CN102762564A - 用于治疗恶病质的葛瑞林受体激动剂 - Google Patents
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Abstract
本发明涉及一种本发明的化合物或其药学上可接受的盐或包含该化合物或盐的药物组合物在制备用于治疗恶病质的药物中的用途。本发明还涉及一种用于治疗恶病质的方法,其包括对人或动物给药本发明的化合物或包含此的药物组合物。本发明进一步涉及与1种或1种以上的第2活性剂联合使用的、所述化合物或其药学上可接受的盐或包含该化合物或盐的药物组合物的用途。此外,本发明涉及一种用于治疗所述疾病的包含本发明的化合物或其药学上可接受的盐的药物组合物及试剂盒。
Description
技术领域
本发明涉及一种用于在慢性疾病,例如恶性肿瘤、结核病、糖尿病、血液病、内分泌疾病、慢性阻塞性肺疾病、慢性肾脏病、心力衰竭、传染性疾病及获得性免疫缺乏综合症中发生的恶病质的治疗剂。尤其,本发明涉及一种对促进生长激素分泌的葛瑞林(ghrelin)受体具有激动活性且由下述通式(I)表示的化合物或其药学上可接受的盐或包含该化合物或盐的药物组合物在制造用于治疗恶病质的药物中的用途。本发明还涉及一种包括对人或动物给药本发明的化合物或包含此的药物组合物的用于治疗恶病质的方法。本发明进一步涉及与1种或1种以上的第2活性剂联合使用的、所述化合物或其药学上可接受的盐或包含该化合物或盐的药物组合物的用途。此外,本发明涉及一种用于治疗所述疾病的包含下述通式(I)的化合物或其药学上可接受的盐的药物组合物或试剂盒。
背景技术
恶病质为其主要症状与进行性体重减轻、贫血、浮肿及食欲不振有关,且在慢性疾病,例如恶性肿瘤、结核病、糖尿病、血液病、内分泌疾病、慢性阻塞性肺疾病、慢性肾脏病、心力衰竭、传染性疾病及获得性免疫缺乏综合症中发生的全身综合症[例如,文献[Kern et al.,Cancer Cathexia,J.Parenteral及Enteral Nutrition,12,286-298(1988)]及[American Journal of Medicine,85,289-291(1988)]]。恶病质中,通常实施营养治疗及内分泌疗法,但有待于构建令人满意的抗恶病质方式。尤其当恶病质由恶性肿瘤引起时,在恶病质正在进展中时是不能实施可使用的抗癌化疗法,其结果是会使治疗严重受阻。进而,用于缓解恶病质症状的任意的营养治疗反而会恶化恶性肿瘤,有可能缩短患者寿命。恶病质经常由恶性肿瘤引起,但若以这种设定给药抗肿瘤剂,则能够控制肿瘤,但通常会重叠发生药物副作用,最终结果全然不会改善恶病质[文献[Nelson et al.,Journal ofClinical Oncology,12,213-225(1994)]]。
引用文献列表
非专利文献
{非专利文献1}
Kern et al.,“Cancer Cachexia”。
{非专利文献2}
J.Parenteral及Enteral Nutrition,12卷,286-298页(1988年)。
{非专利文献3}
American Journal ofMedicine,85卷,289-291页(1988年)。
{非专利文献4}
Nelson et al.,Journal ofClinical Oncology,12卷,213-225页(1994年)。
发明内容
在背景技术提及的状况下,需要一种能够改善或抑制体重减轻之类的恶病质症状的进展的治疗剂。
本发明的要点如下:
[1]选自由通式(I)的化合物、所述化合物的外消旋混合物及非对映混合物和光学异构体、以及其药学上可接受的盐及前体药物构成的组中的1种或1种以上物质在制备用于治疗人或动物中的恶病质的药物中的用途:
上述式中,
e为0或1;
n和w分别独立地为0、1或2,条件是w和n不能同时为0;
Y为氧或硫;
R1为氢、-CN、-(CH2)qN(X6)C(O)X6、-(CH2)qN(X6)C(O)(CH2)t-A1、-(CH2)qN(X6)SO2(CH2)t-A1、-(CH2)qN(X6)SO2X6、-(CH2)qN(X6)C(O)N(X6)(CH2)t-A1、-(CH2)qN(X6)C(O)N(X6)(X6)、-(CH2)qC(O)N(X6)(X6)、-(CH2)qC(O)N(X6)(CH2)t-A1、-(CH2)qC(O)OX6、-(CH2)qC(O)O(CH2)t-A1、-(CH2)qOX6、-(CH2)qOC(O)X6、-(CH2)qOC(O)(CH2)t-A1、-(CH2)qOC(O)N(X6)(CH2)t-A1、-(CH2)qOC(O)N(X6)(X6)、-(CH2)qC(O)X6、-(CH2)qC(O)(CH2)t-A1、-(CH2)qN(X6)C(O)OX6、-(CH2)qN(X6)SO2N(X6)(X6)、-(CH2)qS(O)mX6、-(CH2)qS(O)m(CH2)t-A1、-(C1-C10)烷基、-(CH2)t-A1、-(CH2)q-(C3-C7)环烷基、-(CH2)q-Y1-(C1-C6)烷基、-(CH2)q-Y1-(CH2)t-A1或-(CH2)q-Y1-(CH2)t-(C3-C7)环烷基
(其中,在R1的定义中,烷基和环烷基任意被(C1-C4)烷基、羟基、(C1-C4)烷氧基、羧基、-CONH2、-S(O)m(C1-C6)烷基、-CO2(C1-C4)烷基酯、1H-四唑-5-基或1、2或3个氟所取代;
Y1为O、S(O)m、-C(O)NX6-、-CH=CH-、-C≡C-、-N(X6)C(O)-、-C(O)NX6-、-C(O)O-、-OC(O)N(X6)-或-OC(O)-;
q为0、1、2、3或4;
t为0、1、2或3;
所述(CH2)q基团和(CH2)t基团可分别任意被羟基、(C1-C4)烷氧基、羧基、-CONH2、-S(O)m(C1-C6)烷基、-CO2(C1-C4)烷基酯、1H-四唑-5-基、1、2或3个氟、或1或2个(C1-C4)烷基所取代);
R2为氢、(C1-C8)烷基、-(C0-C3)烷基-(C3-C8)环烷基、-(C1-C4)烷基-A1或A1(其中,在R2的定义中,烷基和环烷基任意被羟基、-C(O)OX6、-C(O)N(X6)(X6)、-N(X6)(X6)、-S(O)m(C1-C6)烷基、-C(O)A1、-C(O)(X6)、CF3、CN或1、2或3个卤素所取代);
R3为A1、(C1-C10)烷基、-(C1-C6)烷基-A1、-(C1-C6)烷基-(C3-C7)环烷基、-(C1-C5)烷基-X1-(C1-C5)烷基、-(C1-C5)烷基-X1-(C0-C5)烷基-A1或-(C1-C5)烷基-X1-(C1-C5)烷基-(C3-C7)环烷基
(其中,在R3的定义中,烷基任意被-S(O)m(C1-C6)烷基、-C(O)OX3、1、2、3、4或5个卤素、或者1、2或3个OX3所取代;
X1为O、S(O)m、-N(X2)C(O)-、-C(O)N(X2)-、-OC(O)-、-C(O)O-、-CX2=CX2-、-N(X2)C(O)O-、-OC(O)N(X2)-或C≡C-);
R4为氢、(C1-C6)烷基或(C3-C7)环烷基,或者R4与R3及与它们键合的碳原子一起形成(C5-C7)环烷基、(C5-C7)环烯基、具有1到4个独立地选自由氧、硫及氮构成的组中的杂原子的部分饱和或全部饱和的4-到8-元环,或者为由任意具有1到4个独立地选自由氮、硫及氧构成的组中的杂原子且稠合在部分饱和或全部不饱和或全部饱和的5-到6-元环的部分饱和或全部饱和的5-到6-元环构成的双环系;
X4为氢或(C1-C6)烷基,或者X4与R4及与X4键合的氮原子以及与R4键合的碳原子一起形成5到7元环;
R6为键或
(其中,a和b独立地为0、1、2或3;
X5和X5a分别独立地选自由氢、三氟甲基、A1及任意取代的(C1-C6)烷基构成的组;
在X5和X5a的定义中,任意取代的(C1-C6)烷基任意被选自由A1、OX2、-S(O)m(C1-C6)烷基、-C(O)OX2、(C3-C7)环烷基、-N(X2)(X2)及-C(O)N(X2)(X2)构成的组中的取代基所取代;或者
具有X5或X5a的碳与具有R7和R8的氮形成1或2个亚烷基桥,其中,各亚烷基桥含有1到5个碳原子,条件是当形成1个亚烷基桥时,在碳原子上能存在X5或X5a而不是两者,且在氮原子上能存在R7或R8而不是两者,进一步地,条件是当形成2个亚烷基桥时,在碳原子上不能存在X5和X5a,且在氮原子上不能存在R7和R8;或者
X5与X5a及与它们键合的碳原子一起形成部分饱和或全部饱和的3-到7-元环、或具有1到4个独立地选自由氧、硫及氮构成的组中的杂原子的部分饱和或全部饱和的4-到8-元环,或者
X5与X5a及与它们键合的碳原子一起形成由稠合在具有1到4个独立地选自由氮、硫及氧构成的组中的杂原子的部分饱和或全部饱和或全部不饱和的5-到6-元环且任意具有1或2个独立地选自由氮、硫及氧构成的组中的杂原子的部分饱和或全部饱和的5-到6-元环构成的双环系;
Z1为键、O或N-X2,条件是当a和b均为0时,Z1不是N-X2或O);
R7和R8独立地为氢或任意取代的(C1-C6)烷基
(其中,在R7和R8的定义中,任意取代的(C1-C6)烷基独立地任意被A1、-C(O)O-(C1-C6)烷基、-S(O)m(C1-C6)烷基、1到5个卤素、1到3个羟基、1到3个-O-C(O)(C1-C10)烷基或1到3个(C1-C6)烷氧基)所取代;或者
R7和R8可一起形成-(CH2)r-L-(CH2)r-;其中,L为C(X2)(X2)、S(O)m或N(X2);
在每种情况下,A1独立地为(C5-C7)环烯基、苯基或任意具有1到4个独立地选自由氧、硫及氮构成的组中的杂原子的部分饱和或全部饱和或全部不饱和的4-到8-元环、由稠合在任意具有1到4个独立地选自由氮、硫及氧构成的组中的杂原子的部分饱和或全部饱和或全部不饱和的5-或6-元环且任意具有1到4个独立地选自由氮、硫及氧构成的组中的杂原子的部分饱和或全部不饱和或全部饱和的5-或6-元环构成的双环系;
在每种情况下,A1独立地在1个环中任意被3个以下的取代基所取代,当A1为双环系时在任意2个环中任意被3个以下的取代基所取代,各取代基独立地选自由F、Cl、Br、I、OCF3、OCF2H、CF3、CH3、OCH3、-OX6、-C(O)N(X6)(X6)、-C(O)OX6、氧代、(C1-C6)烷基、硝基、氰基、苄基、-S(O)m(C1-C6)烷基、1H-四唑-5-基、苯基、苯氧基、苯基烷氧基、卤代苯基、亚甲基二氧基、-N(X6)(X6)、-N(X6)C(O)(X6)、-SO2N(X6)(X6)、-N(X6)SO2-苯基、-N(X6)SO2X6、-CONX11X12、-SO2NX11X12、-NX6SO2X12、-NX6CONX11X12、-NX6SO2NX11X12、-NX6C(O)X12、咪唑基、噻唑基及四唑基构成的组,条件是若A1任意被亚甲基二氧基所取代,则其可以仅被1个亚甲基二氧基所取代
(其中,X11为氢或任意取代的(C1-C6)烷基;
对X11定义的任意取代的(C1-C6)烷基独立地任意被苯基、苯氧基、(C1-C6)烷氧基羰基、-S(O)m(C1-C6)烷基、1到5个卤素、1到3个羟基、1到3个(C1-C10)烷酰氧基或1到3个(C1-C6)烷氧基所取代;
X12为氢、(C1-C6)烷基、苯基、噻唑基、咪唑基、呋喃基或噻吩基,条件是当X12不是氢时,X12任意被1到3个独立地选自由Cl、F、CH3、OCH3、OCF3及CF3构成的组中的取代基所取代;或者
X11和X12一起形成-(CH2)r-L1-(CH2)r-;
其中,L1为C(X2)(X2)、O、S(O)m或N(X2));
在每种情况下,r独立地为1、2或3;
在每种情况下,X2独立地为氢、任意取代的(C1-C6)烷基或任意取代的(C3-C7)环烷基,其中,在X2的定义中,任意取代的(C1-C6)烷基和任意取代的(C3-C7)环烷基独立地任意被-S(O)m(C1-C6)烷基、-C(O)OX3、1到5个卤素或1到3个OX3所取代;
在每种情况下,X3独立地为氢或(C1-C6)烷基;
X6独立地为氢、任意取代的(C1-C6)烷基、(C2-C6)卤化烷基、任意取代的(C3-C7)环烷基、(C3-C7)-卤化环烷基,其中,在X6的定义中,任意取代的(C1-C6)烷基和任意取代的(C3-C7)环烷基独立地任意被1或2个(C1-C4)烷基、羟基、(C1-C4)烷氧基、羧基、CONH2、-S(O)m(C1-C6)烷基、羧酸酯、(C1-C4)烷基酯或1H-四唑-5-基所取代;或者
当1个原子上有2个X6基团且2个X6均独立地为(C1-C6)烷基时,2个(C1-C6)烷基可任意键合并且和与2个X6基团键合的原子一起形成任意具有氧、硫或NX7的4-到9-元环;
X7为氢或任意被羟基所取代的(C1-C6)烷基;
在每种情况下,m独立地为0、1或2;
条件如下:
X6和X12在其以C(O)X6、C(O)X12、SO2X6或SO2X12形态与C(O)或SO2键合时不能为氢;
当R6为键时,L为N(X2),在-(CH2)r-L-(CH2)r-的定义中,各r独立地为2或3;
[2]选自由通式(II)的化合物、所述化合物的外消旋混合物及非对映混合物和光学异构体、以及其药学上可接受的盐及前体药物构成的组中的1种或1种以上物质在制备用于治疗人或动物中的恶病质的药物中的用途:
上述式中,
R1为-(C1-C3)烷基-苯基、-(C1-C3)烷基-吡啶基、-(C1-C3)烷基-喹啉基或-(C1-C3)烷基-噻唑基,其中,在R1中,苯基任意被1或2个选自由卤素、CF3、CH3及苯基构成的组中的取代基所取代;
R2为氢、-(C1-C4)烷基或-(C1-C4)烷基-CF3;
R3为-(C1-C4)烷基吲哚基、-(C1-C4)烷基苯基、-(C1-C4)烷基-O-(C1-C4)烷基-Ar、-(C1-C4)烷基-S-(C1-C4)烷基-Ar,其中,Ar为苯基、噻吩基、噻唑基、吡啶基、嘧啶基或苯并异唑基,所述Ar任意被1或2个选自由卤素、OCF3、CF3及CH3构成的组中的取代基所取代;
R6为-C(X5)(X5),其中,X5为-(C1-C6)烷基;
[3][1]或[2]所述的用途,其中,所述化合物选自由下述化合物构成的组或其药学上可接受的盐:
2-氨基-N-(1-(3a-(R,S)-苄基-2-甲基-3-氧代-2,3,3a,4,6,7-六氢-吡唑并[4,3-c]吡啶-5-羰基)-4-苯基(R)-丁基]-异丁酰胺;
2-氨基-N-(1-(3a-(R)-苄基-2-甲基-3-氧代-2,3,3a,4,6,7-六氢-吡唑并[4,3-c]吡啶-5-羰基)-4-苯基(R)-丁基]-异丁酰胺;
2-氨基-N-[1-(3a-(S)-苄基-2-甲基-3-氧代-2,3,3a,4,6,7-六氢-吡唑并[4,3-c]吡啶-5-羰基)-4-苯基(R)-丁基]-异丁酰胺;
2-氨基-N-[2-(3a-(R,S)-苄基-2-甲基-3-氧代-2,3,3a,4,6,7-六氢-吡唑并[4,3-c]吡啶-5-基)-1-(R)-(1H-吲哚-3-基甲基)-2-氧代-乙基]-异丁酰胺;
2-氨基-N-[2-(3a-(R)-苄基-2-甲基-3-氧代-2,3,3a,4,6,7-六氢-吡唑并[4,3-c]吡啶-5-基)-1-(R)-(1H-吲哚-3-基甲基)-2-氧代-乙基]-异丁酰胺;
2-氨基-N-[2-(3a-(S)-苄基-2-甲基-3-氧代-2,3,3a,4,6,7-六氢-吡唑并[4,3-c]吡啶-5-基)-1-(R)-(1H-吲哚-3-基甲基)-2-氧代-乙基]-异丁酰胺;
2-氨基-N-[2-(3a-(R,S)-苄基-2-乙基-3-氧代-2,3,3a,4,6,7-六氢-吡唑并[4,3-c]吡啶-5-基)-1-(R)-(1H-吲哚-3-基甲基)-2-氧代-乙基]-异丁酰胺;
2-氨基-N-[2-(3a-(R)-苄基-2-乙基-3-氧代-2,3,3a,4,6,7-六氢-吡唑并[4,3-c]吡啶-5-基)-1-(R)-(1H-吲哚-3-基甲基)-2-氧代-乙基]-异丁酰胺;
2-氨基-N-[2-(3a-(S)-苄基-2-乙基-3-氧代-2,3,3a,4,6,7-六氢-吡唑并[4,3-c]吡啶-5-基)-1-(R)-(1H-吲哚-3-基甲基)-2-氧代-乙基]-异丁酰胺;
2-氨基-N-[2-(3a-(R,S)-(4-氟-苄基)-2-甲基-3-氧代-2,3,3a,4,6,7-六氢-吡唑并[4,3-c]吡啶-5-基)-1-(R)-(1H-吲哚-3-基甲基)-2-氧代-乙基]-异丁酰胺;
2-氨基-N-[2-(3a-(R)-(4-氟-苄基)-2-甲基-3-氧代-2,3,3a,4,6,7-六氢-吡唑并[4,3-c]吡啶-5-基)-1-(R)-(1H-吲哚-3-基甲基)-2-氧代-乙基]-异丁酰胺;
2-氨基-N-[2-(3a-(S)-(4-氟-苄基)-2-甲基-3-氧代-2,3,3a,4,6,7-六氢-吡唑并[4,3-c]吡啶-5-基)-1-(R)-(1H-吲哚-3-基甲基)-2-氧代-乙基]-异丁酰胺;
2-氨基-N-[2-(3a-(R,S)-苄基-2-甲基-3-氧代-2,3,3a,4,6,7-六氢-吡唑并[4,3-c]吡啶-5-基)-1-(R)-苄氧基甲基-2-氧代-乙基]-异丁酰胺;
2-氨基-N-[2-(3a-(R)-苄基-2-甲基-3-氧代-2,3,3a,4,6,7-六氢-吡唑并[4,3-c]吡啶-5-基)-1-(R)-苄氧基甲基-2-氧代-乙基]-异丁酰胺;
2-氨基-N-[2-(3a-(S)-苄基-2-甲基-3-氧代-2,3,3a,4,6,7-六氢-吡唑并[4,3-c]吡啶-5-基)-1-(R)-苄氧基甲基-2-氧代-乙基]-异丁酰胺;
2-氨基-N-[2-(3a-(R,S)-苄基-2-乙基-3-氧代-2,3,3a,4,6,7-六氢-吡唑并[4,3-c]吡啶-5-基)-1-(R)-苄氧基甲基-2-氧代-乙基]-异丁酰胺;
2-氨基-N-[2-(3a-(R)-苄基-2-乙基-3-氧代-2,3,3a,4,6,7-六氢-吡唑并[4,3-c]吡啶-5-基)-1-(R)-苄氧基甲基-2-氧代-乙基]-异丁酰胺;
2-氨基-N-[2-(3a-(S)-苄基-2-乙基-3-氧代-2,3,3a,4,6,7-六氢-吡唑并[4,3-c]吡啶-5-基)-1-(R)-苄氧基甲基-2-氧代-乙基]-异丁酰胺;
2-氨基-N-[2-(3a-(R,S)-苄基-3-氧代-2-(2,2,2-三氟-乙基)-2,3,3a,4,6,7-六氢-吡唑并[4,3-c]吡啶-5-基)-1-(R)-苄氧基甲基-2-氧代-乙基]-异丁酰胺;
2-氨基-N-[2-(3a-(R)-苄基-3-氧代-2-(2,2,2-三氟-乙基)-2,3,3a,4,6,7-六氢-吡唑并[4,3-c]吡啶-5-基)-1-(R)-苄氧基甲基-2-氧代-乙基]-异丁酰胺;
2-氨基-N-[2-(3a-(S)-苄基-3-氧代-2-(2,2,2-三氟-乙基)-2,3,3a,4,6,7-六氢-吡唑并[4,3-c]吡啶-5-基)-1-(R)-苄氧基甲基-2-氧代-乙基]-异丁酰胺;
2-氨基-N-[1-(R)-苄氧基甲基-2-(3a-(R,S)-(4-氟-苄基)-2-甲基-3-氧代-2,3,3a,4,6,7-六氢-吡唑并[4,3-c]吡啶-5-基)-2-氧代-乙基]-异丁酰胺;
2-氨基-N-[1-(R)-苄氧基甲基-2-(3a-(R)-(4-氟-苄基)-2-甲基-3-氧代-2,3,3a,4,6,7-六氢-吡唑并[4,3-c]吡啶-5-基)-2-氧代-乙基]-异丁酰胺;
2-氨基-N-[1-(R)-苄氧基甲基-2-(3a-(S)-(4-氟-苄基)-2-甲基-3-氧代-2,3,3a,4,6,7-六氢-吡唑并[4,3-c]吡啶-5-基)-2-氧代-乙基]-异丁酰胺;
2-氨基-N-[2-(3a-(R,S)-苄基-2-叔丁基-3-氧代-2,3,3a,4,6,7-六氢-吡唑并[4,3-c]吡啶-5-基)-1-(R)-苄氧基甲基-2-氧代-乙基]-异丁酰胺;
2-氨基-N-[2-(3a-(R)-苄基-2-叔丁基-3-氧代-2,3,3a,4,6,7-六氢-吡唑并[4,3-c]吡啶-5-基)-1-(R)-苄氧基甲基-2-氧代-乙基]-异丁酰胺;
2-氨基-N-[2-(3a-(S)-苄基-2-叔丁基-3-氧代-2,3,3a,4,6,7-六氢-吡唑并[4,3-c]吡啶-5-基)-1-(R)-苄氧基甲基-2-氧代-乙基]-异丁酰胺;
2-氨基-N-[2-(3a-(R,S)-苄基-3-氧代-2,3,3a,4,6,7-六氢-吡唑并[4,3-c]吡啶-5-基)-1-(R)-苄氧基甲基-2-氧代-乙基]-异丁酰胺;
2-氨基-N-[2-(3a-(R)-苄基-3-氧代-2,3,3a,4,6,7-六氢-吡唑并[4,3-c]吡啶-5-基)-1-(R)-苄氧基甲基-2-氧代-乙基]-异丁酰胺;
2-氨基-N-[2-(3a-(S)-苄基-3-氧代-2,3,3a,4,6,7-六氢-吡唑并[4,3-c]吡啶-5-基)-1-(R)-苄氧基甲基-2-氧代-乙基]-异丁酰胺;
2-氨基-N-[1-(R)-苄氧基甲基-2-(2-甲基-3-氧代-3a-(R,S)-吡啶-2-基甲基-2,3,3a,4,6,7-六氢-吡唑并[4,3-c]吡啶-5-基)-2-氧代-乙基]-2-甲基-丙酰胺;
2-氨基-N-[1-(R)-苄氧基甲基-2-(2-甲基-3-氧代-3a-(R)-吡啶-2-基甲基-2,3,3a,4,6,7-六氢-吡唑并[4,3-c]吡啶-5-基)-2-氧代-乙基]-2-甲基-丙酰胺;
2-氨基-N-[1-(R)-苄氧基甲基-2-(2-甲基-3-氧代-3a-(S)-吡啶-2-基甲基-2,3,3a,4,6,7-六氢-吡唑并[4,3-c]吡啶-5-基)-2-氧代-乙基]-2-甲基-丙酰胺;
2-氨基-N-[1-(R)-(3-氯-苄氧基甲基)-2-氧代-2-(3-氧代-3a-(R,S)-吡啶-2-基甲基-2-(2,2,2-三氟-乙基)-2,3,3a,4,6,7-六氢-吡唑并[4,3-c]吡啶-5-基)-乙基]-2-甲基-丙酰胺;
2-氨基-N-[1-(R)-(3-氯-苄氧基甲基)-2-氧代-2-(3-氧代-3a-(R)-吡啶-2-基甲基-2-(2,2,2-三氟-乙基)-2,3,3a,4,6,7-六氢-吡唑并[4,3-c]吡啶-5-基)-乙基]-2-甲基-丙酰胺;
2-氨基-N-[1-(R)-(3-氯-苄氧基甲基)-2-氧代-2-(3-氧代-3a-(S)-吡啶-2-基甲基-2-(2,2,2-三氟-乙基)-2,3,3a,4,6,7-六氢-吡唑并[4,3-c]吡啶-5-基)-乙基]-2-甲基-丙酰胺;
2-氨基-N-[1-(R)-(4-氯-苄氧基甲基)-2-氧代-2-(3-氧代-3a-(R,S)-吡啶-2-基甲基-2-(2,2,2-三氟-乙基)-2,3,3a,4,6,7-六氢-吡唑并[4,3-c]吡啶-5-基)-乙基]-2-甲基-丙酰胺;
2-氨基-N-[1-(R)-(4-氯-苄氧基甲基)-2-氧代-2-(3-氧代-3a-(R)-吡啶-2-基甲基-2-(2,2,2-三氟-乙基)-2,3,3a,4,6,7-六氢-吡唑并[4,3-c]吡啶-5-基)-乙基]-2-甲基-丙酰胺;
2-氨基-N-[1-(R)-(4-氯-苄氧基甲基)-2-氧代-2-(3-氧代-3a-(S)-吡啶-2-基甲基-2-(2,2,2-三氟-乙基)-2,3,3a,4,6,7-六氢-吡唑并[4,3-c]吡啶-5-基)-乙基]-2-甲基-丙酰胺;
2-氨基-N-[1-(R)-(2,4-二氯-苄氧基甲基)-2-氧代-2-(3-氧代-3a-(R,S)-吡啶-2-基甲基-2-(2,2,2-三氟-乙基)-2,3,3a,4,6,7-六氢-吡唑并[4,3-c]吡啶-5-基)-乙基]-2-甲基-丙酰胺;
2-氨基-N-[1-(R)-(2,4-二氯-苄氧基甲基)-2-氧代-2-(3-氧代-3a-(R)-吡啶-2-基甲基-2-(2,2,2-三氟-乙基)-2,3,3a,4,6,7-六氢-吡唑并[4,3-c]吡啶-5-基)-乙基]-2-甲基-丙酰胺;
2-氨基-N-[1-(R)-(2,4-二氯-苄氧基甲基)-2-氧代-2-(3-氧代-3a-(S)-吡啶-2-基甲基-2-(2,2,2-三氟-乙基)-2,3,3a,4,6,7-六氢-吡唑并[4,3-c]吡啶-5-基)-乙基]-2-甲基-丙酰胺;
2-氨基-N-[1-(R)-(4-氯-噻吩-2-基甲氧基甲基)-2-氧代-2-(3-氧代-3a-(R,S)-吡啶-2-基甲基-2-(2,2,2-三氟-乙基)-2,3,3a,4,5,7-六氢-吡唑并[3,4-c]吡啶-6-基)-乙基]-2-甲基-丙酰胺;
2-氨基-N-[1-(R)-(4-氯-噻吩-2-基甲氧基甲基)-2-氧代-2-(3-氧代-3a-(R)-吡啶-2-基甲基-2-(2,2,2-三氟-乙基)-2,3,3a,4,5,7-六氢-吡唑并[3,4-c]吡啶-6-基)-乙基]-2-甲基-丙酰胺;
2-氨基-N-[1-(R)-(4-氯-噻吩-2-基甲氧基甲基)-2-氧代-2-(3-氧代-3a-(S)-吡啶-2-基甲基-2-(2,2,2-三氟-乙基)-2,3,3a,4,5,7-六氢-吡唑并[3,4-c]吡啶-6-基)-乙基]-2-甲基-丙酰胺;
2-氨基-N-[1-(R)-(2,4-二氟-苄氧基甲基)-2-氧代-2-(3-氧代-3a-(R,S)-吡啶-2-基甲基-2-(2,2,2-三氟-乙基)-2,3,3a,4,6,7-六氢-吡唑并[4,3-c]吡啶-5-基)-乙基]-2-甲基-丙酰胺;
2-氨基-N-[1-(R)-(2,4-二氟-苄氧基甲基)-2-氧代-2-(3-氧代-3a-(R)-吡啶-2-基甲基-2-(2,2,2-三氟-乙基)-2,3,3a,4,6,7-六氢-吡唑并[4,3-c]吡啶-5-基)-乙基]-2-甲基-丙酰胺;
2-氨基-N-[1-(R)-(2,4-二氟-苄氧基甲基)-2-氧代-2-(3-氧代-3a-(S)-吡啶-2-基甲基-2-(2,2,2-三氟-乙基)-2,3,3a,4,6,7-六氢-吡唑并[4,3-c]吡啶-5-基)-乙基]-2-甲基-丙酰胺;
2-氨基-N-[2-(3a-(R,S)-苄基-2-甲基-3-氧代-2,3,3a,4,6,7-六氢-吡唑并[4,3-c]吡啶-5-基)-1-(R)-(3,4-二氟-苄氧基甲基)-2-氧代-乙基]-2-甲基-丙酰胺;
2-氨基-N-[2-(3a-(R)-苄基-2-甲基-3-氧代-2,3,3a,4,6,7-六氢-吡唑并[4,3-c]吡啶-5-基)-1-(R)-(3,4-二氟-苄氧基甲基)-2-氧代-乙基]-2-甲基-丙酰胺;及
2-氨基-N-[2-(3a-(S)-苄基-2-甲基-3-氧代-2,3,3a,4,6,7-六氢-吡唑并[4,3-c]吡啶-5-基)-1-(R)-(3,4-二氟-苄氧基甲基)-2-氧代-乙基]-2-甲基-丙酰胺;
[4][1]或[2]所述的用途,其中,所述化合物选自由下述化合物构成的组或其药学上可接受的盐:
2-氨基-N-[2-(3a-(R)-苄基-2-甲基-3-氧代-2,3,3a,4,6,7-六氢-吡唑并[4,3-c]吡啶-5-基)-1-(R)-苄氧基甲基-2-氧代-乙基]-异丁酰胺;及
2-氨基-N-[1-(R)-(2,4-二氟-苄氧基甲基)-2-氧代-2-(3-氧代-3a-(R)-吡啶-2-基甲基-2-(2,2,2-三氟-乙基)-2,3,3a,4,6,7-六氢-吡唑并[4,3-c]吡啶-5-基)-乙基]-2-甲基-丙酰胺;
[5][1]至[4]中任一个所述的用途,其中,恶病质为癌症恶病质、结核性恶病质、糖尿病性恶病质、血液病-相关恶病质、内分泌疾病-相关恶病质、慢性阻塞性肺疾病-相关恶病质、慢性肾脏病-相关恶病质、心力衰竭-相关恶病质、传染性疾病-相关恶病质或获得性免疫缺乏综合症-相关恶病质;
[6]与1种或1种以上的第2活性剂联合使用的权利要求1至4中任一项所述的化合物或其药学上可接受的盐的用途;
[7][6]所述的用途,其中,第2活性剂为任意化疗剂、免疫治疗剂、动物模型或临床实践中已证实对恶病质具有改善作用的药物及利尿剂;
[8]一种恶病质的治疗方法,其包括将有效量的[1]至[4]中任一个所述的化合物或其药学上可接受的盐给药于人或动物;
[9]一种用于治疗恶病质的药物组合物,其包含[1]至[4]中任一个所述的化合物或其药学上可接受的盐。
[10]一种用于治疗恶病质的试剂盒,其包含[1]至[4]中任一个所述的化合物或其药学上可接受的盐;
[11][10]所述的试剂盒,其包含[1]至[4]中任一个所述的化合物或其药学上可接受的盐、1种或1种以上的第2活性剂及容器;及
[12]一种商业用包装,其包含含有[1]至[4]中任一个所述的化合物或其药学上可接受的盐的药物组合物及与所述药物组合物相关的记载事项,所述记载事项说明所述药物组合物可以或者应当用于治疗恶病质。
本发明的治疗剂用作用于治疗在慢性疾病,例如恶性肿瘤、结核病、糖尿病、血液病、内分泌疾病、慢性阻塞性肺疾病、慢性肾脏病、心力衰竭、传染性疾病及获得性免疫缺乏综合症中发生的恶病质的药剂。本发明的治疗剂在所述慢性疾病中,缓解具有例如进行性体重减轻(包括由脂肪分解引起的体重减轻及由肌肉分解引起的体重减轻)、贫血、浮肿及食欲不振等主要症状的全身综合症。
动物中,癌细胞或癌组织的移植手术诱发食物消耗减少及体重减轻,因此这种动物一直用作恶病质的动物模型(文献[Endocrinology”,Volume 148,3004-3012,2007])。
本发明的发明人为了寻找对疾病模型有效的化合物而进行研究,结果发现通式(I)的化合物对恶病质症状的治疗有效。WO97/024369中,通式(I)的化合物作为增加生长激素分泌的物质而被公开。该专利文献记载了对:骨质疏松、充血性心力衰竭、老化相关的衰弱、肥胖;促进骨骼恢复、大手术后蛋白质分解代谢的减弱;由慢性疾病引起的恶病质及蛋白质损失的减少、促进伤口愈合或促进烧伤患者或经大手术的患者的恢复;肌力的改善、运动性、皮肤厚度、代谢稳态或肾脏稳态的维持;以及生长激素缺乏儿童的成长有用的多种应用用途。但是在上述文献的实验中,作为促进生长激素分泌的效果,仅仅在大鼠中培养的脑下垂体细胞中测定了生长激素的分泌,而显示本发明的化合物对恶病质有效的实验数据则全无记载。而且,在其他公知的文献信息中没有通式(I)的化合物对恶病质的治疗有效的科学依据。
因此,本发明首次公开通式(I)的化合物对恶病质症状的治疗有效。
具体实施方式
由下述通式(I)表示的化合物及其药学上可接受的盐[在此,化合物公开于WO97/024369]包括其溶剂化物、络合物、多形体、前体药物、异构体及同位素-标记化合物。
本发明涉及一种由下述通式(I)表示的化合物:
上述式中,
e为0或1;
n和w分别独立地为0、1或2,条件是w和n不能同时为0;
Y为氧或硫;
R1为氢、-CN、-(CH2)qN(X6)C(O)X6、-(CH2)qN(X6)C(O)(CH2)t-A1、-(CH2)qN(X6)SO2(CH2)t-A1、-(CH2)qN(X6)SO2X6、-(CH2)qN(X6)C(O)N(X6)(CH2)t-A1、-(CH2)qN(X6)C(O)N(X6)(X6)、-(CH2)qC(O)N(X6)(X6)、-(CH2)qC(O)N(X6)(CH2)t-A1、-(CH2)qC(O)OX6、-(CH2)qC(O)O(CH2)t-A1、-(CH2)qOX6、-(CH2)qOC(O)X6、-(CH2)qOC(O)(CH2)t-A1、-(CH2)qOC(O)N(X6)(CH2)t-A1、-(CH2)qOC(O)N(X6)(X6)、-(CH2)qC(O)X6、-(CH2)qC(O)(CH2)t-A1、-(CH2)qN(X6)C(O)OX6、-(CH2)qN(X6)SO2N(X6)(X6)、-(CH2)qS(O)mX6、-(CH2)qS(O)m(CH2)t-A1、-(C1-C10)烷基、-(CH2)t-A1、-(CH2)q-(C3-C7)环烷基、-(CH2)q-Y1-(C1-C6)烷基、-(CH2)q-Y1-(CH2)t-A1或-(CH2)q-Y1-(CH2)t-(C3-C7)环烷基
(其中,在R1的定义中,烷基和环烷基任意被(C1-C4)烷基、羟基、(C1-C4)烷氧基、羧基、-CONH2、-S(O)m(C1-C6)烷基、-CO2(C1-C4)烷基酯、1H-四唑-5-基或1、2或3个氟所取代;
Y1为O、S(O)m、-C(O)NX6-、-CH=CH-、-C≡C-、-N(X6)C(O)-、-C(O)NX6-、-C(O)O-、-OC(O)N(X6)-或-OC(O)-;
q为0、1、2、3或4;
t为0、1、2或3;
所述(CH2)q基团和(CH2)t基团可分别任意被羟基、(C1-C4)烷氧基、羧基、-CONH2、-S(O)m(C1-C6)烷基、-CO2(C1-C4)烷基酯、1H-四唑-5-基、1、2或3个氟、或1或2个(C1-C4)烷基所取代);
R2为氢、(C1-C8)烷基、-(C0-C3)烷基-(C3-C8)环烷基、-(C1-C4)烷基-A1或A1(其中,在R2的定义中,烷基和环烷基任意被羟基、-C(O)OX6、-C(O)N(X6)(X6)、-N(X6)(X6)、-S(O)m(C1-C6)烷基、-C(O)A1、-C(O)(X6)、CF3、CN或1、2或3个卤素所取代);
R3为A1、(C1-C10)烷基、-(C1-C6)烷基-A1、-(C1-C6)烷基-(C3-C7)环烷基、-(C1-C5)烷基-X1-(C1-C5)烷基、-(C1-C5)烷基-X1-(C0-C5)烷基-A1或-(C1-C5)烷基-X1-(C1-C5)烷基-(C3-C7)环烷基
(其中,在R3的定义中,烷基任意被-S(O)m(C1-C6)烷基、-C(O)OX3、1、2、3、4或5个卤素、或者1、2或3个OX3所取代;
X1为O、S(O)m、-N(X2)C(O)-、-C(O)N(X2)-、-OC(O)-、-C(O)O-、-CX2=CX2-、-N(X2)C(O)O-、-OC(O)N(X2)-或C≡C-);
R4为氢、(C1-C6)烷基或(C3-C7)环烷基,或者R4与R3及与它们键合的碳原子一起形成(C5-C7)环烷基、(C5-C7)环烯基、具有1到4个独立地选自由氧、硫及氮构成的组中的杂原子的部分饱和或全部饱和的4-到8-元环,或者为由任意具有1到4个独立地选自由氮、硫及氧构成的组中的杂原子且稠合在部分饱和或全部不饱和或全部饱和的5-到6-元环的部分饱和或全部饱和的5-到6-元环构成的双环系;
X4为氢或(C1-C6)烷基,或者X4与R4及与X4键合的氮原子以及与R4键合的碳原子一起形成5到7元环;
R6为键或
(其中,a和b独立地为0、1、2或3;
X5和X5a分别独立地选自由氢、三氟甲基、A1及任意取代的(C1-C6)烷基构成的组;
在X5和X5a的定义中,任意取代的(C1-C6)烷基任意被选自由A1、OX2、-S(O)m(C1-C6)烷基、-C(O)OX2、(C3-C7)环烷基、-N(X2)(X2)及-C(O)N(X2)(X2)构成的组中的取代基所取代;或者
具有X5或X5a的碳与具有R7和R8的氮形成1或2个亚烷基桥,其中,各亚烷基桥含有1到5个碳原子,条件是当形成1个亚烷基桥时,在碳原子上能存在X5或X5a而不是两者,且在氮原子上能存在R7或R8而不是两者,进一步地,条件是当形成2个亚烷基桥时,在碳原子上不能存在X5和X5a,且在氮原子上不能存在R7和R8;或者
X5与X5a及与它们键合的碳原子一起形成部分饱和或全部饱和的3-到7-元环、或具有1到4个独立地选自由氧、硫及氮构成的组中的杂原子的部分饱和或全部饱和的4-到8-元环,或者
X5与X5a及与它们键合的碳原子一起形成由稠合在具有1到4个独立地选自由氮、硫及氧构成的组中的杂原子的部分饱和或全部饱和或全部不饱和的5-到6-元环且任意具有1或2个独立地选自由氮、硫及氧构成的组中的杂原子的部分饱和或全部饱和的5-到6-元环构成的双环系;
Z1为键、O或N-X2,条件是当a和b均为0时,Z1不是N-X2或O);
R7和R8独立地为氢或任意取代的(C1-C6)烷基
(其中,在R7和R8的定义中,任意取代的(C1-C6)烷基独立地任意被A1、-C(O)O-(C1-C6)烷基、-S(O)m(C1-C6)烷基、1到5个卤素、1到3个羟基、1到3个-O-C(O)(C1-C10)烷基或1到3个(C1-C6)烷氧基)所取代;或者
R7和R8可一起形成-(CH2)r-L-(CH2)r-;其中,L为C(X2)(X2)、S(O)m或N(X2);
在每种情况下,A1独立地为(C5-C7)环烯基、苯基或任意具有1到4个独立地选自由氧、硫及氮构成的组中的杂原子的部分饱和或全部饱和或全部不饱和的4-到8-元环、由稠合在任意具有1到4个独立地选自由氮、硫及氧构成的组中的杂原子的部分饱和或全部饱和或全部不饱和的5-或6-元环且任意具有1到4个独立地选自由氮、硫及氧构成的组中的杂原子的部分饱和或全部不饱和或全部饱和的5-或6-元环构成的双环系;
在每种情况下,A1独立地在1个环中任意被3个以下的取代基所取代,当A1为双环系时在任意2个环中任意被3个以下的取代基所取代,各取代基独立地选自由F、Cl、Br、I、OCF3、OCF2H、CF3、CH3、OCH3、-OX6、-C(O)N(X6)(X6)、-C(O)OX6、氧代、(C1-C6)烷基、硝基、氰基、苄基、-S(O)m(C1-C6)烷基、1H-四唑-5-基、苯基、苯氧基、苯基烷氧基、卤代苯基、亚甲基二氧基、-N(X6)(X6)、-N(X6)C(O)(X6)、-SO2N(X6)(X6)、-N(X6)SO2-苯基、-N(X6)SO2X6、-CONX11X12、-SO2NX11X12、-NX6SO2X12、-NX6CONX11X12、-NX6SO2NX11X12、-NX6C(O)X12、咪唑基、噻唑基及四唑基构成的组,条件是若A1任意被亚甲基二氧基所取代,则其可以仅被1个亚甲基二氧基所取代
(其中,X11为氢或任意取代的(C1-C6)烷基;
对X11定义的任意取代的(C1-C6)烷基独立地任意被苯基、苯氧基、(C1-C6)烷氧基羰基、-S(O)m(C1-C6)烷基、1到5个卤素、1到3个羟基、1到3个(C1-C10)烷酰氧基或1到3个(C1-C6)烷氧基所取代;
X12为氢、(C1-C6)烷基、苯基、噻唑基、咪唑基、呋喃基或噻吩基,条件是当X12不是氢时,X12任意被1到3个独立地选自由Cl、F、CH3、OCH3、OCF3及CF3构成的组中的取代基所取代;或者
X11和X12一起形成-(CH2)r-L1-(CH2)r-;
其中,L1为C(X2)(X2)、O、S(O)m或N(X2));
在每种情况下,r独立地为1、2或3;
在每种情况下,X2独立地为氢、任意取代的(C1-C6)烷基或任意取代的(C3-C7)环烷基,其中,在X2的定义中,任意取代的(C1-C6)烷基和任意取代的(C3-C7)环烷基独立地任意被-S(O)m(C1-C6)烷基、-C(O)OX3、1到5个卤素或1到3个OX3所取代;
在每种情况下,X3独立地为氢或(C1-C6)烷基;
X6独立地为氢、任意取代的(C1-C6)烷基、(C2-C6)卤化烷基、任意取代的(C3-C7)环烷基、(C3-C7)-卤化环烷基,其中,在X6的定义中,任意取代的(C1-C6)烷基和任意取代的(C3-C7)环烷基独立地任意被1或2个(C1-C4)烷基、羟基、(C1-C4)烷氧基、羧基、CONH2、-S(O)m(C1-C6)烷基、羧酸酯、(C1-C4)烷基酯或1H-四唑-5-基所取代;或者
当1个原子上有2个X6基团且2个X6均独立地为(C1-C6)烷基时,2个(C1-C6)烷基可任意键合并且和与2个X6基团键合的原子一起形成任意具有氧、硫或NX7的4-到9-元环;
X7为氢或任意被羟基所取代的(C1-C6)烷基;
在每种情况下,m独立地为0、1或2;
条件如下:
X6和X12在其以C(O)X6、C(O)X12、SO2X6或SO2X12形态与C(O)或SO2键合时不能为氢;
当R6为键时,L为N(X2),在-(CH2)r-L-(CH2)r-的定义中,各r独立地为2或3。
被指定为“A组”的化合物的优选组包含具有如上所示的通式(I)的那些化合物,其中,X4为氢;R4为氢或甲基;R7为氢或(C1-C3)烷基;R8为氢或任意被1或2个羟基所取代的(C1-C3)烷基;
R6为
其中,Z1为单键,a为0或1;
X5和X5a分别独立地为氢、三氟甲基、苯基、任意取代的(C1-C6)烷基;其中,任意取代的(C1-C6)烷基任意被OX2、咪唑基、苯基、吲哚基、对羟基苯基、(C5-C7)环烷基、-S(O)m(C1-C6)烷基、-N(X2)(X2)或-C(O)N(X2)(X2)所取代;或者
X5和R7一起形成(C1-C5)亚烷基桥,未对“A组”化合物进行定义的其他取代基如对上述通式(I)所定义。
化合物的“A组”中优选的被指定为“B组”的化合物的组含有具有如上所示的通式(I)的“A组”的那些化合物,其中,b为0;X5和X5a分别独立地为氢、(C1-C3)烷基或羟基(C1-C3)烷基;R3选自由1-吲哚基-CH2-、2-吲哚基-CH2-、3-吲哚基-CH2-、1-萘基-CH2-、2-萘基-CH2-、1-苯并咪唑基-CH2-、2-苯并咪唑基-CH2-、苯基-(C1-C4)烷基-、2-吡啶基-(C1-C4)烷基-、3-吡啶基-(C1-C4)烷基-、4-吡啶基-(C1-C4)烷基-、苯基-CH2-SCH2-、噻吩基-(C1-C4)烷基-、苯基-(C0-C3)烷基-O-CH2-、苯基-CH2-O-苯基-CH2-及3-苯并噻吩基-CH2-构成的组;其中,对R3进行定义的基团的芳基部分任意被1到3个取代基所取代,各取代基独立地选自由亚甲基二氧基、F、Cl、CH3、OCH3、OCF3、OCF2H及CF3构成的组。
化合物的“B组”中优选的被指定为“C组”的化合物的组含有具有如上所示的通式(I)的“B组”的那些化合物,其中,R4为氢;a为0;n为1或2;w为0或1;X5和X5a分别独立地为氢、甲基或羟基甲基,条件是当X5为氢时X5a不是氢;R7和R8分别为氢;R3为苯基-CH2-O-CH2-、苯基-CH2-S-CH2-、1-萘基-CH2-、2-萘基-CH2-、苯基-(CH2)3-或3-吲哚基-CH2-;其中,对R3进行定义的基团的芳基部任意被1到3个取代基所取代,各取代基独立地选自由氟代、氯代、甲基、OCH3、OCF2H、OCF3及CF3构成的组。
化合物的“C组”中优选的被指定为“D组”的化合物的组含有具有如上所示的通式(I)的“C组”的那些化合物,其中,R1为-(CH2)t-A1、-(CH2)q-(C3-C7)环烷基或(C1-C10)烷基;其中,在R1的定义中,A1任意被1到3个取代基所取代,各取代基独立地选自由氟代、氯代、甲基、OCH3、OCF2H、OCF3及CF3构成的组;在R1的定义中,环烷基和烷基任意被(C1-C4)烷基、羟基、(C1-C4)烷氧基、羧基、CONH2、-S(O)m(C1-C6)烷基,-CO2(C1-C4)烷基酯、1H-四唑-5-基或1到3个氟代所取代;Y为O;R2为氢,-(C0-C3)烷基-(C3-C8)环烷基、苯基或(C1-C8)烷基,其中,(C1-C8)烷基任意被羟基、-CF3或1到3个卤素所取代。
化合物的“D组”中优选的被指定为“E组”的化合物的组含有D组的那些化合物,其中,w为0,n为1。
化合物的“D组”中优选的被指定为“F组”的化合物的另一组为具有如上所示的通式(I)的“D组”的那些化合物,其中,e为0;n和w分别为1;R1为-(CH2)t-A1;其中,在R1的定义中,A1为任意被1到3个取代基所取代的苯基、噻吩基、噻唑基、吡啶基或嘧啶基,各取代基独立地选自由F、Cl、Me、OMe、CF3、OCF3及OCF2H构成的组;t为0、1或2;R3为苯基-CH2-O-CH2-、苯基-(CH2)3-或3-吲哚基-CH2-,其中,芳基部分任意被1到3个取代基所取代,各取代基独立地选自由F、Cl、Me、OMe、CF3、OCF3或OCF2H构成的组。
化合物的“F组”中优选的被指定为“G组”的化合物的组含有具有如上所示的通式(I)的“F组”的那些化合物,其中,X5和X5a分别为甲基;R1为-CH2-苯基、-CH2-4-氟-苯基、-CH2-吡啶基或-CH2-噻唑基,R2为氢、甲基、乙基、叔丁基或-CH2CF3。
化合物的“G组”中优选的被指定为“G1组”的化合物的组含有“G组”的那些化合物,具有通式:
所述化合物的外消旋-非对映混合物和光学异构体,其中,
R1为-CH2-苯基,R2为甲基,R3为-(CH2)3-苯基;或
R1为-CH2-苯基,R2为甲基,R3为3-吲哚基-CH2-;或
R1为-CH2-苯基,R2为乙基,R3为3-吲哚基-CH2-;或
R1为-CH2-4-氟-苯基,R2为甲基,R3为3-吲哚基-CH2-;或
R1为-CH2-苯基,R2为甲基,R3为-CH2-O-CH2-苯基;或
R1为-CH2-苯基,R2为乙基,R3为-CH2-O-CH2-苯基;或
R1为-CH2-苯基,R2为-CH2-CF3,R3为-CH2-O-CH2-苯基;或
R1为-CH2-4-氟-苯基,R2为甲基,R3为-CH2-O-CH2-苯基;或
R1为-CH2-苯基,R2为叔丁基,R3为-CH2-O-CH2-苯基;或
R1为-CH2-苯基,R2为甲基,R3为-CH2-O-CH2-3,4-二-氟-苯基。
化合物的“G1组”中优选2-氨基-N-[2-(3a-(R,S)-苄基-2-甲基-3-氧代-2,3,3a,4,6,7-六氢-吡唑并[4,3-c]吡啶-5-基)-1-(R)-(3,4-二氟-苄基-氧基甲基)-2-氧代-乙基]-2-甲基-丙酰胺的非对映混合物,非对映混合物中优选分离的3a-(R)及3a-(S)异构体。
化合物的“G组”中优选的被指定为“H组”的化合物的组含有具有如上所示的通式(I)的“G组”的那些化合物,其中,R1为-CH2-苯基,R3为苯基-(CH2)3-。
化合物的“H组”中优选2-氨基-N-[1-(3a-(R,S)-苄基-2-甲基-3-氧代-2,3,3a,4,6,7-六氢-吡唑并[4,3-c]吡啶-5-羰基)-4-苯基-(R)-丁基]-异丁酰胺的非对映混合物,非对映混合物中优选分离的3a-(R)及3a-(S)异构体。
化合物的“G组”中优选的被指定为“I组”的化合物的组含有“G组”的那些化合物,其中,R1为-CH2-苯基或-CH2-4-氟-苯基,R3为3-吲哚基-CH2-。
化合物的“I组”中优选2-氨基-N-[2-(3a-(R,S)-苄基-2-甲基-3-氧代-2,3,3a,4,6,7-六氢-吡唑并-[4,3-c]吡啶-5-基)-1-(R)-(1H-吲哚-3-基甲基)-2-氧代-乙基]-异丁酰胺的非对映混合物,非对映混合物中优选分离的3a-(R)及3a-(S)异构体。
化合物的“I组”中也优选2-氨基-N-[2-(3a-(R,S)-苄基-2-乙基-3-氧代-2,3,3a,4,6,7-六氢-吡唑并[4,3-c]吡啶-5-基)-1-(R)-(1H-吲哚-3-基甲基)-2-氧代-乙基]-异丁酰胺的非对映混合物,非对映混合物中优选分离的3a-(R)及3a-(S)异构体。
化合物的“I组”中也优选2-氨基-N-[2-[3a-(R,S)-(4-氟-苄基)-2-甲基-3-氧代-2,3,3a,4,6,7-六氢-吡唑并[4,3-c]吡啶-5-基]-1-(R)-(1H-吲哚-3-基甲基)-2-氧代-乙基]-异丁酰胺的非对映混合物,非对映混合物中优选分离的3a-(R)及3a-(S)异构体。
化合物的“G组”中优选的被指定为“J组”的化合物的组含有“G组”的那些化合物,其中,R1为-CH2-苯基或-CH2-4-氟-苯基,R3为苯基-CH2-O-CH2-。
化合物的“J组”中优选2-氨基-N-[2-(3a-(R,S)-苄基-2-甲基-3-氧代-2、3,3a,4,6,7-六氢-吡唑并[4,3-c]吡啶-5-基)-1-(R)-苄氧基甲基-2-氧代-乙基]-异丁酰胺的非对映混合物,非对映混合物中优选分离的3a-(R)及3a-(S)异构体,3a-(R)异构体优选于3a-(S)异构体,3a-(R)异构体的L-酒石酸盐为优选盐。
化合物的“J组”中也优选2-氨基-N-[2-(3a-(R,S)-苄基-2-乙基-3-氧代-2,3,3a,4,6,7-六氢-吡唑并[4,3-c]吡啶-5-基)-1-(R)-苄氧基甲基-2-氧代-乙基]-异丁酰胺的非对映混合物,非对映混合物中优选3a-(R)及3a-(S)异构体。
化合物的“J组”中也优选2-氨基-N-{2-[3a-(R,S)-苄基-3-氧代-2-(2,2,2-三氟-乙基)-2,3,3a,4,6,7-六氢-吡唑并[4,3-c]吡啶-5-基]-1-(R)-苄氧基甲基-2-氧代-乙基}-异丁酰胺的非对映混合物,非对映混合物中优选分离的3a-(R)及3a-(S)异构体,3a-(R)异构体优选于3a-(S)异构体。
化合物的“J组”中也优选2-氨基-N-{1-(R)-苄氧基甲基-2-[3a-(R,S)-(4-氟-苄基)-2-甲基-3-氧代-2,3,3a,4,6,7-六氢-吡唑并[4,3-c]吡啶-5-基]-2-氧代-乙基}-异丁酰胺的非对映混合物,非对映混合物中优选分离的3a-(R)及3a-(S)异构体。
化合物的“J组”中也优选2-氨基-N-[2-(3a-(R,S)-苄基-2-叔丁基-3-氧代-2,3,3a,4,6,7-六氢-吡唑并[4,3-c]吡啶-5-基)-1-(R)-苄氧基甲基-2-氧代-乙基]-异丁酰胺的非对映混合物,非对映混合物中优选分离的3a-(R)及3a-(S)异构体。
化合物的“D组”中优选的被指定为“K组”的化合物的组含有“D组”的那些化合物,其中,e为1;n为1;w为1;R1为-(CH2)t-A1;其中,在R1的定义中,A1为任意被1到3个取代基所取代的苯基、噻吩基、噻唑基、吡啶基或嘧啶基,各取代基独立地选自由F、Cl、Me、OMe、CF3、OCF3及OCF2H构成的组;t为0、1或2;R3为苯基-CH2-O-CH2-、苯基-(CH2)3-或3-吲哚基-CH2-,其中,芳基部分任意被1到3个取代基所取代,各取代基独立地选自由F、Cl、Me、OMe、CF3、OCF3或OCF2H构成的组。
化合物的“K组”中优选的被指定为“L组”的化合物的组含有“K组”的那些化合物,其中,X5和X5a分别为甲基;R1为-CH2-苯基、-CH2-4-氟-苯基、-CH2-吡啶基或-CH2-噻唑基,R2为氢、甲基、乙基、叔丁基或-CH2CF3。
化合物的“L组”中优选的被指定为“L1组”的化合物的组含有“L组”的那些化合物,其中,R1为-CH2-苯基;R2为氢或甲基,R3为-CH2-O-CH2-苯基。
化合物的“J组”中优选2-氨基-N-[2-(3a-(R,S)-苄基-3-氧代-2,3,3a,4,6,7-六氢-吡唑并[4,3-c]吡啶-5-基)-1-(R)-苄氧基甲基-2-氧代-乙基]-异丁酰胺的非对映混合物,非对映混合物中优选分离的3a-(R)及3a-(S)异构体,3a-(R)异构体优选于3a-(S)异构体。
化合物的“A组”中优选的被指定为“M组”的化合物的另一组含有具有如上所示的通式(I)的“A组”的那些化合物,其中,b为0;X5和X5a分别独立地为氢、(C1-C3)烷基或羟基(C1-C3)烷基;
R3选自由1-吲哚基-CH2-、2-吲哚基-CH2-、3-吲哚基-CH2-、1-萘基-CH2-、2-萘基-CH2-、1-苯并咪唑基-CH2-、2-苯并咪唑基-CH2-、苯基-(C1-C4)烷基-、2-吡啶基-(C1-C4)烷基-、3-吡啶基-(C1-C4)烷基-、4-吡啶基-(C1-C4)烷基-、苯基-CH2-S-CH2-、噻吩基-(C1-C4)烷基-、苯基-(C0-C3)烷基-O-CH2-、苯基-CH2-O-苯基-CH2-、3-苯并噻吩基-CH2-、噻吩基-CH2-O-CH2-、噻唑基-CH2-O-CH2-、吡啶基-CH2-O-CH2-、嘧啶基-CH2-O-CH2-及苯基-O-CH2-CH2构成的组;
其中,对R3进行定义的基团的芳基部分任意被1到3个取代基所取代,各取代基独立地选自由亚甲基二氧基、F、Cl、CH3、OCH3、OCF3、OCF2H及CF3构成的组。
化合物的“M组”中优选的被指定为“M1组”的化合物的组含有具有如上所示的通式(I)的“M组”的那些化合物,其中,R4为氢;a为0;n为1;w为1;e为0;X5和X5a分别独立地为氢、甲基或羟基甲基,条件是当X5为氢时,X5a不是氢;R7和R8分别为氢;Y为氧;R2为氢、甲基、乙基、丙基、异丙基、叔丁基、-CH2CF3、CF3或-CH2-环丙基;R1为CH2-A1;其中,在R1的定义中,A1任意被1到3个取代基所取代的苯基、噻吩基、噻唑基、吡啶基或嘧啶基,各取代基独立地选自由F、Cl、Me、OMe、CF3、OCF3及OCF2H构成的组;R3为苯基-CH2-O-CH2-、苯基-(CH2)3-、3-吲哚基-CH2-、噻吩基-CH2-O-CH2-、噻唑基-CH2-O-CH2-、吡啶基-CH2-O-CH2-、嘧啶基-CH2-O-CH2-或苯基-O-CH2-CH2,其中,芳基部分任意被1到3个取代基所取代,各取代基独立地选自由F、Cl、Me、OMe、CF3、OCF3及OCF2H构成的组。
化合物的“M1组”中优选的被指定为“N组”的化合物的组含有具有如上所示的通式(I)的“M1组”的那些化合物,其中,X5和X5a分别为甲基;R2为甲基、乙基或-CH2CF3;A1为任意被1到3个取代基所取代的苯基,各取代基独立地选自由F、Cl、Me、OMe、CF3、OCF3及OCF2H构成的组;R3为苯基-CH2-O-CH2-、苯基-(CH2)3-或噻吩基-CH2-O-CH2-;其中,芳基部分任意被1到3个取代基所取代,各取代基独立地选自由F、Cl、Me、OMe、CF3、OCF3及OCF2H构成的组。
化合物的“M1组”中优选的被指定为“O组”的化合物的另一组含有具有如上所示的通式(I)的“M1组”的那些化合物,其中,X5和X5a分别为甲基;R2为甲基、乙基或CH2CF3;A1为任意被1到2个取代基所取代的2-吡啶基或3-吡啶基,各取代基独立地选自由F、Cl、Me、OMe、CF3、OCF3及OCF2H构成的组;R3为苯基-CH2-O-CH2-、苯基-(CH2)3-或噻吩基-CH2-O-CH2-;其中,芳基部分任意被1到3个取代基所取代,各取代基独立地选自由F、Cl、Me、OMe、CF3、OCF3及OCF2H构成的组。
化合物的“M1组”中优选的被指定为“P组”的化合物的另一组含有具有如上所示的通式(I)的“M1组”的那些化合物,其中,X5和X5a分别为甲基;R2为甲基、乙基或CH2CF3;A1为任意被1到3个取代基所取代的苯基,各取代基独立地选自由F、Cl、Me、OMe、CF3、OCF3及OCF2H构成的组;R3为2-吡啶基-CH2-O-CH2-或3-吡啶基-CH2-O-CH2-;其中,芳基部分任意被1到2个取代基所取代,各取代基独立地选自由F、Cl、Me、OMe、CF3、OCF3及OCF2H构成的组。
化合物的“O组”中优选的被指定为“Q组”的化合物的组含有“O组”的那些化合物,具有通式:
所述化合物的外消旋混合物及非对映混合物和光学异构体,其中,
R2为甲基;A1为2-吡啶基;R3为-CH2-O-CH2-苯基;或
R2为CH2CF3;A1为2-吡啶基;R3为-CH2-O-CH2-3-氯-苯基;或
R2为CH2CF3;A1为2-吡啶基;R3为-CH2-O-CH2-4-氯-苯基;或
R2为CH2CF3;A1为2-吡啶基;R3为-CH2-O-CH2-2,4-二-氯-苯基;或
R2为CH2CF3;A1为2-吡啶基;R3为-CH2-O-CH2-3-氯-噻吩;或
R2为CH2CF3;A1为2-吡啶基;R3为-CH2-O-CH2-2,4-二-氟-苯基。
化合物的“Q组”中优选2-氨基-N-[1-(R)-苄氧基甲基-2-(2-甲基-3-氧代-3a-(R,S)-吡啶-2-基甲基-2,3,3a,4,6,7-六氢-吡唑并[4,3-c]吡啶-5-基)-2-氧代-乙基]-2-甲基-丙酰胺的非对映混合物,非对映混合物中优选分离的3a-(R)及3a-(S)异构体。
化合物的“Q组”中优选2-氨基-N-{1-(R)-(3-氯-苄氧基-甲基)-2-氧代-2-[3-氧代-3a-(R,S)-吡啶-2-基甲基-2-(2,2,2-三氟-乙基)-2,3,3a,4,6,7-六氢-吡唑并[4,3-c]吡啶-5-基]-乙基}-2-甲基-丙酰胺的非对映混合物,非对映混合物中优选分离的3a-(R)及3a-(S)异构体。
化合物的“Q组”中优选2-氨基-N-{1-(R)-(4-氯-苄氧基-甲基)-2-氧代-2-[3-氧代-3a-(R,S)-吡啶-2-基甲基-2-(2,2,2-三氟-乙基)-2,3,3a,4,6,7-六氢-吡唑并[4,3-c]吡啶-5-基]-乙基}-2-甲基-丙酰胺的非对映混合物,非对映混合物中优选分离的3a-(R)及3a-(S)异构体。
化合物的“Q组”中优选2-氨基-N-{1-(R)-(2,4-二氯-苄氧基甲基)-2-氧代-2-[3-氧代-3a-(R,S)-吡啶-2-基甲基-2-(2,2,2-三氟-乙基)-2,3,3a,4,6,7-六氢-吡唑并[4,3-c]吡啶-5-基]-乙基}-2-甲基-丙酰胺的非对映混合物,非对映混合物中优选分离的3a-(R)及3a-(S)异构体。
化合物的“Q组”中优选2-氨基-N-{1-(R)-(4-氯-噻吩-2-基甲氧基甲基)-2-氧代-2-[3-氧代-3a-(R,S)-吡啶-2-基甲基-2-(2,2,2-三氟-乙基)-2,3,3a,4,5,7-六氢-吡唑并[3,4-c]吡啶-6-基]-乙基}-2-甲基-丙酰胺的非对映混合物,非对映混合物中优选分离的3a-(R)及3a-(S)异构体。
化合物的“Q组”中优选2-氨基-N-{1-(R)-(2,4-二氟-苄氧基-甲基)-2-氧代-2-[3-氧代-3a-(R,S)-吡啶-2-基甲基-2-(2,2,2-三氟-乙基)-2,3,3a,4,6,7-六氢-吡唑并[4,3-c]吡啶-5-基]-乙基}-2-甲基-丙酰胺的非对映混合物,非对映混合物中优选分离的3a-(R)及3a-(S)异构体。
优选下述化合物:
2-氨基-N-(1-(3a-(R,S)-苄基-2-甲基-3-氧代-2,3,3a,4,6,7-六氢-吡唑并[4,3-c]吡啶-5-羰基)-4-苯基(R)-丁基]-异丁酰胺;
2-氨基-N-(1-(3a-(R)-苄基-2-甲基-3-氧代-2,3,3a,4,6,7-六氢-吡唑并[4,3-c]吡啶-5-羰基)-4-苯基(R)-丁基]-异丁酰胺;
2-氨基-N-[1-(3a-(S)-苄基-2-甲基-3-氧代-2,3,3a,4,6,7-六氢-吡唑并[4,3-c]吡啶-5-羰基)-4-苯基(R)-丁基]-异丁酰胺;
2-氨基-N-[2-(3a-(R,S)-苄基-2-甲基-3-氧代-2,3,3a,4,6,7-六氢-吡唑并[4,3-c]吡啶-5-基)-1-(R)-(1H-吲哚-3-基甲基)-2-氧代-乙基]-异丁酰胺;
2-氨基-N-[2-(3a-(R)-苄基-2-甲基-3-氧代-2,3,3a,4,6,7-六氢-吡唑并[4,3-c]吡啶-5-基)-1-(R)-(1H-吲哚-3-基甲基)-2-氧代-乙基]-异丁酰胺;
2-氨基-N-[2-(3a-(S)-苄基-2-甲基-3-氧代-2,3,3a,4,6,7-六氢-吡唑并[4,3-c]吡啶-5-基)-1-(R)-(1H-吲哚-3-基甲基)-2-氧代-乙基]-异丁酰胺;
2-氨基-N-[2-(3a-(R,S)-苄基-2-乙基-3-氧代-2,3,3a,4,6,7-六氢-吡唑并[4,3-c]吡啶-5-基)-1-(R)-(1H-吲哚-3-基甲基)-2-氧代-乙基]-异丁酰胺;
2-氨基-N-[2-(3a-(R)-苄基-2-乙基-3-氧代-2,3,3a,4,6,7-六氢-吡唑并[4,3-c]吡啶-5-基)-1-(R)-(1H-吲哚-3-基甲基)-2-氧代-乙基]-异丁酰胺;
2-氨基-N-[2-(3a-(S)-苄基-2-乙基-3-氧代-2,3,3a,4,6,7-六氢-吡唑并[4,3-c]吡啶-5-基)-1-(R)-(1H-吲哚-3-基甲基)-2-氧代-乙基]-异丁酰胺;
2-氨基-N-[2-(3a-(R,S)-(4-氟-苄基)-2-甲基-3-氧代-2,3,3a,4,6,7-六氢-吡唑并[4,3-c]吡啶-5-基)-1-(R)-(1H-吲哚-3-基甲基)-2-氧代-乙基]-异丁酰胺;
2-氨基-N-[2-(3a-(R)-(4-氟-苄基)-2-甲基-3-氧代-2,3,3a,4,6,7-六氢-吡唑并[4,3-c]吡啶-5-基)-1-(R)-(1H-吲哚-3-基甲基)-2-氧代-乙基]-异丁酰胺;
2-氨基-N-[2-(3a-(S)-(4-氟-苄基)-2-甲基-3-氧代-2,3,3a,4,6,7-六氢-吡唑并[4,3-c]吡啶-5-基)-1-(R)-(1H-吲哚-3-基甲基)-2-氧代-乙基]-异丁酰胺;
2-氨基-N-[2-(3a-(R,S)-苄基-2-甲基-3-氧代-2,3,3a,4,6,7-六氢-吡唑并[4,3-c]吡啶-5-基)-1-(R)-苄氧基甲基-2-氧代-乙基]-异丁酰胺;
2-氨基-N-[2-(3a-(R)-苄基-2-甲基-3-氧代-2,3,3a,4,6,7-六氢-吡唑并[4,3-c]吡啶-5-基)-1-(R)-苄氧基甲基-2-氧代-乙基]-异丁酰胺;
2-氨基-N-[2-(3a-(S)-苄基-2-甲基-3-氧代-2,3,3a,4,6,7-六氢-吡唑并[4,3-c]吡啶-5-基)-1-(R)-苄氧基甲基-2-氧代-乙基]-异丁酰胺;
2-氨基-N-[2-(3a-(R,S)-苄基-2-乙基-3-氧代-2,3,3a,4,6,7-六氢-吡唑并[4,3-c]吡啶-5-基)-1-(R)-苄氧基甲基-2-氧代-乙基]-异丁酰胺;
2-氨基-N-[2-(3a-(R)-苄基-2-乙基-3-氧代-2,3,3a,4,6,7-六氢-吡唑并[4,3-c]吡啶-5-基)-1-(R)-苄氧基甲基-2-氧代-乙基]-异丁酰胺;
2-氨基-N-[2-(3a-(S)-苄基-2-乙基-3-氧代-2,3,3a,4,6,7-六氢-吡唑并[4,3-c]吡啶-5-基)-1-(R)-苄氧基甲基-2-氧代-乙基]-异丁酰胺;
2-氨基-N-[2-(3a-(R,S)-苄基-3-氧代-2-(2,2,2-三氟-乙基)-2,3,3a,4,6,7-六氢-吡唑并[4,3-c]吡啶-5-基)-1-(R)-苄氧基甲基-2-氧代-乙基]-异丁酰胺;
2-氨基-N-[2-(3a-(R)-苄基-3-氧代-2-(2,2,2-三氟-乙基)-2,3,3a,4,6,7-六氢-吡唑并[4,3-c]吡啶-5-基)-1-(R)-苄氧基甲基-2-氧代-乙基]-异丁酰胺;
2-氨基-N-[2-(3a-(S)-苄基-3-氧代-2-(2,2,2-三氟-乙基)-2,3,3a,4,6,7-六氢-吡唑并[4,3-c]吡啶-5-基)-1-(R)-苄氧基甲基-2-氧代-乙基]-异丁酰胺;
2-氨基-N-[1-(R)-苄氧基甲基-2-(3a-(R,S)-(4-氟-苄基)-2-甲基-3-氧代-2,3,3a,4,6,7-六氢-吡唑并[4,3-c]吡啶-5-基)-2-氧代-乙基]-异丁酰胺;
2-氨基-N-[1-(R)-苄氧基甲基-2-(3a-(R)-(4-氟-苄基)-2-甲基-3-氧代-2,3,3a,4,6,7-六氢-吡唑并[4,3-c]吡啶-5-基)-2-氧代-乙基]-异丁酰胺;
2-氨基-N-[1-(R)-苄氧基甲基-2-(3a-(S)-(4-氟-苄基)-2-甲基-3-氧代-2,3,3a,4,6,7-六氢-吡唑并[4,3-c]吡啶-5-基)-2-氧代-乙基]-异丁酰胺;
2-氨基-N-[2-(3a-(R,S)-苄基-2-叔丁基-3-氧代-2,3,3a,4,6,7-六氢-吡唑并[4,3-c]吡啶-5-基)-1-(R)-苄氧基甲基-2-氧代-乙基]-异丁酰胺;
2-氨基-N-[2-(3a-(R)-苄基-2-叔丁基-3-氧代-2,3,3a,4,6,7-六氢-吡唑并[4,3-c]吡啶-5-基)-1-(R)-苄氧基甲基-2-氧代-乙基]-异丁酰胺;
2-氨基-N-[2-(3a-(S)-苄基-2-叔丁基-3-氧代-2,3,3a,4,6,7-六氢-吡唑并[4,3-c]吡啶-5-基)-1-(R)-苄氧基甲基-2-氧代-乙基]-异丁酰胺;
2-氨基-N-[2-(3a-(R,S)-苄基-3-氧代-2,3,3a,4,6,7-六氢-吡唑并[4,3-c]吡啶-5-基)-1-(R)-苄氧基甲基-2-氧代-乙基]-异丁酰胺;
2-氨基-N-[2-(3a-(R)-苄基-3-氧代-2,3,3a,4,6,7-六氢-吡唑并[4,3-c]吡啶-5-基)-1-(R)-苄氧基甲基-2-氧代-乙基]-异丁酰胺;
2-氨基-N-[2-(3a-(S)-苄基-3-氧代-2,3,3a,4,6,7-六氢-吡唑并[4,3-c]吡啶-5-基)-1-(R)-苄氧基甲基-2-氧代-乙基]-异丁酰胺;
2-氨基-N-[1-(R)-苄氧基甲基-2-(2-甲基-3-氧代-3a-(R,S)-吡啶-2-基甲基-2,3,3a,4,6,7-六氢-吡唑并[4,3-c]吡啶-5-基)-2-氧代-乙基]-2-甲基-丙酰胺;
2-氨基-N-[1-(R)-苄氧基甲基-2-(2-甲基-3-氧代-3a-(R)-吡啶-2-基甲基-2,3,3a,4,6,7-六氢-吡唑并[4,3-c]吡啶-5-基)-2-氧代-乙基]-2-甲基-丙酰胺;
2-氨基-N-[1-(R)-苄氧基甲基-2-(2-甲基-3-氧代-3a-(S)-吡啶-2-基甲基-2,3,3a,4,6,7-六氢-吡唑并[4,3-c]吡啶-5-基)-2-氧代-乙基]-2-甲基-丙酰胺;
2-氨基-N-[1-(R)-(3-氯-苄氧基甲基)-2-氧代-2-(3-氧代-3a-(R,S)-吡啶-2-基甲基-2-(2,2,2-三氟-乙基)-2,3,3a,4,6,7-六氢-吡唑并[4,3-c]吡啶-5-基)-乙基]-2-甲基-丙酰胺;
2-氨基-N-[1-(R)-(3-氯-苄氧基甲基)-2-氧代-2-(3-氧代-3a-(R)-吡啶-2-基甲基-2-(2,2,2-三氟-乙基)-2,3,3a,4,6,7-六氢-吡唑并[4,3-c]吡啶-5-基)-乙基]-2-甲基-丙酰胺;
2-氨基-N-[1-(R)-(3-氯-苄氧基甲基)-2-氧代-2-(3-氧代-3a-(S)-吡啶-2-基甲基-2-(2,2,2-三氟-乙基)-2,3,3a,4,6,7-六氢-吡唑并[4,3-c]吡啶-5-基)-乙基]-2-甲基-丙酰胺;
2-氨基-N-[1-(R)-(4-氯-苄氧基甲基)-2-氧代-2-(3-氧代-3a-(R,S)-吡啶-2-基甲基-2-(2,2,2-三氟-乙基)-2,3,3a,4,6,7-六氢-吡唑并[4,3-c]吡啶-5-基)-乙基]-2-甲基-丙酰胺;
2-氨基-N-[1-(R)-(4-氯-苄氧基甲基)-2-氧代-2-(3-氧代-3a-(R)-吡啶-2-基甲基-2-(2,2,2-三氟-乙基)-2,3,3a,4,6,7-六氢-吡唑并[4,3-c]吡啶-5-基)-乙基]-2-甲基-丙酰胺;
2-氨基-N-[1-(R)-(4-氯-苄氧基甲基)-2-氧代-2-(3-氧代-3a-(S)-吡啶-2-基甲基-2-(2,2,2-三氟-乙基)-2,3,3a,4,6,7-六氢-吡唑并[4,3-c]吡啶-5-基)-乙基]-2-甲基-丙酰胺;
2-氨基-N-[1-(R)-(2,4-二氯-苄氧基甲基)-2-氧代-2-(3-氧代-3a-(R,S)-吡啶-2-基甲基-2-(2,2,2-三氟-乙基)-2,3,3a,4,6,7-六氢-吡唑并[4,3-c]吡啶-5-基)-乙基]-2-甲基-丙酰胺;
2-氨基-N-[1-(R)-(2,4-二氯-苄氧基甲基)-2-氧代-2-(3-氧代-3a-(R)-吡啶-2-基甲基-2-(2,2,2-三氟-乙基)-2,3,3a,4,6,7-六氢-吡唑并[4,3-c]吡啶-5-基)-乙基]-2-甲基-丙酰胺;
2-氨基-N-[1-(R)-(2,4-二氯-苄氧基甲基)-2-氧代-2-(3-氧代-3a-(S)-吡啶-2-基甲基-2-(2,2,2-三氟-乙基)-2,3,3a,4,6,7-六氢-吡唑并[4,3-c]吡啶-5-基)-乙基]-2-甲基-丙酰胺;
2-氨基-N-[1-(R)-(4-氯-噻吩-2-基甲氧基甲基)-2-氧代-2-(3-氧代-3a-(R,S)-吡啶-2-基甲基-2-(2,2,2-三氟-乙基)-2,3,3a,4,5,7-六氢-吡唑并[3,4-c]吡啶-6-基)-乙基]-2-甲基-丙酰胺;
2-氨基-N-[1-(R)-(4-氯-噻吩-2-基甲氧基甲基)-2-氧代-2-(3-氧代-3a-(R)-吡啶-2-基甲基-2-(2,2,2-三氟-乙基)-2,3,3a,4,5,7-六氢-吡唑并[3,4-c]吡啶-6-基)-乙基]-2-甲基-丙酰胺;
2-氨基-N-[1-(R)-(4-氯-噻吩-2-基甲氧基甲基)-2-氧代-2-(3-氧代-3a-(S)-吡啶-2-基甲基-2-(2,2,2-三氟-乙基)-2,3,3a,4,5,7-六氢-吡唑并[3,4-c]吡啶-6-基)-乙基]-2-甲基-丙酰胺;
2-氨基-N-[1-(R)-(2,4-二氟-苄氧基甲基)-2-氧代-2-(3-氧代-3a-(R,S)-吡啶-2-基甲基-2-(2,2,2-三氟-乙基)-2,3,3a,4,6,7-六氢-吡唑并[4,3-c]吡啶-5-基)-乙基]-2-甲基-丙酰胺;
2-氨基-N-[1-(R)-(2,4-二氟-苄氧基甲基)-2-氧代-2-(3-氧代-3a-(R)-吡啶-2-基甲基-2-(2,2,2-三氟-乙基)-2,3,3a,4,6,7-六氢-吡唑并[4,3-c]吡啶-5-基)-乙基]-2-甲基-丙酰胺;
2-氨基-N-[1-(R)-(2,4-二氟-苄氧基甲基)-2-氧代-2-(3-氧代-3a-(S)-吡啶-2-基甲基-2-(2,2,2-三氟-乙基)-2,3,3a,4,6,7-六氢-吡唑并[4,3-c]吡啶-5-基)-乙基]-2-甲基-丙酰胺;
2-氨基-N-[2-(3a-(R,S)-苄基-2-甲基-3-氧代-2,3,3a,4,6,7-六氢-吡唑并[4,3-c]吡啶-5-基)-1-(R)-(3,4-二氟-苄氧基甲基)-2-氧代-乙基]-2-甲基-丙酰胺;
2-氨基-N-[2-(3a-(R)-苄基-2-甲基-3-氧代-2,3,3a,4,6,7-六氢-吡唑并[4,3-c]吡啶-5-基)-1-(R)-(3,4-二氟-苄氧基甲基)-2-氧代-乙基]-2-甲基-丙酰胺;及
2-氨基-N-[2-(3a-(S)-苄基-2-甲基-3-氧代-2,3,3a,4,6,7-六氢-吡唑并[4,3-c]吡啶-5-基)-1-(R)-(3,4-二氟-苄氧基甲基)-2-氧代-乙基]-2-甲基-丙酰胺。
更优选下述化合物:
2-氨基-N-[2-(3a-(R)-苄基-2-甲基-3-氧代-2,3,3a,4,6,7-六氢-吡唑并[4,3-c]吡啶-5-基)-1-(R)-苄氧基甲基-2-氧代-乙基]-异丁酰胺;及
2-氨基-N-[1-(R)-(2,4-二氟-苄氧基甲基)-2-氧代-2-(3-氧代-3a-(R)-吡啶-2-基甲基-2-(2,2,2-三氟-乙基)-2,3,3a,4,6,7-六氢-吡唑并[4,3-c]吡啶-5-基)-乙基]-2-甲基-丙酰胺。
根据上述结构式及本申请,下述术语只要没有另作明确叙述,则具有明确含义:
烷基意在包括为可任意含有双键或三重键的直线型或分支型排列且为指定长度的那些烷基。这种烷基的例子为甲基、乙基、丙基、异丙基、丁基、仲丁基、叔丁基、戊基、异戊基、己基、异己基、烯丙基、乙炔基、丙烯基、丁二烯基、己烯基等。
定义C0-烷基在定义中时,其指共价单键。
烷氧基意在包括为直线型或分支型排列且为指定长度的那些烷氧基。这种烷氧基的例子为甲氧基、乙氧基、丙氧基、异丙氧基、丁氧基、异丁氧基、叔丁氧基、戊氧基、异戊氧基、己氧基、异己氧基、烯丙氧基、2-丙炔氧基、异丁烯氧基、己烯氧基等。
术语“卤素”或“卤代”意在包括卤素原子氟、氯、溴及碘。
术语“卤化烷基”意在包括如上所定义的被1个以上的卤素原子所取代的如上所定义的烷基。
术语“卤化环烷基”意在包括如上述定义的被1个以上的卤素原子所取代的如上所定义的环烷基。
术语“芳基”意在包括苯基及萘基、以及具有1到4个杂原子的芳族5-及6-元环、具有1到4个氮、硫或氧的杂原子的稠合的5-或6-元双环。这种杂环芳族环的例子为吡啶、噻吩(公知为噻吩基)、呋喃、苯并噻吩、四唑、吲哚、N-甲基吲哚、二氢吲哚、吲唑、N-甲酰基吲哚、苯并咪唑、噻唑、嘧啶及噻二唑。
本领域技术人员会认识到本申请中记载的含杂原子-取代基的特定组合定义在生理条件下将变得不太稳定的化合物(例如含有乙缩醛或缩醛胺键(aminallinkage)的那些化合物)。因此,次优选这种化合物。
术语“前体药物”是指作为药物前驱体的化合物,其在给药之后通过部分化学或生理过程在体内释放药物(例如,在到达生理pH之后,前体药物立即转化为目标药物形式)。分解时,例示的前体药物释放相应的游离酸,本发明的化合物的这种水解性酯-形成残基包括羧酸取代基(例如,R1为-(CH2)qC(O)2X6,其中,X6为氢,或者,R2或A1含有羧酸),但不限于此,其中,游离氢被(C1-C4)烷基、(C2-C12)烷酰氧基甲基、(C4-C9)1-(烷酰氧基)乙基、具有5到10个碳原子的1-甲基-1-(烷酰氧基)-乙基、具有3到6个碳原子的烷氧基羰氧基甲基、具有4到7个碳原子的1-(烷氧基羰氧基)乙基、具有5到8个碳原子的1-甲基-1-(烷氧基羰氧基)乙基、具有3到9个碳原子的N-(烷氧基羰基)氨基甲基、具有4到10个碳原子的1-(N-(烷氧基羰基)氨基)乙基、3-酞基、4-巴豆酰内酯基(crotonolactonyl)、γ-丁内酯-4-基、二-N,N-(C1-C2)烷基氨基(C2-C3)烷基(例如,β-二甲基氨基乙基)、氨基甲酰基-(C1-C2)烷基、N,N-二(C1-C2)-烷基氨基甲酰基-(C1-C2)烷基及哌啶并-、吡咯烷并-或吗啉代(C2-C3)烷基所代替。
其他例示的前体药物释放通式(I)的醇,其中,羟基取代基(例如,R1含有羟基)的游离氢被(C1-C6)烷酰氧基甲基、1-((C1-C6)烷酰氧基)乙基、1-甲基-1-((C1-C6)烷酰氧基)乙基、(C1-C6)烷氧基羰氧基甲基、N-(C1-C6)烷氧基羰基氨基甲基、琥珀酰基、(C1-C6)烷酰基、α-氨基(C1-C4)烷酰基、芳基乙酰基及α-氨酰基或α-氨酰基-α-氨酰基所代替,其中,所述α-氨酰基部分为独立地在蛋白质中发现的在天然中任意存在的L-氨基酸、P(O)(OH)2、-P(O)(O(C1-C6)烷基)2或糖基(通过碳水化合物的半缩醛的羟基的离去生成该基团)所代替。
本发明的前体药物包含氨基取代基,其中,当R7或R8为氢时,游离氢被(C2-C12)烷酰氧基甲基、(C4-C9)1-(烷酰氧基)乙基、具有5到10个碳原子的1-甲基-1-(烷酰氧基)-乙基、具有3到6个碳原子的烷氧基羰氧基甲基、具有4到7个碳原子的1-(烷氧基羰氧基)乙基、具有5到8个碳原子的1-甲基-1-(烷氧基羰氧基)乙基、具有3到9个碳原子的N-(烷氧基羰基)氨基甲基、具有4到10个碳原子的1-(N-(烷氧基羰基)氨基)乙基、3-酞基、4-巴豆酰内酯基、γ-内丁酯-4-基、二-N,N-(C1-C2)烷基氨基(C2-C3)烷基(例如,β-二甲基氨基乙基)、氨基甲酰基-(C1-C2)烷基、N,N-二(C1-C2)-烷基氨基甲酰基-(C1-C2)烷基及哌啶并-、吡咯烷并-或吗啉代(C2-C3)烷基所代替。
当通式(I)的羧酸中的羧基被酯所代替时,本发明的前体药物可通过在如DMF之类的惰性溶剂中如碳酸钾之类的碱的存在下,在约0℃到100℃的温度中,将羧酸与适合的烷基卤混合约1到约24小时来进行制备。或者,在约20℃到120℃的温度下优选在回流中,在如浓缩硫酸之类的催化剂量的酸的存在下,将该羧酸与适合的醇混合约1到约24小时。另一方法为,在如THF之类的惰性溶剂中使该羧酸反应,将生成的水通过物理手段(例如迪安-斯脱克分水器)或化学(例如分子筛)手段同时去除。
当醇官能团被衍生为醚时,本发明的前体药物可通过在如DMF之类的惰性溶剂中如碳酸钾之类的碱的存在下,在约0℃到100℃的温度中,将醇与适合的烷基溴或烷基碘混合约1到约24小时来进行制备。烷酰基氨基甲基醚可按照US4,997,984中记载的方法,在如THF之类的惰性溶剂中催化剂量的酸的存在下,使醇与双-(烷酰基氨基)甲烷反应来获得。或者,这些化合物可通过文献[Hoffman et al.in J.Org.Chem.1994,59,p.3530]中记载的方法来进行制备。
上述被定义的术语中一部分可在上述通式中存在1次以上,这样存在时,各术语应与其他术语独立地进行定义。
如上述通式(I)中*号所示,本发明的化合物均具有至少1个非对称中心。另外的非对称中心依赖分子上的各种取代基性质可存在于分子上。各个这种非对称中心会生成2个光学异构体,如分离的所有这种光学异构体、纯或部分纯化的光学异构体、其外消旋混合物或非对映混合物意在包括在本发明的范围内。为*号所示的非对称中心时,发现其更具活性,因此通式(IA)中显示出更优选的异构体的绝对立体化学。这种优选的绝对排列也适用于通式(I)。
具有R4取代基作为氢时,非对称中心的空间排列与D-氨基酸中的空间排列对应。大部分情况下,其也被指定为R-排列,但其会因用于构建R-或S-立体化学配置的R3和R4的值而改变。
本发明的化合物通常分离为其药学上可接受的酸加成盐,例如利用无机酸及有机酸而被衍生的盐的形态。这种酸的例子为盐酸、硝酸、硫酸、磷酸、甲酸、乙酸、三氟乙酸,丙酸、马来酸、琥珀酸、D-酒石酸、L-酒石酸、丙二酸、甲烷磺酸等。此外,含有如羧基之类的酸性官能团的特定化合物可分离为无机盐的形态,其中,抗衡离子不仅可以选自钠、钾、锂、钙、镁等,还可以选自有机碱。
取约1当量的通式(I)的化合物,将其与约1当量的目标盐的合适且相应的酸接触,由此形成药学上可接受的盐。本领域技术人员周知生成的盐的后处理及分离。对适合的盐的综述,参见文献[“Handbook of Pharmaceutical Salts:Properties,Selection and Use”by Stahl and Wermuth(Wiley-VCH,Weinheim,Germany,2002)]。
本发明的化合物可以非溶剂化型和溶剂化型这2种形态存在。在本申请中,术语“溶剂化物”是为描述包含本发明的化合物和1种或1种以上的药学上可接受的溶剂分子(例如,乙醇)的分子络合物而使用的。
本发明的范围内包括如笼形包合物、药物-主体包合化合物之类的络合物,其中,与前述溶剂化物成对比,药物及主体以化学计量或非化学计量存在。含有可以以化学计量或非化学计量存在的2种或2种以上的有机和/或无机成分的药物的络合物也包括在本发明的范围内。生成的络合物可以被离子化、部分离子化或非离子化。对这些络合物的综述,参见文献[J Pharm Sci,64(8),1269-1288by Haleblian(August 1975)]。
对本发明的化合物的所有参考文献包括对其盐、溶剂化物及络合物的参考文献和对其盐的溶剂化物及络合物的参考文献。
本发明的化合物包括如前所定义的本发明的化合物、如下所定义的其多形体、前体药物及异构体(包括光学异构体、几何异构体及互变异构体)以及本发明的同位素-标记化合物。
如前所述,本发明包括如上所定义的本发明的化合物的所有多形体。
含有1个以上的非对称碳原子的本发明的化合物可以以2种以上的立体异构体存在。当本发明的化合物中含有烯基或亚烯基时,可以实现几何顺式/反式(或Z/E)异构体。当化合物例如含有酮基或肟基或芳族部分时,可能会发生互变异构体的异构(“互变异构”)。其结果,单一化合物可显示出1种类型以上的异构。
本发明的范围内包括显示2种以上或同等类型的异构的化合物,包括本发明的化合物的所有立体异构体、几何异构体及互变异构体形态以及1种或1种以上的其混合物。还包括抗衡离子为光学活性的、例如为D-乳酸盐或L-赖氨酸、或者外消旋体(例如,DL-酒石酸盐或DL-精氨酸盐)的酸加成盐或碱盐。
顺式/反式异构体可通过本领域技术人员周知的通常技术,例如色谱法和分步结晶来进行分离。
用于制造/分离个别对映异构体的通常技术包括来自光学上纯粹的前驱体的适合的手性合成、以及利用例如手性高压液相色谱法(HPLC)的外消旋体(或盐或衍生物的外消旋体)的分解。
或者,可以使外消旋体(或外消旋前驱体)与适合的光学活性化合物,例如与醇反应,或者当本发明的化合物含有酸性或碱性部分时,可以使其与酸或碱,如酒石酸或1-苯基乙基胺反应。生成的非对映异构体混合物可通过色谱法和/或分步结晶来进行分离,且可以将非对映异构体中的一方或双方通过本领域技术人员周知的手段转化成对应的纯粹的(诸多)对映异构体。
能够利用色谱法以由烃构成的移动相在不对称树脂上,以对映异构体富集(enriched)的形态获得本发明的手性化合物(及其手性前躯体),其中,所述烃含有0到50(w/w)%典型地为2到20(w/w)%的异丙醇及0到5(w/w)%的烷基胺典型地为0.1(w/w)%的二乙胺,所述烃典型地为庚烷或己烷,所述色谱法典型地为HPLC。通过洗脱液的浓缩来获得富集混合物。
立体异构体聚集物可通过本领域技术人员周知的通常技术来进行分离-例如,参见文献[Stereochemistry of Organic Compounds by E L Eliel(Wiley,New York,1994)]。
本发明包括被1个或1个以上的原子具有相同的原子序数但具有与在自然中普遍发现的原子质量或质量数不同的原子质量或质量数的原子所代替的本发明的药学上可接受的同位素-标记化合物。
适合包含于本发明的化合物的同位素的例子包括如2H及3H之类的氢的同位素、如11C、13C及14C之类的碳的同位素、如36Cl之类的氯的同位素、如18F之类的氟的同位素、如123I及125I之类的碘的同位素、如13N及15N之类的氮的同位素、如15O、17O及18O之类的氧的同位素、如32P的磷的同位素及如35S之类的硫的同位素。
本发明的特定同位素-标记化合物,例如混入放射性同位素的同位素-标记化合物在包括症状的诊断、缓解、QOL的改善及预防在内的癌症治疗法相关的药物和/或基质的组织分布研究中是有用的。从混入的容易性及敏感的检测手段的观点考虑,作为放射性同位素的氚(即3H)及碳-14(即14C)对这些目的尤其有用。
更重的同位素,例如重氢即2H由于从来源于更大代谢稳定性,可带来特性治疗方面的优点,例如可带来增加的体内半衰期或减少的剂量要素,因此根据情况有可能优选。
由如11C、18F、15O及13N之类的正电子发射同位素进行的取代在用于调查基质受体占有的正电子发射断层摄影(PET)研究中有可能是有用的。
本发明的同位素-标记化合物可以由本领域技术人员周知的通常技术或者使用适合的同位素-标记试剂来代替以前使用过的非-标记试剂,通过与附随的实施例及制备部分中记载的内容类似的工序来进行制备。
基于本发明的药学上可接受的溶剂化物包括结晶化溶剂被同位素取代的、例如可以为D2O、d6-丙酮、d6-DMSO的溶剂化物。
可以以晶质或无定形产物给药制药用途目的的本发明的化合物。例如可通过如沉淀、结晶、冷冻干燥、喷雾干燥及蒸发干燥之类的方法,以固体塞(solid plug)、粉末或膜剂形态获得这些。微波或高频干燥可利用于这种目的。
本发明的化合物可以口服、非口服(例如,肌肉内、腹腔内、静脉内或皮下注射或移植)、鼻腔、阴道内、直肠、舌下或局部给药途径进行给药,也可以与药学上可接受的载体进行配制来提供适合各种给药途径的剂型。
口服给药用的固体剂型包括胶囊、片剂、丸剂、粉末剂及颗粒剂。在这种固体剂型中,活性化合物与至少1种惰性的药学上可接受的载体,例如蔗糖、乳糖及淀粉混合。按常规做法,这种剂型还可包含这种惰性稀释剂以外的其他物质,例如硬脂酸镁之类的润滑剂。胶囊、片剂及丸剂的情况下,制剂还可包含缓冲剂。片剂及丸剂可进一步制备为肠溶衣。
口服给药用的液体剂型包括药学上可接受的乳液、溶液、悬浮液、糖浆、业界内通常使用的惰性稀释剂,例如含有水的酏剂。这种惰性稀释剂以外,组合物还可包含佐剂,例如润湿剂、乳化剂及悬浮化剂、甜味剂、调味剂及香料。
非口服给药用的基于本发明的制剂包括无菌水性或非-水性溶液、悬浮液或乳液。非-水性溶剂或媒介物的例子为丙二醇、聚乙二醇、植物性油(例如,橄榄油及玉米油)、明胶及注射用有机酯(例如,油酸乙酯)。这种剂型还可含有佐剂,例如防腐剂、润湿剂、乳化剂及分散剂。它们例如可通过基于细菌过滤器的过滤,使杀菌剂混入组合物中,且对组合物进行照射或对组合物进行加热来进行杀菌。它们在使用之前还可制造成可溶解于无菌水或部分其他注射用无菌介质中的无菌固体组合物形态。
直肠或阴道内给药用的组合物优选为除活性物质以外还可含有赋形剂,例如可可脂或栓蜡的栓剂。
鼻腔或舌下给药用的组合物也可与本技术领域周知的标准赋形剂一起进行制备。
口腔内局部给药用的制剂,例如颊给药或舌下给药用的制剂包括在如蔗糖及阿拉伯胶或黄芪胶之类的调味基质(flavoured basis)包含活性成分的锭剂、及在如明胶及甘油或蔗糖及阿拉伯胶之类的基质中包含活性成分的软锭剂。
本发明的化合物或其药学上可接受的盐还可配制为埋植剂。这种长效制剂可通过移植(例如,皮下或肌肉内)或通过肌肉内注射来给药。因此,例如,本发明的化合物可以与适合的聚合性或疏水性物质(例如,作为可接受的油中的乳液)或离子交换树脂一起配制或者可配制为难溶性衍生物例如难溶性盐。
除上述具体提及的成分以外,依据相应制剂类型,制剂可含有适于口服给药的例如调味剂之类的该领域中通常的其他药剂。
本发明的组合物中的活性成分的剂量可以是不同的,但必须将活性成分的量设为可获得适合的剂型的程度。所选择的剂量取决于目标疗效、给药途径及治疗期间。通常,每天将0.0001~100mg/体重kg的剂量水平给药于人及其他动物例如哺乳动物来获得生长激素的有效释放。
优选的剂量范围为每天0.01~5.0mg/体重kg,其为可作为一次剂量给药或可分多次给药的剂量。
本发明的通式(I)或其盐(以下称为本发明的化合物)对恶病质具有改善作用,即具有改善全身综合症的活性,全身主要综合症的主要症状与进行性体重减轻(包括由脂肪分解引起的体重减轻及由肌肉分解引起的体重减轻)、贫血、浮肿及食欲不振有关,且在慢性疾病,例如恶性肿瘤、结核病、糖尿病、血液病、内分泌疾病、慢性阻塞性肺疾病、慢性肾脏病、心力衰竭、传染性疾病及获得性免疫缺乏综合症中发生。此外,本发明的化合物毒性较低。本发明的治疗剂在哺乳动物(例如,人、小鼠、大鼠、兔、狗、猫、牛、马、猪、猴等)中可用作恶病质或营养失调的治疗剂。恶病质例如为癌症恶病质、结核性恶病质、糖尿病性恶病质、血液病-相关恶病质、内分泌疾病-相关恶病质、慢性阻塞性肺疾病-相关恶病质、慢性肾脏病-相关恶病质、心力衰竭-相关恶病质、传染性疾病-相关恶病质或获得性免疫缺乏综合症-相关恶病质。优选本发明的治疗剂用于恶性肿瘤,尤其是癌肿瘤相关的恶病质。
作为本发明的治疗剂,可直接使用本发明的化合物,但通常将化合物与其本身被公知的药学上可接受的载体等混合,以所获得的药物组合物的形式使用化合物。在此,药学上可接受的载体为通常用作药物制备用原料物质的多种有机或无机载体,这种载体用作固体剂型用的赋形剂、润滑剂、粘合剂、崩解剂等;或者,用作液体剂型用的溶剂、增溶剂、悬浮化剂、渗透剂、缓冲剂、镇痛剂等。必要时,还可使用医药品添加物,例如防腐剂、抗氧化剂、着色剂、甜味剂等。优选的赋形剂例如包括乳糖、蔗糖、D-甘露醇、淀粉、结晶纤维素、轻质硅酸酐(lightsilicic anhydride)等。优选的润滑剂例如包括硬脂酸镁、硬脂酸钙、滑石、硅胶等。优选的粘合剂例如包括结晶纤维素、蔗糖、D-甘露醇、海藻糖、葡聚糖、羟基丙基纤维素、羟基丙基甲基纤维素、聚乙烯吡咯烷酮等。优选的崩解剂例如包括淀粉、羧甲基纤维素、羧甲基纤维素钙、交联羧甲基纤维素钠、羧甲基淀粉钠等。
优选的溶剂例如包括注射用水、醇、丙二醇、聚乙二醇、芝麻油、玉米油、三辛精等。优选的增溶剂例如包括聚乙二醇、丙二醇、D-甘露醇、海藻糖、苯甲酸苄酯、乙醇、三氨基甲烷、胆固醇、三乙醇胺、碳酸钠、柠檬酸钠等。优选的悬浮化剂例如包括表面活性剂,如硬脂三乙醇胺、十二烷基硫酸钠、十二烷基氨基丙酸、卵磷脂、苯扎氯铵、苄索氯铵及单硬脂酸甘油酯;以及亲水聚合物,例如聚乙烯醇、聚乙烯吡咯烷酮、羧甲基纤维素钠、甲基纤维素、羟基甲基纤维素、羟基乙基纤维素及羟基丙基纤维素。优选的渗透剂例如包括氯化钠、甘油、D-甘露醇等。优选的缓冲剂例如包括诸如磷酸盐、乙酸盐、碳酸盐及柠檬酸盐之类的缓冲溶液。优选的镇痛剂例如包括苄醇。优选的防腐剂例如包括对羟基苯甲酸酯(p-hydroxybenzoic esters)、氯代丁醇、苄醇、苯乙醇、脱氢醋酸、山梨酸等。优选的抗氧化剂例如包括亚硫酸盐(sulfurous acid salts)、抗坏血酸等。
当本发明的化合物用于治疗在慢性疾病,例如恶性肿瘤、结核病、糖尿病、血液病、内分泌疾病、慢性阻塞性肺疾病、慢性肾脏病、心力衰竭、传染性疾病及获得性免疫缺乏综合症中发生的恶病质时,可将对ghrelin受体具有激动活性的1种或1种以上的化合物有利地与另一药理活性化合物(第2活性剂)联合使用。
本发明的治疗剂可与另一药剂,例如作为第2活性剂的化疗剂及免疫治疗剂一起同时或错开时间给药于单一受治者。这些药物的剂量可参考推荐的临床剂量范围适当地进行选择。本发明的治疗剂与另一药剂的混合比在其他因素中可参考受治者、受治者的年龄及体重、目前临床病状、给药时间、剂型、给药方式及药物组合来适当地进行选择。合适的化疗法例如包括烷基化剂(例如,环磷酰胺、异环磷酰胺)、抗代谢物(例如,氨甲蝴呤、5-氟脲嘧啶)、抗肿瘤抗生素(例如,丝裂霉素、阿霉素)、植物-衍生抗癌药物(例如,长春新碱、长春地辛、紫杉醇)、顺氯氨铂、卡波铂及足叶乙甙。
尤其优选氟铁龙及新氟铁龙(NeoFurtulon),其为5-氟脲嘧啶衍生物。优选的免疫治疗剂例如包括真菌或细菌成分(例如,胞壁酰二肽衍生物、溶链菌)、免疫刺激剂多糖类(例如,香菇多糖、西索菲兰、云芝孢内多糖)、重组细胞因子(例如,干扰素、包细胞间介素(IL))及集落刺激因子(例如,粒细胞集落刺激因子、促红细胞生成素)。尤其优选的是IL-1、IL-2及IL-12。
另外,在动物模型或临床实践中已证实对恶病质具有改善作用的药物还可以与本发明的治疗剂一起使用,这种药物由如下例示:环氧合酶抑制剂(例如,吲唑美辛)[文献[Cancer Research,49,5935-5939,1989]]、孕酮衍生物(例如,甲地孕酮)[文献[Journal of Clinical Oncology,12,213-225,1994]]、糖皮质激素(例如,地塞米松)、甲氧氯普胺、四氢大麻酚(与如上所述的相同的文献)、脂质代谢改善剂(例如,十二碳五烯酸)[文献[British Journal of Cancer,68,314-318,1993]]、生长激素、IGF-1及对恶病质-诱导因子的抗体,例如TNF-α、LIF、IL-6及制癌蛋白M等。
本化合物的化合物可与利尿剂使用。此时,本发明的化合物及利尿剂的给药时间没有限制,这些可同时或错开时间给药于单一受治者。利尿剂的剂量可参考推荐的临床剂量范围适合地进行选择。本发明的化合物与利尿剂的混合比在其他因素中可参考受治者、受治者的年龄及体重、目前临床病状、给药时间、剂型、给药方式及药物组合来适当地进行选择。例如,受治者为人时,利尿剂相对于本发明的化合物1重量份通常以约0.01到约100重量份,优选以约0.1到约20重量份的比例使用。利尿剂例如包括黄嘌呤衍生物制剂(例如,水杨酸钠可可豆碱、可可碱水杨酸钙)、噻嗪制剂(例如,乙噻嗪、环戊噻嗪、三氯噻嗪、氢氯噻嗪、氢氟噻嗪、苄基氢氯噻嗪、戊氟噻嗪、泊利噻嗪、甲氯噻嗪)、醛固酮拮抗制剂(例如,螺内酯、氨苯蝶啶)、碳酸脱水酶抑制剂(例如,乙酰唑胺)、氯苯磺酰胺制剂(例如,氯噻酮、美夫西特、吲达帕胺)、阿佐酰胺、异山梨醇、依他尼酸、吡咯他尼、布美他尼及利尿磺胺。
包含本发明的化合物或其药学上可接受的盐的用于治疗恶病质的试剂盒也是本发明的之一。包含含有本发明的化合物或其药学上可接受的盐的药物组合物及与所述药物组合物相关的记载事项也是本发明之一,所述记载事项说明所述药物组合物可以或者应当用于治疗在慢性疾病,例如恶性肿瘤、结核病、糖尿病、血液病、内分泌疾病、慢性阻塞性肺疾病、慢性肾脏病、心力衰竭、传染性疾病及获得性免疫缺乏综合症中发生的恶病质。
本申请中使用的术语“治疗的”及“治疗”是指逆转、缓解、抑制适用这种术语的紊乱或病症的进展,或者预防这种紊乱或病症或这种紊乱或病症的1种或1种以上的病状。本申请中使用的术语“治疗的”或“治疗”不仅包括恶病质的治疗,还包括症状的缓解、QOL的改善及预防。因此,其包括“治疗剂”及“预防剂”。
从下述详细的说明及权利要求中明确本发明的其他特征及优点。虽然记载了本发明的特定实施方式,但该技术领域中多种其他公知的或通常的变更及修正也属于本发明,包括在权利要求中。本发明还包括来自本发明宗旨的等价物、变更、用途或变形。
以足以对恶病质提高目标疗效的量进行给药,该恶病质在慢性疾病,例如恶性肿瘤、结核病、糖尿病、血液病、内分泌疾病、慢性阻塞性肺疾病、慢性肾脏病、心力衰竭、传染性疾病及获得性免疫缺乏综合症中发生。这种治疗有效量会因待治疗的特定疾症、患者病症、给药途径、剂型、医生的判断及其他因素而发生变动。依据公开内容,依本领域技术人员公知的事项通过通常的最佳技术来确定量。
治疗组合物可包含本发明的化合物或其药学上可接受的盐。这些药剂可与药学上可接受的运送培养基或载体进行混合。
如本申请中所使用,药学上可接受的运送培养基包括适于给药药剂的溶剂、分散介质、涂层物、抗细菌剂、抗真菌剂、渗透剂及吸收延迟剂等。上述介质还可含有其他活性或惰性成分。
本发明的化合物的疗效例如能够通过在体内测试或实验动物中以标准治疗方法确定,例如通过测定ED50(50%群体中治疗上有效的剂量)来进行确定。
从体内测试及动物研究中获得的数据可用于配制使用于人的剂量范围。剂量会因剂型及给药途径而发生变动。对于任何本发明的方法中使用的化合物而言,治疗有效剂量可由体内测试或哺乳动物测试中早期计算出。剂量可在动物模型中剂型化以达到以这些测试为基础的目标循环血浆浓度范围。利用这种信息可更准确地确定人体中的剂量。治疗有效剂量还可由人体数据来进行确定。血浆内的水平可通过例如高效液相色谱仪或质谱仪进行测定。
包括疾病或紊乱的严重程度、以往治疗经历、哺乳动物的整体健康状态和/或年龄及现有的其他疾病在内(但并不限于此)的特定因素会对有效地治疗哺乳动物所需的剂量和时间带来影响,这对本领域技术人员来讲是周知的。并且,以治疗有效量的本发明的化合物治疗哺乳动物包括单独治疗、隔日治疗及一系列治疗,但并不限于此。
给药于人类患者的化合物的准确量尤其是主治医生的责任。但是,使用的剂量取决于包括患者年龄和性别、待治疗的准确病症及其严重程度以及给药途径在内的多种因素。
化合物便于以药物组合物形式给药。这种组合物便于提供为以通常方式与1种或1种以上的药学上可接受的载体或赋形剂混合使用。优选地,药物组合物用于癌症治疗。包含本发明的化合物的癌症治疗用药物组合物也是本发明之一。
化合物可以以原料化合物进行给药,但优选以药物制剂提供。制剂中包含该化合物和1种或1种以上的该化合物的可接受的载体或稀释剂及任意的其他治疗剂成分。载体必须是从与制剂的其他成分相容意义上来说的“可接受的”且在对其接受者无害。
药物组合物配制为符合优选的给药途径。给药途径例如为非口服(例如,静脉内、皮肤内、皮下)、口服(例如,摄取或吸入)、经皮(局部)、粘膜、直肠及局部(包括经皮、口腔及舌下)给药。溶液或悬浮液可通过记载于文献[Remington’s Pharmaceutical Sciences(18th ed.,Gennaro,ed.,Mack Publishing Co.,Easton,PA,(1990))]的方法进行制备。
本发明还包括以试剂盒形式组合各药物组成。试剂盒包含2种以上各药物组成:本发明的化合物及本申请中所记载的第2活性剂。试剂盒通常包含如分瓶或分箔纸包装盒等装有各组成的容器,但各组成又可以装在单一的未分开的容器内。当优选地以不同剂型(例如,口服或非口服)给药各成分或者以不同给药间隔给药各成分时,或者当开处方的医生要求滴定组合的各成分时,试剂盒形式尤其有利。
这种试剂盒的一例为所谓罩板包装。罩板包装已在包装业界内所周知,在制药学单位剂型(片剂、胶囊剂等)的包装中被广泛利用。罩板包装一般优选由透明塑料材料箔纸包覆的相对刚性材质片材构成。在包装工艺中,在塑料箔纸上形成凹部。凹部具备将要包装的片剂或胶囊剂的大小和形状。接着,将片剂或胶囊剂放在凹部,在形成凹部的方向的相反侧的箔纸面上,使相对刚性材质片材对塑料箔纸进行密封。其结果,片剂或胶囊剂被密封在塑料箔纸与片材之间的凹部。优选地,片材的强度为用手对凹部施加压力而随此在处于凹部位置的片材上形成开口部,从而可从罩板包装取出片剂或胶囊剂的强度。接着,片剂或胶囊剂可通过上述开口部被取出。
联合疗法的例示方法
在特定实施方式中,供于本申请的方法包含将本发明的化合物与1种或1种以上的第2活性剂组合,以及/或者,与手术组合而进行给药。向患者给药本发明的化合物和第2活性剂可通过相同或不同给药途径,同时或依次发生。用于特定活性剂的特定给药途径的适当性取决于活性剂本身(例如,在进入血流之前能否未分解地口服给药)及待治疗的疾病。对第2活性剂的推荐给药途径已被本领域技术人员所周知。例如参见文献[Physicians'Desk Reference]。
在一实施方式中,将本发明的化合物或第2活性剂以约0.1~约3,000mg,优选约1~约1,000mg,更有选约5~约500mg,进一步优选约10~约375mg,最优选约50~约200mg的量,1天1次或2次静脉内注射或皮下注射。
在另一实施方式中,本申请提供治疗、预防和/或管理恶病质的方法,该方法包含将本发明的化合物与目前用于治疗、预防或管理恶病质的其他非药物疗法在内(但并不限于此)的常规疗法(例如,之前、期间或之后)进行组合,该恶病质在慢性疾病,例如恶性肿瘤、结核病、糖尿病、血液病、内分泌疾病、慢性阻塞性肺疾病、慢性肾脏病、心力衰竭、传染性疾病及获得性免疫缺乏综合症中发生。不拘于理论,认为本发明的化合物当与这种常规疗法同时给定时,可提供相加效果或协同作用效果。
在特定实施方式中,将第2活性剂与本发明的化合物一起给药或通常延迟大致1到50小时给药。在特定实施方式中,先给药本发明的化合物之后,通常迟延大致1到50小时给药第2活性剂。在另一实施方式中,先给药第2活性剂之后,通常迟延大致1到50小时给药本发明的化合物。在部分实施方式中,迟延优选为24小时。
在一实施方式中,本发明的化合物可在使用常规疗法之前、期间或之后,通常以每天约0.1mg~约3000mg的量单独给药或与本申请公开的第2活性剂组合给药。
在另一实施方式中,供于本申请的方法包含:a)对需要给药的患者每天给药约0.1mg~3000mg的剂量的本发明的化合物;b)给药治疗有效量的如辅助疗法剂之类的第2活性剂。
只要在给药时将本发明的化合物和伴随的药物联合使用,则并不特别限定本发明的化合物的给药模式以及伴随的药物。这样的给药模式例如可为如下:(1)由本发明的化合物和伴随的药物同时配制而得到的单一制剂的给药,(2)由本发明的化合物和伴随的药物分别配制而得到的2种制剂通过相同途径同时给药,(3)由本发明的化合物和伴随的药物分别配制而得到的2种制剂通过相同的途径延迟给药,(4)由本发明的化合物和伴随的药物分别配制而得到的2种制剂通过不同的途径同时给药,(5)由本发明的化合物和伴随的药物分别配制而得到的2种制剂通过不同的途径延迟给药(例如,给药本发明的化合物,接着给药伴随药物,或者反过来)等。
当联合使用本发明的化合物和1种或1种以上的第2治疗剂(第2活性剂)时,化合物可通过任何方便的途径依次或同时给药。
上述提及的组合便于为了以药物制剂的形式使用而提供,因此包含如上述所定义的那种组合与药学上可接受的载体或赋形剂的药物制剂的使用为本发明的追加形式。那种组合各成分可以以单独或联合使用的药物制剂方式依次或同时给药。
当本发明的化合物与对相同疾病显示出活性的第2治疗剂联合使用时,各化合物的剂量有可能不同于单独使用该化合物时的剂量。适合的剂量可由本领域技术人员容易领会。
类似地,当本发明的化合物与对相同疾病显示出活性的第2治疗剂联合使用时,各化合物的剂量有可能不同于单独使用该化合物时的剂量,适合的剂量可由本领域技术人员进行确定,这对本领域技术人员来讲是显而易见的。
优选的单位剂型为含有活性成分的1天有效剂量,或其适合的分数的那些剂型。例如,本发明的化合物的推荐的1天剂量优选每天约0.1mg~3000mg,更优选每天约1mg~1000mg。如前所述,剂量会因个体患者而发生变动,因此并不限于此。
被给药本发明的化合物或包含所述化合物的药物组合物的受治者优选包括人在内的哺乳动物受治者。其中优选地为被诊断为患有在慢性疾病,例如恶性肿瘤、结核病、糖尿病、血液病、内分泌疾病、慢性阻塞性肺疾病、慢性肾脏病、心力衰竭、传染性疾病及获得性免疫缺乏综合症中发生的恶病质的哺乳动物。
{实施例}
化合物A:2-氨基-N-[2-(3a-(R)-苄基-2-甲基-3-氧代-2,3,3a,4,6,7-六氢-吡唑并[4,3-c]吡啶-5-基)-1-(R)-苄氧基甲基-2-氧代-乙基]-异丁酰胺
化合物B:2-氨基-N-[1-(R)-(2,4-二氟-苄氧基甲基)-2-氧代-2-(3-氧代-3a-(R)-吡啶-2-基甲基-2-(2,2,2-三氟-乙基)-2,3,3a,4,6,7-六氢-吡唑并[4,3-c]吡啶-5-基)-乙基]-2-甲基-丙酰胺
实施例1
对荷瘤小鼠体重减轻的抑制作用
已公知利用鼠科结肠癌细胞系colon26来制备的荷瘤小鼠逼真地再现癌症恶病质的症状(文献[Cancer Research,50,4528-4532(1990)])。在该实验中,利用荷瘤小鼠(文献[The Journal of Immunology,154,4685-4692(1995)])评价本发明的化合物A对所述小鼠的体重减轻的影响,该荷瘤小鼠是利用与建立鼠科结肠癌细胞系colon26方法相同的方法制备的鼠科结肠癌细胞系CT26来制备的。即,将CT26结肠癌细胞(5×106)皮下移植于7周龄的BALB/c小鼠的横腹部。将被移植的小鼠分2组,移植手术后第1天开始,将注射用水口服给药于对照组1天1次,相对于此,将化合物A以75mg/kg的剂量口服给药于给药组。给药容积为10mL/kg。移植手术后第5天及第10天,在各小鼠中测定肿瘤大小(长径及短径),由下述式计算肿瘤容积:(长径)×(短径)2/2。并且,移植手术后每天测定各小鼠的体重。将CT26鼠科结肠癌细胞的移植手术后第5天及第10天的肿瘤容积及移植手术后第10天的体重示于表1。数据以平均±标准误差进行标记。
表1
结果
对照组中,肿瘤逐渐成长,移植手术后第10天肿瘤容积为285±26mm3。化合物给药组的肿瘤容积为291±25mm3,与对照组相比,肿瘤容积变化中未观察到任何显著差异。因此,化合物给药组与对照组之间的这种比较结果显示化合物A不能使肿瘤容积减小。
在移植手术之前,化合物给药组之间未观察到体重上的任何显著差异。但是,将化合物A给药于移植CT26鼠科结肠癌细胞来制备的荷瘤小鼠时,与对照组相比,显示出移植手术后第10天的小鼠体重大大增加。以0.1%以下的临界比率支持这一事实,其显示对照组与组合物给药组之间的统计学上的显著差异。
这些结果显示化合物A作为恶病质的治疗剂或改善剂是有用的。
实施例2
对具有移植的癌的大鼠体重减轻的抑制作用
具有移植的癌细胞或癌组织的动物显示出体重减轻及食物消耗减少,因此,用作癌症恶病质的动物模型(文献[“Endocrinology”,148,3004-3012,2007])。利用这种模型调查化合物A的作用。将由甲基胆蒽诱导的肉瘤细胞皮下注射于大鼠的腹部内。在正常环境中饲养大鼠约8天,以这种方法生产出用于提供癌的动物。将从用于提供癌的动物中获得的0.2到0.3g的量的生成不久的癌组织在麻醉下皮下移植至大鼠的腹部内。癌移植手术后第6天到第7天,将化合物A给药5天到14天,1天1次,并且每天测定体重。化合物A在荷瘤动物中以剂量-依赖方式大大抑制作为恶病质产生指标的体重减轻的进行。
对于化合物B,以与如上所述的方法相同的方式进行实验。与化合物A的情况相同,化合物B在荷瘤动物中以剂量-依赖方式大大抑制作为恶病质产生指标的体重减轻的进行。
产业上的可利用性
本发明的化合物可用于改善或治疗恶病质。
Claims (12)
1.选自由通式(I)的化合物、所述化合物的外消旋混合物及非对映混合物和光学异构体、以及其药学上可接受的盐及前体药物构成的组中的1种或1种以上物质在制备用于治疗人或动物中的恶病质的药物中的用途:
上述式中,
e为0或1;
n和w分别独立地为0、1或2,条件是w和n不能同时为0;
Y为氧或硫;
R1为氢、-CN、-(CH2)qN(X6)C(O)X6、-(CH2)qN(X6)C(O)(CH2)t-A1、-(CH2)qN(X6)SO2(CH2)t-A1、-(CH2)qN(X6)SO2X6、-(CH2)qN(X6)C(O)N(X6)(CH2)t-A1、-(CH2)qN(X6)C(O)N(X6)(X6)、-(CH2)qC(O)N(X6)(X6)、-(CH2)qC(O)N(X6)(CH2)t-A1、-(CH2)qC(O)OX6、-(CH2)qC(O)O(CH2)t-A1、-(CH2)qOX6、-(CH2)qOC(O)X6、-(CH2)qOC(O)(CH2)t-A1、-(CH2)qOC(O)N(X6)(CH2)t-A1、-(CH2)qOC(O)N(X6)(X6)、-(CH2)qC(O)X6、-(CH2)qC(O)(CH2)t-A1、-(CH2)qN(X6)C(O)OX6、-(CH2)qN(X6)SO2N(X6)(X6)、-(CH2)qS(O)mX6、-(CH2)qS(O)m(CH2)t-A1、-(C1-C10)烷基、-(CH2)t-A1、-(CH2)q-(C3-C7)环烷基、-(CH2)q-Y1-(C1-C6)烷基、-(CH2)q-Y1-(CH2)t-A1或-(CH2)q-Y1-(CH2)t-(C3-C7)环烷基
其中,在R1的定义中,烷基和环烷基任意被(C1-C4)烷基、羟基、(C1-C4)烷氧基、羧基、-CONH2、-S(O)m(C1-C6)烷基、-CO2(C1-C4)烷基酯、1H-四唑-5-基或1、2或3个氟所取代;
Y1为O、S(O)m、-C(O)NX6-、-CH=CH-、-C≡C-、-N(X6)C(O)-、-C(O)NX6-、-C(O)O-、-OC(O)N(X6)-或-OC(O)-;
q为0、1、2、3或4;
t为0、1、2或3;
所述(CH2)q基团和(CH2)t基团可分别任意被羟基、(C1-C4)烷氧基、羧基、-CONH2、-S(O)m(C1-C6)烷基、-CO2(C1-C4)烷基酯、1H-四唑-5-基、1、2或3个氟、或者1或2个(C1-C4)烷基所取代;
R2为氢、(C1-C8)烷基、-(C0-C3)烷基-(C3-C8)环烷基、-(C1-C4)烷基-A1或A1,其中,在R2的定义中,烷基和环烷基任意被羟基、-C(O)OX6、-C(O)N(X6)(X6)、-N(X6)(X6)、-S(O)m(C1-C6)烷基、-C(O)A1、-C(O)(X6)、CF3、CN或1、2或3个卤素所取代;
R3为A1、(C1-C10)烷基、-(C1-C6)烷基-A1、-(C1-C6)烷基-(C3-C7)环烷基、-(C1-C5)烷基-X1-(C1-C5)烷基、-(C1-C5)烷基-X1-(C0-C5)烷基-A1或-(C1-C5)烷基-X1-(C1-C5)烷基-(C3-C7)环烷基
其中,在R3的定义中,烷基任意被-S(O)m(C1-C6)烷基、-C(O)OX3、1、2、3、4或5个卤素、或者1、2或3个OX3所取代;
X1为O、S(O)m、-N(X2)C(O)-、-C(O)N(X2)-、-OC(O)-、-C(O)O-、-CX2=CX2-、-N(X2)C(O)O-、-OC(O)N(X2)-或–C≡C-;
R4为氢、(C1-C6)烷基或(C3-C7)环烷基,或者R4与R3及与它们键合的碳原子一起形成(C5-C7)环烷基、(C5-C7)环烯基、具有1到4个独立地选自由氧、硫及氮构成的组中的杂原子的部分饱和或全部饱和的4-到8-元环,或者为由任意具有1到4个独立地选自由氮、硫及氧构成的组中的杂原子且稠合在部分饱和或全部不饱和或全部饱和的5-到6-元环的部分饱和或全部饱和的5-到6-元环构成的双环系;
X4为氢或(C1-C6)烷基,或者X4与R4及与X4键合的氮原子以及与R4键合的碳原子一起形成5到7元环;
R6为键或
其中,a和b独立地为0、1、2或3;
X5和X5a分别独立地选自由氢、三氟甲基、A1及任意取代的(C1-C6)烷基构成的组;
在X5和X5a的定义中,任意取代的(C1-C6)烷基任意被选自由A1、OX2、-S(O)m(C1-C6)烷基、-C(O)OX2、(C3-C7)环烷基、-N(X2)(X2)及-C(O)N(X2)(X2)构成的组中的取代基所取代;或者
具有X5或X5a的碳与具有R7和R8的氮形成1或2个亚烷基桥,其中,各亚烷基桥含有1到5个碳原子,条件是当形成1个亚烷基桥时,在碳原子上能存在X5或X5a而不是两者,且在氮原子上能存在R7或R8而不是两者,进一步地,条件是当形成2个亚烷基桥时,在碳原子上不能存在X5和X5a,且在氮原子上不能存在R7和R8;或者
X5与X5a及与它们键合的碳原子一起形成部分饱和或全部饱和的3-到7-元环、或具有1到4个独立地选自由氧、硫及氮构成的组中的杂原子的部分饱和或全部饱和的4-到8-元环,或者
X5与X5a及与它们键合的碳原子一起形成由稠合在具有1到4个独立地选自由氮、硫及氧构成的组中的杂原子的部分饱和或全部饱和或全部不饱和的5-到6-元环且任意具有1或2个独立地选自由氮、硫及氧构成的组中的杂原子的部分饱和或全部饱和的5-到6-元环构成的双环系;
Z1为键、O或N-X2,条件是当a和b均为0时,Z1不是N-X2或O;
R7和R8独立地为氢或任意取代的(C1-C6)烷基
其中,在R7和R8的定义中,任意取代的(C1-C6)烷基独立地任意被A1、-C(O)O-(C1-C6)烷基、-S(O)m(C1-C6)烷基、1到5个卤素、1到3个羟基、1到3个-O-C(O)(C1-C10)烷基或1到3个(C1-C6)烷氧基所取代;或者
R7和R8可一起形成-(CH2)r-L-(CH2)r-;其中,L为C(X2)(X2)、S(O)m或N(X2);
在每种情况下,A1独立地为(C5-C7)环烯基、苯基或任意具有1到4个独立地选自由氧、硫及氮构成的组中的杂原子的部分饱和或全部饱和或全部不饱和的4-到8-元环、由稠合在任意具有1到4个独立地选自由氮、硫及氧构成的组中的杂原子的部分饱和或全部饱和或全部不饱和的5-或6-元环且任意具有1到4个独立地选自由氮、硫及氧构成的组中的杂原子的部分饱和或全部不饱和或全部饱和的5-或6-元环构成的双环系;
在每种情况下,A1独立地在1个环中任意被3个以下的取代基所取代,当A1为双环系时在任意2个环中任意被3个以下的取代基所取代,各取代基独立地选自由F、Cl、Br、I、OCF3、OCF2H、CF3、CH3、OCH3、-OX6、-C(O)N(X6)(X6)、-C(O)OX6、氧代、(C1-C6)烷基、硝基、氰基、苄基、-S(O)m(C1-C6)烷基、1H-四唑-5-基、苯基、苯氧基、苯基烷氧基、卤代苯基、亚甲基二氧基、-N(X6)(X6)、-N(X6)C(O)(X6)、-SO2N(X6)(X6)、-N(X6)SO2-苯基、-N(X6)SO2X6、-CONX11X12、-SO2NX11X12、-NX6SO2X12、-NX6CONX11X12、-NX6SO2NX11X12、-NX6C(O)X12、咪唑基、噻唑基及四唑基构成的组,条件是若A1任意被亚甲基二氧基所取代,则其可以仅被1个亚甲基二氧基所取代
其中,X11为氢或任意取代的(C1-C6)烷基;
对X11定义的任意取代的(C1-C6)烷基独立地任意被苯基、苯氧基、(C1-C6)烷氧基羰基、-S(O)m(C1-C6)烷基、1到5个卤素、1到3个羟基、1到3个(C1-C10)烷酰氧基或1到3个(C1-C6)烷氧基所取代;
X12为氢、(C1-C6)烷基、苯基、噻唑基、咪唑基、呋喃基或噻吩基,条件是当X12不是氢时,X12任意被1到3个独立地选自由Cl、F、CH3、OCH3、OCF3及CF3构成的组中的取代基所取代;或者
X11和X12一起形成-(CH2)r-L1-(CH2)r-;
其中,L1为C(X2)(X2)、O、S(O)m或N(X2);
在每种情况下,r独立地为1、2或3;
在每种情况下,X2独立地为氢、任意取代的(C1-C6)烷基或任意取代的(C3-C7)环烷基,其中,在X2的定义中,任意取代的(C1-C6)烷基和任意取代的(C3-C7)环烷基独立地任意被-S(O)m(C1-C6)烷基、-C(O)OX3、1到5个卤素或1到3个OX3所取代;
在每种情况下,X3独立地为氢或(C1-C6)烷基;
X6独立地为氢、任意取代的(C1-C6)烷基、(C2-C6)卤化烷基、任意取代的(C3-C7)环烷基、(C3-C7)-卤化环烷基,其中,在X6的定义中,任意取代的(C1-C6)烷基和任意取代的(C3-C7)环烷基独立地任意被1或2个(C1-C4)烷基、羟基、(C1-C4)烷氧基、羧基、CONH2、-S(O)m(C1-C6)烷基、羧酸酯、(C1-C4)烷基酯或1H-四唑-5-基所取代;或者
当1个原子上有2个X6基团且2个X6均独立地为(C1-C6)烷基时,2个(C1-C6)烷基可任意键合并且和与2个X6基团键合的原子一起形成任意具有氧、硫或NX7的4-到9-元环;
X7为氢或任意被羟基所取代的(C1-C6)烷基;
在每种情况下,m独立地为0、1或2;
条件如下:
X6和X12在其以C(O)X6、C(O)X12、SO2X6或SO2X12形态与C(O)或SO2键合时不能为氢;
当R6为键时,L为N(X2),在-(CH2)r-L-(CH2)r-的定义中,各r独立地为2或3。
2.选自由通式(II)的化合物、所述化合物的外消旋混合物及非对映混合物和光学异构体、以及其药学上可接受的盐及前体药物构成的组中的1种或1种以上物质在制备用于治疗人或动物中的恶病质的药物中的用途:
上述式中,
R1为-(C1-C3)烷基-苯基、-(C1-C3)烷基-吡啶基、-(C1-C3)烷基-喹啉基或-(C1-C3)烷基-噻唑基,其中,在R1中,苯基任意被1或2个选自由卤素、CF3、CH3及苯基构成的组中的取代基所取代;
R2为氢、-(C1-C4)烷基或-(C1-C4)烷基-CF3;
R3为-(C1-C4)烷基吲哚基、-(C1-C4)烷基苯基、-(C1-C4)烷基-O-(C1-C4)烷基-Ar、-(C1-C4)烷基-S-(C1-C4)烷基-Ar,其中,Ar为苯基、噻吩基、噻唑基、吡啶基、嘧啶基或苯并异唑基,所述Ar任意被1或2个选自由卤素、OCF3、CF3及CH3构成的组中的取代基所取代;
R6为-C(X5)(X5),其中,X5为-(C1-C6)烷基。
3.如权利要求1或2所述的用途,其中,所述化合物选自由下述化合物构成的组或其药学上可接受的盐:
2-氨基-N-(1-(3a-(R,S)-苄基-2-甲基-3-氧代-2,3,3a,4,6,7-六氢-吡唑并[4,3-c]吡啶-5-羰基)-4-苯基(R)-丁基]-异丁酰胺;
2-氨基-N-(1-(3a-(R)-苄基-2-甲基-3-氧代-2,3,3a,4,6,7-六氢-吡唑并[4,3-c]吡啶-5-羰基)-4-苯基(R)-丁基]-异丁酰胺;
2-氨基-N-[1-(3a-(S)-苄基-2-甲基-3-氧代-2,3,3a,4,6,7-六氢-吡唑并[4,3-c]吡啶-5-羰基)-4-苯基(R)-丁基]-异丁酰胺;
2-氨基-N-[2-(3a-(R,S)-苄基-2-甲基-3-氧代-2,3,3a,4,6,7-六氢-吡唑并[4,3-c]吡啶-5-基)-1-(R)-(1H-吲哚-3-基甲基)-2-氧代-乙基]-异丁酰胺;
2-氨基-N-[2-(3a-(R)-苄基-2-甲基-3-氧代-2,3,3a,4,6,7-六氢-吡唑并[4,3-c]吡啶-5-基)-1-(R)-(1H-吲哚-3-基甲基)-2-氧代-乙基]-异丁酰胺;
2-氨基-N-[2-(3a-(S)-苄基-2-甲基-3-氧代-2,3,3a,4,6,7-六氢-吡唑并[4,3-c]吡啶-5-基)-1-(R)-(1H-吲哚-3-基甲基)-2-氧代-乙基]-异丁酰胺;
2-氨基-N-[2-(3a-(R,S)-苄基-2-乙基-3-氧代-2,3,3a,4,6,7-六氢-吡唑并[4,3-c]吡啶-5-基)-1-(R)-(1H-吲哚-3-基甲基)-2-氧代-乙基]-异丁酰胺;
2-氨基-N-[2-(3a-(R)-苄基-2-乙基-3-氧代-2,3,3a,4,6,7-六氢-吡唑并[4,3-c]吡啶-5-基)-1-(R)-(1H-吲哚-3-基甲基)-2-氧代-乙基]-异丁酰胺;
2-氨基-N-[2-(3a-(S)-苄基-2-乙基-3-氧代-2,3,3a,4,6,7-六氢-吡唑并[4,3-c]吡啶-5-基)-1-(R)-(1H-吲哚-3-基甲基)-2-氧代-乙基]-异丁酰胺;
2-氨基-N-[2-(3a-(R,S)-(4-氟-苄基)-2-甲基-3-氧代-2,3,3a,4,6,7-六氢-吡唑并[4,3-c]吡啶-5-基)-1-(R)-(1H-吲哚-3-基甲基)-2-氧代-乙基]-异丁酰胺;
2-氨基-N-[2-(3a-(R)-(4-氟-苄基)-2-甲基-3-氧代-2,3,3a,4,6,7-六氢-吡唑并[4,3-c]吡啶-5-基)-1-(R)-(1H-吲哚-3-基甲基)-2-氧代-乙基]-异丁酰胺;
2-氨基-N-[2-(3a-(S)-(4-氟-苄基)-2-甲基-3-氧代-2,3,3a,4,6,7-六氢-吡唑并[4,3-c]吡啶-5-基)-1-(R)-(1H-吲哚-3-基甲基)-2-氧代-乙基]-异丁酰胺;
2-氨基-N-[2-(3a-(R,S)-苄基-2-甲基-3-氧代-2,3,3a,4,6,7-六氢-吡唑并[4,3-c]吡啶-5-基)-1-(R)-苄氧基甲基-2-氧代-乙基]-异丁酰胺;
2-氨基-N-[2-(3a-(R)-苄基-2-甲基-3-氧代-2,3,3a,4,6,7-六氢-吡唑并[4,3-c]吡啶-5-基)-1-(R)-苄氧基甲基-2-氧代-乙基]-异丁酰胺;
2-氨基-N-[2-(3a-(S)-苄基-2-甲基-3-氧代-2,3,3a,4,6,7-六氢-吡唑并[4,3-c]吡啶-5-基)-1-(R)-苄氧基甲基-2-氧代-乙基]-异丁酰胺;
2-氨基-N-[2-(3a-(R,S)-苄基-2-乙基-3-氧代-2,3,3a,4,6,7-六氢-吡唑并[4,3-c]吡啶-5-基)-1-(R)-苄氧基甲基-2-氧代-乙基]-异丁酰胺;
2-氨基-N-[2-(3a-(R)-苄基-2-乙基-3-氧代-2,3,3a,4,6,7-六氢-吡唑并[4,3-c]吡啶-5-基)-1-(R)-苄氧基甲基-2-氧代-乙基]-异丁酰胺;
2-氨基-N-[2-(3a-(S)-苄基-2-乙基-3-氧代-2,3,3a,4,6,7-六氢-吡唑并[4,3-c]吡啶-5-基)-1-(R)-苄氧基甲基-2-氧代-乙基]-异丁酰胺;
2-氨基-N-[2-(3a-(R,S)-苄基-3-氧代-2-(2,2,2-三氟-乙基)-2,3,3a,4,6,7-六氢-吡唑并[4,3-c]吡啶-5-基)-1-(R)-苄氧基甲基-2-氧代-乙基]-异丁酰胺;
2-氨基-N-[2-(3a-(R)-苄基-3-氧代-2-(2,2,2-三氟-乙基)-2,3,3a,4,6,7-六氢-吡唑并[4,3-c]吡啶-5-基)-1-(R)-苄氧基甲基-2-氧代-乙基]-异丁酰胺;
2-氨基-N-[2-(3a-(S)-苄基-3-氧代-2-(2,2,2-三氟-乙基)-2,3,3a,4,6,7-六氢-吡唑并[4,3-c]吡啶-5-基)-1-(R)-苄氧基甲基-2-氧代-乙基]-异丁酰胺;
2-氨基-N-[1-(R)-苄氧基甲基-2-(3a-(R,S)-(4-氟-苄基)-2-甲基-3-氧代-2,3,3a,4,6,7-六氢-吡唑并[4,3-c]吡啶-5-基)-2-氧代-乙基]-异丁酰胺;
2-氨基-N-[1-(R)-苄氧基甲基-2-(3a-(R)-(4-氟-苄基)-2-甲基-3-氧代-2,3,3a,4,6,7-六氢-吡唑并[4,3-c]吡啶-5-基)-2-氧代-乙基]-异丁酰胺;
2-氨基-N-[1-(R)-苄氧基甲基-2-(3a-(S)-(4-氟-苄基)-2-甲基-3-氧代-2,3,3a,4,6,7-六氢-吡唑并[4,3-c]吡啶-5-基)-2-氧代-乙基]-异丁酰胺;
2-氨基-N-[2-(3a-(R,S)-苄基-2-叔丁基-3-氧代-2,3,3a,4,6,7-六氢-吡唑并[4,3-c]吡啶-5-基)-1-(R)-苄氧基甲基-2-氧代-乙基]-异丁酰胺;
2-氨基-N-[2-(3a-(R)-苄基-2-叔丁基-3-氧代-2,3,3a,4,6,7-六氢-吡唑并[4,3-c]吡啶-5-基)-1-(R)-苄氧基甲基-2-氧代-乙基]-异丁酰胺;
2-氨基-N-[2-(3a-(S)-苄基-2-叔丁基-3-氧代-2,3,3a,4,6,7-六氢-吡唑并[4,3-c]吡啶-5-基)-1-(R)-苄氧基甲基-2-氧代-乙基]-异丁酰胺;
2-氨基-N-[2-(3a-(R,S)-苄基-3-氧代-2,3,3a,4,6,7-六氢-吡唑并[4,3-c]吡啶-5-基)-1-(R)-苄氧基甲基-2-氧代-乙基]-异丁酰胺;
2-氨基-N-[2-(3a-(R)-苄基-3-氧代-2,3,3a,4,6,7-六氢-吡唑并[4,3-c]吡啶-5-基)-1-(R)-苄氧基甲基-2-氧代-乙基]-异丁酰胺;
2-氨基-N-[2-(3a-(S)-苄基-3-氧代-2,3,3a,4,6,7-六氢-吡唑并[4,3-c]吡啶-5-基)-1-(R)-苄氧基甲基-2-氧代-乙基]-异丁酰胺;
2-氨基-N-[1-(R)-苄氧基甲基-2-(2-甲基-3-氧代-3a-(R,S)-吡啶-2-基甲基-2,3,3a,4,6,7-六氢-吡唑并[4,3-c]吡啶-5-基)-2-氧代-乙基]-2-甲基-丙酰胺;
2-氨基-N-[1-(R)-苄氧基甲基-2-(2-甲基-3-氧代-3a-(R)-吡啶-2-基甲基-2,3,3a,4,6,7-六氢-吡唑并[4,3-c]吡啶-5-基)-2-氧代-乙基]-2-甲基-丙酰胺;
2-氨基-N-[1-(R)-苄氧基甲基-2-(2-甲基-3-氧代-3a-(S)-吡啶-2-基甲基-2,3,3a,4,6,7-六氢-吡唑并[4,3-c]吡啶-5-基)-2-氧代-乙基]-2-甲基-丙酰胺;
2-氨基-N-[1-(R)-(3-氯-苄氧基甲基)-2-氧代-2-(3-氧代-3a-(R,S)-吡啶-2-基甲基-2-(2,2,2-三氟-乙基)-2,3,3a,4,6,7-六氢-吡唑并[4,3-c]吡啶-5-基)-乙基]-2-甲基-丙酰胺;
2-氨基-N-[1-(R)-(3-氯-苄氧基甲基)-2-氧代-2-(3-氧代-3a-(R)-吡啶-2-基甲基-2-(2,2,2-三氟-乙基)-2,3,3a,4,6,7-六氢-吡唑并[4,3-c]吡啶-5-基)-乙基]-2-甲基-丙酰胺;
2-氨基-N-[1-(R)-(3-氯-苄氧基甲基)-2-氧代-2-(3-氧代-3a-(S)-吡啶-2-基甲基-2-(2,2,2-三氟-乙基)-2,3,3a,4,6,7-六氢-吡唑并[4,3-c]吡啶-5-基)-乙基]-2-甲基-丙酰胺;
2-氨基-N-[1-(R)-(4-氯-苄氧基甲基)-2-氧代-2-(3-氧代-3a-(R,S)-吡啶-2-基甲基-2-(2,2,2-三氟-乙基)-2,3,3a,4,6,7-六氢-吡唑并[4,3-c]吡啶-5-基)-乙基]-2-甲基-丙酰胺;
2-氨基-N-[1-(R)-(4-氯-苄氧基甲基)-2-氧代-2-(3-氧代-3a-(R)-吡啶-2-基甲基-2-(2,2,2-三氟-乙基)-2,3,3a,4,6,7-六氢-吡唑并[4,3-c]吡啶-5-基)-乙基]-2-甲基-丙酰胺;
2-氨基-N-[1-(R)-(4-氯-苄氧基甲基)-2-氧代-2-(3-氧代-3a-(S)-吡啶-2-基甲基-2-(2,2,2-三氟-乙基)-2,3,3a,4,6,7-六氢-吡唑并[4,3-c]吡啶-5-基)-乙基]-2-甲基-丙酰胺;
2-氨基-N-[1-(R)-(2,4-二氯-苄氧基甲基)-2-氧代-2-(3-氧代-3a-(R,S)-吡啶-2-基甲基-2-(2,2,2-三氟-乙基)-2,3,3a,4,6,7-六氢-吡唑并[4,3-c]吡啶-5-基)-乙基]-2-甲基-丙酰胺;
2-氨基-N-[1-(R)-(2,4-二氯-苄氧基甲基)-2-氧代-2-(3-氧代-3a-(R)-吡啶-2-基甲基-2-(2,2,2-三氟-乙基)-2,3,3a,4,6,7-六氢-吡唑并[4,3-c]吡啶-5-基)-乙基]-2-甲基-丙酰胺;
2-氨基-N-[1-(R)-(2,4-二氯-苄氧基甲基)-2-氧代-2-(3-氧代-3a-(S)-吡啶-2-基甲基-2-(2,2,2-三氟-乙基)-2,3,3a,4,6,7-六氢-吡唑并[4,3-c]吡啶-5-基)-乙基]-2-甲基-丙酰胺;
2-氨基-N-[1-(R)-(4-氯-噻吩-2-基甲氧基甲基)-2-氧代-2-(3-氧代-3a-(R,S)-吡啶-2-基甲基-2-(2,2,2-三氟-乙基)-2,3,3a,4,5,7-六氢-吡唑并[3,4-c]吡啶-6-基)-乙基]-2-甲基-丙酰胺;
2-氨基-N-[1-(R)-(4-氯-噻吩-2-基甲氧基甲基)-2-氧代-2-(3-氧代-3a-(R)-吡啶-2-基甲基-2-(2,2,2-三氟-乙基)-2,3,3a,4,5,7-六氢-吡唑并[3,4-c]吡啶-6-基)-乙基]-2-甲基-丙酰胺;
2-氨基-N-[1-(R)-(4-氯-噻吩-2-基甲氧基甲基)-2-氧代-2-(3-氧代-3a-(S)-吡啶-2-基甲基-2-(2,2,2-三氟-乙基)-2,3,3a,4,5,7-六氢-吡唑并[3,4-c]吡啶-6-基)-乙基]-2-甲基-丙酰胺;
2-氨基-N-[1-(R)-(2,4-二氟-苄氧基甲基)-2-氧代-2-(3-氧代-3a-(R,S)-吡啶-2-基甲基-2-(2,2,2-三氟-乙基)-2,3,3a,4,6,7-六氢-吡唑并[4,3-c]吡啶-5-基)-乙基]-2-甲基-丙酰胺;
2-氨基-N-[1-(R)-(2,4-二氟-苄氧基甲基)-2-氧代-2-(3-氧代-3a-(R)-吡啶-2-基甲基-2-(2,2,2-三氟-乙基)-2,3,3a,4,6,7-六氢-吡唑并[4,3-c]吡啶-5-基)-乙基]-2-甲基-丙酰胺;
2-氨基-N-[1-(R)-(2,4-二氟-苄氧基甲基)-2-氧代-2-(3-氧代-3a-(S)-吡啶-2-基甲基-2-(2,2,2-三氟-乙基)-2,3,3a,4,6,7-六氢-吡唑并[4,3-c]吡啶-5-基)-乙基]-2-甲基-丙酰胺;
2-氨基-N-[2-(3a-(R,S)-苄基-2-甲基-3-氧代-2,3,3a,4,6,7-六氢-吡唑并[4,3-c]吡啶-5-基)-1-(R)-(3,4-二氟-苄氧基甲基)-2-氧代-乙基]-2-甲基-丙酰胺;
2-氨基-N-[2-(3a-(R)-苄基-2-甲基-3-氧代-2,3,3a,4,6,7-六氢-吡唑并[4,3-c]吡啶-5-基)-1-(R)-(3,4-二氟-苄氧基甲基)-2-氧代-乙基]-2-甲基-丙酰胺;及
2-氨基-N-[2-(3a-(S)-苄基-2-甲基-3-氧代-2,3,3a,4,6,7-六氢-吡唑并[4,3-c]吡啶-5-基)-1-(R)-(3,4-二氟-苄氧基甲基)-2-氧代-乙基]-2-甲基-丙酰胺。
4.如权利要求1或2所述的用途,其中,所述化合物选自由下述化合物构成的组或其药学上可接受的盐:
2-氨基-N-[2-(3a-(R)-苄基-2-甲基-3-氧代-2,3,3a,4,6,7-六氢-吡唑并[4,3-c]吡啶-5-基)-1-(R)-苄氧基甲基-2-氧代-乙基]-异丁酰胺;及
2-氨基-N-[1-(R)-(2,4-二氟-苄氧基甲基)-2-氧代-2-(3-氧代-3a-(R)-吡啶-2-基甲基-2-(2,2,2-三氟-乙基)-2,3,3a,4,6,7-六氢-吡唑并[4,3-c]吡啶-5-基)-乙基]-2-甲基-丙酰胺。
5.如权利要求1至4中任一项所述的用途,其中,恶病质为癌症恶病质、结核性恶病质、糖尿病性恶病质、血液病-相关恶病质、内分泌疾病-相关恶病质、慢性阻塞性肺疾病-相关恶病质、慢性肾脏病-相关恶病质、心力衰竭-相关恶病质、传染性疾病-相关恶病质或获得性免疫缺乏综合症-相关恶病质。
6.与1种或1种以上的第2活性剂联合使用的权利要求1至4中任一项所述的化合物或其药学上可接受的盐的用途。
7.如权利要求6所述的用途,其中,第2活性剂为任意化疗剂、免疫治疗剂、动物模型或临床实践中已证实对恶病质具有改善作用的药物及利尿剂。
8.一种恶病质的治疗方法,其包括将有效量的权利要求1至4中任一项所述的化合物或其药学上可接受的盐给药于人或动物。
9.一种用于治疗恶病质的药物组合物,其包含权利要求1至4中任一项所述的化合物或其药学上可接受的盐。
10.一种用于治疗恶病质的试剂盒,其包含权利要求1至4中任一项所述的化合物或其药学上可接受的盐。
11.如权利要求10所述的试剂盒,其包含权利要求1至4中任一项所述的化合物或其药学上可接受的盐、1种或1种以上的第2活性剂及容器。
12.一种商业用包装,其包含含有权利要求1至4中任一项所述的化合物或其药学上可接受的盐的药物组合物及与所述药物组合物相关的记载事项,所述记载事项说明所述药物组合物可以或者应当用于治疗恶病质。
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