CN106146558A - 新的噁唑烷酮类化合物及其制备方法 - Google Patents

Abstract

本发明提供了一种新型噁唑烷酮类化合物及其制备方法，以及含有该化合物的用于抗生素的药物组合物，本发明提供的新的噁唑烷酮化合物显示对革兰氏阳性菌如葡萄球菌、肠道菌等具有抗菌活性，为临床治疗相关疾病提供了新的药物选择。本发明采用特地唑胺磷酸酯与N‑甲基‑D‑葡萄胺反应制备得到特地唑胺磷酸的甲葡胺盐，工艺方法简单，制备得到的化合物具有稳定性好，适于制备片剂和注射剂的优点。

Description

新的噁唑烷酮类化合物及其制备方法

技术领域

本发明涉及药物化学领域，具体涉及新的噁唑烷酮类化合物及其制备方法以及它们作为药物的用途。

背景技术

噁唑烷酮作为一类化学成分发现在治疗和预防比如细菌感染和动脉粥样硬化的医学疾病的药物中有广泛的应用。噁唑烷酮衍生物的各种结构已公知。例如US4461773，US4476136，US4250318等中公开了3-苯基-2-噁唑烷酮的单取代或二取代衍生物。

Pharmacia&Upjohn 开发了式1和2所示的噁唑烷酮衍生物（WO93/23384、WO 95/14684和WO95/07271）。其中名为“Zyvox”的式1所示的噁唑烷酮衍生物已成功地获得了美国食品与药品管理局（Food and Drug Administration，FDA）的许可，进入市场。然而，人们发现这些常规的合成噁唑烷酮衍生物具有只对窄谱细菌显示抗菌活性、对人体有毒和体内治疗活性差的缺点。由于Zyvox在水中的溶解度仅为约3毫克/毫升，不适合用于注射，因此注射时受到限制。

；。

WO93/09103公开了苯环的4位由杂环如噻唑、吲哚和喹啉以及吡啶取代的苯基噁唑烷酮。然而，由于杂环具有简单的取代基如烷基或氨基，已知这些噁唑烷酮衍生物不能提供足够的药效。WO 01/94342 描述了苯环的4 位由吡啶或苯基衍生物取代的苯基噁唑烷酮的合成衍生物。这些合成的化合物对广谱菌具有有效的抑制活性，并且是比Zyvox更优异的抗生素。然而，由于溶解性小于30微克/毫升，这些化合物不能制成注射剂。

WO2005058886公开了噁唑烷酮衍生物及其前体药物，其中这些前体药物通过氨基酸或磷酸酯与具有羟基的噁唑烷酮衍生物反应制得。通过使用噁唑烷酮衍生物前体药物的氨基酸氨基合成有机酸或无机酸以及通过使用选自钠和钙中一种的磷酸盐的羟基可以轻易合成噁唑烷酮衍生物前体药物的盐。并公开这类噁唑烷酮衍生物具有优异的抗菌活性和大大提高的溶解性。

其中，特地唑胺磷酸酯（tedizolid phosphate）已经获得FDA批准用于治疗金黄色葡萄球菌（包括耐甲氧西林菌株，甲氧西林敏感菌株）和各种链球菌属和粪肠球菌等革兰氏阳性细菌引起的急性细菌性皮肤和皮肤结构感染（ABSSSI）。特地唑胺磷酸酯结构式如下式II所示，

，

化学名：单-[(R)-[3-(4-(2-(2-甲基四氮唑-5-基)吡啶-5-基)-3-氟苯基)-2-氧代-5-噁唑烷基]甲基]磷酸酯。

中国专利CN102516238A和CN102702184A公开了特地唑胺及特地唑胺磷酸酯化合物及其制备方法。CN1894242B还公开特地唑胺磷酸酯二钠盐。

已鉴定的盐大多数难以制备成晶型，或者不稳定，例如，游离酸的二钠盐通常具有高度吸湿性，不适合制备片剂；关于单钠盐，没有检测到稳定的水合物形式，本领域需要在用于药物制剂时可以精确地倾倒和称量，稳定性和非吸湿性好的特地唑胺磷酸酯的盐。

另外，急性细菌性皮肤和皮肤结构感染（ABSSSI）是由某些易感细菌引起的，如金黄色葡萄球菌（包括甲氧西林敏感菌和耐甲氧西林菌）和化脓性链球菌，这类感染对患者可产生严重影响，且现已成为医院处理的最常见疾病，近年来相关急诊和住院患者也显著增加。据统计，在美国部分地区，住院患者中SSTIs的患病率甚至达到10% 。而在急诊，SSTIs是除胸痛、哮喘外的第三大常见病因，感染部位以下肢多见。据SFDA南方医药经济研究所分析，中国皮肤病总患病率为1.23%，即约有0.16亿人患有不同程度的皮肤病。

虽然目前有多种疗效好的药物为临床提供了多种选择，但也存在诸多问题，例如公认的治疗皮肤和皮肤结构感染首选药物万古霉素，具有耳毒性和肾毒性的风险，耐药性风险增加；而长期使用利奈唑胺副作用明显，如血小板缺少、菌群紊乱和死亡率升高，耐药菌株较多等。

由于不断涌现的革兰氏阳性菌感染相关疾病以及长期使用单一产生多种副作用，和抗生素耐药性现象的产生，急需开发相应的安全有效的替代药物，以满足临床需求。

发明内容

本发明的目的是提供一种具有强的抗革兰氏阳性菌活性的新噁唑烷酮类化合物。

本发明的第二方面提供了一种新噁唑烷酮类化合物的制备方法。

本发明第三方面提供了一种药物组合物，其包含有效量的新噁唑烷酮类化合物及药学上可接受的载体。

本发明第四方面提供了一种本发明所述化合物在制备治疗革兰氏阳性菌感染药物中的应用。

首先，本发明提供了一种化合物，其为下式II所示化合物的甲葡胺盐：

；

进一步的，本发明提供了如下式I所示的化合物：

，

其中，n为1，1.5或2；更优选，n为1或2。

第二方面，本发明提供了式I所示化合物的制备方法，包括，将下式化合物II与化合物III反应，获得：

。

进一步的，上述方法中，化合物II与化合物III反应的溶剂为水，甲醇，乙醇，丙酮或其任意混合溶液。

在另一方面，上述方法中，化合物II与化合物III反应摩尔比为1:1~3。

在另一方面，本发明提供了式I所示化合物的制备方法，包括以下步骤：

将化合物II加入水中，然后滴加化合物III，滴加完毕后，于室温搅拌1-2h后，过滤反应液，收集母液，将母液冷冻干燥得到白色固体，即为化合物I；其中化合物II与化合物III的摩尔比为1:1~3。

第三方面，本发明提供了一种药物组合物，其包含有效量的化合物I作为有效成分和至少一种药学可接受载体。药物可接受载体可以包括生理盐水、无菌水、林格氏溶液、生理盐水缓冲溶液、葡萄糖溶液、麦芽糖糊精溶液、甘油、乙醇等。根据需要，药物组合物可以含有常规赋形剂，如抗氧剂、缓冲、清污剂等。组合物也与稀释剂、崩解剂、表面活性剂、粘合剂、润滑剂、水溶液、悬浮液等混合，形成注射剂、粉剂、胶囊、颗粒、片剂等。优选情况下，根据疾病或组分，制剂通过使用Remington’s Pharmaceutical Science（最新版）（Mack Publishing Company，Easton PA 等）所述的方法制备。

防腐剂、稳定剂、着色剂、甜味剂、香味剂、矫味剂以及类似添加剂可以加入到所述药用组合物中。例如，苯甲酸钠、抗坏血酸和对羟基苯甲酸的酯可以作为防腐剂添加。此外，可以使用抗氧化剂和悬浮剂。在各种实施方式中，醇、酯、硫酸化脂肪醇及类似添加剂可作为表面活性剂；蔗糖、葡萄糖、乳糖、淀粉、微晶纤维素、结晶纤维素、甘露醇、轻无水硅酸盐、铝酸镁、铝硅酸镁、合成硅酸铝、碳酸钙、碳酸氢钠、磷酸氢钙、羧甲基纤维素钙以及类似添加剂可以用作赋形剂；硬脂酸镁、滑石、硬化油以及类似添加剂可以用作光滑剂；椰子油、橄榄油、芝麻油、花生油、大豆油可以用作悬浮剂或润滑剂；作为碳水化合物比如纤维素或糖的衍生物的邻苯二甲酸醋酸纤维素，或者作为聚乙烯的衍生物的甲基乙酸酯-甲基丙烯酸酯共聚物，可以作为悬浮剂；增塑剂比如邻苯二甲酸酯及类似物可以用作悬浮剂。

术语“药用组合物”是指本文公开的化合物与其他化学组分比如稀释剂或附加载体的混合物。所述药用组合物有助于将所述化合物给药于有机体。合适的给药途径包括但不限于口服、直肠给药、经粘膜给药、局部给药或肠道给药；肠道外给药，包括肌肉注射、皮下注射、静脉注射、髓内注射，以及鞘内注射、直接心室内注射、腹腔注射、鼻内，或眼内注射。所述化合物还可以以持续释放或控制释放的剂型给药，所述剂型包括积存注射、渗透泵、片剂、经皮给药(包括电转运)贴片以及类似剂型，用于持续的和/或定时的以预定速率脉冲给药。

本发明的药用组合物可以用众所周知的方式生产，例如通过常规的混合、溶解、制粒、包糖衣、研细、乳化、装胶囊、包埋或压片处理。

可注射的剂型可以制备成常规形式，作为液体溶液或悬浮液、适于注射前在液体中溶解或悬浮的固体形式，或乳化剂。合适的赋形剂为，例如，水、盐水、葡萄糖、甘露醇、乳糖、卵磷脂、白蛋白、谷氨酸钠、半胱氨酸盐酸盐以及类似物。此外，如果需要，所述可注射的药用组合物可以包括少量无毒的辅助物质，比如润湿剂、pH 缓冲剂以及类似物。如果需要，可以使用吸收增强制剂。

对于经粘膜给药，制剂中可以使用适合载体渗透的渗透剂。用于非肠道给药的药物制剂( 例如通过弹丸式注射或续性的灌注) 包括可溶于水形式的活性化合物的水溶液。此外，活性化合物的悬浮液可以制备成为合适的油性注射悬浮液。液体注射悬浮液可以包括增强悬浮液粘性的物质，比如羧甲基纤维素钠、山梨醇或葡聚糖。可选地，所述悬浮液还可以包括合适的稳定剂，或用于提高化合物溶解性以允许制备高浓度溶液的试剂。用于注射的制剂可以为添加防腐剂的单位剂量形式，例如置于安瓿，或者多剂量容器中。所述组合物可以采取比如悬浮液、溶液、在油性或水性媒介中的乳状液的形式，以及可以包括制剂助剂比如悬浮剂、稳定剂和/ 或分散剂。可选择地，活性成分可以是在使用前用合适的溶媒溶解的粉末形式，所述溶媒例如是无菌无热原的水。

对于口服给药，可通过将活性化合物与本领域公知的药学上可接受的载体组合来制备所述组合物。这样的载体使得本发明组合物可以制成供病人口服的片剂、丸剂、糖衣剂、胶囊剂、液体制剂、凝胶剂、糖浆剂、浆剂、悬浮剂以及类似剂型。用于口服的药用制剂可以通过将活性化合物与固体赋形剂相结合得到，可选地将所得混合物粉碎，如果需要的话，加入合适的辅料，然后将所得颗粒混合物加工获得片剂或糖衣剂的核心。合适的赋形剂特别是填充剂，如糖，包括乳糖、蔗糖、甘露醇或山梨醇；纤维素制品，如玉米淀粉、小麦淀粉、米淀粉、马铃薯淀粉、明胶、黄蓍胶、甲基纤维素、羟丙基甲基纤维素、羟甲基纤维素钠，和/或聚乙烯吡咯烷酮(PVP)，如聚维酮。如果需要，可以添加崩解剂，如交联聚乙烯吡咯烷酮（例如交联聚维酮）、琼脂或海藻酸或其盐，如海藻酸钠。糖衣剂核心用合适的覆盖层包衣。为实现该目的，可以使用浓缩糖溶液，所述糖溶液可选地含有阿拉伯胶、滑石、聚乙烯吡咯烷酮、卡波普凝胶、聚乙二醇和/或二氧化钛，以及合适的有机溶剂或溶剂混合物。可以将着色剂或色素添加到片剂或糖衣剂的糖衣层中，用以区别或表征活性化合物剂量的不同组合。为实现该目的，可以使用浓缩糖溶液，所述糖溶液可以可选地含有阿拉伯胶、滑石、聚乙烯吡咯烷酮、卡波普胶、聚乙二醇和/ 或二氧化钛、漆溶液，以及合适的有机溶剂或溶剂混合物。可以将着色剂或色素添加到片剂或糖衣剂的糖衣层中，用以区别或表征活性化合物剂量的不同组合。

对于口腔给药，所述组合物可以采用常规方法制备的片剂或锭剂的形式。对于吸入给药，所述组合物可以以气雾喷雾制剂的形式从加压包或喷雾器中方便地喷出，用合适的推进剂，例如二氯二氟甲烷、三氯氟甲烷、二氯四氟乙烷、二氧化碳或其他合适的气体。采用压缩喷雾时，可以通过提供阀门喷出计量的量来确定剂量单位。用于在吸入器或吹入器中使用的例如明胶制成的胶囊和软片，可以制备成含有化合物与合适粉末基质比如乳糖或淀粉的粉末混合物。

本文还公开了药学领域公知的用于包括眼内、鼻内和耳内给药在内的各种药用组合物。用于这些用途的合适的渗透剂是本领域公知的。这些合适的药学制剂为了稳定和使用舒适，大部分通常和优选地制备成无菌、等压和缓冲的。所述组合物还可以制备成直肠组合物比如栓剂或保留灌肠剂型，例如含有常规栓剂基质比如可可油或其他甘油酯。除了上述制剂外，所述组合物还可以制备成长效制剂。这种长时间作用制剂可以通过植入（例如皮下或肌内植入）或通过肌肉注射给药。

本发明的噁唑烷酮化合物显示出对广谱菌、耐二甲氧基苯青霉素金黄色葡萄球菌（methicillin-resistant Staphylococcus aureus, MASA）以及耐万古霉素肠球菌（vancomycin resistant Enterococci, VRE）具有抑制活性和在相对低浓度或在体内具有相对优异的抗菌活性。

进一步地，本发明的衍生物可以显示对包括革兰氏阳性菌如葡萄球菌(Staphylococi)、肠道球菌(Enterococci) 和链球菌(Streptococi)，厌氧微生物如类菌体(Bacteroides) 和梭菌体(Clostridia) 以及耐酸微生物如结核分支菌(Mycobacterium tuberculosis)、鸟分支菌(Mycobacterium avium) 在内的人和动物病原体的有力抗菌活性。

本发明所述的组合物或药用组合物可以通过任何合适的方式施用于对象。给药方法的非限制性的实例包括，其中，通过口服途径给药，包括以胶囊剂、片剂、颗粒剂、喷雾剂、糖浆剂或其他这样的形式；通过非口服途径给药，比如直肠、阴道、尿道、眼内、鼻内或耳内，所述给药包括作为水悬浮液、油性制剂或类似制剂，或作为滴剂、喷雾剂、栓剂、软膏剂、油膏剂或类似剂型；通过注射给药，皮下注射、腹腔注射、静脉注射、肌内注射、皮内注射、眼眶内注射、囊内注射、脊柱内注射、胸骨内注射或者类似形式，包括输液泵递药；以及局部给药；用于将活性化合物带到与接触的活的组织的、本领域技术人员认为合适的方式。

化合物的剂量可以随使用的具体化合物、给药方式、所要治疗的病症的症状和严重性、以及与治疗个体相关的各种身体因素而变化。，治疗有效量是指有效预防、缓解或改善疾病症状，或延长治疗对象存活的化合物的量。用于本发明药用组合物的准确的制剂、给药途径和剂量可以由单独的内科医生根据病人的实际情况进行选择。（见例如，Fingl et al.1975，in“The Pharmacological Basis of Therapeutics”（Fingl 等1975 的“治疗学的药理学基础”），该文通过全文引用合并在此，特别引用第1章第1页）。一般地，给病人施用的组合物的剂量范围可以从大约0.5到大约1000mg/kg病人体重。根据病人的需要，剂量可以为在一日或多日内的单次或一系列的两次或多次给予。在人类剂量没有确定的情况下，按照新发现的药用组合物的情况进行，如通过动物毒性研究和有效性研究，可以从由体外或体内研究取得的ED₅₀ 或ID₅₀ 值，或者其他合适的值，推导出合适的人类剂量。

精确的计量要在个案基础上确定，但在大部分情况下，关于剂量的某些概括是可以进行的。用于成年人患者的每日剂量例如，活性成分的口服剂量大约0.1mg~2000mg，优选大约1mg~500mg，更优选200mg。在另外一些实施方式中，活性成分用于静脉、皮下或肌肉给药的剂量大约0.01mg~200mg；在一些实施方式中，所述药物组合物每天给药1~4次，优选每天给药1次；在另外一些实施方式中，本发明的药物组合可以通过静脉输液给药，优选活性成分每天给药剂量至多大约1000mg，优选每天给药剂量为200mg~250mg。本领域技术人员已知的，在特定情况下，为了有效治疗特定的疾病或感染，可能需要使用过量的剂量，这些剂量范围也在本发明公开范围内。在某些实施方式中，所述化合物在连续治疗阶段施用，例如一周或更长。剂量和间隔时间可以分别调整以提供足以维持活性成分调节效果或最低有效浓度(MEC) 的血浆水平。

本发明提供的化合物结构新颖，理化性质稳定，与已知的特地唑胺磷酸二钠盐相比，性质稳定，不易于吸潮，更适合制备片剂。与特地唑胺磷酸酯相比，本发明的化合物具有相当的溶解性，适合制备注射剂用，并且本发明的化合物与特地唑胺磷酸酯相比腐蚀性小，性质稳定，更容易保存。本发明的化合物在制备片剂、胶囊时，无黏附性，便于倾倒和精确称量。

另外，本发明提供的制备特地唑胺二甲葡胺盐制备方法简便；具有与特地唑胺磷酸酯相当，至少不低于特地唑胺磷酸酯的生理活性。

附图说明：

图1显示特地唑胺磷酸二甲葡胺盐+D₂O的核磁谱图。

具体实施例

以下结合具体实施例对本发明内容作进一步阐释，应当理解的，以下实施例为本发明的优选实施例，仅仅用于说明目的，根据其的各种修饰或改变可以由本领域技术人员想到，且包括在本申请的精神和范围以及所附权利要求的范围内。本文所引用的所有出版物、专利和专利申请在此出于全部目的被引用作为参考。

本发明所用的特地唑胺磷酸酯（即，本发明的化合物II）可按照本领域公知的方法制备获得，例如可参考专利CN1894242B或WO2010042887公开的方法制备，也可通过市购获得。

实施例 1：特地唑胺磷酸二甲葡胺的制备（式I’化合物）

将10g（0.0222mol）特地唑胺磷酸酯加入到100ml水中，向上述溶液中滴加8.67g（0.0444mol）N-甲基-D-葡萄胺，滴加完毕后，于室温搅拌1~2h后，过滤反应液，收集母液，将母液冷冻干燥，得到白色固体18.54g（收率99.3%），即为特地唑胺磷酸二甲葡胺。

¹H-NMR (DMSO-D₆+D₂O)：δ8.90(s,1H)， 8.22~8.16(m,2H)， 7.73~7.66(m,2H)， 7.51~7.48 (dd,1H)， 4.88~4.84(m,1H)， 4.44 (s,3H)， 4.15~4.10(t,1H)， 4.00~3.96(dd,1H)， 3.88~3.85(m,2H)， 3.74~3.73(m,3H)， 3.48~3.44(m,3H)， 3.40~3.34(m,5H)， 2.80~2.68(m,4H)， 2.37~2.68(s,6H)。特地唑胺磷酸二甲葡胺¹H-NMR谱图见附件1。

实施例 2：特地唑胺磷酸二甲葡胺的制备（式I’化合物）

将10g（0.0222mol）特地唑胺磷酸酯加入到100ml水中，向上述溶液中滴加13.0g（0.0666mol）N-甲基-D-葡萄胺，滴加完毕后，于室温搅拌1~2h后，过滤反应液，收集母液，将母液冷冻干燥，得到白色固体18.57g（收率99.5%），即为特地唑胺磷酸二甲葡胺。

¹H-NMR (DMSO-D₆+D₂O)：δ8.90(s,1H)， 8.22~8.16(m,2H)， 7.73~7.66(m,2H)， 7.51~7.48 (dd,1H)， 4.88~4.84(m,1H)， 4.44 (s,3H)， 4.15~4.10(t,1H)， 4.00~3.96(dd,1H)， 3.88~3.85(m,2H)， 3.74~3.73(m,3H)， 3.48~3.44(m,3H)， 3.40~3.34(m,5H)， 2.80~2.68(m,4H)， 2.37~2.68(s,6H)。

实施例 3：特地唑胺磷酸单甲葡胺的制备（式I’’化合物）

将10g（0.0222mol）特地唑胺磷酸酯加入到100ml水中，向上述溶液中滴加4.34g（0.0222mol）N-甲基-D-葡萄胺，滴加完毕后，于室温搅拌1~2h后，过滤反应液，收集母液，将母液冷冻干燥，得到白色固体14.2g（收率98.9%），即为特地唑胺磷酸单甲葡胺。

实施例 4：式I’’’化合物的制备：

将10g（0.0222mol）特地唑胺磷酸酯加入到100ml水中，向上述溶液中滴加2.17g（0.0111mol）N-甲基-D-葡萄胺，滴加完毕后，于室温搅拌1~2h后，过滤反应液，收集母液，将母液冷冻干燥，得到白色固体11.9g（收率97.8%），即为化合物I’’’。

实施例 5 ：体内抗菌活性的评估

利用Chemotheraphy，29(1)，76，(1981) 中描述的方法利用琼脂稀释溶液将包括耐二甲氧基苯青霉素金黄色葡萄球菌(MRSA) 和耐万古霉素肠道球菌(VRE) 在内的抗菌活性表示为最小抑制浓度(MIC₅₀，微克/毫升)。使用特地唑胺磷酸酯作为对照。结果如下表1所示。

表1

如上表1所示，本发明化合物I’、化合物I’’和化合物I’’’对耐二甲氧基苯青霉素金黄色葡萄球菌（MRSA）和耐万古霉素肠道球菌（VRE）均显示足够的抗菌活性效力。

实施例 6：化合物I’，化合物I’’和化合物I’’’对小鼠口服给药的急性毒性测试

将1%羟丙甲基纤维素与200mg化合物I’，化合物I’’和化合物I’’’分别对5只ICR小鼠给药（5周大，雄性，体重20g±2g的小鼠），然后观察2周后的致死率、体重、症状等，以确定最小致死量（MLD，mg/kg）。Cubist制药公司的Sivextro作为对照，结果如下表2所示：

表2：

存活率、体重变化、血液测试和中毒综合征的观察证明，服用本发明的化合物I’，化合物I’’和化合物I’’’没有毒性。如上表2所示，本发明的化合物I’，化合物I’’和化合物I’’’均具有优异的抗菌活性，且没有显著毒性。

药物组合物的制备：

实施例 7 、粉剂的制备

将上述物料混合，然后将混合物填充到密封包装中，以制备粉剂。

实施例 8 、片剂的制备：

磷酸特地唑胺二甲葡胺（化合物I’）373mg片剂处方：

将上述物料混合，然后将混合物用已知方法压片制成片剂。然后将片剂按照本领域常规方法进行膜包衣。

其中，甘露醇的实际用量根据原料药的用量进行调整，用作膜包衣介质的纯化水在生产过程中除去。

实施例 9 、胶囊的制备

将上述物料混合并通过已知方法将混合物填充到明胶胶囊中制成胶囊。

实施例 10 、注射剂的制备

化合物I’ 200mg

柠檬酸盐缓冲剂 保持pH为3.5

葡萄糖 等渗性

将化合物I’、柠檬酸钠盐、柠檬酸和葡萄糖填充到用于注射液的20 毫升无菌小瓶中，然后用铝帽密封。将混合物溶解在注射用蒸馏水中并在具有注射用合适体积的蒸馏水溶液中稀释。

实施例 11 、冻干粉针剂的制备

注射用化合物I’，200mg/瓶，用4ml注射用无菌水重新构成，得到50mg/ml的溶液，从瓶中取出合适的临床剂量体积，加入到静脉注射用含有0.9%氯化钠注射液，或5%的葡萄糖注射用的非-二（2-乙基己基）邻苯二甲酸酯（DEHP）包中。所得的静脉注射溶液用配有0.22μm串联过滤器的非-DEHP溶液注入。

处方 1 ：

注射用水在冻干过程中基本除去。

处方 2 ：

注射用水在冻干过程中基本除去。

具体制备方法：

（1）配料溶液：将注射用水总量的大约50%加入到配衡的配料容器中，加入化合物I’，混合时用强氧化钠溶液缓慢中和，加入并混合溶解甘露醇，测定所得溶液的pH值，如果溶液在目标范围pH 7.70~7.80之外，用1N的氢氧化钠溶液或1N的盐酸调节pH。最后加入注射用水至最终体积并混合；

（2）无菌过滤/分装/冻干：用配有0.22μm串联过滤器将溶液过滤，滤液收集至无菌接收瓶中。无菌条件下将目标装量的溶液加入到20ml的瓶中，向瓶中部分地插入冻干瓶塞，根据合适的循环使瓶子冻干。

处方 3 ：

注射用水在冻干过程中基本除去。

处方 4 ：

注射用水在冻干过程中基本除去。

具体制备方法：

（1）配料溶液：将注射用水总量的大约50%加入到配衡的配料容器中，加入化合物I’，混合时用强氧化钠溶液缓慢中和，加入并混合溶解甘露醇。最后加入注射用水至最终体积并混合；

（2）无菌过滤/分装/冻干：用配有0.22μm串联过滤器将溶液过滤，滤液收集至无菌接收瓶中。无菌条件下将目标装量的溶液加入到20ml的瓶中，向瓶中部分地插入冻干瓶塞，根据合适的循环使瓶子冻干。

处方 5 ：

注射用水在冻干过程中基本除去。

（1）配料溶液：将注射用水总量的大约50%加入到配衡的配料容器中，加入化合物I’，混合时用强氧化钠溶液缓慢中和，加入并混合溶解甘露醇，测定所得溶液的pH值，如果溶液在目标范围Ph7.70~7.80之外，用1N的甲葡胺（化合物III）或1N的盐酸调节pH。最后加入注射用水至最终体积并混合；

（2）无菌过滤/分装/冻干：用配有0.22μm串联过滤器将溶液过滤，滤液收集至无菌接收瓶中。无菌条件下将目标装量的溶液加入到20ml的瓶中，向瓶中部分地插入冻干瓶塞，根据合适的循环使瓶子冻干。

化合物I’’和化合物I’’’的药物组合物可类似化合物I’的药物组合物方法制备。以上实施例仅用于说明本发明，本领域普通技术人员在本发明的基础上可根据需要对上述实施例中各辅料种类及用量和主成分用量进行调整，这些变动均应认为包含在本发明保护范围内。

Claims (12)

1.一种化合物，其为下式II所示化合物的甲葡胺盐：

。

2. 根据权利要求1所述化合物，其为下式I所示化合物：

，

其中，n为1，1.5或2。

3.根据权利要求2所述化合物，其特征在于，n为1或2。

4.一种权利要求1~3任一所述的化合物的制备方法，包括，将下式化合物II与化合物III反应，获得：

。

5.根据权利要求4所述的制备方法，其特征在于，化合物II与化合物III反应的溶剂为水，甲醇，乙醇，丙酮或其任意混合溶液。

6.根据权利要求4所述的制备方法，其特征在于，化合物II与化合物III反应摩尔比为1:1~3。

7.根据权利要求4所述的制备方法，包括以下步骤：

将化合物II加入水中，然后滴加化合物III，滴加完毕后，于室温搅拌1-2h后，过滤反应液，收集母液，将母液冷冻干燥得到白色固体，即为化合物I；其中化合物II与化合物III的摩尔比为1:1~3。

8.一种药物组合物，其包含有效量的权利要求1~3任一所述化合物及药学上可接受的载体。

9.根据权利要求8所述的药物组合物，其为粉针剂、片剂、分散颗粒、胶囊、扁囊剂或栓剂的固态形式。

10.根据权利要求8所述的药物组合物，其为粉针剂或片剂形式，并包含5%至95%的活性成分。

11.根据权利要求8所述的药物组合物，其为溶液、悬浮液、乳液或适于吸入的气溶胶的液态形式。

12.一种权利要求1~3任一所述化合物，其在制备治疗革兰氏阳性菌感染药物中的应用。