリメチルシリル)エトキシ]メチル}−5H−ピロロ[2,3−b]ピラジン−2−イル]オキシ}−3−メチルピペリジン−1−カルボキシラート(実施例46、ステップ4)を使用して、実施例1、ステップ5〜7について記載した方法に従って、標題化合物を調製し、精製した。残渣を、DCM中の0〜30%MeOHで溶離するシリカゲルカラムクロマトグラフィー、続いて、pH=10までアンモニアを含む水中の26〜46%MeCNで溶離する分取HPLCを使用して精製した。1H NMR (400MHz, DMSO-d6): δ ppm 12.53 (br s, 1H), 8.25 (s, 1H), 8.13
(s, 1H), 7.82-7.79 (m, 1H), 6.93-6.82 (m, 1H), 6.15-6.11 (m, 1H), 5.71-5.68 (m,
1H), 5.00-4.94 (m, 1H), 4.24-4.19 (m, 1H), 4.03-3.99 (m, 1H), 3.47-3.42 (m,
3.5H), 3.17-3.14 (m, 1H), 2.86-2.84 (m, 0.5H), 2.29-2.26 (m, 1H), 2.00-1.80 (m,
1H), 1.60-1.40 (m, 1H), 1.23 (t, 3H), 1.00 (t, 3H). MS
m/z 380 [M+Na]+
下記の条件に従って分取キラルカラムクロマトグラフィーを使用して、trans−ラセミ物質をその鏡像異性体に分離した;
カラム:Chiralcel−OD(250×30mm)、10ミクロン;移動相:NH3/H2O中の35%EtOH
流速:70mL/分
QC分析LCMS方法:
カラム:Chiralcel OD−3(150×4.6mm、5ミクロン);移動相:CO2中の0.05%DEAを含む5〜40%MeOH;流速:2.5mL/分
2つの鏡像異性体を絶対立体化学に任意に割り当てた
初めに溶離する異性体:実施例47
2−{[(3R,4R)−1−アクリロイル−3−メチルピペリジン−4−イル]オキシ}−N−エチル−5H−ピロロ[2,3−b]ピラジン−7−カルボキサミド。Rt=6.75分 MS m/z380[M+Na]+
2番目に溶離する異性体:実施例48
2−{[(3S,4S)−1−アクリロイル−3−メチルピペリジン−4−イル]オキシ}−N−エチル−5H−ピロロ[2,3−b]ピラジン−7−カルボキサミド。Rt=7.57分 MS m/z380[M+Na]+
分取HPLC方法A:カラム:Kromasil Eternity XT C18 250×21.2mm、10ミクロン。
移動相:水中の9〜29%MeCN(両方の移動相が、0.05%アンモニアで改変されていた)。
QC分析LCMS方法:
カラム:Xterra、4.6×150mm、3.5ミクロン
移動相:10分かけて水中の20mM炭酸アンモニウム中の0〜60%MeCN、60%で5分間、保持、流速1mL/分。
精製方法B:EtOAc中の7%MeOHで溶離するシリカゲルカラムクロマトグラフィー、続いて、pH=10までアンモニアで改変された水中の20〜40%MeCNで溶離する分取HPLC。
cis−ラセミ−2−{[1−アクリロイル−6−メチルピペリジン−3−イル]アミノ}−N−[(2S)−1−メトキシプロパン−2−イル]−5H−ピロロ[2,3−b]ピラジン−7−カルボキサミド
MeOH(20mL)中のcis−ラセミ−ベンジル−5−[(7−[((S)−1−メトキシプロパン−2−イル)カルバモイル]−5−{[2−(トリメチルシリル)エトキシ]メチル}−5H−ピロロ[2,3−b]ピラジン−2−イル)アミノ]−2−メチルピペリジン−1−カルボキシラート(実施例65、ステップ4、620mg、1.02mmol)の溶液に、パラジウム炭素(100mg)を添加し、反応物を室温で、水素のバルーン下で、18時間撹拌した。さらなるパラジウム炭素(200mg)を添加し、反応を30℃で4時間継続した。反応物を、セライトを通して濾過し、濾液を真空中で濃縮した。残渣をTHF/水(20mL/5mL)中に溶かし、DIPEA(262mg、2.03mmol)で、続いて、塩化アクリロイル(138mg、1.52mmol)で0℃で処理した。反応物をこの温度で4時間撹拌した。追加の塩化アクリロイル(46mg)を添加し、反応物を室温で3時間撹拌した。反応物をEtOAcで希釈し、真空中で濃縮した。残渣を、DCM中の5%MeOHで溶離するシリカゲルカラムクロマトグラフィーを使用して精製し、その後、DCM(15mL)中に溶かし、TFA(4mL)で処理した。反応物を室温で5時間撹拌し、真空中で濃縮し、MeOH中に溶かした。アンモニア(4mL)を添加し、混合物を室温で4時間撹拌した。溶液を真空中で濃縮し、DCM中の5%MeOHで溶離するシリカゲルカラムクロマトグラフィーを使用して精製して、標題化合物(230mg、73%)を黄色の固体として得た。1H NMR (400MHz, DMSO-d6): δ ppm 12.11 (br s, 1H), 8.30-8.10 (br m,
1H), 7.89 (s, 1H), 7.70 (s, 1H), 7.05-7.04 (m, 1H), 6.90-6.60 (m, 1H),
6.11-6.05 (m, 1H), 5.70-5.60 (m, 1H), 4.80-4.60 (m, 1H), 4.50-4.30 (m, 1H),
4.20-3.70 (m, 2H), 3.36-3.22 (m, 3H), 3.00-2.85 (m, 1H), 1.99-1.94 (m, 2H),
1.80-1.55 (m, 4H), 1.30-1.10 (m, 6H). MS m/z 401 [M+H]+
下記の条件に従って分取キラルカラムクロマトグラフィーを使用して、cis−ラセミ物質をその鏡像異性体に分離した;
カラム:AD(250×30mm)、5ミクロン;移動相:NH3/H2O中の25%MeOH;流速:60mL/分
QC分析LCMS方法:
カラム:Chiralpak AD−3(150×4.6mm、3ミクロン);移動相:CO2中の0.05%DEAを含む5〜40%MeOH;流速:2.5mL/分
2つの鏡像異性体を絶対立体化学に任意に割り当てた
初めに溶離する異性体:実施例66
2−{[(3R,6S)−1−アクリロイル−6−メチルピペリジン−3−イル]アミノ}−N−[(2S)−1−メトキシプロパン−2−イル]−5H−ピロロ[2,3−b]ピラジン−7−カルボキサミド。Rt=4.64分 MS m/z401[M+H]+
2番目に溶離する異性体:実施例67
2−{[(3S,6R)−1−アクリロイル−6−メチルピペリジン−3−イル]アミノ}−N−[(2S)−1−メトキシプロパン−2−イル]−5H−ピロロ[2,3−b]ピラジン−7−カルボキサミド。Rt=4.97分 MS m/z401[M+H]+
cis−ラセミ−2−{[1−アクリロイル−6−メチルピペリジン−3−イル]アミノ}−N−[(2R)−1−メトキシプロパン−2−イル]−5H−ピロロ[2,3−b]ピラジン−7−カルボキサミド
cis−ラセミ−ベンジル−5−[(7−[((R)−1−メトキシプロパン−2−イル)カルバモイル]−5−{[2−(トリメチルシリル)エトキシ]メチル}−5H−ピロロ[2,3−b]ピラジン−2−イル)アミノ]−2−メチルピペリジン−1−カルボキシラート(実施例68、ステップ4)を使用して、実施例65について記載した方法に従って、標題化合物を調製した。残渣を、DCM中の5%MeOHで溶離するシリカゲルカラムクロマトグラフィー、続いて、0.225%ギ酸で改変された水中の27〜57%MeCNの勾配を使用する分取HPLC(Phenomenex Gemini C18(250×21.2、10ミクロン)、勾配時間10分、流速30mL/分)を使用して精製した。1H NMR (400MHz, DMSO-d6): δ ppm 8.31-8.24 (br m, 1H), 7.93 (s, 1H),
7.72 (s, 1H), 7.06-7.04 (m, 1H), 6.90-6.65 (br m, 1H), 6.15-6.05 (m, 1H),
5.70-5.60 (m, 1H), 4.85-4.60 (m, 1H), 4.50-4.40 (m, 1H), 4.20-3.60 (m, 3H),
3.22 (s, 3H), 3.05-2.60 (m, 2H), 2.05-1.90 (m, 1H), 1.75-1.55 (m, 3H),
1.25-1.05 (m, 6H). MS m/z 423 [M+Na]+
cis−ラセミ物質の精製中に、対応するcis鏡像異性体も単離された:SFC分析:Chiralcel OD−3、150×4.6mm、3ミクロン
移動相:CO2中の0.05%DEAを含む5〜40%MeOH、流速2.5mL/分。
2つの鏡像異性体を絶対立体化学に任意に割り当てた。
初めに溶離する異性体:実施例69
2−{[(3R,6S)−1−アクリロイル−6−メチルピペリジン−3−イル]アミノ}−N−[(2R)−1−メトキシプロパン−2−イル]−5H−ピロロ[2,3−b]ピラジン−7−カルボキサミド
Rt=7.83分 MS m/z423[M+H]+
2番目に溶離する異性体:実施例70
2−{[(3S,6R)−1−アクリロイル−6−メチルピペリジン−3−イル]アミノ}−N−[(2R)−1−メトキシプロパン−2−イル]−5H−ピロロ[2,3−b]ピラジン−7−カルボキサミド
Rt=8.69分。MS m/z423[M+H]+
trans−ラセミ−2−{[1−アクリロイル−2−メチルピペリジン−4−イル]オキシ}−N−[(2S)−1−メトキシプロパン−2−イル]−5H−ピロロ[2,3−b]ピラジン−7−カルボキサミド
trans−ラセミ−ベンジル−4−[(7−[((S)−1−メトキシプロパン−2−イル)カルバモイル]−5−{[2−(トリメチルシリル)エトキシ]メチル}−5H−ピロロ[2,3−b]ピラジン−2−イル)オキシ]−2−メチルピペリジン−1−カルボキシラート(実施例71、ステップ4)を使用して、実施例65について記載した方法に従って、標題化合物を調製した。残渣を、DCM中の0〜5%MeOHで溶離するシリカゲルカラムクロマトグラフィー、続いて、0.1%TFAで改変された水中の25〜45%MeCNで溶離する分取HPLCを使用して精製した。LCMS分析:Ultimate XB−C−18(50×3mm、3ミクロン);0.1%TFAを含む水中の1〜100%MeCN。Rt=3.46分 MS m/z402[M+H]+
1H NMR (400MHz, MeOH-d4): δ ppm 8.13 (s, 1H), 7.91 (s, 1H), 6.85-6.78 (m, 1H), 6.23-6.19 (m,
1H), 5.77-5.74 (m, 1H), 5.57-5.50 (m, 1H), 5.15-5.00 (m, 1H), 4.70-4.55 (m,
1H), 4.45-4.40 (m, 1H), 4.20-4.10 (br m, 0.5H), 3.60-3.50 (m, 2H), 3.40 (s,
3H), 3.15-3.05 (br m, 0.5H), 2.50-2.40 (m, 1H), 2.20-2.10 (m, 1H), 2.00-1.80
(br m, 1H), 1.70-1.55 (br m, 1H), 1.45-1.30 (m, 6H).
下記の条件に従って分取キラルカラムクロマトグラフィーを使用して、trans−ラセミ物質をその鏡像異性体に分離した;
カラム:AS(250×30mm)、5ミクロン;移動相:NH3/H2O中の25%MeOH
流速:50mL/分
QC分析LCMS方法:
カラム:Chiralpak AS−H(250×4.6mm、5ミクロン);移動相:CO2中の0.05%DEAを含む5〜40%MeOH;流速:2.35mL/分
2つの鏡像異性体を絶対立体化学に任意に割り当てた
初めに溶離する異性体:実施例72
2−{[(2R,4S)−1−アクリロイル−2−メチルピペリジン−4−イル]オキシ}−N−[(2S)−1−メトキシプロパン−2−イル]−5H−ピロロ[2,3−b]ピラジン−7−カルボキサミド。Rt=5.80分。MS m/z402[M+H]+
2番目に溶離する異性体:実施例73
2−{[(2S,4R)−1−アクリロイル−2−メチルピペリジン−4−イル]オキシ}−N−[(2S)−1−メトキシプロパン−2−イル]−5H−ピロロ[2,3−b]ピラジン−7−カルボキサミド。Rt=6.10分。MS m/z402[M+H]+
cis−ラセミ−2−{[1−アクリロイル−6−メチルピペリジン−3−イル]アミノ}−N−エチル−5H−ピロロ[2,3−b]ピラジン−7−カルボキサミド
cis−ラセミ−ベンジル5−{[7−(エチルカルバモイル)−5−{[2−(トリメチルシリル)エトキシ]メチル}−5H−ピロロ[2,3−b]ピラジン−2−イル]アミノ}−2−メチルピペリジン−1−カルボキシラート(実施例74、ステップ4)を使用して、実施例65について記載した方法に従って、標題化合物を調製した。残渣を、DCM中の5%MeOHで溶離するシリカゲルカラムクロマトグラフィー、続いて、pH=10にアンモニアで改変された水中の21〜41%MeCNで溶離する分取HPLCを使用して精製した。1H NMR (400MHz, DMSO-d6): δ ppm 11.87 (br s, 1H), 8.06 (br s, 1H),
7.86 (s, 1H), 7.74 (s, 1H), 6.78-6.71 (m, 2H), 6.11-6.06 (m, 1H), 5.66-5.63 (m,
1H), 4.55 (br m, 2H), 3.80-3.70 (br m, 1H), 3.50-3.30 (m, 2H), 2.75-2.60 (m,
1H), 2.00-1.90 (m, 1H), 1.78-1.72 (m, 3H), 1.24-1.12 (m, 6H). MS m/z 357 [M+H]+
下記の条件に従って分取キラルカラムクロマトグラフィーを使用して、cis−ラセミ物質をその鏡像異性体に分離した;
カラム:OJ(250×30mm)、20ミクロン;移動相:NH3/H2O中の40%MeOH
流速:80mL/分
QC分析LCMS方法:
カラム:Xtimate C18(5×30mm、3μm);移動相:1%〜100%MeCN/H2O(0.05%TFA)
Rt=3.33分。2つの鏡像異性体を絶対立体化学に任意に割り当てた。
初めに溶離する異性体:実施例75
2−{[(3S,6R)−1−アクリロイル−6−メチルピペリジン−3−イル]アミノ}−N−エチル−5H−ピロロ[2,3−b]ピラジン−7−カルボキサミド。Rt=5.97分。MS m/z357[M+H]+
2番目に溶離する異性体:実施例76
2−{[(3R,6S)−1−アクリロイル−6−メチルピペリジン−3−イル]アミノ}−N−エチル−5H−ピロロ[2,3−b]ピラジン−7−カルボキサミド。Rt=6.32分。MS m/z357[M+H]+
trans−ラセミ−2−{[1−アクリロイル−2−メチルピペリジン−4−イル]オキシ}−N−エチル−5H−ピロロ[2,3−b]ピラジン−7−カルボキサミド
trans−ラセミ−ベンジル4−{[7−(エチルカルバモイル)−5−{[2−(トリメチルシリル)エトキシ]メチル}−5H−ピロロ[2,3−b]ピラジン−2−イル]オキシ}−2−メチルピペリジン−1−カルボキシラート(実施例77、ステップ4)を使用して、実施例65について記載した方法に従って、標題化合物を調製した。残渣を、DCM中の10%MeOHで溶離するシリカゲルカラムクロマトグラフィー、続いて、pH=10までアンモニアを含む水中の26〜46%MeCNで溶離する分取HPLCを使用して精製した。
1H NMR (400MHz, DMSO-d6): δ ppm 12.60 (br s, 1H), 8.20 (s, 1H), 7.97 (s, 1H), 7.85-7.82 (m,
1H), 6.87-6.81 (m, 1H), 6.13-6.09 (m, 1H), 5.70-5.67 (m, 1H), 5.56-5.52 (m,
1H), 5.00-4.90 (br m, 1H), 4.60-4.40 (br m, 1H), 4.20-4.00 (br m, 1H),
3.10-2.90 (br m, 1H), 2.30-2.17 (m, 3H), 1.85-1.50 (br m, 2H), 1.32-1.22 (m,
3H), 1.20 (t, 3H). MS m/z 380 [M+Na]+
QC分析LCMS方法:
カラム:XB−C18、3um(3×50mm);移動相:1%〜100%MeCN/H2O(0.1%TFA)
Rt=3.50分
下記の条件に従って分取キラルカラムクロマトグラフィーを使用して、trans−ラセミ物質をその鏡像異性体に分離した;
分取SFC方法
ChiralPak AS(250×30mm)、5ミクロン;移動相:超臨界CO2中の0.1%NH3.H2Oを含む20%MeOH;流速:60mL/分
キラルSFC分析方法:
カラム:Chiralpak AS−H(250×30mm)、5ミクロン;移動相:CO2中の0.05%DEAを含む5〜40%MeOH;流速:2.5mL/分
2つの鏡像異性体を絶対立体化学に任意に割り当てた。
初めに溶離する異性体:実施例78
2−{[(2R,4S)−1−アクリロイル−2−メチルピペリジン−4−イル]オキシ}−N−エチル−5H−ピロロ[2,3−b]ピラジン−7−カルボキサミド。Rt=6.22分 MS m/z380[M+Na]+
2番目に溶離する異性体:実施例79
2−{[(2S,4R)−1−アクリロイル−2−メチルピペリジン−4−イル]オキシ}−N−エチル−5H−ピロロ[2,3−b]ピラジン−7−カルボキサミド。Rt=6.55分 MS m/z380[M+Na]+
cis−ラセミ−2−{[1−アクリロイル−6−メチルピペリジン−3−イル]オキシ}−N−[(2S)−1−メトキシプロパン−2−イル]−5H−ピロロ[2,3−b]ピラジン−7−カルボキサミド
cis−ラセミ−ベンジル 5−[(7−[(1−メトキシプロパン−2−イル)カルバモイル]−5−{[2−(トリメチルシリル)エトキシ]メチル}−5H−ピロロ[2,3−b]ピラジン−2−イル)オキシ]−2−メチルピペリジン−1−カルボキシラート(実施例80、ステップ4)を使用して、実施例65について記載した方法に従って、標題化合物を調製した。残渣を、0.05%アンモニアを含む水中の25〜45%MeCNで溶離する分取HPLCを使用して精製した。1H NMR (400MHz, DMSO-d6): δ ppm 12.60 (br s, 1H), 8.21 (s, 1H), 8.01
(s, 1H), 7.97-7.85 (m, 1H), 6.90-6.83 (m, 1H), 6.13-6.09 (m, 1H), 5.75-5.60 (m,
1H), 5.10-4.70 (m, 2H), 4.50-4.40 (m, 0.5H), 4.30-4.10 (m, 1.5H), 3.23 (s, 3H),
2.90-2.50 (m, 2H), 2.20-2.10 (m, 1H), 1.90-1.70 (m, 3H), 1.30-1.10 (m, 6H). MS m/z 402 [M+H]+
QC分析LCMS方法:
カラム:Ultimate XB−C18、3μm、3x 50mm;移動相:1〜100%CH3CN/H2O(0.1%TFA)
流速:2.35mL/分。Rt=3.60分。
下記の条件に従って分取キラルカラムクロマトグラフィーを使用して、cis−ラセミ物質をその鏡像異性体に分離した;
カラム:OJ(250×30mm)、5ミクロン;移動相:NH3.H2O中の20%EtOH
流速:60mL/分
キラルSFC分析方法:
カラム:Chiralpak AS−H(250×30mm)、5ミクロン;移動相:CO2中の0.05%DEAを含む5〜40%EtOH;流速:2.35mL/分
2つの鏡像異性体を絶対立体化学に任意に割り当てた。
初めに溶離する異性体:実施例81
2−{[(3R,6S)−1−アクリロイル−6−メチルピペリジン−3−イル]オキシ}−N−[(2S)−1−メトキシプロパン−2−イル]−5Hピロロ[2,3−b]ピラジン−7−カルボキサミド
Rt=5.74分。MS m/z402[M+H]+
2番目に溶離する異性体:実施例82
2−{[(3S,6R)−1−アクリロイル−6−メチルピペリジン−3−イル]オキシ}−N−[(2S)−1−メトキシプロパン−2−イル]−5Hピロロ[2,3−b]ピラジン−7−カルボキサミド。Rt=6.78分。MS m/z402[M+H]+
2−ブロモ−5H−ピロロ[2,3−b]ピラジン−7−カルボン酸
ジオキサンおよび水(1.5L、v:v 4:1)中の2−ブロモ−5H−ピロロ[2,3−b]ピラジン−7−カルボアルデヒド(75g、333mmol)およびスルファミン酸(163g、1667mmol)の溶液に、水(0.5L)中のNaClO2(36.4g、400mmol)およびKH2PO4(227g、1667mol)の溶液を40分かけて滴下添加し、続いて、室温で18時間撹拌した。反応物をEtOAc(2L)と水(1L)とで分配した。水層をさらに、EtOAc(1.5L)で抽出し、有機層を合わせ、水(1L)で洗浄し、硫酸ナトリウム上で乾燥し、真空中で濃縮して、標題化合物(120g、75%)を黄色の固体として得た。
MS m/z507 [2M+Na]+
メチル2−ブロモ−5H−ピロロ[2,3−b]ピラジン−7−カルボキシラート
MeOH(1.5L)中の2−ブロモ−5H−ピロロ[2,3−b]ピラジン−7−カルボン酸(実施例83、ステップ1、145g、602mmol)の懸濁液に0℃で、塩化チオニル(93g、781mmol)を40分かけて滴下添加した。反応物を4時間加熱還流し、その後、冷却し、真空中で濃縮した。得られた固体をTBMEで摩砕して、標題化合物(109g、71%)を黄色の固体として得、これをそのまま、次のステップに入れた。
メチル2−ブロモ−5−((2−(トリメチルシリル)エトキシ)メチル)−5H−ピロロ[2,3−b]ピラジン−7−カルボキシラート
DMF(500mL)中のNaH(油中の60%分散液、11.9g、297mmol)の懸濁液に0℃で、メチル2−ブロモ−5H−ピロロ[2,3−b]ピラジン−7−カルボキシラート(実施例83、ステップ2、55g、228mmol)を添加した。反応物を0℃で10分間撹拌し、続いて、SEMCl(49.3g、251mmol)を添加し、室温で3時間撹拌した。反応物を氷水(1.5L)に注ぎ入れ、EtOAc(3×1.5L)に抽出した。合わせた有機層を水(2L)、ブライン(3×1.5L)で洗浄し、硫酸ナトリウム上で乾燥し、真空中で濃縮した。残渣をTBMEで摩砕して、標題化合物(105g、60%)を白色の固体として得た。1H NMR (400MHz, DMSO-d6): δ ppm 8.88 (s, 1H), 8.61 (s, 1H), 5.70 (br
s, 2H), 3.86 (br s, 3H), 3.58-3.54 (m, 2H), 0.85-0.81 (m, 2H), -0.09 (s, 9H).
メチル2−(4−(tert−ブトキシカルボニル)−3,3−ジメチルピペラジン−1−イル)−5−((2−(トリメチルシリル)エトキシ)メチル)−5H−ピロロ[2,3−b]ピラジン−7−カルボキシラート
無水トルエン(100mL)中のメチル2−ブロモ−5−((2−(トリメチルシリル)エトキシ)メチル)−5H−ピロロ[2,3−b]ピラジン−7−カルボキシラート(実施例83、ステップ3、4.51g、11.7mmol)およびtert−ブチル2,2−ジメチルピペラジン−1−カルボキシラート(5g、23.33mmol)の溶液に、dppf(420mg、0.758mmol)を、続いて、炭酸セシウム(7.6g、23.33mmol)を添加した。反応物を脱気し、窒素でパージし、その後、Pd2(dba)3(534mg、0.583mmol)を添加し、12時間、100℃に加熱した。反応物を冷却し、濾過し、濾液を真空中で濃縮した。残渣を、石油エーテル中の10〜80%EtOAcで溶離するシリカゲルカラムクロマトグラフィーを使用して精製して、標題化合物(5.24g、86%)を赤色の油状物として得た。MS m/z520[M+H]+
2−(4−(tert−ブトキシカルボニル)−3,3−ジメチルピペラジン−1−イル)−5−((2−(トリメチルシリル)エトキシ)メチル)−5H−ピロロ[2,3−b]ピラジン−7−カルボン酸
THF(100mL)および水(30mL)中のメチル2−(4−(tert−ブトキシカルボニル)−3,3−ジメチルピペラジン−1−イル)−5−((2−(トリメチルシリル)エトキシ)メチル)−5H−ピロロ[2,3−b]ピラジン−7−カルボキシラート(実施例83、ステップ4、5.24g、10.08mmol)の溶液に、水酸化ナトリウム(3.23g、80.7mmol)を添加し、反応物を12時間、70℃に加熱した。さらなる水酸化ナトリウム(3.23g、80.7mmol)を添加し、反応物を70℃で16時間加熱し続け、続いて、60時間、75℃で加熱した。反応物を冷却し、0.5M HCl(100mL)でpH=5〜6に酸性化した。溶液をEtOAc(2×50mL)に抽出し、有機層を合わせ、ブライン(100mL)で洗浄し、硫酸ナトリウム上で乾燥し、真空中で濃縮した。残渣を、石油エーテル中の30〜80%EtOAcで溶離するシリカゲルカラムクロマトグラフィーを使用して精製して、標題化合物(3.4g、67%)を黄色の固体として得た。1H NMR (400MHz, DMSO-d6): δ ppm 12.02 (br s, 1H), 8.34 (s, 1H), 7.96
(s, 1H), 5.58 (s, 2H), 3.83-3.78 (m, 4H), 3.60-3.51 (m, 4H), 1.44 (s, 9H), 1.36
(s, 6H), 0.86-0.80 (m, 2H), -0.09 (s, 9H).
MS m/z 506 [M+H]+
2−(4−アクリロイル−3,3−ジメチルピペラジン−1−イル)−N−(プロパ−2−イン−1−イル)−5H−ピロロ[2,3−b]ピラジン−7−カルボキサミド
DMF(10mL)中の2−(4−(tert−ブトキシカルボニル)−3,3−ジメチルピペラジン−1−イル)−5−((2−(トリメチルシリル)エトキシ)メチル)−5H−ピロロ[2,3−b]ピラジン−7−カルボン酸(実施例83、ステップ4および5、0.6g、1.19mmol)および2−プロピニルアミン(196mg、3.56mmol)の溶液に、HATU(0.902mmol、2.37mmol)を、続いて、トリエチルアミン(360mg、3.56mmol)を添加した。反応物を室温で12時間撹拌した。反応物を水(20mL)で希釈し、EtOAc(3×20mL)に抽出した。合わせた有機層を真空中で濃縮し、石油エーテル中の50〜100%EtOAcで溶離するシリカゲルカラムクロマトグラフィーを使用して精製した。残渣をDCM(6mL)に溶かし、TFA(2mL)で0℃で処理した。反応物を室温で12時間撹拌し、その後、真空中で濃縮し、MeOHと共に共沸させた。残渣をMeOH(6mL)に溶かし、アンモニア水溶液(3mL)で0℃で処理した。反応物を室温で2時間撹拌し、真空中で濃縮し、THF(5mL)および水(5mL)中に溶かした。DIPEA(186mg、1.44mmol)を、続いて、塩化アクリロイル(64.8mg、0.72mmol)を添加し、反応物を室温で2時間撹拌した。追加のDIPEA(186mg、1.44mmol)および塩化アクリロイル(64.8mg、0.72mmol)を添加し、反応を6時間継続した。反応物を真空中で濃縮し、DCM中の0〜20%MeOHで溶離するシリカゲルカラムクロマトグラフィー、続いて、分取HPLCを使用して精製して、標題化合物(72mg、41%)を黄色の固体として得た。
分取HPLC条件:
カラム:YMC−Actus Triart C18 150×30mm×5μm;移動相:0.225%ギ酸で改変された水中の26〜46%MeCN。1H NMR (400MHz, DMSO-d6): δ ppm 12.31 (br s, 1H), 8.40-8.38 (m, 1H), 8.08 (s, 1H), 7.99 (s,
1H), 6.80-6.73 (m, 1H), 6.06-6.02 (m, 1H), 5.65-5.62 (m, 1H), 4.19-4.18 (m,
2H), 3.96-3.88 (m, 4H), 3.69-3.67 (m, 2H), 3.27 (s, 1H), 1.54 (s, 6H).
MS m/z 389 [M+Na]+
分取方法A(PM A):Kromasil Eternity XT C18 250×21.2×10ミクロン、移動相:pH=10までアンモニアで改変された水中の9〜29%MeCN
分取方法B(PM B):Phenomenex Gemini C18 250×21.2x10ミクロン、移動相 pH=10までアンモニアで改変された水中の26〜46%MeCN
ラセミベンジル5−((tert−ブトキシカルボニル)アミノ)−2−(ヒドロキシメチル)ピペリジン−1−カルボキシラート
EtOH(200mL)および酢酸(25mL)中のtert−ブチル(6−(ヒドロキシメチル)ピリジン−3−イル)カルバマート(25g、0.11mol)の溶液に、PtO2(2.6g、11.5mmol)を添加した。反応物を真空下で脱気し、水素で3回パージし、その後、水素55psi下で、50℃で72時間撹拌した。反応物を冷却し、濾過し、濾液を飽和NaHCO3水溶液で中和した。溶液を真空中で濃縮し、残渣をEtOAc(5×100mL)に抽出した。合わせた有機層をブライン(200mL)で洗浄し、硫酸ナトリウム上で乾燥し、真空中で濃縮した。残渣の一部(5g、0.022mmol)をTHF(100mL)および水(50mL)中に溶かした。NaHCO3(3.7g、0.044mmol)を、続いて、CbzCl(4.4g、0.026mmol)を添加し、反応物を室温で2時間撹拌した。反応物を真空中で濃縮し、EtOAc(3×200mL)中に抽出した。有機層をブライン(2×200mL)で洗浄し、真空中で濃縮した。残渣を、石油エーテル中の20〜30%EtOAcで溶離するシリカゲルカラムクロマトグラフィーを使用して精製して、標題化合物(3g、2ステップで67%)を無色の油状物として得た。1H NMR (400MHz, CDCl3): δ ppm 7.27-7.19 (m, 5H), 5.06-5.02 (m, 2H),
4.54-4.52 (m, 1H), 4.25-3.95 (m, 2H), 3.69-3.30 (m, 3H), 3.10-3.05 (m, 1H),
2.65-2.50 (m, 1H), 1.70-1.28 (m, 12H).
MS m/z 751
[2M+Na]+
cis−ラセミ−ベンジル5−((tert−ブトキシカルボニル)アミノ)−2−(ヒドロキシメチル)ピペリジン−1−カルボキシラートおよびtrans−ラセミベンジル5−((tert−ブトキシカルボニル)アミノ)−2−(ヒドロキシメチル)ピペリジン−1−カルボキシラート。
cisおよびtransラセミベンジル5−((tert−ブトキシカルボニル)アミノ)−2−(ヒドロキシメチル)ピペリジン−1−カルボキシラートを、下記の条件を使用する分取HPLCを使用して分離した:
カラム:Phenomenex Synergi C18(250×77×10ミクロン)。
移動相:10mM炭酸アンモニウムで改変された水中の35〜53%MeCN
勾配時間:25分;流速:140mL/分
HPLC QC:WatersXbridge 2.1×50mm×5ミクロン、0.05%アンモニアで改変された水中の0〜60%MeCN。
2つの鏡像異性体を立体化学に割り当てた。
初めに溶離する異性体:transラセミベンジル5−((tert−ブトキシカルボニル)アミノ)−2−(ヒドロキシメチル)ピペリジン−1−カルボキシラート。Rt=3.55分 MS m/z387[M+Na]+
2番目に溶離する異性体:cisラセミベンジル5−((tert−ブトキシカルボニル)アミノ)−2−(ヒドロキシメチル)ピペリジン−1−カルボキシラート。Rt=3.59分 MS m/z387[M+Na]+
cis−ラセミ−ベンジル−5−((2−クロロ−7−トシル−7H−ピロロ[2,3−d]ピリミジン−4−イル)アミノ)−2−(ヒドロキシメチル)ピペリジン−1−カルボキシラート
DCM(200mL)中のcisラセミベンジル5−((tert−ブトキシカルボニル)アミノ)−2−(ヒドロキシメチル)ピペリジン−1−カルボキシラート(実施例88、ステップ2、30g、82mmol)の溶液に、ジオキサン(150mL)中の4M HClを0℃で添加し、反応物をこの温度で2時間撹拌した。反応物を真空中で濃縮し、残渣の一部(14g、46mmol)をn−BuOH(200mL)中に溶かした。DIPEA(13.2g、102mmol)を、続いて、2,4−ジクロロ−7−トシル−7H−ピロロ[2,3−d]ピリミジン(16g、47mmol)を添加し、反応物を18時間、50℃に加熱した。反応物を冷却し、真空中で濃縮し、EtOAc(200mL)と水(200mL)とで分配した。水層をEtOAc(2×200mL)で逆洗浄し、有機層を合わせ、ブラインで洗浄し、硫酸ナトリウム上で乾燥し、真空中で濃縮した。残渣を下記のとおりに分取HPLCを使用して精製して、標題化合物(19g、73%)を白色の固体として得た。
カラム:Gemini 250×50mm×10ミクロン;移動相:アンモニアでpH=10に改変された水中の53〜100%MeCN。流速:80mL/分。MS m/z570[M35Cl+H]+
cis−ラセミ−tert−ブチル5−((2−クロロ−7−トシル−7H−ピロロ[2,3−d]ピリミジン−4−イル)アミノ)−2−(ヒドロキシメチル)ピペリジン−1−カルボキシラート
EtOH(100mL)およびTHF(100mL)中のcis−ラセミ−ベンジル5−((2−クロロ−7−トシル−7H−ピロロ[2,3−d]ピリミジン−4−イル)アミノ)−2−(ヒドロキシメチル)ピペリジン−1−カルボキシラート(実施例88、ステップ3、7.91g、13.9mmol)および二炭酸ジ−tert−ブチル(3.94g、18mmol)の溶液に、湿潤炭酸パラジウム(800mg)を添加した。反応物を水素(水素バルーン)の雰囲気下で、3時間撹拌した。反応物を、Celite(商標)を通して濾過し、濾液を真空中で濃縮した。残渣を、1:1の石油エーテルおよびEtOAcで溶離するシリカゲルカラムクロマトグラフィーを使用して精製して、標題化合物(5.6g、75%)を白色の固体として得た。
1H NMR (400MHz, DMSO-d6): δ ppm 8.10-8.08 (m, 2H), 7.44-7.43 (m, 1H), 7.34-7.27 (m, 2H), 6.44
(br s, 1H), 5.19 (br s, 1H), 4.32-4.28 (m, 2H), 4.10 (br m, 1H), 3.80-3.79 (m,
1H), 3.67-3.64 (m, 1H), 2.75-2.69 (m, 1H), 2.41 (s, 3H), 2.50-2.30 (m, 1H),
2.05-1.97 (m, 1H), 1.83-1.80 (m, 2H), 1.49-1.44 (m, 1H), 1.44 (s, 9H).
cis−ラセミ−tert−ブチル2−(アセトアミドメチル)−5−((2−クロロ−7−トシル−7H−ピロロ[2,3−d]ピリミジン−4−イル)アミノ)ピペリジン−1−カルボキシラート
DCM(85mL)中のcis−ラセミ−tert−ブチル5−((2−クロロ−7−トシル−7H−ピロロ[2,3−d]ピリミジン−4−イル)アミノ)−2−(ヒドロキシメチル)ピペリジン−1−カルボキシラート(実施例88、ステップ4、4.3g、8mmol)の溶液に、TEMPO(250mg、1.6mmol)およびPhI(OAc)2(2.97g、9.2mmol)を添加し、反応物を室温で18時間撹拌した。反応物をエーテル(100mL)、ブライン(100mL)で洗浄し、硫酸ナトリウム上で乾燥し、真空中で濃縮した。残渣を、石油エーテル中の2〜50%EtOAcで溶離するシリカゲルカラムクロマトグラフィーを使用して精製して、アルデヒド中間体(1.81g、42%)を白色の固体として得た。
rac−N−(((2R,5R)−5−((7H−ピロロ[2,3−d]ピリミジン−4−イル)アミノ)−1−アクリロイルピペリジン−2−イル)メチル)アセトアミド
MeOH(15mL)および水(3mL)中のcis−ラセミ−tert−ブチル2−(アセトアミドメチル)−5−((2−クロロ−7−トシル−7H−ピロロ[2,3−d]ピリミジン−4−イル)アミノ)ピペリジン−1−カルボキシラート(実施例88、ステップ5、700mg、1.2mmol)の溶液に、水酸化リチウム(151mg、3.6mmol)を添加し、反応物を室温で12時間撹拌した。反応物を真空中で濃縮し、残渣を、DCM中の0〜15%MeOHを使用して精製した。残渣をMeOH(20mL)中に溶かし、10%Pd/C(100mg)で処理した。反応物を45psiで、35℃で16時間、水素化した。反応物を、セライトを通して濾過し、濾液を真空中で濃縮した。残渣をDCM(5mL)中に溶かし、ジオキサン中の4M HCl(5mL)で0℃で処理した。反応物を室温で8時間撹拌した。反応物を真空中で濃縮し、THF(5mL)および水(5mL)中に溶かした。DIPEA(464mg、3.6mmol)を、続いて、塩化アクリロイルを0℃で添加し、反応物を0℃で2時間撹拌した。反応物を真空中で濃縮し、DCM中の10〜30%MeOHで溶離するシリカゲルカラムクロマトグラフィーを使用して精製して、標題化合物(100mg、4ステップで25%)を白色の固体として得た。
1H NMR (400MHz, DMSO-d6): δ ppm 11.52 (br s, 1H), 8.12-8.04 (m, 2H), 7.34-7.32 (m, 1H), 7.09
(s, 1H), 6.76-6.69 (m, 1H), 6.56 (s, 1H), 6.13-6.08 (m, 1H), 5.67-5.64 (m, 1H),
4.61-4.57 (m, 1H), 4.61-4.57 (m, 1H), 4.16-4.06 (m, 2H), 3.29-3.02 (m, 1H),
2.66-2.55 (m, 2H), 1.82-1.59 (m, 7H). LCMS (Ultimate XB-C18 3x50mm x 3ミクロン); 0.1%TFAで改変された水中の1〜100%MeCN。 Rt = 2.46分 MS m/z 343 [M+H]+
下記の条件に従って分取キラルカラムクロマトグラフィーを使用して、cis−ラセミ物質をその鏡像異性体に分離した;
カラム:Chiralcel OD−H 21×250mm、5uM
移動相:10分間90:10のCO2/MeOH、流速75mL/分。
2つの鏡像異性体を絶対立体化学に任意に割り当てた。
初めに溶離する異性体:実施例89
N−{[(2R,5R)−1−アクリロイル−5−(7H−ピロロ[2,3−d]ピリミジン−4−イルアミノ)ピペリジン−2−イル]メチル}アセトアミド
Rt=5.84分 MS m/z343[M+H]+
2番目に溶離する異性体:実施例90
N−{[(2S,5S)−1−アクリロイル−5−(7H−ピロロ[2,3−d]ピリミジン−4−イルアミノ)ピペリジン−2−イル]メチル}アセトアミド
Rt=7.05分 MS m/z343[M+H]+ok
cis−ラセミ−ベンジル−5−((2−クロロ−7−トシル−7H−ピロロ[2,3−d]ピリミジン−4−イル)アミノ)−2−(メトキシメチル)ピペリジン−1−カルボキシラート
無水DMF(15mL)中のcis−ラセミ−ベンジル5−((2−クロロ−7−トシル−7H−ピロロ[2,3−d]ピリミジン−4−イル)アミノ)−2−(ヒドロキシメチル)ピペリジン−1−カルボキシラート(実施例88、ステップ3、1g、1.76mmol)の溶液に、Ag2O(815mg、3.51mmol)を、続いて、ヨウ化メチル(500mg、3.51mmol)を添加し、反応物を室温で18時間撹拌した。追加のヨウ化メチル(500mg、3.51mmol)を添加し、反応を6時間、継続した。反応物を真空中で濃縮し、石油エーテル中の0〜80%EtOAcで溶離するシリカゲルカラムクロマトグラフィーを使用して精製して、標題化合物(469mg、46%)を白色の固体として得た。
そのまま、次のステップに入れた。
cis−ラセミ−tert−ブチル−5−((2−クロロ−7−トシル−7H−ピロロ[2,3−d]ピリミジン−4−イル)アミノ)−2−(メトキシメチル)ピペリジン−1−カルボキシラート
cis−ラセミ−ベンジル−5−((2−クロロ−7−トシル−7H−ピロロ[2,3−d]ピリミジン−4−イル)アミノ)−2−(メトキシメチル)ピペリジン−1−カルボキシラート(実施例91、ステップ1)を水素20psi下で使用して、実施例88、ステップ4について記載した方法に従って、標題化合物を調製し、そのまま、次のステップに入れた。
cis−ラセミ−1−[2−(メトキシメチル)−5−(7H−ピロロ[2,3−d]ピリミジン−4−イルアミノ)ピペリジン−1−イル]プロパ−2−エン−1−オン
cis−ラセミ−tert−ブチル−5−((2−クロロ−7−トシル−7H−ピロロ[2,3−d]ピリミジン−4−イル)アミノ)−2−(メトキシメチル)ピペリジン−1−カルボキシラート(実施例91、ステップ2)を使用して、実施例88、ステップ6に従って、標題化合物を調製した。MS m/z316[M+H]+
下記の条件に従って分取キラルカラムクロマトグラフィーを使用して、cis−ラセミ物質をその鏡像異性体に分離した;
カラム:AD 250×30mm、10ミクロン;移動相:アンモニアで改変された水中の45%MeOH。
流速:80mL/分。LCMS QC: Chiralpak AD−3 150×4.6mm、3ミクロン
移動相:CO2中の0.05%DEAを含む40%MeOH;流速:2.5mL/分。
2つの鏡像異性体を絶対立体化学に任意に割り当てた。
初めに溶離する異性体:実施例92
1−[(2R,5R)−2−(メトキシメチル)−5−(7H−ピロロ[2,3−d]ピリミジン−4−イルアミノ)ピペリジン−1−イル]プロパ−2−エン−1−オン。
Rt = 2.48分 MS m/z 316 [M+H]+
1H NMR (400MHz, DMSO-d6): δ ppm 11.65 (br s, 1H), 8.10 (s, 1H), 7.14 (s, 1H), 6.85-6.78 (m,
1H), 6.56 (s, 1H), 6.10-6.05 (m, 1H), 5.65-5.62 (m, 1H), 4.90-4.75 (m, 1H),
4.67-4.60 (m, 1.3H), 4.38-4.37 (m, 1H), 4.11-4.09 (m, 0.7H), 3.80-3.50 (m, 1H),
3.45-3.23 (m, 4.3H), 2.93-2.87 (m, 0.7H), 1.98-1.89 (m, 2H), 1.71-1.60 (m, 2H).
2番目に溶離する異性体:実施例93
1−[(2S,5S)−2−(メトキシメチル)−5−(7H−ピロロ[2,3−d]ピリミジン−4−イルアミノ)ピペリジン−1−イル]プロパ−2−エン−1−オン。
Rt = 3.92分 MS m/z 316 [M+H]+
1H NMR (400MHz, DMSO-d6): δ ppm 11.65 (br s, 1H), 8.10 (s, 1H), 7.14 (s, 1H), 6.85-6.78 (m,
1H), 6.56 (s, 1H), 6.10-6.05 (m, 1H), 5.65-5.62 (m, 1H), 4.90-4.75 (m, 1H),
4.67-4.60 (m, 1.3H), 4.38-4.37 (m, 1H), 4.11-4.09 (m, 0.7H), 3.80-3.50 (m, 1H),
3.45-3.23 (m, 4.3H), 2.93-2.87 (m, 0.7H), 1.98-1.89 (m, 2H), 1.71-1.60 (m, 2H).
cis−ラセミ−1−(tert−ブチル)−3−メチル5−((2−クロロ−7H−ピロロ[2,3−d]ピリミジン−4−イル)アミノ)ピペリジン−1,3−ジカルボキシラート
n−BuOH(100mL)中のcis−ラセミ−1−tert−ブチル3−メチル−5−アミノピペリジン−1,3−ジカルボキシラート(WO200905112、5g、19.3mmol)の溶液に、2,4−ジクロロ−7H−ピロロ[2,3−d]ピリミジン(4g、21.2mmol)を、続いて、DIPEA(7.47g、58mmol)を添加した。反応物を48時間、130℃に加熱した。反応物を冷却し、真空中で濃縮し、EtOAc(100mL)と水(100mL)とで分配した。有機層を収集し、水(100mL)、ブライン(100mL)で洗浄し、硫酸ナトリウム上で乾燥し、真空中で濃縮した。残渣を、石油エーテル中の10〜50%EtOAcで溶離するシリカゲルカラムクロマトグラフィーを使用して精製して、標題化合物(4.4g、56%)を白色の固体として得、これをそのまま、次のステップに入れた。
cis−ラセミ−1−(tert−ブトキシカルボニル)−5−((2−クロロ−7H−ピロロ[2,3−d]ピリミジン−4−イル)アミノ)ピペリジン−3−カルボン酸
MeOH(50mL)中のcis−ラセミ−1−(tert−ブチル)3−メチル5−((2−クロロ−7H−ピロロ[2,3−d]ピリミジン−4−イル)アミノ)ピペリジン−1,3−ジカルボキシラート(実施例94、ステップ1、4.4g、10.73mmol)の溶液に、1M NaOH水溶液(43mL、43mmol)を滴下添加した。反応物を室温で18時間撹拌し、その後、水(20mL)で希釈し、EtOAc(100mL)に抽出した。水相をpH=5〜6まで1M HCl(水溶液)で酸性化した。水層をEtOAc(2×100mL)に抽出し、有機層を合わせ、ブラインで洗浄し、硫酸ナトリウム上で乾燥し、真空中で濃縮して、標題化合物(3.7g、87%)を白色の固体として得た。1H NMR (400MHz, DMSO-d6): δ ppm 11.72 (br s, 1H), 7.79-7.78 (m, 1H),
7.11 (s, 1H), 6.58 (s, 1H), 4.24-4.01 (m, 3H), 2.72-2.22 (m, 4H), 1.65-1.59 (m,
1H), 1.43 (s, 9H).
cis−ラセミ−tert−ブチル−3−((2−クロロ−7H−ピロロ[2,3−d]ピリミジン−4−イル)アミノ)−5−(ジメチルカルバモイル)ピペリジン−1−カルボキシラート
DMF(15mL)中のcis−ラセミ−1−(tert−ブトキシカルボニル)−5−((2−クロロ−7H−ピロロ[2,3−d]ピリミジン−4−イル)アミノ)ピペリジン−3−カルボン酸(実施例94、ステップ2、1g、2.53mmol)の溶液に、HATU(1.15g、3.04mmol)を添加し、混合物を窒素下で30分間撹拌した。塩酸ジメチルアミン(415mg、5.06mmol)およびトリエチルアミン(766mg、7.59mmol)を添加し、反応物を室温で18時間撹拌した。反応物をEtOAc(20mL)と水(20mL)とで分配した。有機層を収集し、ブラインで洗浄し、硫酸ナトリウム上で乾燥し、真空中で濃縮した。残渣を、DCM中の5〜10%MeOHで溶離するシリカゲルカラムクロマトグラフィーを使用して精製して、標題化合物(650mg、61%)を白色の固体として得た。1H NMR (400MHz, DMSO-d6): δ ppm 11.71 (br s, 1H), 7.96-7.84 (m, 1H),
7.11 (s, 1H), 6.58 (s, 1H), 4.23-3.96 (m, 3H), 3.17 (s, 3H), 2.95-2.93 (m, 1H),
2.84 (s, 3H), 2.60-2.50 (m, 2H), 2.04-2.00 (m, 1H), 1.80-1.70 (m, 1H), 1.43 (s,
9H).
cis−ラセミ−1−アクリロイル−N,N−ジメチル−5−(7H−ピロロ[2,3−d]ピリミジン−4−イルアミノ)ピペリジン−3−カルボキサミド
MeOH(20mL)中のcis−ラセミ−tert−ブチル3−((2−クロロ−7H−ピロロ[2,3−d]ピリミジン−4−イル)アミノ)−5−(ジメチルカルバモイル)ピペリジン−1−カルボキシラート(実施例94、ステップ3、65mg、1.53mmol)の溶液に、10%Pd/C(200mg)を添加した。反応物をアルゴンでパージし、その後、35psiで、35℃で、18時間水素化した。反応物を、Celite(商標)を通して濾過し、真空中で濃縮して、残渣を得、これをDCM(15mL)中に溶かし、ジオキサン中の4M HCl(4mL)で処理した。反応物を室温で3時間撹拌し、その後、真空中で濃縮し、DCMと共に共沸した。残渣をTHF(15mL)および水(15mL)中に溶かした。DIPEA(1.12g、8.64mmol)を添加し、混合物を0℃に冷却した。塩化アクリロイル(235mg、2.59mmol)を添加し、反応物を0℃で1時間撹拌した。反応物を水(10mL)とEtOAc(10mL)とで分配した。水層を収集し、真空中で濃縮し、下記のとおりに分取HPLCを使用して精製して、標題化合物(140mg、3ステップで19%)を白色の固体として得た。
カラム:Agela Durashell C18 250×21.2mm×5ミクロン
移動相:0.225%ギ酸で改変された水中の2〜20%MeCN;流速:30mL/分。
LCMS QC: HPLC−AE Ultimate XB−C18 3×50mm×3ミクロン
移動相:0.1%TFAで改変された水中の1〜100%MeCN
Rt=2.58分 MS m/z343[M+H]+1H NMR (400MHz, DMSO-d6): δ ppm 11.53 (s, 1H), 8.17-8.10 (m, 1H),
7.43-7.31 (m, 1H), 7.09 (s, 1H), 6.88-6.82 (m, 1H), 6.56 (s, 1H), 6.20-6.14 (m,
1H), 5.76-5.67 (m, 1H), 4.73-4.70 (m, 0.5H), 4.49-4.35 (m, 2.5H), 3.50-3.40 (br
m, 1H), 3.08-2.84 (m, 7H), 2.83-2.80 (m, 1H), 2.07-2.04 (m, 1H), 1.89-1.76 (m,
1H).
下記の条件に従って分取キラルカラムクロマトグラフィーを使用して、cis−ラセミ物質をその鏡像異性体に分離した;
カラム:AD 250×30mm、10ミクロン;移動相:超臨界CO2中のNH3:H2Oを含む水中の40%MeOH;流速:70mL/分。LCMS QC: Chiralpak AD−3 150×4.6mm、3ミクロン
移動相:CO2中の0.05%DEAを含む40%MeOH;流速:2.5mL/分。
2つの鏡像異性体を絶対立体化学に任意に割り当てた。
初めに溶離する異性体:実施例95
1−[(2R,5R)−2−(メトキシメチル)−5−(7H−ピロロ[2,3−d]ピリミジン−4−イルアミノ)ピペリジン−1−イル]プロパ−2−エン−1−オン;Rt=1.43分 MS m/z343[M+H]+
2番目に溶離する異性体:実施例96
1−[(2S,5S)−2−(メトキシメチル)−5−(7H−ピロロ[2,3−d]ピリミジン−4−イルアミノ)ピペリジン−1−イル]プロパ−2−エン−1−オン;Rt=2.58分 MS m/z343[M+H]+
cis−ラセミ−1−(tert−ブチル)3−メチル5−((7H−ピロロ[2,3−d]ピリミジン−4−イル)アミノ)ピペリジン−1,3−ジカルボキシラート
cis−ラセミ−1−(tert−ブチル)3−メチル5−((2−クロロ−7H−ピロロ[2,3−d]ピリミジン−4−イル)アミノ)ピペリジン−1,3−ジカルボキシラート(実施例94、ステップ1)を使用して、実施例88、ステップ4において上記された水素化方法に従って、標題化合物を調製した。
1H NMR (400MHz, DMSO-d6): δ ppm 12.50 (br s, 1H), 9.10 (m, 1H), 8.33 (s, 1H), 7.36 (s, 1H),
6.93 (s, 1H), 4.25-4.15 (m, 3H), 3.68 (s, 3H), 2.80-2.60 (m, 3H), 2.38-2.35 (m,
1H), 1.71-1.62 (m, 1H), 1.42 (s, 9H).
cis−ラセミ−tert−ブチル3−((7H−ピロロ[2,3−d]ピリミジン−4−イル)アミノ)−5−(ヒドロキシメチル)ピペリジン−1−カルボキシラート
無水THF(20mL)中のLiAlH4(388mg、10.2mmol)の溶液に、THF(30mL)中の1−(tert−ブチル)3−メチル5−((7H−ピロロ[2,3−d]ピリミジン−4−イル)アミノ)ピペリジン−1,3−ジカルボキシラート(実施例97、ステップ1、480mg、1.28mmol)の溶液を0℃で窒素下で滴下添加した。反応物を室温で18時間撹拌した。反応物を0℃に冷却し、水(0.4mL)、続いて、15%NaOH水溶液(0.4mL)の添加によってクエンチした。次いで、水(1.2mL)を添加し、混合物を室温で15分間撹拌した。無水MgSO4を添加し、反応物を15分間撹拌し、続いて、Celite(商標)を通して濾過した。濾液を真空中で濃縮して、標題化合物(120mg、27%)を無色の固体として得た。MS m/z348[M+H]+
ラセミ−1−((3R,5S)−3−((7H−ピロロ[2,3−d]ピリミジン−4−イル)アミノ)−5−(ヒドロキシメチル)ピペリジン−1−イル)プロパ−2−エン−1−オン
cis−ラセミ−tert−ブチル3−((7H−ピロロ[2,3−d]ピリミジン−4−イル)アミノ)−5−(ヒドロキシメチル)ピペリジン−1−カルボキシラート(実施例97、ステップ2)を使用して、上記の実施例94、ステップ4において記載されている酸脱保護方法およびアシル化方法に従って、標題化合物を調製した。1H NMR (400MHz, DMSO-d6): δ ppm 11.51 (br s, 1H), 8.13-8.09 (m, 1H),
7.34-7.26 (m, 1H), 7.08 (s, 1H), 6.87-6.81 (m, 1H), 6.57 (s, 1H), 6.15-6.09 (m,
1H), 5.72-5.69 (m, 1H), 4.68-4.59 (m, 1H), 4.37-4.33 (m, 1H), 4.15-4.00 (m,
1H), 3.41-3.39 (m, 2H), 2.79-2.68 (m, 1H), 2.33-2.26 (m, 1H), 2.08-2.02 (m,
1H), 1.75-1.65 (m, 1H), 1.38-1.32 (m, 1H). MS m/z 302
[M+H]+
下記の条件に従って分取キラルカラムクロマトグラフィーを使用して、cis−ラセミ物質をその鏡像異性体に分離した;カラム:AD250×30mm、5ミクロン
移動相:超臨界CO2中のNH3:H2Oを含む水中の30%MeOH;流速:60mL/分。
LCMS QC:Chiralpak AD−3 150×4.6mm、3ミクロン;移動相:CO2中の0.05%DEAを含む5〜40%MeOH;流速:2.5mL/分。
2つの鏡像異性体を絶対立体化学に任意に割り当てた。
初めに溶離する異性体:実施例98
1−[(3S,5R)−3−(ヒドロキシメチル)−5−(7H−ピロロ[2,3−d]ピリミジン−4−イルアミノ)ピペリジン−1−イル]プロパ−2−エン−1−オン。Rt=5.05分。MS m/z302[M+H]+
2番目に溶離する異性体:実施例99
1−[(3R,5S)−3−(ヒドロキシメチル)−5−(7H−ピロロ[2,3−d]ピリミジン−4−イルアミノ)ピペリジン−1−イル]プロパ−2−エン−1−オン。Rt=5.48分。MS m/z302[M+H]+
cis−ラセミ−tert−ブチル3−アミノ−5−(((tert−ブチルジメチルシリル)オキシ)メチル)ピペリジン−1−カルボキシラート
cis−ラセミ−tert−ブチル−3−(((tert−ブチルジメチルシリル)オキシ)メチル)−5−((1−トリチル−1H−ピロロ[2,3−d]ピリミジン−4−イル)アミノ)ピペリジン−1−カルボキシラート
nBuOH(100mL)中のcis−ラセミ−tert−ブチル3−アミノ−5−(((tert−ブチルジメチルシリル)オキシ)メチル)ピペリジン−1−カルボキシラート(実施例100、ステップ1、5.5g、16mmol)、DIPEA(6.2g、48mmol)、および4−クロロ−1−トリチル−1H−ピロロ[2,3−d]ピリミジン(下記を参照されたい)、7g、17.6mmol)の溶液を5日間、135℃に加熱した。反応物を冷却し、真空中で濃縮し、石油エーテル中の30〜60%EtOAcで溶離するシリカゲルカラムクロマトグラフィーを使用して精製して、標題化合物(5.5g、65%)を黄色の固体として得た。
1H NMR (400MHz, DMSO-d6): δ ppm 7.71 (s, 1H), 7.37-7.26 (m, 10H), 7.10-7.09 (m, 6H), 6.84 (s,
1H), 6.68 (s, 1H), 4.25-4.11 (m, 2H), 3.58-3.54 (m, 1H), 2.37-2.33 (m, 2H),
2.00-1.90 (m, 1H), 1.75-1.65 (m, 1H), 1.39 (s, 9H), 1.25-1.20 (m, 1H),
0.88-0.75 (m, 11H), -0.05 (s, 6H).
2つの鏡像異性体を絶対立体化学に任意に割り当てた:
初めに溶離する異性体:tert−ブチル(3S,5R)−3−(((tert−ブチルジメチルシリル)オキシ)メチル)−5−((1−トリチル−1H−ピロロ[2,3−d]ピリミジン−4−イル)アミノ)ピペリジン−1−カルボキシラート。Rt=3.77分
2番目に溶離する異性体:tert−ブチル(3R,5S)−3−(((tert−ブチルジメチルシリル)オキシ)メチル)−5−((1−トリチル−1H−ピロロ[2,3−d]ピリミジン−4−イル)アミノ)ピペリジン−1−カルボキシラート。Rt=4.74分
DMF(1L)中の4−クロロ−7H−ピロロ[2,3−d]ピリミジン(25g、130mmol)の撹拌溶液に、Cs2CO3(128g、390mmol)および塩化トリチル(40gm、143.2mmol)を少しずつ添加した。添加の後に、混合物を40℃で4時間撹拌し、TLC(石油/EtOAc=10:1)は、出発物質が完全に消費されたことを示した。反応物を濾過し、濾液を水(500mL)で希釈し、次いで、EtOAc(600mL×3)で抽出した。合わせた有機層を水(1L×5)およびブライン(1L)で連続的に洗浄し、Na2SO4上で乾燥し、濃縮乾固した。粗製の生成物をMTBEで摩砕して、所望の生成物(50g、75%)を白色の固体として得た。1H NMR (400MHz, CHCl3-d) d
= 8.31 (d, J=1.0 Hz, 1H), 7.37 - 7.21 (m, 10H), 7.18 - 7.07 (m, 6H), 6.58 (dd,
J=0.8, 3.8 Hz, 1H)
tert−ブチル(3S,5R)−3−(ヒドロキシメチル)−5−((7−トリチル−7H−ピロロ[2,3−d]ピリミジン−4−イル)アミノ)ピペリジン−1−カルボキシラート
THF(50mL)中のtert−ブチル(3S,5R)−3−(((tert−ブチルジメチルシリル)オキシ)メチル)−5−((1−トリチル−1H−ピロロ[2,3−d]ピリミジン−4−イル)アミノ)ピペリジン−1−カルボキシラート(実施例100、ステップ2、2.26g、3.2mmol)の溶液に、TBAF(1.67g、6.4mmol)を45℃で滴下添加し、続いて、この温度で3時間撹拌した。反応物を冷却し、水(200mL)で洗浄し、真空中で濃縮した。残渣を石油エーテル中の1:1のEtOAcで溶離するシリカゲルカラムクロマトグラフィーを使用して精製して、標題化合物(1.9g、100%)を白色の固体として得た。1H NMR (400MHz, DMSO-d6): δ ppm 7.82-7.72 (m, 1H), 7.40-7.22 (m, 10H),
7.10-7.09 (m, 6H), 6.85-6.83 (m, 1H), 6.68-6.67 (m, 1H), 4.64-4.62 (m, 1H),
4.30-4.07 (m, 4H), 3.32-3.19 (m, 1H), 2.34 (br m, 1H), 1.97 (br m, 2H), 1.63
(br m, 1H), 1.40 (s, 9H). MS m/z 590 [M+H]+
tert−ブチル(3R,5S)−3−(ヒドロキシメチル)−5−((7−トリチル−7H−ピロロ[2,3−d]ピリミジン−4−イル)アミノ)ピペリジン−1−カルボキシラート
tert−ブチル(3R,5S)−3−(((tert−ブチルジメチルシリル)オキシ)メチル)−5−((7−トリチル−7H−ピロロ[2,3−d]ピリミジン−4−イル)アミノ)ピペリジン−1−カルボキシラート(実施例100、ステップ2)を使用して、実施例100、ステップ3について記載されたとおりに、標題化合物を調製した。
tert−ブチル(3S,5R)−3−((2−シアノエトキシ)メチル)−5−((7−トリチル−7H−ピロロ[2,3−d]ピリミジン−4−イル)アミノ)ピペリジン−1−カルボキシラート
無水THF(5mL)中のtert−ブチル(3S,5R)−3−(ヒドロキシメチル)−5−((7−トリチル−7H−ピロロ[2,3−d]ピリミジン−4−イル)アミノ)ピペリジン−1−カルボキシラート(ステップ3(i)、300mg、0.5mmol)の溶液に、NaH(67mg、1.75mmol)を0℃で、窒素下で添加し、反応物をこの温度で1時間撹拌した。アクリロニトリル(93mg、1.75mmol)を添加し、反応物を室温で3時間撹拌した。反応物を水(2mL)の添加によってクエンチし、真空中で濃縮した。残渣を、石油エーテル中の20〜80%EtOAcで溶離するシリカゲルカラムクロマトグラフィーを使用して精製して、標題化合物(190mg、60%)を白色の固体として得た。1H NMR (400 MHz, DMSO-d6) d ppm 1.21 - 1.29 (m, 1 H) 1.40 (s, 11 H)
1.57 - 1.90 (m, 1 H) 2.77 (t, J=5.90 Hz, 2 H) 3.53 - 3.63 (m, 2 H) 4.10 (br.
s., 1 H) 4.19 - 4.29 (m, 1 H) 6.68 (d, J=3.76 Hz, 1 H) 6.84 (d, J=3.76 Hz, 1 H)
7.10 (d, J=7.03 Hz, 7 H) 7.23 - 7.43 (m, 12 H) 7.72 - 7.84 (m, 1 H)
tert−ブチル−(3R,5S)−3−((2−シアノエトキシ)メチル)−5−((7−トリチル−7H−ピロロ[2,3−d]ピリミジン−4−イル)アミノ)ピペリジン−1−カルボキシラート
tert−ブチル(3R,5S)−3−(ヒドロキシメチル)−5−((7−トリチル−7H−ピロロ[2,3−d]ピリミジン−4−イル)アミノ)ピペリジン−1−カルボキシラート(実施例101、ステップ3)を使用して、実施例100、ステップ4について記載した方法に従って、標題化合物を調製した。
3−{[(3S,5R)−1−アクリロイル−5−(7H−ピロロ[2,3−d]ピリミジン−4−イルアミノ)ピペリジン−3−イル]メトキシ}プロパンニトリル
DCM(5mL)中のtert−ブチル(3S,5R)−3−((2−シアノエトキシ)メチル)−5−((7−トリチル−7H−ピロロ[2,3−d]ピリミジン−4−イル)アミノ)ピペリジン−1−カルボキシラート(実施例100、ステップ4、190mg、0.32mmol)の溶液に、TFA(0.3mL)を0℃で添加し、反応物を室温で12時間撹拌した。反応物を真空中で濃縮し、THF(5mL)および水(5mL)中に溶かした。溶液をDIPEA(181mg、1.4mmol)で、続いて、塩化アクリロイル(63mg、0.7mmol)で0℃で滴下処理した。反応物を0℃で2時間撹拌し、その後、真空中で濃縮し、DCM中の0〜20%MeOHで溶離するシリカゲルカラムクロマトグラフィーを使用して精製した。残渣をTFA(5mL)中に溶かし、35℃で3時間撹拌した。反応物を真空中で濃縮し、下記のとおりに分取HPLCを使用して精製して、標題化合物(19mg、3ステップで16%)をオフホワイト色の固体として得た。カラム:Phenomenex Gemini C18 250×21.1mm、24ミクロン。移動相:pH=10にアンモニアで改変された水中の21〜41%MeCN。1H NMR (400MHz, DMSO-d6): δ ppm 11.53 (br s, 1H), 8.13-8.10 (m, 1H),
7.38-7.30 (m, 1H), 7.09 (s, 1H), 6.88-6.80 (m, 1H), 6.58 (s, 1H), 6.16-6.10 (m,
1H), 5.73-5.71 (m, 1H), 4.73-4.58 (m, 1H), 4.35-4.05 (m, 2H), 3.62-3.59 (m,
2H), 3.43-3.40 (m, 2H), 2.80-2.77 (m, 3H), 2.45-2.33 (m, 1H), 2.08-2.05 (m,
1H), 1.87-1.80 (m, 1H), 1.44-1.35 (m, 1H).
MS m/z355[M+H]+
実施例101、ステップ5:
3−{[(3R,5S)−1−アクリロイル−5−(7H−ピロロ[2,3−d]ピリミジン−4−イルアミノ)ピペリジン−3−イル]メトキシ}プロパンニトリル
tert−ブチル(3R,5S)−3−((2−シアノエトキシ)メチル)−5−((7−トリチル−7H−ピロロ[2,3−d]ピリミジン−4−イル)アミノ)ピペリジン−1−カルボキシラート(実施例101、ステップ4)を使用し、pH=10にアンモニアで改変された水中の27〜47%MeCNを使用して、実施例100、ステップ5について記載した方法に従って、標題化合物を調製した。1H NMR (400MHz, DMSO-d6): δ ppm 11.52 (br s, 1H), 8.13-8.10 (m, 1H),
7.38-7.30 (m, 1H), 7.09 (s, 1H), 6.85-6.81 (m, 1H), 6.57 (s, 1H), 6.16-6.10 (m,
1H), 5.73-5.71 (m, 1H), 4.71-4.58 (m, 1H), 4.35-4.05 (m, 2H), 3.62-3.59 (m,
2H), 3.43-3.40 (m, 2H), 2.80-2.77 (m, 3H), 2.45-2.33 (m, 1H), 2.08-2.05 (m, 1H),
1.87-1.80 (m, 1H), 1.44-1.35 (m, 1H).
MS m/z 355 [M+H]+
cis−ラセミ−tert−ブチル−3−((tert−ブトキシカルボニル)(7−トリチル−7H−ピロロ[2,3−d]ピリミジン−4−イル)アミノ)−5−(((メチルスルホニル)オキシ)メチル)ピペリジン−1−カルボキシラート
二炭酸ジ−tert−ブチル(10mL)中のcis−ラセミ−tert−ブチル−3−(((tert−ブチルジメチルシリル)オキシ)メチル)−5−((7−トリチル−7H−ピロロ[2,3−d]ピリミジン−4−イル)アミノ)ピペリジン−1−カルボキシラート(cis−ラセミ実施例100、ステップ2、2g、2.84mmol)の混合物を1時間、100℃に加熱した。反応物を冷却し、真空中で濃縮し、石油エーテル中の0〜40%EtOAcで溶離するシリカゲルカラムクロマトグラフィーを使用して精製した。残渣をTHF(30mL)中に溶かし、TBAF(1.3g、5mmol)で処理した。反応物を45℃で12時間撹拌した。反応物を冷却し、ブラインで洗浄し、真空中で濃縮した。残渣を、石油エーテル中の30〜70%EtOAcで溶離するシリカゲルカラムクロマトグラフィーを使用して精製した。残渣の一部(1g、1.45mmol)をDCM(10mL)中に溶かし、TEA(440mg、4.35mmol)で、続いて、塩化メシル(332mg、2.90mmol)で0℃で処理し、反応物をこの温度で2時間撹拌した。反応物を水(10mL)の添加によってクエンチし、DCM(20mL)に抽出した。有機層を硫酸ナトリウム上で乾燥し、真空中で濃縮して、標題化合物を得、これをそのまま、次のステップにおいて使用した。
cis−ラセミ−tert−ブチル−3−((tert−ブトキシカルボニル)(7−トリチル−7H−ピロロ[2,3−d]ピリミジン−4−イル)アミノ)−5−(フルオロメチル)ピペリジン−1−カルボキシラート
THF(30mL)中のcis−ラセミ−tert−ブチル−3−((tert−ブトキシカルボニル)(7−トリチル−7H−ピロロ[2,3−d]ピリミジン−4−イル)アミノ)−5−(((メチルスルホニル)オキシ)メチル)ピペリジン−1−カルボキシラート(実施例102、ステップ1、1.08g、1.4mmol)の溶液に、TBAF(1.47g、5.62mmol)を添加し、反応物を12時間、80℃で加熱した。反応物を冷却し、真空中で濃縮し、石油エーテル中の0〜60%EtOAcで溶離するシリカゲルカラムクロマトグラフィーを使用して精製して、標題化合物(650mg、67%)を白色の固体として得た。1H NMR (400MHz, CDCl3): δ ppm 8.38 (s, 1H), 7.28-7.27 (m, 6H),
7.17-7.15 (m, 7H), 6.36-6.35 (m, 1H), 4.34-4.25 (m, 4H), 3.38-3.12 (m, 2H),
2.43-2.40 (m, 1H), 2.17-2.01 (m, 1H), 1.88-1.71 (m, 2H), 1.45 (s, 9H), 1.39 (s,
9H).
cis−ラセミ−1−[3−(フルオロメチル)−5−(7H−ピロロ[2,3−d]ピリミジン−4−イルアミノ)ピペリジン−1−イル]プロパ−2−エン−1−オン
cis−ラセミ−tert−ブチル−3−((tert−ブトキシカルボニル)(7−トリチル−7H−ピロロ[2,3−d]ピリミジン−4−イル)アミノ)−5−(フルオロメチル)ピペリジン−1−カルボキシラート(実施例102、ステップ2)を使用して、実施例100、ステップ5について記載した方法に従って、標題化合物を調製した。残渣を、DCM中の0〜20%MeOHで溶離するシリカゲルカラムクロマトグラフィー、続いて、下記のとおりに分取HPLCを使用して精製した:カラム:Phenomenex Gemini C18 250×21.2mm、10ミクロン。移動相:pH=10にアンモニアで改変された水中の16〜36%MeCN。
1H NMR (400MHz, DMSO-d6): δ ppm 11.55 (br s, 1H), 8.13-8.10 (m, 1H), 7.40-7.32 (m, 1H),
7.11-7.10 (m, 1H), 6.89-6.82 (m, 1H), 6.58-6.57 (m, 1H), 6.18-6.10 (m, 1H),
5.75-5.70 (m, 1H), 4.74-4.30 (m, 4H), 4.17-4.05 (m, 1H), 2.89-2.76 (m, 1H),
2.45-2.42 (m, 1H), 2.05-1.99 (m, 2H), 1.51-1.42 (m, 1H). MS m/z 326 [M+Na]+
下記の条件に従って分取キラルカラムクロマトグラフィーを使用して、cis−ラセミ物質をその鏡像異性体に分離した;カラム:Chiralcel AD(250×30mm、10ミクロン)。移動相:NH3.H2O中の35%MeOH。流速:80mL/分
2つの鏡像異性体を絶対立体化学に任意に割り当てた
初めに溶離する異性体:実施例103
1−[(3S,5R)−3−(フルオロメチル)−5−(7H−ピロロ[2,3−d]ピリミジン−4−イルアミノ)ピペリジン−1−イル]プロパ−2−エン−1−オン。Rt=7.87分 MS m/z326[M+Na]+
2番目に溶離する異性体:実施例104
1−[(3R,5S)−3−(フルオロメチル)−5−(7H−ピロロ[2,3−d]ピリミジン−4−イルアミノ)ピペリジン−1−イル]プロパ−2−エン−1−オン。Rt=9.08分 MS m/z326[M+Na]+
実施例105、ステップ2
cis−ラセミ−tert−ブチル−3−((tert−ブトキシカルボニル)(7−トリチル−7H−ピロロ[2,3−d]ピリミジン−4−イル)アミノ)−5−(シアノメチル)ピペリジン−1−カルボキシラート
DMSO(30mL)中のcis−ラセミ−tert−ブチル−3−((tert−ブトキシカルボニル)(7−トリチル−7H−ピロロ[2,3−d]ピリミジン−4−イル)アミノ)−5−(((メチルスルホニル)オキシ)メチル)ピペリジン−1−カルボキシラート(実施例102、ステップ1、1.8g、2.3mmol)の溶液に、シアン化カリウム(450mg、6.9mmol)を添加し、反応物を12時間、80℃に加熱した。反応物を冷却し、水(30mL)で希釈し、EtOAc(50mL)に抽出した。有機層を収集し、真空中で濃縮し、石油エーテル中の0〜50%EtOAcで溶離するシリカゲルカラムクロマトグラフィーを使用して精製して、標題化合物(1.3g、81%)を白色の固体として得た。
MS m/z599[M−Boc+H]+
cis−ラセミ−[1−アクリロイル−5−(7H−ピロロ[2,3−d]ピリミジン−4−イルアミノ)ピペリジン−3−イル]アセトニトリル
cis−ラセミ−tert−ブチル3−((tert−ブトキシカルボニル)(7−トリチル−7H−ピロロ[2,3−d]ピリミジン−4−イル)アミノ)−5−(シアノメチル)ピペリジン−1−カルボキシラートを使用して、実施例100、ステップ5について記載した方法に従って、標題化合物を調製した。残渣を、DCM中の0〜20%MeOHで溶離するシリカゲルカラムクロマトグラフィー、続いて、下記に記載されているとおりの分取HPLCを使用して精製した:カラム:Phenomenex Gemini C18 250×21.2mm、10ミクロン
移動相:pH=10にアンモニアで改変された水中の12〜32%MeCN。1H NMR (400MHz, DMSO-d6): δ ppm 11.55 (br s, 1H), 8.14-8.10 (m, 1H), 7.43-7.36
(m, 1H), 7.10 (s, 1H), 6.89-6.79 (m, 1H), 6.57 (s, 1H), 6.18-6.12 (m, 1H),
5.75-5.73 (m, 1H), 4.74-4.13 (m, 3H), 2.81-2.68 (m, 4H), 2.41-1.93 (m, 2H),
1.53-1.44 (m, 1H). MS m/z 333 [M+Na]+
下記の条件に従って分取キラルカラムクロマトグラフィーを使用して、cis−ラセミ物質をその鏡像異性体に分離した;カラム:AD(250×30mm、5ミクロン)。移動相:NH3.H2O中の35%MeOH。流速:50mL/分
2つの鏡像異性体を絶対立体化学に任意に割り当てた
初めに溶離する異性体:実施例106
[(3R,5R)−1−アクリロイル−5−(7H−ピロロ[2,3−d]ピリミジン−4−イルアミノ)ピペリジン−3−イル]アセトニトリル
Rt=7.79分 MS m/z333[M+Na]+
2番目に溶離する異性体:実施例107
[(3S,5S)−1−アクリロイル−5−(7H−ピロロ[2,3−d]ピリミジン−4−イルアミノ)ピペリジン−3−イル]アセトニトリル
Rt=8.35分 MS m/z333[M+Na]+
tert−ブチル(3S,5S)−3−(((S)−3−シアノピロリジン−1−イル)メチル)−5−((7−トリチル−7H−ピロロ[2,3−d]ピリミジン−4−イル)アミノ)ピペリジン−1−カルボキシラート
無水DCM(80mL)中のtert−ブチル(3R,5S)−3−(ヒドロキシメチル)−5−((7−トリチル−7H−ピロロ[2,3−d]ピリミジン−4−イル)アミノ)ピペリジン−1−カルボキシラート(実施例100、ステップ3、800mg、1.36mmol)の溶液に、デスマーチン試薬(1.03g、2.44mmol)を0℃で添加し、反応物を室温で4時間撹拌した。Na2S2O3(300mg)および飽和NaHCO3水溶液(50mL)を添加し、混合物を10分間撹拌した。溶液をEtOAc(80mL)と水(50mL)とで分配し、有機層を収集し、ブラインで洗浄し、硫酸ナトリウム上で乾燥し、真空中で濃縮した。残渣を、石油エーテル中の0〜60%EtOAcで溶離するシリカゲルカラムクロマトグラフィーを使用して精製した。残渣を(S)−ピロリジン−3−カルボニトリル(147mg、1.53mmol)を含むDCM(30mL)中に溶かし、NaBH(OAc)3(162mg、0.766mmol)およびAcOH(61mg、1mol)で0℃で処理した。反応物を室温で48時間撹拌し、その後、さらなるNaBH(OAc)3(162mg、0.766mmol)およびAcOH(61mg、1mol)を0℃で添加し、さらに5時間撹拌した。反応物を、飽和NaHCO3水溶液(20mL)の添加によってクエンチし、EtOAc(2×30mL)中に抽出した。合わせた有機層をブラインで洗浄し、硫酸ナトリウム上で乾燥し、真空中で濃縮した。残渣を、石油エーテル中の0〜60%EtOAcで溶離するシリカゲルカラムクロマトグラフィーを使用して精製して、標題化合物(230mg、2ステップで26%)を油状物として得た。MS m/z668[M+H]+
(S)−1−(((3S,5S)−5−((7H−ピロロ[2,3−d]ピリミジン−4−イル)アミノ)−1−アクリロイルピペリジン−3−イル)メチル)ピロリジン−3−カルボニトリル
1H NMR (400MHz, DMSO-d6): δ ppm 11.50 (br s, 1H), 8.12-8.08 (m, 1H), 7.35-7.27 (m, 1H), 7.08
(s, 1H), 6.83-6.80 (m, 1H), 6.56 (s, 1H), 6.16-6.06 (m, 1H), 5.73-5.65
(m, 1H), 4.74-4.57 (m, 1H), 4.37-4.12 (m, 2H), 3.27-3.24 (m, 1H), 2.75-2.70 (m,
5H), 2.62-2.32 (m, 6H), 2.11-1.92 (m, 1H), 1.80-1.70 (m, 1H), 1.31-1.22 (m,
1H). MS m/z 380 [M+H]+
ラセミ−tert−ブチル(6−(1−((tert−ブチルジメチルシリル)オキシ)エチル)ピリジン−3−イル)カルバマート
7.86-7.84 (m, 1H), 7.36-7.34 (m, 1H), 4.85-4.80 (m, 1H), 1.41 (s, 9H),
1.35-1.33 (d, 3H), 0.86 (s, 9H), -0.04 (s, 3H), -0.05 (s, 3H).
ラセミ体(36g)を、次の分取キラルHPLCを使用して、それらの鏡像異性体(18g、および17.62g)に分離した:カラム:IC(300×50mm、10ミクロン。移動相:NH3H2O中の20%IPA。流速:200mL/分
2つの鏡像異性体を絶対立体化学に任意に割り当てて、(R)−tert−ブチル(6−(1−((tert−ブチルジメチルシリル)オキシ)エチル)ピリジン−3−イル)カルバマートおよび(S)−tert−ブチル(6−(1−((tert−ブチルジメチルシリル)オキシ)エチル)ピリジン−3−イル)カルバマートを得た。
cis/trans−ラセミ−ベンジル−5−((tert−ブトキシカルボニル)アミノ)−2−((R)−1−((tert−ブチルジメチルシリル)オキシ)エチル)ピペリジン−1−カルボキシラート
EtOH(260mL)およびAcOH(130mL)中の(R)−tert−ブチル(6−(1−((tert−ブチルジメチルシリル)オキシ)エチル)ピリジン−3−イル)カルバマート(実施例109、ステップ2、18g、51mmol)の溶液に、10%PtO2を添加し、反応物を55psi下で、65℃で18時間、水素化した。反応物を、セライトを通して濾過し、真空中で濃縮した。残渣をTHF(300mL)中に溶かし、飽和NaHCO3水溶液(300mL)で処理した。CbzCl(13.3g、93mmol)を0℃で添加し、反応物をこの温度で1.5時間撹拌した。反応物をEtOAc(3×300mL)で抽出し、有機層を合わせ、硫酸ナトリウム上で乾燥し、真空中で濃縮して、標題化合物を得、これを、DCM中の0〜10%MeOHで溶離するシリカゲルカラムクロマトグラフィーを使用して、そのcis−ラセミおよびtrans−ラセミ異性体に分離した:
cis−ラセミ−ベンジル−5−((tert−ブトキシカルボニル)アミノ)−2−((R)−1−((tert−ブチルジメチルシリル)オキシ)エチル)ピペリジン−1−カルボキシラート(7.9g)。1H NMR (400MHz, DMSO-d6): δ ppm 7.35-7.21 (m, 5H), 6.85-6.84 (m, 1H),
5.17-4.96 (m, 2H), 4.49-4.48 (m, 2H), 4.06-3.89 (m, 3H), 3.26-3.24 (m, 0.5H),
1.67-1.47 (m, 2.5H), 1.36-1.34 (m, 9H), 1.18-1.08 (m, 4H), 0.84 (s, 9H), 0.04-
-0.01 (m, 6H).
trans−ラセミ−ベンジル−5−((tert−ブトキシカルボニル)アミノ)−2−((R)−1−((tert−ブチルジメチルシリル)オキシ)エチル)ピペリジン−1−カルボキシラート(6g)。1H NMR (400MHz, DMSO-d6): δ ppm 7.34-7.30 (m, 5H), 6.81-6.79 (m, 1H),
5.16-4.97 (m, 2H), 4.06-3.99 (m, 3H), 3.80-3.74 (m, 1H), 3.25-3.15 (m, 0.5),
2.41-2.32 (m, 0.5H), 1.81-1.52 (m, 3H), 1.37-1.33 (m, 10H), 1.00-0.83 (m, 3H),
0.83 (s, 9H), 0.06- -0.02 (m, 6H).
cis/trans−ラセミ−ベンジル−5−((tert−ブトキシカルボニル)アミノ)−2−((S)−1−((tert−ブチルジメチルシリル)オキシ)エチル)ピペリジン−1−カルボキシラート
(R)−tert−ブチル(6−(1−((tert−ブチルジメチルシリル)オキシ)エチル)ピリジン−3−イル)カルバマート(実施例109、ステップ2)を使用して、実施例109、ステップ3および4について記載した方法に従って、標題化合物を調製した。標題化合物を、DCM中の0〜10%MeOHで溶離するシリカゲルカラムクロマトグラフィーを使用して、そのcis−ラセミおよびtrans−ラセミ異性体に分離した:
cis−ラセミ−ベンジル−5−((tert−ブトキシカルボニル)アミノ)−2−((S)−1−((tert−ブチルジメチルシリル)オキシ)エチル)ピペリジン−1−カルボキシラート。1H NMR (400MHz, DMSO-d6): δ ppm 7.35-7.21 (m, 5H), 6.85-6.84 (m, 1H),
5.17-4.96 (m, 2H), 4.49-4.48 (m, 2H), 4.06-3.89 (m, 3H), 3.26-3.24 (m, 0.5H),
1.67-1.47 (m, 2.5H), 1.36-1.34 (m, 9H), 1.18-1.08 (m, 4H), 0.84 (s, 9H), 0.04-
-0.01 (m, 6H).
trans−ラセミ−ベンジル−5−((tert−ブトキシカルボニル)アミノ)−2−((S)−1−((tert−ブチルジメチルシリル)オキシ)エチル)ピペリジン−1−カルボキシラート。1H NMR (400MHz, DMSO-d6): δ ppm 7.34-7.30 (m, 5H), 6.81-6.79 (m, 1H),
5.14-4.97 (m, 2H), 4.06-3.99 (m, 3H), 3.80-3.74 (m, 1H), 3.25-3.15 (m, 0.5),
2.41-2.32 (m, 0.5H), 1.81-1.52 (m, 3H), 1.37-1.33 (m, 10H), 1.00-0.83 (m, 3H),
0.83 (s, 9H), 0.06- -0.02 (m, 6H).
trans−ラセミ−ベンジル2−((R)−1−((tert−ブチルジメチルシリル)オキシ)エチル)−5−((2−クロロ−7H−ピロロ[2,3−d]ピリミジン−4−イル)アミノ)ピペリジン−1−カルボキシラート
DCM(400mL)中のtrans−ラセミ−ベンジル5−((tert−ブトキシカルボニル)アミノ)−2−((R)−1−((tert−ブチルジメチルシリル)オキシ)エチル)ピペリジン−1−カルボキシラート(実施例109、ステップ3および4、7.0g、14.2mmol)の溶液に、臭化亜鉛(18.1.g、81mmol)を0℃で添加し、反応物を室温で4時間撹拌した。反応物を氷および飽和NaHCO3水溶液(160mL)に注ぎ入れ、DCM(4×500mL)に抽出した。有機層を合わせ、硫酸ナトリウム上で乾燥し、真空中で濃縮した。残渣を、DCM中のアンモニアを含む0〜15%MeOHを使用するシリカゲルカラムクロマトグラフィーを使用して精製した。残渣(2.5g、6.3mmol)をnBuOH(60mL)に溶かし、DIPEA(4.13g、32mmol)で処理した。2,4−ジクロロ−7H−ピロロ[2,3−d]ピリミジン(1.26g、6.7mmol)を添加し、反応物を24時間、130℃に加熱した。反応物を冷却し、真空中で濃縮し、EtOAc(150mL)と水(100mL)とで分配した。有機層をブラインで洗浄し、硫酸ナトリウム上で乾燥し、真空中で濃縮した。残渣を、石油エーテル中の10〜20%EtOAcで溶離するシリカゲルカラムクロマトグラフィーを使用して精製して、標題化合物(2.2g、2ステップで64%)を白色の固体として得た。1H NMR (400MHz, CDCl3): δ ppm 10.33 (br s, 1H), 7.39-7.02 (m, 7H),
5.23-5.01 (m, 2.5H), 4.59-4.00 (m, 4.5H), 3.50-3.39 (m, 1H), 2.75-2.60 (m,
0.5H), 2.30-1.90 (m, 1.5H), 1.75-1.60 (m, 1.5H), 1.28-1.14 (m, 3.5H), 0.90 (s,
9H), 0.09-0.04 (m, 6H).
cis−ラセミ−ベンジル2−((S)−1−((tert−ブチルジメチルシリル)オキシ)エチル)−5−((2−クロロ−7H−ピロロ[2,3−d]ピリミジン−4−イル)アミノ)ピペリジン−1−カルボキシラート
Cis/trans−ラセミ−ベンジル−5−((tert−ブトキシカルボニル)アミノ)−2−((S)−1−((tert−ブチルジメチルシリル)オキシ)エチル)ピペリジン−1−カルボキシラート(実施例112、ステップ3および4)を使用して、実施例109、ステップ5について記載した方法に従って、標題化合物を調製した。1H NMR (400MHz, DMSO-d6): δ ppm 11.75 (br s, 1H), 7.74-7.73 (m, 1H),
7.38-7.25 (m, 4H), 7.12-7.10 (m, 1H), 6.67-6.55 (m, 1H), 5.10-4.98 (m, 2H),
4.30-4.00 (m, 5H), 2.77-2.68 (m, 1H), 1.75-1.50 (m, 2H), 1.20-1.16 (m, 4H),
0.82 (s, 9H), 0.07-0.01 (m, 6H).
trans−ラセミ−1−[2−[(1R)−1−ヒドロキシエチル]−5−(7H−ピロロ[2,3−d]ピリミジン−4−イルアミノ)ピペリジン−1−イル]プロパ−2−エン−1−オン
MeOH(100mL)中のtrans−ラセミ−ベンジル2−((R)−1−((tert−ブチルジメチルシリル)オキシ)エチル)−5−((2−クロロ−7H−ピロロ[2,3−d]ピリミジン−4−イル)アミノ)ピペリジン−1−カルボキシラート(実施例109、ステップ5、2.9g、5.34mmol)の溶液に、10%Pd/C(600mg)を添加し、反応物を45psi水素下で、40℃で、4日間水素化した。反応物を濾過し、真空中で濃縮して、白色の固体(1.9g、95%)を得た。中間体(1g、2.66mol)をTHF(25mL)および水(25mL)に溶かし、DIPEA(1.38g)で滴下処理した。反応物に、塩化アクリロイルを添加し、0℃で3時間撹拌した。反応物をEtOAc(2×20mL)に抽出し、有機層を合わせ、硫酸ナトリウム上で乾燥し、真空中で濃縮した。残渣を、DCM中の1〜10%MeOHで溶離するシリカゲルカラムクロマトグラフィーを使用して精製して、白色の固体(600mg、53%)を得た。この中間体(380mg、0.884mmol)をTHF(15mL)に溶かし、TBAF(463mg、1.77mmol)で処理し、45℃で18時間撹拌した。反応物を真空中で濃縮し、DCM中の1〜10%MeOHで溶離するシリカゲルカラムクロマトグラフィーを使用して精製した(280mg、3ステップで50%)。
1H NMR (400MHz, DMSO-d6): δ ppm 11.52-11.48 (br m, 1H), 8.13-8.09 (m, 1H), 7.31-7.23 (m, 1H),
7.09-7.06 (m, 1H), 6.86-6.54 (m, 2H), 6.25-6.09 (m, 1H), 5.83-5.69 (m, 1H),
4.32-4.04 (m, 4H), 2.86-2.80 (m, 1H), 2.34-1.55 (m, 4H), 1.00-0.99 (m,
3H). MS m/z 316 [M+H]+
下記の条件に従って分取キラルカラムクロマトグラフィーを使用して、cis−ラセミ物質をその鏡像異性体に分離した;カラム:YMC−Actus Triart C18 150×30mm、5ミクロン。移動相:0.225%ギ酸で改変された水中の2〜22%MeCN。
QC分析LCMS方法:
カラム:Chiralcel OJ−H(250×4.6mm、5ミクロン);移動相:CO2中の0.05%DEAを含む5〜40%MeOH;流速:2.35mL/分
2つの鏡像異性体を絶対立体化学に任意に割り当てた
初めに溶離する異性体:実施例110
1−[(2S,5R)−2−[(1R)−1−ヒドロキシエチル]−5−(7H−ピロロ[2,3−d]ピリミジン−4−イルアミノ)ピペリジン−1−イル]プロパ−2−エン−1−オン。Rt=4.64分 MS m/z316[M+H]+
2番目に溶離する異性体:実施例111
1−[(2R,5S)−2−[(1R)−1−ヒドロキシエチル]−5−(7H−ピロロ[2,3−d]ピリミジン−4−イルアミノ)ピペリジン−1−イル]プロパ−2−エン−1−オン。Rt=5.19分 MS m/z316[M+H]+
cis−ラセミ−1−[2−[(1S)−1−ヒドロキシエチル]−5−(7H−ピロロ[2,3−d]ピリミジン−4−イルアミノ)ピペリジン−1−イル]プロパ−2−エン−1−オン
cis−ラセミ−ベンジル2−((S)−1−((tert−ブチルジメチルシリル)オキシ)エチル)−5−((2−クロロ−7H−ピロロ[2,3−d]ピリミジン−4−イル)アミノ)ピペリジン−1−カルボキシラート(実施例112、ステップ5)を使用して、実施例109、ステップ6について記載した方法に従って、標題化合物を調製した。残渣を、石油エーテル中の20〜100%EtOAcで溶離するシリカゲルカラムクロマトグラフィー、続いて、下記のとおりに分取HPLCを使用して精製した:
カラム:Phenomenex Gemini C18 250×21.2mm、8ミクロン
移動相:pH=10にアンモニアで改変された水中の0〜20%MeCN。
1H NMR (400MHz, DMSO-d6): δ ppm 11.52 (br s, 1H), 8.15-8.09 (m, 1H), 7.28-7.26 (m, 1H),
7.09-7.08 (m, 1H), 6.84-6.80 (m, 1H), 6.54 (br s, 1H), 6.07-6.02 (m, 1H),
5.61-5.58 (m, 1H), 4.64-4.60 (m, 2H), 4.12-4.04 (m, 2H), 3.75-3.70 (m, 1H),
3.20-3.10 (m, 1H), 2.66-2.60 (m, 1H), 1.85-1.81 (m, 2H), 1.65-1.63 (m, 1H),
1.16-1.13 (m, 3H). MS m/z 316 [M+H]+
tert−ブチル(3R、5S)−3−アミノ−5−((tert−ブチルジメチルシリル)オキシ)ピペリジン−1−カルボキシラート
DCM(25mL)中の(3S、5R)−tert−ブチル3−((tert−ブチルジメチルシリル)オキシ)−5−ヒドロキシピペリジン−1−カルボキシラート(WO2011029046、3.5g、10.55mmol)の溶液に、TEA(44mL、31.6mmol)を、続いて、塩化メシル(1.06mL、13.72mmol)を0℃で添加した。反応物を室温で4時間撹拌し、その後、水でクエンチし、DCM(2×75mL)に抽出した。有機層を合わせ、硫酸ナトリウム上で乾燥し、真空中で濃縮した。残渣をDMF(35mL)に溶かし、アジ化ナトリウム(2.05g、31.63mmol)で処理した。反応物を16時間、100℃に加熱し、その後、冷却し、真空中で濃縮した。残渣をEtOAc(200mL)に溶かし、水(3×50mL)で洗浄し、硫酸ナトリウム上で乾燥し、真空中で濃縮した。残渣を、ヘプタン中の0〜20%EtOAcで溶離するシリカゲルカラムクロマトグラフィーを使用して精製して、アジ化中間体(1.9g、51%)を得た。アジ化中間体をTHF(100mL)中に溶かし、水(0.67mL)で、続いて、トリフェニルホスフィン(2.01g、7.9mmol)で処理した。反応物を16時間、還流加熱し、冷却し、真空中で濃縮した。残渣を、DCM中の0〜5%MeOHで溶離するシリカゲルカラムクロマトグラフィーを使用して精製して、標題化合物(1.52g、86%)を薄黄色の油状物として得た。MS m/z331[M+H]+
tert−ブチル(3S、5R)−3−((tert−ブチルジメチルシリル)オキシ)−5−((7−トリチル−7H−ピロロ[2,3−d]ピリミジン−4−イル)アミノ)ピペリジン−1−カルボキシラート
n−BuOH(140mL)中のtert−ブチル(3R、5S)−3−アミノ−5−((tert−ブチルジメチルシリル)オキシ)ピペリジン−1−カルボキシラート(実施例113、ステップ1、9g、27.23mmol)の溶液に、4−クロロ−7−トリチル−7H−ピロロ[2,3−d]ピリミジン(16.17g、41mmol)を、続いて、DIPEA(10.54g、82mmol)を添加した。反応物を72時間、120℃に加熱した。反応物を冷却し、真空中で濃縮した。残渣をEtOAc(200mL)とブライン(200mL)とで分配し、有機層を収集し、さらなるブライン(200mL)で洗浄し、硫酸ナトリウム上で乾燥し、真空中で濃縮した。残渣を、石油エーテル中の10〜30%EtOAcで溶離するシリカゲルカラムクロマトグラフィーを使用して精製して、標題化合物(18g、95%)を黄色の固体として得、これをそのまま、次のステップに入れた。
tert−ブチル(3S、5R)−3−((tert−ブチルジメチルシリル)オキシ)−5−((5−ヨード−7−トリチル−7H−ピロロ[2,3−d]ピリミジン−4−イル)アミノ)ピペリジン−1−カルボキシラート
DMF(30mL)中のtert−ブチル(3S、5R)−3−((tert−ブチルジメチルシリル)オキシ)−5−((7−トリチル−7H−ピロロ[2,3−d]ピリミジン−4−イル)アミノ)ピペリジン−1−カルボキシラート(実施例113、ステップ2、1.6g、2.3mmol)の溶液に、NIS(1.05g、4.6mmol)を添加し、反応物を室温で2時間撹拌した。反応物を濾過し、濾液を水(20mL)で洗浄し、真空中で濃縮した。残渣を、石油エーテル中の20〜80%EtOAcで溶離するシリカゲルカラムクロマトグラフィーを使用して精製して、標題化合物(1.2g、64%)を黄色の固体として得た。
MS m/z816[M+H]+
tert−ブチル(3S,5R)−3−((tert−ブチルジメチルシリル)オキシ)−5−((5−シアノ−7H−ピロロ[2,3−d]ピリミジン−4−イル)アミノ)ピペリジン−1−カルボキシラート
無水DMF(10mL)中のtert−ブチル(3S、5R)−3−((tert−ブチルジメチルシリル)オキシ)−5−((5−ヨード−7−トリチル−7H−ピロロ[2,3−d]ピリミジン−4−イル)アミノ)ピペリジン−1−カルボキシラート(実施例113、ステップ3、500mg、0.6mmol)の溶液に、シアン化亜鉛(80mg、0.72mmol)を、続いて、dppf(66mg、0.12mmol)を添加した。反応物をアルゴン下で脱気し、窒素でパージした。反応物に、Pd2(dba)3(55mg、0.06mmol)を添加し、反応物を18時間、130℃に加熱した。反応物を冷却し、真空中で濃縮し、石油エーテル中の20〜80%EtOAcで溶離するシリカゲルカラムクロマトグラフィーを使用して精製して、標題化合物(130mg、45%)を茶色の固体として得た。1H NMR (400MHz, DMSO-d6): δ ppm 12.76 (br s, 1H), 8.29 (s, 1H), 8.17
(s, 1H), 6.31-6.26 (m, 1H), 4.30-4.25 (m, 1H), 4.00-3.60 (m, 4H), 3.10-2.90 (m,
1H), 2.15-2.08 (m, 1H), 1.77-1.70 (m, 1H), 1.41-1.20 (m, 9H), 0.88 (s, 9H),
0.107-0.04 (m, 6H).
4−{[(3R,5S)−1−アクリロイル−5−ヒドロキシピペリジン−3−イル]アミノ}−7H−ピロロ[2,3−d]ピリミジン−5−カルボニトリル
DCM(5mL)中のtert−ブチル(3S,5R)−3−((tert−ブチルジメチルシリル)オキシ)−5−((5−シアノ−7−トリチル−7H−ピロロ[2,3−d]ピリミジン−4−イル)アミノ)ピペリジン−1−カルボキシラート(実施例113、ステップ4、130mg、0.28mmol)の溶液に、TFA(1mL)を添加し、反応物を室温で4時間撹拌した。反応物を真空中で濃縮し、THF(5mL)および水(5mL)中に溶かした。溶液に、DIPEA(108mg、0.84mmol)を、続いて、塩化アクリロイル(51mg、0.56mmol)を0℃で添加した。反応物を0℃で2時間撹拌し、次いで、追加の水(5mL)を添加した。反応物を、下記のとおりに分取HPLCを使用して精製して、標題化合物(15mg、18%)を黄色の固体として得た。カラム:Phenomenex Gemini C18 250×21.2mm、24ミクロン。移動相:pH=10にアンモニアで改変された水中の5〜25%MeCN。1H NMR (400MHz, DMSO-d6): δ ppm 12.59 (br s, 1H), 8.30-8.27 (m, 1H),
8.14-8.10 (m, 1H), 7.23-7.11 (m, 1H), 6.82-6.78 (m, 0.5H), 6.46-6.42 (m, 0.5H),
6.01-5.90 (m, 1H), 5.65-5.40 (m, 2H), 4.47-4.23 (m, 1.5H), 3.88-3.72 (m, 3H),
3.68-3.50 (m, 0.5H), 3.10-2.90 (br m, 1H), 2.12-2.04 (m, 1H), 1.85-1.76 (m,
1H). MS m/z 335 [M+Na]+
2−{[1−(tert−ブトキシカルボニル)ピペリジン−4−イル]オキシ}−5−{[2−(トリメチルシリル)エトキシ]メチル}−5H−ピロロ[2,3−b]ピラジン−7−カルボン酸
メチル2−ブロモ−5−((2−(トリメチル−シリル)エトキシ)メチル)−5H−ピロロ[2,3−b]ピラジン−7−カルボキシラート(実施例83、ステップ3)およびtert−ブチル4−ヒドロキシピペリジン−1−カルボキシラートを使用して、実施例83、ステップ4について記載した方法、続いて、実施例83、ステップ5について記載した方法に従って、標題化合物を調製して、メチル2−{[1−(tert−ブトキシカルボニル)ピペリジン−4−イル]オキシ}−5−{[2−(トリメチルシリル)エトキシ]メチル}−5H−ピロロ[2,3−b]ピラジン−7−カルボキシラートを得た。1H NMR (400MHz, DMSO-d6): δ ppm 12.26 (br s, 1H), 8.48 (s, 1H), 8.00
(s, 1H), 5.62 (s, 2H), 5.30-5.27 (m, 1H), 3.66-3.63 (m, 2H), 3.54-3.50 (t, 2H),
3.34-3.26 (m, 2H), 2.02-1.98 (m, 2H), 1.66-1.60 (m, 2H), 1.41 (s, 9H),
0.82-0.78 (t, 2H), -0.11 (s, 9H). MS m/z 515 [M+Na]+
tert−ブチル4−[(7−カルバモイル−5−{[2−(トリメチルシリル)エトキシ]メチル}−5H−ピロロ[2,3−b]ピラジン−2−イル)オキシ]ピペリジン−1−カルボキシラート
DMF(10mL)中の2−{[1−(tert−ブトキシカルボニル)ピペリジン−4−イル]オキシ}−5−{[2−(トリメチルシリル)エトキシ]メチル}−5H−ピロロ[2,3−b]ピラジン−7−カルボン酸(実施例114、ステップ1、1g、2mmol)およびTBTU(785mg、2.4mmol)の溶液に、DIPEA(1g、8mmol)を、続いて、塩化アンモニウム(573mg、10mmol)を添加し、反応物を室温で3時間撹拌した。反応物をEtOAc(20mL)と水(20mL)とで分配し、有機層を収集し、ブライン(50mL)で洗浄し、硫酸ナトリウム上で乾燥し、真空中で濃縮した。残渣を、DCM中の5〜15%MeOHで溶離するシリカゲルカラムクロマトグラフィーを使用して精製して、標題化合物(832mg、83%)を得、これをそのまま、次のステップに入れた。
tert−ブチル4−[(7−シアノ−5−{[2−(トリメチルシリル)エトキシ]メチル}−5H−ピロロ[2,3−b]ピラジン−2−イル)オキシ]ピペリジン−1−カルボキシラート
ピリジン(5mL)中のtert−ブチル4−[(7−カルバモイル−5−{[2−(トリメチルシリル)エトキシ]メチル}−5H−ピロロ[2,3−b]ピラジン−2−イル)オキシ]ピペリジン−1−カルボキシラート(実施例114、ステップ2、300mg、0.61mmol)および塩化トシル(350mg、1.83mmol)の混合物を室温で、4時間撹拌した。反応物をEtOAc(20mL)と水(20mL)とで分配した。有機層を収集し、真空中で濃縮し、石油エーテル中の20〜80%EtOAcで溶離するシリカゲルカラムクロマトグラフィーを使用して精製して、標題化合物(645mg、81%)を白色の固体として得た。MS m/z496[M+Na]+
2−[(1−アクリロイルピペリジン−4−イル)オキシ]−5H−ピロロ[2,3−b]ピラジン−7−カルボニトリル
tert−ブチル4−[(7−シアノ−5−{[2−(トリメチルシリル)エトキシ]メチル}−5H−ピロロ[2,3−b]ピラジン−2−イル)オキシ]ピペリジン−1−カルボキシラート(実施例114、ステップ3)を使用して、実施例1、ステップ5〜7について記載した方法に従って、標題化合物を調製した。残渣を、DCM中の2〜15%MeOHで溶離するシリカゲルカラムクロマトグラフィー、続いて、下記のとおりに分取HPLCを使用して精製した:カラム:Phenomenex Gemini C18 250×21.2mm、24ミクロン
移動相:0.225%ギ酸で改変された水中の17〜37%MeCN。1H NMR (400MHz, DMSO-d6): δ ppm 8.55 (s, 1H), 8.07 (s, 1H), 6.88-6.82
(m, 1H), 6.15-6.10 (m, 1H), 5.71-5.68 (m, 1H), 5.36-5.34 (m, 1H), 4.00-3.80 (m,
3H), 3.60-3.40 (m, 3H), 2.10-2.00 (m, 2H), 1.75-1.65 (m, 2H). MS m/z 320 [M+Na]+
tert−ブチル4−{[7−(5−メチル−1H−1,2,4−トリアゾール−3−イル)−5−{[2−(トリメチルシリル)エトキシ]メチル}−5H−ピロロ[2,3−b]ピラジン−2−イル]オキシ}ピペリジン−1−カルボキシラート
nBuOH(15mL)中のtert−ブチル4−[(7−シアノ−5−{[2−(トリメチルシリル)エトキシ]メチル}−5H−ピロロ[2,3−b]ピラジン−2−イル)オキシ]ピペリジン−1−カルボキシラート(実施例114、ステップ3、500mg、1.06mmol)の溶液に、アセトヒドラジド(258mg、3.48mmol)および炭酸カリウム(292mg、2.11mmol)を添加した。反応物を48時間、130℃に加熱した。反応物を冷却し、真空中で濃縮し、石油エーテル中の50〜100%EtOAcで溶離するシリカゲルカラムクロマトグラフィーを使用して精製して、標題化合物(270mg、48%)を黄色の固体として得、これをそのまま、次のステップに入れた。
1−(4−{[7−(5−メチル−1H−1,2,4−トリアゾール−3−イル)−5H−ピロロ[2,3−b]ピラジン−2−イル]オキシ}ピペリジン−1−イル)プロパ−2−エン−1−オン
tert−ブチル4−{[7−(5−メチル−1H−1,2,4−トリアゾール−3−イル)−5−{[2−(トリメチルシリル)エトキシ]メチル}−5H−ピロロ[2,3−b]ピラジン−2−イル]オキシ}ピペリジン−1−カルボキシラート(実施例115、ステップ1)を使用して、実施例1、ステップ5〜7について記載した方法に従って、標題化合物を調製した。残渣を、DCM中の0〜10%MeOHで溶離するシリカゲルカラムクロマトグラフィー、続いて、下記のとおりに分取HPLCを使用して精製した:カラム:Phenomenex Gemini C18 250×21.2mm、24ミクロン。移動相:pH=10にアンモニアで改変された水中の17〜37%MeCN。
1H NMR (400MHz, DMSO-d6): δ ppm 13.24 (br m, 1H), 12.46 (br m, 1H), 8.30-7.90 (m, 2H),
6.90-6.80 (m, 1H), 6.15-6.05 (m, 1H), 5.74-5.39 (m, 3H), 4.00-3.80 (m, 1H),
3.56-3.45 (m, 2H), 2.40 (s, 3H), 2.10-2.00 (m, 2H), 1.80-1.60 (m, 2H).
1−[4−({7−[5−(プロパン−2−イル)−1H−1,2,4−トリアゾール−3−イル]−5H−ピロロ[2,3−b]ピラジン−2−イル}オキシ)ピペリジン−1−イル]プロパ−2−エン−1−オン
イソブチロヒドラジドを使用して、実施例115、ステップ1およびステップ2について記載した方法に従って、標題化合物を調製した。残渣を、DCM中の0〜10%MeOHで溶離するシリカゲルカラムクロマトグラフィー、続いて、下記のとおりに分取HPLCを使用して精製した:カラム:Phenomenex Gemini C18 250×21.2mm、24ミクロン。移動相:pH=10にアンモニアで改変された水中21〜41%MeCN。1H NMR (400MHz, DMSO-d6): δ ppm 13.43-13.16 (br m, 1H), 12.45-12.34
(br m, 1H), 8.22 (br s, 1H), 7.96 (s, 1H), 6.90-6.83 (m, 1H), 6.14-6.10 (m,
1H), 5.78-5.67 (m, 2H), 3.97-3.89 (m, 2H), 3.55-3.41 (m, 2H), 3.05-3.00 (m,
1H), 2.10-2.00 (m, 2H), 1.80-1.60 (br m, 2H), 1.32-1.30 (d, 6H). MS m/z 382
[M+H]+
tert−ブチル4−[(7−アセチル−5−{[2−(トリメチルシリル)エトキシ]メチル}−5H−ピロロ[2,3−b]ピラジン−2−イル)オキシ]ピペリジン−1−カルボキシラート
DMF(30mL)中の2−{[1−(tert−ブトキシカルボニル)ピペリジン−4−イル]オキシ}−5−{[2−(トリメチルシリル)エトキシ]メチル}−5H−ピロロ[2,3−b]ピラジン−7−カルボン酸(実施例114、ステップ1、520mg、1.06mmol)、およびTBTU(407mg、1.27mmol)の溶液に、DIPEA(409mg、3.17mmol)を、続いて、N,O−ジメチルヒドロキシルアミン(206mg、3.17mmol)を0℃で添加した。反応物を室温で、2時間撹拌し、水の添加によってクエンチし、EtOAcに抽出した。有機層を収集し、ブラインで洗浄し、硫酸ナトリウム上で乾燥し、真空中で濃縮した。残渣を、石油エーテル中の1〜30%EtOAcで溶離するシリカゲルカラムクロマトグラフィーを使用して精製した。残渣(600mg、1.12mmol)をTHF(20mL)中に溶かし、臭化メチルマグネシウム(THF中の3M溶液、0.75mL、2.24mmol)で、0℃で窒素下で処理した。反応物を2時間撹拌し、その後、水でクエンチし、EtOAc中に抽出した。有機層を収集し、ブラインで洗浄し、硫酸ナトリウム上で乾燥し、真空中で濃縮した。残渣を、石油エーテル中の1〜20%EtOAcで溶離するシリカゲルカラムクロマトグラフィーを使用して精製して、標題化合物(350mg、64%)を無色の油状物として得た。MS m/z513[M+Na]+
1−{4−[(7−アセチル−5H−ピロロ[2,3−b]ピラジン−2−イル)オキシ]ピペリジン−1−イル}プロパ−2−エン−1−オン
tert−ブチル4−[(7−アセチル−5−{[2−(トリメチルシリル)エトキシ]メチル}−5H−ピロロ[2,3−b]ピラジン−2−イル)オキシ]ピペリジン−1−カルボキシラート(実施例117、ステップ1)を使用して、実施例1、ステップ5〜7について記載した方法に従って、標題化合物を調製した。残渣を、DCM中の5%MeOHで溶離するシリカゲルカラムクロマトグラフィーを使用して精製した。MS m/z315[M+H]+
ラセミ−1−(4−{[7−(1−ヒドロキシエチル)−5H−ピロロ[2,3−b]ピラジン−2−イル]オキシ}ピペリジン−1−イル)プロパ−2−エン−1−オン
MeOH(30mL)中の1−{4−[(7−アセチル−5H−ピロロ[2,3−b]ピラジン−2−イル)オキシ]ピペリジン−1−イル}プロパ−2−エン−1−オン(実施例117、ステップ2、220mg、0.7mmol)の溶液に、ホウ水素化ナトリウム(106mg、2.8mmol)を0℃で添加し、反応物を2時間撹拌した。反応物を真空中で濃縮し、DCM中の5〜10%MeOHで溶離するシリカゲルカラムクロマトグラフィー、続いて、下記のとおりに分取HPLCを使用して精製して、標題化合物(100mg、45%)を白色の固体として得た。カラム:Phenomenex Gemini C18 250×21.2mm、10ミクロン
移動相:pH=10にアンモニアで改変された水中の17〜37%MeCN。1H NMR (400MHz, DMSO-d6): δ ppm 11.65 (br s, 1H), 7.84 (s, 1H), 7.55
(s, 1H), 6.89-6.82 (m, 1H), 6.14-6.10 (m, 1H), 5.70-5.67 (m, 1H), 5.26-5.24 (m,
1H), 5.04-5.02 (m, 1H), 4.95-4.94 (m, 1H), 4.00-3.80 (m, 2H), 3.52-3.41 (m,
2H), 2.05-1.95 (m, 2H), 1.69-1.65 (m, 2H), 1.54-1.52 (d, 3H). MS m/z 339 [M+Na]+
次のキラルクロマトグラフィーを使用して、ラセミ体をその鏡像異性体に分離した:
カラム:Chiral Pak AD 250×30mm、5ミクロン;移動相A:超臨界CO2中の0.1%NH3.H2Oを含む35%MeOH;流速:50mL/分。LCMS QC:カラム:Chiralpak AD−H 250×4.6mm、5ミクロン。移動相:超臨界CO2中の0.05%DEAを含む5〜40%MeOH。
流速:2.35mL/分
鏡像異性体を任意に割り当てた:
初めに溶離する異性体:実施例118
1−[4−({7−[(1S)−1−ヒドロキシエチル]−5H−ピロロ[2,3−b]ピラジン−2−イル}オキシ)ピペリジン−1−イル]プロパ−2−エン−1−オン.
Rt=8.35分 MS m/z339[M+H]+
2番目に溶離する異性体:実施例119
1−[4−({7−[(1R)−1−ヒドロキシエチル]−5H−ピロロ[2,3−b]ピラジン−2−イル}オキシ)ピペリジン−1−イル]プロパ−2−エン−1−オン.
Rt=8.68分 MS m/z339[M+H]+
tert−ブチル4−{[7−(4H−1,2,4−トリアゾール−3−イル)−5−{[2−(トリメチルシリル)エトキシ]メチル}−5H−ピロロ[2,3−b]ピラジン−2−イル]オキシ}ピペリジン−1−カルボキシラート
DMF−DMA(10mL)中のtert−ブチル4−[(7−カルバモイル−5−{[2−(トリメチルシリル)エトキシ]メチル}−5H−ピロロ[2,3−b]ピラジン−2−イル)オキシ]ピペリジン−1−カルボキシラート(実施例114、ステップ2、800mg、1.63mmol)の溶液を1時間、80℃に加熱した。反応物を冷却し、真空中で濃縮した。残渣をAcOH(20mL)中に溶かし、酢酸ヒドラジン(1.35g、14.65mmol)で処理し、溶液を40分間、95℃に加熱し、その後、冷却し、真空中で濃縮し、飽和NaHCO3水溶液でpH=6〜7に中和した。混合物をEtOAc(2×30mL)に抽出し、有機層を合わせ、ブラインで洗浄し、硫酸ナトリウム上で乾燥し、真空中で濃縮した。残渣を、DCM中の0〜12%MeOHで溶離するシリカゲルカラムクロマトグラフィーを使用して精製して、標題化合物(500mg、68%)を油状物として得た。
MS m/z538[M+Na]+
1−(4−{[7−(4H−1,2,4−トリアゾール−3−イル)−5H−ピロロ[2,3−b]ピラジン−2−イル]オキシ}ピペリジン−1−イル)プロパ−2−エン−1−オン
tert−ブチル4−{[7−(4H−1,2,4−トリアゾール−3−イル)−5−{[2−(トリメチルシリル)エトキシ]メチル}−5H−ピロロ[2,3−b]ピラジン−2−イル]オキシ}ピペリジン−1−カルボキシラート(実施例120、ステップ1)を使用して、実施例1、ステップ5〜7について記載した方法に従って、標題化合物を調製した。残渣を、分取HPLCを使用して精製した。カラム:Phenomenex Gemini C18 25×21.2mm×8uM。移動相:0.05%アンモニアを含む水中の10%〜30%MeCN。1H NMR (400MHz, DMSO-d6): δ ppm 8.22 (s, 1H), 8.12 (s, 1H), 7.96 (s,
1H), 6.88-6.81 (m, 1H), 6.14-6.09 (m, 1H), 5.69-5.66 (m, 2H), 4.00-3.86 (m,
2H), 3.60-3.40 (m, 4H), 2.10-1.95 (m, 2H), 1.75-1.55 (m, 2H). MS m/z 362 [M+Na]+
tert−ブチル4−{[7−(1−エチル−1H−1,2,4−トリアゾール−5−イル)−5−{[2−(トリメチルシリル)エトキシ]メチル}−5H−ピロロ[2,3−b]ピラジン−2−イル]オキシ}ピペリジン−1−カルボキシラート
無水DMF(15mL)中のtert−ブチル4−{[7−(4H−1,2,4−トリアゾール−3−イル)−5−{[2−(トリメチルシリル)エトキシ]メチル}−5H−ピロロ[2,3−b]ピラジン−2−イル]オキシ}ピペリジン−1−カルボキシラート(実施例120、ステップ1、500mg、0.97mmol)の溶液に、水素化ナトリウム(77mg、1.94mmol)を0℃で添加した。ヨウ化エチル(227mg、1.45mmol)を添加し、反応物を室温で18時間撹拌した。反応物を氷水(30mL)に注ぎ入れ、EtOAc(2×30mL)に抽出した。合わせた有機層をブライン(30mL)で洗浄し、硫酸ナトリウム上で乾燥し、真空中で濃縮した。残渣を、DCM中の0〜5%MeOHで溶離するシリカゲルカラムクロマトグラフィーを使用して精製して、標題化合物(230mg、44%)を油状物として得た。
1−(4−((7−(1−エチル−1H−1,2,4−トリアゾール−5−イル)−5H−ピロロ[2,3−b]ピラジン−2−イル)オキシ)ピペリジン−1−イル)プロパ−2−エン−1−オン
tert−ブチル4−{[7−(1−エチル−1H−1,2,4−トリアゾール−5−イル)−5−{[2−(トリメチルシリル)エトキシ]メチル}−5H−ピロロ[2,3−b]ピラジン−2−イル]オキシ}ピペリジン−1−カルボキシラート(実施例120、ステップ3)を使用して、実施例1、ステップ5〜7について記載した方法に従って、標題化合物を調製した。残渣を、DCM中の2〜10%MeOHで溶離するシリカゲルカラムクロマトグラフィー、続いて、下記のとおりに分取HPLCを使用して精製した:カラム:Phenomenex Gemini C18 250×21.2mm、8ミクロン。移動相:0.05%アンモニアで改変された水中の15〜35%MeOH。1H NMR (400MHz, DMSO-d6): δ ppm 8.87 (br s, 1H), 8.26 (s, 1H), 8.02
(s, 1H), 8.00 (s, 1H), 6.88-6.84 (m, 1H), 6.14-6.09 (m, 1H), 5.70-5.67 (m, 1H),
5.30-5.26 (m, 1H), 4.55-4.50 (m, 2H), 4.00-3.88 (m, 2H), 3.50-3.40 (m, 2H),
2.10-1.95 (m, 2H), 1.75-1.60 (m, 2H), 1.43-1.39 (t, 3H).
MS m/z 390
[M+Na]+
HMBC NMRによって、エチルCH2から、トリアゾールの外側炭素へのカップリングは確認されない。
tert−ブチル4−{[7−(1−メチル−1H−1,2,4−トリアゾール−5−イル)−5−{[2−(トリメチルシリル)エトキシ]メチル}−5H−ピロロ[2,3−b]ピラジン−2−イル]オキシ}ピペリジン−1−カルボキシラート
ヨウ化メチルを使用して、実施例121、ステップ3について記載した方法に従って、標題化合物を調製した。NOeおよびHMBCによって、1−異性体が単離されたことが確認される。
1−(4−{[7−(1−メチル−1H−1,2,4−トリアゾール−5−イル)−5H−ピロロ[2,3−b]ピラジン−2−イル]オキシ}ピペリジン−1−イル)プロパ−2−エン−1−オン
tert−ブチル4−{[7−(1−メチル−1H−1,2,4−トリアゾール−5−イル)−5−{[2−(トリメチルシリル)エトキシ]メチル}−5H−ピロロ[2,3−b]ピラジン−2−イル]オキシ}ピペリジン−1−カルボキシラート(実施例122、ステップ3)を使用して、実施例1、ステップ5〜7について記載した方法に従って、標題化合物を調製した。残渣を、DCM中の2−10%MeOHで溶離するシリカゲルカラムクロマトグラフィー、続いて、下記のとおりに分取HPLCを使用して精製した:カラム:Phenomenex Gemini C18 250×21.2mm、8ミクロン。移動相:0.05%アンモニアで改変された水中の14〜34%MeOH。1H NMR (400MHz, DMSO-d6): δ ppm 12.65 (br s, 1H), 8.19 (s, 1H), 8.02
(s, 1H), 7.98 (s, 1H), 6.88-6.81 (m, 1H), 6.14-6.09 (m, 1H), 5.70-5.67 (m, 1H),
5.31-5.28 (m, 1H), 4.10 (s, 3H), 3.92-3.85 (m, 2H), 3.54-3.42 (m, 2H),
2.05-2.00 (m, 2H), 1.70-1.60 (m, 2H). MS m/z 376
[M+Na]+
tert−ブチル4−[(7−[1−(プロパン−2−イル)−1H−1,2,4−トリアゾール−5−イル]−5−{[2−(トリメチルシリル)エトキシ]メチル}−5H−ピロロ[2,3−b]ピラジン−2−イル)オキシ]ピペリジン−1−カルボキシラートおよびtert−ブチル4−[(7−[1−(プロパン−2−イル)−1H−1,2,4−トリアゾール−3−イル]−5−{[2−(トリメチルシリル)エトキシ]メチル}−5H−ピロロ[2,3−b]ピラジン−2−イル)オキシ]ピペリジン−1−カルボキシラート
ヨウ化イソプロピルを使用して、実施例121、ステップ3について記載した方法に従って、標題化合物を調製した。2つの異性体を、DCM中の0〜10%MeOHで溶離するシリカゲルカラムクロマトグラフィーを使用して分離し、構造解明を、NOeを使用して行った。
tert−ブチル−4−[(7−[1−(プロパン−2−イル)−1H−1,2,4−トリアゾール−5−イル]−5−{[2−(トリメチルシリル)エトキシ]メチル}−5H−ピロロ[2,3−b]ピラジン−2−イル)オキシ]ピペリジン−1−カルボキシラート。1H NMR (400MHz, DMSO-d6): δ ppm 8.36 (s, 1H), 8.08 (s, 1H), 8.04 (s,
1H), 5.67 (s, 2H), 5.23-5.14 (m, 2H), 3.70-3.67 (m, 2H), 3.58-3.55 (t, 2H),
3.17-3.15 (m, 2H), 2.00-1.97 (m, 2H), 1.65-1.40 (m, 2H), 1.44-1.40 (m, 14H),
0.83-0.80 (t, 2H), -0.11 (s, 9H).
tert−ブチル−4−[(7−[1−(プロパン−2−イル)−1H−1,2,4−トリアゾール−3−イル]−5−{[2−(トリメチルシリル)エトキシ]メチル}−5H−ピロロ[2,3−b]ピラジン−2−イル)オキシ]ピペリジン−1−カルボキシラート
1H NMR (400MHz, DMSO-d6): δ ppm 8.55 (s, 1H), 8.30 (s, 1H), 8.04 (s, 1H), 5.67 (s, 1H),
5.23-5.19 (m, 1H), 4.67-4.60 (m, 1H), 3.78-3.74 (m, 2H), 3.54-3.50 (m, 2H),
3.25-3.10 (m, 2H), 2.15-2.10 (m, 2H), 1.75-1.60 (m, 2H), 1.51 (d, 6H), 1.41 (s,
9H), 0.84-0.80 (t, 2H), -0.11 (s, 9H).
1−[4−({7−[1−(プロパン−2−イル)−1H−1,2,4−トリアゾール−5−イル]−5H−ピロロ[2,3−b]ピラジン−2−イル}オキシ)ピペリジン−1−イル]プロパ−2−エン−1−オン
tert−ブチル4−[(7−[1−(プロパン−2−イル)−1H−1,2,4−トリアゾール−5−イル]−5−{[2−(トリメチルシリル)エトキシ]メチル}−5H−ピロロ[2,3−b]ピラジン−2−イル)オキシ]ピペリジン−1−カルボキシラート(実施例123、ステップ3)を使用して、実施例1、ステップ5〜7について記載した方法に従って、標題化合物を調製した。残渣を、下記のとおり分取HPLCによって精製した:カラム:Phenomenex Gemini C18 250×21.2mm、8ミクロン。移動相:0.05%アンモニアで改変された水中の27〜47%MeOH。
NOeおよびHMBCによって、標題異性体が単離されたことが確認される。1H NMR (400MHz, DMSO-d6): δ ppm 12.61 (br s, 1H), 8.15 (s, 1H), 8.01
(s, 1H), 8.00 (s, 1H), 6.88-6.80 (m, 1H), 6.13-6.08 (m, 1H), 5.69-5.65 (m, 1H),
5.29-5.18 (m, 2H), 3.95-3.90 (m, 2H), 3.50-3.43 (m, 2H), 2.00-1.90 (m, 2H),
1.70-1.60 (m, 2H), 1.44-1.43 (m, 6H). MS m/z 382 [M+H]+ok
1−[4−({7−[1−(プロパン−2−イル)−1H−1,2,4−トリアゾール−3−イル]−5H−ピロロ[2,3−b]ピラジン−2−イル}オキシ)ピペリジン−1−イル]プロパ−2−エン−1−オン
tert−ブチル4−[(7−[1−(プロパン−2−イル)−1H−1,2,4−トリアゾール−3−イル]−5−{[2−(トリメチルシリル)エトキシ]メチル}−5H−ピロロ[2,3−b]ピラジン−2−イル)オキシ]ピペリジン−1−カルボキシラート(実施例123、ステップ3)を使用して、実施例1、ステップ5〜7について記載した方法に従って、標題化合物を調製した。残渣を、下記のとおりに分取HPLCによって精製した:
カラム:Phenomenex Gemini C18 250×21.2mm、8ミクロン
移動相:0.05%アンモニアで改変された水中の19〜39%MeOH
1H NMR (400MHz, DMSO-d6): δ ppm 8.53 (s, 1H), 8.09 (s, 1H), 7.93 (s, 1H), 6.90-6.83 (m, 1H),
6.14-6.10 (m, 1H), 5.70-5.67 (m, 1H), 5.29-5.25 (m, 1H), 4.65-4.60 (m, 1H),
4.05-3.92 (m, 2H), 3.49-3.43 (m, 2H), 2.19-2.17 (m, 2H), 1.70-1.65 (m, 2H),
1.52-1.50 (d, 6H). MS m/z 382 [M+H]+
tert−ブチル4−{[7−(1−エチル−1H−1,2,4−トリアゾール−3−イル)−5−{[2−(トリメチルシリル)エトキシ]メチル}−5H−ピロロ[2,3−b]ピラジン−2−イル]オキシ}ピペリジン−1−カルボキシラート
無水THF(10mL)中のtert−ブチル4−{[7−(4H−1,2,4−トリアゾール−3−イル)−5−{[2−(トリメチルシリル)エトキシ]メチル}−5H−ピロロ[2,3−b]ピラジン−2−イル]オキシ}ピペリジン−1−カルボキシラート(実施例120、ステップ1、300mg、0.582mmol)の溶液に、LiHMDS(THF中の1M、2.33mL、2.33mmol)を添加した。反応物を室温で30分間撹拌し、その後、ヨウ化エチル(272mg、1.75mmol)を添加し、室温で18時間撹拌した。追加のLiHMDS(1.16mL、1.16mmol)を、続いて、ヨウ化エチル(136mg、0.873mmol)を添加し、反応物を室温で18時間撹拌した。さらなる等量のLiHMDS(1.16mL、1.16mmol)を、続いて、ヨウ化エチル(136mg、0.873mmol)を添加し、反応物を室温で18時間撹拌した。
1−(4−{[7−(1−エチル−1H−1,2,4−トリアゾール−3−イル)−5H−ピロロ[2,3−b]ピラジン−2−イル]オキシ}ピペリジン−1−イル)プロパ−2−エン−1−オン
tert−ブチル4−{[7−(1−エチル−1H−1,2,4−トリアゾール−3−イル)−5−{[2−(トリメチルシリル)エトキシ]メチル}−5H−ピロロ[2,3−b]ピラジン−2−イル]オキシ}ピペリジン−1−カルボキシラート(実施例125、ステップ3を使用して、実施例1、ステップ5〜7について記載した方法に従って、標題化合物を調製した。残渣を、下記のとおりに分取HPLCによって精製した:カラム:Phenomenex Gemini C18 250×21.2mm、8ミクロン。移動相:0.05%アンモニアで改変された水中の12〜42%MeOH。
HMBCによって、標題異性体が単離されたことが確認される。(トリアゾール中のCを伴うエチルシグナルのCH2)。
1H NMR (400MHz, DMSO-d6): δ ppm 12.28 (br s, 1H), 8.50 (s, 1H), 8.23 (s, 1H), 7.93 (s, 1H),
6.89-6.82 (m, 1H), 6.14-6.09 (m, 1H), 5.70-5.67 (m, 1H), 5.31-5.28 (m, 1H),
4.26-4.21 (m, 2H), 4.00-3.80 (m, 2H), 3.50-3.46 (m, 2H), 2.10-2.00 (m, 2H),
1.80-1.60 (m, 2H), 1.31-1.29 (t, 3H).
MS m/z 390 [M+Na]+
tert−ブチル4−{[7−(1−メチル−1H−1,2,4−トリアゾール−3−イル)−5−{[2−(トリメチルシリル)エトキシ]メチル}−5H−ピロロ[2,3−b]ピラジン−2−イル]オキシ}ピペリジン−1−カルボキシラート
ヨウ化メチルを使用して、実施例125、ステップ3について記載した方法に従って、標題化合物を調製し、そのまま、次のステップに入れた。
1−(4−{[7−(1−メチル−1H−1,2,4−トリアゾール−3−イル)−5H−ピロロ[2,3−b]ピラジン−2−イル]オキシ}ピペリジン−1−イル)プロパ−2−エン−1−オン
tert−ブチル4−{[7−(1−メチル−1H−1,2,4−トリアゾール−3−イル)−5−{[2−(トリメチルシリル)エトキシ]メチル}−5H−ピロロ[2,3−b]ピラジン−2−イル]オキシ}ピペリジン−1−カルボキシラート(実施例126、ステップ3)を使用して、実施例1、ステップ5〜7について記載した方法に従って、標題化合物を調製した。残渣を、下記のとおりに分取HPLCによって精製した:カラム:Phenomenex Gemini C18 250×21.2mm、8ミクロン。移動相:0.05%アンモニアで改変された水中の10〜40%MeOH。
HMBCおよびNOeによって、標題異性体が単離されたことが確認された。(トリアゾール中のCを伴うメチルシグナルのCH3)。
1H NMR (400MHz, DMSO-d6): δ ppm 8.45 (s, 1H), 8.10 (s, 1H), 7.93 (s, 1H), 6.89-6.82 (m, 1H),
6.14-6.10 (m, 1H), 5.70-5.67 (m, 1H), 5.34-5.32 (m, 1H), 3.91-3.80 (m, 5H),
3.60-3.50 (br m, 2H), 2.20-2.00 (m, 2H), 1.75-1.60 (m, 2H). MS m/z 376 [M+Na]+
2−ブロモ−N−イソプロピル−5H−ピロロ[2,3−b]ピラジン−7−スルホンアミド
2−ブロモ−5H−ピロロ[2,3−b]ピラジン(5g、25mmol)を、クロロスルホン酸(20mL)に0℃で添加した。反応物を2.5時間、100〜120℃に加熱し、その後、冷却し、氷水(80mL)に注いだ。溶液をEtOAc(2×100mL)に抽出し、有機層を合わせ、ブラインで洗浄し、硫酸ナトリウム上で乾燥し、真空中で濃縮した。残渣を、DCM(60mL)中のイソプロピルアミン(881mg、15mmol)およびトリエチルアミン(2.66g、26mmol)の溶液に0℃で添加した。反応物を0℃で3時間撹拌し、水(50mL)で希釈し、EtOAc(2×80mL)に抽出した。有機層を合わせ、ブラインで洗浄し、硫酸ナトリウム上で乾燥し、真空中で濃縮した。固体をTBMEで摩砕して、標題化合物(2g、2ステップで49%)を茶色の固体として得、これをそのまま、次のステップにおいて使用した。
2−ブロモ−N−イソプロピル−5−トリチル−5H−ピロロ[2,3−b]ピラジン−7−スルホンアミド
tert−ブチル4−((7−(N−イソプロピルスルファモイル)−5−トリチル−5H−ピロロ[2,3−b]ピラジン−2−イル)アミノ)ピペリジン−1−カルボキシラート
トルエン(20mL)中の2−ブロモ−N−イソプロピル−5−トリチル−5H−ピロロ[2,3−b]ピラジン−7−スルホンアミド(実施例127、ステップ2、500mg、0.89mmol)、tert−ブチル4−アミノピペリジン−1−カルボキシラート(357mg、1.78mmol)、および炭酸セシウム(580mg、1.78mmol)の懸濁液を窒素で4回パージした。dppf(99mg、0.178mmol)およびPd2(dba)3(163mg、0.178mmol)を添加し、反応物を18時間、110℃で加熱した。反応物を真空中で濃縮し、石油エーテル中の0〜100%EtOAcで溶離するシリカゲルカラムクロマトグラフィーを使用して精製して、標題化合物(500mg、83%)を茶色の固体として得た。1H NMR (400MHz, DMSO-d6): δ ppm 7.40-7.30 (m, 11H), 7.14-6.90 (m, 8H),
3.90-3.81 (m, 4H), 3.00-2.80 (br m, 2H), 1.89-1.86 (m, 2H), 1.39 (s, 9H),
1.31-1.23 (m, 2H), 0.98-0.97 (d, 6H).
2−[(1−アクリロイルピペリジン−4−イル)アミノ]−N−(プロパン−2−イル)−5H−ピロロ[2,3−b]ピラジン−7−スルホンアミド
tert−ブチル4−((7−(N−イソプロピルスルファモイル)−5−トリチル−5H−ピロロ[2,3−b]ピラジン−2−イル)アミノ)ピペリジン−1−カルボキシラート(実施例127、ステップ3、400mg、0.587mmol)をDCM(32mL)中に溶かし、TFA(10mL)で0℃で処理した。反応物を室温で18時間撹拌し、真空中で濃縮した。残渣をTHF(20mL)および水(20mL)中に溶かし、DIPEA(229mg、1.77mmol)で、続いて、塩化アクリロイル(91mg、1mmol)で0℃で処理した。反応物を0℃で、2時間撹拌し、次いで、EtOAcに3回抽出した。有機層を合わせ、ブラインで洗浄し、硫酸ナトリウム上で乾燥し、真空中で濃縮した。残渣をDCM中の0〜10%MeOHで溶離するシリカゲルカラムクロマトグラフィー、続いて、分取HPLCを使用して精製して、標題化合物(110mg、47%)を黄色の固体として得た。カラム:Phenomenex Gemini C18×21.2mm×8μm;移動相:24%〜44%MeCN/H2O(0.05%アンモニア)。1H NMR (400MHz, DMSO-d6): δ ppm 12.20 (br s, 1H), 7.80 (s, 1H), 7.70 (s, 1H), 6.96 -6.82 (m,
3H), 6.12-6.08 (m, 1H), 5.68-5.65 (m, 1H), 4.30-4.27 (m, 1H), 4.10-4.01 (m,
2H), 3.81-3.76 (m, 1H), 3.25-3.20 (m, 1H), 2.96-2.90 (m, 1H), 2.00-1.90 (m,
2H), 1.40-1.30 (m, 2H), 1.01-1.00 (d, 6H). MS m/z
415 [M+Na]+
2−(2−(ピペリジン−4−イルオキシ)−5−((2−(トリメチルシリル)エトキシ)メチル)−5H−ピロロ[2,3−b]ピラジン−7−イル)−1,3,4−オキサジアゾール
MS m/z417[M+H]+
1−(4−{[7−(1,3,4−オキサジアゾール−2−イル)−5H−ピロロ[2,3−b]ピラジン−2−イル]オキシ}ピペリジン−1−イル)プロパ−2−エン−1−オン
2−(2−(ピペリジン−4−イルオキシ)−5−((2−(トリメチルシリル)エトキシ)メチル)−5H−ピロロ[2,3−b]ピラジン−7−イル)−1,3,4−オキサジアゾール(実施例128、ステップ1)を使用して、実施例127、ステップ4について記載した方法に従って、標題化合物を調製した。残渣を、DCM中の0〜8%MeOHで溶離するシリカゲルカラムクロマトグラフィー、続いて、下記のとおりに分取HPLCを使用して精製した:カラム:Phenomenex Gemini C18 250×21.2mm、8ミクロン。移動相:0.05%アンモニアで改変された水中の16〜36%MeCN。1H NMR (400MHz, DMSO-d6): δ ppm 12.86 (br s, 1H), 9.26 (s, 1H), 8.50
(s, 1H), 8.05 (s, 1H), 6.90-6.80 (m, 1H), 6.14-6.10 (m, 1H), 5.70-5.67 (m, 1H),
5.40-5.30 (m, 1H), 4.00-3.80 (br m, 2H), 3.55-3.45 (m, 2H), 2.10-2.00 (m, 2H),
1.80-1.60 (m, 2H). MS m/z 363 [M+Na]+
5−(2−((tert−ブチルジメチルシリル)オキシ)エチル)−4−クロロ−7−トシル−7H−ピロロ[2,3−d]ピリミジン
DMF(50mL)中の5−(2−{[tert−ブチル(ジメチル)シリル]オキシ}エチル)−4−クロロ−7H−ピロロ[2,3−d]ピリミジン(WO2005021568、6g、19.24mmol)の溶液に0℃で、水素化ナトリウム(769mg、19.2mmol)を添加し、反応物を0℃で10分間撹拌した。塩化トシル(3.67g、19.2mmol)を添加し、反応物を室温で3時間撹拌した。反応物を氷水(100mL)の添加によってクエンチし、EtOAc(2×100mL)に抽出した。合わせた有機層をブライン(200mL)で洗浄し、硫酸ナトリウム上で乾燥し、真空中で濃縮した。残渣を、石油エーテル中の5〜35%EtOAcで溶離するシリカゲルカラムクロマトグラフィーを使用して精製して、標題化合物(7.3g、81%)を無色の油状物として得た。MS m/z466[M+H]+
ベンジル(2S,5R)−5−((5−(2−((tert−ブチルジメチルシリル)オキシ)エチル)−7−トシル−7H−ピロロ[2,3−d]ピリミジン−4−イル)アミノ)−2−メチルピペリジン−1−カルボキシラート
nBuOH(30mL)中の5−(2−((tert−ブチルジメチルシリル)オキシ)エチル)−4−クロロ−7−トシル−7H−ピロロ[2,3−d]ピリミジン(実施例129、ステップ1、2.25g、4.83mmol)の溶液に、ベンジル(2S,5R)−5−アミノ−2−メチルピペリジン−1−カルボキシラート(1g、4.02mmol)を、続いて、DIPEA(1g、16.1mmol)を添加した。反応物を96時間、135℃で加熱した。反応物を冷却し、EtOAc(30mL)と水(20mL)とで分配した。水層をEtOAc(30mL)で抽出し、有機層を合わせ、水およびブライン(30mL)で洗浄し、硫酸ナトリウム上で乾燥し、真空中で濃縮した。残渣を、石油エーテル中の30〜100%EtOAcで溶離するシリカゲルカラムクロマトグラフィーを使用して精製して、ベンジル5−((5−(2−ヒドロキシエチル)−7−トシル−7H−ピロロ[2,3−d]ピリミジン−4−イル)アミノ)−2−メチルピペリジン−1−カルボキシラートを得た。中間体(900mg、1.6mmol)をTHF(10mL)中に溶かすことによって再保護し、イミダゾール(217mg、3.19mmol)で、続いて、TBDMSCl(479mg、3.19mmol)で処理し、反応物を室温で24時間撹拌した。反応物を真空中で濃縮し、EtOAc(20mL)と水(10mL)とで分配した。有機層を0.5M HCl(水溶液)、ブライン(100mL)で洗浄し、真空中で濃縮した。残渣を、石油エーテル中の0〜50%EtOAcで溶離するシリカゲルカラムクロマトグラフィーを使用して精製して、標題化合物(900mg、2ステップで60%)を無色の油状物として得、これをそのまま、次のステップに入れた。
tert−ブチル(2S,5R)−5−((5−(2−((tert−ブチルジメチルシリル)オキシ)エチル)−7−トシル−7H−ピロロ[2,3−d]ピリミジン−4−イル)アミノ)−2−メチルピペリジン−1−カルボキシラート
tert−ブチル(2S,5R)−5−((5−(2−((tert−ブチルジメチルシリル)オキシ)エチル)−7−トシル−7H−ピロロ[2,3−d]ピリミジン−4−イル)アミノ)−2−メチルピペリジン−1−カルボキシラート(実施例129、ステップ2)を使用して、実施例91、ステップ2について記載した方法に従って、標題化合物を調製した。
MS m/z644[M−Boc+H]+
tert−ブチル(2S,5R)−5−((tert−ブトキシカルボニル)(5−(2−ヒドロキシエチル)−7−トリチル−7H−ピロロ[2,3−d]ピリミジン−4−イル)アミノ)−2−メチルピペリジン−1−カルボキシラート
THF(10mL)中のtert−ブチル(2S,5R)−5−((5−(2−((tert−ブチルジメチルシリル)オキシ)エチル)−7−トシル−7H−ピロロ[2,3−d]ピリミジン−4−イル)アミノ)−2−メチルピペリジン−1−カルボキシラート(実施例129、ステップ3、450mg、0.6mmol)の溶液に、TBAF(316mg、1.21mmol)を35℃で滴下添加した。反応物をこの温度で、12時間撹拌し、その後、ブライン(2×30mL)で洗浄し、真空中で濃縮した。残渣を、石油エーテル中の30〜70%EtOAcで溶離するシリカゲルカラムクロマトグラフィーを使用して精製した。残渣をDMF(5mL)中に溶かし、炭酸セシウム(452mg、1.39mmol)で、続いて、塩化トリチル(155mg、0.55mmol)で処理した。反応物を室温で12時間撹拌し、濾過した。濾液を水(20mL)とEtOAc(20mL)とで分配した。水層をEtOAc(2×30mL)で洗浄し、有機層を合わせ、ブライン(50mL)で洗浄し、硫酸ナトリウム上で乾燥し、真空中で濃縮した。残渣を、DCM中の0〜20%MeOHで溶離するシリカゲルカラムクロマトグラフィーを使用して精製して、標題化合物(350mg、2ステップで80%)を黄色の固体として得た。MS m/z717[M+H]+
tert−ブチル(2S,5R)−5−((tert−ブトキシカルボニル)(5−(2−(プロパ−2−イン−1−イルオキシ)エチル)−7−トリチル−7H−ピロロ[2,3−d]ピリミジン−4−イル)アミノ)−2−メチルピペリジン−1−カルボキシラート
無水THF(10mL)中のtert−ブチル(2S,5R)−5−((tert−ブトキシカルボニル)(5−(2−ヒドロキシエチル)−7−トリチル−7H−ピロロ[2,3−d]ピリミジン−4−イル)アミノ)−2−メチルピペリジン−1−カルボキシラート(実施例473、ステップ4、300mg、0.418mmol)の溶液に、水素化ナトリウム(油中の60%分散液、50mg、1.25mmol)を0℃で添加した。反応物をこの温度で、30分間撹拌し、その後、臭化プロパルギル(99mg、0.84mmol)を添加した。反応物を室温で、12時間撹拌した。反応物を水(2mL)でクエンチし、真空中で濃縮し、石油エーテル中の0〜80%EtOAcで溶離するシリカゲルカラムクロマトグラフィーを使用して精製して、標題化合物(160mg、51%)を黄色の固体として得た。MS m/z756[M+H]+
1−((2S,5R)−2−メチル−5−((5−(2−(プロパ−2−イン−1−イルオキシ)エチル)−7H−ピロロ[2,3−d]ピリミジン−4−イル)アミノ)ピペリジン−1−イル)プロパ−2−エン−1−オン
tert−ブチル(2S,5R)−5−((tert−ブトキシカルボニル)(5−(2−(プロパ−2−イン−1−イルオキシ)エチル)−7−トリチル−7H−ピロロ[2,3−d]ピリミジン−4−イル)アミノ)−2−メチルピペリジン−1−カルボキシラート(実施例129、ステップ5)を使用して、実施例100、ステップ5について記載した方法に従って、標題化合物を調製した。残渣を、DCM中の0〜10%MeOHで溶離するシリカゲルカラムクロマトグラフィーを使用して精製した。
1−[(2S,5R)−2−メチル−5−({5−[2−(プロパ−2−イン−1−イルオキシ)エチル]−7H−ピロロ[2,3−d]ピリミジン−4−イル}アミノ)ピペリジン−1−イル]プロパ−2−エン−1−オン。1H NMR (400 MHz, DMSO-d6) d
ppm 1.22 (br. s., 3 H) 1.56 - 1.98 (m, 4 H) 2.68 (br. s., 1 H) 3.05 (br. s., 2
H) 3.41 - 3.51 (m, 1 H) 3.70 (t, J=6.27 Hz, 2 H) 4.07 (br. s., 1 H) 4.22 - 4.24
(m, 2 H) 4.34 - 4.90 (m, 2 H) 5.68 (d, J=8.53 Hz, 1 H) 6.10 (dd, J=16.81, 2.26
Hz, 1 H) 6.27 (br. s., 1 H) 6.80 (br. s., 1 H) 6.94 (s, 1 H) 8.09 (br. s., 1 H)
11.37 (br. s., 1 H). Rt = 3.12分 (HPLC) MS
m/z 390 [M+Na]+; Rt = 4.28 (キラル-SFC)
ベンジル(2S,5R)−5−((2−クロロ−7H−ピロロ[2,3−d]ピリミジン−4−イル)アミノ)−2−メチルピペリジン−1−カルボキシラート
ベンジル(2S,5R)−5−アミノ−2−メチルピペリジン−1−カルボキシラート(WO2010016005)を使用して、実施例94、ステップ1について記載した方法に従って、標題化合物を調製した。残渣をTBMEで摩砕し、そのまま、次のステップに入れた。
N−((3R,6S)−6−メチルピペリジン−3−イル)−7H−ピロロ[2,3−d]ピリミジン−4−アミン(実施例5、ステップ7)
MeOH(1L)およびTHF(300mL)中のベンジル(2S,5R)−5−((2−クロロ−7H−ピロロ[2,3−d]ピリミジン−4−イル)アミノ)−2−メチルピペリジン−1−カルボキシラート(実施例132、ステップ1、39g、0.097mol)の溶液に、Pd/C(8g)を添加し、反応物を50psi下で、35℃で5日間、水素化した。反応物を、Celite(商標)を通して濾過し、さらなるPd/C(8g)で、5opsi下で、35℃で5日間、再水素化した。反応物を、Celite(商標)を通して濾過し、真空中で濃縮して、標題化合物(31g、90%)を白色の固体として得た。1H NMR (400MHz, D2O): δ ppm 7.93 (s, 1H), 7.05-7.04 (m, 1H),
6.45-6.40 (m, 1H), 4.21-4.19 (m, 1H), 3.55-3.51 (m, 1H), 3.29-3.14 (m, 2H),
1.93-1.73 (m, 4H), 1.24-1.23 (d, 3H).
ラセミ−[(2S,5R)−2−メチル−5−(7H−ピロロ[2,3−d]ピリミジン−4−イルアミノ)ピペリジン−1−イル](オキシラン−2−イル)メタノン
DCM(5mL)中のラセミのオキシラン−2−カルボン酸(114mg、0.89mmol)の溶液に、DCM(2mL)中の塩化オキサリル(0.45mL、0.90mmol)の溶液を、続いて、DMF(1滴)を添加した。反応物を室温で、30分間撹拌し、その後、DCM(2mL)中のN−((3R,6S)−6−メチルピペリジン−3−イル)−7H−ピロロ[2,3−d]ピリミジン−4−アミン(実施例132;ステップ2を参照されたい、200mg、0.86mmol)およびDIPEA(0.6mL、3.46mmol)の溶液を添加した。反応物を室温で、1時間撹拌し、その後、飽和NaHCO3水溶液およびDCMに注いだ。有機層を収集し、硫酸ナトリウム上で乾燥し、真空中で濃縮した。残渣を、DCM中の5〜30%MeOHで溶離するシリカゲルカラムクロマトグラフィーを使用して精製して、標題化合物(60mg、23%)を得た。1H NMR (400 MHz, DMSO-d6) d
ppm 1.13 - 1.37 (m, 3 H) 1.59 - 1.95 (m, 3 H) 2.57 - 3.06 (m, 3 H) 3.74 - 3.97
(m, 1 H) 3.99 - 4.30 (m, 2 H) 4.47 (br. s., 1 H) 4.72 (br. s., 1 H) 6.56 (d,
J=6.63 Hz, 1 H) 7.10 (d, J=2.73 Hz, 1 H) 7.20 - 7.39 (m, 1 H) 7.98 - 8.18 (m, 1
H) 11.52 (br. s., 1 H). MS m/z 302 [M+H]+
ベンジル(S)−(1−((tert−ブチルジメチルシリル)オキシ)プロパン−2−イル)カルバマート
DCM50mL中に溶かした(ベンジル(S)−(1−ヒドロキシプロパン−2−イル)カルバマート(5g、23.9mmol)を含有する丸底フラスコに、イミダゾール(1.79g、26.3mmol)およびTBDMS−Cl(3.7g、23.9mmol)を添加した。反応物を室温で終夜撹拌した。LCMSは、反応が完了したことを示した。反応物を水(100mL)で希釈し、混合物を分離した。有機層を収集し、濃縮して、所望の生成物(8.2g、100%)を透明な油状物として得た。1H NMR (CDCl3): d 7.33-7.30
(5H, m), 5.06 (2H, s), 3.80-3.71(1H, m), 3.59-3.47(2H, m), 1.12(2H, d), 0.85
(9H, s), 0.00(s, 6H). Rt = 1.14分 MS m/z 324.3 [M+H]+
ベンジル(S)−(1−((tert−ブチルジメチルシリル)オキシ)プロパン−2−イル)(2−メチルアリル)カルバマート
DMF(100mL)中の(実施例133、ステップ1、7.7g、23.8mmol)を含有する丸底フラスコに0℃で、NaH(鉱油中の60%、1.9g、47.6mmol)を少しずつ添加した。30分後に、3−ブロモ−2−メチル−プロペン(6.6g、47.6mmol)を添加した。1.5時間撹拌した後に、NH4Cl(10%、100mL)を添加し、水性混合物をEtOAc(3×)で抽出した。合わせた有機抽出物をブラインで洗浄し、乾燥し(Na2SO4)、溶媒を除去して、粗製の生成物(9g)を得た。粗製の物質を、クロマトグラフィー(シリカゲル(コンビフラッシュ、80gゴールドカラム、Hept中の0〜10%EA)によって精製して、所望の生成物6.1g(68%)を得た。1H NMR (CDCl3) ,d 7.33-7.30
(5H, m), 5.15-5.05 (2H, m)4.79 (2H, s), 4.0-3.43(5H, m), 1.74-1.62 (3H, m),
1.21-1.09(2H, m), 0.85 (9H, s), 0.00(s, 6H). LCMS
= 378.4 [M+H]+ (1.28分)
ベンジル(S)−(1−((tert−ブチルジメチルシリル)オキシ)プロパン−2−イル)(2−オキソプロピル)カルバマート
DCM/MeOH(50mL:50mL)中の(実施例133、ステップ2、6.1g、16.2mmol)を含有する丸底フラスコに−78℃で、O3を吹き込んだ。5.5時間後に、溶液は、薄青色になり、次いで、Me2S(3.6mL、48.5mmol)を添加し、混合物を終夜、室温に加温した。溶媒を真空中で除去して、粗製の生成物(7g、110%)を得、これをそのまま、次のステップに入れた。LC/MS:Rt=1.14分;MS m/z380.4[M+H]+
ベンジル(S)−(1−ヒドロキシプロパン−2−イル)(2−オキソプロピル)カルバマート
THF(400mL)中の(実施例133、ステップ3、9.95g、26.21mmol)の溶液に、HCl(1N、105mL、105mmol、4当量)を添加した。反応物を3時間撹拌し、次いで、真空中で濃縮した。水性混合物をDCM(3×)で抽出した。有機抽出物を収集し、NaHCO3(水溶液)で洗浄し、乾燥し(Na2SO4)、濾過した。濾液を濃縮して、粗製のアルコール4.3gを得、これを、コンビフラッシュ(40gゴールドカラム、Hept中の10〜50%EA)によって精製して、所望の生成物3.6g(51%)を油状物として得た。LC/MS:Rt=0.71分。MS m/z288.34[M+Na]+、GCMS:Rt=3.91 MS m/z265[M+1]
ベンジル(S)−(1−オキソプロパン−2−イル)(2−オキソプロピル)カルバマート
無水DCM(100mL)中のDMSO(5.02ml、70mmol)の溶液に、(−78℃で)塩化オキサリル(2.61ml、30.1mmol)を窒素の雰囲気下で滴下添加した。得られた混合物を15分間撹拌した。次いで、DCM(10ml)中の(実施例133、ステップ4、6.95g、26.22mmol)の溶液を30分かけて滴下添加した。2時間後に、トリエチルアミン(18mL、130mmol)をゆっくり添加した。反応物を−78℃で30分間撹拌し、次いで、アセトン−ドライアイス浴を取り外した。反応混合物を氷浴で30分間、冷却した。氷浴を取り外し、反応物を60分間撹拌した。次いで、反応物を水でクエンチした。水性混合物を抽出し(DCM、3×)、有機抽出物を収集し、乾燥し(Na2SO4)、溶媒を真空中で除去した。残渣を酢酸エチルに溶かし、溶液を10%NH4Cl×2、50%ブライン×3、ブラインで洗浄し、Na2SO4上で乾燥した。溶液を濃縮して、所望の生成物6.9gを黄色の油状物として得、これを、精製せずに次のステップに入れた。GCMS:m/z=263[M](4.39分)。
ベンジル(2S,3S)−3−ヒドロキシ−2−メチル−5−オキソピペリジン−1−カルボキシラート
THF(250mL)中の(実施例133、ステップ5、6900mg、26.21mmol)の溶液に、DBUを添加した。48時間後に、反応混合物を10%NH4Cl(100mL)で処理した。有機層を分離した。水層を酢酸エチルで抽出した。合わせた有機層を10%NH4Cl、水で洗浄し、乾燥し(Na2SO4)、溶媒を除去して、粗製の生成物6gを得た。粗製の生成物を、コンビフラッシュ(80gゴールドカラム、hept中の10〜50〜100%EA)によって精製して、所望の生成物1.8g(25%)を得た。1H NMR (CDCl3) , 7.43-7.27 (5H, m), 5.18 (2H, s)
4.56-4.31 (3H, m), 4.30-4.13(2H, m), 3.9 (1H, d,), 2.73-2.58 (2H, m),
1.33 (3H, d,), GCMS, m/z =263.1[M+1](5.010分)
ベンジル(2S,3S)−3−((tert−ブチルジメチルシリル)オキシ)−2−メチル−5−オキソピペリジン−1−カルボキシラート
(実施例133、ステップ6、870mg、3.30mmol)およびDCM(30mL)を含有するフラスコに0℃で、2,6−ルチジン(673mg、6.15)を、続いて、TBDMSOTf(1.22g、4.61mmol)を添加した。3.5時間後に、TLCは、反応が完了したことを示した。反応物をNa2CO3(水溶液)で処理し、混合物を分離した。氷浴を15分後に取り外した。混合物をさらに30分間撹拌し、その後、有機層を分離し、真空中で濃縮した。残渣を、コンビフラッシュ(40gゴールドカラム、Hept中の5〜20%EA)によって精製して、所望の生成物800mgを得た。1H NMR (CDCl3) d 7.35-7.22 (5H, m), 5.18-5.00 (2H, m)
4.56-4.31 (1H, m), 4.30-4.13(2H, m), 3.65-3.46 (1H, m), 2.54-2.45 (2H, m), 1.19
(3H, s), 0.81 (9H, s), 0.00(6H, s). GCMS,m/z =320.2
[M-t-Bu ] (5.58分)
ベンジル(2S,3S,5R)−3−((tert−ブチルジメチルシリル)オキシ)−5−ヒドロキシ−2−メチルピペリジン−1−カルボキシラート
MeOH20mL中の(実施例133、ステップ7、430mg、1.14mmol)の撹拌溶液に0℃で、NaBH4((129mg、3.42mmol)を3ポーションで10分かけて添加した。30分後に、溶媒を除去し、残渣を酢酸エチルに溶かした。有機混合物をNa2CO3(水溶液)で洗浄し、乾燥し(Na2SO4)、溶媒を除去して、所望の生成物(420mg、97%)を得た。1H NMR (CDCl3) , 7.33-7.23
(5H, m), 5.07 (2H, q, 11.32Hz), 4.29 (1H, br), 4.11-4.02(1H, m), 3.70-3.63 (1H,
m), 3.62-3.53 (1H, m), 2.58 (1H, dd,), 1.97-1.91(1h, m), 1.51 (1H, q,),
1.05 (3H, d,), 0.82 (9H, s), 0.00(6H, s). GCMS, m/z=322.2
[M-t-Bu ] (5.657分)
ベンジル(2S,3S,5S)−3−((tert−ブチルジメチルシリル)オキシ)−5−クロロ−2−メチルピペリジン−1−カルボキシラート
ジクロロメタン20mL中の(実施例133、ステップ8、430mg、1.23mmol)の溶液に0℃で、トリエチルアミン(3当量)および塩化メタンスルホニル(0.13ml、1.7mmol、1.5当量)を添加した。反応混合物を室温で2時間撹拌した。反応混合物をEtOAc30mLで希釈し、炭酸ナトリウム、ブラインで洗浄し、次いで、無水MgSO4上で乾燥した。有機抽出物を濾過し、真空中で濃縮して、メシラート550mgを得た。油状物をDMF(20mL)中に溶かし、Bu4NCl(3.5g、11.3mmol、10当量)を添加した。反応物を5時間、90℃に加熱し、次いで、終夜、室温で撹拌した。次いで、反応物を酢酸エチル15mLで希釈し、ブラインで洗浄し、乾燥し(Na2SO4)、溶媒を除去して、油状物(406mg、90%)を得た。GCMS、m/z=397[M](5.59分)
ベンジル(2S,3S,5R)−5−アジド−3−((tert−ブチルジメチルシリル)オキシ)−2−メチルピペリジン−1−カルボキシラート
DMSO20mL中の(実施例133、ステップ9/10、400mg、1.0mmol)の溶液に室温で、NaN3を添加した。次いで、反応混合物を週末にわたって90℃に加熱した。次いで、反応物を室温に冷却し、酢酸エチル15mLで希釈した。溶液をブラインで洗浄し、乾燥し(Na2SO4)、溶媒を除去して、粗製の生成物を得、これを、コンビフラッシュ(12gゴールドカラム、ヘプタン中の0〜10%酢酸エチル)によって精製して、所望の生成物170mg(収率42%)を得た。1H NMR (CDCl3) , 7.35-7.24
(5H, m), 5.17-5.01 (2H, m), 4.39 (0.5H, t,) 4.28( 0.5H, t,), 4.18 (0.5H,
dd,) ), 4.03 (0.5H, dd,), 2.26 (1H, q,), 1.99-1.89 (1H, m) 1.56(1H, q,),
1.05 (3H, d,), 0.83 (9H, s), 0.00(6H, d,). LCMS, m/z=377.5 [M-N2 ]
(1.27分)
ベンジル(2S,3S,5R)−5−アミノ−3−((tert−ブチルジメチルシリル)オキシ)−2−メチルピペリジン−1−カルボキシラート
(実施例477、ステップ11、170mg、0.42mmol)を含有するフラスコに、THF:H2O(10:1、5mL)およびPPh3(124mg、0.462mmol)を添加した。反応物を50℃に終夜加熱し、次いで、室温に冷却した。溶媒を真空中で除去して、白色の固体を得、これをそのまま、次のステップに入れた。MS m/z=379.5[M+1](0.76分)。
(2S,3S,5R)−ベンジル3−(tert−ブチルジメチルシリルオキシ)−5−(2−クロロ−7H−ピロロ[2,3−d]ピリミジン−4−イルアミノ)−2−メチルピペリジン−1−カルボキシラート
ベンジル(2S,3S,5R)−5−アミノ−3−((tert−ブチルジメチルシリル)オキシ)−2−メチルピペリジン−1−カルボキシラートを使用して、実施例94、ステップ1について記載した方法に従って、標題化合物を調製した。残渣を、ヘプタン中の5〜50%EtOAcで溶離するシリカゲルカラムクロマトグラフィーを使用して精製した。MS m/z530[M+H]+
N−((3R,5S,6S)−5−(tert−ブチルジメチルシリルオキシ)−6−メチルピペリジン−3−イル)−7H−ピロロ[2,3−d]ピリミジン−4−アミン
ベンジル(2S,5R)−3−((tert−ブチルジメチルシリル)オキシ)−5−((2−クロロ−7H−ピロロ[2,3−d]ピリミジン−4−イル)アミノ)−2−メチルピペリジン−1−カルボキシラート(実施例133、ステップ1)を使用して、実施例132、ステップ2について記載した方法に従って、標題化合物を調製した。
MS m/z362[M+H]+
1−((2S,3S,5R)−5−(7H−ピロロ[2,3−d]ピリミジン−4−イルアミノ)−3−ヒドロキシ−2−メチルピペリジン−1−イル)プロパ−2−エン−1−オン
THF(5mL)および飽和NaHCO3水溶液(5mL)中のN−((3R,6S)−5−((tert−ブチルジメチルシリル)オキシ)−6−メチルピペリジン−3−イル)−7H−ピロロ[2,3−d]ピリミジン−4−アミン(81mg、0.22mmol)の溶液に0℃で、塩化アクリロイル(0.022mL、0.27mmol)を添加し、反応物を0℃で1時間撹拌した。さらなる塩化アクリロイル(0.011mL、0.14mmol)をさらに撹拌しながら添加した。反応物を、水(20mL)の添加によってクエンチし、EtOAc(3×10mL)に抽出した。合わせた有機層をブラインで洗浄し、硫酸ナトリウム上で乾燥し、真空中で濃縮した。残渣を、DCM中の0〜10%MeOHで溶離するシリカゲルカラムクロマトグラフィーを使用して精製した。残渣をTHF中に溶かし、THF中のTBAFの1M溶液(0.18mL、0.18mmol)で0℃で処理し、反応物を室温で3時間撹拌した。さらなるTBAF(0.2mL)を添加し、反応を1.5時間継続した。反応物を、水(10mL)の添加によってクエンチし、EtOAc(3×10mL)に抽出した。有機層を収集し、硫酸ナトリウム上で乾燥した。残渣を、RP−HPLC:カラム:Waters Sunfire C18(19×100、5μm);CH3CN:H2O(0.05%TFA)、8.5分で95:5〜70:30、次いで、9分までに100%CH3CN、100%AcCNで1分間保持、流速=25mL/分によって精製して、(1−[(2S,3S,5R)−3−ヒドロキシ−2−メチル−5−(7H−ピロロ[2,3−d]ピリミジン−4−イルアミノ)ピペリジン−1−イル]プロパ−2−エン−1−オン、27.6mg)を得た。LC/MS:Rt=1.10、MS m/z302[M+H]+;カラム:Waters−Atlantis C18(4.6×50mm、5μm)、95:5〜5:95のH2O/CH3CN(5分)、流速:2.0mL/分
ステップ1
DMF中の2−(4−(tert−ブトキシカルボニル)−3,3−ジメチルピペラジン−1−イル)−5−((2−(トリメチルシリル)エトキシ)メチル)−5H−ピロロ[2,3−b]ピラジン−7−カルボン酸(実施例83、ステップ5、400μL、100μmol)の0.25M溶液に、式R1R2NHのアミン(120μmol)を、続いて、DIPEA(39mg、300μmol)およびDMF中のHBTUの0.3M溶液(400μL、120μmol)を添加した。反応物を60℃で16時間振盪し、その後、冷却し、真空中で濃縮した。残渣を水(1mL)で洗浄し、EtOAc(3×1mL)中に抽出した。合わせた有機層を真空中で濃縮して、ステップ1中間体を得た。
ステップ1中間体に、DCM中のTFAの溶液(1.2mL、v:v 1:5)を添加し、反応物を30℃で4時間振盪し、その後、真空中で濃縮した。残渣をMeOH中の水酸化アンモニウム(1.6mL、v:v 1:3)で処理し、30℃で2時間振盪し、その後、真空中で濃縮した。残渣を水中のNaHCO3の飽和溶液(1mL)で処理した。溶液に、EtOAc(1mL)を、続いて、塩化アクリロイル(18mg、200μmol)を添加し、反応物を30℃で2時間振盪した。反応物を真空中で濃縮し、下記のとおりに分取HPLCを使用して精製して、次の実施例を得た:
カラム:Phenomenex Gemini C18 250×21.2mm、8ミクロン;移動相:アセトニトリル:水酸化アンモニウム(pH=10);勾配時間:8分;保持時間:100%有機で1分;流速:35mL/分。
カラム:Xbridge C18 2.1×50mm;5ミクロン;移動相A:水中の0.0375%TFA;移動相B:MeCN中の0.01875%TFA。勾配:当初−1%B;0.6分−5%B;4分−100%B;4.3分−1%B;4.7分−1%B。流速:0.8mL/分
QC方法2:
カラム:Xbridge C18 2.1×50mm;5ミクロン。移動相A:水中の0.05%NH4OH;移動相B:100%MeCN。勾配:当初−5%B;0.5分−5%B;3.4分−100%B;4.2分−100%B;4.21分−5%B;4.7分−5%B。
流速:0.8mL/分
ステップ1
DMF中の2−((1−(tert−ブトキシカルボニル)ピペリジン−4−イル)アミノ)−5−((2−(トリメチルシリル)エトキシ)メチル)−5H−ピロロ[2,3−b]ピラジン−7−カルボン酸の0.25M溶液に(tert−ブチル−4−アミノピペリジン−1−カルボキシラートを使用して、実施例83、ステップ4および5についてと同じ方法で調製、400μL、100μmol)に、式R1R2NHのアミン(120μmol)を、続いて、DIPEA(70μL、400μmol)およびDMF中のHBTUの0.2M溶液(600μL、120μmol)を添加した。反応物を60℃で16時間振盪し、その後、冷却し、真空中で濃縮して、ステップ1中間体を得た。
ステップ1中間体に、DCM中のTFAの溶液(1mL、v:v 1:3)を添加し、反応物を30℃で4時間振盪し、その後、真空中で濃縮した。残渣をMeOH中の水酸化アンモニウム(1mL、v:v 1:1)で処理し、30℃で16時間振盪し、その後、真空中で濃縮した。残渣を水中のNaHCO3の飽和溶液(1mL)で処理した。溶液に、EtOAc(1mL)を、続いて、塩化アクリロイル(18mg、200μmol)を添加し、反応物を30℃で2時間振盪した。反応物を真空中で濃縮し、下記に記載のとおりに分取HPLCを使用して精製して、次の実施例を得た:
分取HPLC:
カラム:Phenomenex Gemini C18 250×21.2mm、8ミクロン。移動相:アセトニトリル:水酸化アンモニウム(pH=10)。勾配時間:8分;保持時間:100%有機で1分;流速:35mL/分。
QC方法:
カラム:Xbridge C18 2.1×50mm;5ミクロン。移動相A:水中の0.0375%TFA;移動相B:MeCN中の0.01875%TFA。勾配:当初−1%B;0.6分−5%B;4分−100%B;4.3分−1%B;4.7分−1%B。流速:0.8mL/分
ステップ1
DMF中の2{[1−(tert−ブトキシカルボニル)ピペリジン−4−イル]オキシ}−5−{[2−(トリメチルシリル)エトキシ]メチル}−5H−ピロロ[2,3−b]ピラジン−7−カルボン酸の0.1M溶液(調製例114、ステップ1、1.2mL、125μmol)に、式R1R2NHのアミン(187μmol)を、続いて、DIPEA(500μmol)およびHBTU(212μmol)を添加した。反応物を30℃で16時間振盪し、その後、冷却し、真空中で濃縮した。残渣に、飽和NaHCO3水溶液(1mL)を添加し、溶液をEtOAc(3×1mL)に抽出した。有機層を収集し、硫酸ナトリウム上で乾燥し、真空中で濃縮して、ステップ1中間体を得た。
ステップ1中間体に、DCM中のTFAの溶液(1.2mL、v:v 1:4)を添加し、反応物を30℃で4時間振盪し、その後、真空中で濃縮した。残渣をMeOH中の水酸化アンモニウム(1.2mL、v:v 1:3)で処理し、30℃で16時間振盪し、その後、真空中で濃縮した。残渣を水中のNaHCO3の飽和溶液(800μL)で処理した。溶液に、EtOAc(800μL)を、続いて、塩化アクリロイル(250μmol)を添加し、反応物を30℃で2時間振盪した。反応物を真空中で濃縮し、下記のとおりに分取HPLCを使用して精製して、次の実施例を使用した:
分取HPLC:
カラム:Phenomenex Gemini C18 250×21.2mm、8ミクロン。移動相:アセトニトリル:水酸化アンモニウム(pH=10)。勾配時間:8分;保持時間:100%有機で1分;流速:35mL/分。
QC方法1:
カラム:Xbridge C18 2.1×50mm;5ミクロン。移動相A:水中の0.0375%TFA;移動相B:MeCN中の0.01875%TFA。勾配:当初−1%B;0.6分−5%B;4分−100%B;4.3分−1%B;4.7分−1%B。流速:0.8mL/分
QC方法2:
カラム:Xbridge C18 2.1×50mm;5ミクロン。移動相A:水中の0.05%NH4OH;移動相B:100%MeCN。勾配:当初−5%B;0.5分−5%B;3.4分−100%B;4.2分−100%B;4.21分−5%B;4.7分−5%B。流速:0.8mL/分
ステップ1
DMF中の2−ブロモ−{[2−(トリメチルシリル)エトキシ]メチル}−5H−ピロロ[2,3−b]ピラジン−7−カルボン酸の0.2M溶液(実施例1、ステップ2、1mL、200μmol)に、適切なアミン(300μmol)を、続いて、DIPEA(77.4mg、600μmol)およびDMF中のHBTUの0.22M溶液(1mL、220μmol)を添加した。反応物を60℃で16時間振盪し、その後、冷却し、真空中で濃縮した。残渣を、分取TLCを使用して精製して、ステップ1アミド中間体を得た。
ステップ2Aまたはステップ2Bのいずれかをバックワルドステップのために使用した:
ステップ1アミド中間体(100μmol)に、炭酸セシウム(65mg、200μmol)、トルエン中の適切なBoc保護アミンの0.25M溶液(800μL、200μmol)、Pd2dba3(4.6mg、5μmol)、およびRuphos(2.8mg、6μmol)を窒素下で添加した。反応物に蓋をし、100℃で16時間振盪し、その後、冷却し、真空中で濃縮した。残渣を水(1mL)で洗浄し、EtOAc(3×1mL)中に抽出した。有機層を収集し、真空中で濃縮して、ステップ2中間体を得た。
アミド中間体(100μmol)に、ナトリウムtert−ブトキシド(19.2mg、200μmol)、トルエン中の適切なBoc保護アミンの0.25M溶液(800μL、200μmol)、Pd2dba3(4.6mg、5μmol)、およびRuphos(2.8mg、6μmol)を窒素下で添加した。反応物に蓋をし、65℃で40時間振盪し、その後、冷却し、真空中で濃縮した。残渣を水(1mL)で洗浄し、EtOAc(3×1mL)中に抽出した。有機層を収集し、真空中で濃縮して、ステップ2中間体を得た。
ステップ2中間体に、DCM中のTFAの溶液(1mL、v:v 1:6)を添加し、反応物を30℃で16時間振盪し、その後、真空中で濃縮した。残渣をMeOH中の水酸化アンモニウム(1.5mL、v:v 1:4)で処理し、30℃で2時間振盪し、その後、真空中で濃縮した。残渣を水中のNaHCO3の飽和溶液(1mL)で処理した。溶液に、EtOAc(1mL)を、続いて、塩化アクリロイル(200μmol)を添加し、反応物を30℃で2時間振盪した。反応物を真空中で濃縮し、下記に記載のとおりに分取HPLCを使用して精製して、次の実施例を得た:
分取HPLC:
カラム:Phenomenex Gemini C18 250×21.2mm、8ミクロン。移動相:アセトニトリル:水酸化アンモニウム(pH=10)。勾配時間:8分;保持時間:100%有機で1分;流速:35mL/分。
QC方法1:
カラム:Xbridge C18 2.1×50mm;5ミクロン。移動相A:水中の0.0375%TFA;移動相B:MeCN中の0.01875%TFA。勾配:当初−1%B;0.6分−5%B;4分−100%B;4.3分−1%B;4.7分−1%B。流速:0.8mL/分
QC方法2:
カラム:Xbridge C18 2.1×50mm;5ミクロン。移動相A:水中の0.05%NH4OH;移動相B:100%MeCN。勾配:当初−5%B;0.5分−5%B;3.4分−100%B;4.2分−100%B;4.21分−5%B;4.7分−5%B。流速:0.8mL/分
ステップ1
DMF中の2−ブロモ−{[2−(トリメチルシリル)エトキシ]メチル}−5H−ピロロ[2,3−b]ピラジン−7−カルボン酸の0.4M溶液(実施例1、ステップ2、250μL、100μmol)に、適切なアミン(120μmol)を、続いて、DIPEA(51μL、300μmol)およびDMF中のHBTUの0.48M溶液(250μL、120μmol)を添加した。反応物を60℃で16時間振盪し、その後、冷却し、真空中で濃縮した。残渣を、分取TLCを使用して精製して、ステップ1アミド中間体を得た。
ステップ2Aまたはステップ2Bのいずれかをバックワルドステップのために使用した:
トルエン中のステップ1アミド中間体の0.2M溶液(500μL、75μmol)に、炭酸セシウム(65mg、200μmol)、適切なBoc保護アミン(150μmol)、Pd2dba3(4.6mg、5μmol)、およびRuphos(2.8mg、6μmol)を窒素下で添加した。反応物に蓋をし、120℃で16時間振盪し、その後、冷却し、真空中で濃縮した。残渣を水(1mL)で洗浄し、EtOAc(3×1mL)に抽出した。有機層を収集し、真空中で濃縮して、ステップ2中間体を得た。
トルエン中のアミド中間体の0.2M溶液(500μL、75μmol)に、ナトリウムtert−ブトキシド(19.2mg、200μmol)、適切なBoc保護アミン(150μmol)、Pd2dba3(4.6mg、5μmol)、およびRuphos(2.8mg、6μmol)を窒素下で添加した。反応物に蓋をし、65℃で48時間振盪し、その後、冷却し、真空中で濃縮した。残渣を水(1mL)で洗浄し、EtOAc(3×1mL)に抽出した。有機層を収集し、真空中で濃縮して、ステップ2中間体を得た。
ステップ2中間体に、DCM中のTFAの溶液(1mL、v:v 1:5)を添加し、反応物を30℃で4時間振盪し、その後、真空中で濃縮した。残渣をMeOH中の水酸化アンモニウム(1.5mL、v:v 1:3)で処理し、30℃で2時間振盪し、その後、真空中で濃縮した。残渣を水中のNaHCO3の飽和溶液(1mL)で処理した。溶液に、EtOAc(1mL)を、続いて、塩化アクリロイル(200μmol)を添加し、反応物を30℃で2時間振盪した。反応物を真空中で濃縮し、下記に記載されているとおりに分取HPLCを使用して精製して、次の実施例を得た:
分取HPLC方法1:
カラム:Phenomenex Gemini C18 250×21.2mm、8ミクロン
移動相:アセトニトリル:水酸化アンモニウム(pH=10)またはアセトニトリル:ギ酸(0.225%)。
勾配時間:8分;保持時間:100%有機で1分;流速:35mL/分。
分取HPLC方法2:
カラム:DIKMA Diamonsil(2) C18 200×20mm、5ミクロン。
移動相:アセトニトリル:ギ酸(0.225%)
勾配時間:8分;保持時間:100%有機で1分;流速:35mL/分。
QC方法1:
カラム:Xbridge C18 2.1×50mm;5ミクロン
移動相A:水中の0.0375%TFA;移動相B:MeCN中の0.01875%TFA。
勾配:当初−1%B;0.6分−5%B;4分−100%B;4.3分−1%B;4.7分−1%B。流速:0.8mL/分
QC方法2:
カラム:Xbridge C18 2.1×50mm;5ミクロン。移動相A:水中の0.05%NH4OH;移動相B:100%MeCN。勾配:当初−5%B;0.5分−5%B;3.4分−100%B;4.2分−100%B;4.21分−5%B;4.7分−5%B。流速:0.8mL/分
メチル5−ヒドロキシ−1−((2−(トリメチルシリル)エトキシ)メチル)−1H−ピロロ[2,3−b]ピリジン−3−カルボキシラート
MeOH(220mL)中の5−ブロモ−1H−ピロロ[2,3−b]ピリジン−3−カルボン酸(22g、92mmol)の溶液に、塩化チオニル(33mL)を添加し、反応物を18時間、70℃に加熱した。反応物を真空中で濃縮し、残渣を飽和NaHCO3水溶液(200mL)で処理して、沈澱物を得た。固体を濾過し、乾燥して、メチルエステル中間体を得た。DMF(150mL)中のこの中間体(9.1g、35mmol)の溶液を水素化ナトリウム(3.57g、89mmol)で処理し、0℃で30分間撹拌した。SEMCl(11.9g、71mmol)を添加し、反応物を室温で2時間撹拌した。反応物を氷水(100mL)の添加によってクエンチし、EtOAc(2×100mL)に抽出した。合わせた有機層をブラインで洗浄し、硫酸ナトリウム上で乾燥し、真空中で濃縮した。残渣を、石油エーテル中の0〜30%EtOAcで溶離するシリカゲルカラムクロマトグラフィーを使用して精製して、SEM保護中間体を得た。ジオキサン(100mL)中のこの中間体(4.20g、10.9mmol)の溶液に、ビスピナコラトジボラン(3.32g、13.1mmol)および酢酸カリウム(3.21g、32mmol)を添加した。反応物を窒素で脱気し、その後、Pd(dppf)Cl2(798mg、1.09mmol)を添加し、18時間、100℃に加熱した。反応物を冷却し、真空中で濃縮し、石油エーテル中の0〜30%EtOAcで溶離するシリカゲルカラムクロマトグラフィーを使用して精製した。残渣をTHF(50mL)および水(50mL)中に溶かし、NaBO3.4H2O(8.36g、54mmol)で10℃で処理した。反応物を室温で2時間撹拌し、次いで、EtOAcと水とで分配した。有機層を収集し、ブラインで洗浄し、硫酸ナトリウム上で乾燥し、真空中で濃縮して、標題化合物(4g、4ステップで90%)を得、これをそのまま、次のステップに入れた。
5−((1−(tert−ブトキシカルボニル)ピペリジン−4−イル)オキシ)−1−((2−(トリメチルシリル)エトキシ)メチル)−1H−ピロロ[2,3−b]ピリジン−3−カルボン酸
DMF(50mL)中のメチル5−ヒドロキシ−1−((2−(トリメチルシリル)エトキシ)メチル)−1H−ピロロ[2,3−b]ピリジン−3−カルボキシラート(中間体、ステップ1〜4、4g、11mmol)の溶液に、炭酸カリウム(5.41g、25mmol)を添加し、反応物を5分間、110℃に加熱した。tert−ブチル4−((メチルスルホニル)オキシ)ピペリジン−1−カルボキシラート(2.5g、12.4mmol)を添加し、反応物を2時間、70℃で加熱した。さらなるtert−ブチル4−((メチルスルホニル)オキシ)ピペリジン−1−カルボキシラート(2.5g、12.4mmol)を添加し、反応物を18時間、110℃に加熱した。反応物を冷却し、EtOAc(130mL)と水(120mL)とで分配した。水層をEtOAc(50mL)で抽出し、有機抽出物を合わせ、硫酸ナトリウム上で乾燥し、真空中で濃縮した。残渣を、石油エーテル中の0〜20%EtOAcで溶離するシリカゲルカラムクロマトグラフィーを使用して精製した。残渣をMeOH(50mL)中に溶かし、水(30mL)中の水酸化ナトリウム(2.26g、56mmol)の溶液で処理した。反応物を18時間、60℃に加熱した。反応物を冷却し、真空中で濃縮し、1N HCl(水溶液)でpH=4〜5に酸性化し、EtOAc(2×100mL)に抽出した。合わせた有機層をブラインで洗浄し、硫酸ナトリウム上で乾燥し、真空中で濃縮して、標題化合物(4.2g、2ステップで94)を白色の固体として得た。
1H NMR (400MHz, DMSO-d6):δ ppm 12.34 (br s, 1H), 8.32 (s, 1H), 8.15 (s, 1H), 7.90 (s, 1H),
5.63 (s, 2H), 4.62-4.59 (m, 1H), 3.68-3.65 (m, 2H), 3.56-3.53 (m, 2H),
3.30-3.20 (m, 2H), 1.98-1.90 (m, 2H), 1.61-1.55 (m, 2H), 0.84-0.81 (m, 2H),
-0.09 (s, 9H). MS m/z 514 [M+Na]+
ステップ1
DMF中の5−((1−(tert−ブトキシカルボニル)ピペリジン−4−イル)オキシ)−1−((2−(トリ−メチルシリル)エトキシ)メチル)−1H−ピロロ[2,3−b]ピリジン−3−カルボン酸(中間体、ステップ5〜6、400μL、100μmol)の0.25M溶液に、式R1R2NHのアミン(150μmol)を、続いて、DIPEA(39mg、300μmol)およびDMF中のHBTUの0.27M溶液(400μL、110μmol)を添加した。反応物を60℃で16時間振盪し、その後、冷却し、真空中で濃縮した。残渣を水(1mL)で洗浄し、EtOAc(3×1mL)に抽出した。合わせた有機層を真空中で濃縮して、ステップ1中間体を得た。
ステップ1中間体に、DCM中のTFAの溶液(1.2mL、v:v 1:5)を添加し、反応物を30℃で4時間振盪し、その後、真空中で濃縮した。残渣をMeOH中の水酸化アンモニウム(1.6mL、v:v 1:3)で処理し、30℃で6時間振盪し、その後、真空中で濃縮した。残渣を水中のNaHCO3の飽和溶液(1mL)で処理した。溶液に、EtOAc(1mL)を、続いて、塩化アクリロイル(18mg、200μmol)を添加し、反応物を30℃で2時間振盪した。反応物を真空中で濃縮し、下記に記載されているとおりに分取HPLCを使用して精製して、次の実施例を得た:
分取HPLC:
カラム:Phenomenex Gemini C18 250×21.2mm、8ミクロン。移動相:アセトニトリル:水酸化アンモニウム(pH=10)。勾配時間:8分;保持時間:100%有機で1分;流速:35mL/分。
QC方法:
カラム:Xbridge C18 2.1×50mm;5ミクロン。移動相A:水中の0.0375%TFA;移動相B:MeCN中の0.01875%TFA。勾配:当初−1%B;0.6分−5%B;4分−100%B;4.3分−1%B;4.7分−1%B。流速:0.8mL/分
2−(((2S,4S)−1−アクリロイル−2−メチルピペリジン−4−イル)アミノ)−N−エチル−5H−ピロロ[2,3−b]ピラジン−7−カルボキサミド(cisラセミ)
cis−ラセミ−ベンジル4−アミノ−2−メチルピペリジン−1−カルボキシラートを使用して、実施例_について記載した方法に従って、標題化合物を調製した。残渣を、DCM中の5%MeOHで溶離するシリカゲルカラムクロマトグラフィー、続いて、pH=10にアンモニアで改変された水中の18〜38%MeCNで溶離する分取HPLCを使用して精製した。1H NMR (400 MHz, CHCl3-d) d
ppm 9.69 (br. s., 1 H) 8.15 (br. s., 1 H) 8.04 (br. s., 1 H) 7.60 - 7.75 (m, 1
H) 6.59 (dd, J=16.56, 10.54 Hz, 1 H) 6.33 (d, J=17.07 Hz, 1 H) 5.72 (d, J=11.04
Hz, 1 H) 4.73 (d, J=4.52 Hz, 1 H) 4.54 (br. s., 1 H) 4.15 (d, J=4.52 Hz, 2 H)
3.44 - 3.65 (m, 2 H) 3.32 (t, J=11.54 Hz, 1 H) 2.06 - 2.26 (m, 2 H) 1.93 (d,
J=13.05 Hz, 2 H) 1.26-1.40 (m, 6 H) MS m/z [M+H]+ = 357.0
カラム:Xtimate C18(5×30mm、3μm)。移動相:1〜100%MeCN/H2O(0.05%TFA)
Rt=3.19分。LC/MS=3.19分(XTimate C18 5×30mm、3um)
下記の条件に従って分取キラルクロマトグラフィーを使用して、cis−ラセミ物質をその鏡像異性体に分離した:
分取キラルLC方法:
カラム:AS−H(21×250mm、5um);CO2/EtOH;85:15 A/Bを15分間保持、T=40℃、流速:75mL/分
キラルLC QC方法:
カラム:AS−H(4.6×100mm、5um);CO2/EtOH;80:20 A/Bを15分間保持、T=40℃、流速:1.5mL/分
2つの鏡像異性体を絶対立体化学に任意に割り当てた
初めに溶離する異性体:実施例350
2−(((2S,4S)−1−アクリロイル−2−メチルピペリジン−4−イル)アミノ)−N−エチル−5−メチル−5H−ピロロ[2,3−b]ピラジン−7−カルボキサミド。Rt=5.29 MS m/z357[M+H]+
2番目に溶離する異性体:実施例351
2−(((2R,4R)−1−アクリロイル−2−メチルピペリジン−4−イル)アミノ)−N−エチル−5−メチル−5H−ピロロ[2,3−b]ピラジン−7−カルボキサミド。Rt=7.43 MS m/z379[M+H]+
5−((1−アクリロイルピペリジン−4−イル)アミノ)−N−エチル−1−メチル−1H−ピロロ[2,3−b]ピリジン−3−カルボキサミド
下記のスキームに従って調製した
MeOH(200mL)中の5−ブロモ−1H−ピロロ[2,3−b]ピリジン−3−カルボン酸(20g、82.99mmol)の混合物に、SOCl2(30ml)を室温で滴下添加した。添加の後に、得られた混合物を70℃に加熱し、終夜撹拌した。TLC(EtOAc)は、反応が完了したことを示した。溶媒を真空中で除去し、次いで、NaHCO3水溶液(20mL)を添加し、この時点で、沈澱物が形成した。固体を濾過し、乾燥して、メチル5−ブロモ−1H−ピロロ[2,3−b]ピリジン−3−カルボキシラート(15.3g、72.3%)を茶色の固体として得た。
DMF(200mL)中の実施例352、ステップ1(14.3g、56.1mmol)の溶液に0℃で、NaH(5.61g、140.25mmol)を少しずつ添加した。添加の後に、混合物を0℃で0.5撹拌し、次いで、SEM−Cl(18.7g、112.2mmol)を滴下添加し、反応物を室温で4時間撹拌した。TLC(石油エーテル/EtOAc=2/1)は、出発物質の大部分が消費されたことを示し、反応混合物を氷水に注ぎ入れ、EtOAc(300mL×2)で抽出した。合わせた有機層をブラインで洗浄し、Na2SO4上で乾燥し、濾過し、濃縮して、粗製の生成物を得、これを、シリカ−ゲルカラム(EtOAc/石油エーテル=5%〜10%で溶離)によって精製して、メチル5−ブロモ−1−((2−(トリメチルシリル)エトキシ)メチル)−1H−ピロロ[2,3−b]ピリジン−3−カルボキシラート(10.1g、46.8%)を白色の固体として得た。1H NMR (400 MHz, DMSO-d6) d
ppm 8.33 - 8.61 (m, 3 H) 5.68 (s, 2 H) 3.87 (s, 3 H) 3.56 (t, J=8.03 Hz, 2 H)
0.82 (t, J=8.03 Hz, 2 H) -0.10 (s, 9 H).
THF(150mL)中の実施例352、ステップ2(5.0g、13.0mmol)の溶液に、H2O(50mL)中のNaOH(2.6g、65.0mmol)の溶液を添加し、混合物を終夜還流した。TLC(EtOAc/石油エーテル=1:2)は、出発物質が完全に消費されたことを示した。溶媒を除去し、残渣をH2O(30ml)で希釈し、溶液を濃HClでpH=6に調整した。溶液をEtOAc(200ml×2)で抽出し、合わせた有機層をブラインで洗浄し、Na2SO4上で乾燥し、濾過し、濃縮して、5−ブロモ−1−((2−(トリメチルシリル)エトキシ)メチル)−1H−ピロロ[2,3−b]ピリジン−3−カルボン酸(4.2g、87.1%)を白色の固体として得た。1H NMR (400 MHz, DMSO-d6) d
ppm 12.66 (br. s., 1 H) 8.22 - 8.65 (m, 3 H) 5.67 (s, 2 H) 3.55 (t, J=8.03 Hz,
2 H) 0.82 (t, J=8.03 Hz, 2 H) -0.35 - 0.05 (m, 9 H)
DMF(20mL)中の実施例352、ステップ3(1.1g、2.96mmol)の溶液に、Et3N(598mg、5.92mmol)およびHATU(1.35g、3.55mmol)を、続いて、EtNH2(267mg、5.92mmol)を添加した。混合物を室温で終夜撹拌した。TLC(EtOAc/石油エーテル=1:2)は、出発物質が完全に消費されたことを示した。H2O(30mL)を添加し、混合物をEtOAc(50mL×2)で抽出し、合わせた有機層をH2O(30mL)、ブライン(50mL)で洗浄し、Na2SO4上で乾燥し、濾過し、濃縮して、粗製の物質を得、これを、EtOAc/石油エーテル=1/12〜1/2で溶離するシリカ−ゲルカラムによって精製して、5−ブロモ−N−エチル−1−((2−(トリメチルシリル)エトキシ)メチル)−1H−ピロロ[2,3−b]ピリジン−3−カルボキサミド(1.02g、86.6%)を白色の固体として得た。1H NMR (400 MHz, DMSO- d6) d ppm 8.63 (s, 1 H) 8.44 (s, 1
H) 8.35 (s, 1 H), 8.22-8.19 (m, 1 H), 5.65 (s, 2 H), 3.54-3.51 (m, 2 H)
3.31-3.28 (m, 2 H) 1.16-1.12 (m, 3 H) 0.86-0.82 (m, 2 H) -0.09 (s, 9 H)
トルエン(20mL)中の実施例352、ステップ4(700mg、1.75mmol)の撹拌溶液に、tert−ブチル4−アミノピペリジン−1−カルボキシラート(700mg、3.5mmol)、およびt−BuONa(504mg、5.25mmol)を室温で添加した。得られた混合物を脱気し、N2で2回パージし、次いで、Pd2(dba)3(320mg、0.35mmol)およびX−phos(167mg、0.35mmol)を添加した。得られた混合物を脱気し、N2で再びパージし、100℃で終夜、N2雰囲気下で撹拌した。TLC(EtOAc/石油エーテル=1:1)は、出発物質が完全に消費されたことを示した。溶媒を除去し、残渣をH2O(20mL)で希釈し、EtOAc(40mL×2)で抽出した。合わせた有機層をブラインで洗浄し、Na2SO4上で乾燥し、濾過し、真空中で濃縮した。粗製の生成物をBiotage SP1(溶離液としてEtOAc/PE25%〜100%)によって精製して、tert−ブチル4−((3−(エチルカルバモイル)−1−((2−(トリメチルシリル)エトキシ)メチル)−1H−ピロロ[2,3−b]ピリジン−5−イル)アミノ)ピペリジン−1−カルボキシラート(422mg、46.5%)を黄色の油状物として得た。MS m/z 518[M+H]+
DCM(4mL)中の実施例352、ステップ5(422mg、0.82mmol)の溶液に0℃で、TFA(5mL)を添加した。混合物を室温に加温し、3時間撹拌し、その後、LCMSは、反応が完了したことを示した。混合物を蒸発乾固して粗製の生成物(655mg、100%)を黄色の油状物として得、これを次のステップにおいて使用した。MeOH(4mL)中の粗製の生成物(655mg、1.40mmol)に0℃で、NH3/H2O(3mL)を添加した。混合物を室温で2時間撹拌し、その後、LC/MSは、出発物質が残留していることを示した。反応を蒸発させて、所望の生成物(400mg、99.2%)を得、これをそのまま、次のステップに入れた。
MS m/z288[M+H]+
THF/H2O(3mL/3mL)中の実施例352、ステップ7(400mg、1.39mmol)の撹拌溶液に、DIPEA(360mg、2.78mmol)を、続いて、塩化アクリロイル(252mg、2.78mmol)を0℃で慎重に滴下添加した。添加の後に、得られた混合物を0℃で2時間撹拌した。LCMSは、出発物質が消費されたことを示した。混合物をBiotage SP1(MeOH/DCM 0〜10%)によって精製して、5−((1−アクリロイルピペリジン−4−イル)アミノ)−N−エチル−1H−ピロロ[2,3−b]ピリジン−3−カルボキサミド(142mg、35.5%)を黄色の固体として得、これをさらに、HPLCによって精製して、所望の生成物を得た。
分取HPLC
カラム:Kromasil Eternity XT C18 250×21.2×10μm。移動相:5%MeCN/H2Oから25%MeCN/H2O、pH=10
QC分析HPLC
カラム:Ultimate XB−C18、3μm、3×50mm。移動相1%CH3CN/H2O〜100%CH3CN/H2O(0.1%TFA)。Rt=2.63分;MS m/z342[M+H]+。1H NMR (400 MHz, DMSO-d6) d
ppm 11.59 (br. s., 1 H) 7.75 - 8.02 (m, 3 H) 7.67 (br. s., 1 H) 6.85 (dd,
J=16.56, 10.54 Hz, 1 H) 6.11 (d, J=16.06 Hz, 1 H) 5.68 (d, J=10.04 Hz, 1 H)
5.31 (d, J=8.03 Hz, 1 H) 4.30 (d, J=12.55 Hz, 1 H) 4.03 (d, J=13.05 Hz, 1 H)
3.51 (br. s., 1 H) 3.15 - 3.31 (m, 4 H) 2.95 (t, J=11.54 Hz, 1 H) 1.98 (br. s.,
2 H) 1.29 (br. s., 2 H) 1.13 (t, J=7.03 Hz, 3 H)
2−(((2S,4S)−1−アクリロイル−2−メチルピペリジン−4−イル)アミノ)−N−((S)−1−メトキシプロパン−2−イル)−5H−ピロロ[2,3−b]ピラジン−7−カルボキサミド(cis−ラセミ)
cis−ラセミベンジル(2S,4S)−4−アミノ−2−メチルピペリジン−1−カルボキシラートおよび(S)−2−ブロモ−N−(1−メトキシプロパン−2−イル)−5−((2−(トリメチルシリル)エトキシ)メチル)−5H−ピロロ[2,3−b]ピラジン−7−カルボキサミドを使用して、実施例71について記載した方法と同様に、標題化合物を調製した。残渣を、DCM中の0〜10%MeOHで溶離するシリカゲルカラムクロマトグラフィー、続いて、pH=10にアンモニアで改変された水中の24〜44%MeCNで溶離する分取HPLC(Phenomenex Gemini C18 250×211.2mm×8um)を使用して精製した。LCMS分析:Xtimate C18 5×30mm、3um;0.1%TFA中の1〜100%MeCN/H2O。Rt=3.27分 MS m/z423[M+Na]+。1H NMR (400 MHz, DMSO-d6) d
ppm 12.10 (br. s., 1 H) 8.21 - 8.53 (m, 1 H) 7.88 (s, 1 H) 7.79 (s, 1 H) 7.09
(dd, J=14.31, 5.77 Hz, 1 H) 6.80 (dd, J=16.81, 10.29 Hz, 1 H) 6.12 (dd,
J=16.81, 2.26 Hz, 1 H) 5.67 (dd, J=10.54, 2.51 Hz, 1 H) 4.41 (br. s., 1 H) 3.81
- 4.29 (m, 3 H) 3.10 - 3.30 (m, 6 H) 1.63 - 2.14 (m, 4 H) 1.05 - 1.37 (m, 6 H)
2−(((2S,4S)−1−アクリロイル−2−メチルピペリジン−4−イル)アミノ)−N−((R)−1−メトキシプロパン−2−イル)−5H−ピロロ[2,3−b]ピラジン−7−カルボキサミド(cis−ラセミ)
cis−ラセミベンジル(2S,4S)−4−アミノ−2−メチルピペリジン−1−カルボキシラートおよび(R)−2−ブロモ−N−(1−メトキシプロパン−2−イル)−5−((2−(トリメチルシリル)エトキシ)メチル)−5H−ピロロ[2,3−b]ピラジン−7−カルボキサミドを使用して、実施例71について記載した方法と同様に、標題化合物を調製した。残渣を、DCM中の0〜10%MeOHで溶離するシリカゲルカラムクロマトグラフィー、続いて、pH=10にアンモニアで改変された水中の24〜44%MeCNで溶離する分取HPLCを使用して精製した(Phenomenex Gemini C18 250×211.2mm×8μm)。
LCMS分析:Xtimate C18 5×30mm、3um;0.1%TFA中の1〜100%MeCN/H2O。Rt=3.25分 MS m/z423[M+Na]+。1H NMR (400 MHz, DMSO-d6) d
ppm 8.20 - 8.44 (m, 1 H) 7.83 - 7.96 (m, 1 H) 7.79 (s, 1 H) 7.03 (dd, J=13.55,
5.52 Hz, 1 H) 6.79 (dd, J=16.56, 10.54 Hz, 1 H) 6.12 (dd, J=16.56, 2.51 Hz, 1
H) 5.67 (dd, J=10.54, 2.51 Hz, 1 H) 4.41 (br. s., 1 H) 3.87 - 4.26 (m, 3 H)
3.09 - 3.49 (m, 9 H) 1.88 - 2.15 (m, 3 H) 1.77 (br. s., 1 H) 0.97 - 1.40 (m, 6
H)
2−(((3S,4R)−1−アクリロイル−3−メトキシピペリジン−4−イル)アミノ)−N−((S)−1−メトキシプロパン−2−イル)−5H−ピロロ[2,3−b]ピラジン−7−カルボキサミド
および
2−(((3R,4S)−1−アクリロイル−3−メトキシピペリジン−4−イル)アミノ)−N−((S)−1−メトキシプロパン−2−イル)−5H−ピロロ[2,3−b]ピラジン−7−カルボキサミド
cis−ラセミtert−ブチル(3S,4R)−4−アミノ−3−メトキシピペリジン−1−カルボキシラートおよび(S)−2−ブロモ−N−(1−メトキシプロパン−2−イル)−5−((2−(トリメチルシリル)エトキシ)メチル)−5H−ピロロ[2,3−b]ピラジン−7−カルボキサミドを使用して、実施例71について記載した方法と同様に、標題化合物を調製した。残渣を、DCM中の0〜10%MeOH(800mg、94%)で溶離するシリカゲルカラムクロマトグラフィー、続いて、pH=10にアンモニアで改変された水中の22〜42%MeCNで溶離する分取HPLCを使用して精製して(Phenomenex Gemini C18 250×211.2mm×8um)、ラセミ−cis物質(350mg、41%)を得た。
rac−cis物質をキラルSFCによって分離して、鏡像異性体対を得、立体化学を任意に割り当てた:
分取SFC条件
カラム:OD(250mm×30mm、10μm);移動相:35%MeOH、NH3/H2O;流速:80mL/分
ピーク1、実施例355
HPLC:カラム:UltimateXB−C18、3μm、3×50mm;移動相1〜100%CH3CN/H2O(0.1%TFA);Rt=3.71分
キラルSFCQC:カラム:Chiralcel OD−3、150×4.6mm;移動相:MeOH/CO2(0.05%DEA)5〜40%;流速=2.5mL/分、Rt=7.55分。
1H NMR (400 MHz, DMSO-d6) d ppm 12.11 (br. s., 1 H) 8.15 -
8.39 (m, 1 H) 7.63 - 7.99 (m, 2 H) 6.67 - 7.07 (m, 2 H) 6.13 (d, J=16.56 Hz, 1
H) 5.69 (dd, J=10.29, 2.26 Hz, 1 H) 4.69 (d, J=12.55 Hz, 1 H) 3.93 - 4.49 (m, 4
H) 3.55 - 3.79 (m, 1 H) 3.46 (d, J=4.52 Hz, 1 H) 3.11 - 3.30 (m, 7 H) 2.67 -
3.02 (m, 1 H) 1.50 - 1.91 (m, 2 H) 1.22 (d, J=6.53 Hz, 3 H)
ピーク2、実施例356
HPLC:カラム:UltimateXB−C18、3μm、3×50mm;移動相1〜100%CH3CN/H2O(0.1%TFA);Rt=3.72分
キラルSFCQC:カラム:Chiralcel OD−3、150×4.6mm;移動相:MeOH/CO2(0.05%DEA)5〜40%;流速=2.5mL/分、Rt=8.62分。1H NMR (400 MHz, DMSO-d6) d
ppm 12.11 (br. s., 1 H) 8.15 - 8.39 (m, 1 H) 7.63 - 7.99 (m, 2 H) 6.67 - 7.07
(m, 2 H) 6.13 (d, J=16.56 Hz, 1 H) 5.69 (dd, J=10.29, 2.26 Hz, 1 H) 4.69 (d,
J=12.55 Hz, 1 H) 3.93 - 4.49 (m, 4 H) 3.55 - 3.79 (m, 1 H) 3.46 (d, J=4.52 Hz,
1 H) 3.11 - 3.30 (m, 7 H) 2.67 - 3.02 (m, 1 H) 1.50 - 1.91 (m, 2 H) 1.22 (d,
J=6.53 Hz, 3 H)
4μMまたは1mM ATPでのJAK Caliper酵素アッセイ
試験物を、ジメチルスルホキシド(DMSO)中で30mMのストック濃度まで可溶化した。最高濃度が600μMの11ポイント半対数希釈列をDMSO中で作った。試験化合物プレートはまた、100%阻害を規定するための既知の阻害剤を含有する陽性対照ウェル、および無阻害を定義するためのDMSOを含有する陰性対照を含有した。化合物プレートを1:60希釈して、10μMの最高最終アッセイ化合物濃度および2%DMSO濃度を得た。
ラット血液を、3匹の雄のSprague−Dawleyラット(200〜250g、Charles River Laboratories)から採取し、各研究についてプールした。ヒト血液を、Occupational Health & Wellness Center(Pfizer、Groton、CT)において男性1名および女性1名の健康な対象から採取し、各研究についてプールした。ラットおよびヒト血液の両方を新鮮なままK2−EDTA管に収集し、氷上に保持した。血液のアリコートをマイクロ管に移し、ヒートブロックを使用して10分間、37℃で予熱した。次いで、試験化合物を添加し(1μM最終濃度)、インキュベーションを、2連で180分間、37℃で継続した。インキュベーション混合物のアリコートを、インキュベーションの経過中に指定の時点で取りだし、内部標準物質を含有するアセトニトリルのアリコートと混合し、ボルテックスをかけ、遠心分離した。得られた上清を取り出し、LC−MS/MS分析に掛けて、親化合物濃度を決定した。内部標準物質に対する親化合物のピーク面積比を使用して、インキュベーション時間に対する残留親化合物の%を決定した。
所望の濃度(最終500×)で、試験化合物をDMSO中で1:2系列希釈した後に、化合物をPBS中でさらに希釈した(化合物/DMSO4μLをPBS96μL中に添加することによって、[DMSO]=4%、最終20×)。96ウェルポリプロピレンプレートに、HWB(ヘパリン処理済みヒト全血)90μl/ウェルを、続いて、D−PBS中の4%DMSOまたはD−PBS中の4%DMSO中の様々な濃度の20×阻害剤5μl/ウェル(w/o Ca+2またはMg+2)を添加して、0.2%DMSO中の1×を得た。混合し、45分間、37℃でインキュベートした後に、D−PBS(未刺激対照)5μlまたはヒトIL−15 5μlの20×ストック(最終濃度は50ng/mlである)を添加し、3回混合した。15分間、37℃でインキュベートした後に、1×Lyse/Fix緩衝液(BD Phosflow 5×Lyse/Fix緩衝液)を、すべてのウェルに1000μl/ウェルで添加し、次いで、20分間、37℃でインキュベートし、1200rpmで5分間回転させた。1×FACS緩衝液1000μl中で洗浄し、1200rpmで5分間回転させた後に、氷冷Perm緩衝液III400μlを各ウェルに添加した。穏やかに混合し(1〜2回)、氷上で30分間インキュベートし、中断せずに1200rpmで5分間回転させ、冷FACS緩衝液(0.1%BSAおよび0.1%アジ化ナトリウムを含有するD−PBS)1000ml中で1回洗浄した後に、所望のAlexaFluor647コンジュゲート抗ホスホSTAT5抗体250μl/ウェルを、FACS緩衝液中の1:125希釈で添加した。終夜、4℃でインキュベートした後に、すべての試料を96ウェルポリプロピレンU底プレートに移し、全リンパ球についてゲートをかけたフローサイトメトリーによってチェックした。得られたIC50値を表において列挙する。
試験化合物を、DMSO中で系列希釈し、化合物を、10mM HEPES、pH7.4、1mMピルビン酸ナトリウム、およびペニシリン/ストレプトマイシンを補充したRPMI 1640培地(Invitrogen #72400)中でさらに希釈した(化合物/DMSO5μLをダルベッコリン酸緩衝溶液(D−PBS、1×)120μL中に添加し([DMSO]=4%)、ピペッティングを繰り返すことによって溶液を混合することによる、6×)。IL−15を、RPMI 1640培地中で820ng/mLの濃度に希釈した。
Claims (4)
- 下式の構造を有する化合物:
[式中、
R2は、水素、ジュウテリウム、C1〜C6直鎖または分枝鎖アルキル、C3〜C6シクロアルキル、C6〜C10アリール、5員および/または6員環を含む単環式または二環式ヘテロアリール、(アリール)C1〜C6直鎖または分枝鎖アルキル、(ヘテロアリール)C1〜C6直鎖または分枝鎖アルキル、(複素環式)C1〜C6直鎖または分枝鎖アルキル、(C1〜C6直鎖または分枝鎖アルキル)アリール、(C1〜C6直鎖または分枝鎖アルキル)ヘテロアリール、(C1〜C6直鎖または分枝鎖アルキル)複素環、C1〜C6直鎖または分枝鎖ペルフルオロアルキル、C1〜C6直鎖または分枝鎖アルコキシ、C1〜C6直鎖または分枝鎖ペルフルオロアルコキシ、ハロゲン、シアノ、ヒドロキシル、アミノ、カルボキシ、アミノカルボニル、(C1〜C6直鎖または分枝鎖アルキル)アミノカルボニルアミノ、(C1〜C6直鎖または分枝鎖アルキル)アミノカルボニル、−SOR12、−SO2R12、−NR13SO2R12、−SO2NR13R14、および−NR13SO2NR14R15からなる群から選択され、前記アルキル、アリール、およびヘテロアリールは独立に、ハロ、ヒドロキシ、メトキシ、アミノ、シアノ、アルキルアミノ、ジアルキルアミノ、CF3、アミノカルボニル、(C1〜C6直鎖または分枝鎖アルキル)アミノカルボニル、およびC3〜C6シクロアルキルからなる群から選択される1個または複数の置換基で置換されていてもよく、
O原子に対する破線は、存在せず、エチレンが得られ、
R3は、水素であり、
R0は、水素、C1〜C6直鎖または分枝鎖アルキル、およびC1〜C6直鎖または分枝鎖ペルフルオロアルキルから選択され、
R1、R4’、R6、およびR7は、水素、C1〜C6直鎖または分枝鎖アルキル、C1〜C6直鎖または分枝鎖ペルフルオロアルキル、C6〜C10アリール、5員および/または6員環を含む単環式または二環式ヘテロアリール、(アリール)C1〜C6直鎖または分枝鎖アルキル、(ヘテロアリール)C1〜C6直鎖または分枝鎖アルキル、ヘテロアリール、ハロゲン、シアノ、ヒドロキシル、C1〜C6直鎖または分枝鎖アルコキシ、アミノ、カルボキシ、アミノカルボニル、(複素環式)C1〜C6直鎖または分枝鎖アルキル、(C1〜C6直鎖または分枝鎖アルキル)アリール、(C1〜C6直鎖または分枝鎖アルキル)ヘテロアリール、および(C1〜C6直鎖または分枝鎖アルキル)複素環から独立に選択され、前記アルキルはさらに、ハロ、ヒドロキシ、メトキシ、アミノ、アルキルアミノ、ジアルキルアミノ、CF3、およびC3〜C6シクロアルキルからなる群から選択される1個または複数の置換基で置換されていてもよく、
R 8 、R 9 、およびR 10 は、水素であり、
R11は、水素であり、
R12、R13、R14、およびR15は、水素、C1〜C6直鎖または分枝鎖アルキル、C1〜C6直鎖または分枝鎖ペルフルオロアルキル、C6〜C10アリール、アルキルアリール、および(アリール)C1〜C6直鎖または分枝鎖アルキルから独立に選択され、
Yは、Nであり、破線結合は、単結合であり、
nおよびpは、1である]。 - 下記からなる群から選択される化合物:
2−{3−[アクリロイル(メチル)アミノ]アゼチジン−1−イル}−N−エチル−5H−ピロロ[2,3−b]ピラジン−7−カルボキサミド、
2−{3−[アクリロイル(メチル)アミノ]アゼチジン−1−イル}−N−(2−メトキシエチル)−5H−ピロロ[2,3−b]ピラジン−7−カルボキサミド、
2−{3−[アクリロイル(メチル)アミノ]アゼチジン−1−イル}−N−[(2S)−1−メトキシプロパン−2−イル]−5H−ピロロ[2,3−b]ピラジン−7−カルボキサミド、および
2−{3−[アクリロイル(メチル)アミノ]アゼチジン−1−イル}−N−[(2R)−1−メトキシプロパン−2−イル]−5H−ピロロ[2,3−b]ピラジン−7−カルボキサミド
;またはその薬学的に許容できる塩。 - 関節リウマチ、筋炎、脈管炎、天疱瘡、水疱性類天疱瘡、クローン病および潰瘍性大腸炎を含む炎症性腸疾患、セリアック病、直腸炎、好酸球性胃腸炎、または肥満細胞症、アルツハイマー病、狼瘡、腎炎、全身性エリテマトーデス、乾癬、湿疹皮膚炎、掻痒症または他の掻痒性状態、白斑、脱毛症、自己免疫性甲状腺障害、多発性硬化症、大うつ病障害、アレルギー、喘息、シェーグレン病、ライター症候群、多発性筋炎−皮膚筋炎、全身性硬化症、結節性多発性動脈炎、ドライアイ症候群、橋本甲状腺炎、自己免疫性溶血性貧血、悪性貧血の自己免疫性萎縮性胃炎、自己免疫性脳脊髄炎、自己免疫性睾丸炎、グッドパスチャー病、自己免疫性血小板減少症、交感性眼炎、重症筋無力症、グレーブス病、原発性胆汁性肝硬変、慢性侵襲性肝炎、膜性糸球体症、臓器移植拒絶、移植片対宿主病、骨髄、軟骨、角膜、心臓、椎間板、島、腎臓、肢、肝臓、肺、筋肉、筋芽細胞、神経、膵臓、皮膚、小腸、もしくは気管、または異物移植などの、コーガン症候群を含む臓器および細胞移植拒絶、強直性脊椎炎、ヴェーグナー肉芽腫症、自己免疫性脱毛症、I型または若年発症型糖尿病、および糖尿病からの合併症、または甲状腺炎、慢性肺閉塞性障害、急性呼吸器疾患、悪液質、消化器/胃腸管癌を含む癌、結腸癌、肝臓癌、肥満細胞腫瘍および扁平上皮細胞癌腫を含む皮膚癌、乳癌および乳房癌、卵巣癌、前立腺癌、白血病、成人T細胞白血病、活性化B細胞様びまん性大細胞型B細胞性リンパ腫、腎臓癌、肺癌、筋肉癌、骨癌、膀胱癌、脳腫瘍、口腔および転移性黒色腫を含む黒色腫、カポジ肉腫、敗血症性ショック、心肺機能障害、急性骨髄性白血病、T細胞急性リンパ芽球白血病、多発性骨髄腫、骨髄増殖性障害、増殖性糖尿病性網膜症、または充実性腫瘍を含む脈管形成関連障害、膵臓癌、脳腫瘍、神経膠星状細胞腫、乏突起神経膠腫、および神経膠芽細胞腫を含む膠腫、外傷性脳損傷を含む急性CNS外傷、脳炎、卒中、および脊髄損傷、てんかん、発作、アルツハイマー病、パーキンソン病、筋萎縮性側索硬化症、ハンチントン病、脳虚血、前頭側頭骨葉認知症を含む神経変性、ならびに統合失調症、双極性障害、治療抵抗性うつ病、心的外傷後ストレス障害、不安、および自己抗体媒介性脳症を含む神経精神障害と関連する慢性神経炎症、眼の自己免疫疾患、角結膜炎、春季結膜炎、ベーチェット病と関連するブドウ膜炎およびレンズ誘発性ブドウ膜炎を含むブドウ膜炎、角膜炎、ヘルペス性角膜炎、円錐角膜炎、角膜上皮ジストロフィー、角膜白色混濁、眼天疱瘡、モーレン潰瘍、強膜炎、グレーブス眼障害、フォークト−小柳−原田症候群、乾燥性角結膜炎(ドライアイ)、小水疱、虹彩毛様体炎、サルコイドーシス、内分泌眼障害、交感性眼炎、アレルギー性結膜炎、および眼血管新生を含む眼疾患、障害または状態から選択される障害または状態を治療または予防のための、請求項1に記載の化合物またはその薬学的に許容できる塩を含む組成物。
- 下記からなる群から選択される化合物:
2−{3−[アクリロイル(メチル)アミノ]アゼチジン−1−イル}−N−エチル−5H−ピロロ[2,3−b]ピラジン−7−カルボキサミド、
2−{3−[アクリロイル(メチル)アミノ]アゼチジン−1−イル}−N−(2−メトキシエチル)−5H−ピロロ[2,3−b]ピラジン−7−カルボキサミド、
2−{3−[アクリロイル(メチル)アミノ]アゼチジン−1−イル}−N−[(2S)−1−メトキシプロパン−2−イル]−5H−ピロロ[2,3−b]ピラジン−7−カルボキサミド、および
2−{3−[アクリロイル(メチル)アミノ]アゼチジン−1−イル}−N−[(2R)−1−メトキシプロパン−2−イル]−5H−ピロロ[2,3−b]ピラジン−7−カルボキサミド
;またはその薬学的に許容できる塩を含む組成物であって、関節リウマチ、筋炎、脈管炎、天疱瘡、水疱性類天疱瘡、クローン病および潰瘍性大腸炎を含む炎症性腸疾患、セリアック病、直腸炎、好酸球性胃腸炎、または肥満細胞症、アルツハイマー病、狼瘡、腎炎、全身性エリテマトーデス、乾癬、湿疹皮膚炎、掻痒症または他の掻痒性状態、白斑、脱毛症、自己免疫性甲状腺障害、多発性硬化症、大うつ病障害、アレルギー、喘息、シェーグレン病、ライター症候群、多発性筋炎−皮膚筋炎、全身性硬化症、結節性多発性動脈炎、ドライアイ症候群、橋本甲状腺炎、自己免疫性溶血性貧血、悪性貧血の自己免疫性萎縮性胃炎、自己免疫性脳脊髄炎、自己免疫性睾丸炎、グッドパスチャー病、自己免疫性血小板減少症、交感性眼炎、重症筋無力症、グレーブス病、原発性胆汁性肝硬変、慢性侵襲性肝炎、膜性糸球体症、臓器移植拒絶、移植片対宿主病、骨髄、軟骨、角膜、心臓、椎間板、島、腎臓、肢、肝臓、肺、筋肉、筋芽細胞、神経、膵臓、皮膚、小腸、もしくは気管、または異物移植などの、コーガン症候群を含む臓器および細胞移植拒絶、強直性脊椎炎、ヴェーグナー肉芽腫症、自己免疫性脱毛症、I型または若年発症型糖尿病、および糖尿病からの合併症、または甲状腺炎、慢性肺閉塞性障害、急性呼吸器疾患、悪液質、消化器/胃腸管癌を含む癌、結腸癌、肝臓癌、肥満細胞腫瘍および扁平上皮細胞癌腫を含む皮膚癌、乳癌および乳房癌、卵巣癌、前立腺癌、白血病、成人T細胞白血病、活性化B細胞様びまん性大細胞型B細胞性リンパ腫、腎臓癌、肺癌、筋肉癌、骨癌、膀胱癌、脳腫瘍、口腔および転移性黒色腫を含む黒色腫、カポジ肉腫、敗血症性ショック、心肺機能障害、急性骨髄性白血病、T細胞急性リンパ芽球白血病、多発性骨髄腫、骨髄増殖性障害、増殖性糖尿病性網膜症、または充実性腫瘍を含む脈管形成関連障害、膵臓癌、脳腫瘍、神経膠星状細胞腫、乏突起神経膠腫、および神経膠芽細胞腫を含む膠腫、外傷性脳損傷を含む急性CNS外傷、脳炎、卒中、および脊髄損傷、てんかん、発作、アルツハイマー病、パーキンソン病、筋萎縮性側索硬化症、ハンチントン病、脳虚血、前頭側頭骨葉認知症を含む神経変性、ならびに統合失調症、双極性障害、治療抵抗性うつ病、心的外傷後ストレス障害、不安、および自己抗体媒介性脳症を含む神経精神障害と関連する慢性神経炎症、眼の自己免疫疾患、角結膜炎、春季結膜炎、ベーチェット病と関連するブドウ膜炎およびレンズ誘発性ブドウ膜炎を含むブドウ膜炎、角膜炎、ヘルペス性角膜炎、円錐角膜炎、角膜上皮ジストロフィー、角膜白色混濁、眼天疱瘡、モーレン潰瘍、強膜炎、グレーブス眼障害、フォークト−小柳−原田症候群、乾燥性角結膜炎(ドライアイ)、小水疱、虹彩毛様体炎、サルコイドーシス、内分泌眼障害、交感性眼炎、アレルギー性結膜炎、および眼血管新生を含む眼疾患、障害または状態から選択される障害または状態を治療または予防のための組成物。
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