BR112012020377B1

BR112012020377B1 - Uso de um composto ou sal farmaceuticamente aceitável do mesmo e embalagem comercial

Info

Publication number: BR112012020377B1
Application number: BR112012020377-0A
Authority: BR
Inventors: Kaoru Shimada; Masaki Sudo; Masaomi Tajimi; Nobuyuki Takahashi; Kazuhiko Nonomura
Original assignee: Raqualia Pharma Inc.
Priority date: 2010-02-26
Filing date: 2011-02-28
Publication date: 2019-10-08
Also published as: US10975070B2; EP2540721B1; MX341660B; HK1174615A1; US20210179613A1; BR112012020377A8; FR23C1048I1; RU2012141061A; CN102762564A; JPWO2011105611A1; WO2011105611A1; CA2789750A1; EP2540721A1; ES2615731T3; CN102762564B; US20120322821A1; EP2540721A4; KR20120131183A; CA2789750C; BR112012020377A2

Abstract

utilização de um ou mais selecionado do grupo constituído por um composto da f´rmula (i), uma mistura racêmica-diastereomérica e um isômero óptico do referido composto, e um sal farmaceuticamente aceitável e uma pródroga do mesmo, método, composição farmacêutica e kit para tratamento de caquexia e embalagem comercial. a presente invenção refere-se ao uso de um composto da presente invenção ou sal farmaceuticamente aceitável do mesmo, ou uma composição farmacêutica compreendendo o composto do sal, para a fabricação de um medicamento para o tratamento de caquexia. a invenção também refere-se a um método para o tratamento de caquexia, compreendendo administrar o composto da presente invenção ou uma composição farmacêutica compreendendo o mesmo para um humano ou um animal. a invenção refere-se adicionalmente ao uso do referido compsto, ou um sal farmaceuticamente aceitável do mesmo, ou uma composição farmacêutica compreendendo o composto ou o sal, em combinação com um ou mais segundos agentes ativos. além disso, a invenção refere-se a uma composição farmacêutica e um kit compreendendo o composto da presente invenção ou um sal farmaceuticamente aceitável do mesmo, para o trtamento da referida doença.

Description

A presente invenção refere-se a um agente terapêutico para caquexia que se desenvolve em doenças crônicas tais como um tumor maligno, tuberculose, diabetes, discrasia sanguínea, doença endócrina, doença pulmonar obstrutiva crônica, insuficiência cardíaca, doença infecciosa e síndrome de imunodeficiência adquirida. Particularmente, essa invenção refere-se ao uso de um composto que possui atividade agonística contra o receptor de grelina, que promove secreção de hormônio de crescimento e é representado pela seguinte fórmula geral (1), ou um sal farmaceuticamente aceitável do mesmo, ou uma composição farmacêutica compreendendo o composto ou o sal, para a fabricação de um medicamento para o tratamento da caquexia. A invenção também refere-se a um método para o tratamento de caquexia, compreendendo administrar o composto da presente invenção ou uma composição farmacêutica compreendendo o mesmo para um humano ou um animal. A invenção refere-se ao uso do referido composto ou um sal farmaceuticamente aceitável do mesmo, ou uma composição farmacêutica compreendendo o composto ou o sal, em combinação com um ou mais segundos agentes ativos. Além disso, a invenção refere-se a uma composição farmacêutica ou um kit compreendendo o composto da seguinte fórmula geral (I) ou um sal farmaceuticamente aceitável do mesmo, para o tratamento das referidas doenças. {Quím.1}

(I)

Fundamentos da Técnica

Caquexia é uma síndrome sistêmica que é associada com a perda progressiva do peso corporal, anemia, edema e anorexia como sintomas cardinais

Petição 870190076949, de 09/08/2019, pág. 7/10

2/50 e que se desenvolve em doenças crônicas tal como tumor maligno, tuberculose, diabetes, discrasia sanguínea, doença endócrina, doença pulmonar obstrutiva crônica, doença renal crônica, insuficiência cardíaca, doença infecciosa e síndrome de imunodeficiência adquirida [por exemplo, Kern et al., Câncer Cachexia, J. Parenteral and Enteral Nutrition, 12, 286-298 (1988) and American Journal of Medicine, 85, 289-291 (1988)]. Na caquexia, nutrição terapêutica e terapia endócrina são geralmente administradas, mas uma modalidade anticaquética satisfatória permanece para ser estabelecida. Particularmente, onde caquexia é provocada por um tumor maligno, a quimioterapia anti-câncer disponível não pode ser administrada quando caquexia está progredindo, como o resultado de que o tratamento encontra uma reversão séria. Além disso, qualquer nutrição terapêutica para alívio dos sintomas caquéticos pode exacerbar bastante o tumor maligno e detraí-lo da expectativa de vida do paciente. Embora caquexia seja provocada frequentemente pelos tumores malignos, administração de um agente antitumoral em tais ajustes pode resultar no controle dos tumores, mas geralmente efeitos secundários da droga desenvolvem na superposição, o líquido resulta sendo não melhorador sobre a caquexia [Nelson et al., Journal of Clinicai Oncology, 12, 213-225 (1994)].

Lista de Citação

Literatura não patentária Literatura 1 não patentária Kern et al., “Câncer Cachexia”. Literatura 2 não patentária

J. Parenteral and Enteral Nutrition, 12, 286-298 (1988).

Literatura 3 não patentária

American Journal of Medicine, 85, 289-291 (1988).

Literatura 4 não patentária

Nelson et al., Journal of Clinicai Oncology, 12, 213-225 (1994).

Resumo da Invenção

Problema Técnico

Sob as circunstâncias mencionadas no estado da técnica, há uma necessidade por um agente terapêutico que pode melhorar ou inibir a progressão dos sintomas caquéticos tais como perda de peso corporal.

Solução para o Problema

A essência da presente invenção é como se segue:

3/50 [1] Uma utilização de um ou mais selecionado do grupo constituído por um composto da fórmula (I), uma mistura racêmica-diastereomérica e um isômero óptico do referido composto e um sal farmaceuticamente aceitável e uma pródroga do mesmo, para a fabricação de um medicamento para o tratamento de caquexia em um humano ou um animal:

{Quím. 2}

em que e é 0 ou 1;

new são, cada um, independentemente 0, 1 ou 2, desde que w e n não possam, ambos, serem 0 ao mesmo tempo;

Y é oxigênio ou enxofre;

R¹ é hidrogênio, -CN, -(CH2)qN(X⁶)C(O)X⁶, -(CH2)qN(X⁶)C(O)(CH2)t-A¹, -(CH2)qN(X⁶)SO2(CH2)rA¹, -(CH2)qN(X⁶)SO2X⁶, -(CH2)qN(X⁶)C(O)N(X⁶)(CH2)t-A¹, -(CH2)_qN(X⁶)C(O)N(X⁶)(X⁶), -(CH2)qC(O)N(X⁶)(X⁶), -(CH2)_qC(O)N(X⁶)(CH2)t-A¹, -(CH2)_qC(O)OX⁶, -(CH2)qC(O)O(CH2)t-A¹, -(CH2)_qOX⁶, -(CH₂)qOC(O)X⁶,

-(CH₂)_qOC(O)(CH₂)t-A¹, -(CH2)qOC(O)N(X⁶)(CH2)t-A¹, -(CH2)qOC(O)N(X⁶)(X⁶), -(CH2)_qC(O)X⁶, -(CH2)qC(O)(CH2)t-A¹, -(CH2)_qN(X⁶)C(O)OX⁶,

-(CH₂)_qN(X⁶)SO2N(X⁶)(X⁶), -(CH2)qS(O)_mX⁶, -(CH2)qS(O)m(CH2)t-A¹, -(Cr

C-io)alquila, -(CH₂)_t-A¹, -(CH2)q-(C3-C7)cicloalquila, -(CH2)q-Y¹-(Ci-C6)alquila, (CH₂)_q-Y¹-(CH2)rA¹ ou -(CH2)q-Y¹-(CH₂)t-(C₃-C₇)cicloalquila (onde os grupos alquila e cicloalquila na definição de R¹ são opcionalmente substituídos por (C-i-CAalquila, hidroxila, (CrC4)alcóxi, carboxila, -CONH₂, -S(O)_m(CrC6)alquila, éster de -CO₂(C-i-C4)alquila, 1 H-tetrazol-5-il ou 1, 2 ou 3 fluoros;

Y¹ é O, S(O)_m, -C(O)NX⁶-, -CH=CH-, -C=C-, -N(X⁶)C(O)-, -C(O)NX⁶-, C(O)O-, -OC(O)N(X⁶)- ou -OC(O)-;

q é 0, 1, 2, 3 ou 4;

t é 0,1,2 ou 3;

4/50 referido grupo (CH₂)_q e grupo (CH₂)_t pode, cada um ser opcionalmente substituído por hidroxila, (C₁-C4)alcóxi, carboxila, -CONH₂, -SÍOjmíCrCeJalquila, éster de -CO₂(C-i-C4)alquila, 1 H-tetrazol-5-il, 1, 2 ou 3 fluoros, ou 1 ou 2 (C-iC4)alquila);

R² é hidrogênio, (C-i-CsJalquila, -(Co-C3)alquil-(C3-C8)cicloalquila, -(C-iC4)alquil-A¹ ou A¹ (onde os grupos alquila e grupos cicloalquila na definição de R²são opcionalmente substituídos por hidroxila, -C(O)OX⁶, -C(O)N(X⁶)(X⁶), N(X⁶)(X⁶), -S(O)m(Ci-C6)alquila, -C(O)A¹, -C(O)(X⁶), CF₃, CN ou 1, 2 ou 3 halogênio);

R³ é A¹, (Ci-Cio)alquila, -(C-i-Cejalquil-A¹, -(C-i-C6)alquil-(C3-C7)cicloalquila, -(Ci-C5)alquil-X¹-(C-i-C5)alquila, -(C-i-C5)alquil-X¹-(C0-C₅)alquil-A¹ ou -(Ci-C5)alquilX¹-(Ci-C5)alquil-(C₃-C7)cicloalquila (onde os grupos alquila na definição de R³ são opcionalmente substituídos por -S(O)m(Ci-C6)alquila, -C(O)OX³, 1, 2, 3, 4 ou 5 halogênios, ou 1, 2 ou 3 OX³; X¹ é O, S(O)m, -N(X²)C(O)-, -C(O)N(X²)-, -OC(O)-, -C(O)O-, -CX²=CX²-, -N(X²)C(O)O-, -OC(O)N(X²)- ou -C=C-);

R⁴ é hidrogênio, (Ci-C6)alquila ou (C3-C7)cicloalquila, ou R⁴ é tido junto com R³ e o átomo de carbono ao qual eles são anexados e formam (C5-C7)cicloalquila, (C₅-C₇)cicloalquenila, um anel de 4 a 8 membros parcialmente saturado ou totalmente saturado tendo 1 a 4 heteroátomos independentemente selecionados do grupo constituído por oxigênio, enxofre e nitrogênio, ou é um sistema de anel bicíclico constituído de um anel de 5 ou 6 membros parcialmente saturado ou totalmente saturado, fundido para um anel de 5 ou 6 membros parcialmente saturado, totalmente insaturado ou totalmente saturado, opcionalmente tendo 1 a 4 heteroátomos independentemente selecionados do grupo constituído por nitrogênio, enxofre e oxigênio;

X⁴ é hidrogênio ou (Ci-Ce)alquila ou X⁴ é tido junto com R⁴ e o átomo de nitrogênio ao qual X⁴ é anexado e o átomo de carbono ao qual R⁴ é anexado e formam um anel de cinco a sete membros;

R⁶ é uma ligação ou é {Quím. 3}

5/50 (onde a e b são independentemente 0, 1,2 ou 3;

X⁵ e X^5a são, cada um, independentemente selecionados do grupo constituído por hidrogênio, trifluorometila, A¹ e (C-|-C₆)alquila opcionalmente substituída;

a (C1-C6)alquila opcionalmente substituída na definição de X⁵ e X^5a é opcionalmente substituída com um substituinte selecionado do grupo constituído por A¹, OX², -S(O)m(CrC6)alquila, -C(O)0X², (C3-C₇)cicloalquila, -N(X²)(X²) e C(O)N(X²)(X²);

ou o carbono portando X⁵ ou X^5a forma uma ou duas pontes de alquileno com o átomo de nitrogênio portando R⁷ e R⁸ em que cada ponte de alquileno contém 1 a 5 átomos de carbono, considerando que quando uma ponte de alquileno é formada então X⁵ ou X^5a, mas não ambos, pode estar no átomo de carbono e R⁷ ou R⁸, mas não ambos, pode estar no átomo de nitrogênio e adicionalmente considerando que quando duas pontes de alquileno são formadas então X⁵ e X^5a não podem estar no átomo de carbono e R⁷ e R⁸ não podem estar no átomo de nitrogênio;

ou X⁵ é tido junto com X^5a e o átomo de carbono ao qual eles são anexados e formam um anel de 3 a 7 membros parcialmente saturado ou totalmente saturado, ou um anel de 4 a 8 membros parcialmente saturado ou totalmente saturado tendo 1 a 4 heteroátomos independentemente selecionados do grupo constituído por oxigênio, enxofre e nitrogênio, ou X⁵ é tido junto com X^5a e o átomo de carbono ao qual eles são anexados e formam um sistema de anel bicíclico constituído de um anel de 5 ou 6 membros parcialmente saturado ou totalmente saturado, opcionalmente tendo 1 ou 2 heteroátomos independentemente selecionados do grupo constituído por nitrogênio, enxofre e oxigênio, fundido para um anel de 5 ou 6 membros parcialmente saturado, totalmente saturado ou totalmente insaturado, opcionalmente tendo 1 a 4 heteroátomos independentemente selecionados do grupo constituído por nitrogênio, enxofre e oxigênio;

Z¹ é uma ligação, O ou N-X², considerando que quando a e b são ambos 0 então Z¹ não é N-X² ou O);

R⁷ e R⁸ são independentemente hidrogênio ou (C1-C6)alquila opcionalmente substituída (onde uma (C1-C6)alquila opcionalmente substituída na definição de R⁷ e R⁸ é opcionalmente independentemente substituída por A¹, -C(O)O-(Ci-Ce)alquila,

6/50

-S(O)_m(Ci-C6)alquila, 1 a 5 halogênio, 1 a 3 hidróxis, 1 a 3 -0-C(0)(Ci-C-io)alquila ou 1 a 3 (Ci-C₆)alcóxi); ou

R⁷ e R⁸ podem ser tidos juntos para formarem -(CH2)r-L-(CH2)r-; onde L é C(X²)(X²), S(O)m ou N(X²);

A¹ para cada ocorrência é independentemente (C5-C₇)cicloalquenila, fenila ou um anel de 4 a 8 membros parcialmente saturado, totalmente saturado ou totalmente insaturado opcionalmente tendo 1 a 4 heteroátomos independentemente selecionados do grupo constituído por oxigênio, enxofre e nitrogênio, um sistema de anel bicíclico constituído por um anel de 5 ou 6 membros parcialmente saturado, totalmente insaturado ou totalmente saturado, opcionalmente tendo 1 a 4 heteroátomos independentemente selecionados do grupo constituído por nitrogênio, enxofre e oxigênio, fundido para um anel de 5 ou 6 membros parcialmente saturado, totalmente saturado ou totalmente insaturado, opcionalmente tendo 1 a 4 heteroátomos independentemente selecionados do grupo constituído por nitrogênio, enxofre e oxigênio;

A¹ para cada ocorrência é independentemente opcionalmente substituído, em um ou opcionalmente ambos os anéis se A¹ é um sistema de anel bicíclico, com até três substituintes, cada substituinte independentemente selecionado do grupo constituído por F, Cl, Br, I, OCF3, OCF2H, CF3, CH3, OCH3, -OX⁶, C(O)N(X⁶)(X⁶), -C(O)OX⁶, oxo, (Ci-C6)alquila, nitro, ciano, benzila, -S(O)_m(CiC₆)alquila, 1H-tetrazol-5-il, fenila, fenóxi, fenilalquilóxi, halofenila, metilenodióxi, N(X⁶)(X⁶), -N(X⁶)C(O)(X⁶), -SO2N(X⁶)(X⁶), -N(X⁶)SO2-fenila, -N(X⁶)SO2X⁶, CONX¹¹X¹², -SO2NX¹¹X¹², -NX⁶SO2X¹², -NX⁶CONX¹¹X¹², -NX⁶SO2NX¹¹X¹², NX⁶C(O)X¹², imidazolil, tiazolil e tetrazolil, considerando que se A¹ é opcionalmente substituído por metilenodióxi então este pode apenas ser substituído por um metilenodióxi (onde X¹¹ é hidrogênio ou (C1-C6)alquila opcionalmente substituída; a (C1-C6)alquila opcionalmente substituída definida para X¹¹ é opcionalmente independentemente substituída por fenila, fenóxi, (Ci-Ce)alcóxicarbonila, S(O)_m(CrC6)alquila, 1 a 5 halogênio, 1 a 3 hidróxis, 1 a 3 (Ci-Cio)alcanolóxi ou 1 a 3 (Ci-C₆)alcóxi;

X¹² é hidrogênio, (C-|-C6)alquila, fenila, tiazolil, imidazolil, furil ou tienil, considerando que quando X¹² não é hidrogênio, X¹² é opcionalmente substituído por um a três substituintes independentemente selecionados do grupo constituído por Cl, F, CH3, OCH₃, OCF₃ e CF₃;

7/50 ou X¹¹ e X¹² são tidos juntos para formarem -(CH2)r-L¹-(CH2)r-; onde L¹ é C(X²)(X²), O, S(O)_m ou N(X²));

r para cada ocorrência é independentemente 1, 2 ou 3;

X² para cada ocorrência é independentemente hidrogênio, (C1-C6)alquila opcionalmente substituída, ou (C3-C7)cicloalquila opcionalmente substituída, onde uma (C1-C6)alquila opcionalmente substituída e (C3-C7)cicloalquila opcionalmente substituída na definição de X² são opcionalmente independentemente substituídas por -S(O)_m(Ci-C6)alquila, -C(O)OX³, 1 a 5 halogênios ou 1 a 3 OX³;

X³ para cada ocorrência é independentemente hidrogênio ou (C-i-Cejalquila;

X⁶ é independentemente hidrogênio, (C1-C6)alquila opcionalmente substituída, (C2-Ce)halogenado alquila, (C3-C7)cicloalquila opcionalmente substituída, (C3-C7)-halogenado cicloalquila, onde (C1-C6)alquila opcionalmente substituída e (C3-C7)cicloalquila opcionalmente substituída na definição de X⁶ é opcionalmente independentemente substituída por 1 ou 2 (Ci-C4)alquila, hidroxila, (Ci-C₄)alcóxi, carboxila, CONH2, -S(O)_m(Ci-C6)alquila, carboxilato, éster de (Cr C₄)alquila, ou 1H-tetrazol-5-il; ou quando há dois grupos X⁶ em um átomo e ambos os X⁶ são independentemente (CrC₆)alquila, os dois grupos (Ci-C₆)alquila podem ser opcionalmente unidos e, juntos com o átomo ao qual os dois grupos X⁶ são anexados, formam um anel de 4 a 9 membros opcionalmente tendo oxigênio, enxofre ou NX⁷;

X⁷ é hidrogênio ou (Ci-Ce)alquila opcionalmente substituído por hidroxila; e m para cada ocorrência é independentemente 0,1 ou 2;

com a ressalva de que:

X⁶ e X¹² não podem ser hidrogênio quando este é anexado ao C(O) ou SO2 na forma de C(O)X⁶, C(O)X¹², SO2X⁶ ou SO2X¹²; e quando R⁶ é uma ligação quando L é N(X²) e cada r na definição -(CH2)_r-L-(CH2)_r- é independentemente 2 ou 3;

[2] Uma utilização de um ou mais selecionado do grupo constituído por um composto da fórmula (II), uma mistura racêmica-diastereomérica e um isômero óptico do referido composto e um sal farmaceuticamente aceitável e uma pródroga do mesmo, para a fabricação de um medicamento para o tratamento de caquexia em um humano ou um animal:

{Quim. 4}

8/50

em que

R¹ é -(Ci-C3)alquil-fenila, -(CrC3)alquil-piridil, -(Ci-C3)alquil-quinolinil ou (C-i-C3)alquil-tiazolil, onde a fenila no R¹ é opcionalmente substituída por um ou dois substituintes selecionados do grupo constituído por halo, CF3, CH₃ e fenila;

R² é -(C-i-C^alquila ou -(Ci-C4)alquil-CF₃;

R³ é -(CrC₄)alquilindolil, -(Ci-C₄)alquilfenila, -(Ci-C₄)alquil-O-(Ci-C₄)alquilAr, -(CrC₄)alquil-S-(Ci-C₄)alquil-Ar, onde Ar é fenila, tienil, tiazolil, piridil, pirimidinil ou benzisóxazolil, referido Ar é opcionalmente substituído com um ou dois substituintes selecionados do grupo constituído por halo, OCF₃, CF₃ e CH₃; e

R⁶ é -C(X⁵)(X⁵), onde X⁵ é -(C_rC₆)alquila;

[3] A utilização de acordo com [1] ou [2], em que o composto é selecionado do grupo constituído pelos seguintes compostos:

2-amino-N-(1-(3a-(R,S)-benzil-2-metil-3-oxo-2,3,3a,4,6,7-hexahidropirazolo[4,3-c]piridina-5-carbonil)-4-fenila(R)-butil]-isobutiramida;

2-amino-N-(1-(3a-(R)-benzil-2-metil-3-oxo-2,3,3a,4,6,7-hexahidropirazolo[4,3-c]piridina-5-carbonil)-4-fenila(R)-butil]-isobutiramida;

2-amino-N-[1-(3a-(S)-benzil-2-metil-3-oxo-2,3,3a,4,6,7-hexahidropirazolo[4,3-c]piridina-5-carbonil)-4-fenila(R)-butil]-isobutiramida;

2-amino-N-[2-(3a-(R,S)-benzil-2-metil-3-oxo-2,3,3a,4,6,7-hexahidropirazolo[4,3-c]piridin-5-il)-1-(R)-(1H-indol-3-ilmetil)-2-oxo-etil]-isobutiramida;

2-amino-N-[2-(3a-(R)-benzil-2-metil-3-oxo-2,3,3a, 4,6,7-hexahidropirazolo[4,3-c]piridin-5-il)-1-(R)-(1H-indol-3-ilmetil)-2-oxo-etil]-isobutiramida;

2-amino-N-[2-(3a-(S)-benzil-2-metil-3-oxo-2,3,3a,4,6,7-hexahidropirazolo[4,3-c]piridin-5-il)-1-(R)-(1H-indol-3-ilmetil)-2-oxo-etil]-isobutiramida;

2-amino-N-[2-(3a-(R,S)-benzil-2-etil-3-oxo-2,3,3a,4,6,7-hexahidropirazolo[4,3-c]piridin-5-il)-1-(R)-(1H-indol-3-ilmetil)-2-oxo-etil]-isobutiramida;

2-amino-N-[2-(3a-(R)-benzil-2-etil-3-oxo-2,3,3a,4,6,7-hexahidropirazolo[4,3-c]piridin-5-il)-1-(R)-(1H-indol-3-ilmetil)-2-oxo-etil]-isobutiramida;

2-amino-N-[2-(3a-(S)-benzil-2-etil-3-oxo-2,3,3a,4,6,7-hexahidropirazolo[4,3-c]piridin-5-il)-1-(R)-(1H-indol-3-ilmetil)-2-oxo-etil]-isobutiramida;

9/50

2-amino-N-[2-(3a-(R,S)-(4-fluoro-benzil)-2-metil-3-oxo-2,3,3a,4,6,7hexahidro-pirazolo[4,3-c]piridin-5-il)-1-(R)-(1H-indol-3-ilmetil)-2-oxo-etil]isobutiramida;

2-amino-N-[2-(3a-(R)-(4-fluoro-benzil)-2-metil-3-oxo-2,3,3a,4,6,7-hexahidropirazolo[4,3-c]piridin-5-il)-1-(R)-(1H-indol-3-ilmetil)-2-oxo-etil]-isobutiramida;

2-amino-N-[2-(3a-(S)-(4-fluoro-benzil)-2-metil-3-oxo-2,3,3a,4,6,7-hexahidropirazolo[4,3-c]piridin-5-il)-1-(R)-(1H-indol-3-ilmetil)-2-oxo-etil]-isobutiramida;

2-amino-N-[2-(3a-(R,S)-benzil-2-metil-3-oxo-2,3,3a,4.6,7-hexahidropirazolo[4,3-c]piridin-5-il)-1-(R)-benzilóximetil-2-oxo-etil]-isobutiramida;

2-amino-N-[2-(3a-(R)-benzil-2-metil-3-oxo-2,3,3a,4,6,7-hexahidropirazolo[4,3-c]piridin-5-il)-1-(R)-benzilóximetil-2-oxo-etil]-isobutiramida;

2-amino-N-[2-(3a-(S)-benzil-2-metil-3-oxo-2,3,3a,4,6,7-hexahidropirazolo[4,3-c]piridin-5-il)-1-(R)-benzilóximetil-2-oxo-etil]-isobutiramida;

2-amino-N-[2-(3a-(R,S)-benzil-2-etil-3-oxo-2,3,3a,4,6,7-hexahidropirazolo[4,3-c]piridin-5-il)-1-(R)-benzilóximetil-2-oxo-etil]-isobutiramida;

2-amino-N-[2-(3a-(R)-benzil-2-etil-3-oxo-2,3,3a,4,6,7-hexahidropirazolo[4,3-c]piridin-5-il)-1-(R)-benzilóximetil-2-oxo-etil]-isobutiramida;

2-amino-N-[2-(3a-(S)-benzil-2-etil-3-oxo-2,3,3a,4,6,7-hexahidropirazolo[4,3-c]piridin-5-il)-1-(R)-benzilóximetil-2-oxo-etil]-isobutiramida;

2-amino-N-[2-(3a-(R,S)-benzil-3-oxo-2-(2,2,2-trifluoro-etil)-2,3,3a,4,6,7hexahidro-pirazolo[4,3-c]piridin-5-il)-1-(R)-benzilóximetil-2-oxo-etil]-isobutiramida;

2-amino-N-[2-(3a-(R)-benzil-3-oxo-2-(2,2,2-trifluoro-etil)-2,3,3a,4,6,7hexahidro-pirazolo[4,3-c]piridin-5-il)-1-(R)-benzilóximetil-2-oxo-etil]-isobutiramida;

2-amino-N-[2-(3a-(S)-benzil-3-oxo-2-(2,2,2-trifluoro-etil)-2,3,3a,4,6,7hexahidro-pirazolo[4,3-c]piridin-5-il)-1-(R)-benzilóximetil-2-oxo-etil]-isobutiramida;

2-amino-N-[1-(R)-benzilóximetil-2-(3a-(R,S)-(4-fluoro-benzil)-2-metil-3-oxo2,3,3a,4,6,7-hexahidro-pirazolo[4,3-c]piridin-5-il)-2-oxo-etil]-isobutiramida;

2-amino-N-[1-(R)-benzilóximetil-2-(3a-(R)-(4-fluoro-benzil)-2-metil-3-oxo2,3,3a,4,6,7-hexahidro-pirazolo[4,3-c]piridin-5-il)-2-oxo-etil]-isobutiramida;

2-amino-N-[1-(R)-benzilóximetil-2-(3a-(S)-(4-fluoro-benzil)-2-metil-3-oxo2,3,3a,4,6,7-hexahidro-pirazolo[4,3-c]piridin-5-il)-2-oxo-etil]-isobutiramida;

2-amino-N-[2-(3a-(R,S)-benzil-2-tert-butil-3-oxo-2,3,3a,4,6,7-hexahidropirazolo[4,3-c]piridin-5-il)-1-(R)-benzilóximetil-2-oxo-etil]-isobutiramida;

2-amino-N-[2-(3a-(R)-benzil-2-tert-butil-3-oxo-2,3,3a,4,6,7-hexahidropirazolo[4,3-c]piridin-5-il)-1-(R)-benzilóximetil-2-oxo-etil]-isobutiramida;

10/50

2-amino-N-[2-(3a-(S)-benzil-2-tert-butil-3-oxo-2,3,3a,4,6,7-hexahidropirazolo[4,3-c]piridin-5-il)-1-(R)-benzilóximetil-2-oxo-etil]-isobutiramida;

2-amino-N-[2-(3a-(R,S)-benzil-3-oxo-2,3,3a,4,6,7-hexahidro-pirazolo[4,3c]piridin-5-il)-1-(R)-benzilóximetil-2-oxo-etil]-isobutiramida;

2-amino-N-[2-(3a-(R)-benzil-3-oxo-2,3,3a,4,6,7-hexahidro-pirazolo[4,3c]piridin-5-il)-1-(R)-benzilóximetil-2-oxo-etil]-isobutiramida;

2-amino-N-[2-(3a-(S)-benzil-3-oxo-2_J3,3a,4,6,7-hexahidro-pirazolo[4,3c]piridin-5-il)-1-(R)-benzilóximetil-2-oxo-etil]-isobutiramida;

2-amino-N-[1-(R)-benzilóximetil-2-(2-metil-3-oxo-3a-(R,S)-piridin-2-ilmetil2,3,3a,4,6,7-hexahidro-pirazolo[4,3-c]piridin-5-il)-2-oxo-etil]-2-metil-propionamida;

2-amino-N-[1-(R)-benzilóximetil-2-(2-metil-3-oxo-3a-(R)-piridin-2-ilmetil2,3,3a,4,6,7-hexahidro-pirazolo[4,3-c]piridin-5-il)-2-oxo-etil]-2-metil-propionamida;

2-amino-N-[1-(R)-benzilóximetil-2-(2-metil-3-oxo-3a-(S)-piridin-2-ilmetil2,3,3a,4,6,7-hexahidro-pirazolo[4,3-c]piridin-5-il)-2-oxo-etil]-2-metil-propionamida;

2-amino-N-[1-(R)-(3-cloro-benzilóximetil)-2-oxo-2-(3-oxo-3a-(R,S)-piridin-2ilmetil-2-(2,2,2-trifluoro-etil)-2,3,3a,4,6,7-hexahidro-pirazolo[4,3-c]piridin-5-il)-etil]2-metil-propionamida;

2-amino-N-[1-(R)-(3-cloro-benzilóximetil)-2-oxo-2-(3-oxo-3a-(R)-piridin-2ilmetil-2-(2,2,2-trifluoro-etil)-2,3,3a,4,6,7-hexahidro-pirazolo[4,3-c]piridin-5-il)-etil]2-metil-propionamida;

2-amino-N-[1-(R)-(3-cloro-benzilóximetil)-2-oxo-2-(3-oxo-3a-(S)-piridin-2ilmetil-2-(2,2,2-trifluoro-etil)-2,3,3a,4,6,7-hexahidro-pirazolo[4,3-c]piridin-5-il)-etil]2-metil-propionamida;

2-amino-N-[1-(R)-(4-cloro-benzilóximetil)-2-oxo-2-(3-oxo-3a-(R,S)-piridin-2ilmetil-2-(2,2,2-trifluoro-etil)-2,3,3a,4,6,7-hexahidro-pirazolo[4,3-c]piridin-5-il)-etil]2-metil-propionamida;

2-amino-N-[1-(R)-(4-cloro-benzilóximetil)-2-oxo-2-(3-oxo-3a-(R)-piridin-2ilmetil-2-(2,2₎2-trifluoro-etil)-2,3,3a,4,6,7-hexahidro-pirazolo[4,3-c]piridin-5-il)-etil]2-metil-propionamida;

2-amino-N-[1-(R)-(4-cloro-benzilóximetil)-2-oxo-2-(3-oxo-3a-(S)-piridin-2ilmetil-2-(2,2,2-trifluoro-etil)-2,3,3a,4,6,7-hexahidro-pirazolo[4,3-c]piridin-5-il)-etil]2-metil-propionamida;

2-amino-N-[1-(R)-(2,4-dicloro-benzilóximetil)-2-oxo-2-(3-oxo-3a-(R,S)piridin-2-ilmetil-2-(2,2,2-trifluoro-etil)-2,3,3a,4,6,7-hexahidro-pirazolo[4,3-c]piridin5-il)-etil]-2-metil-propionamida;

11/50

2-amino-N-[1-(R)-(2,4-dicloro-benzilóximetil)-2-oxo-2-(3-oxo-3a-(R)-piridin2-ilmetil-2-(2,2,2-trifluoro-etil)-2,3,3a,4,6,7-hexahidro-pirazolo[4,3-c]piridin-5-il)etil]-2-metil-propionamida;

2-amino-N-[1-(R)-(2,4-dicloro-benzilóximetil)-2-oxo-2-(3-oxo-3a-(S)-piridin2-ilmetil-2-(2,2,2-trifluoro-etil)-2,3,3a,4,6,7-hexahidro-pirazolo[4,3-c]piridin-5-il)etil]-2-metil-propionamida;

2-amino-N-[1-(R)-(4-cloro-tiofen-2-ilmetóximetil)-2-oxo-2-(3-oxo-3a-(R,S)piridin-2-ilmetil-2-(2,2,2-trifluoro-etil)-2,3,3a,4,5,7-hexahidro-pirazolo[3,4-c]piridin6-il)-etil]-2-metil-propionamida;

2-amino-N-[1-(R)-(4-cloro-tiofen-2-ilmetóximetil)-2-oxo-2-(3-oxo-3a-(R)piridin-2-ilmetil-2-(2,2,2-trifluoro-etil)-2,3,3a,4,5,7-hexahidro-pirazolo[3,4-c]piridin6-il)-etil]-2-metil-propionamida;

2-amino-N-[1-(R)-(4-cloro-tiofen-2-ilmetóximetil)-2-oxo-2-(3-oxo-3a-(S)piridin-2-ilmetil-2-(2,2,2-trifluoro-etil)-2,3,3a,4,5,7-hexahidro-pirazolo[3,4-c]piridin6-il)-etil]-2-metil-propionamida;

2-amino-N-[1-(R)-(2,4-difluoro-benzilóximetil)-2-oxo-2-(3-oxo-3a-(R,S)piridin-2-ilmetil-2-(2,2,2-trifluoro-etil)-2,3,3a,4,6,7-hexahidro-pirazolo[4,3-c]piridin5-il)-etil]-2-metil-propionamida;

2-amino-N-[1-(R)-(2,4-difluoro-benzilóximetil)-2-oxo-2-(3-oxo-3a-(R)-piridin2-ilmetil-2-(2,2,2-trifluoro-etil)-2,3,3a,4,6,7-hexahidro-pirazolo[4,3-c]piridin-5-il)etil]-2-metil-propionamida;

2-amino-N-[1-(R)-(2,4-difluoro-benzilóximetil)-2-oxo-2-(3-oxo-3a-(S)-piridin2-ilmetil-2-(2,2,2-trifluoro-etil)-2,3,3a,4,6,7-hexahidro-pirazolo[4,3-c]piridin-5-il)etil]-2-metil-propionamida;

2-amino-N-[2-(3a-(R,S)-benzil-2-metil-3-oxo-2,3,3a,4,6,7-hexahidropirazolo[4,3-c]piridin-5-il)-1-(R)-(3,4-difluoro-benzilóximetil)-2-oxo-etil]-2-metilpropionamida;

2-amino-N-[2-(3a-(R)-benzil-2-metil-3-oxo-2,3,3a,4,6,7-hexahidropirazolo[4,3-c]piridin-5-il)-1-(R)-(3,4-difluoro-benzilóximetil)-2-oxo-etil]-2-metilpropionamida; e

2-amino-N-[2-(3a-(S)-benzil-2-metil-3-oxo-2,3,3a,4,6,7-hexahidropirazolo[4,3-c]piridin-5-il)-1-(R)-(3,4-difluoro-benzilóximetil)-2-oxo-etil]-2-metilpropionamida;

ou um sal farmaceuticamente aceitável dos mesmos;

[4] A utilização de acordo com [1] ou [2], em que o composto é selecionado do grupo constituído pelos seguintes compostos:

12/50

2-amino-N-[2-(3a-(R)-benzil-2-metil-3-oxo-2,3,3a,4,6,7-hexahidropirazolo[4,3-c]piridin-5-il)-1-(R)-benzilóximetil-2-oxo-etil]-isobutiramida; e

ou é um sal farmaceuticamente aceitável dos mesmos;

[5] A utilização de acordo com qualquer um do [1] a [4], em que a caquexia é caquexia cancerígena, caquexia tuberculosa, caquexia diabética, caquexia relacionada à discrasia sanguínea-associada, caquexia associada à doença endócrina, caquexia associada à doença pulmonar obstrutiva crônica, caquexia associada à doença renal crônica, caquexia associada à insuficiência cardíaca, caquexia associada à doença infecciosa ou caquexia associada à sindrome de imunodeficiência adquirida.

[6] Uma utilização de um composto de acordo com qualquer um do [1] ao [4] ou um sal farmaceuticamente aceitável do mesmo em combinação com um ou mais segundos agentes ativos;

[7] A utilização de acordo com [6], em que os segundos agentes ativos são qualquer um de um agente quimioterapêutico, um agente imunoterapêutico, uma droga que é documentada como tendo um efeito amenizador na caquexia em modelo animal ou prática clínica e um agente diurético;

[8] Um método para o tratamento de caquexia, que compreende administrar a um humano ou animal uma quantidade eficaz de um composto de acordo com qualquer um de [1] a [4] ou um sal farmaceuticamente aceitável do mesmo;

[9] Uma composição farmacêutica para o tratamento de caquexia, compreendendo um composto de acordo com qualquer um de [1] a [4] ou um sal farmaceuticamente aceitável do mesmo;

[10] Um kit para o tratamento de caquexia, compreendendo um composto de acordo com qualquer um de [1] a [4] ou um sal farmaceuticamente aceitável do mesmo;

[11] O kit de acordo com o [10], que compreende um composto de acordo com qualquer um de [1] a [4] ou um sal farmaceuticamente aceitável do mesmo, um ou mais tipos de segundos agentes ativos, e um recipiente; e [12] Uma embalagem comercial compreendendo uma composição farmacêutica contendo um composto de acordo com qualquer um de [1] a [4] ou um sal farmaceuticamente aceitável do mesmo e uma matéria escrita associada

13/50 com referida composição farmacêutica, a matéria escrita estabelecendo que referida composição farmacêutica pode ou deveria ser utilizada para tratar caquexia.

Efeito Vantajoso da Invenção

O agente terapêutico da presente invenção é utilizado como um agente para o tratamento de caquexia que se desenvolve em doenças crônicas tais como um tumor maligno, tuberculose, diabetes, discrasia sanguínea, doença endócrina, doença pulmonar obstrutiva crônica, doença renal crônica, insuficiência cardíaca, doença infecciosa e síndrome de imunodeficiência adquirida. O agente terapêutico da presente invenção é condutor para o alívio da síndrome sistêmica com sintomas cardinais tais como perda progressiva do peso corporal (inclusive da perda de peso devido à lipólise e perda de peso devido à miólise), anemia, edema e anorexia, nas referidas doenças crônicas.

Desde que o transplante de células cancerígenas ou tecido cancerígeno em animais provoque diminuição no consumo de alimentos e no peso corporal, estes animais tem sido utilizados como um modelo animal de caquexia (“Endocrinology”, Volume 148, 3004-3012, 2007).

Os inventores da presente invenção pesquisaram para descobrir um grupo de compostos eficazes para o modelo de doença e descobriram que um composto da fórmula geral (I) foi eficaz para o tratamento dos sintomas de caquexia. Um composto da fórmula geral (I) é revelado como uma substância para elevar secreção de hormônio do crescimento no WO97/024369. Esta literatura patentária descreve várias aplicações de uso que são úteis para osteoporose, insuficiência cardíaca congestiva, debilidade associada ao envelhecimento, obesidade; acelerar reparo de fratura óssea, atenuar resposta cabólica de proteína após uma operação principal, reduzir caquexia e perda de proteína devido à doença crônica, acelerar cicatrização de feridas ou acelerar a recuperação de pacientes queimados ou pacientes submetidos a cirurgia de grande porte; aprimorar resistência muscular, mobilidade, manutenção da espessura da pele, homeostase metabólica ou homeostase renal; e crescimento de criança com deficiência de hormônio do crescimento. No entanto, nos experimentos daqui, secreção de hormônio de crescimento foi medida apenas nas células pituitárias cultivadas em ratos como o efeito de promover secreção de hormônio de crescimento, e dados experimentais, que mostram o composto da presente invenção é eficaz para caquexia, nunca foram descritos. Adicionalmente,

14/50 em outra informação literária conhecida, não há evidência científica que um composto da fórmula geral (I) seja eficaz no tratamento de caquexia.

Assim, pela primeira vez em todos os tempos, a presente invenção revelou que um composto da fórmula geral (I) é eficaz para o tratamento dos sintomas de caquexia.

Descrição das Modalidades

Os compostos representados pela seguinte fórmula (I) e um sal farmaceuticamente aceitável dos mesmos, em que os compostos são revelados no WO97/024369, incluem solvatos, complexos, polimorfos, pró-drogas, isômeros, e compostos rotulados isotopicamente dos mesmos.

Ou seja, a presente invenção refere-se a um composto representado pela seguinte fórmula (I):

{Quim. 5}

em que e é 0 ou 1;

n e w são, cada um, independentemente 0,1 ou 2, considerando que w e n não podem, ambos, ser 0 ao mesmo tempo;

Y é oxigênio ou enxofre;

R¹ é hidrogênio, -CN, -(CH2)qN(X⁶)C(O)X⁶, -(CH2)qN(X⁶)C(O)(CH2)t-A¹, -(CH2)qN(X⁶)SO2(CH₂)_t-A¹, -(CH₂)_qN(X⁶)SO2X⁶, -(CH2)qN(X⁶)C(O)N(X⁶)(CH2)t-A¹, -(CH2)_qN(X⁶)C(O)N(X⁶)(X⁶), -(CH₂)qC(O)N(X⁶)(X⁶), -(CH₂)qC(O)N(X⁶)(CH2)t-A¹, -(CH2)_qC(O)OX⁶, -(CH₂)_qC(O)O(CH₂)t-A¹, -(CH2)qOX⁶, -(CH2)qOC(O)X⁶,

-(CH₂)qOC(O)(CH₂)_t-A¹, -(CH₂)qOC(O)N(X⁶)(CH2)t-A¹, -(CH2)_qOC(O)N(X⁶)(X⁶), -(CH₂)_qC(O)X⁶, -(CH2)qC(O)(CH2)t-A¹, -(CH2)_qN(X⁶)C(O)OX⁶,

-(CH₂)_qN(X⁶)SO2N(X⁶)(X⁶), -(CH2)_qS(O)_mX⁶, -(CH2)qS(O)m(CH2)t-A¹, -(Cr

C-|₀)alquila, -(CH₂)_t-A¹, -(CH2)q-(C3-C7)cicloalquila, -(CH2)q-Y¹-(C1-C₆)alquila, (CH₂)_q-Y¹-(CH2)t-A¹ ou -(CH2)q-Y¹-(CH₂)t-(C3-C₇)cicloalquila (onde os grupos alquila e cicloalquila na definição de R¹ são opcionalmente substituídos por (Ci-C4)alquila, hidroxila, (CrC4)alcóxi, carboxila, -CONH₂,

15/50

-S(O)_m(CrC6)alquila, éster de -CO2(Ci-C4)alquila, 1 H-tetrazol-5-il ou 1, 2 ou 3 fluoros;

q é 0, 1, 2, 3 ou 4;

t é 0, 1,2 ou 3;

referido grupo (CH₂)_q e grupo (CH₂)t pode, cada um, ser opcionalmente substituído por hidroxila, (Ci-C4)alcóxi, carboxila, -CONH₂, -S(O)_m(Ci-C6)alquila, éster de -CO₂(Ci-C₄)alquila, 1H-tetrazol-5-il, 1, 2 ou 3 fluoro, ou 1 ou 2 (CiC₄)alquila);

R² é hidrogênio, (CrC8)alquila, -(C0-C3)alquil-(C3-C8)cicloalquila, -(Cr C4)alquil-A¹ ou A¹ (onde os grupos alquila e grupos cicloalquila na definição de R²são opcionalmente substituídos por hidroxila, -C(O)OX⁶, -C(O)N(X⁶)(X⁶), N(X⁶)(X⁶), -S(O)m(CrC₆)alquila, -C(O)A¹, -C(O)(X⁶), CF₃, CN ou 1, 2 ou 3 halogênios);

R³ é A¹, (Ci-Cio)alquila, -(CrCejalquil-A¹, -(C-|-C6)alquil-(C3-C7)cicloalquila, -(Ci-C5)alquil-X¹-(Ci-C5)alquila, -(Ci-C₅)alquil-X¹-(Co-C5)alquil-A¹ ou -(CrC5)alquilX¹-(Ci-C5)alquil-(C₃-C₇)cicloalquila (onde os grupos alquila na definição de R³ são opcionalmente substituídos por -S(O)m(Ci-C8)alquila, -C(O)OX³, 1, 2, 3, 4 ou 5 halogênios, ou 1, 2 ou 3 OX³; X¹ é O, S(O)m, -N(X²)C(O)-, -C(O)N(X²)-, -00(0)-, -C(O)O-, -CX²=CX²-, -N(X²)C(O)O-, -OC(O)N(X²)- ou -C=C-);

R⁴ é hidrogênio, (Ci-Ce)alquila ou (C3-C7)cicloalquila, ou R⁴ é tido junto com R³ e o átomo de carbono ao qual eles são anexados e formam (C5-C7)cicloalquila, (C₅-C₇)cicloalquenila, um anel de 4 a 8 membros parcialmente saturado ou totalmente saturado tendo 1 a 4 heteroátomos independentemente selecionados do grupo constituído por oxigênio, enxofre e nitrogênio, ou é um sistema de anel bicíclico constituído de um anel de 5 ou 6 membros parcialmente saturado ou totalmente saturado, fundido para um anel de 5 ou 6 membros parcialmente saturado, totalmente insaturado ou totalmente saturado, opcionalmente tendo 1 a 4 heteroátomos independentemente selecionados do grupo constituído por nitrogênio, enxofre e oxigênio;

X⁴ é hidrogênio ou (CrC₈)alquila ou X⁴ é tido junto com R⁴ e o átomo de nitrogênio ao qual X⁴ é anexado e o átomo de carbono ao qual R⁴ é anexado e forma um anel de cinco a sete membros;

R⁶ é uma ligação ou é

16/50 {Quím. 6}

^,ζ'. x^c\ / (CHá. (CHjJb (onde a e b são independentemente 0,1,2 ou 3;

X⁵ e X^5a são, cada um, independentemente selecionados do grupo constituído por hidrogênio, trifluorometila, A¹ e (C1-C6)alquila opcionalmente substituída;

a (C1-C6)alquila opcionalmente substituída na definição de X⁵ e X^5a é opcionalmente substituída por um substituinte selecionado do grupo constituído por A¹, OX², -S(O)m(CrC6)alquila, -C(O)OX², (C3-C₇)cicloalquila, -N(X²)(X²) e C(O)N(X²)(X²);

Z¹ é uma ligação única, O ou N-X², considerando que quando a e b são ambos 0 então Z¹ não é N-X² ou O);

17/50

R⁷ e R⁸ são independentemente hidrogênio ou (C1-C6)alquila opcionalmente substituída (onde a (C1-C6)alquila opcionalmente substituída na definição de R⁷ e R⁸ é opcionalmente independentemente substituída por A¹, -C(O)O-(Ci-C₆)alquila, S(O)_m(Ci-C₆)alquila, 1 a 5 halogênios, 1 a 3 hidróxis, 1 a 3 -O-CÍOXCh-C-ioJalquila ou 1 a 3 (C-i-C₆)alcóxi); ou

A¹ para cada ocorrência é independentemente (C5-C₇)cicloalquenila, fenila ou um anel de 4 a 8 membros parcialmente saturado, totalmente saturado ou totalmente insaturado opcionalmente tendo 1 a 4 heteroátomos independentemente selecionados do grupo constituído por oxigênio, enxofre e nitrogênio, um sistema de anel bicíclico constituído de um anel de 5 ou 6 membros parcialmente saturado, totalmente insaturado ou totalmente saturado, opcionalmente tendo 1 a 4 heteroátomos independentemente selecionados do grupo constituído por nitrogênio, enxofre e oxigênio, fundido para um anel de 5 ou 6 membros parcialmente saturado, totalmente saturado ou totalmente insaturado, opcionalmente tendo 1 a 4 heteroátomos independentemente selecionados do grupo constituído por nitrogênio, enxofre e oxigênio;

A¹ para cada ocorrência é independentemente opcionalmente substituído, em um ou opcionalmente ambos os anéis se A¹ é um sistema de anel bicíclico, com até três substituintes, cada substituinte independentemente selecionado do grupo constituído por F, Cl, Br, I, OCF3, OCF2H, CF3, CH3, OCH3, -OX⁶, C(O)N(X⁶)(X⁶), -C(O)OX⁶, oxo, (Ci-C6)alquila, nitro, ciano, benzila, -S(O)m(C-iC₆)alquila, 1 H-tetrazol-5-il, fenila, fenóxi, fenilalcóxi, halofenila, metilenodióxi, N(X⁶)(X⁶), -N(X⁶)C(O)(X⁶), -SO2N(X⁶)(X⁶), -N(X⁶)SO2-fenila, -N(X⁶)SO2X⁶, CONX¹¹X¹², -SO2NX¹¹X¹², -NX⁶SO2X¹², -NX⁶CONX¹¹X¹², -NX⁶SO2NX¹¹X¹², NX⁶C(O)X¹², imidazolil, tiazolil e tetrazolil, considerando que se A¹ é opcionalmente substituído por metilenodióxi então este pode apenas ser substituído por um metilenodióxi (onde X¹¹ é hidrogênio ou (C1-C6)alquila opcionalmente substituída; a (C1-C6)alquila opcionalmente substituída definida para X¹¹ é opcionalmente independentemente substituída por fenila, fenóxi, (C-i-CeJalcóxicarbonila, S(O)_m(Ci-C6)alquila, 1 a 5 halogênios, 1 a 3 hidróxis, 1 a 3 (Ci-C-io)alcanolóxis ou 1 a 3 (C-i-CeJalcóxis;

18/50

X¹² é hidrogênio, (Ci-Ce)alquila, fenila, tiazolil, imidazolil, furil ou tienil, considerando que quando X¹² não é hidrogênio, X¹² é opcionalmente substituído com um a três substituintes independentemente selecionados do grupo constituído por Cl, F, CH₃, OCH₃, OCF₃ e CF₃;

ou X¹¹ e X¹² são tidos juntos para formar -(CH2)r-L¹-(CH2)r-; onde L¹ é C(X²)(X²), O, S(O)_m ou N(X²));

r para cada ocorrência é independentemente 1,2 ou 3;

X² para cada ocorrência é independentemente hidrogênio, (C1-C6)alquila opcionalmente substituída, ou (C3-C7)cicloalquila opcionalmente substituída, onde a (C1-C6)alquila opcionalmente substituída e (C3-C7)cicloalquila opcionalmente substituída na definição de X² são opcionalmente independentemente substituídas por -S(O)_m(Ci-Ce)alquila, -C(O)OX³, 1 a 5 halogênios ou 1 a 3 OX³;

X³ para cada ocorrência é independentemente hidrogênio ou (Ci-Ce)alquila;

X⁶ é independentemente hidrogênio, (C1-C6)alquila opcionalmente substituída, (C2-C6)halogenado alquila, (C3-C7)cicloalquila opcionalmente substituída, (C3-C7)-halogenado cicloalquila, onde (C1-C6)alquila opcionalmente substituída e (C3-C7)cicloalquila opcionalmente substituída na definição de X⁶ é opcionalmente independentemente substituída por 1 ou 2 (Ci-C4)alquila, hidroxila, (CrC4)alcóxi, carboxila, CONH2, -S(O)_m(Ci-C6)alquila, carboxilato, éster de (C_rC₄)alquila ou 1 H-tetrazol-5-il; ou quando há dois grupos X⁶ em um átomo e ambos os X⁶ são independentemente (CrC₆)alquila, os dois grupos (Ci-C₆)alquila pode estar opcionalmente unidos e, juntos com o átomo ao qual os dois grupos X⁶ são anexados, formam um anel de 4 a 9 membros opcionalmente tendo oxigênio, enxofre ou NX⁷;

X⁷ é hidrogênio ou (CrCejalquila opcionalmente substituída por hidroxila; e m para cada ocorrência é independentemente 0, 1 ou 2;

com a ressalva de que:

X⁶ e X¹² não podem ser hidrogênio quando este é anexado ao C(O) ou SO2 na forma C(O)X⁶, C(O)X¹², SO2X⁶ ou SO₂X¹²; e quando R⁶ é uma ligação quando L é N(X²) e cada r na definição -(CH₂)_r-L(CH₂)_r- é independentemente 2 ou 3.

Um grupo constituído por preferencial dos compostos, designado o “Grupo A”, contém aqueles compostos tendo a fórmula (I) como mostrada aqui acima em que X⁴ é hidrogênio; R⁴ é hidrogênio ou metila; R⁷ é hidrogênio ou (Ci-C₃)alquila;

19/50

R⁸ é hidrogênio ou (Ci-C₃)alquila opcionalmente substituída por um ou dois grupos hidroxila;

R⁶ é {Quím. 7}

X* .x⁵³ (CH₂)a (CHa)b .

onde Z¹ é uma única camada e a é 0 ou 1;

X⁵ e X^5a são, cada um, independentemente hidrogênio, trifluorometila, fenila, (C1-C6)alquila opcionalmente substituída; onde a (C1-C6)alquila opcionalmente substituída é opcionalmente substituída com OX², imidazolil, fenila, indolil, p-hidróxifenila, (C₅-C₇)cicloalquila, -S(O)_m(C-i-C₆)alquila, -N(X²)(X²) ou C(O)N(X²)(X²);

ou X⁵ e R⁷ são tidos juntos para formar uma ponte de (Ci-C₅)alquileno, e os outros substituintes não definidos para os compostos de “Grupo A” são como definidos para a fórmula (I) aqui acima.

Um grupo dos compostos, o qual é preferencial dentre o “Grupo A” dos compostos, designado o “Grupo B”, contém aqueles compostos do “Grupo A”, tendo a fórmula (I) como mostrada aqui abaixo, em que b é 0; X⁵ e X^5a são, cada um, independentemente hidrogênio, (Ci-C3)alquila ou hidróxi(Ci-C3)alquila; R³ é selecionado do grupo constituído por 1 -indolil-CH2-, 2-indolil-CH₂-, 3-indolil-CH₂-, 1-naftil-CH₂-, 2-naftil-CH₂-, 1-benzimidazolil-CH₂-, 2-benzimidazolil-CH₂-, fenila(Ci-C4)alquil-, 2-piridil-(Ci-C₄)alquil-, 3-piridil-(Ci-C₄)alquil-, 4-piridil-(Ci-C₄)alquil-, fenila-CH₂-SCH₂-, tieniHCrCUjalquil-, fenila-(C₀-C₃)alquil-O-CH₂-, fenila-CH₂-Ofenila-CH₂- e 3-benzotienil-CH₂-; onde a porção(ões) arilas dos grupos definidos para R³ são opcionalmente substituídos por um a três substituintes, cada substituinte sendo independentemente selecionado do grupo constituído por metilenodióxi, F, Cl, CH₃, OCH₃, OCF₃, OCF₂H e CF₃.

Um grupo dos compostos, que é preferencial dentre o “Grupo B” dos compostos, designado o “Grupo C”, contém aqueles compostos do “Grupo B”, tendo a fórmula (I) como mostrado aqui acima, em que R⁴ é hidrogênio; a é 0; n é 1 ou 2; w é 0 ou 1; X⁵ e X^5a são, cada um, independentemente, hidrogênio, metila ou hidróximetila, considerando que quando X⁵ é hidrogênio quando X^5a não é hidrogênio; R⁷ e R⁸ são, cada um, hidrogênio; e R³ é fenil-CH₂-O-CH₂-, fenil-CH₂S-CH₂-, 1-naftil-CH₂-, 2-naftil-CH₂-, fenil-(CH₂)₃- ou 3-indolil-CH₂-; onde a porção

20/50 de arila dos grupos definidos por R³ é opcionalmente substituída por um ou três substituintes, cada substituinte sendo independentemente selecionado do grupo constituído porfluoro, cloro, metila, OCH₃, OCF₂H, OCF₃ e CF₃.

Um grupo dos compostos, 0 qual é preferencial dentre os “Grupo C” dos compostos, designado o “Grupo D”, contém aqueles compostos do “Grupo C”, tendo a fórmula (I) como mostrada aqui acima, em que R¹ é -(CH2)t-A¹, -(CH2)_q(C₃-C₇)cicloalquila ou (C-i-Cio)alquila; onde A¹ na definição de R¹ é opcionalmente substituído por um ou três substituintes, cada substituinte sendo independentemente selecionado do grupo constituído por fluoro, cloro, metila, OCH3, OCF2H, OCF3 e CF3; a cicloalquila e grupos alquila na definição de R¹ são opcionalmente substituídos por (C-i-C^alquila, hidroxila, (Ci-C4)alcóxi, carboxila, CONH₂, -S(O)_m(Ci-C₆)alquila, éster de -CO₂(Ci-C4)alquila, 1H-tetrazol-5-il ou 1 a 3 fluoro; Y é O; R² é hidrogênio,-(Co-C₃)alquil-(C₃-C₈)cicloalquila, fenila ou (C1C₈)alquila onde 0 grupo (CrC₈)alquila é opcionalmente substituído por hidroxila, CF₃ ou 1 a 3 halogênios.

Um grupo dos compostos, que é preferido dentre o “Grupo D” dos compostos, designado o “Grupo E”, contém aqueles compostos do “Grupo D” em que w é 0 e n é 1.

Outro grupo dos compostos, o qual é preferencial dentre o “Grupo D” dos compostos, designado o “Grupo F”, são aqueles compostos do “Grupo D”, tendo a fórmula (I) como mostrada aqui acima, em que e é 0; n e w são, cada um, 1; R¹ é -(CH2)t-A¹; onde A¹ na definição de R¹ é fenila, tienil, tiazolil, piridil ou pirimidil o qual é opcionalmente substituído com um a três substituintes, cada substituinte sendo independentemente selecionados do grupo constituído por F, Cl, Me, OMe, CF3, OCF₃ e OCF₂H; t é 0, 1 ou 2; e R³ é fenila-CH₂-O-CH₂-, fenila-(CH₂)₃- ou 3indolil-CHz-, onde a porção de arila é opcionalmente substituída com um a três substituintes, cada substituinte sendo independentemente selecionado do grupo constituído por F, Cl, Me, OMe, CF₃, OCF₃ ou OCF₂H.

Um grupo dos compostos, o qual é preferencial dentre o “Grupo F” dos compostos, designado 0 “Grupo G”, contém aqueles compostos do “Grupo F”, tendo a fórmula (I) como mostrada aqui acima, em que X⁵ e X^5a são, cada um, metila; R¹ é -CH2-fenila, -CH2-4-fluoro-fenila, -CH2-piridil ou -CH2-tiazolil e R² é hidrogênio, metila, etila, t-butil ou -CH2CF₃.

Um grupo dos compostos, o qual é preferencial dentre o “Grupo G” dos compostos, designado o “Grupo G¹”, contém aqueles compostos do “Grupo G”, e tem a fórmula:

21/50 {Quim. 8} , /

R²—N

N

as misturas racêmica-diastereomérica e isômeros ópticos dos referidos compostos em que

R¹ é -CH2-fenila, R² é metila e R³ é -(CH2)3-fenila;

R¹ é -CH2-fenila, R² é metila e R³ é 3-indolil-CH2-;

R¹ é -CH2-fenila, R² é etila e R³ é 3-indolil-CH2-;

R¹ é -CH2-4-fluoro-fenila, R² é metila e R³ é 3-indolil-CH2-;

R¹ é -CH2-fenila, R² é metila e R³ é -CH2-O-CH₂-fenila;

R¹ é -CH2-fenila, R² é etila e R³ é -CH2-O-CH₂-fenila;

R¹ é -CH2-fenila, R² é -CH2-CF₃ e R³ é -OH₂-O-CH₂-fenila;

R¹ é -CH2-4-fluoro-fenila, R² é metila e R³ é -CH2-O-CH₂-fenila;

R¹ é -CH2-fenila, R² é t-butil e R³ é -CH2-O-CH₂-fenila; ou

R¹ é -CH2-fenila, R² é metila e R³ é -CH2-0-CH₂-3,4-di-fluoro-fenila.

A mistura diastereomérica de 2-amino-N-[2-(3a-(R,S)-benzil-2-metil-3-oxo2,3,3a,4,6,7-hexahidro-pirazolo[4,3-c]piridin-5-il)-1-(R)-(3,4-difluoro-benzilóximetil)-2-oxo-etil]-2-metil-propionamida é preferencial dentre o “Grupo G¹” dos compostos e os isômeros 3a-(R) e 3a-(S) separados são preferenciais da mistura diastereomérica.

Um grupo dos compostos, o qual é preferencial dentre o “Grupo G” dos compostos, designado o “Grupo H”, contém aqueles compostos do “Grupo G”, tendo a fórmula (I) como mostrado aqui acima, em que R¹ é -CH2-fenila e R³ é fenila-(CH2)₃-,

A mistura diastereomérica do 2-amino-N-[1-(3a-(R,S)-benzil-2-metil-3-oxo2,3,3a,4,6,7-hexahidro-pirazolo[4,3-c]piridina-5-carbonil)-4-fenila-(R)-butil]isobutiramida é preferencial dentre o “Grupo H” dos compostos e os isômeros 3a(R) e 3a-(S) separados são preferencial da mistura diastereomérica.

Um grupo dos compostos, o qual é preferencial dentre o “Grupo G” dos compostos, designado o “Grupo I”, contém aqueles compostos do “Grupo G” em que R¹ é -CH2-fenila ou -CH2-4-fluoro-fenila e R³ é 3-indolil-CH2-.

A mistura diastereomérica de 2-amino-N-[2-(3a-(R,S)-benzil-2-metil-3-oxo2,3,3a,4,6,7-hexahidro-pirazolo-[4,3-c]piridin-5-il)-1-(R)-(1H-indol-3-ilmetil)-2-oxo22/50 etil]-isobutiramida é preferencial dentro o “Grupo I” dos compostos e os isômeros 3a-(R) e 3a-(S) separados são preferenciais da mistura diastereomérica.

A mistura diastereomérica de 2-amino-N-[2-(3a-(R,S)-benzil-2-etil-3-oxo2,3,3a,4,6,7-hexahidro-pirazolo[4,3-c]piridin-5-il)-1-(R)-(1H-indol-3-ilmetil)-2-oxoetil]-isobutiramida também é preferencial dentre o “Grupo I” dos compostos e os isômeros 3a-(R) e 3a-(S) separados são preferenciais da mistura diastereomérica.

A mistura diastereomérica de 2-amino-N-[2-[3a-(R,S)-(4-fluoro-benzila)-2metil-3-oxo-2,3,3a,4,6,7-hexahidro-pirazolo[4,3-c]piridin-5-il]-1-(R)-(1 H-indol-3ilmetil)-2-oxo-etil]-isobutiramida também é preferencial dentre o “Grupo I” dos compostos e os isômeros 3a-(R) e 3a-(S) separados são preferenciais da mistura diastereomérica.

Um grupo dos compostos o qual é preferencial dentre o “Grupo G” dos compostos, designado o “Grupo J”, contém aqueles compostos do “Grupo G” em que R¹ é -CH2-fenila ou -CH2-4-fluoro-fenila e R³ é fenila-CH2-O-CH₂-.

A mistura diastereomérica de 2-amino-N-[2-(3a-(R,S)-benzil-2-metil-3-oxo2, 3,3a,4,6,7-hexahidro-pirazolo[4,3-c]piridin-5-il)-1-(R)-benzilóximetil-2-oxo-etil]isobutiramida é preferencial dentre o “Grupo J” dos compostos, os isômeros 3a(R) e 3a-(S) separados são preferenciais da mistura diastereomérica, o isômero 3a-(R) é preferencial sobre o isômero 3a-(S), e o sal ácido L-tartárico do isômero 3a-(R) é um sal preferencial.

A mistura diastereomérica de 2-amino-N-[2-(3a-(R,S)-benzil-2-etil-3-oxo2,3,3a,4,6,7-hexahidro-pirazolo[4,3-c]piridin-5-il)-1-(R)-benzilóximetil-2-oxo-etil]isobutiramida também é preferencial dentre o “Grupo J” dos compostos e os isômeros 3a-(R) e 3a-(S) separados são preferenciais da mistura diastereomérica.

A mistura diastereomérica de 2-amino-N-{2-[3a-(R,S)-benzil-3-oxo-2-(2,2,2trifluoro-etil)-2,3,3a,4,6,7-hexahidro-pirazolo[4,3-c]piridin-5-il]-1-(R)- benzilóximetil2-oxo-etil}-isobutiramida também é preferencial dentre o “Grupo J” dos compostos, os isômeros 3a-(R) e 3a-(S) separados são preferenciais da mistura diastereomérica e o isômero 3a-(R) é preferencial sobre o isômero 3a-(S).

A mistura diastereomérica de 2-amino-N-{1-(R)-benzilóximetil-2-[3a-(R,S)(4-fluoro-benzil)-2-metil-3-oxo-2,3,3a,4,6,7-hexahidro-pirazolo[4,3-c]piridin-5-il]-2oxo-etil}-isobutiramida também é preferencial dentre o “Grupo J” dos compostos e os isômeros 3a-(R) e 3a-(S) separados são preferenciais das mistura diastereomérica.

A mistura diastereomérica de 2-amino-N-[2-(3a-(R,S)-benzil-2-tert-butil-3oxo-2,3,3a,4,6,7-hexahidro-pirazolo[4,3-c]piridin-5-il)-1-(R)-benzilóximetil-2-oxo

23/50 etil]-isobutiramida é também preferencial dentre o “Grupo J” dos compostos e os isômeros 3a-(R) e 3a-(S) separados são preferenciais da mistura diastereomérica.

Um grupo dos compostos o qual é preferencial dentre o “Grupo D” dos compostos, designado o “Grupo K”, contém aqueles compostos do “Grupo D” em que eé 1; n é 1; w é 1; R¹ é -(CH2)t-A¹; onde A¹ na definição de R¹ é fenila, tienil, tiazolil, piridil ou pirimidil o qual é opcionalmente substituído com um a três substituintes, cada substituinte sendo independentemente selecionado do grupo constituído por F, Cl, Me, OMe, CF3, OCF₃ e OCF₂H; t é 0, 1 ou 2; e R³ é fenilaCH₂-O-CH₂-, fenila-(CH₂)₃- ou 3-indolil-CH₂-, onde a porção de arila é opcionalmente substituída com um a três substituintes, cada substituinte sendo independentemente selecionado do grupo constituído por F, Cl, Me, OMe, CF₃, OCF₃ ou OCF₂H.

Um grupo dos compostos o qual é preferencial dentre o “Grupo K” dos compostos, designado o “Grupo L”, são aqueles compostos do “Grupo K” em que X⁵ e X^5a são, cada um, metila; R¹ é -CH2-fenila, -CH2-4-fluoro-fenila, -CH2-piridil ou -CH2-tiazolil e R² é hidrogênio, metila, etila, t-butil ou -CH2CF₃.

Um grupo dos compostos o qual é preferencial dentre o “Grupo L”, designado o “Grupo L¹”, são aqueles compostos do “Grupo L” em que R¹ é -CH2fenila; R² é hidrogênio ou metila e R³ é -CH2-O-CH₂-fenila.

A mistura diastereomérica de 2-amino-N-[2-(3a-(R,S)-benzil-3-oxo2 3,3a,4,6,7-hexahidro-pirazolo[4,3-c]piridin-5-il)-1-(R)-benzilóximetil-2-oxo-etil]isobutiramida é preferencial dentre o “Grupo J”, os isômeros 3a-(R) e 3a-(S) separados são preferenciais da mistura diastereomérica e o isômero 3a-(R) é preferencial sobre o isômero 3a-(S).

Outro grupo dos compostos, o qual é preferencial dentre o “Grupo A” dos compostos, designado o “Grupo M”, contém aqueles compostos do “Grupo A”, tendo a fórmula (I) como mostrado aqui acima, em que b é 0; X⁵ e X^5a são, cada um, independentemente hidrogênio, (Ci-C3)alquila ou hidróxi(C-i-C3)alquila; R³ é selecionado do grupo constituído por 1-indolil-CH2-, 2-indolil-CH₂-, 3-indolilCH₂-, 1-naftil-CH₂-, 2-naftil-CH₂-, 1-benzimidazolil-CH₂-, 2-benzimidazolil-CH₂-, fenila-(C-i-C₄)alquil-, 2-piridil-(CrC₄)alquil-, 3-piridil-(C-i-C₄)alquil-, 4-piridil-(CiC₄)alquil-, fenil-CH₂-S-CH₂-, tienil-(Ci-C₄)alquil-, fenil-(Co-C3)alquil-0-CH₂-, fenilCH₂-O-fenil-CH₂-, 3-benzotienil-CH₂-, tienil-CH₂-O-CH₂-, tiazolil-CH₂-O-CH₂-, piridil-CH₂-O-CH₂-, pirimidil-CH₂-O-CH₂- e fenila-O-CH₂-CH₂;

onde a porção(s) de arila dos grupos definida para R³ são opcionalmente substituídos por um a três substituintes, cada substituinte sendo

24/50 independentemente selecionado do grupo constituído por metilenodióxi, F, Cl, CH₃, OCH₃, OCF_3j OCF₂H e CF₃.

Um grupo dos compostos, o qual é preferencial dentre o “Grupo M” dos compostos, designado o “Grupo M¹”, contém aqueles compostos do “Grupo M”, tendo a fórmula (I) como mostrado aqui acima, em que R⁴ é hidrogênio; a é 0; n é 1; wé 1;eé0;X⁵e X^5a são, cada um, independentemente, hidrogênio, metila ou hidróximetila, considerando que quando X⁵ é hidrogênio quando X^5a não é hidrogênio; R⁷ e R⁸ são, cada um, hidrogênio; Y é oxigênio; R² é hidrogênio, metila, etila, propil, i-propil, t-butil, -CH2CF3, CF3 ou -CH2-ciclopropil; R¹ é CH2-A¹; onde A¹ na definição de R¹ é fenila, tienil, tiazolil, piridil ou pirimidil o qual é opcionalmente substituído com uma a três substituintes, cada substituinte sendo independentemente selecionados do grupo constituído por F, Cl, Me, OMe, CF3, OCF3 e OCF2H; e R³ é fenil-CH2- O-CH₂-, fenil-(CH₂)₃-, 3-indolil-CH₂-, tienil-CH₂O-CH₂-, tiazolil-CH₂-0-CH₂- , piridil-CH₂-O-CH₂- , pirimidil-CH₂-O-CH₂- ou fenil-OCH₂-CH₂, onde a porção de arila é opcionalmente substituída por um a três substituintes, cada substituinte sendo independentemente selecionado do grupo constituído por F, Cl, Me, OMe, CF₃, OCF₃ e OCF₂H.

Um grupo dos compostos, o qual é preferencial dentre o “Grupo M¹” dos compostos, designado o “Grupo N”, contém aqueles compostos do “Grupo M¹”, tendo a fórmula (I) como mostrado aqui acima, em que X⁵ e X^5a são, cada um, metila; R² é metila, etila, ou -CH2CF3; A¹ é fenila opcionalmente substituída por um a três substituintes, cada substituinte sendo independentemente selecionado do grupo constituído por F, Cl, Me, OMe, CF3, OCF₃ e OCF₂H; R³ é fenil-CH₂-OCH₂-, fenil-(CH₂)₃- ou tienil-CH₂-O-CH₂-; onde a porção de arila é opcionalmente substituída com uma a três substituintes, cada substituinte sendo independentemente selecionado do grupo constituído por F, Cl, Me, OMe, CF₃, OCF₃ e OCF₂H.

Outro grupo dos compostos, o qual é preferencial dentre o “Grupo M¹” dos compostos, designado o “Grupo O”, contém aqueles compostos do “Grupo M¹”, tendo a fórmula (I) como mostrado aqui acima, em que X⁵ e X^5a são, cada um, metila; R² é metila, etila ou CH2CF3; A¹ é 2-piridil ou 3-piridil opcionalmente substituído por um a dois substituintes, cada substituinte sendo independentemente selecionado do grupo constituído por F, Cl, Me, OMe, CF3, OCF₃ e OCF₂H; R³ é fenil-CH₂-O-CH₂-, fenil-(CH₂)₃- ou tienil-CH₂-O-CH₂-; onde a porção de arila é opcionalmente substituída por um a três substituintes, cada

25/50 substituinte sendo independentemente selecionado do grupo constituído por F, Cl, Me, OMe, CF₃, OCF₃ e OCF₂H.

Outro grupo dos compostos, o qual é preferencial dentre o “Grupo M¹” dos compostos, designado o “Grupo P”, contém aqueles compostos do “Grupo M¹”, tendo a fórmula (I) como mostrada aqui acima, em que X⁵ e X^5a são, cada um, metila; R² é metila, etila ou CH2CF3; A¹ é fenila opcionalmente substituída com um a três substituintes, cada substituinte sendo independentemente selecionado do grupo constituído por F, Cl, Me, OMe, CF3, OCF₃ e OCF₂H; R³ é 2-piridil-CH₂-OCH₂-, ou 3-piridil-CH₂-O-CH₂-; onde a porção de arila é opcionalmente substituída por um a dois substituintes, cada substituinte sendo independentemente selecionado do grupo constituído por F, Cl, Me, OMe, CF₃, OCF₃ e OCF₂H.

Um grupo dos compostos, o qual é preferencial dentre o “Grupo O” dos compostos, designado o “Grupo Q”, contém aqueles compostos do “Grupo O”, tendo a fórmula:

{Quím. 9} as misturas racêmica-diastereomérica e isômeros ópticos dos referidos compostos em que

R² é metila; A¹ é 2-piridil; e R³ é -CH₂-O-CH₂-fenila;

R² é CH2CF3; A¹ é 2-piridil; e R³ é -CH2-O-CH₂-3-cloro-fenila;

R² é CH2CF3; A¹ é 2-piridil; e R³ é -CH2-O-CH₂-4-cloro-fenila;

R² é CH2CF3; A¹ é 2-piridil; e R³ é -CH2-O-CH₂-2,4-di-cloro-fenila;

R² é CH2CF3; A¹ é 2-piridil; e R³ é -CH2-O-CH₂-3-cloro-tiofeno; ou

R² é CH2CF3; A¹ é 2-piridil; e R³é -CH2-O-CH₂-2,4-di-fluoro-fenila.

A mistura diastereomérica de 2-amino-N-[1-(R)-benzilóximetil-2-(2-metil-3oxo-3a-(R,S)-piridin-2-ilmetil-2,3,3a,4,6,7-hexahidro-pirazolo[4,3-c]piridin-5-il)-2oxo-etil]-2-metil-propionamida é preferencial dentre o “Grupo Q” dos compostos e os isômeros 3a-(R) e 3a-(S) separados são preferenciais da mistura diastereomérica.

A mistura diastereomérica de 2-amino-N-{1-(R)-(3-cloro-benzilóxi-metil)-2oxo-2-[3-oxo-3a-(R,S)-piridin-2-ilmetil-2-(2,2,2-trifluoro-etil)-2,3,3a,4,6,7-hexahidropirazolo[4,3-c]piridin-5-il]-etil}-2-metil-propionamida é preferencial dentre o “Grupo

26/50

Q” dos compostos e os isômeros 3a-(R) e 3a-(S) separados são preferenciais da mistura diastereomérica.

A mistura diastereomérica de 2-amino-N-{1-(R)-(4-cloro-benzilóxi-metil)-2oxo-2-[3-oxo-3a-(R,S)-piridin-2-ilmetil-2-(2,2,2-trifluoro-etil)-2,3,3a,4,6,7-hexahidropirazolo[4,3-c Jpiridin-5-il]-etil}-2-metil-propionamida é preferencial dentre o “Grupo Q” dos compostos e os isômeros 3a-(R) e 3a-(S) separados são preferenciais da mistura diastereomérica.

A mistura diastereomérica de 2-amino-N-{1-(R)-(2,4-dicloro-benzilóximetil)2-oxo-2-[3-oxo-3a-(R,S)-piridin-2-ilmetil-2-(2,2,2-trifluoro-etil)-2 3,3a,4,6,7hexahidro-pirazolo[4,3-c]piridin-5-il]-etil}-2-metil-propionamida é preferencial dentre o “Grupo Q dos compostos e os isômeros 3a-(R) e 3a-(S) separados são preferenciais da mistura diastereomérica.

A mistura diastereomérica de 2-amino-N-{1-(R)-(4-cloro-tiofen-2ilmetóximetil)-2-oxo-2-[3-oxo-3a-(R,S)-piridin-2-ilmetil-2-(2,2,2-trifluoro-etil)2,3,3a,4,5,7-hexahidro-pirazolo[3,4-c]piridin-6-il]-etil}-2-metil-propionamida é preferencial dentre o “Grupo Q” dos compostos e isômeros 3a-(R) e 3a-(S) separados são preferenciais da mistura diastereomérica.

A mistura diastereomérica de 2-amino-N-{1-(R)-(2,4-difluoro-benzilóximetil)-2-oxo-2-[3-oxo-3a-(R,S)-piridin-2-ilmetil-2-(2,2,2-trifluoro-etil)-2,3,3a,4,6,7hexahidro-pirazolo[4,3-c]piridin-5-il]-etil}-2-metil-propionamida é preferencial dentre o “Grupo Q” dos compostos e os isômeros 3a-(R) e 3a-(S) separados são preferenciais da mistura diastereomérica.

Os compostos seguintes são preferenciais:

2-amino-N-[2-(3a-(R)-benzil-2-metil-3-oxo-2,3,3a,4,6,7-hexahidropirazolo[4,3-c]piridin-5-il)-1-(R)-(1H-indol-3-ilmetil)-2-oxo-etil]-isobutiramida;

27/50

2-amino-N-[2-(3a-(R,S)-(4-fluoro-benzila)-2-metil-3-oxo-2,3,3a,4,6,7hexahidro-pirazolo[4,3-c]piridin-5-il)-1-(R)-(1H-indol-3-iImetil)-2-oxo-etil]isobutiramida;

2-amino-N-[2-(3a-(R)-(4-fluoro-benzila)-2-metil-3-oxo-2,3,3a,4,6,7hexahidro-pirazolo[4,3-c]piridin-5-il)-1-(R)-(1H-indol-3-ilmetil)-2-oxo-etil]isobutiramida;

2-amino-N-[2-(3a-(S)-(4-fluoro-benzila)-2-metil-3-oxo-2,3,3a,4,6,7hexahidro-pirazolo[4,3-c]piridin-5-il)-1-(R)-(1H-indol-3-ilmetil)-2-oxo-etil]isobutiramida;

2-amino-N-[2-(3a-(R,S)-benzil-2-metil-3-oxo-2,3,3a,4,6,7-hexahidropirazolo[4,3-c]piridin-5-il)-1-(R)-benzilóximetil-2-oxo-etil]-isobutiramida;

2-amino-N-[1-(R)-benzilóximetil-2-(3a-(R,S)-(4-fluoro-benzila)-2-metil-3-oxo2,3,3a,4,6,7-hexahidro-pirazolo[4,3-c]piridin-5-il)-2-oxo-etil]-isobutiramida;

28/50

2-amino-N-[1-(R)-benzilóximetil-2-(3a-(R)-(4-fluoro-benzila)-2-metil-3-oxo2,3,3a,4,6,7-hexahidro-pirazolo[4,3-c]piridin-5-il)-2-oxo-etil]-isobutiramida;

2-amino-N-[1-(R)-benzilóximetil-2-(3a-(S)-(4-fluoro-benzila)-2-metil-3-oxo2,3,3a,4,6,7-hexahidro-pirazolo[4,3-c]piridin-5-il)-2-oxo-etil]-isobutiramida;

2-amino-N-[2-(3a-(R)-benzil-2-tert-butil-3-oxo-2,3,3a,4,6,7-hexahidropirazolo^S-cJpiridin-õ-ilFI-ÍRj-benzilóximetil^-oxo-etilj-isobutiramida;

2-amino-N-[2-(3a-(R,S)-benzil-3-oxo-2,3,3a,4,6,7-hexahidro-pirazo[o[4,3c]piridin-5-il)-1-(R)-benzilóximetil-2-oxo-etil]-isobutiramida;

2-amino-N-[2-(3a-(S)-benzil-3-oxo-2,3,3a,4,6,7-hexahidro-pirazolo[4,3c]piridin-5-il)-1-(R)-benzilóximetil-2-oxo-etil]-isobutiramida;

29/50

2-amino-N-[1-(R)-(4-cloro-benzilóximetil)-2-oxo-2-(3-oxo-3a-(R)-piridin-2ilmetil-2-(2,2,2-trifluoro-etil)-2,3,3a,4,6,7-hexahidro-pirazolo[4,3-c]piridin-5-il)-etil]2-metil-propionamida;

2-amino-N-[1-(R)-(2,4-dicloro-benzilóximetil)-2-oxo-2-(3-oxo-3a-(R,S)piridin-2-ilmetil-2-(2,2,2-trifluoro-etil)-2,3,3a,4,6,7-hexahidro-pirazolo[4,3-c]piridin-

5- il)-etil]-2-metil-propionamida;

2-amino-N-[1-(R)-(4-cloro-tiofen-2-ilmetóximetil)-2-oxo-2-(3-oxo-3a-(R,S)piridin-2-ilmetil-2-(2,2,2-trifluoro-etil)-2,3,3a,4,5,7-hexahidro-pirazolo[3,4-c]piridin-

6- il)-etil]-2-metil-propionamida;

2-amino-N-[1-(R)-(2,4-difluoro-benzilóximetil)-2-oxo-2-(3-oxo-3a-(S)-piridin2-ilmetil-2-(2,2,2-trifluoro-etil)-2_I3,3a,4,6,7-hexahidro-pirazolo[4,3-c]piridin-5-il)etil]-2-metil-propionamida;

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2-amino-N-[2-(3a-(S)-benzil-2-metil-3-oxo-2,3,3a,4,6,7-hexahidropirazolo[4,3-c]piridin-5-il)-1-(R)-(3,4-difluoro-benzilóximetil)-2-oxo-etil]-2-metilpropionamida.

Os seguintes compostos são mais preferenciais:

2-amino-N-[2-(3a-(R)-benzil-2-metil-3-oxo-2,3,3a,4,6,7-hexahidropirazolo[4,3-c]piridin-5-yl)-1-(R)-benzilóximetil-2-oxo-etil]-isobutiramida; e

2-amino-N-[1-(R)-(2,4-difluoro-benzilóximetil)-2-oxo-2-(3-oxo-3a-(R)-piridin2-ilmetil-2-(2,2,2-trifluoro-etil)-2,3,3a,4,6,7-hexahidro-pirazolo[4,3-c]piridin-5-il)etil]-2-metil-propionamida.

Nas fórmulas estruturais acima e através da presente aplicação, os seguintes termos possuem os significados indicados a menos que expressamente estabelecido ao contrário:

Os grupos alquila são destinados a incluir aqueles grupos alquila do comprimento designado ou em uma configuração reta ou ramificada que pode conter opcionalmente ligações duplas ou triplas. São exemplares de tais grupos alquila metil, etil, propil, isopropil, butil, sec-butil, butila terciária, pentil, isopentil, hexil, isohexil, alil, etinil, propenil, butadienil, hexenil e outros.

Quando a definição Co-alquila ocorre na definição, isto significa uma ligação covalente.

Os grupos alcóxi especificados acima são destinados a incluir aqueles grupos alcóxi do comprimento designado ou em uma configuração reta ou ramificada. São exemplares de tais grupos alcóxi metóxi, etóxi, propóxi, isopropóxi, butóxi, isobutóxi, butóxi terciário, pentóxi, isopentóxi, hexóxi, isohexóxi, alilóxi, 2-propinilóxi, isobutenilóxi, hexenilóxi e outros.

O termo “halogênio” ou “halo” é destinado a incluir os átomos de halogênio flúor, cloro, bromo e iodo.

O termo “halogenado alquila” é destinado a incluir um grupo alquila como definido aqui acima substituído por um ou mais átomos de halogênio como definido aqui acima.

O termo “halogenado cicloalquila” é destinado a incluir um grupo cicloalquila substituído por um ou mais átomos de halogênio como definido aqui acima.

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O termo “arila” é destinado a incluir fenila e naftila e anéis de 5 e 6 membros aromáticos com 1 a 4 heteroátomos ou anéis bicíclicos de 5 ou 6 membros fundidos com 1 a 4 heteroátomos de nitrogênio, enxofre ou oxigênio. São exemplos de tais anéis aromáticos heterocíclicos piridina, tiofeno (também conhecido como tienil), furano, benzotiofeno, tetrazol, indol, N-metilindol, dihidroindol, indazol, N-formilindol, benzimidazol, tiazol, pirimidina e tiadiazol.

Aqueles versados na técnica reconhecerão que certas combinações dos substituintes contendo heteroátomo listado nesta invenção define compostos que irão ser menos estáveis sob condições fisiológicas (por exemplo, aquelas ligações contendo acetal ou aminal). Consequentemente, tais compostos são menos preferenciais.

A expressão “pró-droga” refere-se aos compostos que são precursores de droga, que após a administração, liberam a droga in vivo por meio de alguns processos químicos ou fisiológicos (por exemplo, uma pró-droga sendo trazida para o pH fisiológico é convertida para a forma de droga desejada). Pró-drogas exemplares após divagem liberam o ácido livre correspondente e tais resíduos de formação de éster hidrolizável dos compostos dessa invenção incluem, mas não estão limitados aos substituintes de ácido carboxilaico (por exemplo, R¹ é (CH2)qC(O)2X⁶ onde X⁶ é hidrogênio, ou R² ou A¹ contém ácido carboxilaico) em que o hidrogênio livre é substituído por (C-i-C^alquila, (C2-C-i₂)alcanolóximetila, (C₄-C₉)1-(alcanolóxi)etila, 1-metil-1-(alcanolóxi)-etila tendo de 5 a 10 átomos de carbono, alcóxicarbonilóximetila tendo de 3 a 6 átomos de carbono, 1(alcóxicarbonilóxi)etila tendo de 4 a 7 átomos de carbono, 1-metil-1(alcóxicarbonilóxi)etila tendo de 5 a 8 átomos de carbono, N(alcóxicarbonil)aminometila tendo de 3 a 9 átomos de carbono, 1-(N(alcóxicarbonil)amino)etila tendo de 4 a 10 átomos de carbono, 3-ftalidil, 4crotonolactonil, gama-butirolacton-4-il, di-N,N-(C-i-C₂)alquilamino(C₂-C3)alquila (tal como β-dimetilaminoetil), carbamoil-(C-i-C₂)alquila, N,N-di(C₁-C₂)-alquilcarbamoil(Ci-C₂)alquila e piperidino-, pirrolidino- ou morfolino(C₂-C₃)alquila.

Outras pró-drogas exemplares liberam um álcool da Fórmula (I) em que o hidrogênio livre de substituinte hidroxila (por exemplo, R¹ contém hidroxila) é substituído por (C-i-C₆)alcanolóximetila, 1-((Ci-C6)alcanolóxi)etila, l-metil-l-^Cr C₆)alcanolóxi)etila, (C-i-Cejalcóxicarbonilóximetila, N-(CiCejalcóxicarbonilaminometila, succinoil, (C-i-Cejalcanoila, a-amino(Ci-C4)alcanoila, arilacetila e α-aminoacila ou α-aminoacil-a-aminoacil em que referidas frações de a-aminoacila são independentemente quaisquer dos L-aminoácidos ocorrentes

32/50 naturalmente encontrados em proteínas, P(O)(OH)₂, -P(O)(O(CrC₆)alquila)₂ ou glicosil (o radical resultante da desanexação da hidroxila do hemiacetal de um carboidrato).

Pró-droga desta invenção inclui substituintes amino em que quando R⁷ ou R⁸ é hidrogênio, o hidrogênio livre é substituído por (C₂-Ci₂)alcanolóximetila, (C₄C₉)1-(alcanolóxi)etila, 1-metil-1-(alcanolóxi)-etila tendo de 5 a 10 átomos de carbono, alcóxicarbonilóximetila tendo de 3 a 6 átomos de carbono, 1(alcóxicarbonilóxi)etila tendo de 4 a 7 átomos de carbono, 1-metil-1(alcóxicarbonilóxi)etila tendo de 5 a 8 átomos de carbono, N(alcóxicarbonil)aminometila tendo de 3 a 9 átomos de carbono, 1-(N(alcóxicarbonil)amino)etila tendo de 4 a 10 átomos de carbono, 3-ftalidil, 4crotonolactonil, gama-butirolacton-4-il, di-N,N-(Ci-C₂)alquilamino(C₂-C3)alquila (tal como β-dimetilaminoetil), carbamoil-(C-i-C₂)alquila, N,N-di(Ci-C₂)-alquilacarbamoil(CrC₂)alquila e piperidino-, pirrolidino- ou morfolino(C₂-C3)alquila.

Pró-drogas desta invenção onde um grupo carboxila em um ácido carboxilaico da fórmula (I) é substituído por um éster podem ser preparadas pela combinação de ácido carboxilaico com um haleto de alquila adequado na presença de uma base tal como carbonato de potássio em um solvente inerte tal como DMF a uma temperatura de cerca de 0°C a 100°C para cerca de 1 a cerca de 24 horas. Alternativamente, o ácido é combinado com um álcool adequado como solvente na presença de uma quantidade catalítica de um ácido tal como um ácido enxofreico concentrado a uma temperatura de cerca de 20°C a 120°C, preferencialmente no refluxo, durante cerca de 1 hora a cerca de 24 horas. Outro método é a reação do ácido em um solvente inerte tal como THF, com remoção concomitante da água sendo produzida por meio físico (por exemplo, coletor de vidro tipo Dean Stark [trap]) ou químico (por exemplo, peneiras moleculares).

Pró-drogas desta invenção onde uma função álcool tem sido derivatizada como um éter pode ser preparada combinando o álcool com um brometo de alquila adequado ou iodeto na presença de uma base tal como carbonato de potássio em um solvente inerte tal como DMF a uma temperatura de cerca de 0°C a 100°C durante cerca de 1 a cerca de 24 horas. Éteres alcanoilaminometila podem ser obtidos pela reação do álcool com um bis-(alcanoilamino)metano na presença de uma quantidade catalítica de um ácido em um solvente inerte tal como THF, de acordo com um método descrito no US 4,997,984. Alternativamente, estes compostos podem ser preparados pelos métodos descritos por Hoffman et al. in J. Org. Chem. 1994, 59, p. 3530.

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Certos dos termos definidos acima podem ocorrer mais do que uma vez na fórmula acima e após tal ocorrência cada termo deve ser definido independentemente do outro.

Todos os compostos da presente invenção têm pelo menos um centro assimétrico como notado pelo asterisco na fórmula estrutural (I) acima. Centros assimétricos adicionais podem estar presentes na molécula dependendo da natureza dos vários substituintes na molécula. Cada um de tal centro assimétrico produzirá dois isômeros ópticos e é destinado que todos desses isômeros ópticos, como isômeros ópticos separados, puros ou parcialmente purificados, misturas racêmicas ou misturas diastereoméricas dos mesmos, serem incluídos dentro do escopo da presente invenção. No caso do centro assimétrico representado pelo asterisco, foi descoberto que a estereoquímica absoluta do mais ativo e assim isômero mais preferencial é mostrada na fórmula (IA). Essa configuração absoluta preferencial também se aplica à fórmula (I).

R® R⁷ ^N\ R⁸

Com o substituinte R⁴ como hidrogênio, a configuração espacial do centro assimétrico corresponde àquele em um aminoácido D. Na maioria dos casos isso também é designado como uma configuração R embora isso variará de acordo com os valores de R³ e R⁴ utilizados na feitura de atribuições R- ou Sestereoquímicas.

Os presentes compostos são geralmente isolados na forma de seus sais de adição ácido farmaceuticamente aceitáveis, tais como os sais derivados do uso de ácidos inorgânicos e orgânicos. Exemplos de tais ácidos são hidroclórico, nítrico, enxofreico, fosfórico, fórmico, acético, trifluoroacético, propiônico, maléico, succínico, D-tartárico, L-tartárico, malônico, ácidos metano sulfônicos e outros. Além disso, certos compostos contendo uma função ácida tal como um carbóxi pode ser isolado na forma de seus sais inorgânicos em que o contra íon pode ser selecionado do sódio, potássio, lítio, cálcio, magnésio e outros, bem como de bases organicas.

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Sais farmaceuticamente aceitáveis são formados tomando cerca de 1 equivalente de um composto da fórmula (I) e o contatando com cerca de 1 equivalente do ácido correspondente adequado do sal que é desejado. Trabalho e isolamento do sal resultante é bem conhecido daqueles ordinariamente versados na técnica. Para uma revisão em sais adequados, ver “Handbook of Pharmaceutical Salts: Properties, Selection, and Use” por Stahl e Wermuth (Wiley-VCH, Weinheim, Alemanha, 2002).

Os compostos da invenção podem existir tanto na forma insolvatada como solvatada. O termo “solvato” é utilizado aqui para descrever um complexo molecular compreendendo o composto da invenção e uma ou mais moléculas de solvente farmaceuticamente aceitáveis, por exemplo, etanol.

São incluídos dentro do escopo da invenção complexos tais como clatratos, complexos de inclusão de hospedeiro de droga em que, ao contrário dos solvatos mencionados anteriormente, a droga e o hospedeiro estão presentes em quantidades estequiométrica ou não estequiométrica. Também são incluídos complexos da droga contendo dois ou mais componentes orgânicos e/ou inorgânicos que pode estar em quantidades estequiométricas ou não estequiométricas. Os complexos resultantes podem ser ionizados, parcialmente ionizados ou não ionizados. Para uma revisão de tais complexos, ver J Pharm Sei, 64 (8), 1269-1288 by Haleblian (Agosto 1975).

Todas as referências aos compostos da presente invenção incluem referências aos sais, solvatos e complexos dos mesmos e aos solvatos e complexos dos sais dos mesmos.

Os compostos da invenção incluem compostos da presente invenção como aqui anteriormente definidos, polimorfos, pró-drogas e isômeros dos mesmos (incluindo isômeros ópticos, geométricos e tautoméricos) e compostos rotulados isotopicamente da presente invenção como definido doravante.

Como estabelecido acima, a invenção inclui todos os polimorfos dos compostos da presente invenção como definidos aqui anteriormente.

Compostos da presente invenção contendo um ou mais átomos de carbono assimétricos podem existir como dois ou mais estereoisômeros. Onde um composto da presente invenção contém um grupo alquenila ou alquenileno, isômeros geométricos cis/trans (ou Z/E) são possíveis. Onde o composto contém, por exemplo, um grupo ceto ou oxima ou uma fração aromática, isomerismo tautomérico (‘tautomerismo’) pode ocorrer. Disso resulta que um único composto pode exibir mais do que um tipo de isomerismo.

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Estão incluídos dentro do escopo da presente invenção todos os estereoisômeros, isômeros geométricos e formas tautoméricas dos compostos da presente invenção, incluindo compostos exibindo mais do que/igual aos dois tipos de isomerismo e misturas de um ou mais dos mesmos. Também estão incluídos sais de adição de ácido ou sais de base em que o contra íon é opticamente ativo, por exemplo, D-lactato ou L-lisina, ou racêmico, por exemplo, DL-tartrato ou DLarginina.

Isômeros cis/trans podem ser separados por técnicas convencionais bem conhecidas daqueles versados na técnica, por exemplo, cristalização por cromatografia e fracional.

Técnicas convencionais para a preparação/isolamento dos enantiômeros individuais incluem síntese a partir de um precursor puro opticamente adequado e resolução do racemato (ou o racemato de um sal ou derivado) utilizando, por exemplo, cromatografia líquida de alta pressão quiral (HPLC).

Alternativamente, o racemato (ou um precursor racêmico) pode ser reagido com um composto ativo opticamente adequado, por exemplo, um álcool, ou, no caso onde o composto da presente invenção contém uma fração ácida ou básica, um ácido ou base tal como um ácido tartárico ou 1-feniletilamina. A mistura diastereomérica resultante pode ser separada por cromatografia e/ou cristalização fracional e um ou ambos os diastereoisômeros podem ser convertidos para o enantiômero(s) puro correspondente por meios bem conhecidos de uma pessoa versada na técnica.

Compostos quirais da presente invenção (e precursores quirais dos mesmos) podem ser obtidos na forma enantiomericamente enriquecida utilizando cromatografia, normalmente HPLC, em uma resina assimétrica com uma fase móvel constituída por um hidrocarbono, normalmente heptano ou hexano, contendo de 0 a 50 (p/p) % de isopropanol, normalmente de 2 a 20 (p/p)%, e de 0 a 5 (p/p) % de uma alquilamina, normalmente 0,1 (p/p) % de dietilamina. Concentração de eluato proporciona a mistura enriquecida.

Conglomerados estereoisoméricos podem ser separados por técnicas convencionais conhecidas daqueles versados na técnica - ver, por exemplo, Stereochemistry of Organic Compounds por E L Eliel (Wiley, Nova Iorque, 1994).

A presente invenção inclui todos os compostos isotopicamente rotulados farmaceuticamente aceitáveis da presente invenção em que um ou mais átomos são substituídos por átomos tendo o mesmo número atômico, mas uma massa

36/50 atômica ou número de massa diferente da massa atômica ou número de massa normalmente encontrado na natureza.

Exemplos de isótopos adequados para a inclusão nos compostos da presente invenção incluem isótopos de hidrogênio, tais como ²H e ³H, carbono, tais como ¹¹C, ¹³C e ¹⁴C, cloro, tais como ³⁶CI, flúor tal como ¹⁸F, iodo tal como ¹²³l e ¹²⁵l, nitrogênio tal como ¹³N e ¹⁵N, oxigênio tal como ¹⁵O, ¹⁷O e ¹⁸O, fósforo tal como ³²P e enxofre tal como ³⁵S.

Certos compostos isotopicamente rotulados da presente invenção, por exemplo, aqueles incorporando um isótopo radioativo, são úteis nos estudos de distribuição de tecido de droga e/ou substrato associados com terapia de câncer que inclui diagnóstico, alívio dos sintomas, melhora do QOL e profilaxia. Os isótopos radioativos trítio, ou seja, ³H, e carbono-14, ou seja ¹⁴C, são particularmente úteis para este propósito em vista de sua facilidade de incorporação e meios fáceis de detecção.

Substituição com isótopos mais pesados tais como deutério, ou seja ²H, pode atribuir certas vantagens terapêuticas resultando da maior estabilidade metabólica, por exemplo, meia vida in vivo elevada ou exigências de dosagem reduzidas e, consequentemente pode ser preferencial em algumas circunferências.

Substituição com isótopos emitindo pósitron, tais como ¹¹C, ¹⁸F, ¹⁵O e ¹³N, pode ser útil nos estudos de Topografia de Emissão de Pósitron (PET) para examinar ocupação do receptor de substrato.

Compostos isotopicamente rotulados da presente invenção podem geralmente ser preparados por técnicas de convenção conhecidas daqueles versados na técnica ou por processos análogos àqueles descritos nos Exemplos e Preparações de acompanhamento utilizando um reagente isotopicamente rotulado no lugar do reagente não rotulado anteriormente empregado.

Solvatos farmaceuticamente aceitáveis de acordo com a presente invenção incluem aqueles em que o solvente para cristalização pode ser isotopicamente substituído, por exemplo D₂O, de-acetona, de-DMSO.

Compostos da presente invenção destinados ao uso farmacêutico podem ser administrados como produtos cristalinos ou amorfos. Eles podem ser obtidos, por exemplo, como plugues sólidos, pós ou filmes pelos métodos tais como precipitação, cristalização, secagem a frio, secagem por pulverização e secagem por evaporação. Secagem por frequência de microondas ou rádio podem ser utilizadas para este propósito.

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Os compostos desta invenção podem ser administrados por rota oral, parenteral (por exemplo, intramuscular, intraperitoneal, intravenosa ou injeção subcutânea ou transplante), nasal, vaginal, retal, sublingual ou tópica de administração e podem ser formulados com veículos farmaceuticamente aceitáveis para prover formas de dosagem adequadas para cada rota de administração.

Formas de dosagem sólida para administração oral incluem cápsulas, comprimidos, pílulas, pós e grânulos. Em tais formas de dosagem sólidas, o composto ativo é admisturado com pelo menos um veículo farmaceuticamente aceitável inerte tal como sacarose, lactose e amido. Tais formas de dosagem podem também compreender, como é prática normal, substâncias adicionais ao invés de tais diluentes inertes, por exemplo, agentes lubrificantes tais como estearato de magnésio. No caso das cápsulas, comprimidos e pílulas, as formas de dosagem também podem compreender agentes de solução tampão. Comprimidos e pílulas podem ser adicionalmente preparados com revestimentos entéricos.

Formas de dosagem líquida para administração oral incluem emulsões, suspensões, xaropes e elixires farmaceuticamente aceitáveis contendo diluentes inertes normalmente utilizados na técnica tal como água. Além de tais diluentes inertes, composições também podem incluir adjuvantes, tais como agentes de umidificação, agentes de emulsificação e de suspensão, e agentes adoçantes, aromatizantes e perfumantes.

Preparações de acordo com esta invenção para administração parenteral incluem soluções aquosas ou não aquosas estéreis, suspensões ou emulsões. São exemplos de solventes não aquosos ou veículos propileno glicol, polietileno glicol, óleos vegetais, tais como óleo de oliva e óleo de milho, gelatina e ésteres orgânicos injetáveis tais como oleato de etila. Tais formas de dosagem também podem conter adjuvantes tais como agentes conservantes, umidificadores, emulsificantes e de dispersão. Eles podem ser esterilizados por, por exemplo, filtragem através de um filtro de retenção de bactéria, incorporando agentes de esterilização para as composição, irradiando as composições ou aquecendo as composições. Elas também podem ser fabricadas na forma de composições sólidas estéreis que podem ser dissolvidas em água estéril ou algum outro meio injetável estéril imediatamente antes do uso.

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Composições para administração retal ou vaginal são preferencialmente supositórios que podem conter, além da substância ativa, excipientes tais como manteiga de côco ou uma cera de supositório.

Composições para administração nasal ou sublingual também são preparadas com excipientes padrão bem conhecido na técnica.

Formulações para administração tópica na boca, por exemplo bucalmente ou sublingualmente, incluem lozangos compreendendo o ingrediente ativo em uma base aromatizada tal como sacarose e acácia ou tragacanto, e pastilhas compreendendo o ingrediente ativo em uma base tal como gelatina e glicerina ou sacarose e acácia.

Os compostos da presente invenção ou um sal farmaceuticamente aceitável dos mesmos também podem ser formulados como preparações de depósito. Tais formulações de atuação longa podem ser administradas por transplante (por exemplo subcutaneamente ou intramuscularmente) ou por injeção intramuscular. Assim, por exemplo, os compostos da presente invenção podem ser formulados com materiais poliméricos ou hidrofóbicos adequados (por exemplo como uma emulsão em um óleo adequado) ou resinas de troca de íon, ou como derivados moderadamente solúveis, por exemplo, como um sal moderadamente solúvel.

Além dos ingredientes particularmente mencionados acima, as formulações podem conter outros agentes convencionais na técnica à luz do tipo de formulação em questão, por exemplo aqueles para a administração oral tal como agentes aromatizantes.

A dosagem do ingrediente ativo nas composições desta invenção pode ser variada; no entanto, é necessário que a quantidade de ingrediente ativo possa ser tal que uma forma de dosagem adequada seja obtida. A dosagem selecionada depende da eficácia terapêutica desejada, da rota de administração e da duração do tratamento. Geralmente, níveis de dosagem de entre 0,0001 a 100 mg/kg de peso corporal diariamente são administrados aos humanos e outros animais, por exemplo, mamíferos, para obter liberação eficaz do hormônio de crescimento.

Uma faixa de dosagem preferencial é 0,01 a 5,0 mg/kg de peso corporal diariamente o que pode ser administrado como uma dose única ou dividida em doses múltiplas.

O composto (I) ou um sal do mesmo da presente invenção (doravante referido como um composto da presente invenção) tem um efeito amenizante sobre a caquexia, ou seja, a atividade para amenizar a síndrome sistêmica a qual

39/50 está associada com perda progressiva do peso corporal (inclusive de perda de peso devido à lipólise e perda corporal devido à miólise), anemia, edema e anorexia como sintomas cardinais e que desenvolve em doenças crônicas tais como tumor maligno, tuberculose, diabetes, discrasia sanguínea, doença endócrina, doença pulmonar obstrutiva crônica, doença renal crônica, insuficiência cardíaca, doença infecciosa e síndrome de imunodeficiência adquirida. Além disso, o potencial tóxico do composto da presente invenção é baixo. O agente terapêutico da presente invenção pode ser utilizado como um agente para o tratamento de caquexia ou má nutrição em mamíferos (por exemplo, humano, camundongo, rato, coelho, cachorro, gato, bovino, cavalo, porco, macaco, etc.). A caquexia é, por exemplo, caquexia cancerígena, caquexia tuberculosa, caquexia diabética, caquexia associada a discrasia sanguínea, caquexia associada a doença endócrina, caquexia associada à doença pulmonar obstrutiva crônica, caquexia associada à doença renal crônica, caquexia associada à insuficiência cardíaca, caquexia associada à doença infecciosa ou caquexia associada à síndrome de imunodeficiência adquirida. O agente terapêutico da presente invenção pode ser utilizado preferencialmente na caquexia associada com tumor maligno, especialmente um carcinoma.

Como o agente terapêutico da presente invenção, o composto da presente invenção pode ser utilizado como ele, mas o composto é geralmente utilizado na forma de uma composição farmacêutica obtida misturando o composto com um veículo farmaceuticamente aceitável ou outros conhecidos por si. O veículo farmaceuticamente aceitável aqui é uma variedade de veículos orgânicos e inorgânicos em uso comum como matérias primas para preparações farmacêuticas, e tais veículos são empregados como um excipiente, lubrificante, ligante, desintegrador, etc. para uma forma de dosagem sólida; ou um solvente, solubilizador, agente de suspensão, agente de tonicidade, agente de solução tampão, analgésico, etc. para uma forma de dosagem líquida. Onde aditivos farmacêuticos necessários tais como um agente conservante, antioxidante, corante, adoçante, etc. também pode ser utilizado. Excipiente preferenciais incluem, por exemplo, lactose, sacarose, D-manitol, amido, celulose cristalina, anidreto silício leve, etc. Lubrificantes preferenciais incluem, por exemplo, estearato de magnésio, estearato de cálcio, talco, sílica coloidal, etc. Ligantes preferenciais incluem, por exemplo, celulose cristalina, sacarose, D-manitol, trealose, dextrina, hidróxipropilcelulose, hidróxipropilmetilcelulose, polivinilpirrolidona, etc. Desintegradores preferenciais incluem, por exemplo,

40/50 amido, carbóximetilcelulose, cálcio de carbóximetilcelulose, sódio de croscarmelose, sódio de carbóximetilamido, etc.

Solventes preferenciais incluem, por exemplo, água para injeção, álcool, propileno glicol, macrogol, óleo de gergelim, óleo de milho, tricaprilina, etc. Solubilizadores preferenciais incluem, por exemplo, polietileno glicol, propileno glicol, D-manitol, trealose, benzila benzoato, etanol, trisaminometano, colesterol, trietanolamina, carbonato de sódio, citrato se sódio, etc. Agentes de suspensão preferenciais incluem, por exemplo, surfactantes tais como esteariltrietanolamina, lauril sulfato de sódio, ácido laurilaminopropiônico, lecitina, cloreto de benzalconio, cloreto de benzetonio e gliceril monoestearato; e polímeros hidrofílicos tais como álcool polivinilíco, polivinilpirrolidona, sódio de carbóximetilcelulose, metilcelulose, hidróximetilcelulose, hidróxietilcelulose e hidróxipropilcelulose. Agentes de tonicidade preferenciais incluem, por exemplo, cloreto de sódio, glicerina, Dmanitol, etc. Agentes de solução tampão preferenciais incluem, por exemplo, soluções tampão tais como fosfato, acetato, carbonato e citrato. Analgésicos preferenciais incluem, por exemplo, álcool de benzila. Conservantes preferenciais incluem, por exemplo, éteres p-hidróxibenzóico, clorobutanol, álcool de benzila, álcool de fenetila, ácido dehidroacético, ácido sórbico e etc. Antioxidantes preferenciais incluem, por exemplo, saia de ácido enxofroso, ácido ascórbico, etc.

Quando o composto da presente invenção é utilizado para o tratamento de caquexia que desenvolve em doenças crônicas tal como tumor maligno, tuberculose, diabetes, discrasia sanguínea, doença endócrina, doença pulmonar obstrutivo crônica, doença renal crônica, insuficiência cardíaca, doença infecciosa e síndrome da imunodeficiência adquirida, um ou mais compostos diferentes tendo atividades agonísticas contra o receptor de grelina podem ser vantajosamente combinados com outro composto farmacologicamente ativo (um segundo agente ativo).

O agente terapêutico da presente invenção pode ser administrado junto com outra droga tal como um agente quimioterapêutico e um agente imunoterapêutico como o segundo agente ativo para um único sujeito, seja concorrentemente ou em períodos escalonados. As dosagens dessas drogas podem ser adequadamente selecionadas referindo-se às faixas de dose clínica recomendadas. A razão de mistura do agente terapêutico da presente invenção e outra droga pode ser selecionada adequadamente de acordo com o sujeito, idade e peso corporal do sujeito, estado clínico atual, período de administração, forma de dosagem, método de administração e combinação de drogas, dentre outros

41/50 fatores. Agentes quimioterapêuticos preferenciais incluem, por exemplo, agentes de alquilação (por exemplo, ciclofosfamida, ifosfamida), antimetabólitos (por exemplo, metotrexato, 5-fluorouracil), antibióticos antitumorais (por exemplo, mitomicina, adriamicina), drogas anticâncer derivadas de planta (por exemplo, vincristina, vindesina, Taxol), cisplatina, carboplatina e etoposídeo.

São particularmente preferenciais Furtulona e NeoFurtulona, que são derivados de 5-fluorouracila. Agentes imunoterapêuticos preferenciais incluem, por exemplo, componentes de fungos ou bacterianos (por exemplo, derivados de dipeptídeo muramila), polissacarídeos imunoestimulantes (por exemplo, lentinano, sizofirano, Krestina), citocinas recombinantes (por exemplo interferonas, interleucinas (IL)) e fatores estimulantes de colônia (por exemplo, fator estimulante de colônia de granulócito, eritropoietina). São particularmente preferenciais IL-1, IL-2 e IL-12.

Além disso, drogas que são documentadas como tendo um efeito amenizante sobre a caquexia em um modelo de animal ou prática clínica também pode ser usado junto com a presente invenção e tais drogas são exemplificadas por inibidores de cicloxigenase (por exemplo indometacina) [Câncer Research, 49, 5935-5939, 1989], derivados de progesterona (por exemplo acetato de megestrol) [Journal of Clinicai Oncology, 12, 213-225, 1994], glucocorticóides (por exemplo, dexametasona), metoclopramidas, tetrahidrocanabinóis (a mesma literatura como acima), agentes de melhoria de metabolismo de lipídeo (por exemplo, ácido eicosapentaenóico) [British Journal of Câncer, 68, 314-318, 1993], hormônio de crescimento, IGF-1, e anticorpos contra os fatores indutores da caquexia tais como TNF-α, LIF, IL-6 e oncostatina M, e outros.

O composto da presente invenção pode ser utilizado em combinação com um diurético. Neste caso, um período de administração do composto da presente invenção e o diurético não são limitados, e eles podem ser administrados a um sujeito único, ou em períodos concorrentemente ou de modo escalonado. A dosagem do diurético podem ser adequadamente selecionados referindo-se às faixas de dose clínica recomendadas. A razão de mistura do composto da presente invenção e o diurético pode ser adequadamente selecionada de acordo com o sujeito, idade e peso corporal do sujeito, estado clínico atual, período de administração, forma de dosagem, método da administração, e combinação, dentre outros fatores. Por exemplo, quando o sujeito é um humano, o diurético é utilizado em uma proporção de normalmente cerca de 0,01 a cerca de 100 partes em peso, preferencialmente cerca de 0,1 a cerca de 20 partes em peso, em

42/50 relação a uma parte em peso do composto da presente invenção. O diurético inclui, por exemplo, preparações derivadas de xantina (por exemplo, salicilato de sódio de teobromina, salicilato de cálcio de teobromina), preparações de tiazida (por exemplo, etiazida, ciclopentiazida, triclormetiazida, hidroclorotiazida, hidroflumetiazida, benzilahidroclorotiazida, penflutizida, politiazida, meticlotiazida), preparações de antialdosterona (por exemplo, espironolactona, triamterena), inibidores de dehidratase de carbonato (por exemplo, acetazolamida), preparações de clorobenzenosulfonamida (por exemplo, clortalidona, mefrusida, indapamida), azosemida, isosorbida, ácido etacrínico, piretanida, bumetanida e furosemida.

Um kit para o tratamento de caquexia, que compreende o composto da presente invenção, ou um sal farmaceuticamente aceitável do mesmo, também é um aspecto da invenção. Uma embalagem comercial compreendendo uma composição farmacêutica contendo o composto da presente invenção, ou um sal farmaceuticamente aceitável do mesmo, e uma matéria escrita associada com referida composição farmacêutica, em que a matéria escrita estabelecendo que referida composição farmacêutica pode ou deveria ser utilizada para tratamento de caquexia que desenvolve em doenças crônicas tais como tumor maligno, tuberculose, diabetes, discrasia sanguínea, doença endócrina, doença pulmonar obstrutivo crônica, doença renal crônica, insuficiência cardíaca, doença infecciosa e síndrome de imunodeficiência adquirida é também um aspecto da invenção.

O termo “tratar” ou “tratamento”, como utilizado aqui, refere-se à reversão, amenização, inibição do progresso da, ou evitar a desordem ou condição para a qual tal termo se aplica, ou um ou mais sintomas de tal desordem ou condição. O termo “tratar” ou “tratamento”, como utilizado aqui, inclui não apenas o tratamento da caquexia, mas também amenização dos sintomas, melhoria de QOL e profilaxia. Portanto, este inclui “agente terapêutico” e “agente profilático”.

Outras características e vantagens da invenção pode ser aparente a partir da seguinte descrição detalhada e as reivindicações. Embora modalidades particulares da presente invenção tenham sido descritas, várias outras alterações conhecidas ou usuais e modificações neste campo se encaixam na presente invenção e estão dentro das reivindicações. A presente invenção também inclui os equivalentes, alterações, usos ou variações, que são do espírito da presente invenção.

O composto da presente invenção é administrado em uma quantidade suficiente para atingir a eficácia terapêutica desejada sobre a caquexia que

43/50 desenvolve em doenças crônicas tais como tumor maligno, tuberculose, diabetes, discrasia sanguínea, doença endócrina, doença pulmonar obstrutivo crônica, doença renal crônica, insuficiência cardíaca, doença infecciosa e síndrome de imunodeficiência adquirida. Tal quantidade eficaz terapêutica varia de acordo com a condição específica a ser tratada, a condição do paciente, a rota de administração, a formulação, o julgamento do praticante e outros fatores. À luz da revelação, dependendo das coisas conhecidas daqueles versados na técnica, a quantidade é decidida pelas técnicas de otimização de rotina.

Uma composição terapêutica pode compreender o composto da presente invenção ou um sal farmaceuticamente do mesmo. Tais medicamentos são misturados com um meio de transporte ou veículo terapeuticamente aceitável.

Como utilizado aqui, o meio de transporte farmaceuticamente aceitável inclui solventes, meio de dispersão, revestimentos, agentes antibacterianos e anti fungos, tonicidade e agentes de atraso de absorção, e os outros, compatível com administração farmacêutica. O meio acima também pode conter outros ingredientes ativos ou inativos.

Efeito terapêutico do composto da presente invenção pode ser determinado pelos procedimentos terapêuticos padrão em ensaios in vitro ou animais experimentais, por exemplo, determinando o ED₅₀ (a dose terapeuticamente eficaz em 50% da população).

Os dados obtidos dos estudos de animais e ensaios in vitro podem ser utilizados na formulação de uma faixa da dosagem para uso em humanos. A dosagem pode variar dependendo da formulação e a rota da administração. Para qualquer composto utilizado no método da invenção, a dose terapeuticamente eficaz pode ser estimada inicialmente dos ensaios in vitro ou ensaios de mamíferos. Uma dose pode ser formulada em modelos de animal para atingir uma faixa de concentração de plasma de circulação desejada com base nesses ensaios. Tal informação pode ser utilizada para determinar mais precisamente doses úteis em humanos. A dose terapeuticamente eficaz também pode ser determinada a partir de dados humanos. Níveis no plasma podem ser medidos, por exemplo, por cromatografia líquida de alto desempenho ou espectrômetro de massa.

É bem conhecido daqueles versados na técnica que certos fatores podem influenciar a dosagem e tempo exigidos para tratar eficazmente um mamífero, os fatores incluindo, mas não limitados, à severidade da doença ou desordem, tratamentos anteriores, a saúde geral e/ou idade do mamífero e outras doenças

44/50 presentes. Adicionalmente, o tratamento de um mamífero com uma quantidade terapeuticamente eficaz do composto da presente invenção pode incluir, mas não limitar-se a um único tratamento, tratamento de dia alternado e uma série de tratamentos.

A quantidade precisa do composto administrado a um paciente humano estará particularmente dentro da responsabilidade do médico atendente. No entanto, a dose empregada dependerá de um número de fatores incluindo a idade e sexo do paciente, a condição precisa ser tratada e sua severidade, e a rota de administração.

O composto é administrado convenientemente na forma de uma composição farmacêutica. Tal composição pode ser convenientemente apresentada para uso de maneira convencional na admistura com um ou mais veículos ou excipientes farmaceuticamente aceitáveis. Preferencialmente, a composição farmacêutica é utilizada para o tratamento de câncer. A composição farmacêutica para o tratamento do câncer compreendendo o composto da presente invenção é também um aspecto da presente invenção.

Embora seja possível para o composto ser administrado como um químico de origem, é preferencial apresentá-lo como uma formulação farmacêutica. A formulação compreende o composto junto com um ou mais veículos ou diluentes aceitáveis dos mesmos e opcionalmente outros ingredientes terapêuticos. O veículo(s) deve ser aceitável no sentido de ser compatível com os outros ingredientes da formulação e não danoso ao recipiente do mesmo.

Uma composição farmacêutica é formulada para atingir a rota desejável de administração. A rota de administração é, por exemplo, administração parenteral (por exemplo, intravenosa, intracutânea, subcutânea), oral (por exemplo ingestão ou inalação), percutânea (local), mucosal, retal e local (incluindo percutânea, bucal e sublingual). A solução ou suspensão pode ser preparada pelo método descrito na Remington’s Pharmaceutical Sciences (18^a ed., Gennaro, ed., Mack Publishing Co., Easton, PA, (1990)).

A invenção também inclui combinação de composições farmacêuticas separadas em uma forma de kit. O kit compreende duas ou mais composições farmacêuticas separadas: o composto da presente invenção; e um segundo agente ativo como descrito aqui. O kit compreende normalmente um recipiente para conter as composições separadas tal como um vidro dividido e uma embalagem dividida em folhas, no entanto, as composições separadas também podem estar contidas dentro de um recipiente não dividido, único. A forma do kit é

45/50 particularmente vantajosa quando os componentes separados são administrados preferencialmente em formas de dosagem diferentes (por exemplo, oral e parenteral), ou são administradas em intervalos de dosagem diferentes, ou quando a titração dos componentes individuais da combinação é desejada pelo médico que prescreve.

Um exemplo de tal kit é uma embalagem chamada blister. Emblagens blister são bem conhecidas na indútria de embalagens e estão sendo amplamente utilizadas para a embalagem de formas de dosagem única (comprimidos, cápsulas e outros). Embalagens blister geralmente consistem de uma folha de material relativamente rígido coberto com uma folha de um material plástico preferencialmente transparente. Durante o processo de embalamento, recessos são formados na folha plástica. Os recessos possuem o tamanho e formato dos comprimidos ou cápsulas a serem embalados. Depois os comprimidos ou cápsulas são colocados nos recessos e a folha de material relativamente rígido é selada contra a folha de plástico na face da folha que está oposta a partir da direção em que os recessos foram formados. Como resultado, os comprimidos ou cápsulas são seladas nos recessos entre a folha de plástico e a folha. Preferencialmente, a força da folha é tal que os comprimidos ou cápsulas podem ser removidos da embalagem blister aplicando pressão manualmente sobre os recessos da onde uma abertura é formada na folha no local do recesso. Ou comprimido ou cápsula pode ser removido então por meio da referida abertura.

Métodos Exemplares de Terapia de Combinação

Em certas modalidades, os métodos providos aqui compreendem administração do composto da presente invenção em combinação com um ou mais segundos agentes ativos, e/ou em combinação com cirurgia. A administração do composto da presente invenção e os segundos agentes ativos para o paciente pode ocorrer simultaneamente ou sequencialmente pela mesma ou rotas diferentes de administração. A adequabilidade de uma rota particular de administração empregada para um agente ativo particular dependerá do próprio agente ativo (por exemplo, se este pode ser administrado oralmente sem decompor antes de entrar na corrente sanguínea) e a doença sendo tratada. Rotas recomendadas de administração para os segundos agentes ativos são conhecidas daqueles versados ordinariamente na técnica. Ver, por exemplo, Physicians’ Desk Reference.

Em uma modalidade, o compsto da presente invenção ou o segundo agente ativo é administrado intravenosamente ou subcutaneamente uma ou duas

46/50 vezes diariamente em uma quantidade de cerca de 0,1 a cerca de 3.000 mg, preferencialmente de cerca de 1 a cerca de 1.000 mg, mais preferencialmente de cerca de 5 a cerca de 500 mg, adicionalmente preferencialmente de cerca de 10 a cerca de 375 mg, mais preferencialmente de cerca de 50 a cerca de 200 mg.

Em outra modalidade, considerando que aqui são métodos de tratamento, prevenção e/ou gerenciamento de caquexia, que compreende administração do composto da presente invenção em combinação com (por exemplo, antes, durante ou após) terapia convencional incluindo, mas não limitado a outra terapia com base em não droga presentemente utilizada para tratar, evitar ou gerenciar caquexia que se desenvolve em doenças crônicas tais como tumor maligno, tuberculose, diabetes, discrasia sanguínea, doença endócrina, doença pulmonar obstrutiva crônica, doença renal crônica, insuficiência cardíaca, doença infecciosa e síndrome de imunodeficiência adquirida. Sem estar limitada em teoria, acreditase que o composto da presente invenção pode prover efeitos aditivos ou sinergísticos quando dados concorrentemente com tal terapia convencional.

Em certas modalidades, o segundo agente ativo é co-administrado com o composto da presente invenção ou administrado com, em geral, aproximadamente 1 a 50 horas de atraso. Em certas modalidades, o compostos da presente invenção é administrado primeiro seguido pela administração do segundo agente ativo com, em geral, aproximadamente 1 a 50 horas de atraso. Em outras modalidades, o segundo agente ativo é administrado primeiro seguido pela administração do composto da presente invenção com, em geral, aproximadamente 1 a 50 horas de atraso. Em algumas modalidades, o atraso é preferencialmente 24 horas.

Em uma modalidade, o composto da presente invenção pode ser administrado usualmente em uma quantia diária de cerca de 0,1 a cerca de 3000 mg sozina ou em combinação com um segundo agente ativo revelado aqui, antes de, durante ou após o uso de terapia convencional.

Em outra modalidade, os métodos providos aqui compreendem: a) administrar a um paciente necessitado da mesma, uma dose siária de cerca de 0,1 mg a 3000 mg do composto da presente invenção e b) administrar uma quantidade terapeuticamente eficaz de um segundo agente ativo tal como um agente de cuidado suportável.

O modo de administração do composto da presente invenção e um medicamente concomitante não são particularmente limitados, considerando que o composto da presente invenção e o medicamento concomitante são

47/50 combinados após administração. Tal modo de administração pode, por exemplo, ser (1) uma administração de uma formulação única obtida formulando simultaneamente o composto da presente invenção e um medicamente concomitante, (2) uma administração simultânea, por meio de uma rota idêntica, de duas formulações obtidas pela formulação separadamente do composto da presente invenção e um medicamento concomitante, (3) uma administração de período atrasado, por meio de uma rota idêntica, de duas formulações obtidas por formulação separadamente do composto da presente invenção e um medicamento concomitante, (4) uma administração simultânea, por meio de rotas diferentes, de duas formulações obtidas pela formulação separadamente do composto da presente invenção e um medicamento concomitante, (5) uma administração de período atrasado, por meio de rotas diferentes, de duas formulações obtidas formulando separadamente o composto da presente invenção e um medicamente concomitante (por exemplo, administração do composto da presente invenção seguido pela administração de um medicamento concomitante ou ordem inversa) e outras.

Quando o composto da presente invenção é utilizado em combinação com um ou mais segundos agentes terapêuticos (os segundos agentes ativos), p composto pode ser administrado ou sequencialmente ou simultaneamente por qualquer rota conveniente.

As combinações referidas ao cima podem ser convenientemente apresentadas para uso na forma de uma formulação farmacêutica e assim uso de uma formulação farmacêutica compreendendo tal combinação como definido acima junto com um veículo farmaceuticamente aceitável ou excipiente é um aspecto adicional da invenção. Os componentes individuais de tais combinações podem ser administrados ou sequencialmente ou simultaneamente em formulações farmacêuticas separadas ou combinadas.

Quando o composto da presente invenção é utilizado em combinação com um segundo agente terapêutico ativo contra a mesma doença, a dose de cada composto pode diferir daquela quando o composto é utilizado sozinho. Doses adequadas serão facilmente apreciadas pelos versados na técnica.

Similarmente, é claro para aqueles versados na técnica que quando o composto da presente invenção é utilizado em combinação com um segundo agente terapêutico atico contra a mesma doença, a dose de cada composto pode diferir daquela quando o composto é utilizado sozinho e doses adequadas podem ser determinadas por aqueles versados na técnica.

48/50

Formulações de dosagem unitátia preferenciais são aquelas contendo uma dose diária eficaz, ou uma fração adequada da mesma, do ingrediente ativo. Por exemplo, uma dosagem diária proposta do composto da presente invenção pode ser preferencialmente de cerca de 0,1 mg a 3000 mg, e mais preferencialmente cerca de 1 mg a 1000 mg por dia. Como descrito anteriormente, a dosagem pode ser alterada pelo paciente individual e assim, não limitada a esta.

Os sujeitos aos quais o composto da invenção ou uma composição farmacêutica compreendendo referido composto a ser administrado é preferencialmente um sujeito mamífero incluindo um humano. É preferencial dentre esses um mamífero que é diagnosticado com caquexia que desenvolve em doenças crônicas tal como um tumor maligno, tuberculose, diabetes, discrasia sanguínea, doença endócrina, doença pulmonar obstrutivo crônica, doença renal crônica, insuficiência cardíaca, doença infeciosa e síndrome de imunodeficiência adquirida.

Exemplos

Composto A: 2-amino-N-[2-(3a-(R)-benzil-2-metil-3-oxo-2,3,3a,4,6,7hexahidro-pirazolo[4,3-c]piridin-5-il)-1-(R)-benzilóximetil-2-oxo-etil]-isobutiramida

Composto B: 2-amino-N-[1 -(R)-(2,4-difluoro-benzilóximetil)-2-oxo-2-(3-oxo3a-(R)-piridin-2-ilmetil-2-(2,2,2-trifluoro-etil)-2,3,3a,4,6,7-hexahidro-pirazolo[4,3c]piridin-5-il)-etil]-2-metil-propionamida

Exemplo 1

Efeito inibidor sobre a perda de peso dos camundongos portando tumor.

Camundongos portando tumor preparados utilizando uma linhagem de célula de câncer de cólon murino, cólon 26, são conhecidos para reproduzir de forma aproximada os sintomas da caquexia cancerígena (Câncer Research, 50, 4528-4532 (1990)). Neste experimento, utilizando camundongos portando tumor preparados utilizando uma linhagem de célula de câncer de cólon murino, CT26, que foi estabelecido no mesmo método como aquele para produção da linhagem de célula de câncer de cólon murino, cólon 26, (The Journal of Immunology, 154, 4685-4692 (1995)), Composto A da presente invenção foi avaliado para efeitos nos pesos corporais dos referidos camundongos. Ou seja, célula de câncer de cólon CT26 (5 χ 10⁶) foram transplantadas subcutaneamente no flanco de camundongos BALB/c em 7 semanas de idade. Os camundongos transplantados foram divididos em dois grupos, e uma vez a cada dia a partir do dia seguinte à transplantação, água para injeção foi administrada oralmente para o grupo de controle, enquanto que o Composto A foi administrado oralmente em uma dose

49/50 de 75 mg/kg para o grupo de administração do composto. O volume administrado foi 10 mL/kg. Cinco a dez dias após o transplante, o tamanho do tumor (eixo principal e eixo secundário) em cada camundongo foi medido e o volume de tumor foi calculado a partir da seguinte fórmula (eixo principal) x (eixo secundário)²/2. Além disso, o peso corporal de cada camundongo foi medido diariamente após o transplante. O volume tumoral 5 e 10 dias após o transplante de células de câncer de cólon murino CT26, e o peso corporal 10 dias após o transplante são mostrados na Tabela 1. Dados são expressos como o significado ± erro padrão.

Tabela 1

	Volume tumoral 5 dias após transplante (mm³)	Volume tumoral 10 dias após transplante (mm³)	Peso corporal 10 dias após transplante (g)
Grupo de Controle	130 ±6	285 ± 26	20.0 ± 0.4
Grupo de administração de composto	137 ±8	291 ± 25	22.3 ±0.2

Resultados

No grupo de controle, o crescimento de tumor gradualmente e o volume tumoral 10 dias após o transplante foi 285 ± 26 mm³. O volume tumoral do grupo de administração de composto foi 291 ± 25 mm³, e nenhuma diferença foi observada na alteração de volume tumoral em comparação com o grupo de controle. Portanto, isso resulta da comparação entre o grupo de administração de composto e o grupo de controle mostra que Composto A não é capaz de reduzir o volume tumoral.

Antes do transplante, nenhuma diferença significativa foi observada no peso corporal entre o grupo de de administração do composto. No entanto, foi revelado que a administração do Composto A para o camundongo portando tumor preparado transplantando as células de câncer de cólon murino CT26 aumentou significativamente o peso corporal dos camundongos 10 dias após o transplante, em comparação com o grupo de controle. Este fato é suportado pela razão crítica de 0,1% ou inferior, que mostra diferenças estatisticamente significativas entre o grupo de controle e o grupo de administração de composição.

Esses resultados indicam que o Composto A é útil como agente terapêutico ou agente de melhoria para a caquexia.

Exemplo 2

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Efeito inibidor da perda de pesa dos ratos com Animais de câncer transplantados com células cancerígenas transplantadas ou tecido cancerígeno exibe perda de peso e diminuição no consumo de alimento, e, assim utilizado como um modelo de animal de caquexia cancerígena (“Endocrinology”, 148, 3004-3012, 2007). O efeito do Composto A foi examinado utilizando seu modelo. Células de sarcoma induzidas por metilcolantreno foram injetadas subcutaneamente no abdômen dos ratos. Os ratos foram criados em um ambiente normal durante cerca de oito dias e dessa forma animais utilizados para prover câncer foram produzidos. Uma quantidade de 0,2 a 0,3 g de tecido cancerígeno livre obtida dos animais utilizados para prover câncer foi transplantada subcutaneamente no abdômen dos ratos sob anestesia. De 6 dias a 7 dias após o transplante do câncer, Composto A foi administrado uma vez ao dia durante 5 dias a 14 dias, e o peso corporal foi medido diariamente. Composto A inibiu significativamente a progressão da perda de peso, que é um indicator para o desenvolvimento da caquexia, nos animais portando tumor de uma maneira dependente de dose.

Um experimento foi conduzido sobre Composto B da mesma maneira como descrita acima. Como é no caso do Composto A, Composto B inibiu significativamente a progressão da perda de peso, o que é um indicador para o desenvolvimento da caquexia, nos animais portando tumor de uma maneira dependente de dose.

Aplicabilidade Industrial

Os compostos da presente invenção podem ser utilizados para melhoria ou tratamento da caquexia.

Claims

1. Uso de um composto ou um sal farmaceuticamente aceitável do mesmo caracterizado pelo fato de ser para a fabricação de um medicamento para inibição do progresso da perda de peso em caquexia em um humano ou um animal por administração oral, em que o composto é selecionado do grupo constituído pelos seguintes compostos:

2-amino-N-[2-(3a-(R)-benzil-2-metil-3-oxo-2,3,3a,4,6,7-hexa-hidro-pirazolo [4,3-c]piridin-5-il)-1-(R)-benziloximetil-2-oxo-etil]-isobutiramida; e

2-amino-N-[1-(R)-(2,4-difluoro-benziloximetil)-2-oxo-2-(3-oxo-3a-(R)-piridin2-ilmetil-2-(2,2,2-trifluoro-etil)-2,3,3a,4,6,7-hexa-hidro-pirazolo[4,3-c]piridin-5-il)etil]-2-metil-propionamida.

2. Uso, de acordo com a reivindicação 1, caracterizado pelo fato de que a caquexia é caquexia cancerígena, caquexia tuberculosa, caquexia diabética, caquexia relacionada à discrasia sanguínea-associada, caquexia associada à doença endócrina, caquexia associada à doença pulmonar obstrutiva crônica, caquexia associada à doença renal crônica, caquexia associada à insuficiência cardíaca, caquexia associada à doença infecciosa ou caquexia associada à síndrome de imunodeficiência adquirida.

3. Uso, de acordo com a reivindicação 1 ou um sal farmaceuticamente aceitável do mesmo, caracterizado pelo fato de ser em combinação com um ou mais segundos agentes ativos.

4. Uso, de acordo com a reivindicação 3, caracterizado pelo fato de que os segundos agentes ativos são qualquer um de um agente quimioterapêutico, um agente imunoterapêutico, uma droga que é documentada como tendo um efeito amenizador sobre a caquexia em um modelo animal ou prática clínica, e um agente diurético.

5. Uso, de acordo com a reivindicação 1 ou um sal farmaceuticamente aceitável do mesmo, caracterizado pelo fato de que compreende, para a fabricação de um medicamento para inibição do progresso da perda de peso em caquexia por administração oral, a um humano ou um animal, uma quantidade eficaz do referido composto.

6. Embalagem comercial, caracterizada pelo fato de que compreende uma composição farmacêutica contendo um composto, conforme definido na reivindicação 1 ou um sal farmaceuticamente aceitável do mesmo e uma matéria escrita associada com a referida composição farmacêutica, a matéria escrita estabelecendo que referida composição farmacêutica pode ou deveria ser