EA030472B1 - ПИРРОЛО[2,3-d]ПИРИМИДИНИЛ-, ПИРРОЛО[2,3-b]ПИРАЗИНИЛ- И ПИРРОЛО[2,3-d]ПИРИДИНИЛАКРИЛАМИДЫ - Google Patents

ПИРРОЛО[2,3-d]ПИРИМИДИНИЛ-, ПИРРОЛО[2,3-b]ПИРАЗИНИЛ- И ПИРРОЛО[2,3-d]ПИРИДИНИЛАКРИЛАМИДЫ Download PDF

Info

Publication number
EA030472B1
EA030472B1 EA201600373A EA201600373A EA030472B1 EA 030472 B1 EA030472 B1 EA 030472B1 EA 201600373 A EA201600373 A EA 201600373A EA 201600373 A EA201600373 A EA 201600373A EA 030472 B1 EA030472 B1 EA 030472B1
Authority
EA
Eurasian Patent Office
Prior art keywords
alkyl
linear
branched chain
aryl
amino
Prior art date
Application number
EA201600373A
Other languages
English (en)
Other versions
EA201600373A1 (ru
Inventor
Мэтью Франк Браун
Агустин Казимиро-Гарсиа
Е Че
Джосам Уодсворт Коэ
Марк Эдвард Фланаган
Адам Мэтью Гилберт
Мэтью Меррил Хэйвард
Джонатан Дэвид Лангилли
Джастин Иэн Монтгомери
Жан Батист Теллиез
Атли Тораренсен
Раймонд Джал Унвалла
Джон I Трухильо
Original Assignee
Пфайзер Инк.
Priority date (The priority date is an assumption and is not a legal conclusion. Google has not performed a legal analysis and makes no representation as to the accuracy of the date listed.)
Filing date
Publication date
Family has litigation
First worldwide family litigation filed litigation Critical https://patents.darts-ip.com/?family=52144776&utm_source=google_patent&utm_medium=platform_link&utm_campaign=public_patent_search&patent=EA030472(B1) "Global patent litigation dataset” by Darts-ip is licensed under a Creative Commons Attribution 4.0 International License.
Application filed by Пфайзер Инк. filed Critical Пфайзер Инк.
Publication of EA201600373A1 publication Critical patent/EA201600373A1/ru
Publication of EA030472B1 publication Critical patent/EA030472B1/ru

Links

Classifications

    • A—HUMAN NECESSITIES
    • A61—MEDICAL OR VETERINARY SCIENCE; HYGIENE
    • A61K—PREPARATIONS FOR MEDICAL, DENTAL OR TOILETRY PURPOSES
    • A61K31/00—Medicinal preparations containing organic active ingredients
    • A61K31/33—Heterocyclic compounds
    • A61K31/395—Heterocyclic compounds having nitrogen as a ring hetero atom, e.g. guanethidine or rifamycins
    • A61K31/435—Heterocyclic compounds having nitrogen as a ring hetero atom, e.g. guanethidine or rifamycins having six-membered rings with one nitrogen as the only ring hetero atom
    • A61K31/4353—Heterocyclic compounds having nitrogen as a ring hetero atom, e.g. guanethidine or rifamycins having six-membered rings with one nitrogen as the only ring hetero atom ortho- or peri-condensed with heterocyclic ring systems
    • A61K31/4375—Heterocyclic compounds having nitrogen as a ring hetero atom, e.g. guanethidine or rifamycins having six-membered rings with one nitrogen as the only ring hetero atom ortho- or peri-condensed with heterocyclic ring systems the heterocyclic ring system containing a six-membered ring having nitrogen as a ring heteroatom, e.g. quinolizines, naphthyridines, berberine, vincamine
    • A—HUMAN NECESSITIES
    • A61—MEDICAL OR VETERINARY SCIENCE; HYGIENE
    • A61K—PREPARATIONS FOR MEDICAL, DENTAL OR TOILETRY PURPOSES
    • A61K31/00—Medicinal preparations containing organic active ingredients
    • A61K31/33—Heterocyclic compounds
    • A61K31/395—Heterocyclic compounds having nitrogen as a ring hetero atom, e.g. guanethidine or rifamycins
    • A61K31/435—Heterocyclic compounds having nitrogen as a ring hetero atom, e.g. guanethidine or rifamycins having six-membered rings with one nitrogen as the only ring hetero atom
    • A61K31/44—Non condensed pyridines; Hydrogenated derivatives thereof
    • A61K31/445—Non condensed piperidines, e.g. piperocaine
    • A61K31/4523—Non condensed piperidines, e.g. piperocaine containing further heterocyclic ring systems
    • A—HUMAN NECESSITIES
    • A61—MEDICAL OR VETERINARY SCIENCE; HYGIENE
    • A61K—PREPARATIONS FOR MEDICAL, DENTAL OR TOILETRY PURPOSES
    • A61K31/00—Medicinal preparations containing organic active ingredients
    • A61K31/33—Heterocyclic compounds
    • A61K31/395—Heterocyclic compounds having nitrogen as a ring hetero atom, e.g. guanethidine or rifamycins
    • A61K31/495—Heterocyclic compounds having nitrogen as a ring hetero atom, e.g. guanethidine or rifamycins having six-membered rings with two or more nitrogen atoms as the only ring heteroatoms, e.g. piperazine or tetrazines
    • A61K31/505—Pyrimidines; Hydrogenated pyrimidines, e.g. trimethoprim
    • A61K31/519—Pyrimidines; Hydrogenated pyrimidines, e.g. trimethoprim ortho- or peri-condensed with heterocyclic rings
    • A—HUMAN NECESSITIES
    • A61—MEDICAL OR VETERINARY SCIENCE; HYGIENE
    • A61P—SPECIFIC THERAPEUTIC ACTIVITY OF CHEMICAL COMPOUNDS OR MEDICINAL PREPARATIONS
    • A61P1/00—Drugs for disorders of the alimentary tract or the digestive system
    • A—HUMAN NECESSITIES
    • A61—MEDICAL OR VETERINARY SCIENCE; HYGIENE
    • A61P—SPECIFIC THERAPEUTIC ACTIVITY OF CHEMICAL COMPOUNDS OR MEDICINAL PREPARATIONS
    • A61P1/00—Drugs for disorders of the alimentary tract or the digestive system
    • A61P1/04—Drugs for disorders of the alimentary tract or the digestive system for ulcers, gastritis or reflux esophagitis, e.g. antacids, inhibitors of acid secretion, mucosal protectants
    • A—HUMAN NECESSITIES
    • A61—MEDICAL OR VETERINARY SCIENCE; HYGIENE
    • A61P—SPECIFIC THERAPEUTIC ACTIVITY OF CHEMICAL COMPOUNDS OR MEDICINAL PREPARATIONS
    • A61P1/00—Drugs for disorders of the alimentary tract or the digestive system
    • A61P1/16—Drugs for disorders of the alimentary tract or the digestive system for liver or gallbladder disorders, e.g. hepatoprotective agents, cholagogues, litholytics
    • A—HUMAN NECESSITIES
    • A61—MEDICAL OR VETERINARY SCIENCE; HYGIENE
    • A61P—SPECIFIC THERAPEUTIC ACTIVITY OF CHEMICAL COMPOUNDS OR MEDICINAL PREPARATIONS
    • A61P1/00—Drugs for disorders of the alimentary tract or the digestive system
    • A61P1/18—Drugs for disorders of the alimentary tract or the digestive system for pancreatic disorders, e.g. pancreatic enzymes
    • A—HUMAN NECESSITIES
    • A61—MEDICAL OR VETERINARY SCIENCE; HYGIENE
    • A61P—SPECIFIC THERAPEUTIC ACTIVITY OF CHEMICAL COMPOUNDS OR MEDICINAL PREPARATIONS
    • A61P11/00—Drugs for disorders of the respiratory system
    • A—HUMAN NECESSITIES
    • A61—MEDICAL OR VETERINARY SCIENCE; HYGIENE
    • A61P—SPECIFIC THERAPEUTIC ACTIVITY OF CHEMICAL COMPOUNDS OR MEDICINAL PREPARATIONS
    • A61P11/00—Drugs for disorders of the respiratory system
    • A61P11/06—Antiasthmatics
    • A—HUMAN NECESSITIES
    • A61—MEDICAL OR VETERINARY SCIENCE; HYGIENE
    • A61P—SPECIFIC THERAPEUTIC ACTIVITY OF CHEMICAL COMPOUNDS OR MEDICINAL PREPARATIONS
    • A61P11/00—Drugs for disorders of the respiratory system
    • A61P11/08—Bronchodilators
    • A—HUMAN NECESSITIES
    • A61—MEDICAL OR VETERINARY SCIENCE; HYGIENE
    • A61P—SPECIFIC THERAPEUTIC ACTIVITY OF CHEMICAL COMPOUNDS OR MEDICINAL PREPARATIONS
    • A61P13/00—Drugs for disorders of the urinary system
    • A61P13/12—Drugs for disorders of the urinary system of the kidneys
    • A—HUMAN NECESSITIES
    • A61—MEDICAL OR VETERINARY SCIENCE; HYGIENE
    • A61P—SPECIFIC THERAPEUTIC ACTIVITY OF CHEMICAL COMPOUNDS OR MEDICINAL PREPARATIONS
    • A61P15/00—Drugs for genital or sexual disorders; Contraceptives
    • A61P15/08—Drugs for genital or sexual disorders; Contraceptives for gonadal disorders or for enhancing fertility, e.g. inducers of ovulation or of spermatogenesis
    • A—HUMAN NECESSITIES
    • A61—MEDICAL OR VETERINARY SCIENCE; HYGIENE
    • A61P—SPECIFIC THERAPEUTIC ACTIVITY OF CHEMICAL COMPOUNDS OR MEDICINAL PREPARATIONS
    • A61P17/00—Drugs for dermatological disorders
    • A—HUMAN NECESSITIES
    • A61—MEDICAL OR VETERINARY SCIENCE; HYGIENE
    • A61P—SPECIFIC THERAPEUTIC ACTIVITY OF CHEMICAL COMPOUNDS OR MEDICINAL PREPARATIONS
    • A61P17/00—Drugs for dermatological disorders
    • A61P17/02—Drugs for dermatological disorders for treating wounds, ulcers, burns, scars, keloids, or the like
    • A—HUMAN NECESSITIES
    • A61—MEDICAL OR VETERINARY SCIENCE; HYGIENE
    • A61P—SPECIFIC THERAPEUTIC ACTIVITY OF CHEMICAL COMPOUNDS OR MEDICINAL PREPARATIONS
    • A61P17/00—Drugs for dermatological disorders
    • A61P17/04—Antipruritics
    • A—HUMAN NECESSITIES
    • A61—MEDICAL OR VETERINARY SCIENCE; HYGIENE
    • A61P—SPECIFIC THERAPEUTIC ACTIVITY OF CHEMICAL COMPOUNDS OR MEDICINAL PREPARATIONS
    • A61P17/00—Drugs for dermatological disorders
    • A61P17/06—Antipsoriatics
    • A—HUMAN NECESSITIES
    • A61—MEDICAL OR VETERINARY SCIENCE; HYGIENE
    • A61P—SPECIFIC THERAPEUTIC ACTIVITY OF CHEMICAL COMPOUNDS OR MEDICINAL PREPARATIONS
    • A61P17/00—Drugs for dermatological disorders
    • A61P17/14—Drugs for dermatological disorders for baldness or alopecia
    • A—HUMAN NECESSITIES
    • A61—MEDICAL OR VETERINARY SCIENCE; HYGIENE
    • A61P—SPECIFIC THERAPEUTIC ACTIVITY OF CHEMICAL COMPOUNDS OR MEDICINAL PREPARATIONS
    • A61P19/00—Drugs for skeletal disorders
    • A61P19/02—Drugs for skeletal disorders for joint disorders, e.g. arthritis, arthrosis
    • A—HUMAN NECESSITIES
    • A61—MEDICAL OR VETERINARY SCIENCE; HYGIENE
    • A61P—SPECIFIC THERAPEUTIC ACTIVITY OF CHEMICAL COMPOUNDS OR MEDICINAL PREPARATIONS
    • A61P19/00—Drugs for skeletal disorders
    • A61P19/04—Drugs for skeletal disorders for non-specific disorders of the connective tissue
    • A—HUMAN NECESSITIES
    • A61—MEDICAL OR VETERINARY SCIENCE; HYGIENE
    • A61P—SPECIFIC THERAPEUTIC ACTIVITY OF CHEMICAL COMPOUNDS OR MEDICINAL PREPARATIONS
    • A61P21/00—Drugs for disorders of the muscular or neuromuscular system
    • A—HUMAN NECESSITIES
    • A61—MEDICAL OR VETERINARY SCIENCE; HYGIENE
    • A61P—SPECIFIC THERAPEUTIC ACTIVITY OF CHEMICAL COMPOUNDS OR MEDICINAL PREPARATIONS
    • A61P21/00—Drugs for disorders of the muscular or neuromuscular system
    • A61P21/04—Drugs for disorders of the muscular or neuromuscular system for myasthenia gravis
    • A—HUMAN NECESSITIES
    • A61—MEDICAL OR VETERINARY SCIENCE; HYGIENE
    • A61P—SPECIFIC THERAPEUTIC ACTIVITY OF CHEMICAL COMPOUNDS OR MEDICINAL PREPARATIONS
    • A61P25/00—Drugs for disorders of the nervous system
    • A—HUMAN NECESSITIES
    • A61—MEDICAL OR VETERINARY SCIENCE; HYGIENE
    • A61P—SPECIFIC THERAPEUTIC ACTIVITY OF CHEMICAL COMPOUNDS OR MEDICINAL PREPARATIONS
    • A61P25/00—Drugs for disorders of the nervous system
    • A61P25/08—Antiepileptics; Anticonvulsants
    • A—HUMAN NECESSITIES
    • A61—MEDICAL OR VETERINARY SCIENCE; HYGIENE
    • A61P—SPECIFIC THERAPEUTIC ACTIVITY OF CHEMICAL COMPOUNDS OR MEDICINAL PREPARATIONS
    • A61P25/00—Drugs for disorders of the nervous system
    • A61P25/14—Drugs for disorders of the nervous system for treating abnormal movements, e.g. chorea, dyskinesia
    • A—HUMAN NECESSITIES
    • A61—MEDICAL OR VETERINARY SCIENCE; HYGIENE
    • A61P—SPECIFIC THERAPEUTIC ACTIVITY OF CHEMICAL COMPOUNDS OR MEDICINAL PREPARATIONS
    • A61P25/00—Drugs for disorders of the nervous system
    • A61P25/14—Drugs for disorders of the nervous system for treating abnormal movements, e.g. chorea, dyskinesia
    • A61P25/16—Anti-Parkinson drugs
    • A—HUMAN NECESSITIES
    • A61—MEDICAL OR VETERINARY SCIENCE; HYGIENE
    • A61P—SPECIFIC THERAPEUTIC ACTIVITY OF CHEMICAL COMPOUNDS OR MEDICINAL PREPARATIONS
    • A61P25/00—Drugs for disorders of the nervous system
    • A61P25/18—Antipsychotics, i.e. neuroleptics; Drugs for mania or schizophrenia
    • A—HUMAN NECESSITIES
    • A61—MEDICAL OR VETERINARY SCIENCE; HYGIENE
    • A61P—SPECIFIC THERAPEUTIC ACTIVITY OF CHEMICAL COMPOUNDS OR MEDICINAL PREPARATIONS
    • A61P25/00—Drugs for disorders of the nervous system
    • A61P25/22—Anxiolytics
    • A—HUMAN NECESSITIES
    • A61—MEDICAL OR VETERINARY SCIENCE; HYGIENE
    • A61P—SPECIFIC THERAPEUTIC ACTIVITY OF CHEMICAL COMPOUNDS OR MEDICINAL PREPARATIONS
    • A61P25/00—Drugs for disorders of the nervous system
    • A61P25/24—Antidepressants
    • A—HUMAN NECESSITIES
    • A61—MEDICAL OR VETERINARY SCIENCE; HYGIENE
    • A61P—SPECIFIC THERAPEUTIC ACTIVITY OF CHEMICAL COMPOUNDS OR MEDICINAL PREPARATIONS
    • A61P25/00—Drugs for disorders of the nervous system
    • A61P25/28—Drugs for disorders of the nervous system for treating neurodegenerative disorders of the central nervous system, e.g. nootropic agents, cognition enhancers, drugs for treating Alzheimer's disease or other forms of dementia
    • A—HUMAN NECESSITIES
    • A61—MEDICAL OR VETERINARY SCIENCE; HYGIENE
    • A61P—SPECIFIC THERAPEUTIC ACTIVITY OF CHEMICAL COMPOUNDS OR MEDICINAL PREPARATIONS
    • A61P27/00—Drugs for disorders of the senses
    • A61P27/02—Ophthalmic agents
    • A—HUMAN NECESSITIES
    • A61—MEDICAL OR VETERINARY SCIENCE; HYGIENE
    • A61P—SPECIFIC THERAPEUTIC ACTIVITY OF CHEMICAL COMPOUNDS OR MEDICINAL PREPARATIONS
    • A61P29/00—Non-central analgesic, antipyretic or antiinflammatory agents, e.g. antirheumatic agents; Non-steroidal antiinflammatory drugs [NSAID]
    • A—HUMAN NECESSITIES
    • A61—MEDICAL OR VETERINARY SCIENCE; HYGIENE
    • A61P—SPECIFIC THERAPEUTIC ACTIVITY OF CHEMICAL COMPOUNDS OR MEDICINAL PREPARATIONS
    • A61P3/00—Drugs for disorders of the metabolism
    • A—HUMAN NECESSITIES
    • A61—MEDICAL OR VETERINARY SCIENCE; HYGIENE
    • A61P—SPECIFIC THERAPEUTIC ACTIVITY OF CHEMICAL COMPOUNDS OR MEDICINAL PREPARATIONS
    • A61P3/00—Drugs for disorders of the metabolism
    • A61P3/08—Drugs for disorders of the metabolism for glucose homeostasis
    • A61P3/10—Drugs for disorders of the metabolism for glucose homeostasis for hyperglycaemia, e.g. antidiabetics
    • A—HUMAN NECESSITIES
    • A61—MEDICAL OR VETERINARY SCIENCE; HYGIENE
    • A61P—SPECIFIC THERAPEUTIC ACTIVITY OF CHEMICAL COMPOUNDS OR MEDICINAL PREPARATIONS
    • A61P35/00—Antineoplastic agents
    • A—HUMAN NECESSITIES
    • A61—MEDICAL OR VETERINARY SCIENCE; HYGIENE
    • A61P—SPECIFIC THERAPEUTIC ACTIVITY OF CHEMICAL COMPOUNDS OR MEDICINAL PREPARATIONS
    • A61P35/00—Antineoplastic agents
    • A61P35/02—Antineoplastic agents specific for leukemia
    • A—HUMAN NECESSITIES
    • A61—MEDICAL OR VETERINARY SCIENCE; HYGIENE
    • A61P—SPECIFIC THERAPEUTIC ACTIVITY OF CHEMICAL COMPOUNDS OR MEDICINAL PREPARATIONS
    • A61P37/00—Drugs for immunological or allergic disorders
    • A61P37/02—Immunomodulators
    • A—HUMAN NECESSITIES
    • A61—MEDICAL OR VETERINARY SCIENCE; HYGIENE
    • A61P—SPECIFIC THERAPEUTIC ACTIVITY OF CHEMICAL COMPOUNDS OR MEDICINAL PREPARATIONS
    • A61P37/00—Drugs for immunological or allergic disorders
    • A61P37/02—Immunomodulators
    • A61P37/06—Immunosuppressants, e.g. drugs for graft rejection
    • A—HUMAN NECESSITIES
    • A61—MEDICAL OR VETERINARY SCIENCE; HYGIENE
    • A61P—SPECIFIC THERAPEUTIC ACTIVITY OF CHEMICAL COMPOUNDS OR MEDICINAL PREPARATIONS
    • A61P37/00—Drugs for immunological or allergic disorders
    • A61P37/08—Antiallergic agents
    • A—HUMAN NECESSITIES
    • A61—MEDICAL OR VETERINARY SCIENCE; HYGIENE
    • A61P—SPECIFIC THERAPEUTIC ACTIVITY OF CHEMICAL COMPOUNDS OR MEDICINAL PREPARATIONS
    • A61P43/00—Drugs for specific purposes, not provided for in groups A61P1/00-A61P41/00
    • A—HUMAN NECESSITIES
    • A61—MEDICAL OR VETERINARY SCIENCE; HYGIENE
    • A61P—SPECIFIC THERAPEUTIC ACTIVITY OF CHEMICAL COMPOUNDS OR MEDICINAL PREPARATIONS
    • A61P5/00—Drugs for disorders of the endocrine system
    • A61P5/14—Drugs for disorders of the endocrine system of the thyroid hormones, e.g. T3, T4
    • A—HUMAN NECESSITIES
    • A61—MEDICAL OR VETERINARY SCIENCE; HYGIENE
    • A61P—SPECIFIC THERAPEUTIC ACTIVITY OF CHEMICAL COMPOUNDS OR MEDICINAL PREPARATIONS
    • A61P7/00—Drugs for disorders of the blood or the extracellular fluid
    • A—HUMAN NECESSITIES
    • A61—MEDICAL OR VETERINARY SCIENCE; HYGIENE
    • A61P—SPECIFIC THERAPEUTIC ACTIVITY OF CHEMICAL COMPOUNDS OR MEDICINAL PREPARATIONS
    • A61P7/00—Drugs for disorders of the blood or the extracellular fluid
    • A61P7/04—Antihaemorrhagics; Procoagulants; Haemostatic agents; Antifibrinolytic agents
    • A—HUMAN NECESSITIES
    • A61—MEDICAL OR VETERINARY SCIENCE; HYGIENE
    • A61P—SPECIFIC THERAPEUTIC ACTIVITY OF CHEMICAL COMPOUNDS OR MEDICINAL PREPARATIONS
    • A61P7/00—Drugs for disorders of the blood or the extracellular fluid
    • A61P7/06—Antianaemics
    • A—HUMAN NECESSITIES
    • A61—MEDICAL OR VETERINARY SCIENCE; HYGIENE
    • A61P—SPECIFIC THERAPEUTIC ACTIVITY OF CHEMICAL COMPOUNDS OR MEDICINAL PREPARATIONS
    • A61P9/00—Drugs for disorders of the cardiovascular system
    • A—HUMAN NECESSITIES
    • A61—MEDICAL OR VETERINARY SCIENCE; HYGIENE
    • A61P—SPECIFIC THERAPEUTIC ACTIVITY OF CHEMICAL COMPOUNDS OR MEDICINAL PREPARATIONS
    • A61P9/00—Drugs for disorders of the cardiovascular system
    • A61P9/10—Drugs for disorders of the cardiovascular system for treating ischaemic or atherosclerotic diseases, e.g. antianginal drugs, coronary vasodilators, drugs for myocardial infarction, retinopathy, cerebrovascula insufficiency, renal arteriosclerosis
    • C—CHEMISTRY; METALLURGY
    • C07—ORGANIC CHEMISTRY
    • C07D—HETEROCYCLIC COMPOUNDS
    • C07D471/00—Heterocyclic compounds containing nitrogen atoms as the only ring hetero atoms in the condensed system, at least one ring being a six-membered ring with one nitrogen atom, not provided for by groups C07D451/00 - C07D463/00
    • C07D471/02—Heterocyclic compounds containing nitrogen atoms as the only ring hetero atoms in the condensed system, at least one ring being a six-membered ring with one nitrogen atom, not provided for by groups C07D451/00 - C07D463/00 in which the condensed system contains two hetero rings
    • C07D471/04—Ortho-condensed systems
    • C—CHEMISTRY; METALLURGY
    • C07—ORGANIC CHEMISTRY
    • C07D—HETEROCYCLIC COMPOUNDS
    • C07D471/00—Heterocyclic compounds containing nitrogen atoms as the only ring hetero atoms in the condensed system, at least one ring being a six-membered ring with one nitrogen atom, not provided for by groups C07D451/00 - C07D463/00
    • C07D471/02—Heterocyclic compounds containing nitrogen atoms as the only ring hetero atoms in the condensed system, at least one ring being a six-membered ring with one nitrogen atom, not provided for by groups C07D451/00 - C07D463/00 in which the condensed system contains two hetero rings
    • C07D471/08—Bridged systems
    • C—CHEMISTRY; METALLURGY
    • C07—ORGANIC CHEMISTRY
    • C07D—HETEROCYCLIC COMPOUNDS
    • C07D487/00—Heterocyclic compounds containing nitrogen atoms as the only ring hetero atoms in the condensed system, not provided for by groups C07D451/00 - C07D477/00
    • C07D487/02—Heterocyclic compounds containing nitrogen atoms as the only ring hetero atoms in the condensed system, not provided for by groups C07D451/00 - C07D477/00 in which the condensed system contains two hetero rings
    • C07D487/04—Ortho-condensed systems
    • C—CHEMISTRY; METALLURGY
    • C07—ORGANIC CHEMISTRY
    • C07D—HETEROCYCLIC COMPOUNDS
    • C07D487/00—Heterocyclic compounds containing nitrogen atoms as the only ring hetero atoms in the condensed system, not provided for by groups C07D451/00 - C07D477/00
    • C07D487/02—Heterocyclic compounds containing nitrogen atoms as the only ring hetero atoms in the condensed system, not provided for by groups C07D451/00 - C07D477/00 in which the condensed system contains two hetero rings
    • C07D487/10—Spiro-condensed systems
    • C—CHEMISTRY; METALLURGY
    • C07—ORGANIC CHEMISTRY
    • C07D—HETEROCYCLIC COMPOUNDS
    • C07D498/00—Heterocyclic compounds containing in the condensed system at least one hetero ring having nitrogen and oxygen atoms as the only ring hetero atoms
    • C07D498/02—Heterocyclic compounds containing in the condensed system at least one hetero ring having nitrogen and oxygen atoms as the only ring hetero atoms in which the condensed system contains two hetero rings
    • C07D498/04—Ortho-condensed systems
    • C—CHEMISTRY; METALLURGY
    • C07—ORGANIC CHEMISTRY
    • C07D—HETEROCYCLIC COMPOUNDS
    • C07D519/00—Heterocyclic compounds containing more than one system of two or more relevant hetero rings condensed among themselves or condensed with a common carbocyclic ring system not provided for in groups C07D453/00 or C07D455/00

Abstract

Изобретение предусматривает фармацевтически активные пирроло[2,3-d]пиримидинил и пирроло[2,3-d]пиридинилакриламиды и их аналоги, которые имеют следующую структуру:Такие соединения являются полезными для ингибирования Янус-киназы (JAK). Изобретение также касается композиций, включающих данные соединения, способов получения таких соединений и способов лечения и предупреждения состояний, опосредованных JAK.

Description

Данное изобретение также касается композиций, способов получения таких соединений и способов лечения и предупреждения состояний опосредованных JAK.
Предпосылки создания изобретения
Протеинкиназы являются семьями ферментов, которые катализируют фосфорилирование конкретных остатков в протеинах, в широком смысле классифицирование на тирозин и серин/треонин киназы. Несоответствующая киназная активность, возникающая в результате мутации, надэкспресия или несоответствующего регулирования, дис-регулирования или де-регулирование, а также чрезмерное или недопродуцирование факторов роста или цитокинов, участвует во многих заболеваниях, включая, но не ограничиваясь этам, рак, сердечно-сосудистые заболевания, аллергии, астму и другие респираторные заболевания, аутоиммунные заболевания, воспалительные заболевания, заболевания костей, метаболические расстройства, неврологические и пейродегеперативные расстройства, такие как болезнь Альцгеймера. Несоответствующая киназная активность вызывает различные биологические клеточные реакции по отношению к росту клеток, дифференцирование клеток, выживание, апоптоза, митогенеза, контроля клеточного цикла и подвижности клеток, замешан в упомянутых выше и связанных с этим заболеваниями.
Таким образом, протеинкиназы проявили себя как важный класс ферментов для терапевтического воздействия. В частности, семья JAK клеточных протеинтирозинкиназ (JAK1, JAK2, JAK3 и Тук2) играет важную роль в цитокиновых сигналах (Kisseleva et al., Gene, 2002, 285, 1; Yamaoka et al. Genome Biology, 2004, 5, 253)). После связывания с их рецепторами цитокины активируют JAK, который затем фосфорилирует цитокиновый рецептор, тем самым создавая сайты стыковки для сигнальных молекул, в частности членов семьи переносчиков сигнала и активаторов транскрипции (STAT), что в конечном итоге приводит к экспрессии генов. Многочисленные цитокины, как известно, активируют семью JAK. Данные цитокины включают, IFN семью (IFN-альфа, IFN-бета, IFN-омега, лимитин, IFN-гамма, IL-10, IL-19, IL20, IL-22), gp130 семью (IL-6, IL-1, OSM, LIF, CNTF, NNT-1/BSF-3, G-CSF, СТ-1, лептин, IL-12, IL-23, IL-27 и IL-35), гамма-общецепную семью (IL-2, IL-4, IL-7, IL-9, IL-15, IL-21) и IL-13, TLSP, IL-3 семью (IL-3, IL-5, GM-CSF), сигнально цепную семью (ЕРО, GH, PRL, ТРО), рецепторные тирозинкиназы (EGF, PDGF, CSF-1, HGF) и G-протеин соединенные рецепторы (ATI).
Остается необходимость в новых соединениях, которые эффективно и селективно ингибируют специфические ферменты JAK, и в частности JAK3. JAK3 является членом семьи Янус протеинкиназы, состоящий из JAK1, JAK2, JAK3 и TYK2, и экспрессируется на разных уровнях во всех тканях. Много цитокиновых рецепторов сигнализируют через пары JAK киназы в следующих комбинациях: JAK1/JAK2, JAK1/JAK3, JAK1/TYK2, JAK2/TYK2 или JAK2/JAK2. Исследования на животных показали, что JAK3 участвует в развитии, функционировании и гомеостазе иммунной системы. Моделирование иммунной активности путем ингибирования JAK3 киназной активности может доказывать полезность в лечении различных иммунных расстройств (Murray, PJJ Immunol., 178, 2623-2629 (2007); Kisseleva Т., et al., Gene, 285, 1-24 (2002 ) O'Shea, JJ, et al., Cell, 109, (suppl.) S121-S131 (2002)), в то же время, избжание JAK2 зависимого эритропоэтин (ЕРО) и тромбопоэтин (ТРО) сигналинга (Neubauer Н., et al., Cell, 93 (3), 397-409 (1998); Parganas, E., et al., Cell, 93 (3), 385-95 (1998)).
Сущность изобретения
Представленное изобретение предусматривает соединение, которое имеет структуру
или его фармацевтически приемлемую соль или сольват, или его энантиомер или диастереомер, в котором
R2 выбирают из группы, состоящей из водорода, дейтерия, C}-C6 алкила с линейной или разветвленной цепью, С3-С6 циклоалкила, С6-С10 арила, моноциклического или бициклического гетероарила, который содержит 5-и/или 6-членные кольца, (арил^-Св алкила с линейной или разветвленной цепью, (гетероарил) C1-C6 алкила с линейной или разветвленной цепью, (гетероциклил)^^ алкила с линейной или разветвленной цепью, (C1-C6 алкил с линейной или разветвленной цепью)арила, (C1-C6 алкил с линейной или разветвленной цепью)гетероарила, (C1-C6 алкил с линейной или разветвленной цепью)гетероциклила, C1-C6 перфторалкила с линейной или разветвленной цепью, C1-C6 алкокси с линейной или разветвленной цепью, C1-C6 перфторалкокси с линейной или разветвленной цепью, галогена, циано, гидроксила, амино, карбокси, аминокарбонила, (C1-C6 алкил с линейной или разветвленной це- 1 030472
пью) аминокарбониламино, (С1-С6 алкил с линейной или разветвленной цепью)аминокарбонила, -SOR12, -SO2R12, -NR13SO2R12, -SO2NR13R14, и -NR13SO2NR14R15; где указанный алкил, арил и гетероарил независимо необязательно является замещенным одним или несколькими заместителями, выбранными из группы, состоящей из галогена, гидрокси, метокси, амино, циано, алкиламино, диалкиламино, CF3, аминокарбонила, (C1 -С6 алкил с линейной или разветвленной цепью)аминокарбонила и С3-С6 циклоалкила;
R3 выбирают из группы, состоящей из водорода, дейтерия, С1-С6 алкила с линейной или разветвленной цепью, С1-С6 перфторалкила с линейной или разветвленной цепью, галогена и циано;
А представляет собой -(CRaRb)q-(CRcRd)r-, где Ra, Rb, Rc и Rd независимо выбирают из водорода, С1С6 алкила с линейной или разветвленной цепью, С-С6 перфторалкила с линейной или разветвленной цепью, С6-С1о арила, моноциклического или бициклического гетероарила, который содержит 5- и/или 6членные кольца, алкиларила, (арил) С-С6 алкила с линейной или разветвленной цепью, (гетероарил)СС6 алкила с линейной или разветвленной целью, галогена, циано, гидроксила, G-G алкокси с линейной или разветвленной цепью, амино, карбокси, аминокарбонила, (гетероциклил) С-С6 алкила с линейной или разветвленной цепью, (С-С6 алкил с линейной или разветвленной цепью)арила, (С-С6 алкил с линейной или разветвленной цепью)гетероарила и (С-С6 алкил с линейной или разветвленной цепью)гетероциклила, где указанный алкил является дополнительно необязательно замещенным одним или несколькими заместителями, выбранными из группы, состоящей из галогена, гидрокси, метокси, амино, алкиламино, диалкиламино, CF3, и С3-С6 циклоалкила;
R0, R1, R4, R5, R6, R7, R8, R9 и R10 независимо выбирают из водорода, С-С6 алкила с линейной или разветвленной цепью, С-С6 перфторалкила с линейной или разветвленной цепью, С6-С10 арила, моноциклического или бициклического гетероарила, который содержит 5- и/или 6-членные кольца, (арил)С1C6 алкила с линейной или разветвленной цепью, (гетероарил) С-С6 алкила с линейной или разветвленной цепью, гетероарила, галогена, циано, гидроксила, С1-С6 алкокси с линейной или разветвленной цепью, амино, карбокси, аминокарбонила, (гетероциклил) С1-С6 алкила с линейной или разветвленной цепью, (С-С6 алкил с линейной или разветвленной цепью)арила, (С1-С6 алкил с линейной или разветвленной цепью)гетероарила и (С1-С6 алкил с линейной или разветвленной цепью)гетероциклила, где указанный алкил является дополнительно необязательно замещенным одним или несколькими заместителями, выбранными из группы, состоящей из галогена, гидрокси, метокси, амино, алкиламино, диалкиламино, CF3 и С3-С6 циклоалкила; где, альтернативно, R0 или R1 и/или R6 или R7, соответственно вместе с одним из R4, R5, Ra, Rb, Rc или Rd, могут независимо образовывать связь или С1-С6 алкил с линейной цепью; и/или, альтертативно, R4 или R5, соответственно вместе с одним из Ra, Rb, Rc или Rd, могут независимо образовывать связь или С-С6 алкил с линейной цепью; и/или, альтернативно, R8 и R9 могут вместе образовывать 3-6-членное кольцо, которое необязательно содержит один или два атома О или N;
R11 представляет собой водород или дейтерий;
R12, R13, R14 и R15 независимо выбирают из водорода, С1-С6 алкила с линейной или разветвленной цепью, С1-С6 перфгоралкила с линейной или разветвленной цепью, С6-С10 арила, алкиларила и (арил)С1С6 алкила с линейной или разветвленным цепью;
Y представляет собой О или N, где, когда Y = О, n = 0;
одна и только одна из пунктирных связей с Z и Z' означает одинарную связь, где другая является отсутствующей, и/или Z представляет собой С, когда пунктирная связь с Z представляет собой одинарную связь, и Z' представляет собой N или CR16; или Z представляет собой CR16 или N, когда пунктирная связь с Z1 представляет собой одинарную связь, и Z1 представляет собой С; где R16 представляет собой С1-С4 алкил, С6-С10 арил, моноциклический или бициклический гетероарил, содержащий 5- и/или 6членные кольца, (арил) С1-С6 алкил с линейной или разветвленной цепью, (гетероарил)С1-С6 алкил с линейной или разветвленной цепью, (гетероциклил)С-С алкил с линейной или разветвленной цепью, (C1С6 алкил с линейной или разветвленной цепью)арил, (С1-С6 алкил с линейной или разветвленной цепью)гетероарил, или (С1-С6 алкил с линейной или разветвленной цепью)гетероциклил, где указанный алкил является дополнительно необязательно замещенным одним или несколькими заместителями, выбранными из группы, состоящей из галогена, гидрокси, метокси, амино, CF3 и С3-С6 циклоалкила;
X и пунктирные связи, к тому же, могут присутствовать или отсутствовать, при условии, что (а) если X присутствует, то Y является N, и X является О или -(CReRf)s-, где Re и Rf независимо представляют собой водород, дейтерий, галоген, гидрокси, С1-С4 алкокси, амино, CF3, С-С6 алкил с линейной или разветвленной цепью, С3-С6 циклоалкил, С6-С10 арил, моноциклический или бициклический гетероарил, содержащий 5- и/или 6-членные кольца, (арил) С-С6 алкил с линейной или разветвленной цепью, (С-С6 алкил с линейной или разветвленной цепью)гетероарил, (гетероарил^-С алкил с линейной или разветвленной цепью, или (гетероциклил)С1-С6 алкил с линейной или разветвленной цепью, и указанные пунктирные связи присутствуют и являются одинарными связями, при условии, что когда n =0, и X является О, указанный О является связанным с Н, и указанная пунктирная связь между X и -(СН2)п- отсутствует, и когда X является -(CReRf)s-, и X является непосредственно связанным с Y; и (b) если X отсутствует, указанные пунктирные связи отсутствуют и n = 0, при условии, что когда Y является N, или (i) указанный атом N является замещен Н, (ii) Z представляет собой С, Z' представляет собой С или N, пунктирная связь с Z представляет собой одинарную связь, где пунктирная связь с Z' отсутствует, либо (iii) Z
- 2 030472
представляет собой С или N, Z' представляет собой С, пунктирная связь с Z' представляет собой одинарную связь, где пунктирная связь с Z отсутствует, где указанный Y, который представляет собой атом N, может вместе с R2 и атомом, расположенным между ними, создавать 6-членное кольцо, необязательно замещенное СгС6 алкилом с линейной или разветвленной цепью или С3-С6 циклоалкилом; и,
n, р, q, r и s независимо представляют собой 0,1 или 2.
В других аспектах представленное изобретение также предусматривает
фармацевтические композиции, содержащие фармацевтически приемлемый наполнитель и соединение согласно изобретению;
способы лечения или предупреждения расстройства или состояния, выбранного из ревматоидного артрита, миозита, васкулита, пузырчатки, буллезного пемфигоида, воспалительного заболевания кишечника, включая болезнь Крона и неспецифический язвенный колит, глютеиновых заболеваний, проктита, эозинофильного гастроэнтерита, или мастоцитоза, болезни Альцгеймера, волчанки, нефрита, системной красной волчанки, псориаза, экземного дерматита, зуда, витилиго, аллопеции, аутоиммунных заболеваний щитовидной железы, рассеянного склероза, головного депрессионного расстройства, аллергии, астмы, болезни Шегрена, синдрома Рейтера, полимиозит-дерматомиозита, системного склероза, узелкового полиартрита, синдрома сухих глаз, тиреоидита Хашимото, аутоиммунной гемолитической анемии, аутоиммунного атрофического гастрита, пернициозной анемии, аутоиммунного энцефаломиэлита, аутоиммунного орхита, болезни Гудпасчера, аутоиммунной тромбоцитопении, симпатической офтальмии, миастении, болезни Грейвса, первичного билиарного цирроза, хронического агрессивного гепатита, мембранозной гломерулопатии, отторжение трансплантата, трансплантата против хозяина, отторжения трансплантации органа и клетки, такой как костный мозг, хрящи, роговицы, сердце, межпозвоночный диск, островки, почка, конечность, печень, легкое, мышца, миобласты, нерв, поджелудочная железа, кожа, тонкая кишка или трахея, или ксенотрансплантации, в том числе синдром Когана, анкилозирующего спондилита, гранулематоза Вегенера, аутоиммунной алопеции, диабета типа I или юношеского и осложнений, связанных с диабетом, или тиреоидита, хронического легочного обструктивного заболевания, острого респираторного заболевания, кахексии, рака, включая алиментарный рак/рак желудочнокишечного тракта, рак толстой кишки, рак печени, рак кожи, включая опухоль тучных клеток и плоскоклеточную карциному, рак молочной железы и маммарный рак, рак яичников, рак предстательной железы, лейкемию, Т-клеточный лейкоз взрослых активированный В-клетками, такой как диффузная крупноклеточная лимфома, рак почки, рак легких, рак мышц, рак кости, рак мочевого пузыря, рак мозга, меланомы, включая оральную и метастатическую меланому, саркому Калоши, септического шока, сердечнолегочной дисфункции, острого миелоидного лейкоза, Т-клеточного острого лимфобластного лейкоза, множественной миеломы, миелопролиферативных расстройств, пролиферативной диабетической ретинопатии, или развития кровеносных сосудов, ассоциированных расстройств, включая солидные опухоли, рак поджелудочной железы, опухоли головного мозга, глиомы, включая астроцитомы, олигодендроглии и глиобластомы, острой травмы НДС, включая черепно-мозговую травму, энцефалита, инсульта и травмы спинного мозга, эпилепсии, припадков, хронического нейровоспаления, связанного с нейродегенерацией, включая болезнь Альцгеймера, болезнь Паркинсона, амиотрофический латеральный склероз, болезнь Хантингтона, церебральную ишемию, лобно-височную деменцию, и с нервно-психических расстройств, включая шизофрению, биполярное расстройство, терапевтически резистентную депрессию, посттравматическое стрессовое расстройство, тревогу, и опосредованных аутоантителами энцефалопатии, глазных заболеваний, расстройств или состояний, включающих аутоиммунные заболевания глаз, кератоконъюнктивит, весенний конъюнктивит, увеит, включая увеит, связанный с болезнью Бехчета и индуцированный хрусталиком увеит, кератит, герпетический кератит, конический кератит, роговичную эпителиальную дистрофию, кератолейкому, глазной пемфигус, язву Мурена, склерит, офтальмопатию Грейвса, синдром Фогта-Койанаги-Харада, сухой кератоконъюнктивит (сухой глаз), фликтен, иридоциклит, саркоидоз, эндокринная офтальмопатия, симпатичный офтальмит, аллергический конъюнктивит и глазную неоваскуляризацию, включающих стадию введения субъекту эффективного количества композиции, содержащей соединение или его фармацевтически приемлемую соль, представленную в данном документе;
способы лечения состояний или расстройств, включая атопический дерматит, экзему, псориаз, склеродермию, волчанку, зуд, аллергические реакции, включая аллергический дерматит у млекопитающих, аллергические заболевания у лошадей, включая гиперчувствительность к укусам, летнюю экзему, дезодорированный зуд у лошадей, выбухание, воспалительные заболевания дыхательных путей, повторяющуюся обструкцию дыхательных путей, гиперчувствительность дыхательных путей и хронические обструкции легочных заболеваний, путем введения млекопитающему, которое нуждается в этом, терапевтически эффективного количества соединения изобретения или его фармацевтически приемлемой соли; и,
способ получения соединений согласно представленному изобретению. Представленное изобретение далее будет понятно из дальнейшего описания, приведенного только в качестве примера. Представленное изобретение касается класса пирроло[2,3Д]пиримидинил- и пирроло[2,3Д]пиридинилакриламидов и их аналогов. В частности, представленное изобретение касается соединений, включая
- 3 030472
пирроло[2,3-б]пиримидинил- и пирроло[2,3-б]пиридинилакриламиды, которые являются приемлемыми, как ингибиторы JAK, и в частности JAK3. В то же время, представленное изобретение не ограничивается, таким образом, признание различных аспектов данного изобретения будет получено с помощью последующего обсуждения и примеров.
Термин "алкил", самостоятельно или в комбинации, обозначает ациклическую, насыщенную углеводородную группу формулу CnH2n+1, которая может быть линейной или разветвленной. Примеры таких групп включают метил, этил, н-пропил, изопропил, н-бутил, изобутил, втор-бутил, трет-бутил, пентил, изоамил и гексил. Если не указано иное, алкильная группа содержит от 1 до 6 атомов углерода. Содержание атомов углерода в алкильных и различных других углерод-содержащих остатках обозначается префиксом, который обозначает нижнее и верхнее число атомов углерода в фрагменте, префикс Ci-Cj обозначает фрагмент от целого числа "i" к целому числу "j" атомов углерода, включительно. Таким образом, например, С1-С6 алкил касается алкила, содержащего от одного до шести атомов углерода, включительно.
Термин "гидрокси", как используется в данном документе, означает ОН радикал.
Термин "гетероциклил" касается насыщенного или частично насыщенного (т.е. неароматического) гетероцикла, который может быть присоединен через атом азота в кольце (когда гетероцикл присоединен к атому углерода) или через атом углерода в кольце (во всех случаях). В равной степени, когда замещенный заместитель может быть расположен на атоме азота в кольце: (если заместитель присоединен через атом углерода), или на атоме углерода в кольце (во всех случаях). Конкретные примеры включают оксиранил, азиридин, оксетанил, азетидин, тетрагидрофуранил, пирролидинил, тетрагидропиранил, пиперидинил, 1,4-диоксанил, морфолинил, пиперазинил, азепанил, оксепанил, оксазепанил и диазепинил.
Термин "арил" касается ароматического моноциклического или бициклического углеводорода, который может быть присоединен через атом углерода кольца. В равной степени, когда замещенный заместитель может быть расположен на атоме углерода кольца. Конкретные примеры включают фенил, толуил, ксилил, триметилфенил и нафтил. Примеры заместителей арила включают алкил, гидроксил, галоген, нитрил, алкокси, трифторметил, карбоксамид, SO2Me, бензил и замещенный бензил.
Термин "гетероарил" касается ароматического гетероцикла, который может быть присоединен через атом углерода кольца (во всех случаях) или через атом азота в кольце с соответствующей валентностью (когда гетероцикл присоединен к атому углерода). В равной степени, когда замещенный, заместитель может быть расположен на атоме углерода кольца (во всех случаях) или на атоме азота кольца с соответствующей валентностью (если заместитель присоединен через атом углерода). Конкретные примеры включают тиенил, фуранил, пирронил, пиразолил, имидазолил, оксазолил, изоксазолил, тиазолил, изотиазолил, триазолил, оксадиазолил, тиадиазолил, тетразолил, пиридил, пиридазинил, пиримидинил и пиразинил.
Термин "циклоалкил" означает моноциклическую, насыщенную углеводородную группу формулы CnH2n-1. Примеры включают циклопропил, циклобутил, циклопентил, циклогексил и циклогептил. Если не указано иное, циклоалкильная группа содержит от 3 до 8 атомов углерода.
Термины "галоген" и "атом галогена" касаются фторида (F), хлорида (Cl), бромида (Br) или йодида
(I).
Термин "млекопитающее" касается человека, домашнего скота или домашних животных.
Термин "домашний любимец животное" или "животное - домашний любимец" касается животных, содержащихся как любимцы или как домашнее животное. Примеры животных домашних любимцев включают собак, кошек и грызунов, включая хомяков, морских свинок, песчанок и т.д., кроликов, хорьков и птиц.
Термин "домашний скот" касается животных, которых выращивают или выкармливают в сельскохозяйственных условиях, чтобы сделать продукты, такие как продукты питания или волокна, или для их работы. В некоторых вариантах осуществления домашний скот является пригодным для потребления млекопитающих, например человека. Примеры животных - домашнего скота включают крупный рогатый скот, коз, лошадей, свиней, овец, в том числе ягнят, и кроликов, а также птиц, таких как куры, утки и индюки.
Термин "лечение" или "лечение" означает облегчение симптомов, связанных с заболеванием, расстройством или состоянием, или остановку дальнейшего прогрессирования или ухудшения данных симптомов. В зависимости от заболевания и состояния пациента термин "лечение", как используется в данном документе, может включать одно или несколько терапевтических, паллиативных и профилактических лечений. Лечение может включать введение фармацевтического препарата согласно с представленным изобретением в комбинации с другими видами терапии.
Термин "терапевтически эффективное" указывает на способность агента предотвращать или улучшать тяжесть расстройства, в то же время избегать неблагоприятных побочных эффектов, в основном связанных с альтернативными методами лечения. Фразу "терапевтически эффективное" следует понимать как эквивалент фразы "эффективен для лечения, профилактики или улучшения", и обе являются предназначенными для количественного определения количества каждого агента для использования в комбинированной терапии, которая позволит достичь цель по улучшению тяжести рака, сердечно- 4 030472
сосудистых заболеваний или боли и воспаления, и частота заболеваемости в течение лечения каждым агентом самим по себе, в то же время избегая неблагоприятных побочных эффектов, в основном связанных с альтернативными методами лечения.
"Фармацевтически приемлемый" означает, который является приемлемым для применения у млекопитающих, животных - домашних любимцев или животных - домашнего скота.
Если заместители описаны как такие, которые являются «"независимо избранным" из группы, каждый заместитель независимо выбирают от другого. Каждый заместитель, таким образом, может быть идентичным или отличным от другого заместителя(ей).
Детальное описание изобретения
Представленное изобретение касается новых соединений, которые являются селективными модуляторами JAK3, приемлемыми для лечения заболеваний и состояний, связанных с дизрегулированием JAK3. Представленное изобретение, кроме того, предусматривает фармацевтические композиции, содержащие такие JAK3 модуляторы, а также способы лечения и предупреждения таких заболеваний и состояний. Соответственно, представленное изобретение предусматривает соединение, которое имеет структуру:
или его фармацевтически приемлемую соль или сольват, или его энантиомер или диастереомер, и в котором
R2 выбирают из группы, состоящей из водорода, дейтерия, С1-Сб алкила с линейной или разветвленной цепью, С3-Сб циклоалкила, Сб-С10 арила, моноциклического или бициклического гетероарила, который содержит 5- и/или б-членные кольца, (арил)С1-Сб алкила с линейной или разветвленной цепью, (гетероарил)С1-Сб алкила с линейной или разветвленной цепью, (гетероциклил)С1-Сб алкила с линейной или разветвленной цепью, (С1-Сб алкил с линейной или разветвленной цепью)арила, (С1-Сб алкил с линейной или разветвленной цепью)гетероарила, (С1-Сб алкил с линейной или разветвленной цепью)гетероциклила, С1-Сб перфторалкила с линейной или разветвленной цепью, С1-Сб алкокси с линейной или разветвленной цепью, С1-Сб перфторалкокси с линейной или разветвленной цепью, галогена, циано, гидроксила, амино, карбокси, аминокарбонила, (С1-Сб алкил с линейной или разветвленной цепью)аминокарбониламино, (С1-Сб алкил с линейной или разветвленной цепью)аминокарбонила, -SOR12, -SO2R12, -NR13SO2R12, -SO2NR13R14, и -NR13SO2NR14R15; где указанный алкил, арил и гетероарил независимо необязательно является замещенным одним или несколькими заместителями, выбранными из группы, состоящей из галогена, гидрокси, метокси, амино, циано, алкиламино, диалкиламино, CF3, аминокарбонила, (С1 -Сб алкил с линейной или разветвленной цепью)аминокарбонила и С3-Сб циклоалкила;
R3 выбирают из группы, состоящей из водорода, дейтерия, С1-Сб алкила с линейной или разветвленной цепью, С1-Сб перфторалкила с линейной или разветвленной цепью, галогена и циано;
А представляет собой -(CRaRb)q-(CRcRd)r-, где Ra, Rb, Rc и Rd независимо выбирают из водорода, С1Сб алкила с линейной или разветвленной цепью, С1-Сб перфторалкила с линейной или разветвленной цепью, Сб-С10 арила, моноциклического или бициклического гетероарила, который содержит 5- и/или бчленные кольца, алкиларила, (арил) С1-Сб алкила с линейной или разветвленной цепью, (гетероарил) С1Сб алкила с линейной или разветвленной цевью, галогена, циано, гидроксила, С1-Сб алкокси с линейной или разветвленной цепью, амино, карбокси, аминокарбонила, (гетероциклил) С1-Сб алкила с линейной или разветвленной цепью, (С1-Сб алкил с линейной или разветвленной цепью)арила, (С1-Сб алкил с линейной или разветвленной цепью)гетероарила, и (С1-Сб алкил с линейной или разветвленной цепью)гетероциклила, где указанный алкил является дополнительно необязательно замещенным одним или несколькими заместителями, выбранными из группы, состоящей из галогена, гидрокси, метокси, амино, алкиламино, диалкиламино, CF3, и С3-Сб циклоалкила;
R0, R1, R4, R5, R6, R7, R8, R9 и R10 независимо выбирают из водорода, С1-Сб алкила с линейной или разветвленной цепью, С1-Сб перфторалкила с линейной или разветвленной цепью, Сб-С10 арила, моноциклического или бициклического гетероарила, который содержит 5- и/или б-членные кольца, (арил)С1Сб алкила с линейной или разветвленной цепью, (гетероарил)С1-Сб алкил с линейной или разветвленной цепью, гетероарила, галогена, циано, гидроксила, С1-Сб алкокси с линейной или разветвленной цепью, амино, карбокси, аминокарбонила, (гетероциклил) С1-Сб алкила с линейной или разветвленной цепью, (С1-Сб алкил с линейной или разветвленной цепью)арила, (С1-Сб алкил с линейной или разветвленной цепью)гетероарила и (С1-Сб алкил с линейной или разветвленной цепью)гетероциклила, где указанный алкил является дополнительно необязательно замещенным одним или несколькими заместителями, вы- 5 030472
бранными из группы, состоящей из галогена, гидрокси, метокси, амино, алкиламино, диалкиламино, CF3 и С3-С6 циклоалкила; где, альтернативно, Ro или Ri и/или Rg или R7, соответственно вместе с одним из R4, R5, Ra, Rb, Rc или Ra могут независимо образовывать связь или С1-С6 алкил с линейной цепью; и/или, альтернативно, R4 или R5, соответственно вместе с одним из Ra, Rb, Rc или Ra могут независимо образовывать связь или С1-С6 алкил с линейной цепью; и/или, альтернативно, R8 и R9 могут вместе образовывать 3-6-членное кольцо, которое необязательно содержит один или два атома О или N;
R11 представляет собой водород или дейтерий;
R12, R13, R14 и Ri5 независимо выбирают из водорода, С1-С6 алкила с линейной или разветвленной цепью, С1-С6 перфторалкила с линейной или разветвленной цепью, С6-С10 арила, алкиларила, и (арил) С1С6 алкила с линейной или разветвленной цепью;
Y представляет собой О или N, где когда Y является О, n является 0;
одна и только одна из пунктирных связей с Z и Z' представляет собой одинарную связь, где другая является отсутствующей, и или Z представляет собой С, когда пунктирная связь с Z представлят собой одинарную связь, и Z' представляет собой N или CR16; или, Z представляет собой CR16 или N, когда пунктирная связь с Z' представляет собой одинарную связь, и Z1 представляет собой С; где R16 представляет собой С1-С4 алкил, С6-С10 арил, моноциклический или бициклический гетероарил, содержащий 5и/или 6-членные кольца, (арил) С1-С6 алкил с линейной или разветвленной цепью, (гетероарил) С1-С6 алкил с линейной или разветвленной цепью, (гетероциклил) С1-С6 алкил с линейной или разветвленной цепью, (С1-С6 алкил с линейной или разветвленной цепью)арил, (С1-С6 алкил с линейной или разветвленной цепью)гетероарил, или (С1-С6 алкил с линейной или разветвленной цепью)гетероциклил, где указанный алкил является дополнительно необязательно замещенным одним или несколькими заместителями, выбранными из группы, состоящей из галогена, гидрокси, метокси, амино, CF3 и С3-С6 циклоалкила;
X и пунктирные связи к тому же, могут присутствовать или отсутствовать, при условии, что (а) если X присутствует, Y представляет собой N, и X представляет собой О или -(CReRf)s-, где Re и Rf независимо представляют собой водород, дейтерий, галоген, гидрокси, С1-С4 алкокси, амино, CF3, С1-С6 алкил с линейной или разветвленной цепью, С3-С6 циклоалкил, С6-С10 арил, моноциклический или бициклический гетероарил, содержащий 5- и/или 6-членные кольца, (арил) С1-С6 алкил с линейной или разветвленной цепью, (С1-С6 алкил с линейной или разветвленной цепью)гетероарил, (гетероарил) С1-С6 алкил с линейной или разветвленной цепью, или (гетероциклил) С1-С6 алкил с линейной или разветвленной цепью, и указанные пунктирные связи присутствуют и являются одинарными связями, при условии, что когда n = 0, и X представляет собой О, указанный
О является связанным с Н и указанная пунктирная связь между X и -(СН2)п- отсутствует, и когда X представляет собой -(CReRf)s-, и X является непосредственно связанным с Y; и (b) если X отсутствует, указанные пунктирные связи отсутствуют и n = 0, при условии, что когда Y представляет собой N, или (i) указанный атом N является замещен Н, (ii) Z представляет собой С, Z' представляет собой С или N, пунктирная связь с Z представляет собой одинарную связь, где пунктирная связь с Z' отсутствует, либо (iii) Z представляет собой С или N, Z' представляет собой С, пунктирная связь с Z' представляет собой одинарную связь, где пунктирная связь с Z отсутствует, где указанный Y будучи атомом N может вместе с R2 и атомами расположенными между ними, образовывать 6-членное кольцо необязательно, замещенное С1С6 алкилом с линейной или разветвленной цепью или С3-С6 циклоалкилом; и
n, р, q, r и s независимо представляют собой 0, 1 или 2.
В одном варианте осуществления изобретение предусматривает соединение, которое имеет структуру
или его фармацевтически приемлемую соль или сольват, или его энантиомер или диастереомер, и в котором
R2 выбирают из группы, состоящей из водорода, дейтерия, С1-С6 алкила с линейной или разветвленной цепью, С3-С6 циклоалкила, С6-С10 арила, моноциклического или бициклического гетероарила, который содержит 5- и/или 6-членные кольца, (арил) С1-С6 алкила с линейной или разветвленной цепью, (гетероарил) С1-С6 алкила с линейной или разветвленной цепью, (гетероциклил) С1-С6 алкила с линейной или разветвленной цепью, (С1-С6 алкил с линейной или разветвленной цепью)арила, (С1-С6 алкил с линейной или разветвленной цепью)гетероарила, (С1-С6 алкил с линейной или разветвленной цепью)гетероциклила, С1-С6 перфторалкила с линейной или разветвленной цепью, С1-С6 алкокси с линейной или разветвленной цепью, С1-С6 перфторалкоксы с линейной или разветвленной цепью, галогена, циано, гидроксила, амино, карбокси, аминокарбонила, (С1-С6 алкил с линейной или разветвленной цепью)аминокарбониламино, (С1-С6 алкил с линейной или разветвленной цепью)аминокарбонила, -SOR12,
- 6 030472
-SO2R12, -NR13SO2R12, -SO2NR13R14, и -NR13SO2NR14R15; где указанный алкил, арил и гетероарил независимо необязательно является замещенным одним или несколькими заместителями, выбранными из группы, состоящей из галогена, гидрокси, метокси, амино, циано, алкиламино, диалкиламино, CF3, аминокарбонила, (C1 -С6 алкил с линейной или разветвленной цепью)аминокарбонила и С3-С6 циклоалкила;
R3 выбирают из группы, состоящей из водорода, дейтерия, С1-С6 алкила с линейной или разветвленной цепью, С1-С6 перфторалкила с линейной или разветвленной цепью, галогена и циано;
А представляет собой -(CRaRb)9-(CRcRd)r-, где Ra, Rb, Rc и Rd независимо выбирают из водорода, С1С6 алкила с линейной или разветвленной цепью, C1-O6 перфторалкила с линейной или разветвленной цепью, С6-С10 арила, моноциклического или бициклического гетероарила, который содержит 5- и/или 6членные кольца, алкиларила, (арил) С1-С6 алкила с линейной или разветвленной цепью, (гетероарил) C1С6 алкила с линейной или разветвленной цепью, галогена, циано, гидроксила, Q-Q алкокси с линейной или разветвленной цепью, амино, карбокси, аминокарбонила, (гетероциклил) С1-С6 алкила с линейной или разветвленной цепью, (С1-С6 алкил с линейной или разветвленной цепью)арила, (Q-Q алкил с линейной или разветвленной цепью)гетероарила, и (Q-Сб алкил с линейной или разветвленной цепью)гетероциклила, где указанный алкил является дополнительно необязательно замещенным одним или несколькими заместителями, выбранными из группы, состоящей из галогена, гидрокси, метокси, амино, алкиламино, диалкиламино, CF3, и С3-С6 циклоалкила;
R0, R1, R4, R6, R8, R9 и R10 независимо выбирают из водорода, Q-Q алкила с линейной или разветвленной цепью, Q-Q перфторалкила с линейной или разветвленной цепью, С6-С10 арила, моноциклического или бициклического гетероарила, содержащего 5-и/или 6-членные кольца, (арил) С1-С6 алкила с линейной или разветвленной цепью, (гетероарил) Q-Q алкила с линейной или разветвленной цепью, гетероарила, галогена, циано, гидроксила, Q-Q алкокси с линейной или разветвленной цепью, амино, карбокси, аминокарбонила, (гетероциклил) Q-Q алкила с линейной или разветвленной цепью, Q-Q алкил с линейной или разветвленной цепью)арила, (C1-O6 алкил с линейной или разветвленной цепью)гетероарила, и (Q-Q алкил с линейной или разветвленной цепью)гетероциклила, где указанный алкил является дополнительно необязательно замещенным одним или несколькими заместителями, выбранными из группы, состоящей из галогена, гидрокси, метокси, амино, алкиламино, диалкиламино, CF3, и С3-С6 циклоалкила; где, альтернативно, R0 или R1 и/или R6, соответственно вместе с одним из R4, Ra, Rb, Rc или Ra, могут независимо образовывать связь или Q-Q алкил с линейной цепью; и/или, альтернативно, R4, соответственно вместе с одним из Ra, Rb, Rc или Rd, могут независимо образовывать связь или Q-Q алкил с линейной цепью; и/или, альтернативно, R8 и R9 могут вместе образовывать 3-6-членное кольцо, которое необязательно содержит один или два атома О или N;
R11 представляет собой водород или дейтерий;
R12, R13, R14 и R15 независимо выбирают из водорода, Q-Q алкила с линейной или разветвленной цепью, Q-Q перфторалкила с линейной или разветвленной цепью, С6-С10 арила, алкиларила, и (арил) C1С6 апкила с линейной или разветвленной цепью;
Y представляет собой О или N, где когда Y является О, n является 0;
одна и только одна из пунктирных связей с Z и Z1 представляет собой одинарную связь, где другая является отсутствующей, и или Z представляет собой С, когда пунктирная связь с Z представляет собой одинарную связь, и Z' представляет собой N или CR16; или, Z представляет собой CR16 или N, когда пунктирная связь с Z' представляет собой одинарную связь, и Z' представляет собой С; где R16 представляет собой С1-С4 алкил, С6-С10 арил, моноциклический или бициклический гетероарил, содержащий 5и/или 6-членные кольца, (арил) Q-Q алкил с линейной или разветвленной цепью, (гетероарил) Q-Q алкил с линейной или разветвленной цепью, (гетероциклил) С1-С6 алкил с линейной или разветвленной цепью, (C1-O6 алкил с линейной или разветвленной цепью)арил, (C1-O6 алкил с линейной или разветвленной цепью)гетероарил, или (Q-Q алкил с линейной или разветвленной цепью)гетероциклил, где указанный алкил является дополнительно необязательно замещенным одним или несколькими заместителями, выбранными из группы, состоящей из галогена, гидрокси, метокси, амино, CF3, и С3-С6 циклоалкила;
X и пунктирные связи, к тому же, могут присутствовать или отсутствовать, при условии, что (а) если X присутствует, Y представляет собой N, и X представляет собой О или -(CReRf)s-, где Re и Rf независимо представляют собой водород, дейтерий, галоген, гидрокси, С1-С4 алкокси, амино, CF3, Q-Q алкил с линейной или разветвленной цепью, С3-С6 циклоалкил, С6-С10 арил, моноциклический или бициклический гетероарил, который содержит 5- и/или 6-членные кольца, (арил) Q-Q алкил с линейной или разветвленной цепью, (Q-Q алкил с линейной или разветвленной цепью)гетероарил, (гетероарил) Q-Q алкил с линейной или разветвленной цепью, или (гетероциклил) Q-Q алкил с линейной или разветвленной цепью, и указанные пунктирные связи присутствуют и являются одинарными связями, при условии, что когда n = 0, и X является О, указанный О является связанным с Н и указанная пунктирная связь между X и -(СН2)п- отсутствует, и когда X представляет собой -(CReRf)s-, и X является непосредственно связанным с Y; и (b) если X отсутствует, указанные пунктирные связи отсутствуют и n = 0, при условии, что когда Y представляет собой N, или (i) указанный атом N является замещенный Н, (ii) Z представляет собой С, Z1 представляет собой С или N, пунктирная связь с Z представляет собой одинарную связь, где пунктирная связь с Z' отсутствует, либо (iii) Z представляет собой С или N, Z1 представляет собой С,
- 7 030472
пунктирная связь с Z' представляет собой одинарную связь, где пунктирная связь с Z отсутствует, где указанный Y, будучи атомом N, может вместе с R2 и атомом, расположенным между ними, создавать 6членное кольцо, необязательно замещенное СгСб алкилом с линейной или разветвленной цепью или С3Сб циклоалкилом; и
n, р, q, r и s независимо представляют собой 0, 1 или 2.
В другом варианте осуществления изобретение предусматривает соединение, которое имеет структуру
или его фармацевтически приемлемую соль или сольват, или его энантиомер или диастереомер, и где
R2 выбирают из группы, состоящей из водорода, дейтерия, С1-С6 алкила с линейной или разветвленной цепью, С3-Сб циклоалкила, Сб-Сщ арила, моноциклического или бициклического гетероарила, который содержит 5- и/или 6-членные кольца, (арил)СгСб алкила с линейной или разветвленной цепью, (гетероарил) ^-С6 алкила с линейной или разветвленной цепью, (гетероциклил) ^-С6 алкила с линейной или разветвленной цепью, (С1-С6 алкил с линейной или разветвленной цепью)арила, (С1-С6 алкил с линейной или разветвленной цепью)гетероарила, (С1-С6 алкил с линейной или разветвленной цепью)гетероциклила, С1-С6 перфторалкила с линейной или разветвленной цепью, С1-С6 алкокси с линейной или разветвленной цепью, С1-С6 перфторалкокси с линейной или разветвленной цепью, галогена, циано, гидроксила, амино, карбокси, аминокарбонила, (С1-С6 алкил с линейной или разветвленной цепью)аминокарбониламино, (C^6 алкил с линейной или разветвленной цепъю)аминокарбонила, -SORB, -SO2R12, -NRbSO2R12, -SO2NRbRm, и -NR13SO2NR14R15; где указанный алкил, арил и гетероарил независимо необязательно является замещенным одним или несколькими заместителями, выбранными из группы, состоящей из галогена, гидрокси, метокси, амино, циано, алкиламино, диалкиламино, CF3, аминокарбонила, (^-С6 алкил с линейной или разветвленной цепъю)аминокарбонила, и С3-С6 циклоалкила;
R3 выбирают из группы, состоящей из водорода, дейтерия, ^-С6 алкила с линейной или разветвленной цепью, ^-С6 перфторалкила с линейной или разветвленной цепью, галогена и циано;
А представляет собой -((CRaRbV(CRcRd)r-, где Ra, Rb, Rc и Rd независимо выбирают из водорода, Cr С6 алкила с линейной или разветвленной цепью, C^6 перфторалкила с линейной или разветвленной цепью, С6-С10 арила, моноциклического или бициклического гетероарила, который содержит 5- и/или 6членные кольца, алкиларила, (арил) C^6 алкила с линейной или разветвленной цепью, (гетероарил) Cr С6 алкила с линейной или разветвленной цепью, галогена, циано, гидроксила, C^6 алкокси с линейной или разветвленной цепью, амино, карбокси, аминокарбонила, (гетероциклил) С1-С6 алкила с линейной или разветвленной цепью, (^-С6 алкил с линейной или разветвленной цепью)арила, (^-С6 алкил с линейной или разветвленной цепью)гетероарила, и (C^6 алкил с линейной или разветвленной цепью)гетероциклила, где указанный алкил является дополнительно необязательно замещенным одним или несколькими заместителями, выбранными из группы, состоящей из галогена, гидрокси, метокси, амино, алкиламино, диалкиламино, CF3, и С3-С6 циклоалкила;
R0, R1, R4, Re, R8, R9 и R10 независимо выбирают из водорода, C^6 алкила с линейной или разветвленной цепью, ^^6 перфторалкила с линейной или разветвленной цепью, С6-С10 арил, моноциклического или бициклического гетероарила, содержащего 5-и/или 6-членные кольца, (арил) ^-С6 алкила с линейной или разветвленной цепью, (гетероарил)^-С6 алкила с линейной или разветвленной цепью, гетероарила, галогена, циано, гидроксила, ^-С6 алкокси с линейной или разветвленной цепью, амино, карбокси, аминокарбонила, (гетероциклил) С1-С6 алкила с линейной или разветвленной цепью, (^^6 алкил с линейной или разветвленной цепью)арила, (^-С6 алкил с линейной или разветвленной цепью )гетероарила, и (^-С6 алкил с линейной или разветвленной цепью)гетероциклила, где указанный алкил является дополнительно необязательно замещенным одним или несколькими заместителями, выбранными из группы, состоящей из галогена, гидрокси, метокси, амино, алкиламино, диалкиламино, CF3, и С3-С6 циклоалкила; где, альтернативно, R0 или R1 и/или R6, соответственно вместе с одним из R4, Ra, Rb, Rc или Rd, могут независимо образовывать связь или ^-С6 алкил с линейной цепью; и/или, альтернативно, R4, соответственно вместе с одним из Ra, Rb, Rc или Rd, могут независимо образовывать связь или ^-С6 алкил с линейной цепью; и/или, альтернативно, R8 и R9 могут вместе образовывать 3-6-членное кольцо, которое необязательно содержит один или два атома О или N;
Rn представляет собой водород или дейтерий;
R12, R13, R14 и R15 независимо выбирают из водорода, ^^6 алкила с линейной или разветвленной цепью, ^-С6 перфторалкила с линейной или разветвленной цепью, С6-Св арила, алкиларила, и (арил)Сг C6 алкила с линейной или разветвленной цепью;
- 8 030472
Z представляет собой CR16 или N, где R16 представляет собой С1-С4 алкил, С6-С10 арил, моноциклический или бищжлический гетероарил, содержащий 5- и/или 6-членные кольца, (арил) С1-С6 алкил с линейной или разветвленной цепью, (гетероарил) С1 -С6 алкил с линейной или разветвленной цепью, (гетероциклил) С1-С6 алкил с линейной или разветвленной цепью, (С1-С6 алкил с линейной или разветвленной цепью)арил, (С1-С6 алкил с линейной или разветвленной цепью)гетероарил, или (С1-С6 алкил с линейной или разветвленной цепью)гетероциклил, где указанный алкил является дополнительно необязательно замещенным одним или несколькими заместителями, выбранными из группы, состоящей из галогена, гидрокси, метокси, амино, СТ3. и С3-С6 циклоалкила;
X и пунктирные связи к тому же могут присутствовать или отсутствовать при условии, что (а) если X присутствует, X представляет собой О или -(CReRf)s-, где Re и Rf независимо представляют собой водород, дейтерий, галоген, гидрокси, С1-С4 алкокси, амино, CF3, С1-С6 алкил с линейной или разветвленной цепью, С3-С6 циклоалкил, С6-С1о арил, моноциклический или бициклический гетероарил, содержащий 5- и/или 6 -членные кольца, (арил) С1-С6 алкил с линейной или разветвленной цепью, (С1-С6 алкил с линейной или разветвленной цепью)гетероарил, (гетероарил)С1-С6 алкил с линейной или разветвленной цепью, или (гетероциклил)С1-С6 алкил с линейной или разветвленной цепью, и указанные пунктирные связи присутствуют и являются одинарными связями, при условии, что когда n = 0, и X представляет собой О, указанный О является связанным с Н, и указанная пунктирная связь между X и -(СН2)п- отсутствует; и (b) если X отсутствует, указанные пунктирные связи отсутствуют и n = 0, при условии, что (i) смежный атом N является замещенный Н, или (ii) указанный атом N может вместе с R2 и атомом, расположенным между ними, образовывать 6-членное кольцо, необязательно замещенное С1-С6 алкилом с линейной или разветвленной цепью или С3-С6 циклоалкилом; и,
n, p, q, r и s независимо представляют собой 0, 1 или 2.
В другом варианте осуществления, изобретение предусматривает соединение, которое имеет структуру
или его фармацевтически приемлемую соль или сольват, или его энантиомер или диастереомер, и где
R2 выбирают из группы, состоящей из водорода, дейтерия, С1-С6 алкила с линейной или разветвленной цепью, С3-С6 циклоалкила, С6-С10 арила, моноциклического или бициклического гетероарила, который содержит 5- и/или 6-членные кольца, (арил) С1-С6 алкила с линейной или разветвленной цепью, (гетероарил) С1-С6 алкила с линейной или разветвленной цепью, (гетероциклил) С1-С6 алкила с линейной или разветвленной цепью, (С1-С6 алкил с линейной или развегаленной цепью)арила, (С1-С6 алкил с линейной или разветвленной цепью)гетероарила, (С1-С6 алкил с линейной или разветвленной цепью)гетероциклила, С1-С6 перфторалкила с линейной или разветвленной цепью, С1-С6 алкокси с линейной или разветвленной цепью, С1-С6 перфторалкокси с линейной или разветвленной цепью, галогена, циано, гидроксила, амино, карбокси, аминокарбонила, (С1-С6 алкил с линейной или разветвленной цепью)аминокарбониламино, (С1-С6 С6 алкил с линейной или разветвленной цепью)аминокарбонила, SOR12, -SO2R12, -NR13SO2R12, -SO2NR13R14, и -NR13SO2NR14R15; где указанный алкил, арил и гетероарил независимо необязательно является замещенным одним или несколькими заместителями, выбранными из группы, состоящей из галогена, гидрокси, метокси, амино, циано, алкиламино, диалкиламино, CF3, аминокарбонила, (С1-С6 алкил с линейной или разветвленной цепью)аминокарбонила, и С3-С6 циклоалкила;
R3 выбирают из группы, состоящей из водорода, дейтерия, С1-С6 алкила с линейной или разветвленной цепью, С1-С6 перфторалкила с линейной или разветвленной цепью, галогена, и циано;
А представляет собой -(CRaRb)q-(CRcRd)r-, где Ra, Rb, Rc и Ra независимо выбирают из водорода, С1С6 алкила с линейной или разветвленной цепью, С1-С6 перфторалкила с линейной или разветвленной цепью, С6-С10 арила, моноциклического или бициклического гетероарила, который содержит 5- и/или 6членные кольца, алкиларила, (арил)С1-С6 алкила с линейной или разветвленной цепью, (гетероарил)С1-С6 алкила с линейной или разветвленной цепью, галогена, циано, гидроксила, С1-С6 алкокси с линейной или разветвленной цепью, амино, карбокси, аминокарбонила, (гетероциклил)С1-С6 алкила с линейной или разветвленной цепью, (С1-С6 алкил с линейной или разветвленной цепью)арила, (С1-С6 алкил с линейной или разветвленной цепью)гетероарила, и (С1-С6 алкил с линейной или разветвленной цепью)гетероциклила, где указанный алкил является дополнительно необязательно замещенным одним или несколькими заместителями, выбранными из группы, состоящей из галогена, гидрокси, метокси, амино, алкиламино, диалкиламино, CF3, и С3-С6 циклоалкила;
- 9 030472
R0, R1, R4, R6, R8, R9 и Rio независимо выбирают из водорода, С1-С6 алкила с линейной или разветвленной цепью С1-С6 перфторалкила с линейной или разветвленной цепью, С6-С10 арила, моноциклического или бициклического гетероарила, содержащего 5-и/или 6-членные кольца, (арил)С1-С6 алкила с линейной или разветвленной цепью, (гетероарил)С1-С6 алкила с линейной или разветвленной цепью, гетероарила, галогена, циано, гидроксила, С1-С6 алкокси с линейной или разветвленной цепью, амино, карбокси, аминокарбонила, (гетероциклил)С1-С6 алкила с линейной или разветвленной цепью, (С1-С6 алкил с линейной или разветвленной цепью)арила, (С1-С6 алкил с линейной или разветвленной цепью)гетероарила, и (С1-С6 алкил с линейной или разветвленной цепью)гетероциклила, где указанный алкил является дополнительно необязательно замещенным одним или несколькими заместителями, выбранными из группы, состоящей из галогена, гидрокси, метокси, амино, алкиламино, диалкиламино, CF3, и С3-С6 циклоалкила; где, альтернативно, Ro или R1 и/или R6, соответственно вместе с одним из R4, Ra, Rb, Rc или Ro, могут независимо образовывать связь или С1-С6 алкил с линейной цепью; и/или, альтернативно, R4, соответственно вместе с одним из Ra, Rb, Rc или Rd, могут независимо образовывать связь или С1С6 алкил с линейной цепью; и/или, альтернативно, R8 и R9 могут вместе образовывать 3-6-членное кольцо, которое необязательно содержит один или два атома О или N;
Z представляет собой CR16, или N, где R16 представляет собой С1-С4 алкил, С6-С10 арил, моноциклический или бициклический гетероарил, содержащий 5- и/или 6-членные кольца, (арил) С1-С6 алкил с линейной или разветвленной цепью, (гетероарил)С1-С6 алкил с линейной или разветвленной цепью, (гетероциклил)С1-С6 алкил с линейной или разветвленной цепью, (С1-С6 алкил с линейной или разветвленной цепью)арил, (С1-С6 алкил с линейной или разветвленной цепью )гетероарил или (С1-С6 алкил с линейной или разветвленной цепью)гетероциклил, где указанный алкил является дополнительно необязательно замещенным одним или несколькими заместителями, выбранными из группы, состоящей из галогена, гидрокси, метокси, амино, СТЧ и С3-С6 циклоалкила;
R11 представляет собой водород или дейтерий;
R12, R13, R14 и R15 независимо выбирают из водорода, С1-С6 алкила с линейной или разветвленной цепью, С1-С6 перфторалкила с линейной или разветвленной цепью, С6-С10 арила, алкиларила, и (арил)С1С6 алкила с линейной или разветвленной цепью; и,
р, q и r независимо представляют собой o, 1 или 2.
В другом варианте осуществления изобретение предусматривает соединение, которое имеет структуру
или его фармацевтически приемлемую соль или сольват, или его энантиомер или диастереомер, и в котором
R2 выбирают из группы, состоящей из водорода, дейтерия, С1-С6 алкила с линейной или разветвленной цепью, С3-С6; циклоалкила, С6-С10 арила, моноциклического или бициклического гетероарила, который содержит 5- и/или 6-членные кольца, (арил)С1-С6 алкила с линейной или разветвленной цепью, (гетероарил)С1-С6 алкила с линейной или разветвленной цепью, (гетероциклил)С1-С6 алкила с линейной или разветвленной цепью, (С1-С6 алкил с линейной или разветвленной цепью)арила, (С1-С6 алкил с линейной или разветвленной цепью)гетероарила, (С1-С6 алкил с линейной или разветвленной цепью)гетероциклила, С1-С6 перфторалкила с линейной или разветвленной цепью, С1-С6 алкокси с линейной или разветвленной цепью, С1-С6 перфторалкокси с линейной или разветвленной цепью, галогена, циано, гидроксил, амино, карбокси, аминокарбонила, (С1-С6 алкил с линейной или разветвленной цепью)аминокарбониламино, (С1-С6 алкил с линейной или разветвленной цепью)аминокарбонила, -SOR12, -SO2R12, -NR13SO2R12, -SO2NR13R14, и -NR13SO2NR14R15; где указанный алкил, арил и гетероарил независимо необязательно является замещенным одним. или несколькими заместителями, выбранными из группы, состоящей из галогена, гидрокси, метокси, амино, циано, алкиламино, диалкиламино, CF3, аминокарбонила, (С1-С6 алкил с линейной или разветвленной цепью)аминокарбонила, и С3-С6 циклоалкила;
R3 выбирают из группы, состоящей из водорода, дейтерия, С1-С6 алкила с линейной или разветвленной цепью, С1-С6 перфторалкила с линейной или разветвленной цепью, галогена и циано;
Ra, Rb, Rc и Rd независимо выбирают из водорода, С1-С6 алкила с линейной или разветвленной цепью, С1-С6 перфторалкила с линейной или разветвленной цепью, арила, алкиларил, (арил)С1-С6 алкила с линейной или разветвленной цепью, (гетероарил)С1-С6 алкила с линейной или разветвленной цепью, гетероарила, галогена, циано, гидроксила, С1-С6 алкокси с линейной или разветвленной цепью, амино, карбокси, аминокарбонила, (гетероциклил)С1-С6 алкил с линейной или разветвленной цепью, (С1-С6 алкил с
- 10 030472
линейной или разветвленной цепью)арила, (С1-С6 алкил с линейной или разветвленной цепью)гетероарила, и (С1-С6 алкил с линейной или разветвленной цепью)гетероциклила, где указанный алкил является дополнительно необязательно замещенным одним или несколькими заместителями, выбранными из группы, состоящей из галогена, гидрокси, метокси, амино, алкиламино, диалкиламино, CF3, и С3-С6 циклоалкила;
R0, R1? R4, R6, R8, и R10 независимо выбирают из водорода, С1-С6 алкила с линейной или разветвленной цепью, С1-С6 перфторалкила с линейной или разветвленной цепью, С6-С10 арила, моноциклического или бициклического гетероарила, содержащего 5-и/или 6-членные кольца, (арил)С1-С6 алкила с линейной или разветвленной цепью, (гетероарил)С1-С6 алкила с линейной или разветвленной цепью, гетероарила, галогена, циано, гидроксила, С1-С6 алкокси с линейной или разветвленной цепью, амино, карбокси, аминокарбонила, (гетероциклил)С1-С6 алкила с линейной или разветвленной цепью, (С1-С6 алкил с линейной или разветвленной цепью)арила, (С1-С6 алкил с линейной или разветвленной цепью)гетероарила, и (С1-С6 алкил с линейной или разветвленной цепью)гетероциклила, где указанный алкил является дополнительно необязательно замещенным одним или несколькими заместителями, выбранными из группы, состоящей из галогена, гидрокси, метокси, амино, алкиламино, диалкиламино, CF3, и С3-С6 циклоалкила; где, альтернативно, Ro или R1 и/или R6, соответственно вместе с одним из R4, Ra, Rb, Rc или Rd, могут независимо образовывать связь или С1-С6 алкил с линейной цепью; и/или, альтернативно, R4, соответственно вместе с одним из Ra, Rb, Rc или Rd, могут независимо образовывать связь или С1-С6 алкил с линейной цепью; и/или, альтернативно, R8 и R9 могут вместе образовывать 3-6-членное кольцо, которое необязательно содержит один или два атома О или N;
Z представляет собой CR16 или N, где R16 представляет собой С1-С4 алкил, С6-С10 арил, моноциклический или бициклический гетероарил, содержащий 5- и/или 6-членные кольца, (арил)С1-С6 алкил с линейной или разветвленной цепью, (гетероарил)С1-С6 алкил с линейной или разветвленной цепью, (гетероциклил)С1-С6 алкил с линейной или разветвленной цепью, (С1-С6 алкил с линейной или разветвленной цепью)арил, (С1-С6 алкил с линейной или разветвленной цепью)гетероарил, или (С1-С6 алкил с линейной или разветвленной цепью)гетероциклил, где указанный алкил является дополнительно необязательно замещенным одним или несколькими заместителями, выбранными из группы, состоящей из галогена, гидрокси, метокси, амино, CF3, и С3-С6 циклоалкила;
R11 представляет собой водород или дейтерий; и,
R12, R13, R14 и R15 независимо выбирают из водорода, С1-С6 алкила с линейной или разветвленной цепью, С1-С6 перфторалкила с линейной или разветвленной цепью, С6-С10 арила, алкиларила, и (арил)С1С6 алкила с линейной или разветвленной цепью.
В другом варианте осуществления изобретение предусматривает соединение которое имеет структуру
или его фармацевтически приемлемую соль или сольват, или его энантиомер или диастереомер, и где
R2 выбирают из группы, состоящей из водорода, дейтерия, С1-С6 алкила с линейной или разветвленной цепью, С3-С6 циклоалкила, С6-С10 арила, моноциклического или бициклического гетероарила, который содержит 5- и/или 6-членные кольца, (арил)С1-С6 алкила с линейной или разветвленной цепью, (гетероарил)С1-С6 алкила с линейной или разветвленной цепью, (гетероциклил)С1-С6 алкила с линейной или разветвленной цепью, (С1-С6 алкил с линейной или разветвленной цепью)арила, (С1-С6 алкил с линейной или разветвленной цепью)гетероарила, (С1-С6 алкил с линейной или разветвленной цепью)гетероциклила, С1-С6 перфторалкила с линейной или разветвленной цепью, С1-С6 алкокси с линейной или разветвленной цепью, С1-С6 перфторалкокси с линейной или разветвленной цепью, галогена, циано, гидроксила, амино, карбокси, аминокарбонила, (С1-С6 алкил с линейной или разветаленной цепью)аминокарбониламино, (С1-С6 алкил с линейной или разветвленной цепью)аминокарбонила, -SOR12, -SO2R12, -NR13SO2R12, -SO2NR13R14, и -NR13SO2NR14R15; где указанный алкил, арил и гетероарил независимо необязательно является замещенным одним или несколькими заместителями, выбранными из группы, состоящей из галогена, гидрокси, метокси, амино, циано, алкиламино, диалкиламино, CF3, аминокарбонила, (С1-С6 алкил с линейной или разветвленной цепью)аминокарбонила, и С3-С6 циклоалкила;
R3 выбирают из группы, состоящей из водорода, дейтерия, С1-С6 алкила с линейной или разветвленной цепью, С1-С6 перфторалкила с линейной или разветвленной цепью, галогена и циано;
Ra, Rb, Rc и Rd независимо выбирают из водорода, С1-С6 алкила с линейной или разветвленной цепью, С1-С6 перфторалкила с линейной или разветвленной цепью, арила, алкиларила, (арил)С1-С6 алкила с
- 11 030472
линейной или разветвленной цепью, (гетероарил)С1-Сб алкила с линейной или разветвленной цепью, гетероарила, галогена, циано, гидроксила, С1-С6 алкокси с линейной или разветвленной цепью, амино, карбокси, аминокарбонила, (гетероциклил)С1-С6 алкила с линейной или разветвленной цепью, (С1-С6 алкил с линейной или разветвленной цепью)арила, (С1-С6 алкил с линейной или разветвленной цепью)гетероарила, и (С1-С6 алкил с линейной или разветвленной цепью)гетероциклила, где указанный алкил является дополнительно необязательно замещенным одним или несколькими заместителями, выбранными из группы, состоящей из галогена, гидрокси, метокси, амино, алкиламино, диалкиламино, CF3, и С3-С6 циклоалкила;
R0, R1, R4, R6, R8, и Rio независимо выбирают из водорода, С1-С6 алкила с линейной или разветвленной цепью, С1-С6 перфторалкила с линейной или разветвленной цепью, С6-С10 арила, моноциклического или бициклического гетероарила, содержащего 5-и/или 6-членные кольца, (арил)С1-С6 алкила с линейной или разветвленной цепью, (гетероарил)С1-С6 алкила с линейной или разветвленной цепью, гетероарила, галогена, циано, гидроксила, С1-С6 алкокси с линейной или разветвленной цепью, амино, карбокси, аминокарбонил, (гетероциклил)С1-С6 алкила с линейной или разветвленной цепью, (С1-С6 алкил с линейной или разветвленной цепью)арила, (С1-С6 алкил с линейной или разветвленной цепью)гетероарила, и (С1-С6 алкил с линейной или разветвленной цепью)гетероциклила, где указанный алкил является дополнительно необязательно замещенным одним или несколькими заместителями, выбранными из группы, состоящей из галогена, гидрокси, метокси, амино, алкиламино, диалкиламино, CF3, и С3-С6 циклоалкила; где, альтернативно, Ro или R1 и/или R6, соответственно вместе с одним из R4, Ra, Rb, Rc или Rd, могут независимо образовывать связь или С1-С6 алкил с линейной цепью; и/или, альтернативно, R4, соответственно вместе с одним из Ra, Rb, Rc или Rd, могут независимо образовывать связь или С1-С6 алкил с линейной цепью; и/или, альтернативно, R8 и R9 могут вместе образовывать 3-6-членное кольцо, которое необязательно содержит один или два атома О или N;
R11 представляет собой водород или дейтерий и,
R12, R13, R14 и R15 независимо выбирают из водорода, С1-С6 алкила с линейной или разветвленной цепью, С1-С6 перфторалкила с линейной или разветвленной цепью, С6-С10 арила, алкиларила, и (арил)С1С6 алкила с линейной или разветвленной цепью.
В другом варианте осуществления, изобретение предусматривает соединение, которое имеет структуру
или его фармацевтически приемлемую соль или сольват, или его энантиомер или диастереомер, и в котором
R2 выбирают из группы, состоящей из водорода, дейтерия, С1-С6 алкила с линейной или разветвленной цепью, С3-С6 циклоалкила, С6-С10 арила, моноциклического или бициклического гетероарила, который содержит 5- и/или 6-членные кольца, (арил)С1-С6 алкила с линейной или разветвленной цепью, (гетероарил)С1-С6 алкила с линейной или разветвленной цепью, (гетероциклил)С1-С6 алкила с линейной или разветвленной цепью, (С1-С6 алкил с линейной или разветвленной цепью)арила, (С1-С6 алкил с линейной или разветвленной цепью)гетероарила, (С1-С6 алкил с линейной или разветвленной цепью)гетероциклила, С1-С6 перфторалкила с линейной или разветвленной цепью, С1-С6 алкокси с линейной или разветвленной цепью, С1-С6 перфторалкокси с линейной или разветвленной цепью, галогена, циано, гидроксила, амино, карбокси, аминокарбонила, (С1-С6 алкил с линейной или разветвленной цепью)аминокарбониламино, (С1-С6 алкил с линейной или разветвленной цепью)аминокарбонила, -SOR12, -SO2R12 , -NR13SO2R12, -SO2NR13R14, и -NR13SO2NR14R15; где указанный алкил, арил и гетероарил независимо необязательно является замещенным одним или несколькими заместителями, выбранными из группы, состоящей из галогена, гидрокси, метокси, амино, пиано, алкиламино, диалкиламино, CF3, аминокарбонила, (С1 -С6 алкил с линейной или разветвленной цепыо)аминокарбонила и С3-С6 циклоалкила;
R3 выбирают из группы, состоящей из водорода, дейтерия, С1-С6 алкила с линейной или разветвленной цепью, С1-С6 перфторалкила с линейной или разветвленной цепью, галогена и циано;
Ra, Rb, Rc и Rd независимо выбирают из водорода, С1-С6 алкила с линейной или разветвленной цепью, С1-С6 перфгоралкила с линейной или разветвленной цепью, арила, алкиларила, (арил)С1-С6 алкила с линейной или разветвленной цепью, (гетероарил)С1-С6 алкила с линейной или разветвленной цепью, гетероарила, галогена, циано, гидроксила, С1-С6 алкокси с линейной или разветвленной цепью, амино, карбокси, аминокарбонила, (гетероциклил)С1-С6 алкила с линейной или разветвленной цепью, (С1-С6 алкил с линейной или разветвленной цепью)арила, (С1-С6 алкил с линейной или разветвленной цепыо)гетероарила, и (С1-С6 алкил с линейной или разветвленной цепью)гетероциклила, где указанный
- 12 030472
алкил является дополнительно необязательно замещенным одним или несколькими заместителями, выбранными из группы, состоящей из галогена, гидрокси, метокси, амино, алкиламино, диалкиламино, CF3, и С3-Сб циклоалкила;
R0, R1, R4, R6, R8, и Rio независимо выбирают из водорода, СцС6 алкила с линейной или разветвленной цепью, С1-С6 перфторалкила с линейной или разветвленной цепью, С6-С10 арила, моноциклического или бициклического гетероарила, содержащего 5-и/или 6-членные кольца, (арил)С1-С6 алкила с линейной или разветвленной цепью, (гетероарил)С1-С6 алкила с линейной или разветвленной цепью, гетероарила, галогена, циано, гидроксила, С1-С6 алкокси с .линейной или разветвленной цепью, амино, карбокси, аминокарбонила, (гетероциклил)С1-С6 алкила с линейной или разветвленной цепью, (С1-С6 алкил с линейной или разветвленной цепью)арила, (С1-С6 алкил с линейной или разветвленной цепью)гетероарила, и (С1-С6 алкил с линейной или разветвленной цепью)гетероциклила, где указанный алкил является дополнительно необязательно замещенным одним или несколькими заместителями, выбранными из группы, состоящей из галогена, гидрокси, метокси, амино, алкиламино, диалкиламино, CF3, и С3-С6 циклоалкила; где, альтернативно, Ro или R1 и/или R6, соответственно вместе с одним из R4, Ra, Rb, Rc или Rj, могут независимо образовывать связь или С1-С6 алкил с линейной цепью; и/или, альтернативно, R4, соответственно вместе с одним из Ra, Rb, Rc или Rd, могут независимо образовывать связь или С1-С6 алкил с линейной цепью; и/или, альтернативно, R8 и R9 могут вместе образовывать 3-6-членное кольцо, которое необязательно содержит один или два атома О или N;
R11 представляет собой водород или дейтерий и
R12, R13, R14 и R15 независимо выбирают из водорода, С1-С6 алкила с линейной или разветвленной цепью, С1-С6 перфторалкила с линейной или разветвленной цепью, С6-С10 арила, алкиларила, и (арил)С1С6 алкила с линейной или разветвленной цепью.
В другом варианте осуществления изобретение предусматривает соединение, которое имеет структуру
или его фармацевтически приемлемую соль или сольват, или его энантиомер или диастереомер, и в котором
R2 выбирают из группы, состоящей из водорода, дейтерия, С1-С6 алкила с линейной или разветвленной цепью, С3-С6 циклоалкила, С6-С10 арила, моноциклического или бициклического гетероарила, который содержит 5- и/или 6-членные кольца, (арил)С1-С6 алкила с линейной или разветвленной цепью, (гетероарил)С1-С6 алкила с линейной или разветвленной цепью, (гетероциклил)С1-С6 алкила с линейной или разветвленной цепью, (С1-С6 алкил с линейной или разветвленной цепью)арила, (С1-С6 алкил с линейной или разветвленной цепью)гетероарила, (С1-С6 алкил с линейной или разветвленной цепью)гетероциклила, С1-С6 перфторалкила с линейной или разветвленной цепью, С1-С6 алкокси с линейной или разветвленной цепью, С1-С6 перфторалкокси с линейной или разветвленной цепью, галогена, пиано, гидроксила, амино, карбокси, аминокарбонила, (С1-С6 алкил с линейной или разветвленной цепью)аминокарбониламино, (С1-С6 алкил с линейной или разветвленной цепью)аминокарбонила, -SOR12, -SO2R12, -NR13SO2R12, -SO2NR13R14 и -NR13SO2NR14R15; где указанный алкил, арил и гетероарил независимо необязательно является замещенным одним или несколькими заместителями, выбранными из группы, состоящей из галогена, гидрокси, метокси, амино, пиано, алкиламино, диалкиламино, CF3, аминокарбонила, (С1-С6 алкил с линейной или разветвленной цепью)аминокарбонила, и С3-С6 циклоалкила;
R3 выбирают из группы, состоящей из водорода, дейтерия, С1-С6 алкила с линейной или разветвленной цепью, С1-С6 перфторалкила с линейной или разветвленной цепью, галогена и циано;
А представляет собой -(CRaRb)q-(CRcRd)r-, где Ra, Rb, Rc и Rd независимо выбирают из водорода, С1С6 алкила с линейной или разветвленной цепью, С1-С6 перфторалкила с линейной или разветвленной цепью, С6-С10 арила, моноциклического или бициклического гетероарила, который содержит 5- и/или 6членные кольца, алкиларила, (арил)С1-С6 алкила с линейной или разветвленной цепью, (гетероарил)С1-С6 алкила с линейной или разветвленной цепью, галогена, циано, гидроксила, С1-С6 алкокси с линейной или разветвленной цепью, амино, карбокси, аминокарбонила, (гетероциклил)С1-С6 алкила с линейной или разветвленной цепью, (С1-С6 алкил с линейной или разветвленной цепью)арила, (С1-С6 алкил с линейной или разветвленной цепью)гетероарила, и (С1-С6 алкил с линейной или разветвленной цепью)гетероциклила, где указанный алкил является дополнительно необязательно замещенным одним или несколькими заместителями, выбранными из группы, состоящей из галогена, гидрокси, метокси, амино, алкиламино, диалкиламино, CF3, и С3-С6 циклоалкила;
Ra, Rb, Rc и Rd независимо выбирают из водорода, С1-С6 алкила с линейной или разветвленной цепью, С1-С6 перфторалкила с линейной или разветвленной цепью, арила, алкиларила, (арил)С1-С6 алкила с линейной или разветвленной цепью, (гетероарил)С1-С6 алкила с линейной или разветвленной цепью, ге- 13 030472
тероарила, галогена, циано, гидроксила, С1-С6 алкокси с линейной или разветвленной цепью, амино, карбокси, аминокарбонила, (гетероциклил)С1-С6 алкил с линейной или разветвленной цепью, (С1-С6 алкил с линейной или разветвленной цепью)арила, (С1-С6 алкил с линейной или разветвленной цепью)гетероарила, и (С1-С6 алкил с линейной или разветвленной цепью)гетероциклила, где указанный алкил является дополнительно необязательно замещенным одним или несколькими заместителями, выбранными из группы, состоящей из галогена, гидрокси, метокси, амино, алкиламино, диалкиламино, CF3, и С3-С6 циклоалкила, где указанный алкил является дополнительно необязательно замещенным одним или несколькими заместителями, выбранными из группы, состоящей из галогена, гидрокси, метокси, амино, алкиламино, диалкиламино, CF3, и С3-С6 циклоалкила;
R0, R1, R4, R6, R8, и R10 независимо выбирают из водорода, С1-С6 алкила с линейной или разветвленной цепью, С1-С6 перфторалкила с линейной или разветвленной цепью, С6-С10 арила, моноциклического или бициклического гетероарила, содержащего 5-и/или 6-членные кольца, (арил)С1-С6 алкила с линейной или разветвленной цепью, (гетероарил)С1-С6 алкила с линейной или разветвленной цепью, гетероарила, галогена, циано, гидроксила, С1-С6 алкокси с линейной или разветвленной цепью, амино, карбокси, аминокарбонила, (гетероциклил)С1-С6 алкила с линейной или разветвленной цепью, (С1-С6 алкил с линейной или разветвленной цепью)арила, (С1-С6 алкил с линейной или разветвленной цепью)гетероарила и (С1-С6 алкил с линейной или разветвленной цепью)гетероциклила, где указанный алкил является дополнительно необязательно замещенным одним или несколькими заместителями, выбранными из группы, состоящей из галогена, гидрокси, метокси, амино, алкиламино, диалкиламино, CF3, и С3-С6 циклоалкила; где, альтернативно, Ro или R1 и/или R6, соответственно вместе с одним из R4, Ra, Rb, Rc или Ra, могут независимо образовывать связь или С1-С6 алкил с линейной цепью; и/или, альтернативно, R4, соответственно вместе с одним из Ra, Rb, Rc или Rd, могут независимо образовывать связь или С1С6 алкил с линейной цепью; и/или, альтернативно, R8 и R9 могут вместе образовывать 3-6-членное кольцо, которое необязательно содержит один или два атома О или N; и
R11 представляет собой водород или дейтерий;
Y представляет собой О или N, где когда Y представляет собой О, n = 0;
R12, R13, R14 и R15 независимо выбирают из водорода, С1-С6 алкила с линейной или разветвленной цепью, С1-С6 перфторалкила с линейной или разветвленной цепью, С6-С10 арила, алкиларила и (арил)С1С6 алкила с линейной или разветвленной цепью;
X и пунктирные связи к тому же, могут присутствовать или отсутствовать, при условии, что (а) если X присутствует, Y представляет собой N и X представляет собой О или -(CReRf)s-, где Re и Rf независимо представляют собой водород, дейтерий, галоген, гидрокси, С1-С4 алкокси, амино, CF3, С1-С6 алкил с линейной или разветвленной цепью, С3-С6 циклоалкил, С6-С10 арил, моноциклический или бициклический гетероарил, содержащий 5- и/или 6-членные кольца, (арил)С1-С6 алкил с линейной или разветвленной цепью, (С1-С6 алкил с линейной или разветвленной цепыо)гетероарил, (гетероарил) С1-С6 алкил с линейной или разветвленной цепью, или (гетероциклил)С1-С6 алкил с линейной или разветвленной цепью, и указанные пунктирные связи присутствуют и являются одинарными связями, при условии, что когда n = 0 и X представляет собой О, указанный О является связанным с Н и указанная пунктирная связь между X и (СН2)п- отсутствует, и когда X представляет собой -(CReRf)s- и X является непосредственно связанным с Y; и (b) если X отсутствует, указанные пунктирные связи отсутствуют и n = 0, при условии, что когда Y представляет собой N, или (i) указанный атом N является замещенный Н, или (ii) указанный атом N может вместе с R2 и атомом расположенным между ними, создавать 6-членное кольцо, необязательно замещенное С1-С6 алкилом с линейной или разветвленной цепью или С3-С6 циклоалкилом;
n, p, q, r и s независимо представляют собой 0, 1 или 2.
В другом варианте осуществления изобретение предусматривает соединение, которое имеет структуру
или его фармацевтически приемлемую соль, и в котором
R2 выбирают из группы, состоящей из водорода, дейтерия, С1-С6 алкила с линейной или разветвленной цепью, С3-С6 циклоалкила, С6-С10 арила, моноциклического или бициклического гетероарила, который содержит 5- и/или 6-членные кольца, (арил)С1-С6 алкила с линейной или разветвленной цепью, (гетероарил)С1-С6 алкила с линейной или разветвленной цепью, (гетероциклил)С1-С6 алкила с линейной или разветвленной цепью, (С1-С6 алкил с линейной или разветвленной цепью)арила, (С1-С6 алкил с линейной или разветвленной цепью)гетероарила, (С1-С6 алкил с линейной или разветвленной цепью)гетероциклила, С1-С6 перфторалкила с линейной или разветвленной цепью, С1-С6 алкокси с линейной или разветвленной цепью, С1-С6 перфторалкокси с линейной или разветвленной цепью, галогена, циано, гидроксила, амино, карбокси, аминокарбонила, (С1-С6 алкил с линейной или разветвленной це- 14 030472
пью)аминокарбониламино, (Q-Сб алкил с линейной или разветвленной цепью)аминокарбонила, -SOR12, -SO2Ri2, -NR13SO2R12, -SO2NR13R14, и -NR13SO2NR14R15; где указанный алкил, арил и гетероарил независимо необязательно является замещевным одним или несколькими заместителями, выбранными из группы, состоящей из галогена, гидрокси, метокси, амино, циано, алкиламино, диалкиламино, CF3, аминокарбонила, (С1-С6 алкил с линейной или разветвленной цепью)аминокарбонила и С3-Сб циклоалкила;
R3 выбирают из группы, состоящей из водорода, дейтерия, С1-Сб алкила с линейной или разветвленной цепью, С1-Сб перфторалкила с линейной или разветвленной цепью, галогена и циано;
R0, R1, Rg, R8, R9 и R10 независимо выбирают из водорода, С1-Сб алкила с линейной или разветвленной цепью, С1-Сб перфторалкила с линейной или разветвленной цепью, Сб-С10 арила, моноциклического или бициклического гетероарила, который содержит 5-и/или б-членные кольца, (арил)С1-Сб алкила с линейной или разветвленной цепью, (гетероарил)С1-Сб алкила с линейной или разветвленной цепью, гетероарила, галогена, циано, гидроксила, С1-Сб алкокси с линейной или разветвленным цепью, амино, карбокси, аминокарбонила, (гетероциклил)С1-Сб алкила с линейной или разветвленной цепью, (С1-Сб алкил с линейной или разветвленной цепью)арила, (С1-Сб алкил с линейной или разветвленной цепью) гетероарила, и (С1-Сб алкил с линейной или разветвленной цепью)гетероциклила, где указанный алкил является дополнительно необязательно замещенным одним или несколькими заместителями, выбранными из группы, состоящей из галогена, гидрокси, метокси, амино, алкиламино, диалкиламино, CF3, и С3-Сб циклоалкила; где, альтернативно, R0 или R1 и/или R6, соответственно вместе с одним из Ra, Rb, Rc или Rd, могут независимо образовывать связь или С1-Сб алкил с линейной цепью; и/или, альтернативно, R4, соответственно вместе с одним из Ra, Rb, Rc или Rd, могут независимо образовывать связь или С1-Сб алкил с линейной цепью; и/или, альтернативно, R8 и R9 могут вместе образовывать 3-б-членное кольцо, которое необязательно содержит один или два атома О или N;
R11 представляет собой водород или дейтерий и
R12, R13, R14 и R15 независимо выбирают из водорода, С1-Сб алкила с линейной или разветвленной цепью, С1-Сб перфторалкила с линейной или разветвленной цепью, Сб-С10 арила, алкиларила и (арил)С1Сб алкила с линейной или разветвленной цепью.
В другом варианте осуществления изобретение предусматривает соединение, которое имеет структуру
или его фармацевтически приемлемую соль или сольват, или его энантиомер или диастереомер, и в котором
R2 выбирают из группы, состоящей из водорода, дейтерия, С1-Сб алкила с линейной или разветвленной цепью, С3-Сб циклоалкила, Сб-С10 арила, моноциклического или бициклического гетероарила, который содержит 5- и/или б-членные кольца, (арил)С1-Сб алкила с линейной или разветвленной цепью, (гетероарил)С1-Сб алкила с линейной или разветвленной цепью, (гетероциклил)С1-Сб алкила с линейной или разветвленной цепью, (С1-Сб алкил с линейной или разветвленной цепью)арила, (С1-Сб алкил с линейной или разветвленной цепью)гетероарила, (С1-Сб алкил с линейной или разветвленной цепью)гетероциклила, С1-Сб перфторалкила с линейной или разветвленной цепью, С1-Сб алкокси с линейной или разветвленной цепью, С1-Сб перфторалкокси с линейной или разветвленной цепью, галогена, циано, гидроксила, амино, карбокси, аминокарбонила, (С1-Сб алкил с линейной или разветвленной цепью)аминокарбониламино, (С1-Сб алкил с линейной или разветвленной цепью)аминокарбонила, -SOR12, SO2R12, -NR13SO2R12, -SO2NR13R14, и -NR13SO2NR14R15; где указанный алкил, арил и гетероарил независимо необязательно является замещенным одним или несколькими заместителями, выбранными из группы, состоящей из галогена, гидрокси, метокси, амино, циано, алкиламино, диалкиламино, CF3, аминокарбонила, (С1-Сб алкил с линейной или разветвленной цепью)аминокарбонила и С3-Сб циклоалкила;
R3 выбирают из группы, состоящей из водорода, дейтерия, С1-Сб алкила с линейной или разветвленной цепью, С1-Сб перфторалкила с линейной или разветвленной цепью, галогена и циано;
А представляет собой -(CRaRb)q-(CRcRd)r-, где Ra, Rb, Rc и Rd независимо выбирают из водорода, С1Сб алкила с линейной или разветвленной цепью, С1-Сб перфторалкила с линейной или разветвленной цепью, Сб-С10 арила, моноциклического или бициклического гетероарила, который содержит 5- и/или бчленные кольца, алкиларила, (арил)С1-Сб алкила с линейной или разветвленной цепью, (гетероарил)С1-Сб алкила с линейной или разветвленной цепью, галогена, циано, гидроксила, С1-Сб алкокси с линейной или разветвленной цепью, амино, карбокси, аминокарбонила, (гетероциклил)С1-Сб алкила с линейной или разветвленной цепью, (С1-Сб алкил с линейной или разветвленной цепью)арила, (С1-Сб алкил с линейной или разветвленной цепью)гетероарила, и (С1-Сб алкил с линейной или разветвленной цепью)гетероциклиа, где указанный алкил является дополнительно необязательно замещенным одним или несколькими заместителями, выбранными из группы, состоящей из галогена, гидрокси, метокси, амино,
- 15 030472
алкиламино, диалкиламино, CF3, и С3-С6 циклоалкила;
Ra, Rb, Rc и Rd независимо выбирают из водорода, Ci-C6 алкила с линейной или разветвленной цепью, Ci-C6 перфторалкила с линейной или разветвленной цепью, арила, алкиларил, (арил)С1-С6 алкила с линейной или разветвленной цепью, (гетероарил)С1-С6 алкила с линейной или разветвленной цепью, гетероарила, галогена, циано, гидроксила, С1-С6 алкокси с линейной или разветвленной цепью, амино, карбокси, аминокарбонила, (гетероциклил)С1-С6 алкила с линейной или разветвленной цепью, (С1-С6 алкил с линейной или разветвленной цепью)арила, (С1-С6 алкил с линейной или разветвленной цепью)гетероарила, и (С1-С6 алкил с линейной или разветвленной цепью)гетероциклила, где указанный алкил является дополнительно необязательно замещенным одним или несколькими заместителями, выбранными из группы, состоящей из галогена, гидрокси, метокси, амино, алкиламино, диалкиламино, CF3, и С3-С6 циклоалкила, где указанный алкил является дополнительно необязательно замещенным одним или несколькими заместителями, выбранными из группы, состоящей из галогена, гидрокси, метокси, амино, алкиламино, диалкиламино, CF3, и С3-С6 циклоалкила;
R0, R1, R4, R6, R8, Ry и R10 независимо выбирают из водорода, Q-С алкила с линейной или разветвленной цепью, Q-С перфторалкила с линейной или разветвленной цепью, С6-С10 арила, моноциклического или бициклического гетероарила, содержащего 5-и/или 6-членные кольца, (арил)С1-С6 алкила с линейной или разветвленной цепью, (гетероари.цС'гО, алкила с линейной или разветвленной цепью, гетероарила, галогена, циано, гидроксила, Q-Сб алкокси с линейной или разветвленной цепью, амино, карбокси, аминокарбонила, (гетероциклил)С1-С6 алкила с линейной или разветвленной цепью, (Q-Сб алкил с линейной или разветвленной цепью)арила, (Q-Сб алкил с линейной или разветвленной цепью)гетероарила, и (Q-Сб алкил с линейной или разветвленной цепью)гетероциклила, где указанный алкил является дополнительно необязательно замещенным одним или несколькими заместителями, выбранными из группы, состоящей из галогена, гидрокси, метокси, амино, алкиламино, диалкиламино, CF3, и С3-С6 циклоалкила; где, альтернативно, Ro или R1 и/или R6, соответственно вместе с одним из R4, Ra, Rb, Rc или Rj, могут независимо образовывать связь или Q-Се алкил с линейной цепью; и/или, альтернативно, R4, соответственно вместе с одним из Ra, Rb, Rc или Rd, могут независимо образовывать связь или C1С6 алкил с линейной цепью; и/или, альтернативно, R8 и Ry могут вместе образовывать 3-6-членное кольцо, которое необязательно содержит один или два атома О или N; и,
Rn представляет собой водород или дейтерий;
Y представляет собой О или N, где когда Y представляет собой О, n является 0;
R12, R13, R14 и R15 независимо выбирают из водорода, Q-Сб алкила с линейной или разветвленной цепью, Q-Сб перфторалкила с линейной или разветвленной цепью, С6-С10 арила, алкиларила, и (арил)С1С6 алкила с линейной или разветвленной цепью;
X и пунктирные связи к тому же, могут присутствовать или отсутствовать, при условии, что (а) если X присутствует, Y представляет собой N, и X представляет собой О или -(CReRf)s-, где Re и Rf независимо представляют собой водород, дейтерий, галоген, гидрокси, С1-С4 алкокси, амино, CF3, С1-С6алкил с линейной или разветвленной цепью, С3-С6 циклоалкил, С6-С10 арил, моноциклический или бициклический гетероарил, содержащий 5- и/или 6-членные кольца, (арил)^-^ алкил с линейной или разветвленной цепью, (Q-Сб алкил с линейной или разветвленной цепью)гетероарил, (гетероарил)^-^ алкил с линейной или разветвленной цепью, или (гетероциклил)^-^ алкил с линейной или разветвленной цепью, и указанные пунктирные связи присутствуют и являются одинарными связями, при условии, что когда n = 0, и X представляет собой О, указанный О является связанным с Н и указанная пунктирная связь между X и (СН2)п- отсутствует, и когда X представляет собой -(CReRf)s-, и X является непосредственно связанным с Y; и (b) если X отсутствует, указанные пунктирные связи отсутствуют и n = 0, при условии, что когда Y представляет собой N, или (i) указанный атом N является замещенный Н, или (и) указанный атом N может вместе с R2 и атомом, расположенным между ними, образовывать 6-членное кольцо, необязательно замещенное С1-С6 алкилом с линейной или разветвленной цепью или С3-С6 циклоалкилом; и,
n, p, q, r и s независимо представляют собой 0, 1 или 2.
В частности, изобретение предусматривает соединение, выбранное из группы, состоящей и: 2-(1-акрилоилпиперидии-4-иламкно)-К-изопропил-5Н-пирроло[2,3-Ь]пиразин-7карбоксамида;
- 16 030472
Т4-изопропил-2-(3-Щ-мегилакри.1амидо)азетидин-1 -ил)-5Н-пирроло[2,3-Ь]пиразин-7карбоксамида;
2-((ЗК,4К)-1-акрилоил-3-гидроксипиперидин-4-иламино)-Ь1-изопропил-5Н-пирроло[2,3Ь]пиразин-7-карбоксамида;
(3)-2-(1-акрилоилпирролидин-3-пламино)-К-изопропил-5Н-пирроло[2.3-Ь]пиразин-7карбоксамида;
(8)-2-(( 1 -акрилоилпирролидин-2-ил)металамино)-Ь!-изси1ропил-5Н-гшрроло[2,3 Ь]пиразии-7-карбоксамида;
2-(( 1 К,31?.)-3-акриламидоциклобугиламино)-М-изопропил-5Н-пирроло(2,3 -Ь]пиразин-7карбоксамида: та,
(8)-2-((1-акрилоилпирролидин-3-ил)ме'гиламино)-М-изопропил-5Н-пирроло[2,3Ь]пиразин-7-карбоксамида; или, его фармацевтически приемлемую соль.
Изобретение, кроме того, предусматривает дополнительное соединение, выбранное из группы, состоящей из
(Я)-4-(1-акрилоилпиперидин-3-иламино)-1Н-ш1рроло[2,3-Ь]пиридин-3-карбонитрила;
(К)-4-(1-акрилоилштеридин-3-иламино)-1Н-пирроло[2,3-Ь]пиридин-3-карбонитрила;
(R)-1 -(3-(5-хлор-7Н-пирроло[2,3 -д]пиримидин-4-иламино)пиперидин-1 -ил)проп-2-ен-1 она;
1-((23,5К>5-(7Н-пирроло[2,3-0]пиримидин-4-иламино)-2-метилпиперидин-1-ил)проп-2ен-1-она;
1- ((ЗК,58)-3-(7Н-пирроло|2,3-4]ииримидии-4-иламино)-5-гидроксипилеридин-1-ил)проп2- ен-1-она;
(к)-1-(3-{5-(2-метоксйэтал)-7Н-пирроло[2,3-0]пиримидин-4-иламино)шшеридин-1ил)проп-2-ен-1-она;
1 -(5-(7Н-цирроло[2,3-0]пиримидин-4-иламино)-2-(гидроксиметял)пиперид1щ-1 -ил)проп-2ен-1-она;
1 -((Зк,53)-3-(7Н-пирроло[2,3-<п]пиримидин-4-иламино)-5-фторпиперидин-1 -ил)проп-2-ен1-она;
1-((Зк,48)-3-(7Н-пирроло[2,3-<1]пиримидин-4-иламино)-4-метилпиперидин-1-ил)проп-2ен-1-она;
1-((35,4Я)-3-(7Н-пирроло[2,3-4]пиримидин-4-иламино)-4-фторпиперидин-1-нл)проп-2-ен1-она;
1 -((28,5К)-5-(7Н-пирроло[2,3-0]пириь1идин-4-нламино)-2-этилпиперидин-1 -ил)проп-2-ен1-она;
- 17 030472
(R)- 1-(3-(7Н-пирроло[2,3-<3]пиримидив-4-иламино)пиперидин-1 -ил)проп-2-ен-1 -она; 1-{(За8,7а5)-1-(7Н-пирроло[2,3-0]пиримидин-4-ил)тетрагидро-1Н-пирроло[2,3-с]пиридин6(2Н,7Н,7аН)-ил)проп-2-ен-1 -она;
(И)-1-(3-(3-хлор-1Н-1Шрроло[2,3-Ь]пиридин-4-иламино)пиперидин-Гил)проп-2-ен-1-она;
1 -((1 R,2R,5R)-2-)7H-rnippoHo[2,3 -с!]пиримидин-4-иламино)-8-азабицикло[3.2.1 ]октан-8ил)ароп-2-ен-1 -она;
1 -П2И^)-5-(7Н-пиррояо[2,3-(1]пиримидин-4-иламино)-2-(гидроксимегил (пиперидин-1 ил)проп-2-ен-1 -она;
1 -({ЗК,5К)-3-(7Н-пирроло12,3-4(пир1Имидин-4-иламино)-5-фторпиперщц1н-1 -ил)проп-2-ен1-она;
(R)-1 -(3 -(5-метил-7Н-пирроло[2,3-<1]пиримижн-4-иламино)пиперидин-1 -ил)проп-2-ен-1 она;
1-((ЗК,55)-3-(7Н-пирроло[2,3<1]пирямидин-4-иламино)-5-метилпиперидин-1-ил)проп-2ен-1-она;
1-((28.5К)-5-(5-(2-метоксиэтил)-7Н-пирроло[2,3-0]пиримидин-4-иламино)-2метилпиперидин-1 -ил)нроп-2-ен-1 -она;
1-((ЗК,55)-3-(7Н-пирроло[2,3-0]пиримидин-4-иламино)-5-метилпиперидив-1-ил)проп-2ен-1-она;
1 -<(3 R,4S)-3-(7H-iiHppoflo[2,3-с1]пнрлмид11н-4-иламино)-4-метилпиперидин-1 -ил)проп-2ен-1-она;
(R)-1-(3 -(5-этил-7Н-пирроло[2,3-£1]пиримидин-4-иламино)пипериднн-1 -ил)проп-2-ен-1 она;
1 -((25,5К)-5-(7Н-пирроло[2,3-с1)11иримиднн-4-иламино)-2-метилгпшеридин-1 -ил)проп-2ен-1-она;
т)-1-(3-(5-фтор-7Н-пирроло[2,Зч1]11иримидин-4-иламино)щшеркдин-1-ил)проп-2-ен-1она;
(R)-4-( 1 -акрнлоилшшеридин-З -иламино)-7Н-пирроло[2,3-(1]пиримидин-5-карбонитрила; и, (Ж.5И)-5-(7Н-пирроло[2,3-<1]пирим11дин-4-иламино)-1-акрилоил1Шперидин-3карбонитрила; или его фармацевтически приемлемую соль.
В частности, изобретение предусматривает 2-(1-акрилоилпиперидин-4-иламино)Н-изопропил-5Н-пирроло[2,3-Ь]пиразин-7 -карбоксамид; или, его фармацевтически приемлемую соль; Ы-изопропнл-2-(3-(Ц-метнлакриламидо)азетндин-1-ил)-5Нпирроло[2,3-Ь]пиразин-7-карбоксамид; или, его фармацевтически приемлемую соль; 2((31<,4Ь)-1-акрилоил-3-гидроксш1иперидин-4-иламино)-К-изопропил-5Н-пирроло[2,3Ь]пиразин-7-карбоксамид; или, его фармацевтически приемлемую соль; (5)-2-(1акрилоилпирролидин-3-иламино)-14-изопр01тл-5Н-пирроло[2,3-Ь]пиразин- 7-карбоксамид; или, его фармацевтически приемлемую соль; (5)-2-(( 1 -акрилоилпирролидин-2ил)метиламино)-М-изопропил-5Н-пирроло[2,3-Ь]пиразин-7-карбоксамид; или, его фармацевтически приемлемую соль; 1-((За5,7а5)-1-(7Н-пирроло[2,3-с1]пиримидии-4ил)тетрагидро-1Н-пирроло[2,3-с]пиридин-6(2Н,7Н,7аН)-ил)проп-2-ен-1-он; или, его фармацевтически приемлемую соль; 1-((!КЖ.5Д)-2-((7Н-пирроло[2,3-с1]пиримидин-4ил)амино)-8-азабицикло[3.2,1]октан-8-ил)проп-2-ен-1-ов, или, его фармацевтически приемлемую соль; 1-((ЗК,45)-3-((7Н-пирроло|2,3-<1|пиримидин-4-ил)амино)-4метилпиперидин-1-ил)проп-2-ен-1-он, или, его фармацевтически приемлемую соль; 1((25^)-5-(7Н-пирроло[2,3-0]пиримидин-4-иламино)-2-метилпиперидин-1-ил)лроп-2-ен1-он; или, его фармацевтически приемлемую соль; (R)-4-(l-акрилоил пиперидин-3иламино)-1Н-пирроло[2,3-Ь]пиридин-3-карбонитрил; или, его фармацевтически приемлемую соль.
- 18 030472
Представленное изобретение также предусматривает фармацевтическую или ветеринарную композицию, которая содержит соединение, описанное выше, или его фармацевтически приемлемую соль, и фармацевтически приемлемый наполнитель.
Представленное изобретение также предусматривает способ лечения или предупреждения расстройства или состояния, выбранного из ревматоидного артрита, миозита, васкулита, пузырчатки, буллезного пемфигоида, воспалительного заболевания кишечника, включая болезнь Крона и неспецифический язвенный колит, глютеиновых заболеваний, проктита, эозинофильного гастроэнтерита, или мастоцитоза, болезни Альцгеймера, волчанки, нефрита, системной красной волчанки, псориаза, экземного дерматита, зуда, витилиго, алопеции, аутоиммунных заболеваний щитовидной железы, рассеянного склероза, галовного депрессионного расстройства, аллергии, астмы, болезни Шегрена, синдрома Рейтера, полимиозит-дерматомиозита, системного склероза, полиартрита узелкового, синдрома сухих глаз, тиреоидита Хашимото, аутоиммунной гемолитической анемии, аутоиммунного атрофического гастрита, пернициозной анемии, аутоиммунного энцефаломиелита, аутоиммунного орхита, болезни Гудпасчера, аутоиммунной тромбоцитопении, симпатической офтальмии, миастении, болезни Грейвса, первичного билиарного цирроза, хронического агрессивного гепатита, мембранозной гломерулопатии, отторжения трансплантата, трансплантата против хозяина, отторжения трансплантации органа и клетки, такой как костный мозг, хрящи, роговицы, сердце, межпозвоночный диск, островки, почка, конечность, печень, легкое, мышца, миобласты, нерв, поджелудочная железа, кожа, тонкая кишка или трахея, или ксенотрансплантации, в том числе синдром Когана, анкилозирующего спондилита, гранулематоза Вегенера, аутоиммунной алопеции, диабета типа I или юношеского и осложнений, связанных с диабетом, или тиреоидита, хронического легочного обструктивного заболевания, острого респираторного заболевания, кахексии, рака, включая алиментарный рак/рак желудочно-кишечного тракта, рак толстой кишки, рак печени, рак кожи, включая опухоль тучных клеток и плоскоклеточную карциному, рак молочной железы и маммарний рак, рак яичников, рак предстательной железы, лейкемию, Т-клеточный лейкоз взрослых активированный В-клетками, такой как диффузная крупноклеточная лимфома, рак почки, рак легких, рак мышц, рак кости, рак мочевого пузыря, рак мозга, меланомы, включая оральную и метастатическую меланому, саркому Калоши септического шока, сердечно-легочная дисфункция, острый миелоидный лейкоз, Тклеточный острый лимфобластный лейкоз, множественная миелома, миелопролиферативные расстройства, пролиферативные диабетические ретинопатии, или развитие кровеносных сосудов, ассоциированные расстройства, включая солидные опухоли, рак поджелудочной железы, опухоли головного мозга, глиомы, включая астроцитомы, олигодендроглии и глиобластомы, острой травмы ЦНС, включая черепно-мозговую травму, энцефалита, инсульта и травмы спинного мозга, эпилепсии, припадков, хронического нейровоспаления, связанного с нейродегенерацией, включая болезнь Альцгеймера, болезнь Паркинсона, амиотрофический латеральный склероз, болезни Хантингтона, церебральной ишемии, лобновисочной деменции, и нервно-психических расстройств, включая шизофрению, биполярное расстройство, терапевтически резистентную делрессию, посттравматическое стрессовое расстройство, тревогу, и опосредованных аутоантителами энцефалопатии, глазных заболеваний, расстройств или состояний, включающих аутоиммунные заболевания глаз, кератоконъюнктивит, весенний конъюнктивит, увеит, включая увеит, связанный с болезнью Бехчета и индуцированный хрусталиком увеит, кератит, герпетический кератит, конический кератит, роговичную эпителиальную дистрофию, кератолейкому, глазной пемфигус, язву Мурена, склерит офтальмопатию Грейвса, синдром Фогта-Койанаги-Харада, сухой кератоконъюнктивит (сухой глаз), фликтены, иридоциклита, саркоидоза, эндокринной офтальмопатии, симпатического офтальмита, аллергического конъюнктивита и глазной неоваскуляризации, который включает стадию введения субъекту эффективного количества композиции, содержащей соединение представленное в данном документе выше.
В конкретных вариантах осуществления, изобретение предусматривает способ лечения или предупреждения, указанный выше, где соединение выбирают из группы, состоящей из
- 19 030472
2-(1-акрилоилпш1еридин-4-иламино)-М-изопропил-5Н-пнрроло[2,3-Ь]пнразин-7карбоксамида;
К-иаопропил-2-(3-(К-мегилакриламвдо1азетидаи-1-ил)-5Н-пирроло12,3-Ь]пиразин7-карбоксамида;
2-Г(ЗН,4К)-1-акрилоил-3-гидроксипиперидин-4-иламино)-Н-изопропил-5Нпирроло[2,3-Ь]пиразин-7-карбоксамида;
(S)-2-( 1-акр илоилпирролидин-3-ил амино)-К-изопропил-5Н-пирроло[2,3-Ь]пиразин7-карбоксамвда;
(8)-2-({1-акрилоилпирролидин-2-ил)метиламнно)-Я-изопропил-5Н-пирроло[2,3Ь]пиразин-7-карбоксамида;
2-((1К.ЗК^-3-акриламидоци1лобутиламино)-М-изопропил-5Н-пирроло[2,3Ь]пиразнн-7 -карбоксамида;
(3)-2-{(1-акрилоилпирролидин-3-ил)метиламино)-М-изопропил-5Н-пирроло[2,3Чпиразин-7-карбоксамвда;
(1<)-4-(1-акрилоилпиперидин-3-иламино)-1Н-пирроло[2,3-Ь]пиридин-3карбонитрила;
(К)-4-(1-акрилоилпиперидин-3-иламино)-1Н-пирроло[2,3-Ь]1шридин-3карбонитрила;
(Я)-1-(3-(5-хлор-7Н-пирроло[2,3-11]1шримидин-4-иламино)ш1перидин-1-ил)проп-2ен-1-она;
1-((28,5И)-5-(7Н-пирроло[2,3-4]диримидин-4-иламино)-2-ме1ЯЛпиперидин-1ил)проп-2-ен-1 -она;
1-((ЗК,58)-3-(7Н-пирроло[2,3-0]пиримидин-4-иламино)-5-гидроксипиперидин-1ил)проп-2-еи-1 -она;
(Ю-1-(3-(5-(2-метоксиэтил)-7Н-пирроло[2,3-(1]пиримндин-4-иламино)пиперидин-1ил)проп-2-ен-1 -она;
1-(5-(7Н-пирроло[2,3-с1]пиримидин-4-иламино)-2-(гидрокснметнл)пиперидин-1ил)проп-2-ен-1-она;
1-((ЗЕ,58)-3-(7Н-пирроло[2,3~(1]пнримидин-4-иламино)-5-фторшшеридин-1ил)проп-2-ен-1 -она;
- 20 030472
1-((ЗЕ,48)-3-(7Н-пирроло[2,3^]1шримидин-4-иламино)-4-метилпиперидин-1 ил)проп-2-ен-1 -она;
1-((38,4К)-3-(7Н-пиррало[2,3-(Цпиримидин-4-иламино)-4-фторпипервдии-1ил)проп-2-ен-1 -она;
1-((28,5И)-5-(7Н-пирроло[2,3-с1]1шримидан-4-иламино)-2-этилпиперидин-Ь ил)проп-2-ен-1 -она;
(К)-1-(3-(7Н-пирроло[2,3-п]пиримидин-4-иламино)11Инеридин-1-ил)проп-2-ен-1она;
H(3aS, 7aS)-l-(7H-nHppoJio[2,3-d]nHpHM иднн -4-ил)тетрагидро-1Н-пирроло)2,3с]пиридин-6(2Н,7Н,7аН)-ил)проп-2-еи-1-ока;
(R)-l -(3-(3-хлор-1 Н-пирроло[2,3-Ь]пиридин-4-иламино)пиперядин-1 -ил)проп-2-еи1- она;
l-((lR,2R,5R)-2-(7H-nHppono[2,3-d]nHpHMKHHH-4-iHaMHHo)-8азабмцикло[3.2.1]октан-8-ил)прол-2-ен-1 -она;
l-((2R,5R)-5-(7H-HHppono[2,3-d]nHpHMnmffl-4-HnaMHHo)-2(гидроксиметил)пиперидин-1 -ил) προπ-2-ен-1 -она;
1 -((ЗК,5К)-3-(7Н-пирроло[2,3-0]пиримидин-4-иламино)-5-фторлиперидин-1 ил)проп-2-ен-1 -она;
(К)-1-(3-(5-метил-7Н-пирроло[2,3-4]пиримидин-4-иламино)пиперидин-1-ил)проп2- ен-1-она;
1-((ЗР,58)-3-(7Н-пирроло[2,3-<1]пиримидин-4-иламино)-5-метилпиперндин-1ил)проп-2-ен-1 -она;
1-((28,5R)-5-(5-(2-MeTOKcaaiKn)-7H-nHppoao[2,3-d]nHpHMHflHH-4-HnaMHHo)-2метилпиперидин-1-ил)проп-2-ен-1 -она;
1-((ЗК,58)-3-(7Н-пирроло[2.3^]пиримидин-4-иламино)-5-метилдиперидин-1ил)проп-2-ен-1 -она;
1 -((ЗК,48)-3-(7Н-пирроло[2,3-0]пиримидин-4-иламино)-4-метилшшеридин-1 ил)проп-2-ен-1 -она;
(К)-1-(3-(5-этйл-7Н-лирроло[2,ЗЩ]пиримиднн-4-иламино)пиперидин-1-ил)проп-2ен-1-она;
1-((28,5К)-5-(7Н-пирроло[2,ЗЩ]пирнмидин-4-илам ино)-2-метилпиперидин-1ил)проп-2-ен-1 -она;
(К)-1-(3-(5-фтор-7Н-пирроло(2,ЗЦ]пиримидин-4-иламино)пиперщпш-1-ил)проп-2ен-1-она;
(К)-4-(1-акрилоилт1перидин-3-иламино)-7Н-пирролор,З-d] пиримидин-5карбонитрил; и,
(3R,5R)-5-(7H-nHppoHo[2,3-d]nHpHMHflHH-4-HnaMHHo)-l-aKpHnoHHiiHnepHflHH-3карбонитрил или, его фармацевтически приемлемую соль.
Представленное изобретение также предусматривает способ лечения или предупреждения воспалительного заболевания кишечника путем введения млекопитающему, которое в этом нуждается, терапевтически эффективного количества соединения, описанного выше, или его фармацевтически приемлемой соли.
В конкретных вариантах осуществления, изобретение предусматривает способ лечения или предупреждения воспалительного заболевания кишечника, где соединение выбирают из группы, состоящей из
- 21 030472
2-(1-акрилоилпиперидин-4-иламино)-и-изопропил-5Н-пирроло[2,3-Ь]пиразии-7карбоксамида;
Ы-изопрош1л-2-(3-(М-метилакриламидо)азетидин-1-ил)-5Н-пнрроло[2>3-Ь]11иразин7-карбоксамида;
2-((Зк,4К)-1-акрилоил-3-п1дроксипиперидин-4-иламино)-Н-иаопропил-5Нпирроло[2,3-Ъ]пиразин-7-карбокс.амида;
(5)-2-(1-акрилоилпирролидин-3-Ш1амино)-М-изопрош1л-5Н-пирроло[2,3-Ь]пиразин7-карбоксамида;
(8)-2-((1 -акрилошширролидан-2-ил)метилам.ино)-Ч-изопропил-5Н-пирроло[2,3Ъ]пиразин-7 -карбоксамида,
2-((1К,ЗК)-3-акриламидоциклобугйламино)-М-изопропил-5Н-пирроло[2,3Ь]пиразин-7-карбоксамида;
(8)-2-((1-акрилоилпирролдин-3-ил)метиламино)-№изопропил-5Н-пирроло[2,3Ь]пиразин-7-карбоксамида;
(R)-4-(l -акрилоилпиперидин-З-иламино)-1 Н-пирроло[2,3-Ь]пиридин-3карбонитрила;
(R)-4-(l -акрилоилпиперидин-З-иламино)- 1Н-пирроло[2,3-Ь]пиридин-3карбонитрила;
(R)-1 -(3 -(5-хлор-7Н-пирроло[2,3-б]пиримидин-4-иламяво)ш1перидин- 1-ил)проп-2ен-1-она;
1 -((28.5Я)-5-(7Н-пирроло[2,3-с1]пиримидин-4-иламиио)-2-метилпиперидин-1 ил)проп-2-ен-1-она;
- 22 030472
1-((ЗК,58)-3-(7Н-пирроло[2.3-0]пиримидин-4-иламино)-5-гидроксипиперидин-1ил)проп-2-ен-1 -она;
(R)-1 -(3 -(5-(2-метоксиэтил)-7Н-пирроло[2,3 -0]пиримидин-4-иламино)шшеридин-1 кл)проп-2-ен-1 -она;
1 -(5-(7Н-пирроло[2,3-с1]пиримидин-4-иламино)-2-(гидроксиметнл)пиперидин-1 ил)проп-2-ен-1 -она;
1-((ЗЯ,5Э)-3-(7Н-11ирроло[2,3-4]цнрнмиднн-4-иламнно)-5-фторпяперидин-1ил)проп-2-ен-1 -она;
1-((ЗЯ.43)-3-(7Н-пирроло[2,3-Л]пяримидин-4-иламино)-4-метилпнперидин-1ил)проп-2-ен-1 -она;
1-((38,4К)-3-(7Н-пирроло|2,3-4]пиримидин-4-иламино)-4-фторпиперидин-1 нл)проп-2-ен-1 -она;
1 *((2S,5 Я)-5-(7Н-пнрроло[2,3-(1]1Шримидин-4-иламино)-2-этилпидерндин-1 ил)проп-2-ен-1 -она;
(R)-1 -(3 -(7Н-пирроло[2,3-с1]пиримидин-4-иламино)пилеридин-1 -ил)проп-2-ен-1 она;
1-((За8,7а8)-1-(7Н-пирроло[2,3-(1]пиримидин-4-ил)те1рагндро-Ш-пирроло[2,3с]пириднн-6(2Н,7Н,7аН)-ил)проп-2-ен-1 -она;
(R)-l -(3-(3-хлор-1 Н-пирроло[2,3-Ь]пиридин-4-иламино)пнперндин-1 -ил)проп-2-ен1- она;
1 -((1 К-,2ГС,5К)-2-(7Н-нирро:10[2,3'С1]пиримвднн-4-иламино)-8азабицикло[3.2 Л ]октан-8-ил)проп-2-ен-1 -она;
1 -((2R,5R)-5-(7H-nHppono[2,3-й]пиримидин-4-иламино)-2(гидюксиметил (пиперидин-1 -ил)проп-2-ен-1 -она;
1-((ЗК,5Я)-3-(7Н-пирроло[2,3^]ниримидин-4'Иламино(-5-фторпиперидин-1ил)проп-2-ея-1 -она;
Щ(-1-(3-(5-метил-7Н-пирроло[2,3-0]пиримядин-4-иламино(пиперидин-1-нл(проп2- ен-1-она;
l-((3R,5S)-3-(7H-nHppono[2,3-dJnHpHMHflHH-4-HnaMHHo)-5-MeTHnnHnepHflHH-lил)проп-2-ен-1 -она;
1-((28,5Н)-5-(5-{2-метоксиэтлл)-7Н-пирроло[2,3-0]г[иримидин-4-иламино)-2метилпипервднн-1 -ил)проп-2-ен-1 -она;
1-((ЗИ,58)-3-(7Н-пирроло[2,Зч1]пиримидин-4-иламино)-5-метилпиперидин-1 ил)проп-2-ен-1 -она;
1 -((3R,4S)-3-(7H-nHppono[ 2,3^]пиримидин-4-иламино)-4-метилпиперидин-1 ил)проп-2-ен-1 -она;
(R)-1 -(3 -(5-этил-7Н-пирроло[2,3-0]пиримидин-4-иламино)пиперидин-1 -ил)проп-2ен-1-она;
1-((23.5Н)-5-(7Н-пнрроло[2,3-с1]пяримидин-4-иламино)-2-метилпилеридин-1ил)проп-2-ен-1 -она;
(R> 1 -(3-(5-фтор-7Н-пирроло[2,3-й]пиримидин-4-нламино)пиперидин-1 -ил)проп-2ен-1-она;
(R)-4-( I -акрилоилпиперидин-3-иламино)-7Н-пирроло[2,3-<11пиримидин-5карбонитрил; и,
(ЗR,5R)-5-(7H-πиppoлo[2,3"d]шφимидив-4-илaмянo)-l-aκρилoмилπиπeρидин-3карбонитрил; или, его фармацевтически приемлемую соль.
- 23 030472
В более общем смысле, представленное изобретение предусматривает способ лечения расстройства или состояния, связанного с нарушением регуляции JAK, и особенно JAK3, у субъекта, который включает введение субъекту терапевтически эффективного количества соединения, описанного выше или его фармацевтически приемлемой соли.
В некоторых вариантах осуществления терапевтически эффективное количество, которое используется в соответствии со способами составляет от 0,01 до 100 мг/кг/сутки. В других вариантах осуществления терапевтически эффективное количество, которое используется в соответствии со способом составляет от 0,1 до 10 мг/кг/сутки. При практическом использовании способа, соединение преимущественно выбирают из тех, которые указаны выше.
В некоторых вариантах осуществления терапевтически эффективное количество, которое используется в соответствии со способами составляет от 0,01 до 100 мг/кг/сутки. В других вариантах осуществления терапевтически эффективное количество, которое используется в соответствии со способом является таким, когда терапевтически эффективное количество составляет от 0,1 до 10 мг/кг/сутки. В соответствии со способом млекопитающего, которого лечат соединением согласно изобретению, выбирают из домашних животных, собак и домашнего скота. В некоторых вариантах осуществления соединение согласно изобретению или его фармацевтически приемлемую соль, могут вводить в соответствии со способом перорально, парентерально или местно.
Соединения, которые имеют одинаковую молекулярную формулу, но различаются по своей природе или последовательности связывания их атомов или расположением их атомов в пространстве, называют "изомерами". Изомеры, которые различаются расположением атомов в пространстве, называют "стереоизомерами". Квалифицированным специалистам в данной области будет понятно, что соединение согласно изобретению может существовать в виде цис- и транс-ахиральных диастереомеров.
Включенными в пределы объема описанных соединений являются все изомеры (например, цис-, транс- или диастереомеры) соединений, описанных в данном документе отдельно, а также в виде какойлибо смеси. Все данные формы, в том числе энантиомеры, диастереомеры, цис, транс, син, анти, солъваты (включая гидраты), таутомеры и их смеси, являются включенными в описанные соединения. Стереоизомерные смеси, например, смеси диастереомеров, могут быть разделены на их соответствующие изомеры по известному подходу, используя соответствующий способ разделения. Смеси диастереомеров, например, могут быть разделены на их индивидуальные диастереомеры с помощью фракционированной кристаллизации, хроматографию, распределения между растворителями и аналогичных процедур. Такое разделение может происходить либо на уровне одного из исходных соединений или же самого соединения согласно изобретению. Энантиомеры могут быть разделены путем образования диастереомерных солей, например, путем образования соля с энантиомерно-чистой хиральной кислотой, или с помощью хроматографию, например, применяя ВЭЖХ, используя хроматографические субстраты с хиральными лигандами.
При терапевтическом использовании для лечения расстройств у млекопитающего соединение согласно с представленным изобретением или ее фармацевтические композиции могут быть введены перорально, парентерально, местно, ректально, трансмукозально или интестинально. Парентеральное введение включает непрямые инъекции, для создания системного эффекта, или прямые инъекции в непосредственно в пораженный участок. Местное введение включает лечение кожи или органов, которые легко доступны для местного применения, например, глаз или ушей. Это также включает трансдермальную доставку для создания системного эффекта. Ректальное введение включает форму суппозиториев. Предпочтительными способами введения являются пероральный и парентеральный.
Фармацевтически приемлемые соли соединений согласно изобретению включают кислотноаддитивные и основные соли. Приемлемые кислотно-аддитивные соли получают из кислот, которые образуют нэтоксичные соли. Примеры включают ацетатные, адшштные, аспартатные, бензоатные, безилатные, бикарбонатные/карбонатные, бисульфатные/сульфатные, боратные, камзилатные, цитратные, цикламатные, эдисилатные, эсилатные, формиатные, фумаратные, глюцептатные, глюконагаые, глюкуронатные, гексафторфосфатные, гидрохлоридные/хлоридные, гидробромидные/бромидные, гидройодидные/йодидные, изетионатные, лактатные, малатные, малонатные, мезилатные, метилсульфатные, нафтилатные, 2-напсилатные, никотинатные, нитратные, оротатные, оксалатные, пальмитатные, памоатные, фосфатные/гидрофосфатные/дигидрофосфатные, пироглутаматные, сахаратные, стеаратные, сукцинатные, танатные, тартратные, тозилатные, трифторацетатные и ксинафоатные соли.
Приемлемые основные соли получают из оснований, которые образуют нэтоксичные соли. Примеры включают соли алюминия, аргинина, бензатина, кальция, холина, диэтиламина, диоламина, глицина, лизина, магния, меглумина, оламина, калия, натрия, трометамина и цинка.
Полусоли кислот и оснований, также могут образовываться, например, гемисульфатные и гемикальциевые соли. Для осмотра соответствующих солей, смотрите Handbook of Pharmaceutical Salts: Properties, Selection, и Use by Stahl и Wermuth (Wiley-VCH, 2002).
Фармацевтически приемлемые соли соединений по данному изобретению, могут быть получены, соответственно, по одному или более из трех способов: (i) путем взаимодействия соединения с желаемой кислотой или основанием; (ii) путем удаления кислотной или основной лабильной защитной группы из
- 24 030472
соответствующего предшественника соединения данного изобретения, или за счет раскрытия кольца соответствующего циклического предшественника, например, лактона или лактама, с использованием необходимой кислоты или основания; или (iii) путем преобразования одной соли соединения по данному изобретению, в другую путем реакции с соответствующей кислотой или основанием или используя соответствующие ионообменные колонки. Все три реакции обычно проводят в растворе. Полученную в результате соль могут осаждать и собирать фильтрацией или могут быть выделены испарением растворителя. Степень ионизации в полученной в результате соли может варьировать от полностью ионизированной до почти неионизированной.
Фармацевтические композиции согласно с представленным изобретением могут быть изготовлены по способам, хорошо известным в данной области, например, используя процессы обычного смешивания, растворения, гранулирования, изготовления драже, растирания в порошок, эмульгирования, инкапсулирования, включения, лиофилизирования или сушки распылением.
Фармацевтические композиции, предназначенные для использования в соответствии с представленным изобретением, могут быть сформулированы обычным способом, применяя один или более фармацевтически приемлемых наполнителей, включающих эксципиенты и вспомогательные вещества, которые улучшают технологичность активных соединений в препараты, которые могут быть использованы фармацевтически. ^бивенно формулировка зависит от выбранного способа введения. Фармацевтически приемлемые эксципиенты и наполнители являются, как правило, известными квалифицированным специалистам в данной области, и, таким образом, включенными в данное изобретение. Такие эксципиенты и наполнители являются описанными, например, в "Remington's Pharmaceutical Sciences" Mack Pub. Co., New Jersey (1991). Композиции согласно представленному изобретению могут быть разработаны таким образом, что имеют краткосрочное действие, быстрое высвобождение, длительное действие, и замедленное высвобождение. Таким образом, фармацевтические композиции также могут быть сформулированы для контролируемого высвобождения или замедленного высвобождения.
Фармацевтические композиции, приемлемые для использования в представленном изобретении включают композиции, в которых активные ингредиенты содержатся в количестве, достаточном для достижения поставленной цели, то есть контроля или лечения расстройств или заболеваний. Более конкретно, терапевтически эффективное количество означает количество соединения эффективное для предотвращения, облегчения или улучшения симптомов/признаков заболевания или продления жизни субъекта, подлежащего лечению.
Количество активного компонента, который представляет собой соединение согласно представленному изобретению, в фармацевтической композиции и ее единичной дозированной форме, может широко варьироваться или регулироваться в зависимости от способа введения, активности конкретного соединения и нужной концентрации. Определение терапевтически эффективного количества находится в пределах компетенции квалифицированного специалиста в данной области. Как правило, количество активного компонента будет находиться в диапазоне от 0,01 до 99 мас.% композиции.
В общем, терапевтически эффективное количество дозировки активного компонента будет находиться в диапазоне от примерно 0,01 до примерно 100 мг/кг массы
тела/день, преимущественно от примерно 0,1 до примерно 10 мг/кг массы тела/день, более предпочтительно от примерно 0,3 до 3 мг/кг массы тела/день, даже более предпочтительно от примерно 0,3 до 1,5 мг/кг массы тела/день. бедует понимать, что дозировки могут варьировать в зависимости от потребностей каждого пациента и тяжести расстройств или заболеваний, подлежащих лечению.
Необходимая доза может быть удобно представлена в виде единичной дозы или в виде разделенных доз, вводимых через соответствующие интервалы времени, например, как две, три, четыре или более суб-доз в сутки. Cама суб-доза может быть дополнительно разделена, например, на несколько дискретных свободно взятых введений; как несколько вдохов с инсуффлятора или путем применения множества капель в глаз.
Кроме того, следует понимать, что начальная доза, которая вводится, может быть увеличена выше верхнего уровня для того, чтобы быстро достичь желаемой концентрации в плазме. C другой стороны, начальная доза может быть меньше, чем оптимальная, и дневную дозу можно прогрессивно увеличивать в процессе лечения в зависимости от конкретной ситуации. Если необходимо, суточная доза может быть также разделена на несколько доз для введения, например, от двух до четырех раз в день.
Cуществуют значительные потребности в безопасных и эффективных агентах для контроля расстройств, связанных с JAK, таких как атопический дерматит, как у человека, так и животных. Рынок для лечения атонического дерматита у животных, в настоящее время, представляет кортикостероиды, которые вызывают тревожные и нежелательные побочные эффекты у животных, в частности, у домашних животных, таких как собаки. APOQUEL™ представляет собой пан-JAK ингибитор недавно одобрен для атопического дерматита у собак. Антигистамвнные агенты также используются, но являются мало эффективными. Препарат для собак циклоспорин (ATOPICA™) в настоящее время является представленным на рынке для атопического дерматита, но является дорогостоящим и имеет медленное начало эффективности. Кроме того, существует GI вопрос о переносимости ATOP1CA™. Соединения данного
- 25 030472
изобретения являются ингибиторами JAK с селективной эффективностью против JAK3. Данные соединения, как ожидается, представляют собой альтернативу использованию стероидных препаратов и обеспечивают решение проблемы хронического зуда и воспаления, которые будут либо сохранятся при атоническом дерматите, или медленно регрессировать после удаления аллергена или возбудителя, такого как блохи при аллергическом дерматите при блохах.
Соединения согласно представленному изобретению могут вводить в фармацевтически приемлемой форме или самостоятельно или в комбинации с одним или несколькими дополнительными агентами, которые модулируют иммунную систему млекопитающего или с противовоспалительными агентами. Данные агенты могут включать, но не ограничиваются этим, циклоспорин А (например, Sandimmune™ или Neoral™, рапамицин, FK-506 (такролимус), лефлуномид, деоксипергуалин, микофенолат (например, Cellcept™, азатиоприн (например, Imuran™), даклизумаб (например, Zenapax™), ОКТ3 (например, Orthocolone™), AtGam™, аспирин, ацетаминофен, ибупрофен, напроксен, пироксш:ам и противовоспалительные стероиды (например, преднизолон или дексаметазон), IFN-бета, терифлуномид, лаквинимод, глатирамера ацетат, диметил фумерат, ритуксимаб, финглолимод, натализумаб, алемтузумаб, митоксантрон, сульфазалин (Azulfidine), мезаламин (Apriso, Asacol, Lialda, другие), балсалазид (Colazal) и олсалазин (Dipentum) и меркаптопурин (Purinethol), антибиотики (антимикобактериальные препараты, например, метронидазол, ципрофлоксацин), устекинумаб и ведолизумаб. Данные агенты могут быть введены как часть одних и тех же или разных лекарственных форм, с помощью одних и тех же или разных путей введения и по одним и тем же или разным а схемами введения в соответствии со стандартной фармацевтической практикой, известной квалифицированному специалисту в данной области из уровня техники.
Соответственно, изобретение предусматривает способы лечения или предупреждения заболевания, состояния или расстройства, связанного с JAK у субъекта, такого как человек или млекопитающее, не являющегося человеком, который включает введение эффективного количества одного или более соединений, описанных в данном документе, субъекту. Приемлемые субъекты, которых могут подвергать лечению, включают домашних или диких животных, животных домашних любимцев, такие как собаки, кошки, лошади и тому подобное; домашний скот в том числе, коров и других жвачных животных, свиней, птицу, кроликов и т.д.; приматов, например, обезьян, таких как макаки-резус и яванские (также известные как крабоидные или длиннохвостые) обезьяны, мармозетки, тамарины, шимпанзе, макак и тому подобное; и грызунов, таких как крысы, мыши, песчанки, морские свинки и др. В одном варианте осуществления соединение вводят в фармацевтически приемлемой форме, необязательно в фармацевтически приемлемом наполнителе.
Другой вариант осуществления предусматривает способ селективного ингибирования JAK3 фермента, который включает контактирование фермента JAK с или не терапевтическим количеством или терапевтически эффективным количеством одного или нескольких из исследуемых в настоящее время соединений. Такие способы могут осуществлять in vivo или in vitro. In vitro контактирование может включать скрининговый анализ, чтобы определить эффективность одного или более соединений против выбранного фермента в различных количествах или концентрациях. In vivo контактирование с терапевтически эффективным количеством одного или нескольких соединений могут включать лечение описанного заболевания, расстройства или состояния или профилактики отторжения трансплантата органа у животных, в котором происходит контакт. Эффект от одного или более соединений на фермент JAK и/или животное-хозяина также может быть определен или измерен. Способы определения активности JAK включают те, которые описаны в примерах, а также те, которые описаны в WO 99/65908, WO 99/65909, WO 01/42246, WO 02/00661, WO 02/096909, WO 2004/046112 и WO 2007/012953.
Химический синтез
Следующие схемы и письменные описания обеспечивают общую информацию относительно получения соединений согласно изобретению. Квалифицированному специалисту в данной области будет очевидно, что чувствительные функциональные группы (PG) возможно, должны быть защищены, и с них будет снята защита в процессе синтеза соединения согласно изобретению. Защита и удаление защитных групп может быть достигнуто обычными способами, как описано, например, в Protective Groups in Organic Synthesis by T. W. Greene and P. G. M. Wuts, John Wiley & Sons Inc. (1999), и ссылки в них.
Существует несколько способов получения таких соединений, которые хорошо известны квалифицированным специалистам в данной области и описаны в текстах, таких как Advanced Organic Chemistry by J. March, John Wiley & Sons (1985). Отмечается, что некоторые соединения, согласно данного изобретения могут получать путем преобразования функциональной группы на более поздней стадии синтеза. Такие преобразования функциональной группы могут включать одну стадию или несколько стадий, например, восстановление эфира до спирта, повторное окисление до альдегида, добавление магнийорганического реагента с образованием вторичного спирта, повторное окисление до кетона и, в конце концов, добавление магнийорганического реагента, получая третичный спирт. Промежуточные соединения и соединения называли, применяя программное обеспечение ChemDraw11 (CambridgeSoft™) структуру, конвертер названия или ACD Labs Name Software v12. Включение рац-(или рацемический) модификатора указывает на то, что вещество является рацемическим. Когда рац- (или рацемический) является вклю- 26 030472
ченным с R, S обозначениями, это предназначено, чтобы передать относительную стереохимию, однако при отсутствии рац- (или рацемический) обозначения абсолютной стереохимии соединений являются известными. В некоторых случаях рац- (или рацемический) обозначение передает стереохимии фрагмента соединения, в то время как обозначение R, S передает абсолютную стереохимию другой части. Для случаев, когда рацематы разделяют на их составляющие энантиомеры, абсолютная стереохимия назначается произвольно, если не указано иное.
При осуществлении синтеза соединений данного изобретения квалифицированный специалист в данной области признает необходимость отбора образца и анализа реакционной смеси до обработки для того, чтобы контролировать прохождение реакции и решить, должна ли быть продолжена реакция, или же она готова к следующим действиям, чтобы получить желаемый продукт. Обычные методы анализа реакционных смесей включают тонкослойную хроматографию (ТСХ), жидкостную хроматографию/масс-спектроскопию (ЖХ-МС) и ядерный магнитный резонанс (ЯМР).
Квалифицированный специалист в данной области также будет понимать, что соединения согласно данному изобретению могут быть получены в виде смесей диастереомеров или геометрических изомеров (например, цис- и транс-замещения на циклоалкановом кольце). Данные изомеры могут быть разделены с помощью стандартных хроматографических методов, таких как хроматография на силикагеле с нормальной фазой, препаративная высокоэффективная жидкостная хроматография с обратной фазой или сверхкритическая жидкостная хроматография. Квалифицированный специалист в данной области будет понимать, что некоторые соединения согласно изобретению являются хиральными и, таким образом, могут быть получены в виде рацемических или скалемических смесей энантиомеров. Несколько способов являются доступными и хорошо известными квалифицированному специалисту в данной области для разделения энантиомеров. Предпочтительный способ для общепринятого разделения энантиомеров является сверхкритическая жидкостная хроматография с использованием хиралъной стационарной фазы.
Экспериментальная часть
За исключением случаев, когда указано иное, реакции проводили в атмосфере азота. Хроматографию на силикагеле проводили с использованием силикагеля 250-400 меш с использованием сжатого азота (-10-15 фунтов на квадратный дюйм), чтобы пропускать растворитель через колонку ("флэшхроматография"). Там, где указано, растворы и реакционные смеси концентрировали на роторном испарителе под вакуумом.
Пример 1. (R)-1-(3 -((3-хлор-1Н-пирроло [2,3-b]пиридин-4-ил)амино)пиперидин-1 -ил)проп-2-ен-1-он.
Пример 2. (R)-4-(( 1-акрилоилпиперидин-3-ил)амино)-1 Н-пирроло[2,3-б] пиридин-3 -карбонитрил.
Пример 3. (R)-1-(3 -((5-хлор-7Н-пирроло [2,3-d] пиримидин-4-ил)амино)пиперидин-1 -ил)проп-2-ен-1 он.
Стадия 1.
Галогенидные мономеры (300 мкмоль) растворяли в безводном ДМФ (10 мл/ммоль, 3 мл) в атмосфере аргона. NaH (60% суспензия в минеральном масле, 2 экв., 600 мкмоль, -30 мг) добавляли при 0°С к каждой реакционной емкости. Каждую реакционную емкость перемешивали при 0°С в течение 30 мин. SEM хлорид (2 экв., 600 мкмоль, 106 мкл) добавляли по каплям к реакционной смеси и перемешивание продолжали при 25°С в течение 16 ч. Завершение реакции контролировали, применяя ЖХ-МС/ТСХ, и растворители удаляли, применяя термоиспаритель (1 ч, 5 торр, и 45°С). Остаток чистили, применяя колоночную хроматографию с использованием 5-10% этилацетата-гексана как элюент. Для каждого мономера изобретение составило примерно 75-80%.
Стадия 2.
Получали аминный темплатов (0,2 М раствор) в безводном толуоле (раствор А). Получали 0,3 М раствор SEM защищенных галогенидных мономеров в безводном толуоле (раствор В). Один мл раствору А (1 экв., 200 мкмоль) добавляли, затем 1 мл раствору В (1,5 экв., 300 мкмоль) к каждой реакционной емкости в условиях продувки аргона. Безводный t-BuONa (3 экв., 600 мкмоль, -60 мг) добавляли к каждой реакционной емкости. Pd2 (dba)3 (0,03 экв., 6 мкмоль, -6 мг) подавали в токе аргона затем BINAP (0,06 экв., 12 мкмоль, -7,5 мг). Каждую реакционную емкость перемешивали при 90°С в течение 16 ч. Реакцию останавливали, применяя ЖХ-МС. Реакционную смесь фильтровали и растворитель выпаривали в термоиспарителе (1 ч, 5 торр и 45°С).
Стадия 2. Набор 2 мономеров
- 27 030472
Получали аминный темплат (0,2 М раствор) в t-BuOH (раствор А). Получали 0,3 М раствор SEM защищенных галогенидных мономеров в t-BuOH (раствор В). Добавляли один мл раствору А (1 экв., 200 мкмоль), затем 1 мл раствору В (1,5 экв., 300 мкмоль) к каждой реакционной емкости. К каждой емкости давали 103 мкл (3 экв., 600 мкмоль) ДИПЭА. Реакционные емкости перемешивали в течение 16 ч. при 80°С. Реакцию останавливали по ЖХ-МС. Растворитель выпаривали в термоиспарителе (1 ч., 5 торр и 45°С).
Стадия 3 и 4 (снятие защиты Boc и снятие защиты Sem).
Каждый остаток со стадии 2 обрабатывали 2 мл ТФО при 25°С в течение 4 ч. Контроль делали по ЖХ-МС, остановить завершение преобразования до лучевой гидроксил-метильной производной. После завершения реакции, растворители выпаривали, применяя термоиспаритель (1 ч., 5 торр, и 45°С) и отгоняли азеотропную смесь с толуолом, чтобы удалить следы ТФО (1 ч., 5 торр, и 45°С). Каждый остаток растворяли в 2 мл МеОН и добавляли -70 мкл этилендиамина в каждую реакционную емкость и снова перемешивали в течение 16 ч при 25°С. Реакции останавливали по ЖХ-МС. После завершения реакции растворитель выпаривали, и остаток растворяли 5 мл этилацетата. Органический слой промывали водой (2 мл) и насыщенным солевым раствором (2 мл). Органический экстракт сушили над безводным сульфатом натрия и концентрировали при пониженном давлении.
Стадия 5 (Rxn с акрилоилхлоридом).
Все расчеты были сделаны на 100 мкмоль продукта на конечной стадии. Каждый остаток стадии 4 растворяли в безводном ТГФ (1 мл) в атмосфере аргона. 200 мкмоль (2 экв., 28 мкл) ТЭА добавляли к каждой реакционной смеси. Реакционные смеси охлаждали до 0°С и медленно добавляли раствор 0,5 экв. акрилоилхлорида в ТГФ (4 мкл в 500 мкл ТГФ), поддерживая ледяное холодное состояние при добавлении. После перемешивания в течение 10 мин при 0°С растворитель выпаривали и остаток растворяли в 1 мл ДМСО. 10 мкл ДМСО раствору разбавляли до 200 мкл ДМСО по QC анализу и остаточное количество подавали на препаративную ВЭЖХ очистку. Очистка на Xterra® RP18 (19 х 250 мм, 10 мкм, Н2О (10 мМ NH4OAc): CH3CN).
Пример ЖХ-МС
1 305,7
2 296,3
3 306,7
Пример 4. 1-((3S,4S)-3-((7Н-Пирроло[2,3-d]пиримидин-4-ил)амино)-4-фторпиперидин-1-ил)проп-2ен-1-он
Стадия 1. (3S, 4S)-Бензил 4-фтор-3-((7-тритил-7Н-пироло[2,3^]пиримидин-4-ил)амино)пиперидин1-карбоксилат.
К раствору 4-хлор-7-тритил-7Н-пирроло[2,3^]пиримидин (140 мг, 0,354 ммоль) и фторида цезия (430 мг, 2,83 ммоль) в ДМСО (2,0 мл) добавляли ^^)-бензил 3-амино-4-фторпиперидин-1карбоксилат (полученный как описано в WO 2010016005) (100 мг, 0,346 ммоль). Реакционную смесь нагревали до 120°С в течение 9 ч. ЖХ-МС показала, что 4-хлор-7-тритил-7Н-пирроло[2,3^]пиримидин полностью прореагировал. Реакционную смесь разбавляли 1:1 смесью ДХМ/вода (200 мл). Органический слой экстрагировали и водный слой снова экстрагировали ДХМ (2 х 50 мл). Органические экстракты объединяли, промывали насыщенным солевым раствором (2 х 100 мл), сушили над сульфатом натрия, фильтровали и концентрировали в вакууме, получая сырой продукт, который сушили загруженным с Celite® в Silicycle 25 г HP колонку, и чистили, применяя колоночную хроматографию с нормальной фазой (0-75% EtOAc/Гептаны более 15 объемов колонки), получая ^^)-бензил 4-фтор-3-((7-тритил-7Нпирроло[2,3^]пиримидин-4-ил)амино)пиперидин-1-карбоксилат (149,6 мг, 69%) в виде бесцветного твердого вещества.
1Н ЯМР (400 МГц, ДМСО-de) 7,74 (с, 1H), 7,58 (д, J=8,0 Гц, 1Н), 7,39-7,18 (м, 15Н), 7,09-7,05 (м, 5Н), 6,84 (д, J=3,8 Гц, 1H), 6,68 (д, J=3,8 Гц, 1Н), 5,05 (с, 2Н), 4,84-4,64 (м, 2Н), 4,35-4,24 (м, 1H), 4,154,05 (м, 1H), 3,95-3,85 (м, 1H), 2,25-2,13 (м, 1H), 1,70 1,58 (м, 1H).
Стадия 2. N-((3S,4S)-4-Фторпиперидин-3-ил)-7-тритил-7Н-пирроло[2,3-d]пиримидин-4-амин
К сухой емкости для гидрогенизации, добавляли 10% Pd/C (65 мг) в атмосфере азота. Затем добавляли раствор (3S,4S)-бензил 4-фтор-3-((7-тритил-7Н-пирроло[2,3Ц]пиримидин-4-ил)амино)пиперидин-1карбоксилата (150 мг, 0,245 ммоль) в безводном этаноле (5,0 мл) и полученную в результате смесь гидрогенизировали под давлением Н2 50 фунт/кв. дюйм и при температуре окружающей среды в течение 3 ч. ЖХ-МС показала, что исходное вещество полностью прореагировало. Реакционную смесь фильтровали через тонкий слой Celite® и корж на фильтре промывали этанолом. Объединенный фильтрат выпаривали, отгоняли азеотропную смесь с толуолом (5 х) при 75°С, получая соединение N-(3S,4S)-4фторпиперидин-3-ил)-7-тритил-7Н-пирроло[2,3Ц]пиримидин-4-амина (104 мг, 89%) в виде бесцветного твердого вещества, которое непосредственно использовали на следующей стадии без дополнительной очистки.
Стадия 3. 1 -((3 S,4S)-4-Фтор-3 -((7-тритил-7Н-пирроло [2,3М]пиримидин-4-ил)амино)пиперидин-1- 28 030472
ил)проп-2-ен-1-он.
К раствору ^(^^)-4-фторпиперидин-3-ил)-7-тритил-7Н-пирроло[2,3Д]пиримидин-4-амина (102 мг, 0,214 ммоль) в безводном d-CHCl2 (5,0 мл) добавляют основу Хунига (0,2 мл, 1,0 ммоль). Реакционную смесь охлаждали до 2°С, затем обрабатывали по каплям раствором акрилхлорида (0,017 мл, 0,214 ммоль) в безводном d-CHCl3 (1,0 мл). Реакционной смеси давали нагреться до температуры окружающей среды и через 30 мин ЖХ-МС показала, что соединение ^(^^)-4-фторпиперидин-3-ил)-7-тритил-7Нпирроло[2,3Д]пиримидин-4-амин полностью прореагировало. Реакционную смесь охлаждали до 2°С и гасили 10% водным раствором бикарбоната натрия (3 мл). Органический слой экстрагировали и водный слой снова экстрагировали хлороформом (2x2 мл). Органические экстракты объединяли, сушили над сульфатом магния, фильтровали и концентрировали в вакууме, получая сырой продукт, который сушили загруженным с Celite® в Silicycle 12 г HP колонку и чистили, применяя колоночную хроматографию с нормальной фазой (50-80% EtOAc/гептаны более 10 объемов колонки), получая 1-(^^)-4-фтор-3-((7тритил-7Н-пирроло[2,3Д]пиримидин-4-ил)амино)пиперидин-1-ил)проп-2-ен-1-он (79,0 мг, 69%) в виде бесцветного твердого вещества. ЖХ-МС (М + Н) 532,64.
Стадия 4. Получение 1-(^^)-3-((7Н-пирроло[2,3Д]пиримидин-4-ил)амино)-4-фторпиперидин-1ил)проп-2-ен-1-она
Раствору 1 -((3 S,4S)-4-фтор-3 -((7-тритил-7Н-пирроло [2,3Д]пиримидин-4-ил)амино)пиперидин-1 ил)проп-2-ен-1-она (79,0 мг, 0,150 ммоль) в трифторуксусной кислоте (1,15 мл) давали перемешиваться при температуре окружающей среды в течение 16 ч. Реакционную смесь концентрировали в вакууме и сушили загруженным с Celite® в Silicycle® 12 г HP колонку, и чистили, применяя колоночную хроматографию с нормальной фазой (0-20% МеОН/ДХМ более 10 объемов колонки), получая 1-((3S,4S)-3-((7nпирроло[2,3Д]пиримидин-4-ил)амино)-4-фторпиперидин-1-ил)проп-2-ен-1-он (37,6 мг, 87%) в виде бесцветного твердого вещества. ЖХ-МС (М + Н) 290,48. ВЭЖХ 1,330 мин.
1Н ЯМР (400 МГц, MeOH-d4) δ 8,20 (с, 1Н), 7,23-7,10 (м, 1Н), 6,90-6,62 (м, 2Н), 6,21 (т, J=20 Гц, 1Н), 5,82-5,66 (м, 1H), 4,93-4,71 (м, 1Н), 4,62-4,03 (м, 3Н), 3,44-3,04 (м, 2Н), 2,36 -2,24 (м, 1H), 1,89-1,74 (м, 1Н).
Пример 5. 1-((2S,5R)-5-((7Н-Пирроло[2,3Д]пиримидин-4-ил)амино)-2-метилпиперидин-1 -ил)проп2ен-1-он
Стадия 1. Трет-бутил (6-метилпиридин-3-ил) карбамат
К раствору 6-метилпиридин-3-амина (25 г, 231.ммоль)) в EtOH (100 мл) при 0°С медленно по каплям добавляли (Вос)2О (55,5 г, 298 ммоль). После добавления, раствор перемешивали при комнатной температуре в течение ночи. ТСХ (петролейный эфир/ЕЮАс, 2:1) показала, что 6-метилпиридин-3-амин полностью прореагировгш. Реакционную смесь фильтровали и корж на фильтре промывали EtOH (30 мл x 3). Объединенный фильтрат концентрировали в вакууме, получая желтый остаток, который чистили, применяя хроматографию (петролейный эфир/EtOAc, от 4:1 до 1:1), получая трет-бутил (6-метилпиридин-3-ил) карбамат (32, 5 г, 67,4%) в виде белого твердого вещества.
1Н ЯМР (400 МГц, CDCl3) 8,30 (д, J=2,0 Гц, 1Н), 7,86 (ш с, 1H), 7,10 (д, J=8,5 Гц, 1H), 6,57 (ш с, 1Н), 2,49 (с, 3Н), 1,51 (с, 9Н).
Стадия 2. Рац-цис транс-трет-бутил (6-метилпиперидин-3-ил) карбамат
К сухой емкости для гидрогенизации, PtO2 (2,5 г) добавляли в атмосфере Ar. Затем добавляли раствор трет-бутил(6-метилпиридин-3-ил)карбамата (33 г, 158,5 ммоль) в НОАс (300 мл) и полученную в результате смесь гидрогенизировали под давлением 55 фун /кв. дюйм Н2 при 50°С в течение 30 ч. ТСХ (петролейный эфир/EtOAc, 2:1) показала, что исходное вещество полностью прореагировало. Реакционную смесь фильтровали, и корж на фильтре промывали МеОН (50 мл x 2). Объединенный фильтрат выпаривали, получая трет-бутил(6-метилпиперидин-3-ил)карбамат (34 г, 100%) в виде желтого масла (~2:1 цис/транс), которуе непосредственно использовали на следующей стадии без дополнительной очистки. ЖХ-МС (М + Н) 215,2.
Стадия 3. Рац-цис/транс-бензил 5-((трет-бутоксикарбонил)амино)-2-метилпиперидин-1карбоксилат.
К перемешиваемому раствору трет-бутил(6-метилпиперидин-3-ил) карбамата (27,0 г, 126 ммоль) и NaHCO3 (74,2 г, 883 ммоль) в ТГФ (350 мл)/Н2О (350 мл) добавляли CbzCl (32,17 г, 189 ммоль) по каплям при комнатной температуре. После добавления, полученную в результате смесь перемешивали при комнатной температуре в течение 2 ч. ТСХ (СЛ2С12/МсОН, 10:1) показала, что исходное вещество полностью прореагировало. Реакционную смесь экстрагировали EtOAc (300 мл x 2). Объединенный органический слой промывали насыщенным солевым раствором, сушили над Na2SO4, фильтровали и концентрировали, получая сырой продукт. Сырой продукт дополнительно чистили, применяя хроматографию (РЕ/ЕА, 30:1-10:1), получая рац-цис/транс бензил 5-((трет-бутоксикарбонил)шино)-2-металшшеридин-1карбоксилат (44,0 г, 100%) в виде бесцветного масла. (1H ЯМР показала ~1 моль ВпОН.)
1Н ЯМР (400 МГц, CDCl3) 8 7,35-7,19 (м, 9 Н), 5,14-4,99 (м, 2Н), 4,82 (д, J=6,0 Гц, 1H), 4,67-4,59 (м, 2Н), 4,48-4,28 (м, 2Н), 4,17 (д, J=9,8 Гц, 1H), 3,97 (д, J=13,8 Гц, 1H), 3,73 (ш с, 1H), 3,39 (ш с, 1H), 3,02 (д, J=14 1 Гц, 1H), 2,49 (т, J=12,0 Гц, 1H), 1,89-1,59 (м, 3Н), 1,48 (дд, J=1,5, 13,8 Гц, 1Н), 1,39-1,32 (м, 8Н),
- 29 030472
1,11-1,01 (м, 3Н).
Стадия 4. Рац-(2S,5R)бензил 5-((трет-бутоксикарбонил)амино)-2-метилпиперидин-1-карбоксилат и рац-(2S, 5S)бензил 5-((трет-бутоксикарбонил)амино)-2-метилпиперидин-1-карбоксилат
Рац-цис/транс бензил 5-((трет-бутоксикарбонил)амино)-2-метилпиперидин-1-карбоксилат (44 г) разделяли, применяя хиральную SFC, получая рац-цис-(2S,5R)бензил 5-((трет-бутоксикарбонил)амино)2-метилпиперидин-1-карбоксилат (Пик 2, 24,5 г, 55,68%) и рац-транс-^^)бензил 5-((третбутоксикарбонил)амино)-2-метилпиперидин-1-карбоксилат (Пик 1, 12,3 г, 27,95%). Пик 2, цис-вещество подвергали удалению Boc. Препаративная SFC Колонка: ChiralCel OD 300 мм х 50 мм, 10 мкм; Подвижная фаза: А: Сверхкритический СО2, В: ИПС (0,1% NH3H2O), A:B = 85:15 при 180 мл/мин; темп, колонки: 38°С; Давление в форсунке 100 Бар; Темп, в форсунке 60°С; Темп, испарителя: 20°С; Темп, триммера: 25°С; Длина волны 220 нм.
Пик 1 (транс): 1Н ЯМР (400 МГц, CDCl3) δ 7,44-7,28 (м, 5Н), 5,23-5,06 (м, 2Н), 4,55-4,35 (м, 2Н), 4,25 (д, J=10,0 Гц, 1Н), 3,58-3,25 (м, 1H), 2,58 (т, J=12,0 Гц, 1H), 1,87 (д, J=11,0 Гц, 1H), 1,82-1,69 (м, 2Н), 1,56 (д, J=13,8 Гц, 1H), 1,50-1, 36 (м, 9Н), 1,21 (д, J=6,3 Гц, 3Н).
Пик 2 (цис): 1Н ЯМР (400 МГц, CDCl3) δ 7,42-7,29 (м, 5Н), 5,20-5,08 (м, 2Н), 4,89 (ш, с, 1H), 4,47 (ш, с, 1Н), 4,05 (д, J=14,1 Гц, 1H), 3,81 (ш, с, 1H), 3,11 (д, J=13,8 Гц, 1Н), 1,93-1,68 (м, 4Н), 1,43 (с, 9Н), 1,201,13 (м, 3Н).
Стадия 5. Рацемический (2S,5R)-бензил 5-амино-2-метилпиперидин-1-карбоксилат
К раствору рац-цис-(2S,5R)бензил 5-((трет-бутоксикарбонил)амино)-2-метилпиперидин-1карбоксилата (Пик 2, 40,0 г, 115,6 ммоль) в CH2Cl2 (60 мл) при 0°С по каплям добавляли (4М HCl (г)/диоксан (200 мл). После добавления раствор перемешивали при комнатной температуре в течение 4 ч. ТСХ (петролейный эфир/EtOAc, 2:1) показала, что исходное вещество полностью прореагировало. Реакционную смесь концентрировали, получая рацемический (2S,5R)-бензил 5-амино-2-метилпиперидин- 1карбоксилат (31,0 г, 94,8%) в виде белого твердого вещества (HCl соль).
1Н ЯМР (400 МГц, ДМСО-de) δ 8,37 (ш с, 3Н), 7,24-7,49 (м, 5Н), 5,09 (с, 2Н), 4,32 (м, 1Н), 4,16 (д, 1=8.28Гц. 1H), 3,00 (ш с, 2Н), 1,83 (м, 2Н), 1,59 (м, 2Н), 1,11 (д, J=7,03 Гц, 3Н).
Стадия 6. Рацемический (2S,5R)-бензил 5-((2-хлор-7Н-пирроло[2,3Д]пиримидин-4-ил)амино)-2метилпиперидин-1-карбоксилат.
Смесь 2,4-дихлор-7Н-пирроло[2,3Д]пиримидина (21,8 г, 0,116 моль), ДИПЭА (67,7 г, 0,525 моль) и рацемического (2S, 5К)-бензил 5-амино-2-метилпиперидин-1-карбоксилата (30 г, 0,105 моль) в н-BuOH (300 мл) нагревали до 140°С в течение ночи. ЖХ-МС показала, что реакция завершилась. Реакционную смесь охлаждали до комнатной температуры и выпаривали досуха; остаток распределяли между EtOAc (500 мл) и водой (500 мл). Органический слой промывали насыщенным солевым раствором, сушили над Na2SO4 и концентрировали, получая сырой продукт, который растирали с МТБЭ, получая рацемический (2S, 5К)-бензил 5-((2-хлор-7Н-пирроло[2,3Д]пиримидин-4-ил)амино)-2-метилпиперидин-1-карбоксилат (36 г, 86%) в виде желтого твердого вещества.
1Н ЯМР (400 МГц, ДМСО-de) δ 11,70 (ш с, 1H), 7,71 (д, J=7,8 Гц, 1H), 7,46-7,25 (м, 5Н), 7,10 (ш с, 1H), 6,56 (ш с, 1H), 5,18-5,00 (м, 2Н), 4,38 (д, J=6,8 Гц, 1H), 4,16 (ш с, 1H), 4,03 (q, J=7,3 Гц, 2Н), 2,76 (т, J=11,8 Гц, 1H), 1,87-1,68 (м, 2Н), 1,63 (д, J=7,3 Гц, 1H), 1,19-1,12 (м, 3Н).
Стадия 7. Рац-П-((3К^)-6-метилпиперидин-3-ил)-7Н-пирроло[2,3Д]пиримидин-4-амин.
К сухой емкости для гидрогенизации, добавляли 10% сухой Pd/C (7 г) в атмосфере Ar. Затем раствор рацемического ^,5К)-бензил 5-((2-хлор-7Н-пирроло[2,3Д]пиримидин-4-ил)амино)-2метилпиперидин-1-карбоксилата (36 г, 0,09 моль) в МеОН (1500 мл) и ТГФ (250 мл) добавляли и полученную в результате смесь встряхивали в аппарате Парра (45 фунт/кв. дюйм Н2 при 25°С в течение 48 ч). ЖХ-МС показал, что Cbz полностью удалили, но -30% хлорида осталось. Реакционную смесь фильтровали и фильтрат снова подвергали условиям реакции с 5 г 10% сухого Pd/C под давлением 50 фунт/кв. дюйм Н2 при 45°С в течение 12 ч. ЖХ-МС показала, что реакция завершилась. Реакционную смесь фильтровали через слой Celite®, и корж промывали МеОН три раза. Объединенные фильтраты концентрировали, получая рац-П-((3К^)-6-метилпиперидин-3-ил)-7Н-пирроло[2,3Д]пиримидин-4-амин (23 г, 94,6%) в виде белого твердого вещества.
1Н ЯМР (400 МГц, ДМСОД6) δ 11,53 (ш с, 1H), 8,11 (д, J=12,5 Гц, 1H), 7,30 (дд, J=6,5, 18 6 Гц, 1Н),
7,10 (ш с, 1H), 6,90-6,73 (м, 1H), 6,59-6,52 (м, 1Н), 6,10 (дд, J=1,5, 17,1 Гц, 1Н), 5,68 (д, J=10,5 Гц, 1H), 4,86-4,51 (м, 1H), 4,41-3,97 ( м, 2Н), 3,02-2,55 (м, 1H), 1,89-1,59 (м, 3Н), 1,28-1,10 (м, 3Н).
Стадия 8. Рац-1-((2S,5R)-5-((7Н-пирроло[2,3-d]пиримидин-4-ил)амино)-2-метилпиперидин-1ил)проп-2-ен-1-он
К перемешиваемому раствору HCl соли рац-N-((3R,6S)-6-метилпиперидин-3-ил)-7H-пирроло[2,3d]пиримидин-4-амина (5,00 г, 18,5 ммоль) в ТГФ (250 мл) и насыщенного водного раствору NaHCO3 (250 мл) по каплям добавляли акрилоилхлорид (2,02 г, 22,2 ммоль) при 0°С осторожно. После добавления, полученную в результате смесь перемешивали при 0°С в течение 4 ч. ТСХ (ДХМ/MeOH/NH4OH, 10:1:1) гоказала, что рац-П-((3К^)-6-метилпиперидин-3-ил)-7Н-пирроло[2,3Д]пиримидин-4-амин полностью прореагировал. Реакционную смесь разбавляли Н2О (125 мл) и экстрагировали EtOAc (125 мл х 3); объе- 30 030472
диненный органический слой промывали насыщенным солевым раствором, и сушили над Na2SO4. Наиболее летучие компоненты удаляли в вакууме. Сырой продукт чистили, применяя колоночную хроматографию на силикагеле (ДХМ/МеОН, 10:1), получая чистый продукт. Продукт растирали EtOAc (150 мл) и фильтровали, получая рац-i-((2S,5R)-5-((7H-пирроло[2,3-d]пиримидин-4-ил)амино)-2метилпиперидин-1-ил)проп-2-ен-1-она (2,0 г, 38% выход) в виде белого твердого вещества.
1Н ЯМР (400 МГц, ДМСО-d.) δ 11,53 (ш с, 1H), 8,12 (д, J=12,8 Гц, 1H), 7,30 (дд, J=6,8,18 8 Гц, 1Н),
7,10 (ш с, 1H), 6,89-6,71 (м, 1Н), 6,56 (д, J=1,8 Гц, 1Н), 6,10 ( дц. J=2,1, 16,7 Гц, 1Н), 5,72-5,61 (м, 1Н), 4,81 (ш с, 0,5Н), 4,56 (д, J=10,3 Гц, 0,5Н), 4,37 (юз с, 0,5Н), 4,20-3,95 (м, 1,5Н), 2,96 (т, J=11,9 Гц 0, 5Н), 2,60 (т, J=12,0 Гц, 0,5Н), 1,92-1,59 (м, 4Н), 1,30-1,07 (м, 3Н).
Стадия 9. Получение (+)-1-((2R,5S)-5-((7Н-пирроло[2,3-d]пиримидин-4-ил)амино)-2-метилпиперидин-1-ил)проп-2-ен-1-она (Пик 1) и (-)i-((2S,5R)-5-((7H-пирроло[2,3-d]пиримидин-4-ил)амино)-2метилпиперидин-1-ил)проп-2-ен-1-она (Пик 2)
Рацемический состав: рац-1-((2S,5R)-5-((7Н-пирроло[2,3-d]пиримидин-4-ил)амино)-2-метилпиперидин-1-ил)проп-2-ен-1-она (Со стадии 8) чистили, применяя хиральную SFC, получая чистые энантиомеры. Пик 1 (4,63 г, +) и пик 2 (4,42 г, -) SFC условия: Колонка: ChiralPak IC (300 мм*50 мм, 10 мкм); Подвижная фаза: 40% этанол (0,05% NH3 в Н2О) в CO2; Скорость потока: 200 мл/мин; длина волны 220 нм.
Абсолютная стереохимия была установлена на основе рентгеновского кристаллографического анализа.
Пик 1: (+) 1 -((2R,5 S)-5-((7Н-пирроло [2,3-d]пиримидин-4-ил)амино)-2-метилпиперидин-i-ил)проп-2ен-1-он
1Н ЯМР (400 МГц, ДМСО-d.) δ 11,53 (ш с, 1Н), 8,12 (д, J=12,8 Гц, 1H), 7,30 (дд, J=6,8, 18,8Гц, 1H),
7,10 (ш с, 1H), 6,89-6,71 (м, 1H), 6,56 (д, J=1,8 Гц, 1H), 6,10 (дд, J=2,1, 16,7 Гц, 1Н), 5,72-5,61 (м, 1H), 4,81 (ш с, 0,5Н), 4,56 (д, J=10 3 Гц, 0,5Н), 4,37 (ш с, 0,5Н), 4,20-3,95 (м, 1,5Н), 2,96 (т, J=11,9, Гц 0,5Н), 2,60 (т, J=12,0 Гц, 0,5Н), 1,92-1,59 (м, 4Н), 1,30-1,07 (м, 3Н). ЖХ-МС (М + Н) 286,2, или = [a]D20 = 0,34 (с = 0,6, МеОН).
Пик 2: (-) i-((2S,5R)-5-((7Н-пирроло[2,3-d]пиримидшi-4-ил)амино)-2-метилпиперидин-i-ил)проп-2ен-1-он
1Н ЯМР (400 МГц, ДМСО-d..) δ 11,53 (ш с, 1H), 8,12 (д, J=12,8 Гц, 1Н), 7,30 (да, J=6,8, 18 8 Гц, 1Н),
7,10 (ш с, 1Н), 6,89-6,71 (м, 1Н), 6,56 (д, J=1,8 Гц, 1H), 6,10 (дд, J=2,1, 16,7 Гц, 1Н), 5,72-5,61 (м, 1Н), 4,81 (ш с, 0,5Н), 4,56 (д, J=10 3 Гц, 0,5Н), 4,37 (ш с, 0,5Н), 4,20-3,95 (м, 1,5Н), 2,96 (т, J=11,9, Гц, 0,5Н), 2,60 (т, J=12,0 Гц, 0,5Н), 1,92-1,59 (м, 4Н), 1,30-1,07 (м, 3Н). ЖХ-МС (М + Н) 286,2. или [a]D20 = -0,36 (с = 0,6, МеОН).
Пример 6. (3R,5R)-5-((7Н-пирроло[2,3-d]пиримидин-4-ил)амино)-i-акрилоилпиперидин-3-карбонитрил.
Стадия 1. Получение N-((3R,5R)-1-бензил-5-((трет-бутилдиметилсилил)окси)пиперидин-3-ил)-7тритил-7Н-пирроло [2,3 -d] пиримидин-4-амина.
К смеси из 4-хлор-7-тритил-7Н-пирроло[2,3-d]пиримидина (16,3 г, 41,18 ммоль) и соединения (3R,5R)-i-бензил-5-((трет-бутивдиметилсилил)окси)пиперидин-3-амина (полученный как описано в Eur.
J. Org. Chem, 2012, 10, 2023 (12 г, 37,44 ммоль) в n-BuOH (250 мл) при к.т. добавляли ДИПЭА (14,5 г, 112, 32 ммоль). Реакционную смесь нагревали до 110°С в течение 3 дней. ТСХ (ДХМ/МеОН, 10:1) показала, что большая часть амина прореагировало. Реакционную смесь охлаждали до комнатной температуры и выпаривали досуха, применяя масляный насос при 45°С, остаток распределяли между EtOAc (800 мл) и водой (500 мл). Органический слой промывали насыщенным солевым раствором, сушили над Na2SO4 и концентрировали, получая сырой продукт, который чистили, применяя хроматографию (EtOAc/РЕ от 0 до 30%), получая N-((3R,5R)-1-бензил-5-((трет-бутилдиметилсилил)окси)пиперид!га-3ил^-тритилГН-пирролоЦЗ^пиримидинМ-амин (15 г, 65%) в виде желтого твердого вещества. ЖХМС (М + Н) 679,4.
1Н ЯМР (400 МГц, CDCl3) δ 0,03 (д, J=2,01 Гц, 6Н) 0,82 (с 9Н) 1,50 (д, J=12,55 Гц, 1Н) 2,31 (д, J=11,54 Гц, 2Н) 2,74 (д, J=12,55 Гц, 1Н) 2,96 (ш с, 1Н) 3,40-3,73 (м, 2Н) 3,99 (ш с, 1Н) 4,50 (ш с, 1Н ) 5,58 (ш с, 1Н) 6,32 (д, J= 4,02 Гц, 1Н) 6,90 (д, J= 3,51 Гц, 1Н) 7,13-7,38 (м, 20 Н) 8,00 (с, 1Н).
Стадия 2. (3R, 5R)-трет-бутил 3-((трет-бутилдиметилсилил)окси)-5-((7-тритил-7Н-пирроло[2,3d]пиримидин-4-ил)амино)пиперидин-1 -карбоксилат
К сухой емкости для гидрогенизации добавляли 10% сухой Pd/C (1,5 г). Затем добавляли раствор N((3R,5R)-1-бензил-5-((Ίрет-бутилдиметилсилил)окси)пиперидин-3-ил)-7-тритил-7Н-пирроло[2,3-d]пиримидин-4-амина (14,8 г, 21,76 ммоль) и (Вос)2О (5,22 г, 23,94 ммоль) в МеОН (300 мл) и полученную в результате смесь гидрогенизировали под давлением 50 фунт/кв. дюйм Н2 при 40°С в течение 12 часов. ТСХ (РЕ/EtOAc 4:1) показала, что реакция завершилась. Реакционный раствор фильтровали через слой Celite®, и корж промывали МеОН три раза. Объединенный фильтрат концентрировали, получая (3R, 5R)-трет-бутил 3-((трет-бутилдиметилсилил)окси)-5-((7-тритил-7Н-пирроло[2,3-d]пиримидин-4-ил)амино)пиперидин-1-карбоксилат (14,8 г, -100%) в виде желтого твердого вещества, которое непосредствен- 31 030472
но использовали на следующей стадии без дополнительной очистки.
1Н ЯМР (400 МГц, CDCl3) δ 0,06 (ш с, 6Н) 0,72-0,94 (м, 9Н) 1,16-1,43 (м, 4Н) 1,49 (ш с 9Н) 1,57-2,40 (м, 3Н) 2,93-3,13 (м, 1 Н) 3,37-4,01 (м, 3Н) 4,45 (ш с, 1Н) 4,72-5,38 (м, 1 Н) 6,30 (ш с, 1 Н) 6,90 (ш с, 1Н) 7,08-7,36 (м, 16Н) 8,01 (с, 1Н).
Стадия 3. (3R,5R)-трет-бутил 3-гидрокси-5-((7-тритил-7Н-пирроло[2,3-й]пиримидин-4-ил)амино)пиперидин-1-карбоксилат
К раствору (3R, 5R)-трет-бутил 3-((трет-бутилдиметилсилил)окси)-5-((7-тритил-7Н-пирроло[2,3й]пиримидин-4-ил)амино)пиперидин-1-карбоксилата (15 г, 21,74 ммоль) в безводном ТГФ (300 мл) добавляли н-Bu4NF (11,38 г, 43,47 ммоль). Реакционную смесь затем нагревали до 40°С в течение ночи. ТСХ (РЕ/EtOAc 4:1) показала, что реакция завершилась. Реакционный раствор разбавляли водой (300 мл) и затем экстрагировали EtOAc (2x200 мл). Объединенные органические слои промывали водой, насыщенным солевым раствором и сушили над Na2SO4, который после концентрации давал (3R,5R) третбутил 3-гидрокси-5 -((7 -тритил-7Н-пирроло [2,3 -d] пиримидин-4-ил)амино)пиперидин-1-карбоксилат (14,6 г, -100%), которую непосредственно использовали на следующей стадии без дополнительной очистки.
1Н ЯМР (400 МГц, CDCl3) δ 8,01 (с, 1Н), 7,37-7,08 (м, 17Н), 6,91 (д, J=3,5 Гц, 1H), 6,30 (ш с, 1H), 4,48 (д, J=3,5 Гц, 1Н), 4,05 (ш с, 1Н), 3,83-3,51 (м, 4Н), 3,23 ( ш с, 1H), 1,58-1,29 (м, 10Н).
Стадия 4. Щ)-трет-бутил 3-оксо-5-((7-тритил-7Н-пирроло[2,3Д]пиримидин-4-ил)амино)пиперидин1-карбоксилат
К раствору соединения (3R,5R)-трет-бутил 3-гидрокси-5-((7-тритил-7Н-пирроло[2,3Д]пиримидин4-ил)амино)пиперидин-1-карбоксилата (5,0 г, 8,68 ммоль) в ДХМ (100 мл) добавляли перйодат ДессаМартина (4,0 г, 9,55 ммоль). Смесь перемешивали при комнатной температуре в течение 18 ч. ТСХ (ДХМ/МеОН, 10:1) показала, что исходное вещество полностью прореагировало. Реакционную смесь концентрировали, получая сырой продукт (7,8 г) в виде желтого твердой вещества, которое чистили, применяя препаративную ВЭЖХ получая (R)-трет-бутил 3-оксо-5-((7-тритил-7Н-пирроло[2,3d]пиримидин-4-ил)амино)пиперидин-1-карбоксилат (3,7 г, 74%) в виде белого твердого вещества. ЖХМС (М + Н) = 574,3.
1Н ЯМР (400 МГц, ДМСОД6) d м.ч. 1,24 (с 9Н) 2,20-2,45 (м, 2Н) 3,04-3,36 (м, 2Н) 3,92-4,27 (м, 3Н) 6,88-7,46 (м, 16Н) 8,29-8,57 (м, 2 Н) 10,46-10,71 (м, 1Н).
Стадия 5. (5R)-трет-бутил 3-циано-5-((7-тритил-7Н-пирроло[2,3Д]пиримидин-4-ил)амино)пиперидин-1-карбоксилат (смесь изомеров)
К смеси с Щ)-трет-бутил 3-оксо-5-((7-тритил-7Н-пирроло[2,3Д]пиримидин-4-ил)амино)пиперидин1-карбоксилата (1,0 г, 1,74 ммоль) и TOSMIC (693,7 мг, 3,33 ммоль) в ДМЭ (30 мл) при 0°С добавляли tBuOK (624,4 мг, 5,58 ммоль) и EtOH (176,3 мг, 3,83 ммоль) порциями. Полученную в результате смесь перемешивали при 0°С в течение 0,5 ч. Смеси давали нагреться до комнатной температуры и перемешивали в течение 2 ч. ТСХ (ДХМ/МеОН, 10:1) показала, что реакция завершилась. Реакционный раствор фильтровали и фильтрат концентрировали досуха и чистили применяя препаративную ТСХ (петролейный эфир/EtOAc, 2:1), получая (5R)-5-((7-тритил-7Н-пирроло [2,3Д]пиримидин-4-ил)амино)пиперидин3-карбонитрил (смесь изомеров, 200 мг, 20%) в виде желтого твердого вещества. ЖХ-МС (М + Н) 585,3.
Стадия 6. Получение (5R)-5-((7-тритил-7Н-пирроло[2,3-d]пиримидин-4-ил)амино)пиперидин-3карбонитрила (смесь изомеров)
К раствору (5R)-трет-бутил 3-циано-5-((7-тритил-7Н-пирроло[2,3Д]пиримидин-4-ил)амино)пиперидин-1-карбоксилата (235 мг, 0,41 ммоль) в ДХМ (1,5 мл) при 0°С добавляли ТФО (229,0 мг, 2,0 ммоль). Реакционную смесь затем перемешивали при комнатной температуре в течение 12 ч. ТСХ (петролейный эфир/EtOAc, 1:1) показала, что реакция завершилась. Реакционную смесь концентрировали в вакууме, получая (5R)-5-((7-тритил-7Н-пирроло[2,3-d]пиримидин-4-ил)амино)пиперидин-3-карбонитрил (смесь изомеров) (235 мг, 100%) в виде желтого твердого вещества. ЖХ-МС (М + Н) 485,0.
Стадия 7. Получение (5R)-1-акрилоил-5-((7-тритил-7Н-пирроло[2,3-d]пиримидин-4-ил)амино)пиперидин-3-карбонитрила (смесь изомеров)
К перемешиваемому раствору (5R)-5-((7-тритил-7Н-пирроло[2,3-d]пиримидин-4ил)амино)пиперидин-3-карбонитрила (100 мг, 0,206 ммоль) в ТГФ (3 мл) волн, раствор NaHCO3 (2,5 мл) при 0°С по каплям добавляли акрилоилхлорид (22,4 vir, 0,247 ммоль). После добавления полученную в результате смесь перемешивали при 0°С в течение 2 ч. ТСХ (ДХМ/МеОН, 20:1) показала, что реакция завершилась. Реакционную смесь разбавляли Н2О (20 мл) и экстрагировали EtOAc (30 млх2), объединенный органический слой промывали насыщенным солевым раствором, сушили над Na2SO4 и концентрировали, получая сырой продукт, который дополнительно чистили, применяя препаративную ТСХ (петролейный эфир/EtOAc 1:1), получая (5R)-1-акрилоил-5-((7-тритил-7Н-пирроло[2,3-d]пиримидин-4ил)амино)пиперидин-3-карбонитрил и транс-изомер (80 мг, 72%) в виде желтого твердого вещества. ЖХМС (М + Н) 539,1.
- 32 030472
Стадия 8. Получение (3S,5R)-5-((7Н-пирроло[2,3-d]пиримидин-4-ил)амино)-1-акрилоилпиперидин3-карбонитрила и (3R,5R)-5-((7Н-пирроло [2,3-d] пиримидин-4-ил)амино)-1-акрилоилпиперидин-3карбонитрила.
В круглодонную колбу, которая содержит (5R)-1-акрилоил-5-((7-тритил-7Н-пирроло[2,3d]пиримидин-4-ил)амино)пиперидин-3-карбонитрил и соединение 5-1 (80 мг, 0,272 ммоль) добавляли ТФО (1 мл). Смесь перемешивали при комнатной температуре в течение 12 ч. ТСХ (петролейный эфир/EtOAc, 1:1) показала, что осталось 20% исходного вещества. Реакционную смесь нагревали до 30°С в течение дополнительных 5 ч. ЖХ-МС показала завершение. Реакционную смесь концентрировали, получая сырой продукт, который дополнительно чистили применяя препаративную ТСХ (петролейный эфир/EtOAc, 1:1), получая смесь (3S,5R)-5-((7Н-пирроло[2,3-d]пиримидин-4-ил)амино)-1-акрилоилпиперидин-3-карбонитрила и (3R,5R)-5-((7Н-пирроло [2,3Д]пиримидин-4-ил)амино)Т-акрилоилпиперидин-3-карбонитрила (12 мг, 10% за 3 стадии) в виде белого твердого вещества. Хиральная ВЭЖХ показала, что это была смесь из транс/цис, которую чистили, дополнительно применяя хиральную SFC. После хиральной SFC получали 1,4 мг пика 1 и 3,3 мг пика 2.
Пик 1: (3S,5R)-5-((7Н-пирроло[2,3-d]пиримидин-4-ил) амино)-1-акрилоилпиперидин-3-карбонитрил и пик 2: (3R,5R)-5-((7Н-пирроло[2,3-d]пиримидин-4-ил)амино)-1-акрилоилпиперидин-3-карбонитрила. SFC условия разделения: Колонка: ChiralPak AD (250 мм х30 мм, 20 мкм); Подвижная фаза: 50% EtOH + NH3/H2O 80 мл/мин.; Колонка: Chiralpak AD-H 250 х 4.6 мм I.D., 5 мкм; Подвижная фаза: этанол (0,05% ДЕА) в СО2 от 5 до 40%; Скорость потока: 2,35 мл / мин.; Длина волны 220 нм;
Пик 1: 1Н ЯМР (400 МГц, CD3OD) δ 8,16 (ш с, 1H), 7,10 (д, J=3,5 Гц, 1H), 6,85 (дд, J=10,4, 16,7 Гц, 1H), 6,57 (д, J=3,5 Гц, 1H), 6,27 (дд, J=1,8, 16,8 Гц, 1Н), 5,80 (д, J=9,5 Гц, 1H), 4,85-4,77 (м, 1Н), 4,63 (с, 1H), 4,43 (д, J=11,8 Гц, 1H), 4, 28-4,19 (м, 1Н), 3,14-2,97 (м, 2Н), 2,55 (д, J=12,5 Гц, 1H), 2,00 (д, J=14,6 Гц, 1H).
Пик 2: ' Н ЯМР (400 МГц, CD3OD) δ 8,20 (ш с, 1Н), 7,09 (д, J=3,5 Гц, 1Н), 6,90-6,54 (м, 2Н), 6,32-6,07 (м, 1Н), 5,90-5,57 (м, 1Н), 4,71-4,41 (м, 2Н), 4,40-4,01 (м, 2Н), 3,71-3,40 (м, 2Н), 2,39 (ш с, 1H), 2,17 (д, J=9,0 Гц, 1Н).
Пример 7. 1-((2R,5R)-5-((7Н-пирроло[2,3-d]пиримидин-4-ил)амино)-2-(гидроксиметил)пиперидин1-ил)проп-2-ен-1-он
Стадия 1. Метил 5-аминопиколинат
К перемешиваемому раствору 5-аминопиколиновой кислоты (170 г, 1,23 моль) в МеОН (1700 мл) добавляли SOCl2 (178,6 мл, 2,47моль) при 0°С. Реакционную смесь затем кипятили с обратным холодильником в течение 72 ч. Смесь затем охлаждали до 0°С и добавляли дополнительный SOCl2 (40 мл, 0,55моль). Смесь затем кипятили с обратным холодильником в течение 24 ч. Избыток SOCl2 удаляли при пониженном давлении и сырое вещество нейтрализовали вода. NaHCO3. Смесь фильтровали, и корж сушили на фильтре при 40-50°С в течение ночи. Твердое вещество собирали, получая метил 5аминопиколинат (350 г). Фильтрат дополнительно экстрагировали ДХМ (3х2 л). Органический экстракт промывали насыщенным солевым раствором, сушили (Na2SO4) и концентрировали досуха, получая сырое соединение (200 г). Все твердые вещества собирали, получая метил 5-аминопиколинат (550 г от 680 г соединения 1, 73%) в виде белого твердого вещества.
'H ЯМР (400 МГц, CDCl3) δ 8,12 (д, J=2,5 Гц, 1H), 7,93 (д, J=8,5 Гц, 1H), 6,97 (дд, J=2,8, 8,5 Гц, 1Н), 4,24 (ш с, 2Н), 3,93 (с, 3Н).
Стадия 2. Метил 5-((трет-бутоксикарбонил)амино)пиколинат
Метил 5-аминопиколинат (110 г, 0,723 моль) растворяли в ДХМ (2000 мл) при 20°С в атмосфере N2. К реакционной смеси добавляли Вос-ангидрид (173,6 г, 0,80 моль) и DMAP (8,8 г, 0,0723 моль).
Реакционную смесь перемешивали при 20°С в течение 20 ч. ТСХ (РЕ/ЕА, 2:1) показала, что исходное вещество полностью прореагировало. Реакционную смесь фильтровали и промывали ДХМ (4 х 3000 мл). Добавляли Н2О (2000 мл) и слои разделяли. Органический слой промывали насыщенным солевым раствором, сушили над безводном Na2SO4 и выпаривали при пониженном давлении получая сырой продукт. Сырое соединение промывали петролейным эфиром (4000 мл) и перемешивали в течение 1,0 ч. Фильтрация и испарения в вакууме давало метил 5-((трет-бутоксикарбонил)амино)пиколинат (750 г с 550 г метил 5-аминопиколината, 82,3%) в виде белого твердого вещества для следующей стадии без дополнительной очистки. ЖХ-МС (М + Н) = 253,1.
Стадия 3. трет-Бутил (6-(гидроксиметил)пиридин-3-ил)карбамат
LAH порошок (36 г, 0,96 моль) суспендировали в сухом ТГФ (1000 мл) в атмосфере N2 и охлаждали до 0°С. К смеси добавляли соединение 3 (150 г, 0,60 моль) в сухом ТГФ (1000 мл) медленно при 0°С. Реакционную смесь постепенно нагревали до комнатной температуры и перемешивали в течение 12 ч. ТСХ (РЕ/ЕА, 1:1) показала, что реакция завершилась, и реакцию гасили добавлением по каплям смеси ТГФ-вода (9:1, 400 мл), с последующим добавлением 90 мл 15% водного раствору NaOH и 50 мл воды при 0°С, перемешивали в течение 0,5 ч при комнатной температуре и фильтровали через слой Celite®, и затем промывали ТГФ (4 х 1000 мл). Фильтрат концентрировали при пониженном давлении, получая сырое вещество, которое чистили, применяя колоночную хроматографию на силикагеле, элюируя РЕ/ЕА
- 33 030472
(2:1-1:2). Нужную фракцию концентрировали, получая трет-бутил (6-(гидроксиметил)пиридин-3ил)карбамат (450 г, 67%) в виде белого твердого вещества.
1Н ЯМР (400 МГц, ДМСО-а6) δ 9,58-9,40 (м, 1Н), 8,59-8,45 (м, 1H), 7,95-7,78 (м, 1H), 7,42-7,22 (м, 1H), 5,42-5,21 (м, 1Н), 4,53-4,40 (м, 2Н), 1,48 (с, 9Н).
Стадия 4. трет-Бутил (6-(гидроксиметил)пиперидин-3-ил)карбамат.
К раствору трет-бутил (6-(гидроксиметил)пиридин-3-ил)карбамата (30 г, 0,134 моль) в EtOH (300 мл) и НОАс (20 мл) добавляли PtO2 (3,0 г, 0,0223 моль) в атмосфере N2. Смесь гидрогенизировали при 65°С/55 фунт/кв. дюйм Н2 в течение 72 ч. Смесь фильтровали через слой Celite® и корж на фильтре промывали EtOH (3 х 2000 мл). Фильтрат концентрировали при пониженном давлении, чтобы удалить EtOH и НОАс. Добавляли насыщенный водный раствор NaHCO3, регулируя рН до 6-7 и водный слой экстрагировали EtOAc (3 х 2000 мл). Объединенный органический слой промывали насыщенным солевым раствором, сушили над Na2SO4 и концентрировали досуха, получая сырой продукт, который растирали с РЕ/ЕА (1:1) в течение 2 ч и фильтровали, получая восстановлений трет-бутил (6(гидроксиметил)пиридин-3-ил)карбамат (90 г, 50%) в виде белого твердого вещества. Водный слой выпаривали, чтобы удалить большую часть воды, получая смесь трет-бутил (6-(гидроксиметил)пиперидин3-ил)карбамат (90 г, 50%) в вода. NaHCO3, которую непосредственно использовали для следующей стадии без дополнительной очистки. ЖХ-МС(М + Н) = 231,2.
Стадия 5. Бензил 5-((трет-бутоксикарбонил)амино)-2-(гидроксиметил)пиперидин-1-карбоксилат
К перемешиваемому раствору трет-бутил (6-(гидроксиметил)пиперидин-3-ил)карбамата (45 г, 0,20 моль) в ТГ'Ф (600 мл) и Н2О (300 мл) добавляли NaHCO3 (33,6 г, 0,40 мл). К данной смеси по каплям добавляли Cbz-Cl (41 г, 0,24 моль) при 0°С и полученной в результате смеси давали дойти до комнатной температуры и перемешивали в течение 12 ч. ТСХ (5% МеОН в ДХМ) показала, что исходное вещество полностью прореагировало. Летучие вещества удаляли при пониженном давлении, добавляли воду (500 мл), и водную смесь экстрагировали EtOAc (2х600 мл). Объединенные органические слои промывали насыщенным солевым раствором, сушили над Na2SO4 и концентрировали досуха, получая сырой продукт, который чистили, применяя колоночную хроматографию (силикагель элюировали ДХМ/ЕА (4:1-2:1), получая бензил 5-((трет-бутоксикарбонил)амино)-2-(гидроксиметил)пиперидин-1-карбоксилат (90 г, 63%) в виде смолы.
1Н ЯМР (400 МГц, ДМСО-а6) δ 7,37 (с, 5Н), 7,05-6,76 (м, 1H), 5,20-4,99 (м, 2Н), 4,89-4,67 (м, 1Н), 4,24-3,92 (м, 2Н), 3,62-3,40 (м, 2Н), 3,34-2,88 (м, 1H), 2, 18-1,62 (м, 2Н), 1,55-1,13 (м, 12Н).
Стадия 6. (2R,5R)-Бензил 5-((2-хлор-7-тозил-7Н-пирроло[2,3-0]пиримидин-4-ил)амино)-2(гидроксиметил)пиперидин-1-карбоксилат
В круглодонную колбу добавляли 2,4-дихлор-7-тозил-7Н-пирроло[2,3-0]пиримидина (6,03 г, 17,6 ммоль), ДИПЭА (6,8 мл, 2,2 экв.), бензил 5-((трет-бутоксикарбонил)амино)-2-(гидроксиметил)пиперидин-1-карбоксилат (5,6 г, 1,0 экв.) и н-бутанол (50 мл). Реакционную смесь нагревали до 50°С в течение ночи. Реакционную смесь выливали в смесь этилацетат/вода, слои разделяли. Водный слой экстрагировали (2 х БЮЛс). Органические экстракты собирали, промывали насыщенным солевым раствором, сушили (Na2SO4) и растворитель удаляли, получая масло, которое после хроматографию (диоксид кремния, этилацетат/гептаны) давало два основных пика с эквивалентными массами. Пик 1 = 2 5 г (транс вещество) пик 2 = 3,3 г (цис вещество): Пик 1 (транс):(2S,5R)-бензил 2-(гидроксиметил)-5-((7тозил-7Н-пирроло[2,3-0]пиримидин-4-ил)амино)пиперидин-1-карбоксилат. ЖХ-МС (М + Н) 570,1.
1Н ЯМР (400 МГц, МеОН-а4) δ м.ч. 1,63-1,81 (м, 2Н) 1,99-2,18 (м, 2Н) 2,43 (с, 3Н) 3,19 (д, J=12,49 Гц, 1Н ) 3,65-3,82 (м, 2Н) 4,16-4,48 (м, 4Н) 6,85 (д, J=3,90 Гц, 1 Н) 6,90-7,20 (м, 5 Н) 7,29-7,44 (м, 2Н) 7,50 (д, J=3,90 Гц, 1Н) 8,06 (д, J=8,20 Гц, 2Н).
Пик 2 (цис):(2R,5R)-бензил 5-((2-хлор-7-тозил-7Н-пирроло[2,3-0]пиримидин-4-ил)амино)-2(гидроксиметил)пиперидин-1-карбоксилат. ЖХ-МС (М + Н) 570,1.
1Н ЯМР (400 МГц, MeOH-d4) δ 1,63-2,02 (м, 4Н) 2,42 (с, 3Н) 2,71-2,84 (м, 1Н) 3,61-3,81 (м, 3Н) 4,30 4,41 (м, 2Н) 5,08-5,23 (м, 2Н) 6,74 (д, J=3,90 Гц, 1Н ) 7,26-7,44 (м, 7 Н) 7,49 (ш с, 1Н) 8,03(д, J=8,20 Гц, 2Н).
Стадия 7. (2R,5R)-Бензил 5-((2-хлор-7-тозил-7Н-пирроло[2,3Д]пиримидин-4-ил)амино)-2(гидроксиметил)пиперидин-1-карбоксилат и (2S,5S)-бензил 5-((2-хлор-7-тозил-7Н-пирроло[2,3Д]пиримидин-4-ил)амино)-2-(падроксиметил)пиперидин-1-карбоксилат.
Рацемический -цис-(2R,5R)-бензил 5-((2-хлор-7 -тозил-7Н-пирроло [2,3Д]пиримидин-4-ил)амино)-2(гидроксиметил)пиперидин-1-карбоксилат (3,31 г) разделяли, применяя хиральную SFC-Chiral (Lux Целлюлоза-3250 мм х 21,2 мм, 5 мкм, СО2/МеОН, 80 мл/мин), получая два пика, абсолютную стереохимию произвольно определяли как Пик 1 (1,5 г) (2R, 5R)-бензил 5-((2-хлор-7-тозил-7Н-пирроло[2,3d]пиримидин-4-ил)амино)-2-(гидроксиметил)пиперидин-1-карбоксилат, или [a]D 20 = -0,10 (с = 0,5, МеОН). Пик 2 (1,5 г) (2S,.^(-бензил 5-((2-хлор-7-тозил-7Н-пирроло[2,3Д]пиримидин-4-ил)амино)-2(гидроксиметил)пиперидин-1-карбоксилат, или [a]D 20 = +0,12 (с = 0 5, МеОН).
Стадия 8. ((2R,5R)-5-((2-хлор-7-тозил-7Н-пирроло[2,3-d]пиримидин-4-ил)амино)пиперидин-2ил)метанол.
- 34 030472
В емкость Парра для гидрогенизации добавляли (2И,5И)-бензил 5-((2-хлор-7-тозил-7Н-пирроло[2,3d]пиримидин-4-ил)амино)-2-(гидроксиметил)пиперидин-i-карбоксилат (в 100 мл EtOH) и Pd(OH)2 (1,2 г). Реакционную смесь встряхивали в аппарате встряхивателе Парра при 20 фунт/кв. дюйм Н2 в течение 4 ч. при комнатной температуре. Реакционную смесь затем фильтровали через слой Celite® и растворитель удаляли в вакууме, получая ((2К,5И)-5-((2-хлор-7-тозил-7Н-пирроло[2,3Ц]пиримидин-4ил)амино)пиперидин-2-ил)метанол (1,73 г, 91%). ЖХ-МС(М+Н) = 43б,1.
1Н ЯМР (400 МГц, МеОН-d.·,) δ 1,33-1,65 (м, 2Н) 1,84 (дд, J=13,07, 2,93 Гц, 1Н) 2,13 (д, J=12,10 Гц, 1Н) 2,46 (м, 3Н) 2,52 (т, J=11,32 Гц, 1Н) 2,66-2,80 (м, 1Н) 3,39-3,64 (м, 3Н) 4,21-4,26 (м, 1 Н) 6,76 (д. J=3,90 Гц, 1Н) 7,33-7,44 (м, 2Н) 7,49 (д, J=3,90 Гц, 1Н) 8,02 (д, J= 8,20 Гц, 2Н).
Стадия 9. ((2К,5И)-5-((2-Хлор-7Н-пирроло[2,3Ц]пиримидин-4-ил)амино)пиперидин-2-ил)метанол
В круглодонную колбу, которая содержит (2И,5И)-5-((2-хлор-7-тозил-7Н-пирроло[2,3d]пиримидин-4-ил)амиво)пиперидин-2-ил)метанол (1,1 г, 2,52 ммоль) добавляли МеОН (10 мл) и K2CO3 (767 мг, 2,2 экв.). Реакционную смесь перемешивали при комнатной температуре в течение ночи и затем выливали в воду. Водную смесь экстрагировали n-BuOH. Органические экстракты сушили (Na2SO4) и растворитель удаляли, получая сырой продукт, который чистили, применяя хроматографию (диоксид кремния, ДХМ/МеОН (10:1, МеОН: NH4Oh), получая нужный продукт (610 мг, 86%). ЖХ-МС (М + Н) 282,1.
1Н ЯМР (400 МГц, МеОН-d.,) δ 1,19-1,67 (м, 2Н) 1,84 (дд, J=13,07,2,93 Гц, 1Н) 2,18 (д, J=12,88 Гц, 1Н) 2,67 (дд, J=7,22, 4,10 Гц, 1Н) 3,40-3,61 (м, 3Н), 3,94-4,09 (м, 1Н), 4,26 (т, J=11,32 Гц, 1Н) 6,58 (д, J=3,51 Гц, 1Н) 6,95-7,06 (м, 1Н).
Стадия 10. ((2К,5К)-5-((7Н-Пирроло[2,3Ц]пиримидин-4-ил)амино)пиперидин-2-ил)метанол
В круглодонную колбу, которая содержит (2К,5И)-5-((2-хлор-7Н-пирроло[2,3Ц]пиримидин-4ил)амино)пиперидин-2-ил)метанол (202 мг, 0,72 ммоль) в этаноле (20 мл) добавляли 10% Pd/C (100 мг) и формиат аммония (233 мг, 5 экв.). Реакционную смесь нагревали до кипения с обратным холодильником в течение ночи и затем фильтровали через слой Celite®. Растворитель удаляли в вакууме, получая ((2К,5И)-5-((7Н-пирроло[2,3Ц]пиримидин-4-ил)амино)пиперидин-2-ил)метанол (110 мг, 62%). ЖХ-МС (М + Н) 248,1.
1Н ЯМР (400 МГц, МеОН-d.,) δ 1,80-2,24 (м, 4 Н) 3,35-3,39 (м, 2 Н) 3,66-3,89 (м, 3Н) 4,49 (т, J = 4,10 Гц, 1Н) 6,70 (д, J=3,51 Гц, 1Н) 7,15 (д, J=3,51 Гц, 1Н) 8,11-8,28 (м, 1Н).
Стадия 11. 1-((2К,5И)-5-((7Н-Пирроло[2,3Ц]пиримидин-4-ил)амино)-2-(гидроксиметил)пиперидин1-ил)проп-2-ен-1-он
К раствору ((2К,5К)-5-((7Н-пирроло[2,3Ц]пиримидин-4-ил)амино)пиперидин-2-ил)метанола (172 мг, 0,69 ммоль) в ДХМ/CНCl3/CF3CН2OН (3:1:0,5 мл) добавляли ТЭА (0,19 мл, 2,0 экв.). Реакционную смесь охлаждали до 0°С. Через 30 мин по каплям добавляли акрилоилхлорид (в ДХМ, 1 мл). Через 2 ч реакционную смесь выливали в смесь вода/ДХМ и слои разделяли. Органический слой собирали, сушили (Na2SO4) и растворитель удаляли, получая сырой продукт (224 мг). Часть сырого продукта (50 мг) чистили применяя ОФ-ВЭЖХ, получая 1-((2К,5И)-5-((7Н-пирроло[2,3Ц]пиримидин-4-ил)амино)-2(гидроксиметил)пиперидин-1-ил)проп-2-ен-1-он (4,4 мг). ЖХ-МС (М + Н) 302,2.
1Н ЯМР (400 МГц, МеОН-d.,) δ м.ч. 1,72-2,22 (м, 4Н) 2,81-2,99 (м, 1Н) 3,65-3,85 (м, 2Н) 3,88-4,17 (м, 2Н) 4,25-4,45 (м, 1Н) 5,80 (д, J = 12,10 Гц, 1Н) 6,26 (д, J=16,78 Гц, 1Н) 6,80-6,99 (м, 2Н) 7,39 (ш с, 1Н) 8,21-8,40 (м, 1Н).
Пример 8. i-((3aS,7aS)-i-(7Н-Пирроло[2,3-d]пиримидин-4-ил)гексагидро-iН-пирроло[2,3-с]пиридин-б(2Н)-ил)проп-2-ен-1-он
Стадия 1. трет-Бутил 1Н-пирроло[2,3-с]пиридин-1-карбоксилат
К раствору 1Н-пирроло[2,3-с]пиридина (250 г, 2,12 моль) в CH3CN (2L) добавляли K2CO3 (584 г, 4,23 моль) и DMAP (12,9 г, 0,11 моль). Через 10 мин добавляли (Вос)2О (508,7 г, 2,33 моль) в течение периода времени 40 мин. После добавления полученную в результате смесь перемешивали при комнатной температуре в течение 3 ч. ТСХ (петролейный эфир: этилацетат, 1:1) показала, что исходное вещество полностью прореагировало. Смесь фильтровали и фильтрат выпаривали досуха, и затем распределяли между EtOAc (4 л) и водой (2 л). Органический слой промывали насыщенным солевым раствором (1 л), сушили над Na2SO4 и концентрировали, получая трет-бутил 1Н-пирроло[2,3-с]пиридин-1-карбоксилат (830 г, 90%) в виде белого твердого вещества.
1Н ЯМР (400 МГц, CDCl3) δ 9,3 (ш с, 1Н) 8,32 (д, 1Н), 7,65 (ш с, 1Н), 7,41-7,39 (м, 1Н), 6,50 (д, 1Н), 1,62 (с, 9Н).
Стадия 2. (3aS,7aR)-трет-бутил октагидро-1Н-пирроло[2,3-с]пиридин-1-карбоксилат
В сухую емкость для гидрогенизации, добавляли PtO2 (13 г) в атмосфере Ar. Добавляли раствор трет-бутил 1Н-пирроло[2,3-с]пиридин-1-карбоксилат (135 г, 0,62 моль) в EtOH (3 л) и полученную в результате смесь гидрогенизировали при 50 фунт/кв. дюйм Н2 при 80°С в течение 48 ч. ТСХ (петролейный эфир/EtOAc, 1:1) показала что исходное вещество полностью прореагировало. Реакционную смесь фильтровали и фильтрат концентрировали, получая (3aS,7aR)-трет-бутил октагидро-1Н-пирроло[2,3с]пиридин-1-карбоксилат (810 г, 9б,4%) в виде бесцветного масла.
- 35 030472
1Н ЯМР (400 МГц, МеОН-dz,) δ 1,27-1,43 (м, 9Н) 1,49-1,95 (м, 4Н) 2,18-2,48 (м, 2Н) 2,53-2,77 (м, 2Н) 3,09 (д, J=5,02 Гц, 1Н) 3,19-3,42 (м, 2Н) 3,62 (ш с, 1Н).
Стадия 3. (3aR,7aR)-Бензилгексагидро-1Н-пирроло[2,3-с]пиридин-6(2Н)-карбоксилат
К перемешиваемому раствору (3aS,7aR)-трет-бутил октагидро-1Н-пирроло[2,3-с]пиридин-1карбоксилат (200 г, 0,885 моль) и ДИПЭА (251 г, 1,95 моль) в ДХМ ( 2L) при 0°С добавляли по каплям Cbz-Cl (181 г, 1,06 моль) в течение периода времени 45 мин. После добавления полученную в результате смесь перемешивали при комнатной температуре в течение 16 ч. ТСХ (ДХМ/МеОН, 10:1) показала, что исходное вещество полностью прореагировало. Реакционную смесь выпаривали досуха и затем распределяли между EtOAc (8 л) и водой (3 л); органический слой промывали водой (3 л) и насыщенным солевым раствором (3 л), сушили над безводным Na2SO4 и концентрировали, получая (3aS,7aR)-трет-бутил октагидро-Ш-пирроло[2,3-с]пиридин-1-карбоксилат (1147 г, 90%) в виде бесцветного масла.
Ή ЯМР (400 МГц, CDCl3) δ 1,15-1,48 (м, 9Н) 1,51-1,65 (м, 1Н) 1,68-1,90 (м, 2Н) 2,32 (ш с, 1Н) 2,72 (т, J=11,04 Гц, 1Н) 2,97 (ш с, 1Н) 3,13-3,56 (м, 3Н) 3,73 (с, 2Н) 3,85-4,28 (м, 1Н) 4,91-5,14 (м, 2Н) 7,12-7,38 (м, 5Н).
Стадия 4, 5 и 6. (3aR,7aR)-Бензилгексагидро-1Н-пирроло[2,3-с]пиридин-6(2Н)-карбоксилат и (3aS,7aS)-бензилгексагидро-1H-пирроло[2,3-с]пиридин-6(2Н)-карбоксилат.
К охлажденному до 0°С перемешиваемому раствору (3aS,7aR)-трет-бутилоктагидро-1Нпирроло[2,3-с]пиридин-1-карбоксилат (280 г, 0,68 моль) в ДХМ (600 мл) добавляли по каплям 4М HCl в диоксане (2,5 л) в течение периода времени 1 ч. Реакционную смесь перемешивали при комнатной температуре в течение 15 ч. ТСХ (петролейный эфир/EtOAc, 2:1) показала, что исходное вещество полностью прореагировало. Реакционную смесь выпаривали досуха и затем распределяли между МТБЭ (6 л) и водой Н2О (4 л), водную фазу затем подщелачивали до рН 9-10 и экстрагировали ДХМ (3 л*4). Объединенные органические слои концентрировали, получая рац-(3aR,7aR)бензилгексагидро-1Н-пирроло[2,3c] пиридин-6 (2Н)-карбоксилат (687 г, 85%), который разделяли применяя SFC, получая (3aS,7aS)бензил гексагидро-Ш-пирроло[2,3-с]пиридин-6(2Н)-карбоксилат (280 г, 42,2%) и (3aR,7aR)-бензил гексагидро1Н-пирроло[2,3-с]пиридин-6(2Н)-карбоксилат (270, 39,3%) в виде желтого масла. (Пик 1 представлял собой (3aR,7aR)бензилгексагидро-1Н-пирроло[2,3-с]пиридин-6(2Н)-карбоксилат, RT = 9,81; пик 2 представлял собой (3aS,7aS)-бензилгексагидро-1Н-пирроло[2,3-с]пиридин-6(2Н)-карбоксилат, RT = 10,63).
Ή ЯМР (400 МГц, CDCl3) δ 1,28-1,63 (м, 3Н) 1,68-1,90 (м, 2Н) 1,97-2,09 (м, 1Н) 2,71-3,19 (м, 4Н) 3,26-3,43 (м, 1Н) 3,55-3,77 (м, 2Н) 5,02 (ш с, 2Н) 7,10-7,35 (м, 5 Н). Условия разделения: прибор: SFC 350; Колонку: AS 250 мм х 50 мм, 10 мкм; Подвижная фаза: А: Сверхкритический СО2, В: EtOH (0,05% ДЭА), А:В = 65:35 при 240 мл/мин; Темп, колонки: 38°С; Давление в форсунке: 100 бар; Темп, в форсунке 60°С; Темп, испарителя: 20°С; Темп, триммера: 25°С; Длина волны 220 нм.
Стадия 7. (3aS,7aS)-Бензил 1-(2-хлор-7Н-пирроло[2,3Д]пиримидин-4-ил)гексагидро-1Н-пирроло[2,3-с]пиридин-6(2Н)-карбоксилат.
Смесь из (3aS,7aS)бензилгексагидро-1H-пирроло[2,3-с]пиридин-6(2Н)-карбоксилата, пик 2(135 г, 0,52 моль), ДИПЭА (268 г, 2,1 моль) и 2,4-дихлор-7Н-пирроло[2,3Д]пиримидин (88,7 г, 0,47 моль) в nBuOH (1L) нагревали до 80°С в течение 3 ч, ТСХ (петролейный эфир/эфир, 2:1) показала, что 2,4-дихлор7Н-пирроло[2,3Д]пиримидин полностью прореагировал. Реакционную смесь охлаждали до комнатной температуры и выпаривали досуха, применяя масляный насос при 45°С. Остаток распределяли между ДХМ (2 л) и водой (1,5 л); органический слой промывали водой (1 л) и насыщенным солевым раствором (1 л), сушили над Na2SO4 и концентрировали, получая (3aS,7aS)-бензил 1-(2-хлор-7Н-пирроло[2,3d] пиримидин-4-ил)гексагидро-1Н-пирроло[2,3-с]пиридин-6(2Н)-карбоксилат (310 г, 80%) в виде желтого твердого вещества.
Ή ЯМР (400 МГц, ДМСОД6) δ 1,58-2,35 (м, 5Н) 2,90-3,28 (м, 2 Н) 3,58-4,07 (м, 3Н) 4,35 (ш с, 2Н) 5,16 (ш с, 2Н) 6,46-6,85 (м, 1Н) 7,12-7,57 (м, 6 Н) 11,87 (шс, 1Н).
Стадия 8. 4-((3aR,7aS)-Октагидро-1Н-пирроло[2,3-с]пиридин-1-ил)-7Н-пирроло[2,3-d]пиримидин.
В сухую емкость, для гидрогенизации Парра добавляли Pd/C (12 г) в атмосфере Ar. Затем добавляли раствор (3aS,7aS)-бензил 1 -(2-хлор-7Н-пирроло [2,3Д]пиримидин-4-ил)гексагидро-1Н-пирроло [2,3 с]пиридин-6(2Н)-карбоксилата (62 г, 0,15 моль) в EtOH (1,2 л) и полученную в результате смесь гидрогенизировали под давлением 50 фунт/кв. дюйм Н2 при 65°С в течение 48 ч, ТСХ (петролейный эфир/EtOAc, 1:1) показала, что исходное вещество полностью прореагировало; реакционную смесь фильтровали и корж на фильтре промывали теплым МеОН и водой (об./об. 1:1, 500 мл х 2); объединенный фильтрат выпаривали, получая 4-((3aR,7aS)-октагидро-1Н-пирроло[2,3-с]пиридин-1-ил)-7Нпирроло[2,3-с[]пиримидин (190 г, 90%) в виде белого твердого вещества.
Стадия 9. 1-((3aS,7aS)-1-(7Н-пирроло[2,3-d]пиримидин-4-ил)гексагидро-1Н-пирроло[2,3-с]пиридин6(2Н)-ил)проп-2-ен-1-он.
К раствору 4-((3aR,7aS)-октагидро-1H-пирроло[2,3-с]пиридин-1-ил)-7Н-пирроло[2,3-d]пиримидина (150 г, 0,54 моль) в водн. NaHCO3 (150 г, 1,79 моль) в Н2О (1,5 л) при 0°С добавляли осторожно по каплям раствор акрилоилхлорида (53,3 г, 0,59 моль) в MeCN (150 мл). После добавления полученную в результате смесь перемешивали при комнатной температуре в течение 2 ч. ТСХ (ДХМ/МеОН, 5:1) показа- 36 030472
ла, что 4-((3aR,7aS)-октагидро-1Н-пирроло[2,3-с]пиридин-1-ил)-7Н-пирроло[2,3-d]пиримидин полностью прореагировал. Реакционную смесь экстрагировали ДХМ (500 мл*4), в объединенные органические слои концентрировали, получая сырой продукт, который чистили применяя колоночную хроматографию, получая 1-((3aS,7aS)-1-(7Н-пирроло[2,3-d]пиримидин-4-ил)гексагидро-1Н-пирроло[2,3-с]пиридин-6(2Н)ил)проп-2-ен-1-он (130 г, 81%) в виде белого твердого вещества.
1Н ЯМР (400 МГц, ДМСО-d^: δ 11,58 (с, 1H) 8,09-8,07 (д, 1=9,2Гц, 1H) 7,115 (с, 1H), 6,82-6,78 (м, 1H), 6,51 (м, 1Н), 6,05-6,01 (м, 1Н), 5,69-5,85 (м, 1H), 4,69-4,68 (м, 0,5Н), 4,27 (с, 1H), 3,90-3,74 (м, 3Н), 3,13-3,24 (м, 2Н), 2,74-2,71 (м, 0,5Н), 2,19-1,74 (м, 4,5Н).
Пример 9. 1-((2S,5R)-5-((7Н-пирроло[2,3-d]пиримидин-4-ил)амино)-2-этилпиперидин-1-ил)проп-2ен-1-он.
Рацемический 5-((трет-бутоксикарбонил)амино)-2-этилпиперидин-1-карбоксилат получали, применяя процесс подобный для получения метального промежуточного соединения. Рацемическое промежуточное соединение содержало цис-изомер как основной компонент, как было в случае метального промежуточного соединения. Рацемическую смесь разделяли на четыре оптически чистых изомера применяя, хиральную SFC, и два цис-изомера получали как пики 3 и 4. SFC препаративные условия разделения: Колонка: Chiralcel OJ-H 30x250 мм; Подвижная фаза: 95/5 СО2/метанол; Скорость потока: 120 мл/мин.; Длина волны 210 нм; SFC аналитические условия: Колонка: Chiralcel OJ-H 4,6x25 мм; Подвижная фаза: 5-60% СО2/метанол; Скорость потока: 3 мл/мин; Длина волны 210 нм.
Получение конечных аналогов, применяя энантиомерно чистые бензил 5-((третбутоксикарбонил)амино)-2-этилпиперидин-1-карбоксилат, наследовали протоколы, подобные другим аналогам (см. Пример 5). Таким образом, 1-((2S,5R)-5-((7Н-пирроло[2,3-d]пиримидин-4-ил)амино)-2этилпилеридин-1-ил)проп-2-ен-1-он получали из пика 3 хирального разделения рацемического 5-((третбутоксикарбонил)амино)-2-этилпиперидин-1-карбоксилата.
1Н ЯМР (400 МГц, ДМСО^6) δ 11,51 (ш с, 1H), 8,11 (д, J=13,6 Гц, 1Н), 7,26 (дд, J=6,6, 21 4 Гц, 1Н), 7,08 (ш с, 1H), 6,9-6,7 (м, 1H), 6,53 (с, 1H), 6,10 (д, J=16,8 Гц, 1Н), 5,7-5,6 (м, 1H), 4,57 (ш с, 1H), 4,07 (м, 2Н), 2,90 (т, J=12,1 Гц, 1Н), 1,92-1,5 (м, 6Н), 0,81 (м, 3Н). ЖХ-МС (кислота, 3 мин. пробега): RT 0,76 мин. ЖХ-МС (М+Н) = 300,25.
Пример 10. 1-((3R,5R)-3-((7H-пирроло [2,3-d] пиримидин-4-ил)амино)-5-фторпиперидин-1-ил)проп2-ен-1-он
Стадия 1. N-((3R,5R)-1 -Бензил-5-фторпиперидин-3 -ил)-2-хлор-7Н-пирроло |2,3-d| пиримидин-4амин.
Смесь (3R,5R)-1-бензил-5-фторпиперидин-3-амина (полученный как описано в Eur.J. Org. Chem, 2012, 10, 2023 и Org. Lett 2011, 13 4442) (500 мг 2,4 ммоль), ДИПЭА (1,55 г, 12 ммоль) и 2,4-дихлор-7Нпирроло[2,3^]пиримидин (495 мг, 2,64 ммоль) в n-BuOH (35 мл) нагревали до 130-140°С в течение ночи. ЖХ-МС показала, что реакция завершилась. ТСХ (РЕ/EtOAc, 1:1) показала, что исходное вещество полностью прореагировало и нужный продукт образовался. Реакционную смесь охлаждали до комнатной температуры и выпаривали досуха в вакууме при 45°С. Остаток обрабатывали водой (20 мл) и экстрагировали EtOAc (30 млх2). Объединенные органические слои промывали насыщенным солевым раствором, сушили над Na2SO4 и концентрировали, получая сырой продукт, который чистили, применяя хроматографию, получая N-((3R,5R)-1 -бензил-5-фторпиперидин-3-ил)-2-хлор-7Н-пирроло [2,3^]пиримидин-4амин (760 мг, 88,0%) в виде масла. ЖХ-МС (М + Н) 360,2.
Стадия 2. N-((3R, 5R)-5-фторпиперидин-3-ил)-7Н-пирроло[2,3-d]шфимидин-4-амин
В сухую емкость для гидрогенизации Парра добавляли 10% сухой Pd/C (160 мг) в атмосфере Ar, с последующим добавлением раствору N-((3R,5R)-1-бензил-5-фторпиперидин-3-ил)-2-хлор-7Нпирроло[2,3^]пиримидин-4-амина (940 мг, 2,61 ммоль) в МеОН (30 мл) и ТГФ (6 мл). Полученную в результате смесь гидрогенизировали под давлением 50 фунт/кв. дюйм Н2 при 35°С в течение 72 ч. ЖХМС показала, что большая часть исходного вещества полностью прореагировало, и образовался нужный продукт. Реакционный раствор фильтровали через слой Celite®, и корж на фильтре промывали МеОН три раза. Объединенный фильтрат концентрировали, получая N-((3R,5R)-5-фторпиперидин-3-ил)-7Нпирроло[2,3^]пиримидин-4-амин (600 мг, 97,5%) в виде белого твердого вещества.
1Н ЯМР (400 МГц, ДМСО%6) δ 11,61 (ш с, 1Н), 9,50 (ш с, 1Н), 8,22-8,11 (м, 1H), 7,60 (д, J=7,8 Гц, 1Н), 7,23-7,03 (м, 1Н), 6,61 (д, J=1,8 Гц, 1H), 5,32-5,13 (м, 1Н), 4,80-4,64 (м, 1Н), 3,32-3,24 (м, 1H), 3,223,12 (м, 1H), 2,84 (т, J=11 5 Гц, 1H), 2,32 (ш с, 1Н), 2,05-1,85 (м, 1H), 1,37-0,82 (м, 1Н).
Стадия 3. 1 -((3 R,5R)-3 -((7Н-Пирроло[2,3^]пиримидин-4-ил)амино)-5-фторпиперидин-1-ил)проп-2ен-1-он.
К перемешиваемому раствору N-((3R, 5R)-5-фторпиперидин-3-ил)-7Н-пирроло[2,3-d]пиримидин-4амин (200 мг, 0,85 ммоль) в ТГФ (12 мл) и вода, растворе NaHCO3 (12 мл) при 0°С по каплям добавляли акрил-С1 (85 мг, 0,93 ммоль). Полученную в результате смесь перемешивали при 0°С в течение 2 ч. ТСХ (ДХМ/МеОН, 10:1) показала, что исходное вещество полностью прореагировало. Реакционную смесь разбавляли Н2О (20 мл) и экстрагировали EtOAc (30 млх2); объединенный органический слой промывали насыщенным солевым раствором, сушили над Na2SO4 и концентрировали, получая сырой продукт, кото- 37 030472
рый дополнительно чистили, применяя колоночную хроматографию на силикагеле (МеОН: ДХМ, 0-8%), получая 1-((3R,5R)-3 -((7Н-пирроло [2,3-d] пиримидин-4-ил)амино)-5-фторпиперидин-1-ил)проп-2-ен-1 -он (130 мг, 53,0%) в виде белого твердого вещества.
1Н ЯМР (400 МГц, ДМГОО δ 11,55 (ш с, 1Н), 8,13 (д, J=18,8 Гц, 1Н), 7,41-7,27 (м, 1H), 7,10 (ш с, 1Н), 6,80 (дд, J=10,5, 16,8 Гц, 1Н), 6,55 (ш с, 1H), 6,13 (дд, J=2, 3, 16,6 Гц, 1H), 5,70 (д, J=10,3 Гц, 1H), 5,17-4,91 (м, 1Н), 4,71-4,18 (м, 3Н), 3,40 (д, J=15,1 Гц, 0,5Н), 3,19-2,98 (м, 1H), 2,61 (т, J=11,5 Гц, 0,5Н), 2,29 (д, J=6,0 Гц, 1H), 2,05-1,74 (м,1Н).
Пример 11. 1-((3R,4S)-3-((7Н-пирроло[2,3-d]пиримидин-4-ил)амино)-4-метилпиперидин-1-ил)проп2-ен-1-она
('мдия 1. Рац-(3R,4S)-трет-бутил 3-((2-хлор-7Н-пирроло[2,3^]пиримидин-4-ил)амино)-4-метилпиперидин-1-карбоксилат
К раствору рац-(3К 4S)-трет-бутил 3-амино-4-метилпиперидин-1-карбоксилат (полученный как описано в WO 2011029046) (500 мг, 2,333 ммоль) и 2,4-дихлор-7Н-пирроло[2,3^]пиримидин (483 мг, 2,566 ммоль, 1,1 экв.) в n-BuOH (15 мл) добавляли ДИПЭА (903 мг, 6,999 ммоль, 3,0 экв.) при комнатной температуре и нагревали до 140°C в течение ночи. После этого ЖХ-МЕ показала, что реакция завершилась, реакционную смесь концентрировали досуха в вакууме. Остаток растворяли в EtOAc (50 мл) и разбавляли водой (50 мл). C.toh разделяли и водный слой экстрагировали EtOAc (50 млх1), и объединенные органические слои промывали насыщенным солевым раствором, сушили над сульфатом натрия. Растворитель удаляли при пониженном давлении. Остаток чистили, применяя колоночную хроматографию (EtOAc/PE = 8-50%), получая рац-(3R,4S)-трет-бутил 3-((2-хлор-7Н-пирроло[2,3^]пиримидин-4ил)амино)-4-метиллиперидин-1-карбоксилат (Рац-транс, 563 мг, 66%) в виде желтого твердого вещества.
Ή ЯМР (400 МГц, CDCl3) δ 11,92 (ш с, 1Н), 7,14 (ш с, 1H), 6,46 (ш с, 1H), 4,40 (д, J=9,3 Гц, 1H), 4,08-3,65 (м, 2Н), 2,98-2,63 (м, 2Н), 1,90-1,60 (м, 3Н), 1,52-1,38 (м, 1H), 1,48 (с, 9Н), 1,11-1,05 (м, 3Н).
Садия 2. Рац-(3R,4S)-трет-бутил 3-((7Н-пирроло[2,3^]пиримидин-4-ил)амино)-4-метилпиперидин1- карбоксилат
В сухую емкость для гидрогенизации Парр, добавляли сухой Pd/C (100 мг) в атмосфере N2. Добавляли раствор рац-(3R,4S)-трет-бутил 3-((2-хлор-7Н-пирроло[2,3^]пиримидин-4-ил)амино)-4метилпиперидин-1-карбоксилата (560 мг, 1,531 ммоль) в МеОН/ТГФ (30 мл/10 мл) и полученную в результате смесь нагревали до 40°C под давлением 50 фунт/кв. дюйм Н2 в течение 2 дней. После этого ЖХ-WC показала, что реакция завершилась, реакционную смесь фильтровали и корж на фильтре промывали МеОН. Объединенный фильтрат выпаривали, получая pan-(3R, 48)-трет-бутил 3-((7Н-пирроло[2,3d]пиримидин-4-ил)амино)-4-метилпиперидин-1-карбоксилат (520 мг, 93%) в виде желтого твердого вещества. ЖХ-МC (М+Н) = 332,2.
Садия 3. Рац-N-((3R,4S)-4-метилплперидин-3-ил)-7Н-пирроло [2,3^]пиримидин-4-амин.
К раствору рац-(3R,4S)-трет-бутил 3-((7Н-пирроло[2,3^]пиримидин-4-ил)амино)-4-метилпиперидин-1-карбоксилата (520 мг, 1,531 ммоль) в ДХМ (15 мл) при 0°C добавляли 4,0 М HCl/диоксан (15 мл). Реакционной смеси давали нагреться до комнатной температуры и перемешивали в течение 3 ч. После этого ЖХ-МТ показала, что реакция завершилась, реакционную смесь концентрировали, получая рац-N-((3R,4S)-4-метилпиперидин-3-ил)-7Н-пирроло[2,3-d]пиримидин-4-амин (410 мг, 100%) в виде твердого вещества. ЖХ-WC (М+Н) = 232,2.
Садия 4. Рац-1-((3R,4S)-3-((7Н-пирроло[2,3-d]пиримидин-4-ил)амино)-4-метилпиперидин-1ил)проп-2-ен-1-он.
К раствору рац-N-((3R,4S)-4-метилпиперидин-3-ил)-7Н-пирроло[2,3-d]пиримидин-4-амина (410 мг, 1,530 ммоль) в ТГФ (20 мл) и насыщенного раствору NaHCO3 (15 мл) при 0°C добавляли акрилоилхлорид (152 мг, 1,683 ммоль, 1,1 экв.). Реакционную смесь перемешивали при 0°C в течение 2 ч. После этого ТСХ (EtOAc/MeOH, 10:1) показала, что реакция завершилась, реакционную смесь разбавляли водой (50 мл) и экстрагировали EtOAc (50 млх2). Объединенные органические слои промывали насыщенным солевым раствором, сушили над Na2SO4 и концентрировали. Остаток чистили, применяя флэш-колоночную хроматографию (МеОН/EtOAc, 2-10%) и лиофилизировали, получая рац-1-((3R,4S)-3-((7Н-пирроло[2,3d]пиримидин-4-ил)амино)-4-метилпиперидин-1-ил)проп-2-ен-1-он (150 мг, 34%) в виде белого твердого вещества.
Ή ЯМР (400 МГц, ДМОТ^) δ 11,53 (ш с, 1H), 8,08 (д, J=15,1 Гц, 1Н), 7,32-7,20 (м, 1H), 7,08 (ш с, 1Н), 6,81 (дт, J=10,5,17,3 Гц, 1H), 6,59 (ш с, 1H), 6,12 (д, J=14 8 Гц, 1Н), 5,69 (д, J=10,3 Гц, 1Н), 4,65-4,39 (м, 1H), 4,27-4,04 (м, 1Н), 3,94-3,71 (м, 1H), 3,08-2,96 (м, 0,5Н), 2,89-2,77 (м, 0,5Н), 2,71-2,60 (м, 0,5Н), 2,46-2,28 (м, 0,5Н), 1,82 (д, J=12,3 Гц, 2Н), 1,29-1,12 (м, 1Н), 0,94 (дд, J=6,0, 12,3 Гц, 3Н). ЖХ-HC (М + Н)=286,1.
Садия 5. 1-((3R,4S)-3-((7Н-Пирроло[2,3-d]пиримидин-4-ил)амино)-4-метилпиперидин-1- ил)проп2- ен-1-он (Пик 1) и 1-((3S,4R)-3-((7Н-пирроло[2,3-d]пиримидин-4-ил)амино)-4-метилпиперидин-1ил)проп-2-ен-1-она (Пик 2).
Рац-1 -((3R,4S)-3-((7Н-пирроло [2,3^]пиримидин-4-ил)амино)-4-метилпяперидин-1-ил)проп-2-ен-1он (120 мг) разделяли, применяя хиральную SFC (Chiral Pak-AD (250 х 30 мм, 5 мкм), 30% EtOH (0,05%
- 38 030472
NH3 в Н2О) в СО2), получая пару энантиомеров, (пик 1, 47,8 мг) и (пик 2, 48,2 мг) в виде белых твердых веществ, абсолютная стереохимия определялась произвольно.
Пик 1 данные: 1Н ЯМР (400 МГц, ДМСО-de) δ 11,53 (ш с, 1Н), 8,08 (д, J=15,1 Гц, 1Н), 7,32-7,20 (м, 1H), 7,08 (ш с, 1H), 6,81 (дт, J=10,5, 17,3 Гц, 1H), 6,59 (ш с, 1Н), 6,12 (д, J=14,8 Гц, 1H), 5,69 (д, J=10,3 Гц, 1H), 4,65-4,39 (м, 1Н), 4,27-4,04 (м, 1Н), 3,94-3,71 (м, 1Н), 3,08-2,96 (м, 0,5Н), 2,89-2,77 (м, 0,5Н), 2,712,60 (м, 0,5Н), 2,46-2,28 (м, 0,5Н), 1,82 (д, J=12,3 Гц, 2Н), 1,29-1,12 (м , 1Н), 0,94 (дд, J=6,0,12,3 Гц, 3Н). ЖХ-МС (М+Н)=285,9.
Пик 2 данные: 1Н ЯМР (400 МГц, ДМСО-de) δ 11,53 (ш с, 1Н), 8,08 (д, J=15,1 Гц, 1H), 7,32-7,20 (м, 1H), 7,08 (ш с, 1H), 6,81 (дт, J=10,5,17,3 Гц, 1Н), 6,59 (ш с, 1Н), 6,12 (д, J=14,8 Гц, 1H), 5,69 (д, J=10,3 Гц, 1H), 4,65-4,39 (м, 1H), 4,27-4,04 (м, 1Н ), 3,94-3,71 (м, 1H), 3,08-2,96 (м, 0,5Н), 2,89-2,77 (м, 0,5Н), 2,712,60 (м, 0,5Н), 2,46-2,28 (м, 0,5Н), 1,82 (д, J=12,3 Гц, 2Н), 1,29-1,12 (м , 1Н), 0,94 (дд, J=6,0,12,3 Гц, 3Н). ЖХ-МС (М + Н) = 285,9.
Пример 12. (R)-1-(3 -((7Н-Пирроло [2,3-d] пиримидин-4-ил)амино)пиперндин-1 -ил)проп-2-ен-1 -он
Стадия 1. Щ)-трет-Бутил 3-((7-тозил-7Н-пирроло[2,3^]пиримидин-4-ил)амино)пиперидин-1карбоксилат
К перемешиваемому раствору 4-хлор-7-тозил-7Н-пирроло[2,3^]пиримидин (8,73 г, 28,4 ммоль) в нбутаноле (100 мл) добавляли ДИПЭА (6,0 мл, 1 2 экв.) и трет-бутил эфир Щ)-3-аминошшеридин-1карбоновой кислоты (6,82 г, 1,2 экв.). Реакционную смесь натрепали при 70°С в течение ночи. Растворитель удаляли при пониженном давлении, и сырой остаток чистили, применяя колоночную хроматографию (100-200 меш диоксид кремния, 0-3% МеОН в ДХМ), получая Щ)-трет-бутил 3-((7-тозил-7Нпирроло[2,3^]пиримидин-4-ил)амино)пиперидин-1-карбоксилат (5,6 г, 42%). ЖХ-МС (М + Н) = 472,2.
1H ЯМР (400 МГц, CDCl3) δ м.ч. 1,09-1,30 (м, 4Н) 1,33 (ш с 9Н) 1,49-1,94 (м, 2Н) 2,34 (с, 3Н) 3,37 (ш с, 2Н) 3,67 (д, J=12,88 Гц, 1 Н) 4,09-4,21 (м, 1Н) 6,39 (д, J=4,10 Гц, 1Н) 7,10-7,29 (м, 2Н) 7,42 (д, J=4,10 Гц, 1Н) 7,92-8,07 (м, 2 Н) 8,39 (с, 1Н).
Стадия 2. Щ)-трет-бутил 3-((7H-пирроло[2,3-d]пиримидин-4-ил)амино)пиперидин-1-карбоксилат.
К перемешиваемому раствору Щ)-трет-бутил 3-((7-тозил-7Н-пирроло[2,3^]пиримидин-4ил)амино)пиперидин-1-карбоксилата (29,4 г, 62 ммоль) в МеОН (96 мл), ТГФ (96 мл) и воде (96 мл) добавляли LiOH-ЩО (2,99 г, 125 ммоль, 2 экв.). Смесь нагревали при 60°С в течение 1 ч. После этого реакционную смесь охлаждали до комнатной температуры, органический растворитель выпаривали в вакууме. Водную смесь немного подкисляли и затем экстрагировали этилацетатом (4x150 мл). Органические фракции объединяли и промывали насыщенным солевым раствором, сушили над Na2SO4 и концентрировали при пониженном давлении. Сырое вещество чистили, применяя колоночную хроматографию (100200 меш диоксид кремния, 0-2% МеОН в ДХМ), получая 8,5 г (70%) Щ)-трет-бутил 3-((7Н-пирроло[2,3d]пиримидин-4-ил)амино)пиперидин-1-карбоксилата в виде почти белого твердого вещества. ЖХ-МС (М+Н) 318,2.
1Н ЯМР (400 МГц, CDCl3) δ 1,45 (ш с 9Н) 1,58-1,87 (м, 3Н) 2,04 (дд, J=8,39, 4,10 Гц, 1Н) 3,35-3,56 (м, 2Н) 3,75-3,91 (м, 2Н) 4,22-4,38 (м, 1Н) 5,18 (ш с, 1Н) 6,33-6,47 (м, 1Н) 7,11 (д, J=2,34 Гц, 1Н) 8,39 (с, 1Н) 10,19 (ш с, 1Н).
Стадия 3. Щ)-Ы-(Пиперидин-3-ил)-7Н-пирроло[2,3^]пиримидин -4-амин.
К перемешиваемому раствору Щ)-трет-бутил 3-((7Н-пирроло[2,3^]пиримидин-4-ил)амино)пиперидин-1-карбоксилата в диоксане (40 мл) по каплям добавляли 4М HCl в диоксане (60 мл). Реакционную смесь в течение ~1 ч и затем разбавляли диэтиловым эфиром, образуя твердое вещество, которое фильтровали и собирали. Твердое вещество сушили в высоком вакууме, получая HCl соль (R)-N(пиперидин-3-ил)-7Н-пирроло [2,3-d] пиримидин-4-амина (4,6 г, 92%). ЖХ-МС (М + Н) = 218,2.
1Н ЯМР (400 МГц, D2O) δ 1,70-2,31 (м, 4 Н) 2,94-3,18 (м, 2 Н) 3,32-3,45 (м, 1 Н) 3,64 (дд, J=12,68, 4,10 Гц, 1Н) 4,31-4,47 (м, 1Н) 6,78 (д, J= 3,51 Гц, 1Н) 7,35 (д, J=3,90 Гц, 1 Н) 8,24-8,35 (м, 1 Н).
Стадия 4. (R)-1-(3 -((7Н-пирроло [2,3-d] пиримидин-4-ил)амино)пиперидин-1-ил)проп-2-ен-1-он.
В круглодонную колбу, которая содержит HCl соль (R)-N-(пиперидин-3-ил)-7H-пирроло[2,3d]пиримидин-4-амина (1,0 г, 3,44 ммоль) добавляли ДХМ (30 мл), EtOH (3 мл) и ТЭА (2,11 мл, 4,4 экв.). Через 30 мин по каплям добавляли акрилоилхлорид в 20 мл ДХМ и реакционную смесь перемешивали при к.т. в течение 2 ч. Смесь выливали в воду и слои разделяли. Органический слой сушили (Na2SO4) и растворитель удаляли, получая сырой продукт (~900 мг). Вещество чистили, применяя хроматографию (диоксид кремния, ДХМ/МЕОН), получая (R)-1-(3-((7H-пирроло[2,3-d]пиримидин-4-ил)амино)пиперидин-1-ил)проп-2-ен-1-он (310 мг, 33%). ЖХ-МС (М + Н) = 272,1.
1Н ЯМР (400 МГц, ДМСО-de) δ 1,40-2,12 (м, 3Н) 2,61-2,76 (м, 1Н) 2,89-3,18 (м, 2Н) 3,92-4,22 (м, 2Н) 4,55 (д, J=12,10 Гц, 1Н) 5,47-5,75 (м, 1Н) 5,97-6,20 ( м, 1Н) 6,60 (ш с, 1Н) 6,65-6,90 (м, 1 Н) 7,00-7,13 (м, 1Н) 7,25 (д, J=6,63 Гц, 1Н) 8,12 (д, J= 14,44 Гц, 1Н) 11,50 (ш с, 1Н).
Пример 13. 1(2S,5R)-5-((5-(2-Метоксиэтил)-7Н-пирроло[2,3-d]пиримидин-4-ил)амино)-2-метилпиперидин-1-ил)проп-2-ен-1-он
Стадия 1. (+)-(2S,5R)-Бензил 5-амино-2-метилпиперидин-1-карбоксилат и (-)-(2R, 5S)-бензил 5амино-2-метилпиперидин-1-карбоксилат.
- 39 030472
Рацемический (2S,5R)-бензил 5-амино-2-метилпиперидин-1-карбокс;илат (пример 5, стадия 5, 10 г) чистили, применяя хиральную SFC (целлюлоза-2; СО2/МеОН-0,2% NH3/EtOH), получая пик 1: (2R, 5S)бензил 5-амино-2-метилпиперидин-1-карбоксилат [a]D20 = -7,09 (с = 1,1, МеОН).
1Н ЯМР (400 МГц, ДМСОО δ 8,37 (ш с, 3H), 7,24-7,49 (м, 5Н), 5,09 (с, 2Н), 4,32 (м, 1Н), 4,16 (д, J=8,28 Гц, 1H), 3,00 (ш с, 2Н), 1,83 (м, 2Н), 1,59 (м, 2Н), 1,11 (д, 1=7,03Гц, 3Н).
Пик 2: (2S,5R)-бензил 5-амино-2-метилпиперидин-1-карбоксилат [a]D20 = +7,09 (с = 1,1, МеОН).
1H ЯМР (400 МГц, ДМСОО δ 8,37 (ш с, 3Н), 7,24-7,49 (м, 5Н), 5,09 (с, 2Н), 4,32 (м, 1Н), 4,16 (д, J=8,28 Гц, 1Н), 3,00 (ш с, 2Н), 1,83 (м, 2Н), 1,59 (м, 2Н), 1,11 (д, J=7,03 Гц, 3Н).
Стадия 2. (2S,5R)-Бензил 5-((5-(2-метоксиэтил)-7-тозил-7Н-пирроло[2,3-d]пиримидин-4-ил)амино)2-метилпиперидин-1-карбоксилат
Смесь из 4-хлор-5-(2-метоксиэтил)-7-тозил-7Н-пирроло[2,3-d]пиримидина, (+)-(2S,5R)-бензил 5амино-2-метилпиперидин-1-карбоксилата и основы Хунига в n-BuOH объединяли и нагревали до 90°С в течение ночи. Смесь удаляли из нагревателя и концентрировали. Остаток чистили применяя CombiFlash® (24 г золотой колонке, от 0 до 50% ЕА в гептане), получая 264 мг (2S, 5R)-бензил 5-((5-(2метоксиэтил)-7 -тозил-7Н-пирроло [2,3Д]пиримидин-4-ил)амино)-2-метилпиперидин-1-карбоксилата. ЖХ-МС (М + Н) 578,5.
Стадия 3. 5-(2-Метоксиэтил)-N-((3R,6S)-6-метилгашеридин-3 -ил)-7-тозил-7Н-пирроло [2,3 d] пиримидин-4 -амин.
В реакционную емкость Парра добавляли (2S,5R)-бензил 5-((5-(2-метоксиэтил)-7-тозил-7Нпирроло[2,3-d]пиримидин-4-ил)амино)-2-метилпиперидин-1-карбоксилат (В 10 мл EtOH) и Pd(OH)2 (126 мг). Реакционную смесь перемешивали при 25 фунт/кв. дюйм Н2 в течение ночи при к.т. Смесь фильтровали через Celite® и растворитель удаляли, получая 190 мг 5-(2-метоксиэтил)-N-((3R,6S)-6метилпиперидин-3-ил)-7-тозил-7Н-пирроло[2,3-d]пиримидин-4-амина в виде белой пены. ЖХ-МС (М + Н): 444,4.
Стадия 4. 1-((2S,5R)-5-((5-(2-Метоксиэтил)-7-тозил-7Н-пирроло[2,3-d]пиримидин-4-ил)амино)-2метилпиперидин-1-ил)ироп-2-ен-1-он.
К раствору 5-(2-метоксиэтил)-N-((3R,6S)-6-метилпиперидин-3-ил)-7-гозил-7Н-пирроло[2,3d]пиримидин-4-амина в хлороформе (5 мл)) добавляли основу Хунига. Раствор охлаждали до 0°С и добавляли акрилоилхлорид. Через 30 мин определили, что реакция завершилась по ЖХ-МС и добавляли NaHCO3. Реакционную смесь перемешивали в течение 30 мин. Органический слой отделяли и концентрировали. Остаток чистили, применяя CombiFlash® (от 20 до 100 ЕА в гептане), получая 210 мг 1((2S,5R)-5-((5-(2-метоксиэтил)-7-тозил-7Н-пирроло[2,3-d]пиримидин-4-ил)амино)-2-метилпиперидин-1ил)проп-2-ен-1-она. ЖХ-МС (М+Н): 498,4.
Стадия 5. 1-((2S,5R)-5-((5-(2-метоксиэтил)-7Н-пирроло[2,3-d]пиримидин-4-ил)амино)-2-метилпиперидин-1-ил)проп-2-ен-1-он
1-((2S,5R)-5-((5-(2-Метоксиэтил)-7-тозил-7Н-пирроло[2,3-d]пиримидин-4-ил)амино)-2-метилпиперидин-1-ил)проп-2-ен-1-он (200 мг) растворяли в 3 мл ТГФ. Добавляли раствор TBAF (1 M в ТГФ, 0,804 мл, 2 экв.). Реакционную смесь нагревали до 60°С и перемешивали в течение ночи. Реакционную смесь охлаждали до к.т. и разбавляли 10 мл EtOAc. Раствор промывали NH4Cl (10%), насыщенным солевым раствором и сушили (Na2SO4). Смесь фильтровали и концентрировали. Остаток чистили, применяя CombiFlash® (12 г золотой колонки, от 0 до 10% МеОН в ДХМ), получая 100 мг 1-((2S,5R)-5-((5-(2метоксиэтил)-7Н-пирроло [2,3Д]пиримидин-4-ил)амино)-2-метилпиперидин-1 -ил)проп-2-ен-1-она. ЖХМС (М + Н) = 344,3.
1Н ЯМР (400 МГц, ДМСО-d^ δ 8,21 (с, 1H), 7,18 (ш с, 1Н), 7,08 (с, 1Н), 6,82-6,77 (м, 1Н ), 6,10-6,07 (м, 1Н) 5,68-5,66 (м, 1Н) 3,61-3,57 (м, 2Н), 3,30 (с, 3Н), 3, 05-3,00 (м, 2Н), 2,49-2,48 (м, 3Н), 1,87-1,56 (м, 5Н), 1,22-1,18 (м, 3Н).
Пример 14. 1 -((3 R, 5 S)-3 -(7Н-Пирроло [2,3Д]пиримидин-4-иламино)-5-метилпиперидин-1 -ил)проп2-ен-1-он (хиральный и рац-цис)
Стадия 1. трет-Бутил (5-метилпиридин-3-ил)карбамата.
Раствор 5-метилпиридин-3-амина (20 г, 185 ммоль) и (Вос)2О (44,4 г, 203,5 ммоль) в ТГФ (360 мл) перемешивали при комнатной температуре в течение 5 ч. ТСХ (РЕ/EtOAc, 1:1) показала, что реакция завершилась. Реакционную смесь концентрировали и растирали с МТБЭ, получая трет-бутил (5метилпиридин-3-ил)карбамата (26,4 г, 69%) в виде белого твердого вещества.
1Н ЯМР (400 МГц, CDCl3) δ 8,21 (д, J=2,3 Гц, 1Н), 8,15-8,10 (м, 1Н), 7,88 (ш с, 1H), 6,66 (ш с, 1Н), 2,33 (с, 3Н), 1,53 (с, 9Н).
Стадия 2. Рац-цис/транс-трет-бутил (5-метилпиперидин-3-ил) карбамата.
В сухую емкость для гидрогенизации, добавляли PtO2 (3,0 г) в атмосфере N2. Добавляли раствор соединения 2 (26,4 г, 127 ммоль) в СН3СООН (300 мл) и полученную в результате смесь нагревали до 50°С под давлением 55 фунт/кв. дюйм Н2 в течение 5 дней. 1Н ЯМР показала, что большая часть исходного вещества провзаимодействовала. Реакционную смесь фильтровали, и корж на фильтре промывали МеОН. Объединенный фильтрат выпаривали в высоком вакууме, получая рац-цис/транс-трет-бутил (5- 40 030472
метилпиперидин-3-ил)карбамата (27,3 г, 100%) в виде желтого масла. ЖХ-МС (М + Н) 214,2.
Стадия 3. Рац-цис/транс-бензил 3-((трет-бутоксикарбонил)амино)-5-метилпиперидин-1карбоксилат.
К раствору рац-цис/транс-трет-бутил (5-метилпиперидин-3-ил)карбамата (27,3 г, 127 ммоль) в ТГФ (200 мл) и Н2О (100 мл) добавляли NaHCO3 (40,53 г, 482 ммоль, 3,8 экв.) при комнатной температуре и перемешивали при комнатной температуре в течение 1 ч. По каплям добавляли CbzCl (26 г, 152 ммоль, 1,2 экв.) и перемешивали при комнатной температуре в течение 8 ч. ТСХ (РЕ/EtOAc, 2:1) показала, что реакция завершилась. Реакционную смесь экстрагировали EtOAc (200 мл х 3). Объединенные органические слои промывали насыщенным солевым раствором (100 мл), сушили над Na2SO4 и концентрировали. Остаток чистили, применяя колоночную хроматографию (PE/EtOAc, 8:1-4:1), получая рац-цис/трансбензил 3-((трет-бутоксикарбонил)амино)-5-метилпиперидин-1-карбоксилат (20 г, 45%, содержащий некоторое количество бензилового спирта) в виде белого твердого вещества. ЖХ-МС (М + Н) 348,2.
Стадия 4. Рац-цис/транс-бензил 3-амино-5-метилпиперидин-1-карбоксилат.
К раствору рац-цис/транс-бензил 3-((трет-бутоксикарбонил)амино)-5-метилпиперидин-1карбоксилату (20 г, 57,4 ммоль) в ДХМ (40 мл) при комнатной температуре по каплям добавляли HCl (газ)/диоксан (50 мл, 4М) и перемешивали при комнатной температуре в течение 6 ч. ЖХ-МС показала, что реакция завершилась. Реакционную смесь концентрировали и фильтровали, и затем растирали с МТБЭ, получая рац-цис/транс бензил 3-амино-5-метилпиперидин-1-карбоксилат (5,8 г, 43%, 0,817 моль HCl) в виде серой твердого вещества.
1Н ЯМР (400 МГц, MeOD) δ 7,43-7,27 (м, 5Н), 5,14 (с, 2Н), 4,50-4,39 (м, 1H), 4,12 (д, J=10,3 Гц, 1Н), 4,04-3,90 (м, 1H), 3,74-3,43 (м, 1H), 3,23-3,10 (м, 1Н), 2,82-2,59 (м, 1H), 2,40 (с, 1H), 2,26-2,05 (м, 1H), 1,92 (д, J=11,3 Гц, 1H), 1,78-1,58 (м, 1H), 1,30 (с, 1H), 1,25-1,05 (м, 2Н), 1,01-0,93 (м, 3Н). ЖХ-МС (М + Н) = 248,9.
Стадия 5. Рац-цис-OR, 5S)-бензил
3-((2-хлор-7Н-пирроло [2,3М]пиримидин-4-ил)амино)-5-метилпиперидин-1-карбоксилат и рацтранс-(3R,5R)-бензил 3 -((2-хлор-7Н-пирроло [2,3М]пиримидин-4-ил)амино)-5-метилпиперидин-1карбоксилат. К смеси с рац-цис/транс-бензил 3-((трет-бутоксикарбонил)амино)-5-метилпиперидин-1карбоксилата (полученный аналогичным образом, как описано в WO 201102904)) (4 г, 14,046 ммоль) и 2,4-дихлор-7Н-пирроло[2,3Ц]пиримидин (2,9 г, 15,451 ммоль, 1,1 экв.) в n-BuOH (70 мл) при комнатной температуре добавляли ДИПЭА (7,248 г, 56,184 ммоль, 4,0 экв.). Реакционную смесь нагревали до 140°С в течение 30 ч. После этого ЖХ-МС показала, что реакция завершилась, реакционную смесь концентрировали досуха в вакууме. Остаток растворяли в EtOAc (150 мл) и разбавляли водой (150 мл) и органический слой отделяли. Водный слой экстрагировали EtOAc (150 мл х 2) и объединенные органические слои промывали насыщенным солевым раствором, сушили над сульфатом натрия. Растворитель удаляли при пониженном давлении. Остаток чистили, применяя колоночную хроматографию (РЕ/EtOAc, от 6:1 до 2:1), получая рац-цис-(3R,5S)-бензил 3-((2-хлор-7Н-пирроло[2,3М]пиримидин-4-ил)амино)-5метилпиперидин-1-карбоксилат (рац-цис, пятно 2 на ТСХ пластине - высокой полярности, 1,91(4 г, 34%) и рац-транс-(3R,5R)-бензил 3-((2-хлор-7Н-пирроло[2,3М]пиримидин-4-ил)амино)-5-метилпиперидин-1карбоксилат (рац-транс, пятно 1 в ТСХ пластине - низкой полярности, 559 мг, 10%) в виде желтого твердого вещества.
Пик 2: рац-цис-(3R,5S)-бензил 3-((2-хлор-7Н-пирроло[2,3М]пиримидин-4-ил)амино)-5метилпиперидин-1-карбоксилат (рац-цис):
1Н ЯМР (400 МГц, ДМСОМ6) δ 11,70 (ш с, 1Н), 7,70 (д, J=7,5 Гц, 1H), 7,45-7,24 (м, 5Н), 7,09 (ш с, 1H), 6,58 (ш с, 1Н), 5,21-5,01 (м, 2Н), 4,33 (ш с, 1H), 4,07-3,96 (м, 2Н), 3,17 (д, J=5,3 Гц, 1H), 2,61-2,53 (м, 1Н), 2,33 (ш с, 1Н), 2,06-1,94 (м, 1Н), 1,67 (ш с, 1Н), 1,29-1,13 (м, 1H), 0,91 (д, J=6,5 Гц, 3Н).
Пик 1: рац-транс-(3R, 5R)-бензил 3 ((2-хлор-7Н-пиарроло[2,3М]пиримидин-4-ил)амино)-5метилпиперидин-1-карбоксилат (рац-транс):
1Н ЯМР (400 МГц, ДМСО-d,·,) δ 11,69 (ш с, 1Н), 7,63-6,59 (м, 8Н), 5,05 (д, J=16 8 Гц, 1Н), 4,87 (ш с, 1H), 4,35-3,95 (м, 2Н), 3,86-3,51 (м, 2Н), 3,11-2,64 (м, 1H), 2,19 (ш с, 1H), 1,90-1,72 (м, 2Н), 1,56 (ш с, 1Н), 0,91 (д, J=6,5 Гц, 3Н).
Стадия 6. Рац-цис-N-((3R,5S)-5-метилпиперидин-3-ил)-7Н-пирроло[2,3-d]пиримидин-4-амин.
В сухую емкость для гидрогенизации Парра, добавляли сухой Pd/C (500 мг) в атмосфере N2. Затем, добавляли раствор рац-цис-(3R,5S)-бензил 3-((2-хлор-7Н-пирроло[2,3М]пиримидин-4-ил)амино)-5метилпиперидин-1-карбоксилата (рац-цис, 1,934 г, 4,835 ммоль) в СН3ОН/ТГФ (60 мл/20 мл). Полученную в результате смесь нагревали до 40°С под давлением 50 фунт/кв. дюйм Н2 в течение 3 дней. После этого ЖХ-МС показала, что реакция завершилась, и атом Cl удален, реакционную смесь фильтровали, и корж на фильтре промывали МеОН. Объединенный фильтрат выпаривали, получая рац-цис-N-((3R,5S)-5метилпиперидин-3-ил)-7Н-пирроло[2,3Ц]пиримидин-4-амин (рац-цис, 1,4 г, 100%) в виде розового твердого вещества. ЖХ-МС (М + Н) = 231,2.
- 41 030472
Стадия 7. Рац-цис-1-((3R,5S)-3-((7Н-пирроло[2,3-d]пиримидин-4-ил)амино)-5-метилпиперидин-1ил)проп-2-ен-1-он
К раствору рац-цис-N-((3R,5S)-5-метилпиперидин-3-ил)-7Н-пирроло[2,3-d]пиримидин-4-амина (400 мг, 1,494 ммоль) в ТГФ (20 мл) добавляли насыщенный водный раствор NaHCO3 (15 мл) при 0°С, затем медленно добавляли акрилоилхлорид (149 мг, 1,643 ммоль, 1,1 экв.). Реакционную смесь перемешивали при 0°С в течение 2 ч. После этого ТСХ (EtOAc/MeOH, 10:1) показала, что реакция завершилась, реакционную смесь разбавляли водой (80 мл) и экстрагировали EtOAc (80 млх2). Объединенные органические слои промывали насыщенным солевым раствором, сушили над Na2SO4 и концентрировали. Остаток чистили, применяя флэш колоночную хроматографию (EtOAc/MeOH, 10:1), получая рац-цис-1-((3R,5S)-3((7Н-пирроло[2,3Д]пиримидин-4-ил)амино)-5-метилпиперидин-1-ил)проп-2-ен-1-он (300 мг, 71%) в виде белого твердого вещества.
'll ЯМР (400 МГц, ДМСО-de) δ 11,52 (ш с, 1H), 8,10 (д, J=14,3 Гц, 1H), 7,39-7,22 (м, 1H), 7,07 (ш с, 1H), 6,94-6,78 (м, 1Н), 6,56 (ш с, 1H), 6,12 (да, J=8,9, 16,2 Гц, 1Н), 5,69 (т, J=10,4 Гц, 1Н), 4,71 (д, J=10,0 Гц, 1Н), 4,47-4,29 (м, 1Н), 4,03 (д, J=11,0 Гц, 2Н), 2,73 (т, J=11,5 Гц, 1Н), 2,58 (т, J=12,3 Гц, 1Н), 2,40-2,30 (м, 1H), 2,19 (т, J=11,5 Гц, 1Н), 2,05 (д, J=11,8 Гц, 1H), 1,36-1,17 (м, 1H), 0,97-0,89 (м, 3H). ЖХ-МС (М + Н) 285,9.
Стадия 8. 1-((3R,5S)-3-(7Н-Пирроло[2,3-d]пиримидин-4-ил)амино)-5-метилпиперидин-1-ил)проп-2ен-1 -он и 1-((3 S,5R)-3 -((7Н-пирроло [2,3Д]пиримидин-4-ил)амино)-5-метилпиперидин-1 -ил)проп-2-ен-1 он.
Рац-цис-1 -((3R,5S)-3-((7Н-пирроло [2,3Д]пиримидин-4-ил)амино)-5-метилпйперидин-1-ил)проп-2ен-1-он разделяли, применяя хиральную SFC (AD, 250 мм х 30 мм, 20 мкм, 35% MeOH/NH4OH, 80 мл/мин), получая 1-((3R,5S)-3 -((7Н-пирроло [2,3Д]пиримидин-4-ил)амино)-5-метилпиперидин-1 -ил)проп2-ен-1-он (Пик 1) и 1-((3S,5R)-3-((7Н-пирроло[2,3-d]пиримидин-4-ил)амино)-5-метилпиперидин-1ил)проп-2-ен-1-он (Пик 2).
Пик 1: 'II ЯМР (400 МГц, ДМСО-d..) δ 11,53 (ш с, 1H), 8,10 (д, J=14,3 Гц, 1H), 7,42-7,23 (м, 1Н), 7,08 (ш с, 1Н), 6,86 (тд, J=11,4, 16,4 Гц, 1Н), 6,57 (ш с, 1Н), 6,18- 6,06 (м, 1H), 5,70 (т, J=10,2 Гц, 1H), 4,71 (д, J=9,8 Гц, 1Н), 4,48-4,30 (м, 1Н), 4,03 (д, J=11,8 Гц, 1H), 2,79-2,54 (м, 1H), 2,42-2,14 (м, 1H), 2,06 (д, J=12,5 Гц, 1H), 1,63 (ш с, 1H), 1,39-1,17 (м, 1Н), 0,99-0,87 (м, 3Н). ЖХ-МС (М + Н) = 285,9.
Пик 2: 'll ЯМР (400 МГц, ДМСО-d..) δ 11,53 (ш с, 1Н), 8,10 (д, J = 14,6 Гц, 1Н), 7,38-7,23 (м, 1H), 7,08 (ш с, 1Н), 6,94-6,79 (м, 1H), 6,56 (ш с, 1Н), 6,12 (дд, J=7,8, 16, 8 Гц, 1H), 5,75-5,64 (м, 1H), 4,71 (д, J=11,8 Гц, 1Н), 4,49-4,30 (м, 1H), 4,03 (д, J=11,5 Гц, 1Н), 2,81-2,54 (м, 1Н), 2,42-2,15 (м, 1Н), 2,06 (д, J=12 3 Гц, 1Н), 1,62 (ш с, 1H), 1,38-1,18 (м, 1Н), 0,99-0,88 (м, 3Н). ЖХ-МС (М + Н) 285,9.
Пример 15. 1 -((3 R,5 S)-3 -((7H-Пирроло [2,3Д]пиримидин-4-ил)амино)-5-фторпиперидин-1 -ил)проп2-ен-1-он.
Стадия 1. (2S, 4R)-Метил 1-бензил-4-гидроксипирролидин-2-карбоксилат
К перемешиваемому раствору (2S,4R)-метил 4-гидроксипирролидин-2-карбоксилата (35 г, 193 ммоль, 1 экв.) в ДХМ (300 мл) последовательно добавляли Et3N (78 г, 772 ммоль, 4 экв.) и BnBr (39,5 г, 231 ммоль, 1,2 экв.) при 0°С. Реакционную смесь перемешивали при комнатной температуре в течение 12 ч. После этого ТСХ (ДХМ/МеОН, 10:1) показала, что реакция завершилась, реакционную смесь разбавляли насыщенным раствором карбоната натрия (200 мл). Органический слой промывали насыщенным солевым раствором (200 мл), сушили над Na2SO4 и концентрировали досуха, сырой продукт чистили, применяя хроматографию (МеОН/EtOAc от 0 до 10%), получая (2S,4R)-метил 1-бензил-4гидроксипирролидин-2-карбоксилат (30 г, 66%) в виде желтого масла.
'Н ЯМР (400 МГц, CDCl3) δ м.ч. 2,16-2,39 (м, 1Н) 2,42-2,65 (м, 2Н) 3,18-3,37 (м, 2Н) 3,60 (д, J=13,05 Гц, 1H) 3,71 (с, 3Н) 4,03 (д, J= 13,05 Гц, 1Н) 4,97-5,23 (м, 1Н) 7,22-7,39 (м, 5Н).
Стадия 2. (28,48)-Метил 1-бензил-4-фторпирролидин-2-карбоксилат
К перемешиваемому раствору (2S, 4R)-метил 1-бензил-4-гидроксипирролидин-2-карбоксилата (6 г, 25,37 ммоль, 1 экв.) в безводном ДХМ (100 мл) добавляли DAST (10,2 г, 63 4 ммоль, 2,5 экв.) при -78°С в атмосфере N2. Реакционную смесь перемешивали при -78°С в течение 0,5 ч и затем нагревали до комнатной температуры в течение 2 ч. После этого ТСХ (петролейный эфир/этилацетат, 1:1) показала, что исходное вещество прореагировало, реакционную смесь гасили насыщенным раствором карбоната натрия (200 мл). Органический слой отделяли, и водный слой снова экстрагировали CH2Cl2. Объединенные органические слои промывали насыщенным солевым раствором (200 мл), сушили над Na2SO4 и концентрировали досуха, сырой продукт чистили, применяя spl (EtOAc/петролейный эфир, от 10 до 80%), получая (2S, 4S)-метил 1-бензил-4-фторпирролидин-2-карбоксилат (2 г, 34%) в виде желтого масла.
'Н ЯМР (400 МГц, CDCl3) δ 2,20-2,37 (м, 1 Н) 2,43-2,67 (м, 2 Н) 3,22-3,35 (м, 2 Н) 3, 60 (д, J=13,30 Гц, 1 Н) 3,67-3,75 (м, 3 Н) 4,03 (д, J=13,05 Гц, 1 Н) 4,99-5,22 (м, 1 Н) 7,22-7,38 (м, 5 Н).
Стадия 3. (^^)-1-Бензил-4-фторпирролидин-2-ил)метанол
К перемешиваемому раствору LiAlH4 (1,28 г, 33,7 ммоль, 1 экв.) В безводном ТГФ (50 мл) добавляли по каплям раствор (2S, 4S)-метил 1-бензил-4-фторпирролидин-2-карбоксилат (8 г, 33,7 ммоль, 1 экв.) в безводном ТГФ (50 мл) при 0°С. Реакционную смесь перемешивали при комнатной температуре в те- 42 030472
чение 10 ч. После этого ТСХ (петролейный эфир/этилацетат, 4:1) показала, что исходное вещество прореагировало, реакционную смесь охлаждали до 0°С и последовательно тушили водой (1,3 мл), 15% раствором NaOH (1,3 мл) и водой (3,9 мл). Добавляли MgSO4 (5 г), и смесь нагревали до комнатной температуры и перемешивали в течение 0,5 ч. Смесь фильтровали и концентрировали в вакууме, получая сырой продукт, который чистили применяя sp1 (EtOAc/петролейный эфир, от 40 до 100%), получая (2S, 4S)-1-бензил-4-фторпирролидин-2-ил)метанол (6 г, 70%) в виде желтого масла.
1Н ЯМР (400 МГц, CDCl3) δ 2,09-2,51 (м, 3Н) 2,62 (д, J=9,03 Гц, 1Н) 2,80 (т, J=6,53 Гц, 1Н) 3,13-3,35 (м, 2Н) 3,49 (т, J=9,79 Гц, 1Н) 3,77 (дд, J=11,04, 3,01 Гц, 1Н) 4,05 (д, J=13,05 Гц, 1Н) 4,94-5,16 (м, 1Н) 7,22-7,39 (м, 5Н).
Стадия 4. (3R,5S)-3-азид-1-бензил-5-фторпиперидин и ^^)-2-(азидометил)-1-бензил-4фторпирролидин
К перемешиваемому раствору (2S,4S)-1-бензил-4-фторпирролидин-2-ил)метанола (4 г, 19 ммоль, 1 экв.) в безводном ДХМ (200 мл) добавляли n-Bu4NN3 (5,96 г, 21 ммоль, 1,1 экв.) и XtalFluor® (4,8 г, 21 ммоль, 1,1 экв.) при -78°С в атмосфере N2.
Реакционную смесь перемешивали при -78°С в течение 6 ч. После этого ТСХ (петролейный эфир/этилацетат, 4:1) показала, что исходное вещество прореагировало, реакционную смесь гасили 15% раствором NaOH (30 мл) и концентрировали досуха. Остаток чистили, применяя хроматографию (EtOAc/петролейный эфир, от 0 до 20%), получая смесь (3R,5S)-3-азидо-1-бензил-5-фторпиперидин и ^^)-2-(азидометил)-1-бензил-4-фторпирролидина (2,2 г, 50%) в виде желтого масла. Смесь разделяли, применяя SFC (ChiralPak AD, 300 х 50 мм, 10 мкм, 15% MeOH/NH4OH, 180 мл/мин), получая (3R,5S)-3азидо-1-бензил-5-фторпиперидин (1 2 г) и ^^)-2-(азидометил)-1-бензил-4-фторпирролидин (1 г) в виде желтого масла.
(3R,5S)-3-азидо-1-бензил-5-фторпиперидин:
1H ЯМР (400 МГц, CDCl3) δ 1,48-1.67 (м, 1Н) 2,04-2,22 (м, 2Н) 2,34 (ш с, 4Н) 2,58-2,90 (м, 2Н) 2,973,10 (м, 1Н) 3,50-3,65 (м, 2Н) 4,55-4,82 (м, 1Н) 7,19-7,41 (м, 5Н).
Стадия 5. (3R,5S)-1-Бензил-5-фторпиперидин-3-амин.
К раствору (3R, 5S)-3-азидо-1-бензил-5-фторпиперидина (1,4 г, 5,9 ммоль, 1 экв.) в ТГФ (50 мл) порциями добавляли PPh3 (2,35 г, 90 ммоль, 1,5 экв.) при комнатной температуре. Реакционную смесь перемешивали при к.т. в течение 3 ч. Затем к смеси по каплям добавляли воду (0,7 мл) и нагревали до 60°С в течение 10 ч. После этого ТСХ (петролейный эфир/этилацетат, 4:1) показала, что исходное вещество прореагировало, реакционную смесь концентрировали досуха и чистили, применяя sp1 (МеОН/CH2Cl2 от 0 до 10%), получая (3R,5S)-1-бензил-5-фторпиперидин-3-амин (1,1 г, 80%) в виде бесцветного масла. ЖХ-МС (М + Н) = 209,2.
1Н ЯМР (400 МГц, CDCl3) δ 1,37-1,53 (м, 1Н) 1,99 (т, J=9,41 Гц, 1Н) 2,12-2,36 (м, 2Н) 2,70 (д, J=10,29 Гц, 1Н) 2,82-3,01 (м, 2Н) 3,53-3,62 (м, 2Н) 4,55-4,77 (м, 1Н) 7,22-7,37 (м, 5Н).
Стадия 6. N-((3 R, 5 S) -1 -Бензил-5-фторпиперидин-3 -ил)-2-хлор-7Шпирроло |2,3-d| пиримидин-4амин.
Смесь из (3R,5S)-1-бензил-5-фторпиперидин-3-амина (300 мг, 1,44 ммоль), ДИПЭА (929 мг, 7,2 ммоль) и 2,4-дихлор-7Н-пирроло[2,3Д]пиримидина (297 мг, 1,59 ммоль) в n-BuOH (10 мл) нагревали до 130-140°С в течение ночи. После этого ЖХ-МС показала, что реакция завершилась, реакционную смесь охлаждали до комнатной температуры и выпаривали досуха в вакууме при 45°С. Остаток разбавляли EtOAc (30 мл) и промывали водой (20 мл). Водный слой экстрагировали EtOAc (30 мл). Объединенные органические слои промывали водой и насыщенным солевым раствором, сушили над Na2SO4 и концентрировали, получая сырой продукт, который чистили, применяя хроматографию (EtOAc/петролейный эфир, от 10% до 80%), получая N-((3R,5S)-1-бензил-5-фторпиперидин-3-ил)-2-хлор-7Н-пирроло[2,3d]пиримидин-4-амин (300 мг, 65%) в виде желтого твердого вещества. ЖХ-МС (М + Н) = 359,2.
Стадия 7. N-((3R,5S)-5-фторпиперидин-3-ил)-7Н-пирроло[2,3-d]пиримидин-4-амин
В сухую емкость для гидрогенизации Парра, 10% сухой Pd/C (50 мг) добавляли в атмосфере Ar. Добавляли раствор N-((3 R, 5 S) -1 -бензил-5-фторпиперидин-3-ил)-2-хлор-7Н-пирроло [2,3-d] пиримидин-4амина (300 мг, 0,84 ммоль) в МеОН (20 мл) и полученную в результате смесь гидрогенизировали под давлением 50 фунт/кв. дюйм Н2 при 35°С в течение 72 ч. Реакционную смесь фильтровали через слой Celite® и корж на фильтре промывали МеОН три раза. Объединенный фильтрат концентрировали, получая N-((3R,5S)-5-фторпиперидин-3-ил)-7Н-пирроло[2,3-d]пиримидин-4-амин (200 мг, 100%) в виде белого твердого вещества.
1Н ЯМР (400 МГц, ДМСО-dQ δ 0,74-1,28 (м, 1Н) 1,94-2,11 (м, 1Н) 2,31-2,46 (м, 1Н) 2,96 (дд, J=12,17, 8,41 Гц, 1Н) 3,43-3,56 (м, 2Н) 4,12 (ш с, 1Н) 4,57 (ш с, 1Н) 4,86-5,12 (м, 1Н) 6,62 (д, J=2,01 Гц, 1Н) 7,12 (ш с, 1Н) 7,53 (д, J=7,53 Гц, 1Н) 8,06-8,19 (м, 1Н) 11,61 (ш с, 1Н).
Стадия 8. 1-((3R,5 S)-3 -((7Н-Пирроло [2,3Д]пиримидин-4-ил)амино)-5-фторпиперидин-1-ил)проп-2ен-1-он.
К раствору N-((3R,5S)-5-фторпиперидин-3-ил)-7Н-пирроло[2,3-d]пиримидин-4-амина (100 мг, 0,424 ммоль) в ТГФ (3 мл) и вода. NaHCO3 раствор (3 мл) при 0°С по каплям осторожно добавляли акрилоил- 43 030472
хлорид (42 мг, 0,468 ммоль) при 0°С. Полученную в результате смесь перемешивали при 0°С в течение 2 ч. После этого ТСХ (ДХМ/МеОН, 10:1) показала, что исходное вещество прореагировало, реакционную смесь разбавляли водой (20 мл) и экстрагировали EtOAc (30 мл x 2); объединеные органические слои промывали насыщенным солевым раствором, сушили над Na2SO4 и концентрировали, получая сырой продукт, который дополнительно чистили, применяя колоночную хроматографию на силикагеле (МеОН/ДХМ, от 0 до 8%) получая 1-((3R,5S)-3-((7Н-пирроло[2,3-d]пиримидин-4-ил)амино)-5фторпиперидин-1-ил)проп-2-ен-1-она (60 мг, 50%) в виде белого твердого вещества. Твердое вещество дополнительно чистили, применяя ОФ-ВЭЖХ, получая чистый продукт (25,7 мг). ВЕЖХ: Колонку: DIKMA Diamonsil (2) С18 200x20 мм*5 мкм; Подвижная фаза: от 0% MeCN (0,225% FA) в воде (0,225% FA) до 10% MeCN (0,225% FA) в воде (0,225% FA).
1H ЯМР (400 МГц, ДМСО-d,·,) δ 1,75-2,13 (м, 1Н) 1,82-2,12 (м, 1Н) 2,36-2,48 (м, 1Н) 3,25 (ш с, 1Н) 4,27 (ш с 3Н) 4,61-4,88 (м, 1Н) 5,67 (д, J=9,03 Гц, 1Н) 6,10 (дд, J=16,81, 2,26 Гц, 1Н) 6,52 (д, J=2,51 Гц, 1Н) 6,64-6,82 (м, 1Н) 6,90 (д, J=7,03 Гц, 1Н) 7,08 (ш с, 1Н) 8,15 (с, 1Н) 11,35 (ш с, 1Н).
Пример 16. 1-((1R,2R,5R)-2-((7Н-Пирроло[2,3-d]пиримидин-4-ил)амино)-8-азабицикло[3,2,1]октан8-ил)проп-2-ен-1-он.
Стадия 1. Рац-Н-(8-метил-8-азабицикло[3,2,1]октан-2-ил)-7-тозил-7Н-пирроло[2,3Д]пиримидин-4амин.
Раствор 4-хлор-7-тозил-7Н-пирроло[2,3Д]пиримидина, 8-метил-8-азабицикло[3,2,1]октан-2-амина (Pharmablock) и DIEA в 1-бутаноле (30 мл) нагревали до 80°С в течение ночи. ЖХ-МС показала, что пирролопиримидин прореагировал, и соответствующая ионизация с нужным продуктом. Реакционную смесь концентрировали в вакууме, и сырое вещество распределяли между этилацетатом (10 мл) и водой (20 мл). Смесь фильтровали и твердое вещество промывали эфиром, получая 6 г рац-Ы-(8-метил-8азабицикло[3,2,1]октан-2-ил)-7-тозил-7Н-пирроло[2,3Д]пиримидин-4-амина. ЖХ-МС (М + Н) = 412,1.
Стадия 2. N-((1R,2R,5S)-8-Азабицикло[3,2,1]октан-2-ил)-7-тозил-7Н-пирроло[2,3-d]пиримидин-4амин
К раствору рац-Н-(8-метил-8-азабицикло[3,2,1]октан-2-ил)-7-тозил-7Н-пирроло[2,3Д]пиримидин-4амина (4,0 г, 9,72 ммоль) в ДХЭ (50 мл) при 0°С добавляли NaHCO3 (10 экв., 97,2 ммоль, 8,25 мг) в ДХЭ (50 мл) с последующим добавлением 1-хлорэтил хлорформиата (10 экв., 10,6 мл, 97,2 ммоль). Через 10 мин реакционной смеси давали нагреться до комнатной температуры. Полученную в результате смесь нагревали до 50°С в течение 4 ч. После охлаждения до комнатной температуры реакционную смесь вливали в Na2CO3 (2N) и органические слои отделяли. Водный слой экстрагировали ДОМ. Объединенный органический слой выпаривали досуха. Остаток растворяли в EtOH (120 мл) и кипятили с обратным холодильником в течение 4 ч. Все летучие вещества удаляли в вакууме. Остаток обрабатывали ДХМ и Na2CO3 (вода). Органический слой отделяли, и водный слой экстрагировали ДХМ. Объединенные органические экстракты сушили (Na2SO4) и растворитель удаляли, получая 4,0 г сырого продукта. Сырой продукт чистили, применяя CombiFlash® (40 г золотой колонки, от 0 до 10% 2М NH3 в МеОН в ДХМ), получая 2 г рацемического N-((1R,2R,5S)-8-азабицикло[3,2,1]октан-2-ил)-7-тозил-7Н-пирроло[2,3d]пиримидин-4-амина. ЖХ-МС (М + Н) = 398,1 (М + Н).
1Н ЯМР (400 МГц, CDCl3) δ 8,42 (с, 1H), 8,08-8,02 (м, 2Н), 7,46-7,48 (м, 1Н), 7,33-7, 27 (м, 2Н), 6,576,52 (м, 1Н), 5,03-4,91 (м, 1Н), 4,33-4,26 (м, 1Н), 3,76 (ш с, 1Н), 3,60 (ш с, 1Н), 2,37 (с, 3Н), 2,03-1,26 (м, 9Н).
Рацемический N-((1R,2R,5S)-8-азабицикло[3,2,1]октан-2-ил)-7-тозил-7Н-пирроло[2,3-d]пиримидин4-амин (1 г) чистили, применяя хиральную SFC, получая 400 мг два пика: энантиомер 1 (пик 1): N((1R,2R,5S)-8-азабицикло[3,2,1]октан-2-ил)-7-тозил-7Н-пирроло[2,3-d]пиримидан-4-амин и энантиомер 2 (пик 2): N-((1S,2S,5R)-8-азабицикло[3,2,1]октан-2-ил)-7-тозил[-7Н-пирроло[2,3-d]пиримидин-4-амин.
Колонка: ChiralTech AS-H 250 мм x 21,2 мм 5 мкм Изократические условия: Подвижная фаза А: 80% СО2; Подвижная фаза В: 20%; Метанол + 0,2% NH4OH; Детектирование 210 нм; Поток: 80,0 мл/мин; давление: 12.0 бар.
Стадия 3. 1-((1R,2R,5R)-2-((7-Тозил-7Н-пирроло[2,3-d]пиримидин-4-ил)амино)-8-азабицикло [3,2,1]октан-8-ил)проп-2-ен-1 -она.
К раствору N-((1R,2R,5S)-8-азабицикло[3,2,1]октан-2-ил)-7-тозил-7Н-пирроло[2,3-d]пиримидин-4амина (Пик 1) в хлороформе (10 мл) добавляли ДИПЭА. Раствор охлаждали до 0°С и добавляли акрилоилхлорид (в 1 мл CHCl3) в течение 5 мин. Реакционную смесь в течение 30 мин. Добавляли Na2CO3 (10%, 5 мл). Реакционную смесь перемешивали при 0°С в течение 0,5 ч, органическую фазу отделяли и растворитель выпаривали. Остаток (300 мг) чистили, применяя CombiFlash® (12 г золотой колонки, от 20 до 100% ЕА в гептане), получая 208 мг 1-((1R,2R,5R)-2-((7-тозил-7Н-пирроло[2,3-d]пиримидин-4ил)амино)-8-азабицикло[3,2,1]октан-8-ил)проп-2-ен-1-она. ЖХ-МС (М + Н): 452,2.
1Н ЯМР (400 МГц, CDCl3) δ 8,44 (с, 1Н), 8,08-8,02 (м, 2Н), 7,50-7,45 (м, 1Н), 7,31-7,25 (м, 2Н), 6,926,83 (м, 1H), 6,50-6,41 (м, 2Н), 5,80-5,71 m, 1Н), 5,01-4,97 (м, 1Н), 4,78-4,73 (м, 1Н), 4,69-4,60 (ш с, 1Н), 4,26-4,16 (м, 1Н), 2,40 (с, 3Н), 2,01-1,53 (м, 8Н).
- 44 030472
Стадия 4. 1-((1R,2R,5R)-2-((7Н-пирроло[2,3-d]пиримидин-4-ил)амино)-8-азабицикло[3,2,1 ]октан-8ил)проп-2-ен-1-он.
1-((1R,2R,5R)-2-((7-Тозил-7H-пирроло[2,3-d]пиримидин-4-ил)амино)-8-азабицикло[3,2,1]октан-8ил)проп-2-ен-1-он (200 мг) растворяли в 5 мл ТГФ. Добавляли TBAF (1M в ТГФ, 1,9 мл). Реакционную смесь нагревали до 60°С в течение 48 ч. Растворитель удаляли в вакууме и остаток обрабатывали EtOAc и NH4Cl (10%) (5 мл каждый). Слои разделяли и органический слой собирали, промывали NH4Cl (10%) и насыщенным раствором NaHCO3 и насыщенным солевым раствором. Органическую фракцию собирали, сушили (Na2SO4) и растворитель удаляли, получая 200 мг сырого продукта, который чистили, применяя ОФ-ВЭЖХ, получая 90 мг продукта. Продукт дополнительно чистили, применяя CombiFlash® (12 г золотой колонки, от 0 до 10% МеОН в ДХМ), получая 55 мг 1-((1R,2R,5R)-2-((7H-пирроло[2,3d]пиримидин-4-ил)амино)-8-азабицикло[3,2,1]октан-8-ил)проп-2-ен-1-она. ЖХ-МС (М + Н) 298,3.
Ή ЯМР (400 МГц, CDCl3) δ 11,58-11,47 (м, 1Н) 8,44-8,34 (м, 1Н), 7,20-7,15 (м, 1H), 7,04-7,00 (м, 2Н), 6,61-6,42 (м, 2Н), 5,84-5,76 (м, 1H) 5,11-5,04 (м, 1H) 4,84 -4,82 (м, 1Н), 4,48-4,30 (м, 1H), 2,17-1,69 (м, 8Н).
Пример 17. 1-((3R,5S)-3-(7Н-Пирроло[2,3-d]пиримидин-4-иламино)-5-гидроксипиперидин-1ил)проп-2-ен-1-он
Стадия 1. (3S, 5S)-5-((трет-бутилдиметилсилил)окси)пиперидин-3-ол.
(3S,5S)-1-бензил-5-((трет-бутилдиметилсилил)окси)пиперидин-3-ол (3,6 г, 11,196 ммоль) принимали в EtOH (30 мл) и этанольный раствор дегазировали аргоном в течение 15 мин, после чего добавляли 10% Pd/C (400 мг) и полученную в результате смесь гидрогенизировали, применяя барботирование водородом в течение 16 ч. После этого ТСХ (5% МеОН в ДХМ) показала, что исходное вещество прореагировало, реакционную смесь фильтровали через слой Celite® и фильтрат концентрировали, получая 3 г сырого (3S,5S)-5-((трет-бутилдиметилсилил)окси)пиперидин-3-ола в виде светло-желтого масла. Сырой (3S, 5S)-5-((трет-бутилдиметилсилил)окси)ниперидин-3-ол непосредственно использовали на следующей стадии.
Стадия 2. (3S,5S)-трет-бутил 3-((трет-бутилдиметилсилил)окси)-5-гидроксипиперидин-1карбоксилат.
К перемешиваемому раствору (3S, 5S)-5-((трет-бутилдиметилсилил)окси)пиперидин-3-ола (2,59 г, 11,192 ммоль) в ДХМ (19 мл) при 0°С добавляли ТЭА (3,12 мл, 22,385 ммоль) и Вос2О (3,086 мл, 13,431 ммоль в растворе ДХМ (4 мл)). Реакционной смеси давали нагреться до комнатной температуры в течение 45 мин. После этого ТСХ (70% EtOAc в гексане) показала, что исходное вещество прореагировало, реакционную смесь гасили водой (20 мл) и экстрагировали ДХМ (2 х 50 мл). Органические слои объединяли, сушили над Na2SO4 и концентрировали, получая сырой продукт, который чистили, применяя CombiFlash® (EtOAc/гексан, от 100% гексан до 35% EtOAc в гексане), получая 3,2 г (86%) ^^)-трет-бутил
3-((трет-бутилдиметилсилил)окси)-5-гидроксипиперидин-1-карбоксилата в виде светло-коричневого масла. 'll ЯМР (400 МГц, CDCl3) δ 0,03-0,10 (м, 6Н) 0,87 (с 9Н) 1,45 (с 9Н) 1,68 (ш с, 1Н) 1,78-1,88 (м, 1Н) 3,08 (ш с, 1Н) 3,39 (ш с, 2Н) 3,57 (дд, J=13,69, 3,42 Гц, 1Н) 3,87-4,11 (м,2Н).
Стадия 3. (3S,5S)-трет-бутил 3-((трет-бутилдиметилсилил)окси)-5-((метилсульфонил)окси)пиперидин-1-карбоксилат.
К перемешиваемому раствору (3S,5S)-трет-бутил 3-((трет-бутилдиметилсилил)окси)-5гидроксипиперидин-1-карбоксилата (3,5 г, 10,557 ммоль) в ДХМ (25 мл) при 0°С добавляли ТЭА (4,414 мл, 31,671 ммоль) с последующим добавлением мезилхлорида (1,06 мл, 13,724 ммоль). Реакционной смеси давали перемешиваться в течение 4 ч. После этого ТСХ (30% EtOAc в гексане) показала полное превращение, реакционную смесь гасили водой и экстрагировали ДХМ (2 х 75 мл). Объединенные органические фракции сушили над Na2SO4 и концентрировали, получая 4,5 г сырого (3S, 5S)-трет-бутил 3((трет-бутилдиметилсилил)окси)-5-((метилсульфонил)окси)пиперидин-1-карбоксилата в виде светложелтого масла, которое непосредственно использовали на следующей стадии.
Ή ЯМР (400 МГц, CDCl3) δ 0,08 (д, J=1,47 Гц, 6Н) 0,88 (с 9Н) 1,33-1,49 (м, 9Н) 1,85 (ш с, 1Н) 2,09 (ш с, 1Н) 2,90-3,08 (м, 4Н) 3,40 (ш с, 1Н) 3,59-3,86 (м. 2Н) 3,95 (ш с, 1Н) 4,94 (ш с, 1Н).
Стадия 4. (3R,5S)-трет-бутил 3-азидо-5-((трет-бутилдиметилсилил)окси)пиперидин-1-карбоксилат. К перемешиваемому раствору (3S,5S)-трет-бутил 3-((трет-бутилдиметилсилил)окси)-5((метилсульфонил)окси)пиперидин-1-карбоксилата (4,32 г, 10,546 ммоль) в ДМФ (35 мл) добавляли NaN3 (2,057 г, 31,639 ммоль). Реакционную смесь нагревали до 100°С в течение 16 ч. Реакционную смесь концентрировали для удаления ДМФ и остаток брали в EtOAc (200 мл) и промывали водой (3 х 50 мл). Органические фракции сушили над Na2SO4 и концентрировали, получая сырое вещество, которое после CombiFlash® (EtOAc/гексан, 100% гексан до 20% EtOAc в гексане) давала 1,9 г (51%) (3R,5S)-трет-бутил
3-азидо-5-((трет-бутилдиметилсилил)окси)пиперидин-1-карбоксилат в виде светло-желтого масла.
Ή ЯМР (400 МГц, CDCl3) δ 0,04-0,10 (м, 6Н) 0,88 (с 9Н) 1,40-1,46 (м, 9Н) 1,48-1,45 (м, 1Н) 2,26 (д, J=12,23 Гц, 1Н) 2,36-2,60 (м, 2Н) 3,24-3,40 (м, 1Н) 3,49-3,65 (м, 1Н) 3,88-4,36 (м, 2Н).
Стадия 5. (3R, S)-трет-бутил 3-амино-5-((трет-бутилдиметилсилил)окси)пиперидин-1-карбоксилат. К перемешиваемому раствору (3R, S)-трет-бутил 3-азидо-5-((трет-бутилдиметилсилил)окси)пиперидин- 45 030472
1-карбоксилата (1,9 г, 5,329 ммоль) в ТГФ (100 мл) добавляли Н2О (0,671 мл, 37,303 ммоль) и PPh3 (2,097 г, 7,993 ммоль). Реакционную смесь кипятили с обратным холодильником в течение 16 ч. Летучие вещества удаляли при пониженном давлении и сырой продукт чистили, применяя колоночную хроматографию, применяя 100-200 диоксид кремния и МеОН/ДХМ, как элюент (от 100% ДХМ до 5% МеОН в ДХМ), получая 1,52 г (86%) (3R, 5S)-трет-бутил 3-амино-5-((трет-бутилдиметилсилил)окси)пиперидин-1карбоксилатов в виде светло-желтого масла.
1Н ЯМР (400 МГц, CDCl3) δ 0,07 (д, J=0,98 Гц, 6Н) 0,88 (с 9Н) 1,20-1,31 (м, 1Н) 1,44 (с 9Н) 2,07 (с, 1Н) 2,43-2,55 (м, 1Н) 2,60-2,71 (м, 1Н) 2,81 (м, J=9,30 9,30 Гц, 1Н) 3,53-3,69 (м, 1Н) 3,78-3,97 (м, 2Н).
Стадия 6. (3S,5R)-трет-бутил 3-((трет-бутилдиметилсилил)окси)-5-((7-тозил-7Н-пирроло[2,3d]пиримидин-4-ил)амино)пиперидин-1-карбоксилат.
К перемешиваемому раствору (3R,5S)-трет-бутил 3-амино-5-((трет-бутилдиметилсилил)окси)пиперидин-1-карбоксилата (1,52 г, 4,598 ммоль) в н-бутаноле (10 мл) добавляли 4-хлор-7тозил-7Н-пирроло[2,3Д]пиримидин (1,698 г, 5,518 ммоль) и ДИПЭА (1,642 мл, 9,197 ммоль). Полученную в результате смесь кипятили с обратным холодильником в течение 36 ч и затем летучие вещества удаляли при пониженном давлении. Сырое вещество чистили, применяя CombiFlash® (EtOAc/гексан как элюент, от 100% гексан до 60% EtOAc в гексане), получая 2 г (72%) (3S,5R)-трет-бутил 3-((третбутилдиметилсилил)окси)-5-((7-тозил-7Н-пирроло [2,3Д]пиримидин-4-ил)амино)пиперидин-1 карбоксилата в виде светло-желтого твердого вещества.
1Н ЯМР (400 МГц, ДМСОД6) δ м.ч. 0,09 (с, 6Н) 0,87 (с 9Н) 1,12-1,58 (м, 10Н) 2,13 (д, J=10,76 Гц, 1Н) 2,33 (ш с 3Н) 2,80-3,00 (м, 1Н) 3,53-3,92 (м, 3Н) 3,98-4,13 (м, 2Н) 6,61-6,88 (м, 1Н) 7,43 (д, J=8,31 Гц, 2Н) 7,59 (ш с, 2Н) 7,96 (д, J=8,31 Гц, 2Н) 8,25 (с, 1Н).
Стадия 7. N-((3R,5S)-5-((трст-бутилдиметилсилил)окси)пиперидин-3-ил)-7-тозил-7Н-пирроло[2,3d] пиримидин-4 -амин.
К перемешиваемому раствору (3S, 5R)-трет-бутил 3-((трет-бутилдиметилсилил)окси)-5-((7-тозил7Н-пирроло[2,3Д]пиримидин-4-ил)амино)пиперидин-1-карбоксилата (1 г, 1,662 ммоль) в ДХМ (10 мл) при 0°С добавляли ТФО (0,763 мл, 9,969 ммоль). Реакционной смеси давали дойти до температуры окружающей среды и перемешивали в течение 16 ч. Реакционную смесь гасили вода, раствором NaHCO3 (10 мл) и экстрагировали ДХМ (2 х 30 мл). Органические фракции сушили над Na2SO4 и концентрировали, получая сырое вещество. Сырое вещество чистили, применяя CombiFlash® (МеОН/ДХМ, от 100% ДХМ до 8% МеОН в ДХМ), получая 520 мг (62%) М-((3И,5Б)-5-((третбутилдиметилсилил)окси)пиперидин-3-ил)-7-тозил-7Н-пирроло[2,3Д]пиримидин-4-амин в виде светложелтого твердого вещества.
1Н ЯМР (400 МГц, ДМСОД6) δ м.ч. 0,03 (с, 6Н) 0,84 (с 9Н) 1,25 (ш с, 2Н) 1,32-1,43 (м, 1Н) 2,01-2,20 (м 2Н) 2,35 (с, 3Н) 2,80-3,05 (м, 2Н) 3,53-3,70 (м, 1Н) 4,05 (м, 1Н) 6,88 (д, 1Н) 7,43 (д, 2Н) 7,50-7,62 (м, 2Н) 7,96 (с, 2Н) 8,21 (с, 1Н).
Стадия 8. 1-((3S,5R)-3-((трет-бутилдиметилсилил)окси)-5-((7-тозил-7Н-пирроло[2,3-d]пиримидин-4ил)амино)пиперидин-1-ил)проп-2-ен-1-он.
К перемешиваемому раствору N-((3R,5S)-5-((трет-бутилдиметилсилил)окси)пиперидин-3-ил)-7тозил-7Н-пирроло[2,3Д]пиримидин-4-амина (520 мг, 1,036 ммоль) в ДХМ (20 мл) при 0°С добавляли ТЭА (0,437 мл, 3,109 ммоль) и акрилоилхлорид (0,084 мл, 1,036 ммоль). Реакционной смеси давали перемешиваться при 0°С в течение 30 мин. Реакцию гасили водой (10 мл) и экстрагировали ДХМ (2 х 50 мл). Органические фракции сушили над Na2SO4 и концентрировали, получая сырое вещество, которое чистили, применяя CombiFlash® (EtOAc/гексан, от 100% гексан до 70% EtOAc в гексане), получая 450 мг 1-((3S,5R)-3-((трет-бутилдиметилсилил)окси)-5-((7-тозил-7Н-пирроло[2,3-d]пиримидин-4-ил)амино)пиперидин-1-ил)проп-2-ен-1-она в виде почти белого твердого вещества.
1Н ЯМР (400 МГц, ДМСОД6) δ м.ч. 0,08 (ш с, 6Н) 0,81-0,91 (м, 9Н) 1,53-1,66 (м, 1Н) 2,13-2,23 (м, 1Н) 2,35 (с 3Н) 2,69-2,98 (м, 1Н) 3,60-3,81 (м, 1Н) 3,86-4,07 (м, 1Н) 4,10-4,25 (м, 1Н) 4,35-4,50 (м, 1Н) 5,59-5,74 (м, 1Н) 6,00-6,15 (м, 1Н) 6,67-6,80 (м, 1Н) 6,86 (м, 1Н) 7,43 (д, 2Н) 7,58 (д, J=3,91 Гц, 1Н) 7,617,79 (м, 1Н) 7,96 (д, J=8,31 Гц, 2Н) 8,21-8,30 (м,1 Н).
Стадия 9. 1 -((3S,5R)-3 -Гидрокси-5-((7-тозил-7Н-пирроло [2,3Д]пиримидин-4-ил)амино)пиперидин1-ил)проп-2-ен-1-он
К перемешиваемому раствору 1-((3S,5R)-3-((трет-бутилдиметилсилил)окси)-5-((7-тозил-7Нпирроло[2,3Д]пиримидин-4-ил)амино)пиперидин-1-ил)проп-2-ен-1-она (450 мг, 0,81 ммоль) в ТГФ (5 мл) при 0°С добавляли 1М TBAF в ТГФ (1,21 мл, 1,21 ммоль). Реакционной смеси давали дойти до температуры окружающей среды и перемешивали в течение 4 ч. Реакцию гасили водой (10 мл) и экстрагировали EtOAc (3 х 30 мл). Объединенные органические фракции сушили над Na2SO4 и концентрировали, получая 300 мг 1-((3S,5R)-3-гидрокси-5-((7-тозил-7Н-пирроло[2,3-d]пиримидин-4-ил)амино)пиперидин1-ил)проп-2-ен-1-он (сырой), который использовали на следующей стадии без дополнительной очистки. ЖХ-МС (М + Н)=442,2.
Стадия 10. 1 -((3 R, 5 S)-3 -((7Н-пирроло [2,3Д]пиримидин-4-ил)амино)-5-гидроксипиперидин-1ил)проп-2-ен-1-он.
- 46 030472
К раствору 1-((3S,5R)-3-гидрокси-5-((7-тозил-7Н-пирроло[2,3-d]пиримидин-4-ил)амино)пиперидин1-ил)проп-2-ен-1-она (300 мг, 0,679 ммоль) в МеОН (5 мл) при 0°С добавляли Н2О (1 мл) и K2CO3 (132,724 мг, 1,019 ммоль).
Реакционной смеси давали дойти до температуры окружающей среды и перемешивали в течение 16 ч. Летучие вещества удаляли в вакууме и сырое вещество загружали в EtOAc (50 мл) и промывали водой (2 х 20 мл). Органические фракции сушили над Na2SO4 и концентрировали, получая сырое вещество, которое после очистки с применением препаративной ВЭЖХ давало 30 мг 1-((3R,5S)-3-((7Нпирроло[2,3-d]пиримидин-4-ил)амино)-5-гидроксипиперидин-1-ил)проп-2-ен-1-она в виде белого твердого вещества.
Prep-ВЭЖХ: Прибор: прибор для автоматической очистки Waters; Колонка: Zorbax SB-O8 (250x21,2 мм); Подвижная фаза: Градиент метанола и 0,05% ТФО в Н2О; Детектор: PDA. ЖХ-МС (М + Н) = 288.
1Н ЯМР (400 МГц, МеОН-dzi) δ м.ч. 1,17-1,35 (м, 2Н) 1,67-1,90 (м, 1Н) 2,32 (д, J=12,72 Гц, 1Н) 3,383,49 (м, 1Н) 3,77-3,96 (м, 1Н) 3,99-4,19 (м, 1Н) 4,23-4,44 (м, 1Н) 5,47-5,81 (м, 1Н) 6,00-6,21 (м, 1Н) 6,48 (д, J=2,93 Гц, 1Н) 6,56-6,89 (м, 1Н) 7,08 (ш с, 1Н) 8,04-8,20 (м, 1Н).
Пример 18. 1-((2S,5R)-5-((5-Хлор-7Н-пирроло[2,3-d]пиримидин-4-ил)амино)-2-метилпиперидин-1ил)проп-2-ен-1-он
Стадия 1. (2S,5R)-Бензил 5-((5-хлор-7Н-пирроло[2,3-d]пиримидин-4-ил)амино)-2-метилпиперидин1-карбоксилат.
Получали как в примере 13:(2S,5R)-бензил 5-((5-хлор-7Н-пирроло[2,3-d]пиримидин-4-ил)амино)-2метилпиперидин-1-карбоксилат (190 мг, 56%). ЖХ-МС (М + Н) = 400,1.
Стадия 2. 5-Хлор-N-((3R,6S)-6-метилпиперидин-3-ил)-7Н-пирроло[2,3-d]пиримидин-4-амин.
В колбу, содержащую (2S,5R)-бензил 5-((5-хлор-7Н-пирроло[2,3-d]пиримидин-4-ил)амино)-2метилпиперидин-1-карбоксилат (190 мг, 0,47 ммоль) добавляли ДХМ (5 мл) и HBr/АсОН (5 мл). После перемешивания при 25°С в течение 3 ч добавляли 50 мл диэтилового эфира и реакционную смесь перемешивают в течение 15 мин и фильтровали. Твердое вещество сушили, получая 5-хлор-N-((3R,6S)-6метилпиперидин-3-ил)-7Н-пирроло[2,3-d]пиримидин-4-амин в виде НВг соли (170 мг, 83%) ЖХ-МС (М + Н) = 266,1.
Стадия 3. Получение 1-((2S,5R)-5-((5-хлор-7Н-пирроло[2,3-d]пиримидин-4-ил)амино)-2метилпиперидин-1-ил)проп-2-ен-1-она
В колбу, содержащую 5-хлор-N-((3R,6S)-6-метилпиперидин-3-ил)-7Н-пирроло[2,3-d]пиримидин-4амин - соль HBr (170 мг, 0,49 ммоль) добавляли ДХМ (5 мл) и основу Хунига (0,24 мл, 2,8 мл). Смесь охлаждали до 0°С и затем по каплям добавляли акрилоилхлорид в ДХМ (0,04 мл в 2 мл ДХМ). После добавления реакционную смесь перемешивали при к. т. в течение 1 ч и затем выливали в воду. Слои разделяли и органический слой собирали, сушили (Na2SO4) и растворитель удаляли, получая желтое твердое вещество, которое чистили, применяя ОФ-ВЭЖХ, получая 1-((2S,5R)-5-((5-хлор-7Н-пирроло[2,3d]пиримидин-4-ил)амино)-2-метилпиперидин-1-ил)проп-2-ен-1-он (33 мг, 21%). ЖХ-МС (М + Н) = 320,1.
1Н ЯМР (400 МГц, MeOH-d4) d м.ч. 1,24-1,45 (м, 3Н) 1,77-1,98 (м, 2Н) 2,01-2,16 (м, 2Н) 3,03-3,23 (м, 1Н) 4,12 (ш с, 1Н) 4,45-4,74 (м, 2Н) 5,80 (дд, 1Н) 6,25 (дд, 1Н) 6,85 (дд, 1Н) 7,37 (с, 1Н) 8,32 (с, 1Н).
Пример 19. 1 -((3 R, 5 S)-3 -((7Н-Пирроло |2,3-d| пири\1идин-4-ил)а\1ино)-5-\1етоксипиперидин-1ил)проп-2-ен-1-он
Стадия 1. (3S,5R)-трет-бутил 3-((трет-бутилдиметилсилил)окси)-5-((7-тритил-7Н-пирроло[2,3d]пиримидин-4-ил)амино)пиперидин-1-карбоксилат.
К раствору (3R,5S)-трет-бутил 3-амино-5-((трет-бутилдиметилсилил)окси)пиперидин-1карбоксилата (на примере 17: стадии 6) (700 мг, 2,117 ммоль) в n-BuOH (10 мл) добавляли 4-хлор-7тритил-7Н-пирроло[2,3-0]пиримидин (1,257 г, 3,176 ммоль) с последующим добавлением ДИПЭА (802 мг, 6,351 ммоль) при комнатной температуре. Полученные в результате смеси нагревали до 120°С в течение ночи. После этого ТСХ (петролейный эфир^ЮЛе, 2:1) показала, что исходное вещество провзаимодействовало, смесь концентрировали досуха, получая сырой продукт, который чистили, применяя колоночную хроматографию (диоксид кремния, EtOAc/петролейный эфир, 0-45%), получая (3S,5R)-третбутил 3-((Ίрет-бутилдиметилсилил)окси)-5-((7-тритил-7Н-пирроло[2,3-d]пиримидин-4-ил)амино)пиперидин-1-карбоксилат (708 мг, 48%) в виде белого твердого вещества. ЖХ-МС (М + Н) 690,9.
Стадия 2. (3S,5R)-трет-бутил 3-гидрокси-5-((7-тритил-7Н-пирроло[2,3-0]пиримидин-4ил)амино)пиперидин-1-карбоксилат.
К раствору (3S,5R)-трет-бутил 3-((трет-бутилдиметилсилил)окси)-5-((7-тритил-7Н-пирроло[2,3d]пиримидин-4-ил)амино)пиперидин-1-карбоксилата (708 мг, 1,026 ммоль) в ТГФ (15 мл) добавляли TBAF (536,5 мг, 2,052 ммоль) при комнатной температуре. Полученный в результате раствор нагревали и перемешивали при 40°С в течение ночи. После этого ТСХ (EtOAc) показала, что исходное вещество провзаимодействовало, реакционную смесь распределяли между EtOAc (20 мл) и Н2О (20 мл). Органический слой промывали насыщенным солевым раствором, сушили над Na2SO4 и концентрировали досуха, получая сырой (3S,5R)-трет-бутил 3-гидрокси-5-((7-тритил-7Н-пирроло[2,3-d]пиримидин-4-ил)амино)пи- 47 030472
перидин-1-карбоксилат (550 мг, 93%) в виде белого твердого вещества, которое непосредственно использовали на следующей стадии без дополнительной очистки. ЖХ-МС (М + Н) 576,3.
Стадия 3. (3S,5R)-трет-бутил 3-метокси-5-((7-тритил-7Н-пирроло[2,3Д]пиримидин-4ил)амино)пиперидин-1-карбоксилат.
К раствору (3S, 5R)-трет-бутил 3-гидрокси-5-((7-тритил-7Н-пирроло[2,3Д]пиримидин-4ил)амино)пиперидин-1-карбоксилата (550 мг, 0,955 ммоль)) в безводном ТГФ (10 мл) добавляли NaH (84 мг, 2,101 ммоль) при 0°Св атмосфере N2. Полученную в результате суспензию перемешивали при 0°С в течение 10 мин. Добавляли MeI (162,8 мг, 1,146 ммоль) в безводном ТГФ (40 мл). Полученную в результате смесь перемешивали при комнатной температуре в течение ночи. После этого ТСХ (EtOAc) показала, что исходное вещество провзаимодейсвовало, реакционную смесь гасили водой и экстрагировали EtOAc (10 мл х 2). Объединенные органические слои промывали насыщенным солевым раствором, сушили над Na2SO4 и концентрировали досуха, получая сырой продукт, который чистили, применяя колоночную хроматографию (диоксид кремния, ЕЮАс:петролейный эфир, 0-60%), получая (3S,5R)-третбутил 3 -метокси-5-((7-тритил-7Н-пирроло [2,3 -d]пиримидин-4-ил)амино)пиперидин-1-карбоксилат (400 мг, 71%) в виде белого твердого вещества. ЖХ-МС (М + Н) = 590,3.
Стадия 4. N-((3R,5S)-5-метоксипиперидин-3 -ил)-7-тритил-7Н-пирроло |2.3-d| пиримидин-4-амин
К раствору (3S,5R)-трет-бутил 3-метокси-5-((7-тритил-7Н-пирроло[2,3Д]пиримидин-4ил)амино)пиперидин-1-карбоксилата (400 мг, 0,68 ммолъ) в безводном ДХМ (4 мл) по каплям добавляли 4М HCl/диоксан (4 мл) при 0°С. Полученный в результате раствор перемешивали при 0°С в течение 1 ч. После этого ТСХ (EtOAc) показала, что исходное вещество провзаимодействовало, смесь концентрировали досуха, получая N-((3R,5S)-5-метоксипиперидин-3-ил)-7-тритил-7Н-пирроло[2,3-d]пиримидин-4амин (356 мг, 100%) в виде белого твердого вещества.
Стадия 5. 1 -((3 S,5R)-3 -Метокси-5-((7 -тритил-7Н-пирроло [2,3Д]пиримидин-4-ил)амино)пиперидин1-ил)проп-2-ен-1-он.
К раствору N-((3R,5 S)-5-метоксипиперидин-3-ил)-7 -тритил-7Н-пирроло [2,3-d] пиримидин -4-амина (356 мг, 0,68 ммоль) в ТГФ (10 мл) и нас. NaHCO3 (вода.) (10 мл) добавляли акрил-Cl (73,3 мг, 0,815 ммоль) при 0°С. Полученную в результате смесь перемешивали при 0°С в течение 1 ч. ТСХ (EtOAc) показала, что исходное вещество полностью прореагировало. Реакционную смесь распределяли между ТГФ и водой. Водный слой экстрагировали EtOAc (10 мл х 2). Объединенные органические слои промывали насыщенным солевым раствором, сушили над Na2SO4 и концентрировали досуха, получая сырой 1((3S,5R)-3 -метокси-5 -((7-тритил-7Н-пирроло [2,3 -d] пиримидин-4-ил)амино)пиперидин-1-ил)проп-2-ен-1 он (348 мг, 100%) в виде белого твердого вещества, которое непосредственно использовали на следующей стадии без дополнительной очистки. ЖХ-МС (М + Н) = 544,0.
Стадия 6. 1 -((3 R, 5 S)-3 -((7Н-Пирроло [2,3Д]пиримидин-4-ил)амино)-5-метоксипиперидин-1ил)проп-2-ен-1-он
Раствор 1 -((3 S,5R)-3 -метокси-5-((7 -тритил-7Н-пирроло [2,3Д]пиримидин-4-ил)амино)пиперидин-1 ил)проп-2-ен-1-она (348 мг, 0,64 ммоль) в ТФО (5 мл) перемешивали при 40°С в течение ночи. ТСХ (EtOAc) показала, что исходное вещество полностью прореагировало. Смесь разбавляли ТГФ и концентрировали досуха, получая сырой продукт, который чистили, применяя колоночную хроматографию (диоксид кремния, МеОН: EtOAc = 0-33%) и ОФ-ВЭЖХ, получая 1-((3R,5S)-3-((7H-пирроло[2,3d]пиримидин-4-ил)амино)-5-метоксипиперидин-1-ил)проп-2-ен-1-он (12,1мг, 6,3%) в виде белого твердого вещества. ЖХ-МС (М + Н) = 302,1.
1Н ЯМР (400 МГц, ДМСОД6) δ 1,43-1,66 (м, 1Н) 2,36 (д, 1Н) 2,57-3,05 (м, 2Н) 3,19-3,35 (м, 3Н) 4,18
(д, 2Н) 4,45 (д, 1Н) 5,61-5,76 (м, 1Н) 6,02-6,17 (м, 1Н) 6,51 (д, 1Н) 6,63-6,97 (м, 1Н) 7,10 (д, 1Н) 7,19-7,33
(м, 1Н) 8,05-8,17 (м, 1Н) 11,56 (ш с, 1Н).
Пример 20. (R)-2-(4 -((1-Акрилоилпиперидин-3-ил)амино)-7Н-пирроло[2,3Д]пиримидин-5ил)ацетонитрил
Аналогично получению из примера 12, за исключением применения Het-Cl как 2-(4-хлор-7Нпирроло[2,3Д]пиримидин-5-ил)ацетонитрил. ЖХ-МС (М + Н) = 311,1.
Пример 21. Рац-1-((3aR,7aR)-1-(7Н-пирроло[2,3-d]пиримидин-4-ил)гексагидро-1H-пирроло[2,3с]пиридин-6(2Н)-ил)проп-2-ен-1-он
Аналогично получению рац-1 -((3aS,7aS)-1-(7Н-пирроло [2,3Д]пиримидин-4-ил)гексагидро-1Нпирроло[2,3-с]пиридин-6(2Н)-ил)проп-2-ен-1-она (пример 8), за исключением применения рац-(3aR, 7aR)бензилгексагидро-1Н-пирроло[2,3-с]пиридин-6(2Н)-карбоксилат через синтетическую последовательность. ЖХ-МС (М + Н) = 298,1.
1Н ЯМР (400 МГц, ДМСОД6) δ 11,583 (с, 1Н) 8,09-8,07 (д, >9,2Гц, 1H) 7,11 (с, 1Н), 6,82-6,78 (м, 1Н), 6,510 (м, 1H), 6,05-6,01 (м, 1Н), 5,695-5,851 (м, 1H), 4,69-4,68 (м, 0,5Н), 4,27 (с, 1Н), 3,90-3,74 (м, 3Н), 3,13-3,24 (м, 2Н), 2,74-2,71 (м, 0,5Н), 2,19-1,74 (м, 4,5Н).
Пример 22: Рац-цис-1-((3R,5S)-3 -((7Н-пирроло [2,3Д]пиримидии-4-ил)амино)-5-метилпиперидин-1ил)проп-2-ен-1-она
См. Пример 14 (стадия 7). К раствору рац-цис-N-((3R,5S)-5-метилпиперидин-3-ил)-7Н-пирроло[2,3- 48 030472
d]пиримидин-4-амина (400 мг, 1,494 ммоль) в ТГФ (20 мл) добавляли насыщенный водный раствор NaHCO3 (15 мл) при 0°С, затем медленно добавляли акрилоилхлорид (149 мг, 1,643 ммоль, 1,1 экв.). Реакционную смесь перемешивали при 0°С в течение 2 ч. После этого ТСХ (EtOAc:МеОН = 10:1) показала, что реакция завершилась, реакционную смесь разбавляли водой (80 мл) и экстрагировали EtOAc (80 млх2). Объединенные органические слои промывали насыщенным солевым раствором, сушили над Na2SO4 и концентрировали. Остаток чистили, применяя флэш колоночную хроматографию (EtOAc/МеОН, 10:1), получая рац-цис-1-((3R,5S)-3-((7Н-пирроло[2,3-d]пиримидин-4-ил)амино)-5метилпиперидин-1-ил)проп-2-ен-1-он (300 мг, 71%) в виде белого твердого вещества.
1Н ЯМР (400 МГц, ДМСО%6) δ 11,52 (ш с, 1H), 8,10 (д, J=14,3 Гц, 1H), 7,39-7,22 (м, 1Н), 7,07 (ш с, 1Н), 6,94-6,78 (м, 1Н), 6,56 (ш с, 1Н), 6,12 (дд, J=8,9, 16,2 Гц, 1Н), 5,69 (т, J=10,4 Гц, 1H), 4,71 (д, J=10,0 Гц, 1Н), 4,47-4,29 (м, 1H), 4, 03 (д, J=11,0 Гц, 2Н), 2,73 (т, J=11,5 Гц, 1Н), 2,58 (т, J=12,3 Гц, 1Н), 2,40-2,30 (м, 1H), 2,19 (т, J=11,5 Гц, 1Н), 2,05 (д, J=11,8 Гц, 1Н), 1,36-1,17 (м, 1Н), 0,97-0,89 (м, 3Н). ЖХ-МС (М + Н) 285,9.
Примеры 23-40.
Пример ЖХМС НАЗВАНИЕ ПО IUPAC
23 367 1-[(ЗК>3-{[5-(5~фторпиридин-3-ил)-7Н-пирроло[253-<Цпиримнднн-4ил]амино} пиперидин-1 -ил]проп-2-ен- 1-она
24 379 1-[(ЗК>3-{[5-(5-метоксипиридин-3-ил)-7Н-пирроло[2,3-<3]пиримидин4-ил] амино} пиперидин-1 -ил]проп-2-ен-1 -он
25 364 1-[(ЗК)-3-{[5-(2-гидроксифенил)-7Н-пирроло[2,3-<1]пиримидин-4ил]амино) пиперидин-1 -ил]проп-2-ен- 1-он
26 349 1-[(ЗК)-3-{[5-(пиридин-3-ил)-7Н-пирроло[2,3-4]пиримидин-4ил]амиио} пиперидин-1 -ил]проп-2-ен-1 -он
27 419 4-(4-{[(ЗК)-1-ахрилоилпнперидин-3-ил]амино}-7Н-1Шрроло[2,30]1Шримидин-5-]чл)-Н,Н-диметилбензамид
28 352 1 -[(3R)-3- {{5-(1 -метил-1 Н-пиразол-4-ил)-7Н-пирроло[2,3й]пиримидин»4-ил]амино} пиперидин-1 -ил]проп-2-ен-1 -он
29 434 4-(4-{[(ЗК)-1-акрилоилпиперидин-3-ил]амино}-7Н-пирроло[2,3·0]пиримидин-5-11л)-Г4-(пропан-2-ил)бензамид
30 363 1-[(ЗЯ)-3-{[5-(6-метилпиридин-3-ил)-7Н-пирроло[2,3-0]пиримидин-4ил]амино} пипер я дин-1 -ил]проп-2-еи-1 -он
66 363 (Я)-1-(3-((5-(6-м<?тилпиридин-3-ил)-7Н-пирроло[2,3-<3]пиримидин-4ил)амино)пиперидин-1 -ил)проп-2 -ей-1 -он
31 466 4-(4-{[(ЗК)-1-акрилоилпиперидин-3-ил]амино}-7Н-пирроло[2,3· с!]пиримидин-5-ъ[л)-2-хлор-К-циклопропилбензамид
- 49 030472
32 427 1 -[(3R)-3-( {5-[3-(мепилеульфонил)фенил]-7Н-пирроло[2,3с1]пиримидин-4-ил}амино)пиперидин-1-ил]проп-2-ен-1-он
33 393 1-[(ЗК)-3-{[5-(6-этоксипиридин-3-ил)-7Н-пирроло[2,3-с1]пиримидин-4ил]амино} пиперидин-1 -ил]проп-2-ен-1 -он
34 402 1 -[(3R)-3-{ [5-(1 -метил-1 Н-индазол-5-ил)-7Н-пирроло[2,3с!]пиримидин-4-ил] амино} пиперидин-1 -ил]проп-2-ен-1 -он
35 435 l-J(ЗR)-3-({5-[2-(мopφoлин-4-ил)πиpимидин-5-ил]-7H-πиppoлo[2,30]пиримидин-4-ил} амино)пипериднн-1 -ил]проп-2-ен-1 -он
36 435 l-[(ЗR)-3-({5-[6-(мopφoлия-4-ил)πиpидин-3-ил]-7H-πиρρoлo[2,3с1]пиримидин-4 -ил} амино)пиперидин-1 -ип]проп-2-ен-1 -он
37 312 1-{(ЗК)-3-[(5-циклопропил-7Н-пирроло[2,3-<1]пиримидин-4ил)амино]пиперидин-1 -ил} проп-2-ен-1 -он
38 364 1-[(ЗЯ)-3-(!5-|(Е)-2-(фуран-3-ил)этенил]-7Н-пирроло[2,3<1]пиримидин-4-ил} амино)пиперидин-1 -ил]проп-2-ен-1 -он
39 328 1-[(Зк)-3-{[5-(2-метилпропил)-7Н-пирроло[2,3-<1]пирим идин-4ил]амино} пиперидин- 1-ил]проп-2-ен-1 -он
40 298 1-{(ЗЯ)-3-[(5-этенил-7Н-пирроло[2.3-с1]пиримндин-4ил)амино]пиперидин-1 -ил} прол-2-ен- J -он
Примеры 23-40 получали, как описано на схеме ниже, применяя параллельные способы, известные квалифицированному специалисту в данной области, и в свете описания в данном документе.
Стадия 1: Сочетание Сузуки
Получают 0,16 М раствор (R)-трет-бутил 3-((5-йод-7-((2-(триметилсилил)этокси)метил)-7Нпирроло[2,3Ц]пиримидин-4-ил)амино)пиперидин-1-карбоксилата в диоксане. Получают 0,63 М раствор K3PO4 в Н2О. Мономерную боронат/бороновую кислоту (225 мкмоль, 1,8 экв.) загружали в 8 мл реакционные емкости. Затем в емкость добавляли раствор (11)-трет -бутил 3-((5-йод-7-((2(триметилсилил)этокси)метил)-7Н-]пирроло[2,3Ц]пиримидин-4-ил)амино)пиперидин-1-карбоксилат объемом 800 мкл (125 мкмоль, 1,0 экв.), с последующим добавлением 400 мкл раствору K3PO4 (250 мкмоль, 2,0 экв.) и затем Pd-118 ((1,1'-бис(ди-трет-бутилфосфино)ферроцен палладия дихлорида) (4,9 мг, 7,5 мкмоль, 0,06 экв.), все в атмосфере N2. Емкости закрывали и встряхивали при 110°С в течение 16 ч. Прохождение реакции отслеживали по ЖХ-МС. По завершении, каждую реакционную смесь фильтровали и концентрировали, применяя Speedvac®. Остаток промывали Н2О и экстрагировали EtOAс (1 мл х 3). Органические слои собирали, сушили над безводным Na2SO4, фильтровали и концентрировали, применяя Speedvac®, получая сырое промежуточное соединение, которое непосредственно использовали на следующей стадии.
Стадия 2: Снятие защиты
Получают перемешиваемый раствор конц. HCl (37% водный раствор) в EtOH (об./об. 1:6). Один мл раствору HCl добавляли в 8 мл емкости, содержащие сырое промежуточное соединение со стадии 1. Емкости закрывали и встряхивали при 80°С в течение 16 ч. Растворитель выпаривали применяя Speedvac®. Получали перемешиваемый раствор NH3H2O в МеОН (об./об. 1:4), и 1 мл добавляли к каждой емкости. Емкость закрывали и встряхивали при 30°С в течение 16 ч. Прохождение реакции отслеживали по ЖХМС. По завершении реакционную смесь фильтровали и концентрировали, получая сырое промежуточное соединение, которое непосредственно использовали на конечной стадии.
Стадия 3: Ацилирование
Получали насыщенный раствор NaHCO3 в Н2О и один мл добавляли в емкость, содержащую продукт со стадии 2. Один мл EtOAc затем добавляли к каждой емкости, с последующим добавлением акрилоилхлорида (250 мкмоль, 2,0 экв.). Емкости закрывали и встряхивали при 30°С в течение 2 ч. Прохождение реакции отслеживали по ЖХ-МС. По завершении, смесь концентрировали. Остаток чистили, применяя препаративную ВЭЖХ, получая конечный продукт.
Пример 41. 1 -((3aS,7aS)-1 -(7Н-Пирроло |2.3-d| пиримидин-4-ил)гексагидро-1Н-пирроло|2.3 с]пиридин-6(2Н)-ил)-2-(трифторметил)проп-2-ен-1-он.
Стадия 1. i-((3aS,7aS)-i-(7Н-пирроло[2,3-d]пиримидин-4-ил)гексагидро-iН-пирроло[2,3-с]пиридин- 50 030472
6(2Н)-ил)-2-(трифторметил)проп-2-ен-1-он. В круглодонную колбу, которая содержит амин (пример 8; 4((3aR,7aS)-октагидро-1Н-пирроло[2,3-с]пиридин-1-ил)-7Н-пирроло[2,3-d]пиримидин, 150 мг, 0,47 ммоль) добавляли ДХМ (5 мл) и ДИПЭА (0,33 мл, 1,90 ммоль). Реакционную смесь охлаждали до 0°С и добавляли ВОР (238 мг, 0,52 ммоль) и 2 (трифторметил) акрилис кислота (73,0 мг, 0,52 ммоль). После 1 ч реакционную смесь выливали в смесь вода/этилацетат и слои разделяли. Органический слой сушили (Na2SO4), фильтровали и растворитель удаляли, получая масло, которое чистили, применяя колоночную хроматографию (диоксид кремния, ДХМ/МеОН, 25 г) получая основную фракцию. Ее дополнительно чистили, применяя ОФ-ВЭЖХ, получая чистый 1-((3aS,7aS)-1-(7Н-пирроло[2,3-d]пиримидин-4ил)гексагидро-Ш-пирроло[2,3-с|пиридин-6(2Н)-ил)-2-(трифторметил)проп-2-ен-1-он (114 мг, 65%). ЖХМС (М + Н) 366,2.
Примеры 42-46.
в которых R = F, Me, Et, CN, CH2CH2OMe
Примеры 42-46 получали, как описано в примерах 1-3, но используя Het-Cl = 4-хлор-5-фтор-7Нпирроло[2,3Д]пиримидин или 4-хлор-5-метил-7Н-пироло[2,3Д]пиримидин, или 4-хлор-5-этил-7Нпирроло[2,3Д]пиримидин, или 4-хлор-5-(2-метоксиэтил) -7Н-пирроло[23Д]пиримидин.
Пример ЖХ-МС (М+Н) Название по IUPAC
42 290 1-{(ЗЦ)-3-[(5-фтор-7Н'Пирроло[2,3-(1]пиримидин-4ил)амино]пиперидин-1 -ил} προη-2-ен-1 -он
43 286 1 - {(3R)-3-| (5-метял-7Н-пирроло[2,3-<1]пиримидин-4ил)амино] пиперидин-1 -ил} προπ-2-ен-1 -ои
44 300 1-{(ЗК)-3-|(5-этил-7Н-пирроло[2,3-<1]пиримидин-4ил)амино]ниперидин-1 -ил} προπ-2-ен-1 -он
45 297 4-{[(ЗЯ)-1-акрилоилпиперидин-3-ил]амино}-7Н-пирроло[2,3<1]пиримидин-5-карбонитрил
46 330 1-[(ЗК.)-3-}[5-(2-метоксиЭ1ИЛ)-7Н-пирроло[2,3-0]лиримидкн-4ил]амино} пиперидин-1 -ил]проп-2-ен-1 -он
Пример 47. 1-{(3R)-3-[(3-метил-1H-пирроло [2,3-b]пиридин-4-ил)амино]пиперидин-1-ил)проп-2-ен1- она. ЖХ-МС (М + Н) 285.
Пример 48. 1-[(3aS,7aS)-1-(5-этинил-7Н-пирроло[2,3-й]пиримидин-4-ил)октагидро-6Н-пирроло[2,3с] пиридин-6-ил] проп-2-ен-1-он.
Стадия 1. (3aS,7aS)-Бензил 1-(2,2,2-трифторацетил)гексагадро-1Н-пирроло[2,3-с]пиридин-6(2Н)карбоксилат.
К раствору (-)-(3aS,7aS)-бензил гексагидро-1Н-пирроло[2,3-с]пиридин-6(2Н)-карбоксилата (3,85 г, 14,8 ммоль) в ДХМ (15 мл) при 0°С добавляли ДИПЭА (5,72 мл, 32,5 ммоль) с последующим добавлением трифторуксусного ангидрида (2,2 мл, 15,5 ммоль). Реакционную смесь перемешивали при к.т. в течение 2 ч и затем выливали в насыщенный NaHCOз/ДХМ. Слои разделяли и органический слой сушили (Na2SO4) и растворитель удаляли, получая сырой (3aS,7aS)-бензил 1-(2,2,2-трифторацетил)гексагидро1Н-пирроло[2,3-с]пиридин-6(2Н)-карбоксилат, который использовали без очистки на следующей стадии. ЖХ-МС (М + Н) 357,1.
Стадия 2. 2,2,2-Трифтор-1-((3aR,7aS)-октагидро-1Н-пирроло[2,3-с]пиридин-1-ил)этанон
В емкость Парра добавляли (3aS,7aS)-бензил 1-(2,2,2-трифторацетил)гексагидро-1Н-пирроло[2,3с]пиридин-6(2Н)-карбоксилат (5,27 г, 14,8 ммоль), этанол (30 мл) и 5% Pd/C (500 мг). Смесь встряхивали в течение ночи при 40 фунт/кв. дюйм при 25°С. Реакционную смесь фильтровали через Celite® и растворитель удаляли, получая 2,2,2-трифтор-1-((3aR,7aS)-октагидро-1Н-пирроло[2,3-с]пиридин-1-ил)етанон. Вещество использовали на следующей стадии без дополнительной очистки. ЖХ-МС (М + Н) 223,1.
Стадия 3. (3aS,7aS)-2-(Триметилсилил)этилгексагидро-1Н-пирроло[2,3-с]пиридин-6(2Н)-карбоксилат.
В колбу, содержащую 2,2,2-трифтор-1-((3aR,7aS)-октагидро-1Н-пирроло[2,3-с]пиридин-1-ил)этанон (3,29, 14,8 ммоль) добавляли ДХМ (30 мл), ТЭА (10,3 мл, 73,9 ммоль) и Teoc-OSuc (4,19 г, 16,3 ммоль). Реакционную смесь перемешивали при 25°С в течение ночи и затем выливали в насыщенный NaHCOз/ДХМ. Слои разделяли и органический слой сушили (Na2SO4) и растворитель удаляли, получая (3aS,7aS)-2-(триметилсилил)этил гексагидро-1Н-пирроло[2,3-с]пиридин-6(2Н)-карбоксилат. К (3aS,7aS)2- (триметилсилил)этилгексагидро-1Н-пирроло[2,3-с]пиридин-6(2Н)-карбоксилата (5,42 г, 14,8 ммоль)
- 51 030472
добавляли MeOH (25 мл) и K2CO3 (4,09 г, 29,6 ммоль). Cмесь перемешивали при к.т. в течение 4 ч и затем фильтровали и концентрировали. Остаток загружали в ДХМ и промывали насыщенным NaHCO3 и насыщенным солевым раствором. Органический экстракт сушили (Na2SO4) и растворитель удаляли, получая нужный продукт (3,2 г, 80%). ЖХ-WC (М + Н) 271,2.
Ή ЯМР (400 МГц, CDCl3) δ -0,17-0,03 (м, 9Н) 0,80-1,00 (м, 2Н) 1,26 (дд, 1Н) 1,33-1,72 (м, 4 Н) 1,771,94 (м, 1Н) 1,99-2,16 (м, 1Н) 2,80-3,14 (м, 3Н) 3,34 (дд, 1Н) 3,56-3,76 (м, 2Н) 4,04-4,21 (м, 2Н) 5,27 (с, 1Н).
Садия 4. 4-Хлор-5-((триметилсрцшл)этинил)-7Н-пирроло[2,3^]пиримидин.
В колбу добавляли 4-хлор-5-йод-7Н-пирроло[2,3^]пиримидин (5,0 г, 17,89 ммоль), CuI (681 мг, 3,58 ммоль), TMS-ацетилен (3 79 мл, 26,8 ммоль), Pd (PPh3)4 (1,06 г, 0,89 ммоль), ТГФ (100 мл), ДМФ (33 мл) и ТЭА (1,28 мл). Реакционную смесь перемешивали при к.т. в течение 16 ч. Растворитель удаляли в вакууме и остаток загружали в ДХМ (300 мл). Cмесь промывали водой (3 х 75 мл), сушили (Na2SO4) и растворитель удаляли, получая масло, которое после хроматографию (диоксид кремния, 70% EtOAc/Hep) давало нужный продукт (3,8 г, 85%). ЖХ-WC (М + Н) 250,0.
Ή ЯМР (400 МГц, ДМГОО δ 0,26 (ш с 9Н), 8,09 (д, J = 2,34 Гц, 1Н), 8,64 (с, 1Н).
Сидия 5. (3aS,7aS)-2-(триметилсилил)этил 1-(5-((триметилсилил)этинил)-7Н-пирроло[2,3d]пиримидин-4-ил)гексагидро-1Н-пирроло[2,3-с]пиридин-6(2Н)-карбоксилат
В круглодонную колбу, которая содержит (3aS,7aS)-2-(триметилсилил)этил гексагидро-1Нпирроло[2,3-с]пиридин-6 (2Н)-карбоксилат (1,94 г, 7,17 ммоль) добавляли i-PrOH (20 мл), ДИПЭА (1,89 мл, 10,8 ммоль) и 4-хлор-5-((триметилсилил)этинил)-7Н-пирроло[2,3^]пиримидин (1,79 г , 7,17 ммоль). Реакционную смесь нагревали до 80°C в течение 2 ч (ЖХ-МC показывает желаемый продукт; tms в неизмененном виде). Растворитель удаляли в вакууме, и остаток разбавляли ДХМ/Н2О. C.toh разделяли и органический слой собирали, сушили (Na2SO4) и растворитель удаляли получая сырое вещество, которое чистили, применяя хроматографию (диоксид кремния, EtOAc/МеОН), получая (3aS,7aS)-2(триметилсилил)этил 1-(5-((триметилсилил)этинил)-7Н-пирроло[2,3^]пиримидин-4-ил)гексагидро-1Нпирроло[2,3-с]шц)идин-6(2Н)-карбоксилат (1,3 г, 38%). ЖХ-МC (М + Н) 484,2.
Ή ЯМР (400 МГц, CDCl3) δ -0,07 (с 9Н) 0,42 (с 9Н) 0,63-1,11 (м, 2Н) 1,19-1,36 (м, 1Н) 1,60-2,15 (м, 4Н) 2,38-2,63 (м, 1Н) 3,25-3,73 (м, 2Н) 3,90-4,22 (м, 4Н) 4,26-4,48 (м, 1Н) 4,51-4,76 (м, 1Н) 7,48 (с, 1Н) 8,33 (с, 1Н) 11,86 (ш с, 1Н).
Сидия 6. 5-Этинил-4-((3aR,7aS)-октагидро-1Н-пирроло[2,3-с]пиридин-1-ил)-7Н-пирроло[2,3d]пиримидин.
В колбу, содержащую (3aS,7aS)-2-(триметилсилил)этил 1-(5-((триметилсилил)этинил)-7Нпирроло[2,3^]пиримидин-4-ил)гексагидро-1Н-пирроло[2,3-с]пиридин-6(2Н)-карбоксилат (800 мг, 1,65 ммоль) добавляли ТГФ (10 мл) и TBAF (3,64 мл, 1М в ТГФ). После перемешивания при к.т. в течение 48 ч реакционную смесь выливали в воду и смесь экстрагировали этилацетатом. Органические экстракты собирали, сушили (Na2SO4) и растворитель удаляли, получая масло (не продукт). Регулировали рН водного слоя ~10 и затем экстрагировали ДХМ. Органические экстракты объединяли, сушили (Na2SO4) и растворитель удаляли, получая сырой 1-((3aS,7aS)-1-(5-этинил-7Н-пирроло[2,3-d]пиримидин-4ил)гексагидро-1Н-пирроло[2,3-с]пиридин-6(2Н)-ил)проп-2-ен-1-он (442 мг), который использовали на следующей стадии без очистки.
Садия 7. 1-((3aS,7aS)-1-(5-Этинил-7Н-пирроло[2,3-d]пиримидин-4-ил)гексагидро-1Н-пирроло[2,3с]пиридин-6(2Н)-ил)проп-2-ен-1-он.
В колбу, содержащую 5-этинил-4-((3aR,7aS)-октагидро-1Н-пирроло[2,3-с]пиридин-1-ил)-7Нпирроло[2,3^]пиримидин (442 мг, 1,65 ммоль) добавляли ДХМ (7 мл) и ТЭА (0,51 мл, 3,64 ммоль). Колбу охлаждали до 0°C и по каплям добавляли акрилоилхлорид (189 мг в 5 мл ДХМ) в течение 5 мин. После завершения добавления реакционную смесь перемешивают в течение 30 мин. Реакционную смесь выливали в воду и слои разделяли. Органический слой собирали, промывали насыщенным солевым раствором, сушили (Na2SO4) и растворитель удаляли, получая масло, которое чистили, применяя ОФВЭЖХ, получая 1-((3aS,7aS)-1-(5-этинил-7Н-пирроло[2,3-d]пиримидин-4-ил (гексагидро-1Нпирроло[2,3-с]пиридин-6(2Н)-ил)проп-2-ен-1-он (197 мг, 37%). ЖХ-МC (М + Н) 322,1.
Ή ЯМР (400 МГц, ДМОТ^) δ 1,49-2,03 (м, 4Н) 3,40-3,93 (м, 4Н) 4,05 (с, 1Н) 4,15-4,59 (м, 3Н) 5,42 (д, 1Н) 5,97-6,19 (м, 1Н) 6,39 (дд, 1Н) 6,80 (дд, 1Н) 7,66 (д, 1Н) 8,10-8,27 (м, 1Н) 12,13 (ш с, 1Н).
Пример 49: 1-[(3aS,7aR)-1-(7Н-пирроло[2,3-d]пиримидин-4-ил)октагидро-6Н-пирроло[2,3с]пиридин-6-ил]проп-2-ен-1-он.
Садия 1. Диметил 3-(циано((дифенилметилен)амино)метил)пентандиоат.
В колбу, содержащую 2-((дифенилметилен)амино)ацетонитрил (4,0 г, 18,16 ммоль) в ТГФ при -78°C добавляли DBU (1,6 мл, 9,08 ммоль) и (Е)-диметил пент-2-эндиоат. Cмесь перемешивали при -78°C в течение ночи и затем при к. т. в течение 24 ч. Растворитель удаляли в вакууме и сырое вещество чистили, применяя хроматографию (диоксид кремния, EtOAc/Нер от 0 до 30%) получая 3,9 г диметил 3-(циано ((дифенилметилен)амино)метил) пентандиоата. ГХ-МC 378.
Ή ЯМР (400 МГц, CDCl3) δ 2,48-2,57 (м, 1Н) 2,66 (д, J=6,25 Гц, 2Н) 2,78-2,89 (м, 2Н) 3,59 (с, 6Н)
- 52 030472
4,51 (д, J=4,49 Гц, 1Н) 7,17-7,22 (м, 2Н) 7,30-7, 37 (м, 2Н) 7,40-7,46 (м, 1Н) 7,47-7,53 (м, 3Н) 7,58-7,63 (м, 2 Н).
Стадия 2. Метил 2-(1-бензгидрил-2-циано-5-оксопирролидин-3-ил)ацетат
В колбу, содержащую диметил 3-(циано((дйфенилметилен)амино)метил)пентандиоат добавляли НОАс (5,0 мл) и Na (OAc)3BH (5,3 г, 24 ммоль). Реакционную смесь перемешивали в течение ночи и затем концентрировали и разбавляли насыщенным NaHCO3/EtOAc. Слои разделяли, и органический слой промывали водой, насыщенным солевым раствором и сушили (MgSO4). Растворитель удаляли, получая сырое вещество, которое после хроматографию (диоксид кремния, EtOAc/Hep от 0 до 50%) давало метил
2-(1-бензгидрил-2-циано-5-оксопирролидин-3-ил)ацетат (2,5 г, 73%). ЖХ-МС (М + Н) 349,2.
1Н ЯМР (400 МГц, CDCl3) δ 2,34-2,46 (м, 2Н) 2,64-2,77 (м, 2Н) 2,89-3,10 (м, 2Н) 3, 64 (с 3Н) 3,88 (д, J=3,12 Гц, 1Н) 4,53 (д, J=7,61 Гц, 1Н) 6,54 (д, J=13,27 Гц, 1Н) 7,05-7,17 (м, 1Н) 7,25-7,43 (м, 8Н).
Стадия 3. 1-Бензгидрилтетрагидро-1Н-пирроло[2,3-с]пиридин-2,5(3Н, 6Н)-дион.
В емкость Парра добавляли метил 2-(1-бензгидрил-2-циано-5-оксопирролидин-3-ил)ацетат (2,5 г, 7,2 ммоль), МеОН (10 мл) и PtO2 (200 мг). Реакционную смесь встряхивали в течение ночи при 40 фунт/кв. дюйм H2, 60°С в течение 30 часов. Реакционную смесь фильтровали через Celite® и растворитель удаляли в вакууме, получая сырой 1-бензгидрилтетрагидро-1Н-пирроло[2,3-с]пиридин-2,5(3Н, 6Н)дион (2,2 г, 96%), который использовали без дополнительной очистки. ЖХ-МС (М + Н) 321,2.
Стадия 4. 1-Бензгидрилоктагидро-1Н-пирроло[2,3-с]пиридин
В колбу, содержащую 1-бензгидрилтетрагидро-Ш-пиррого[2,3-с]пиридин-2,5(3Н, 6Н)-дион (1,0 г, 3,1 ммоль) добавляли ТГФ (5 мл) и LAH (474 мг, 12,5 ммоль). Реакционную смесь перемешивали при 60°С в течение ночи. Реакционную смесь обрабатывали, используя реагент Фишера. Реакционную смесь фильтровали через Celite® и промывали метанолом. Растворитель концентрировали, получая сырой 1бензпцфилоктагадро-1Н-пирроло[2,3-с]пиридин (900 мг, 98%), который использовали без дополнительной очистки. ЖХ-МС (М + Н) 293,2.
Стадия 5. 1-Бензгидрил-6-тозилоктагидро-1Н-пирроло[2,3-с]пиридин
В колбу, содержащую 1-бензгидрил-6-тозилоктагидро-1Н-пирроло[2,3-с]пиридин (900 мг, 3,08 ммоль) добавляли ДХМ (10 мл), ТЭА (0,89 мл, 6,16 ммоль) и TsCl (719 мг, 3,69 ммоль). Реакционную смесь перемешивали при к. т. в течение ночи и выливали в смесь ДХМ/вода. Слои разделяли, и органический слой собирали, сушили (Na2SO4). Растворитель удаляли, получая сырой продукт, который чистили, применяя хроматографию, получая 1-бензгидрил-6-тозилоктагидро-1Н-пирроло[2,3-с]пиридин (400 мг, 29%). ЖХ-МС (М + Н) 447,2.
Стадия 6. 1-Бензгидрил-6-тозилоюгагидро-1Н-пирроло[2,3-с]пиридин
В емкость Парра, содержащую 1-бензгидрил-6-тозилктагидро-1Н-пирроло[2,3-с]пиридин (400 мг, 0,89 ммоль) в этаноле/уксусной кислоте (10 мл/1 мл) добавляли Pd(OH)2 (60 мг). Реакционную смесь встряхивали при 40 фунт/кв. дюйм Н2 в течение ночи. Реакционную смесь фильтровали через Celite® и растворитель удаляли, получая сырой 1-бензгидрил-6-тозилоктагидро-1Н-пирроло[2,3-с]пиридин, который использовали без дополнительной очистки. ЖХ-МС (М + Н) 281,1.
Стадия 7. 7-Тозил-4-((3aS,7aR)-6-тозилоктагидро-1Н-пирроло[2,3-с]пиридин-1-ил)-7Н-пирроло[2,3d] пиримидин
В колбу, содержащую 4-хлор-7-тозил-7Н-пирроло[2,3^]пиримидин (276 мг, 0,89 ммоль) добавляли n-BuOH (5 мл), 1-бензгидрил-6-тозилоктагидро-Ш-пирроло[2,3-с]пиридин (251 мг, 0,89 ммоль) и ДИПЭА (1,14 мл, 6,53 ммоль). Реакционную смесь нагревали до 80°С в течение 4 ч и затем разбавляли смесью вода/этилацетат. Слои разделяли и органический экстракт собирали и сушили (Na2SO4). Растворитель удаляли, получая сырой продукт, который чистили, применяя хроматографию (диоксид кремния, EtOAc/Hep от 0 до 40%) получая два пика с одинаковой молекулярной массой. Пик 1 (цис- изомер, 25 мг), в отличие от примера 8, стадии 8 вещество обрабатывали TsCl. ЖХ-МС (М + Н) 552,0. Пик 2 (трансизомер, 85 мг): ЖХ-МС (М + Н) 552,1.
Стадия 8. 4-((3aR,7aR)-Октагидро-1Н-пирроло[2,3-с]пиридин-1-ил)-7Н-пирроло[2,3-d]пиримидин
В колбу, содержащую 7-тозил-4-((3aS,7aR)-6-тозилоктагидро-1Н-пирроло[2,3-с]пиридин-1-ил)-7Нпирроло[2,3^]пиримидин пик 2 (100 мг, 0,18 ммоль) в МеОН (5 мл) добавляли NaHPO4 (109 мг, 0,90 ммоль) и Na/Hg (20-30 beads). Реакционную смесь перемешивали при к.т. в течение ночи и затем фильтровали через Celite®. Растворитель удаляли, и сырое вещество разбавляли этилацетатом/водой. рН водного слоя регулировали до рН ~9 и затем экстрагировали этилацетатом (3х). Органические экстракты объединяли и промывали водой, насыщенным солевым раствором и сушили (Na2SO4). Растворитель удаляла, получая 4-((3aR,7aR)-октагидро-1Н-пирроло[2,3-с]пиридин-1-ил)-7Н-пирроло[2,3-d]пиримидин (35 мг, 80%). ЖХ-МС (М + Н) 244,2.
Стадия 9. 1-((3aS,7aR)-1-(7Н-Пирроло[2,3-d]пиримидин-4-ил)гексагидро-1Н-пирроло[2,3-с]пиридин-6(2Н)-ил)проп-2-ен-1-он.
В колбу, содержащую 4-((3aR,7aR)-октагидро-1Н-пирроло[2,3-с]пиридин-1-ил)-7Н-пирроло[2,3d]пиримидин (20 мг, 0,08 ммоль) в ДХМ при 0°С добавляли ДИПЭА (0,06 мл, 0,33 ммоль) и акрилоилхлорид (8,0 мг, 0,08 ммоль). Смесь перемешивали в течение 3 ч при 0°С и затем разбавляли водой/ДХМ.
- 53 030472
Слои разделяли и органический слой собирали и сушили (Na2SO4). Растворитель удаляли, получая сырое вещество, которое после хроматографию (диоксид кремния, МеОН/ДХМ, от 0 до 10%) давало 1((3aS,7aR)-1-(7Н-пирроло[2,3-d]пиримидин-4-ил)гексагидро-1Н-пирроло[2,3-с]пиридин-6(2Н)-ил)проп-2ен-1-он (6,5 мг, 27%). ЖХ-МС (М + Н) 298,2.
Пример 50. 1-[(3R,4S)-4-Метил-3-(7Н-пирроло[2,3-d]пиримидин-4-иламино)пиперидин-1-ил]проп2-ен-1-он
Получение рац-1 -((3R,4S)-3-((7Н-пирроло [2,3М]пиримидин-4-ил)амино)-4-метилпиперидин-1ил)проп-2-ен-1-она (из примера 11, стадия 4).
К раствору N-((3R,4S)-4-метилпиперидин-3-ил)-7Н-пирроло[2,3-d]пиримидин-4-амина (410 мг, 1,530 ммоль) в ТГФ (20 мл) и водн. NaHCO3 (15 мл) при 0°С добавляли акрилоилхлорид (152 мг, 1,683 ммоль, 1,1 экв.). Реакционную смесь перемешивали при 0°С в течение 2 ч. После этого ТСХ (EtOAc/МеОН, 10:1) показала, что реакция завершилась, реакционную смесь разбавляли водой (50 мл), и экстрагировали EtOAc (50 мл х 2). Объединенные органические слои промывали насыщенным солевым раствором, сушили над Na2SO4 и концентрировали. Остаток чистили, применяя флэш колоночную хроматографию (MeOH/EtOAc, 2-10%) и лиофилизировали, получая рац-1-((3R,4S)-3-((7Н-пирроло[2,3d] пиримидин-4- ил)амино)-4-метилпиперидин-1-ил)проп-2-ен-1-она (150 мг, 34%) в виде белого твердого вещества.
1Н ЯМР (400 МГц, ДМСО-d,·,) δ 11,53 (ш с, 1Н), 8,08 (д, J=15,1 Гц, 1H), 7,32-7,20 (м, 1H), 7,08 (ш с, 1H), 6,81 (дт, J=10,5, 17,3 Гц, 1Н), 6,59 (ш с, 1H), 6,12 (д, J=14,8 Гц, 1H), 5,69 (д, J=10,3 Гц, 1Н), 4,65-4,39 (м, 1Н), 4,27-4,04 (м, 1H), 3,94-3,71 (м, 1H), 3,16 (д, J=5,3 Гц, 1H), 3,08-2,96 (м, 1H), 2,89-2,77 (м, 1H), 2,71-2,60 (м, 1H), 2,46-2,28 (м, 1H), 1,82 (д, J=12,3 Гц, 2Н), 1,29-1,12 (м, 1H), 0,94 (дд, J=6,0, 12,3 Гц, 3Н). ЖХ-МС (М + Н) 286,1.
Пример 51: Рац-1-[(3аК,7аК)-1-(7Н-пирроло[2,3М]пиримидин-4-ил)октагидро-6Н-пирроло[2,3с]пиридин-6-ил]проп-2-ен-1-он.
Получали как в примере 8, за исключением применения рац-(3аК,7аИ)бензил гексагидро-1Нпирроло[2,3-с]пиридин-6(2Н)-карбоксилат вместо оптически активного вещества на стадии 7.
ЖХ-МС (М + Н) 298,2.
1Н ЯМР (400 МГц, ДМСО-d,·,) δ 11,58 (с, 1Н) 8,09-8,07 (д, 1=9,2Гц, 1H) 7,115 (с, 1Н), 6,82-6,78 (м, 1H), 6,51 (м, 1Н), 6,05-6,01 (м, 1H), 5,69-5,85 (м, 1Н), 4,69-4,68 ( м, 0,5Н), 4,27 (с, 1H), 3,90-3.74 (м, 3Н), 3,13-3,24 (м, 2Н), 2,74-2,71 ( м, 0,5Н), 2,19-1,74 (м, 4,5Н).
Пример 52. 1-[2-(Тидроксиметил)-5-(7Н-пирроло[2,3Ц]пиримидин-4-иламино)пиперидин-1ил]проп-2-ен-1-она (рац-цис/транс).
Получали как в примере 7, за исключением того, что не проводили разделение диастереомеров или энантиомеров. ЖХ-МС (М + Н) 302,2.
Пример 53. (R) (-1-(3 -((5-(2-гидрокси-2-метилпропил)-7Н-пирроло [2,3М]пиримидин-4-ил)амино)пиперидин-1-ил)проп-2-ен-1-он.
Стадия 1. 1-(4-хлор-7Н-шфроло[2,3М]пиримидин-5-ил)-2-метилпропан-2-ол.
К раствору NaH (343 мг, 8,57 ммоль) в 20 мл ТГФ охлаждали на ледяной бане, добавляли 5-бром-4хлор-7Н-пирроло[2,3М]пиримидин (1000 мг, 4,32 ммоль). Через 10 мин реакционную смесь охлаждали на бане сухой лед/ацетон. Добавляли BuLi (1,6M; 4,02 мл, 6,43 ммоль). Через 30 мин медленно добавляли 2,2-диметилоксиран (927 мг, 12,9 ммоль). Реакционной смеси давали медленно нагреться до к.т., затем ее перемешивали при к.т. в течение ночи. Медленно добавляли NH4Cl (10%, 20 мл). Реакционную смесь перемешивали в течение 15 мин. Смесь концентрировали в вакууме, чтобы удалить органический растворитель. Водный раствор экстрагировали этилацетатом (2 х 10 мл). Объединенный органический слой сушили и концентрировали. Остаток чистили, применяя CombiFlash® (40 г колонку, от 10 до 100% ЕА в гептане), получая 549 мг 1-(4-хлор-7Н-пирроло[2,3М]пиримидив-5-ил)-2-метилпропан-2-ола (56,5%). ЖХ-МС (М + Н) 226,2.
1Н ЯМР (400 МГц, CDCl3) δ 10,63 (ш, 1H), 8,59 (с, 1Н), 7,33 (с, 1H), 3,14 (с, 2Н), 1,29 (с,6Н).
Стадия 2. ^)-трет-бутил 3-((5-(2-гидрокси-2-метилпропил)-7Н-пирроло[2,3Ц]пиримидин-4ил)амино)пиперидин-1-карбоксилат.
К раствору пирролопиримидин 1-(4-хлор-7Н-пирроло[2,3М]пиримидин-5-ил)-2-метилпропан-2-ола (140 мг, 0,62 ммоль) в 5 мл диоксана/Н2О (8:4) добавляли (R)-трет-бутил 3-аминопиперидин-1карбоксилат (124 мг, 0,62 ммоль) и карбонат калия (172 мг, 1,24 ммоль). Полученную в результате реакционную смесь нагревали до 110°С в течение 5 дней. После охлаждения реакционную смесь концентрировали. Водную смесь разбавляли 5 мл воды и экстрагировали EtOAc (3 х). Объединенный органический слой промывали водой (4 х), насыщенным солевым раствором и сушили (Na2SO4), затем фильтровали и концентрировали. Остаток чистили применяя колоночную хроматографию на силикагеле (0-100% EtOAc в гептане), получая (R)-трет-бутил 3-((5-(2-гидрокси-2-метилпропил)-7Н-пирроло[2,3Ц]пиримидин-4ил)амино)пиперидин-1-карбоксилат (85 мг, 35% выход)). ЖХ-МС (М + Н) 390,4.
Стадия 3. ^)-2-Метил-1-(4-(пиперидин-3-иламино)-7Н-пирроло[2,3М]пиримидин-5-ил)пропан-2ол.
- 54 030472
К раствору (R)-трет-бутил 3-((5-(2-гидрокси-2-метилпропил)-7Н-пирроло[2,3Д]пиримидин-4ил)амиио)пиперидин-1-карбоксилата (85мг, 0,22 ммоль) в 5 мл ТГФ добавляли HCl (4М в диоксане) (5 мл) и полученную в результате смесь перемешивали при к. т. в течение 3 ч. Реакционную смесь концентрировали. Остаток растворяли в ДХМ и концентрировали. Процесс повторяли 3 раза, получая 65 мг (R)2-метил-1-(4-(шшеридин-3-иламино)-7Н-пирроло[2,3Д]пиримидин-5-ил)пропан-2-ол в виде HCl соли. ЖХ-МС (М + Н) 290,3.
Стадия 4. Щ)-1-(3-((5-(2-Гидрокси-2-метилпропил)-7Н-пирроло[2,3Д]пиримидин-4-ил)амино)пиперидин-1-ил)проп-2-ен-1-он.
В колбу, содержащую Щ)-2-метил-1-(4-(пиперидин-3-иламино)-7Н-пирроло[2,3Д]пиримидин-5ил)пропан-2-ол (65 мг, 0,2 ммоль), ДИПЭА (10 экв. необходимые, чтобы соль нейтрализовали и гомогенизировали) и ДХМ (5 мл) при 0°С добавляли акршюилхлорид (18 мг, 0,200 ммоль раствор в 1 мл ДХМ). Через 45 мин реакционную смесь гасили насыщенным раствором NaHCO3 (5 мл) и слои разделяли. Водный слой экстрагировали (2х) ДХМ и объединенные органические слои концентрировали, получая сырой продукт в виде белого твердого вещества. Твердое вещество чистили ВЭЖХ с обращенной фазой, получая 15 мг нужного продукта. ЖХ-МС (М + Н) 344,2.
Ή ЯМР (400 МГц, MeOH-d4) δ 8,19 (с, 1H), 7,12 (с, 1Н), 6,88-6,76 (м, 1H), 6,22-6,14 (м, 1Н), 5,785,73 (м, 1Н), 4,15-3,99 (м, 1H), 3,92-3,84 (м, 1Н) 3,79-3,50 (3Н), 2,89-2,74 (м, 2Н), 2,20-2,05 (м, 1Н), 2,001,769 (м, 2Н), 1,73-1,58 (м, 1H), 1,30-1,15 (м, 3Н), 1,18-1,14 (м,3Н).
Пример 54. 1 -((3 S,4R)-3 -((7Н-пирроло [2,3Д]пиримидин-4-ил)амино)-4-фторпиперидин-1 -ил)проп2-ен-1-он.
Стадия 1. (3S,4R)-Бензил 4-фтор-3-((7-тритил-7Н-пирроло[2,3Д]пиримидин-4-ил)амино)пиперидин-1-карбоксилат.
К раствору 4-хлор-7-тритил-7Н-пирроло[2,3Д]пиримидина (308 мг, 0,779 ммоль) и фторида цезия (474 мг, 3,12 ммоль) в ДМСО (3,0 мл) добавляли (3S,4R)-бензил 3-имино-4-фторпиперидин-1карбоксилат (полученный в соответствии с WO 2010/16005 и WO 2011/101161) (225 мг, 0,779 ммоль). Реакционную смесь нагревали до 120°С в течение 16 ч. После этого ЖХ-МС показала, что 4-хлор-7тритил-7Н-пирроло|2.3Д|пиримидин полностью прореагировал, реакционную смесь разбавляли 1:1 смесью ДХМ/вода (200 мл). Органический слой экстрагировали, и водный слой снова экстрагировали ДХМ (2 х 50 мл). Органические экстракты объединяли, промывали насыщенным солевым раствором (2 х 100 мл), сушили над сульфатом натрия, фильтровали и концентрировали в вакууме, получая сырой продукт, который сушили загруженным с Celite® в Silicycle® 80 г HP колонку и чистили, применяя колоночную хроматографию с нормальной фазой (25-75% EtOAc/Гептаны более 10 объемов колонки), получая (3S, 4R)-бензил 4-фтор-3 -((7 -тритил-7Н-пирроло [2,3Д]пиримидин-4-ил)амино)пиперидин-1-карбоксилат
(400,0 мг, 84%) в виде бесцветного твердого вещества. ЖХ-МС (М + Н) 532,56.
Стадия 2. N-((3S,4R)-4-Фторпиперидин-3-ил)-7-тритил-7Н-пирроло[2,3-d]пиримидин-4-амин.
В сухую емкость для гидрогенизации, добавляли 10% Pd/C (175 мг) в атмосфере азота. Добавляли раствор (3S,4R)-бензил 4-фтор-3-((7-тритил-7Н-пирроло[2,3Д]пиримидин-4-ил)амино)пиперидин-1карбоксилата (400 мг, 0,654 ммоль) в безводном этаноле (13,0 мл) и полученную в результате смесь гидрогенизировали под давлением 50 фунт/кв. дюйм Н2 при температуре окружающей среды в течение 3 ч. После этого ЖХ-МС показала, что исходное вещество полностью прореагировало, реакционную смесь фильтровали через тонкий слой Celite®, и корж на фильтре промывали этанолом.
Объединенный фильтрат выпаривали, отгоняли азеотропную смесь с толуолом (5 х) при 75°С, получая соединение N-((3S,4R)-4-фторпиперидин-3-ил)-7-тритил-7Н-пирроло[2,3-d]пиримидин-4-амин(312 мг, 100%) в виде бесцветного твердого вещества, которое непосредственно использовали на следующей стадии без дополнительной очистки.
Стадия 3. 1 -((3 S,4R)-4-Фтор-3 -((7-тритил-7Н-пирроло [2,3Д]пиримидин-4-ил)амино)пиперидин-1ил)проп-2-ен-1-он.
К раствору N-((3S,4R)-4-фторпиперидин-3-ил)-7-тритил-7Н-пирроло[2,3-d]пиримидин-4-амина (312 мг, 0,653 ммоль) в безводном СНС13 (15,0 мл) добавляли основу Хунига (0,6 мл, 4,0 ммоль). Реакционную смесь охлаждали до 2°С и затем обрабатывали по каплям раствором акрилхлорида (0,053 мл, 0,653 ммоль) в безводном CHCl3 (3,0 мл). Реакционной смеси давали нагреться до температуры окружающей среды и через 35 мин ЖХ-МС показала, что соединение N-((3S,4R)-4-фторпиперидин-3-ил)-7-тритил-7Нпирроло[2,3Д]пиримидин-4-амин полностью прореагировало. Реакционную смесь охлаждали до 2°С и тушили 10% водным раствором бикарбоната натрия (15 мл). Органический слой экстрагировали и водный слой снова экстрагировали хлороформом (2 х 10 мл). Органические экстракты объединяли, сушили над сульфатом магния, фильтровали и концентрировали в вакууме, получая сырой продукт, который сушили загруженным с Celite® в Silicycle® 80 г HP колонку и чистили, применяя колоночную хроматографию с нормальной фазой (50-85% EtOAc/Гептаны более 10 объемов колонки), полная 1-((3S,4R)-4фтор-3-((7-тритил-7Н-пирроло[2,3Д]пиримидин-4-ил)амино)пиперидин-1-ил)проп-2-ен-1-он (280,0 мг, 81%) в виде бесцветного твердого вещества. ЖХ-МС (М + Н) 532,56.
- 55 030472
Стадия 4. 1 -((3S,4R)-3-((7Н-пирроло[2,3Д]пиримидин-4-ил)амино)-4-фторпиперидин-1-ил)проп-2ен-1-он.
Раствор 1-((3 S,4R)-4-фтор-3-((7-тритил-7Н-пирроло[2,3-d]пиримидин-4-ил)амино)пиперидин-1ил)проп-2-ен-1-она (270,0 мг, 0,508 ммоль) в трифторуксусной кислоте (5,00 мл) перемешивали при температуре окружающей среды в течение 19 ч. Реакционную смесь концентрировали в вакууме и сухую загружали с Celite® в Silicycle® 80 г HP колонку и чистили, применяя колоночную хроматографию с нормальной фазой (0-20% МеОН/ДХМ более 10 объемов колонки), получая 1-((3S,4R)-3-((7Hпирроло[2,3Д]пиримидин-4-ил)амино)-4-фторпиперидин-1-ил)проп-2-ен-1-он (146,0 мг, 99%) в виде бесцветного твердого вещества. ЖХ-МС (М + Н) 290,41.
1Н ЯМР (400 МГц, ДМСОД6) δ 11,58 (с, 1Н), 8,13 (с, 1Н), 7,47 (с, 1Н), 7,11 (с, 1Н), 6,91-6,70 (м, 2Н), 6,12 (т, J= 20 Гц, 1Н), 5,78-5,61 (м, 2Н), 5,16-4,98 (м, 1Н), 4,51 - 4,36 (м, 1Н), 4,21-2,97 (м, 5Н).
Пример 55. Щ)-1-(3-((5-(2-Гидроксиэтил)-7Н-пирроло[2,3Д]пиримидин-4-ил)амино)пиперидин-1ил)проп-2-ен-1-он.
Получали как в примерах 1-3, за исключением применения 5-(2-((третбутилдиметилсилил)окси)этил)-4-хлор-7-тозил-7Н-пирроло[2,3Д]пиримидин в виде Het-Cl компонента. ЖХ-МС (М + Н) 316,3.
1Н ЯМР (400 МГц, ДМСО-de) δ 1,31-2,06 (м, 4 Н) 2,78 (д, J=11,13 Гц, 2Н) 2,94-3,18 (м, 1Н) 3,47-3,87 (м, 3Н) 3,96-4,21 (м, 2Н) 5,11- 5,67 (м, 2Н) 5,90-6,14 (м, 1Н) 6,50-6,90 (м, 2Н) 7,02-7,38 (м, 1Н) 8,03 (д, J=13,08 Гц, 1Н) 11,25 (ш с, 1Н).
Пример 56. 1-(2-((7Н-пирроло[2,3Д]пиримидин-4-ил)амино)-8-азабицикло[3,2,1]октан-8-ил)проп-2ен-1-он.
Получали, как описано в примере 16, за исключением того, что не проводили хиральную SFC.
Пример 57. 1-((3R,5S)-3-((7Н-пирроло[2,3-d]пиримидин-4-ил)амино)-5-(диметиламино)пиперидин1-ил)проп-2-ен-1-он.
Стадия 1. Щ)-Трет-бутил 3-оксо-5-((7-тритил-7Н-пирроло[2,3Д]пиримидин-4-ил)амино)пиперидин1-карбоксилат.
К раствору (3S,5R)-трет-бутил 3-гидрокси-5-((7-тритил-7Н-пирроло[2,3Д]пиримидин-4ил)амино)пиперидин-1-карбоксилата (5,0 г, 8,68 ммоль) в ДХМ (100 мл) добавляли перйодат ДессаМартина (4,0 г, 9.55 ммоль), затем смесь перемешивали при комнатной температуре в течение 18 ч. После этого ТСХ (ДХМ/МеОН, 10:1) показала, что исходное вещество полностью прореагировало, реакционную смесь концентрировали, получая сырой продукт (7,8 г) в виде желтого твердого вещества, которое чистили, применяя препаративную ВЭЖХ, получая Щ)-трет-бутил 3-оксо-5-((7-тритил-7Н-пирроло[2,3d]пиримидин-4-ил)амвно)пиперидин-1-карбоксилат (3,7 г, 74%) в виде белого твердого вещества. ЖХМС (М + Н) 574,5.
Стадия 2. (3S,5R)-Трет-бутил 3-(диметиламино)-5-((7-тритил-7Н-пирроло[2,3Д]пиримидин-4ил)амино)пиперидин-1-карбоксилат. В сухую емкость для гидрогенизации, добавляли 10% сухой Pd/C (300 мг) в атмосфере Ar. Раствор Щ)-трет-бутил 3-оксо-5-((7-тритил-7Н-пирроло[2,3Д]пиримидин-4ил)амино)пиперидин-1-карбоксилата (600 мг, 1,05 ммоль) в 2М NHMe2/MeOH (20 мл) добавляли и полученную в результате смесь гидрогенизировали при 45 фунт/кв. дюйм Н2 при 20°С в течение ночи. После этого ТСХ (ДХМ/МеОН/NHзOH = 10:1:1) показала, что исходное вещество полностью прореагировало, и образовалось два новых пятна, реакционный раствор фильтровали через слой Celite® и корж промывали МеОН три раза. Объединенный фильтрат концентрировали, получая сырой продукт, который чистили, применяя колоночную хроматографию (диоксид кремния, МеОН^Щ/ДХМ, 0-8%), получая (3S,5R)трет-бутил 3 -(диметиламино)-5-((7 -тритил-7Н-пирроло [2,3Д]пиримидин-4-ил)амино)пиперидин-1карбоксилат (100 мг, 15,8%) в виде масла и (3S,5S)-трет-бутил 3-(диметиламино)-5-((7-тритил-7Нпирроло[2,3Д]пиримидин-4-ил)амино)пиперидин-1-карбоксилат (300 мг, 47,6%) в виде белого твердого вещества. ЖХ-МС (М + Н) 603,5 (пик 1); ЖХ-МС (М + Н) 603,5 (пик 2).
Стадия 3. (3S,5R)-N3,N3-Диметил-N5-(7-тритил-7Н-пирроло[2,3-d]пиримидин-4-ил)пиперидин-3,5диамин.
К раствору (3S,5R)-трет-бутил 3-(диметиламино)-5-((7-тритил-7Н-пирроло[2,3Д]пиримидин-4ил)амино)пиперидин-1-карбоксилата (100 мг, 0,660 ммоль) в диоксане (10 мл) по каплям добавляли 4N HCl/диоксан (6 мл) при 0°С и перемешивали при к.т. в течение 4 ч. После этого ТСХ (ДХМ/МеОН, 10:1) показала, что реакция завершилась, реакционную смесь концентрировали, получая сырой продукт, который чистили, применяя колоночную хроматографию (диоксид кремния, МеОН/ДХМ, 0-10%), получая (3S,5R)-N3,N3-диметил-N5-(7-тритил-7Н-пирроло[2,3-d]пиримидин-4-ил)пиперидин-3,5-диамин (100 мг. 100%) в виде белого твердого вещества. ЖХ-МС (М + Н) 503,5.
Стадия 4. 1-((3 S,5R)-3-(Диметиламино)-5-((7-тритил-7Н-пирроло[2,3-d]пиримидин-4-ил)амино)пиперидин-1-ил)проп-2-ен-1-он.
К перемешиваемому раствору (3S,5R)-N3,N3-диметил-N5-(7-тритил-7Н-пирроло [2,3-d] пиримидин4-ил)пиперидин-3,5-диамина (100 мг, 0,199 ммоль) в ТГФ (10 мл)/водн. NaHCO3 раствор (10 мл) по каплям добавляли акрилоилхлорид (19,8 мг, 0,219 ммоль) при 0°С. После добавления, полученную в резуль- 56 030472
тате смесь перемешивали при 0°С в течение 2 ч. После этого ТСХ (ДХМ/МеОН, 10:1) показала, что исходное вещество полностью прореагировало, реакционную смесь разбавляли Н2О (10 мл) и экстрагировали EtOAc (20 млх2). Объединенные органические слои промывали насыщенным солевым раствором, сушили над Na2SO4 и концентрировали, получая сырой продукт, который использовали на следующей стадии непосредственно без дополнительной очистки. ЖХ-МС (М + Н) 557,5.
Стадия 5. 1-((3 R,5 S)-3-((7Н-Пирроло [2,3-d]пиримидин-4-ил)амино)-5-(диметиламино)пиперидин-1 ил)проп-2-ен- 1-он.
1-((3S,5R)-3 -(диметиламино)-5-((7 -тритил-7H-пирроло [2,3 -d] пиримидин-4-ил)амино)пиперидин-1 ил)проп-2-ен-1-он (50 мг, 0,089 ммоль) в ТФО (3 мл) перемешивали при 30°С в течение ночи. После этого ТСХ (ДХМ/МеОН/NH4OH, 10:1:1) показала, что исходное вещество полностью прореагировало, реакционную смесь концентрировали в вакууме, получая сырой продукт, который чистили, применяя хроматографию (диоксид кремния, МеОН/NHз/ДХМ 0-10%) и дополнительно чистили, применяя препаративную ВЭЖХ, получая 1-((3R,5S)-3-((7H-пирроло[2,3-d]пиримидин-4-ил)амино)-5-(диметиламино)пиперидин-1-ил)проп-2-ен-1-она (17 мг, 30,3%) в виде белого твердого вещества. ЖХ-МС (М + Н) 315,2.
1H ЯМР (400 МГц, ДМСО-d..) δ 11,53 (ш с, 1Н), 8,16-8,07 (м, 1Н), 7,49-7,31 (м, 1H), 7,12-7,06 (м, 1Н), 6,81 (дд, J=10,5, 16,8 Гц, 1H), 6,55 (ш с, 1Н), 6,13 (д, J=16 8 Гц, 1H), 5,71 (д, J=10,8 Гц, 1Н), 4,68-4,49 (м, 1H), 4,27 (д, J=12,0 Гц, 0,69Н), 4,11 (ш с, 1,51Н), 2,98-2,81 (м, 1Н), 2,64 (т, J=11,5 Гц, 1Н), 2,44 (д, J=12,5 Гц, 1Н), 2,36-2,16 (м, 6Н), 1,72-1,50 (м, 1H).
Пример 58. (3S,5R)-5-((7Н-пирроло[2,3-d]пиримидин-4-ил)амино)-1-акрилоилпиперидин-3карбонитрил
Стадия 1. (5R)-трет-бутил 3-циано-5-((7-тритил-7Н-пирроло[2,3-d]пиримидин-4-ил)амино)пиперидин-1-карбоксилат
К смеси с (Р)-трет-бутил 3-оксо-5-((7-тритил-7Н-пирроло[2,3-d]пиримидин-4-ил)амино)пиперидин1-карбоксилага (см, пример 57) (1,0 г, 1,74 ммоль) и TOSMIC (693,7 мг, 3,83 ммоль) в ДМЭ (30 мл) при 0°С порциями добавляли t-BuOK (624,4 мг, 5,58 ммоль) и EtOH (176,3 мг, 3,83 ммоль). Полученную в результате смесь перемешивали при 0°С в течение 0,5 ч, затем смесь нагревали до комнатной температуры и перемешивали в течение 2 ч. После этого ТСХ (ДХМ/МеОН, 10:1) показала, что реакция завершилась, реакционный раствор фильтровали, и концентрировали досуха, получая сырой продукт, который чистили применяя препаративную ТСХ (петролейный эфир/EtOAc, 2:1) получая (5R)-трет-бутил 3циано-5-((7-тритил-7Н-пирроло[2,3-d]пиримидин-4-ил)амино)пиперидин-1-карбоксилат (200 мг, 20%) в виде желтого твердого вещества. ЖХ-МС (М + Н) 585,7.
Стадия 2. (5R)-5-((7-Тритил-7Н-пирроло [2,3 -d] пиримидин-4-ил)амино)пиперидин-3 -карбонитрил.
К раствору (5R)-трет-бутил 3-циано-5-((7-тритил-7Н-пирроло[2,3-d]пиримидин-4ил)амино)пиперидин-1-карбоксилата (235 мг, 0,41 ммоль) в ДХМ (1,5 мл) при 0°С добавляли ТФО (229,0 мг, 2,0 ммоль). Реакционную смесь перемешивали при к.т. в течение 12 ч. После этого ТСХ (петролейный эфир/EtOAc, 1:1) показала, что реакция завершилась, реакционную смесь концентрировали в вакууме, получая (5R)-5-((7-тритил-7Н-пирроло[2,3-d]пиримидин-4-ил)амино)пиперидин-3-карбонитрил (235 мг, 100%) в виде желтого твердого вещества. ЖХ-МС (М + Н) 485,2.
Стадия 3. (5R) - 1-Акрилоил-5-((7 -тритил-7Н-пирроло [2,3-d]пиримидин-4-ил)амино)пиперидин-3карбонитрил
К перемешиваемому раствору (5R)-5-((7-тритил-7Н-пирроло[2,3-d]пиримидин-4ил)амино)пиперидин-3-карбонитрила (100 мг, 0,206 ммоль) в ТГФ (3 мл)/водн. растворе NaHCO3 (2,5 мл) при 0°С по каплям добавляли акрилоилхлорид (22,4 мг, 0,247 ммоль). Полученную в результате смесь перемешивали при 0°С в течение 2 ч. После этого ТСХ (ДХМ/МеОН, 20:1) показала, что реакция завершилась, реакционную смесь разбавляли Н2О (20 мл) и экстрагировали EtOAc (30 мл х 2), объединенные органические экстракты промывали насыщенным солевым раствором, сушили (Na2SO4) и концентрировали, получая сырой продукт, который дополнительно чистили, применяя препаративную ТСХ (петролейный эфир/EtOAc, 1:1), получая (5R)-1-акрилоил-5-((7-тритил-7Н-пирроло[2,3-d]пиримидин-4ил)амино)пиперидин-3-карбонитрил (80 мг, 72%) в виде желтого твердого вещества. ЖХ-МС (М + Н)
539,2.
Стадия 4. (3S,5R)-5-((7Н-пирроло[2,3-d]пиримидин-4-ил)амино)-1-акрилоилшшеридин-3-карбонитрил.
Раствор (5R) -1 -акрилоил-5-((7 -тритил-7Н-пирроло [2,3-d]пиримидин-4-ил)амино)пиперидин-3карбонитрила (80 мг, 0,272 ммоль) в ТФО (1 мл) перемешивали при комнатной температуре в течение 12 часов. После этого ТСХ (петролейный эфир/EtOAc, 1:1) показала, что 20% исходного вещества осталось, реакционную смесь нагревали до 30°С в течение дополнительных 5 ч. После этого ЖХ-МС показала завершение, реакционную смесь концентрировали получая сырой продукт, который дополнительно чистили применяя препаративную ТСХ (петролейный эфир/EtOAc, 1:1), получая (5R)-5-((7Н-пирроло[2,3d]пиримидин-4-ил)амино)-1-акрилоилпиперидин-3-карбонитрил (12 мг, 10% за 3 стадии) в виде белого твердого вещества. Хиральная ВЭЖХ показала, это была смесь из транс/цис, которую чистили, применяя SFC получая 1,4 мг пика 1 (транс) и 3,3 мг пика 2 (цис): SFC условия разделения: Колонка: ChiralPak AD
- 57 030472
(250 мм x 30 мм, 20 мкм), Подвижная фаза: 50% EtOH + NH3H2O, 80 мл/мин. SFC аналитические условия: Колонка: Chiralpak AD-H 250 x 4,6 мм I.D., 5 мкм. Подвижная фаза: этанол (0,05% DEA) в СО2 от 5% до 40%; Скорость потока: 2,35 мл/мин.; Длина волны 220 нм. Пик 2.
1Н ЯМР (400 МГц, МеОН-d.-i) δ 8,20 (ш с, 1H), 7,09 (д, J=3,5 Гц, 1H), 6,90-6,54 (м, 2Н), 6,32-6,07 (м, 1H), 5,90-5,57 (м, 1Н), 4,71-4,41 (м, 2Н), 4,40-4,01 (м, 2Н), 3,71-3,40 (м, 2Н), 2,39 (ш с, 1Н), 2,17 (д, J=9,0 Гц, 1H).
ЖХ-МС (М + Н) 297,1.
Пример 59: 1 -((3aS,7aS)-3а-Метил-1-(7Н-пирроло [2,3Д]пиримидин-4-ил)гексагидро-Ш-пирроло [2,3-с]пиридин-6(2Н)-ил)проп-2-ен-1 -он (рацемический-цис).
Стадия 1. Рац-(3aS,7aS)-6-бензил-3а-метилгексагидро-1Н-пирроло[2,3-с]пиридин-7(7аН)-он.
Смесь из (3aS,7aS)-1,6-дибензил-3а-метилгексагидро-1Н-пирроло[2,3-с]пиридин-7(7аН)-она (975 мг, 2,92 ммоль), циклогексен (7,5 мл, 73 ммоль) и 10% Pd/C (175 мг, 0,16 ммоль) в этаноле (14 мл) перемешивали при кипячении с обратным холодильником в течение 1,5 ч. После этого ТСХ показала завершенное преобразование исходного вещества, реакционную смесь охлаждали, разбавляли этилацетатом и фильтровали через Celite®. Фильтрат концентрировали при пониженном давлении, получая (3aS,7aS)-6бензил-3а-метилгексагидро-1H-пирроло[2,3-с]пиридин-7(7аН)-он (683 мг, 95%) в виде мутного масла. ЖХ-МС (М + Na) 267,2.
Стадия 2. Рац-(3aS,7aS)-6-бензил-3а-метилоктагидро-1Н-пирроло[2,3-с]пиридин.
В колбу, содержащую (3aS,7aS)-6-бензил-3а-метилгексагидро-1Н-пирроло[2,3-с]пиридин-7(7аН)-он (677 мг, 2,77 ммоль) в ТГФ (10 мл) при 0°С добавляли LAH (150 мг, 3,95 ммоль). Реакционную смесь нагревали до кипения с обратным холодильником в течение 1 ч. Реакционную смесь охлаждали и гасили добавлением воды (0,15 мл), 15% NaOH (0,15 мл) и воды (0,45 мл). Суспензию разбавляли этилацетатом и фильтровали через Celite®. Концентрирование при пониженном давлении давало ^aS^aS^^m^3а-метилоктагидро-1Н-пирроло[2,3-с]]шридин (607 мг, 95%) в виде желтого масла. ЖХ-МС (М + Н)
231,2.
Стадия 3. Рац-4-((3aS,7aR)-6-бензил-3а-метшюктагидро-1Н-пирроло[2,3-с]пиридин-1-ил)-7-тозил7Н -пирроло [2,3-d] пиримиднн.
В колбу, содержащую (3aS,7aS)-6-бензил-3а-метилоктагидро-1Н-пирроло[2,3-с]пиридин (607 мг, 2,64 ммоль) добавляли н-бутанол (8,5 мл) 4-хлор-7-тозил-7Н-пирроло[2,3Д]пиримидин (815 мг, 2,65 ммоль) и ДИПЭА (3,8 мл, 22 ммоль). Реакционную смесь перемешивали при 85°С в течение 16 ч. Реакционную смесь охлаждали до к.т., и растворитель удаляли в вакууме. Сырое вещество чистили, применяя хроматографию (диоксид кремния, EtOAc/Гептан), получая 4-((3aS,7aR)-6-бензил-3а-метилоктагидро1Н-пирроло[2,3-с]пиридин-1-ил)-7-тозил-7Н-пирроло[2,3Д]пиримидин (913 мг, 69%) в виде почти белого твердого вещества. ЖХ-МС (М + Н) 502,2.
Стадия 4. Рац-4-((3aS,7aR)-6-бензил-3а-метилоктагидро-1Н-пирроло[2,3-с]пиридин-1-ил)-7Нпирроло[2,3Д]пиримидин. В колбу, содержащую 4-((3aS,7aR)-6-бензил-3a-метилоктагидро-1Нпирроло[2,3-с]пиридин-1-ил)-7-тозил-7Н-пирроло[2,3Д]пиримидин (908 мг, 1,81 ммоль) добавляли МеОН (14,4 мл), воду (4,0 мл) и LiOH (124 мг, 5,1 ммоль). Реакционную смесь перемешивали при 60°С в течение 1 ч. Реакционную смесь разбавляли водой (30 мл) и дихлорметаном (30 мл) и рН регулировали до ~5 1М НС1. Слои разделяли, и водный раствор экстрагировали дихлорметаном (20 млx2). Объединенные органические экстракты промывали насыщенным солевым раствором (50 мл), сушили (Na2SO4), фильтровали и концентрировали при пониженном давлении, получая 4-((3aS,7aR)-6-бензил-3аметилоктагидро-1Н-пирроло[2,3-с]пиридин-1-ил)-7Н-пирроло[2,3Д]пиримидин (628 мг) в виде светложелтого твердого вещества. ЖХ-МС (М + Н) 348,2.
Стадия 5. Хиральное разделение рац-4-((3aS,7aR)-6-бензил-3а-метилоктагидро-1Н-пирроло[2,3c] пиридин-1-ил)-7Н-пирроло |2.3-d| пиримидинй.
Рацемат 4-((3aS,7aR)-6-бензил-3а-метилоктагидро-1Н-пирроло[2,3-с]пиридин-1-ил)-7Н-пирроло [2,3-d] пиримидина (622 мг) чистила, применяя хиральную SFC (Chiralpak AD-H, 60/40 СО2/МеОН, 0,2% i-PrNH2), полная два пика, пик 1 определяли как (4-((3aS,7aR)-6-бензил-3а-метилоктагидро-1Нпирроло[2,3-с]пиридин-1-ил)-7Н-пирроло[2,3Д]пиримидин, 263 мг, Rt = 3,97 мин.) и пик 2 определяли как (4-((3aR,7aS)-6-бензил-3а-метилоктащцро-1Н-пирроло [2,3-с]пиридин-1-ил)-7Н-пирроло [2,3d] пиримидин, 233 мг. Rt = 5,31 мин).
Стадия 6. 4-((3aR,7aS)-3а-Метилоктагидро-1Н-пирроло[2,3-с]пиридин-1-ил)-7Н-пирроло[2,3d] пиримидин.
В колбу, содержащую (4-((3aR,7aS)-6-бензил-3a-метилоктагидро-1Н-пирроло[2,3-с]пиридин-1-ил)7Н-пирроло[2,3Д]пиримидин, добавляли этанол (8,0 мл), циклогексен (2,0 мл, 20 ммоль) и Pd(OH)2 на угле (263 мг, 0,38 ммоль). Реакционную смесь перемешивали при кипячении с обратным холодильником в течение 1,5 ч. Реакционную смесь охлаждали, разбавляли метанолом и фильтровали через Celite®. Фильтрат концентрировали, и продукт осаждался из этилацетата, получая 4-((3aR,7aS)-3аметилоктагидро-1H-пирроло[2,3-с]пиридин-1-ил)-7Н-пирроло[2,3-d]пиримидин (184 мг, 96%) в виде бесцветного твердого вещества ЖХ-МС (М + Н) 258,2.
- 58 030472
Стадия 7. 1-((3aS,7aS)-3a-метил-1-(7Н-пирроло[2,3-d]пиримидин-4-ил)гексагидро-1Н-пирроло[2,3c] пиридин-6(2Н)-ил)проп-2-ен-1-он
В колбу, содержащую 4-((3aR,7aS)-3a-метилоктагидро-1Н-пирроло[2,3-с]пиридин-1-ил)-7Нпирроло[2,3Д]пиримидин (50 мг, 0,19 ммоль) в ДХМ (3,0 мл), при 0°С добавляли ДИПЭА (0,2 мл, 0,96 мл) и акрилоилхлорид (19 мг, 0,20 ммоль). Реакционную смесь перемешивали при 0°С в течение 3 ч и затем разбавляли водой/ДХМ (25/25 мл). рН регулировали до рН ~5 и слои разделяли. Органический экстракт объединяли, сушили (Na2SO4) и растворитель удаляли, получая сырой продукт. Продукт осаждали этилацетатом/гептаном, получая 1-((3aS,7aS)-3а-метил-1-(7Н-пирроло[2,3-d]пиримидин-4-ил)гексагидро1Н-пирроло[2,3-с]пиридин-6(2Н)-ил)проп-2-ен-1-он (49,6 мг, 83%) в виде бесцветного твердого вещества. ЖХ-МС (М + Н) 312,2.
Пример 60. 1 -((3 R, 5R) - 3 -((7Н-Пирроло [2,3 -d] пиримидин-4-ил)амино)-5 -гидроксипиперидин-1ил)проп-2-ен-1-он.
Стадия 1. N-((3R,5R)4-Бензил-5-((трет-бутилдиметилсилил)окси)пиперидин-3-ил)-7-тозил-7Нпирроло [2,3-d] пиримидин-4 -амин
К перемешиваемому раствору (3R,5R)-1-бензил-5-((трет-бутилдиметилсилил)окси)пилеридин-3амина (4 г, 12,479 ммоль) в н-бутаноле (25 мл) добавляли 4-хлор-7-тозил-7Н-пирроло[2,3Д]пиримидин (4,608 г, 14,974 ммоль) и ДИПЭА (4,443 мл, 24,957 ммоль). Полученную в результате смесь нагревали до кипения с обратным холодильником в течение 24 ч. Реакционную смесь охлаждали до температуры окружающей среды После этого ТСХ (70% EtOAc в гексане) показала, что исходное вещество прореагировало, растворитель удаляли в вакууме, получая сырое соединение, которое чистили, применяя хроматографию (диоксид кремния, EtOAc/гексан 0-20%), получая 5 г (68%) N-((3R,5R)-1-бензил-5-((третбутилдиметилсилил)окси)пиперидин-3-ил)-7-тозил-7Н-пирроло[2,3Д]пиримидин-4-амина в виде светложелтого твердого вещества. ЖХ-МС (М + Н) 592,0.
'Н ЯМР (400 МГц, CDCl3) δ -0,07 (с, 6Н) 0,87 (с 9Н) 1,44 (д, J=18,10 Гц, 1Н) 1,93-2, 31 (м 3Н) 2,37 (с, 3Н) 2,65 (д, J=10,76 Гц, 1Н) 2,94 (ш с, 1Н) 3,36-3,71 (м, 2Н) 3,81-3,98 (м, 1Н) 4,43 (ш с, 1Н) 5,63 (ш с, 1Н) 6,43 (д, J=3,91 Гц, 1Н) 7,13-7,35 (м, 7Н) 7,47 (д, J=3,91 Гц, 1Н) 8,06 (дД=8,31 Гц, 2Н) 8,39(с, 1Н).
Стадия 2. N-((3R,5R)-1-Бензил-5-((трет-бутилдиметилсилил)окси)пиперидин-3-ил)-7Н-пирроло[2,3d] пиримидин-4 -амин
К перемешиваемому раствору N-((3R,5R)-1-бензил-5-((трет-бутилдиметилсилил)окси)пиперидин-3ил)-7-тозил-7Н-пирроло[2,3Д]пиримидин-4-амина (3 г, 5,069 ммоль) в МеОН (15 мл) при 0°С добавляли Н2О (3 мл) и K2CO3 (1,053 г, 7,603 ммоль). Реакционной смеси давали нагреться до к.т. и перемешивали в течение 16 ч. После этого ТСХ (70% EtOAc в гексане) показала, что исходное вещество полностью прореагировало, растворитель удаляли в вакууме и сырое вещество чистили, применяя хроматографию (диоксид кремния. EtOAc/гексан, от 0 до 70%), получая 1,5 г (68%) N-((3R,5R)-1-бензил-5-((третбутилдиметилсилил)окси)пиперидин-3-ил)-7H-пирроло[2,3-d]пиримидин-4-амина в виде белого твердого вещества. ЖХ-МС (М + Н) 437,8.
'II ЯМР (400 МГц, ДМСО-de) δ 0,01 (с, 6Н) 0,86 (с 9Н) 1,74 (д, J= 4,89 Гц, 2Н) 2,11-2,45 (м, 3Н) 2,80 (д, J=8,31 Гц, 1Н) 3,38-3,70 (м, 2Н) 4,11 (ш с, 1Н), 4 62 (ш с, 1Н) 6,60 (ш с, 1Н) 6,94 (д, J=8,31 Гц, 1Н) 7,07 (т, J= 2,69 Гц, 1Н) 7,15-7,40 (м, 5Н) 8,06 (с, 1Н) 11,47 (ш с, 1Н).
Стадия 3. N-((3R,5R)-5-((трет-Бутилдиметилсилил)окси)пиперидин-3 -ил)-7Шпирроло [2,3 d] пиримидин-4 -амин.
Раствор N-((3R,5R)-1-бензил-5-((трет-бутилдиметилсилил)окси)пиперидин-3-ил)-7Н-шфроло[2,3d]пиримидин-4-амина (600 мг, 1,371 ммоль) в этаноле дегазировали аргоном в течение 15 мин и затем загружали 10% Pd/C (60 мг). Смесь гидрогенизировали, применяя водород из баллона в течение 16 ч. После этого ТСХ (10% МеОН/ДХМ) показала, что исходное вещество отсутствует, реакционную смесь фильтровали через Celite® и фильтрат концентрировали, получая сырое вещество. Сырое вещество частили, применяя колоночную хроматографию (100-200 диоксид кремния, МеОН/ДХМ, от 0 до 8%), получая 380 мг (80%) N-((3R,5R)-5-((трет-бутилдиметилсилил)окси)пиперидин-3-ил)-7Н-пирроло[2,3d]пиримидин-4-амин в виде белого твердого вещества.
'Н ЯМР (400 МГц, ДМСО-de) δ 0,00 (ш с, 6Н) 0,82 (с 9Н) 1,65-1,88 (м, 2Н) 2,56-2,42 (м 3Н) 2,70 (д, J=11,74 Гц, 1Н) 2,91-3,06 (м, 1Н) 3,96 (ш с, 1Н) 4,40 (ш с, 1Н) 6,57 (д, J= 1,47 Гц, 1Н) 6,88-7,12 (м, 2Н) 8,06 (с, 1Н) 11,46 (ш с, 1Н).
Стадия 4. 1-((3R,5R)-3-((7Н-Пирроло[2,3-d]пиримидин-4-ил)амино)-5-((трет-бутилдиметилсилил)окси)пиперидин-1-ил)проп-2-ен-1-он.
К перемешиваемому раствору N-((3R, 5R)-5-((трет-бутилдиметилсилил)окси)пиперидин-3-ил)-7Нпирроло[2,3Д]пиримидин-4-амина (400 мг, 1,151 ммоль ) в ДХМ (10 мл) при 0°С добавляли ТЭА (0,481 мл, 3,453 ммоль), с последующим добавлением акрилоилхлорида (0,093 мл, 1,15 ммоль). Реакционную смесь перемешивали при 0°С в течение 30 мин. После этого ТСХ (10% МеОН/ ДХМ) показала, что исходное вещество прореагировало, реакционную смесь гасили водой (10 мл) и экстрагировали ДХМ (2 х 50 мл). Объединенные органические фазы промывали волн. NaHCO3 (10 мл) и затем насыщенным солевым раствором, сушили (Na2SO4) и концентрировали, получая сырое вещество, которое чистили, приме- 59 030472
няя хроматографию (диоксид кремния. МеОН/ДХМ от 0 до 5%), получая 180 мг (39%) 1-((3R,5R)-3-((7Rпирроло[2,3Д]пиримидин-4-ил)амино)-5-((трет-бутилдиметилсилил)окси)пиперидин-1-ил)проп-2-ен-1он в виде светло-желтого твердого вещества. ЖХ-МС (М + Н) 401,8.
1Н ЯМР (400 МГц, ДМСОД6) δ 0,11-0,18 (м, 6 Н) 0,76-0,92 (м, 9Н) 1,64-2,07 (м, 2Н) 2,55-2,63 (м, 1Н) 3,06-3,28 (м, 1Н) 3,77-4,26 (м, 3Н) 4,44 (ш с, 1Н) 4,64 (д, J=11,25 Гц, 1Н) 5,50-5,74 (м, 1Н) 5,96-6,15 (м, 1Н) 6,57 (д, J=10,27 Гц, 1Н) 6,71 (тд, J=16,51, 10,51 Гц, 1Н) 7,08 (ш с, 1Н) 7,13-7,30 (м, 1Н) 7,99-8,19 (м, 1Н) 11,51 (ш с, 1Н).
Стадия 5. 1 -((3 R, 5R)-3 -((7Н-Пирроло [2,3Д]пиримидин-4-ил)амино)-5-гидроксипиперидин-1ил)проп-2-ен-1-он.
К перемешиваемому раствору 1-((3R,5R)-3-((7Н-пирроло[2,3-d]пиримидин-4-ил)амино)-5-((третбутилдиметил-силил)окси)пиперидин-1-ил)проп-2-ен-1-она (100 мг, 0,249 ммоль) в ТГФ (1 мл) добавляли 6N HCl (1 мл) при 0°С. Полученной в результате смеси давали дойти до температуры окружающей среды, и перемешивали в течение 4 ч. После этого ТСХ (10% МеОН/ДХМ) показала, что исходное вещество прореагировало, реакционную смесь подщелачивали насыщенным водным раствором NaHCO3 и экстрагировали 20% ИПС в ДХМ (5 х 30 мл). Органические экстракты сушили (Na2SO4) и фильтровали. Растворитель удаляли, получая сырое соединение, которое чистили, применяя ОФ-ВЭЖХ, получая 25 мг
1- ((3R,5R)-3-((7Н-пирроло[2,3-d]пиримидин-4-ил)амино)-5-гидроксипиперидин-1-ил)проп-2-ен-1-она в виде белого твердого вещества. ЖХ-МС (М + Н) = 288,0.
1Н ЯМР (400 МГц, МеОН-d.-i) δ 1,78-2,28 (м, 3Н) 2,83-3,01 (м, 1Н) 3,33-3,63 (м, 2Н) 3,76-3,97 (м, 1Н) 4,00-4,22 (м, 2Н) 4,45-4.67 (м, 1Н) 5,46-5,79 (м, 1Н) 5,97-6,26 (м, 1Н) 6,46-6,70 (м, 2Н) 6,78 (дд, J=16,87,10,51 Гц, 1Н) 7, 06 (т, J=3,18 Гц, 1Н) 8,06-8,23 (м, 1Н).
Пример 61. 1-[(5R)-2,2-Диметил-5-(7Н-пирроло[2,3-d]пиримидин-4-иламино)пиперидин-1-ил] проп2- ен-1-она
Стадия 1. ^(1-Бензил-6,6-диметилпиперидин-3-ил)-7-тозил-7Н-пирроло[2,3Д]пиримидин-4-амин Колбу, содержащую 4-хлор-7-тозил-7Н-пирроло[2,3Д]пиримидин (212мг 0,688 ммоль), 1-бензил-6,6диметилпиперидин-3-амин (200 мг, 0,688 ммоль), DIEA (1,22 мл, 6,88 ммоль) и n-BuOH (2,5 мл), нагревали до 110°С в течение ночи. Смесь концентрировали при пониженном давлении и остаток чистили, применяя флэш-хроматографию (CombiFlash®, 12 г золотой колонки, от 10 до 50% ЕА в гептане), получая 140 мг (41,6%) ^(1-бензил-6,6-диметилпиперидин-3-ил)-7-тозил-7Н-пирроло[2,3Д]пиримидин-4амина. ЖХ-МС (М + Н) 490,1.
Стадия 2. N-(6,6-Диметилпиперщщн-3 -ил)-7-тозил-7Н-пирроло |2.3-d| пиримидин-4-амин.
К раствору ^(1-бензи.1-6,6-диметилпиперидин-3-ил)-7-тозил-7Н-пирроло[2,3Д]пиримидин-4амина (100 мг, 0,204 ммоль) в 5 мл EtOH добавляли 20 мг Pd/C (5%, 50% вода) с последующим добавлением HCOONH4 (64,4 мг, 1,02 ммоль). Реакционную смесь нагревали до кипения с обратным холодильником в течение 24 ч. Реакционной смеси давали остыть до к.т. и фильтровали. Фильтрат концентрировали. Остаток растворяли в ДХМ и промывали водой. Органический слой отделяли и концентрировали, получая 70 мг ^(6,6-диметилпиперидин-3-ил)-7-тозил-7Н-пирроло[2,3Д]пиримидин-4-амина ЖХ-МС (М + Н) 400,1.
Стадия 3. 1 -(2.2-Диметил-5-((7 -тозил-7Н-пирроло [2,3Д]пиримидин-4-ил)амино)пиперидин-1ил)проп-2-ен-1-он.
К раствору ^(6,6-диметилпиперидин-3-ил)-7-тозил-7Н-пирроло[2,3Д]пиримидин-4-амина (70 мг, 0,18 ммоль) в хлороформе (5 мл)) добавляли ДИПЭА (0,124 мл, 0,700 ммоль). Раствор охлаждали до 0°С и добавляли акрилоилхлорид (23,7 мг, 0,26 ммоль) в 1 мл CHCl3. Через 30 мин добавляли насыщенный NaHCO3 (5 мл) и реакционную смесь перемешивали в течение 30 мин. Органический слой отделяли и концентрировали, получая 80 мг 1-(2,2-диметил-5-((7-тозил-7Н-пирроло[2,3Д]пиримидин-4ил)амино)пиперидин-1-ил)проп-2-ен-1-он.
1H ЯМР (400 МГц, CDCl3) δ 8,38 (с, 1H), 8.00 (д, 2Н), 7,41 (д, 1H), 7,22 (д, 2Н), 6,36 (д, 1Н), 6,35-6,28 (м, 1H), 6,07-6,02 (м, 1H), 5,42-5,39 (м, 1Н), 5,04-5,02 (м, 1H), 4,31-4,27 (м, 1Н), 3,71-3,67 (м, 1H), 3,303,25 (м, 1Н), 2,30 (с, 3Н), 2,06-2,03 (м, 1Н), 1,61-1,58 (м, 2Н), 1,45 (д, 6Н) m/z 454,1 (М + Н).
Стадия 4. (R)- 1-(5-((7Н-пирроло [2,3Д]пиримидин-4-ил)амино)-2,2-диметилпиперидин-1-ил)проп-2ен-1-он
В колбу, содержащую 1-(2,2-диметил-5-((7-тозил-7Н-пирроло[2,3Д]пиримидин-4ил)амино)шшеридии-1-ил)проп-2-ен-1-он (80 мг, 0,17), добавляли ТГФ (2 мл). Реакционную смесь охлаждали до 0°С и добавляли t-BuOK (0,348 мл, 0,3 ммоль). Ледяную баню удаляли через 1 ч. Через 1,5 ч добавляли 0,5 мл (0,5 ммоль) дополнительного t-BuOK и реакционную смесь перемешивали при к.т. Через 2 ч реакцию гасили NH4Cl (волн.) и смесь экстрагировали ДХМ. ДХМ слой сушили и растворитель удаляли, получая сырой продукт, который чистили применяя хроматографию (диоксид кремния, МеОН/ДХМ), получая рац-1-(5-((7Н-пирроло [2,3Д]пиримидин-4-ил)амино)-2,2-диметилпиперидин-1 ил)проп-2-ен-1-он. Рацемат разделяли, применяя хиральную ВЭЖХ, получая два пика.
Пример 61а: Энантиомер 1, 3,2 мг, RT 3,27, m/z 299,9 (М + Н).
Пример 61b: Энантиомер 2,4,4 мг, RT 3,92, m/z 299,8 (М + Н).
- 60 030472
Пример 62. 3-(4-{ [(3К)-1-Акрилоилпиперидин-3-ил]амино}-7Н-пирроло[2,3Д]пиримидин-5ил)пропаннитрил.
Стадия 1. (И)-трет-бутил 3-((5-(2-цианоэтил)-7Н-пирроло[2,3Д]пиримидин-4-ил)амино)пиперидин1-карбоксилат.
(А) В колбу, содержащую (И)-трет-бутил 3-((5-(2-гидроксиэтил)-7Н-пирроло[2,3Д]пиримидин-4ил)амино)пиперидин-1-карбоксилат (400 мг, 1,11 ммоль) в ДХМ (6,0 мл), при 0°С добавляли CH3SO2Cl (0,10 мл, 1,33 ммоль) и ДИПЭА (0,6 мл, 3,32 ммоль). Смесь перемешивали при 0°С в течение 30 мин и затем выливали в воду/ДХМ. Слои разделяли, и органические экстракты собирали и сушили (Na2SO4). Растворитель удаляли, получая сырой (R)-трет-бутил 3-((5-(2-((метилсульфонил)окси)этил)-7Нпирроло[2,3Д]пиримидин-4-ил)амино)пиперидин-1-карбоксилат (540 мг), который использовали на следующей стадии без очистки. (В) В сырой (R)-трет-бутил 3-((5-(2-((метилсульфонил)окси)этил)-7Нпирроло[2,3Д]пиримидин-4-ил)амино)пиперидин-1-карбоксилата (540 мг, 1,23 ммоль) добавляли ДМФ (5 мл) и NaCN (303 мг, 6,1 ммоль). Реакционную смесь перемешивали при 50°С в течение 30 мин и затем выливали в воду/этилацетат. Слои разделяли, и органический экстракт собирали и сушили (Na2SO4). Растворитель удаляли, получая сырой продукт, который после хроматографии (диоксид кремния, МеОН/ДХМ от 0 до 5%) давал (Ю-трет-бутил 3-((5-(2-цианоэтил)-7Н-пирроло[2,3Д]пиримидин-4ил)амино)пиперидин-1-карбоксилат (302 мг, 66%). ЖХ-МС (М + Н) 371,4.
Стадия 2. ^)-3-(4-Пиперидин-3-иламино)-7Н-пирроло[2,3Д]пиримидин-5-ил)пропаннитрил.
(с) В колбу, содержащую (Ю-трет-бутил 3-((5-(2-цианоэтил)-7Н-пирроло[2,3Д]пиримидин-4ил)амино)пиперидин-1-карбоксилат (302 мг, 0,82 ммоль), добавляли ДХМ (2 мл) и ТФО (0,32 мл). Смесь перемешивали при к.т. в течение 4 ч и растворитель удаляли, получая сырой Ш)-3-(4-(пиперидин-3иламино)-7Н-пирроло[2,3Д]пиримидин-5-ил)пропаннитрил, который использовали без дополнительной очистки. ЖХ-МС(М + Н) 271,3.
Стадия 3. 3-(4-{[(3R)-1-Акрилоилпиперидин-3-ил]амино}-7Н-пирроло[2,3-d]пиримидин-5ил)пропаннитрил.
В колбу, содержащую ^)-3-(4-(пиперидин-3-иламино)-7Н-пирроло[2,3Д]пиримидин-5ил)пропаннитрил (53 мг, 0,20 ммоль) в ДХМ (1,5 мл), при 0°С добавляли ДИПЭА (0,10 мл, 0,58 ммоль). Через 30 мин добавляли акрилоилхлорид (14,2 мг, 0,157 ммоль) и реакционную смесь перемешивали в течение 1 ч. Реакционную смесь разбавляли насыщенным NaHCOз/ДХМ и слои разделяли. Органический слой собирали, сушили (Na2SO4) и растворитель удаляли. Сырое вещество чистили, применяя хроматографию (диоксид кремния, МеОН/ДХМ, 5-8%), получая ^)-3-(4-(пиперидин-3-иламино)-7Нпирроло[2,3Д]пиримидин-5-ил)пропаннитрил (32 мг, 50%). ЖХ-МС (М + Н) 325,4.
1Н ЯМР (400 МГц, ДМСОД6) δ 1,29-1,52 (м, 1Н) 1,60-2,05 (м, 3Н) 2,59-2,76 (м, 2Н) 2,82-2,95 (м, 1Н) 2,99-3,24 (м, 3Н) 3,60-3,86 (м, 1Н) 3,95-4,22 (м, 2Н) 5,38-5,73 (м, 1Н) 5,86-6,21 (м, 2Н) 6,55-6,87 (м, 1Н) 6,97 (с, 1Н) 7,94-8,18 (м, 1Н) 11,42 (ш с, 1Н).
Пример 63. 1-[(3R)-3-{ [2-(Пиридин-3-иламино)-7Н-пирроло[2,3Д]пиримидин-4-ил]амино}пиперидин-1-ил]проп-2-ен-1-он.
Стадия 1. 2,4-Дихлор-7-((2-(триметилсилил)этокси)метил)-7Н-пирроло [2,3-d] пиримидин.
К суспензии гидрида натрия (60 мас.%, 510 мг, 12,76 ммоль) в ДМФ (15 мл) при 0°С по каплям добавляли раствор 2,4-дихлор-7Н-пирроло[2,3Д]пиримидина ( 2 г, 10,63 ммоль) в безводном ДМФ (5 мл). Когда добавление завершилось, по каплям добавляли 2-(триметилсилил)этоксиметилхлорид (2,45 мл, 13,83 ммоль) и реакционную смесь перемешивали при 0°С. Через 1,5 ч реакционную смесь разбавляли водой и этилацетатом. Слои разделяли и органический экстракт промывали насыщенным солевым раствором и сушили (Na2SO4). Растворитель удаляли в вакууме, получая сырое вещество, которое после хроматографии (диоксид кремния, EtOAc/Гекс, 0-5%) давало 3,1 г (92%) 2,4-дихлор-7-((2(триметилсилил)этокси)метил)-7Н-пирроло[2,3Д]пиримидина в виде светло-желтой жидкости. ЖХ-МС 318,0.
Стадия 2. (R)-трет-бутил 3-((2-хлор-7-((2-(триметилсилил)этокси)метил)-7Н-пирроло[2,3d]пиримидин-4-ил)амино)пиперидин-1-карбоксилат.
К перемешиваемому раствору 2,4-дихлор-7-((2-(триметилсилил)этокси)метил)-7Н-пирроло[2,3d]пиримидина (2,85 г, 8,95 ммоль) в н-бутаноле ( 100 мл) добавляли (Ю-трет-бутил 3-аминопиперидин-1карбоксилат (1,79 г, 8,95 ммоль) и ДИПЭА (7,80 мл, 44,77 мл). Реакционную смесь нагревали при 80°С в течение 16 ч. После этого ТСХ показала завершение реакции со следами непрореагировавшего исходного вещества, сырую смесь концентрировали в вакууме и чистили, применяя CombiFlash хроматографию (применяя 0-30% этилацетат/гексан), получая 2,5 г (58%) (R)-трет-бутил 3-((2-хлор-7-((2(триметилсилил)этокси)метил)-7Н-пирроло[2,3Д]пиримидин-4-ил)амино)пиперидин-1-карбоксилат в виде бесцветного вязкого твердого вещества. ЖХ-МС (М + Н) 482,4.
Стадия 3. (R)-трет-бутил 3-((2-(пиридин-3-иламино)-7-((2-(триметилсилил)этокси)метил)-7Нпирроло [2,3 -d] пиримидин-4-ил)амино)пиперидин-1 -карбоксилат.
К перемешиваемому раствору (Ю-трет-бутил 3-((2-хлор-7-((2-(триметилсилил)этокси)метил)-7Нпирроло[2,3Д]пиримидин-4-ил)амино)пиперидин-1-карбоксилата (1,4 г, 2,90 ммоль) в диоксане (30 мл)
- 61 030472
добавляли пиридин-3-амин (314 мг, 3,34 ммоль), Cs2CO3 (2,36 г, 7,26 ммоль) и Xantphos (67 мг , 0,116 ммоль). Реакционную смесь дегазировали, применяя поток подповерхностного слоя аргона в течение 30 мин. Pd2(dba)3 (53 мг, 0,058 ммоль) добавляли к реакционной смеси, которую затем нагревали до 150°С в герметичной трубке а течение 16 ч. После этого ТСХ (40% EtOAc в гексане) показала завершения реакции, реакционную смесь фильтровали через Celite® и промывали этилацетатом. Фильтрат концентрировали в вакууме и чистили, применяя CombiFlash® хроматографию (применяя 0-80% этилацетат/гексан), получая 1,3 г (83%) Щ)-трет-бутил 3-((2-(пиридин-3-иламино)-7-((2-(триметилсилил)этокси)метил)-7Нпирроло[2,3^]пиримидин-4-ил)амино)пиперидин-1-карбоксилата в виде почти белого твердого вещества. ЖХ-МС (М + Н) 540,2.
Стадия 4. Щ)-Ы4-(Т1ш1еридин-3-ил)-Н2-(пиридин-3-ил)-7Н-пирроло[2,3^]пиримидин-2,4-диамин.
К перемешиваемому раствору Щ)-трет-бутил 3-((2-(пиридин-3-иламино)-7-((2(триметилсилил)этокси)метил)-7Н-пирроло [2,3^]пиримидин-4-ил)амино)пиперидин-1-карбоксилата (300 мг, 0,556 ммоль) в ДХМ (5 мл) добавляли ТФО (5 мл) по каплям при 0°С. Реакционную смесь перемешивали при комнатной температуре в течение 3 ч. После этого ТСХ (50% EtOAc в гексане) показала завершение реакции, реакционную смесь концентрировали при пониженном давлении. Сырое вещество растворяли в метаноле (6 мл) и этилендиамин (0,5 мл) добавляли по каплям при 0°С. Смесь перемешивали при комнатной температуре в течение 2 ч. Реакционную смесь концентрировали и распределяли между ДХМ и водой. Органический слой отделяли и промывали водой, насыщенным солевым раствором, сушили над Na2SO4 и концентрировали, получая 210 мг (~100%) Щ)-Ш-(пиперидин-3-ил)-Ш-(пиридин3-ил)-7Н-пирроло[2,3^]пиримидин-2,4-диамин в виде коричневого вязкого твердого вещества. ЖХМС(М + Н) 310,4.
Стадия 5. Щ)-1-(3-((2-(Пиридин-3-иламино)-7Н-пирроло[2,3^]пиримидин-4-ил)амино)пиперидин1-ил)проп-2-ен-1-он.
К перемешиваемому раствору Щ)-Ы4-(пиперидин-3-ил)-Н2-(пиридин-3-ил)-7Н-пирроло[2,3d]пиримидин-2,4-диамина (210 мг, 0,679 ммоль) в ДХМ (5 мл) добавляли ДИПЭА (0,356 мл, 2,04 ммоль) и акрилоилхлорид (0,06 мл, 0,747 ммоль) при 0°С. Реакционную смесь перемешивали в течение 30 мин при 0°С. После этого ТСХ (5% МеОН в ДХМ) показала завершение реакции, реакционную смесь разбавляли ДХМ/вода. Органические экстракты разделяли и промывали водой, насыщенным солевым раствором, сушили над Na2SO4 и концентрировали в вакууме. Сырое вещество чистили, применяя CombiFlash хроматографию (применяя 0-3% МеОН/ДХМ) с последующим растиранием с эфиром-пентаном, получая 38 мг (16%) Щ)-1-(3-((2-(пиридин-3-иламино)-7Н-пирроло[2,3^]пиримидин-4-ил)амино)пиперидин-1ил)проп-2-ен-1-она в виде почти белого твердого вещества.
1Н ЯМР (400 МГц, ДМСОЩ) δ 11,07 (ш, 1H), 8,89-8,86 (м, 2Н), 8,32-8,23 (м, 1H), 8,00-8,01 (м, 1Н), 7,19-7,17 (м, 1Н), 6,83-6,81 (м, 1H), 6,90-6,60 (м, 1Н), 6, 47 (ш, 1Н), 6,15-5,99 (м, 1H), 5,72-5,47 (м, 1Н), 4,55-4,15 (м, 2Н), 4,10- 3,90 (1H), 3,21-2,60 (м, 2Н), 2,20-1,92 (м, 1Н), 1,90-1,82 (м, 1Н), 1,75-1,32 (м, 2Н) m/z 364,2 (М + Н).
Пример 64. 1 -[(3 S,4R)-4-Гидрокси-3 -(7Н-пирроло [2,3^]пиримидин-4-иламино)пиперидин-1ил]проп-2-ен-1-он) (рац-цис).
Стадия 1. Трет-бутил 5,6-дигидропиридин-1(2Н)-карбоксилат.
Вос-ангидрид (61,4 мл, 267,7 ммоль) добавляли к перемешиваемому раствору 1,2,3,6тетрагидропиридина (22 г, 265 ммоль) в 10% Na2CO3 (74,8 мл) при 0°С. Реакционную смесь перемешивали в течение 1 ч при 0°С и затем при комнатной температуре в течение 3 ч. Насыщенный раствор NaCl добавляли к реакционной смеси и водную смесь экстрагировали диэтиловым эфиром. Органический слой сушили (Na2SO4) и концентрировали, получая трет-бутил 5,6-дигидропиридин-1(2Н)-карбоксилаг (39,6 г, 81,8%) в виде светло-желтого вещества. ТСХ система: Rf = 0,5 (20% этилацетат в петролейном эфире).
1Н ЯМР (400 МГц, ДМСОЩ) δ 5,75-5,85 (м, 1H), 5,6-5,72 (м, 1Н), 3,8 (д, 2Н), 3,6 (дт, 2Н), 2,15 (д, 2Н), 1,4 (с, 9Н). ГХ-МС: (m/z) = 82,2 (М + -Вос)+; (Чистота: 87,95%).
Стадия 2. Трет-бутил 7-окса-3-азабицикло[4,1,0]гептан-3-карбоксилат.
Бикарбонат натрия (29 г, 346,2 ммоль) добавляли порциями к раствору трет-бутил 5,6дигидропиридин-1(2Н)-карбоксилата (39,6 г, 216,3 ммоль) в ДХМ (871 мл) при 0°С. Затем порциями добавляли N-хлорпербензойную кислоту (78 г, 454,4 ммоль) при 0°С и перемешивали в течение 2 ч при той же температуре и затем при комнатной температуре в течение дополнительных 2 ч. Нерастворимое вещество отфильтровывали и фильтрат промывали водой, сушили (Na2SO4) и концентрировали. Остаток чистили, применяя колоночную хроматографию на диоксиде кремния (100-200 меш), элюируя 10% этилацетатом в петролейном эфире, получая трет-бутил 7-окса-3-азабицикло[4,1,0]гептан-3-карбоксилат (29 25 г, 69%) в виде светло-желтой жидкости. ТСХ система: Rf = 0,3 (30% этилацетат в петролейном эфире). 1Н ЯМР (300 МГц, ДМСОЩ) δ 3,7 (т, 2Н), 3,05-3,45 (перекрывание сигналов, 4Н), 1,7-2,0 (м, 2Н), 1,4 (с, 9Н). ГХ-МС: (m/z) 199,2 (М+) (Чистота: 98%).
Стадия 3. Трет-бутил 4-азидо-3-гидроксипиперидин-1-карбоксилат и трет-бутил 3-азидо-4гидроксипиперидин-1-карбоксилат.
- 62 030472
К раствору трет-бутил 7-окса-3-азабицикло[4,1,0]гептан-3-карбоксилат (29 г, 145,7 ммоль) в 1,4диоксане (40б мл) добавляли воду (81 мл) и азид натрия (13,8 г, 212,7 ммоль) при комнатной температуре и полученную в результате смесь нагревали при 110°С в течение 12 ч. После охлаждения до к.т. к реакционной смеси добавляли воду и полученной в результате водной смесью экстрагировали этилацетатом. Органические экстракты сушили (Na2SO4), фильтровали и концентрировали Сырой продукт чистили, применяя колоночную хроматографию на диоксиде кремния (100-200 меш), используя градиент элюирования от 10% до 20% этилацетата в петролейном эфире, получая трет-бутил 4-азидо-3гидроксипиперидин-1-карбоксилат (1б,9 г) в виде светло-желтого вещества и трет-бутил 3-азидо-4гидроксипиперидин-1-карбоксилат (4 г) в виде желтой жидкости. (Объединенный выход: 59%). ТСХ система: Rf = 0,3 (40% этилацетат в петролейном эфире).
Трет-бутил 4-азидо-3-гидроксипиперидин-1-карбоксилат:
1Н ЯМР (300 МГц, ДМСО-de) δ 5,55 (д, 1Н), 3,9 (дд, 1H), 3,8 (дд, 1Н), 3,35-3,45 (м, 1H), 3,2-3,35 (м, 1H), 2,65-2,85 (ш, 1Н), 2,5-2,65 ( ш, 1Н), 1,8 (дд, 1H), 1,4 (с, 9Н). ЖХ-МС: (m/z) 143,1 (М + Н-Вос)+; (Чистота: 98,5%).
Трет-бутил 3-азидо-4-гидроксипиперидин-1-карбоксилат: 1Н ЯМР (300 МГц, ДМСОДб) δ 5,35 (д, 1H), 3,7-3,85 (широкий, 1H), 3, 6-3,7 (широкий, 1H), 3,4-3,55 (м, 1Н), 3,2-3,35 (широкий, 1Н), 2,6-3,0 (перекрывание, 2Н), 1,70-1,85 (м, 1Н), 1,40 (с, 9Н). ЖХ-МС: (m/z) = 143,1 (М + Н-Вос)+; (Чистота: 98,7%).
Стадия 4. Рац-(3S, 4S)-трет-бутил4-амино-3-гидроксипиперидин-1-карбоксилат.
10% Pd-С (5 г) добавляли порциями к раствору трет-бутил 4-азидо-3-гидроксипиперидин-1карбоксилата (23 г, 181 ммоль) в метаноле (200 мл в течение 45 мин в атмосфере азота). Полученную в результате смесь перемешивали в течение 12 ч под давлением водорода из баллона. Смесь фильтровали через Celite® и слой промывали метанолом. Фильтрат концентрировали и сырое вещество растворяли в ДХМ, и фильтровали снова через Celite®, чтобы удалить остаточный Pd. Фильтрат концентрировали, получая рац-(3S,4S)-трет-бутил 4-амино-3-гидроксипиперидин-1-карбоксилат (11,5 г, 76%) в виде желтого сиропа. ТСХ система: Rf = 0,3 (10% МеОН в ДХМ).
1Н ЯМР (400 МГц, ДМСОДб) δ 4,9-5,1 (ш с, 1Н), 3,60-4,0 (2Н), 2,85-2,95 (м, 2Н), 2,60-2,80 (ш, 1H), 2,35-2,45 (м, 1H), 1,50-1,80 (перекрывание, 3Н), 1,40 (с, 9Н). ЖХ-МС: (m/z) = 217,15 (М + Н)+, (Чистота: 9б,5%).
Стадия 5. Рац-^^)-трет-бутил 3-((2-хлор-7Н-пирроло[2,3Д]пиримидин-4-ил)амино)-4гидроксипиперидин-1-карбоксилат.
В колбу, содержащую рац-(3S,4S)-трет-бутил 4-амино-3-гидроксипиперидин-1-карбоксилат (460 мг, 2,13 ммоль), добавляли н-бутанол (4 мл), 2,4-дихлор-7Н-пирроло[2,3Д]пиримидин (400 мг, 2,13 ммоль) и ДИПЭА (2 мл, 10 ммоль). Смесь нагревали до 95°С в течение ночи. Реакционную смесь выливали в EtOAc/насыщенный солевой расгвор, и слои разделяли. Органический экстракт промывали насыщенным солевым раствором, сушили (Na2SO4) и растворитель удаляли, получая сырой продукт, который после хроматографии (диоксид кремния, EtOAc/гептан) давал рац-^^)-трет-бутил 3-((2-хлор-7Нпирроло[2,3Д]пиримидин-4-ил)амино)-4-гидроксишшеридин-1-карбоксилат (549 мг, 70%). ЖХ-МС (М + Н) 368,1.
1Н ЯМР (400 МГц, CHCl3) δ 1,10-1,72 (м, 10Н) 1,96-2,11 (м, 1Н) 2,74-3,19 (м, 2Н) 3,59-4,37 (м, 4Н) 5,69 (ш с, 1Н) 6,29 (ш с, 1Н) 6,82-7,07 (м, 1Н) 10,82 (ш с, 1Н).
Стадия 6. Рац-(3S,4R)-трет-бутил 3-((2-хлор-7Н-пирроло[2,3Д]пиримидин-4-ил)амино)-4-((4нитробензоил)окси)пиперидин-1-карбоксилат.
К смеси с рац-^^)-трет-бутил 3-((2-хлор-7H-пирроло[2,3-d]пиримидин-4-ил)амино)-4гидроксипиперидин-1-карбоксилата (0,4 г, 1,09 ммоль) в толуоле (б мл) добавляли 4-нитробензойную кислоту (0,254 г, 1,52 ммоль) и трифенилфосфин (0,4б1 г, 1,74 ммоль)). Смесь дегазировали азотом и герметично закрывали виалу резиновой пробкой инжектора. DEAD (0,31б мл, 1,74 ммоль) добавляли по каплям к суспензии. Все твердые вещества растворяли и смесь перемешивали при комнатной температуре в течение 4 ч. Смесь распределяли между насыщенным солевым раствором и этилацетат. Слои разделяли и органическую фазу промывали 1N HCl, насыщенным раствором бикарбоната натрия и затем насыщенным солевым раствором. Органическую фазу сушили над безводным сульфатом магния и концентрировали при пониженном давлении. Остаток чистили, применяя хроматографию (диоксид кремния, EtOAc/гептан), получая рац-^, 4R)-трет-бутил 3-((2-хлор-7Н-пирроло[2,3Д]пиримидин-4-ил)амино)-4((4-нитробензоил)окси)пиперидин-1-карбоксилат (499,5 мг, 88%). ЖХ-МС (М + Н) 517,2.
Стадия 7. Рац-(3S,4R)-трет-бутил 3-((2-хлор-7Н-пирроло[2,3Д]пиримидин-4-ил)амино)-4гидроксипиперидин-1-карбоксилат.
В колбу, содержащую (3S, 4R)-трет-бутил 3-((2-хлор-7Н-пирроло[2,3Д]пиримидин-4-ил)амино)-4((4-нитробензоил)окси)пиперидин-1-карбоксилат (499 мг, 0,9б ммоль), добавляли диоксан (8 мл) и NaOH (5 мл, 1М раствор). Смесь нагревали до 50°С в течение 1 ч и выливали в насыщенный солевой раствор/EtOac. Слои разделяли и водную фазу экстрагировали дважды 25 мл этилацетата. Объединенные этилацетатные экстракты промывали насыщенным солевым раствором, сушили над безводным сульфатом магния и концентрировали при пониженном давлении, получая сырой продукт, который чистили,
- б3 030472
применяя хроматографию (диоксид кремния, EtOAc/гептан, от 0 до 100%), получая рац-(3S,4R)-третбутил 3 -((2-хлор-7Н-пирроло [2,3^]пиримидин-4-ил)амино)-4-гидроксипиперидин-1-карбоксилат (183 мг, 51%). (М + Н) 368,2.
Ή ЯМР (400 МГц, CHCl3) δ 1,37-1,49 (м, 10Н) 1,60-1,88 (м, 3Н) 3,08-3,90 (м, 4Н) 4,34-4,48 (м, 1Н) 6,35 (ш с, 1Н) 6,47 (ш с, 1Н) 7,03 (с, 1Н) 10,42 (ш с, 1Н).
Садия 8. Рац-(3S,4R)-3-((7Н-пирроло[2,3-d]пиримидин-4-ил)амино)пиперидин-4-ол.
К смеси рац-(3S,4R)-трет-бутил 3-((2-хлор-7Н-пирроло[2,3^]пиримидин-4-ил)амино)-4гидроксипиперидин-1-карбоксилата (0,1826 г) в этаноле (2 мл) добавляли циклогексен (2 мл) и 1,25 М HCl в метаноле (1 мл). Cмесь выдерживали в атмосфере азота и добавляли 10% Pd/C, и кипятили с обратным холодильником в течение ночи. После охлаждения до к.т., смесь фильтровали через Celite® и фильтрат концентрировали, получая рац-(3S,4R)-3-((7Н-пирроло[2,3-d]пиримидин-4-ил)амино)пиперидин-4-ол (150 мг, 98%). ЖХ-МC (М + Н) 234,2.
Ή ЯМР (400 МГц, MeOH-d4) δ 1,89-2,20 (м, 3Н) 3,03-3,22 (м, 1Н) 3,36-3,53 (м, 2Н) 4,12-4,28 (м, 1Н) 4,51-4,73 (м, 1Н) 7,02 (ш с, 1Н) 7,36 (ш с, 1Н) 8,38 (ш с, 1Н).
Сидия 9. Рац-1 -((3 S,4R)-3-((7Н-пирроло [2,3^]пиримидин-4-ил)амино)-4-гидроксипиперидин-1ил)проп-2-ен-1-он.
К смеси с рац-(3S,4R)-3-((7Н-пирроло[2,3-d]пиримидин-4-ил)амино)пиперидин-4-ола (75 мг, 0,24 ммоль) в ДХМ (2 мл) и ацетонитриле (2 мл) добавляли NMM (0,083 мл, 0,73 ммоль). Cмесь перемешивали на ледяной бане в течение 10 мин, после этого времени по каплям добавляли раствор акрилоилхлорида (0,02 мл, 0,24 ммоль) в ДХМ (0,5 мл) в течение 10 мин. Cмесь перемешивали при 0°C в течение 1,5 ч. ДМФ (3 мл) добавляли и реакционную смесь перемешивали при комнатной температуре в течение 1 ч. Cмесь концентрировали при пониженном давлении и остаток чистили, применяя ОФ-ВЭЖХ, получая рац-1 -((3 S,4R)-3-((7Н-пирроло [2,3^]пиримидин-4-ил)амино)-4-гидроксипиперидин-1-ил)проп-2-ен-1 -он (7,1 мг). ЖХМ (М + Н) 288,18.
Пример 65. Рац-1 -((3R,5R)-3-((7Н-пирроло [2,3^]пиримидин-4-ил)амино)-5-метилпиперидин-1 ил)проп-2-ен-1-он.
Сидня 1. Рац-N-((3R,5R)-5-метилпипиперидин-3-ил)-7Н-пирроло[2,3-d]пиримидин-4-амин
В сухую емкость Парра добавляли Pd/C (200 мг) в атмосфере N2. Затем добавляли раствор рац(3R,5R)-бензил 3-((2-хлор-7Н-пирроло[2,3^]пиримидин-4-ил)амино)-5-метилпиперидин-1-карбоксилата (см., пример 14 стадия 5, рац-транс, 559 мг, 1,398 ммоль) в МеОН/ТГФ (30 мл/10 мл) и полученную в результате смесь нагревали до 40°C под давлением 50 фунт/кв. дюйм H2 в течение 3 дней. ЖХ-МГ показала, что реакция завершилась. Реакционную смесь фильтровали, и корж на фильтре промывали МеОН. Объединенный фильтрат выпаривали, получая рац-N-((3R,5R)-5-метилпиперидин-3-ил)-7Н-пирроло[2,3d]пиримидин-4-амин (рац-транс, 413 мг, 100%) в виде розовго твердого вещества.
Сидня 2. Рац-1 -((3R,5R)-3-((7Н-пирроло [2,3^]пиримидин-4-ил)амино)-5-метилпиперидин-1ил)проп-2-ен-1-он.
К раствору рац-N-((3R,5R)-5-метилпиперидин-3-ил)-7Н-пирроло[2,3-d]пиримидин-4-амина ((413 мг, 1,542 ммоль) в ТГФ (20 мл) добавляли насыщенный водный раствор NaHCO3 (15 мл) и акрилоилхлорид (154 мг, 1,70 ммоль, 1,1 экв.) При 0°C. После 2 ч при 0°C, ТСХ (EtOAc: МеОН = 10:1) показала, что реакция завершилась. Реакционную смесь разбавляли водой (50 мл) и экстрагировали EtOAc (50 млх2). Объединенные органические слои промывали насыщенным солевым раствором, сушили над Na2SO4 и концентрировали. Остаток чистили, применяя флэш колоночную хроматографию (EtOAc: МеОН = 10:1), получая рац-1-((3R,5R)-3-((7Н-пирроло[2,3-d]пиримидин-4-ил)амино)-5-метилпиперидин-1-ил)проп-2ен-1-он (221 мг, 50%) в виде белого твердого вещества.
Ή ЯМР (400 МГц, ДМГОО δ 11,48 (ш с, 1Н), 8,30-8,04 (м, 1H), 7,13-6,96 (м, 2Н), 6,83 (дд, J=10,3, 16,8 Гц, 1Н), 6,69-6,54 (м, 1Н), 6,36 (дд, J=10,5, 16,6 Гц, 1Н), 6,08 (д, J=17,8 Гц, 1H), 5,89 (д, J=17,1 Гц, 1Н), 5,66 (д, J=8,8 Гц, 1Н), 5,35 (д, J=10,5 Гц, 1H), 4,47-4,20 (м, 1Н), 4,04-3,84 (м, 2Н), 3,61-3,37 (м, 2Н), 2,88-2,75 (м, 1Н), 2,15 (ш с, 1Н), 1,93 -1,76 (м, 1H), 1,71-1,53 (м, 1H), 0,98-0,88 (м, 3Н). (М + Н)
285,9.
Пример 66. (R) -1 -(3 -((5-(6-Метилпиридин-3-ил)-7Н-пирроло [2,3^]пиримидин-4-ил)амино)пиперидин-1-ил)проп-2-ен-1-он.
Получали как производные в примерах 23-40. ЖХ-WC (М + Н) 363,2.
Пример 67. 1 -(5-((7Н-Пирроло [2,3-d] пиримидин-4-ил)амино)-2,2-диметилпиперидин-1-ил)проп-2ен-1-он. Полученный как описано в примере 61, за исключением не проведения хирального разделения.
Пример 68. 1-((2R,5S)-5-((7Н-Пирроло [2,3^]пиримидин-4-ил)амино)-2-метилпиперидин-1 -ил)проп2-ен-] -он. Полученный как описано в примере 5, стадия 9;
пик 1: 'll ЯМР (400 МГц, ДМCО-d6) δ 11,53 (ш с, 1H), 8,12 (д, J=12,8 Гц, 1H), 7,30 (дд, J=6, 8,18,8Гц, 1H), 7,10 (ш с, 1H), 6,89-6,71 (м, 1H), 6,56 (д, J=1,8 Гц, 1H), 6,10 (дд, J=2,1, 16,7 Гц, 1H), 5,72-5,61 (м, 1H), 4,81 (ш с, 0,5Н), 4,56 (д, J=10,3 Гц, 0,5Н), 4,37 (ш с, 0,5Н), 4,20-3,95 (м, 1,5Н), 2,96 (т, J=11,9, 10 Гц, 0,5Н), 2,60 (т, J=12,0 Гц, 0,5Н), 1,92-1,59 (м, 4Н), 1,30-1,07 (м, 3Н). 19Н наблюден.; 19 пр. ЖХ-МC (М + Н) 286,2. или = [a]D 20 = 0,34 (с = 0,6, МеОН).
- 64 030472
Пример 69. 1 -(5-((7Н-Пирроло [2,3-d]пиримидин-4-ил)амино)-2-(гидроксиметил)пиперидин-1ил)проп-2-ен-1-он
Получали как в примере 7, за исключением разделения диастереомеров или энантиомеров.
ЖХ-МС (М + Н) 302,2. См. пример 52.
Примеры 70, 71 и 72.
Пример 70. (S)-1 -(3 -((7Н-Пирроло [2,3-d]пиримидин-4-ил)амино)-3-метилпиперидин-1 -ил)проп-2ен-1-он.
Пример 71. 1-(3 -((7Н-Пирроло [2,3-d]пиримидин-4-ил)амино)-3 -метилпиперидин-1-ил)проп-2-ен-1он.
Пример 72. ^)-1-(3-((7Н-Пирроло[2,3-0] пиримидин-4-ил)амино)-3-метилпиперидин-1-ил)проп-2ен-1-он.
Стадия 1. 1-Трет-бутил 3-метил 3-метилпиперидин-1,3-дикарбоксилат.
К раствору 1-трет-бутил 3-метилпиперидин-1,3-дикарбоксилат (15 г, 0,062 моль) в ТГФ (250 мл) по каплям добавляли LHMDS (74,4 мл, 0,074 моль) при -65°С в атмосфере N2. Реакционную смесь перемешивали при -65°С в течение 1 ч. По каплям добавляли MeI (10,5 г, 0,074 моль).
Полученный в результате раствор перемешивали при -65°С в течение 2 ч и при комнатной температуре в течение 1 ч. Полученный в результате раствор тушили нас. NH4Cl (вода.) (200 мл). Органический слой отделяли и водный слой экстрагировали МТБЭ (200 мл х2). Объединенные органические слои промывали насыщенным солевым раствором, сушили над Na2SO4 и концентрировали досуха, получая 1трет-бутил 3-метил3-метилпиперидин-1,3-дикарбоксипат (15,86 г, 100%) в виде желтого масла.
1Н ЯМР (400 МГц, ДМСО<) δ 1,08 (с, 3Н) 1,32-1,47 (м, 12Н) 1,94 (ш с, 1Н) 3,05 (д, J=12,30 Гц, 2Н) 3,42 (ш с, 1Н) 3,61 (ш с, 3Н) 3,82 (ш с, 1Н).
Стадия 2. 1-Трет-бутил 3-метил 3-метилпиперидин-1,3-дикарбоксилат.
К раствору 1-трет-бутил 3-метил 3-метилпиперидин-1,3-дикарбоксилат (15,86 г, 0,062 моль) в ТГФ (100 мл) и Н2О (10 мл) добавляли LiOHH2O (7,76 г, 0,186 моль) при комнатной температуре. Смесь кипятили с обратным холодильником при 70°С в течение 6 ч. После этого ТСХ (петролейный эфир/EtOAc, 4:1, покраска йодом) показала, что исходное вещество провзаимодействовало, смесь концентрировали досуха. Остаток разбавляли H2O (300 мл) и затем экстрагировали МТБЭ (100 мл х 2). Органические слои отвергали. Полученный в результате водный слой подкисляли до рН 1 1М HCl (вода.) и дважды экстрагировали МТБЭ. Объединенные органические слои промывали насыщенным солевым раствором, сушили над Na2SO4 и концентрировали досуха, получая 1-трет-бутил 3-метил 3-метилпиперидин-1,3дикарбоксилат (13,97 г, 93%) в виде белого твердого вещества.
Стадия 3. Трет-бутил 3-изоцианато-3-метилпиперидин-1-карбоксилат.
К раствору 1-трет-бутил 3-метил 3-метилпиперидин-1,3-дикарбоксилат (5,97 г, 24,5 ммоль) в безводном толуоле (65 мл) и ТЭА (3,5 мл, 24,5 ммоль) и по каплям добавляли DPPA (6 мл, 27 ммоль) при комнатной температуре. Реакционную смесь перемешивали при к.т. в течение 30 мин и затем кипятили с обратным холодильником при 90°С в течение 2 ч. Реакционную смесь выливали в смесь лед-вода (100 мл) и экстрагировали МТБЭ (100 мл х 3). Объединенные органические слои промывали насыщенным солевым раствором, сушили (Na2SO4) и концентрировали досуха, получая трет-бутил 3-изоцианато-3метилпиперидин-1-карбоксилат (5,9 г, 100%) в виде желтого масла, которое использовали без очистки на следующей стадии.
Стадия 4. Трет-бутил 3-амино-3-метилпиперидин-1-карбоксилат
К раствору трет-бутил 3-изоцианато-3-метилпиперидин-1-карбоксилат (5,89 г, 24,54 ммоль) в ТГФ (140 мл) добавляли 2М NaOH (вода) (140 мл). Полученный в результате раствор перемешивали интенсивно при комнатной температуре в течение ночи. ТСХ показала, что образовался нужный продукт. Реакционную смесь подкисляли до рН 1 1М HCl (вода) и затем экстрагировали МТБЭ (200 мл х 3). Органические слои отвергали. Полученный в результате водный слой подщелачивали до рН 10 1М NaOH (вода.) и затем экстрагировали МТБЭ (250 мл х 3). Объединенные органические слои промывали насыщенным солевым раствором до нейтрального рН, сушили над Na2SO4 и концентрировали досуха, получая трет-бутил 3-амино-3-метилпиперидин-1-карбоксилат (3,7 г, 36%) в виде бесцветного масла, которое непосредственно использовали на следующей стадии без дополнительной очистки.
1Н ЯМР (400 МГц, CHCl3) δ d 1,09 (с, 3Н) 1,27-1,40 (м, 2Н) 1,46 (с, 10Н) 1,53-1,65 (м 2 Н) 3,04-3,56 (м, 4Н).
Стадия 5. Трет-бутил 3-метил-3-((7-тозил-7Н-пирроло[2,3-d]пиримидин-4-ил)амино)пиперидин-1карбоксилат.
Трет-бутил 3-амино-3-метилпиперидин-1-карбоксилат (3,3 г, 15,398 ммоль) и трет-бутил 3-амино-3метилпиперидин-1-карбоксилат (3,9 г, 12,7 ммоль) перемешивали при 140°С в течение ночи. После этого ТСХ показала, что трет-бутил 3-амино-3-метилпиперидин-1-карбоксилат прореагировал, смесь разбавляли ДХМ (80 мл). Слой ДХМ промывали насыщенным раствором NaHCO3 (вода.) и насыщенным солевым раствором и концентрировали досуха, получая сырой продукт, который чистили, применяя хроматографию (диоксид кремния, EtOAс/петролейный эфир, 0-40%), получая трет-бутил 3-метил-3-((7-тозил-7Н- 65 030472
пирроло[2,3-0]пиримидин-4-ил)амино)пиперидин-1-карбоксилат (2,4 г, 40%) в виде белого твердого вещества.
Стадия 6. N-(3 -Метилпиперидин-3 -ил)-7-тозил-7Н-пирроло [2,3-d] пиримидин-4-амин
К раствору трет-бутил 3-метил-3-((7-тозил-7Н-пирроло[2,3и]пиримидин-4-ил)амино)пиперидин-1карбоксилата (3 г, 6,2 ммоль) в диоксане (30 мл) по каплям добавляли 4 М HCl/диоксан (30 мл) при 0°С. Затем реакционную смесь нагревали до комнатной температуры и перемешивали в течение 2 ч. После этого ЖХ-МС показала, что исходное вещество провзаимодействовало, реакционную смесь концентрировали досуха, получая сырой продукт (2,6 г, 100%) в виде белого твердого вещества, которое непосредственно использовали на следующей стадии без дополнительной очистки.
Стадия 7. 1 -(3 -Метил-3 -((7-тозил-7Н-пирроло[2,3-d]пиримидин-4-ил)амино)пиперидин-1 -ил)проп2-ен-1-он
К раствору №(3-метилпиперидин-3-ил)-7-тозил-7Н-пирроло[2,3и]пиримидин-4-амина (2,5 г, 5,93 ммоль) в ТГФ (100 мл)/нас. NaHCO3 (вода.) (100 мл) по каплям добавляли акрилоилхлорид (0,64 г, 7,115 ммоль) при 0°С. Реакционную смесь перемешивали при 0°С в течение 1 ч. После этого ТСХ показала, что исходное вещество провзаимодействовало, реакционную смесь разбавляли водой (50 мл) и экстрагировали EtOAc (100 мл х 3). Объединенные органические слои концентрировали досуха, получая сырой продукт, который чистили, применяя хроматографию (диоксид кремния, EtOAc/петролейный эфир = 066%), получая 1-(3 -метил-3 -((7 -тозил-7Н-пирроло [2,3 ^]пиримидин-4-ил)амино)пиперидин-1-ил)проп-2ен-1-он (1,618 г, 62%) в виде белого твердого вещества. ЖХ-МС (М + Н) 440,2.
Стадия 8. 1-(3 -((7Н-пирроло [2,3 ^]пиримидин-4-ил)амино)-3 -метилпиперидин-1-ил)проп-2-ен-1-он.
К раствору 1-(3 -метил-3 -((7 -тозил-7Н-пирроло [2,3 -d] пиримидин-4-ил)амино)пиперидин-1 -ил)проп2-ен-1-она (1 г, 2,277 ммоль) в ТГФ (10 мл) и Н2О (2 мл) добавляли LiOH-H2O (0,2 г, 4,554 ммоль) и tBuOK (0,5 г, 4,554 ммоль). Реакционную смесь кипятили с обратным холодильником при 65°С в течение 7 ч. После этого ТСХ показала, что большая часть исходного вещества провзаимодействовала, смесь нейтрализовали АсОН и концентрировали досуха, получая сырой продукт, который чистили, применяя хроматографию (диоксид кремния, MeOH/EtOAc, 0-6%, 6-8%), получая 1 -(3-((7Н-пирроло[2,3d]пиримидин-4-ил)амино)-3-метилпиперидин-1-ил)проп-2-ен-1-он (180 мг) (97% чистота по ЖХ-МС). Сырой продукт дополнительно чистили, применяя sp1 (МеОН/EtOAc, 0-2%), получая 70 мг (12%) белого твердого вещества.
Ή ЯМР (400 МГц, ДМСО-de) δ 1,51 (с, 3H) 1,58 (ш с, 1Н) 1,75 (д, J=8,53 Гц, 2Н) 3,12-3,26 (м, 3Н) 3,59 (д, J=11,80 Гц, 1Н) 3,81 (ш с, 1Н) 5,44 (ш с, 1Н) 5,93 (ш с, 1Н) 6,23 (ш с, 1Н) 6,60 (ш с, 2Н) 7,03 (д, J=3,26 Гц, 1Н) 8,13 (с, 1Н) 11,00-11,57 (м, 1Н).
Стадия 9. (R)-1-(3 -((7Н-Пирроло [2,3и]пиримидин-4-ил)амино)-3-метилпиперидин-1-ил)проп-2-ен1-она и (S)-1-(3 -((7Н-пирроло [2,3и]пиримидин-4-ил)амино)-3-метилпиперидин-1-ил)проп-2-ен-1 -он.
70 мг 1 -(3 -((7Н-пирроло [2,3 -d] пиримидин-4-ил)амино)-3 -метилпиперидин-1 -ил)проп-2-ен-1-она разделяли, применяя хиральную SFC, получая два пика, произвольно определяли: пик 1, Ш)-1-(3-((7Нпирроло[2,3^]пиримидин-4-ил)амино)-3-метилпиперидин-1-ил)проп-2-ен-1-он (17 мг) и пик 2, (S)-1-(3((7Н-пирроло[2,3^]пиримидин-4-ил)амино)-3-метилпиперидин-1-ил)проп-2-ен-1-он (21,3 мг). Пик 1: (R)-1-(3 -((7Н-пирроло[2,3и]пиримидин-4-ил)амино)-3-метилпиперидин-1-ил)проп-2-ен-1 -он:
Ή ЯМР (400 МГц, ДМСО-de) δ 1,51 (д, J=1,25 Гц, 3Н) 1,58 (ш с, 1Н) 1,68-1,83 (м, 2Н) 1,76 (д, J=8,78 Гц, 2Н) 3,07 (ш с, 2Н) 3,30 (ш с, 1Н) 3,60 (д, J=13,55 Гц, 1Н) 3,78 (ш с, 1Н) 5,50 (ш с, 1Н) 5,96 (ш с, 1Н)
6,20 (ш с, 1Н) 6,57 (ш с, 2Н) 7,03 (ш с, 1Н) 8,13 (с, 1Н) 11,24 (ш с, 1Н).
Пик 2: (S)-1 -(3 -((7Н-Пирроло [2,3^]пиримидин-4-ил)амино)-3 -метилпиперидин-1-ил)проп-2-ен-1он.
Ή ЯМР (400 МГц, ДМСО-de) δ 1,51 (с, 3Н) 1,59 (ш с, 2Н) 1,75 (д, J=8,28 Гц, 2Н) 3,06 ( ш с, 2Н) 3,31(ш с, 1Н) 3,60 (д, J=13,30 Гц, 1Н) 3,78 (ш с, 1Н) 5,48 (ш с, 1Н) 5,96 (ш с, 1Н) 6,19 (ш с, 1Н) 6,57 (ш с, 2Н) 7,03 (д, J=2,51 Гц, 1Н) 8,13 (с, 1Н) 11,25 (шс, 1Н).
Пример 73. 1-[(3aS,7aS)-1-(2-Амино-7Н-пирроло[2,3-d]пиримидин-4-ил)октагидро-6Н-пирроло[2,3с]пиридин-6-ил]ироп-2-ен-1-он.
Стадия 1. (3aS,7aS)-Бензил 1-(2-амино-7Н-пирроло[2,3^]пиримидин-4-ил)гексагидро-1Н-пирроло[2,3-с]пиридин-6(2Н)карбоксилат.
Смесь GaS^aS^m^ гексагидро-1Н-пирроло[2,3-с]пиридин-6(2Н)карбоксилата (пример 8, стадия 7, пик 2) (464 мг, 1,786 ммоль), ДИПЭА (1, 15 г, 8,928 ммоль) и 4-хлор-7Н-пирроло[2,3^]пиримидин-2амина (300 мг, 1,786 моль) в n-BuOH (6 мл) нагревали до 130°С в течение 8 ч. После этого ТСХ (ДХМ/МеОН, 10:1) показала, что реакция завершилась, реакционную смесь охлаждали до комнатной температуры и выпаривали досуха и остаток чистили, применяя хроматографию (диоксид кремния, ДХМ/МеОН, 1-12%), получая (3aS,7aS)-бензил 1-(2-амино-7Н-пирроло[2,3^]пиримидин-4ил)гексагидро-1Н-пирроло[2,3-с]пиридин-6(2Н)-карбоксилат (350 мг, 50%) в виде коричневого твердого вещества. ЖХ-МС (М + Н) 393,4.
Ή ЯМР (400 МГц, CHCl3) δ 1,73-1,76 (м, 1H), 2,17-2,04 (м, 3Н), 2,51 (ш с, 1Н), 3,05-2,41 (м, 2Н), 4,11-3,81 (м, 3Н), 4,81-4,47 (м, 3Н), 5,29-5,07 (м, 3Н), 6,79-6,35.
- 66 030472
Стадия 2. 4-((3aR,7aS)-Октагидро-1Н-пирроло[2,3-с]пиридин-1-ил)-7Н-пирроло[2,3-d]пиримидин-2амин.
В сухую емкость Парра Pd/C (50 мг) добавляли в атмосфере Ar. Затем добавляли раствор (3aS,7aS)бензил 1-(2-амино-7Н-пирроло[2,3Д]пиримидин-4-ил)гексагидро-1Н-пирроло[2,3-с]пиридин-6(2Н)-карбоксилат (200 мг, 0,510 моль) в EtOH (15 мл) и полученную в результате смесь гидрогенизировали под давлением 45 фунт/кв. дюйм Н2 при 25°С в течение 18 ч. После этого ТСХ (ДХМ/МеОН, 10:1) показала, что исходное вещество прореагировало, реакционную смесь фильтровали и корж на фильтре промывали EtOH. Объединенный фильтрат выпаривали, получая 4-((3aR,7aS)-октагидро-1Н-пирроло[2,3-с]пиридин1- ил)-7Н-пирроло[2,3Д]пиримидин-2-амин (120 мг, 91,6%) в виде белого твердого вещества. ЖХ-МС (М+Н) 259,2.
Стадия 3. 1-[(3aS,7aS)-1-(2-Амино-7Н-пирроло[2,3-d]пиримидин-4-ил)октагидро-6Н-пирроло[2,3с| пиридин-6-ил| проп-2-ен-1-он.
К перемешиваемому раствору 4-((3aR,7aS)-октагидро-1H-пирроло[2,3-с]пиридин-1-ил)-7Нпирроло[2,3Д]пиримидин-2-амина (150 мг, 0,58 моль) и NaHCO3 (150 мг, 1,74 ммоль) в Н2О (8 мл) осторожно добавляли акрилоилхлорид (63 мг, 0,70 ммоль) по каплям при 0°С. После добавления полученную в результате смесь перемешивали при комнатной температуре в течение 6 ч. После этого ЖХ-МС показала, что 4-((3aR,7aS)-октагидро-1Н-пирроло[2,3-с]пиридин-1-ил)-7Н-пирроло[2,3-d]пиримидин-2-амин прореагировал, реакционную смесь разбавляли Н2О (20 мл) и экстрагировали EtOAc (20 мл х 4), объединенный органический слой концентрировали, получая сырой продукт, который чистили, применяя колоночную хроматографию, получая 1-[(3aS,7aS)-1-(2-амино-7Н-пирроло[2,3-d]пиримидин-4-ил)октагидро6Н-пирроло[2,3-с]пиридин-6-ил]проп-2-ен-1-он (56 мг, 30,9%) в виде белого твердого вещества.
Ή ЯМР (400 МГц, ДМСОД6) δ 10,655 (с, 1Н) 6,72-6,71 (д, 2Н) 6,41 (с, 1H), 6,09-6,05 (д, 1H), 5,645,61 (м. 1Н), 5,33 (с, 2Н), 4,28-3,69 (м, 5Н), 3,34-3,29 (д, 1H), 3, 20 (с, 1Н), 2,09-1,72 (м,5Н).
Примеры 74 и 75.
Пример 74. 1-[(3R,5R)-3-Метил-5-(7Н-пирроло[2,3-d]пиримидин-4-иламино)пиперидин-1-ил]проп2ен-1-он.
Пример 75. 1-((3 S, 5 S)-3 -((7Н-Пирроло [2,3 -d] пиримидин-4-ил)амино)-5-метилпиперидин-1 -ил)проп2- ен-1-он. См. пример 14 (стадия 5) и пример 65 (стадия 2).
Стадия 1. 1-[(3R,5R)-3 -Метил-5-(7Н-пирроло [2,3Д]пиримидин-4-иламино)пиперидин-1-ил]проп-2ен-1 -он и 1 -((3 S,5 S)-3-((7Н-пирроло [2,3Д]пиримидин-4-ил)амино)-5-метилпиперидин-1-ил)проп-2-ен-1 он.
Рац-транс: 1 -((3R, 5R)-3 -((7Н-пирроло [2,3Д]пиримидин-4-ил)амино)-5-метилпиперидин-1 -ил)проп2-ен-1-он (см., пример 14 стадия 5, пример 65, стадия 2) (150 мг) разделяли, применяя хиральную SFC, получая два пика, которые произвольно определяли: 1-((3R,5R)-3-((7Н-пирроло[2,3-d]пиримидин-4ил)амино)-5-метилпиперидин-1-ил)проп-2-ен-1-он (пик 1, 60 мг, 80%) в виде белого твердого вещества и 1 -((3 S,5S)-3-((7Н-пирроло [2,3Д]пиримидин-4-ил)амино)-5-метилпиперидин-1-ил)проп-2-ен-1-он (пик 2, 60 мг, 80%) в виде белого твердого вещества. SFC условия: ChiralPak AD (250 мм х 30 мм, 5 мкм) 20% EtOH, NH3H2O; 60мл/мин.
Пик 1: 1-((3R,5R)-3-((7Н-пирроло[2,3-d]пиримидин-4-ил)амино)-5-метилпиперидин-1-ил)проп-2-ен1-он: Ή ЯМР (400 МГц, ДМСОД6) δ 11,51 (ш с, 1Н), 8,19-8,07 (м, 1H), 7,06 (д, J=6,0 Гц, 2Н), 6,84 (дд, J=10,2, 16,4 Гц, 1Н), 6,70-6,55 (м, 1H), 6,35 (дд, J=10,4, 16,7 Гц, 1H), 6,08 (д, J=18,6 Гц, 1H), 5,88 (дд, J=2,3, 16,8 Гц, 1H), 5,66 (д, J=10,3 Гц, 1Н), 5,35 (дд, J=2,3, 10,5 Гц, 1H), 4,41-4,21 (м, 1Н), 4,06-3,84 (м, 2Н), 3,61-3,42 (м, 1Н), 2,85-2,75 (м, 1H), 2,15 (ш с, 1Н), 1,99-1,78 (м, 1Н), 1,73-1,50 (м, 1H), 1,23 (с, 1Н), 1,00-0,86 (м, 3Н) ЖХ-МС (М + Н) 286,1.
Пик 2: 1-((3 S,5S)-3-((7Н-пирроло[2,3-d]пиримидин-4-ил)амино)-5-метилпиперидин-1-ил)проп-2-ен1-она:
Ή ЯМР (400 МГц, ДМСОД6) δ 11,51 (ш с, 1Н), 8,19-8,05 (м, 1Н), 7,06 (ш с, 1Н), 6,84 (дд, J=10,3,16,8 Гц, 1H), 6,69-6,55 (м, 1H), 6,35 (дд, J=10,5,16,6 Гц, 1Н), 6,08 (д, J=16,6 Гц, 1Н), 5,88 (д, J=15,1 Гц, 1Н), 5,66 (д, J=9,3 Гц, 1H), 5,35 (д, J=10,0 Гц, 1Н), 4,42-4,19 (м, 1H), 4,06-3,82 (м, 1H), 3,62-3.44 (м, 1Н), 2,862,73 (м, 1Н), 2,15 (ш с, 1Н), 1,96-1,77 (м, 1H), 1,72-1,53 (м, 1H), 1,23 (ш с, 1Н), 1,01-0,64 (м, 3Н). ЖХ-МС (М + Н) 286,1.
Пример 76. 1-[(3aR,7aR)-1-(7Н-пирроло[2,3-d]пиримидин-4-ил)октагидро-6Н-пирроло[2,3-с]пиридин-6-ил]прон-2-ен-1-он.
Получали как в примере 8, за исключением применения рац-(3aS,7aS)-бензил гексагидро-1Нпирроло[2,3-с]пиридин-6(2Н)-карбоксилата на стадии 7. ЖХ-МС (М + Н) 298,0.
Ή ЯМР (400 МГц, ДМСО-de) δ 11,58 (с, 1Н) 8,09-8,07 (д, 1=9,2Гц, 1Н) 7,11 (с, 1Н), 6,82-6,78 (м, 1Н), 6,51 (м, 1Н), 6,05-6,01 (м, 1H), 5,69-5,85 (м, 1H), 4,69-4,68 (м, 0,5Н), 4,27 (с, 1H), 3,90-3,74 (м, 3Н), 3,133,24 (м, 2Н), 2,74-2, 71 (м, 0,5Н), 2,19-1,74 (м, 4,5Н).
Примеры 77 и 78.
Пример 77. 1-[(5R,5R)-3-Метокси-5-(7Н-пирроло[2,3-d]пиримидин-4-иламино)пиперидин-1ил]проп-2-ен-1 -он
- 67 030472
Пример 78. 1-{(3R,5R)-3-Метокси-5-[метил(7Н-пирроло[2,3-d]пиримидин-4-ил)амино]пиперидин-1ил}проп-2-ен-1 -он
Стадия 1. N-((3R,5R)-1 -Бензил-5-((трет-бутилдиметилсилил)окси)пиперидин-3 -ил)-7-тритил-7Нпирроло [2,3-d] пиримидин-4 -амин.
К смеси из 4-хлор-7-тритил-7Н-пирроло[2,3М]пиримидина (16,3 г, 41,18 ммоль) и (3R,5R)-1-бензил5-((трет-бутилдиметилсилил)окси)пиперидин-3-амина (12 г, 37,44 ммоль) в n-BuOH (250 мл) добавляли ДИПЭА (14,5 г, 112,32 ммоль). Смесь нагревали до 110°С в течение 3 дней. После этого ТСХ (ДХМ/МеОН, 10:1) показала, что реакция завершилась, реакционную смесь охлаждали до комнатной температуры и выпаривали досуха. Остаток разбавляли в EtOAc (800 мл) и воде (500 мл). Органический слой промывали насыщенным солевым раствором, сушили над Na2SO4 и концентрировали, получая сырой продукт, который чистили, применяя хроматографию (диоксид кремния, EtOAc/РЕ, от 0 до 30%), получая N-((3R,5R)-1-бензил-5-((трет-бутилдиметилсилил)окси)пиперидин-3-ил)-7-тритил-7Н-пирроло [2,3-d] пиримидин-4-амин (15 г, 65%) в виде желтого твердого вещества.
1Н ЯМР (400 МГц, CHCl3) δ 0,02 (с, 6 Н), 0,82 (с, 9 Н), 1,50-1,45 (м, 1H), 2,31-2,29 (м, 2Н), 2,75-2,73 (м, 1Н), 2,97 (ш с, 1Н), 3,69-3,49 (м, 2Н), 4,00- 3,98 (м, 1Н), 4,49 (ш с, 1Н), 5,57 (ш с, 1Н), 6,32 (с, 1Н), 6,90 (с, 1Н), 7,17-7,15 (м, 5Н), 7,33-7,26 (м, 15Н), 7,99 (с, 1Н).
Стадия 2. (3R,5R)-трет-бутил 3-((трет-бутилдиметилсилил)окси)-5-((7-тритил-7Н-пирроло[2,3d]пиримидин-4-ил)амино)пиперидин-1-карбоксилат.
В емкость Парра добавляли 10% сухой Pd/C (1,5 г) в атмосфере Ar. Затем добавляли раствор N((3R,5R)-1-бензил-5-((трет-бутилдиметилсилил)окси)пиперидин-3-ил)-7-тритил-7Н-пирроло[2,3-d]пиримидин-4-амина (14,8 г, 21,76 ммоль) и (Вос)2О (5,22 г, 23,94 ммоль) в МеОН (300 мл). Полученную в результате смесь гидрогенизировали под давлением 50 фунт/кв. дюйм H2 при 40°С в течение 12 ч. После этого ТСХ (PE/EtOAc, 4:1) показала, что реакция завершилась, реакционный раствор фильтровали через слой Celite® и корж на фильтре промывали три раза МеОН. Объединенный фильтрат концентрировали, получая (3R,5R)-трет-бутил 3-((трет-бутилдиметилсилил)окси)-5-((7-тритил-7Н-пирроло[2,3d]пиримидин-4-ил)амино)пиперидин-1-карбоксилат (14,8 г, -100%) в виде желтого твердого вещества, которое непосредственно использовали на следующей стадии без дополнительной очистки.
1H ЯМР (400 МГц, CHCl3) δ 0,06 (с, 6Н), 0,86 (с 9Н), 1,53 (с, 9Н), 1,83 (ш с, 1Н), 2,28-2,04 (м, 1Н), 3,09 (ш с, 1Н), 3,49 (ш с, 2Н), 3,93-3,71 (м, 4Н), 4,44 (ш с, 1Н), 6,30 (с, 1Н), 6,80 (с, 1Н) 7,26-7,14 (м, 15Н), 8,00 (с, 1Н).
Стадия 3. (3R,5R)-трет-бутил 3-гидрокси-5-((7-тритил-7Н-пирроло[2,3Ц]пиримидин-4-ил)амино)пиперидин-1-карбоксилат.
К раствору (3R, 5R)-трет-бутил 3-((трет-бутилдиметилсилил)окси)-5-((7-тритил-7Н-пирроло[2,3d]пиримидин-4-ил)амино)пиперидин-1-карбоксилата (15 г, 21,74 ммоль) в безводном ТГФ (300 мл) добавляли n-Bu4NF (11,38 г, 43,47 ммоль) и затем нагревали до 40°С в течение ночи. После этого ТСХ (PE/EtOAc, 4:1) показала, что реакция завершилась, реакционный раствор разбавляли водой (300 мл) и затем экстрагировали EtOAc (200 мл х 2). Объединенные органические слои последовательно промывали водой и насыщенным солевым раствором, сушили над Na2SO4 и концентрировали, получая (3R, 5R)трет-бутил 3 -гидрокси-5-((7-тритил-7Н-пирроло [2,3Ц]пиримидин-4-ил)амино)пиперидин-1 -карбоксилат (14,6 г, -100%), который непосредственно использовали на следующей стадии без дополнительной очистки.
1Н ЯМР (400 МГц, CHCl3) δ 8,01 (с, 1Н), 7,37-7,08 (м, 17Н), 6,91 (д, J=3,5 Гц, 1Н), 6,30 (ш с, 1Н), 4,48 (д, J=3,5 Гц, 1H), 4,05 (ш с, 1Н), 3,83-3,51 (м, 4Н), 3,23 (ш с, 1H), 1,58-1,29 (м, 10Н).
Стадия 4. (3R,5R)-трет-бутил 3-метокси-5-((7-тритил-7Н-пирроло[2,3М]пиримидин-4ил)амино)пиперидин-1-карбоксилат и (3R, 5R)-трет-бутил 3-метокси-5-(метил(7-тритил-7Н-пирроло[2,3d]пиримидин-4-ил)амино)пиперидин-1 -карбоксилат.
К раствору (3R,5R)-трет-бутил 3-гидрокси-5-((7-тритш[-7Н-пирроло[2,3М]пиримидин-4ил)амино)пиперидин-1-карбоксилата (0,6 г, 1,043 ммоль) в ДМФ (1 мл) добавляли Ag2O (0,48 г, 2,086 ммоль), с последующим добавлением MeI (0,6 г, 4,22 ммоль). Реакционную смесь герметизировали и нагревали до 30°С в течение 48 ч. После этого ЖХ-МС показала, что исходное вещество провзаимодействовало и образовалось -20% диметилированного продукта, смесь фильтровали через слой Celite® и корж промывали EtOAc. Объединенные фильтраты промывали водой, насыщенным солевым раствором, сушили (Na2SO4) и растворитель удаляли, получая сырой продукт, который чистили, применяя хроматографию (диоксид кремния, EtOAc/РЕ, от 0 до 50%), получая (3R,5R)-трет-бутил 3-метокси-5-((7-тритил7Н-пирроло[2,3М]пиримидин-4-ил)амино)пиперидин-1-карбоксилат и (3R,5R)-трет-бутил 3-метокси-5(метил(7-тритил-7Н-пирроло[2,3Ц]пиримидин-4-ил)амино)пиперидин-1-карбоксилат (250 мг, 50%) в виде белого твердого вещества. ЖХ-МС показала, что соотношение моно-метилирования и диметилирования составило -1:1. ЖХ-МС (М + Н) 590 и 604.
Стадия 5. N-((3R,5R)-5-Метоксипиперидин-3-ил-7-тритил-7Н-пирроло[2,3-d]пиримидин-4-амин и N-((3R,5R)-5-метоксипиперидин-3-ил)-N-метил-7-тритил-7Н-пирроло[2,3-d]пиримидин-4-амин.
К раствору моно- и диметилированного соединения (250 мг, 0,36 ммоль) в ДХМ (2 мл) добавляли
- 68 030472
4М HCl (газ)/диоксан (2 мл) при 10-15°С. После перемешивания в течение 2 ч ЖХ-МС показала, что реакция завершилась. Реакционный раствор концентрировали, получая N-((3R,5R)-5-метоксипиперидин-3ил)-7-тритил-7Н-пирроло[2,3Д]пиримидин-4-амин и N-((3R,5R)-5-метоксипиперидин-3-ил)-N-метил-7тритил-7Н-пирроло[2,3Д]пиримидан-4-амин (208 мг, 100%), которые непосредственно использовали на следующей стадии без дополнительной очистки. ЖХ-МС (М + Н) 490,1 и 504,1.
Стадия 6. 1-((3R,5R)-3-Метокси-5-((7-тритил-7Н-пирроло[2,3-d]пиримидин-4-ил)амино)пиперидин1- ил)проп-2-ен-1-он и 1 -((3R, 5R)-3 -метокси-5 -(метил(7-тритил-7Н-пирроло [2,3 -d] пиримидин-4-ил)амино)пиперидин-1-ил)проп-2-ен-1-он.
К перемешиваемому раствору моно/диметилированного соединения (208 мг, 0,36 ммоль) в ТГФ (5 мл) и насыщенного водного раствору NaHCO3 (5 мл) по каплям добавляли акрилоилхлорид (40 мг, 0,43 ммоль) при 0-5°С. Затем полученную в результате смесь перемешивали при 0-10°С в течение 2 ч, ТСХ (ДХМ/MeOHNHzOH, 10:1:1) показала, что амин полностью прореагировал. Реакционную смесь разбавляли Н2О (10 мл) и экстрагировали EtOAc (30 мл x 3), объединенный органический слой промывали насыщенным солевым раствором, сушили над Na2SO4 и концентрировали, получая сырой 1-((3R,5R)-3метокси-5 -((7 -тритил-7Н-пирроло [2,3 -d] пирши[идин-4-ил)амино)пиперидин-1 -ил)проп-2-ен-1-он и 1 ((3R,5R)-3 -метокси-5-(метил(7 -тритил-7Н-пирроло [2,3Д]пиримидин-4-ил)амино)пиперидин-1-ил)проп2- ен-1-он (240 мг, ~100%), которые непосредственно использовали на следующей стадии без дополнительной очистки.
Стадия 7. 1 -((3 R, 5R)-3 -((7Н-Пирроло [2,3Д]пиримидин-4-ил)амино)-5-метоксипиперидин-1ил)проп-2-ен-1-он и 1 -((3 R, 5R)-3 -метокси-5 -(метил(7Н-пирроло [2,3 -d] пиримидин-4-ил)амино)пиперидин-1-ил)проп-2-ен-1-он.
Раствор моно/диметилированного соединения (240 мг, 0,44 ммоль) в ТФО (3 мл) перемешивали при температуре окружающей среды (10~20°С) в течение ночи. После этого ТСХ (ДХМ/МеОН/NTOH, 10:1:1) показала, что ~30% исходного вещества осталось, реакционную смесь нагревали до 40°С в течение дополнительных 6 ч, после чего ЖХ-МС показала, что исходное вещество провзаимодействовало. Реакционный раствор разбавляли ТГФ и концентрировали, получая сырой продукт, который чистили, применяя препаративную ВЭЖХ, непосредственно получая 1-((3R,5R)-3-((7Н-пирроло[2,3-d]пиримидин4-ил)амино)-5-метоксипиперидин-1-ил)проп-2-ен-1-он (32 мг, 24% за 3 стадии) и 1-((3R,5R)-3-метокси-5(метил(7Н-пирроло[2,3Д]пиримидин-4-ил)амино)пиперидин-1-ил)проп-2-ен-1-он (25 мг) в виде белого твердого вещества.
Пик 1 (моно-Ме): 1Н ЯМР (400 МГц, ДМСО-de) δ 11,32 (ш с, 1H), 8,14 (с, 1Н), 7,13-6,94 (м, 2Н), 6,69 (д, J=16,1 Гц, 1H), 6,59 (ш с, 1Н), 6,07 (д, J=15,6 Гц, 1Н), 5,62 (д, J=9,0 Гц, 1Н), 4,40 (ш с, 1H), 4,14 (ш с, 1Н), 3,65 (ш с, 1H), 3,32 (с, 3Н), 3, 20 (д, J = 14,1 Гц, 2Н), 2,15 (ш с, 1Н), 1,85 (ш с, 1Н).
Пик 2 (di-Me): 1H ЯМР (400 МГц, ДМСО-de) δ 11,81 (ш с, 1H), 8,19-8,04 (м, 1H), 7,18 (д, J=8,6 Гц, 1Н), 6,85-6,69 (м, 1Н), 6,68-6,53 (м, 1Н), 6,10 (дд, J=7,2, 16,6 Гц, 1H), 5,73-5,58 (м, 1Н), 5,03-4,80 (м, 1Н), 4,72 (д, J=13,7 Гц, 1Н), 4,45 (д, J=11,7 Гц, 1Н), 4,19 (д, J=14,1 Гц, 1H), 4,03 (д, J=12,1 Гц, 1H), 3,69-3,55 (м, 2Н), 3,28-3,10 (м, 6Н), 2,96 (т, J=11,5 Гц, 1Н), 2,78-2,68 (м, 1Н), 2,18-1,90 (м,2Н).
Пример 79. 1-[(Г^^)-2-(7Н-Пирроло[2,3Д]пиримидин-4-иламино)-8-азабицикло[3,2,1]окт-8ил]проп-2-ен-1-он.
Получали, как описано в примере 16, за исключением того, что пик 2 после хирального разделения переносили на стадии 3 и 4.
Пример 80-87. Следующие соединения получали как в примере 41, применяя соответствующую кислоту или хлорид кислоты.
- 69 030472
Пример ЖХМС Название
$0 348,2 (2Е)-4,4-дифтор-1-[(За8,7а8)-1-(7Н-пирроло[2,3-<1]пиримвдин4-ил)октапздро-6Н-пттрроло[2,3-с]пиридин-6-ил]бут-2-ен-1-он
81 366,2 (2Е)-4,4,4-трифтор-1 -[(3aS,7aS)-1 -<7Н-пирроло[2,3<1]пиримидин-4-ил)октагидро-6Н-пирроло[2,3-с]пиридин-6ил]бут-2-ен-1-он
82 355,2 (2Е)-4-(диметаламияо)-1-[(За5,7а5)-1-(7Н-пирроло[2,3<3]пиримидин-4-ил)октагидро-6Н-11ирроло[2,3-с]пиридин-6ил]бут-2-ен-1-он
83 355,2 (2Е)-4-(диметиламино)-1 -[(3 aS,7aS>-1 -(7Н-пирроло[2,3(1]пиримидин-4-ил)окгагидро-6Н-пирроло[2,3-с]пиридин-6ил]буг-2-еы-1-он
84 312,2 (2Ё)-1-[(За8,7а8)-1-(7Н-пирроло[2,3-с1]пиримидин-4ил)октагидро-6Н-пирроло[2,3-с]пиридин-6-ил]бут-2-ен-1-он
85 312,2 2-метил-1-[(За8,7а8)-1-(7Н-пирроло[2,3-0]пиримидин-4ил)октапшро-6Н-пирроло[2,3-с]пиригшн-6-ил]11роп-2-ен-1-она
86 324,2 циклобут-1-ен-1-ил[(За8,7а8)-1-(7Н-пирроло[2,3-(1]пиримидин-
4-ил)октагидро-6Н-пирроло[2.3-с]пиридин-0-ил]метанон
87 330,2 (2Е)-4-фтор-1-[(За8,7а8)-1-(7Н-пиррало[2,3-<1]1шримвдин-4ил)октагщ(ро'6Н-пирроло[2,3-е]пиридин-6-ил]бут-2-ен-1-он
Пример 88. 1-[(3R,5R)-3 -(Диметиламино)-5-(7Н-пирроло [2,3Д]пиримидин-4-иламино)пиперидин-1 ил]проп-2-ен-1-он.
Получали как в примере 57, за исключением применения транс-изомера.
Стадия 1. (3R,5R)-N3,N3-Диметил-N5-(7-тритил-7Н-пирроло[2,3-d]пиримидин-4-ил)пиперидин-3,5диамин.
К раствору (3R,5R)-трет-бутил 3-(диметиламино)-5-((7-тритил-7Н-пирроло[2,3Д]пиримидин-4ил)амино)пиперидин-1-карбоксилата (300 мг, 0,498 ммоль) в диоксане (15 мл) по каплям добавляли 4N HCl/диоксан (10 мл) при 0°С и перемешивали при к.т. в течение 4 ч. ТСХ (CH2Cl2/Ме0Н = 10:1) показала, что реакция завершилась. Реакционный раствор концентрировали, получая сырой (3R,5R)-N3,N3диметил-N5-(7-тритил-7H-пирроло[2,3-d]пиримидин-4-ил)пиперидин-3,5-диамин (300 мг, 100%) в виде желтого твердого вещества.
Стадия 2. 1 -((3R,5R)-3 -(Диметиламино)-5-((7-тритил-7Н-пирроло [2,3Д]пиримидин-4-ил)амино)пиперидин-1-ил)проп-2-ен-1-он.
К перемешиваемому раствору (3R,5R)-N3,N3-диметил-N5-(7-тритил-7Н-пирроло[2,3-d]пиримидин4-ил)ш1перидин-3,5-диамина (300 мг, 0,597 ммоль) в ТГФ (18 мл) и вода, растворе NaHCO3 (18 мл) при 0°С по каплям добавляли акрилоилхлорид (59,4 мг, 0,657 ммоль). После этого полученную в результате смесь перемешивали при 0°С в течение 2 ч, ТСХ (ДХМ/МеОН, 10:1) показала, что реакция завершилась. Реакционную смесь разбавляли Н2О (10 мл) и экстрагировали EtOAc (30 мл х 2), объединенный органический слой промывали насыщенным солевым раствором, сушили над Na2SO4 и концентрировали, получая сырой продукт, который непосредственно использовали на следующей стадии без дополнительной очистки.
Стадия 3. 1-((3R,5R)-3 -((7H-Пирроло [2,3Д]пиримидин-4-ил)амино)-5-(диметиламино)пиперидин-1 ил)проп-2-ен-1-он.
1-((3R,5R)-3 -(Диметиламино)-5-((7 -тритил-7Н-пирроло[2,3Д]пиримидин-4-ил)амино)пиперидин-1 ил)проп-2-ен-1-он (170 мг, 0,305 ммоль) в ТФО (5 мл) перемешивали при 30°С в течение ночи. ТСХ (ДХМ/MeOH/NHzOH, 10:1:1) показала, что исходное вещество полностью прореагировало. Реакционную смесь концентрировали в вакууме, получая сырой продукт, который чистили, применяя хроматографию (диоксид кремния, МеОН/КИ3/ДХМ = 0-10%) и дополнительно чистили, применяя препаративную ВЭЖХ, получая 1-((3R,5R)-3-((7Н-пирроло[2,3-d]пиримидин-4-ил)амино)-5-(диметиламино)пиперидин1-ил)проп-2-ен-1-он (59 мг, 61,4%) в виде белого твердого вещества. ЖХ-МС (М + Н) 315,2.
'Н ЯМР (400 МГц, ДМСО-de) δ 11,26 (ш с, 1Н), 8,13 (с, 1Н), 7,04 (ш с, 1Н), 6,81 (ш с, 1H), 6,60 (ш с, 2Н), 5,98 (д, J = 15,8 Гц, 1Н), 5,49 (ш с. 1H), 4,47 (ш с, 1H), 3,59 ( ш с, 4Н), 2,66 - 2,53 (м, 1H), 2,29 (с, 6Н), 2,08 (ш с, 1H), 1,87 (ш с, 1H).
Пример 89. 1-{(3aS,7aS)-1-[5-(2-Метоксиэтил)-7Н-пирроло[2,3-d]пиримидин-4-ил]октагидро-6Нпирроло[2,3-с]ниридин-6-ил}проп-2-ен-1-он.
- 70 030472
Получали как в примере 8, за исключением применения рац-(3aS,7aS)-бензил гексагидро-1Нпирроло[2,3-с]пиридин-6(2Н)-карбоксилата и 4-хлор-5-(2-метоксиэтил)-7-тозил-7Н-пирроло[2,3Д]пиримидина на стадии 7. ЖХ-МС (М + Н) 356,2.
1Н ЯМР (400 МГц, CHCl3) δ 1,44-1,99 (м, 5Н) 2,42-2,58 (м, 1Н) 2,83-2,77 (м, 1Н) 2,89-3,06 (м, 2Н) 3,24-3,38 (м, 4Н) 3,59-3,42 (м, 3Н) 3,98-3,91 (м, 1Н) 4,25-4,41 (м, 1Н) 4,45-4,65 (м, 2Н) 5,21 (дд, J=9,37, 3,32 Гц, 1Н) 5,89-6,15 (м, 2Н) 6,95 (с, 1Н) 8,33 (ш с, 1Н) 10,25 (ш с, 1Н).
Пример 90. 1-[(4aR,8aS)-4-(7Н-пирроло[2,3-d]пиримидин-4-ил)гексагидро-2Н-пиридо[4,3-b][1,4]оксазин-6(5Н)-ил]проп-2-ен-1-он
Стадия 1. (4aR,8aS)-трет-бутил 4-(7-тозил-7Н-пирроло[2,3Д]пиримидин-4-ил)гексагидро-2Нпиридо[4,3-b][1,4]оксазина-6(7Н)-карбоксилат.
В колбу, содержащую (4aR, 8aS)-трет-бутил гексагидро-2Н-пиридо[4,3-b][1,4]оксазина-6(7Н)карбоксилат (500 мг, 2,06 ммоль) и 4-йод-7-тозил-7Н-пирроло[2,3Д]пиримидин (800 мг, 2,0 ммоль) в нбутаноле (2 мл) добавляли ДИПЭА (0,9 мл, 5 ммоль). Реакционную смесь нагревали до 85°С в течение ночи и затем выливали в насыщенный солевой раствор/этилацетат. Слои разделяли и водную фазу экстрагировали этилацетатом. Объединенные этилацетатные экстракты промывали дважды насыщенным солевым раствором, сушили над безводным сульфатом магния и концентрировали при пониженном давлении. Остаток чистили, применяя флэш-хроматографию (диоксид кремния, 12 г, EtOAc/гептан), получая (4aR,8aS)-трет-бутил 4-(7-тозил-7Н-пирроло[2,3-d]пиримидин-4-ил)гексагидро-2Н-пиридо[4,3-b][1,4]оксазина-6(7Н)-карбоксилат (877 мг, 85%).
Стадия 2. 1 -((4aR,8aS)-4-(7Н-Пирроло [2,3Д]пиримидин-4-ил)гексагидро-2Н-пиридо [4,3-b][1,4]оксазин-6(7Н)-ил)проп-2-ен-1-он
Аналогично примеру 12 (стадии 2-4). ЖХ-МС (М+Н) 314,2. 1H ЯМР (400 МГц, CHCl3) δ 1,70-2,07 (м, 2Н) 2,90 (т, J=12,59 Гц, 1Н) 3,16-3,65 (м, 3Н) 3,70-3,99 (м, 3Н) 4,15 (д, J=8,98 Гц, 1Н) 4,36 (д, J=11,13 Гц, 1Н) 4,48-4,87 (м, 2Н) 5,52-5,77 (м, 1Н) 6,32 (д, J=16,79 Гц, 1Н) 6,44-6,70 (м, 2Н) 7,13 (д, J=3,71 Гц, 1Н) 8,18-8,42 (м, 1Н) 10,95 (ш с, 1Н).
Пример 91-107.
Получали как в примере 12, за исключением того, что на конечной стадии использовали соответствующую кислоту или хлорангидрид кислоты
Пример ЖХ-МС Название
91 290 2-фтор-1-[(ЗЯ)-3-(7Н-пирроло[2,Зч1]пиримидан-4иламино)пиперидин-1 -ил]проп-2 -ен-1 -он
92 329 2-[(диметяламино)метил]-1-[(ЗК)-2-(7Н-пирроло[230]пиримидин-4-иламино)пиперидиН' I -ил]проп-2-ея-1 -он
93 302 2-(гидроксиметил)-1-[(ЗК)-3-(7Н-пирроло[2,3-4]пиримидин-4иламино) пиперидин-1 -ил]проп-2-ен-1 -он
94 316 2-(метокснметил)-1-[(ЗК)-3-(7Н-пирроло[2,3-<1]пиримиднн-4иламино)пиперидин-1 -ил]проп-2-ен-1 -он
95 286 (2Е)-1 -[(3 й>3-(7Н-пирроло[2,3-0]пиримндин-4нламино)пиперидин-1 -ил]бут-2-ен-1 -он
96* 325 З-метил-2- {[3-(7Н-пирроло[2,3-4]лиримццин-4иламино)ииперидин-1 -ил]карбонил}бут-2-эннитрил
97 344 метил (ЗЕ)-5-оксо-5-[(31<)-3-(7Н-пирроло[2}3-<1]пиримидин-4иламино)пиперццнн-1 -ил]пент-3-эноат
98 318 (2Е)-3-(метилсульфанил)-1 -[(3 к)-3-(7Н-пирроло[2,3 с1]пирими,11ин-4-иламино)шшеридин-1 -ил]проп-2-ен-1-он
99 325 (2Е)-2- {[(ЗК)-3-(7Н-пирроло[2,Зч1]пириьтдин-4иламино)пиперидин-1-ил]карбоннл}пент-2-энннтрнл
- 71 030472
100 302 (2Ζ)-4-ϊΈίροκοΗ-1-[(3Κ)-3-(7Η-πΗρροπο[2,3-ΐ1]πΗρΗΜΗΑΗΗ-4иламиао)пиперидкн-1 -ил]бут*2-ен-1 -он
101 367 3-оксо-3-[(ЗК)-3-(7Н-пирроло[2,3-(1]пиримидин-4иламино)пиперидин-1 -ил]-2-(тетрагидро-4Н-пиран-4илшенЦропаннитрил
102 286 (2Z)-l-[f3R)-3-(7H-nHppono[2>3-d]inipHMH4HH-4иламино)пиперидин-1 -ил]бут-2-ен-1 -он
103 272 1 -[3-(7Н-пирроло[2,3 -<1]пиримилин-4-иламино)пиперидин-1 ил ] προπ-2-ея-1-ов
104 272 1-[(38)-3-{7Н-1шрроло[2,3-<1]пиримидин-4-иламино)ттеридин1 -ил]проп-2-ен-1 -он
105 286 (2Е)-1-[(ЗЯ)-3-(7Н-пирроло[2,3-<1]пиримидин-4иламино)1шпервдяи-1 -ил] буг-2-ен-1 -он
106 329 (2Е)-4-(диметиламино)-1-[(35)-3-(7Н-пирроло[2,3-0]пиримидин4 -иламияо)пиперидин-1 -м]бут-2-ен-1 -он
107 338 (2Е)-3-(1Н-имидатол-4-ил)-1-[(ЗТ<)-3-(7Н-пирроло[2,3а]пиримидин-4-иламино)пиперидин-1 -ил]проп-2-ен-1 -он
Пример 108-111.
Получали как в примере 12, за исключением того, что на конечной стадии использовали соответствующую кислоту или хлорангидрид кислоты.
Пример ЖХ-МС Название
108 387 (2Е)-4-(диметиламно)-1-[(ЗЯ)-3-{[5-(2-метоксиэтил)-7Нпирроло[2,3-<1]пиримлдин-4-ил]амино}пиперидин-1ил]6ут-2-ен-1-он
109 344 (2Е)-1-[(ЗК)-3-{[5-(2-метоксиэтил)-7Н-пирроло[2;,3' <1]пиримидин-4-ил] амино} пиперидин-1 -ил]буг-2-ен- 1 -он
110 344 1-[(ЗК)-3-{[5-(2-метоксиэтил)-7Н-пирроло[230]пиркмидин-4-ил]амино}пиперидин-1-ил]-2-металпроп-2ен-1-он
Пример 111. 1-[(3aR,7aR)-1-(5-Ацетил-7Н-пирроло[2,3-d]пиримидин-4-ил)октагидро-6Н-пирроло[2,3-с]пиридин-6-ил]проп-2-ен-1-он
Стадия 1. 1-[(3aR,7aR)-1-(5-Ацетил-7Н-пирроло[2,3-d]пиримидин-4-ил)октагидро-6Н-пирроло[2,3с] пиридин-6-ил] проп-2-ен-1-он
В колбу, содержащую 1-((3aR,7aR)-1-(5-этинил-7Н-пирроло[2,3-d]пиримидин-4-ил)гексагидро-1Hпирроло[2,3-с]пиридин-6(2Н)-ил)проп-2-ен-1-он (30 мг, 0,1 ммоль), добавляли ацетонитрил/воду 0,1% ТФО (5 мл). Смесь перемешивали при к.т. в течение 2 ч и затем растворитель удаляли в вакууме, получая сырой продукт, который чистили, применяя ОФ-ВЭЖХ, получая 1-[(3aR,7aR)-1-(5-ацетил-7Нпирроло[2,3Д]пиримидин-4-ил)октагидро-6Н-пирроло[2,3-с]пиридин-6-ил]проп-2-ен-1-он (9,4 мг). ЖХМС (М + Н) 340,2.
Пример 112. 1-[(3S,4R)-4-Метил-3-(7Н-пирроло[2,3-d]пиримидин-4-иламино)пиперидин-1-ил]проп2-ен-1-он
Получали как в примере 11, стадия 5. 1-((3R,4S)-3-((7Н-Пирроло[2,3-d]пиримидан-4-ил)амино)-4метилпиперидин-1-ил)проп-2-ен-1-он (Пик 1) и 1-((3S,4R)-3-((7Н-пирроло[2,3-d]пиримидин-4-ил)амино)4-метилпиперидин-1-ил)проп-2-ен-1-он (Пик 2). Рац-1-((3R,4S)-3-((7Н-пирроло[2,3-d]пиримидин-4ил)амино)-4-метилпиперидин-1-ил)проп-2-ен-1-он (120 мг) разделяли, применяя хиральную хроматографию, получая 1-((3R,4S)-3-((7Н-пирроло[2,3-d]пиримидин-4-ил)амино)-4-метилпиперидин4-ил)проп-2ен-1-он (Пик 1, 47,8 мг, 80%) в виде белого твердого вещества и 1-((3S,4R)-3-((7Н-пирроло[2,3d]пиримидин-4-ил)амино)-4-метилпиперидин-1-ил)проп-2-ен-1-он (Пик 2, 48,2 мг, 80%) в виде белого твердого вещества. Хиральная SFC: ChiralPak AD (250 х 30 мм, 5 мкм) 30% EtOH/NH4OH; 30% EtOH (0,05% NH3 в Н2О) в СО2), 60 мл/мин. Пик 1 данные (пример 11): 1H ЯМР (400 МГц, ДМСОД6) δ 11,50 (ш с, 1Н), 8,08 (д, J=14,3 Гц, 1H), 7,33-7,16 (м, 1H), 7,08 (ш с, 1H), 6,88-6,72 (м, 1H), 6,59 (ш с, 1Н), 6,12 (д, J=16 , 1 Гц, 1Н), 5,68 (д, J=10,5 Гц, 1Н), 4,60 (д, J=9,5 Гц, 1H), 4,43 (д, J=12,5 Гц, 1H), 4,21 (д, J=10,5 Гц,
- 72 030472
1Н), 4,06 (д, J=14,6 Гц, 1H), 3,93-3,71 (м, 1Н), 3,09-2,97 (м, 1Н), 2,83 (т, J=11,8 Гц, 1Н), 2,66 (т, J=12,8 Гц, 1H), 2,46-2,35 (м, 1Н), 1,82 (д, J=11,5 Гц, 2Н), 1,28-1,13 (м, 1H), 0,94 (дд, J=6,1, 11,7 Гц, 3Н). ЖХ-МС (М + Н) = 285,9. Пик 2 данные (пример 112): 1Н ЯМР (400 МГц, ДМСО-de) δ 11,50 (ш с, 1Н), 8,09 (д, J=14,1 Гц, 1Н), 7,33-7,16 (м, 1H), 7,08 (ш с, 1Н), 6,89-6,72 (м, 1H), 6,59 (ш с, 1H), 6,12 (д, J=16 6 Гц, 1Н), 5,68 (д, J=10,3 Гц, 1Н), 4,60 (д, J=8,8 Гц, 1H), 4,43 (д, J=13,1 Гц, 1Н), 4,21 (д, J=10,5 Гц, 1H), 4,06 (д, J=13,3 Гц, 1Н), 3,93-3,70 (м, 1Н), 3,02 (т, J=13,3 Гц, 1Н), 2,83 (т, J=11,7 Гц, 1Н), 2,66 (т, J=12,0 Гц, 1Н), 2, 42 (т, J=11,5 Гц, 1Н), 1,82 (д, J=11,3 Гц, 2Н), 1,30-1,12 (м, 1H), 0,94 (дд, J=6,0, 11,5 Гц, 3Н). ЖХ-МС (М + Н) 285,9.
Пример 113. Рац-1-[(3S,4S)-4-гидрокси-3-(7Н-пирроло[2,3-d]пиримидин-4-иламино)пиперидин-1ил]проп-2-ен-1-он
Получали как в примере 5, за исключением применения амина (рац-QR, 4R)-трет-бутил 3-амино-4гидроксипиеридин-1-карбоксилат).
1-[(3S,4S)-4-T идрокси-3 -(7Н-пирроло [2,3 -d] пиримидин-4-иламино)пиперидин-1-ил] проп-2-ен-1-он.
К раствору рац-(3R,4R)-3-((7Н-пирроло[2,3-d]пиримидин-4-ил)амино)пиперидин-4-ола (100 мг, 0,33 ммоль) в ДХМ (5 мл) при 0°С добавляли DBU (0,20 мл, 1,3 ммоль), с последующим добавлением акрилоилхлорида (29,6 мг, 0,33 ммоль). Реакционную смесь перемешивали при 60°С в течение 4 ч. Реакционную смесь концентрировали и часть сырого вещества (50 мг) чистили, применяя ОФ-ВЭЖХ, получая рац-1-[(3 S,4S)-4-гидрокси-3-(7Н-пирроло |2.3-d| пиримидин-4-иламино)пиперидин-1 -ил]проп-2-ен-1-он (5,0 мг). ЖХ-МС (М + Н) 288,2.
Примеры 114 и 115.
Пример 114. 1-[(2S,5S)-2-Метил-5-(7Н-пирроло[2,3-d]пиримидин-4-иламино)пиперидин-1-ил]проп2-ен-1-он
Пример 115. 1-[(2R,5R)-2-Метил-5-(7Н-пирроло[2,3-d]пиримидин-4-иламино)пиперидин-1-ил]проп2-ен-1-он.
Получали, как в примере 5, за исключением применения рац-транс-(2S,5S)-трет-бутил 5-амино-2метилпиперидин-1-карбоксилат.
Стадия 1. (2R,5R)-Бензил 5-((2-хлор-7Н-пирроло[2,3^]пиримидин-4-ил)амино)-2-метилпиперидин1-карбоксилат.
Смесь из 2,4-дихлор-7Н-пирроло[2,3^]пиримидина (266,5 мг, 1,425 ммоль), ДИПЭА (613 мг, 4,75 ммоль) и рац-(2R,5R)-бензил 5 амино-2-метилпиперидин-1-карбоксилат (270 мг, 0,950 ммоль) в n-BuOH (10 мл) нагревали до 130°С в течение ночи. ЖХ-МС показала, что рац-(2R, 5R)-бензил 5-амино-2метилпиперидин-1-карбоксилат полностью прореагировал. Реакционную смесь охлаждали до комнатной температуры, выпаривали досуха в вакууме и остаток чистили, применяя хроматографию (диоксид кремния, РЕ/ЕА, 12-100%), получая (2R,5R)-бензил 5-((2-хлор-7Н-пирроло[2,3^]пиримидин-4ил)амино)-2-метилпиперидин-1-карбоксилат (290 мг, 76,5%) в виде белого твердого вещества.
1Н ЯМР (400 МГц, ДМСО-dJ δ 11,70 (ш с, 1H), 7,57 (д, J=5,8 Гц, 1H), 7,21-6,98 (м, 6Н), 6,78 (ш с, 1Н), 5,04-4,92 (м, 1Н), 4,92-4,79 (м, 1Н), 4,34 (ш с, 1H), 4,29-4,14 (м, 2Н), 3,19 (д, J=12,3 Гц, 1H), 2,27-2,12 (м, 1H), 2,08-1,95 (м, 1Н), 1,66 (д, J=11,5 Гц, 1Н), 1,44-1,30 (м, 1Н), 1,22-1,10 (м, 3Н).
Стадия 2. N-((3R, 6R)-6-Метилпиперидин-3-ил)-7Н-пирроло[2,3-d]пиримидин-4-амин.
В емкость Парра добавляли 10% Pd/C (100 мг) в атмосфере Ar. Затем добавляли раствор (2R,5R)бензил 5-((2-хлор-7Н-пирроло[2,3^]пиримидин-4-ил)амино)-2-метилпиперидин-1-карбоксилат (290 мг, 0,727 ммоль) в МеОН (20 мл) и полученную в результате смесь гидрогенизировали под давлением 45 фунт/кв. дюйм Н2 при 25°С в течение 18 ч. После этого ТСХ (ДХМ/МеОН, 10:1) показала, что исходное вещество провзаимодействовало, реакционную смесь фильтровали и корж на фильтре промывали МеОН. Объединенный фильтрат выпаривали, получая рац-N-((3R,6R)-6-метилпиперидин-3-ил)-7Н-пирроло[2,3d]пиримидин-4-амин (180 мг, 100%) в виде белого твердого вещества.
Стадия 3. рац-1 -((2R,5R)-5-((7Н-Пирроло [2,3^]пиримидин-4-ил)амино)-2-метилпиперидин-1ил)проп-2-ен-1-он.
К перемешиваемому раствору рац-N-((3R,6R)-6-метилпиперидин-3-ил)-7Н-пирроло[2,3d]пиримидин-4-амина (130 мг, 0,563 ммоль) в водн. растворе NaHCO3 (1 мл) и ТГФ (1 мл) при 0°С по каплям добавляли акрилоилхлорид (55,7 мг, 0,619 ммоль). После добавления полученную в результате смесь перемешивали при 0°С в течение 3 ч. ТСХ (CH2Cl2/MeOH/NH4OH = 10:1:1) показала, что рац-N((3R,6R)-6-метилпиперидин-3-ил)-7Н-пирроло[2,3-d]пиримидин-4-амин полностью прореагировал. Реакционную смесь разбавляли Н2О (5 мл) и экстрагировали EtOAc (5 мл* 4), объединенный органический слой промывали насыщенным солевым раствором, сушили над Na2SO4 и концентрировали, получая сырой продукт, который чистили применяя препаративную ТСХ, получая рац-1-((2R,5R)-5-((7Hпирроло[2,3^]пиримидин-4-ил)амино)-2-метилпиперидин-1-ил)проп-2-ен-1-он (30 мг, 18,75%).
Стадия 4. 1-[(2S,5S)-2-Метил-5-(7Н-пирроло[2,3-d]пиримидин-4-иламино)пиперидин-1-ил]проп-2ен-1-он и 1-[(2R,5R)-2-метил-5-(7Н-пирроло[2,3-d]]пиримидин-4-иламино)пиперидин-1-ил]проп-2-ен-1он.
Рац-1 -((2R,5R)-5-((7H-пирроло [2,3^]пиримидин-4-ил)амино)-2-метилпиперидин-1-ил)проп-2-ен-1- 73 030472
он чистили, применяя хиральную SFC, получая два пика, стереохимию определяли произвольно Пик 1, 1-[(2S,5S)-2-метил-5-(7Н-пирроло[2,3-d]пиримидин-4-иламино)пиперидин-1-ил]проп-2-ен-1-он (5,1 мг) и Пик 2, 1 -[(2R,5R)-2-метил-5-(7H-пирроло [2,3-d]пиримидин-4-иламино)пиперидин-1-ил]проп-2-ен-1 -он (5,2 мг).
SFC условия: Колонка: ChiralPak IC 250 х 4,6 мм I.D., 5 мкм; Подвижная фаза: этанол (0,05%> ДЭА) в СО2 от 5 до 40%; Скорость потока: 2,35мл/мин; Длина волны 215 нм.
Пик 1: 1Н ЯМР (400 МГц, MeOH-d4) δ 8,15 (с, 1H), 7,06 (д, J=3,5 Гц, 1Н), 6,64 (д, J=3,3 Гц, 1H), 6,28 (ш с, 1Н), 5,95 (ш с, 1H), 5,34 (ш с, 1H), 4,59 (ш с, 1H), 4,38 (ш с, 2Н), 3,53-3,34 (м, 1Н), 2,25-2,09 (м, 2Н), 1,80 (ш с, 1Н), 1,57-1,45 (м, 1Н), 1,29 (д, J=6,8 Гц, 3Н).
Пик 2: 1Н ЯМР (400 МГц, MeOH-d4) δ 8,16 (с, 1H), 7,07 (д, J=3,5 Гц, 1Н), 6,65 (д, J=3,3 Гц, 1H), 6,30 (ш с, 1H), 5,96 (ш с, 1H), 5,35 (ш с, 1H), 4,59 (с, 1H), 4,50-4, 22 (м, 2Н), 3,52-3,34 (м, 1H), 2,23-2,17 (м, 2Н), 1,89-1,76 (м, 1Н), 1,57-1,48 (м, 1Н), 1,29 (с, 3Н).
Пример 116. Рац-1-((1R,4R,5S)-4-(7Н-пирроло[2,3-d]пиримидин-4-иламино)-2-азабицикло [3,2,1]октан-2-ил)проп-2-ен-1-он.
Относительно получения агалогичной кольцевой системы см. (Tetrahedron, 2012, 68, 7848).
Стадия 1. рац-(Ш^^)-Метил 2-бензил-2-азабицикло[2,2,1]гептан-3-карбоксилат.
В емкость Парра добавляли рац-(1S,3S,4R)-метил 2-бензил-2-азабицикло[2,2,1]гепт-5-ен-3карбоксилат (1,0 г, 4,11 ммоль), EtOAc/HOAc (10:1, 20 мл) и 10% Pd/C (50 мг). Реакционную смесь встряхивали в течение 4 ч и при давлении 40 фунг/кв. дюйм Н2. Реакционную смесь фильтровали через слой Celite® и растворитель удаляли, получая рац-(Ш^^)-метил 2-бензил-2-азабицикло[2,2,1]гептан3-карбоксилат (990 мг). ГХ-МС 245.
1Н ЯМР (400 МГц, CHCl3) δ 1,16-1,51 (м, 3Н) 1,53-1,75 (м, 2H) 1,89-2,08 (м, 2Н) 2,56 (д, J=3,90 Гц, 1Н) 2,72 (с, 1Н) 3,36 (с, 1Н) 3,68-3,87 (м, 4Н) 7.12-7,45 (м, 5Н).
Стадия 2. Рац-((1И,38, S)-2-бензил-2-азабицикло[2,2,1]гептан-3-ил)метанол.
К раствору рац-(Ш^^)-метил 2-бензил-2-азабицикло[2,2,1]гептан-3-карбоксилат (2,2 г, 9,0 ммоль) в ТГФ (20 мл) при 0°С добавляли LAH (9,05 мл, 1М в ТГФ). После добавления реакционной смеси давали нагреться до к. т. и перемешивали в течение 12 ч. Реакционную смесь выливали в 1N NaOH/Et2O и слои разделяли. Органический слой собирали и водный слой экстрагировали (2 х) этилацетатом. Органические экстракты объединяли, промывали насыщенным солевым раствором и сушили (Na2SO4). Растворитель удаляли, получая масло (1,52 г, 78%), которое использовали без дополнительной очистки. ГХ-МС 217.
1Н ЯМР (400 МГц, CHCl3) δ 1,11-1,43 (м, 3Н) 1,51-1,72 (м, 2Н) 1,81 (д, J= 9, 76 Гц, 1Н) 1,95-2,12 (м, 1Н) 2,17-2,28 (м, 2Н) 3,17-3,38 (м, 2Н) 3,60-3,81 (м, 2Н) 4,16 (q, J=7,15 Гц, 1Н) 7,18-7,41 (м, 5Н).
Стадия 3. Рац-(1R,4R,5S)-4-азидо-2-бензил-2-азабицикло[3,2,1]октан
В колбу, содержащую рац-((Ш^^)-2-бензил-2-азабицикло[2,2,1] гептан-3-ил)метанол (2,0 г, 9,20 ммоль) в ДХМ (150 мл), при в.т. добавляли Bu4N3 (2,97 г, 10,1 ммоль). Реакционную смесь охлаждали до -78°С и добавляли Xtal-FluorE (2,37 г, 4,25 ммоль). Реакционной смеси давали нагреться до к.т. в течение 2 ч. Через 2 ч реакцию гасили 3,75 N NaOH (100 мл). Слои разделяли и органический слой собирали, сушили (Na2SO4) и растворитель удаляли, получая сырой продукт, который чистили, применяя хроматографию (диоксид кремния, EtOAc/гептан, от 5 до 45%), получая рац-(Ш^^)-4-азидо-2-бензил-2азабицикло[3,2,1]октан (1,0 г, 45%). ГХ-МС 242.
1Н ЯМР (400 МГц, CHCl3) δ 1,08-1,51 (м, 3Н) 1,69-1,99 (м, 2Н) 2,15 (д, J=11 32 Гц, 1Н) 2,33-2,48 (м, 2Н) 2,73 (д, J=13,27 Гц, 1Н) 3,19 (ш с, 1Н) 3,34-3,60 (м 3Н) 7,14-7,44 (м, 5Н).
Стадия 4. рац-(1R,4R,5S)-2-бензил-2-азабицикло[3,2,1]октан-4-амин.
В колбу содержащую рац-(1R,4R,5S)-4-азидо-2-бензил-2-азабицикло[3,2,1]октан (1,9 г, 7,84 ммоль) добавляли ТГФ: Н2О (10:1,20 мл) и PPh3 (2,3 г, 8,62 ммоль). Реакционную смесь нагревали до 50°С в течение ночи и затем охлаждали до к. т. Растворитель удаляли в вакууме, получая белое твердое вещество. Сырое вещество чистили, применяя хроматографию (диоксид кремния, МеОН/ДХМ/NHzOH (10:1 MeOH/NH4OH), от 5 до 20%), получая рац-QR, 4R, 5S)-2-бензил-2-азабицикло[ 3,2,1]октан-4-амин (1,25 г, 73%) в виде масла. ГХ-МС 216.
1H ЯМР (400 МГц, CHCl3) δ 1,12-1,47 (м, 3Н) 1,68-1,94 (м, 2Н) 2,06 (д, J=12 10 Гц, 1Н) 2,17-2,30 (м, 1Н) 2,36-2,52 (м, 2Н) 2,74 (ш с, 1Н) 3,13 (т, J=4,68 Гц, 1Н) 3,35-3,55 (м, 3Н) 7,15-7,45 (м, 5Н).
Стадия 5. Рац-N-((1R,4R,5S)-2-бензил-2-азабицикло [3,2,1]октан-4-ил)-2-хлор-7Н-пирроло [2,3 d] пиримидин-4 -амин.
В колбу, содержащую рац-(1R,4R,5S)-2-бензил-2-азабицикло[3,2,1]октан-4-амин (1,23 г, 5,68 ммоль), добавляли n-BuOH (10 мл), ДИПЭА (2,2 мл, 12,5 ммоль) и 2,4-дихлор-7Н-пирроло[2,30]пиримидин (1,07 г, 5,69 ммоль). Смесь нагревали до 80°С в течение ночи. Реакционную смесь концентрировали, и остаток разбавляли ДХМ/Н2О. Слои разделяли, и водный слой экстрагировали (2 х EtOAc). Органические экстракты объединяли, промывали насыщенным солевым раствором, сушили (Na2SO4) и растворитель удаляли получая масло, которое после хроматографии (диоксид кремния, EtOAc/гептан, от 80 до 100%) давало рац-Н-((Ш^^)-2-бензил-2-азабицикло[3,2,1]октан-4-ил)-2-хлор-7Н-пирроло[2,3- 74 030472
d]пиримидин-4-амин (1,44 г, 68%). ЖХ-МС (М + Н) 368,1.
1Н ЯМР (400 МГц, CHCl3) δ 1,24-1,34 (м, 2Н) 1,37-1,61 (м, 3Н) 1,71 (с, 2Н) 1,76-2, 04 (м, 4Н) 2,65 (ш с, 3Н) 3,21 (ш с, 1Н) 3,38-3,57 (м, 2Н) 4,16 (q, J=7,41 Гц, 1Н) 6,42 (ш с, 1Н) 7,09 (ш с, 1Н).
Стадия 6. рац-N-((1R,4R,5S)-2-Азабицикло[3,2,1]октан-4-ил)-7Н-пирроло[2,3-d]пиримидин-4-амин.
В круглодонную колбу, которая содержит рац-№((1И, 4R,5S)-2-бензил-2-азабицикло[3,2,1]октан-4ил)-2-хлор-7Н-пирроло[2,3Д]пиримидин-4-амин (1,22 г, 3,3 ммоль), добавляли EtOH (40 мл), 10% Pd/C (400 мг) и формиат аммония (1,08 г, 1б,б ммоль). Реакционную смесь нагревали до кипения с обратным холодильником в течение 24 ч. Реакционную смесь фильтровали через слой Celite® и растворитель удаляли, получая сырой рац-N-((1R,4R,5S)-2-азабицикло[3,2,1]октан-4-ил)-7Н-пирроло[2,3-d]пиримидин-4амин, который использовали без дополнительной очистки. ЖХ-МС (М + Н) 244,1.
1Н ЯМР (400 МГц, MeOH-d4) δ 1,29-1,63 (м, 4Н) 1,80 (д, J=9,76 Гц, 1Н) 2,09 (д, J=12 10 Гц, 1Н) 2,69 (д, J=3,90 Гц, 1Н) 2,84 (д, J=14,05 Гц, 1Н) 3,29 (д, J=4,68 Гц, 1Н) 3,49 (ш с, 1Н) 4,04 (т, J=4,10 Гц, 1Н) 6,65 (д, J=3,51 Гц, 1Н) 7,12 (д, J=3,51 Гц, 1Н) 8,12 (с, 1Н).
Стадия 7. рац-1-((1R,4R,5S)-4-((7Н-Пирроло[2,3-d]пиримидин-4-ил)амино)-2-азабицикло [3,2,1]октан-2-ил)проп-2-ен-1-он.
В колбу, содержащую рац-^((Ш^^)-2-азабицикло[3,2,1]октан-4-ил)-7Н-пирроло[2,3d]пиримидин-4-амин (129 мг, 0,53 ммоль) в ДХМ при 0°С добавляли ДИПЭА (0,31 мл, 1,75 мл). Через 30 мин добавляли акрилоилхлорид (59,3 мг, 0,б4 ммоль в 5 мл ДХМ). Реакционную смесь перемешивали при к.т. в течение 1 ч и затем выливали в воду/ДХМ. Слои разделяли, и водный слой экстрагировали (2 х ДХМ). Органические экстракты объединяли, сушили (Na2SO4) и растворитель удаляли, получая сырой рац-1-((1R,4R,5S)-4-((7Н-пирроло[2,3-d]пиримидин-4-ил)амино)-2-азабицикло[3,2,1]октан-2-ил)проп-2ен-1-он (110 мг), часть (50 мг) чистили, применяя ОФ-ВЭЖХ, получая (6,5 мг) чистое вещество. ЖХ-МС (М + Н) 298,2.
Пример 117. 1-[(2S,5S)-2-(Гидроксиметил)-5-(7Н-пирроло[2,3-d]пиримидин-4-иламино)пиперидин1- ил]проп-2-ен-1-он.
Пример 118. 1-[2-(Гидроксиметил)-5-(7Н-пирроло[2,3Д]пиримидин-4-иламино)пиперидин-1ил]проп-2-ен-1-он.
Пример 118: Получали, как описано в примере 7, за исключением того, что (2S, 5S)-бензил 5-((2хлор-7-тозил-7Н-пирроло[2,3Д]пиримидин-4-ил)амино)-2-(гидроксиметил)пиперидин-1-карбоксилат (другой цис-изомер, пик 2) переносили на стадии 7-10. ЖХ-МС (М + Н) 302,2.
1Н ЯМР (400 МГц, MeOH-d4) δ 1,72-2,22 (м, 4Н) 2,81-2,99 (м, 1Н) 3,65-3,85 (м, 2Н) 3,88-4,17 (м, 2Н) 4,25-4,45 (м, 1Н) 5,80 (д, J=12,10 Гц, 1Н) 6,26 (д, J=16,78 Гц, 1Н) 6,80-6,99 (м, 2Н) 7,39 (ш с, 1Н) 8,21-8,40 (м, 1Н).
Пример 119. 1-[(4aS,8aS)-4-(7Н-Пирроло[2,3-d]пиримидин-4-ил)гексагидро-2Н-пиридо[4,3b] [1,4]оксазин-б(5Н)-ил]проп-2-ен-1 -он.
Получали, как в примере 1, за исключением применения (4aS,8aS)-трет-бутил гексагидро-2Нпиридо[4,3-b][1,4]оксазина-б(7Н)-карбоксилата вместо (R)-трет-бутил 3-аминопиперидин-1карбоксилата. ЖХ-МС (М + Н) 314,2.
1Н ЯМР (400 МГц, CHCl3) δ 1,32-1,58 (м, 2Н) 2,45-2,76 (м, 2Н) 3,46-3,95 (м, 3Н) 3,98-4,14 (м, 2Н) 4,80 (д, J=12,49 Гц, 1Н) 5,10 (д, J=12,88 Гц, 1Н) 5,74 (д, J=11,52 Гц, 1Н) 6,22-6,57 (м, 2Н) 6,90 (дд, J=16,88, 10,44 Гц, 1Н) 7,08-7,29 (м, 2Н) 8,50 (с, 1Н) 9,98 (ш с, 1Н).
Пример 120. 1-(4-{[(3S,4R)-1-Акрилоил-4-фторпиперидин-3-ил]амино}-7Н-пирроло[2,3d]пиримидин-5-ил)проп-2-ен-1-он.
Пример 121. рац-1 -((2R,3 S)-3 -((7Н-Пирроло [2,3Д]пиримидин-4-ил)амино)-2-метилпиперидин-1 ил)проп-2-ен-1-он.
Получали, как в примере 12, за исключением того, что рац-(2R,3S)-бензил 3-амино-2метилпиперидин-1-карбоксилат использовали вместо Ш)-трет-бутил 3-аминопиперидин-1-карбоксилата. ЖХ-МС (М + Н) 286,4.
Пример 122. 1 -((3aR,7aR)-3а-Метил-1 -(7Н-пирроло [2,3Д]]пиримидин-4-ил)гексагидро-1Нпирроло [2,3-с]пиридин-6(2Н)-ил)проп-2-ен-1-он.
1-((3aR,7aR)-3a-метил-1-(7Н-пирроло [2,3Д]пиримидин-4-ил)гексагидро-Ш-пирроло [2,3-с]пиридин6(2Н)-ил)проп-2-ен-1-она получали как в примере 59, за исключением применения (4-((3aS,7aR)-6бензил-3а-метилоктагидро-1Н-пирроло[2,3-с]пиридин-1-ил)-7Н-пирроло[2,3Д]пиримидина на стадии 5. ЖХ-МС (М + Н) 312,2.
Пример 123. 1-[(5S)-2,2-Диметил-5-(7Н-пирроло[2,3-d]пиримидин-4-иламино)пиперидин-1ил]проп-2-ен-1-он.
Для получения см. пример 61 и пример 67.
Примеры 124 и 125.
Пример 124. 1 - [(2R, 5 Р)-2-Этил-5 -(7Н-пирроло [2,3 -d] пиримидин-4-иламино)пиперидин-1 -ил] проп2- ен-1-он.
Пример 125. 1-[(2S,5S)-2-Этил-5-(7Н-пирроло[2,3-d]пиримидин-4-иламино)пиперидин-1-ил]проп-2- 75 030472
ен-1-он. Получали как в примере 9 для цис-производной, исходя из оптически чистых транс-аминов, которые выделяли, применяя хиральную SFC (Пики 1 и 2).
Пик 1: 1-[(2К,5К)-2-этил-5-(7Н-пирроло[2,3Д]пиримидин-4-иламино)пиперидин-1-ил]проп-2-ен-1он. ЖХ-МС (М + Н) 300,3. Оказалось, что 1Н ЯМР показывает два вида сигналов, которые, возможно, являются производными от ротамер при к.т.
1Н ЯМР при 345 K: (500 МГц, ДМСОД6) δ 11,22 (ш с, 1Н), 8,05 (ш с, 1Н), 6,96-6,94 (м, 1Н), 6, 696,63 (м, 1Н), 6,58-6,55 (м, 1H), 6,35 (с, 1H), 5,82-5,78 (м, 1Н), 5,30-5,28 (м, 1Н), 4,30-4,24 (м, 3Н), 3,07 (видимо ш с, вода + 1H), 2,05 (м, 1Н), 1,95 (м, 1Н), 1,62 (м, 2Н), 1,55-1,35 (м, 2Н), 0,75 (т, J=10 Гц, 3Н).
Пик 2: 1-[(2S,5S)-2-этил-5-(7H-пирроло[2,3-d]пиримидин-4-иламино)пиперидин-1-ил]проп-2-ен-1он. ЖХ-МС (М + Н) 300,3.
1Н ЯМР при 345 K: (500 МГц, ДМСО<) δ 11,22 (ш с, 1H), 8,05 (ш с, 1Н), 6,96-6,94 (м, 1H), 6,696,63 (м, 1H), 6,58-6,55 (м, 1Н), 6,35 (с, 1Н), 5,82-5,78 (м, 1Н), 5,30-5,28 (м, 1H), 4,30-4,24 (м, 3Н), 3,07 (появляется ш с, вода + 1H), 2,05 (м, 1Н), 1,95 (м, 1H), 1,62 (м, 2Н), 1,55-1,35 (м, 2Н), 0,75 (т, J=10 Гц, 3H).
Примеры 126 и 127.
Пример 126.: 1-((Ш^,5К)-4-(7Н-Пирроло[2,3Д]пиримидин-4-иламино)-2-азабицикло[3,2,1]октан2-ил)прон-2-ен-1-он.
Пример 127. 1-((Ш^)-4-(7Н-Пирроло[2,3Д]пиримидин-4-иламино)-2-азабицикло[3,2,1]октан-2ил)прои-2-ен-1-он.
Примеры 126 и 127 получали путем очистки рацемического продукта на примере 116, используя хиральную ОФ-ВЭЖХ (IA, 21 х 250 мм, 5 мкм, СО2/0,1% NH4OH в EtOH, 80:20 А/В удерживали в течение 10 мин, 40°С, 75 мл/мин), абсолютная стереохимия определялась произвольно.
Пик 1: Rt = 5,67 мин. (IA, 4,6 х 100 мм, 5 мкм, СО2/0,1% NH4OH в EtOH, 800:20 удерживали в течение 10 мин).
Пример 126: ЖХ-МС (М + Н) 297,9. Пик 2: Rt = 5,72 мин (Так же как указано выше), пример 127: ЖХ-МС (М + Н) 297,9.
Пример 128. 1-[(3R,5S)-3-Метил-5-(7Н-пирроло[2,3-d]пиримидин-4-иламино)пиперидин-1-ил]проп2ен-1-он.
Для получения 1 - [(3R, 5 S) - 3 -метил-5 -(7Шпирроло [2,3 -d] пиримидин-4-иламино)пиперидин-1 ил]проп-2-ен-1-она, см. пример 14 стадия 8.
Пик 2: 1Н ЯМР (400 МГц, ДМСО<) δ 11,53 (ш с, 1Н), 8,10 (д, J=14,6 Гц, 1H), 7,38-7,23 (м, 1Н), 7,08 (ш с, 1Н), 6,94-6,79 (м, 1Н), 6,56 (ш с, 1H), 6,12 (дд, J=7,8, 16,8 Гц, 1Н), 5,75-5,64 (м, 1H), 4,71 (д, J=11,8 Гц, 1H), 4,49-4,30 ( м, 1Н), 4,03 (д, J=11,5 Гц, 1H), 2,81-2,54 (м, 1H), 2,42-2,15 (м, 1H), 2,06 (д, J=12,3 Гц, 1Н), 1,62 (ш с, 1H), 1,38-1,18 (м, 1Н), 0,99-0,88 (м, 3Н). ЖХ-МС (М + Н) 285,9.
Пример 129: Рац-1-[(2S,5R)-2-метил-5-(7Н-пирроло[2,3-d]пиримидин-4-иламино)пиперидин-1ил]проп-2-ен-1-он.
Для получения рац-1-[(2S,5R)-2-метил-5-(7H-пирроло[2,3-d]пиримидин-4-иламино)пиперидин-1ил]проп-2-ен-1-она, см. пример 5, стадия 8.
1Н ЯМР (400 МГц, ДМСО-d,·,) δ 11,53 (ш с, 1H), 8,12 (д, J=12,8 Гц, 1H), 7,30 (дд, J=6,8,18,8 Гц, 1H), 7,10 (ш с, 1Н), 6,89-6,71 (м, 1Н), 6,56 (д, J=1,8 Гц, 1Н), 6,10 (дд, J=2,1, 16,7 Гц, 1Н), 5,72-5,61 (м, 1Н), 4,81 (ш с, 0,5Н), 4, 56 (д, J=10,3 Гц, 0,5Н), 4,37 (ш с, 0,5Н), 4,20-3,95 (м, 1,5Н), 2,96 (т, J= 1,9Гц, 0,5Н), 2,60 (т, J=12,0 Гц, 0,5Н), 1,92-1,59 (м,4Н), 1,30-1,07 (м, 3Н).
Пример 130. 1-{3R,4R)-4-Метил-3-[метил(7Н-пирроло[2,3-d]пиримидин-4-ил)амино]пиперидин-1ил}проп-2-ен-1 -он.
Получали, как в примере 12, стадия 4, за исключением применения N-метил-N-((3R,4R)-4метилпиперидин-3-ил)-7Н-пирроло[2,3Д]пиримидин-4-амина в виде амин компонента. ЖХ-МС (М + Н) 300,1.
1Н ЯМР (400 МГц, ДМСОД6) δ 0,82-1,19 (м, 3Н) 1,49-1,85 (м, 2Н) 2,41 (ш с, 1Н) 3,34 (с 3Н) 3,394,08 (м, 4Н) 4,86 (ш с, 1Н) 5,48-5,78 (м, 1Н) 6,12 (д, J=16,39 Гц, 1Н) 6,56 (ш с, 1Н) 6,74-6,93 (м, 1Н) 7,14 (ш с, 1Н) 8,10 (с, 1Н) 11,66 (ш с, 1Н).
Пример 131. 1-[(1S,6R)-8-(7Н-Пирроло[2,3-d]пиримидин-4-ил)-3,8-диазабицикло[4,2,0]окт-3ил]проп-2-ен-1-он.
Получали, как в примере 12, за исключением применения (1S,6R)-трет-бутил 3,8диазабицикло [4,2,0]октан-3-карбоксилата на стадии 1. ЖХ-МС (М + Н) 284 1.
Пример 132. Рац-1-[^^)-4-Метил-3-(7Н-пирроло [2,3Д]пиримидин-4-иламино)пиперидин-1ил]проп-2-ен-1-он.
Получали, как в примере 12, за исключением применения рац-(3R,4R)-трет-бутил 3-амино-4метилпиперидин-1-карбоксилата на стадии 1. ЖХ-МС (М + Н) 286,2.
1H ЯМР (400 МГц, ДМСОД6) δ 0,97 (д, J=6,87 Гц, 3Н) 1,39-1,63 (м, 1Н) 1,84 (д, J=10 44 Гц, 1Н) 2,002,22 (м, 1Н) 2,89 (т, J=10,30 Гц, 1Н) 3,98-4,19 (м, 1Н) 4,26-4,52 (м, 1Н) 5,33 (д, J=9,34 Гц, 1Н) 5,66 (д, J=8,79 Гц, 1Н) 5,89 (д, J=16,21 Гц, 1Н) 6,06 (д, J=15,66 Гц, 1Н) 6,33 (дд, J=16,76, 10,44 Гц, 1Н) 6,60-6,87 (м, 2Н) 7,07 (ш с, 1Н) 7,97-8,21 (м, 1Н) 11,46 (ш с, 1Н).
- 76 030472
Пример 13 3. 1 -{(3 R)-3 -[Метил(7Н-пирроло [2,3-d]пиримидин-4-ил)амино]пиперидин-1 -ил}проп-2ен-1-он.
Получали, как в примере 12, за исключением применения (R)-трет-бутил 3(метиламино)пиперидин-1-карбоксилата, на стадии 1. ЖХ-МС (М + Н) 285,2.
1Н ЯМР (500 МГц, ДМСОДЭ δ м.ч. 1,49-1,53 (м, 1Н), 1,80-1,82 (д, J=9,28 Гц, 2Н), 1,90-1,95 (м, 1Н),
2.55- 2,63 (м, 1Н), 2,85-2,90 (т, J=11,48 Гц, 0,5Н), 2,99-3,04 (т, J=12,7 Гц, 0,5Н), 3,22-3,24 (д, J=11,72 Гц, 3Н): 4,03 (м, 1Н), 4,44 (м, 1Н), 4,67 (м, 1Н), 5,64-5,69 (т, J=13,2 Гц, 1Н), 6,09-6,12 (дд, J=2,0,16,7 Гц, 1Н),
6.55- 6,57 (д, J=9,28 Гц, 1Н), 6,75-6,84 (м, 1Н), 7,13 (т, 1Н), 8,06-8,11 (м, 1Н), 11,65 (ш с, 1Н).
Пример 134. 1-[(1R,6S)-8-(7Н-Пирроло[2,3-d]пиримидин-4-ил)-3,8-диазабицикло[4,2,0]окт-3ил]проп-2-ен-1-он.
Получали, как в примере 12, за исключением применения (Ш^)-трет-бутил 3,8-диазабицикло[4,2,0]октан-3-карбоксилата на стадии 1. ЖХ-МС (М + Н) 284,1.
Примеры 135 и 136.
Пример 135. (2E)-1-[(3R)-3-{[5-(2-Метоксиэтил)-7Н-пирроло[2,3-d]пиримидин-4-ил](метил)амино}пиперидин-1-ил]бут-2-ен-1-он.
Пример 136. 1-[(3R)-3-{ [5-(2-Метоксиэтил)-7Н-пирроло[2,3-d]пиримидин-4-ил](метил)амино }пиперидин-1-ил] проп-2-ен-1-он.
Получали, как в примере 12, за исключением применения (R)-трет-бутил 3(метиламино)пиперидин-1-карбоксилата и 4-хлор-5 -(2-метоксиэтил)-7 -тозил-7Н-пирроло [2,3 -d] пиримидина на стадии 1 и на стадии 4, (Е)-бут-2-еновой кислоты и акриловой кислоты использовали в комбинации сEDCI/DIEA/ДХМ.
Пример 135. ЖХ-МС (М + Н) 358,1.
Пример 136. ЖХ-МС (М + Н) 344,1.
Пример 137. 1-[(3R)-3-{[5-(4-Гидроксибензил)-7Н-пирроло[2,3-d]пиримидин-4-ил]амино}пиперидин-1-ил]проп-2-ен-1-он.
Получали, как в примере 12, за исключением применения 5-(4-(бензилокси)бензил)-4-хлор-7Нпирроло[2,3Д]пиримидина на стадии 1 и дополнительной стадии удаления бензильной защитной группы после замещения хлора.
Для стадии 4, акриловую кислоту использовали в комбинации с EDC/ДИПЭА/DMAP/ДМФ. ЖХМС (М + Н) 378,1.
Пример 138. (2Е)-1-[(3R)-3-{[5-(4-гидроксибензил)-7Н-пирроло[2,3-d]пиримидин-4-ил]амино}пиперидин-1-ил]бут-2-ен-1-он
Получали, как в примере 12, за исключением применения 5-(4-(бензилокси)бензил)-4-хлор-7Нпирроло[2,3Д]пиримидина на стадии 1 и дополнительной стадии удаления бензильной защитной группы после замещения хлора.
Для стадии 4 (Е)-бут-2-еновую кислоту использовали в комбинации с EDC/ДИПЭА/DMAP/ДМФ.
Пример 138. ЖХ-МС (М + Н) = 392,0.
Пример 139. 1-[(3R)-3-{[5-(4-гидроксибензил)-7Н-пирроло[2,3-d]пиримидин-4ил] амино }пиперидин-1 -ил]-2-метилпроп-2-ен-1 -он.
Получали, как в примере 12, за исключением применения 5-(4-(бензилокси)бензил)-4-хлор-7Нпирроло[2,3Д]пиримидина на стадии 1 и дополнительной стадии удаления бензильной защитной группы после замещения хлора. Для стадии 4 (Е)-бут-2-еновую кислоту использовали в комбинации с EDC/ДИПЭА/DMAP/ДМФ использовали в комбинации с EDC/ДИПЭА/DMAP/ДМФ.
Пример 139. ЖХ-МС (М + Н) 392,3.
Примеры 140-148.
Примеры 140-148 получали согласно схеме, приведенной ниже:
Пример 140.
Стадия 1. 4-хлор-Ы, N-диметил-7Н-пирроло[2,3-d]пиримидин-5-карбоксамид.
В колбу добавляли 4-хлор-7Н-пирроло[2,3Д]пиримидин-5-карбоновую кислоту (200 мг, 1,01
ммоль), диметиламин (82,5 мг, 1,01 ммоль) и CH3CN (2 мл). Через 10 мин добавляли HATU (476 мг, 1,21 ммоль) и DIEA (0,44 мл, 2,43 ммоль). Реакционную смесь перемешивали при к.т. в течение 2 ч и затем выливали в воду/ДХМ. Слои разделяли и органический экстракт промывали водой, насыщенным солевым раствором и сушили (Na2SO4). Растворитель удаляли, получая сырой продукт, который чистили, применяя хроматографию (диоксид кремния, МеОН/ДХМ, от 0 до 10%), получая 4-хлор-Ы^-диметил7Н-пирроло[2,3Д]пиримидин-5-карбоксамид (100 мг, 44%). ЖХ-МС (М + Н) 225,1.
- 77 030472
Стадия 2. (R)-трет-бутил 3-((5-(диметилкарбамоил)-7Н-пирроло[2,3^]пиримидин-4-ил)амино)пиперидин-1-карбоксилат.
К микроволновой пробирке, содержащей 4-хлор-Ы,ТСдиметил-7Н-пирроло[2,3^]пиримидин-5карбоксамид (100 мг, 0,44 ммоль) в диоксане/воде (2 мл/0,5 мл), добавляли (R)-трет-бутил 3аминопиперидин-1-карбоксилат (267мг, 1,34 ммоль) и K2CO3 (123 мг, 0,89 ммоль). Реакционную смесь нагревали до 120°C в течение ночи и затем давали остыть. Cмесь выливали в EtOAc/вода, слои разделяли и органический экстракт промывали водой, насыщенным солевым раствором и сушили (Na2SO4). Растворитель удаляли получая сырой продукт, который чистили, применяя хроматографию (диоксид кремния EtOAc/Hep, от 90 до 100%), получая (R)-трет-бутил 3-((5-(диметилкарбамоил)-7Н-пирроло[2,3d]пиримидин-4-ил)амино)пиперидин-1-карбоксилат (75 мг, 43%). ЖХ-WC (М + Н) 389,3.
Садия 3. ^)-Ы,ТСДиметил-4-(пиперидин-3-иламино)-7Н-пирроло[2,3^]пиримидин-5-карбоксамид. Колбу, содержащую ^)-трет-бутил 3-((5-(диметилкарбамоил)-7Н-пирроло[2,3^]пиримидин-4ил)амино)-пиперидин-1-карбоксилат (70 мг, 0,18 ммоль) в ДХМ (2 мл) обрабатывали 4N HCl в диоксане (0,360 мл, 1,44ммоль). Реакционную смесь перемешивали при к.т. в течение 2 ч и затем растворитель удаляли, получая ^)-Ы,ТСдиметил-4-(пиперидин-3 -иламино)-7Н-пирроло |2,3-d| пиримидин-5карбоксамид (50 мг, 70%).
Cтадия 4. (R)-4-(( 1-акрилоилпиперидин-3-ил)амино)-Н,ТСдиметил-7Н-пирроло[2,3-d]пиримидин-5карбоксамид.
В колбу, содержащую ^)-Ы,ТСдиметил-4-(пиперидин-3-иламино)-7Н-пирроло[2,3^]пиримидин-5карбоксамид (40 мг, 0,14 ммоль) в ДМФ (2 мл), добавляли акриловую кислоту (0,01 мл, 0,12 ммоль), EDCI (47 мг, 0,23 ммоль) и DIEA (0,06 мл, 0 , 35 ммоль). Реакционную смесь перемешивали при к.т. в течение 2 ч и затем выливали в воду/этилацетат. C.toh разделяли и органический экстракт промывали водой, сушили (Na2SO4) и растворитель удаляли, получая сырой ^)-4-((1-акрилоилпиперидин-3ил)амино)-Ы,ТСдиметил-7Н-пирроло[2,3^]пиримидин-5-карбоксамид, который чистили, применяя ОФВЭЖХ, получая чистый продукт (48 мг, 63%). ЖХ-WC (М + Н) 343,3.
Прямер жхмс Название
142 343 4-{[(ЗЯ)-1-а1срилоил1Шперидин-3-ил]амино;-М,Ч-диметил-7Нпирроло[2,ЗЛ]пиримидин-5-карбоксамид
143 359 4- {[(3 R)-1 -атфилоилпиперидин-З-ил] амино} -Н-(2-гидроксиэтил)- 7Нпнрроло [2.3 * d] пиримидин-5-карбоксамид
144 343 4- {[(3R)-1 -акрилоилпиперицин-3-ил]амино}-М-этил-7Н-пирроло[2,3с1]пиримиди11-5-карбоксамид
14S 329 4- {[(3 R)-1 -акрилоилпиперидин-3-ил]амино} -Т4-метил-7Нпирроло[2,3-с1]пиримидин-5-карбоксамид
146 369 1-[(ЗН)-3-{[5-(пиролидин-1-илкарбонил)-7Н-пирроло[2,3й]пиримидип-4-ил]амино} пиперидин-1 -ял]проп-2-ен-1 -он
147 383 (2Е)-1-[(ЗИ)-3-{[5-(пиролидин-1-илкарбонил)-7Н-пирроло[2,3сЦпиримвдин -4-ил]амино} пиперидин-1 -ил]бут-2-ен-1 -он
148 373 4-( {(3 R)-1 -[(2Е)-буг-2-эноил]пиперидин-3-ил} амино)-]Я-(2гинроксиэтил)-7Н-пирроло[2,3-(1]пиримидин-5-карбоксамиц
149 387 4-({(ЗЕ)-1-[(2Е)-бут-2-энонл]пиперидин-3-ил}амино)-НЧ2метоксиэтил)-7Н-пирроло[2,3-<1]пиримидин-5-карбоксамид
150 373 4- {[(3R)-1 -акрилоилпиперидин-3-ил]амино) -М-(2-метоксиэтил)-7Нпирроло[2,3-с1]пиримидин-5-карбоксамид
Пример 151. (2E) -1 - [(3 R)-3 -([5-(2-гидроксиэтил)-7Н-пирроло [2,3^]пиримидин-4-ил]амино }пиперидин-1 -ил] бут-2-ен-1-он.
Садия 1. (R)-трет-бутил 3-((5-(2-((трет-бутилдиметилсилил)окси)этил)-7Н-пирроло[2,3d]пиримидин-4-ил)амино)пиперидин-1-карбоксилат.
В колбу, содержащую 5-(2-((трет-бутилдиметилсилил)окси)этил)-4-хлор-7Н-пирроло[2,3d]пиримидин (1,0 г, 3,2 ммоль) в диоксане/воде (10 мл/6 мл), добавляли (R)-трет-бутил 3аминопиперидин-1-карбоксилат и K2CO3 (1,33 г, 9,6 ммоль). C^^ нагревали до 100°C в течение 30 ч и охлаждали до к.т. Реакционную смесь выливали в этилацетат/насыщенный солевой раствор, и слои разделяли. Органический экстракт собирали, сушили (Na2SO4) и растворитель удаляли, получая масло, которое после хроматографии (диоксид кремния, МеОН/ДХМ, от 0 до 10%) давало ^-трет-бутил 3-((5-(2((трет-бутилдиметилсилил)-окси)этил)-7Н-пирроло[2,3^]пиримидин-4-ил)амвно)пиперидин-1карбоксилат (914 мг, 60%). ЖХ-МC (М + Н) 476,5.
Садия 2. ^)-2-(4-(Пиперидин-3-иламино)-7Н-пирроло[2,3^]пиримидин-5-ил)этанол.
В колбу, содержащую ^)-трет-бутил 3-((5-(2-((трет-бутилдиметилсилил)окси)этил)-7Н- 78 030472
пирроло[2,3-й]пиримидин-4-ил)амино)пиперидин-1-карбоксилат (914 мг, 1,92 ммоль), добавляли диоксан (8 мл) с последующим добавлением 4М HCl/диоксан (3 мл). Реакционную смесь перемешивали в течение 4 ч. Добавляли эфир и твердое вещество фильтровали, получая (Д)-2-(4-(пиперидин-3-иламино)7Н-пирроло[2,3-й]пиримидин-5-ил)этанол (750 мг) в виде HCl соль. ЖХ-МС (М + Н) 262,3.
Стадия 3. (2Е)-1-[(3И)-3-{[5-(2-Гидроксиэтил)-7Н-пирроло[2,3-0]пиримидин-4-ил]амино}пиперидин-1-ил]бут-2-ен-1-он.
В колбу, содержащую (Д)-2-(4-(пиперидин-3-иламино)-7Н-пирроло[2,3-Д|пиримидин-5-ил)этанол (100 мг, 0,38 ммоль) в ДХМ (3 мл), добавляли транс-кротоновую кислоту (27 мг, 0,30 ммоль), EDCI (81,5 мг, 0,42 ммоль), DIEA (0,67 мл , 3,83 ммоль) и DMAP (2,30 мг, 0,02 ммоль). Реакционную смесь перемешивали в течение 3 ч и затем выливали в воду/ДХМ. Слои разделяли и органический экстракт сушили (Na2SO4) и растворитель удаляли получая 114 мг сырого вещества, которое чистили, применяя хроматографию (диоксид кремния, МеОН/ДХМ, от 0 до 10%) и затем ОФ-ВЭЖХ, получая (2Е)-1-[(3Д)-3-{[5-(2гидроксиэтил)-7Н-пирроло[2,3-й]пиримидин-4-ил]амино}пиперидин-1-ил]бут-2-ен-1-он (26 мг, 21%). ЖХ-МС (М + Н) 330,3.
Ή ЯМР (400 МГц, ДМСО-а6) δ 1,33-1,86 (м, 5Н) 2,77 (м, 2Н) 2,86-3,20 (м, 2Н) 3,54-3,79 (м, 3Н) 3,84-4,21 (м, 2Н) 5,05-5,46 (м, 1Н) 6,21-6,63 (м, 2Н) 6,84 (с, 1Н) 6,96-7,31 (м, 1Н) 8,04 (ш с, 1Н) 11,25 (ш с, 1Н).
Пример 152. 1-[(3R)-3-{ [5-(2-Гидроксиэтил)-7Н-пирроло[2,3Д]пиримидин-4-ил]амино}пиперидин1-ил]-2-метилпроп-2-ен-1-он.
Получали, как в примере 151, за исключением применения метакриловой кислоты на стадии 3. ЖХМС (М + Н) 330,3.
Пример 153. 2-Метил-1-[(3R)-3-(3-метил-3,4-дигидро-1,5,6,8-тетраазааценафтилен-5(1H)-ил)пиперидин-1-ил]проп-2-ен-1-он.
Стадия 1. (R)-трет-бутил 3-((5-бром-7-((2-(триметилсилил)этокси)метил)-7Н-пирроло[2,30]пиримидин-4-ил)амино)пиперидин-1-карбоксилат.
К раствору 5-бром-4-хлор-7-((2-(триметилсилил)этокси)метил)-7Н-пирроло[2,3-0]пиримидина (2,0 г, 5,5 ммоль) в диоксане/воде (10 мл 5 мл) добавляли (Р)-трет-бутил 3-аминопиперидин-1-карбоксилат (2,21 г, 11,0 ммоль) и K2CO3 (1,52 г, 11,0 ммоль). Реакционную смесь нагревали до 100°С в течение 72 ч и затем охлаждали до к. т. Реакционную смесь разбавляли водой (10 мл) и водную смесь экстрагировали этилацетатом (3х). Объединенные органические экстракты промывали водой, насыщенным солевым раствором и сушили (Na2SO4). Растворитель удаляли, получая масло, которое после хроматографии (диоксид кремния, EtOAc/Hep от 0 до 50%) давало (R)-трет-бутил 3-((5-бром-7-((2(триметилсилил)этокси)метил)-7Н-пирроло[2,3-0]пиримидин-4-ил)амино)пиперидин-1-карбоксилат (600 мг, 41%). ЖХ-МС (М + Н) 528,3.
Ή ЯМР (400 МГц, CDCl3) δ -0,26-0,01 (м, 9Н) 0,69-0,91 (м, 2Н) 1,29 (с 9Н) 1,51-1,93 (м, 4Н) 3,123,31 (м, 1Н) 3,38-3,51 ( м, 2Н) 3,53 (д, J=14,05 Гц, 3Н) 4,29 (ш с, 1Н) 5,36-5,54 (м, 2Н) 6,11 (д, J=7,61 Гц, 1Н) 6,87-7,03 (м, 1Н) 8,17-8,30 (м, 1Н).
Стадия 2. (R)-трет-бутил 3-(алил(5-бром-7-((2-(триметилсилил)этокси)метил)-7Н-пирроло[2,30]пиримидин-4-ил)амино)пиперидин-1 -карбоксилат.
В колбу, содержащую (Р)-трет-бутил 3-((5-бром-7-((2-(триметилсилил)этокси)метил)-7Нпирроло[2,3Д]пиримидин-4-ил)амино)пиперидин-1-карбоксилат (100 мг, 0,19 ммоль) в ТГФ (4 мл), добавляли NaH (8,4 мг, 0,21 ммоль). Через 15 мин добавляли алилйодид (64 мг, 0,38 ммоль) и реакционную смесь перемешивали при 40°С в течение 2 ч. Смесь выливали в воду/EtOAc и слои разделяли. Органический слой собирали, сушили (Na2SO4) и растворитель удаляли, получая (Ю-трет-бутил 3-(алил(5-бром-7((2-(триметилсилил)этокси)метил)-7Н-пирроло [2,3-d] пиримидин-4-ил)амино)пиперидин-1 -карбоксилат. ЖХ-МС (М + Н) 568,3.
Ή ЯМР (400 МГц, CDCl3) δ -0,22-0,01 (м, 9Н) 0,72-0,96 (м, 3Н) 1,15-1,46 (м, 11Н) 2,65 (т, J=11,81 Гц, 1Н) 2,92-3,07 (м, 1Н) 3,30-3,60 (м 2Н) 3,93-4,35 (м, 6Н) 5,04 (д, J=10,15 Гц, 1Н) 5,21 (д, J=17,18 Гц, 1Н) 5,44-5,59 (м, 2Н) 5,79-5,99 (м, 1Н) 7,13-7,23 (м, 1Н) 8,36 (с, 1Н).
Стадия 3. (Р)-трет-Бутил 3-(3-мегилен-1-((2-(триметилсилил)этокси)метил)-3,4-дигидро-1,5,6,8тетраазааценафтилен-5(1Н)ил)пиперидин-1 -карбоксилат.
В колбу, содержащую (Ю-трет-бутил 3-(алил(5-бром-7-((2-(триметилсилил)этокси)метил)-7Нпирроло[2,3Д]пиримидин-4-ил)амино)пиперидин-1-карбоксилат (400 мг, 0,71 ммоль), добавляли ДМФ (5 мл), KOAc (173 мг, 1,76 ммоль) и Pd(PPh3)4 (83,7 мг, 0,07 ммоль). Колбу нагревали до 85°С в течение 5 ч и затем охлаждали до к. т. Реакционную смесь разбавляли водой (10 мл) и водную смесь экстрагировали этилацетатом. Органические экстракты объединяли, промывали насыщенным солевым раствором, сушили (Na2SO4) и растворитель удаляли, получая сырой продукт, который после хроматографии (диоксид кремния, EtOAc/Нер от 0 до 25%) давал две основные фракции, F1: (R)-трет-бутил 3-(3-метилен-3,4дигидро-1,5,6,8-тетраазааценафтилен-5(1Н)-ил)пиперидин-1-карбоксилат и F2: (R)-трет-бутил 3-(3метил-1,5,6,8-тетраазааценафтилен-5(1Н)-ил)пиперидин-1-карбоксилат. F1: ЖХ-МС (М + Н) 486,3. F2: ЖХ-МС (М + Н) 486,3.
- 79 030472
Стадия 4. (3R)-трет-бутил 3-(3-метил-1-((2-(триметилсилил)этокси)метил)-3,4-дигидро-1,5,6,8тетрааза-асенафтилен-5(1Н)-ил)пиперидин-1-карбоксилат.
В емкость Парра, содержащую ^)-трет-бутил 3-(3-метилен-3,4-дигидро-1,5,6,8тетраазааценафтилен^Шрил^иперидин-Ькарбоксилат (420 мг, 0,86 ммоль), добавляли этанол (10 мл) и 10% Pd/C (104,8 мг). Реакционную смесь встряхивали при к.т. при 40 фунт/кв. дюйм Н2 в течение 3 ч и затем фильтровали через слой Celite®. Слой промывали метанолом и растворитель удаляли, получая (3R)-трет-бутил 3 -(3 -метил-3,4-дигидро-1,5,6,8-тетраазааценафтилен-5(1H)-ил)пиперидин-1 -карбоксилат (422 мг, 100%), который использовали без дополнительной очистки. ЖХ-МС (М + Н) 488,5.
Стадия 5. 3 -Метил-5-(^)-пиперидин-3 -ил)-1,3,4,5-тетрагидро-1,5,6,8-тетраазааценафтилен.
В колбу, содержащую (3R)-трет-бутил 3-(3-метил-1-((2-(тримеилсилил)этокси)метил)-3,4-дигидро1.5.6.8- тетраазааценафтилен-5(1Н)-ил)пиперидин-1-карбоксилат (422 мг, 0,86 ммоль), добавляли ДХМ (10 мл) и ТФО (5 мл). Реакционную смесь перемешивали при к. т. в течение 3 ч и затем концентрировали в вакууме. Остаток растворяли в метанол и затем добавляли NH4OH (10 мл). Смесь перемешивали в течение 3 ч при к.т., растворитель удаляли в вакууме и остаток чистили, применяя хроматографию (диоксид кремния, МеОН/ДХМ, от 0 до 10%), получая 3-метил-5-(^)-шшеридин-3-ил)-1,3,4,5-тетрагидро1.5.6.8- тетраазааценафтилен (300 мг, 135% загрязненный солью). ЖХ-МС (М + Н) 258,3.
Стадия 6. 2-Метил-1-((3R)-3 -(3-метил-3,4-дигидро-1,5,6,8-тетраазааценафтилен-5(1Н)-ил)пиперидин-1-ил)проп-2-ен-1-она.
В колбу, содержащую 3-метил-5-(^)-пиперидин-3-ил)-1,3,4,5-тетрагидро-1,5,6,8-тетраазааценафтилен (75 мг, 0,29 ммоль), добавляли ТГФ (5 мл) и ТЭА (0,1 мл, 0,58 ммоль). Смесь охлаждали до 0°С и затем добавляли метакрилоилхлорид (30,4 мг, 0,29 ммоль). После перемешивания при к.т. в течение 5 ч реакционную смесь разбавляли этнлацетатом/водой. Слои разделяли и органический слой собирали, сушили (Na2SO4) и растворитель удаляли, получая сырое вещество, которое после хроматографии (диоксид кремния, МеОН/ДХМ, от 0 до 15%) давало 2-метил-1-((3R)-3-(3-метил-3,4-дигидро-1,5,6,8тетраазааценафтилен-5(1Н)-ил)пиперидин-1-ил)проп-2-ен-1-он (5,0 мг, 5%). ЖХ-МС (М + Н) = 326,4.
1Н ЯМР (400 МГц, CDCl3) δ 1,11-1,34 (м, 3Н) 1,54-2,11 (м, 8Н) 2,82-3,28 (м, 3Н) 3,41-3,65 (м, 1Н) 3,88-4,25 (м, 1Н) 4,54 (ш с, 2Н) 4,94-5,19 (м, 2Н) 6,66 (с, 1Н) 8,33 (ш с, 1Н) 9,47 (ш с, 1Н).
Пример 154. (2Е)-1-[(3R)-3-(3-метил-3,4-дигидро-1,5,6,8-тетраазааценафтилен-5(1Н)-ил)пиперидин1-ил]бут-2-ен-1-он
Получали, как в примере 153, за исключением стадии 6, на которой использовали транскротонилхлорид вместо метакрилоилхлорида. ЖХ-МС (М + Н) 326,4.
Пример 155. 1-[(3R)-3-(3-Метил-3,4-дигидро-1,5,6,8-тетраазааценафтилен-5(1Н)-ил)пиперидин-1ил]проп-2-ен-1-он
Получали, как в примере 153, за исключением стадии 6, на которой использовали акрилоилхлорид вместо метакрилоилхлорида. ЖХ-МС (М + Н) 312,2.
Пример 156. 4-{ [(3R)-1-Акрилоилпиперидин-3-ил]амино}-1Н-пирроло[2,3-b]пиридин-5-карбонитрил.
Стадия 1. (R)-4-((1-Бензилшшеридин-3-ил)амино)-1Н-пирроло[2,3-b]пиридин-5-карбонитрил.
В микроволновую пробирку добавляли 4-хлор-1Н-пирроло[2,3-b]пиридин-5-карбонитрил (172 мг, 0,97 ммоль), ^)-1-бензилпиперидин-3-амин (553 мг, 2,91 ммоль) и NMP (0,5 мл). Смесь нагревали до 130°С в течение 2 ч и затем охлаждали до к.т. Смесь разбавляли водой/этилацетатом и слои разделяли. Органический экстракт промывали водой, сушили (Na2SO4) и растворитель удаляли, получая сырой продукт, который после хроматографии (диоксид кремния, EtOAc/Нер от 0 до 100%) давал (R)-4-((lбензилпиперидин-3-ил)амино)-1H-пирроло[2,3-b]пиридин-5-карбонитрил (249 мг, 77%). ЖХ-МС (М + Н) 332,3.
1Н ЯМР (400 МГц, ДМСО-d,,) δ 1,39-1,80 (м, 5Н) 2,38 (ш с, 2Н) 2,56-2,73 (м, 1Н) 3,50 ( с, 2Н) 4,23 (ш с, 1Н) 6,44 (д, J=8,59 Гц, 1Н) 6,55 (дд, J=3,71, 1,95 Гц, 1Н) 7,10-7,40 (м, 6Н) 8,04 (с, 1Н) 11,77 (ш с, 1Н).
Стадия 2. (R)-4-(Пиперидин-3-иламино)-1H-пирроло[2,3-b]пиридин-5-карбонитрил.
В колбу, содержащую (R)-4-((1-бензилпиперидин-3-ил)амино)-1H-пирроло[2,3-b]пиридин-5карбонитрил (155 мг, 0,47 ммоль), добавляли этанол (3 мл), формиат аммония (296 мг, 4,68 ммоль) и Pd (ОН)2 (32,3 мг, 0,02 ммоль). Смесь нагревали до 100°С в течение 2 ч и затем охлаждали до к.т. Смесь фильтровали через Celite и растворитель удаляли, получая сырой продукт, который после хроматографии (диоксид кремния, МеОН/ДХМ от 0 до 40%) давал ^)-4-(пиперидин-3-иламино)-1Н-пирроло[2,3^пиридин^-карбони-грил (71 мг, 63%). ЖХ-МС (М + Н) 242,3.
Стадия 3. 4-{[(3R)-1-Акрилоилиперидин-3-ил]амино}-1Н-пирроло[2,3-b]пиридин-5-карбонитрил.
В колбу, содержащую (R)-4-(пиперидин-3-иламино)-1Н-пирроло[2,3-b]пиридин-5-карбонитрил (25 мг, 0,1 ммоль), добавляли ТГФ (1 мл) и ТЭА (30 мкл, 0,2 ммоль). Смесь охлаждали до 0°С и затем добавляли акрилоилхлорид (7,5 мкл, 0,10 ммоль), и реакционную смесь перемешивали в течение 1 ч. Смесь разбавляли водой/этилацетатом, и слои разделяли. Органический экстракт промывали водой, насыщенным солевым раствором и сушили (Na2SO4). Растворитель удаляли в вакууме, получая сырой продукт, который после хроматографии (диоксид кремния, МеОН/ДХМ, от 0 до 15%) давал 4-{[(3R)-1- 80 030472
акрилоилшшеридин-3-ил]амино}-1Н-пирроло[2,3-Ь]пиридин-5-карбонитрил (17 мг, 55%). ЖХ-МС (М + Н) 296,2.
1Н ЯМР (400 МГц, ДМСО-d,·,) δ 1,47 (ш с, 1Н) 1,61-1,79 (м, 2Н) 1,92-2,14 (м, 1Н) 2,64-3,21 (м, 2Н) 3,76-4,26 (м, 2Н) 4,43 (д, J=11,13 Гц, 1Н) 5,45-5,70 (м, 1Н) 5,92-6,19 (м, 1Н) 6,44-6,89 (м, 3Н) 7,23 (ш с, 1Н) 7,90-8,10 (м, 1Н) 11,81 (ш с, 1Н).
Пример 157. 3-[4-({(3R)-1-[(2Е)-4-(Диметиламино)бут-2-эноил]пиперидин-3-ил}амино)-7Н-пирроло [2,3-d] пиримидин-5 -ил] пропаннитрил.
Стадия 1. ^)-трет-бутил 3-((5-(2-цианоэтил)-7Н-пирроло[2,3М]пиримидин-4-ил)амино)пиперидин1-карбоксилат.
В колбу, содержащую ^)-трет-бутил 3-((5-(2-гидроксиэтил)-7Н-пирроло[2,3М]пиримидин-4ил)амино)пиперидин-1-карбоксилат (400 мг, 1,11 ммоль) в ДХМ (6,0 мл), при 0°С добавляли CH3SO2Cl (0,10 мл, 1,33 ммоль) и ДИПЭА (0,6 мл, 3,32 ммоль). Смесь перемешивали при 0°С в течение 30 мин и затем выливали в воду/ДХМ. Слои разделяли и органические экстракты собирали и сушили (Na2SO4). Растворитель удаляли, получая сырой (R)-трет-бутил 3-((5-(2-((метилсульфонил)окси)этил)-7Нпирроло[2,3М]пиримидин-4-ил)амино)пиперидин-1-карбоксилат (540 мг), который использовали на следующей стадии без очистки. К сырому ^)-трет-бутил 3-((5-(2-((метилсульфонил)окси)этил)-7Нпирроло[2,3М]пиримидин-4-ил)амино)пиперидин-1-карбоксилата (540 мг, 1,23 ммоль) добавляли ДМФ (5 мл) и NaCN (303 мг, 6,1 ммоль). Реакционную смесь перемешивали при 50°С в течение 30 мин и затем выливали в воду/этилацетат. Слои разделяли и органический экстракт собирали и сушили (Na2SO4). Растворитель удаляли, получая сырой продукт, который после хроматографии (диоксид кремния, МеОН/ДХМ от 0 до 5%) давал (R)-трет-бутил 3-((5-(2-цианоэтил)-7Н-пирроло[2,3Ц]пиримидин-4ил)амино)пиперидин-1-карбоксилат (302 мг, 66%). ЖХ-МС (М + Н) 371,4.
Стадия 2. ^)-3-(4-(Пиперидин-3-иламино)-7Н-пирроло[2,3Ц]пиримидин-5-ил)пропаннитрил
В колбу, содержащую ^)-трет-бутил 3-((5-(2-цианоэтил)-7Н-пирроло[2,3М]пиримидин-4ил)амино)пиперидин-1-карбоксилат (302 мг, 0,82 ммоль) добавляли ДХМ (2 мл) и ТФО (0,32 мл). Смесь перемешивали при к.т. в течение 4 ч, растворитель удаляли, получая сырой Ш)-3-(4-(пиперидин-3иламино)-7Н-пирроло[2,3М]пиримидин-5-ил)пропаннитрил, который использовали без дополнительной очистки. ЖХ-МС (М + Н) 271,3.
Стадия 3. 3-[4-({(3R)-1-[(2Е)-4-(Диметиламино)бут-2-эноил]пиперидин-3-ил}амино)-7Нпирроло [2,3 -d] пиримидин-5 -ил]пропанннитрил.
В колбу, содержащую ^)-3-(4-(пиперидин-3-иламино)-7Н-пирролло[2,3Ц]пиримидин-5ил)пропаннитрил (100 мг, 0,37 ммоль), добавляли ДХМ (2 мл), EDCI (78 мг, 0,41 ммоль), (Е)-4(диметиламино)бут-2-еновую кислоту (61 мг, 0,37 ммоль), ДИПЭА (0,6 мл, 3,7 ммоль) и DMAP (2,2 мг, 0,018 ммоль). Смесь перемешивали в течение ночи при к.т. Реакционную смесь разбавляли насыщенным NaHCO3 и ДХМ. Слои разделяли и органический экстракт собирали и сушили (Na2SO4). Растворитель удаляли, получая сырой 3-[4-({(3R)-1-[(2E)-4-(диметиламино)бут-2-эноил]пиперидин-3-ил}амино)-7Нпирроло[2,3М]пиримидин-5-ил]пропаннитрил, который чистили, применяя ОФ-ВЭЖХ, получая чистое вещество (32,8 мг). ЖХ-МС (М + Н) 382,1.
Пример 158. 3-[4-({(3R)-1-[(2Е)-4-Гидроксибут-2-эноил]пиперидин-3-ил}амино)-7Н-пирроло[2,3d] пиримидин-5 -ил] пропаннитрил.
Получали, как в примере 157, за исключением того, что на стадии 3 использовали кислоту, которая представляла собой (Е)-4-гидроксибут-2-еновую кислоту. ЖХ-МС (М + Н) 355,3.
Пример 159. (2Е)-1-[(3R)-3-{[5-(2-Гидрокси-2-метилпропил)-7Н-пирроло[2,3-d]пиримидин-4ил] амино } пиперидин-1 -ил] бут-2-ен-1-он.
Получали, как в примере 53, за исключением того, что (Е)-бут-2-эноилхлорид использовали вместо акрилоилхлорида на конечной стадии.
Пример 160. рац-(2Е)-1-[(3 S,4R)-4-Гидрокси-3 -(7Н-пирроло [2,3 -d] пиримидин-4иламино)пиперидин-1 -ил] бут-2-ен-1-он.
Получали, как в примере 64, за исключением того, что на последней стадии (Е)-бут-2-эноилхлорид использовали вместо акрилоилхлорида. ЖХ-МС (М + Н) 302,1.
Пример 161. 1-[(2R,5R)-2-(Гидроксиметил)-5-(7Н-пирроло[2,3-d]пиримидин-4-иламино)пиперидин1-ил]проп-2-ен-1-он.
Для получения см. пример 7.
Пример 162. 1-{(3R,5S)-3-[(5-Хлор-7Н-пирроло[2,3-d]пиримидин-4-ил)амино]-5-гидроксипиперидин-1 -ил}проп-2-ен-1-он.
Стадия 1. (3S,5R)-трет-бутил 3-((трет-бутилдиметилсилил)окси)-5-((5-хлор-7Н-пирроло[2,3d]пиримидин-4-ил)амино)пиперидин-1 -карбоксилат.
Смесь (3R,5S)-трет-бутил 3-амино-5-((трет-бутилдиметилсилил)-окси)пиперидин-1-карбоксилата (200 мг, 0,61 ммоль), 4,5-дихлор-7Н-пирроло[2,3М]пиримидина (136 мг, 0,73 ммоль) и ДИПЭА (156 мг,
1,21 ммоль) в n- BuOH (5 мл) нагревали до 80°С в течение 20 ч. ЖХ-МС показала, что примерно 60% 4,5дихлор-7Н-пирроло[2,3Ц]пиримидина осталось. 200 мг (3R,5S)-трет-бутил 3-амино-5-((трет- 81 030472
бутилдиметилсилил)окси)пиперидин-1-карбоксилата добавляли и реакционную смесь нагревали до 90°С в течение 20 ч. Реакционную смесь выпаривали досуха, получая сырое вещество, которое после хроматографии (диоксид кремния, ДХМ/МеОН, 100: 0-90:10) давало (3S,5R)-трет-бутил 3-((третбутилдиметилсилил)окси)-5-((5-хлор-7Н-пирроло [2,3 -d] пиримидин-4-ил)амино)пиперидин-1 -карбоксилат (290 мг, 83%) в виде желтого твердого вещества. ЖХ-МС(М + Н) 482,1.
Стадия 2. N-((3R,5S)-5-((Трет-бутилдиметилсилил)окси)пиперидин-3-ил)-5-хлор-7Н-пирроло[2,3d] пиримидин-4 -амин.
К охлажденному до 0°С перемешиваемому раствору (3S,5R)-трет-бутил 3-((третбутилдиметилсилил)окси)-5-((5-хлор-7Н-пирроло[2,3^]пиримидин-4-ил)амино)пиперидин-1-карбоксилата (290 мг, 0,60 ммоль) в CH2Cl2 (10 мл), добавляли ТФО (3 мл). После этого полученную в результате смесь перемешивали при комнатной температуре в течение 2 ч, ТСХ (ДХМ/МеОН, 10:1) показала, что исходное вещество полностью прореагировало. Реакционную смесь выпаривали досуха и затем чистили, применяя хроматографию (диоксид кремния, EtOAc/МеОН, 100:0-80:20), получая N-((3R,5S)-5-((третбутилдиметилсилил)окси)пиперидин-3-ил)-5-хлор-7Н-пирроло[2,3^]пиримидин-4-амин (120 мг, 52,4%) в виде желтого твердого вещества.
Стадия 3. 1-((3 S,5R)-3-((Трет-бутилдиметилсилил)окси)-5-((5-хлор-7Н-пирроло[2,3-d]пиримидин-4ил)амино)пиперидин-1-ил)проп-2-ен-1-он.
К охлажденному до 0°С перемешиваемому раствору N-((3R,5S)-5-((трет-бутилдиметилсилил)окси)пиперидин-3-ил)-5-хлор-7Н-пирроло[2,3^]пиримидин-4-амина (100 мг, 0,26 ммоль) и ДИПЭА (68 мг, 0,52 ммоль) в ТГФ-Н2О (5 мл, об./об. = 1:1) добавляли акрилоилхлорид (28,5 мг, 0,31 ммоль). После добавления, полученную в результате смесь перемешивали при комнатной температуре в течение 20 мин. ТСХ (ДХМ/МеОН, 10:1) показала, что исходное вещество полностью прореагировало. Реакционную смесь выпаривали досуха, и сырое вещество использовали на следующей стадии без очистки.
Стадия 4. 1-((3R,5S)-3-((5-Хлор-7Н-пирроло[2,3-d]пиримидин-4-ил)амино)-5-гидроксипиперидин-1ил)проп-2-ен-1-он.
В колбу, содержащую сырой 1-((3S,5R)-3-((трет-бутилдиметилсилил)окси)-5-((5-хлор-7Нпирроло[2,3^]пиримидин-4-ил)амино)пиперидин-1-ил)проп-2-ен-1-он, растворенный в ТГФ (5 мл) при 0°С, добавляли TBAF (0,3 мл, 1M в ТГФ). После добавления полученную в результате смесь перемешивали при комнатной температуре в течение 18 ч. ЖХ-МС показала, что исходное вещество полностью прореагировало. Реакционную смесь выпаривали досуха и сырое вещество чистили, применяя ОФВЭЖХ (основной модификатор), получая 1-((3R,5S)-3-((5-хлор-7Н-пирроло[2,3-d]пиримидин-4ил)амино)-5-гидроксипиперидин-1-ил)проп-2-ен-1-он (31 мг,) в виде белого твердого вещества. 1H ЯМР показала присутствие легкого количества TBAF, таким образом, дополнительная очистка с использованием ОФ-ВЭЖХ (ТФО модификатор) давала 1-((3R,5S)-3-((5-хлор-7Н-пирроло[2,3-d]пиримидин-4ил)амино)-5-гидроксипиперидин-1-ил)проп-2-ен-1-он (13 мг, 16,7) в виде белого твердого вещества.
Ή ЯМР (400 МГц, ДМСО^6) δ 11,82 (ш с, 1Н), 8,20 (ш с, 1Н), 8,13 (д, J=12,3 Гц, 1H), 7,36 (дд, J=7,9, 18,2 Гц, 1Н), 7,23 (д, J=13,3 Гц, 1Н), 6,79 (дд, J=10,7, 16,7 Гц, 1Н), 6,35 (дд, J=10,4, 16,7 Гц, 1H), 6,01-5,83 (м, 1Н), 5,61 (д, J=12,5 Гц, 1Н), 5,51-5,29 (м, 1Н), 4,45 (ш с, 1Н), 4,39-4,27 (м, 1Н), 4,04-3,74 (м, 3Н), 3,51 (д, J=14,3 Гц, 1H), 3,11 (д, J=11,8 Гц, 1Н), 2,08-1,97 (м, 1H), 1,83 (д, J=13,1 Гц, 1H).
Пример 163. 4-{[(3R,6S)-1-Акрилоил-6-метилпиперидин-3-ил]амино}-7Н-пирроло[2,3-d]пиримидин-5-карбонитрил.
Получали, как в примере 18, за исключением применения 4-хлор-7Н-пирроло[2,3^]пиримидин-5карбонитрил на стадии 1. ЖХ-МС (М + Н) 311,4.
Ή ЯМР (400 МГц, CDCl3) δ 1,04-1,27 (м, 3Н) 1,59-2,08 (м, 5Н) 2,76 (ш с, 1Н) 4,04-4,24 (м, 1Н) 4,444,82 (м, 2Н) 5,45 (д, J= 7,02 Гц, 1Н) 5,56-5,70 (м, 1 Н) 6,24 (дд, J= 16,78, 1,95 Гц, 1Н) 6,60 (дд, J=16,59, 10,73 Гц, 1Н) 7,19 (с, 1Н) 7, 60 (с, 1Н) 8,36 (с, 1Н).
Пример 164. 4-{[(3R,6S)-1-Акрилоил-6-метилпиперидин-3-ил]амино}-7Н-пирроло[2,3-d]пиримидин-5-карбоксамид.
Получали, как в примере 18, за исключением применения 4-хлор-7Н-пирроло[2,3^]пиримидин-5карбонитрил на стадии 1. Амид представляет собой со-продукт Z-изомера, удаленный с HBr/АсОН. ЖХМС (М + Н) 328,4.
Ή ЯМР (400 МГц, CD3OD) δ 1,02-1,29 (м, 3H) 1,54-2,06 (м, 5Н) 2,51-2,73 (м, 1Н) 2,91 (ш с, 1Н) 3,96 (ш с, 2Н) 5,66 (д, J=1,56 Гц, 1Н) 5,96-6,20 (м, 1Н) 6,72 (дд, J=16,78, 10,54 Гц, 1Н) 8,06 (с, 1Н) 9,65 (д, J=7,02 Гц, 1Н).
Пример 165. 4-{ [(3R,6S)-1-Акрилоил-6-метилпиперидин-3-ил]амино}-1H-пирроло[23-b]пиридин-3карбонитрил.
Получали, как в примере 2, за исключением применения (2S,5R)-трет-бутил 5-амино-2метилпиперидин-1-карбоксилат вместо Ш)-трет-бутил 3-аминопиперидин-1-карбоксилат. ЖХ-МС (М + Н) 310,3.
Ή ЯМР (400 МГц, CDCl3) δ 1,15-1,36 (м, 3Н) 1,60-1,86 (м, 3Н) 1,98-2,12 (м, 1Н) 2,54-2,78 (м, 1Н)
- 82 030472
3,42-3,52 (м, 2Н) 5,12-5,29 (м, 1Н) 5,59-5,63 (м, 1Н) 5,64-5,73 (м, 1Н) 6,19-6,31 (м, 1Н) 6,44 (ш с, 1Н) 6,45 6,62 (м, 1Н) 7,24 (ш с, 1Н) 7,52-7,69 (м, 1Н) 7,96-8,10 (м, 1Н).
Пример 166. 1-[1-Метил-7-(7Н-пирроло[2,3Ц]пиримидин-4-иламино)-1,4,6,7-тетрагидро-5Нимидазо|4,5-с|пиридин-5-ил|проп-2-ен-1-он.
Стадия 1. 3-Бром-Ы-метил-5-нитропиридин-4-амин.
К раствору 3-бром-4-хлор-5-нитропиридина (10 г, 42 ммоль) в ТГФ (100 мл) медленно добавляли 30% MeNH2/H2O (20 мл, 210 ммоль) при комнатной температуре. После добавления реакционную смесь перемешивали при комнатной температуре в течение 3 ч. ТСХ (петролейный эфир/EtOAc, 4:1) показала, что исходное вещество полностью прореагировало. Реакционную смесь распределяли между EtOAc (300 мл) и водой (200 мл), органический слой сушили над Na2SO4 и концентрировали досуха, получая 3-бром^метил-5-нитропиридин-4-амин (8 г, 80%) в виде желтого твердого вещества, которое непосредственно использовали на следующей стадии без дополнительной очистки.
1Н ЯМР (400 МГц, CDCl3) δ 3,22 (д, J=5,52 Гц, 3Н) 7,15 (ш с, 1Н) 8,47 (с, 1Н) 8,90 (с, 1Н).
Стадия 2. 5-Бром-Ы4-метилпиридин-3,4-диамина.
К раствору сырого 3-бром-Ы-метил-5-нитропиридин-4-амина (8 г, 34,56 ммоль) в АсОН (200 мл) добавляли Fe (11,6 г, 207,34 ммоль) при комнатной температуре. Полученную в результате смесь нагревали до 80°С в течение 3 ч. ТСХ (EtOAc) показала, что исходное вещество полностью прореагировало. Реакционную смесь фильтровали и фильтрат концентрировали досуха и затем чистили, применяя хроматографию (диоксид кремния, МеОН/ДХМ, от 0% до 10%) получая 8 г 5-бром-Ы4-метил-пиридин-3,4диамина (выход 100 %).
Стадия 3. 7-Бром-1-метил-1Н-имидазо[4,5-с]пиридин.
К перемешиваемому раствору 5-бром-Ы-метилпиридин-3,4-диамина (8 г, 40 ммоль) в триметил ортоформиата (200 мл) добавляли TsOH-H2O (344 мг, 1,8 ммоль). Реакционную смесь затем перемешивали при 80°С в течение 4 ч. ТСХ (EtOAc) показала, что исходное вещество полностью прореагировало. Реакционную смесь концентрировали досуха и затем чистили, применяя хроматографию (диоксид кремния, МеОН/EtOAc от 0 до 10%), получая 6,5 г 7-бром-1-метил-1Н-имидазо[4,5-с]пиридин ( выход 77%).
1Н ЯМР (400 МГц, ДМСО-de) δ 4,09 (с, 3Н) 8,43 (д, J=6,27 Гц, 2Н) 8,92 (с, 1Н).
Стадия 4. N-( Дифенилметилен)-1 -метил-1Н-имидазо [4,5 -с] пиридин-7-амин.
К перемешиваемому раствору 7-бром-1-метил-1Н-имидазо[4,5-с]пиридина (5,5 г, 26,2 ммоль) и NHCPh2 (7,07 г, 39,3 ммоль) в безводном толуоле ( 200 мл) добавляли BINAP (1,7 г, 2,62 ммоль) и Cs2CO3 (34 г, 104,8 ммоль). После добавления реакционную смесь дегазировали в вакууме и продували N2 несколько раз. Затем Pd(OAc)2 (588 мг, 2,62 ммоль) добавляли к реакционной смеси в атмосфере N2. Суспензию дегазировали в вакууме и продували N2 несколько раз. Реакционную смесь перемешивали при 130°С в течение 12 ч. ЖХ-МС показала, что исходное вещество полностью прореагировало. Реакционную смесь фильтровали, фильтрат концентрировали досуха и затем чистили, применяя хроматографию (диоксид кремния, МеОН/EtOAc от 0 до 10%), получая ^(дифенилметилен)-1-метил-1Н-имидазо[4,5с]пиридин-7-амин (6,2 г, 76%) в виде желтого твердого вещества. ЖХ-МС (М + Н) 312,9.
Стадия 5. 1-Метил-1Н-имидазо[4,5-с]пиридин-7-амин.
К перемешиваемому раствору ^(дифенилметилен)-1-метил-1Н-имидазо[4,5-с]пиридин-7-амина (6,2 г, 20 ммоль) в МеОН (150 мл) добавляли NaOAc (4,24 г , 52 ммоль) и NH2OH-HC1 (2,78 г, 40 ммоль). После этого смесь перемешивали при 80°С в течение 12 ч, ТСХ (ДХМ/МеОН, 10:1) показала, что исходное вещество полностью прореагировало. Реакционную смесь фильтровали, и фильтрат концентрировали досуха и затем чистили, применяя хроматографию (диоксид кремния, МеОН/ДХМ, от 0 до 30%), получая 1-метил-1Н-имидазо[4,5-с]пиридин-7-амин (5 г, 100% включая небольшое количество неорганической соли) в виде белого твердого вещества.
Стадия 6. ^(1-метил-1Н-имидазо[4,5-с]пиридин-7-ил)ацетамид.
Раствор 1-метил-1Н-имидазо[4,5-с]пиридин-7-амина (3,3 г, 22,3 ммоль) в уксусном ангидриде (20 мл) перемешивали при 60°С в течение 4 ч. ТСХ (ДХМ/МеОН, 10:1) показала, что исходное вещество полностью прореагировало. Реакционную смесь гасили насыщенным раствором карбоната натрия (20 мл). Раствор концентрировали досуха и сырой продукт чистили, применяя хроматографию (диоксид кремния, МеОН/ДХМ, от 0 до 30%), получая ^(1-метил-1Н-имидазо[4,5-с]пиридин-7-ил)ацетамид (2 г, 47% за 2 стадии) в виде желтого масла.
Стадия 7. 7-ацетамидо-5-бензил-1-метил-1Н-имидазо[4,5-с]пиридин-5-иум.
К перемешиваемому раствору ^(1-метил-1Н-имидазо[4,5-с]пиридин-7-ил)ацетамида (2 г, 10,5 ммоль) в толуоле (20 мл) добавляли BnBr (1,8 г, 10,5 ммоль). После этого смесь перемешивали при 110°С в течение 12 ч, ТСХ (ДХМ/МеОН, 10:1) показала, что исходное вещество полностью прореагировало. Реакционную смесь фильтровали, получая 7-ацетамидо-5-бензил-1-метил-1Н-имидазо[4,5-с]пиридин-5иум (2,6 г, 88%) в виде белого твердого вещества.
1Н ЯМР (400 МГц, ДМСОЦ6) δ 3,91-4,18 (м, 3Н) 5,84 (с, 2Н) 7,32-7,65 (м, 5Н) 8,69-9,01 (м, 2Н) 9,77 (с, 1Н).
- 83 030472
Стадия 8. Ы-(5-Бензил-1-метил-4,5,6,7-тетрагидро-1Н-имидазо[4,5-с]пиридин-7-ил)ацетамид.
К перемешиваемому раствору 7-ацетамидо-5-бензил-1-метил-1Н-имидазо [4,5-с]пиридин-5-иума (500 мг, 1,8 ммоль) в МеОН (10 мл) порциями добавляли NaBH4 (140 мг, 3,6 ммоль) при -10°С. После этого смесь перемешивали при той же температуре в течение 30 мин. ТСХ (ДХМ/МеОН, 10:1) показала, что исходное вещество полностью прореагировало. Реакционную смесь концентрировали досуха и сырой продукт чистили, применяя хроматографию (диоксид кремния, МеОН/ДХМ, от 0 до 10%), получая Х-(5-бензил-1-метил-4,5,6,7-тетрагидро-1Н-имидазо[4,5-с]пиридин-7-ил)ацетамид (180 мг, 36%) в виде желтого масла.
Стадия 9. 5-Бензил-1-метил-4,5,6,7-тетрагидро-1Н-имидазо[4,5-с]пиридин-7-амин.
Раствор Х-(5-бензил-1-метил-4,5,6,7-тетрагидро-1Н-имидазо[4,5-с]пиридин-7-ил)ацетамида (100 мг, 0,36 ммоль) в 6М HCl растворе (5 мл) перемешивали при 70°С в течение 12 ч. ТСХ (ДХМ/МеОН, 10:1) показала, что исходное вещество полностью прореагировало. Реакционную смесь азеотропно дистиллировали с EtOH три раза, получая соединение 5-бензил-1-метил-4,5,6,7-тетрагидро-1Н-имидазо[4,5с]пиридин-7-амина (100 мг, 95%) в виде желтого твердого вещества.
1Н ЯМР (400 МГц, CHCls) δ 1,86 (ш с, 2Н) 2,62-2,76 (м, 1Н) 3,23-3,33 (м, 1Н) 3,62-3,73 (м, 2Н) 3,673,72 (м, 1Н) 3,83 (с, 1Н) 3,74-3,81 (м, 1Н) 3,84-3,93 (м, 1Н) 7,17-7,55 (м, 5Н).
Стадия 10. 5-Бензил-N-(2-хлор-7Н-пирроло[2,3-d]пиримидин-4-ил)-i-метил-4,5,6,7-тетрагидро-iНимидазо[4,5-с]пиридин-7-амин.
Смесь 5-бензил-1-метил-4,5,6,7-тетрагидро-1Н-имидазо[4,5-с]пиридин-7-амина (300 мг, 1,08
ммоль), ДИПЭА (697 мг, 5,4 ммоль) и 2,4-дихлор-7Н-пирроло[2,3-d]пиримидина (244 мг, 1,3 ммоль) в nBuOH (10 мл) нагревали до 135°С в течение ночи. ЖХ-МС показала, что реакция завершилась. Реакционную смесь охлаждали до комнатной температуры и выпаривали досуха. Остаток разбавляли EtOAc (30 мл) и промывали водой (20 мл). Водный слой экстрагировали EtOAc (30 мл). Объединенные органические слои промывали водой и насыщенным солевым раствором, сушили над Na2SO4 и концентрировали, получая сырой продукт, который чистили, применяя хроматографию (диоксид кремния, EtOAc/петролейный эфир, от 10 до 80%), получая 5-бензил-N-(2-хлор-7Н-пирроло[2,3-d]пиримидин-4ил)-1-метил-4,5,6,7-тетрагидро-1Н-имидазо[4,5-с]пиридин-7-амин (250 мг, 60%) в виде желтого твердого вещества. ЖХ-МС (М + Н) 393,9.
Стадия 11. i-Метил-N-(7Н-пирроло[2,3-d]пиримидин-4-ил)-4,5,6,7-тетрагидро-iН-имидазо[4,5с]пиридин-7-амин.
В емкость Парра для гидрогенизации, добавляли 10% сухой Pd/C (10 мг) в атмосфере Ar. Затем добавляли раствор 5-бензил-N-(2-хлор-7Н-пирроло[2,3-d]пиримидин-4-ил)-i-метил-4,5,6,7-тетрагидро-iНимидазо[4,5-с]пиридин-7-амина (100 мг, 0,25 ммоль) в МеОН (10 мл) и полученную в результате смесь гидрогенизировали под давлением 50 фунт/кв. дюйм Н2 при 30°С в течение 72 ч. Реакционный раствор фильтровали через слой Celite®, и корж промывали МеОН три раза. Объединенный фильтрат концентрировали, получая i-метил-N-(7Н-пирроло[2,3-d]пиримидин-4-ил)-4,5,6,7-тетрагидро-iН-имидазо[4,5с]пиридин-7-амин (60 мг, 89,5%) в виде желтого масла, который непосредственно использовали на следующей стадии без дополнительной обработки.
Стадия 12. i-(7-((7Н-Пирроло[2,3-d]пирим]адин-4-ил)амино)-i-метил-6,7-дигидро-iН-имидазо[4,5с]пиридин-5(4Н)-ил)проп-2-ен-1-он.
К перемешиваемому раствору i-метил-N-(7Н-пирроло[2,3-d]пиримидин-4-ил)-4,5,6,7-тетрагадроШ-имидазо[4,5-с]пиридин-7-амина (60 мг, 0,22 ммоль) в ТГФ (2 мл) и воде (2 мл) при 0°С добавляли ДИПЭА (86 мг, 0,67 ммоль) и акрилоилхлорид (24 мг, 0,27 ммоль). После этого полученную в результате смесь перемешивали при 0°С в течение 2 ч, ЖХ-МС показала, что исходное вещество полностью прореагировало. Реакционную смесь разбавляли Н2О (20 мл) и экстрагировали EtOAc (30 мл х 2). Объединенные органические экстракты промывали насыщенным солевым раствором, сушили над Na2SO4 и концентрировали, получая сырой продукт, который дополнительно чистили с помощью ВЭЖХ, получая 1-(7((7Н-пирроло[2,3-d]пиримидин-4-ил)амино)-i-метил-6,7-дигидро-iН-имидазо[4,5-с]пиридин-5(4Н)ил)проп-2-ен-1-он (1,5 мг, 2,5%) в виде белого твердого вещества. ЖХ-МС (М + Н) 324,2.
1Н ЯМР (400 МГц, ДМСОЧ) δ 2,02-2,14 (м, 1Н) 2,26-2,38 (м, 1Н) 2,61-2,73 (м, 1Н) 3,44-3,52 (м, 3Н) 3,59 (дд, J=14,43, 2,64 Гц, 1Н) 3,91-4,21 (м, 2Н) 4,36-4,52 (м, 1Н) 5,04-5,63 (м, 1Н) 5,88-6,39 (м, 1Н) 6,526,64 (м, 1Н) 6,99-7,10 (м, 1Н) 7,59-7,85 (м, 1Н) 8,17-8,27 (м, 1Н) 11,56 (шс, 1Н).
Примеры 167-196.
- 84 030472
Исходные темплаты А (2-бром-Ы-изопропил-5-((2-(триметилсилил)этокси)метил)-5Н-пирроло[2,3^пиразин^-карбоксамид и 2-бром-5-((2-(триметилсилил)этокси)метил)-5Н-пирроло[2,3-b]пиразин) получали, как описано в WO2010/063634 и Journal of Medicinal Chemistry, 56(4), 1677-1692 (2013).
Примеры 165-196 получали согласно способу синтеза, приведенного ниже.
Стадия 1: (а) Предшественник 330 (CONHiPr).
0,1 М раствор 2-бром-N-изопропил-5-((2-(триметилсилил)этокси)метил)-5Н-пирроло[2,3-b]пиразин7-карбоксамида (330) получали в толуоле. Аминные компонентам (150 мкмоль, 2,0 экв.) загружали в 8 мл реакционных емкостей. Cs2CO3 (48,9 мг, 150 мкмоль, 2,0 экв.) загружали в каждую емкость. В каждую емкость добавляли 750 мкл (75 мкмоль, 1,0 экв.) 2-бром-Ы-изопропил-5-((2(триметилсилил)этокси)метил)-5Н-пирроло[2,3-b]пиразин-7-карбоксамида, с последующим добавлением Pd2(dba)3 (6,9 мг, 7,5 мкмоль, 0,1 экв.) и затем dppf (2,5 мг, 10 мкмоль, 0,13 экв.) в атмосфере N2. Емкости закрывали и встряхивали при 100°С в течение 16 ч. После того, как по ЖХ-МС считалось, что реакции завершились, растворители выпаривали при пониженном давлении. Сырой продукт промывали Н2О (1 мл) и чистым EtOAc (1 мл х 3). Органический слой собирали и концентрировали, получая промежуточные соединения со стадии 1.
(b) Предшественник 329 (Н).
0,1 М раствор 2-бром-5-((2-(триметилсилил)этокси)метил)-5Н-пирроло[2,3-b]пиразина (329) получали в диоксане. Аминные компоненты (150 мкмоль, 2,0 экв.) загружали в 8 мл реакционные емкости. tBuONa (14,4 мг, 150 мкмоль, 2,0 экв.) добавляли в каждую емкость, с последующим добавлением 750 мкл (75 мкмоль, 1,0 экв.) 2-бром-5-((2-(триметилсилил)этокси)метил)-5Н-пирроло[2,3-b]пиразина, Pd2(dba)3 (6,9 мг, 7,5 мкмоль, 0,1 экв.) и Ruphos (4,2 мг, 9 мкмоль, 0,12 экв.) в атмосфере N2. Емкости закрывали и встряхивали при 110°С в течение 16 ч. После того, как по ЖХ-МС считалось, что реакции завершились, растворители выпаривали при пониженном давлении. Сырой продукт промывали Н2О (1 мл) и чистым EtOAc (1 мл х 3). Органический слой собирали и концентрировали, получая промежуточные соединения со стадии 1.
Стадия 2. Снятие защиты (де-Вос и де-SEM).
Один мл ТФО/ДХМ (об./об. = 1/7) загружали в емкости, содержащие промежуточные соединения со стадии 1. Емкости закрывали и встряхивали при 30°С в течение 4 ч. Растворители выпаривали при пониженном давлении. Одну и две десятых мл КИ3-Н2О/МеОН (об./об. = 1/3) добавляли в каждую емкость. Емкости закрывали и встряхивали при 30°С в течение 2 ч. После того, как по ЖХ-МС считалось, что реакции завершились, растворители выпаривали при пониженном давлении, получая промежуточное соединение стадии 2.
Стадия 3: Ацилирование.
500 мкл в безводной ДМФ добавляли в емкости, содержащие промежуточное соединение стадии 2. DDSA (29 мг, 225 мкмоль, 3,0 экв.) добавляли в каждую емкость, с последующим добавлением акрилоилхлорида (8,1 мг, 90 мкмоль, 1,2 экв.) при температурах ниже 0°С. Емкости выдерживали при 0°С в течение 15 мин и затем встряхивали при 30°С в течение 2 ч. После того, как по ЖХ-МС считалось, что реакции завершились, растворители выпаривали при пониженном давлении и остаток чистили, применяя препаративную ВЭЖХ получая конечный продукт.
- 85 030472
Пример М.м. М.м. (наблюд.) Название
167 257,3 258 N-[1 -(5Н-пирроло[2,3-Ь]пиразин-2-ил)пиролидин-3ил]проп-2-энамид
168 356,43 257 2-[(1-акрилоиллиперидин-4-ил)амино]-14-(пропан-2ил)-5Н-пирроло[2,3-Ь]пиразин-7-карбоксамид
169 370,46 371 2- {4- [акрилои л(метил)амино]шшеридин-1 -ил } -N(пропан-2-ил)-5Н-пирродо(2,3-Ь]пиразин-7карбоксамид
170 368,44 369 2-[(3aR,6aR)-1 -акрилоилгексагидропирроло[3,4Ь]пиррол-5(1Н)-ил}-14-(пропан-2-ил)-5Нпирроло[2,3-Ь]пиразин-7-карбоксамид
171 342,4 343 2- {[(3S)-1 -акрилоилпиролидин-3-ил]амино} -N(пропан-2-ил)-5Н-пирроло[2,3-Ь]циразин-7карбоксамид
172 257,3 258 1 -[4-(5Н-пирроло[2,3-Ь]го1разин-2-ил)пиперазин-1 ил]проп-2-ен-1 -он
173 328,38 329 2-[3-(акрилоиламино)азетидин-1 -нл]-№(пропан-2ил)-5Н-пирроло[2,3-Ь)циразии-7-карбохсамид
174 342,4 343 2-(4-акрилоилпиперазин-1 -ил)-М-(пропан-2-ил)-5Нпирроло[2,3-Ь]пиразин-7-карбоксамид
175 269,31 270 1-[6-(5Н-пирроло[2,3-Ь]пиразин-2-ил)-2,6диазасвиро[3,3]гепт-2-ил]проп-2-ен-1 -он
176 271,32 272 1-[4-(5Н-пирроло[2,3-Ь]пиразин-2иламино)пиперидин-1 -ил]проп-2-ен-1 -он
177 356,43 357 2-({ [(2S)-1 -акрилоилпиролидин-2-ил]метил} амино)М-(пропан-2-ил)-5Н-пирроло[2,3-Ь]пиразин-7карбоксамид
178 368,44 369 2-(5-акрилоилгексагидропирроло[3,4-Ь]пиррол1 (2Н)-ил)-М-(пропан-2-ил)-5Н-пирроло[2,3Ь]пиразин-7-карбоксамид
179 358,4 359 2-[( 1 -акрилоил-4-гидроксипнролидин-3-ил)ал1Ийо] М-(пропан-2-ил)-5Н-пиррало[2,3-Ь]пиразин-7карбоксамид
- 86 030472
180 356,43 357 2-( {[(2R)-1 -акрилоилпиролидин-2-ил] метил} амино)Ц-(пропан-2-ил)-5Н-пнрроло[2,3-Ь]1шразин-7карбоксамид
181 342,4 343 2-[(3 R)-3 -(акрилоиламино)пиролидин-1 -ηπ]-Ν(пропаи-2-ил)-5Н-пярроло[2,3-Ь]пиразин-7карбоксамид
182 370,46 371 2-([иис-4-(акрилоиламйно)циклогексил]амино}-]Ч(пропан-2-ил)-5Н-пирроло[2,3-Ь]пиразии-7карбоксамид
183 368,44 369 2- {(1 R,5 S)-1 -[(акрилоиламино)метип]-3 азабицикло[3,1,0]гекс-3-ил}-М-(пропан-2-ил)-5 Нпирроло[2,3-Ь]пиразин-7-карбоксамид
184 342,4 343 2-{[1дас-34акрилоиламино)пиклобутал]амнно}-14(пропан-2-ил)-5Н-пирроло[2,3-Ь]пиразин-7карбоксамид
185 356,43 357 2-(4-акрилоил-1,4-диазепан-1 -κπι-Ν-(пропан-2-ил)5Н-пирродо[2,3-Ь]1Шразия-7-карбокеамид
186 257,3 258 Ц-[(38)-1-(5Н-пирроло[2,3-Ь]пиразин-2ил)пиролидин-3-ил]проп-2-энамид
187 342,4 343 2-{3-[акрилоил(метил)амиио]азетидин-1-ил)-Н(пропан-2-ил)-5Н-пирроло[2,3-Ь]пиразин-7карбоксамвд
188 328,38 329 2-[(1-акрилоилазетидин-3-ил)амино]-Ы-(пропан-2ил)-5Н-пирроло[2,3-Ь]пиразин-7-карбоксамид
189 354,41 355 2- {((1 R,5S,6s>3-aKpfuioim-3 -азабицикло[3,1,0]гекс6-ил]амино}-№(пропан-2-ил)-5Н-пирроло[2,3Ь]пиразин-7-карбоксамид
190 356,43 357 2- {(ЗК)-3-[акрилоил(метил)амино]пиролидин-1 -ил} И-(пропан-2-ил)-5Н-пирроло[2,3-Ь]пиразин-7карбоксамид
191 356,43 357 2-({[(3S)-l -акрилоилпиролидин-3-ил]метил} амино)И-(пропан-2-ил)-5Н-пирроло[2,3-Ь]пиразин-7карбаксамид
- 87 030472
192 243,27 244 М-[1-(5Н-пирроло[2.3-Ъ]пиразин-2-ил)азетидан-3ил]проп-2-энамид
193 370,46 371 2- {[(1 -акрилоилпиперидин-4-ил)метил]амино} -N(пропав-2-ип)-5Н-аирроло[2,3-Ь]пиразия-7карбоксамид
194 342,4 343 2-[(33)-3-(акрилоиламино)пиролидин-1 -ιω]-Ν(пропая-2-ил)-5Н-пирроло[2,3-Ь]пиразии-7карбоксамид
195 342,4 343 2-[3-(акрилоиламино)пиролидин-1-ил]-М-(пропав-2ил)-5Н-пирроло[2,3-Ь]пиразин-7-карбоксамид
196 372,43 373 2-{ [(3R,4R)-1 -акрилоил-З-гидроксипиперидин-4ил]амино}-Х-(пропан-2-ил)-5Н-пирроло[2,3Ъ]пиразив-7-карбоксамяд
197 283,34 284 К-{[(1Е,55)-3-(5Н-пирроло[2,3-Ь]пиразин-2-ил)-3азабнцикло[3,1,0]гекс-1-ил]метил}проп-2-энамид
198 342,4 343 2-{ [транс-3-(акрилоиламино)циклобутил]амино} -N(пропав-2-ил)-5Н-пирроло[2,3-Ь]пиразин-7карбоксамид
Примеры 199-212 получали, как описано на схеме, приведенной ниже.
Стадия 1: Сочетание Сузуки.
Бороновые кислоты/боронаты (200 мкмоль, 2,0 экв.) загружали в 8 мл реакционные емкости, с последующим добавлением 600 мкл (100 мкмоль, 1,0 экв.) 2-бром-7-йод-5-((2(триметилсилил)этокси)метил)-5Н-пирроло[2,3-b]пиразина (0,167 М) в CH3CN, 200 мкл толуола, 400 мкл (400 мкмоль, 4,0 экв.) раствора NaHCO3 (1,0 М в Н2О) и затем Pd(dppf)Cl2 (7,3 мг, 10 мкмоль, 0,1 экв.) в атмосфере N2. Емкости закрывали и встряхивали при 65°С в течение 4 ч. После того, как по ЖХ-МС считалось, что реакции завершились, растворители выпаривали при пониженном давлении, и остаток промывали Н2О (1 мл) и экстрагировали EtOAc (1 мл х 3). Органические слои концентрировали при пониженном давлении, получая промежуточные соединения стадии 1.
Стадия 2: N-Замещение.
Раствор t-BuONa (19,2 мг, 200 мкмоль, 2,0 экв.) добавляли в емкости, содержащие промежуточные соединения со стадии 1, с последующим добавлением 800 мкл (200 мкмоль, 2,0 экв.) трет-бутил 4аминопиперидин-1-карбоксилата (0,25 М в диоксане), Pd2(dba)3 (9,2, мг, 10 мкмоль, 0,1 экв.) и RuPhos (5,6 мг, 12 мкмоль 0, 12 экв.) в атмосфере N2. Емкости закрывали и встряхивали при 110°С в течение 16 ч. После того, как по ЖХ-МС считалось, что реакции завершились, растворители выпаривали при пониженном давлении, и остаток промывали Н2О (1 мл) и экстрагировали EtOAc (1 мл х 3). Органические слои концентрировали при пониженном давлении, получая промежуточные соединения стадии 2.
Стадия 3 и 4: Снятие защиты (де-Вос и де-SEM).
Один мл ТФО/ДХМ (1:7, об./об.) добавляли в емкости, содержащие промежуточные соединения со стадии 2. Емкости закрывали и встряхивали при 30°С в течение 16 ч. Растворители выпаривали при пониженном давлении. Один и две десятых мл NH3-H2O/MeOH (1:3, об./об.) раствора добавляли в каждую емкость. Емкости закрывали и встряхивали при 30°С в течение 2 ч. После того, как по ЖХ-МС считалось, что реакции завершились, растворители выпаривали при пониженном давлении, получая промежуточные соединения со стадии 3/4.
Стадия 5: Ацилирование.
Восемьсот (800) мкл ДМФ загружали в емкости, содержащие промежуточные соединения со стадий 3 и 4, с последующим добавлением DIEA (38,7 мг, 300 мкмоль, 3,0 экв.) и акрилоилхлорида (18 мг, 200 мкмоль, 2, 0 экв.) при 0°С. Емкости выдерживали при 0°С в течение 15 мин и затем встряхивали при 30°С в течение 30 мин. После того, как по ЖХ-МС считалось, что реакции завершились, растворители
- 88 030472
выпаривали при пониженном давлении. Остаток чистили, применяя препаративную ВЭЖХ, получая конечный продукт.
Пример М.м. М«м. (наблюд.) Название
199 362,44 362 1 -(4- {[7-(6-метнлпирндин-3-нл)-5Н-пнрроло[2,3Ь]пиразиН'2-ил]амино}пиперидин- 1-ил)проп-2-ен-1 -
ОН
200 366,4 366 1 -(4-{ [7-(3-фторпиридин-4-ил)-5Н-пирролй(2,3Ь]пиразин-2-ил]амино}пиперидин-1 -ил)проп-2-ен-1 он
201 362,44 362 144-{[7-{2-метилпирщ1ИН-4-ил)-5Н-1Гирроло[2,3Ь]пиразин-2-ил]амино} пиперидин-1 -ил)проп-2-ен-1 он
202 349,4 349 1 -(4- {[7-{пиримцдин-5-ш1)-5Н-пирроло[2,3Ь]пиразин-2-ил]амино}пиперидин-1 -ил)проп-2-ен-1 он
203 425,51 426 1-[4-({7-[4-(метилсульфонйл)фе11Нл]-5Н-пирроло[2,3Ь]пйразин-2-ил} амнн0)пиперидия-1 -ил]проп-2-ен-1 он
204 404,47 404 3-{2-[(1 -акрилоилпиперидин-4-ил)амино]-5Нпирроло[2,3-Ь]пиразин-7-ил}-Ь1-метилбензамид
205 362,44 348 1 -(4- {[7-(пиридин-3-ил)-5Н'Пирроло[2,3“Ь]пиразин-2ил]амнио}гтапеоидЕгн-1 -ил)проп-2»ен-1 -он
206 373,42 373 5- {2-[( 1 -акрилонлпиперидин-4-ил)амнно]-5Нпирроло[2,3-Ь]пиразий-7-вл}пирвднн-3-карбон1прил
207 366,4 366 1 -(4- {[7-(6-фторпиридин-3-ил)-5Н-пирроло[2,3Ь) пиразин-2-ил] амино} пиперидин-1 -ил)проп-2-ен-1 он
208 434,5 434 1 -[4-({ 7-[2-(морфолин-4-ил)пирнмвдин-5-ил)-5Нпирроло} 2,3 -Ь]пиразин-2-ил} амино)пиперндии-1 ил]проп-2-ен-1 -он
209 347,42 347 1-{4-[(7-фенил-5Н-пирроло[2,3-Ь]пиразнн-2ил)амино]пиперидин-1 -ил} προπ-2-ен-1 -она
210 379,42 379 Н4-5[7-(2-метоксипиримидин-5-ил)-5Н-1шрроло}2,3Ь]пиразин-2-ил]амино} пиперидин-1 -ил)проп-2-ен-1 он
211 366,4 366 1-(4-{[7-(2-фторпиридия-4-ил)-5Н-пирроло[2,3Ь}пиразин-2-ил)амино} пиперидин-1 -ил)проп-2-ен-1 он
212
366,4
366
1-(4-{[7-(5-фторпиридин-3-ил)-5Н-пирроло[2,3Ь]пиразин-2-ил]амино} пиперидин- 1-ил)проп-2-ен-1 он
Примеры 213-229 получали, как подробно описано на схеме, приведенной ниже.
- 89 030472
Стадия 1: О-Замещение. t-BuOK (33,6 мг, 300 мкмоль, 2,0 экв.) загружали в 8 мл реакционные емкости, с последующим добавлением 600 мкл (150 мкмоль, 1,0 экв.) 2-бром-7-йод-5-((2(триметилсилил)этокси)метил)-5Н-пирроло[2,3-Ь]пиразина (0,25 М в ТГФ), 600 мкл раствор (600 мкмоль, 4,0 экв.) трет-бутил 4-гидроксишшеридина-1 (1,0 М в ТГФ). Емкости закрывали и встряхивали при 30°С в течение 0,5 ч., и затем встряхивали при 80°С в течение 16 ч. После того, как по ЖХ-МС считалось, что реакции завершились, растворители выпаривали при пониженном давлении, и остаток промывали, применяя Н2О (1 мл) и экстрагировали, применяя EtOAc (1 мл х 3). Органический слой концентрировали при пониженном давлении, получая промежуточные соединения со стадии 1.
Стадия 2: Сочетание Сузуки.
Промежуточные соединения со стадии 1 (0,15 М в диоксане) загружали в 8 мл реакционные емкости, с последующим добавлением Cs2CO3 (97,7 мг, 300 мкмоль, 3,0 экв.), 1 мл раствора (150 мкмоль, 1,0 экв.) бороновых кислот/боронатов, и Pd(dppf)Cl2 (11 мг, 15 мкмоль, 0,1 экв.) в атмосфере N2. Емкости закрывали и встряхивали при 100°С в течение 16 ч. После того, как по ЖХ-МС считалось, что реакции завершились, растворители выпаривали при пониженном давлении и остаток промывали, применяя Н2О (1 мл) и экстрагировали, применяя EtOAc (1 мл х 3). Органический слой концентрировали при пониженном давлении, получая промежуточные соединения со стадии 2.
Стадия 3 и 4: Снятие защиты (де-Вос и де-SEM).
Один и один с половиной мл ТФО/ДХМ (1:4, об./об.) раствора добавляли в емкости, содержащие промежуточные соединения со стадии 2. Емкости закрывали и встряхивали при 30°С в течение 8 ч. Растворители выпаривали при пониженном давлении. Два мл МЛэ-Н2О/МеОН (1:3, об./об.) раствор загружали в каждую емкость. Емкости закрывали и встряхивали при 30°С в течение 2 ч. После того, как по ЖХМС считалось, что реакции завершились, растворители выпаривали при пониженном давлении. Растворители выпаривали, получая промежуточные соединения со стадии 3.
Стадия 5: Ацилирование.
750 мкл ДМФ загружали в емкости, содержащие промежуточные соединения со стадии 3, с последующим добавлением DIEA (58 мг, 450 мкмоль, 3,0 экв.) и ацилоилхлорида (27 мг, 300 мкмоль, 2,0 экв.) при 0°С. Емкости выдерживали при 0°С в течение 0,5 ч и затем встряхивали при 30°С в течение 2 ч. После того, как по ЖХ-МС считалось, что реакции завершились, растворители выпаривали при пониженном давлении. Остаток чистили, применяя препаративную ВЭЖХ, получая конечный продукт.
Пример М.м. М.м. (наблюд.) Название
213 367,38 367 1 -(4-{ [7-(5-фторпиридин-3-ил)-5Нпирроло[2,3 -Ь]пиразин-2ил]окси} пиперидин-1 -ил)проп-2-ен-1 он
214 363,42 363 1-(4-{[7-(6-метилпиридин-3-ил)-5Нпирроло[2,3-Ь]пиразин-2ил]окси} пиперидин-1 -ил)проп-2-ен-1 он
215 350,38 350 1 -(4- {[7-(пиримидив-5-ил)-5Нпирроло[2,3-Ь]пиразин-2ил]окси) пиперидин-1 -ил)проп-2-ен-1 он
216 374,4 374 5- {2-[( 1 -акрилоилшшеридин-4ил)окси]-5Н-пирроло[2,3-Ь]пиразин-7ил} пиридин-2-карбо нитрил
217 367,38 367 1 -(4- {[7-(2-фторпиридин-3-ил)-5Н-
- 90 030472
пирроло[2,3-Ь]пиразин-2ил]окси} пиперидин- 1-ил)проп-2-ен-1 он
218 352,4 352 1 ‘(4- ([741 -метил-1 Н-пиразол-4-ил)-5Нпирроло[2,3-Ь]пир£Вин-2ил]окси) пиперидин-1 -ил)проп-2-ен-1 он
219 380,41 380 1 -(4- {[7-(2-метоксипиримидин*5'Ил)5Н-пирроло[2,3-Ь]пиразин-2ил)окси) пиперидин-1 -ил)проп-2-ен- 1 он
220 363,42 363 1 -(4- {[ 7-(2 -метилпнридин-4-ил)- 5Нпирроло[2,3-Ь]пиразин-2ил]окси}пидеридин-1 -ил)проп-2-ен-1 он
221 380,45 380 1 -(4-{ [7-( 1,3,5-триметил-1 Н-пиразол-4ил)-5Н-пирроло[2,3-Ь]пиразин-2ил]окси} пиперидин-1 -ил)проп-2-ен-1 он
222 367,38 367 1 -(4-{ [7-(2-фторпириднн-4-нл)-5Нпирроло[2,3-Ь}пиразин-2ил] окси} пиперидин-1 -ил)проп-2-ен-1 он
223 435,49 435 1-[4-({7-[2-(морфолин-4ил)пиримидин-5-ил]-5Н-пирроло[2,3Ь]пиразин-2-ил} окси)пиперидин-1 ил] προπ-2-ен-1-он
224 367,41 367 1 -(4- {[7-(3,5-диметил-1,2-оксазол-4ил)-5Н-пирроло(2>3-Ь]пиразин-2ил]окси} пиперидин-1 -ил)проп-2-ен-1 он
225 374,4 374 5- {2-[(1-акрилоилпиперидин-4ил)окси]-5Н-пирроло[2,3-Ь]пиразин-7-
ил} пиридин-3-карбонитрил
226 367,38 367 1-(4-{[7-(6-фторпириднн-3-ил)-5Нпирроло[2,3 -Ь]пиразин-2ил]окси} пиперидин-1 -ил)проп-2-ен-1 он
227 405,46 405 3 - {2- [(1 -акрилоилпиперидин-4ия)окси)-5Н-1гарроло[2,3-Ъ]пиразин-7ил} -N-метилбензамид
228 367,38 367 1-(4-{ [7-(3-фторпиридин-4-ил)-5Нпирроло[2,3 -Ь] пиразин-2ил]окси} пиперидин-1 -ил)проп-2-ен-1 он
229 426,5 426 1 -[4-({7-[4-(метилсульфонил)фенил]5Н-1гарроло[2,3-Ь]пиразин-2ил}окси)пиперидин-1 -ил]проп-2-ен-1 он _1
Примеры 230-291 получали, как подробно описано на схеме, приведенной ниже.
- 91 030472
Для общих первичных аминов (Группа 1), условиями стадии 1 являются ДМФ/DIEA/HBTU/30°С/16 ч.
Для первичных аминов с цианогруппой (Группа 2, условиями стадии 1 являются ДМФ/DIEA/HATU/60°С/16 ч.
Стадия 1: Образование амида.
Группа 1: Амины (150 мкмоль, 1,5 экв.) загружали в 8 мл реакционные емкости, с последующим добавлением 300 мкл ДМФ, 500 мкл 2-((1-(трет-бутоксикарбонил)пиперидин-4-ил)амино)-5-((2(триметилсилил)этокси)метил)-5Н-пирроло[2,3-b]пиразин-7-карбоновой кислоты (0,2 М в ДМФ, 100 мкмоль, 1,0 экв.), DIEA (70 мкл, 400 мкмоль, 4,0 экв.), и HBTU (170 мкмоль, 1,7 экв.) в каждой емкости. Емкости закрывали и встряхивали при 30°С в течение 16 ч. После того, как по ЖХ-МС считалось, что реакции завершились, растворители выпаривали при пониженном давлении. Один мл насыщенного раствора NaHCO3 добавляли в каждую емкость. Полученную в результате смесь экстрагировали EtOAc (2 мл х 3). Органические слои объединяли и сушили над безводным Na2SO4. Фильтрация и испарение при пониженном давлении давали сырые промежуточные соединения, которые использовали непосредственно на следующей стадии.
Группа 2: Амины (150 мкмоль, 1,5 экв.) загружали в 8 мл реакционные емкости, с последующим добавлением 500 мкл 2-((1-(трет-бутоксикарбонил)пиперидин-4-ил)амино)-5-((2-(триметилсилил)этокси)метил)-5Н-пирроло[2,3-b]пиразин-7-карбоновой кислоты (0,2 М в ДМФ, 100 мкмоль, 1,0 экв.), DIEA (70 мкл, 400 мкмоль, 4,0 экв.) и 300 мкл раствора HATU (0,67 М в ДМФ, 200 мкмоль, 2 0 экв.). Емкости закрывали и встряхивали при 30°С в течение 16 ч. После того, как по ЖХ-МС считалось, что реакции завершились, растворители выпаривали при пониженном давлении. Один мл насыщенного раствора NaHCO3 добавляли к каждой емкости. Полученную в результате смесь экстрагировали EtOAc (2 мл х 3). Органические слои объединяли и сушили над безводным Na2SO4. Фильтрации и испарения при пониженном давлении давали сырые промежуточные соединения, которые использовали непосредственно на следующей стадии.
Стадия 2 и 3: Де-Вос и де-SEM. Один с половиной мл ТФО/ДХМ (1:4, об./об.) загружали в емкости содержащий промежуточные соединения со стадии 1. Емкости закрывали и встряхивали при 30°С в течение 2 ч. Растворители выпаривали при пониженном давлении. Один и две десятых мл NH3H2O/MeOH (1:2, об./об.) затем добавляли в каждую емкость. Емкости закрывали и встряхивали при 30°С в течение 2 ч. После того, как по ЖХ-МС считалось, что реакции завершились, растворители выпаривали при пониженном давлении, получая промежуточные соединения со стадий 2/3, которые использовали непосредственно для следующей стадии.
Стадия 4: Ацилирование.
1 мл насыщенного раствора NaHCO3 добавляли в емкости, содержащие промежуточные соединения со стадий 2/3, с последующим добавлением 1 мл EtOAc и акрилоилхлорида (200 мкмоль, 2,0 экв.) в каждой емкости. Емкости закрывали и встряхивали при 30°С в течение 2 ч. После того, как по ЖХ-МС считалось, что реакции завершились, растворители выпаривали при пониженном давлении, получая остатки, которые чистили, применяя препаративную ВЭЖХ, получая конечный продукт.
- 92 030472
Пример Μ. м. М.м. (наблюл-) Название
23« 356,43 357 2-[( 1 -акрилоилпилеридин-4-ил)амино] -N-inponaH-2-ил )5Н-пирроло[2,3-Ь1пиразин-7-карбоксамид
231 398,47 399 2-[(1-акрилоиллиперидин-4-ил)амино]-Ы-[(1гидроксициклобугил)метил]-5Н-пирроло[2,3-Ь]пиразин7-карбоксамид
232 412,49 413 2-[( 1 -акрилоиллиперидин-4-ил)амино]-Ь1-[(1 гидроксиииклопентил)метил]-5Н-пнрроло[2,3Ь]пиразин-7-карбоксамид
233 422,41 423 2-[(1-акрилоилпиперидан-4-ил)амино]-Ы-[(1К,2к)-2(трифторметил)циклопропил]-5Н-пирроло[2,3Ь]пиразин-7-карбоксамид
234 418,45 419 2-[(1-акрилоилпиперидан-4-ил)амино)-М-(2,2дифторцвклопентил)-5Н-пирроло[2,3-Ь)пиразин-7карбоксамид
235 426,52 428 2- [(1 -акрилоилпиперидин-4-ил)амино]-!А[(1 -гцдрокси3- метилцнклопентил)метял]-5Н-пирроло[2,3-Ь]1тиразин7-карбоксамид
236 432,48 433 2-[(1'акрилоилшшеридан-4-ил)амино]-М-(3,3Лифторциклогексил)-5Н-пирроло[2,3-Ь]пиразив-7карбоксамид
237 400,46 401 2-[(1-акрялоилплперндин-4-ил)амино]-М-[(1К,2К)-2фторциклопентил]-5Н-пирроло[2,3-Ь]пиразин-7карбоксамид
238 418,45 419 2-[( 1 -акрилоилпиперидии-4-ил)амино]->)-[(3,3дифторциклобугил)метил]-5Н-пирроло[2,3-Ь]пвразин7-карбоксамид
- 93 030472
239 426,52 428 2-[( 1 -акрилоилпиперидин-4-ил)амино]-К-{ [(3R)-1 гвдрокси-3-метилциклопентил]метил}-5Н-пирроло[2,3Ь]пиразин-7-карбоксамид
240 424,43 425 2-[( 1 -акралоилпиперидин-4-ил)амино]-К-(4,4,4трифторбутил)-5Н-пирроло[2,3-Ь]пиразив-7карбоксамид
241 438,45 439 2-[(1-акрилоилпиперидин-4-ил)амияо]-М-[(2К)-4,4,4трифтор-2-метилбутил]-5Н-пирроло[2,3-Ь]пиразин-7карбоксамид
242 381,44 382 2-[( 1 -акрилоилпипервдин-4-ил)амино] -N-(3иианопропил)-5Н-пирроло[2,3-Ь]лиразин-7карбоксамид
243 386,43 387 2-[(1-акрилоилпилерВДИЯ-4-йл)амяно]-М-(3фторциклобутил)-5Н-пирроло[2,3-Ь]пиразин-7карбоксамвд
244 400,46 401 2-[(1-акрилоилпиперидин-4-ил)амино]-М-[(13,ЗИ)-3фторциклопентил]-5Н-пирроло[2,3-Ь]ииразин-7кэрбоксамид
245 404,42 405 2 -[(1 -акрилоилпиперидин-4-ил)амино]-14-(3,3дафторциклобутил)-5Н-пирроло{2,3-Ь]пиразин-7карбоксамид
246 410,4 411 2-[(1-акрилоилпилеридин-4-ил)амино]'М-(3,3,3трифторпропил)-5Н-пирроло[2,3-Ь]штразин-7карбоксамид
247 400,46 401 2-[<1-акрилоилшшеридин-4-ил)амино]-М-[(15,38)-3фгорциклопентил]-5Н-1тирроло[2,3-Ь]пиразнн-7карбоксамид
248 468,48 469 2- [(1 -акрилоилпиперидин-4-ил)амино]-Н-[(2К,ЗИ)-1,1,1т[)ифтор-2-гидрокси-4-метилпентан-3-ил]-5Нпирроло[2,3-Ь]пиразйн-7-карбоксамид
249 462,5 463 2- [(1 -акрилоилпиперидин-4-ил)амино]-К- [(3,3-дифтор1-гядроксициклогексил)метил]-5Н-пирроло[2,3Ъ]пиразин-7-карбоксамид
- 94 030472
250 444,51 446 2-[(1-акрилоилпиперидин-4-ил)амино]-М-{[(2К)-2-фтор1-гидроксициклогексил]метил}-5Н-пирроло[2,3Ь]пиразин-7-карбоксамвд
251 400,46 401 2-((1 -акрилоилпиперидин"4-ил)амино]-Н-[(1 R,2S)-2фторциклопентил]-5Н-иирроло[2,3-Ь]пиразин-7карбоксамид
252 468,48 469 2-((1 -акрилоилпипервдин-4-ил)амино]-14-[(28,38)-1,1,11'рифтор-2-гидрокси-4-метилпентан-3-ил]-5Ниирроло[2,3-Ь]пиразин-7-карбоксамид
251b 426,52 428 2-[(1-акрилоилпиперидин-4-ил)амино]-Ц-[1-(]тидрокеициклобугил)пропил]-5Н-пирроло[2,3Ь]пиразин-7-карбоксамид
252b 462,5 463 2-[(1 -акрилоилпиперидин-4-ил)амино]-Ц-[(4.4-дифтор1-гидроксицикпогексил)метил]-5Н-пирроло[2,3Ь]пиразин-7-карбоксамид
253 438,45 439 2-[(1-акрилоилпиперидин-4-ил)амино]-К-(4,4,4трйфтор-2-метилбутил)-5Н-пирроло[23-Ь]пи[«зин-7карбоксамид
254 444,51 446 2-((1 -акрилоилпиперидин-4-ил)амино]-Ь'-{ [(28)-2-фтор1-гидроксициклогексил]метил}-5Н-пирроло[2,3Ь(пиразин-7-карбоксамвд
255 400,46 401 2-((1-акрилоилпиперидин-4-ил)амино]-К-[(11<,38)-3фторциклопентил]-5Н-пирроло[2,3-Ъ]пиразин-7карбоксамид
256 432,48 433 2-((1 -акрилоилпиперидин-4-ил)амино]-14-(2,2дифторциклогексил)-5Н-пирроло[2,3-Ь]пиразин-7карбоксамид
257 506,61 508 2-[(1-акрилоилниперидин-4-ил)амино]-М-{(28)-1-[(28)2-цианопиролидин-1 -ил]-3,3-диметил-1 -оксобутан-2ил}-5Н-пирроло[2,3-Ь]пиразин-7-карбоксамид
258 492,58 494 2-[(1-акрилоилпиперидин-4-ил)амино]-14-{(28)-1-((28)2-цианопиролилии-1 -ил]-3-метил-1-оксобутан-2-ил} 5Н-пирроло[2,3 -Ь]пиразин-7-карбоксамид
259 418,45 419 2-((1 -акрилоилпиперидин-4-ил)амино]-К-(3,3дифторциклопентил)-5Н-пирроло[2,3-Ъ]пиразин-7карбоксамид
260 451,58 453 2-[(1-акрилоилпиперидин-4-ил)амино]-М-(8вданооктил)-5Н-пирроло[2,3-Ь]пиразин-7-карбоксамод
261 367,41 368 2-((1-акрилоилпиперидин-4-ил)амино]-Ь1-(2-цианоэтил)5Н-пирроло[2,3-Ъ]пиразин-7-карбоксамид
262 435,53 437 2-[( 1-ахрилоилпиперидин-4-ил)амино]-Н-[(] S,3S)-3(цианометил)циклогексил]-5Н-пирроло[2,3-Ъ]пиразин7-карбоксамид
263 395,47 396 2- [(1 -акршюилпипервдин-4-ил)амино] -N-[(2R)-1 иианобутан-2-ил]-5Н-пирроло[2,3-Ь]пиразин-7карбоксамид
264 438,49 439 2-[(1-акрилоилшшеридив-4-ил)амино]-Ь1-{(25)-1-[(2цианоэтил)амино]-1-оксопропан-2-ил}-5Н-пирроло[2,3Ь]пиразин-7-карбоксамид
- 95 030472
Примеры 265-289 получили в соответствии со схемой и способом для примеров 230-291 (Группа 1 аминов).
Пример М.м. М-м. (наблюд.) Название
265 356,43 357 2-[( 1 -акрилоилпиперидин-4-ил)амино]-1Ч(дропан-2-ил)-5Н-пирроло[2,3-Ь]пиразин-7карбоксамид
266 370,46 371 2-[{1 -акрилонлпиперидин-4-нл)амино]-К-третбутил-5Н-пирроло[2,3 -Ь]пиразин-7-карбоксамид
267 384,48 385 2-[(1 -акрилоилпипериднн-4-ил)амино]-14-[(28)пентан-2-ил]-5Н-пирроло[2,3-Ь]пиразин-7карбоксамид
26S 386,46 387 2-[(1-акрилонлпиперидин-4-ил)амино]-Ы-[(2И)-1метоксш1ропан-2-ил]-5Н-пирроло[2,3-Ь]пиразин7-карбоксамид
269 370,46 371 2-[( 1 -акрилоиппиперидин-4-ил)амино]-Я-бутил5Н-пирроло[2,3-Ь]пиразин-7-карбоксамид
270 396,5 397 2-[(1 -акрилоилпиперидин-4-ил)амино]-М(пиклопентилметил)-5Н-пирроло[2,3-Ь]пиразин7-карбокоамид
271 384,48 385 2-[(1-акрилоилпиперидин-4-ил)амино]-М-(2,2диметилпропил)-5Н-пирроло[2,3-Ь]пиразин-7карбоксамид
272 370,46 371 2-[(1-акрилоилпипервдин-4-ил)амино]-М-(2метилпропил)-5Н-пирроло[2,3-Ь]пиразая-7карбоксамид
273 396,37 397 2-[(1-Э1фИЛОИЛПЮ1ервдин-4-ил)амино]-1Ч-(2,2,2трифторэтид)-5Н-пирроло[2,3-Ь]пиразин-7карбоксамид
274 384,48 385 2-[( 1 -акрилоилпиперидин-4-ил)амино]-К-[(2К)пентан-2-ил]-5Н-пирроло[2,3-Ь]диразнв-7карбоксамид
275 372,43 373 2'[(1 ’акрилоилпипч>идин-4-ид)амино]-№(2метоксиэтил)-5Н-пирроло[2,3-Ь]пиразин-7карбоксамид
276 384,48 385 2-[(1-акрилоилпипервдин-4-ил)амино]-М-(2метилбутан-2-ил)-5Н-пирроло[2,3-Ь]пиразин-7карбоксамид
277 386,46 387 2- [(1 -акрилоилпиперидин-4-ил)амино]-Ц-[(25)-1 метоксипропаи-2-ил]-5Н-пирроло[2,3-Ь]пиразин7-карбоксамид
278 396,5 397 2-[(1-акрилоилпаперндин-4-ил)амино]-Чциклогексил-5Н-1шрроло[2,3-Ь)пиразин-7карбоксамид
279 370,46 371 2-[(1-акрилоилпиперидин-4-ил)амиво]-К-метидЦ-(пропан-2-ил)-5Н-пирроло[2,3-Ь]пиразин-7карбоксамид
280 368,44 369 2-[( 1 -акрилоилпиперидин-4-ил)амино}-К-
- 96 030472
циклобутил-5Н-шгрроло[2,3-Ь]пиразин-7карбоксамид
281 380,45 381 2-[(1-акрилоилпиперидин-4-ил)амино]-Ь1(бицикло[1,1,1 ]пент-1 -ил)-5Н-пнрроло[2,3Ь]пиразии-7-карбоксамид
282 392,41 393 2-[(1-акрилоилшшеридин-4-ил)амино]-и-(2,2дифторпропил)-5Н-пирроло[2,3-Ь]пиразин-7карбоксамид
283 382,47 383 2-[(1-акралоилпилеридин-4-ил)амино]-Кциклопентил-5Н-пирроло[2,3-Ъ]пиразин-7карбоксамид
284 354,41 355 1-(4-{[7-(азетидин-1-илкарбонил)-5Ншфроло[2,3-Ь]пиразив-2-ил]амино}пиперидин1 -ил)проп-2-ен-1 -он
285 370,46 371 2-[(1-акрилоилпиперидин-4-ил)амино]-М-[(28)буган-2-ил]-5Н-пирроло[2,3-Ь]пиразин-7карбоксамид
286 368,44 369 2-[(1 -акрилоилштеридин-4-ил)амино]->1щпо1Опропил-Ъ1-метил-5Н-пирроло[2,3Ь]пиразин-7-карбоксамид
287 368,44 369 1 -(4-} [7-(пиролидин-1 -илкарбонил)-5Нпирроло[2,3-Ь]пиразин-2-ил]амино}пиперидин1 -ил)проп-2-ен-1 -он
288 382,47 383 2-[(1 -акрилоилпиперидин-4-ил)амино]-Ь1-( 1 циклопропилэтил)-5Н-пирроло[2,3-Ь)пиразин-7карбоксамид
289 370,46 371 2-[(1-акрилоилпиперидин-4-ил)амино]-Н-[(2К)бутан-2-ил]-5Н-пирроло[2,3-Ь]пиразин-7карбоксамид
Группа 1: Для общих первичных аминов, условиями на стадии 1 являются диоксан/Pd2(dba)з/Xphos/Cs2COз/N2/120°C/16 ч.
Группа 2: Для вторичных аминов с стерически осложненными группами условий на стадии 1 являются толуол/Pd2(dba)з/Ruphos/t-BuONa/N2/65°C/2 дней.
Стадия 1: N-замещения.
Группа 1: Амины (195 мкмоль, 1,5 экв.) загружали в 8 мл реакционные емкости. Одну тысячу мкл 2-бром-М-изопропил-5-((2-(триметилсилил)этокси)метил)-5Н-пирроло[2,3-Ъ]пиразин-7-карбоксамида (0,13 М в диоксане; 130 мкмоль, 1,0 экв.) добавляли в каждую емкость, с последующим добавлением Cs2CO3 (81,9 мг, 260 мкмоль, 2,0 экв.), Pd2(dba)3 (119 мг, 13 мкмоль, 0,1 экв.) и Xphos (6,2 мг, 13 мкмоль, 0,1 экв.) в атмосфере N2. Емкости закрывали и встряхивали при 120°С в течение 16 ч. После того, как по ЖХ-МС считалось, что реакции завершились, растворители выпаривали при пониженном давлении, получая остатки. Сырой продукт промывали Н2О (1 мл) и экстрагировали EtOAc (1 мл х 3). Органические слои объединяли и сушили над Na2SO4. Фильтрат концентрировали, получая сырые промежуточные со- 97 030472
единения со стадии 1, которые использовали непосредственно на следующей стадии.
Группа 2: Амины (195 мкмоль, 1,5 экв.) загружали в 8 мл реакционные емкости. Одну тысячу мкл 2-бром-Ы-изопропил-5-((2-(триметилсилил)этокси)метил)-5Н-пирроло[2,3-Ъ]пиразин-7-карбоксамида (0,1 М в толуоле; 130 мкмоль, 1,0 экв.) добавляли в каждую емкость, с последующим добавлением tBuONa (24,9 мг, 260 мкмоль, 2,0 экв.) и Pd2(dba)3 (11,9 мг, 13 мкмоль, 0,1 экв.) и Ruphos (6,0 мг, 13 мкмоль, 0,1 экв.) в атмосфере N2. Емкости закрывали и встряхивали при 65°С в течение 2 дней. После того, как по ЖХ-МС считалось, что реакции завершились, растворители выпаривали при пониженном давлении, получая остатки. Сырой продукт промывали Н2О (1 мл) и экстрагировали EtOAc (1 мл х 3). Органические слои объединяли и сушили над Na2SO4. Фильтрат концентрировали, получая сырые промежуточные соединения со стадии 1, которые использовали непосредственно на следующей стадии.
Стадия 2 и 3: Снятие защиты (де-Вос и де-SEM).
1дин мл ТФО/ДХМ (1:7, об./об.) раствора добавляли в емкости, содержащие промежуточные соединения со стадии 1. Емкости закрывали и встряхивали при 30°С в течение 4 ч. Растворители выпаривали при пониженном давлении. Один и две десятие мл раствора КИ3-Н2О/МеОН (1:3, об./об.) загружали в каждую емкость. Емкости закрывали и встряхивали при 30°С в течение 2 ч. После того, как по ЖХ-МС считалось, что реакции завершились, растворители выпаривали при пониженном давлении, получая промежуточные соединения стадии 2.
Стадия 4: Ацилирование.
Пятьсот (500) мкл EtOAc загружали в каждую емкость, содержащую промежуточные соединения со стадии 2 (130 мкмоль, 1,0 экв.), с последующим добавлением 500 мкл насыщенного раствора NaHCO3, акрилоилхлорида (195 мкмоль, 1,5 экв.) и DIEA (390 мкмоль, 3,0 экв.). Емкости закрывали и перемешивали при 30°С в течение 2 ч. После того, как по ЖХ-МС считалось, что реакции завершились, растворители выпаривали при пониженном давлении, получая остатки, которые чистили, применяя препаративную ВЭЖХ, получая конечные продукты.
Пример М.м. М.м. (наблюд.) Название
290 342,4 343 2-( 4-акрилоилпиперазин-1 -ил)-Х-(пропан-2-ил)-5Нпирроло[2,3-Ъ]пиразин-7-карбоксамид
291 374,42 375 2- J [(3R,4R)-1 -акрилоил-3-фторпипер1шин-4-нл]амино} К-(пропан-2-ил)-5Н-пярроло[2,3-Ь]пиразин-7карбоксамид
292 368,44 369 2-1(1 Я,4Я)-5-акрилоил-2,5-диазабицикло[2,2,2]окт-2-ил]Ч-(пропан-2-ил)-5Н-пирроло[2,3-Ь]пиразин-7карбоксамид
293 370,46 371 2-|4-акрилоил-3,3-даметилпнперазин-1 -ил)-Т4-(пропан2-]Щ1)-5Н-пирроло[2,3-Ь]пиразин-7-карбоксамид
294 384,48 385 2- '(ЗЯ)-4-акрилоил-3-(пропан-2-ил)пиперазин-1 -o]-N(л ропан-2-ил)-5Н-пирроло[2,3 -Ь] пиразин-7 -карбоксамид
295 356,43 357 2- [(3 S)-4-акрилоил-3 -метилпиперазин-1 -ил] -Ы-(пропан2-ил)-5Н-пирроло[2,3-Ь]пиразин-7-карбоксамид
- 98 030472
296 368,44 369 2-(2-акрилоия-2,6-д1азасшро[3,4]окт-6-ил)-14-(пропан-2ил)-5Н-пирроло[2,3-Ь]пиразин-7-карбоксамид
297 356,43 357 2-[(23)-4-акрилоил-2-мегилшшеразин-1-ил]-!4-(пропан2-ил)-5Н-пирроло[2,3-Ь]пиразин-7-карбоксамид
298 370,46 371 2-[(28,5Я)-4-акрилоил-2,5-диметилпиперазин-1-ил]-Х(пропан-2-ил)-5Н-пирроло[2,3-Ъ]пиразин-7-карбоксамид
299 370,46 371 2-[(3 8)-4-акрилоия-3-эталпиперазин-1 -ил] -М-(пропан-2ил)-5Н-пирроло[2,3-Ь]пиразин-7-карбоксамид
300 354,41 355 2-[(18,48)-5-акрилоил-2,5-диазабицикло[2,2,1 ]гепт-2ил]-Ц-(пропан-2-ил)-5Н-пирроло[2,3-Ь]пиразии-7карбоксамид
301 368,44 369 2-[(11<,58)-8.акрилоил-3,8-диазабицикло[3,2,1]окт-3-ил]М-(пропан-2-ип)-5Н-пирролор,3-Ь]пиразин-7карбоксамид
302 386,46 387 2- {[(3 S ,4R)-1 -акрилоил-3 -метоксипиперидин-4ил]амино}-Т4-(пропан-2-ил)-5Н-пирроло[2,3-Ь]пиразив7-карбоксамид
303 398,51 400 2-[(38)-4-акрилоил-3-(2-метилпропил)пиперазин-1 -ил]Ц-(пропан-2-ил)-5Н-пирроло[2,3-Ь]пиразин-7карбоксамид
304 368,44 369 2-[(18,48)-5-акрилоил-2,5-диазабищгклоР,2,2]окт-2-ил]М-(пропан-2-нл)-5Н-пирроло[2,3-Ь]пиразин-7карбоксамид
305 386,46 387 2- {[(3R,4R)-1 -акрилоил-З-метоксипиперидин-4ил]амино}-Ц-(пропан-2-ил)-5Н-иирроло[2,3-Ь]пиразин7-карбоксамид
306 370,46 371 2-[(31<,58)-4-акрилоил-3,5-диметилпш1еразин-1-ил]-М(дропан-2-ил)-5Н-пирроло[2,3-Ь]пиразин-7-карбоксамид
307 356,43 357 2-[(2К)-4-акрилоил-2-метилпиперазин-1-ил]-М-{пропан2-ил)-5Н-пирроло[2,3-Ь)пиразин-7-карбоксамид
308 368,44 369 2-(5-акрилоил-2,5-дизабицикло[2,2,2]окт-2-ил)-К(иропан-2-ил)-511-пирроло[2,3-Ь]пиразин-7-карбоксамид
309 382,47 383 2-[(2R)-4-aKpBnowi-2-iniKnoiipoimnnHnepa3HH-l-Hn]-N-
- 99 030472
(пропан-2-ил)-5Н-пирроло[2,3-Ь]пиразин-7-карбоксамид
310 354,41 355 2-(6-акрилоил-2,6-диазаспиро[3,3]геггг-2-ил)-Н-{пропан2-ил>5Н-пирроло[2,3-Ь]пирааин- 7-карбоксамид
311 370,46 371 2-[(ЗК)-4-акрилоил-3-этилпиперазин-1-ил]-Н-(пропан-2ил)-5Н-лирроло[2,3-Ь]пиразин-7-карбоксамид
312 370,46 371 2-(4-акрклоил-2,2-диметилпиперазин-1 -ил)-М-(пропан2-ип)-5Н-пирроло[2,3-Ь]пиразин-7-карбоксамид
313 368,44 369 2-(7-акрилоил-4,7-диазаспиро[2,5]окт-4-ил)-Ь1-(тгропан2-ип)-5Н-пирроло[2,3-Ь]пиразии-7-карбоксамид
314 382,47 383 2-[(2Й)-4-акрилоил-2-циклопропилпипера?ин-1-ил]-Ч(иропан-2-ил)-5Н-пирроло[2,3-Ь]пиразин-7-кч>боксамид
315 382,47 383 2-{[(3-эндо)-8-акрилоил-8-азабицикло[3,2,1]окг-3ил]амино}-К-(пропан-2-ил)-5Н-пирроло[2,3-Ь]пиразин7 карбоксамид
316 370,46 371 2 [(23,55)-4-акрилоил-2,5-диметилпиперазин-1 -κη]-Ν(г[ропан-2-ил)-5Н-пирроло[2,3-Ь]пиразин-7-карбоксамид
317 386,46 387 2- {[(3R,4S)-1 -акрилоил-З-метокситшеридии-4ил]амино}-Н-(пропая-2-ил)-5Н-пирроло[2,3-Ь]пиразин7-карбоксамид
318 370,46 371 2- [(1 -акрилоил-4-метилпиперидин-4-ил)амино]-К(гропан-2-ил)-5Н-пирроло[2,3-Ь]пиразин-7-карбоксамид
319 382,47 383 2-{[(3-эхо)-8-акрилоял-8-азабицикло[3,2,1]окт-3ил]амино}-М-(пропан-2-ил)-5Н-пирроло[2,3-Ь]пиразин7-карбоксамид
320 374,42 375 2- {[(3 S,4R)-1 -акрилоил-3-фторпиперидан-4-ил]амино} М-(пропан-2-ил)-5Н-пирроло[2,3-Ь]пиразин-7карбоксамид
321 370,46 371 2- [(2И)-4-акрилоил-2-этиллиперазин-1 -ил]-М-{пропан-2ил )-5Н-пирроло[2,3-Ь]пиразин-7-карбоксамид
322 368,44 369 2-|'6-акрипоил-1-метил-2,6-диазаспиро[3,3]гепт-2-ил)-Ч(пропан-2-ил)-5Н-пирроло[2,3-Ь]пиразин-7-карбоксамид
323 384,48 385 2-| (28)-4-а1филоил-2-(пропан-2-ил)пиперазин-1 -ил]-1Ч(пвопан-2-ил)-5Н-пирроло[2,3-Ь]пиразин-7-карбоксамид
324 384,44 385 2-<7-акрилоил-3-окса-7,9-диазабицикло[3,3,1]нон-9-ил)М-(пропан-2-ил)-5Н-пирроло[2,3-Ь]пнразин-7карбоксамид
325 370,46 371 2-(Х28)-4-акрилоии-2-этилпиперазин-1-ил]-К-(пропан-2ил)-5Н-пирроло[2,3-Ь]пиразин-7-карбоксамид
326 370,46 371 2-((2К,5К)-4-акрилоил-2,5-диметилпиперазин-1-ил]-К(пропан-2-ил)-5Н-пирроло[2,3-Ь]пиразин-7-карбоксамид
327 370,46 371 2-[(2К,58)-4-акрилоил-2,5-диметилпиперазин-1-ил]-М(пропан-2-ил)-5Н-пирроло[2,3-Ь]пиразин-7-карбоксамид
328 370,46 371 2- [(2Я,68)-4-акрилою1-2,6-диметилпиперазин-1 -ил]-М(пропан-2-ил)-5Н-пирроло[2,3-Ь]пиразин-7-карбоксамид
Получение 329: 2-Бром-5-((2-(триметилсилил)этокси)метил)-5Н-пирроло[2,3-Ь]пиразин.
Получали, как описано в WO 2010/063634.
Получение 330: 2-Бром-Н-изопропил-5-((2-(триметилсилил)этокси)метил)-5Н-пирроло[2,3b] пиразин-7-карбоксамид.
Получали, как описано в Journal of Medicinal Chemistry, 56(4), 1677-1692 (2013).
- 100 030472
Получение 331: 2-Бром-Ы-(трет-бутил)-5-((2-(триметилсилил)этокси)метил)-5Н-пирроло[2,3b| пиразин-7-карбоксамид.
Получали, как описано в Journal of Medicinal Chemistry, 56(4), 1677-1692 (2013).
Получение 332: 2-Бром-5-((2-(триметилсилил)этокси)метил)-5Н-пирроло[2,3-b]пиразин-7карбоновой кислоты.,
Получали, как описано в Journal of Medicinal Chemistry, 56(4), 1677-1692 (2013).
Получение 333: 2-Бром-7-йод-5((2-(триметилсилил)этокси)метил)-5Н-пирроло[2,3-b]пиразин.
Стадия 1. 2-Бром-7-йод-5Н-пирроло[2,3-b]пиразин.
В раствор 2-бром-5Н-пирроло[2,3-b]пиразина (8 г, 40,4 ммоль) в ДМФ (160 мл) добавляли Nйодсукцинимид (11,8 г, 3,6 ммоль) при комнатной температуре и перемешивали в течение 1 ч. ТСХ (петролейный эфир: EtOAc, 2:1) показала, что реакция завершилась. Реакционную смесь разбавляли водой (500 мл) и экстрагировали EtOAc (300 мл х 3). Объединенные органические слои промывали насыщенным солевым раствором, и сушили над Na2SO4. После фильтрования растворитель удаляли при пониженном давлении, получая 2-бром-7-йод-5Н-пирроло[2,3-b]пиразин (26,1 г, 100%) в виде коричневого твердого вещества (которое содержало некоторое количество ДМФ).
Стадия 2. 2-Бром-7-йод-5-((2-(триметилсилил)этокси)метил)-5Н-пирроло[2,3-b]пиразин.
К суспензии NaH (4,83 г, 120,83 ммоль) в ДМФ (100 мл) добавляли раствор соединения 2 (26,1 г, 80,56 ммоль) в ДМФ (200 мл) при 0°С по каплям, и перемешивали при данной температуре в течение 20 мин. Затем по каплям добавляли sem-Cl (16,14 г, 96,67 ммоль) при 0°С и нагревали до комнатной температуры в течение 1 ч. ТСХ (петролейный эфир/EtOAc, 2:1) показала, что реакция завершилась. Реакционную смесь медленно выливали в смесь лед-вода (300 мл). Смесь экстрагировали EtOAc (200 мл х 4), объединенные органические слои промывали насыщенным солевым раствором и сушили над Na2SO4. После фильтрования растворитель удаляли при пониженном давлении и чистили, применяя флэш колоночную хроматографию (петролейный эфир/этилацетат, 4:1), получая продукт (13 г, 36%) в виде желтого твердого вещества.
1Н ЯМР (400 МГц, CDCl3) δ: 8,33 (с, 1Н), 7,76 (с, 1H), 5,62 (с, 2Н), 3,55-3,48 (м, 2Н), 0,94-0,88 (м, 2Н), 0,05 (с, 9Н). ЖХ-МС (М + Н) 455,7.
Получение 334: Метил 2-бром-5-((2-(триметилсилил)этокси)метил)-5Н-пирроло[2,3-b] пиразин-7карбоксилат.
Стадия 1. (2-Бром-5Н-пирроло[2,3-b]пиразин-5,7-диил)диметанол.
К перемешиваемому раствору 2-бром-5Н-пирроло[2,3-b]пиразина (116,5 г, 589 ммоль) в диоксане (1,75 л) добавляли по каплям водный NaOH (590 мл, 1175 ммоль, 2 М) при комнатной температуре, затем к смеси добавляли формальдегид (481 мл, 5884 ммоль, 37% водный раствор) при комнатной температуре. После этого полученную в результате смесь перемешивали при комнатной температуре в течение 18 ч. ТСХ (петролейный эфир/EtOAc, 2:1) показала, что исходное вещество полностью прореагировало. Три серии объединяли и дальше обрабатывали вместе. Реакционную смесь выпаривали, чтобы удалить большую частичку растаорителя. Остаток нейтрализовали 2 М HCl и экстрагировали EtOAc (1 л х 3), объединенные органические слои промывали водой (1 мл) и насыщенным солевым раствором (1 мл), сушили над Na2SO4 и концентрировали досуха, растирали с МТБЭ, получая (2 бром-5Н-пирроло[2,3-b]пиразин5,7-диил)диметанол (450 г, 95,5%) в виде желтого твердого вешества.
Стадия 2. (2-Бром-5Н-пирроло[2,3-b]пиразин-7-ил)метанол.
К суспензии (2-бром-5Н-пирроло[2,3-b]пиразин-5,7-диил)диметанола (150 г, 586 ммоль) в ТГФ (1,5 л) добавляли по каплям раствор NaOH (70,3 г, 1758 ммоль) в Н2О (880 мл) при комнатной температуре. После добавления полученную в результате смесь перемешивали при комнатной температуре в течение 18 ч. 1Н ЯМР показал, что осталось примерно 18% исходного вещества. Реакционную смесь перемешивали при комнатной температуре в течение 48 ч. 1 Н ЯМР показал, что исходное вещество полностью прореагировало. Три серии объединяли и дальше обрабатывали вместе. Реакционную смесь выпаривали, чтобы удалить большую часть ТГФ. Водный остаток подкисляли до рН = 34 2М HCl и экстрагировали EtOAc (3 мл х 3), объединенные органические слои промывали водой (3 л) и насыщенным солевым раствором (3 л), сушили над Na2SO4 и концентрировали, получая (2-бром-5Н-пирроло[2,3-b]пиразин-7ил)метанол (381 г, 96%) в виде желтого твердого вещества, которое использовали для следующей стадии без очистки.
- 101 030472
Стадия 3. 2-Бром-5Н-пирроло[2,3-b]пиразин-7-карбальдегид.
К суспензии (2-бром-5Н-пирроло[2,3-b]пиразин-7-ил)метанола (127 г, 562 ммоль) в ацетоне (2,5 л) добавляли по каплям реагент Джонса (253 мл, 674 моль , 2,67 М) при ниже 10°С. После добавления полученную в результате смесь перемешивали при комнатной температуре в течение 50 мин, за это время суспензия становилась прозрачной и затем осаждалось коричневое твердое вещество. Три серии объединяли и дальше обрабатывали вместе. Реакционную смесь гасили i-PrOH (60 мл) и фильтровали, корж на фильтре промывали ацетоном (1 л х 2), объединенный фильтрат выпаривали, получая 2-бром-5Нпирроло[2,3Ф]пиразин-7 карбальдегид (320 г, 84,4%) в виде желтого твердого вещества. (Исходный раствор реагента Джонса (2,67 М) получали путем осторожного добавления концентрированного H2SO4 (184 мл) к CrO3 (213,6 г), затем разбавляя до 800 мл Н2О.)
Стадия 4. 2-Бром-5Н-пирроло[2,3-b]пиразин-7-карбоновой кислоты.
К перемешиваемому раствору 2-бром-5Н-пирроло[2,3-b]пиразин-7-карбальдегид (75 г, 333 ммоль) и сульфамовой кислоты (163 г, 1667 ммоль) в диоксане-Н2О (1,5 л, 4 1, об./об.) добавляли по каплям раствор NaClO2 (36,4 г, 400 ммоль) и KH2PO4 (227 г, 1667 ммоль) в Н2О (0,5 л) в течение периода времени 40 мин при ниже 0°С. После добавления полученную в результате смесь перемешивали при комнатной температуре в течение 18 ч. ТСХ (петролейный эфир/EtOAc, 1:1) показала, что исходное вещество полностью прореагировало. Две серии объединяли и дальше обрабатывали вместе. Реакционную смесь распределяли между EtOAc (2 л) и водой (1 л), дополнительно экстрагировали EtOAc (1,5 л). Объединенные органические слои промывали водой (1 л) и насыщенным солевым раствором (1 л), сушили над Na2SO4 и концентрировали, получая 2-бром-5Н-пирроло[2,3-b]пиразин-7-карбоновую кислоту (120 г, 75%) в виде желтого твердого вещества.
Стадия 5. Метил 2-бром-5Н-пирроло[2,3-b]пиразин-7-карбоксилат.
К охлажденной до 0°С суспензии 2-бром-5Н-пирроло[2,3-b]пиразин-7-карбоновой кислоты (145 г, 602 ммоль) в МеОН (1,5 л) добавляли по каплям SOCl2 (93 г, 781 ммоль) в течение периода времени 40 мин. После добавления полученную в результате смесь нагревали до кипения с обратным холодильником в течение 4 ч, за это время суспендированный раствор становился прозрачным, и затем осаждалось желтое твердое вещество. ТСХ (петролейный эфир/EtOAc, 1:1) показала, что исходное вещество полностью прореагировало. Реакционную смесь выпаривали досуха, растирали с МТБЭ, получая метил-2бром-5Н-пирроло [2,3-b] пиразин-7-карбоксилат (109 г, 71%) в виде желтого твердого вещества. Стадия 6. Метил 2-бром-5-((2-(триметилсилил)этокси)метил)-5Н-пирроло[2,3-b]пиразин-7-карбоксилат. К охлажденной до 0°С суспензии NaH (11,9 г, 297 ммоль, 60% в масле) в ДМФ (500 мл) порциями добавляли метил 2-бром-5Н-пирроло[2,3-b]пиразин-7-карбоксилат (55 г, 228 ммоль). После добавления реакционную смесь перемешивали при 0°С в течение 10 мин. Затем к смеси по каплям добавляли SEMCl (49,3 г, 251 ммоль) при ниже 0°С. После этого, полученную в результате смесь перемешивали при комнатной температуре в течение 3 ч. ТСХ (петролейный эфир/EtOAc, 1:1) показала, что исходное вещество полностью прореагировало. Две серии объединяли и дальше обрабатывали вместе. Реакционную смесь выливали в смесь лед-вода (1,5 л), затем экстрагировали EtOAc (1,5 л х3). Объединенные органические слои промывали водой (2 л) и насыщенным солевым раствором (1,5 L3), сушили над Na2SO4 и концентрировали досуха. Остаток растирали с МТБЭ, получая метил 2-бром-5-((2-(триметилсилил)этокси)метил)-5Нпирроло[2,3-b]пиразин-7-карбоксилат (105 г, 59,7%) в виде белого твердого вещества.
1Н ЯМР (400 МГц, ДМСОД6) δ 8,90-8,85 (м, 1Н), 8,61 (с, 1H), 5,70 (с, 2Н), 3,87 (с, 3Н), 3,57 (г, J=8,0 Гц, 2Н), 0,83 (т, J=7,8 Гц, 2Н), 0,05-0,14 (м, 9Н).
Пример 335. (R)-1-(3-((5 Н-Пирроло [2,3-b]пиразин-2-ил)амино)пиролндин-1-ил)проп-2-ен-1 -он.
(мч»*.од«мь
Стадия 1. 2-Бром-5-тритил-5Н-пирроло[2,3-b]пиразин.
При 40°С раствор 2-бром-5Н-пирроло[2,3-b]пиразина (725 мг, 3,66 ммоль) и карбоната цезия (3250 мг, 9,95 ммоль) в ДМФ (20,0 мл) обрабатывали тритилхлоридом (925 мг, 3,32 ммоль). Через 2 ч реакционную смесь охлаждали до температуры окружающей среды и выливали в воду (150 мл). Смесь фильтровали и корж на фильтре растирали с водой (250 мл) в течение 1 ч. Твердое вещество выделяли и перекристализировали из горячего этанола, получая 2-бром-5-тритил-5H-пирроло[2,3-b]пиразин (750 мг, 52%) в виде бесцветного кристаллического твердого вещества. ЖХ-МС (М + Н) 440,16.
- 102 030472
Стадия 2. (R)-трет-бутил 3-((5-тритил-5Н-пирроло[2,3-Ь]пиразин-2-ил)амино)пиролидин-1-карбоксилата.
В атмосфере азота раствор Щ)-трет-бутил 3-аминопирролидин-1-карбоксилата (850 мг, 4,5 ммоль), 2-бром-5-тритил-5Н-пирроло[2,3-Ь]пиразина (1000 мг, 2,3 ммоль), дегазированного диоксана (9,0 мл), третбутоксида натрия (500 мг, 5,2 ммоль), Pd2(dba)3 (35 мг, 0,23 ммоль), и MePhos (85 мг, 0,23 ммоль) нагревали до 125°С. Через 90 мин реакционную смесь фильтровали через тонкий слой Celite™ и растворитель удаляли в вакууме. Полученное в результате сырое масло растворяли в 100 мл смеси 1:1 ЕЮЛс: вода, органический слой экстрагировали. Водный слой снова экстрагировали EtOAc (2 х 50 мл). Органический слои объединяли, сушили над сульфатом натрия, фильтровали, концентрировали в вакууме и чистили, применяя колоночную хроматографию, получая Щ)-трет-бутил 3-((5-тритил-5Н-пирроло[2,3Ь]пиразин-2-ил)амино)пиролидин-1-карбоксилах (520 мг, 42%) в виде бесцветного твердого вещества. ЖХ-МС (М + Н) 546,39.
Стадия 3. Щ)-М-(Пирролидин-3-ил)-5-тритил-5Н-пирроло[2,3-Ь]пиразин-2-амин.
Раствор (R)-трет-бутил 3 -((5-тритил-5Н-пирроло [2,3-Ь] пиразин-2-ил)амино)пиролидин-1карбоксилата (250 мг, 0,46 ммоль) обрабатывали 2,0 М НС1/эфир (10 мл) и обрабатывали ультразвуком в течение 15 мин. Реакционную смесь затем перемешивали в течение 3 ч при температуре окружающей среды и растворитель удаляли в вакууме, получая (Д)-Н-(пирролидин-3-ил)-5-тритил-5Н-пирроло[2,3Ь]пиразин-2-амин (221 мг, 100%) в виде HCl соль. ЖХ-МС (М-Н) 446,33.
Стадия 4. (R)-1 -(3-((5-Тритил-5Н-пирроло [2,3-Ь]пиразин-2-ил)амино)пиролидин-1 -ил)проп-2-ен-1 он.
Раствор Щ)-М(пирролидин-3-ил)-5-тритил-5Н-пирроло[2,3-Ь] пиразин-2-амин (220 мг, 0,47 ммоль) в безводном хлороформе (10,0 мл) обрабатывали основой Хунига (0,4 мл, 3,0 ммоль), охлаждали до 2°С, и обрабатывали, по каплям, раствором акрилхлорида (0,38 мл, 0,47 ммоль) в безводном хлороформ (2,0 мл). Через 30 мин реакционную смесь нагревали до температуры окружающей среды и давали перемешиваться в течение 1 ч перед тем, как охлаждали до 2°С и тушили 10% раствором бикарбоната натрия (15 мл). Органический слой экстрагировали, и водный слой снова экстрагировали хлороформом (2х10 мл). Органические слои объединяли, сушили над сульфатом магния, фильтровали, концентрировали в вакууме и чистили, применяя колоночную хроматографию, по.гучая Щ)-1-(3-((5-тритил-5Н-пирроло[2,3Ь]пиразин-2-ил)амино)пиролидин-1-ил)проп-2-ен-1-он (221 мг, 97%) в виде бесцветного твердого вещества. ЖХ-МС (М + Н) 500,35.
Стадия 5. Щ)-1-(3-((5Н-Пирроло[2,3-Ь]пиразин-2-ил)амино)пиролидин-1-ил)проп-2-ен-1-он раствора Щ)-1-(3-((5-тритил-5Н-пирроло[2,3-Ь]пиразин-2-ил)амино)пиролидин-1-ил)проп-2-ен-1-она (221 мг, 0,5 ммоль) в ТФО (4,9 мл) давали перемешиваться при температуре окружающей среды в течение 22 ч. Концентрировали в вакууме и чистили, применяя колоночную хроматографию, получая Щ)-1-(3-((5Нпирроло[2,3-Ь]пиразин-2-ил)амино)пиролидин-1-ил)проп-2-ен-1-он (107 мг, 84%) в виде бесцветного твердого вещества. ЖХ-МС (М + Н) 258,3.
'II ЯМР (400 МГц, ДМСОД6) δ 11,41 (с, 1Н), 7,62 (с, 1Н), 7,43 (с, 1Н), 6,77-6,71 (м, 1Н), 6,59-5,54 (м, 1Н), 6,26 (с, 1Н), 6,15-6,09 (м, 1Н), 5,65-5,59 (м, 1Н), 4,45-4,01 (м, 1Н), 3,99-3,88 (м, 1Н), 3,70-3,44 (м, 3Н), 2,22-1,86 (м, 1Н), 1,19-1,14 (м, 1Н).
Пример 336. (S)-1-(3 -((5Н-Пирроло [2,3-Ь]пиразин-2-ил)амино)пиролидин-1-ил)проп-2-ен-1 -он.
Получали, как в примере 173, за исключением применения (Ь)трет-бутил 3-аминопирролидин-1карбоксилата на стадии 2.
ЖХ-МС (М + Н) 258,3.
'll ЯМР (400 МГц, ДМСО-de) δ 11,41 (с, 1Н), 7,62 (с, 1Н), 7,43 (с, 1Н), 6,77-6,71 (м, 1Н), 6,59-5,54 (м, 1Н), 6,26 (с, 1Н), 6,15-6,09 (м, 1Н), 5,65-5,59 (м, 1Н), 4,45-4,01 (м, 1Н), 3,99-3,88 (м, 1Н), 3,70-3,44 (м, 3Н), 2,22 -1,86 (м, 1Н), 1,19-1,14 (м, 1Н).
Пример 337. 1-(3 -((5Н-Пирроло [2,3-Ь]пиразин-2-ил)амино)азетидин-1 -ил)проп-2-ен-1 -он.
Получали, как в примере 173, за исключением применения трет-бутил 3-аминоазетидин-1карбоксилата на стадии 2. ЖХ-МС (М + Н) 244,3.
'II ЯМР (400 МГц, ДМСО-de) δ 11,47 (с, 1Н), 7,62 (с, 1Н), 7,46 (с, 1Н), 7,17 (ш с, 1Н), 6, 36-6,29 (м, 1Н), 6,24 (с, 1Н), 6,11-6,06 (м, 1Н), 5,65-5,62 (м, 1Н), 4,56 - 4,54 (м, 2Н), 4,68-3,75 (м, 3Н).
Пример 338. 2-((1 -Лкрилоилпиперидин-4-ил)окси)-Ы-(трет-бутил)-5Н-пирроло [2,3-Ь]пиразин-7карбоксамид.
- 103 030472
Стадия 1. Трет-бутил 4-((7-(трет-бутилкарбамоил)-5-((2-(триметилсилил)этокси)метил)-5Нпирроло [2,3-b] пиразин-2-ил)окси)пиперидин-1-карбоксилат.
К раствору 2-бром-N-(трет-бутил)-5-((2-(триметилсилил)этокси)метил)-5Н-пирроло[2,3-b]пиразин7-карбоксамида (200 мг, 0,468 ммоль) в 10 мл толуола добавляли трет-бутил 4-гидроксишшеридин-1карбоксилат (188 мг, 0,935 ммоль) и Cs2CO3 (305 мг, 0,935 ммоль) при комнатной температуре. Смесь дегазировали и продували N2 несколько раз. Быстро добавляли Pd2(dba)3 (43 мг, 0,0468 ммоль) и dppf (34 мг, 0,06 ммоль), колбы дегазировали и продували N2 несколько раз как раньше. После добавления смесь нагревали до 100°С в течение ночи. ТСХ (петролейный эфир: EtOAc, 4:1) показала, что 2-бром-Ы-(третбутил)-5-((2-(триметилсилил)этокси)метил)-5Н-пирроло[2,3-b]пиразин-7-карбоксамид полностью прореагировал. Полученную в результате смесь охлаждали до температуры окружающей среды, и смесь разбавляли Н2О (30 мл). Водную смесь экстрагировали этилацетатом (30 мл х 2). Объединенные органические слои промывали насыщенным солевым раствором, сушили над безводным Na2SO4, концентрировали и чистили, применяя хроматографию (диоксид кремния, петролейный эфир: EtOAc от 10:1 до 1:2), получая трет-бутил 4-((7-(трет-бутилкарбамоил)-5-((2-(триметилсилил)этокси)метил)-5H-пирроло [2,3 b]пиразин-2-ил)окси)пиперидин-1-карбоксилат (160 мг, 62,7%) в виде масла.
Стадия 2. N-(трет-Бутил)-5-(гидроксиметил)-2-(пиперидин-4-илокси)-5Н-пирроло[2,3-b]пиразин-7карбоксамид.
Трет-бутил 4-((7-(трет-бутилкарбамоил)-5-((2-(триметилсилил)этокси)метил)-5Н-пирроло[2,3b]пиразин-2-ил)окси)пиперидин-1-карбоксилат (160 мг, 0,29 ммоль) растворяли в перемешиваемом растворе ТФО/ДХМ (1 мл/7 мл, 1:7, об./об.) при комнатной температуре. Смесь перемешивали при комнатной температуре в течение ночи. ЖХ-МС показала, что большая часть трет-бутил 4-((7-(третбутилкарбамоил)-5-((2-(триметил(;илил)этокси)метил)-5Н-пирроло[2,3-b]пиразин-2-ил)окси)пиперидин1-карбоксилата провзаимодействовала. Полученную в результате смесь концентрировали в вакууме и обрабатывали ДХМ несколько раз, получая сырую ТФО соль ^(трет-бутил)-5-(гидроксиметил)-2(шшеридин-4-илокси)-5Н-пирроло[2,3-b]пиразин-7-карбоксамид (200 мг. -0,29 ммоль) в виде масла, которое использовали на следующей стадии без дополнительной обработки. ЖХ-МС (М + Н) 348,2. Стадия
3. N-(трет-бутил)-2-(пиперидин-4-илокси)-5Н-пирроло[2,3-b]пиразин-7-карбоксамид. ТФО соль N-Стретбутил)-5-(гидроксиметил)-2-(пиперидин-4-илокси)-5Н-пирроло[2,3-b]пиразин-7-карбоксамида (200 мг, -0,29 ммоль) растворяли в перемешиваемом растворе NH3-H2O/MeOH (1,8 мл/5,4 мл, 1:3, об./об.) при комнатной температуре. Смесь перемешивали при комнатной температуре в течение 2 ч. ТСХ (ДХМ/МеОН, 10:1) показала, что исходное вещество провзаимодействовало. Полученную в результате смесь выпаривали в вакууме, и обрабатывали ДХМ несколько раз, получая сырой ^(трет-бутил)-2(пиперидин-4-илокси)-5Н-пирроло[2,3-b]пиразин-7-карбоксамид (160 мг, -0,29 ммоль) в виде масла, которое использовали на следующей стадии без дополнительной обработки. ЖХ-МС (М + Н) 318,2.
Стадия 4. 2-((1-Акрилоилпиперидин-4-ил)окси)-N-(трет-бутил)-5Н-пирроло[2,3-b]пиразин-7карбоксамид.
К раствору N-(трет-бутил)-2-(пиперидин-4-илокси)-5Н-пирроло[2,3-b]пиразин-7-карбоксамида (80 мг, -0,145 ммоль) в перемешиваемом растворе ТГФ/Н2О (2 мл/2 мл, 1:1, об./об.) при комнатной температуре по каплям добавляли ДИПЭА (56 мг, 0,435 ммоль). Смесь затем охлаждали до 0°С и по каплям добавляли акрилоилхлорид (26 мг, 9,29 ммоль). После добавления смесь перемешивали при 0°С в течение 2
4. ТСХ (ДХМ/МеОН, 10:1) показала, что реакция завершилась. К смеси добавляли 10 мл Н2О и водную смесь экстрагировали этилацетатом (10 мл х 2). Объединенные органические фракции промывали насыщенным солевым раствором, сушили над безводным Na2SO4 и концентрировали в вакууме. Полученный в результате остаток чистили, применяя препаративную ВЭЖХ, получая 2-((1-акрилоилпиперидин-4ил)окси)-N-(трет-бутил)-5Н-пирроло[2,3-b]пиразин-7-карбоксамид (всего 30 мг, 30% за 3 стадии) в виде белого твердого вещества. ЖХ-МС (М + Н) 372,2.
1Н ЯМР (400 МГц, ДМСОД6) δ 8,114 (с, 1H), 7,981 (с, 1Н), 7,790 (с, 1Н), 6,870-6,802 (м, 1H), 6,1266,078 (м, 1Н), 5,688-5,656 (м, 1Н), 5,236-5,217 (м, 1Н), 3,946 (с, 2Н), 3,461 (м, 3Н), 2,080 (м, 2Н), 1,8381,722 (м, 2Н), 1,428 (с, 9Н).
- 104 030472
Пример 339. 2-(( 1 -Акрилоилпиперидин-4-ил)окси)-Ы-изопропил-5Н-пирроло [2,3-Ь]пиразин-7карбоксамид
Получали, как в примере 176 ((1-акрилоилшшеридин-4-ил)окси)-Ы-(трет-бутил)-5Н-пирроло[2,3Ь]пиразин-7-карбоксамид, за исключением применения 2-бром-Ы-изопропил-5-((2-(триметилсилил)этокси)метил)-5Н-пирроло[2,3-Ь]пиразин-7-карбоксамида на первой стадии. ЖХ-МС (М + Н) 358,2.
'Н ЯМР (400 МГц, ДМСО-d,·,) δ 1,15-1,38 (м, 6Н) 1,74 (ш с, 2Н) 2,13 (ш с, 2Н) 3,41-3,60 (м, 2Н) 3,844,28 (м, 3Н) 5,25 (дт, J=8,09, 4,11 Гц, 1Н) 5,59-5,80 (м, 1Н) 6,13 (дд, J=16,69, 2,38 Гц, 1Н) 6,87 (дд, J=16,69, 10,42 Гц, 1Н) 7,78 (д, J=7,53 Гц, 1Н) 7,95-8,07 (м, 1Н) 8,13-8,32 (м, 1 Н) 11,76-12,61 (м, 1Н).
Пример 341. 2-((^^)-1-Акрилоил-2-метилпиперидин-4-ил)амино)-Ы-(трет-бутил)-5Н-пирроло [2,3-Ь] пиразин-7-карбоксамид.
Пример 342. 2-(((2R,4R)-1-Акрилоил-2-метилпиперидин-4-ил)амино)-N-(трет-бутил)-5Нпирроло[2,3-Ь]пиразин-7-карбоксамид.
Стадия 1. (2S,4S)-трет-бутил 4-((7-(трет-бутилкарбамоил)-5-((2-(триметилсилил)этокси)метил)-5Нпирроло[2,3-Ь]пиразин-2-ил)амино)-2-метилпиперидин-1-карбоксилат.
К раствору 2-бром-Ы-(трет-бутил)-5-((2-(триметилсилил)этокси)метил)-5Н-пирроло[2,3-Ь]пиразин7-карбоксамида (250 мг, 0,58 ммоль) в 15 мл толуола добавляли (2S,4S)-трет-бутил 4-амино-2метилпиперидин-1-карбоксилат (250 мг, 1,17 ммоль) и Cs2CO3 (381 мг 1, 17 ммоль) при комнатной температуре. Смесь дегазировали и продували N2 несколько раз. Добавляли Pd2(dЬa)3 (55 мг, 0,058 ммоль) и dppf (40 мг, 0,075 ммоль) и колбу дегазировали и продували N2 несколько раз как раньше. Смесь нагревали до 100°С в течение ночи. ТСХ (петролейный эфир/EtOAc, 2:1) показала, что исходное вещество полностью прореагировало. Полученную в результате смесь охлаждали до температуры окружающей среды и смесь разбавляли H2O (30 мл). Водную смесь экстрагировали этилацетатом (30 мл х 2). Объединенную органическую фазу промывали насыщенным солевым раствором, сушили над безводным Na2SO4, концентрировали и чистили, применяя хроматографию (диоксид кремния, петролейный эфир/EtOAc от 10:1 до 1:2), получая ^^)-трет-бутил 4-((7-(трет-бутилкарбамоил)-5-((2(триметилсилил)этокси)метил)-5Н-пирроло[2,3-Ь]пиразин-2-ил)амино)-2-метилпиперидин-1-карбоксилат (308 мг, 95%) в виде масла.
Стадия 2. №(трет-бутил)-2-((^^)-2-метилпиперидин-4-ил)амино)-5Н-пирроло[2,3-Ь]пиразин-7карбоксамид.
(2S,4S)-трет-бутил 4-((7-(трет-бутилкарбамоил)-5-((2-(триметилсилил)этокси)метил)-5Нпирроло[2,3-Ь]пиразин-2-ил)амино)-2-метилпиперидин-1-карбоксилат (345 мг, 0,616 ммоль) растворяли в перемешиваемой растворе ТФО/ДХМ (1 мл/7 мл, 1:7, об./об.) при комнатной температуре. Смесь перемешивали при комнатной температуре в течение ночи. ЖХ-МС показала, что исходное вещество провзаимодействовало. Полученную в результате смесь выпаривали в вакууме и обрабатывали ДХМ несколько раз, получая сырую ТФО соль N-(трет-бутил)-5-(гидроксиметил)-2-(((2S,4S)-2-метилпиперидин4-ил)амино)-5Н-пирроло[2,3-Ь]пиразин-7-карбоксамида (500 мг, -0,616 ммоль) в виде масла, которое использовали на следующей стадии без дополнительной обработки. ЖХ-МС (М + Н) 361,2.
ТФО соль N-(трет-бутил)-5-(гидроксиметил)-2-(((2S,4S)-2-метилпиперидин-4-ил)амино)-5Нпирроло[2,3-Ь]пиразин-7-карбоксамида (500 мг, -0,616 ммоль) растворяли в перемешиваемой растворе NH3·Н2О/МеОН (3 мл/9 мл, 1:3, об./об.) при комнатной температуре. Смесь перемешивали при комнатной температуре в течение 2 ч. ЖХ-МС показала, что исходное вещество провзаимодействовало. Полученную в результате смесь выпаривали в вакууме, и обрабатывали ДХМ несколько раз, получая сырой ^(трет-бутил)-2-((^^)-2-метилпиперидин-4-ил)амино)-5Н-пирроло[2,3-Ь]пиразин-7-карбоксамид (500 мг, -0,616 ммоль) в виде масла, которое использовали на следующей стадии без дополнительной обработки. ЖХ-МС (М + Н) 331,2.
Стадия 3. Рац-2-(((2S,4S)-1-акрилоил-2-метилпиперидин-4-ил)амино)-N-(трет-бутил)-5Нпирроло [2,3-Ь] пиразин-7-карбоксамад.
К раствору ^(трет-бутил)-2-((^^)-2-метилпиперидин-4-ил)амино)-5Н-пирроло[2,3-Ь]пиразин-7карбоксамида (500 мг, -0,616 ммоль) в перемешиваемом растворе ТГФ/Н2О (8 мл, 1:1, об./об.) при комнатной температуре по каплям добавляли ДИПЭА (232 мг, 1,8 ммоль). Смесь затем охлаждали до 0°С и по каплям добавляли акрилоилхлорид (108,6 мг, 1,2 ммоль) при 0°С. После добавления, смесь нагревали до температуры окружающей среды и перемешивали в течение 2 ч. ТСХ (ДХМ/МеОН, 10:1) показала, что реакция завершилась. Смесь разбавляли 10 мл Н2О, и экстрагировали этилацетатом (10 мл х 2). Объединенные органические экстракты промывали насыщенным солевым раствором, сушили над безводным Na2SO4 и концентрировали в вакууме. Полученный в результате остаток чистили, применяя препаративную ВЭЖХ, получая рац-2-(((2S,4S)-1-акрилоил-2-метил-пиперидин-4-ил)амино)-N-(трет-бутил)-5Нпирроло[2,3-Ь]пиразин-7-карбоксамид (всего 32 мг, 14% за 3 стадии) в виде белого твердого вещества. ЖХ-МС (М + Н) 385,2.
'Н ЯМР (400 МГц, ДМСОД6) δ 8,776 (с, 1Н), 8,107 (с, 1H), 7,999-7,991 (д, 1Н), 7,673 (с, 1H), 6,6226,554 (м, 1Н), 6,352-6,306 (м, 1H), 5,729-5,698 (м, 1H), 4,596-4,582 (д, 2Н), 4,240-4,191 (м, 2Н), 3,333-3,273
- 105 030472
(м, 1H), 2,176-2,090 (т., 2Н), 1,970-1,925 (м, 2Н), 1,503 (с, 9Н) 1,407-1,390 (д, 3Н).
Стадия 4. 2-(((2S,4S)-1-Акрилоил-2-метилпиперидин-4-ил)амино)-N-(трет-бутил)-5Н-пирроло[2,3b| пиразин-7-карбоксамид и 2-(((2R,4R)-1 -акрилоил-2-метилпиперидин-4-ил)амино)-Ы-(трет-бутил)-5Нпирроло [2,3-b] пиразин-7-карбоксамид.
рац-2-(((2S,4S)-1-акрилоил-2-метилпиперидин-4-ил)амино)-N-(трет-бутил)-5Н-пирроло[2,3-Ъ]пиразин-7-карбоксамид чистили, применяя хиральную SFC (21x250 ChiralPak IA, CO2/EtOH), получая два пика, абсолютную стереохимию определяли произвольно.
Пик 1: 2-(((2S,4S)-1-Акрилоил-2-метилгшперидин-4-ил)амино)-N-(трет-бутил)-5Н-пирроло[2,3ЭДпиразин^-карбоксамид. ЖХ-МС (М + Н) 385,2.
Пик 2: 2-(((2R,4R)-1-Акрилоил-2-метилпиперидин-4-ил)амино)-N-(трет-бутил)-5Н-пирроло[2,3^пиразин^-карбоксамад. ЖХ-МС (М + Н) 385,2.
Пример 343. 2-((1-Акрилоилпиперидин-4-ил)амино)-N-(проп-2-ин-1-ил)-5Н-пирроло[2,3-b]пиразин7- карбоксамид.
Стадия 1. трет-Бутил 4-((7-(проп-2-ин-1-илкарбамоил)-5-((2-(триметилсилил)этокси)метил)-5Нпирроло[2,3-b]пиразин-2-ил)амино)пиперидин-1-карбоксилат.
К перемешиваемому раствору соединения 2-((1-(трет-бутоксикарбонил)пиперидин-4-ил)ам[ино)-5((2-(триметилсилил)этокси)метил)-5Н-пирроло[2,3-b]пиразин-7-карбоновой кислоты (3 г, 6,1 ммоль) в 50 мл ДМФ добавляли HATU (2,78 г, 7,32 ммоль) при 0°С. После добавления смесь перемешивали при комнатной температуре в течение 20 мин. Затем соединение проп-2-ин-1-амин (0,67 г, 12,2 ммоль) и Et3N (1,23 г, 12,2 ммоль) добавляли отдельно. После добавления смесь перемешивали при комнатной температуре в течение 3 ч. ЖХ-МС показала, что кислота полностью прореагировала. К смеси добавляли Н2О (70 мл) и водную смесь экстрагировали этилацетатом (50 мл х 4). Органические экстракты сушили над безводным Na2SO4 и растворитель удаляли в вакууме. Сырой продукт чистили, применяя колоночную хроматографию (диоксид кремния, EtOAc/Hep), получая трет-бутил 4-((7-(проп-2-ин-1-илкарбамоил)-5-((2(триметилсилил)этокси)метил)-5Н-пирроло [2,3-b]пиразин-2-ил)амино)пиперидин-1 -карбоксилат (2,7 г, 83%) в виде желтого твердого вещества.
1Н ЯМР (400 МГц, CHCl3-d) δ -0,07-0,05 (м, 7Н) 0,85-0,95 (м, 2Н) 1,48 (с 9Н) 1,66 (ш с, 6Н) 2,16 (д, J=9,54 Гц, 2Н) 2,29 (т, J=2,51 Гц, 1Н) 2,94-3,06 (м, 2Н) 3,47-3,56 (м, 3Н) 4,01 (ш с, 1Н) 4,12 (д, J=7,28 Гц, 2 Н) 4,32 (д, J=2,01 Гц, 2Н) 4,50-4,62 (м, 1Н) 5,55 (с, 2Н) 7,66 (с, 1Н) 8,04 (с, 1Н) 8, 39 (т, J=4,89 Гц, 1Н).
Стадия 2. 5-(Гидроксиметил)-2-(пиперидин-4-иламино)-Ы-(проп-2-ин-1-ил)-5Н-пирроло[2,3b| пиразин-7-карбоксамид.
К раствору трет-бутил 4-((7-(проп-2-ин-1-илкарбамоил)-5-((2-(триметилсил)этокси)метил)-5Нпирроло[2,3-b]пиразин-2-ил)амино)пиперидин-1-карбоксилата (2,2 г, 4,16 ммоль) в безводном ДХМ (10 мл), охлажденного до -5°С на бане лед-метанол. Затем по каплям добавляли ТФО (20 мл). После добавления охлаждающую баню удаляли и полученный в результате раствор перемешивали при комнатной температуре в течение 2 ч. ЖХ-МС показала, что реакция завершилась. Реакционный раствор концентрировали, чтобы удалить большую часть ДХМ и ТФО. Затем добавляли МеОН (10 мл) и полученный в результате раствор концентрировали снова и сушили в высоком вакууме, получая ТФО соль 5(гидроксиметил)-2-(пиперидин-4-иламино)-N-(проп-2-ин-1-ил)-5Н-пирроло[2,3-b]пиразин-7-карбоксамида (3,57 г, > 100%) в виде желтого твердого вещества/масла. ЖХ-МС (М + Н) = 329,0.
Стадия 3. 2-(Пиперидин-4-иламино)-Ы-(проп-2-ин-1 -ил)-5Н-пирроло p.3-b| пиразин-7-карбоксамид.
К перемешиваемому раствору ТФО соли 5-(гидроксиметил)-2-(пиперидин-4-иламино)-Ы-(проп-2ин-1-ил)-5Н-пирроло[2,3-Ъ|пиразин-7-карбоксамида (3,57 г, сыр) в безводной МеОН (20 мл) порциями добавляли K2CO3 (5,7 г, 41,6 ммоль) при комнатной температуре. После добавления полученную в результате смесь перемешивали при комнатной температуре в течение 2 ч. ЖХ-МС показала, что реакция завершилась. Реакционную суспензию фильтровали, и фильтрат концентрировали, получая сырой 2(пиперидин-4-иламино)-N-(проп-2-ин-1-ил)-5Н-пирроло[2,3-Ъ]пиразин-7-карбоксамид (4,47 г, > 100%). ЖХ-МС (М + Н) = 299,2.
Стадия 4. 2-(( 1-Акрилоилпипервдин-4-ил)амино)-Ы-(проп-2-ин-1 -ил)-5Н-пирролоРА^^^азин^карбоксамид.
К раствору 2-(пиперидин-4-иламино)-N-(проп-2-ин-1-ил)-5Н-пирроло[2,3-Ъ]пиразин-7-карбоксамида (4,49 г, сыр, 4,16 ммоль) в ТГФ/Н2О (20 мл/20 мл, об./об. = 1:1) по каплям добавляли ДИПЭА (2,7 мл, 20,8 ммоль). Полученную в результате смесь охлаждали до 0°С и по каплям добавляли акрилоилхлорид (376 мг, 4,16 ммоль) при 0°С. После добавления смесь перемешивали при 0°С в течение 1 ч. ЖХ-МС показала, что осталось -20% исходного вещества. Дополнительный акрилоилхлорид (376 мг) добавляли при 0-5°С и затем перемешивали при данной температуре в течение 0,5 ч. ЖХ-МС показала, что большая часть исходного вещества провзаимодействовала. Реакционную смесь экстрагировали этилацетатом (20 мл х 3). Органические фазы объединяли и промывали насыщенным солевым раствором, сушили над безводным Na2SO4 и концентрировали. Полученный в результате остаток чистили, применяя препаративную ВЭЖХ, получая 2-((1-акрилоилпиперидин-4-ил)амино)-N-(проп-2-ин-1-ил)-5Н-пирроло[2,3-Ъ]пиразин-7карбоксамид (9 мг) в виде почти белого твердого вещества. ЖХ-МС (М + Н) = 353,0.
- 106 030472
Ή ЯМР (400 МГц, МеОН-d.-i) δ 1,48-1,62 (м, 2Н) 2,24 (т, J=14,18 Гц, 2 Н) 2,87 (т, J=2,51 Гц, 1Н) 3,073,22 (м, 1Н) 3,45 (ш с, 1Н) 4,08-4,23 (м, 2Н) 4,30 (д, J=2,26 Гц, 2Н) 4,50 (д, J=13,55 Гц, 1Н) 5,77 (дд, J=10,54, 2,01 Гц, 1Н) 6,23 (дд, J=16,81, 2,01 Гц, 1Н) 6,84 (дд, J=16,81, 10,79 Гц, 1Н) 7,72 (с, I Н) 7,94 (с, 1Н).
Получение 344: 2-((1-(Трет-бутоксикарбонил)пиперидин-4-ил)амино)-5-((2(триметилсилил)этокси)метил)-5Н-пирроло[2,3-Ъ] пиразин-7-карбоновая кислота.
Стадия 1. Метил 2-бром-5-((2-(триметилсилил)этокси)метил)-5Н-пирроло[2,3-Ъ]пиразин-7карбоксилат.
Смесь 2-бром-5-((2-(триметилсилил)этокси)метил)-5Н-пирроло[2,3-Ъ]пиразин-7-карбоновой кислоты (50 г, 134,8ммоль), K2CO3 (28г, 202,2 ммоль) и йодметана (34,5 г, 242,9 ммоль) в ДМФ (1200 мл) нагревали при 35°С в течение 2 ч. Смесь охлаждали до комнатной температуры, разбавляли водой (500 мл) и смесь экстрагировали этилацетатом (800 мл х 3). Объединенные органические фазы промывали водой (2000 мл х 1) и насыщенным солевым раствором (1000 мл х 1), сушили над безводным Na2SO4 и концентрировали, получая метил 2-бром-5-((2-(триметилсилил)этокси)метил)-5Н-пирроло[2,3-Ъ]пиразин-7карбоксилат (49 г, 94,4%) в виде желтого твердого вещества. ЖХ-МС (М + Н) = 387,9.
Стадия 2. Метил 2-((1-(трет-бутоксикарбонил)пиперидин-4-ил)амино)-5-((2-(триметилсилил)этокси)метил)-5Н-пирроло[2,3-Ъ]пиразин-7-карбоксилат.
К раствору метил 2-бром-5-((2-(триметилсилил)этокси)метил)-5Н-пирроло[2,3-Ъ]пиразин-7карбоксилата (39 г, 101,3 ммоль) в 780 мл толуола добавляли трет-бутил 4-аминопиперидин-1карбоксилат (30,4 г, 151,9 ммоль) и Cs2CO3 (66 г, 202,6 ммоль) при комнатной температуре. Смесь дегазировали и продували N2 несколько раз, с последующим добавлением Pd2(dba)3 (9,3 г, 10,13 ммоль) и dppf (7,3г, 13,17 ммоль). Смесь затем дегазировали и продували N2 несколько раз, как раньше. Полученную в результате смесь нагревали до 80°С и перемешивали при данной температуре в течение ночи в атмосфере N2. ТСХ (петролейный эфир: EtOAc = 4:1) показала, что метил 2-бром-5-((2(триметилсилил)этокси)метил)-5Н-пирроло[2,3-Ъ]пиразин-7-карбоксилат полностью прореагировал. Полученную в результате смесь охлаждали до температуры окружающей среды и добавляли Н2О (400 мл). Водную смесь экстрагировали EtOAc (300 мл х 3). Объединенную органическую фазу промывали насыщенным солевым раствором, сушили над безводным Na2SO4, концентрировали и чистили, применяя колоночную хроматографию (диоксид кремния, петролейный эфир: EtOAc от 10:0 до 10:3), получая метил 2-((1-(трет-бутоксикарбонил)пиперидин-4-ил)амино)-5-((2-(триметилсилил)этокси)метил)-5Н-пирроло[2,3-Ъ]пиразин-7-карбоксилат (50 г, 78%) в виде желтого твердого вещества.
Ή ЯМР (400 МГц, ДМСОД6) δ м.ч. -0,09 (с, 9Н) 0,81 (т, J=7,91 Гц, 2Н) 1,42 (с, 9Н) 1,94-2,01 (м, 3Н) 2,96 (ш с, 2Н) 3,52 (т, J=8,03 Гц, 2Н) 3,77 (с, 3Н) 3,84-3,96 (м, 3Н) 5,54 ( с, 2Н) 6,86 (д, J=7,28 Гц, 1Н) 7,73 (с, 1Н) 8,29 (с, 1Н)
Стадия 3. 2-((1-(Трет-бутоксикарбонил)пиперидин-4-ил)амино)-5-((2-(триметилсилил)этокси)метил)-5Н-пирроло [2,3 -Ъ] пиразин-7-карбоновая кислота.
К раствору метил 2-((1-(трет-бутоксикарбонил)пиперидин-4-ил)амино)-5-((2-(триметилсилил)этокси)метил)-5Н-пирроло[2,3-Ъ]пиразин-7-карбоксилата (50 г, 99 ммоль) в ТГФ (1000 мл) добавляли водный 1М раствор NaOH (396 мл). Реакционную смесь перемешивали при комнатной температуре в течение ночи. ТСХ (РЕ/ЕА = 2:1) показала, что большая часть метил 2-((1-(третбутоксикарбонил)пиперидин-4-ил)амино)-5-((2-(триметилсилил)этокси)метил)-5Н-пирроло[2,3-Ъ]пиразин-7-карбоксилата осталась.
Реакционную смесь нагревали до 45°С в течение 3 ч. ТСХ (РЕ/ЕА = 2:1) все еще показывала, что эфир остался. Реакционную смесь нагревали до 60°С в течение ночи. ЖХ-МС показала, что примерно 15% эфира осталось. Раствор NaOH (7,9 г, 198 ммоль) в Н2О (200 мл) добавляли к реакционной смеси. Реакционную смесь нагревали до кипения с обратным холодильником. ЖХ-МС показала, что примерно 8% эфира осталось. После охлаждения до к.т., основную часть ТГФ удаляли и в течение этого времени образовалось зеленое твердое вещество. Смесь фильтровали, и получали 45 г светло-зеленого твердого вещества. Данное твердое вещество подкисляли до рН = 4-5 HCl (2М в Н2О) и экстрагировали этилацетатом (400 мл х 3). Объединенные органические фазы промывали насыщенным солевым раствором, сушили над безводным Na2SO4 и концентрировали при пониженном давлении, получая 2-((1-(третбутоксикарбонил)пиперидин-4-ил)амино)-5-((2-(триметилсилил)этокси)метил)-5Н-пирроло[2,3-Ъ]пиразин-7-карбоновую кислоту (всего 29,1 г, 44% за 3 стадии) в виде желтого твердого вещества.
Ή ЯМР (400 МГц, CDCl3) δ м.ч. -0,04 (С 8Н) 0,89-0,95 (м, 2Н) 1,48 (с 9Н) 2,11 (д, J=11,29 Гц, 2Н) 2,94-3,05 (м, 3Н) 3,53-3,60 (м, 2Н) 3,97 (ш с, 1Н) 4,08 (ш с, 2Н) 4,71 (ш с, 1Н) 5,58 (с, 2Н) 7,72 (с, 1Н) 8,05 (с, 1Н)
Биологическая оценка
Измерение JAK ферментным анализом при 4 мкМ или 1 мМ АТФ
Исследуемый образец растворяли в диметилсульфоксиде (ДМСО), получая исходный раствор с концентрацией 30 мМ. Серию 11-точечного полулогарифмического разбавления готовили в ДМСО с максимальной концентрацией 600 мкМ. Планшет с исследуемым составом также содержал лунки с по- 107 030472
ложительным контролем, которые содержали известный ингибитор, которые определяли 100% ингибирования, и лунки с отрицательным контролем, которые содержали ДМСО, которые не определяли ингибирования. Планшеты с соединениями разбавляли в от 1 до 60, получая в результате верхний предел конечной концентрации соединения в анализе 10 мкМ и 2% концентрацию ДМСО.
Исследуемый образец и контроли анализа добавляли в 384-луночного планшета. Реакционные смеси содержали 20 мМ HEPES, рН 7,4, 10 мМ магния хлорид, 0,01% бычьего сывороточного альбумина (BSA), 0,0005% Tween 20, 4 мкМ или 1 мМ АТФ и 1 мкМ петидного субстрата. JAK3 анализы содержали 1 мкМ JAK-тидного пептида (FITC-KGGEEEEYFELVKK). Анализы начинали путем добавления 1 нМ JAK3 фермента и инкубировали при комнатной температуре в течение 75 мин для JAK3. Концентрации фермента и время инкубирования были оптимизированными для каждого нового ферментного препарата и модифицированными в незначительной степени в течение времени, чтобы гарантировать 20°/с -30% фосфорилирования. Анализы останавливали при конечной концентрации 10 мМ ЕДТО, 0,1% покрывающего реагента и 100 мМ HEPES, рН = 7,4. Планшеты, которые анализируют, располагали в приборе Caliper Life Science Lab Chip 3000 (LC3000) и с каждой лунки отбирали образец, применяя соответствующие условия разделения, чтобы измерить нефосфорилированный и фосфорилированный пептид.
Стабильность ковалентных ингибиторов JAK3 в цельной крови крысы и человека
Кровь крыс собирали от 3 самцов крыс линии Жажда-Доули (200-250 г, Charles River Laboratories) и объединяли для каждого исследования. Кровь человека собирали у здоровых субъектов одного мужского пола и одной женского пола в Occupational Health & Wellness Center при Pfizer, Groton, CT и объединяли для каждого исследования. Кровь, как крысы, так и человека собирали свежую в Щ-ЭДТО пробирки, и хранили на льду. Аликвоту крови переносили в микропробирки и предварительно нагревали в течение 10 мин при 37°С, применяя блок для нагрева. Исследуемое соединение затем добавляли (до 1 мкм конечной концентрации) и инкубирования продолжали в течение 180 мин при 37°С в двух повторах. Аликвоту смеси инкубирования отбирали в определенные точки времени в процессе инкубирования, смевшвали с аликвотой ацетонитрила, которая содержало внутренний стандарт, встряхивали и центрифугировали. Полученные в результате супернатанты удаляли и подвергали ЖХ-МС/МС анализам, чтобы определить концентрации исходного соединения. Соотношение площади пиков исходного соединения по отношению к внутреннему стандарту использовали, чтобы определить % исходного соединения, оставшегося в отношении времени инкубирования.
Анализ HWB IL-15 индуцированного STAT5 фосфорилирования
После серийного разбавления исследуемых соединений 1:2 в ДМСО до нужной концентрации (500Х конечной), соединения дополнительно разбавляли в PBS (путем добавления 4 мкл соединение/ДМСО в 96 мкл PBS, [ДМСО] = 4%, 20 X конечная). К 96-луночных полипропиленовых планшетов добавляли 90 мкл HWB (цельной крови человека обрабатывали гепарином)/лунку с последующим добавлением 5 мкл/лунку 4% ДМСО в D-PBS или различные концентрации 20Х ингибитора в 4% ДМСО в D-PBS (w/o Ca + 2 или Мг + 2), получая 1X в 0,2% ДМСО. После смешивания и инкубирования в течение 45 мин при 37°С добавляли 5 мкл D-PBS (нестимулированный контроль) или 20Х исходных растворов 5 мкл IL-15 человека (конечная концентрация составляет 50 нг/мл) и смешивали три раза. После инкубирования 15 мин при 37°С, 1X Lyse/Fix буфер (BD Phosflow 5x Lyse/Fix буфер) добавляли во все лунки в количестве 1000 мкл/лунку, затем инкубировали в течение 20 мин при 37°С и центрифугировали в течение 5 мин при 1200 об./мин. После промывки в 1000 мкл FACS буфер 1X и центрифугирования в течение 5 мин при 1200 об./мин., 400 мкл ледяного холодного Perm буфера III добавляли в каждую лунку. После осторожного смешивания (1-2Х) и инкубирования на льду в течение 30 мин, центрифугирования в течение 5 мин при 1200 об./мин без прерывания и промывки 1X в 1000 мл холодного FACS буфера (D-PBS, содержащий 0,1% BSA и 0,1% азида натрия) добавляли 250 мкл/лунку нужного AlexaFluor647конъюгированного анти-фосфо STAT5 антитела при разведении 1:125 в FACS буфере. Следующее инкубирования при 4°С в течение ночи, все образцы переносили в 96-луночный полипропиленовый Uдонный планшет и останавливали применяя проточную цитометрию закрытого типа относительно общего числа лимфоцитов. Полученные IC50 значения приведены в таблице.
РВМС IL-15 индуцированный P-STAT5
Исследуемые соединения серийно разбавляли в ДМСО, с дополнительным разбавлением соединений средой RPMI 1640 (Invitrogen # 72400), дополненным 10 мМ HEPES, рН 7,4, 1 мМ пирувата натрия, и пенициллином/стрептомицином (путем добавления 5 мкл соединения/ДМСО в 120 мкл буферного солевого раствора Дульбекко (D-PBS, 1X), [ДМСО] = 4%, и перемешивания раствора за счет повторяющихся действий пипеткой, 6Х). IL-15 разбавляли до концентрации 820 нг/мл в среде RPMI 1640.
Замороженный РВМС (200-250 миллион клеток/Виала) размораживали при 37°С. Клетки переносили в 10 мл нагретой среды в 50-мл конической пробирке и центрифугировали на 1200 об./мин при комнатной температуре в течение 5 мин. Супернатант удаляли. Клетки суспендировали в 3 мл нагретой плазмы и инкубировали при 37°С в инкубаторе для культур тканей в течение от 1,5 до 2 ч. После добавления 47 мл D-PBS (37°С) в суспензии PBMC/FBS, центрифугирования на 1200 об./мин при комнатной температуре в течение 5 мин и удаления супернатанта клетки снова суспендировали в 20 мл нагретой
- 108 030472
среде RPMI. 90 мкл клеточной суспензии дозировали пипеткой на лунку в 96-луночный, с глубокими лунками, V-донный планшет и планшет инкубировали при 37°С в течение 30 мин. 5 мкл соединения добавляли в каждую лунку (конечная концентрация 0,2% ДМСО), осторожно встряхивали и инкубировали при 37°С в течение 15 мин; 5 мкл 4% ДМСО/PBS добавляли в контрольные лунки. После добавления 5 мкл 820 нг/мл IL-15 человека (конечная концентрация 41 нг/мл) в каждую лунку (5 мкл PBS в контрольных лунках), осторожного встряхивания и инкубирования при 37°С в течение 15 мин, с последующим добавлением 0,3 мл 1% параформальдегид/PBS (37°С) в каждую лунку и инкубирования планшета при комнатной температуре в течение 15 мин планшеты центрифугировали на 1200 об./мин. (Beckman GS-6R или Sorvall Legend) при комнатной температуре в течение 5 мин и супернатант отбрасывали, применяя 8канальный или 12-канальный манифолд. После добавления 0,8 мл красящего буфера на лунку планшеты центрифугировали на 1200 об./мин. (Beckman GS-6R или Sorvall Legend) при комнатной температуре в течение 5 мин и снова супернатант отбрасывали, применяя 8-канальный или 12-канальный манифолд. Планшет встряхивали и 0,35 мл смеси 90% метанол/10% Н2О (-20°С) добавляли на лунку, и планшет инкубировали на льду в течение 20 мин. Послеследующего добавления 0,8 мл красящего буфера на лунку планшеты центрифугировали на 1200 об./мин (Beckman GS-6R или Sorvall Legend) при комнатной температуре в течение 5 мин и снова супернатант отбрасывали, применяя 8-канальный или 12-канальный манифолд, и затем 0,8 мл красящего буфера на лунку. После следующего добавления 0,8 мл красящего буфера на лунку планшеты центрифугировали на 1200 об./мин (Beckman GS-6R или Sorvall Legend) при комнатной температуре в течение 5 мин и снова супернатант отбрасывали, применяя 8-канальный или 12-канальный манифолд. Затем планшет встряхивали и добавляли 250 мкл/лунку Alexa Fluor® 647 конъюгированного анти-STAT5 антитела (от 1 до 125 разбавления, 1 мкл антитела на 250 мкл красящего буфера) и планшет инкубировали при 4°С в течение ночи в темном месте. Образцы 250 мкл/лунку переносили в 96-луночный U-донный планшет, и анализ FACS выполняли запуская на все лимфоциты. Образцы анализировали, используя BD CaliburTM или BD FACSCantoTM проточньй цитрометр, оснащен BD контроллер высокой пропускной способности.
Таблица 1. Данные ферментного анализа и стабильности в крови
Пр. Структура JAK3 (4 мкм АТФ) 1C» (нМ) JAK3 (1мМ АТФ) 1C» (нМ) РВМС IL15pSTAT 5 1С5в (нМ) HWBIL15pSTAT 5 1C» (нМ) Стабнлы ость крови человека Й/2 (мин.)
1 0,2 16,8 50,8 494,1 209,9
2 0,2 18,9 30,4 220,2 >360,0
3 Γ’θΎ р <0,1 22 35,2 152,7 191,8
- 109 030472
4 и J >> N IN H 0,5 32,1 19,7 115,1 139,7
5 Хиральный V'j ίίΧ1Γ'Ν'-ΑΝ ° "\л 0,3 33,1 51,7 197,2 >331,0
6 N ili ° 4 N M It 0,3 40 45,8 870,5 253
Ί HO 'к - N „L :' >- '“^Nri ° N V, ί N k' N H 0,3 45,3 76,9 455,3 >333,5
8 H iXS'·'" N H ° v>y <0,4 47,7 115,9 399,2 192
9 >s NH "k N " H 0,4 53,9 35,5 578 >360,0
10 F °A Ah 1 1 -- N - " ! . N '8 0,6 54,8 133,1 461,1 163
11 ° 03 N H 0,4 55,9 97,9 362,6 >295,8
12 % N - ''’NH ° N 1 lf , A %' N H 0,7 56,8 107,1 392,1 >331,5
13 V"· A N 4 V ' ’NH ύ :V " %1 N N H 0,4 60,6 113,5 548,8 305
- 110 030472
14 1 Хюшьньй Λ .+'ν-Ν--'·4ΝΗ * νΤ> N H 0,5 60,5 114,4 538,3 >250,7
F , к
15 Ά Ό '•νη ° ν η, ·; 0,9 82,7 128,1 399,7 232
Ό'ΟΙ
16 -/y'a/h 6 do SO'N ΙΊ Η 0,8 89 2 61 5 498 9 -358 5
он
17 ι ; V'yΝ "»νη Ο Λ. ΓΟ _™_Η_ 1,7 92,2 71,8 209,9 >310,0
18 *'[^S Хиральньй α ° τχ5 Ν fj 0,2 16,1 31,5 555,4 >318,5
o^^Ji Х^альньй .Ν„ MN*^4^*O'X' N-'d'— It J /
19 0,6 67,6 139,3 505,2 210,5
20 <~· s Хцзальный To. ,-s» "id 1 76,5 361,6
21 cOv N 0 d> 1,4 106 235,7
22 Λ ° 03 V ~N 1,2 81,6 216 712 347
23 rV\ ο ΝγΑ 3"’ 3 1,3 86,6 187,8 >360,0
- 111 030472
24 Μ Η if у > ο Νγ4 (AnW-nh (S ίΙ VZy 1,2 98,1 319,9 >360,0
25 Μ Η ,ν2,Ν ϊ Ά< » Ατ Ό 2,9 149,1 84
26 Μ Η ί г > ο N''f\ Λ-Ύ" Ο * Μ' 1,6 153 254,4 >360,0
27 u Η А.Ц ο άχ ο νΛΝ' 0 \ 2,8 293,6 1866,4 46
28 κι Η 0 W ί\Τ 0, 48,2 358,5 >10000, 0 >360,0
- 112 030472
29 Лл γ~ί и Ο ΗΝ· "'-'Υ αρμ 0 < X 1 Ν''% ' Н ™ 6,6 664,9 463,7
30 κι Η rV) C Ννγ гЧх ρ 14,6 1536,1 >360,0
31 у Хиральный 24,1 1859 >360,0
32 Ν. [j Λθ \ργ 26,2 2114,8
33 % νν Η Ν 49,5 3809,1 >360,0
34 ·χ.κΝ N -κ С/ ΗΝ'-θγ’ ΖΎ^Ν ° W Η 54,4 4822 >360,0
35 ρ. ρΡ 83,4
36 Η Ν>( \ 9 ,ΝΗ £ \ 64,4 >360,0
37 XrQ,, ην~Ό и Ν-^ Ο 295,1
- 113 030472
38 ы н ο Νγγ ΛΧ Υ 3254
39 Μ Η rV> ° "τλ Лег г >10000,0
40 Зг'-Qv hnyj И Ν-/ ο >10000,0
41 ί F Η Х"Рапьный Λ<Λ 0 Μ ι N Ат-» |Ι \ '> >Π 1 92,5 446,4 2,8
42 Хиральный Λθ>° ύτ 0,9 94,4 292,8 818,6 >360,0
43 Хиральный .ух ' Χΰ 1,2 99,5 116,3 463 274,1
44 YrQ , ле» г 0,3 167,8 320,2 1181,1 165,9
45 Хиральный VY j 1 168,5 347,7 1010,6 >360,0
- 114 030472
46 2,8 305,4 278,8 359 >344,3
47 Хиральный од, 4 608,1 1076 315,8
48 --Ч Г Д V-N , \ & f ОЗ Ч' N 0,8 101,1 65,2 149,8
49 >съ О N άο n^-n 1 111 354,9
50 £ r'' \ ' v γΝχ-^4ΝΗ ° « s% N И 2 115,7 202,4 925,6 >360,0
52 0 A 0 й> 10,6 >180,1 >354,3 234,7 >358,0
53 .. Хиральный // s' /гДД °и О NH - !Д,г{ 'Ά N н 4 191,5
54 Хиральный Ч', уСД/Д к J »1 Λ 1,7 192,2 222 366,4 210
- 115 030472
55 // r— Хиральный VN -л ζ0Η 1 J N 'Щ'У it .· 2 'Ν'' 'Ν Ν Η 2 203 430,5
56 ° ό% Η 2,5 242,3 158,4 2099,5 >360,0
57 Хиральный Λ ° 07 ν%* 1,4 360,6 1227,7 2610,3 81,2
58 Хиральный > % кн 0 j- , > Ή 2,5 360,7 2785,4 7837,9 35
59 :==*'>y_N 7 \ 0 Co 3,2 402,9 >2553,1 184,2
60 ο Хиральный ° чХ> 4,2 603 2472,7 2784,1 >360,0
61 Хиральный 0 Со 7 5 608,7 1029,5 1 Ο7Ί Δ 1 V 1 ->,-F
62 Хиральный h,J 9 649,8
63 νγΟνι 0 Сз «Τη* ό 9,1 671,7 1376 >360,0
- 116 030472
64 п° 5,3 996,1 4638,6
65 fi .....A 17,9 1495,5 3742,1 >10000, 0 267
66 V A 1 iwl 1' i ' "NH Ί V®, N H 14,6 1536,1 >360,0
67 Jx 30 1682,6 6895,2 >360,0
68 ° άο N H 144,8 >2477,8 >360,0
69 OH -^"νΝ^>-NH ° όν ^ ίί 33,7 1852,4
70 ° "A a 19,5 1868,3 5527,1 343,2
71 ° ЧАй 57,9 3423,4 >10000, 0 229,2
72 * 0Q N t-l 828,2 >10000, 0 >10000, 0
73 Хиральный <P< 48,4 1959,2 195
- 117 030472
Хиральный
74 ° άο 22,8 2021,2 103
75 Хиральный 'ι* 715,6 >10000, 0 >360,0
76 Φτ 03 42,4 2038,2 >6077,4
θζ Хиральный
77 ° νΧ> 15,5 2065,3 3972,7 252
^-,ο Хиральный
78 ,Λ w 386,6 >10000, 0 >10000, 0
79 Хиральный А) N ° nA-А о I?> 26,6 2379,3 2365,5 230
80 H .QpK 22,7 2944,1
81 H ΑχΗ· 1C 1 37<7 л >ΊΛΑ0 Λ 16 9
82 у н V< J И - 57,2 5292,6 >7295,1 >360,0
84 Хиральный ^yCb 0 V 727 >10000, 0
- 118 030472
85 Хиральный AO? 03 Ά 2181,8 >10000, 0 >360,0
Хиральный
86 V-N / \ 0 H 00 149,1 >10000, 0 >360,0
H
87 N_/ 138,9 >10000, 0
. Хиральный N
88 ¢0 18,2 3388,5 74
89 N"^N 35,2 3943,9 >6156,8
90 ЛХ> 0 nX-t'A И X / Sr~-N 49,3 4435,8 >10000, 0 168,2
Хиральный II О
91 ,λ,ρκΧ ° 03 56,5 4650,7
n2 λ Τ0 ./ 4> 7G ПСЛ о Т Z >10000, 0 >10000, 0
93 И От У ο JO 703 >10000, 0 >10000, 0
94 ryrQ p ""О л 801,5 >10000, 0 >10000, 0
- 119 030472
95 Хиральный ° "Л-Х IL JL > 2477 >1000,0 0 >360,0
96 n 2741,7 >10000, 0
7 t X, H ГТ5 усуГ 904,4 >10000, 0
98 HQj'4-v N—0 2632,1 >10000, 0
99 N \ /° 254,7 >10000, 0
100 Хиральный ΓίθΎ -° 03 653,9 >10000, 0
101 Хиральный NZ Ο Ν-Λγ·--^ 881 >10000, 0
102 Хиральный Ύα ύο 352,7 >10000, 0
103 оМЗ ην4Μ η Ν— 0 4,7
104 Η,Ν~\ ) ηνΌ у Ν—0' 64,5
- 120 030472
105 Хиральный νθ'ϊ 0 w 2477 >10000, 0 >360,0
106 к, Η , 0 Ν^ζ .-'Κ,χΑ^ΝΗ и 49,1
107 otQ •V 1160,2
108 Μ Η ,,9% 527,9 >10000, 0 >360,0
109 Λ /^Αθ,ΝΗ 2818,7
ПО Μ Η ° Ρ 1431,5
111 Хиральный -% SZ"N 39,2 4738,5
112 Хиральный ° ότ 188,7 7569,7 142
ИЗ ®5- „он ° N'V". Ι!·Α;· Η 42,4 8478,1 >10000, 0
114 (Abs| >*VO’NH ο Η J Ζ 4ν^~ν Ν Η 143,7 >9514,4 >360,0
- 121 030472
115 iftbs) __ :уЛн ° N " L Y’ 462,6 >10000, 0 185
116 н-Υ V"H vyY 'NH V, * -. Л 4 "N Ίι 417,6 >10000, 0 >10000, 0 >10000, 0 281
117 lAbsi _ HCT'-y'X .--. N .-1 >- у "NH ° NW-·, ί Y? N 8 416,5 >10000, 0 >10000, 0 >10000, 0 >360,0
118 OH Vy ° do %ΛΝ N H 323,4 >10000, 0 >10000, 0 >333,5
119 x 03 SY 95,9 >10000, 0 >10000, 0
120 [Absi %Y ( 0,y-- Чн°у^ -N ~N 692,1 >10000, 0 >10000, 0
121 __ Хиральный ° όθ 647,9 >10000, 0 >360,0
122 νΥγΎ |l I > S^N 75,6 >10000, 0
Хиральный
123 N ° 00 2112,4 >10000, 0
- 122 030472
124 1 θγθΉΗ IL X ' ЧХ Ν Η 264,6 >10000, 0
125 % уХн Νάο Ν Η 1424 >10000, 0
126 Ρ Χγ’Ρ ' ΝΗ ο A Ν'Χ" •ν-ν 602,5 >10000, 0
127 ,jAh о A АО N N Ν Η 190,2 >10000, 0
128 II .-"Ά Ν^'^Ν уАаАх 443,6 >10000, 0 304
129 θ чу ο А 1 χχ> 113,8 797,3
130 Хиральный -Ху Ρ° 75,2
131 Хиральный О «X 988,1
- 123 030472
132 iRacj , 0 N rY\ Ак/ m N N H 2076,6
133 Хиральный N θ- V5' Yr 18
134 о Хиральный N νΥγ w 71,2
135 lAbsl , о0 Ал чх Ν Η >10000,0
136 (Abs. _ ΥΑ" _o0 a-; Yr* 238,3
137 Abs ο.ν,> .Νν 1. · Г'Х._он " · ' ΝΗ ' L ' ν 'η·-Ύ ιΆ 0,3
138 Хиральный λΧο 1 AV νΎγΥ vA> 110,5
139 ^gSstj X, !"-Ан Д/°Н N N 83,1
142 ! "“'^NH C0NMe2 o k, A. 7 Ν' N N H 225,3
143 M H Ax 0 Y7 A OH 144,5
- 124 030472
144 Μ Η (V> ο v4 PQ 0 χ 139,4
145 Η f-vrQ .. ΗΝΥ N χ)Ν—0 112,1
1 Л£ l^V Μ Η 0 ύν Д·-)/" ολΰ псп *5 7J t
147 .. Η ο <4 ^^Λ(θ -'νη ο\2) >10000,0
148 Μ Η ^%γ·™ ογ он 6957,2
149 οζ нС° ην-Ό'^4^ сб 0 Ν"Υ< Η Ν >10000,0
151 " lAbs .-Ν ,< он ό ΝΗ r·· N ' '4"· <· C ,-r ' "Ν" "ν Ν Η 3490,6
152 . 0 Г' , iAbsJ ?τ-Ν он ο ΝΗ Ν'Χ'Λ Ν Η 4242,8
153 IRael -^»ΧΎ ό \ ] 1! 3-Μ7 N N Ν Η 9444,6
154 S) ί" > ^νΝ^Ν -γ ό .-L 1 Π ! Ν Η 4936,8
- 125 030472
156 =Abs HN'G· NV'-4. -4 ° * 'N 7,2
157 Absl N ч"А"-'Дн .... 1 ° ' N 4 ’ \\ "N - N 1470,4
1 со 1UO ЙЙ HO . Г ') N v" YN- Л >· 0 " 'NH f,‘ N <A (1 _ '* 'N "N N H •Ч. 1 ΑΑΛΛ A <Ίυυυν,ν
159 gbs) >rN A OH о NH „-J— X J r N- "Vy [I i / V-N >10000,0
160 S r-,^OH 6 Ν-Д-, Ύ >10000,0
I6l НО Д-' > ^Yn-.Anh ° N-Y-., vG 0,3 45,3 76,9 455,3 >323,5
162 OH 1 -, N X - ’π " ΝΠ Cl ° -M. "‘N N H 1,2 169 361,3 1003,2 >360,0
163 “ ΎΊ -, "- S" l" 0 M A N \\ I! 1 / γ-Α N H 0,6 47,1 108,9 521,8 290,1
164 lAbsl S- Д Υ·Ύ '"’NH °>^NH2 ° Y X 4’ n H 4,1 314,4 1653,3
165 &bsl Λ1 -G ψ -'x ^NH ill ° zU 1 i > IN H 0,5 22,7 40,6 380,3 >349,4
- 126 030472
166 ζ Гк - : ' >i N 1 NH 0 * vx 369,6 >10000, 0
167 -ΑχΧ 2410,5
Ivo / Ο ΗΝχ-^ -A. В N-if О "'ХА Η Λ π ν,ζ. σ ί »·? t J Ζ ,1 152 9 1JJ, Ζ -^9 ΛΛ £ <j97,u
169 Μ Η <Χ' ν4 ο·χ Ο'Χ 42,8 4732,3
170 YV Λ, ту ΗΝ-0 _)^nQT> Ν Η 3,3 392,5 1369
171 ? du Λ>Γ χ 0,4 32,7 726 2951,1 >360,0
172 ΗΌ^θΝ- —ζ 0 25,5 2230,8
1 T9 1 t J χΝχ> 00’ " Ο 4 0,1 £ίΥΊ 1 U74,l
Ϊ74 1^10 0,4 34,8 58,4 622,7 249,3
175 ЛухЦ, 1610,8
- 127 030472
176 Ay 1 АДуУ H 7,2 910,3 >360,0
177 Αγ H . А/ At N Ar /-" 0,7 44,4 107,6 804,3 >321,0
178 ι о Co*'? ° H 1,1 102 208,2 2556,7 143
179 HO Hot H 2,3 308,6 >10000, 0 >10000, 0
180 P н ΓΆ AJ A 12,4 1498,5
181 о "?+ ’VA At H ™ 10,3 1016,9
182 A' о ΗΝΆ ч Ay, 11,4 975,3
183 A н HN Й7 N-^J n 0 H N 9,6 793,9
- 128 030472
184 HN-k н kVvy 0 Π' Η 1 1,5 210,3 3407,1 >10000, 0 >360,0
185 сЗк °χ > 20,4 1457
186 2347,6
187 3"·ΝΗ 0,6 27,2 709,5 >360,0
188 '=’,-0 4 N Η 0,3 8,8 154,6 245,5 96
189 —N Ην3 S-NH - -И Ν Τ ι Η 1,1 197,9 1735,1 >10000, 0 >360,0
190 Η ^γ Ν /^N'SrA У /V V > 0 13,9 1014,7
191 >> Η 1,5 137,6 2647,9 9582,3 >360,0
192 271,6
193 Г Η-'>τ-Ν Αг Г 29 2294,2
- 129 030472
194 Хиральный 3"ζ Г> OX YX ΜγΝ о ' 12,7 1659,3
195 ϊΆ> nW Ay XV 12,1 970
196 «χςΥ X Α X 0,3 30,6 1491,8 3290,9 >360,0
197 φ wv Ό 3486
198 X ίΎΥ"' 1 \s=N °χ 1 77,6 1170,4 >360,0
199 yY 1,2 101 734,9 >10000, 0 >360,0
200 ΥΥχ 4° Η 0,8 88,9 818,6
201 €>" γσ"Χχ> 0,5 28 262 3478,4 >360,0
202 Ν^\ 0,9 99,1 669,9 3739,3
- 130 030472
203 к>Р\ 2 147,8 1182,6
204 Η Νh 0,5 49,3 854,9
205 θ ΓΎΎ 34 0,5 14,8 218,7 1884,9
206 N HN—/ N—/ 3,H 0 Si 0,1 19,6 163 >10000, 0
207 0,3 28,9 185,4 2824,3 >360,0
208 ^NH 5,9 575,8
209 уСХб 0,2 14,3 152,4 6685,8
210 43 H 0,4 45,4 462,5 2679,5 >360,0
211 ή Л\_Н ΐί=Ν N Η 0,2 34,2 205,6 4330,1
212 л _Γ\ } ή 4^'= 0,3 16 154,5 2083,3
- 131 030472
213 A с ψ 0,8 69,4 317,9 >10000, 0
214 nX V ρ°γΝτ> '/A 2,3 308 1110,4
215 NsS4n 2,9 386 1263,3
216 ^NZ H 12,5 1029,4
217 fVF тСЙ \гД /N \ '— ° Ή 0,7 42,4 129,3 >10000, 0
218 ,% оТЦ H 0,6 81,1 345,3 6189,6 >360,0
219 4 О d.уО-χό 1,7 153,3 986,7
220 CY yTOf 0,8 70,4 464,5 >10000, 0 >360,0
221 dp H 15,5 1484,7
- 132 030472
- 133 030472
232 ГЛ У НО 0 HN-J N-4 Η 0,3 25 1636,3
233 Wc4 чм н 0,2 20,6 212,8 532,3
234 4N Н <0,3 4,9 65,2 296
235 н У-Ы У-NH 0 ОН \ 0,3 22,5 1703,8
236 F-чЛУ о N-( nvr0 w H o,l 8,3 141,5 437,6
Q о
2237 F H A H 0Д 7,8 80,1 243
238 0 HN-CN-/ wr 4N H 0,2 9,3 181,3 615,1 260
239 H N j 0 /—\ /-N f” Y-д ' VnQhjh 0 4h 0,5 38,1 1899,3
- 134 030472
2240 >.j А 4N Η 0,1 9,1 83,8 442,5 235
241 rW Η 0,2 7,3 87,9 656,8 >310,5
242 N / θ WO Η 0,1 10,7 1097,2
243 Ία о ΊΪ Η <0,1 9 155,4 617 >360,0
244 κθ ° ΗΓ\ Η W J ΙΜ 0 ΡϊΌ Η D=n 4Ν Η 0,2 7,3 126,7 403,1 284
245 л γ4 m ο W к W0 '0 4Ν Η 0,2 17,9 228,2 901,2
246 АД0' Η 0,3 6,4 43 186,2 >360,0
247 f\j ? 4Ν Η 0,2 8,2 141,4 651 272
- 135 030472
248 «о, у? n2tc4 гн ζΗ к 0,4 40,2 892,9
249 N A fJ о, -д VnTNvV' Ун Ун’н 0 си 0,6 47 2105,7
250 но 0 HN—(~W Мй 1 0,6 76,7 4118,7
251 н 0,2 8,1 73,9 809,5 201
252 X /-Л но. ; 0 Η,ΝΛ Η V- 1 N4 о W И 0,5 37,2 673,1
25 lb ш уО н 0,4 54,1 1512,1
252b лл ) НО о UN-/ N~{ h i XN H 0,5 40,6 2467,9
253 /" Λ ? g HN-< N-4 P <-· J 0 F-Г H I w F '’N H 0,2 6,9 77,5 429,3 >360,0
- 136 030472
254 * о н.ЧЧЧ ему1 0,5 41,5 836,5
255 ч<И н 0,3 9,7 130,2 817,8
256 0 о Муз ° н 0,2 7,9 48,6 550,4 239
257 N /S Ч,„У 0 у U °У.° (1 108
258 л\х^ 4,6 547,6
259 W' S н 0,2 П,1 117 668,2 >360,0
260 Ч £ύ 0 0 \hY ф *-ΝΗ 0,2 14,7 574,7 >10000, 0
261 Ч о h,n~\ w ЧЧ Η 0,2 7,4 214,4 215,2 >360,0
- 137 030472
262 у СП 0,2 30,8 1331 >10000, 0
263 н rV '"'N Η 0,2 8,7 74,3 431,4
264 1 И Иь 2,6 225,8 4483
266 /~А ) v Η 0,3 13,6 71 386,4 336,1
267 ? о h,n-O4 Η 0,3 9 36 242,4 224
268 Η 0,3 7,9 43,4 263,1 288
269 / 0 _7ΝΧνΝ V Η 02 7,3 47,9 364,1 256
270 _ ο HN—{ Ν-Ζ Η <0,1 8,6 53,6 1223,1 232
- 138 030472
271 0 hnTjA Ayr0 Η 0,4 14,9 134,6 790,3 137
272 лхЧ н М / ί/ Η 0,2 8,8 72,3 258,9 217
273 F 0 X ' H 0,4 11,4 56,7 214,1 218
274 X H 0,2 8,2 57,9 475,7 >360,0
275 / о X M VJ4 0 H rw 4 H 0,4 13,1 148,8 389,2 >360,0
276 д j> лхЦ, H X H <0,3 4,1 57,8 486,6 225
277 ш > о Άη X Η 0,3 6,6 102,8 83,2 >360,0
278 -λ ο Χ / ) о /Г н 4,0 Η 0,2 6,3 57,4 362,3 236
- 139 030472
279 0 ι QjTO ( A 9,7 591,9
280 U%A Η 0,2 4 39,4 376,3 >360,0
281 Η о -, $v>° yNH HN^ 0,4 5,2 31,5 489,4 346
282 \ o 7AM H 0,2 12,9 71,7 432 243
283 Q ? лА A N Η 0,3 7,6 58,4 700,3 >360,0
284 0 1 Μ Η ρΊ ίΥ> Η 1,9 176,2 2789
285 ? л ΗΝ—{ N4 "4% ’ "Ν Η 0,3 8,5 31,4 373,2 345
286 0 Λο лД 11 кА Λ А/ λ, Η ri'N' ° \ 15,9 813,6
- 140 030472
- 141 030472
296 А о Ί HNy yv ) Η ί 0 νΆ' Η 14 56,6 4200,8
297 κι Η χΝν-Ν ι (АЙ γΆ „у 1,5 181,4 752
298 κι Η rV> Α Ά о А 4,6 728,5
299 АЙ iyG А» О У / 0,7 55,6 224,8 1377,4 199
300 н, 1 Ύ > A AL γγ οΑγ * о / - 0,9 84,4 714,2 3401,1 117
301 лЛ н, а л? ЬЛ Ьн о ή / 0,6 89 408,3 4896,4 84
302 д ? аСЯ н^Гм / г; н 1,2 49,4 263,6 1306,3 >360,0
303 _ м Н AN4^-N 1, ΑνΑ λΑνΗ Y Ύ ° ν ο Υ~ _ 0,4 47,2 294 2730,9 341
- 142 030472
304 Μ Η η CNVN Il J /-ΝΗ °Υγ 0 Υ 7,1 624,4
305 <,Υ· Η fW θ г) Η 0,8 65 744,4 2644,2 357
306 μ Η ΓΥ\ ι τΥν Υ γγ ° γ 3,9 325,5 1086,8
307 /Ν й ii ΟΛΝ ν. γ-Χ ογ ο / 1,1 128,1 456,8 122
308 Y# Η Ν 5,2 430,8 2236,6
309 λ ο η ο Υ, Д Ν-~ γ hr ο γγ <Χ Ε ΝΥΖ Η Ν 6,6 813,9
310 4 Η YV χ ηνΎΚΧμ N_J ν ν \0 117 >10000, 0
311 ,γ. 1,2 200 695,9
312 ,, Η ιι ΥΛ|<Υ γ γ ογ 4,5 592,1
313 'hnL/0 Υ^ν II Υ Η Ν 1,4 182,8 706,4
- 143 030472
314 у Y-'A'd -ί AmU !' Η π 5 661,6
315 ΑγΝ ААД νу к 1 \Ι Он 60,5 5192,6
316 у 1 V'fk'A V'A 0·% о / 18,7 1530,7
317 I Q HN-/ N-{ -A Й N—Z )—f 0 H 0,5 44,6 242,6 420 >360,0
318 lyA H N 0,3 21,3 260,5 2081,7 352
319 u H ΑγΚ (VVhaX 1 ч он 0,5 26,7 325,3 278
320 УУ e H 0,4 10,7 61,1 343,3 190
321 m II Ρ^νΥ AnAs, Anh ϊ I 0 A 0 9 144 3 414 7
322 AA H 29,4 3440,9
323 μ H <N4t-4 II Y A 0>y 11,9 885,8
- 144 030472
324 Η ^/θ У-NH 0 37,5 3097,1
325 Μ Η ί V II ί") Ν V γΥ ° % 5 479,8 1555,1
326 Μ Η Λ Νγ-Ν4 уд. „0 4 9 506,1
327 Ы Η <NvN ! WN к ΥΑχ ολ- 6 569,4
328 Μ Η . ,λαΤ \<Α 0 ζ 1,6 221,9 891,4
335 >σγ Ν Η 621,5 >10000, 0 >10000, 0
336 π Η θ ΛγΝγΝγγ 1 И 30,6 3398,9 >10000, 0
0*3*7 ! Η N r\ μ / ιΙ ! ν y- V^f 1,1 ne £ V ПО7 Ы t Г О 1 81
338 ο Ύ n , I J о <'"’ %-NH O. ,.N J к /О N H 0,4 114,6 479,9 >10000, 0 328
339 O-. _J 4 ,-N -. . %. J Ο Τ' •j· 5_. NH O_ ,N, ,/ Ίί T x> --N - "N H 0,2 17,5 80,6 502,1 227
- 145 030472
340 Хх>" N н 21,1 1394,1 >360,0
341 Т Хиральный Хк N н 15,6 1093,3 >360,0
342 Хиральный X IX хА Ν н 81,1 5970,9 >360,0
343 о. - '3' ..Ν, L J о У' ->-ΝΗ HN N „ J d Хч> Ν’' N Ν Η 0,1 3,4 36,8 105,3 >351,0

Claims (15)

  1. ФОРМУЛА ИЗОБРЕТЕНИЯ 1. Соединение, которое имеет структуру
    или его фармацевтически приемлемая соль, или его энантиомер или диастереомер, и в котором
    R2 выбирают из группы, состоящей из водорода, дейтерия, СГС6 алкила с линейной или разветвленной цепью, С3-С6 циклоалкила, С6-Сю арила, 5-10-членного моноциклического или бициклического гетероарила, который содержит 5- и/или 6-членные кольца и 1-3 атома азота, кислорода и серы, как гетероатомы, (арил)С1-С6 алкила с линейной или разветвленной цепью, (гетероарил)С1-С6 алкила с линейной или разветвленной цепью, (гетероциклил)С1-С6 алкила с линейной или разветвленной цепью, (СГС6 алкил с линейной или разветвленной цепью)арила, (СГС6 алкил с линейной или разветвленной цепью Еетероарила, (СГС6 алкил с линейной или разветвленной цепьюЕетероциклила, СГС6 перфторалкила с линейной или разветвленной цепью, СГС6 алкокси с линейной или разветвленной цепью, СГС6 перфторалкокси с линейной или разветвленной цепью, галогена, циано, гидроксила, амино, карбокси, аминокарбонила, (С1-С6 алкил с линейной или разветвленной цепью)аминокарбониламино, (С1-С6 алкил с линейной или разветвленной цепью)аминокарбонила, -SOR12, -SO2R12, -NR13SO2R12, -SO2NR13R14 и -NR13SO2NR14R15; где указанный алкил, арил и гетероарил независимо необязательно являются замещенными одним или несколькими заместителями, выбранными из группы, выбранной из галоген, гидрокси, метокси, амино, циано, (С1-С4 алкил)амино, ди(СгС4 алкил)амино, CF3, аминокарбонила, (СГС6 алкил с линейной или разветвленной цепью) аминокарбонила и С3-С6 циклоалкила;
    R3 выбирают из группы, состоящей из водорода, дейтерия, С1-С6 алкила с линейной или разветвленной цепью, С1-С6 перфторалкила с линейной или разветвленной цепью, галогена и циано;
    А представляет собой -(CRaRb^CRcRd)--, где Ra, Rb, Rc и Rd независимо выбирают из водорода, Сг С6 алкила с линейной или разветвленной цепью, С1-С6 перфторалкила с линейной или разветвленной цепью, С6-Сю арила, 5-10-членного моноциклического или бициклического гетероарила, который содержит 5- и/или 6-членные кольца и 1-3 атома азота, кислорода и серы, как гетероатомы, алкиларила, (арил)С1-С6 алкила с линейной или разветвленной цепью, (гетероарил)С1-С6 алкила с линейной или разветвленной цепью, галогена, циано, гидроксила, С1-С6 алкокси с линейной или разветвленной цепью, амино, карбокси, аминокарбонила, (гетероциклил)С1-С6 алкила с линейной или разветвленной цепью, (С1-С6 алкил с линейной или разветвленной цепью)арила, (С1-С6 алкил с линейной или разветвленной цепью)гетероарила и (С1-С6 алкил с линейной или разветвленной цепью)гетероциклила, где указанный алкил является дополнительно необязательно замещенным одним или несколькими заместителями, выбранными из группы, состоящей из галогена, гидрокси, метокси, амино, (С1-С4 алкил)амино, ди(С1-С4
    - 146 030472
    алкил)амино, CF3 и С3-С6 циклоалкила;
    R0, R1, R.4, R5, R6, R7, R8, R9 и R10 независимо выбирают из водорода, Q-Q алкила с линейной или разветвленной цепью, Q-Q перфторалкила с линейной или разветвленной цепью, С6-С10 арила, 5-10членного моноциклического или бициклического гетероарила, который содержит 5- и/или 6-членные кольца и 1-3 атома азота, кислорода и серы, как гетероатомы, (арил^-С алкила с линейной или разветвленной цепью, (гетероарил)О-С6 алкила с линейной или разветвленной цепью, гетероарила, галогена, циано, гидроксила, О-С6 алкокси с линейной или разветвленной цепью, амино, карбокси, аминокарбонила, (гетероциклил^^ алкила с линейной или разветвленной цепью, (О-С6 алкил с линейной или разветвленной цепью)арила, (О-С6 алкил с линейной или разветвленной цепью)гетероарила и (С1-С6 алкил с линейной или разветвленной цепью)гетероциклила, где указанный алкил является дополнительно необязательно замещенным одним или несколькими заместителями, выбранными из группы, состоящей из галогена, гидрокси, метокси, амино, (С1-С4 алкил)амино, ди(С1-С4 алкил)амино, CF3 и С3-С6 циклоалкила; где, альтернативно, R0 или R1 и/или R6 или R7 соответственно вместе с одним из R4, R5, Ra, Rb, Rc или Rd могут независимо образовывать связь или Q-Q алкил с линейной цепью; и/или, альтернативно, R4 или R5 соответственно вместе с одним из Ra, Rb, Rc или Rd могут независимо образовывать связь или О-С6 алкил с линейной цепью; и/или, альтернативно, R8 и R9 могут вместе образовывать 3-6-членное кольцо, которое необязательно содержит один или два атома О или N;
    R11 представляет собой водород или дейтерий;
    R12, R13, R14 и R15 независимо выбирают из водорода, О-С6 алкила с линейной или разветвленной цепью, О-С6 перфторалкила с линейной или разветвленной цепью, С6-С10 арила, алкиларила и (арил)ОС6 алкила с линейной или разветвленной цепью;
    Y является О или N, где когда Y является О, n является 0;
    одна и только одна из пунктирных связей с Z и Z' составляет одинарную связь, где другая является отсутствующей, и/или Z является С, когда пунктирная связь к Z является одинарной связью, и Z' является N или CR16; или Z является CR16 или N, когда пунктирная связь с Z' является одинарной связью, и Z' является С; где R16 представляет собой С1-С4 алкил, С6-С10 арил, 5-10-членный моноциклический или бициклический гетероарил, который содержит 5- и/или 6-членные кольца и 1-3 атома азота, кислорода и серы, как гетероатомы, (арил^-С алкил с линейной или разветвленной цепью, (гет-ероарил)О-С·, алкил с линейной или разветвленной цепью, (гетероциклил)О-С·, алкил с линейной или разветвленной цепью, (О-С6 алкил с линейной или разветвленной цепью)арил, (С1-С6 алкил с линейной или разветвленной цепью)гетероарил или (C1 -С6 алкил с линейной или разветвленной цепью)гетероциклил, где указанный алкил является дополнительно необязательно замещенным одним или несколькими заместителями, выбранными из группы, состоящей из галогена, гидрокси, метокси, амино, CF3 и С3-С6 циклоалкила;
    X и пунктирные связи, к тому же, могут присутствовать или отсутствовать при условии, что
    (a) если X присутствует, Y является N, и X является О или -(CReRf)s-, где Re и Rf независимо представляют собой водород, дейтерий, галоген, гидрокси, О-С4 алкокси, амино, CF3, Q-Q алкил с линейной или разветвленной цепью, С3-С6 циклоалкил, С6-С10 арил, 5-10-членный моноциклический или бициклический гетероарил, который содержит 5- и/или 6-членные кольца и 1-3 атома азота, кислорода и серы, как гетероатомы, (арил^-^ алкил с линейной или разветвленной цепью, (О-С6 алкил с линейной или разветвленной цепью)гетероарил, (гетероарил )О-С·, алкил с линейной или разветвленной цепью, или (гетероциклил)О-С·, алкил с линейной или разветвленной цепью, и указанные пунктирные связи присутствуют и являются одинарными связями, при условии, что, когда n является 0 и X является О, указанный О является связанным с Н, и указанная пунктирная связь между X и -(СН2)п- отсутствует, и когда X является -(CReRf)s-, и X является непосредственно связанным с Y; и
    (b) если X отсутствует, указанные пунктирные связи отсутствуют и n является 0 при условии, что, когда Y является N, или (i) указанный атом N является замещенный Н, (ii) Z является С, Z' является С или N, пунктирная связь с Z является одинарной связью, где пунктирная связь с Z' является отсутствующей, или (iii) Z является С или N, Z' является С, пунктирная связь с Z' является одинарной связью, где пунктирная связь с Z является отсутствующей, где указанный Y представляет собой атом N, может вместе с R2 и атомами, расположенными между ними, образовывать 6-членное кольцо, необязательно замещенное О-С6 алкилом с линейной или разветвленной цепью или С3-С6 циклоалкилом; и
    где указанный арил представляет собой фенил, толил, ксилил;
    указанный гетероарил представляет собой тиенил, фуранил, пирролил, пиразолил, имидазолил, пиридил, пиридазинил, пиримидинил и пиразинил;
    указанный гетероциклил представляет собой оксаринил, азиридин, оксетанил, азетидинил, тетрагидрофуранил, пирролидинил, тетрагидропиранил, пиперидинил, 1,4-диоксанил, морфолинил, пиперазинил, азепанил, оксепанил, оксазепанил и диазепинил;
    n, p, q, r и s независимо представляют собой 0, 1 или 2.
  2. 2. Соединение по п.1, которое имеет структуру
    - 147 030472
    или его фармацевтически приемлемая соль, или его энантиомер или диастереомер, и в котором
    R2 выбирают из группы, состоящей из водорода, дейтерия, С1-С6 алкила с линейной или разветвленной цепью, С3-С6 циклоалкила, С6-С10 арила, 5-10-членного моноциклического или бициклического гетероарила, который содержит 5- и/или 6-членные кольца и 1-3 атома азота, кислорода и серы, как гетероатомы, (арил)СгС6 алкила с линейной или разветвленной цепью, (гетероарил)СгС6 алкила с линейной или разветвленной цепью, (гетероциклил)СгС6 алкила с линейной или разветвленной цепью, (С1-С6 алкил с линейной или разветвленной цепью)арила, (С1-С6 алкил с линейной или разветвленной цепью)гетероарила, (С1-С6 алкил с линейной или разветвленной цепью)гетероциклила, С1-С6 перфторалкила с линейной или разветвленной цепью, С1-С6 алкокси с линейной или разветвленной цепью, С1-С6 перфторалкокси с линейной или разветвленной цепью, галогена, циано, гидроксила, амино, карбокси, аминокарбонила, (С1-С6 алкил с линейной или разветвленной цепью)аминокарбониламино, (С1-С6 алкил с линейной или разветвленной цепью)аминокарбонила, -SOR12, -SO2R12, -NR13SO2R12, -SO2NR13R14 и -NR13SO2NR14R15; где указанный алкил, арил и гетероарил независимо необязательно являются замещенными одним или несколькими заместителями, выбранными из группы, состоящей из галогена, гидрокси, метокси, амино, циано, (С1-С4 алкил)амино, ди(СгС4 алкил)амино, CF3, аминокарбонила, (С1-С6 алкил с линейной или разветвленной цепью)аминокарбонила и С3-С6 циклоалкила;
    R3 выбирают из группы, состоящей из водорода, дейтерия, С1-С6 алкила с линейной или разветвленной цепью, С1-С6 перфторалкила с линейной или разветвленной цепью, галогена и циано;
    А представляет собой -(CRaRb)q-(CRcRd)r-, где Ra, Rb, Rc и Rd независимо выбирают из водорода, Сг С6 алкила с линейной или разветвленной цепью, С1-С6 перфторалкила с линейной или разветвленной цепью, С6-С10 арила, 5-10-членного моноциклического или бициклического гетероарила, который содержит
    5- и/или 6-членные кольца и 1-3 атома азота, кислорода и серы, как гетероатомы, алкиларила, (арил)С1-С6 алкила с линейной или разветвленной цепью, (гетероарил)С1-С6 алкила с линейной или разветвленной цепью, галогена, циано, гидроксила, С1-С6 алкокси с линейной или разветвленной цепью, амино, карбокси, аминокарбонила, (гетероциклил)С1-С6 алкила с линейной или разветвленной цепью, (С1-С6 алкил с линейной или разветвленной цепью)арила, (С1-С6 алкил с линейной или разветвленной цепью)гетероарила и (С1-С6 алкил с линейной или разветвленной цепью)гетероциклила, где указанный алкил является дополнительно необязательно замещенным одним или несколькими заместителями, выбранными из группы, состоящей из галогена, гидрокси, метокси, амино, (С1-С4 алкил)амино, ди(С1-С4 алкил)амино, CF3 и С3-С6 циклоалкила;
    R0, R1, R4, R6, R8, R9 и R10 независимо выбирают из водорода, С1-С6 алкила с линейной или разветвленной цепью, С1-С6 перфторалкила с линейной или разветвленной цепью, С6-С10 арила, 5-10-членного моноциклического или бициклического гетероарила, который содержит 5- и/или 6-членные кольца и 1-3 атома азота, кислорода и серы, как гетероатомы, (арил)С1-С6 алкила с линейной или разветвленной цепью, (гетероарил)С1-С6 алкила с линейной или разветвленной цепью, гетероарила, галогена, циано, гидроксила, С1-С6 алкокси с линейной или разветвленной цепью, амино, карбокси, аминокарбонила, (гетероциклил)С1-С6 алкила с линейной или разветвленной цепью, (С1-С6 алкил с линейной или разветвленной цепью)арила, (С1-С6 алкил с линейной или разветвленной цепью)гетероарила и (С1-С6 алкил с линейной или разветвленной цепью)гетероциклила, где указанный алкил является дополнительно необязательно замещенным одним или несколькими заместителями, выбранными из группы, состоящей из галогена, гидрокси, метокси, амино, (С1-С4 алкил)амино, ди(СгС4 алкил)амино, CF3 и С3-С6 циклоалкила; где, альтернативно, R0 или R1 и/или R6 соответственно вместе с одним из R4, Ra, Rb, Rc или Rd могут независимо образовывать связь или С1-С6 алкил с линейной цепью; и/или, альтернативно, R4 соответственно вместе с одним из Ra, Rb, Rc или Rd могут независимо образовывать связь или С1-С6 алкил с линейной цепью; и/или, альтернативно, Rg и R9 могут вместе образовывать 3-6-членное кольцо, которое необязательно содержит один или два атома О или N;
    R11 представляет собой водород или дейтерий;
    R12, R13, R14 и R15 независимо выбирают из водорода, С1-С6 алкила с линейной или разветвленной цепью, С1-С6 перфторалкила с линейной или разветвленной цепью, С6-С10 арила, алкиларила и (арил)С1С6 алкила с линейной или разветвленной цепью;
    Y является О или N, где когда Y является О, n является 0;
    одна и только одна из пунктирных связей с Z и Z' составляет одинарную связь, где другая является отсутствующей, и/или Z является С, когда пунктирная связь с Z является одинарной связью и Z' является
    - 148 030472
    N или CRi6; или Z является CRi6 или N, когда пунктирная связь с Z' является одинарной связью и Z' является С; где R16 представляет собой С1-С4 алкил, С6-С10 арил, 5-10-членного моноциклического или бициклического гетероарила, который содержит 5- и/или 6-членные кольца и 1-3 атома азота, кислорода и серы, как гетероатомы, (арил^-С алкил с линейной или разветвленной цепью, (гетероарил А-С, алкил с линейной или разветвленной цепью, (гетероциклил^-^ алкил с линейной или разветвленной цепью, (Cd-Сб алкил с линейной или разветвленной цепью)арил, (Q-Q алкил с линейной или разветвленной цепью)гетероарил или (Q-Q алкил с линейной или разветвленной цепью)гетероциклил, где указанный алкил является дополнительно необязательно замещенным одним или несколькими заместителями, выбранными из группы, состоящей из галогена, гидрокси, метокси, амино, CF3 и С3-С6 циклоалкила;
    X и пунктирные связи к тому же могут присутствовать или отсутствовать при условии, что
    (a) если X присутствует, Y является N и X является О или -(CReRf)s-, где Re и Rf независимо представляют собой водород, дейтерий, галоген, гидрокси, Q-Q алкокси, амино, CF3, Q-Q алкил с линейной или разветвленной цепью, С3-С6 циклоалкил, С6-С10 арил, 5-10-членного моноциклического или бициклического гетероарила, который содержит 5- и/или 6-членные кольца и 1-3 атома азота, кислорода и серы, как гетероатомы, (арил^-С алкил с линейной или разветвленной цепью, (Q-Q алкил с линейной или разветвленной цепью)гетероарил, (гетероарил )ί'.'ι-Ο, алкил с линейной или разветвленной цепью, или (гетероциклилА-О, алкил с линейной или разветвленной цепью, и указанные пунктирные связи присутствуют и являются одинарными связями при условии, что когда n является 0 и X является О, указанный О является связанным с Н, и указанная пунктирная связь между X и -(СН2)П- отсутствует, и когда X является -(CReRf)s-, и X является непосредственно связанным с Y; и
    (b) если X отсутствует, указанные пунктирные связи отсутствуют и n является 0, при условии, что когда Y является N, или (i) указанный атом N является замещенный Н, (ii) Z является С, Z' является С или N, пунктирная связь с Z является одинарной связью, где пунктирная связь с Z' является отсутствующей, или (iii) Z является С или N, Z' является С, пунктирная связь с Z' является одинарной связью, где пунктирная связь с Z является отсутствующей, где указанный Y является атомом N, может вместе с R2 и атомами, расположенными между ними, образовывать 6-членное кольцо, необязательно замещенное C1С6 алкилом с линейной или разветвленной цепью или С3-С6 циклоалкилом; и
    где указанный арил представляет собой фенил, толил, ксилил;
    указанный гетероарил представляет собой тиенил, фуранил, пирролил, пиразолил, имидазолил, пиридил, пиридазинил, пиримидинил и пиразинил;
    указанный гетероциклил представляет собой оксаринил, азиридин, оксетанил, азетидинил, тетрагидрофуранил, пирролидинил, тетрагидропиранил, пиперидинил, 1,4-диоксанил, морфолинил, пиперазинил, азепанил, оксепанил, оксазепанил и диазепинил;
    n, р, q, r и s независимо представляют собой 0, 1 или 2.
  3. 3. Соединение по п.1, которое имеет структуру
    или его фармацевтически приемлемая соль, или его энантиомер или диастереомер, в котором
    R2 выбирают из группы, состоящей из водорода, дейтерия, Q-Q алкила с линейной или разветвленной цепью, С3-С6 циклоалкила, С6-С10 арила, 5-10-членного моноциклического или бициклического гетероарила, который содержит 5- и/или 6-членные кольца и 1-3 атома азота, кислорода и серы, как гетероатомы, (арил^-Оз алкила с линейной или разветвленной цепью, (гетероарил)С1-C6 алкила с линейной или разветвленной цепью, (гетероциклил^-Сз алкила с линейной или разветвленной цепью, (Q-Q алкил с линейной или разветвленной цепью)арила, (Q-Q алкил с линейной или разветвленной цепью)гетероарила, (Q-Q алкил с линейной или разветвленной цепью)гетероциклила, Q-Q перфторалкил с линейной или разветвленной цепью, Q-Q алкокси с линейной или разветвленной цепью, Q-Q перфторалкокси с линейной или разветвленной цепью, галогена, циано, гидроксила, амино, карбокси, аминокарбонила, (Q-Q алкил с линейной или разветвленной цепью)аминокарбониламино, (С1-С6 алкил с линейной или разветвленной цепью)аминокарбонила, -SOR12, -SO2R12, -NR13SO2R12, -SO2NR13R14 и
    -NR13SO2NR14R15; где указанный алкил, арил и гетероарил независимо необязательно являются замещенными одним или несколькими заместителями, выбранными из группы, состоящей из галогена, гидрокси, метокси, амино, циано, (С1-С4 алкил)амино, ди^-С алкил)амино, CF3, аминокарбонила, (C1С6 алкил с линейной или разветвленной цепью)аминокарбонила и С3-С6 циклоалкила;
    R3 выбирают из группы, состоящей из водорода, дейтерия, Q-Q алкила с линейной или разветвленной цепью, Q-Q перфторалкила с линейной или разветвленной цепью, галогена и циано;
    А представляет собой -ΖΆΒιΤ,-ΑΆΚι),-. где Ra, R|:,. Rc и Rd независимо выбирают из водорода, C1С6 алкила с линейной или разветвленной цепью, Q-Q перфторалкила с линейной или разветвленной
    - 149 030472
    цепью, С6-С10 арила, 5-10-членного моноциклического или бициклического гетероарила, который содержит 5- и/или 6-членные кольца и 1-3 атома азота, кислорода и серы, как гетероатомы, алкиларила, (арил)С1-С6 алкила с линейной или разветвленной цепью, (гетероарил)С1-С6 алкила с линейной или разветвленной цепью, галогена, циано, гидроксила, С1-С6 алкокси с линейной или разветвленной цепью, амино, карбокси, аминокарбонила, (гетероциклил)С1-С6 алкила с линейной или разветвленной цепью, (С1-С6 алкил с линейной или разветвленной цепью)арила, (С1-С6 алкил с линейной или разветвленной цепью)гетероарила и (С1-С6 алкил с линейной или разветвленной цепью)гетероциклила, где указанный алкил является дополнительно необязательно замещенным одним или несколькими заместителями, выбранными из группы, состоящей из галогена, гидрокси, метокси, амино, (С1-С4 алкил)амино, ди(С1-С4 алкил)амино, CF3 и С3-С6 циклоалкила;
    R0, R1, R4, R6, R8, R9 и R10 независимо выбирают из водорода, С1-С6 алкила с линейной или разветвленной цепью, С1-С6 перфторалкила с линейной или разветвленной цепью, С6-С10 арила, 5-10-членного моноциклического или бициклического гетероарила, который содержит 5- и/или 6-членные кольца и 1-3 атома азота, кислорода и серы, как гетероатомы, (арил)С1-С6 алкила с линейной или разветвленной цепью, (гетероарил)С1-С6 алкила с линейной или разветвленной цепью, гетероарила, галогена, циано, гидроксила, С1-С6 алкокси с линейной или разветвленной цепью, амино, карбокси, аминокарбонила, (гетероциклил)С1-С6 алкила с линейной или разветвленной цепью, (С1-С6 алкил с линейной или разветвленной цепью)арила, (С1-С6 алкил с линейной или разветвленной цепью)гетероарила и (С1-С6 алкил с линейной или разветвленной цепью)гетероциклила, где указанный алкил является дополнительно необязательно замещенным одним или несколькими заместителями, выбранными из группы, состоящей из галогена, гидрокси, метокси, амино, (С1-С4 алкил)амино, ди(С1-С4 алкил)амино, CF3 и С3-С6 циклоалкила; где, альтернативно, R0 или R1 и/или R6 соответственно вместе с одним из R4, Ra, Rb, Rc или Ra могут независимо образовывать связь или С1-С6 алкил с линейной цепью; и/или, альтернативно, R4 соответственно вместе с одним из Ra, Rb, Rc или R<j могут независимо образовывать связь или С1-Сб алкил с линейной цепью; и/или, альтернативно, R8 и R9 могут вместе образовывать 3-6-членное кольцо, которое необязательно содержит один или два О или N атома;
    R11 представляет собой водород или дейтерий;
    R12, R13, R14 и R15 независимо выбирают из водорода, С1-С6 алкила с линейной или разветвленной цепью, С1-С6 перфторалкила с линейной или разветвленной цепью, С6-С10 арила, алкиларила и (арил)С1С6 алкила с линейной или разветвленной цепью;
    Z является CR16 или N, где R16 представляет собой С1-С4 алкил, С6-С10 арил, 5-10-членный моноциклический или бициклический гетероарил, который содержит 5- и/или 6-членные кольца и 1-3 атома азота, кислорода и серы, как гетероатомы, (арил)С1-С6 алкил с линейной или разветвленной цепью, (гетероарил)С1-С6 алкил с линейной или разветвленной цепью, (гетероциклил)С1-С6 алкил с линейной или разветвленной цепью, (С1-С6 алкил с линейной или разветвленной цепью)арил, (С1-С6 алкил с линейной или разветвленной цепью)гетероарил, или (С1-С6 алкил с линейной или разветвленной цепью)гетероциклил, где указанный алкил является дополнительно необязательно замещенным одним или несколькими заместителями, выбранными из группы, состоящей из галогена, гидрокси, метокси, амино, CF3 и С3-С6 циклоалкила;
    X и пунктирные связи к тому же могут присутствовать или отсутствовать при условии, что
    (a) если X присутствует, X является О или -(CReRf)s-, где Re и Rf независимо представляют собой водород, дейтерий, галоген, гидрокси, С1-С4 алкокси, амино, CF3, С1-С6 алкил с линейной или разветвленной цепью, С3-С6 циклоалкил, С6-С10 арил, 5-10-членный моноциклический или бициклический гетероарил, который содержит 5- и/или 6-членные кольца и 1-3 атома азота, кислорода и серы, как гетероатомы, (арил)С1-С6 алкил с линейной или разветвленной цепью, (С1-С6 алкил с линейной или разветвленной цепью)гетероарил, (гетероарил)С1-С6 алкил с линейной или разветвленной цепью или (гетероциклил)С1-С6 алкил с линейной или разветвленной цепью, и указанные пунктирные связи присутствуют и являются одинарными связями, при условии, что, когда n является О и X является О, указанный О является связанным с Н, и указанная пунктирная связь между X и -(СН2)п- отсутствует; и
    (b) если X отсутствует, указанные пунктирные связи отсутствуют и n является 0 при условии, что (i) смежный атом N является замещенный Н, или (ii) указанный атом N может вместе с R2 и атомами, расположенными между ними, образовывать 6-членные кольца, необязательно замещенные С1-С6 алкилом с линейной или разветвленной цепью или С3-С6 циклоалкилом; и
    где указанный арил представляет собой фенил, толил, ксилил;
    указанный гетероарил представляет собой тиенил, фуранил, пирролил, пиразолил, имидазолил, пиридил, пиридазинил, пиримидинил и пиразинил;
    указанный гетероциклил представляет собой оксаринил, азиридин, оксетанил, азетидинил, тетрагидрофуранил, пирролидинил, тетрагидропиранил, пиперидинил, 1,4-диоксанил, морфолинил, пиперазинил, азепанил, оксепанил, оксазепанил и диазепинил;
    n, р, q, r и s независимо представляют собой 0, 1 или 2.
  4. 4. Соединение по п.1, которое имеет структуру
    - 150 030472
    или его фармацевтически приемлемая соль, или его энантиомер или диастереомер, и в котором
    R2 выбирают из группы, состоящей из водорода, дейтерия, C1-C6 алкила с линейной или разветвленной цепью, C3-C6 циклоалкила, C6-C10 арила, 5-10-членного моноциклического или бициклического гетероарила, который содержит 5- и/или 6-членные кольца и 1-3 атома азота, кислорода и серы, как гетероатомы, (арилЗ-С алкила с линейной или разветвленной цепью, (гетероарил Ю-С, алкила с линейной или разветвленной цепью, (гетероциклил^-С алкила с линейной или разветвленной цепью, (C1-C6 алкил с линейной или разветвленной цепью)арила, (C1-C6 алкил с линейной или разветвленной цепью)гетероарила, (C1-C6 алкил с линейной или разветвленной цепью)гетероциклила, C1-C6 перфторалкила с линейной или разветвленной цепью, C1-C6 алкокси с линейной или разветвленной цепью, C1-C6 перфторалкокси с линейной или разветвленной цепью, галоген, циано, гидроксил, амино, карбокси, аминокарбонил, (C1-C6 алкил с линейной или разветвленной цепью)аминокарбониламино, (C1-C6 алкил с линейной или разветвленной цепью)аминокарбонила, -SOR12, -SO2R12, -NRi3SO2Ri2, -SO2NR13R1.1 и
    -NRi3SO2NRi4Ri5; где указанный алкил, арил и гетероарил независимо необязательно являются замещенными одним или несколькими заместителями, выбранными из группы, состоящей из галогена, гидрокси, метокси, амино, циано, (C1-C4 алкил)амино, ди(Cl-C4 алкил)амино, CF3, аминокарбонила, (C1C6 алкил с линейной или разветвленной цепью)аминокарбонила и C3-C6 циклоалкила;
    R3 выбирают из группы, состоящей из водорода, дейтерия, C1-C6 алкила с линейной или разветвленной цепью, C1-C6 перфторалкила с линейной или разветвленной цепью, галогена и циано;
    А представляет собой -(CRaRb)q-(CRcRd)r-, где Ra, Rb, Rc и Rd независимо выбирают из водорода, C1C6 алкила с линейной или разветвленной цепью C1-C6 перфторалкила с линейной или разветвленной цепью, C6-C10 арила, 5-10-членного моноциклического или бициклического гетероарила, который содержит
  5. 5- и/или 6-членные кольца и 1-3 атома азота, кислорода и серы, как гетероатомы, алкиларила, (арил^-С алкила с линейной или разветвленной цепью, (гетероарил )C1-C6 алкила с линейной или разветвленной цепью, галогена, циано, гидроксила, C1-C6 алкокси с линейной или разветвленной цепью, амино, карбокси, аминокарбонила, (гетероциклилЮ-С, алкила с линейной или разветвленной цепью, (C1-C6 алкил с линейной или разветвленной цепью)арила, (C1-C6 алкил с линейной или разветвленной цепью)гетероарила и (C1-C6 алкил с линейной или разветвленной цепью)гетероциклила,
    где указанный алкил является дополнительно необязательно замещенным одним или несколькими заместителями, выбранными из группы, состоящей из галогена, гидрокси, метокси, амино, (C1-C4 алкил)амино, ди^-С алкил)амино, CF3 и C3-C6 циклоалкила;
    R0, R1, R4, R6, R8, R9 и R10 независимо выбирают из водорода, C1-C6 алкила с линейной или разветвленной цепью, C1-C6 перфторалкила с линейной или разветвленной цепью, C6-C10 арила, 5-10-членного моноциклического или бициклического гетероарила, который содержит 5- и/или 6-членные кольца и 1-3 атома азота, кислорода и серы, как гетероатомы, (арил^-С алкила с линейной или разветвленной цепью, (гетероарил Ю-С, алкила с линейной или разветвленной цепью, гетероарила, галогена, циано, гидроксила, C1-C6 алкокси с линейной или разветвленной цепью, амино, карбокси, аминокарбонила, (гетероциклилЮ-О, алкила с линейной или разветвленной цепью, (C1-C6 алкил с линейной или разветвленной цепью)арила, (C1-C6 алкил с линейной или разветвленной цепью)гетероарила и (C1-C6 алкил с линейной или разветвленной цепью)гетероциклила, где указанный алкил является дополнительно необязательно замещенным одним или несколькими заместителями, выбранными из группы, состоящей из галогена, гидрокси, метокси, амино, (C1-C4 алкил)амино, ди^-С алкил)амино, CF3 и C3-C6 циклоалкила; где, альтернативно, R0 или R1 и/или R6 соответственно вместе с одним из R4, Ra, Rb, Rc или Rd могут независимо образовывать связь или C1-C6 алкил с линейной цепью; и/или, альтернативно, R4 соответственно вместе с одним из Ra, Rb, Rc или R<j могут независимо образовывать связь или C1-C6 алкил с линейной цепью; и/или, альтернативно, R8 и R9 могут вместе образовывать 3-6-членное кольцо, которое необязательно содержит один или два атома О или N;
    Z является CR16 или N, где R16 представляет собой C1-C4 алкил, C6-C10 арил, 5-10-членный моноциклический или бициклический гетероарил, который содержит 5- и/или 6-членные кольца и 1-3 атома азота, кислорода и серы, как гетероатомы, (арил^-С алкил с линейной или разветвленной цепью, (гетероарилЗ-С алкил с линейной или разветвленной цепью, (гетероциклил^-С алкил с линейной или разветвленной цепью, (C1-C6 алкил с линейной или разветвленной цепью)арил, (C1-C6 алкил с линейной или разветвленной цепью)гетероарил, или (C1-C6 алкил с линейной или разветвленной цепью)гетероциклил, где указанный алкил является дополнительно необязательно замещенным одним или
    - 151 030472
    несколькими заместителями, выбранными из группы, состоящей из галогена, гидрокси, метокси, амино, CF3 и С3-Сб циклоалкила;
    R11 представляет собой водород или дейтерий;
    R12, R13, R14 и R15 независимо выбирают из водорода, С1-Сб алкила с линейной или разветвленной цепью, С1-Сб перфторалкила с линейной или разветвленной цепью, Сб-С10 арила, алкиларила и (арил)С1С6 алкила с линейной или разветвленной цепью; и
    где указанный арил представляет собой фенил, толил, ксилил;
    указанный гетероарил представляет собой тиенил, фуранил, пирролил, пиразолил, имидазолил, пиридил, пиридазинил, пиримидинил и пиразинил;
    указанный гетероциклил представляет собой оксаринил, азиридин, оксетанил, азетидинил, тетрагидрофуранил, пирролидинил, тетрагидропиранил, пиперидинил, 1,4-диоксанил, морфолинил, пиперазинил, азепанил, оксепанил, оксазепанил и диазепинил;
    р, q и r независимо представляют собой 0, 1 или 2.
    5. Соединение по п.1, которое имеет структуру
    или его фармацевтически приемлемая соль, или его энантиомер или диастереомер, и в котором
    R2 выбирают из группы, состоящей из водорода, дейтерия, С1-Сб алкила с линейной или разветвленной цепью, С3-Сб циклоалкила, Сб-С10 арила, 5-10-членного моноциклического или бициклического гетероарила, который содержит 5- и/или 6-членные кольца и 1-3 атома азота, кислорода и серы, как гетероатомы, (арил)С1-Сб алкила с линейной или разветвленной цепью, (гетероарил)С1-Сб алкила с линейной или разветвленной цепью, (гетероциклил)С1-Сб алкила с линейной или разветвленной цепью, (С1-Сб алкил с линейной или разветвленной цепью)арила, (С1-Сб алкил с линейной или разветвленной цепью)гетероарила, (С1-Сб алкил с линейной или разветвленной цепью)гетероциклила, С1-Сб перфторалкила с линейной или разветвленной цепью, С1-Сб алкокси с линейной или разветвленной цепью, С1-Сб перфторалкокси с линейной или разветвленной цепью, галоген, циано, гидроксил, амино, карбокси, аминокарбонил, (С1-Сб алкил с линейной или разветвленной цепью)аминокарбониламино, (С1-Сб алкил с линейной или разветвленной цепью)аминокарбонила, -SOR12, -SO2R12, -NR13SO2R12, -SO2NR13R14 и
    -NR13SO2NR14R15; где указанный алкил, арил и гетероарил независимо необязательно являются замещенными одним или несколькими заместителями, выбранными из группы, состоящей из галогена, гидрокси, метокси, амино, циано, (С1-С4 алкил)амино, ди(С1-С4 алкил)амино, CF3, аминокарбонила, (С1Сб алкил с линейной или разветвленной цепью)аминокарбонила и С3-Сб циклоалкила;
    R3 выбирают из группы, состоящей из водорода, дейтерия, С1-Сб алкила с линейной или разветвленной цепью, С1-Сб перфторалкила с линейной или разветвленной цепью, галогена и циано;
    Ra, Rb, Rc и Rd независимо выбирают из водорода, С1-Сб алкила с линейной или разветвленной цепью, С1-Сб перфторалкила с линейной или разветвленной цепью, арила, алкиларила (арил)С1-Сб алкила с линейной или разветвленной цепью, (гетероарил)С1-Сб алкила с линейной или разветвленной цепью, гетероарила, галогена, циано, гидроксила С1-Сб алкокси с линейной или разветвленной цепью, амино, карбокси, аминокарбонила, (гетероциклил)С1-Сб алкила с линейной или разветвленной цепью, (С1-Сб алкил с линейной или разветвленной цепью)арила, (С1-Сб алкил с линейной или разветвленной цепью)гетероарила и (С1-Сб алкил с линейной или разветвленной цепью)гетероциклила, где указанный алкил является дополнительно необязательно замещенным одним или несколькими заместителями, выбранными из группы, состоящей из галогена, гидрокси, метокси, амино, (С1-С4 алкил)амино, ди(С1-С4 алкил)амино, CF3 и С3-Сб циклоалкила;
    R0, R1, R4, R6, R8, R9 и R10 независимо выбирают из водорода, С1-Сб алкила с линейной или разветвленной цепью, С1-Сб перфторалкила с линейной или разветвленной цепью, Сб-С10 арила, 5-10-членного моноциклического или бициклического гетероарила, который содержит 5- и/или б-членные кольца и 1-3 атома азота, кислорода и серы, как гетероатомы, (арил)С1-Сб алкила с линейной или разветвленной цепью, (гетероарил)С1-Сб алкила с линейной или разветвленной цепью, гетероарила, галогена, циано, гидроксила, С1-Сб алкокси с линейной или разветвленной цепью, амино, карбокси, аминокарбонил, (гетероциклил)С1-Сб алкила с линейной или разветвленной цепью, (С1-Сб алкил с линейной или разветвленной цепью)арила, (С1-Сб алкил с линейной или разветвленной цепью)гетероарила и (С1-Сб алкил с линейной или разветвленной цепью)гетероциклила, где указанный алкил является дополнительно необязательно замещенным одним или несколькими заместителями, выбранными из группы, состоящей из галогена,
    - 152 030472
    гидрокси, метокси, амино, (С1-С4 алкил)амино, ди(^-С4 алкил)амино, CF3 и С3-С6 циклоалкила; где, альтернативно, R0 или R1 и/или R6 соответственно вместе с одним из R4, Ra, Rb, Rc или Rd могут независимо образовывать связь или Q-Су алкил с линейной цепью; и/или, альтернативно, R4 соответственно вместе с одним из Ra, Rb, Rc или Rd могут независимо образовывать связь или Q-Q алкил с линейной цепью; и/или, альтернативно, R8 и R9 могут вместе образовывать 3-6-членное кольцо, которое необязательно содержит один или два атома О или N;
    Z является CR16 или N, где R16 представляет собой Q-Q алкил, С6-С10 арил, 5-10-членного моноциклического или бициклического гетероарила, который содержит 5- и/или 6-членные кольца и 1-3 атома азота, кислорода и серы, как гетероатомы, (арил^Щ алкил с линейной или разветвленной цепью, (гетероарил )Q-Q·, алкил с линейной или разветвленной цепью, (гетероциклил)^-^ алкил с линейной или разветвленной цепью, (Q-Q алкил с линейной или разветвленной цепью)арил, (Q-Q алкил с линейной или разветвленной цепью)гетероарил, или (Q-Q алкил с линейной или разветвленной цепью)гетероциклил, где указанный алкил является дополнительно необязательно замещенным одним или несколькими заместителями, выбранными из группы, состоящей из галогена, гидрокси, метокси, амино, CF3 и С3-С6 циклоалкила;
    R11 представляет собой водород или дейтерий; и,
    R12, R13, R14 и R15 независимо выбирают из водорода, Q-Q алкила с линейной или разветвленной цепью, Q-Q перфторалкила с линейной или разветвленной цепью, С6-С10 арила, алкиларила и (арил)^С6 алкила с линейной или разветвленной цепью, где указанный арил представляет собой фенил, толил, ксилил;
    указанный гетероарил представляет собой тиенил, фуранил, пирролил, пиразолил, имидазолил. пиридил, пиридазинил, пиримидинил и пиразинил;
    указанный гетероциклил представляет собой оксаринил, азиридин, оксетанил, азетидинил, тетрагидрофуранил, пирролидинил, тетрагидропиранил, пиперидинил, 1,4-диоксанил, морфолинил, пиперазинил, азепанил, оксепанил, оксазепанил и диазепинил.
  6. 6. Соединение по п.1, которое имеет структуру
    или его фармацевтически приемлемая соль, или его энантиомер или диастереомер, и в котором
    R2 выбирают из группы, состоящей из водорода, дейтерия, Q-Q алкила с линейной или разветвленной цепью, С3-С6 циклоалкила, С6-С10 арила, 5-10-членного моноциклического или бициклического гетероарила, который содержит 5- и/или 6-членные кольца и 1-3 атома азота, кислорода и серы, как гетероатомы, (арил^Щ алкила с линейной или разветвленной цепью, (гетероарил )Q-Q·, алкила с линейной или разветвленной цепью, (гетероциклилЩ-О, алкила с линейной или разветвленной цепью, (С1-С6 алкил с линейной или разветвленной цепью)арила, (С1-С6 алкил с линейной или разветвленной цепью)гетероарила, (Q-Q алкил с линейной или разветвленной цепью)гетероциклила, Q-Q перфторалкила с линейной или разветвленной цепью, Q-Q алкокси с линейной или разветвленной цепью, Q-Q перфторалкокси с линейной или разветвленной цепью, галогена, циано, гидроксил, амино, карбокси, аминокарбонила, (Q-Q алкил с линейной или разветвленной цепью)аминокарбониламино, (С1-С6 алкил с линейной или разветвленной цепью)аминокарбонила, -SOR12, -SO2R12, -NR13SO2R12, -SO2NR13R14 и
    -NR13SO2NR14R15; где указанный алкил, арил и гетероарил независимо необязательно являются замещенным одним или несколькими заместителями, выбранными из группы, состоящей из галогена, гидрокси, метокси, амино, циано, (С1-С4 алкил)амино, ди(^-С4 алкил)амино, CF3, аминокарбонила, (Q-Q алкил с линейной или разветвленной цепью)аминокарбонила и С3-С6 циклоалкила;
    R3 выбирают из группы, состоящей из водорода, дейтерия, Q-Q алкила с линейной или разветвленной цепью, Q-Q перфторалкила с линейной или разветвленной цепью, галогена и циано;
    Ra, Rb, Rc и Rd независимо выбирают из водорода, Q-Q алкила с линейной или разветвленной цепью, Q-Q перфторалкила с линейной или разветвленной цепью, арила, алкиларила, (арил^-С алкила с линейной или разветвленной цепью, (гетероарил )Q-Q·, алкила с линейной или разветвленной цепью, гетероарила, галогена, циано, гидроксила, Q-Q алкокси с линейной или разветвленной цепью, амино, карбокси, аминокарбонила, (гетероциклилЮ-С, алкила с линейной или разветвленной цепью, (Q-Q алкил с линейной или разветвленной цепью)арила, (Q-Q алкил с линейной или разветвленной цепью)гетероарила и (C1 -С6 алкил с линейной или разветвленной цепью)гетероциклила, где указанный алкил является дополнительно необязательно замещенным одним или несколькими заместителями, выбранными из группы, состоящей из галогена, гидрокси, метокси, амино, (С1-С6 алкил)амино, ди(С1-С6
    - 153 030472
    алкил)амино, CF3 и С3-С6 циклоалкила;
    R0, R1, R4, R6, R8, R9 и R10 независимо выбирают из водорода, С1-С6 алкила с линейной или разветвленной цепью, С1-С6 перфторалкила с линейной или разветвленной цепью, С6-С10 арила, моноциклического или бициклического гетероарила, содержащего 5- и/или 6-членные кольца, (арил)С1-С6 алкила с линейной или разветвленной цепью, (гетероарил)С1-С6 алкила с линейной или разветвленной цепью, гетероарила, галогена, циано, гидроксила, С1-С6 алкокси с линейной или разветвленной цепью, амино, карбокси, аминокарбонила, (гетероциклил)С1-С6 алкила с линейной или разветвленной цепью, (С1-С6 алкил с линейной или разветвленной цепью)арила, (С1-С6 алкил с линейной или разветвленной цепью)гетероарила и (С1-С6 алкил с линейной или разветвленной цепью)гетероциклила, где указанный алкил является дополнительно необязательно замещенным одним или несколькими заместителями, выбранными из группы, состоящей из галогена, гидрокси, метокси, амино, (С1-С4 алкил)амино, ди(С1-С4 алкил)амино, CF3 и С3-С6 циклоалкила; где, альтернативно, R0 или R1 и/или R6 соответственно вместе с одним из Rz(, Ra. R|:i. Rc или Rd могут независимо образовывать связь или С1-С6 алкил с линейной цепью; и/или, альтернативно, R.4 соответственно вместе с одним из Ra, Rfc Rc или Rd могут независимо образовывать связь или С1-С6 алкил с линейной цепью; и/или альтернативно, R8 и R9 могут вместе образовывать 36-членное кольцо, которое необязательно содержит один или два атома О или N;
    R11 представляет собой водород или дейтерий и
    R12, R13, R14 и R15 независимо выбирают из водорода, С1-С6 алкила с линейной или разветвленной цепью, С1-С6 перфторалкила с линейной или разветвленной цепью, С6-С10 арила, алкиларила и (арил)С1С6 алкила с линейной или разветвленной цепью, где указанный арил представляет собой фенил, толил, ксилил;
    указанный гетероарил представляет собой тиенил, фуранил, пирролил, пиразолил, имидазолил, пиридил, пиридазинил, пиримидинил и пиразинил;
    указанный гетероциклил представляет собой оксаринил, азиридин, оксетанил, азетидинил, тетрагидрофуранил, пирролидинил, тетрагидропиранил, пиперидинил, 1,4-диоксанил, морфолинил, пиперазинил, азепанил, оксепанил, оксазепанил и диазепинил.
  7. 7. Соединение по п.1, которое имеет структуру
    или его фармацевтически приемлемая соль, или его энантиомер или диастереомер, в котором
    R2 выбирают из группы, состоящей из водорода, дейтерия, С1-С6 алкила с линейной или разветвленной цепью, С3-С6 циклоалкила, С6-С10 арила, 5-10-членного моноциклического или бициклического гетероарила, который содержит 5- и/или 6-членные кольца и 1-3 атома азота, кислорода и серы, как гетероатомы, (арил)С1-С6 алкила с линейной или разветвленной цепью, (гетероарил)С1-С6 алкила с линейной или разветвленной цепью, (гетероциклил)С1-С6 алкила с линейной или разветвленной цепью, (С1-С6 алкил с линейной или разветвленной цепью)арила, (С1-С6 алкил с линейной или разветвленной цепью)гетероарила, (С1-С6 алкил с линейной или разветвленной цепью)гетероциклила, С1-С6 перфторалкила с линейной или разветвленной цепью, С1-С6 алкокси с линейной или разветвленной цепью, С1-С6 перфторалкокси с линейной или разветвленной цепью, галогена, циано, гидроксила, амино, карбокси, аминокарбонила, (С1-С6 алкил с линейной или разветвленной цепью)аминокарбониламино, (С1-С6 алкил с линейной или разветвленной цепью)аминокарбонила, -SOR12, -SO2R12, -NR13SO2R12, -SO2NR13R14 и
    -NR13SO2NR14R15; где указанный алкил, арил и гетероарил независимо необязательно являются замещенными одним или несколькими заместителями, выбранными из группы, состоящей из галогена, гидрокси, метокси, амино, циано, (С1-С4 алкил)амино, ди(С1-С4 алкил)амино, CF3, аминокарбояила, (С1С6 алкил с линейной или разветвленной цепью)аминокарбонила и С3-С6 циклоалкила;
    R3 выбирают из группы, состоящей из водорода, дейтерия, С1-С6 алкила с линейной или разветвленной цепью, С1-С6 перфторалкила с линейной или разветвленной цепью, галогена и циано;
    Ra, Rt,, Rc и Rd независимо выбирают из водорода, С1-С6 алкила с линейной или разветвленной цепью, С1-С6 перфторалкила с линейной или разветвленной цепью, арила, алкиларила, (арил)С1-С6 алкила с линейной или разветвленной цепью, (гетероарил)С1-С6 алкила с линейной или разветвленной цепью, гетероарила, галогена, циано, гидроксила, С1-С6 алкокси с линейной или разветвленной цепью, амино, карбокси, аминокарбонила, (гетероциклил)С1-С6 алкила с линейной или разветвленной цепью, (С1-С6 алкил с линейной или разветвленной цепью)арила, (С1-С6 алкил с линейной или разветвленной цепью)гетероарила и (С1-С6 алкил с линейной или разветвленной цепью)гетероциклила, где указанный алкил является дополнительно необязательно замещенным одним или несколькими заместителями, выбранными из группы, состоящей из галогена, гидрокси, метокси, амино, (С1-С4 алкил)амино, ди(С1-С4
    - 154 030472
    алкил)амино, CF3 и С3-С6 циклоалкила;
    R0, R1, R4, R6, R8, R9 и R10 независимо выбирают из водорода, Q-Q алкила с линейной или разветвленной цепью, Q-Сб перфторалкила с линейной или разветвленной цепью, С6-С10 арила, 5-10-членного моноциклического или бициклического гетероарила, который содержит 5- и/или 6-членные кольца и 1-3 атома азота, кислорода и серы, как гетероатомы, (арил^-С алкила с линейной или разветвленной цепью, (гетероарил Ю-С/ алкила с линейной или разветвленной цепью, гетероарила, галогена, циано, гидроксила, Q-Q алкокси с линейной или разветвленной цепью, амино, карбокси, аминокарбонила, (гетероциклилЮгО, алкила с линейной или разветвленной цепью, (Q-Q алкил с линейной или разветвленной цепью)арила, (Q-Q алкил с линейной или разветвленной цепью)гетероарила и (Q-Q алкил с линейной или разветвленной цепью)гетероциклила, где указанный алкил является дополнительно необязательно замещенным одним или несколькими заместителями, выбранными из группы, состоящей из галогена, гидрокси, метокси, амино, (С1-С4 алкил)амино, ди(С1-С4 алкил)амино, CF3 и С3-С6 циклоалкила; где, альтернативно, R0 или R1 и/или R6 соответственно вместе с одним из R.4, Ra, Rb, Rc или Rd могут независимо образовывать связь или Q-Q алкил с линейной цепью; и/или, альтернативно, R4 соответственно вместе с одним из Ra, Rb, Rc или R<j могут независимо образовывать связь или Q-Q алкил с линейной цепью; и/или, альтернативно, R8 и R9 могут вместе образовывать 3-6-членное кольцо, которое необязательно содержит один или два атома О или N;
    R11 представляет собой водород или дейтерий и
    R12, R13, R14 и R15 независимо выбирают из водорода, Q-Q алкила с линейной или разветвленной цепью, Q-Q перфторалкила с линейной или разветвленной цепью, С6-С10 арила, алкиларила и (арил)^С6 алкила с линейной или разветвленной цепью, где указанный арил представляет собой фенил, толил, ксилил;
    указанный гетероарил представляет собой тиенил, фуранил, пирролил, пиразолил, имидазолил, пиридил, пиридазинил, пиримидинил и пиразинил;
    указанный гетероциклил представляет собой оксаринил, азиридин, оксетанил, азетидинил, тетрагидрофуранил, пирролидинил, тетрагидропиранил, пиперидинил, 1,4-диоксанил, морфолинил, пиперазинил, азепанил, оксепанил, оксазепанил и диазепинил.
  8. 8. Соединение по п.1, которое имеет структуру
    или его фармацевтически приемлемая соль, или его энантиомер или диастереомер, в котором
    R2 выбирают из группы, состоящей из водорода, дейтерия, Q-Q алкила с линейной или разветвленной цепью, С3-С6 циклоалкила, С6-С10 арила, 5-10-членного моноциклического или бициклического гетероарила, который содержит 5- и/или 6-членные кольца и 1-3 атома азота, кислорода и серы, как гетероатомы, (арил)^-^ алкила с линейной или разветвленной цепью, (гетероарил )0/-0, алкила с линейной или разветвленной цепью, (гетероциклил)О-О·, алкила с линейной или разветвленной цепью, (О-С6 алкил с линейной или разветвленной цепью)арила, (О-С6 алкил с линейной или разветвленной цепью)гетероарила, (Q-Q алкил с линейной или разветвленной цепью)гетероциклила, С1-С6 перфторалкила с линейной или разветвленной цепью, О-С6 алкокси с линейной или разветвленной цепью, О-С6 перфторалкокси с линейной или разветвленной цепью, галогена, циано, гидроксила, амино, карбокси, аминокарбонила, (Q-Q алкил с линейной или разветвленной цепью)аминокарбониламино, (Q-Q алкил с линейной или разветвленной цепью)аминокарбонила, -SOR12, -SO2R12, -NR13SO2R12, -SO2NR13R14 и -NR13SO2NR14R15; где указанный алкил, арил и гетероарил независимо необязательно являются замещенными одним или несколькими заместителями, выбранными из группы, состоящей из галогена гидрокси, метокси, амино, циано, (С1-С4 алкил)амино, ди(С1-С4 алкил)амино, CF3, аминокарбонила, (Q-Q алкил с линейной или разветвленной цепью)аминокарбонила и С3-С6 циклоалкила;
    R3 выбирают из группы, состоящей из водорода, дейтерия, О-С6 алкила с линейной или разветвленной цепью, О-С6 перфторалкила с линейной или разветвленной цепью, галогена и циано;
    А представляет собой -(CRaRb)q-(CRcRd)r-, где Ra, Rb, Rc и Rd независимо выбирают из водорода, C1С6 алкила с линейной или разветвленной целью, О-С6 перфторалкила с линейной или разветвленной цепью, С6-С10 арила, 5-10-членного моноциклического или бициклического гетероарила, который содержит
    5- и/или 6-членные кольца и 1-3 атома азота, кислорода и серы, как гетероатомы, алкиларила, (арил^-С алкила с линейной или разветвленной цепью, (гетероарилЮ-С/ алкила с линейной или разветвленной цепью, галогена, циано, гидроксила, О-С6 алкокси с линейной или разветвленной цепью, амино, карбокси, аминокарбонила, (гетероциклил)О-О·, алкила с линейной или разветвленной цепью, (Q-Q алкил с линейной или разветвленной цепью)арила, (С1-С6 алкил с линейной или разветвленной це- 155 030472
    пью)гетероарила и (С1 -С6 алкил с линейной или разветвленной цепью)гетероциклила, где указанный алкил является дополнительно необязательно замещенным одним или несколькими заместителями, выбранными из группы, состоящей из галогена, гидрокси, метокси, амино, (С1-С4 алкил)амино, ди(С1-С4 алкил)амино, CF3 и С3-С6 циклоалкила;
    Ra, Rb, Rc и Rd независимо выбирают из водорода, С1-С6 алкила с линейной или разветвленной цепью, С1-С6 перфторалкила с линейной или разветвленной цепью, арила, алкиларила, (арил)С1-С6 алкила с линейной или разветвленной цепью, (гетероарил)С1-С6 алкила с линейной или разветвленной цепью, гетероарила, галогена, циано, гидроксила, С1-С6 алкокси с линейной или разветвленной цепью, амино, карбокси, аминокарбонила, (гетероциклил)С1-С6 алкила с линейной или разветвленной цепью, (С1-С6 алкил с линейной или разветвленной цепью)арила, (С1-С6 алкил с линейной или разветвленной цепью)гетероарила и (С1-С6 алкил с линейной или разветвленной цепью) гетероциклила, где указанный алкил является дополнительно необязательно замещенным одним или несколькими заместителями, выбранными из группы, состоящей из галогена, гидрокси, метокси, амино, (С1-С4 алкил)амино, ди(С1-С4 алкил)амино, CF3 и С3-С6 циклоалкила, где указанный алкил является дополнительно необязательно замещенным одним или несколькими заместителями, выбранными из группы, состоящей из галогена, гидрокси, метокси, амино, (С1-С4 алкил)амино, ди(С1-С4 алкил)амино, CF3 и С3-С6 циклоалкила;
    R0, R1, R4, R6, R8, R9 и R10 независимо выбирают из водорода, С1-С6 алкила с линейной или разветвленной цепью, С1-С6 перфторалкила с линейной или разветвленной цепью, С6-С10 арила, 5-10-членного моноциклического или бициклического гетероарила, который содержит 5- и/или 6-членные кольца и 1-3 атома азота, кислорода и серы, как гетероатомы, (арил)С1-С6 алкила с линейной или разветвленной цепью, (гетероарил)С1-С6 алкила с линейной или разветвленной цепью, гетероарила, галогена, циано, гидроксила, С1-С6 алкокси с линейной или разветвленной цепью, амино, карбокси, аминокарбонила, (гетероциклил)С1-С6 алкила с линейной или разветвленной цепью, (С1-С6 алкил с линейной или разветвленной цепью)арила, (С1-С6 алкил с линейной или разветвленной цепью)гетероарила и (С1-С6 алкил с линейной или разветвленной цепью)гетероциклила, где указанный алкил является дополнительно необязательно замещенным одним или несколькими заместителями, выбранными из группы, состоящей из галогена, гидрокси, метокси, амино, (С1-С4 алкил)амино, ди(С1-С4 алкил)амино, CF3 и С3-С6 циклоалкила; где, альтернативно, R0 или R1 и/или R6 соответственно вместе с одним из R4, Ra, Rb, Rc или Rd могут независимо образовывать связь или С1-С6 алкил с линейной цепью; и/или, альтернативно, R4 соответственно вместе с одним из Ra, Rb, Rc или R<j могут независимо образовывать связь или С1-Сб алкил с линейной цепью; и/или, альтернативно, R8 и R9 могут вместе образовывать 3-6-членное кольцо, которое необязательно содержит один или два атома О или N; и
    R11 представляет собой водород или дейтерий;
    Y является О или N, где когда Y является О, n является 0;
    R12, R13, R14 и R15 независимо выбирают из водорода, С1-С6 алкила с линейной или разветвленной цепью, С1-С6 перфторалкила с линейной или разветвленной цепью, С6-С10 арила, алкиларила и (арил)С1С6 алкила с линейной или разветвленной цепью;
    X и пунктирные связи к тому же могут присутствовать или отсутствовать, при условии, что
    (a) если X присутствует, Y является N и X является О или -(CReRf)s-, где Re и Rf независимо представляют собой водород, дейтерий, галоген, гидрокси, С1-С4 алкокси, амино, CF3, С1-С6 алкил с линейной или разветвленной цепью, С3-С6 циклоалкил, С6-С10 арил, 5-10-членный моноциклический или бицикли ческий гетероарил, который содержит 5- и/или 6-членные кольца и 1-3 атома азота, кислорода и серы, как гетероатомы, (арил)С1-С6 алкил с линейной или разветвленной цепью, (С1-С6 алкил с линейной или разветвленной цепью)гетероарил, (гетероарил)С1-С6 алкил с линейной или разветвленной цепью, или (гетероциклил)С1-С6 алкил с линейной или разветвленной цепью, и указанные пунктирные связи присутствуют и являются одинарными связями при условии, что когда n является 0 и X является О, указанный О является связанным с Н и указанная пунктирная связь между X и -(СН2)П- отсутствует, и когда X является -(CReRf)s-, X является непосредственно связанным с Y; и
    (b) если X отсутствует, указанные пунктирные связи отсутствуют и n является 0, при условии, что, когда Y является N, или (i) указанный N атом является замещенный Н, или (ii) указанный N атом может вместе с R2 и атомами, расположенными между ними, образовывать 6-членное кольцо, необязательно замещенное С1-С6 алкилом с линейной или разветвленной цепью или С3-С6 циклоалкилом; и
    где указанный арил представляет собой фенил, толил, ксилил;
    указанный гетероарил представляет собой тиенил, фуранил, пирролил, пиразолил, имидазолил, пиридил, пиридазинил, пиримидинил и пиразинил;
    указанный гетероциклил представляет собой оксаринил, азиридин, оксетанил, азетидинил, тетрагидрофуранил, пирролидинил, тетрагидропиранил, пиперидинил, 1,4-диоксанил, морфолинил, пиперазинил, азепанил, оксепанил, оксазепанил и диазепинил;
    n, р, q, r и s независимо представляют собой 0, 1 или 2.
  9. 9. Соединение по п.1, которое имеет структуру
    - 156 030472
    или его фармацевтически приемлемая соль, и в котором
    R2 выбирают из группы, состоящей из водорода, дейтерия, С1-С6 алкила с линейной или разветвленной цепью, С3-С6 циклоалкила, С6-С10 арила, 5-10-членного моноциклического или бициклического гетероарила, который содержит 5- и/или 6-членные кольца и 1-3 атома азота, кислорода и серы, как гетероатомы, (арил)С1-С6 алкила с линейной или разветвленной цепью, (гетероарил)С1-С6 алкила с линейной или разветвленной цепью, (гетероциклил)С1-С6 алкила с линейной или разветвленной цепью, (С1-С6 алкил с линейной или разветвленной цепью)арила, (С1-С6 алкил с линейной или разветвленной цепью)гетероарила, (С1-С6 алкил с линейной или разветвленной цепью)гетероциклила, С1-С6 перфторалкила с линейной или разветвленной цепью, С1-С6 алкокси с линейной или разветвленной цепью, С1-С6 перфторалкокси с линейной или разветвленной цепью, галогена, циано, гидроксила, амино, карбокси, аминокарбонила, (С1-С6 алкил с линейной или разветвленной цепью)аминокарбониламино, (С1-С6 алкил с линейной или разветвленной цепью)аминокарбонила, -SOR12, -SO2R12, -NR13SO2R12, -SO2NR13R14 и -NR13SO2NR14R15; где указанный алкил, арил и гетероарил независимо необязательно являются замещенными одним или несколькими заместителями, выбранными из группы, состоящей из галогена, гидрокси, метокси, амино, циано, (С1-С4 алкил)амино, ди(С1-С4 алкил)амино, CF3, аминокарбонила, (С1-С6 алкил с линейной или разветвленной цепью)аминокарбонила и С3-С6 циклоалкила;
    R3 выбирают из группы, состоящей из водорода, дейтерия, С1-С6 алкила с линейной или разветвленной цепью, С1-С6 перфторалкила с линейной или разветвленной цепью, галогена и циано;
    R0, R1, R6, R8, R9 и R10 независимо выбирают из водорода, С1-С6 алкила с линейной или разветвленной цепью, С1-С6 перфторалкила с линейной или разветвленной цепью, С6-С10 арила, 5-10-членного моноциклического или бициклического гетероарила, который содержит 5- и/или 6-членные кольца и 1-3 атома азота, кислорода и серы, как гетероатомы, (арил)С1-С6 алкила с линейной или разветвленной цепью, (гетероарил)С1-С6 алкила с линейной или разветвленной цепью, гетероарила, галогена, циано, гидроксила, С1-С6 алкокси с линейной или разветвленной цепью, амино, карбокси, аминокарбонила, (гетероциклил)С1-С6 алкила с линейной или разветвленной цепью, (С1-С6 алкил с линейной или разветвленной цепью)арила, (С1-С6 алкил с линейной или разветвленной цепью)гетероарила и (С1-С6 алкил с линейной или разветвленной цепью)гетероциклила, где указанный алкил является дополнительно необязательно замещенным одним или несколькими заместителями, выбранными из группы, состоящей из галогена, гидрокси, метокси, амино, (С1-С4 алкил)амино, ди(С1-С4 алкил)амино, CF3 и С3-С6 циклоалкила; где, альтернативно, R0 или R1 и/или R6 соответственно вместе с одним из Ra, Rb, Rc или Rd могут независимо образовывать связь или С1-Сб алкил с линейной цепью; и/или, альтернативно, R4 соответственно вместе с одним из Ra, Rb, Rc или Rd могут независимо образовывать связь или С1-С6 алкил с линейной цепью; и/или, альтернативно, R8 и R9 могут вместе образовывать 3-6-членное кольцо, которое необязательно содержит один или два атома О или N;
    R11 представляет собой водород или дейтерий и
    R12, R13, R14 и R15 независимо выбирают из водорода, С1-С6 алкила с линейной или разветвленной цепью, С1-С6 перфторалкила с линейной или разветвленной цепью, С6-С10 арила, алкиларила и (арил)С1С6 алкила с линейной или разветвленной цепью, где указанный арил представляет собой фенил, толил, ксилил;
    указанный гетероарил представляет собой тиенил, фуранил, пирролил, пиразолил, имидазолил, пиридил, пиридазинил, пиримидинил и пиразинил;
    указанный гетероциклил представляет собой оксаринил, азиридин, оксетанил, азетидинил, тетрагидрофуранил, пирролидинил, тетрагидропиранил, пиперидинил, 1,4-диоксанил, морфолинил, пиперазинил, азепанил, оксепанил, оксазепанил и диазепинил.
  10. 10. Соединение по п.1, которое имеет структуру
    или его фармацевтически приемлемая соль, или его энантиомер или диастереомер, в котором R2 выбирают из группы, состоящей из водорода, дейтерия, С1-С6 алкила с линейной или разветвленной цепью, С3-С6 циклоалкила, С6-С10 арила, 5-10-членного моноциклического или бициклического гетероарила, который содержит 5- и/или 6-членные кольца и 1-3 атома азота, кислорода и серы, как гете- 157 030472
    роатомы, (арил)С1-С6 алкила с линейной или разветвленной цепью, (гетероарил)С1-С6 алкила с линейной или разветвленной цепью, (гетероциклил) С1-С6 алкила с линейной или разветвленной цепью, (С1-С6 алкил с линейной или разветвленной цепью)арила, (С1-С6 алкил с линейной или разветвленной цепью)гетероарила, (С1-С6 алкил с линейной или разветвленной цепью)гетероциклила, С1-С6 перфторалкила с линейной или разветвленной цепью, С1-С6 алкокси с линейной или разветвленной цепью, С1-С6 перфторалкокси с линейной или разветвленной цепью, галогена, циано, гидроксила, амино, карбокси, аминокарбонила, (С1-С6 алкил с линейной или разветвленной цепью)аминокарбониламино, (С1-С6 алкил с линейной или разветвленной цепью)аминокарбонила, -SOR12, -SO2R12, -NR13SO2R12, -SO2NR13R14 и -NR13SO2NR14R15; где указанный алкил, арил и гетероарил независимо необязательно являются замещенными одним или несколькими заместителями, выбранными из группы, состоящей из галогена, гидрокси, метокси, амино, циано, (С1-С4 алкил)амино, ди(С1-С5 алкил)амино, CF3, аминокарбонила, (С1-С6 алкил с линейной или разветвленной цепью)аминокарбонила и С3-С6 циклоалкила;
    R3 выбирают из группы, состоящей из водорода, дейтерия, С1-С6 алкила с линейной или разветвленной цепью, С1-С6 перфторалкила с линейной или разветвленной цепью, галогена и циано;
    А представляет собой -(CRaRb)q-(CRcRd)r-, где Ra, Rb, Rc и Rd независимо выбирают из водорода, С1С6 алкила с линейной или разветвленной цепью, С1-С6 перфторалкила с линейной или разветвленной цепью, С6-С10 арила, 5-10-членного моноциклического или бициклического гетероарила, который содержит
    5- и/или б-членные кольца и 1-3 атома азота, кислорода и серы, как гетероатомы, алкиларила, (арил)С1-С6 алкила с линейной или разветвленной цепью, (гетероарил)С1-С6 алкила с линейной или разветвленной цепью, галогена, циано, гидроксила, С1-С6 алкокси с линейной или разветвленной цепью, амино, карбокси, аминокарбонила, (гетероциклил)С1-С6 алкила с линейной или разветвленной цепью, (С1-С6 алкил с линейной или разветвленной цепью)арила, (С1-С6 алкил с линейной или разветвленной цепью)гетероарила и (С1 -С6 алкил с линейной или разветвленной цепью)гетероциклила, где указанный алкил является дополнительно необязательно замещенным одним или несколькими заместителями, выбранными из группы, состоящей из галогена, гидрокси, метокси, амино, (С1-С4 алкил)амино, ди(С1-С4 алкил)амино, CF3 и С3-С6 циклоалкила;
    Ra, Rb, Rc и Rd независимо выбирают из водорода, С1-С6 алкила с линейной или разветвленной цепью, С1-С6 перфторалкила с линейной или разветвленной цепью, арила, алкиларила, (арил)С1-С6 алкила с линейной или разветвленной цепью, (гетероарил)С1-С6 алкила с линейной или разветвленной цепью, гетероарила, галогена, циано, гидроксила, С1-С6 алкокси с линейной или разветвленной цепью, амино, карбокси, аминокарбонила, (гетероциклил)С1-С6 алкила с линейной или разветвленной цепью, (С1-С6 алкил с линейной или разветвленной цепью)арила, (С1-С6 алкил с линейной или разветвленной цепью)гетероарила и (С1-С6 алкил с линейной или разветвленной цепью)гетероциклила, где указанный алкил является дополнительно необязательно замещенным одним или несколькими заместителями, выбранными из группы, состоящей из галогена, гидрокси, метокси, амино, (С1-С4 алкил)амино, ди(С1-С4 алкил)амино, CF3 и С3-С6 циклоалкила, где указанный алкил является дополнительно необязательно замещенным одним или несколькими заместителями, выбранными из группы, состоящей из галогена, гидрокси, метокси, амино, (С1-С4 алкил)амино, ди(С1-С4 алкил)амино, CF3 и С3-С6 циклоалкила;
    R0, R1, R4, R6, R8, R9 и R10 независимо выбирают из водорода, С1-С6 алкила с линейной или разветвленной цепью, С1-С6 перфторалкила с линейной или разветвленной цепью, С6-С10 арила, 5-10-членного моноциклического или бициклического гетероарила, который содержит 5- и/или 6-членные кольца и 1-3 атома азота, кислорода и серы, как гетероатомы, (арил)С1-С6 алкила с линейной или разветвленной цепью, (гетероарил)С1-С6 алкила с линейной или разветвленной цепью, гетероарила, галогена, циано, гидроксила, С1-С6 алкокси с линейной или разветвленной цепью, амино, карбокси, аминокарбонила, (гетероциклил)С1-С6 алкила с линейной или разветвленной цепью, (С1-С6 алкил с линейной или разветвленной цепью)арила, (С1-С6 алкил с линейной или разветвленной цепью)гетероарила и (С1-С6 алкил с линейной или разветвленной цепью)гетероциклила, где указанный алкил является дополнительно необязательно замещенным одним или несколькими заместителями, выбранными из группы, состоящей из галогена, гидрокси, метокси, амино, (С1-С4 алкил)амино, ди(С1-С4 алкил)амино, CF3 и С3-С6 циклоалкила; где, альтернативно, R0 или R1 и/или R6 соответственно вместе с одним из R4, Ra, Rb, Rc или Rd могут независимо образовывать связь или С1-С6 алкил с линейной цепью; и/или, альтернативно, R4 соответственно вместе с одним из Ra, Rb, Rc или R<j могут независимо образовывать связь или С1-Сб алкил с линейной цепью; и/или, альтернативно, R8 и R9 могут вместе образовывать 3-6-членное кольцо, которое необязательно содержит один или два атома О или N; и
    R11 представляет собой водород или дейтерий;
    Y является О или N, где когда Y является О, n является 0;
    R12, R13, R14 и R15 независимо выбирают из водорода, С1-С6 алкила с линейной или разветвленной цепью, С1-С6 перфторалкила с линейной или разветвленной цепью, С6-С10 арила, алкиларила и (арил)С1С6 алкила с линейной или разветвленной цепью;
    X и пунктирные связи к тому же могут присутствовать или отсутствовать при условии, что
    (а) если X присутствует, Y является N и X является О или -(CReRf)s-, где Re и Rf независимо представляют собой водород, дейтерий, галоген, гидрокси, С1-С4 алкокси, амино, CF3, С1-С6 алкил с линейной
    - 158 030472
    или разветвленной цепью, С3-С6 циклоалкил, С6-С10 арил, 5-10-членный моноциклический или бициклический гетероарил, который содержит 5- и/или 6-членные кольца и 1-3 атома азота, кислорода и серы, как гетероатомы, (арил^-^ алкил с линейной или разветвленной цепью, (С1-С6 алкил с линейной или разветвленной цепью)гетероарил, (гетероарил )ί'Ά'.'6 алкил с линейной или разветвленной цепью, или (гетероциклил^-^ алкил с линейной или разветвленной цепью, и указанные пунктирные связи присутствуют и являются одинарными связями при условии, что, когда n является 0 и X является О, указанный О является связанным с Н, и указанная пунктирная связь между X и -(СН2)П- отсутствует, и когда X является -(CReRf)s- и X является непосредственно связанным с Y; и
    (Ъ) если X отсутствует, указанные пунктирные связи отсутствуют и n является 0 при условии, что, когда Y является N, или (i) указанный атом N является замещенный Н, или (ii) указанный атом N может вместе с R2 и атомами, расположенными между ними, образовывать 6-членное кольцо, необязательно замещенное О1-Сб алкил с линейной или разветвленной цепью или С3,-С6 циклоалкилом; и
    где указанный арил представляет собой фенил, толил, ксилил;
    указанный гетероарил представляет собой тиенил, фуранил, пирролил, пиразолил, имидазолил, пиридил, пиридазинил, пиримидинил и пиразинил;
    указанный гетероциклил представляет собой оксаринил, азиридин, оксетанил, азетидинил, тетрагидрофуранил, пирролидинил, тетрагидропиранил, пиперидинил, 1,4-диоксанил, морфолинил, пиперазинил, азепанил, оксепанил, оксазепанил и диазепинил;
    n, p, q, r и s независимо представляют собой 0, 1 или 2.
  11. 11. Соединение по п.1, выбранное из группы, состоящей из
    2-(1-акрилоилпиперидин-4-иламино)-Ы-изопропил-5Н-пирроло[2,3-Ъ]пиразин-7-карбоксамида;
    ^изопропил-2-(3-^-метилакриламидо)азетидин-1-ил)-5Н-пирроло[2,3-Ъ]пиразин-7-карбоксамида;
    2-((3R,4R)-1-акрилоил-3-гидроксипиперидин-4-иламино)-N-изопропил-5Н-пирроло [2,3-Ъ]пиразин7-карбоксамида;
    ^)-2-(1-акрилоилпиролидин-3-иламино)-Ы-изопропил-5Н-пирроло [2,3-Ъ]пиразин-7-карбоксамида;
    ^)-2-((1-акрилоилпиролидин-2-ил)метиламино)-Ы-изопропил-5Н-пирроло [2,3-Ъ]пиразин-7-карбоксамида;
    2-((1R,3R)-3-акриламидоциклобутиламино)-N-изопропил-5Н-пирроло[2,3-Ъ]пиразин-7-карбоксамида и
    (S)-2-((1 -акрилоилпиролидин-3-ил)метиламино)-Ы-изопропил-5Н-пирроло [2,3-Ъ] пиразин-7-карбоксамида;
    (R)-4-( 1 -акрилоилпиперидин-3 -иламино)-1Н-пирроло[2,3-Ъ]пиридин-3 -карбонитрила;
    (R)-4-( 1 -акрилоилпиперидин-3-иламино)-1Н-пирроло [2,3-Ъ] пиридин-3 -карбонитрила;
    (R)-1-(3 -(5-хлор-7Н-пирроло |2.3-d| пиримидин-4-иламино)пиперидин-1 -ил)проп-2-ен-1 -она;
    1-((2S,5R)-5-(7H-пирроло[2,3-d]пиримидин-4-иламино)-2-метилпиперидин-1-ил)проп-2-ен-1-она;
    1 -((3R,5S)-3 -(7Н-пирроло [2,3^]пиримидин-4-иламино)-5-гидроксипиперидин-1 -ил)проп-2-ен-1она;
    (R)-1-(3 -(5-(2-метоксиэтил)-7Н-пирроло [2,3^]пиримидин-4-иламино)пиперидин-1 -ил)проп-2-ен-1 она;
    1-(5-(7Н-пирроло [2,3и]пиримидин-4-иламино)-2-(гидроксимэтил)пиперидин-1 -ил)проп-2-ен-1 -она;
    1-((3R,5S)-3-(7Н-пирроло[2,3-d]пиримидин-4-иламино)-5-фторпиперидин-1-ил)проп-2-ен-1-она;
    1 -((3R,4S)-3 -(7Н-пирроло [2,3^]пиримидин-4-иламино)-4-метилпиперидин-1 -ил)проп-2-ен-1 -она;
    1 -((3S,4R)-3 -(7Н-пирроло [2,3^]пиримидин-4-иламино)-4-фторпиперидин-1-ил)проп-2-ен-1-она;
    1 -((2S,5R)-5-(7Н-пирроло [2,3^]пиримидин-4-иламино)-2-этилпиперидин-1-ил)проп-2-ен-1-она;
    (R)-1 -(3 -(7Н-пирроло [2,3 -d] пиримидин-4-иламино)пиперидин-1 -ил)проп-2-ен-1-она;
    1-((3aS,7aS)-1-(7Н-пирроло [2,3-d]пиримидин-4-ил)тетрагидро-1Н-пирроло [2,3-с]пиридин6(2Н,7Н,7аН)-ил)проп-2-ен-1 -она;
    (R)-1-(3 -(3 -хлор-1Н-пирроло [2,3-Ъ]пиридин-4-иламино)пиперидин-1 -ил)проп-2-ен-1-она;
    1-((1R,2R,5R)-2-(7Н-пирроло[2,3-d]пиримидин-4-иламино)-8-азабицикло[3.2.1]октан-8-ил)проп-2ен-1-она;
    1-((2R,5R)-5-(7Н-пирроло [2,3^]пиримидин-4-иламино)-2-(гидроксиметил)пиперидин-1-ил)проп-2ен-1-она;
    1-((3R,5R)-3 -(7Н-пирроло [2,3^]пиримидин-4-иламино)-5-фторпиперидин-1-ил)проп-2-ен-1-она;
    (R)-1-(3 -(5-метил-7Н-пирроло [2,3^]пиримидин-4-иламино)пиперидин-1-ил)проп-2-ен-1 -она;
    1-((3R,5S)-3-(7Н-пирроло[2,3-d]пиримидин-4-иламино)-5-метилпиперидин-1-ил)проп-2-ен-1-она;
    1-((2S,5R)-5-(5-(2-метоксиэтил)-7Н-пирроло[2,3-d]пиримидин-4-иламино)-2-метилпиперидин-1ил)проп-2-ен-1-она;
    1 -((3R,5S)-3 -(7Н-пирроло [2,3^]пиримидин-4-иламино)-5-метилпиперидин-1 -ил)проп-2-ен-1 -она;
    1 -((3R,4S)-3 -(7Н-пирроло [2,3^]пиримидин-4-иламино)-4-метилпиперидин-1 -ил)проп-2-ен-1 -она;
    (R)-1-(3 -(5-этил-7Н-пирроло [2,3^]пиримидин-4-иламино)пиперидин-1 -ил)проп-2-ен-1 -она;
    1-((2S,5R)-5-(7Н-пирроло[2,3-d]пиримидин-4-иламино)-2-метилпиперидин-1-ил)проп-2-ен-1-она;
    (R)-1 -(3-(5 -фтор-7Н-пирроло [2,3 -d] пиримидин-4-иламино)пиперидин-1 -ил)проп-2-ен-1 -она;
    - 159 030472
    (R) -4-( 1 -акрилоилпиперидин-3-иламино)-7Н-пирроло [2,3-d] пиримидин-5-карбонитрила и
    (3R,5R)-5-(7Н-пирроло[2,3-d]пиримидин-4-иламино)-1-акрилоилпиперидин-3-карбонитрила; или его фармацевтически приемлемая соль.
  12. 12. Соединение по п.1, где соединение выбирают из группы, состоящей из
    2-(1-акрилоилпиперидин-4-иламино)-N-изопропил-5Н-пирроло[2,3-b]пиразин-7-карбоксамида;
    ^изопропил-2-(3-^-метилакриламидо)азетидин-1-ил)-5Н-пирроло[2,3-Ь]пиразин-7-карбоксамида;
    2-((3R,4R)-1 -акрилоил-3 -гидроксипиперидин-4-иламино)-Ы-изопропил-5Н-пирроло [2,3-Ь]пиразин7-карбоксамида;
    (S) -2-(1-акрилоилпирролидин-3-иламино)-N-изопропил-5Н-пирроло[2,3-b]пиразин-7-карбоксамида;
    (S)-2-((1 -акрилоилпирролидин-2-ил)метиламино)-БТ-изопропил-5Н-пирроло [2,3-Ь]пиразин-7-карбоксамида;
    1-((3aS,7aS)-1-(7Н-пирроло[2,3-d]пиримидин-4-ил)тетрагидро-1Н-пирроло[2,3-с]пиридин6(2Н,7Н,7аН)-ил)проп-2-ен-1- она;
    1-((1R,2R,5R)-2-((7H-пирроло[2,3-d]пиримидин-4-ил)амино)-8-азабицикло[3.2.1]октан-8-ил)проп-2ен-1-она;
    1 -((3R,4S)-3 -((7Н-пирроло [2,3-d]пиримидин-4-ил)амино)-4-метилпиперидин-1-ил)проп-2-ен-1 -она;
    1 -((2S,5R)-5-(7Н-пирроло |2,3-d| пиримидин-4-иламино)-2-метилпиперидин-1 -ил)проп-2-ен-1 -она и
    (R)-4-( 1 -акрилоилпиперидин-3-иламино)-1Н-пирроло [2,3-b] пиридин-3 -карбонитрил или его фармацевтически приемлемая соль.
  13. 13. Фармацевтическая композиция для лечения и предупреждения состояний, опосредованных JAK, содержащая соединение по п.1 или его фармацевтически приемлемую соль, и фармацевтически приемлемый наполнитель.
  14. 14. Способ лечения или предупреждения расстройства или состояния, выбранного из ревматоидного артрита, миозита, васкулита, пузырчатки, буллёзного пемфигоида, воспалительного заболевания кишечника, включая болезнь Крона и неспецифический язвенный колит, глютеиновых заболеваний, проктита, эозинофильного гастроэнтерита, или мастоцитоза, болезни Альцгеймера, волчанки, нефрита, системной красной волчанки, псориаза, экземного дерматита, зуда, витилиго, алопеции, аутоиммунных заболеваний щитовидной железы, рассеянного склероза, головного депрессионного расстройства, аллергии, астмы, болезни Шегрена, синдрома Рейтера, полимиозит-дерматомиозита, системного склероза, полиартрита узелкового, синдрома сухих глаз, тиреоидита Хашимото, аутоиммунной гемолитической анемии, аутоиммунного атрофического гастрита, пернициозной анемии, аутоиммунного энцефаломиэлита, аутоиммунного орхита, болезни Гудпасчера, аутоиммунной тромбоцитопении, симпатической офтальмии, миастении, болезни Грейвса, первичного билиарного цирроза, хронического агрессивного гепатита, мембранозной гломерулопатии, отторжения трансплантата, трансплантата против хозяина, отторжения трансплантации органа и клетки, такой как костный мозг, хрящи, роговицы, сердце, межпозвоночный диск, островки, почка, конечность, печень, легкое, мышца, миобласты, нерв, поджелудочная железа, кожа, тонкая кишка или трахея, или ксенотрансплантации, в том числе синдром Когана, анкилозирующего спондилита, гранулематоза Вегенера, аутоиммунной алопеции, диабета типа I или юношеского, и осложнений, связанных с диабетом, или тиреоидита, хронического легочного обструктивного заболевания, острого респираторного заболевания, кахексии, рака, включая алиментарный рак/рак желудочнокишечного тракта, рак толстой кишки, рак печени, рак кожи, включая опухоль тучных клеток и плоскоклеточнную карциному, рак молочной железы и мамарный рак, рак яичников, рак предстательной железы, лейкемию, Т-клеточный лейкоз взрослых активированных В-клетками, такой как диффузная крупноклеточная лимфома, рак почки, рак легких, рак мышц, рак кости, рак мочевого пузыря, рак мозга, меланомы, включая оральную и метастатическую меланомы, саркому Капоши, септического шока, сердечнолегочной дисфункции, острого миелоидного лейкоза, Т-клеточного острого лимфобластного лейкоза, множественной миеломы, миелопролиферативных расстройств, пролиферативной диабетической ретинопатии, или развития кровеносных сосудов, ассоциированных расстройств, включая солидные опухоли, рак поджелудочной железы, опухоли головного мозга, глиомы, включая астроцитомы, олигодендроглии и глиобластомы, острой травмы ЦНС, включая черепно-мозговую травму, энцефалита, инсульта и травмы спинного мозга, эпилепсии, припадков, хронического нейровоспаления, связанного с нейродегенерацией, включая болезнь Альцгеймера, болезнь Паркинсона, амиотрофический латеральный склероз, болезни Хантингтона, церебральной ишемии, лобно-височную деменцию, и с нервно-психическими расстройствами, включая шизофрению, биполярное расстройство, терапевтически резистентную депрессию, постравматическое стрессовое расстройство, тревогу, и опосредованных аутоантителами энцефалопатии, глазных заболеваний, расстройств или состояний, включающих аутоиммунные заболевания глаз, кератоконъюнктивит, весенний конъюнктивит, увеит, включая увеит, связанный с болезнью Бехчета и индуцированный хрусталиком увеит, кератит, герпетический кератит, конический кератит, роговичную эпителиальную дистрофию, кератолейкому, глазной пемфигус, Язву Мурена, склерит, офтальмопатию Грейвса, синдром Фогта-Койанаги-Харада, сухой кератоконъюнктивит (сухой глаз), фликтена, иридоциклит, саркоидоз, эндокринную офтальмопатию, симпатичный офтальмит, аллергический конъюнктивит и глазную неоваскуляризацию, который включает стадию, на которой субъекту вводят эффективное коли- 160 030472
    чество композиции, содержащей соединение по п.1.
  15. 15. Способ лечения или предупреждения воспалительного заболевания кишечника, по которому
    млекопитающему, которое в этом нуждается, вводят терапевтически эффективное количество соединения по п.1 или его фармацевтически приемлемой соли.
EA201600373A 2013-12-05 2014-11-20 ПИРРОЛО[2,3-d]ПИРИМИДИНИЛ-, ПИРРОЛО[2,3-b]ПИРАЗИНИЛ- И ПИРРОЛО[2,3-d]ПИРИДИНИЛАКРИЛАМИДЫ EA030472B1 (ru)

Applications Claiming Priority (2)

Application Number Priority Date Filing Date Title
US201361912074P 2013-12-05 2013-12-05
PCT/IB2014/066202 WO2015083028A1 (en) 2013-12-05 2014-11-20 Pyrrolo[2,3-d]pyrimidinyl, pyrrolo[2,3-b]pyrazinyl and pyrrolo[2,3-d]pyridinyl acrylamides

Publications (2)

Publication Number Publication Date
EA201600373A1 EA201600373A1 (ru) 2016-10-31
EA030472B1 true EA030472B1 (ru) 2018-08-31

Family

ID=52144776

Family Applications (1)

Application Number Title Priority Date Filing Date
EA201600373A EA030472B1 (ru) 2013-12-05 2014-11-20 ПИРРОЛО[2,3-d]ПИРИМИДИНИЛ-, ПИРРОЛО[2,3-b]ПИРАЗИНИЛ- И ПИРРОЛО[2,3-d]ПИРИДИНИЛАКРИЛАМИДЫ

Country Status (46)

Country Link
US (3) US9617258B2 (ru)
EP (2) EP3318565B1 (ru)
JP (2) JP6192839B2 (ru)
KR (1) KR101930603B1 (ru)
CN (2) CN107417684A (ru)
AP (1) AP2016009269A0 (ru)
AR (1) AR099363A1 (ru)
AU (1) AU2014358792C1 (ru)
BR (1) BR112016012262B1 (ru)
CA (1) CA2932425C (ru)
CL (1) CL2016001216A1 (ru)
CR (1) CR20160250A (ru)
CU (1) CU24396B1 (ru)
CY (2) CY1119778T1 (ru)
DK (2) DK3077395T3 (ru)
DO (1) DOP2016000124A (ru)
EA (1) EA030472B1 (ru)
ES (2) ES2871524T3 (ru)
FI (1) FIC20230035I1 (ru)
GE (1) GEP20186840B (ru)
GT (1) GT201600098A (ru)
HR (2) HRP20171846T1 (ru)
HU (3) HUE035264T2 (ru)
IL (1) IL246038B (ru)
LT (2) LT3077395T (ru)
MA (1) MA39092B1 (ru)
MD (1) MD4649C1 (ru)
ME (1) ME02883B (ru)
MX (1) MX368464B (ru)
MY (1) MY187446A (ru)
NI (1) NI201600075A (ru)
NL (1) NL301245I2 (ru)
NO (2) NO3134430T3 (ru)
NZ (1) NZ720092A (ru)
PE (1) PE20161246A1 (ru)
PH (1) PH12016500938B1 (ru)
PL (2) PL3318565T3 (ru)
PT (2) PT3077395T (ru)
RS (2) RS56728B1 (ru)
SI (2) SI3318565T1 (ru)
SV (1) SV2016005209A (ru)
TN (1) TN2016000227A1 (ru)
TW (1) TWI548636B (ru)
UA (1) UA117040C2 (ru)
UY (1) UY35861A (ru)
WO (1) WO2015083028A1 (ru)

Families Citing this family (80)

* Cited by examiner, † Cited by third party
Publication number Priority date Publication date Assignee Title
AU2014323777C1 (en) 2013-09-18 2018-04-26 Beijing Hanmi Pharmaceutical Co., Ltd. Compound inhibiting activities of BTK and/or JAK3 kinases
MX368464B (es) * 2013-12-05 2019-10-02 Pfizer Acrilamidas de pirrolo[2,3-d]pirimidinilo, pirrolo[2,3-b]pirazinil o y pirrolo[2,3-d]piridinilo.
WO2016000615A1 (en) * 2014-07-02 2016-01-07 Sunshine Lake Pharma Co., Ltd. Heteroaryl compounds and pharmaceutical applications thereof
SG11201701315VA (en) 2014-08-28 2017-03-30 Asceneuron Sa Glycosidase inhibitors
CN105712998B (zh) * 2014-12-05 2019-12-13 上海润诺生物科技有限公司 氮杂吲哚类衍生物、其制备方法及其在医药上的应用
EP3247353A4 (en) * 2015-01-23 2018-07-04 Confluence Life Sciences, Inc. Heterocyclic itk inhibitors for treating inflammation and cancer
CN105837574B (zh) * 2015-02-02 2018-03-02 四川大学 N‑(3‑哌啶基)‑芳香胺衍生物及其制备方法和用途
EP3288943B1 (en) * 2015-05-01 2022-09-28 Pfizer Inc. Pyrrolo[2,3-b]pyrazinyl acrylamides and epoxides thereof as inhibitors of janus kinase
WO2016192563A1 (zh) * 2015-05-29 2016-12-08 南京明德新药研发股份有限公司 Janus激酶抑制剂
CN106432246B (zh) * 2015-08-05 2020-07-07 广东东阳光药业有限公司 杂芳化合物及其在药物中的应用
KR101771219B1 (ko) * 2015-08-21 2017-09-05 양지화학 주식회사 야누스 키나제 1 선택적 억제제 및 그 의약 용도
CN108349972B (zh) 2015-11-03 2021-06-08 施万生物制药研发Ip有限责任公司 用于治疗呼吸疾病的jak激酶抑制剂化合物
US9630968B1 (en) 2015-12-23 2017-04-25 Arqule, Inc. Tetrahydropyranyl amino-pyrrolopyrimidinone and methods of use thereof
US11261183B2 (en) 2016-02-25 2022-03-01 Asceneuron Sa Sulfoximine glycosidase inhibitors
EP3419976B1 (en) 2016-02-25 2021-04-07 Asceneuron SA Acid addition salts of piperazine derivatives
US10556902B2 (en) 2016-02-25 2020-02-11 Asceneuron Sa Glycosidase inhibitors
CA3012560A1 (en) 2016-02-25 2017-08-31 Asceneuron S.A. Glycosidase inhibitors
SG11201811470PA (en) * 2016-06-30 2019-01-30 Daewoong Pharmaceutical Co Ltd Pyrazolopyrimidine derivatives as kinase inhibitor
JP2019530650A (ja) 2016-08-24 2019-10-24 アークル インコーポレイテッド アミノ−ピロロピリミジノン化合物およびその使用方法
JP6937828B2 (ja) * 2016-11-23 2021-09-22 江蘇恒瑞医薬股▲ふん▼有限公司 ピロロ６員複素芳香環誘導体の製造方法、および中間体
WO2018095345A1 (zh) * 2016-11-23 2018-05-31 无锡福祈制药有限公司 一种7H-吡咯并[2,3-d]嘧啶类化合物的晶型、盐型及其制备方法
EP3571198B1 (en) 2017-01-20 2023-02-01 LEO Pharma A/S Bicyclic amines as jak kinase inhibitors
JP2020509004A (ja) 2017-02-27 2020-03-26 ヤンセン ファーマシューティカ エヌ．ベー． Ｏｇａ阻害剤としての、ピペリジン、モルホリンまたはピペラジンで置換されている［１，２，４］−トリアゾロ［１，５−ａ］−ピリミジニル誘導体
AR111242A1 (es) 2017-03-09 2019-06-19 Theravance Biopharma R&D Ip Llc Compuestos de imidazo-piperidina fusionada que contienen una amida heterocíclica de 4 miembros como inhibidores de jak
CN108794480A (zh) * 2017-04-28 2018-11-13 天津药物研究院有限公司 吡咯并嘧啶类化合物、其制备方法和用途
RU2764979C2 (ru) 2017-05-01 2022-01-24 ТЕРЕВАНС БАЙОФАРМА Ар энд Ди АйПи, ЭлЭлСи Способы лечения с использованием соединения-ингибитора jak
AR111495A1 (es) 2017-05-01 2019-07-17 Theravance Biopharma R&D Ip Llc Compuestos de imidazo-piperidina fusionada como inhibidores de jak
CA3059790A1 (en) 2017-05-01 2018-11-08 Theravance Biopharma R&D Ip, Llc Crystalline forms of a jak inhibitor compound
KR20200036004A (ko) 2017-08-01 2020-04-06 세라밴스 바이오파마 알앤디 아이피, 엘엘씨 Jak 키나아제 억제제로서 피라졸로 및 트리아졸로 비시클릭 화합물
EP3672959A1 (en) 2017-08-24 2020-07-01 Asceneuron SA Linear glycosidase inhibitors
SG11202002947TA (en) 2017-11-03 2020-04-29 Aclaris Therapeutics Inc Substituted pyrrolopyrimidine jak inhibitors and methods of making and using the same
KR20200085278A (ko) * 2017-11-07 2020-07-14 더 리젠츠 오브 더 유니버시티 오브 미시건 공유 에피토프-칼레티쿨린 상호 작용의 소분자 억제제　및 사용 방법
CN107857778B (zh) * 2017-11-21 2020-03-24 江苏乐斯化学有限公司 含膦酰基的α-氨基腈的制备方法
MX2020006799A (es) * 2017-12-28 2020-09-03 Daewoong Pharmaceutical Co Ltd Derivados de oxi-fluoropiperidina como inhibidor de cinasa.
KR102577242B1 (ko) * 2017-12-28 2023-09-11 주식회사 대웅제약 카이네이즈 저해제로서의 아미노-메틸피페리딘 유도체
KR102577241B1 (ko) 2017-12-28 2023-09-11 주식회사 대웅제약 카이네이즈 저해제로서의 아미노-플루오로피페리딘 유도체
WO2019182924A1 (en) * 2018-03-21 2019-09-26 Xibin Liao Jak inhibitors
CN108358797A (zh) * 2018-04-20 2018-08-03 南京农业大学 一种烷基甘氨酸的合成方法
CN108640923A (zh) * 2018-07-09 2018-10-12 湖南天地恒制药有限公司 一种托法替布关键中间体的制备方法
CN112689634A (zh) * 2018-08-06 2021-04-20 莫扎制药有限公司 Smad3抑制剂
JP2021534244A (ja) * 2018-08-10 2021-12-09 アクラリス セラピューティクス，インコーポレイテッド ピロロピリミジンｉｔｋ阻害剤
US11731972B2 (en) 2018-08-22 2023-08-22 Asceneuron Sa Spiro compounds as glycosidase inhibitors
WO2020039028A1 (en) 2018-08-22 2020-02-27 Asceneuron S. A. Tetrahydro-benzoazepine glycosidase inhibitors
KR20210056380A (ko) 2018-09-04 2021-05-18 세라밴스 바이오파마 알앤디 아이피, 엘엘씨 Jak 억제제로서 5원 내지 7원 헤테로사이클릭 아마이드
BR112021004087A2 (pt) 2018-09-04 2021-05-25 Theravance Biopharma R&D Ip, Llc processo para preparar inibidores de jak e seus intermediários
KR20210056381A (ko) 2018-09-04 2021-05-18 세라밴스 바이오파마 알앤디 아이피, 엘엘씨 Jak 억제제로서 디메틸 아미노 아제티딘 아마이드
WO2020067887A1 (en) 2018-09-24 2020-04-02 Erasmus University Medical Center Rotterdam Specific inhibition of janus kinase 3 (jak3) for modulating anti-tumor immune responses
JP6944496B2 (ja) * 2018-10-22 2021-10-06 ファイザー・インク ピロロ［２，３−ｄ］ピリミジントシル酸塩、その結晶形態、ならびにその製造方法および中間体
MX2021004582A (es) 2018-10-29 2021-06-15 Theravance Biopharma R&D Ip Llc Compuesto 2-azabiciclo hexano inhibidor de jak.
US10851102B2 (en) 2019-01-23 2020-12-01 Theravance Biopharma R&D Ip, Llc Imidazole and triazole containing bicyclic compounds as JAK inhibitors
US20220185816A1 (en) * 2019-03-14 2022-06-16 Shanghai Synergy Pharmaceutical Sciences Co., Ltd Jak kinase inhibitor, preparation method for same, and applications thereof in field of medicine
WO2020198583A1 (en) * 2019-03-27 2020-10-01 Insilico Medicine Ip Limited Bicyclic jak inhibitors and uses thereof
WO2020223728A1 (en) 2019-05-02 2020-11-05 Aclaris Therapeutics, Inc. Substituted pyrrolopyridines as jak inhibitors
WO2020232470A1 (en) 2019-05-13 2020-11-19 Boragen, Inc. Chemical compounds
KR20230031981A (ko) 2019-05-14 2023-03-07 프로벤션 바이오, 인코포레이티드 제1형 당뇨병을 예방하기 위한 방법 및 조성물
CN110183455B (zh) * 2019-06-18 2021-04-20 中国医科大学 氮杂双环[3.2.1]辛-3-酮类化合物及其制备方法与其用途
CN112430235B (zh) * 2019-08-26 2024-04-05 东莞市东阳光仿制药研发有限公司 一种pf-06651600中间体的制备方法
KR102228668B1 (ko) 2019-10-08 2021-03-17 (주)부흥산업사 메틸피퍼리딘 아미노피롤로 피리미딘의 제조방법
US20220378707A1 (en) 2019-11-14 2022-12-01 Pfizer Inc. 1-(((2s,3s,4s)-3-ethyl-4-fluoro-5-oxopyrrolidin-2-yl)methoxy)-7-methoxyisoquinoline-6-carboxamide combinations and oral dosage forms
CN112824381B (zh) * 2019-11-21 2024-04-26 广东东阳光药业股份有限公司 一种哌啶胺的制备方法
AU2020417043A1 (en) 2019-12-31 2022-06-09 Pfizer R&D Uk Limited Stable immediate release tablet and capsule formulations of 1-((2S,5R)-5-((7H-pyrrolo[2,3-d]pyrimidin-4-yl)amino)-2-methylpiperidin-1-yl)prop-2-en-1-one
CN113121413B (zh) * 2019-12-31 2024-04-09 江苏艾立康医药科技有限公司 一种jak3酶抑制剂关键中间体的制备方法
CN113121539A (zh) * 2019-12-31 2021-07-16 江苏艾立康医药科技有限公司 一种pf06651600的制备方法
CN111138361B (zh) * 2020-01-03 2022-05-06 中国医科大学 取代苯氧基-2-氮杂双环[3.2.1]辛烷类化合物及其制备方法和应用
WO2021147953A1 (zh) * 2020-01-21 2021-07-29 江苏先声药业有限公司 嘧啶并五元环类衍生物及其应用
TW202144343A (zh) 2020-03-02 2021-12-01 美商施萬生物製藥研發 Ip有限責任公司 Jak抑制劑化合物之結晶水合物
EP4125900A1 (en) 2020-04-04 2023-02-08 Pfizer Inc. Methods of treating coronavirus disease 2019
CN111620880B (zh) * 2020-06-15 2022-06-10 江苏艾立康医药科技有限公司 Pf-06651600 dl-酒石酸盐，晶型及其制备方法
CN114835715B (zh) * 2020-06-15 2024-04-05 江苏艾立康医药科技有限公司 Pf-06651600马来酸盐及其制备方法
WO2022002210A1 (zh) * 2020-07-02 2022-01-06 南京明德新药研发有限公司 嘧啶并吡咯基类氘代化合物
WO2022012587A1 (zh) * 2020-07-14 2022-01-20 苏州晶云药物科技股份有限公司 丙烯酮类化合物的丙二酸盐晶型及其制备方法
CN111995623A (zh) * 2020-08-18 2020-11-27 上海毕得医药科技有限公司 一种7-溴-4-氯-1-甲基-1H-咪唑并[4,5-c]吡啶的合成方法
KR102473645B1 (ko) 2020-08-28 2022-12-05 (주)부흥산업사 (2S,5R)-벤질 5-(t-부톡시카르보닐아미노)-2-메틸피페리딘-1-카르복실레이트의 제조방법
CN113061137B (zh) * 2021-04-02 2022-08-02 广西医科大学 含氮杂环衍生物或其药学上可接受的盐和用途
CN113429427A (zh) * 2021-07-05 2021-09-24 湖南南新制药股份有限公司 杂环化合物及其制备方法和药物用途
WO2023025182A1 (zh) * 2021-08-25 2023-03-02 杭州禹泓医药科技有限公司 一种芳杂环类化合物、含其的药物组合物及其应用
WO2023029943A1 (zh) * 2021-09-03 2023-03-09 星药科技(北京)有限公司 一种芳杂环化合物及其制备方法和用途
WO2023151069A1 (zh) * 2022-02-14 2023-08-17 湖南南新制药股份有限公司 吡咯并[2,3-d]六元杂芳环衍生物、其制备方法和药物用途
CN116120347A (zh) * 2023-01-18 2023-05-16 杭州禹泓医药科技有限公司 芳杂环类化合物的晶型、其组合物、制备方法及其应用
CN116496280B (zh) * 2023-06-25 2023-09-08 北京科翔中升医药科技有限公司 氘代丙烯酰胺类jak3抑制剂药物及用途

Citations (2)

* Cited by examiner, † Cited by third party
Publication number Priority date Publication date Assignee Title
WO1999065909A1 (en) * 1998-06-19 1999-12-23 Pfizer Products Inc. PYRROLO[2,3-d]PYRIMIDINE COMPOUNDS
WO2002000661A1 (en) * 2000-06-26 2002-01-03 Pfizer Products Inc. PYRROLO[2,3-d]PYRIMIDINE COMPOUNDS AS IMMUNOSUPPRESSIVE AGENTS

Family Cites Families (30)

* Cited by examiner, † Cited by third party
Publication number Priority date Publication date Assignee Title
IL139586A0 (en) 1998-06-19 2002-02-10 Pfizer Prod Inc PYRROLO [2,3-d] PYRIMIDINE COMPOUNDS
DZ3248A1 (fr) 1999-12-10 2001-06-14 Pfizer Prod Inc Composés à base de pyrrolo[2,3-d]pyrimidine
US7301023B2 (en) 2001-05-31 2007-11-27 Pfizer Inc. Chiral salt resolution
CA2506016C (en) 2002-11-21 2009-03-17 Pfizer Products Inc. 3-amino-piperidine derivatives and processes for their preparation
AR054416A1 (es) * 2004-12-22 2007-06-27 Incyte Corp Pirrolo [2,3-b]piridin-4-il-aminas y pirrolo [2,3-b]pirimidin-4-il-aminas como inhibidores de las quinasas janus. composiciones farmaceuticas.
EP2251341A1 (en) 2005-07-14 2010-11-17 Astellas Pharma Inc. Heterocyclic Janus kinase 3 inhibitors
EP1913000B1 (en) 2005-07-29 2012-01-11 Pfizer Products Inc. Pyrrolo[2,3-d]pyrimidine derivatives; their intermediates and synthesis
WO2007062459A1 (en) 2005-11-29 2007-06-07 Cytopia Research Pty Ltd Selective kinase inhibitors based on pyridine scaffold
DK2348023T5 (da) 2005-12-13 2017-05-15 Incyte Holdings Corp Heteroaryl-substituerede pyrrolo[2,3-b]pyridiner og pyrrolo[2,3-b]pyrimidiner som Janus-kinase-inhibitorer
SI2526771T1 (sl) 2006-09-22 2017-06-30 Pharmacyclics Llc Inhibitorji Bruton tirozin kinaze
WO2010016005A1 (en) 2008-08-06 2010-02-11 Pfizer Inc. 6 substituted 2-heterocyclylamino pyrazine compounds as chk-1 inhibitors
NZ621143A (en) 2008-09-05 2016-08-26 Celgene Avilomics Res Inc Algorithm for designing irreversible inhibitors
CA2744507A1 (en) 2008-12-05 2010-06-10 F.Hoffmann-La Roche Ag Pyrrolopyrazinyl urea kinase inhibitors
US9908884B2 (en) 2009-05-05 2018-03-06 Dana-Farber Cancer Institute, Inc. EGFR inhibitors and methods of treating disorders
EP2881034B1 (en) 2009-06-30 2020-06-10 Edwards Lifesciences Corporation Monitoring and displaying a patient's status
AR077465A1 (es) 2009-07-08 2011-08-31 Leo Pharma As Derivados de pirrolopirimidina como inhibidores de receptores jak y protein tirosin quinasas y uso farmaceutico de los mismos
EP3461824B1 (en) 2009-09-04 2021-08-25 Biogen MA Inc. Bruton's tyrosine kinase inhibitors
EP2509600B1 (en) 2009-12-09 2017-08-02 Agios Pharmaceuticals, Inc. Therapeutically active compounds for use in the treatment of cancer characterized as having an idh mutation
UY33213A (es) 2010-02-18 2011-09-30 Almirall Sa Derivados de pirazol como inhibidores de jak
CA2799904A1 (en) * 2010-05-20 2011-11-24 F. Hoffmann-La Roche Ag Pyrrolo [2, 3 - b] pyrazine - 7 - carboxamide derivatives and their use as jak and syk inhibitors
RU2013105450A (ru) * 2010-07-09 2014-08-20 Лео Фарма А/С Новые производные гомопиперзина в качестве ингибиторов протеинтирозинкиназ и их фармацевтическое применение
WO2012054364A2 (en) * 2010-10-22 2012-04-26 Merck Sharp & Dohme Corp. Bicyclic diamines as janus kinase inhibitors
WO2013085802A1 (en) * 2011-12-06 2013-06-13 Merck Sharp & Dohme Corp. Pyrrolopyrimidines as janus kinase inhibitors
DK2796460T3 (en) * 2011-12-21 2018-08-27 Jiangsu Hengrui Medicine Co SEXUAL PYRROL HETEROARYL RING DERIVATIVES, METHOD OF PREPARATION AND MEDICAL APPLICATIONS THEREOF
EP2892534B8 (en) * 2012-09-06 2021-09-15 Plexxikon Inc. Compounds and methods for kinase modulation, and indications therefor
AU2013347538B2 (en) 2012-11-16 2017-04-27 Merck Sharp & Dohme Corp. Purine inhibitors of human phosphatidylinositol 3-kinase delta
SG11201503977PA (en) 2012-11-20 2015-06-29 Principia Biopharma Inc Azaindole derivatives as jak3 inhibitors
CN103896946B (zh) * 2012-12-28 2018-04-03 浙江导明医药科技有限公司 用于预防及治疗多种自身免疫疾病的新化合物
MX368464B (es) * 2013-12-05 2019-10-02 Pfizer Acrilamidas de pirrolo[2,3-d]pirimidinilo, pirrolo[2,3-b]pirazinil o y pirrolo[2,3-d]piridinilo.
US10144737B2 (en) * 2014-05-19 2018-12-04 Jiangsu Hengrui Medicine Co., Ltd. Substituted ethynyl heterobicyclic compounds as tyrosine kinase inhibitors

Patent Citations (2)

* Cited by examiner, † Cited by third party
Publication number Priority date Publication date Assignee Title
WO1999065909A1 (en) * 1998-06-19 1999-12-23 Pfizer Products Inc. PYRROLO[2,3-d]PYRIMIDINE COMPOUNDS
WO2002000661A1 (en) * 2000-06-26 2002-01-03 Pfizer Products Inc. PYRROLO[2,3-d]PYRIMIDINE COMPOUNDS AS IMMUNOSUPPRESSIVE AGENTS

Also Published As

Publication number Publication date
HUE035264T2 (hu) 2018-05-02
BR112016012262B1 (pt) 2021-04-13
MD4649C1 (ru) 2020-04-30
FIC20230035I1 (fi) 2023-11-22
US20170247372A1 (en) 2017-08-31
MD20160058A2 (ru) 2016-11-30
RS56728B1 (sr) 2018-03-30
MD4649B1 (ru) 2019-09-30
CA2932425A1 (en) 2015-06-11
HRP20171846T1 (hr) 2018-01-12
NZ720092A (en) 2019-05-31
US20230009153A1 (en) 2023-01-12
MA39092A1 (fr) 2018-06-29
CA2932425C (en) 2018-07-17
AR099363A1 (es) 2016-07-20
CA2932425E (en) 2015-06-11
SI3077395T1 (en) 2018-03-30
PL3077395T3 (pl) 2018-04-30
LT3318565T (lt) 2021-06-25
EA201600373A1 (ru) 2016-10-31
DOP2016000124A (es) 2016-10-31
PT3077395T (pt) 2018-01-03
SI3318565T1 (sl) 2021-07-30
AU2014358792A1 (en) 2016-06-02
PT3318565T (pt) 2021-05-28
HUE054560T2 (hu) 2021-09-28
CN106061973A (zh) 2016-10-26
WO2015083028A1 (en) 2015-06-11
UY35861A (es) 2015-07-31
MA39092B1 (fr) 2018-09-28
EP3077395B1 (en) 2017-11-15
JP2018008996A (ja) 2018-01-18
TWI548636B (zh) 2016-09-11
EP3077395A1 (en) 2016-10-12
UA117040C2 (uk) 2018-06-11
GT201600098A (es) 2019-10-17
TN2016000227A1 (fr) 2017-10-06
CN107417684A (zh) 2017-12-01
US20150158864A1 (en) 2015-06-11
AU2014358792C1 (en) 2021-08-26
HRP20210770T1 (hr) 2021-06-25
PH12016500938A1 (en) 2016-06-27
EP3318565B1 (en) 2021-04-14
DK3077395T3 (en) 2018-01-02
KR101930603B1 (ko) 2018-12-18
IL246038B (en) 2020-10-29
ME02883B (me) 2018-04-20
AU2014358792B2 (en) 2017-06-08
HUS2300040I1 (hu) 2023-12-28
ES2871524T3 (es) 2021-10-29
PL3318565T3 (pl) 2021-10-04
US9617258B2 (en) 2017-04-11
RS61897B1 (sr) 2021-06-30
BR112016012262A2 (pt) 2020-06-30
CU24396B1 (es) 2019-04-04
NO3134430T3 (ru) 2018-08-18
PE20161246A1 (es) 2016-11-25
CL2016001216A1 (es) 2017-01-20
MY187446A (en) 2021-09-22
CU20160077A7 (es) 2017-01-10
PH12016500938B1 (en) 2016-06-27
CN106061973B (zh) 2019-07-09
AP2016009269A0 (en) 2016-06-30
CY1124793T1 (el) 2022-11-25
JP2016539137A (ja) 2016-12-15
ES2654051T3 (es) 2018-02-12
TW201524977A (zh) 2015-07-01
NI201600075A (es) 2016-08-09
US11111242B2 (en) 2021-09-07
DK3318565T3 (da) 2021-05-25
NL301245I2 (nl) 2023-11-20
KR20160092012A (ko) 2016-08-03
NO2024001I1 (no) 2024-01-09
CR20160250A (es) 2016-09-19
IL246038A0 (en) 2016-08-02
CY1119778T1 (el) 2018-06-27
GEP20186840B (en) 2018-04-10
JP6192839B2 (ja) 2017-09-06
LT3077395T (lt) 2018-02-12
MX368464B (es) 2019-10-02
SV2016005209A (es) 2018-04-11
RS61897B9 (sr) 2021-09-30
MX2016007156A (es) 2016-07-21
EP3318565A1 (en) 2018-05-09

Similar Documents

Publication Publication Date Title
US11111242B2 (en) Pyrrolo[2,3-d]pyrimidinyl, pyrrolo[2,3-b]pyrazinyl and pyrrolo[2,3-d]pyridinyl acrylamides
US8637529B2 (en) Pyrazolo[3,4-d]pyrimidine compounds
JP7073359B2 (ja) ユビキチン特異的プロテアーゼ７の阻害剤としてのピペリジン誘導体
CN105732636B (zh) 杂芳化合物及其在药物中的应用
JP6761815B2 (ja) ピロロ［２，３−ｄ］ピリミジニル、ピロロ［２，３−ｂ］ピラジニル、ピロロ［２，３−ｂ］ピリジニルアクリルアミド、およびそのエポキシド
US8551981B2 (en) Furo[3,2-d]pyrimidine compounds
US8785639B2 (en) Substituted dihydropyrazolo[3,4-D]pyrrolo[2,3-B]pyridines and methods of use thereof
KR20180003472A (ko) 카이네이즈 저해제로서의 피라졸로피리미딘 유도체
CA2946036A1 (en) Heterocyclic kinase inhibitors
KR20170005870A (ko) Jak 억제제인 5-클로로-2-다이플루오로메톡시페닐 피라졸로피리미딘 화합물
OA17901A (en) Pyrrolo[2,3-D]Pyrimidinyl, Pyrrolo[2,3B]Pyrazinyl and Pyrrolo[2,3-D]Pyridinyl Acrylamides.