KR20200085278A - 공유 에피토프-칼레티쿨린 상호 작용의 소분자 억제제　및 사용 방법 - Google Patents

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Abstract

본 발명은 의약 화학 분야에 관한 것이다. 　특히, 본 발명은 공유 에피토프 (SE) - 칼레티쿨린 (CRT) 결합 및/또는 상호 작용의 조절자로서 기능하는 트리아졸-메틸-피페리디닐-피롤릴-프로페논 구조를 가지는 새로운 클래스의 소분자, 및 관절염 및/또는 다른 질환 또는 병태에서 일반적으로 과민성 또는　조절 곤란한 SE-CRT 상호 작용 및/또는 신호전달 경로를 선택적으로　억제함으로써 면역조절 이상(예를 들어, 자가 면역 질환, 염증성 질환 (예를 들어,　만성 염증성 질환), 및 골 미란성 질환)의 치료를 위한 치료제로서의 이들의 용도에 관한 것이다.

Description

공유 에피토프-칼레티쿨린 상호 작용의 소분자 억제제　및 사용 방법
관련 출원에 대한 상호 참조
본　출원은　2017년 11월 7　일자로 출원된, 미국 가출원 제　62/582,584　호의 우선권 및 이익을 주장하며,　이는 그 전문이 본원에 참조로 포함된다.
기술분야
본 발명은 의약 화학 분야에 관한 것이다. 　특히, 본 발명은 공유 에피토프 (SE) - 칼레티쿨린 (CRT) 결합 및/또는 상호 작용의 조절자로서 기능하는 트리아졸-메틸-피페리디닐-피롤릴-프로페논 구조를 가지는 새로운 클래스의 소분자, 및 관절염 및/또는 다른 질환 또는 병태에서 일반적으로 과민성 또는　조절 곤란한 SE-CRT 상호 작용 및/또는 신호전달 경로를 선택적으로　억제함으로써 면역조절 이상(예를 들어, 자가 면역 질환, 염증성 질환 (예를 들어,　만성 염증성 질환), 및 골 미란성 질환)의 치료를 위한 치료제로서의 이들의 용도에 관한 것이다.
서론
류마티스　관절염 (RA) 및 치주 질환은 모두 만성 염증　및 골 미란을 특징으로 한다　(예를 들어, Bromley and Woolley, Arthritis Rheum. Aug 1984;27:857-863, Fujikawa et al., Br J Rheumatol. Mar 1996;35:213-217, Gravallese et al., Arthritis Rheum. Feb 2000;43:250-258, Marotte et al., Ann Rheum Dis. 2006 65:905-909 참조). 두 질환은 DRβ 사슬의 영역 70-74에서 '공유 에피토프'(SE)로 불리는 5개의 아미노산 서열 모티프를 코딩하는 HLA-DRB1 대립유전자와 관련이 있다 (예를 들어, Gregersen et al., Arthritis Rheum. 1987;30:1205-1213 참조). RA에서, SE는 더 큰 위험을 부여할 뿐만 아니라 더 심각한　질환이 발생할 가능성을 증가시킨다.　 치주 질환에서, 마찬가지로, SE는　더욱 심각한 골 파괴와 관련이　있다 (예를 들어, Marotte et al., Ann Rheum Dis. 2006 65:905-909 참조).
SE가　골　손상에 대한　감수성 및 심각성에 영향을 미치는　기본 메커니즘은 알려져 있지 않다.　 우세한 가설은 SE가 추정 자가 또는 외래 관절염 항원의 존재를 허용한다고 상정한다 (예를 들어, Wucherpfennig and Strominger, J Exp Med. May 1 1995;181:1597-1601 참조); 그러나, 이러한 표적 항원의 정체는 찾기 어려운 상태로 남아있다.
RA는　많은 조직 및 기관에 영향을 미칠 수 있지만, 주로 유연한 (활액성) 관절을 공격하는 만성, 전신 염증성 장애이다.　 적절하게 치료하지 않으면 기능 및 이동성의 실질적 상실을 초래할 수 있는 장애 및 고통스러운 병태일 수 있다.
이 과정은　활액 세포의 부종 (과형성)에 이차적인 관절 주위의 캡슐 (활막)의 염증　반응, 과잉 활액, 및 활막에서의 섬유 조직 (파누스)의 발달을 포함한다. 상기　질환 진행의 병리학은 종종　관절 골과 연골의 파괴, 및 관절의 강직(융합)으로 이어진다. 　류마티스 관절염은 또한 폐, 심장 주위 막 (심막), 폐 막 (흉막), 및 눈　흰자　(공막)에서 확산 염증, 및 피하 조직에서 가장 흔한 결절성 병변을 생성할 수 있다.
RA의 원인은 알려져 있지 않지만, 자가 면역은 이의 만성 및 진행 둘 다에서 중추적인 역할을 하며 RA는 전신 자가 면역 질환으로 간주된다.　 이는 증상, 신체 검사, 방사선 사진 (X-선) 및 실험실을 기반으로　한 임상　진단이다.
RA,　치주 질환　및　기타 미란성 골 질환에서 골 손상을 예방하는 것은 여전히　어려운 과제이다.　 대부분의　현재 약물과 신흥 약물은 일반적인,　"다운스트림"　면역 경로 또는 염증성 사이토카인을 표적으로 한다.　 결과적으로　약물 실패 및/또는 부작용이　흔하다.　 이들의 효능에도 불구하고, 펩티도미메틱은 상대적으로 큰 분자량(~1000 Da)으로 인해 생체이용률을 감소시키고(compromising) 화학적 최적화 및 대규모 합성을 복잡하게 함으로써 큰 단점을 가질 수 있다.
RA,　치주 질환　및　기타 미란성 골 질환과　관련된 RA 및 골 손상을 치료 및/또는 예방하기 위한 개선된 기술이 필요하다.
본 발명은　이러한 요구를　해결한다.
본 발명의 양태의 개발 동안 수행된 실험은 RA의 전임상 모델을 이용하여 마우스에 경구로 투여될 때 생체 내에서　강한 항-관절염 및 항-골 미란 효과를 나타내는, 적정하게 경구 이용 가능한, 강력한 항-OC 소분자로서 HL840 (
Figure pct00001
) ((R,E)-(1-((1-(3-(1-메틸-1H-피라졸-4-일)아크릴로일)피페리딘-3-일)메틸)-1H-1,2,3-트리아졸-4-일)메타나미늄)을 확인하였다 (예를 들어, 실시예 1-3 참조).
HL840의 거울상 이성질체가 효능 및 대사 안정성을 포함하는 상이한 약리학적 특성을 나타내는지 여부를 결정하기 위해　추가의　실험을 수행하였다.　 라세미 화합물 및 두　거울상 이성질체를 합성하기 위해 신규한 합성 도식을 생성하였다. 　도 3에 나타낸 바와 같이, (R)-거울상 이성질체가 라세미 HL840의 모든 활성(예를 들어, SE-CRT 상호 작용 및 신호전달의 억제)을 담당하였다.
추가 실험은 공유 에피토프 (SE) - 칼레티쿨린 (CRT) 결합 및/또는 상호 작용의 조절자로서 기능하는 트리아졸-메틸-피페리디닐-피롤릴-프로페논 구조를 갖고 구조적으로 유사한 추가 소분자를 확인하였다 (예를 들어, 실시예 4 및 도 6 참조).
이와 같이, 본 발명은 공유 에피토프 (SE) - 칼레티쿨린 (CRT) 결합 및/또는 상호 작용의 조절자로서, 및 관절염 및/또는 다른 질환 또는 병태에서　일반적으로 과도한 또는 조절이 어려운 SE-CRT 상호 작용 및/또는 신호전달 경로를 선택적으로　억제함으로써　면역조절 이상 (예를 들어, 자가면역 질환, 염증성 질환(예를 들어, 만성 염증성 질환), 및 골 미란성 질환)의 치료를 위한 치료제로서　기능하는 트리아졸-메틸-피페리디닐-피롤릴-프로페논 구조를 가지는 새로운 클래스의 소분자를 제공한다.
따라서, 본 발명은 면역조절 이상 (예를 들어, 자가면역 질환, 염증성 질환(예를 들어, 만성 염증성 질환), 및 골 미란성 질환)을 앓고 있는 동물 (예를 들어, 인간)이 SE-CRT 상호 작용을　선택적으로 억제하는 트리아졸-메틸-피페리디닐-피롤릴-프로페논 구조를 갖는 치료적 유효량의 약물(들) (예를 들어, 소분자)에 노출되는 것이 이러한 면역조절 이상의 효과를 방지하고/하거나 개선할 것이라고 고려한다.
본 발명은 SE-CRT의 억제제가 단독 요법으로 투여될 때, 또는 추가의 제제(들), 예를 들어 이러한 상태 또는 이러한 상태와 관련된 증상을 치료하는데 효과적인 것으로 알려진　다른　약학 제제와 시간 관계를 가지며 투여될 때 (조합　요법), 면역조절 이상(예를 들어, 자가면역 질환, 염증성 질환 (예를 들어, 만성 염증성 질환), 및 골 미란성 질환)의 치료에 대한 미충족 필요를 만족시키는 것으로 고려한다.
출원인은 SE-CRT 결합 및/또는 상호 작용의 조절자로서 기능하고, 그리고 면역조절 이상(예를 들어, 자가면역 질환, 염증성 질환(예를 들어, 만성 염증성 질환), 및 골 미란성 질환) 및 다른 질환의 치료를 위한 치료제로서 역할을 하는, 특정한 트리아졸-메틸-피페리디닐-피롤릴-프로페논 화합물을 발견하였다. 따라서, 본 발명은 SE-CRT 결합 및/또는 상호 작용을 억제하는데 유용한 트리아졸-메틸-피페리디닐-피롤릴-프로페논 화합물에　관한 것이다. 본 발명의 특정 트리아졸-메틸-피페리디닐-피롤릴-프로페논 화합물은 광학 이성질체를 비롯한 입체 이성질체로서 존재할 수 있다. 본 발명은 모든 입체 이성질체, 순수한 개별 입체 이성질체 제조물질 및 각각의 풍부한 제조물질, 및 이러한 입체 이성질체의 라세미 혼합물뿐만 아니라 당업자에게 공지된 방법에 따라 분리될 수 있는 개별 부분입체 이성질체 및 거울상 이성질체 모두를 포함한다. 한 실시예에서, 도 4에 나타낸 제조 도식이 상기 화합물을 제조하기 위해 사용된다. 그러나, 본 발명은 이에 제한되지 않는다.　 실제로,　당업자는 본 발명의 화합물의 제조에 적합한 도 4의 도식의 변형을 인식한다.
특정 양태에서, 식 I, II, III, 및 IV 내에 포함되는 트리아졸-메틸-피페리디닐-피롤릴-프로페논 화합물 및 구조적으로 유사한 화합물이 그의 약학적으로 허용 가능한 염, 용매화물 및/또는 전구약물을 포함하여 제공된다:
Figure pct00002
(식 I),
Figure pct00003
(식 II),
Figure pct00004
(식 III),
Figure pct00005
(식 IV).
식 I, II, III 및 IV는 R1, R2, 및 R3에　대한 특정 화학적 모이어티로 제한되지 않는다. 일부 양태에서, R1, R2, 및 R3에　대한 특정 화학적 모이어티는 독립적으로, 생성된 화합물이 SE-CRT 결합 및/또는 상호 작용을 조절하도록　하는 임의의 화학적 모이어티를 포함한다.
일부 양태에서, R1은
Figure pct00006
,
Figure pct00007
,
Figure pct00008
,
Figure pct00009
,
Figure pct00010
,
Figure pct00011
,
Figure pct00012
,
Figure pct00013
(
Figure pct00014
), 및
Figure pct00015
(
Figure pct00016
)이다.
일부 양태에서, R2는 CH3,
Figure pct00017
,
Figure pct00018
,
Figure pct00019
,
Figure pct00020
,
Figure pct00021
, 및
Figure pct00022
이다.
일부 양태에서, R3는 수소 또는 불소이다.
일부 양태에서, 하기 화합물이 식 I, II, III 및 IV에 대해 고려된다:
Figure pct00023
(R)-HL840,
Figure pct00024
,
Figure pct00025
,
Figure pct00026
,
Figure pct00027
,
Figure pct00028
,
Figure pct00029
,
Figure pct00030
,
Figure pct00031
,
Figure pct00032
,
Figure pct00033
,
Figure pct00034
,
Figure pct00035
,
Figure pct00036
,
Figure pct00037
, 및
Figure pct00038
, 또는 그의 약학적으로 허용 가능한 염, 용매화물 및/또는 전구약물.
본 발명은 실시예에　언급된 기술의 적어도 일부를 수행함으로써 본 발명의 임의의 화합물을 제조하기 위한 방법을　추가로 제공한다.　 예를 들어, 일부 양태에서, 본 발명은 하기 단계를 포함하는, 하기 식을 갖는 화합물을 제조하는 방법을 제공한다:
Figure pct00039
(a) 하기 구조를 갖는 화합물을 제조하기 위해 피페리딘-3-일메탄올로 시작하여, 상기 알코올을 N-벤질 보호하고 메실레이트로　변환시키는 단계:
Figure pct00040
; (b) 하기 중간체를 제조하기 위해 상기 메실레이트를 아지드로 치환하는　　단계:
Figure pct00041
; (c) 하기를 제조하기 위해 치환 알킨(substituted alkyne)으로 고리화하는 단계:
Figure pct00042
; (d) 하기를 제조하기 위해 탈벤질화하는 단계:
Figure pct00043
; (e) 하기를 제조하기 위해 카르복실산 유사체를　커플링하는 단계:
Figure pct00044
; 및 (f)
Figure pct00045
및
Figure pct00046
를 제조하기 위해 Boc 보호기를 제거하는 단계.
또 다른 측면에서, 본 발명은 면역조절 이상을 치료하기에 효과적인 양으로 본 발명의 화합물을 환자에게 투여하는 것을 포함하는 이러한 치료를 필요로 하는 대상체 (예를 들어,　포유 동물 환자)의 면역 이상을 치료하는 방법을 제공한다. 본 발명은 임의의 특정　면역 조절 이상으로　제한되지 않는다. 한 양태에서, 면역조절 이상은 자가면역 질환이다. 다른 양태에서, 면역조절 이상은 만성 염증성 질환이다. 한 양태에서, 자가면역 질환 또는 만성 염증성 질환은 류마티스 관절염이다. 한 양태에서, 치료는 대상체에게서 골 미란을 억제 및/또는 감소시킨다. 다른 치료될 면역조절 이상은 장기 또는 조직의 이식, 이식에 의한 이식 편대숙주병, 류마티스 관절염, 전신성 홍반성 루푸스, 하시모토 갑상선염, 다발성 경화증, 중증 근무력증, 제1형 당뇨병, 포도막염, 후포도막염, 알레르기성 뇌척수염, 사구체 신염을 포함하는 자가면역질환, 류마티스 열 및 감염 후 사구체 신염을 포함하는 감염 후 자가면역 질환, 염증성 및 과증식성 피부 질환, 건선, 아토피　피부염, 접촉성 피부염, 습진 피부염, 지루성 피부염, 편평태선, 천포창, 수포성 유천포창, 표피 수포증, 심마진, 혈관부종, 혈관염, 홍반, 피부 호산구 증가증, 홍반성 루푸스, 여드름, 원형 탈모증, 각결막염, 춘계결막염, 베체트 병과 관련된 포도막염 각막염, 헤르페스 각막염, 원추 각막, 영양 장애 상피 각막, 각막 백혈병, 안구 천포창, 잠식성각막궤양, 공막염, 그레이브스 안과병증, 보그트 코야나기 하라다 증후군, 유육종증, 꽃가루 알레르기, 가역적 폐쇄기도 질환, 기관지 천식, 알레르기성 천식, 내인성 천식, 외인성 천식, 먼지 천식, 만성 또는 불쾌한 천식, 후기 천식 및 기도 과민증, 기관지염, 위궤양, 허혈성 질환 및 혈전으로 인한 혈관 손상, 허혈성 장 질환, 염증성 장 질환, 괴사성 장염, 열 화상과 관련된 장 병변, 만성 소화 장애증, 직장염, 호산구 감소성　위장염, 비만 세포증, 크론병, 궤양성 대장염, 편두통, 비염, 습진, 간질성 신염, 굿파스쳐증후군, 용혈성 요독 증후군, 당뇨병성 신장병증, 다발성 근염, 길랭-바레 증후군, 메니에르 병, 다발 신경염, 다발성 신경염, 단일 신경염, 근병증, 갑상선 기능 항진증, 바제도병, 순수한 적혈구 무형성증, 무형성 빈혈, 저혈량 빈혈, 특발성 혈소판 감소성 자반증, 자가 면역 용혈성 빈혈, 무과립구증, 악성 빈혈, 거대 모세포 빈혈, 혈관 형성증, 골다공증 , 유육종증, 섬유종 폐, 특발성 간질성 폐렴, 피부염, 심상성 백색증, 심상어린선, 광알레르기 민감증, 피부 T 세포 림프종, 동맥 경화, 죽상 동맥 경화증, 대동맥염 증후군, 다발성 동맥염, 심근증, 경피증, 베게너 육아종, 쇼그렌 증후군, 지방증, 호산성 근막염, 치은, 치주, 치조골, 치근질의 병변, 사구체 신염, 제모를 방지 또는 모발 발아를 제공하고/하거나 모발 생성 및 모발 성장을 촉진함에 의한 남성 패턴 탈모증 또는 노인성 탈모증, 근이영양증, 피더마 및 세자리 증후군, 애디슨 병, 보존, 이식 또는 허혈성 질환, 내독소 쇼크, 기관의 허혈 재관류 손상, 위막성 대장염, 약물 또는 방사선으로 인한 대장염, 허혈성 급성 신장 기능 부전, 만성 신장 기능 부전, 폐 산소 또는 약물에 의한 독소증, 폐암, 폐기종, 백내장, 철침착증, 망막염 색소, 노인성 황반 변성, 유리 흉터, 각막 알칼리 화상, 다형 홍반 피부염, 선형 IgA 거대 피부염 및 시멘트 피부염, 치은염, 치주염, 패혈증, 췌장염, 환경 오염, 노화, 발암으로 인한 질환, 암종 및 저혈관 병증의 전이, 히스타민 또는 류코트리엔-C.서브.4 방출에 의한 질환, 베체트 병,자가 면역성 간염, 원발 담즙성 간경변, 경화성 담관염, 부분 간 절제술, 급성 간 괴사, 독소, 바이러스성 간염, 충격 또는 무산소증으로 인한 괴사, B-바이러스 간염, A/B가 아닌 간염, 간경변, 알코올성 간경변, 간부전, 완전한 간부전, 늦은 발병 간부전, "급성-만성" 간부전, 화학 요법 효과의 증가, 거대 세포 바이러스 감염, HCMV 감염, AIDS, 암, 노인성 치매, 외상 및 만성 박테리아 감염를 포함하지만, 이에 제한되지 않는다.
또 다른 양태에서, 본 발명은 면역 억제 유효량의 본 발명의 화합물을 환자에 투여하는 것을 포함하는 면역 억제가 필요한 대상체 (예를 들어, 포유 동물 환자)의 면역 체계를 억제하는 방법을 제공한다. 추가의 양태에서, 본 발명의 화합물은 약학적으로 허용 가능한 담체 (예를 들어, 약학적 조성물을 생성하기 위해)와 조합된다. 본 발명의 화합물 및 이를 포함하는 약학적 조성물은 본 발명의 조성물 (예를 들어, 약학적 조성물)을 골 미란 및/또는 골 손실 질환 또는 병태를 치료하기에 충분한 양으로 대상체 (예를 들어, 환자)에 투여하는 것을 포함하는 대상체 (예를 들어, 포유 동물 환자)에서 골 미란 및/또는 골 손실로 특징지어지는 질환 또는 병태를 치료하는 방법에 사용된다. 본 발명은 치료되는 골 손실 질환 또는 병태의 유형에 의해 제한되지 않는다. 실제로, 치료될 다양한 골 손실 질환 또는 병태는 류마티스 관절염, 골 파괴 관절염 병태, 치주 질환, 골다공증, 골수염, 골 전이, 골절 치유, 또는 골 손실 및/또는 골 미란이 존재하는 다른 질환 또는 병태를 포함하지만, 이에 제한되지 않는다.
또 다른 양태에서, 본 발명의 조성물 및 방법은 골 밀도, 골 질량, 및/또는 골 구조를 향상시키고/거나 유지하기 위해 대상체(예를 들어, 포유 동물 환자)의 치료 방법으로 사용될 수 있다.
다른 양태에서, 본 발명은 그러한 치료를 필요로 하는　대상체 (예를 들어, 포유 동물 환자)에서 면역　조절 이상을 치료하거나 진행을 지연시키기 위해 사용되는, 치료적으로 유효량의 본 발명의 화합물, 및 생리학적으로 허용 가능한 염, 유도체, 전구약물,　및　이의 용매화물을, 이의 모든 비율의 혼합물을 포함하여 제공한다. 한 양태에서, 화합물은 바람직한 투과성 특성 (예를 들어, 경구 전달용)을 나타낸다. 한 양태에서, 면역　조절 이상을 치료하거나 진행을 지연시키기 위해 사용되는 조성물은 하나 이상의　항-염증제 및/또는 항-류마티스 조성물을 추가로 포함한다. 본 발명은 항-염증 및/또는 항-류마티스 조성물의 유형에 의해 제한되지 않는다. 실제로,　당업자에게 공지된 임의의　항-염증제 및/또는 항-류마티스 조성물이 본 발명의 화합물과 조합하여 사용될 수 있다. 한 양태에서, 면역조절 이상은 골 파괴 질환 또는 병태　(예를 들어, 류마티스 관절염)이다. 한 양태에서, 치료는 골 미란 및/또는 골 손실을 감소시키거나 제거한다. 다른 양태에서, 치료는 골 밀도, 골 질량, 및/또는 골 구조를 향상 및/또는 유지한다.
본 발명은 또한 본 발명의 화합물 (예를 들어, 독립적으로 또는 약학적으로 허용 가능한 담체와 조합하여)을 포함하는 의약 제제를 포함하는 키트, 및 포유 동물 환자에게서 골 미란 및/또는 골 손실을 치료하거나 진행을 지연시키기 위한 의약 제제의 투여에 대한 지침서를 포함하는 포장 삽입물을 제공한다. 키트는 선택적으로 다른 치료 제제, 예를 들어, 항-면역제 및/또는 항-류마티스제를 함유할 수 있다.
도 1은 HL840의 화학적 구조를 나타낸다.
도 2는 HL840의 생물학적 활성을 묘사하는 다양한 그래프를 나타낸다.
도 2a는 HL840 (500 pM)을 포함한 다양한 화합물의 존재 또는 부재 하에 파골세포 (OC)-분화 조건에서 배양된 RAW 264.7 세포 및 여기에서 측정된 TRAP 효소 활성을 나타낸다.
도 2b는 다양한 농도에서 HL840이 없거나 있는 OC-분화 조건에서 배양된 RAW 264.7 세포를 나타낸다. OC 분화는 5 일에 측정되었다.
도 2c는 DBA/1 마우스에 경구 위관 영양법으로 투여된 HL840 및 다양한 시점에 측정된 혈청 수준을 나타낸다.
도 2d는 콜라겐 유도 관절염 (CIA)이 PBS (검은 선) 또는 HL840 (회색 선) 1.25g/체중Kg으로 위관 영양에 의해 주 2회 경구 공급된 DBA/1 마우스에서 유도됨을 나타낸다. 관절염 발생율이 기록되었다.
도 2e는 도 2d에 나타낸 마우스에서의 관절염 중증도를 나타낸다. 도 2f는 도 2d에 나타낸 마우스에서의 방사선 골 손상을 보여준다. 2-tailed student t-test; **, p < 0.005.
도 3은 HL840의 거울상 이성질체-특이성을 나타낸다. RAW 264.7 세포는 상이한 농도의 HL840의 라세미 혼합 (좌), S-거울상 이성질체 (중간), 또는 R-거울상 이성질체 (우)의 존재 또는 부재 하에 OC-분화 조건에서 배양되었고, OC 분화에 대한 이들의 억제 효과는 5일에 측정되었다.
도 4는 본 발명의 한 양태에서 (R)-HL840에 대한 합성 도식을 나타낸다.
도 5는 (R)-HL840 및 관련 유사체를 나타낸다.
도 6은 HL840 및 구조적으로 유사한 화합물의 생물학적 활성을 묘사하는 다양한 그래프를 나타낸다. 구체적으로, 도 6은 다양한 의 존재 또는 부재 하에 파골세포 (OC)-분화 조건에서 배양된 RAW 264.7 세포, 및 IC50 값을 나타낸다.
정의
본 명세서를 해석하기 위해, 다음의 정의는　적절한 경우에　적용되며, 단수로 사용되는 용어는 복수를 포함하며 그 반대도 마찬가지이다.　 하기에 제시된 정의가 본 명세서에 참조로 포함된 문서와 상충되는 경우, 하기에 정의된 정의가 우선한다.
본원에 사용된 바와 같이 용어 "질환" 및 "병리학적 병태"는 본원에 달리 언급하지 않는 한, 종 또는 그룹 (예를 들어, 인간)의 구성원에 대한 정상적인 또는 평균으로 간주되는 상태로부터의 편차(deviation)를 설명하기 위해, 상호 교환적으로 사용되며, 이는 해당 종이나 그룹의 대다수의 개인에게 영향을 미치지 않는 조건에서 영향을 받는 개인에게 해롭다.　 이러한 편차는　대상체의 정상　상태의　임의의 손상　또는 정상 기능의 수행을 방해하거나 변형시키는 기관 또는 조직의 임의의 상태와 관련된 상태, 징후 및/또는 증상으로 나타날 수 있다.　 질병 또는 병리학적 병태는 미생물 (예를 들어, 병원체 또는 다른 감염 작용제 (예를 들어, 바이러스 또는 세균))와의 접촉에 의해 야기되거나 초래될 수 있고, 환경적 요인 (예를 들어, 영양 실조, 산업 위험, 및/또는 기후)에 대한 반응일 수 있고, 유기체의 내재적 또는 잠재적　결함 (예를 들어, 유전적 이상) 또는 이들 및 다른 요인의 조합에 대한 반응일 수 있다.
용어 "숙주," "대상체," 또는 "환자"는　본 발명의 조성물 및 방법에 의해 (예를 들어, 투여에 의해) 치료될 개체를 지칭하기 위해 상호 교환적으로 사용된다.　 대상체는 포유류 (예를 들어, 쥐, 원숭이, 말, 소, 돼지, 개, 고양이 등)을　포함하지만, 이에 제한되지는 않으며, 가장 바람직하게는 인간을 포함한다. 　본 발명의 맥락에서, 용어 "대상체"는　일반적으로　본 발명의　하나 이상의 조성물을 투여받을 또는 투여받은 개체를 지칭한다.
용어 "완충액" 또는 "완충제"는 용액에 첨가될 때 용액이 pH 변화에 저항하게 하는 물질을 지칭한다.
용어 "환원제" 및 "전자 공여체"는 하나 이상의 제2 물질의 원자의 산화 상태를 환원시키기 위해 제2 물질에 전자를 제공하는 물질을 지칭한다.
용어 "1가 염"은 금속 (예를 들어, Na, K 또는 Li)이 용액 중 1+ 순전하(즉, 전자보다 양성자가 하나 더 많음)를 갖는 임의의 염을 지칭한다.
용어 "2가 염"은 금속 (예를 들어, Mg, Ca 또는 Sr)에서 용액 중 2+ 순전하(즉, 전자보다 양성자가 둘 더 많음)를 갖는　임의의 염을 지칭한다.
용어 "킬레이터" 또는 "킬레이트제"는 금속 이온에 결합할 수 있는 단독 전자 쌍을 갖는 하나 이상의 원자를 갖는　임의의　물질을　지칭한다.
용어 "용액"은 수성　또는 비수성 혼합물을　지칭한다.
"장애"는 본 발명의 조성물 또는 방법을 사용하여 치료로부터 혜택을 받을 수 있는 임의의 병태 또는 질환이다.　 이는 포유 동물이 해당 장애에 걸리기 쉬운 병리학적 상태를 포함한 만성 및 급성 장애를 포함한다.　 본원에서 치료될 장애의 비제한적 예는 면역 조절 장애 (예를 들어, 류마티스 관절염) 및/또는 골 미란 질환과　같은 병태를　포함한다.
본원에 사용된 바와 같이, 용어 "골 미란 질환," "골 미란 병태," 골 재형성 장애," "골 손실 질환," 및 "골 손실 병태"는 골 재형성의 증상, 신호, 장애 또는 조절 불능을 가지는 임의의 질환, 장애 및/또는 병태를 지칭한다. 골 재형성 (또는 골 대사)은 골에서 성숙한 골 조직이 제거되고 (골 흡수라고 하는 과정), 새로운 골 조직이 형성되는 (골화 또는 새로운 골 형성이라고　하는 과정) 일생의 과정이다.　 골 재형성의 두 가지 하위 과정, 골 흡수 및 골 형성의 조절 불균형은　염증성, 대사성, 약리 내분비학적, 전염성, 신생물성, 기계적 및 특발성 성질의 다양한 장애를 초래하거나 그 결과이다.　 골 재형성과 관련된 질환의 구체적인 예시는 관절염 (예를 들어, 류마티스 관절염), 치주　질환, 건선성 관절염, 반응성 관절염, 통풍, 강직성 척추염, 골관절염, 골다공증, 신경성 식욕 부진증, 비타민 D 결핍증, 쿠싱 증후군, 부갑상선 기능 항진증, 코르티코스테로이드, 기타 약물 유발 골다공증, 골수염,　골 전이, 1 차 골 종양, 다발성 골수종, 골절 치유, 수술 후, 보철 관련 골 손상, 불용, 마비, 쇠약한 상태, 저 중력, 패짓의 골 질환 및 골괴사를 포함하지만 이에 제한되지는 않는다.　
본원에 사용된 바와 같이, "류마티스 관절염의　하나 이상의　징후 또는 증상"(RA; 류마티스 관절염)은 일반적으로 대칭 패턴으로 이환되는, 부드럽고 따뜻한 부은 관절을 포함한다. RA의 다른 증상은 피로 및 간헐적 열 또는 불쾌감을 포함한다.　 아침이나 장시간 휴식을 취한 후 30분 이상　지속하는 통증과 강직 또한 RA의 일반적인 증상이다.
본원에 사용된 바와 같이, "개선된"은 질환 (예를 들어, RA)의 징후 또는 증상의 중증도 감소 및 정상 기능으로의 복귀를 의미한다.
본원에 사용된 바와 같이, 용어 "치료　","치료적 용도" 또는 "의약 용도"는 질환 상태 또는 증상을 구제하는, 또는 한편 어떤 방식으로든　질환 또는 다른　바람직하지 않은 증상의 진행을 방지, 저해, 지연, 또는　되돌리는 본 발명의 조성물 및 방법의 임의의 및 모든 사용을 지칭한다.　　증상의 규모 (예,　강도) 또는 빈도가 감소하면 증상이 "감소"된다. 　RA의 경우, 예를 들어, 대상체가 통증을 덜 경험하고,　아침 관절 강직　기간이 짧아지고, 영향을 받는 관절에서 부기가 적을　때 증상이 감소된다. 골 미란 및/또는 골 손실을 특징으로 하는 질환 또는 장애의 경우, 예를 들어 골 손실 또는 골 미란이 감소될 때 (예를 들어, 골 질량, 골 밀도　및/또는 골 구조가 유지 및/또는 향상될 때) 증상이 감소된다. 본 개시는 증상이 제거되는 경우에만 제한되는 것으로 의도되지 않는다. 　본 개시는 완전히 제거되지는 않았지만　증상이 감소되고 (그에 따라 대상체의 상태가 "개선된")　치료를 구체적으로　고려한다.
본원에 사용된 바와 같이, "보호 기"는 보호되지 않은 작용기를 포함하는 바람직하지 않은 반응 (예컨대 분해)을 방지하는 기이다. 보호 기는 소분자 및/또는 화합물의 N-말단, C-말단 또는 둘 다에 첨가될 수 있다.　 한 양태에서, 본 개시는 보호 기가 아실 또는 아미드인 것을 고려한다. 한 양태에서, 아실은 아세테이트이다. 다른 양태에서, 보호 기는 벤질 기이다. 다른 양태에서, 보호 기는 벤조일 기이다. 본 개시는 또한 이러한 보호 기의 조합을 고려한다.
본원에 사용된 바와 같이, 소분자 및/또는 화합물의　"생물학적 활성"은　신호전달 경로를 조절하거나 또는 공유-에피토프 - 칼레티쿨린 결합, 상호 작용 및/또는 활성을 억제하는 소분자 및/또는 화합물의 능력을 지칭한다. 활성은 다수의 기술에 의해 평가될 수 있다. 예를 들어, 생물학적 활성은 DNA 손상의 유도 후 DNA 복구에 대한　시험관 내 cAMP-매개 분석에서 평가될 수 있다. 생물학적 활성은 또한　소분자/화합물을 세포에　적용한 후 세포 내 cAMP 수준 또는 단백질 키나아제 A 활성화를 측정함으로써 측정될 수 있다. 생물학적 활성은 파골세포 분화 및/또는 활성을 측정함으로써 평가될 수 있다. 생물학적 활성은 산화 질소 신호를 측정함으로써 평가될 수 있다. 생물학적 활성은 또한　T 헬퍼 17 (Th17) 세포의 활성 및/또는 활성화를 측정함으로써 평가될 수 있다.
본원에 사용된 바와 같이, "단일 투여량"은 단일 적용 또는 투여 (예를 들어, 1일 1회, 주 1회 또는 다른 간격)에서 그 의도된 효과를 달성할 수 있는 제제의 약학적 조성물을 지칭한다.
본원에 사용된 바와 같이, 용어 "투여(administration)" 및 "투여하는(administering)"은　본 개시의 조성물을　대상체에게 제공하는 행위를 지칭한다. 인체에 대한 예시적 투여 경로는 눈 (안과), 입 (경구), 피부 (경피), 코 (비강), 폐 (흡입), 구강 점막 (구강), 귀, 직장, 주사 (예를 들어, 정맥 내, 피하, 복강 내,　종양　내　등), 국소 등을 포함하지만, 이에 제한되지 않는다.
본원에 사용된 바와 같이, "경구 투여" 또는 "경구"는 대상체에 화합물 및/또는 이를 함유하는 약학적 조성물의 구강을 통한 (예를 들어, 수성 액체 또는 고체 형태로)　도입을 지칭한다.
본원에 사용된 바와 같이, "설하 투여" 또는 "설하"는 대상체에 화합물 및/또는 이를 함유하는 약학적 조성물을 혀 아래의 점막 표면에 (구강 내) 적용함으로써 상기 조성물이 대상체에 흡수되도록 하는 도입을 지칭한다.
본원에 사용된 바와 같이, "협측 투여" 또는 "협측"은 대상체에 화합물 및/또는 이를 함유하는 약학적 조성물을 뺨을 둘러싸고 있는(lining) (구강 내) 점막 표면에 적용함으로써 상기 조성물이 대상체에 흡수되도록 하는 도입을 지칭한다.
본원에 사용된 바와 같이, "비강 내 투여" 또는 "비강 내"는 화합물 및/또는 이를 함유하는 약학적 조성물의 비강 내의 도입을 지칭한다.
본원에 사용된 바와 같이, "호흡기 흡입"은 화합물 및/또는 이를 함유하는 약학적 조성물의 호흡기 내의 도입을 지칭한다.
본원에 사용된 바와 같이, "폐 내 전달"은 폐로의 투여를 지칭한다. 에어로졸화를 통해 환자에게 약리학적 제제를 폐 내로 전달할 수 있다. 대안적으로, 작용제는 기관지경을 통해 폐에 투여될 수 있다.
본원에 사용된 바와 같이, "경피 투여" 또는 "경피" 또는 "피부"는 대상체에 화합물 및/또는 이를 함유하는 약학적 조성물을 피부　표면에 적용함으로써 상기 조성물이 대상체에 흡수되도록 하는 도입을 지칭한다.
본원에 사용된 바와 같이, "주입" 또는 "표준 주사"는 화합물 및/또는 이를 함유하는 약학적 조성물을 대상체에 (예를 들어, 피하 주사 바늘로)　위치시키는 것을 지칭한다. 예를 들어, 이러한 주입은 피하, 정맥 내, 근육 내, 해면상　등으로 이루어질 수 있다.
본원에 사용된 바와 같이, "관절 내" 주입은 화합물 및/또는 이를 함유하는 약학적 조성물의 관절로의 (예를 들어, RA의 치료 방법에서) 직접 주입을 지칭한다.
용어 "시험 화합물"은　질환, 병, 아픔 또는 신체 기능 장애를 치료 또는 예방하거나, 그 외에 시료의 생리학적 또는 세포 상태를 변경시키는 데 사용될 수 있는　임의의 화학 물질,　의약품, 약물 등을 지칭한다. 시험 화합물은 공지된 및 잠재적인　치료적 화합물　둘 다를 포함한다.　 시험 화합물은 본 개시의 스크리닝 방법을 사용하여 스크리닝함으로써 치료적인 것으로 결정될 수 있다.　 "공지된 치료적 화합물"은 이러한 치료 또는 예방에 효과적인　것으로 (예를 들어, 동물 시험 또는　인간에 대한 투여 경험을　통해) 나타난 치료적 화합물을 지칭한다.
본원에 사용된 바와 같이, 용어 "유효량"은　유익하거나 바람직한 결과를 달성하기에 충분한 화합물 및/또는 이(예를 들어, 본 개시의 화합물)를 함유하는 약제학적 조성물의 양을　지칭한다.　 유효량은 하나 이상의 투여, 적용 또는 투여량으로 투여될 수 있으며 특정 제제 또는 투여 경로로 제한되도록 의도되지 않는다.
용어 "치료학적 유효량"은, 본원에 사용된 바와 같이, 장애의 하나 이상의 증상의 경감, 또는 질환의 진전의 예방, 또는 장애의 퇴행을 유발하기에 충분한 치료학적 제제의 양을 지칭한다. 예를 들어, 면역조절 이상(예를 들어, 자가 면역 질환 또는 만성 염증성 질환 (예를 들어, 류마티스 관절염))에 대한 치료 관련하여, 한 양태에서, 치료학적 유효량은 대상체에서 골 미란, 골 질량 손실, 골 밀도 손실, 및/또는 골 구조 손실을 적어도 5%, 적어도 10%, 적어도 15%, 적어도 20%, 적어도 25%, 적어도 30%, 적어도 35%, 적어도 40%, 적어도 45%, 적어도 50%, 적어도 55%, 적어도 60%, 적어도 65%, 적어도 70%, 적어도 75%, 적어도 80%, 적어도 85%, 적어도 90%, 적어도 95%, 또는 적어도 100% 억제, 축소, 감소 및/또는 역전시키는 치료학적 제제의 양을 지칭할 것이다.
본원에 사용된 바와 같이, 용어 "공동-투여"는 대상체에 대한 2개 이상의 제제(들) (예를 들어, 본 개시의 화합물　및 다른 활성제)의 투여 또는 요법을 지칭한다. 일부 양태에서, 둘 이상의 작용제/요법의 공동-투여는 동시적이다. 다른 양태에서, 제1 작용제/요법은 제2 작용제/요법 전에 투여된다. 당업자는 사용되는 다양한 작용제/요법의 제형 및/또는 투여 경로가 달라질 수 있음을 이해한다. 공동-투여를 위한 적절한 투여량은　당업자에 의해　용이하게 결정될 수 있다. 일부 양태에서, 작용제/요법이 공동 투여되는 경우, 각각의 작용제/요법은 이들의 투여 단독에 대해 적절한 것보다 더 낮은 투여량으로 투여된다. 따라서, 공동-투여는 작용제/요법의 공동-투여가 잠재적으로 유해한 (예를 들어, 독성) 공지된 제제(들)의 필요 투여량을 낮추는 양태에서 특히 바람직하다.
용어 "민감화(sensitize)" 및 "감작화(sensitizing)"는, 본원에 사용된 바와 같이, 제1 작용제의 투여를 통해, 동물 또는 동물 내 세포를 제2 작용제의 생물학적 효과 (예를 들어, 세포 기능 측면의 촉진 또는 지연)에 대해 더욱 민감한, 또는 더 반응성인 것으로 만드는 것을 지칭한다. 표적 세포에 대한 제1 작용제의 감작 효과는 제1 작용제의 투여와 함께 및 투여가 없는 제2 작용제를 투여할 때 관찰되는　의도된 생물학적 효과(예를 들어, 골 미란의 저해)에서 차이로서 측정될 수 있다. 감작화된 세포의 반응은　제1 작용제의 부재 하에서의 반응 대비 적어도 약 10%, 적어도 약 20%, 적어도 약 30%, 적어도 약 40%, 적어도 약 50%, 적어도 약 60%, 적어도 약 70%, 적어도 약 80%, 적어도 약 90%, 적어도 약 100%, 적어도 약 150%, 적어도 약 200%, 적어도 약 250%, 적어도 300%, 적어도 약 350%, 적어도 약 400%, 적어도 약 450%, 또는 적어도 약 500% 증가할 수 있다.
본원에 사용된 바와 같이, 용어 "독성"은 독성제 투여 전의 동일한 세포 또는 조직과 비교하여 세포 또는 조직에 대한　임의의 유해한 또는 해로운 효과를 지칭한다.
본원에 사용된 바와 같이, 용어 "약학적 조성물"은 상기 조성물이 생체 내, 생체 내　 또는　생체 외　진단 또는 치료 용도에 특히 적합하도록 만드는, 불활성 또는 활성의 담체를 사용하는 활성제의 조합을 지칭한다.
본원에 사용된 바와 같이, 용어 "약학적으로 허용 가능한 담체"는 임의의 표준 약제학적 담체, 예를 들어 인산염 완충 식염수 용액,　물, 에멀젼 (예를 들어, 오일/물 또는 물/오일 에멀젼), 및 다양한 유형의 습윤제를 지칭한다. 상기 조성물은 또한 안정화제 및 보존제를 포함할 수 있다. 예를 들어 담체, 안정화제 및 보조제. (예를 들어, Martin, Remington's Pharmaceutical Sciences, 15th Ed., Mack Publ. Co., Easton, PA [1975] 참조).
본원에 사용된 바와 같이, 용어 "정제된(purified)" 또는 "정제하는(to purify)"은 샘플 또는 조성물로부터 오염물 또는 바람직하지 않은 화합물의 제거를 지칭한다. 본원에 사용된 바와 같이, 용어 "실질적으로　정제된"은 샘플 또는 조성물로부터 오염물 또는 바람직하지 않은 화합물의 약 70 내지 90%, 최대 100%의 제거를 지칭한다.
본원에 사용된 바와 같이, 용어 "약학적으로 허용 가능한 염"은 표적 대상체에서 생리학적으로 용인되는 본 개시의 조성물의 임의의 염 (예를 들어, 산 또는 염기와의 반응에 의해 수득됨)을 지칭한다. 본 개시의 조성물의 "염"은 무기 또는 유기 산 및 염기로부터 유래될 수 있다. 산의 예시는　염산, 브롬화수소산, 황산, 질산, 과염소산, 푸마르산, 말레산, 인산, 글리콜산, 락트산, 살리실산, 숙신산, 톨루엔-p-술폰산, 타르타르산, 아세트산, 시트르산, 메탄술폰산, 에탄술폰산, 포름산, 벤조산, 말론산,　술폰산, 나프탈렌-2-술폰산, 벤젠 술폰산 등을 포함하지만, 이에 제한되지 않는다. 옥살산과 같은 다른 산은 그 자체로는 약학적으로 허용되지 않지만,　본 발명의 조성물　및 이의 약학적으로 허용 가능한 산 부가 염을 수득하는데 중간체로서 유용한 염의 제조에 사용될 수 있다. 염기의 예시는 알칼리 금속 (예를 들어, 나트륨) 수산화물, 알칼리 토금속 (예를 들어, 마그네슘) 수산화물, 암모니아, 및 W가 C1-4 알킬인 식 NW4+의 화합물 등을 포함하지만, 이에 제한되지 않는다.
염의 예시는 하기를 포함하지만, 이에 제한되지 않는다: 아세테이트, 아디페이트, 알기네이트, 아스파르테이트, 벤조에이트, 벤젠술포네이트, 바이설페이트,　부틸레이트, 시트레이트, 캄포레이트, 캄포술포네이트, 시클로펜탄프로피오네이트, 디글루코네이트,　도데실설페이트, 에탄술포네이트, 푸마레이트, 플루코헵타파노에이트, 글리세로포스페이트, 헤미술페이트, 헵타노에이트, 헥사노에이트, 클로라이드, 브로마이드, 요오드화물, 2-히드록시에탄술포네이트, 락테이트, 말레인산염, 메탄술포네이트, 2-나프탈렌술포네이트, 니코티네이트, 옥살레이트, 팔모에이트, 펙티네이트, 퍼설페이트, 페닐프로 피오네이트, 피크레이트, 피발레이트, 프로피오네이트, 숙시네이트, 타르타르산염, 티오시아네이트, 토실레이트, 운데카노에이트 등. 염의 다른 예시는 Na+, NH4+, 및 NW4+ (여기서 W는 C1-4 알킬 기임) 등과 같은 적합한 양이온으로 배합된 본　개시의 화합물의 음이온 등을 포함한다. 치료적 용도를　위해, 본 개시의 화합물의 염은　약학적으로 허용 가능한 것으로 고려된다. 　그러나, 약학적으로 허용되지 않는 산 및 염기의 염은 또한 예를 들어 약학적으로 허용 가능한 화합물의 제조 또는 정제에 사용될 수 있다.
치료적 용도를　위해, 본 개시의 화합물의 염은　약학적으로 허용 가능한 것으로 고려된다.　 그러나, 약학적으로 허용되지 않는 산 및 염기의 염은 또한 예를 들어 약학적으로 허용 가능한 화합물의 제조 또는 정제에 사용될 수 있다.
본원에 사용된 바와 같은 용어 "전구약물"은 표적 생리학적 시스템 내에서　방출하거나 전구약물을 활성 약물로 전환 (예를 들어, 효소적으로, 생리학적으로, 기계적으로, 전자기적으로)하기 위해 생체 내 변환 (예를 들어, 자발적 또는 효소적)을 필요로 하는 모 "약물"의 약리학적 비활성 유도체를 지칭한다. 전구약물은 안정성, 수용성, 독성, 특이성 부족 또는 생체 이용률 제한과 관련된 문제를 극복하도록 설계된다. 예시적 전구약물은 활성 약물 분자 자체 및　화학 차폐 그룹 (예를 들어, 약물의 활성을 가역적으로 억제하는 그룹)을 포함한다. 일부 전구약물은 대사 조건 하에서 절단 가능한 그룹을 갖는 화합물의 변이체 또는 유도체이다. 전구약물은 문헌 A Textbook of Drug Design and Development, Krogsgaard-Larsen and H. Bundgaard (eds.), Gordon & Breach, 1991, 특히 5장: "Design and Applications of Prodrug"; Design of Prodrug, H. Bundgaard (ed.), Elsevier, 1985; Prodrug: Topical and Ocular Drug Delivery, K. B. Sloan (ed.), Marcel Dekker, 1998; Methods in Enzymology, K. Widder et al. (eds.), Vol. 42, Academic Press, 1985, 특히 pp. 309-396; Burger's Medicinal Chemistry and Drug Discovery, 5th Ed., M. Wolff (ed.), John Wiley & Sons, 1995, 특히 Vol. 1 및 pp. 172-178 및 pp. 949-982; Pro-Drugs as Novel Delivery Systems, T. Higuchi and V. Stella (eds.), Am. Chem. Soc., 1975; 및 Bioreversible Carriers in Drug Design, E. B. Roche (ed.), Elsevier, 1987에 기술된 것들과 같은, 당업계에 공지된 방법을 사용하여 모 화합물로부터 용이하게 제조될 수 있다.
예시적 전구약물은 이들이 생리학적 조건 하에서 가용매 분해를 수행하거나 효소 분해 또는 다른 생화학적 변형 (예를 들어, 인산화,　수소화, 탈수소화, 글리코실화)을 받을 때　생체 내　또는　시험관 내에서 약제학적으로 활성이　된다. 전구약물은 종종 포유 동물 유기체에서 수용성, 조직 적합성 또는 지연 방출의 이점을 제공한다. (예를 들어, Bundgard, Design of Prodrug, pp. 7-9, 21-24, Elsevier, Amsterdam (1985); 및 Silverman, The Organic Chemistry of Drug Design and Drug Action, pp. 352-401, Academic Press, San Diego, CA (1992) 참조). 일반적인 전구약물은 산 유도체, 예를 들어 모 산과 적합한 알코올 (예를 들어, 저급 알카놀)과의 반응에 의해 제조된 에스테르 또는 모 알코올과 적합한 카복실산, (예를 들어, 아미노산)과의 반응에 의해 제조된 에스테르, 모 산 화합물과 아민의 반응에 의해 제조된 아미드, 염기성 그룹이 반응하여 형성된 아실화된 염기 유도체 (예를 들어, 저급 알킬아미드), 또는 시클릭 포스페이트, 포스포네이트 및 포스포르아미데이트를 포함하는, 인-함유 유도체, 예를 들어, 포스페이트, 포스포네이트 및 포스포르아미데이트 에스테르를 포함한다 (예를 들어, 미국 특허 출원 공개 번호 US 2007/0249564 A1 참조; 본원에 그 전문이 참조로　포함됨).
본원에 사용된 바와 같이, 용어 "키트"는 물질을 전달하기 위한 임의의 전달 시스템을 지칭한다. 본 발명의 화합물의 문맥에서, 이러한 전달 시스템은 하나의 위치로부터 다른 곳으로 화합물 및/또는 보조 물질 (예를 들어, 물질 사용에 대한 서면 지침서 등)의 저장, 운송 및/또는 전달을 허용하는 시스템을 포함한다. 예를 들어, 키트는 관련　화합물을　함유하는 하나 이상의 동봉물(예를 들어, 상자)을 포함한다. 본원에 사용된 바와 같이, 용어 "단편화된 키트"는 총 키트 성분의 하위 부분을 각각 함유하는 둘 이상의 개별 용기를 포함하는 전달 시스템을 지칭한다.　 용기는 의도된 수용자에게 함께 또는 별도로 전달될 수 있다. 예를 들어, 제1 용기는 특정 용도를 위한　화합물을 포함하는 조성물을　함유할 수　있는　반면, 제2 용기는 제2 작용제 (예를 들어, 항염증제 또는 항류마티스제)를 함유한다. 실제로, 총 키트 성분의 하위 부분을 각각 함유하는 둘 이상의 개별 용기를 포함하는 임의의 전달 시스템은 용어 "단편화된 키트"에 포함된다. 반대로, "조합 키트"는 단일 용기 (예를 들어, 원하는 성분 각각의 단일 박스 하우징)에 특정 용도를 위해 필요한　모든 구성 성분을 함유하는 전달 시스템을 지칭한다. 용어 "키트"는 단편화된 키트 및 조합된 키트 모두를 포함한다.
발명의 상세한　설명
파골세포 (OC)-매개 골 손상은 류마티스 관절염 (RA)에서 흔한, 치명적인 결과이다 (Bromley et al., 1984 Arthritis Rheum. 27: 857-863; Gravallese et al., 2000. Arthritis Rheum. 43: 250-258). 생물학적 제제의 출현에도 불구하고, 미란성 RA를 치료하는 것은　RA 질환　발병을 특이적으로　유발하고 그 중증도를 결정하는 메커니즘에 대한 불충분한 이해로 인해 여전히 도전적인 노력으로 남아있다.　 가장 현재 및 신흥 약물은 일반적인 면역 조절 경로 또는 염증성 사이토카인을 표적으로 한다.　 결과적으로, 약물 실패 및/또는 부작용이 흔하다.
RA의 발병 기전은　잘 이해되지 않았지만, 대부분의 RA 환자는 DRβ 사슬의 영역 70-74에서 '공유 에피토프'(SE)라 불리는 5개의 아미노산 서열 모티프를 코딩하는 HLA-DRB1 대립유전자를 보유하는 것으로 오랫동안 관찰되어 왔다 (Gregersen et al., 1987. Arthritis Rheum. 30: 1205-1213). SE는 RA에 대한 큰 위험성을 부여할 뿐만 아니라 더 심각한 질환 발달의 가능성을 증가시킨다. SE-코딩 HLA-DRB1 대립유전자는 초기 질병 발병 및 더욱 심각한 골 미란과 관련이 있다 (Gonzalez-Gay et al., 2002. Semin. Arthritis Rheum. 31: 355-360; Mattey et al., 2001. Arthritis Rheum. 44: 1529-1533; Plant et al., 1998 J. Rheumatol. 25: 417-426; Wey and et al., 1994. J. Lab. Clin. Med. 124: 335-338). 또한,　RA에서의 골 파괴의 정도가 SE-코딩 HLA-DRB1 대립유전자의 수와 양의 상관관계가 있는 유전자-투여 효과의 증거가 있다 (Mattey et al.상기 참조;Plant et al.상기 참조; Weyand et al. 상기 참조).
SE는 엄밀하게 대립유전자-특이적 방식으로　세포 표면 칼레티쿨린 (CRT)에 결합하고 산화 질소 (NO)-매개 전산화 신호를 활성화시키는 신호전달 리간드로서 기능한다 (Ling et al., 2006. Arthritis Rheum. 54: 3423-3432; Ling et al., 2007. Arthritis Res Ther 9: R5; Ling et al., 2007. The Journal of Immunology 179: 6359-6367; Ling et al., 2012 Arthritis Rheum.; De Almeida et al., 2010. The Journal of Immunology 185: 1927-1934; Holoshitz et al., 2010 Ann. N. Y. Acad. Sci. 1209: 91-98; 미국 특허 7,208,154; 7,074,893). SE 리간드-활성화 신호전달의 기능적 결과의 하나는 시험관 내 및 생체 내 모두에서, IL-17-생성 T (Th17) 세포의 확장이다 (De Almeida et al. 상기 참조)).
Th17 세포는 관절염 발병 기전의 중심 플레이어이다 (Shahrara et al., 2008 Arthritis Res Ther 10: R93). 이들 세포는 핵 인자-κB (RANK) 리간드 (RANKL)에 대한 수용체 활성제의 높은 수준을 발현하고 파골세포 형성을 활성화하는 것으로 이전에 나타났다 (Sato et al., 2006 J. Exp. Med. 203: 2673-2682; Kotake et al., 1999 J. Clin. Invest. 103: 1345-1352). 이전의　연구에서, SE 리간드는 시험관 내 마우스 및 인간 세포에서 파골세포 (OC) 분화를 촉진하고 RANKL-발현 Th17 세포의 분화를 향상시킴을 입증하였다. 콜라겐-유도 관절염　(CIA)을　가진 마우스에 생체 내 투여될 때, SE 리간드는 관절 팽윤, 활액 조직 OC 풍부(abundance) 및 미란성 골 손상을 증가시켰다 (Holoshitz et al., 2012, J. Immunol).
SE가 관절염 중증도에 직접적으로 기여하는 신호전달 리간드로서 작용하는 것을 고려하면, 이 경로를 억제하는 방법을　확인하고 특성화하기 위해　본 발명의 양태의 개발 동안　실험이　수행되었다.
SE-CRT 경로를 표적으로 하는 것은　RA 발병 기전의 업스트림 단계에서 이 경로에 의해 수행되는 독특한 경로로 인해 일반적인 치료 패러다임에 비해 추가적인 이점을 제공한다. SE는 RA의 단일한 가장 중요한 위험 요소이다. 그것은 일란성 쌍둥이에서 감수성, 중증도 및 심지어 질환 침투성을 결정한다 (Jawaheer et al., 1994 Arthritis Rheum. 37: 681-686). 따라서, 림프구 활성화에 관여하는 이펙터 사이토카인 또는 효소와는 달리, 이 경로는 질환 병인 및 초기 발생에 밀접하게 관여한다.
본 발명의 양태의 개발 동안 수행된 실험은 RA의 전임상 모델을 이용하여 마우스에 경구로 투여될 때 생체 내에서　강한 항 관절염 및 항-골 미란 효과를 나타내는, 적당히 경구 이용 가능한, 강력한 항-OC 소분자로서 HL840 (
Figure pct00047
) ((R,E)-(1-((1-(3-(1-메틸-1H-피라졸-4-일)아크릴로일)피페리딘-3-일)메틸)-1H-1,2,3-트리아졸-4-일)메타나미늄)을 확인하였다 (예를 들어, 실시예 1-3 참조).
HL840의 거울상 이성질체가 효능 및 대사 안정성을 포함한 상이한 약리학적 특성을 나타내는지 여부를 결정하기 위해　추가의　실험이 수행되었다.　 라세미 화합물 및 두　거울상 이성질체를 합성하기 위해 신규한 합성 도식이 생성되었다. 도 3에 나타낸 바와 같이, (R)-거울상 이성질체가 라세미 HL840의 모든 활성(예를 들어, SE-CRT 상호 작용 및 신호전달의 억제)을 담당하였다.
추가 실험은 공유 에피토프 (SE) - 칼레티쿨린 (CRT) 결합 및/또는 상호 작용의 조절자로서 기능하는 트리아졸-메틸-피페리디닐-피롤릴-프로페논 구조를 갖고 구조적으로 유사한 추가 소분자를 확인하였다 (예를 들어, 실시예 4 및 도 6 참조).
따라서, 본 발명은 공유 에피토프 (SE) - 칼레티쿨린 (CRT) 결합 및/또는 상호 작용의 조절자로서 기능하는 트리아졸-메틸-피페리디닐-피롤릴-프로페논 구조를 가지는 새로운 클래스의 소분자, 및 관절염 및/또는 다른 질환 또는 병태에서　일반적으로 과활성 또는 조절이상의 SE-CRT 상호 작용 및/또는 신호전달 경로를 선택적으로　억제함으로써　면역조절 이상 (예를 들어, 자가면역 질환, 염증성 질환(예를 들어, 만성 염증성 질환), 및 골 미란성 질환)의 치료를 위한 치료제로서의 용도에 관한 것이다.
특정 양태에서, 식 I, II, III, 및 IV 내에 포함되는 트리아졸-메틸-피페리디닐-피롤릴-프로페논 화합물 및 구조적으로 유사한 화합물이 그의 약학적으로 허용 가능한 염, 용매화물 및/또는 전구약물을 포함하여 제공된다:
Figure pct00048
(식 I),
Figure pct00049
(식 II),
Figure pct00050
(식 III),
Figure pct00051
(식 IV).
식 I, II, III 및 IV는 R1, R2, 및 R3에　대한 특정 화학적 모이어티로 제한되지 않는다. 일부 양태에서, R1, R2, 및 R3에　대한 특정 화학적 모이어티는 독립적으로, 생성된 화합물이 SE-CRT 결합 및/또는 상호 작용을 조절하게　하는 임의의 화학적 모이어티를 포함한다.
일부 양태에서, R1은
Figure pct00052
,
Figure pct00053
,
Figure pct00054
,
Figure pct00055
,
Figure pct00056
,
Figure pct00057
,
Figure pct00058
,
Figure pct00059
(
Figure pct00060
),및
Figure pct00061
(
Figure pct00062
)이다.
일부 양태에서, R2는 CH3,
Figure pct00063
,
Figure pct00064
,
Figure pct00065
,
Figure pct00066
,
Figure pct00067
, 및
Figure pct00068
이다.
일부 양태에서, R3는 수소 또는 불소이다.
일부 양태에서, 하기 화합물은 식 I, II, III 및 IV에 대해 고려된다:
Figure pct00069
(R)-HL840,
Figure pct00070
,
Figure pct00071
,
Figure pct00072
,
Figure pct00073
,
Figure pct00074
,
Figure pct00075
,
Figure pct00076
,
Figure pct00077
,
Figure pct00078
,
Figure pct00079
,
Figure pct00080
,
Figure pct00081
,
Figure pct00082
,
Figure pct00083
, 및
Figure pct00084
, 또는 그의 약학적으로 허용 가능한 염, 용매화물 및/또는 전구약물.
따라서 본 개시는 SE-CRT 상호 작용 및　파골 세포 활성화의 매우 강력한 억제제인　화합물 (도　1 및 4에 나타낸,　(R)-HL840) 및　추가 화합물 (실시예 4　및 도 6)을 제공한다. 따라서, 한 양태에서 및 본원에 상세히 기술된 바와 같이, 본 발명은 면역 조절 이상 (예를 들어, SE-CRT 신호전달 및/또는 파골세포 활성화 (예를 들어, 류마티스 관절염 및/또는 다른 골 파괴 질환)에 의해 초래된)을 치료하거나 또는 진행을 지연시키는데 사용되는, 상기 화합물 및 이를 포함하는 조성물 (예를 들어, 약학적 조성물)을 제공한다. 이러한 화합물은 허용 가능한 투과성 특성을 나타냈고　경구적으로 생체 내로　이용가능하였다 (실시예 1 및 4 참조).
본 발명은, 한 양태에서, (R)-HL840의 약학적으로 허용 가능한 염 (및 구조적으로 유사한 화합물 (실시예 4　및 도 6　참조))은 수성 또는 수성 알코올 용매 또는 적절한 염기를 갖는 다른 적합한 용매 중에서 유리 산 또는 락톤; 바람직하게는 락톤을 용해시키고 용액을 증발시켜 염을 단리함으로써 또는 염이 직접 분리되는 유기 용매에서 유리 산 또는 락톤; 바람직하게는 락톤 및 염기를 반응시킴으로써 일반적으로 유래되거나 용액의 농축에 의해 수득될 수 있다. 실제로, 염 형태의 사용은 산 또는 락톤 형태의 사용에 해당한다. 본 발명의 범위 내에서 적절한 약학적으로 허용 가능한 염은 수산화나트륨, 수산화칼륨, 수산화리튬, 수산화칼슘, 1-데옥시-2-(메틸아미노)-D-글루시톨, 수산화마그네슘, 수산화아연, 수산화알루미늄, 수산화 제1 철 또는 제2 철, 수산화암모늄　또는 유기 아민 예를 들어 N-메틸 글루카민, 콜린, 아르기닌 등과 같은 염기로부터 유래된 것들이다. 바람직하게는, 리튬, 칼슘, 마그네슘, 알루미늄 및 제1 철 또는 제2 철 염은 적절한 시약을 나트륨 또는 칼륨 염의 용액에 첨가함으로써 제조되고, 즉 염화칼슘을 (R)-HL840의 나트륨 또는 칼륨 염의 용액에 첨가하면 이의 칼슘 염을 제공할 것이다.
일반적으로, 본 개시의 (R)-HL840 및 관련 유사체는 도 4에 나타낸 반응식에 의해 제조될 수 있다. 당업자는 본 발명의 화합물의 제조에 적합한 반응식의 변형을 인식할 것이다. 따라서, 한 양태에서, 본 개시는 (R)-HL840 및 관련 유사체, (예를 들어, 각각, 도 4 또는 도 5에 나타낸 바와 같음)로부터 제조된 약학적 조성물, 또는 이의 약학적으로 허용 가능한 염을 제공한다.
본 발명의 중요한 측면은 본 발명의 화합물은 단일 요법으로서 투여되거나, SE-CRT 결합 및/또는 상호 작용을 억제하는 것을 통해 이러한 병태 또는 이러한 병태에 관련된 증상을 치료하는데 효과적인 것으로 알려진　다른　약제와 같은 추가 작용제(들)과 일시적인 관계로　투여될 때 (조합 요법), 면역조절 이상(예를 들어, 자가면역 질환, 염증성 질환(예를 들어, 만성 염증성 질환), 및 골 미란성 질환)의 치료에 대한 미충족 수요를 만족시킨다는 것이다.
일부 양태에서, 본 발명의 조성물 및 방법은 동물 (예를 들어, 인간 및 척추 동물을 포함하지만, 이에 제한되지 않는 포유 동물 환자)에서 병에 걸린 세포, 조직, 기관 또는 병리학적 병태 및/또는 질병 상태를 치료하는데 사용된다. 이와 관련하여, 본 발명의 방법 및 조성물을 사용하여 다양한 질환 및 병리가 치료 또는 예방될 수 있다. 실제로, 본 발명은 면역조절 이상을 치료하기에 충분한 양의 본 발명의 화합물을 환자에게 투여하는 것을 포함하는 이러한 치료를 필요로 하는 대상체 (예를 들어, 포유 동물 환자)에서 면역 조절 이상을 치료하는 방법을 제공한다. 본 발명은 임의의 특정　면역 조절　이상에　제한되지 않는다. 한 양태에서, 면역조절 이상은 자가면역 질환이다. 다른 양태에서, 면역조절 이상은 만성 염증성 질환이다. 한 양태에서, 자가면역 질환 또는 만성 염증성 질환은 류마티스 관절염이다. 한 양태에서 치료는 대상체에서 골 미란을 억제 및/또는 감소시킨다. 치료될 수 있는 다른 면역조절 이상은 장기 또는 조직의 이식, 이식에 의한 이식 편대숙주병, 류마티스 관절염, 전신성 홍반성 루푸스, 하시모토 갑상선염, 다발성 경화증, 중증 근무력증, 제1형 당뇨병, 포도막염, 후포도막염, 알레르기성 뇌척수염, 사구체 신염을 포함하는 자가면역질환, 류마티스 열 및 감염 후 사구체 신염을 포함하는 감염 후 자가면역 질환, 염증성 및 과증식성 피부 질환, 건선, 아토피　피부염, 접촉성 피부염, 습진 피부염, 지루성 피부염, 편평태선, 천포창, 수포성 유천포창, 표피 수포증, 심마진, 혈관부종, 혈관염, 홍반, 피부 호산구 증가증, 홍반성 루푸스, 여드름, 원형 탈모증, 각결막염, 춘계결막염, 베체트 병과 관련된 포도막염 각막염, 헤르페스 각막염, 원추 각막, 영양 장애 상피 각막, 각막 백혈병, 안구 천포창, 잠식성각막궤양, 공막염, 그레이브스 안과병증, 보그트 코야나기 하라다 증후군, 유육종증, 꽃가루 알레르기, 가역적 폐쇄기도 질환, 기관지 천식, 알레르기성 천식, 내인성 천식, 외인성 천식, 먼지 천식, 만성 또는 불쾌한 천식, 후기 천식 및 기도 과민증, 기관지염, 위궤양, 허혈성 질환 및 혈전으로 인한 혈관 손상, 허혈성 장 질환, 염증성 장 질환, 괴사성 장염, 열 화상과 관련된 장 병변, 만성 소화 장애증, 직장염, 호산구 감소성　위장염, 비만 세포증, 크론병, 궤양성 대장염, 편두통, 비염, 습진, 간질성 신염, 굿파스쳐증후군, 용혈성 요독 증후군, 당뇨병성 신장병증, 다발성 근염, 길랭-바레 증후군, 메니에르 병, 다발 신경염, 다발성 신경염, 단일 신경염, 근병증, 갑상선 기능 항진증, 바제도병, 순수한 적혈구 무형성증, 무형성 빈혈, 저혈량 빈혈, 특발성 혈소판 감소성 자반증, 자가 면역 용혈성 빈혈, 무과립구증, 악성 빈혈, 거대 모세포 빈혈, 혈관 형성증, 골다공증 , 유육종증, 섬유종 폐, 특발성 간질성 폐렴, 피부염, 심상성 백색증, 심상어린선, 광알레르기 민감증, 피부 T 세포 림프종, 동맥 경화, 죽상 동맥 경화증, 대동맥염 증후군, 다발성 동맥염, 심근증, 경피증, 베게너 육아종, 쇼그렌 증후군, 지방증, 호산성 근막염, 치은, 치주, 치조골, 치근질의 병변, 사구체 신염, 제모를 방지 또는 모발 발아를 제공하고/하거나 모발 생성 및 모발 성장을 촉진함에 의한 남성 패턴 탈모증 또는 노인성 탈모증, 근이영양증, 피더마 및 세자리 증후군, 애디슨 병, 보존, 이식 또는 허혈성 질환, 내독소 쇼크, 기관의 허혈 재관류 손상, 위막성 대장염, 약물 또는 방사선으로 인한 대장염, 허혈성 급성 신장 기능 부전, 만성 신장 기능 부전, 폐 산소 또는 약물에 의한 독소증, 폐암, 폐기종, 백내장, 철침착증, 망막염 색소, 노인성 황반 변성, 유리 흉터, 각막 알칼리 화상, 다형 홍반 피부염, 선형 IgA 거대 피부염 및 시멘트 피부염, 치은염, 치주염, 패혈증, 췌장염, 환경 오염, 노화, 발암으로 인한 질환, 암종 및 저혈관 병증의 전이, 히스타민 또는 류코트리엔-C.서브.4 방출에 의한 질환, 베체트 병, 자가 면역성 간염, 원발 담즙성 간경변, 경화성 담관염, 부분 간 절제술, 급성 간 괴사, 독소, 바이러스성 간염, 충격 또는 무산소증으로 인한 괴사, B-바이러스 간염, A/B가 아닌 간염, 간경변, 알코올성 간경변, 간부전, 완전한 간부전, 늦은 발병 간부전, "급성-만성"간부전, 화학 요법 효과의 증가, 거대 세포 바이러스 감염, HCMV 감염, AIDS, 암, 노인성 치매, 외상 및 만성 박테리아 감염을 포함하지만, 이에 제한되지 않는다.
또 다른 양태에서, 본 발명은 면역 억제 유효량의 본 발명의 화합물을 환자에 투여하는 것을 포함하는 면역 억제가 필요한 대상체 (예를 들어, 포유 동물 환자)의 면역 체계를 억제하는 방법을 제공한다. 추가의 양태에서, 본 발명의 화합물은 약학적으로 허용 가능한 담체 (예를 들어, 약학적 조성물을 생성하기 위해)와 조합된다. 본 발명의 화합물 및 이를 포함하는 약학적 조성물은 본 발명의 조성물 (예를 들어, 약학적 조성물)을 골 미란 및/또는 골 손실 질환 또는 병태를 치료하기에 충분한 양으로 대상체 (예를 들어, 환자)에 투여하는 것을 포함하는 대상체 (예를 들어, 포유 동물 환자)에서 골 미란 및/또는 골 손실로 특징지어지는 질환 또는 병태를 치료하는 방법에 사용된다. 본 발명은 치료되는 골 손실 질환 또는 병태의 유형에 의해 제한되지 않는다. 실제로, 치료될 다양한 골 손실 질환 또는 병태는 류마티스 관절염, 골 파괴 관절염 병태, 치주 질환, 골다공증, 골수염, 골 전이, 골절 치유, 또는 골 손실 및/또는 골 미란이 존재하는 다른 질환 또는 병태를 포함하지만, 이에 제한되지 않는다.
또 다른 양태에서, 본 발명의 조성물 및 방법은 골 밀도, 골 질량, 및/또는 골 구조를 향상시키고/거나 유지하기 위해 대상체(예를 들어, 포유 동물 환자)의 치료 방법으로 사용될 수 있다.
본 발명의 일부 양태는 유효의 본 발명의 화합물 및 적어도 하나의 추가의 치료제 (항염증제　및/또는 항-류마티스　제제를 포함하지만, 이에 제한되지 않음)를 투여하는 방법을 제공한다. 항염증제　및/또는 항-류마티스　제제의 예시는 메토트렉세이트, 덱사메타손, 덱사메타손 알코올, 덱사메타손 나트륨 포스페이트, 플루오로메톨론 아세테이트, 플루오로메톨론 알코올, 로토프렌돌 에바톤네이트, 메드리손, 프레드니솔론 아세테이트, 프레드니솔론 나트륨 포스페이트, 디플루프레드네이트, 리멕솔론, 히드로코르티손, 히드로코르티손 아세테이트, 로독사미드 트로메타민, 아스피린, 이부프로펜, 수프로펜, 피록시캄, 멜록시캄, 플루비프로펜, 나프록센, 케토프로펜, 테노시캄, 디클로페낙 나트륨, 케토티펜 푸마레이트, 디클로페낙 나트륨, 네파페낙, 브롬페낙, 브로모페낙, 플루비프로펜 나트륨, 수프로펜, 셀레콕시브, 나프록센, 로페콕시브,　글루코코르티코이드, 디클로페낙 및 이들의 임의의 조합을 포함한다. 한 양태에서, 본원에 기술된 활성 화합물 또는 그의 염 또는 조성물은 나프록센 나트륨 (아나프록스(Anaprox)), 셀레콕시브 (셀레브렉스(Celebrex)), 설린닥 (클리노릴(Clinoril)), 옥사프로진 (데이프로(Daypro)), 살살레이트 (디살시드(Disalcid)), 디플루니살 (돌로비드(Dolobid)), 피록시캄 (펠덴(Feldene)), 인도메타신 (인도신(Indocin)), 에토돌락 (로딘(Lodine)), 멜록시캄 (모빅(Mobic)), 나프록센 (나프로신(Naprosyn)), 나부메톤 (렐라펜(Relafen)), 케토롤락 트로메타민 (토라돌(Toradol)), 나프록센/에소메피라졸 (비모보(Vimovo)), 및 디클로페낙 (볼타렌(Voltaren)), 및 이들의 조합으로부터 선택된 하나 이상의 비스테로이드성 항염증약물 (NSAIDs)과 조합된다.
본 발명의 일부 양태에서, 본 발명의 화합물 및 하나 이상의 치료제 (항염증제제　및/또는 항류마티스 제제)는 하나 이상의 다음과 같은 조건 하에서 동물에 투여된다: 상이한 주기성, 상이한 기간, 상이한 농도, 상이한 투여 경로 등. 일부 양태에서, 상기 화합물은 치료제 이전에, 예를 들어, 치료제의 투여 이전 0.5, 1, 2, 3, 4, 5, 10, 12, 또는 18시간, 1, 2, 3, 4, 5, 또는 18시간, 또는 1, 2, 3, 또는 4주에 투여된다. 일부 양태에서, 상기 화합물은 치료제 후 투여된다, 예를 들어, 치료제의 투여 후 0.5, 1, 2, 3, 4, 5, 10, 12, 또는 18시간, 1, 2, 3, 4, 5, 또는 18시간, 또는 1, 2, 3, 또는 4주. 일부 양태에서, 화합물 및　치료제는　동시에 투여되지만 상이한 일정으로, 예를 들어, 치료제는　주1 회, 매 2주 마다 1회, 매 3주 마다 1회, 또는 매 4주 마다 1회 투여되는 반면 화합물은 매일 투여된다. 다른 양태에서, 치료제는 매일, 주 1회, 매 2주 마다 1회, 매 3주 마다 1회, 또는 매 4주 마다 1회 투여되는 반면 화합물은 주 1회 투여된다.
본 개시의 화합물 (예를 들어, 본원에 기술된 약학 조성물 및 이를 사용하는 방법에서 이용됨)은 대략적으로 70 kg의 정상적인 인간 성인에 대해 하루에 1 μg/kg 내지 7.1 mg/kg의 용량인 하루에 70 μg 내지 500 mg의 투여 수준에서 환자에게 투여될 수 있다. 투여량은 바람직하게는 하루에 0.1 내지 1.0 mg/kg일 수 있다. SE-CRT 상호 작용 및/또는 파골 세포 활성화의　억제로부터 혜택을 받을 임의의 환자는 본원에 기술된 화합물 및 조성물의 투여로부터 혜택을 받을 수 있다. 실제로, 임의의　 면역 조절 이상 (예를 들어, SE-CRT 상호 작용 및/또는 신호전달에 의해 또는 비정상 파골 활성화에 의해 야기됨)은 이러한 화합물 및 조성물을 사용하여 치료될 수 있다.
투여량은 바람직하게는 단위 투여량 형태로 투여된다. 경구 또는 비경구 사용을 위한 단위 투여 형태는 특정 용도 및 활성 성분(들)의 효능에 따라　변하거나 조정될 수 있다 (예를 들어, 10 내지 500 mg, 바람직하게는 20 내지 100 mg). 원하는 경우, 본 발명의 조성물은, 다른 활성 치료제 (예를 들어, 항염증제 및/또는 항류마티스제(들))를 함유할 수 있다. 특정 상황에 대한 최적 투여량 (예를 들어, 치료적 유효량)의　결정은 당업자의 기술 범위 내에 있다.
본 개시의 양태는 연구, 조사　및 치료 용도에 사용하기 위한　본원에　기재된 화합물을　추가로 제공한다.
예를 들어, 본 개시는 또한 바람직한 특성 (예를 들어, 결합 친화도, 활성, 용해도 등)을 증가시키거나 또는 바람직하지 않은 특성 (예를 들어, 비특이적 반응성, 독성)을 최소화하기 위해 본 개시의 구조를 변형하고 유도체화하는 방법을 제공한다. 화학적 유도체화의 원리는 잘 알려져 있다. 일부 양태에서, 반복 디자인 및 화학적 합성 접근법이 모 화합물로부터 유도체화된 자식 화합물의 라이브러리를 생성하기 위해 사용된다. 일부 양태에서, 일상적인 실험에 의해 결과를 확인하기 전에　이론적 설계 방법이 실리코 리간드-수용체 상호 작용을 예측하고 모델링하기 위해 사용된다.
본 개시는 화합물 및 조성물 (예를 들어, 치료적 화합물 및 조성물)을 신체에 도입하는 방법에 의해 제한되지 않는다. 다른 방법들 중에서, 본 개시는 경구, 피부 또는 표준　주입　(예를 들어,　정맥 내)으로 투여하는 것을 고려한다.
본 개시는 또한 본원에 기재된 화합물을 비강 내 또는 호흡 흡입을 통해 환자에게 투여하는 것을 고려한다. 비강 내 투여에 적합한 제제는 본 개시의 화합물 또는 본 개시의 화합물을 포함하는 약학적 조성물과 비강 사이의 직접적인 접촉을 달성하는 연고, 크림, 로션,　페이스트, 겔, 스프레이, 에어로졸, 오일 및 다른 약제학적 담체를 포함한다. 비강 내 투여되는 약학적 조성물의 예시는 모두 본원에 참조로 포함된, Craig et al.의 미국 특허 5,393,773 및 5,554,639; 및 Merkus의 5,801,161에 기술되어 있다. 호흡 흡입에 적합한 제형은 본 개시의 화합물 또는 본 개시의 화합물을 포함하는 약학적 조성물과 호흡 기관 사이의 직접적인 접촉을 달성하는 연고, 크림, 로션, 페이스트, 겔, 스프레이, 에어로졸, 오일 및 다른 약제학적 담체를 포함한다. 호흡 흡입을 통해 투여되는 약학적 조성물의 예시는 모두 본원에 참조로 포함된, Hu et al.의 미국 특허 4,552,891; Kreutner et al.의 5,869,479, 및 Chasis et al.의 5,864,037에 기술되어 있다.
일부 양태에서, 투여 용이성 및 치료 활성의 빠른 개시로 인해 비강 내 투여 및 호흡 흡입이 사용된다. 비강 내 투여 및 호흡 흡입은 이들이　경구 투여 경로에서 가능한 것보다 더 작은 유효량의 투여를　허용할 수 있기 때문에 유리할 수 있는 것으로 고려된다. 다른 투여 방식은 폐로의 투여를 포함한다. 에어로졸화를 통해　환자에게 약리학적 제제를 폐내로 전달할 수 있다. 대안적으로, 작용제는 기관지경을 통해 폐에 투여될 수 있다.
본 개시는 본원에 기재된 화합물의 수성 및/또는 유기 용액의 경구 투여 형태에 의해 제한되지 않는다. 마찬가지로,　본 개시의 화합물은 고체 경구 투여 (예를 들어, 알약 형태)를　위한 고체 제약 담체와 관련될 수 있다. 당업자는 이러한 고체 제제를 쉽게 제조할 수 있으며, 하나의 비제한적인 양태에서, 불활성 성분은 크로스카르멜로스 나트륨, 히드록시프로필 메틸셀룰로오스, 락토오스, 스테아르산 마그네슘, 메토셀 E5, 미세결정질 셀룰로오스, 포비딘, 프로필렌 글리콜 및/또는 이산화티탄을 포함한다.
본원에 기술된 화합물은 또한　국소 투여에 적합한 담체로　피부에 투여될 수 있다. 이러한 담체는 크림, 연고, 로션, 페이스트, 젤리, 스프레이, 에어로졸, 목욕 오일 또는 본 개시의 화합물과 피부의 모공　사이 직접 접촉을 달성하는 다른 약제학적 담체를 포함한다. 일반적으로 약학 제제는 활성 화합의 약 0.001% 내지 약 10%, 및 바람직하게는 약 0.01 내지 5 w/w %를 포함할 수 있다. 일부 경우에 약학 제제로의 혼입을 용이하게 하기　위해 에탄올 또는 DMSO (디메틸설폭사이드) 등과 같은　적절한　용매에 용해시키는 것이 유용할 수 있다.
본 개시는 주입에 의한 본 개시의 화합물을 도입하는 특정 방법에 의해 제한되지 않지만, 본 개시의 화합물의 주입은 임의의 통상적인 주입 수단에 의해 수행될 수 있다 (예를 들어, 피하 주사기 및 바늘 또는 Squibb-Novo, Inc., Princeton, N.J., USA에　의해 판매되는 노볼린펜(NovolinPen)과 같은 유사한 장치를 이용). 주입은 대상체에 의해 자신에게 또는 다른 사람에 의해 환자에게 주입된 것일 수 있다.
본원에 기재된 화합물은 생리학적으로 허용 가능한 조성물로 주사에 의해 도입될 수 있다. 이러한 조성물은　주사로 투여하기 위해　생리학적으로 허용 가능한　수용액이다. 생리학적으로 허용 가능한 담체는 주사시 고통스럽거나 자극적이지 않도록 선택된다. 생리학적으로 허용 가능한 조성물은 바람직하게는 주사 투여　시 멸균될 것이다.
본 발명의 조성물 및 방법에 사용하기 위한 생리학적으로 허용 가능한 조성물 중에는 생리 식염수 또는 포스페이트 완충 식염수가 있으며, 여기서 본 개시의 양태의 화합물이 용해　또는 현탁되어, 생성된 조성물이 주사에 적합하다. 이러한 생리학적으로 허용 가능한 조성물은 또한, 비-자극성 보존제 예를 들어 벤즈알코늄 클로라이드를 0.05% (w/v) 내지 0./2% (w/v)로 포함할 수 있다.
본　개시 내용은 화합물을 주입하는 방법에 제한되지 않지만, 일부 양태에서, 표준 시린지를 사용하여 주입된다. 당업자는 상기 기재된 바와 같은 담체를 사용하여 본 발명의 화합물을 주입할 수 있다.
일부 양태에서 (예를 들어, RA의 증상을 갖는 대상체를 치료하는 방법에서), 본 개시의 조성물이 영향을 받는 관절에 도달하는 것이 바람직하다. 일부 양태에서, 이는 본원에 기재된 화합물을 포함하는　약학　조성물을 영향을 받는 관절 상의 피부에 직접적으로 피부 또는 경피 적용함으로써 달성될 수 있다. 다른 양태에서, 영향을 받는 관절로의 화합물의 전달은 관절로의 직접 주입에 의한 것일 수 있다. 본 개시는 구체적으로 관절 내 주사 (예를 들어, 치료될 특정 관절 내로 (예를 들어, 무릎, 어깨, 견갑골 관절, 흉골 관절, 발목 관절, 거골하관절, 손목, 제1수근중수관절, 중수지관절, 제1지골간관절, 중족골 관절 및 발가락 관절 간 관절, 팔꿈치, 고관절, 측두 하악 관절 및/또는 치료로 혜택을 받을 수 있는 다른 관절))를 고려한다.
본원에 기재된 바와 같이, 본 개시의 양태는　류마티스 관절염 (RA)을 포함하지만 이에 제한되지 않는 다양한 자가 면역 질환을 치료하기 위한 조성물 및 방법을　제공한다. 일부 양태에서, 화합물 (예를 들어, 본원에 기재된 화합물 및/또는 이를 포함하는 약학적 조성물)은　RA로 진단된 대상체에게　투여된다. 일부 양태에서, 투여는 RA의 하나 이상의 증상을 감소시키거나 제거한다. 일부 양태에서, 투여는 RA에 의해 야기된 골 손상을 예방하거나 역전시킨다.
일부 양태에서, 화합물 (예를 들어, 본원에 기재된 화합물 및/또는 이를 포함하는 약학적 조성물)은 이를 필요로 하는 대상체에게 1회 투여된다. 다른 양태에서, 조성물은 일정 기간 (예를 들어, 며칠, 몇 주, 몇 개월 또는 몇 년) 동안 지속, 회귀 또는 반복 기준으로 (예를 들어, 1일에 수 회, 1일 1회,　매 2, 3, 4, 5 또는 6일마다 1회, 1주 1회 등) 투여된다. 적합한 투여량 및 투여 일정은 적합한 방법 (예를 들어, 하기　실험 섹션에 기술되거나 당업자에게 공지된 것)을　사용하여 당업자에 의해 결정된다.
일부 양태에서, 본 개시는 골 미란, 골 손실 및/또는 조절되지 않은 골 재형성을 포함하는 것을 특징으로 하는 질환 및/또는 장애의 치료 방법을 제공한다. 예시는 염증성 질환 또는 장애 (예를 들어, 관절염 (예를 들어, 류마티스 관절염), 치주 질환, 건선성 관절염, 반응성 관절염, 통풍, SLE, 강직성 척추염, 골관절염), 대사성 질환 또는　장애 (예를 들어, 골다공증, 신경성 식욕 부진), 약리학적 질환 또는 장애 (예를 들어, 코르티코스테로이드, 기타 약물 유발 골다공증), 내분비 질환 또는 장애 (예를 들어, 비타민 D 결핍, 쿠싱 증후군, 부갑상선 기능 항진증), 감염성 질환 (예를 들어, 골수염), 신생물 질환 또는 장애 (예를 들어, 골 전이, 원발성 골종양, 다발성 골수종), 기계적 장애 (예를 들어, 골절 치유, 수술 후, 보철 관련 골 손상, 불용, 마비, 병상에 누워 있는 상태)) 및 특발성 질환 또는 장애 (예를 들어, 패짓 골 질환, 골괴사)를 포함하지만, 이에 제한되지 않는다.
본 발명은 또한 본 발명의 화합물 (예를 들어, 독립적으로 또는 약학적으로 허용 가능한 담체와 조합하여)을 포함하는 의약 제제를 포함하는 키트, 및 포유 동물 환자에서 골 미란 및/또는 골 손실을 치료하거나 진행을 지연시키기 위한 의약 제제의 투여에 대한 지침서를 포함하는 포장 삽입물을 제공한다. 키트는 선택적으로 다른 치료 제제, 예를 들어, 항-면역제 및/또는 항-류마티스제를 함유할 수 있다.
당업자는 전술한 내용이 단지 본 발명의 특정 바람직한 양태의 상세한 설명을 나타내는 것임을 쉽게 인식할 것이다.　 상기 기술된 조성물 및 방법의　다양한 변형 및　변경은 당　업계에서 이용 가능한 전문 지식을 사용하여 용이하게 달성될 수 있으며　본 발명의 범위 내에 있다.
실시예
하기 실시예는　본 발명의 화합물,　조성물 및 방법의　예시이지만 제한적인 것은 아니다. 임상 요법에서 일반적으로 발생하고 당업자에게 명백한 다양한 조건 및 매개변수의 다른 적합한 변형 및 적응은　본 발명의 사상　및 범위 내에 있다.
실시예 1
HL840는 SE-CRT 상호 작용 및 신호전달을 억제한다
본원에 상세히 기술된 바와 같이, 공유 에피토프 (SE) 리간드는 칼레티쿨린 (CRT)에 결합하고 비정상적인 면역 시스템 신호전달/조절을 활성화시킨다.
SE-CRT 결합 및/또는 면역 신호전달 활성화를 억제할 수 있는 화학적 화합물을 확인하고 특성화하기 위해 본 발명의 양태의 개발 동안　실험을 수행하였다. HL840 (도 1 참조)을 확인하였고　SE-CRT 상호 작용에 대한　강력한 경쟁적 억제를 나타냈다. 도 2에 나타낸 바와 같이, HL840을 시험관 내 OC 분화 검정을 사용하여 그의 항-파골세포 (OC) 활성에 대해 시험관 내에서 시험하였다. HL840은 강력한 (IC 50 = 1.99 x 10-11 M) 항-파골세포 (OC) 활성을 나타냈고 또한 바람직한 투과성 특징 (카코-2 세포 층을 통한 투과성 (PappA-B = 5.6x10-6 cm/s). 추가 실험은 HL840이 생체 내에서 경구로 이용 가능함을 나타냈다.
구체적으로,　콜라겐　유도 관절염 (CIA)의 동물 모델을　사용하여　실험을 수행하였다. CIA를 가진 마우스에 경구 투여하면 (최저 1.25g/체중 Kg의 용량으로 주 2회), HL840은 강하게 질환 발달을 억제하고, 관절염 중증도를 감소시키고 골 파괴를 예방하였다 (도 2 참조). RA의 다른 전임상 모델인 SKG 마우스에서도 상당한　치료 효과가 관찰되었다.
실시예 2
HL840 거울상 이성질체-특이적 효과
HL840은 라세미체로 시판되고 있다. HL840의 거울상 이성질체가　효능 및 대사 안정성을 비롯한 상이한 약리학적 특성을　나타내는지 여부를 결정하기 위해 실험을 수행하였다. 따라서, 라세미 화합물 및 두 거울상 이성질체를 신규한 합성 경로를 통해 합성하였다 (하기, 실시예 3, 및 도 4 참조). 도 3에 나타낸 바와 같이, (R)-거울상 이성질체는 라세미 HL840의 모든 활성 (예를 들어, SE-CRT 상호 작용 및 신호전달의 억제)을 담당하였다.
실시예 3
(R)-HL840 및 관련 유사체의 키랄 합성
(R)-HL840 (R1=Me, R2 =H)의 합성을 도 4에 나타낸다. 이 경로는　유사체 합성에 매우 적합하다. 시판되는 키랄 피페리딘-3-일메탄올 2를 피라졸 아크릴산 1과 커플링하여 아미드 3을 수득하였다. 피라졸 (예를 들어, 아이옥사졸, 옥사졸)에 대한 다수의 헤테로시클릭 동배체는　적절한 아크릴산 위치 이성질체 (예를 들어 도 4의 1a)로 시판되고 있다. 또한 시판되는 알데히드 R1HETCHO로부터 다양한 치환된 아크릴산을 합성할 수 있다. 알코올 3을 메실화하여 4를 제공하고 아지드로 치환하여 미정제물 5를 수득하였다. 이어서, 아지드 5를 1,2,3 트리아졸 6을 수득하기 위해 시판되는 Boc 보호된 치환된 알킨으로 3 + 2 고리화시킬 수 있다. 표준 조건 하의 Boc의 제거는 유사체 7을 제공한다. 알데히드를 사용한　후속적인 순차적 환원 아민화는 각각, 유사체 8 및 9를 제공한다.
동일하거나 또는 유사한 방식을 사용하여 추가의 유사체가 합성될 수 있다. 예를 들어, 도 4에 나타낸 (R)-HL840에 추가하여, 추가적인 R1 기 및 좌측 헤테로시클릭 동배체 (예를 들어, 다수가 시판됨)가 관련 유사체를 생성하기 위해 사용될 수 있다 (예를 들어, 도 5에 나타낸 유사체 참조).
실시예 4
트리아졸-메틸-피페리디닐-피롤릴-프로페논 구조를 갖고 구조적으로 유사한 소분자는 파골세포 형성을 억제한다
실험은 추가의 공유 에피토프 (SE) - 칼레티쿨린 (CRT) 결합 및/또는 상호 작용의 조절자로서 기능하는 트리아졸-메틸-피페리디닐-피롤릴-프로페논 구조를 갖고 구조적으로 유사한 소분자를 확인하였다.
RAW 264.7 마우스 대식세포로부터 파골세포 (OC)를 분화시키기 위해, 상이한 농도에서 다양한 화합물의 존재 또는 부재 하에 5 내지 6일 동안, 20 ng/ml의 농도에서 RANKL을 첨가한 점을 제외하고, 동일한 방식으로 세포를 배양하였다(웰 당 2x104). OC의 수를 정량하기 위해, 배양물을 고정시키고 제조자의　지침에 따라　 산　포스파타제 키트 (Kamiya Biomedical Company, Seattle, WA)를 사용하여 타르트레이트 내성 산 포스파타제 (TRAP) 활성을 위해 염색하였다. TRAP-양성 다핵 OC (>3 핵)를 조직 배양 도립 현미경을 사용하여 계수하였다. 모든 실험을 3중으로 수행하고 4회 (C & D, n=12) 또는 3회　(E 내지 L; n=9) 반복하였다. PBS를 사용한 배양에 대한 OC 형성의 억제 백분율을 계산하고 용량-반응 곡선으로서 제시하였다. IC50 값을 GraphPad-Prism 소프트웨어를 사용하여　계산하였다.
도 6은 HL840 및 구조적으로 유사한 화합물의 생물학적 활성을 나타내는 다양한 그래프를 보여준다. 구체적으로, 도 6은 다양한 의 존재 또는 부재 하 파골세포 (OC)-분화 조건에서 배양된 RAW 264.7 세포, 및 IC50 값을 나타낸다.
이제 본 발명을 완전히 설명하였으며, 본 발명의 범위 또는 이의 임의의 양태에 영향을 주지 않으면서 광범위하고 동등한 범위의 조건, 제제, 및 다른 매개변수로　동일하게 수행될 수 있음을 당업자는 이해할 것이다. 본원에 인용된 모든 특허, 특허 출원 및 공보는 그 전문이 본원에 참조로 완전히 포함된다.
참조에 의한 포함
본원에 언급된 각각의 특허 문헌 및 과학 논문의 전체 개시는 모든 목적을 위해 참조로 포함된다.
균등물
본 발명은 그 사상　또는 본질적인 특성을 벗어나지 않고　다른 특정　형태로 구현될 수　있다.　 그러므로 전술한 양태는 모든 면에서 본원에 기술된 본 발명을 제한하기보다는 예시적인 것으로 간주되어야 한다.　 따라서, 본 발명의 범위는　전술한 설명이 아니라 첨부된 청구 범위에 의해 표시되며, 청구 범위의 의미 및 균등 범위 내에 있는 모든 변경은 그 안에 포함되도록 의도된다.

Claims (20)

  1. 그의 약학적으로 허용 가능한 염, 용매화물 및/또는 전구약물을 포함하여 식 I, II, III, 및 IV 내에 포함되는 화합물:
    Figure pct00085
    (식 I),
    Figure pct00086
    (식 II),
    Figure pct00087
    (식 III),
    Figure pct00088
    (식 IV).
    상기에서, R1, R2, 및 R3는 독립적으로, SE-CRT 결합 및/또는 상호 작용을 조절하게　하는 화합물을 생성시키는 임의의 화학적 모이어티를 포함한다.
  2. 제1항에 있어서, R1은
    Figure pct00089
    ,
    Figure pct00090
    ,
    Figure pct00091
    ,
    Figure pct00092
    ,
    Figure pct00093
    ,
    Figure pct00094
    ,
    Figure pct00095
    ,
    Figure pct00096
    (
    Figure pct00097
    ), 및
    Figure pct00098
    (
    Figure pct00099
    )로 이루어진 군으로부터 선택되는 것인, 화합물.
  3. 제1항에 있어서, R2는 CH3,
    Figure pct00100
    ,
    Figure pct00101
    ,
    Figure pct00102
    ,
    Figure pct00103
    ,
    Figure pct00104
    , 및
    Figure pct00105
    로 이루어진 군으로부터 선택되는 것인, 화합물.
  4. 제1항에 있어서, R3는 수소 또는 불소로 이루어진 군으로부터 선택되는, 화합물.
  5. 제1항에 있어서, 상기 화합물은 하기 화합물, 그의 약학적으로 허용 가능한 염, 용매화물 또는 전구약물, 및 약학적으로 허용 가능한 담체로 이루어진 군으로부터 선택되는 것인, 화합물:
    Figure pct00106
    (R)-HL840,
    Figure pct00107
    ,
    Figure pct00108
    ,
    Figure pct00109
    ,
    Figure pct00110
    ,
    Figure pct00111
    ,
    Figure pct00112
    ,
    Figure pct00113
    ,
    Figure pct00114
    ,
    Figure pct00115
    ,
    Figure pct00116
    ,
    Figure pct00117
    ,
    Figure pct00118
    ,
    Figure pct00119
    ,
    Figure pct00120
    , 및
    Figure pct00121
    .
  6. 제1항의 화합물을 포함하는 약학적 조성물.
  7. 제6항의 약학적 조성물의 치료 유효량을 환자에게 투여하는 단계를 포함하는, 환자의 면역조절 이상을 치료, 경감 또는 예방하는 방법.
  8. 제7항에 있어서, 상기 면역조절 이상이 자가면역 질환 또는 만성 염증 질환인, 방법.
  9. 제8항에 있어서, 상기 자가면역 질환 또는 만성 염증성 질환이 류마티스 관절염인, 방법.
  10. 제9항에 있어서, 상기 치료, 경감 또는 예방이 상기 환자에게서 골 미란을 억제 및/또는 감소시키는 것인, 방법.
  11. 제7항에 있어서, 상기 면역조절 이상이 전신성 홍반성 루푸스, 만성 류마티스 관절염, 제1형 당뇨병, 염증성 장 질환, 담즙성 간경변, 포도막염, 다발성 경화증, 크론병, 궤양성 대장염, 수포성 유천포창, 유육종증, 건선, 자가면역 근염, 베게너 육아종, 어린선, 그레이브스 안과병증, 천식, 장기 또는 조직의 이식, 이식에 의한 이식편대숙주병, 류마티스 관절염, 전신성 홍반성 루푸스, 하시모토 갑상선염, 다발성 경화증, 중증 근무력증, 제1형 당뇨병, 포도막염, 후포도막염, 알레르기성 뇌척수염, 사구체 신염을 포함한 자가면역질환, 류마티스 열 및 감염후 사구체 신염을 포함하는 감염후 자가면역 질환, 염증성 및 과증식성 피부 질환, 건선, 아토피　피부염, 접촉성 피부염, 습진 피부염, 지루성 피부염, 편평태선, 천포창, 수포성 유천포창, 표피 수포증, 심마진, 혈관부종, 혈관염, 홍반, 피부 호산구 증가증, 홍반성 루푸스, 여드름, 원형 탈모증, 각결막염, 춘계결막염, 베체트 병과 관련된 포도막염, 각막염, 헤르페스 각막염, 원추 각막, 영양 장애 상피 각막, 각막 백혈병, 안구 천포창, 무렌 각막궤양, 공막염, 그레이브스 안과병증, 보그트-코야나기-하라다 증후군, 사르코이드증, 꽃가루 알레르기, 가역적 폐쇄기도 질환, 기관지 천식, 알레르기성 천식, 내인성 천식, 외인성 천식, 먼지 천식, 만성 또는 불쾌한 천식, 후기 천식 및 기도 과민증, 기관지염, 위궤양, 허혈성 질환 및 혈전으로 인한 혈관 손상, 허혈성 장 질환, 염증성 장 질환, 괴사성 장염, 열 화상과 관련된 장 병변, 만성 소화 장애증, 직장염, 호산구 감소성　위장염, 비만 세포증, 크론병, 궤양성 대장염, 편두통, 비염, 습진, 간질성 신염, 굿파스쳐증후군, 용혈성 요독 증후군, 당뇨병성 신장병증, 다발성 근염, 길랭-바레 증후군, 메니에르 병, 다발 신경염, 다발성 신경염, 단일 신경염, 신경근병증, 갑상선 기능 항진증, 바제도병, 순수한 적혈구 무형성증, 무형성 빈혈, 저혈량 빈혈, 특발성 혈소판 감소성 자반증, 자가 면역 용혈성 빈혈, 무과립구증, 악성 빈혈, 거대 모세포 빈혈, 혈관 형성증, 골다공증, 유육종증, 섬유종 폐, 특발성 간질성 폐렴, 피부염, 심상성 백색증, 심상어린선, 광알레르기 민감증, 피부 T 세포 림프종, 동맥 경화, 죽상 동맥 경화증, 대동맥염 증후군, 다발성 동맥염, 심근증, 경피증, 베게너 육아종, 쇼그렌 증후군, 지방증, 호산성 근막염, 치은, 치주, 치조골, 치근질의 병변, 사구체 신염, 제모를 방지하거나 모발 발아를 제공하고/하거나 모발 생성 및 모발 성장을 촉진함에 의한 남성 패턴 탈모증 또는 노인성 탈모증, 근이영양증, 피더마 및 세자리 증후군, 애디슨 병, 보존, 이식 또는 허혈성 질환, 내독소 쇼크시에 발생하는 기관의 허혈 재관류 손상, 위막성 대장염, 약물 또는 방사선으로 인한 대장염, 허혈성 급성 신장기능 부전, 만성 신장기능 부전, 폐-산소 또는 약물에 의한 독소증, 폐암, 폐기종, 백내장, 철침착증, 망막염 색소, 노인성 황반 변성, 유리 흉터, 각막 알칼리 화상, 다형 홍반 피부염, 선형 IgA 거대 피부염 및 시멘트 피부염, 치은염, 치주염, 패혈증, 췌장염, 환경 오염, 노화, 발암으로 인한 질환, 암종 및 저혈관 병증의 전이, 히스타민 또는 류코트리엔-C.서브.4 방출에 의한 질환, 베체트 병, 자가 면역성 간염, 원발 담즙성 간경변, 경화성 담관염, 부분 간 절제술, 급성 간 괴사, 독소, 바이러스성 간염, 충격 또는 무산소증으로 인한 괴사, B-바이러스 간염, A/B가 아닌 간염, 간경변, 알코올성 간경변, 간부전, 완전한 간부전, 늦은 발병 간부전, "급성-만성" 간부전("acute-on-chronic" liver failure), 화학 요법 효과의 증가, 거대 세포 바이러스 감염, HCMV 감염, AIDS, 암, 노인성 치매, 외상 및 만성 박테리아 감염으로 이루어진 군으로부터 선택되는 것인, 방법.
  12. 제7항에 있어서, 하나 이상의　항-염증성 및/또는 항-류마티스 조성물을 상기 환자에게 투여하는 단계를 추가로 포함하는, 방법.
  13. 제7항에 있어서, 상기 면역조절 이상이 1) 류마티스 관절염, 2) 다발성 경화증, 3) 전신성 홍반성 루푸스, 4) 건선, 5) 이식 장기 또는 조직의 거부, 6) 염증성 장 질환, 및 7) 인슐린 및 비-인슐린 의존성 당뇨병으로 이루어진 군으로부터 선택되는, 방법.
  14. 제6항의 약학적 조성물의 면역억제 유효량을 면역억제가 필요한 포유동물 환자에게 투여하는 단계를 포함하는, 면역억제가 필요한 포유동물 환자에서 면역 시스템을 억제하는 방법.
  15. 골 미란 및/또는 골 손실 질환 또는 병태를 치료, 경감 또는 예방하기에 유효한 양으로 제6항의 약학적 조성물을 환자에게 투여하는 단계를 포함하는, 환자에서 골 미란 및/또는 골 손실을 특징으로 하는 질환 또는 병태를 치료, 경감 또는 예방하는 방법.
  16. 제15항에 있어서, 상기 질환 또는 병태가 류마티스 관절염, 골 파괴 관절염 병태, 치주 질환, 골다공증, 골수염, 골 전이, 골절 치유 중 하나 이상인, 방법.
  17. 제15항에 있어서, 상기 치료, 경감 또는 예방이 상기 환자에서 골 밀도, 골 질량, 및/또는 골 구조를 향상시키고/거나 유지시키는 것인, 방법.
  18. 제15항에 있어서, 상기 환자에게 하나 이상의 항-염증성 및/또는 항-류마티스 조성물을 투여하는 단계를 추가로 포함하는, 방법.
  19. 제1항의 화합물 및 선택적인 약학적으로 허용 가능한 담체를 포함하는 의약 제제, 및 포유동물 환자에서 골 미란 및/또는 골 손실을 치료하거나 또는 진행을 지연시키기 위한 의약 제제의 투여를 위한 지침서를 포함하는 포장 삽입물을 포함하는 키트.
  20. 하기 단계를 포함하는, 하기 식을 갖는 화합물의 제조방법:
    Figure pct00122

    (a) 하기 구조를 갖는 화합물을 제조하기 위해 피페리딘-3-일메탄올로 시작하여, 상기 알코올을 N-벤질 보호하고 메실레이트로 전환하는 단계:
    Figure pct00123
    ;
    (b) 하기 중간체를 제조하기 위해 상기 메실레이트를 아지드로 치환하는　　단계:
    Figure pct00124
    ;
    (c) 하기를 제조하기 위해 치환 알킨으로 고리화하는 단계:
    Figure pct00125
    ;
    (d) 하기를 제조하기 위해 탈벤질화하는 단계:
    Figure pct00126
    ;
    (e) 하기를 제조하기 위해 카르복실산 유사체를　커플링하는 단계:
    Figure pct00127
    ; 및
    (f) 하기를 제조하기 위해 Boc 보호기를 제거하는 단계:
    Figure pct00128
    및
    Figure pct00129
    .
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