KR102317158B1 - 항미생물 화합물, 조성물, 및 그의 용도 - Google Patents

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Abstract

화학식 (I) 내지 (III)의 항미생물 화합물 및 조성물 및 이용 방법이 개시된다. 본 개시물의 또 다른 양태는 화학식 (I) 내지 (III)에 따른 화합물, 또는 그의 약제학적으로 허용가능한 염, 및 하나 이상의 약제학적으로 허용가능한 담체, 부형제, 또는 희석제를 포함하는 약제학적 조성물을 제공한다. 본 개시물의 또 다른 양태는 유효량의 화학식(I) 내지 (III)에 따른 화합물, 또는 그의 약제학적으로 허용가능한 염을 세균 감염 치료가 필요한 환자에게 투여하는 것을 포함하는 환자의 세균 감염을 치료하는 방법을 제공한다.

Description

항미생물 화합물, 조성물, 및 그의 용도
관련 출원 상호 참조
본 출원은 2017년 3월 10일에 출원된 미국 특허 가출원 일련 번호 62/470,025 및 62/470,039의 우선권을 주장하고, 이 가출원들은 각각 그 전체가 본원에 참고로 포함된다.
분야
본 개시물은 신규 항미생물 화합물 및 조성물 및 그의 용도를 제공한다.
배경
Bisphosphocin® 화합물은 항미생물 활성을 갖는다. 미국 특허 번호 7,868,162는 Bisphosphocin® 화합물을 개시한다.
본 개시물은 하기 화학식을 갖는 화합물 또는 그의 약제학적으로 허용가능한 염을 제공한다:
Figure 112019100866319-pct00001
화학식 (I)
여기서
A는 단환식, 이환식, 또는 삼환식 카르보시클릭 또는 헤테로시클릭 모이어티이고; 그리고
R1 및 R2는 각각 C1-C8 알킬 모이어티이다.
일부 실시양태에서, R1 및 R2는 각각 부틸이다.
본 개시물의 또 다른 양태는 하기 화학식을 갖는 화합물을 제공한다:
Figure 112019100866319-pct00002
화학식 (II)
여기서
Q는 산소 또는 황이고;
W는 아미노-치환된 또는 구아니디노-치환된 질소 함유 헤테로시클릭 모이어티이고;
X 및 Z는 말단 블록킹기이고;
A는 H, 알킬, 할로겐, 알콕시, 알킬-(O-알킬), 아릴, 알케닐, 알칸올 또는 페놀이다.
본 개시물의 또 다른 양태는 상세한 설명에서 표 1에 기술된 화합물 1 내지 2,520 중 어느 하나로부터 선택되는 화합물을 제공한다.
본 개시물의 또 다른 양태는 하기 화학식을 갖는 화합물 또는 그의 약제학적으로 허용가능한 염을 제공한다:
Figure 112019100866319-pct00003
화학식 (III).
본 개시물의 또 다른 양태는 화학식 (I) 내지 (III)에 따른 화합물, 또는 그의 약제학적으로 허용가능한 염, 및 하나 이상의 약제학적으로 허용가능한 담체, 부형제, 또는 희석제를 포함하는 약제학적 조성물을 제공한다.
본 개시물의 또 다른 양태는 유효량의 화학식 (I) 내지 (III)에 따른 화합물, 또는 그의 약제학적으로 허용가능한 염을 당뇨병성 족부 궤양 감염의 치료를 필요로 하는 환자에게 투여하는 것을 포함하는 환자를 치료 방법을 제공한다.
본 개시물의 또 다른 양태는 유효량의 화학식 (I) 내지 (III)에 따른 화합물, 또는 그의 약제학적으로 허용가능한 염을 복합성 요로 감염의 치료를 필요로 하는 환자에게 투여하는 것을 포함하는 환자를 치료 방법을 제공한다.
본 개시물의 또 다른 양태는 유효량의 화학식 (I) 내지 (III)에 따른 화합물, 또는 그의 약제학적으로 허용가능한 염을 낭포성 섬유증으로 인해 유발된 폐 감염의 치료를 필요로 하는 환자에게 투여하는 것을 포함하는 환자를 치료 방법을 제공한다.
본 개시물의 또 다른 양태는 유효량의 화학식 (I) 내지 (III)에 따른 화합물, 또는 그의 약제학적으로 허용가능한 염을 인공호흡기 획득성 폐렴의 치료를 필요로 하는 환자에게 투여하는 것을 포함하는 환자를 치료 방법을 제공한다.
본 개시물의 또 다른 양태는 유효량의 화학식 (I) 내지 (III)에 따른 화합물, 또는 그의 약제학적으로 허용가능한 염을 화상 상처 감염의 치료를 필요로 하는 환자에게 투여하는 것을 포함하는 환자를 치료 방법을 제공한다.
본 개시물의 또 다른 양태는 유효량의 화학식 (I) 내지 (III)에 따른 화합물, 또는 그의 약제학적으로 허용가능한 염을 외이도염의 치료를 필요로 하는 환자에게 투여하는 것을 포함하는 환자를 치료 방법을 제공한다.
본 개시물의 또 다른 양태는 유효량의 화학식 (I) 내지 (III)에 따른 화합물, 또는 그의 약제학적으로 허용가능한 염을 세균성 질염의 치료를 필요로 하는 환자에게 투여하는 것을 포함하는 환자를 치료 방법을 제공한다.
본 개시물의 또 다른 양태는 유효량의 화학식 (I) 내지 (III)에 따른 화합물, 또는 그의 약제학적으로 허용가능한 염을 농가진의 치료를 필요로 하는 환자에게 투여하는 것을 포함하는 환자를 치료 방법을 제공한다.
본 개시물의 또 다른 양태는 치료에 이용하기 위한 화학식 (I) 내지 (III)에 따른 화합물, 또는 그의 약제학적으로 허용가능한 염을 제공한다.
본 개시물의 또 다른 양태는 약제 제조를 위한 화학식 (I) 내지 (III)에 따른 화합물, 또는 그의 약제학적으로 허용가능한 염의 용도를 제공한다.
일부 실시양태에서, 화학식 (I) 내지 (III)의 화합물, 또는 그의 약제학적으로 허용가능한 염은 본 개시물 이전에는 예측될 수 없었던 어떤 놀라운 특징 및 이점을 갖는다. 본 개시물의 일부 실시양태에 따르면, 화학식 (I) 내지 (III)의 화합물, 또는 그의 약제학적으로 허용가능한 염의 한가지 이점은 그러한 화합물 및/또는 염이 더 높은(덜 산성인) pH 수준에서 제제화될 때 그러한 화합물 및/또는 염이 높은 수준의 생물학적 활성을 갖는다는 점이다. 어떠한 이론에도 얽매이지는 않지만, 일부 실시양태에 따르면, 화학식 (I) 내지 (III)의 화합물, 또는 그의 약제학적으로 허용가능한 염의 유리 아미노 또는 구아니디노 기가 더 높은 pH 수준에서 요망되는 생물학적 활성을 부여한다고 믿는다. 본 개시물의 일부 실시양태에 따르면, 화학식 (I) 내지 (III)의 화합물, 또는 그의 약제학적으로 허용가능한 염이 약 pH 3 초과의 pH 수준에서 예상 밖으로 효능이 더 강하다는 것을 발견하였다. 따라서, 일부 실시양태에 따르면, 화학식 (I) 내지 (III)의 화합물, 또는 그의 약제학적으로 허용가능한 염이 항미생물제에의 장기간 노출이 유리한 적응증, 예컨대, 예를 들어 미생물 감염에 유용할 것이라고 믿는다. 국소, 흡입 또는 방광내 투여 경로에서 허용되지 않는 접촉 자극을 초래하는 약 pH 3 미만으로 제제화되는 일부 약과 달리, 일부 실시양태에 따르면, 화학식 (I) 내지 (III)의 화합물, 또는 그의 약제학적으로 허용가능한 염은 국소, 흡입 및 방광내 투여 경로와 적합성이 있다. 추가로, 어떤 화합물 또는 그의 염이 짧은 기간 내에 더 높은 pH에서 높은 수준의 생물학적 활성(급속 작용 항미생물 메카니즘)을 나타내기 때문에, 일부 실시양태에 따르면, 화학식 (I) 내지 (III)의 화합물, 또는 그의 약제학적으로 허용가능한 염은 서서히 생장하는 세균에 대해 효과적이다.
추가의 양태 및 실시양태는 상세한 설명 및 특허청구범위로부터 명백해질 것이다.
아래에 기술되는 실시양태가 완결적이거나 또는 본 발명을 다음 상세한 설명에 개시된 정확한 형태로 제한하는 것이 의도되지 않는다. 오히려, 실시양태는 관련 분야의 기술을 가진 다른 사람들이 본 개시물의 원리 및 실제를 인식하고 이해할 수 있도록 선택되고 기술된다.
본 개시물은 하기 화학식을 갖는 화합물 또는 그의 약제학적으로 허용가능한 염을 제공한다:
Figure 112019100866319-pct00004
화학식 (I)
여기서
A는 단환식, 이환식, 또는 삼환식 카르복실릭 또는 헤테로시클릭 모이어티이고,
R1 및 R2는 각각 C1-C8 알킬 모이어티이다.
일부 실시양태에서, R1 및 R2는 각각 아래에 나타낸 바와 같이 부틸이다:
Figure 112019100866319-pct00005
또는 그의 약제학적으로 허용가능한 염.
본 개시물은 또한 하기 화학식을 갖는 화합물을 제공한다:
Figure 112019100866319-pct00006
화학식 (II)
여기서
Q는 산소 또는 황이고;
W는 아미노-치환된 또는 구아니디노-치환된 질소 함유 헤테로시클릭 모이어티이고;
X 및 Z는 말단 블록킹기이고;
A는 H, 알킬, 할로겐, 알콕시, 알킬-(O-알킬), 아릴, 알케닐, 알칸올 또는 페놀이다.
본원에서 사용되는 바와 같이, 용어 "말단 블록킹기"는 양성자화된 화합물의 실질적인 뉴클레아제 분해, 특히 엑소뉴클레아제 분해를 방지하는 임의의 화학적 모이어티를 의미한다. 말단기는 H, OH, SH, NH2, 알킬기, 알칸올기 등을 비제한적으로 포함하는 화학식 (II)의 화합물의 적절한 양성자화를 허용하는 임의의 화학적 모이어티일 수 있다.
일부 실시양태에서, A는 알킬이다. 일부 실시양태에서, 알킬은 CH3- 또는 CH3-CH2-이다. 일부 실시양태에서, A는 할로겐이다. 일부 실시양태에서, 할로겐은 F-, Cl-, Br- 또는 I-이다. 일부 실시양태에서, A는 알콕시이다. 일부 실시양태에서, 알콕시는 CH3-O-CH2- 또는 CH3-CH2-O-CH2-이다. 일부 실시양태에서, A는 알킬-(O-알킬)이다. 일부 실시양태에서, 알킬-(O-알킬)은 CH3-O- 또는 CH3-CH2-O-이다. 일부 실시양태에서, A는 아릴이다. 일부 실시양태에서, 아릴은
Figure 112019100866319-pct00007
이다.
일부 실시양태에서, A는 알케닐이다. 일부 실시양태에서, 알케닐은
Figure 112019100866319-pct00008
이다.
일부 실시양태에서, A는 알칸올이다. 일부 실시양태에서, 알칸올은 -CH2-OH 또는 -CH2-CH2-OH이다. 일부 실시양태에서, A는 페놀이다. 일부 실시양태에서, 페놀은
Figure 112019100866319-pct00009
이다.
일부 실시양태에서, W는 아래에 도시된 바와 같은 아미노 치환된 아지리딘이다:
Figure 112019100866319-pct00010
일부 실시양태에서, W는 아래에 도시된 바와 같은 아미노 치환된 아제티딘이다:
Figure 112019100866319-pct00011
일부 실시양태에서, W는 아래에 도시된 바와 같은 아미노 치환된 1,3-아제티딘이다:
Figure 112019100866319-pct00012
일부 실시양태에서, W는 아래에 도시된 바와 같은 아미노 치환된 아제티딘-2-온(β-락탐)이다:
Figure 112019100866319-pct00013
일부 실시양태에서, W는 아래에 도시된 바와 같은 아미노 치환된 피롤리딘이다:
Figure 112019100866319-pct00014
일부 실시양태에서, W는 아래에 도시된 바와 같은 아미노 치환된 3-피롤린이다:
Figure 112019100866319-pct00015
일부 실시양태에서, W는 아래에 도시된 바와 같은 아미노 치환된 2-피롤린이다:
Figure 112019100866319-pct00016
일부 실시양태에서, W는 아래에 도시된 바와 같은 아미노 치환된 1H-피롤이다:
Figure 112019100866319-pct00017
일부 실시양태에서, W는 아래에 도시된 바와 같은 아미노 치환된 피라졸리딘이다:
Figure 112019100866319-pct00018
일부 실시양태에서, W는 아래에 도시된 바와 같은 아미노 치환된 이미다졸리딘이다:
Figure 112019100866319-pct00019
일부 실시양태에서, W는 아래에 도시된 바와 같은 아미노 치환된 2-피라졸린이다:
Figure 112019100866319-pct00020
일부 실시양태에서, W는 아래에 도시된 바와 같은 아미노 치환된 2-이미다졸린이다:
Figure 112019100866319-pct00021
일부 실시양태에서, W는 아래에 도시된 바와 같은 아미노 치환된 숙신이미드이다:
Figure 112019100866319-pct00022
일부 실시양태에서, W는 아래에 도시된 바와 같은 아미노 치환된 히단토인이다:
Figure 112019100866319-pct00023
일부 실시양태에서, W는 아래에 도시된 바와 같은 아미노 치환된 2,4-티아졸리딘디온이다:
Figure 112019100866319-pct00024
일부 실시양태에서, W는 아래에 도시된 바와 같은 아미노 치환된 피페리딘이다:
Figure 112019100866319-pct00025
일부 실시양태에서, W는 아래에 도시된 바와 같은 아미노 치환된 피페라진이다.
Figure 112019100866319-pct00026
일부 실시양태에서, W는 아래에 도시된 바와 같은 아미노 치환된 모르폴린이다.
Figure 112019100866319-pct00027
일부 실시양태에서, W는 아래에 도시된 바와 같은 아미노 치환된 2H-1,2-옥사즈딘이다:
Figure 112019100866319-pct00028
일부 실시양태에서, W는 아래에 도시된 바와 같은 아미노 치환된 4H-1,4-옥사즈딘이다:
Figure 112019100866319-pct00029
일부 실시양태에서, W는 아래에 도시된 바와 같은 아미노 치환된 티오모르폴린이다:
Figure 112019100866319-pct00030
일부 실시양태에서, W는 아래에 도시된 바와 같은 아미노 치환된 2H-1,2-티아진이다:
Figure 112019100866319-pct00031
일부 실시양태에서, W는 아래에 도시된 바와 같은 아미노 치환된 4H-1,4-티아진이다:
Figure 112019100866319-pct00032
일부 실시양태에서, W는 아래에 도시된 바와 같은 아미노 치환된 티오모르폴린 디옥시드이다:
Figure 112019100866319-pct00033
일부 실시양태에서, W는 아래에 도시된 바와 같은 아미노 치환된 1,4,5,6-테트라히드로시클로-펜타[b]피롤이다:
Figure 112019100866319-pct00034
일부 실시양태에서, W는 아래에 도시된 바와 같은 아미노 치환된 1,3a,4,6a-테트라히드로피롤로-[3,2-b]피롤이다:
Figure 112019100866319-pct00035
일부 실시양태에서, W는 아래에 도시된 바와 같은 아미노 치환된 1,4-디히드로피롤로-[3,2-b]피롤이다.
Figure 112019100866319-pct00036
일부 실시양태에서, W는 아래에 도시된 바와 같은 아미노 치환된 1,6-디히드로피롤로-[2,3,-b]피롤이다.
Figure 112019100866319-pct00037
일부 실시양태에서, W는 아래에 도시된 바와 같은 아미노 치환된 6H-푸로[2,3-b]피롤이다:
Figure 112019100866319-pct00038
일부 실시양태에서, W는 아래에 도시된 바와 같은 아미노 치환된 4H-푸로[3,2-b]피롤이다:
Figure 112019100866319-pct00039
일부 실시양태에서, W는 아래에 도시된 바와 같은 아미노 치환된 6H-티에노[2,3-b]피롤이다:
Figure 112019100866319-pct00040
일부 실시양태에서, W는 아래에 도시된 바와 같은 아미노 치환된 4H-티에노[3,2-b]피롤이다:
Figure 112019100866319-pct00041
일부 실시양태에서, W는 아래에 도시된 바와 같은 아미노 치환된 인돌린이다:
Figure 112019100866319-pct00042
일부 실시양태에서, W는 아래에 도시된 바와 같은 아미노 치환된 1H-인돌이다:
Figure 112019100866319-pct00043
일부 실시양태에서, W는 아래에 도시된 바와 같은 아미노 치환된 2H-이소인돌이다:
Figure 112019100866319-pct00044
일부 실시양태에서, W는 아래에 도시된 바와 같은 아미노 치환된 1H-인다졸이다:
Figure 112019100866319-pct00045
일부 실시양태에서, W는 아래에 도시된 바와 같은 아미노 치환된 벤즈아미다졸이다:
Figure 112019100866319-pct00046
일부 실시양태에서, W는 아래에 도시된 바와 같은 아미노 치환된 4-아자인돌이다:
Figure 112019100866319-pct00047
일부 실시양태에서, W는 아래에 도시된 바와 같은 아미노 치환된 5-아자인돌이다:
Figure 112019100866319-pct00048
일부 실시양태에서, W는 아래에 도시된 바와 같은 아미노 치환된 6-아자인돌이다:
Figure 112019100866319-pct00049
일부 실시양태에서, W는 아래에 도시된 바와 같은 아미노 치환된 7-아자인돌이다:
Figure 112019100866319-pct00050
일부 실시양태에서, W는 아래에 도시된 바와 같은 아미노 치환된 7-아자인다졸이다:
Figure 112019100866319-pct00051
일부 실시양태에서, W는 아래에 도시된 바와 같은 아미노 치환된 푸린이다:
Figure 112019100866319-pct00052
일부 실시양태에서, W는 아래에 도시된 바와 같은 아미노 치환된 1,2-벤조이소티아졸-3(2H)-온이다:
Figure 112019100866319-pct00053
일부 실시양태에서, W는 아래에 도시된 바와 같은 아미노 치환된 구아닌이다:
Figure 112019100866319-pct00054
일부 실시양태에서, W는 아래에 도시된 바와 같은 아미노 치환된 아데닌이다:
Figure 112019100866319-pct00055
일부 실시양태에서, W는 아래에 도시된 바와 같은 아미노 치환된 데카히드로이소퀴놀린이다:
Figure 112019100866319-pct00056
일부 실시양태에서, W는 아래에 도시된 바와 같은 아미노 치환된 데카히드로퀴놀린이다:
Figure 112019100866319-pct00057
일부 실시양태에서, W는 아래에 도시된 바와 같은 아미노 치환된 1,2,3,4-테트라히드로-퀴놀린이다:
Figure 112019100866319-pct00058
일부 실시양태에서, W는 아래에 도시된 바와 같은 아미노 치환된 1,2-디히드로퀴놀린이다:
Figure 112019100866319-pct00059
일부 실시양태에서, W는 아래에 도시된 바와 같은 아미노 치환된 1,2-디히드로이소퀴놀린이다:
Figure 112019100866319-pct00060
일부 실시양태에서, W는 아래에 도시된 바와 같은 아미노 치환된 2H-벤조-[e][1,2]옥사진이다:
Figure 112019100866319-pct00061
일부 실시양태에서, W는 아래에 도시된 바와 같은 아미노 치환된 퀴놀린 2(1H)-온이다:
Figure 112019100866319-pct00062
일부 실시양태에서, W는 아래에 도시된 바와 같은 아미노 치환된 이소퀴놀린 1(2H)-온이다:
Figure 112019100866319-pct00063
일부 실시양태에서, W는 아래에 도시된 바와 같은 아미노 치환된 카르바졸이다:
Figure 112019100866319-pct00064
일부 실시양태에서, W는 아래에 도시된 바와 같은 아미노 치환된 페녹사진이다:
Figure 112019100866319-pct00065
일부 실시양태에서, W는 아래에 도시된 바와 같은 아미노 치환된 페노티아진이다:
Figure 112019100866319-pct00066
.
일부 실시양태에서, W는 아래에 도시된 바와 같은 아미노 치환된 2-아자아다만탄이다:
Figure 112019100866319-pct00067
일부 실시양태에서, W는 아래에 도시된 바와 같은 아미노 치환된 2,3-디히드로아제핀이다:
Figure 112019100866319-pct00068
일부 실시양태에서, W는 아래에 도시된 바와 같은 아미노 치환된 2,5-디히드로아제핀이다:
Figure 112019100866319-pct00069
일부 실시양태에서, W는 아래에 도시된 바와 같은 아미노 치환된 아제핀이다:
Figure 112019100866319-pct00070
일부 실시양태에서, W는 아래에 도시된 바와 같은 아미노 치환된 1,2-아제핀이다:
Figure 112019100866319-pct00071
일부 실시양태에서, W는 아래에 도시된 바와 같은 아미노 치환된 1,3-아제핀이다:
Figure 112019100866319-pct00072
일부 실시양태에서, W는 아래에 도시된 바와 같은 아미노 치환된 1,4-아제핀이다:
Figure 112019100866319-pct00073
일부 실시양태에서, W는 아래에 도시된 바와 같은 아미노 치환된 아조칸이다:
Figure 112019100866319-pct00074
일부 실시양태에서, W는 구아니디노 치환된 아지리딘이다. 일부 실시양태에서, W는 구아니디노 치환된 아제티딘이다. 일부 실시양태에서, W는 구아니디노 치환된 1,3-아제티딘이다. 일부 실시양태에서, W는 구아니디노 치환된 아제티딘-2-온(β-락탐)이다. 일부 실시양태에서, W는 구아니디노 치환된 피롤리딘이다. 일부 실시양태에서, W는 구아니디노 치환된 3-피롤린이다. 일부 실시양태에서, W는 구아니디노 치환된 2-피롤린이다. 일부 실시양태에서, W는 구아니디노 치환된 1H-피롤이다. 일부 실시양태에서, W는 구아니디노 치환된 피라졸리딘이다.
일부 실시양태에서, W는 구아니디노 치환된 이미다졸리딘이다. 일부 실시양태에서, W는 구아니디노 치환된 2-피라졸린이다. 일부 실시양태에서, W는 구아니디노 치환된 2-이미다졸린이다. 일부 실시양태에서, W는 구아니디노 치환된 숙신이미드이다. 일부 실시양태에서, W는 구아니디노 치환된 히단토인이다. 일부 실시양태에서, W는 구아니디노 치환된 2,4-티아졸리딘디온이다.
일부 실시양태에서, W는 구아니디노 치환된 피페리딘이다. 일부 실시양태에서, W는 구아니디노 치환된 피페라진이다. 일부 실시양태에서, W는 구아니디노 치환된 모르폴린이다. 일부 실시양태에서, W는 구아니디노 치환된 2H-1,2-옥사즈딘이다. 일부 실시양태에서, W는 구아니디노 치환된 4H-1,4-옥사즈딘이다. 일부 실시양태에서, W는 구아니디노 치환된 티오모르폴린이다.
일부 실시양태에서, W는 구아니디노 치환된 2H-1,2-티아진이다. 일부 실시양태에서, W는 구아니디노 치환된 4H-1,4-티아진이다. 일부 실시양태에서, W는 구아니디노 치환된 티오모르폴린 디옥시드이다. 일부 실시양태에서, W는 구아니디노 치환된 1,4,5,6-테트라히드로시클로-펜타[b]피롤이다. 일부 실시양태에서, W는 구아니디노 치환된 1,3a,4,6a-테트라히드로피롤로-[3,2-b]피롤이다. 일부 실시양태에서, W는 구아니디노 치환된 1,4-디히드로피롤로-[3,2-b]피롤이다.
일부 실시양태에서, W는 구아니디노 치환된 1,6-디히드로피롤로-[2,3-b]피롤이다. 일부 실시양태에서, W는 구아니디노 치환된 6H-푸로[2,3-b]피롤이다. 일부 실시양태에서, W는 구아니디노 치환된 4H-푸로[3,2-b]피롤이다. 일부 실시양태에서, W는 구아니디노 치환된 6H-티에노[2,3-b]피롤이다. 일부 실시양태에서, W는 구아니디노 치환된 4H-티에노[3,2-b]피롤이다. 일부 실시양태에서, W는 구아니디노 치환된 인돌린이다.
일부 실시양태에서, W는 구아니디노 치환된 1H-인돌이다. 일부 실시양태에서, W는 구아니디노 치환된 2H-이소인돌이다. 일부 실시양태에서, W는 구아니디노 치환된 1H-인다졸이다. 일부 실시양태에서, W는 구아니디노 치환된 벤즈아미다졸이다. 일부 실시양태에서, W는 구아니디노 치환된 4-아자인돌이다. 일부 실시양태에서, W는 구아니디노 치환된 5-아자인돌이다.
일부 실시양태에서, W는 구아니디노 치환된 6-아자인돌이다. 일부 실시양태에서, W는 구아니디노 치환된 7-아자인돌이다. 일부 실시양태에서, W는 구아니디노 치환된 7-아자인다졸이다. 일부 실시양태에서, W는 구아니디노 치환된 푸린이다. 일부 실시양태에서, W는 구아니디노 치환된 1,2-벤조이소티아졸-3(2H)-온이다.
일부 실시양태에서, W는 구아니디노 치환된 구아닌이다. 일부 실시양태에서, W는 구아니디노 치환된 아데닌이다. 일부 실시양태에서, W는 구아니디노 치환된 데카히드로이소퀴놀린이다. 일부 실시양태에서, W는 구아니디노 치환된 데카히드로퀴놀린이다. 일부 실시양태에서, W는 구아니디노 치환된 1,2,3,4-테트라히드로-퀴놀린이다. 일부 실시양태에서, W는 구아니디노 치환된 1,2-디히드로퀴놀린이다.
일부 실시양태에서, W는 구아니디노 치환된 1,2-디히드로이소퀴놀린이다. 일부 실시양태에서, W는 구아니디노 치환된 2H-벤조-[e][1,2]옥사진이다. 일부 실시양태에서, W는 구아니디노 치환된 퀴놀린 2(1H)-온이다. 일부 실시양태에서, W는 구아니디노 치환된 이소퀴놀린 1(2H)-온이다. 일부 실시양태에서, W는 구아니디노 치환된 카르바졸이다. 일부 실시양태에서, W는 구아니디노 치환된 페녹사진이다.
일부 실시양태에서, W는 구아니디노 치환된 페노티아진이다. 일부 실시양태에서, W는 구아니디노 치환된 2-아자아다만탄이다. 일부 실시양태에서, W는 구아니디노 치환된 2,3-디히드로아제핀이다. 일부 실시양태에서, W는 구아니디노 치환된 2,5-디히드로아제핀이다. 일부 실시양태에서, W는 구아니디노 치환된 아제핀이다. 일부 실시양태에서, W는 구아니디노 치환된 1,2-아제핀이다.
일부 실시양태에서, W는 구아니디노 치환된 1,3-아제핀이다. 일부 실시양태에서, W는 구아니디노 치환된 1,4-아제핀이다. 일부 실시양태에서, W는 구아니디노 치환된 아조칸이다.
일부 실시양태에서, X 및/또는 Z는 직쇄 알킬이다. 일부 실시양태에서, 직쇄 알킬은
Figure 112019100866319-pct00075
이다.
일부 실시양태에서, X 및/또는 Z는 분지쇄 알킬이다. 일부 실시양태에서, 분지쇄 알킬은
Figure 112019100866319-pct00076
이다.
일부 실시양태에서, X 및/또는 Z는 분지쇄 알킬이다. 일부 실시양태에서, 분지쇄 알킬은
Figure 112019100866319-pct00077
이다.
일부 실시양태에서, X 및/또는 Z는 환식 알킬이다. 일부 실시양태에서, 환식 알킬은
Figure 112019100866319-pct00078
이다.
일부 실시양태에서, X 및/또는 Z는 환식 알킬이다. 일부 실시양태에서, 환식 알킬은
Figure 112019100866319-pct00079
이다.
일부 실시양태에서, X 및/또는 Z는 아릴이다. 일부 실시양태에서, 아릴은
Figure 112019100866319-pct00080
이다.
일부 실시양태에서, X 및/또는 Z는 벤질이다. 일부 실시양태에서, 벤질은
Figure 112019100866319-pct00081
이다.
일부 실시양태에서, X 및/또는 Z는 직쇄 알칸올이다. 일부 실시양태에서, 직쇄 알칸올은
Figure 112019100866319-pct00082
이다.
일부 실시양태에서, X 및/또는 Z는 분지쇄 알칸올이다. 일부 실시양태에서, 분지쇄 알칸올은
Figure 112019100866319-pct00083
이다.
일부 실시양태에서, X 및/또는 Z는 환식 알칸올이다. 일부 실시양태에서, 환식 알칸올은
Figure 112019100866319-pct00084
이다.
일부 실시양태에서, X 및/또는 Z는 환식 알칸올이다. 일부 실시양태에서, 환식 알칸올은
Figure 112019100866319-pct00085
이다.
일부 실시양태에서, X 및/또는 Z는 페놀릭이다. 일부 실시양태에서, 페놀릭은
Figure 112019100866319-pct00086
이다.
일부 실시양태에서, X 및/또는 Z는 4-히드록시벤질이다. 일부 실시양태에서, 4-히드록시벤질은
Figure 112019100866319-pct00087
이다.
본 개시물은 또한 표 1에 기술된 바와 같은 화합물을 제공한다. 본원에서 사용되는 바와 같이, 용어 "Cmpd"는 화학식 (II)의 화합물, 또는 그의 약제학적으로 허용가능한 염을 의미하고, 여기서 W, X, Z, A, 및 Q는 Cmpd 1 내지 Cmpd 2520이라고 표지된 표 1의 행 중 하나에 있는 W, X, Z, A, 및 Q로 정의된다. 예를 들어, 본 개시물 또는 특허청구범위에서, "표 1에 기술된 Cmpd 1"은 특히 화학식 (II)의 화합물, 또는 그의 약제학적으로 허용가능한 염을 의미하고, 여기서 화학식 (II)의 화합물, 또는 그의 약제학적으로 허용가능한 염의 W, X, Z, A, 및 Q는 다음과 같다:
Figure 112019100866319-pct00088
Cmpd 1 내지 Cmpd 2520은 화학식(II)의 화합물, 표 1, 및 실시예 1 내지 3에 기술된 합성도를 참조함으로써 제조될 수 있다.
Figure 112019100866319-pct00089
Figure 112019100866319-pct00090
Figure 112019100866319-pct00091
Figure 112019100866319-pct00092
Figure 112019100866319-pct00093
Figure 112019100866319-pct00094
Figure 112019100866319-pct00095
Figure 112019100866319-pct00096
Figure 112019100866319-pct00097
Figure 112019100866319-pct00098
Figure 112019100866319-pct00099
Figure 112019100866319-pct00100
Figure 112019100866319-pct00101
Figure 112019100866319-pct00102
Figure 112019100866319-pct00103
Figure 112019100866319-pct00104
Figure 112019100866319-pct00105
Figure 112019100866319-pct00106
Figure 112019100866319-pct00107
Figure 112019100866319-pct00108
Figure 112019100866319-pct00109
Figure 112019100866319-pct00110
Figure 112019100866319-pct00111
Figure 112019100866319-pct00112
Figure 112019100866319-pct00113
Figure 112019100866319-pct00114
Figure 112019100866319-pct00115
Figure 112019100866319-pct00116
Figure 112019100866319-pct00117
Figure 112019100866319-pct00118
Figure 112019100866319-pct00119
Figure 112019100866319-pct00120
Figure 112019100866319-pct00121
Figure 112019100866319-pct00122
Figure 112019100866319-pct00123
Figure 112019100866319-pct00124
Figure 112019100866319-pct00125
Figure 112019100866319-pct00126
Figure 112019100866319-pct00127
Figure 112019100866319-pct00128
Figure 112019100866319-pct00129
Figure 112019100866319-pct00130
Figure 112019100866319-pct00131
Figure 112019100866319-pct00132
Figure 112019100866319-pct00133
Figure 112019100866319-pct00134
Figure 112019100866319-pct00135
Figure 112019100866319-pct00136
Figure 112019100866319-pct00137
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본 개시물은 또한 하기 화학식을 갖는 화합물 또는 그의 약제학적으로 허용가능한 염을 제공한다:
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화학식 (III)
화학식 (III)의 화합물의 화학명은 소듐 ((2R,3S,5R)-5-(4-아미노-2-옥소피리미딘-1(2H)-일)-3-((부톡시옥시도포스포르-일)옥시)테트라히드로푸란-2-일)메틸 부틸 포스페이트이다. 화학식 (III)의 화합물의 분자식은 C17H29N3Na2O10P2이다. 화학식 (III)의 화합물의 분자량은 543.11 Da이다. 화학식 (III)의 화합물은 또한 본원에서는 Nu-8, 화합물 (III) 또는 Cmpd 1이라고도 불리고, 본원에서는 그러한 용어가 호환적으로 사용된다. 일부 실시양태에서, Nu-8은 리보스, 2개의 포스페이트기, 2개의 부틸기, 및 시토신을 포함한다.
본 개시물의 화합물은 본원에 예시된 특정 화합물과 관련하여 기술된다. 추가로, 본 개시물의 화합물은 임의의 수의 상이한 형태 또는 유도체로 존재할 수 있고, 모두 본 개시물의 범위 내이다. 대안적인 형태 또는 유도체는 예를 들어 약제학적으로 허용가능한 염, 전구약물 및 활성 대사물질, 호변이성질체, 및 수화물 및 용매화물을 포함하여 상이한 결정 형태, 다형체 또는 비결정질 고체, 및 다른 형태를 비제한적으로 포함하는 고체 형태를 포함한다.
반대로 명시되지 않으면, 본원에서 본 개시물의 화합물의 명시는 그러한 화합물의 약제학적으로 허용가능한 염을 포함한다. 따라서, 본 개시물의 화합물은 약제학적으로 허용가능한 염의 형태일 수 있거나 또는 약제학적으로 허용가능한 염으로 제제화될 수 있다. 본 개시물의 고려되는 약제학적으로 허용가능한 염 형태는 모노, 비스, 트리스, 테트라키스 등을 비제한적으로 포함한다. 본 개시물의 약제학적으로 허용가능한 염은 그러한 약제학적으로 허용가능한 염이 투여되는 양 및 농도에서 비독성이다. 본 개시물의 그러한 약제학적으로 허용가능한 염의 제조는 본 개시물의 화합물이 그의 생리적 효과를 발휘하는 것을 막지 않으면서 본 개시물의 화합물의 물리적 특성을 변경함으로써 약리학적 이용을 용이하게 한다.
본원에서 사용되는 바와 같이, 염 및 제제 구성요소, 예컨대 담체, 부형제, 및 희석제에 관하여 용어 "약제학적으로 허용가능한"은 환자에게 유해하지 않고 다른 성분, 활성 성분, 염 또는 구성요소와 상용성이 있는 염 및 구성요소를 의미한다. 약제학적으로 허용가능은 "수의학상 허용가능"을 포함하고, 따라서 독립적으로 사람 응용 및 사람이 아닌 포유동물 응용 둘 모두를 포함한다.
본원에서 사용되는 바와 같이, 용어 "약제학적으로 허용가능한 염"은 알칼리 금속 염을 형성하고 유리 산 또는 유리 염기의 부가 염을 형성하는 데 흔히 이용되는 염을 의미한다. 그러한 염은 예를 들어 당업자에게 알려진 [Handbook of Pharmaceutical Salts: Properties, Selection and Use, P. H. Stahl and C. G. Wermuth (Eds.), Wiley-VCH, New York, 2002]에 실린 생리학상 허용가능한 염을 포함한다. 염 형성은 불안정한 양성자를 갖는 하나 이상의 위치에서 일어날 수 있다. 본 개시물의 화합물의 약제학적으로 허용가능한 염은 산 부가 염 및 염기 부가 염 둘 모두를 포함한다.
일부 실시양태에서, 본 개시물의 화합물의 적당한 약제학적으로 허용가능한 산 부가 염은 무기 산 또는 유기 산으로부터 제조될 수 있다. 그러한 무기 산의 예는 염산, 브로민화수소산, 아이오딘화수소산, 질산, 탄산, 황산, 및 인산을 비제한적으로 포함한다. 적정한 유기 산은 유기 산의 지방족, 시클로지방족, 방향족, 아릴지방족, 헤테로시클릭, 카르복실릭, 및 술포닉 부류를 비제한적으로 포함하고, 그 예는 몇가지 예를 들면 포름산, 아세트산, 프로피온산, 숙신산, 글리콜산, 글루콘산, 말레산, 엠본산(파모산), 메칸술폰산, 에탄술폰산, 2-히드록시에탄술폰산, 판토텐산, 벤젠술폰산, 톨루엔술폰산, 술파닐산, 메실산, 시클로헥실아미노술폰산, 스테아르산, 알젠산, 베타-히드록시부티르산, 말론산, 갈락트산, 및 갈락투론산이다. 약제학적으로 허용가능한 산성/음이온성 염은 또한 그 중에서도 아세테이트, 벤젠술포네이트, 벤조에이트, 비카르보네이트, 비타르트레이트, 브로마이드, 칼슘 에데테이트, 캄실레이트, 카르보네이트, 클로라이드, 시트레이트, 디히드로클로라이드, 에데테이트, 에디실레이트, 에스톨레이트, 에실레이트, 푸마레이트, 글리세프테이트, 글루코네이트, 글루타메이트, 글리콜릴아르사닐레이트, 헥실레소르시네이트, 히드로브로마이드, 히드로클로라이드, 히드록시나프토에이트, 아이오다이드, 이세티오네이트, 락테이트, 락토비오네이트, 말레이트, 말레에이트, 말로네이트, 만델레이트, 메실레이트, 메틸술페이트, 무케이트, 나프실레이트, 니트레이트, 파모에이트, 판토테네이트, 포스페이트/디포스페이트, 폴리갈락투로네이트, 살리실레이트, 스테아레이트, 수바세테이트, 숙시네이트, 술페이트, 히드로겐술페이트, 탄네이트, 타르트레이트, 테오클레이트, 토실레이트, 및 트리에티오다이드 염을 포함한다.
일부 실시양태에서, 본 개시물의 화합물의 적당한 약제학적으로 허용가능한 염기 부가 염은 알루미늄, 칼슘, 리튬, 마그네슘, 칼륨, 나트륨 및 아연으로부터 제조되는 금속 염, 또는 N,N'-디벤질에틸렌-디아민, 클로로프로카인, 콜린, 디에탄올아민, 에틸렌디아민, N-메틸글루카민, 리신, 아르기닌, 및 프로카인으로부터 제조되는 유기 염을 비제한적으로 포함한다. 이 염들은 모두 본 개시물의 화합물을 적정한 산 또는 염기로 처리함으로써 본 개시물의 화합물로부터 통상적인 수단에 의해 제조될 수 있다. 약제학적으로 허용가능한 염기성/양이온성 염은 또한 몇가지 예를 들면 디에탄올아민, 암모늄, 에탄올아민, 피페라진 및 트리에탄올아민 염을 포함한다. 일부 실시양태에서, 본 개시물의 약제학적으로 허용가능한 염은 일가 양이온 또는 이가 양이온을 포함한다.
일부 실시양태에서, 본 개시물의 약제학적으로 허용가능한 염은 암모늄염, 칼슘염, 나트륨염, 칼륨염, 마그네슘염, 및 코발트염으로 이루어진 군으로부터 선택된다. 일부 실시양태에서, 암모늄염은 암모늄 ((2R,3S,5R)-5-(4-아미노-2-옥소피리미딘-1(2H)-일)-3-((부톡시옥시도포스포르-일)옥시)테트라히드로푸란-2-일)메틸 부틸 포스페이트이다. 일부 실시양태에서, 칼슘염은 칼슘 ((2R,3S,5R)-5-(4-아미노-2-옥소피리미딘-1(2H)-일)-3-((부톡시옥시도포스포르-일)옥시)테트라히드로푸란-2-일)메틸 부틸 포스페이트이다. 일부 실시양태에서, 나트륨염은 소듐 ((2R,3S,5R)-5-(4-아미노-2-옥소피리미딘-1(2H)-일)-3-((부톡시옥시도포스포르-일)옥시)테트라히드로푸란-2-일)메틸 부틸 포스페이트이다. 일부 실시양태에서, 칼륨염은 포타슘 ((2R,3S,5R)-5-(4-아미노-2-옥소피리미딘-1(2H)-일)-3-((부톡시옥시도포스포르-일)옥시)테트라히드로푸란-2-일)메틸 부틸 포스페이트이다. 일부 실시양태에서, 마그네슘염은 마그네슘 ((2R,3S,5R)-5-(4-아미노-2-옥소피리미딘-1(2H)-일)-3-((부톡시옥시도포스포르-일)옥시)테트라히드로푸란-2-일)메틸 부틸 포스페이트이다. 일부 실시양태에서, 코발트염은 코발트 ((2R,3S,5R)-5-(4-아미노-2-옥소피리미딘-1(2H)-일)-3-((부톡시옥시도포스포르-일)옥시)테트라히드로푸란-2-일)메틸 부틸 포스페이트이다.
본 개시물의 약제학적으로 허용가능한 염은 본 개시물이 속하는 관련 분야에 알려진 표준 기술에 의해 제조될 수 있다. 예를 들어, 본 개시물의 화합물의 유리-염기 형태는 적당한 용매, 예컨대 적정한 산을 함유하는 수성 또는 수성-알콜 용액에 용해시킨 후 용액을 증발시킴으로써 단리될 수 있다. 또 다른 예에서는, 유기 용매에서 유리 염기 및 산을 반응시킴으로써 염이 제조될 수 있다. 특정 화합물이 산이면, 요망되는 약제학적으로 허용가능한 염은 예를 들어 유리 산을 적정한 무기 또는 유기 염기로 처리하는 것을 포함하는 임의의 적당한 방법에 의해 제조될 수 있다.
본 개시물의 화합물 외에도, 본 개시물은 또한 전구약물(예를 들어, 약제학적으로 허용가능한 전구약물), 활성 대사성 유도체(활성 대사물질), 및 그의 약제학적으로 허용가능한 염을 포함한다.
전구약물은 생리적 조건 하에서 대사작용할 때 또는 가용매분해에 의해 전환될 때 요망되는 활성 화합물을 생성하는 화합물 또는 그의 약제학적으로 허용가능한 염이다. 대표적으로, 전구약물은 불활성이거나, 또는 활성 화합물보다 덜 활성이지만, 하나 이상의 유리한 취급, 투여, 및/또는 대사 특성을 제공할 수 있다. 일부 전구약물이 효소에 의해 활성화되어 활성 화합물을 생성하거나 또는 화합물이 추가의 화학 반응을 거쳐서 활성 화합물을 생성할 수 있다. 전구약물은 단일 단계로 전구약물로부터 활성 형태로 진행할 수 있거나 또는 하나 이상의 중간 형태를 가질 수 있고, 그러한 중간 형태는 활성을 갖거나 또는 불활성일 수 있다.
[The Practice of Medicinal Chemistry, Ch. 31-32 (Ed. Wermuth, Academic Press, San Die해, Calif., 2001)]에 기술된 바와 같이, 전구약물은 개념적으로 바이오전구체 전구약물 및 담체 전구약물을 포함하여 2개의 비배타적 카테고리로 나뉠 수 있다. 일반적으로, 바이오전구체 전구약물은 하나 이상의 보호기를 함유하고 대사작용 또는 가용매분해에 의해 활성 형태로 전환되는, 불활성이거나 또는 상응하는 활성 약물 화합물에 비해 낮은 활성을 갖는 화합물이다. 활성 약물 형태 및 임의의 방출된 대사 산물 둘 모두가 허용될 정도로 낮은 독성을 가져야 한다. 대표적으로, 활성 약물 화합물의 형성은 다음 유형 중 하나인 대사 과정 또는 반응을 포함한다.
산화 반응: 산화 반응은 알콜, 카르보닐, 및 산 작용기의 산화, 지방족 탄소의 히드록실화, 지환족 탄소 원자의 히드록실화, 방향족 탄소 원자의 산화, 탄소-탄소 이중 결합의 산화, 질소-함유 작용기의 산화, 규소, 인, 비소, 및 황의 산화, 산화성 N-탈알킬화, 산화성 O- 및 S-탈알킬화, 산화성 탈아민화, 뿐만 아니라 다른 산화 반응 같은 반응으로 비제한적으로 예시된다.
환원 반응: 환원 반응은 카르보닐 작용기의 환원, 알콜 작용기 및 탄소-탄소 이중 결합의 환원, 질소-함유 작용기의 환원, 및 다른 환원 반응 같은 반응으로 비제한적으로 예시된다.
산화 상태의 변화가 없는 반응: 산화 상태의 변화가 없는 반응은 에스테르 및 에테르의 가수분해, 탄소-질소 단일 결합의 가수분해성 절단, 비-방향족 헤테로사이클의 가수분해성 절단, 다중 결합에서의 수화 및 탈수, 탈수 반응에 기인하는 새로운 원자 결합, 가수분해성 탈할로겐화, 할로겐화수소 분자 제거, 및 다른 그러한 반응 같은 반응으로 비제한적으로 예시된다.
담체 전구약물은 운반 모이어티를 함유하는, 예를 들어 작용 부위(들)로의 흡수 및/또는 국지적 전달을 개선하는 약물 화합물이다. 바람직하게는, 그러한 담체 전구약물의 경우에는, 약물 모이어티와 운반 모이어티 사이의 결합은 공유결합이고, 전구약물은 불활성이거나 또는 약물 화합물보다 덜 활성이고, 전구약물 및 임의의 방출 운반 모이어티는 허용될 정도로 비독성이다. 운반 모이어티가 흡수를 증진하는 것이 의도된 전구약물의 경우에는, 대표적으로 운반 모이어티의 방출이 신속해야 한다. 다른 경우에서는, 느린 방출을 제공하는 모이어티, 예를 들어 일부 중합체 또는 다른 모이어티, 예컨대 시클로덱스트린을 이용하는 것이 바람직하다. 그러한 담체 전구약물은 종종 경구 투여되는 약물에 유리하다. 일부 경우에서는, 운반 모이어티가 약물의 표적화된 전달을 제공한다. 예를 들어, 약물이 항체 또는 항체 단편과 접합될 수 있다. 담체 전구약물은 예를 들어 다음 특성 중 하나 이상을 개선하는 데 이용될 수 있다: 증가된 친지성, 약리학적 효과의 증가된 기간, 증가된 부위-특이성, 감소된 독성 및 이상 반응, 및/또는 약물 제제의 개선(예를 들어, 안정성, 수용해도, 바람직하지 않은 감각수용 또는 물리화학 특성의 억제). 예를 들어, 친지성은 친지성 카르복실산으로 히드록실기의 에스테르화, 또는 알콜, 예를 들어 지방족 알콜로 카르복실산기의 에스테르화에 의해 증가될 수 있다. [Wermuth, (상동)].
대사물질, 예를 들어 활성 대사물질은 위에서 기술된 바와 같은 전구약물, 예를 들어 바이오전구체 전구약물과 겹친다. 따라서, 그러한 대사물질은 약리학적 활성 화합물이거나 또는 대상자의 체내에서 대사 과정의 결과로 얻는 유도체인 약리학적 활성 화합물로 추가로 대사작용하는 화합물이다. 이 중에서, 활성 대사물질은 그러한 약리학적 활성 유도체 화합물이다. 전구약물의 경우, 전구약물 화합물이 일반적으로 불활성이거나 또는 대사 산물보다 낮은 활성을 갖는다. 활성 대사물질의 경우, 모 화합물이 활성 화합물일 수 있거나 또는 불활성 전구약물일 수 있다. 예를 들어, 일부 화합물에서는, 약리학적 활성을 보유하면서 1개 이상의 알콕시기가 히드록실기로 대사작용할 수 있고/거나 카르복실기가 에스테르화될 수 있고, 예를 들어, 글루쿠로나이드화가 일어날 수 있다. 일부 경우에서는, 하나 초과의 대사물질이 있을 수 있고, 여기서는 중간 대사물질(들)이 추가로 대사작용하여 활성 대사물질을 제공한다. 예를 들어, 일부 경우에서, 대사성 글루쿠로나이드화의 결과로 얻은 유도체 화합물은 불활성일 수 있거나 또는 낮은 활성을 가질 수 있고, 추가로 대사작용하여 활성 대사물질을 제공할 수 있다.
본 개시물의 화합물의 대사물질은 관련 분야에 알려진 일상적인 기술을 이용해서 식별될 수 있고, 그의 활성은 [Bertolini et al., 1997, J. Med. Chem., 40:2011-2016; Shan et al., 1997, J Pharm Sci 86(7):756-757; Bagshawe, 1995, Drug Dev. Res., 34:220-230; Wermuth, 상동]에 기술된 바와 같은 시험을 이용해서 결정될 수 있다.
관련 분야의 당업자는 일부 화합물이 호변이성을 나타낼 수 있다는 것을 이해한다. 그러한 경우, 본원에 제공되는 화학식은 가능한 호변이성 형태 중 하나만을 명시적으로 묘사한다. 따라서, 본 개시물의 화합물이 묘사된 화합물의 임의의 호변이성 형태를 나타내는 것을 의도하고, 화합물의 그림에 의해 묘사되는 특정 호변이성 형태에만 제한되지 않아야 한다는 것을 이해해야 한다.
고체인 작용제의 경우, 관련 분야의 기술을 가진 자는 화합물 및 염이 상이한 결정 또는 다형체 형태로 존재할 수 있거나, 또는 공-결정으로서 제제화될 수 있거나, 또는 비결정질 형태일 수 있거나, 또는 그의 임의의 조합(예를 들어, 부분 결정성, 부분 비결정성, 또는 다형체의 혼합물)일 수 있고, 그것들 모두가 본 개시물 및 명시된 화학식의 범위 내임을 의도한다는 것을 이해한다. 염은 산/염기 첨가(즉, 관심 화합물의 유리 염기 또는 유리 산이 각각 상응하는 부가 염기 또는 부가 산과 산/염기 반응을 형성하고, 그 결과로 이온 전하 상호작용을 야기함)에 의해 형성되는 반면, 공-결정은 중성 화합물 사이에서 형성되는 새로운 화학종이고, 그 결과로 화합물 및 동일한 결정 구조의 추가의 분자 종이 얻어진다.
일부 경우에서, 본 개시물의 화합물은 산 또는 염기로 착화되고, 염기 부가 염, 예컨대, 예를 들어 암모늄, 디에틸아민, 에탄올아민, 에틸렌디아민, 디에탄올아민, t-부틸아민, 피페라진, 메글루민; 산 부가 염, 예컨대, 예를 들어, 아세테이트, 아세틸살리실레이트, 베실레이트, 캄실레이트, 시트레이트, 포르메이트, 푸마레이트, 글루타레이트, 히드로클로레이트, 말레에이트, 메실레이트, 니트레이트, 옥살레이트, 포스페이트, 숙시네이트, 술페이트, 타르트레이트, 티오시아네이트, 및 토실레이트, 및 아미노산, 예컨대, 예를 들어, 알라닌, 아르기닌, 아스파라긴, 아스파르트산, 시스테인, 글루타민, 글루탐산, 글리신, 히스티딘, 이소루신, 루신, 리신, 메티오닌, 페닐알라닌, 프롤린, 세린, 트레오닌, 트립토판, 티로신 또는 발린을 비제한적으로 포함한다.
추가로, 본 개시물의 화합물이 수화된 또는 용매화된 형태 뿐만 아니라 비수화된 또는 비용매화된 형태도 포함하는 것을 의도한다. 용매화물의 다른 예는 적당한 용매, 예컨대 이소프로판올, 에탄올, 메탄올, DMSO, 에틸 아세테이트, 아세트산 또는 에탄올아민 등과 조합한 본 개시물의 화합물을 비제한적으로 포함한다.
일부 실시양태에서, 본 개시물의 화합물은 양성자화된 화합물이다. 본원에서 사용되는 바와 같이, 용어 "양성자화된 화합물"은 본 개시물의 화합물의 양성자 수용체 부위에 양성자(또는 양전하를 띤 수소 이온)를 첨가함으로써 양성자화된 본 개시물의 화합물을 의미한다. 일부 실시양태에서, 양성자 수용체 부위는 본 개시물의 화합물의 포스페이트기 뿐만 아니라 본 개시물의 화합물의 리보스 또는 부틸기 상의 임의의 추가의 양성자 수용체 부위를 포함한다.
본 개시물의 화합물 상에서 양성자화되는 양성자 수용체 부위의 수가 증가함에 따라, 본 개시물의 화합물이 pH 7을 갖는 물에 용해될 때 얻어지는 pH가 감소하고, 따라서 본 개시물의 화합물의 양성자화의 양은 본 개시물의 화합물의 첨가 후에 물의 용액의 pH를 측정함으로써 결정될 수 있다. pH는 용액의 수소 이온 농도를 나타낸다. 높은 농도의 수소 이온을 갖는 용액은 낮은 pH를 가지고, 따라서 산성이고, 반면에 낮은 농도의 수소 이온을 갖는 용액은 높은 pH를 가지고, 따라서 염기성이다. 일부 실시양태에서, 본 개시물의 화합물은 양성자화되고, 따라서 물(pH 7)에 용해될 때 그러한 화합물은 약 pH 7 미만 내지 약 pH 1의 pH를 갖는 수용액을 형성한다. 본원에서 사용되는 바와 같이, 수치 값과 함께 사용될 때 용어 "약"은 명시된 양(들) 및 명시된 양의 20%, 10%, 5%, 1%, 0.5%, 및 0.1%의 변동을 포함하는 것으로 이해해야 한다. 일부 실시양태에서, 본 개시물의 화합물은 물에 용해될 때 약 pH 6 미만 내지 약 pH 1의 pH를 갖는 양성자화된 화합물이다. 일부 실시양태에서, 본 개시물의 화합물은 물에 용해될 때 약 pH 5 내지 약 pH 1의 pH를 갖는 양성자화된 화합물이다. 일부 실시양태에서, 본 개시물의 화합물은 물에 용해될 때 약 pH 4.5 내지 약 pH 1의 pH를 갖는 양성자화된 화합물이다. 일부 실시양태에서, 본 개시물의 화합물은 물에 용해될 때 약 pH 4 내지 약 pH 1의 pH를 갖는 양성자화된 화합물이다. 일부 실시양태에서, 본 개시물의 화합물은 물에 용해될 때 약 pH 3 내지 약 pH 1의 pH를 갖는 양성자화된 화합물이다. 일부 실시양태에서, 본 개시물의 화합물은 물에 용해될 때 약 pH 2 내지 약 pH 1의 pH를 갖는 양성자화된 화합물이다. 일부 실시양태에서, 본 개시물의 화합물은 물에 용해될 때 약 pH 3 내지 약 pH 5의 pH를 갖는 양성자화된 화합물이다. 일부 실시양태에서, 본 개시물의 화합물은 물에 용해될 때 약 pH 3 내지 약 pH 4의 pH를 갖는 양성자화된 화합물이다.
일부 실시양태에서, 양성자화는 강산 존재 하에서 본 개시물의 화합물을 인큐베이션함으로써 성취될 수 있다. 본 개시물의 화합물이 화합물 상의 반응성 부위에 양성자를 첨가함으로써 양성자화될 수 있긴 하지만, 본 개시물의 화합물의 다른 변형이 가능하고, 본원에서 사용되는 바와 같은 양성자화된 화합물이라는 용어에 포함되는 것을 의도한다. 일부 실시양태에서, 본 개시물의 화합물의 양성자화된 형태는 정제된, 부분 정제된 또는 조 화합물을 낮은 pH (예를 들어, 산성) 환경에 처하게 함으로써 생성될 수 있다. 일부 실시양태에서, 정제된 또는 조 화합물은 인산, 질산, 염산, 및 아세트산을 포함하여 산으로 양성자화될 수 있다.
당업자에게 알려진 본 개시물의 양성자화된 화합물을 제조하는 다른 절차도 본 개시물의 범위 내인 것으로 동등하게 고려된다. 일부 실시양태에서, 일단 본 개시물의 화합물이 양성자화되면, 그러한 화합물은 임의의 요망되지 않는 구성요소, 예컨대, 예를 들어, 과량의 산으로부터 분리될 수 있다. 당업자는 H+-양이온 교환제(예를 들어, H+-SCX)를 이용하는 것을 비제한적으로 포함하여 요망되지 않는 구성요소로부터 화합물을 분리하는 많은 방법에 대해 알 것이다. 일부 실시양태에서, 본 개시물의 화합물은 양성자화 후에 크로마토그래피가 수행될 수 있다. 일부 실시양태에서, 본 개시물의 화합물은 양성자화 후에 폴리(스티렌-디비닐 벤젠) 기재 수지(예를 들어, 해밀톤(Hamilton) PRP-1 또는 3 및 폴리머 랩(Polymer Lab) PLRP)로 처리된다.
일부 실시양태에서, 본 개시물의 양성자화된 화합물은 바로 이용될 수 있다. 일부 실시양태에서는, 본 개시물의 양성자화된 화합물이 예를 들어 침전, 역상 크로마토그래피, 투석여과 또는 겔 여과를 통해 추가로 처리되어 임의의 과량의 산 또는 염을 제거할 수 있다. 일부 실시양태에서, 본 개시물의 양성자화된 화합물은 동결건조, 용매 증발 등에 의해 농축될 수 있다. 일부 실시양태에서, 물 또는 식염수에 현탁될 때, 본 개시물의 화합물은 일반적으로 산성화 과정에서 얼마나 많은 산이 사용되는지에 의해 결정되는 양성자화/산성화의 수준에 의존해서 약 pH 3 내지 약 pH 5의 pH를 나타낸다. 일부 실시양태에서, 본 개시물의 화합물은 수소 이온으로 충전된 양이온 교환 칼럼을 통과시킴으로써 양성자화될 수 있다.
일부 실시양태에서, 본 개시물의 화합물에 2개의 부틸기의 이용은 본 개시물의 화합물의 엑소뉴클레아제 분해를 비제한적으로 포함하여 실질적인 뉴클레아제 분해를 방지하거나 또는 제한한다. 일부 실시양태에서는, 부틸기가 본 개시물의 화합물의 리보스를 보호하도록 위치한다. 산 분해율(percent acid degradation)은 기능성 분자의 소실을 평가하는 분석용 HPLC를 이용하여 또는 다른 적당한 방법에 의해 결정될 수 있다. 산 분해는 일반적으로 시간의 함수로서 측정된다. 일부 실시양태에서, 본 개시물의 화합물은 또한 뉴클레아제 저항성이고, 이것은 그러한 화합물이 생체내 상황에서 활성(예를 들어, pH 안정성)을 유지하는 것을 허용한다. 뉴클레아제를 함유하는 상황에서 본 개시물의 화합물의 분해율은 관련 분야의 기술을 가진 자에게 알려진 방법, 예컨대, 예를 들어, 질량 분광법에 의해 결정될 수 있다. 뉴클레아제 분해는 일반적으로 시간의 함수로서 측정된다. 일부 실시양태에서는, 산 또는 뉴클레아제 분해의 정도 또는 속도를 결정하는 데 참조 화합물이 이용된다. 일부 실시양태에서, 본 개시물의 화합물은 참조 화합물보다 10%, 20%, 30%, 40%, 50%, 70%, 90%, 100%, 150%, 200%, 300%, 500% 또는 750% 더 안정하다.
일부 실시양태에 따른 본 개시물의 화합물은 임의의 미생물에 대해 활성을 갖는 항미생물제로서 유용하다. 본원에서 사용되는 바와 같이, 용어 "미생물", "미생물의" 및 유사한 용어는 세균, 진균, 원생동물, 바이러스, 효모 등을 의미한다. 본원에서 사용되는 바와 같이, 용어 "항미생물"은 미생물을 사멸하거나 또는 미생물의 생장을 억제하는, 또는 미생물 감염의 심도를 감쇄하는 능력을 갖는 본 개시물의 화합물을 의미한다. 본 개시물의 화합물이 효과가 있는 세균의 비제한적 목록은 그람 양성균, 그람 음성균, 서서히 생장하는 세균 및 항산 세균, 및 다음 속에 포함되는 임의의 종을 비제한적으로 포함한다: 에어로코쿠스(Aerococcus), 리스테리아(Listeria), 스트렙토마이세스(Streptomyces), 클람미디아(Chlamydia), 락토바실루스(Lactobacillus), 유박테리움(Eubacterium), 버크홀데리아(Burkholderia), 스텐트로포모나스(Stentrophomonas), 아크로모박터( Achromobacter), 아라크니드(Arachnid), 마이코박테리움(Mycobacterium), 펩토스트렙토코쿠스(Peptostreptococcus), 스타필로코쿠스(Staphylococcus), 코리네박테리움(Corynebacterium), 에리시펠로트릭스(Erysipelothrix), 더마토필루스(Dermatophilus), 로도코쿠스(Rhodococcus), 슈도모나스(Pseudomonas), 스트렙토코쿠스(Streptococcus), 바실루스(Bacillus), 펩토코쿠스(Peptococcus), 뉴모코쿠스(Pneumococcus), 마이크로코쿠스(Micrococcus ), 네이세리아(Neisseria), 클렙시엘라(Klebsiella), 쿠르티아(Kurthia), 노카르디아(Nocardia), 세라티아(Serratia), 로티아(Rothia), 에쉐리키아(Escherichia), 프로피오니박테리움(Propionibacterium), 악티노마이세스(Actinomyces), 헬리코박터(Helicobacter), 엔테로코쿠스(Enterococcus), 쉬겔라( Shigella), 비브리오(Vibrio), 클로스트리듐(Clostridium), 살모넬라(Salmonella), 예르시니아(Yersinia), 및 해모필루스(Haemophilus).
본 개시물의 화합물이 효과가 있는 진균의 비제한적 목록은 트리코파이톤(Trichophyton), 에피더모파이톤(Epidermophyton), 마이크로스포럼(Microsporum), 칸디다 알비칸스(Candida albicans) 및 다른 칸디다종, 피티로스포럼 오르비쿨레어(Pityrosporum orbiculare), 트리코파이톤 멘타그로파이테스(Trichophyton mentagrophytes), 트리코파이톤 루브룸(Trichophyton rubrum), 에피더모파이톤 플로코수른(Epidermophyton floccosurn), 및 트리코파이톤 톤수란스(Trichophyton tonsurans)를 비제한적으로 포함한다. 본 개시물의 화합물이 효과가 있는 바이러스의 비제한적 목록은 사람 면역결핍 바이러스(HIV), 단순 헤르페스 바이러스(HSV), 거대세포바이러스(CMV), B형 간염 바이러스(HBV), C형 간염 바이러스(HCV), 및 인플루엔자 바이러스를 비제한적으로 포함한다.
일부 실시양태에서, 본 개시물의 화합물은 치료적 및 비치료적 의료 응용 둘 모두에 유용하다. 비치료적 의료 응용을 포함하는 일부 실시양태에서, 본 개시물의 화합물의 항미생물 효과는 멸균(예를 들어, 환자의 피부 또는 표면 또는 물체, 예컨대, 예를 들어, 수술 기구의 멸균), 또는 위생(예를 들어, 표면에 바람직하지 않은 농도의 질병 유발 미생물이 없도록 표면 또는 기구의 세정)을 위한 본 개시물의 화합물의 이용을 허용한다. 일부 실시양태에서, 본 개시물의 화합물은 실험실 배양물, 소비재(예를 들어, 식품 또는 음료 조제물), 의료 기기, 병원 장치, 또는 산업 공정의 미생물 오염을 퇴치하는 데 효과가 있다. 본원에서는 본 개시물의 화합물의 치료적 응용이 개시된다.
본 개시물은 또한 약제학적 조성물을 제공한다. 본원에서 사용되는 바와 같이, 용어 "약제학적 조성물"은 본 개시물의 화합물, 또는 그의 약제학적으로 허용가능한 염을 함유하고 치료 목적으로 환자에게 투여하기에 적당한 제약 조제물을 의미한다. 본원에서 사용되는 바와 같이, 용어 "환자"는 임의의 포유동물, 예컨대, 예를 들어, 사람, 다른 영장류(예를 들어, 원숭이, 침팬지 등), 반려 동물(예를 들어, 개, 고양이, 말 등), 농장 동물(예를 들어, 염소, 양, 돼지, 소 등), 실험실 동물(예를 들어, 마우스(mouse), 래트(rat) 등), 및 야생 및 동물원 동물(예를 들어, 늑대, 곰, 사슴 등)을 비제한적으로 포함하여 본 개시물의 화합물로 치료되는 살아있는 유기체를 의미한다.
일부 실시양태에서, 조성물은 하나 이상의 약제학적으로 허용가능한 담체, 부형제 또는 희석제를 비제한적으로 포함하여 본 개시물의 화합물의 개선된 제제를 제공하는 적어도 하나의 약제학적으로 허용가능한 구성요소를 포함할 수 있다. 담체, 부형제 또는 희석제는 투여에 요망되는 조제물의 형태에 의존해서 폭넓은 다양한 형태를 취할 수 있다.
본원에서 사용되는 바와 같이, 용어 "담체"는 탄산칼슘, 인산칼슘, 다양한 당, 예컨대 락토스, 글루코스, 또는 수크로스, 전분 종류, 셀룰로오스 유도체, 젤라틴, 지질, 리포좀, 나노입자, 예를 들어 주사용수(WFI)의 멸균 용액, 식염수, 덱스트로스 용액, 행크 용액, 링거 용액, 식물성 오일, 광물성 오일, 동물성 오일, 폴리에틸렌 글리콜, 액체 파라핀 등을 포함하여 용매로서 또는 현탁을 위한 생리적으로 허용가능한 액체를 비제한적으로 포함한다.
본원에서 사용되는 바와 같이, 용어 "부형제"는 일반적으로 충전제, 결합제, 붕해제, 활택제(glidant), 윤활제, 착화제, 가용화제, 안정화제, 방부제, 및 계면활성제를 비제한적으로 포함하고, 이것은 특별한 경로에 의한 화합물의 투여를 용이하게 하도록 선택될 수 있다. 적당한 부형제는 또한 예를 들어 콜로이드성 이산화규소, 실리카겔, 활석, 규산마그네슘, 규산칼슘, 알루미노규산나트륨, 삼규산마그네슘, 분말화된 셀룰로오스, 거정질 셀룰로오스, 카르복시메틸 셀룰로오스, 가교된 소듐 카르복시메틸셀룰로오스, 소듐 벤조에이트, 탄산칼슘, 탄산마그네슘, 스테아르산, 스테아르산알루미늄, 스테아르산칼슘, 스테아르산마그네슘, 스테아르산아연, 소듐 스테아릴 푸마레이트, 실로이드, 스테아로웨트(stearowet) C, 산화마그네슘, 전분, 전분글리콜산나트륨, 글리세릴 모노스테아레이트, 글리세릴 디베헤네이트, 글리세릴 팔미토스테아레이트, 수소화된 식물성 오일, 수소화된 목화씨오일, 피마자씨 오일, 광물성 오일, 폴리에틸렌 글리콜(예를 들어, PEG 4000-8000), 폴리옥시에틸렌 글리콜, 폴록사머, 포비돈, 크로스포비돈, 크로스카르멜로스 소듐, 알긴산, 카제인, 메타크릴산 디비닐벤젠 공중합체, 소듐 도쿠세이트, 시클로덱스트린(예를 들어, 2-히드록시프로필-델타-시클로덱스트린), 폴리소르베이트(예를 들어, 폴리소르베이트 80), 세트리마이드, TPGS (d-알파-토코페릴 폴리에틸렌 글리콜 1000 숙시네이트), 마그네슘 라우릴 술페이트, 소듐 라우릴 술페이트, 폴리에틸렌 글리콜 에테르, 폴리에틸렌 글리콜의 이지방산 에스테르, 또는 폴리옥시알킬렌 소르비탄 지방산 에스테르(예를 들어, 폴리옥시에틸렌 소르비탄 에스테르 Tween®), 폴리옥시에틸렌 소르비탄 지방산 에스테르, 소르비탄 지방산 에스테르, 예를 들어, 지방산, 예컨대 올레산, 스테아르산 또는 팔미트산으로부터의 소르비탄 지방산 에스테르, 만니톨, 크실리톨, 소르비톨, 말토스, 락토스, 락토스 일수화물 또는 분무 건조된 락토스, 수크로스, 프럭토스, 인산칼슘, 제2 인산칼슘, 제3 인산칼슘, 황산칼슘, 덱스트레이트, 덱스트란, 덱스트린, 덱스트로스, 셀룰로오스 아세테이트, 말토덱스트린, 시메티콘, 폴리덱스트로셈, 키토산, 젤라틴, HPMC(히드록시프로필 메틸 셀룰로오스), HPC(히드록시프로필 셀룰로오스), 히드록시에틸 셀룰로오스 등을 비제한적으로 포함할 수 있다.
당업자가 이해하는 바와 같이, 본 개시물에 따라서 관련 분야에 알려진 임의의 희석제가 이용될 수 있다. 본 개시물의 일부 실시양태에서, 희석제는 수용성이다. 본 개시물의 일부 실시양태에서, 희석제는 불수용성이다. 본원에서 사용되는 바와 같이, 용어 "희석제"는 물, 식염수, 인산염 완충 식염수(PBS), 덱스트로스, 글리세롤, 에탄올, 완충 아세트산나트륨 또는 아세트산암모늄 용액 등, 및 그의 조합을 비제한적으로 포함한다.
일부 실시양태에서, 본 개시물의 약제학적 조성물은 적어도 하나의 추가의 활성 성분을 포함한다. 본원에서 사용되는 바와 같이, 용어 "활성 성분"은 치료 활성 화합물, 뿐만 아니라 그의 임의의 전구약물 및 화합물 및 전구약물의 약제학적으로 허용가능한 염, 수화물, 및 용매화물을 의미한다. 추가의 활성 성분은 본 개시물의 화합물과 조합될 수 있고, 별도로 투여될 수 있거나 또는 동일한 약제학적 조성물로 투여될 수 있다. 주어지는 추가의 활성 성분의 양은 본 개시물의 화합물을 이용한 치료에 기초하여 관련 분야의 기술을 가진 자에 의해 결정될 수 있다.
일부 실시양태에서, 조성물은 사람 약제학적 조성물이다. 본원에서 사용되는 바와 같이, 용어 "사람 약제학적 조성물"은 사람에게 투여하기 위한 것으로 의도된 약제학적 조성물을 의미한다.
본 개시물의 약제학적 조성물은 통상적인 항미생물제를 투여하는 데 이용되는 수단들을 비제한적으로 포함하여 임의의 적당한 수단에 의해 환자에게 투여하기에 적당하다. 본 개시물의 약제학적 조성물은 경구, 정맥내("IV") 주사 또는 주입, 방광내, 피하("SC"), 근육내("IM"), 복강내, 피부내, 안구내, 흡입(및 폐내), 비내, 경피, 피부 표면(epicutaneously), 피하, 국소, 점막, 코, 눈, 피부 내로의 임프레션(impression), 질내, 자궁내, 자궁경관내, 및 직장을 비제한적으로 포함하여 통상의 기술을 가진 자가 고려할 임의의 적용가능한 경로를 이용하여 투여될 수 있다. 그러한 투여형(dosage form)은 본 개시물의 화합물이 표적 세포에 도달하는 것을 허용해야 한다. 다른 요인은 관련 분야에 잘 알려져 있고, 독성 및 화합물 또는 조성물이 그의 효과를 발휘하는 것을 지체시키는 투여형 같은 고려사항을 포함한다. 기술 및 제제는 일반적으로 [Remington: The Science and Practice of Pharmacy, 21st edition, Lippincott, Williams and Wilkins, Philadelphia, Pa., 2005]에서 찾을 수 있다.
일부 실시양태에서, 본 개시물의 약제학적 조성물은 국소 투여용으로 적합하다. 본원에서 사용되는 바와 같이, 용어 "국소 투여"는 본 개시물의 화합물이 피부 층을 통과하도록 환자의 피부 표면에 본 개시물의 화합물의 투여를 의미한다. 경피 투여 및 경점막 투여도 또한 국소 투여라는 용어 내에 포함된다. 본원에서 사용되는 바와 같이, 용어 "경피"는 환자의 적어도 하나의 피부 층을 가로질러서 본 개시물의 화합물의 통과를 의미한다. 본원에서 사용되는 바와 같이, "경점막"은 환자의 점막을 가로질러서 본 개시물의 화합물의 통과를 의미한다. 달리 언급되지 않거나 또는 암시되지 않는다면, 용어 "국소 투여", "경피 투여", 및 "경점막 투여"는 본원에서 호환적으로 사용된다.
환자의 미생물에 생활성 화합물을 전달하기 위한 다양한 국소 전달 시스템은 관련 분야에 잘 알려져 있다. 그러한 시스템은 관련 분야에서 적정한 담체의 선택에 의해 로션, 크림, 겔, 오일, 연고, 용액, 현탁액, 에멀전 등을 비제한적으로 포함한다. 일부 실시양태에서, 약제학적 조성물은 다가 알콜을 포함하는 겔 형태로 투여된다.
적당한 담체는 식물성 또는 광물성 오일, 백색 바셀린(예를 들어, 백색 연질 파라핀), 분지쇄 지방 또는 오일, 동물 지방 및 고분자량 알콜(예를 들어, C12 초과)을 비제한적으로 포함한다. 일부 실시양태에서, 담체는 본 개시물의 화합물이 용해가능하도록 선택된다. 일부 실시양태에서는, 또한 유화제, 안정화제, 습윤제, 및 항산화제 뿐만 아니라 색 또는 향을 부여하는 작용제가 요망된다면 포함될 수 있다. 일부 실시양태에서는, 유기 용매 또는 공용매, 예컨대 에탄올 또는 프로판올이 본 개시물의 약제학적 조성물에 이용될 수 있다. 일부 실시양태에서, 용매의 증발은 치료된 표면 상에 잔분을 남겨 재감염을 억제한다. 일부 실시양태에서는, 침투할 장벽에 적정한 투과제가 이용된다. 그러한 투과제는 일반적으로 관련 분야에 알려져 있고, 담즙염 및 푸시드산 유도체를 비제한적으로 포함한다. 일부 실시양태에서는, 침투를 용이하게 하기 위해 세제가 이용될 수 있다. 일부 실시양태에서는, 국소 투여용 크림이 광물 오일, 자기유화 밀랍, 및 물의 혼합물로부터 제제화되고, 이 혼합물에 소량의 용매(예를 들어, 오일)에 용해된 본 개시물의 화합물이 혼합된다. 이용되는 특정한 국소 전달 시스템은 미생물의 위치에 의존한다.
일부 실시양태에서는, 또한 추가의 보습 효과를 가지고 약제학적 조성물의 컨시스턴시(consistency)를 개선하기 위해 다른 물질이 본 개시물의 국소 약제학적 조성물에 첨가될 수 있다. 그러한 화합물의 예는 세틸 에스테르 왁스, 스테아릴 알콜, 세틸 알콜, 글리세린, 메틸 파라벤, 프로필 파라벤, 쿼터늄-15, 습윤제, 휘발성 메틸실록산 유체, 및 폴리디오르가노실록산-폴리옥시알킬렌을 비제한적으로 포함한다. 예를 들어, 미국 특허 번호 5,153,230 및 4,421,769를 참조한다. 일부 실시양태에서 약제학적 조성물이 추가의 세정 효과를 갖는 것이 바람직하다면, 화학물질, 예컨대 소듐 라우릴 술페이트 또는 카르복실산의 금속 염이 첨가될 수 있다.
일부 실시양태에서는, 폭넓고 다양한 비휘발성 피부연화제가 본 개시물의 약제학적 조성물에 유용하다. 그러한 비휘발성 피부연화제의 비제한적 예는 [McCutcheon's, Vol. 2 Functional Materials, North American Edition, (1992), pp. 137-168], 및 [CTFA Cosmetic Ingredient Handbook, Second Edition (1992) which lists Skin-Conditioning Agents at pp. 572-575 and Skin Protectants at p. 580]에 실려 있다. 일부 실시양태에서, 비휘발성 피부연화제는 실리콘, 탄화수소, 에스테르, 및 그의 혼합물을 포함한다. 일부 실시양태에서, 에스테르는 알콜 및 폴리올(즉, 2개 이상의 히드록실기를 갖는 알콜)로 에스테르화된 일작용기 및 이작용기 지방산의 에스테르를 포함한다. 일부 실시양태에서는, 장쇄 지방산의 장쇄 에스테르가 본 개시물의 약제학적 조성물에 이용된다(즉, C10-40 지방 알콜로 에스테르화된 C10-40 지방산). 본 개시물의 약제학적 조성물에 유용한 에스테르의 비제한적 예는 디이소프로필 아디페이트, 이소프로필 미리스테이트, 이소프로필 팔미테이트, 미리스틸 프로피오네이트, 에틸렌 글리콜 디스테아레이트, 2-에틸헥실 팔미테이트, 이소데실 네오펜타노에이트, C12-15 알콜 벤조에이트, 디-2-에틸헥실 말레에이트, 세릴 팔미테이트, 미리스틸 미리스테이트, 스테아릴 스테아레이트, 세틸 스테아레이트, 베헤닐 베헨레이트, 및 그의 혼합물로 이루어지는 군으로부터 선택되는 것을 비제한적으로 포함한다.
본 개시물의 약제학적 조성물에 유용한 실리콘 피부연화제의 예는 폴리알킬실록산, 환식 폴리알킬실록산, 및 폴리알킬아릴실록산을 비제한적으로 포함한다. 적당한 상업적으로 입수가능한 폴리알킬실록산은 디메티콘이라고도 알려져 있는 폴리디메틸실록산을 포함하고, 그의 비제한적 예는 제너럴 일렉트릭 컴퍼니(General Electric Company)가 판매하는 VicasilTM 시리즈 및 다우 코닝 코포레이션(Dow Corning Corporation)이 판매하는 Dow CorningTM 200 시리즈를 포함한다. 상업적으로 입수가능한 폴리알킬실록산은 그 중에서도 시클로메티콘(Dow CorningTM 244 유체), Dow CorningTM 344 유체, Dow CorningTM 245 유체 및 Dow CorningTM 345)을 포함한다. 적당한 상업적으로 입수가능한 트리메틸실록시실리케이트는 Dow CorningTM 593 유체로서 디메티콘과의 혼합물로 판매된다. 또한 본 개시물의 약제학적 조성물에는 히드록실 말단 디메틸 실리콘인 디메티콘올도 유용하다. 적당한 상업적으로 입수가능한 디메티콘올은 대표적으로 디메티콘 또는 시클로메티콘과의 혼합물로서 판매된다(예를 들어, Dow CorningTM 1401, 1402, 및 1403 유체). 적당한 상업적으로 입수가능한 폴리알킬아릴실록산은 SF1075 메틸페닐 유체(제너럴 일렉트릭 컴퍼니(General Electric Company)가 판매함) 및 556 화장품 등급 페닐 트리메티콘 유체(다우 코링 코포레이션(Dow Coring Corporation)이 판매함)를 포함한다.
본 개시물의 약제학적 조성물에 이용하기에 적당한 탄화수소는 약 10 내지 약 30개 탄소 원자를 갖는 직쇄 및 분지쇄 탄화수소를 비제한적으로 포함한다. 일부 실시양태에서, 직쇄 및 분지쇄 탄화수소는 약 12 내지 약 24개 탄소 원자를 갖는다. 일부 실시양태에서, 직쇄 및 분지쇄 탄화수소는 약 16 내지 약 22개 탄소 원자를 갖는다. 그러한 탄화수소 물질의 비제한적 예는 그 중에서도 도데칸, 스쿠알란, 콜레스테롤, 5 수소화된 폴리이소부틸렌, 도코산(즉, C22 탄화수소), 헥사데칸, 및 이소헥사데칸(프레스퍼스(Presperse)(미국 뉴저지주 사우쓰 플레인즈필드)가 PermethylTM 101A로 판매하는 상업적으로 입수가능한 탄화수소)을 포함한다.
일부 실시양태에서, 본 개시물의 국소 약제학적 조성물은 프로필렌 글리콜을 포함한다. 일부 실시양태에서는, 프로필렌 글리콜이 계면활성제로서 작용하고, 본 개시물의 화합물의 침투, 접촉, 및 흡수를 돕는다. 일부 실시양태에서는, 프로필렌 글리콜이 방부제로 쓰인다. 일부 실시양태에서, 본 개시물의 약제학적 조성물은 비이온 계면활성제, 예컨대, 예를 들어, 폴리소르베이트를 포함한다. 그러한 계면활성제는 표면 장력을 추가로 감소시킴으로써 본 개시물의 약제학적 조성물과 점막(예컨대 질 점막)의 더 좋은 표면 접촉을 제공한다.
본 개시물의 국소 약제학적 조성물은 임의적으로 또한 친지성 상, 예컨대, 예를 들어, 에멀전 및 리포솜 분산액과 함께 제제화될 수 있다. 일부 실시양태에서, 리포솜 제제는 본 개시물의 화합물의 순환 시간을 연장할 수 있고, 본 개시물의 화합물의 투과성을 증가시킬 수 있고, 항미생물제로서의 본 개시물의 화합물의 전체 효능을 개선할 수 있다. 일부 실시양태에서, 본 개시물의 화합물은 지질, 양이온 지질 또는 음이온 지질과 조합될 수 있다. 일부 실시양태에서는, 결과적으로 얻는 에멀전 또는 리포솜 현탁액이 본 개시물의 화합물의 pH 안정화 성질과 함께 본 개시물의 약제학적 조성물의 활성의 생체내 반감기를 효과적으로 증가시킬 수 있다. 본 개시물의 약제학적 조성물과 함께 이용하기 위한 적당한 음이온 지질의 예는 카디올리핀, 디미리스토일, 디팔미토일, 디올레오일 포스파티딜 콜린, 포스파티딜 글리세롤, 팔미토일올레오일 포스파티딜 콜린, 포스파티딜 글리세롤, 포스파티드산, 리소포스파티드산, 포스파티딜 세린, 포스파티딜 이노시톨, 및 콜레스테롤의 음이온 형태를 포함하지만, 이에 제한되지 않는다.
일부 실시양태에서, 본 개시물의 화합물은 리포솜 내에 함입된다. 일부 실시양태에서는, 중성 지질, 콜레스테롤, 및/또는 폴리에틸렌 글리콜(PEG)이 그러한 리포솜 내에 이용된다. 일부 실시양태에서, 리포솜 조성물은 부분 수소화된 대두 포스파티딜콜린(PHSC), 콜레스테롤, 메톡시-말단 PEG(mPEG), 및/또는 디스테아로일 포스파티딜 에탄올아민(DSPE)으로 구성된다. 리포솜은 관련 분야에 알려진 임의의 적당한 방법에 따라서 제조될 수 있다.
일부 실시양태에서, 국소 투여는 코 스프레이 또는 좌약(직장 또는 질)을 통해서이다. 좌약은 본 개시물의 화합물을 지질 비히클, 예컨대 테오브로마 오일, 카카오 버터, 글리세린, 젤라틴, 폴리옥시에틸렌 글리콜 등과 혼합함으로써 제조된다. 일부 실시양태에서, 국소 투여는 본 개시물의 화합물 및 임의적으로, 관련 분야에 알려진 하나 이상의 담체, 부형제 또는 희석제가 함침된 붕대 같은 경피 패치 또는 드레싱을 포함한다. 일부 실시양태에서, 그러한 드레싱은 반투과성 필름, 폼(foam), 히드로콜로이드, 및 칼슘 알기네이트 면봉을 비제한적으로 포함한다. 일부 실시양태에서, 용량 투여는 투여 요법(dosage regimen) 전체에 걸쳐서 간헐적 대신에 연속적일 것이다.
일부 실시양태에서, 본 개시물의 약제학적 조성물은 경구 투여용으로 적합하다. 본원에서 사용되는 바와 같이, 용어 "경구 투여"는 위장관 내로 섭취하기 위해 환자의 입에 본 개시물의 화합물을 투여하는 것을 의미한다. 일부 실시양태에서, 본 개시물의 약제학적 조성물은 캡슐, 정제, 분말, 및 액체 조제물, 예컨대 현탁액, 용액, 엘릭시르, 시럽, 농축 드롭 등을 비제한적으로 포함하는 통상적인 경구 투여형으로 제제화될 수 있다. 일부 실시양태에서, 본 개시물의 화합물은 고체 부형제와 조합될 수 있고, 임의적으로, 결과적으로 얻는 혼합물을 그라인딩하고, 임의적으로, 요망된다면 적당한 보조제를 첨가한 후, 과립의 혼합물을 처리하여 예를 들어 정제, 코팅된 정제, 경질 캡슐, 연질 캡슐, 용액(예를 들어, 수성, 알콜 또는 오일 용액) 등을 얻는다. 일부 실시양태에서, 본 개시물의 경구 약제학적 조성물에 이용하기에 적당한 부형제는 충전제, 예컨대 락토스, 글루코스, 수크로스, 만니톨, 또는 소르비톨을 포함하여 당; 셀룰로오스 조제물, 예를 들어 옥수수 전분, 밀 전분, 쌀 전분, 감자 전분, 젤라틴, 트라가칸트검, 메틸 셀룰로오스, 히드록시프로필메틸-셀룰로오스, 소듐 카르복시메틸셀룰로오스(CMC), 및/또는 폴리비닐피롤리돈(PVP 또는 포비돈); 및 식물성 및 동물 오일, 예컨대 해바라기유, 올리브유, 또는 대구 간유를 포함하여 오일 부형제를 비제한적으로 포함한다. 일부 실시양태에서, 본 개시물의 경구 약제학적 조성물은 또한 붕해제, 예컨대, 예를 들어, 가교된 폴리비닐피롤리돈, 한천, 또는 알긴산, 또는 그의 염, 예컨대 소듐 알기네이트; 윤활제, 예컨대 활석 또는 마그네슘 스테아레이트; 가소제, 예컨대 글리세롤 또는 소르비톨; 감미제, 예컨대 수크로스, 프럭토스, 락토스, 또는 아스파르탐; 천연 또는 인공 향미제, 예컨대, 예를 들어, 페퍼민트, 노루발풀의 오일, 또는 체리향; 또는 상이한 투여량 또는 조합의 식별 또는 특징화에 이용될 수 있는 염료 또는 안료를 함유할 수 있다. 일부 실시양태에서, 본 개시물의 경구 약제학적 조성물은 또한 적당한 코팅을 갖는 드라제(drag
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e) 코어를 함유할 수 있다. 일부 실시양태에서는, 농축된 당 용액이 이용될 수 있고, 이것은 임의적으로 예를 들어 아라비아검, 활석, 폴리-비닐피롤리돈, 카르보폴 겔, 폴리에틸렌 글리콜, 이산화티탄, 라커 용액, 및 적당한 유기 용매 또는 용매 혼합물을 함유할 수 있다.
일부 실시양태에서, 경구로 이용될 수 있는 본 개시물의 약제학적 조성물은 젤라틴으로 제조된 푸쉬-피트(push-fit) 캡슐("젤캡"), 뿐만 아니라 젤라틴 및 가소제, 예컨대 글리세롤 또는 소르비톨로 제조된 연질 밀봉 캡슐을 비제한적으로 포함한다. 일부 실시양태에서, 푸쉬-피트 캡슐은 본 개시물의 화합물을 충전제, 예컨대 락토스, 결합제, 예컨대 전분, 및/또는 윤활제, 예컨대 활석 또는 스테아르산마그네슘 및 임의로, 안정화제와 혼합하여 함유할 수 있다. 연질 캡슐을 포함하는 일부 실시양태에서는, 활성 화합물이 적당한 액체, 예컨대 지방 오일, 액체 파라핀, 액체 폴리에틸렌 글리콜 등에 용해되거나 또는 현탁될 수 있다.
일부 실시양태에서, 본 개시물의 약제학적 조성물은 흡입 투여에 적합하다. 본원에서 사용되는 바와 같이, 용어 "흡입 투여"는 흡입 동안에 환자의 코 또는 입 통과 및 환자의 폐의 벽을 통한 화합물의 통과에 의한 본 개시물의 화합물의 전달을 의미한다. 일부 실시양태에서, 흡입 투여에 적당한 본 개시물의 약제학적 조성물은 건조 분말 또는 적당한 용액, 현탁액 또는 에어로졸로서 제제화될 수 있다. 일부 실시양태에서는, 분말 및 용액이 관련 분야에 알려진 적당한 첨가제와 함께 제제화될 수 있다. 일부 실시양태에서, 분말은 적당한 분말 베이스, 예컨대 락토스 또는 전분을 포함할 수 있다. 일부 실시양태에서, 용액은 프로필렌 글리콜, 멸균수, 에탄올, 염화나트륨, 및 다른 첨가제, 예컨대, 예를 들어 산, 알칼리, 및 완충제 염을 포함할 수 있다. 일부 실시양태에서, 그러한 용액 또는 현탁액은 스프레이, 펌프, 어토마이저(atomizer), 네불라이저(nebulizer) 등을 통해 흡입함으로써 투여될 수 있다. 일부 실시양태에서, 흡입 투여에 적당한 본 개시물의 약제학적 조성물은 또한 코르티코스테로이드, 예컨대, 예를 들어, 플루티카손 프로프리오네이트, 베클로메타손 디프로피오네이트, 트리암시놀론 아세토나이드, 부데소나이드, 및 모메타손 푸로에이트; 베타 효능제, 예컨대, 예를 들어, 알부테롤, 살메테롤, 및 포르모테롤; 항콜린제, 예컨대, 예를 들어, 이프라트로프륨 브로마이드 또는 티오트로퓸; 혈관확장제, 예컨대, 예를 들어 트레프로스티날 및 일로포로스트; 효소, 예컨대, 예를 들어, DNA 분해 효소; 치료 단백질; 면역글로불린 항체; 올리고뉴클레오타이드, 예컨대, 예를 들어, 단일 또는 이중 스트랜드 DNA 또는 RNA, siRNA; 항생제, 예컨대, 예를 들어, 토브라마이신; 무스카린 수용체 길항제; 류코트리엔 길항제; 시토킨 길항제, 프로테아제 억제제; 크로몰린 소듐; 네도크릴 소듐; 및 소듐 크로모글리케이트를 비제한적으로 포함하여 다른 흡입되는 치료제와 함께 이용될 수 있다.
일부 실시양태에서, 본 개시물의 약제학적 조성물은 방광내 투여용으로 적합하다. 본원에서 사용되는 바와 같이, 용어 "방광내 투여"는 환자의 방광 내로 직접 본 개시물의 화합물의 전달을 의미한다. 일부 실시양태에서, 약제학적 조성물은 카테테르를 통해 투여된다. 일부 실시양태에서, 카테테르는 요도 카테테르이다.
일부 실시양태에서, 본 개시물의 약제학적 조성물은 비경구 투여용으로 적합하다. 본원에서 사용되는 바와 같이, 용어 "비경구 투여"는 본 개시물의 화합물이 환자에게 주사되거나 또는 주입되는 것을 의미하고, 정맥내, 근육내, 동맥내, 경막내, 뇌실내, 피막내, 안와내, 심장내, 피내, 복강내, 경기관, 피하, 표피하, 관절내, 피막하, 지주막하, 척추내, 뇌척수내, 및 흉골내 주사 및 주입을 비제한적으로 포함한다. 일부 실시양태에서, 비경구 투여에 적당한 본 개시물의 약제학적 조성물은 생리적으로 상용성이 있는 완충제 또는 용액, 예컨대, 예를 들어, 식염수 용액, 행크 용액 또는 링거 용액을 비제한적으로 포함하여 멸균 액체 용액에서 제제화될 수 있다. 일부 실시양태에서, 비경구 투여에 적당한 본 개시물의 약제학적 조성물은 비수성 용액, 예컨대, 예를 들어, 글리세롤, 프로필렌 글리콜, 에탄올, 액체 폴리에틸렌 글리콜, 트리아세틴, 식물성 오일 등 중의 분산액으로서 제조될 수 있다. 일부 실시양태에서, 용액은 또한 방부제, 예컨대, 예를 들어, 메틸파라벤, 프로필파라벤, 클로로부탄올, 페놀, 소르브산, 티메로살 등을 함유할 수 있다. 추가로, 비경구 투여에 적당한 본 개시물의 약제학적 조성물은 예를 들어 동결건조된 형태를 포함하여 고체 형태로 제제화될 수 있고, 사용 전에 재용해될 수 있거나 또는 현탁될 수 있다. 일부 실시양태에서, 약제학적 조성물은 바늘을 통해 투여된다.
일부 실시양태에서, 본 개시물은 예를 들어 카테테르가 환자에게 삽입된 후 감염을 방지하기 위해 본 개시물의 화합물로 카테테르를 전처리하는 방법 및 조성물을 제공한다. 일부 실시양태에서, 본 개시물의 방법은 카테테르를 환자에게 삽입하기 전에 카테테르를 본 개시물의 화합물로 코팅하는 것을 포함한다. 일부 실시양태에서, 본 개시물은 본 개시물의 화합물로 코팅된 카테테르를 포함하는 조성물을 제공한다. 일부 실시양태에서, 그러한 방법 및 조성물은 환자에게 감염의 예방적 치료로서 이용될 수 있다.
본 개시물은 또한 치료 방법을 제공한다. 본원에서 사용되는 바와 같이, 용어 "치료하는", "치료", "치료" 및 유사 용어는 질환 또는 증세(즉, 적응증)의 하나 이상의 징후를 방지하거나, 완화하거나 또는 호전시키고/거나 치료받는 환자의 생존을 연장하는 데 유효한 양의 본 개시물의 화합물 또는 약제학적 조성물의 투여를 의미한다. 일부 실시양태에서, "치료하는", "치료", "치료" 및 유사 용어는 또한 환자에게서 감염을 감소시키거나 또는 제거하는 것을 비제한적으로 포함한다.
본 개시물의 방법을 수행함에 있어서, 유효량의 본 개시물의 화합물이 그것을 필요로 하는 환자에게 투여된다. 본원에서 사용되는 바와 같이, 투여의 맥락에서 용어 "유효량"은 환자에게 투여될 때 질환 또는 증세(즉, 적응증)의 하나 이상의 징후를 방지하거나, 완화하거나 또는 호전시키고/거나 치료받는 환자의 생존을 연장하기에 충분한 본 개시물의 화합물 또는 약제학적 조성물의 양을 의미한다. 그러한 양은 치료받는 환자에게 부작용이 없거나 또는 거의 없는 결과를 초래해야 한다. 마찬가지로, 그러한 양은 치료받는 환자에게 독성 효과가 없거나 또는 거의 없는 결과를 초래해야 한다. 관련 분야에 정통한 사람들이 이해하는 바와 같이, 본 개시물의 화합물 또는 약제학적 조성물의 양은 본 개시물의 화합물의 활성(시험관내, 예를 들어 본 개시물의 화합물 대 표적, 또는 동물 효능 모델에서의 생체내 활성), 동물 모델에서의 약물동력학적 결과(예를 들어, 생물학적 반감기 또는 생체이용률), 치료받는 환자의 유형, 환자의 연령, 체격, 체중, 및 일반적인 신체 조건, 환자와 관련된 질환, 및 치료에 이용되는 투여 요법(regimen)을 비제한적으로 포함하여 많은 요인에 의존해서 달라질 것이다.
본 개시물의 일부 실시양태에서, 필요로 하는 환자에게 전달될 본 개시물의 화합물의 유효량은 환자 체중 킬로그램 당 본 개시물의 화합물의 마이크로그램을 결정함으로써 정량화될 수 있다. 일부 실시양태에서, 환자에게 투여되는 본 개시물의 화합물의 양은 환자 체중 킬로그램(kg) 당 본 개시물의 화합물 약 0.1 내지 약 1000 밀리그램(mg)이다. 일부 실시양태에서, 환자에게 투여되는 본 개시물의 화합물의 양은 환자 체중 kg 당 본 개시물의 화합물 약 0.1 내지 약 500 mg이다. 일부 실시양태에서, 환자에게 투여되는 본 개시물의 화합물의 양은 환자 체중 kg 당 본 개시물의 화합물 약 0.1 내지 약 300 mg이다. 일부 실시양태에서, 환자에게 투여되는 본 개시물의 화합물의 양은 환자 체중 kg 당 본 개시물의 화합물 약 0.1 내지 약 200 mg이다. 일부 실시양태에서, 환자에게 투여되는 본 개시물의 화합물의 양은 환자 체중 kg 당 본 개시물의 화합물 약 0.1 내지 약 100 mg이다. 관련 분야의 통상의 기술을 가진 자가 이해하는 바와 같이, 다중 투여량이 이용될 수 있다.
본 개시물의 일부 실시양태에서, 본 개시물의 화합물은 다중 투여 요법으로 투여된다. 본원에서 사용되는 바와 같이, 용어 "다중 투여 요법"은 1일 초과의 치료 기간을 의미한다. 본 개시물의 일부 실시양태에서, 다중 투여 요법은 약 2일 이하의 기간이다. 본 개시물의 일부 실시양태에서, 다중 투여 요법은 약 3일 이하의 기간이다. 본 개시물의 일부 실시양태에서, 다중 투여 요법은 약 4일 이하의 기간이다. 본 개시물의 일부 실시양태에서, 다중 투여 요법은 약 5일 이하의 기간이다. 본 개시물의 일부 실시양태에서, 다중 투여 요법은 6일 이하의 기간이다. 본 개시물의 일부 실시양태에서, 다중 투여 요법은 약 7일 이하의 기간이다. 본 개시물의 일부 실시양태에서, 다중 투여 요법은 약 14일 이하의 기간이다. 본 개시물의 일부 실시양태에서, 다중 투여 요법은 약 1 개월 이하의 기간이다. 본 개시물의 일부 실시양태에서, 다중 투여 요법은 약 2 개월 이하의 기간이다. 본 개시물의 일부 실시양태에서, 다중 투여 요법은 약 3 개월 이하의 기간이다. 본 개시물의 일부 실시양태에서, 다중 투여 요법은 약 4 개월 이하의 기간이다. 본 개시물의 일부 실시양태에서, 다중 투여 요법은 약 5 개월 이하의 기간이다. 본 개시물의 일부 실시양태에서, 다중 투여 요법은 약 6 개월 이하의 기간이다. 본원에서는 다른 기간이 이용될 수도 있다.
본 개시물의 일부 실시양태에서, 본 개시물의 화합물은 만성적 치료 요법의 일부로서 투여된다. 본원에서 사용되는 바와 같이, 용어 "만성적 치료 요법"은 환자의 생애 동안에 장기간에 걸쳐 본 개시물의 화합물로 치료하는 것을 의미한다. 일부 실시양태에서, 만성적 치료는 평생 동안의 치료이다.
본 개시물의 일부 실시양태에서, 본 개시물의 화합물은 단일 투여량으로 투여된다. 본 개시물의 일부 실시양태에서, 본 개시물의 화합물은 단일 단위 투여량으로서 투여된다. 본원에서 사용되는 바와 같이, 용어 "단위 투여량"은 본 개시물의 화합물의 미리 결정된 양이다. 본 개시물의 화합물의 양은 일반적으로 환자에게 투여될 본 개시물의 화합물의 용량 또는 그러한 용량의 편리한 분율, 예컨대, 예를 들어, 그러한 용량의 1/2 또는 1/3과 같다. 본 개시물의 방법에 따르면, 용어 "단일 투여량" 및 "단일 단위 투여량"은 조성물이 단일 적용으로서 투여될 수 있는 실시양태 및 다중 적용으로서 투여될 수 있는 실시양태를 포함한다.
일부 실시양태에서, 본 개시물의 화합물은 또한 동일한 질환 또는 증세를 치료하기 위해 하나 이상의 추가의 활성 성분과 조합해서 이용될 수 있다. 일부 실시양태에서, 그러한 병용은 상이한 시점에서 본 개시물의 화합물 및 하나 이상의 추가의 활성 성분의 투여, 또는 본 개시물의 화합물 및 하나 이상의 추가의 활성 성분의 공-투여를 포함한다. 일부 실시양태에서는, 관련 분야에서 통상의 기술을 가진 자에게 잘 알려진 방법에 의해 병용되는 본 개시물의 화합물 또는 하나 이상의 추가의 활성 성분에 관해 용량이 변경될 수 있고, 예를 들어 단독으로 이용되는 본 개시물의 화합물 또는 하나 이상의 추가의 활성 성분에 대한 투여되는 양의 감소가 있을 수 있다. 일부 실시양태에서, 공-투여는 동일한 투여형으로 본 개시물의 화합물 및 추가의 활성 성분의 동시 투여, 별개의 투여형으로 본 개시물의 화합물 및 추가의 활성 성분의 동시 투여, 및 본 개시물의 화합물 및 추가의 활성 성분의 별도 투여를 포함한다.
병용은 하나 이상의 추가의 활성 성분 또는 다른 의료 절차와 함께 이용하는 것을 포함하고, 여기서는 하나 이상의 추가의 활성 성분 또는 다른 의료 절차는 본 개시물의 화합물 또는 약제학적 조성물과 상이한 시점에(예를 들어, 짧은 시간 내에, 예컨대 수 시간(예를 들어, 1, 2, 3, 4-24 시간 등) 내에 또는 더 긴 시간(예를 들어, 1-2 일, 2-4 일, 4-7 일, 1-4 주 등) 내에), 또는 본 개시물의 화합물 또는 약제학적 조성물과 동일한 시점에 투여될 수 있다는 것을 이해한다. 병용은 또한 하나 이상의 추가의 활성 성분의 투여 또는 다른 의료 절차의 완료 전 또는 후 짧은 시간 또는 더 긴 시간 내에 투여되는 본 개시물의 화합물 또는 약제학적 조성물과 더불어, 하나 이상의 추가의 활성 성분 또는 한번 또는 빈번하지 않게 투여되는 다른 의료 절차, 예컨대 수술과 함께 이용하는 것을 포함한다.
일부 실시양태에서, 본 개시물은 상이한 투여 경로에 의해 또는 동일한 투여 경로에 의해 전달되는 본 개시물의 화합물 또는 약제학적 조성물 및 하나 이상의 추가의 활성 성분의 전달을 제공한다. 일부 실시양태에서, 임의의 투여 경로에 관해 병용은 투여될 때 두 화합물이 그의 치료 활성을 유지하도록 하는 방식으로 두 화합물이 화학적으로 연결되는 약제학적 조성물을 포함하여 임의의 약제학적 조성물로 함께 동일한 투여 경로로 전달되는 본 개시물의 화합물 또는 약제학적 조성물 및 하나 이상의 추가의 활성 성분의 전달을 포함한다. 일부 실시양태에서, 하나 이상의 추가의 활성 성분은 본 개시물의 화합물 또는 약제학적 조성물과 공-투여될 수 있다. 일부 실시양태에서, 공-투여에 의한 병용은 화학적으로 접합되는 화합물의 공-제제 또는 제제의 투여, 또는 동일한 또는 상이한 경로로 투여되는 서로 짧은 시간 내에(예를 들어, 1 시간 내에, 2 시간 내에, 3 시간 내에, 24 시간 이하 내에 등) 별개의 제제로 2종 이상의 화합물의 투여를 포함한다. 일부 실시양태에서, 별개의 제제의 공-투여는 하나의 기구, 예를 들어 동일한 흡입 기구, 동일한 시린지 등을 통한 전달에 의한 공-투여, 또는 서로 짧은 시간 내에 별개의 기구로부터 투여를 포함한다. 일부 실시양태에서, 동일한 경로로 전달되는 본 개시물의 화합물 또는 약제학적 조성물 및 하나 이상의 추가의 활성 성분의 공-제제는 물질딜이 하나의 기구에 의해 투여될 수 있도록 물질들을 함께 조제한 조제물, 또는 화합물들이 화학적으로 접합되지만 여전히 그의 생물학적 활성을 유지하도록 개질된 화합물을 포함한다. 일부 실시양태에서, 그러한 화학적으로 접합된 화합물은 생체 내에서 실질적으로 유지되는 연결, 또는 생체내에서 분해되어 두 활성 구성요소를 분리할 수 있는 연결을 가질 수 있다.
또한, 본 개시물은 감염의 치료를 필요로 하는 환자를 치료 방법을 제공한다. 일부 실시양태에서, 이 방법은 유효량의 본 개시물의 화합물, 또는 그의 약제학적으로 허용가능한 염을 환자에게 투여하는 것을 포함한다. 본원에서 사용되는 바와 같이, 용어 "감염"은 환자의 신체의 임의의 미생물 감염을 의미한다. 감염은 환자의 신체에 미생물 침입 및 그 후에 환자 신체에서의 증식을 포함한다.
본 개시물은 또한 하지 궤양 감염의 치료를 필요로 하는 환자를 치료 방법을 제공한다. 일부 실시양태에서, 이 방법은 유효량의 본 개시물의 화합물, 또는 그의 약제학적으로 허용가능한 염을 환자에게 투여하는 것을 포함한다. 본원에서 사용되는 바와 같이, 용어 "감염"은 환자의 신체의 임의의 미생물 감염을 의미한다. 감염은 환자의 신체에 미생물 침입 및 그 후에 환자의 신체에서의 증식을 포함한다. 본원에서 사용되는 바와 같이, 용어 "하지"는 둔부, 대퇴, 다리, 발목 및 발을 비제한적으로 포함하여 환자의 신체의 하부 림(lower limb)을 의미한다. 본원에서 사용되는 바와 같이, 용어 "궤양"은 환자의 하지 상의 어느 곳에서든 발견되는 개방된 상처를 의미한다.
일부 실시양태에서, 본 개시물은 당뇨병성 족부 궤양 감염의 치료를 필요로 하는 환자를 치료 방법을 제공한다. 일부 실시양태에서, 이 방법은 유효량의 본 개시물의 화합물, 또는 그의 약제학적으로 허용가능한 염을 환자에게 투여하는 것을 포함한다. 일부 실시양태에서, 환자는 제I형 당뇨병 또는 제II형 당뇨병을 앓고 있다. 본원에서 사용되는 바와 같이, 용어 "당뇨병성 족부 궤양"은 환자의 발 상의 어느 곳에든 위치하는 개방된 상처를 의미한다. 일부 실시양태에서, 상처는 환자의 발의 발뒤꿈치, 발 중간부분 및/또는 발 앞부분 상에 위치한다. 본원에서 사용되는 바와 같이, 당뇨병성 족부 궤양의 맥락에서 용어 "치료하는"은 또한 환자의 감염을 감소시키거나 또는 제거하는 것을 비제한적으로 포함하고, 이것은 일부 실시양태에서는 족부 궤양의 크기, 면적, 및/또는 깊이 진행의 제한; 족부 궤양의 크기, 면적, 및/또는 깊이의 감소, 치유율 증가 및/또는 치유에 이르는 시간 감소; 족부 궤양의 치유(배농 없이 약 100% 상피화); 및/또는 감소된 절단 발생률 또는 절단에 이르는 시간 지체를 비제한적으로 포함한다.
일부 실시양태에서, 환자는 사람이다. 일부 실시양태에서, 투여는 국소 투여이다. 일부 실시양태에서, 투여는 화합물, 또는 그의 약제학적으로 허용가능한 염을 로션, 페이스트, 겔, 크림, 연고, 오일 또는 다른 점성 조성물로 이용하여 수행된다. 일부 실시양태에서는, 환자에게 적어도 하나의 추가의 활성 성분이 투여된다. 일부 실시양태에서, 투여는 다중 투여 요법으로서 수행된다. 일부 실시양태에서, 다중 투여 요법은 약 1 개월 이하의 기간이다. 본 개시물의 일부 실시양태에서, 다중 투여 요법은 약 2 개월 이하의 기간이다. 본 개시물의 일부 실시양태에서, 다중 투여 요법은 약 3 개월 이하의 기간이다. 본 개시물의 일부 실시양태에서, 다중 투여 요법은 약 4 개월 이하의 기간이다. 본원에서는 다른 기간이 이용될 수 있다.
일부 실시양태에서, 투여는 1 일 1 회 이상 수행된다. 일부 실시양태에서, 투여는 1 일 1 회 수행된다. 일부 실시양태에서, 투여는 1 일 2 회 수행된다. 일부 실시양태에서, 투여는 1 일 3 회 수행된다. 일부 실시양태에서, 투여는 1 일 4 회 수행된다.
본 개시물은 또한 요로 감염의 치료를 필요로 하는 환자를 치료 방법을 제공한다. 일부 실시양태에서, 그 방법은 유효량의 본 개시물의 화합물, 또는 그의 약제학적으로 허용가능한 염을 환자에게 투여하는 것을 포함한다. 본원에서 사용되는 바와 같이, 용어 "요로"는 소변을 생성하고, 저장하고, 배출하는 환자의 신체의 기관을 의미하고, 신장, 요관, 방광, 및 요도를 비제한적으로 포함한다. 본원에서 사용되는 바와 같이, 용어 "요로 감염"은 환자의 요로의 감염을 의미하고, 단순성 요로 감염 및 복합성 요로 감염을 비제한적으로 포함한다. 본원에서 사용되는 바와 같이, 용어 "단순성 요로 감염"은 환자의 구조적 및 기능적 정상 요로의 미생물에 의한 감염을 의미한다. 본원에서 사용되는 바와 같이, 용어 "복합성 요로 감염"은 환자의 구조적 및 기능적 비정상적 요로의 미생물에 의한 감염을 의미한다. 일부 실시양태에서, 복합성 요로 감염은 카테테르-관련 요로 감염이다. 본원에서 사용되는 바와 같이, 용어 "카테테르-관련 요로 감염"은 유치 요도 카테테르를 갖는 환자에게서 발생하는 복합성 요로 감염을 의미한다.
일부 실시양태에서, 환자는 사람이다. 일부 실시양태에서, 투여는 방광내 투여이다. 일부 실시양태에서, 투여는 본 개시물의 화합물, 또는 그의 약제학적으로 허용가능한 염을 액체 용액 또는 현탁액으로 이용하여 수행된다. 일부 실시양태에서는, 환자에게 적어도 하나의 추가의 활성 성분이 투여된다. 일부 실시양태에서는, 투여가 다중 투여 요법으로서 수행된다. 본 개시물의 일부 실시양태에서, 다중 투여 요법은 약 2 일 이하의 기간이다. 본 개시물의 일부 실시양태에서, 다중 투여 요법은 약 3 일 이하의 기간이다. 본 개시물의 일부 실시양태에서, 다중 투여 요법은 약 4 일 이하의 기간이다. 본 개시물의 일부 실시양태에서, 다중 투여 요법은 약 5 일 이하의 기간이다. 본 개시물의 일부 실시양태에서, 다중 투여 요법은 약 6 일 이하의 기간이다. 본 개시물의 일부 실시양태에서, 다중 투여 요법은 약 7 일 이하의 기간이다. 본 개시물의 일부 실시양태에서, 다중 투여 요법은 약 14 일 이하의 기간이다. 본 개시물의 일부 실시양태에서, 투여는 만성적 치료 요법으로서 수행된다. 본원에서는 다른 기간이 이용될 수 있다.
일부 실시양태에서, 투여는 1 일 1 회 이상 수행된다. 일부 실시양태에서, 투여는 1 일 1 회 수행된다. 일부 실시양태에서, 투여는 1 일 2 회 수행된다. 일부 실시양태에서, 투여는 1 일 3 회 수행된다. 일부 실시양태에서, 투여는 1 일 4 회 수행된다.
본 개시물은 또한 폐 감염의 치료를 필요로 하는 환자를 치료 방법을 제공한다. 일부 실시양태에서, 이 방법은 유효량의 본 개시물의 화합물, 또는 그의 약제학적으로 허용가능한 염을 환자에게 투여하는 것을 포함한다. 본원에서 사용되는 바와 같이, 용어 "폐 감염"은 환자의 폐 한쪽 또는 양쪽의 감염을 의미한다. 일부 실시양태에서, 폐 감염은 폐 증세로 인해 유발된다. 본원에서 사용되는 바와 같이, 용어 "폐 증세"는 호흡 계통의 감염 및 비감염 유발 질환 및 기능장애 둘 모두를 포함한다.
폐 증세의 비제한적 예는 유전성 증세, 후천성 증세, 일차성 증세, 이차성 증세, 천식, 만성 폐쇄성 폐 질환, 낭포성 섬유증, 모세기관지염, 폐렴, 기관지염, 폐기종, 성인 호흡 곤란 증후군, 알레르기, 폐암, 소세포 폐암, 일차성 폐암, 전이성 폐암, 기관지확장증, 기관지폐 이형성증, 만성 기관지염, 만성 하기도 질환, 크루프, 고산성 폐부종, 폐 섬유증, 간질성 폐 질환, 반응성 기도 질환, 림프관평활근종증, 신생아 호흡 곤란 증후군, 파라인플루엔자, 흉막삼출, 흉막염, 기흉, 일차성 폐동맥 고혈압, 앵무병, 다양한 원인에 부차적인 폐부종, 폐색전증, 다양한 원인에 부차적인 폐동맥 고혈압, 다양한 원인에 부차적인 호흡 부전, 수면무호흡증, 사르코이드증, 흡연, 협착음, 급성 호흡 곤란 증후군, 감염성 질환, SARS, 결핵, 앵무병 감염, 큐열, 파라인플루엔자, 호흡기 세포융합 바이러스, 그의 조합, 및 전술한 것 중 어느 하나 또는 조합에 의해 야기되는 증세를 비제한적으로 포함한다.
본 개시물의 일부 실시양태에서, 낭포성 섬유증으로 인해 유발된 폐 감염의 치료를 필요로 하는 환자를 치료 방법이 제공된다. 일부 실시양태에서, 이 방법은 유효량의 본 개시물의 화합물, 또는 그의 약제학적으로 허용가능한 염을 환자에게 투여하는 것을 포함한다. 본원에서 사용되는 바와 같이, 용어 "낭포성 섬유증"은 폐 감염 및 환자의 신체의 폐, 소화 계통, 및 다른 기관의 손상을 초래하는 비정상적으로 두꺼운 점막의 생성을 야기하는 유전성 질환을 의미한다.
일부 실시양태에서, 투여는 흡입 투여이다. 일부 실시양태에서는, 환자에게 적어도 하나의 추가의 활성 성분이 투여된다. 일부 실시양태에서, 환자는 사람이다. 일부 실시양태에서, 투여는 본 개시물의 화합물, 또는 그의 약제학적으로 허용가능한 염을 액체 용액, 현탁액 또는 건조 분말로 이용하여 수행된다. 일부 실시양태에서, 투여는 다중 투여 요법으로서 수행된다. 일부 실시양태에서, 다중 투여 요법은 약 1 개월 이하의 기간이다. 본 개시물의 일부 실시양태에서, 다중 투여 요법은 약 2 개월 이하의 기간이다. 본 개시물의 일부 실시양태에서, 다중 투여 요법은 약 3 개월 이하의 기간이다. 본 개시물의 일부 실시양태에서, 다중 투여 요법은 약 4 개월 이하의 기간이다. 본 개시물의 일부 실시양태에서, 다중 투여 요법은 약 5 개월 이하의 기간이다. 본 개시물의 일부 실시양태에서, 다중 투여 요법은 약 6 개월 이하의 기간이다. 본 개시물의 일부 실시양태에서, 다중 투여 요법은 약 7 개월 이하의 기간이다. 본 개시물의 일부 실시양태에서, 다중 투여 요법은 약 8 개월 이하의 기간이다. 본원에서는 다른 기간이 이용될 수도 있다.
일부 실시양태에서, 투여는 1 일 1 회 이상 수행된다. 일부 실시양태에서, 투여는 1 일 1 회 수행된다. 일부 실시양태에서, 투여는 1 일 2 회 수행된다. 일부 실시양태에서, 투여는 1 일 3 회 수행된다. 일부 실시양태에서, 투여는 1 일 4 회 수행된다.
본 개시물의 일부 실시양태에서, 폐렴의 치료를 필요로 하는 환자를 치료 방법이 제공된다. 일부 실시양태에서, 이 방법은 유효량의 본 개시물의 화합물, 또는 그의 약제학적으로 허용가능한 염을 환자에게 투여하는 것을 포함한다. 본원에서 사용되는 바와 같이, 용어 "폐렴"은 폐 조직의 염증을 초래하는 환자의 한쪽 또는 양쪽 폐의 미생물에 의한 감염을 의미한다. 일부 실시양태에서, 폐렴은 인공호흡기 획득성 폐렴이다. 본원에서 사용되는 바와 같이, 용어 "인공호흡기 획득성 폐렴"은 기계식 인공호흡기에 연결된 환자로부터 유발되는 폐렴을 의미한다. 인공호흡기 획득성 폐렴은 환자가 삽관되고 기계식 인공호흡을 받은 후 약 48 시간 초과에서 발생하는 폐렴을 포함한다.
일부 실시양태에서, 투여는 흡입 투여이다. 일부 실시양태에서는, 환자에게 적어도 하나의 추가의 활성 성분이 투여된다. 일부 실시양태에서, 환자는 사람이다. 일부 실시양태에서, 투여는 본 개시물의 화합물, 또는 그의 약제학적으로 허용가능한 염을 액체 용액, 현탁액 또는 건조 분말로 이용하여 수행된다. 일부 실시양태에서, 투여는 다중 투여 요법으로서 수행된다. 본 개시물의 일부 실시양태에서, 다중 투여 요법은 약 7 일 이하의 기간이다. 본 개시물의 일부 실시양태에서, 다중 투여 요법은 약 14 일 이하의 기간이다. 본 개시물의 일부 실시양태에서, 다중 투여 요법은 약 21 일 이하의 기간이다. 일부 실시양태에서, 다중 투여 요법은 약 1 개월 이하의 기간이다. 본 개시물의 일부 실시양태에서, 다중 투여 요법은 약 2 개월 이하의 기간이다. 본원에서는 다른 기간이 이용될 수 있다.
일부 실시양태에서, 투여는 1 일 1 회 이상 수행된다. 일부 실시양태에서, 투여는 1 일 1 회 수행된다. 일부 실시양태에서, 투여는 1 일 2 회 수행된다. 일부 실시양태에서, 투여는 1 일 3 회 수행된다. 일부 실시양태에서, 투여는 1 일 4 회 수행된다.
본 개시물은 또한 화상 상처 감염의 치료를 필요로 하는 환자를 치료 방법을 제공한다. 일부 실시양태에서, 이 방법은 유효량의 본 개시물의 화합물, 또는 그의 약제학적으로 허용가능한 염을 환자에게 투여하는 것을 포함한다. 본원에서 사용되는 바와 같이, 용어 "화상 상처"는 환자의 피부 및 아마도 환자의 피부 밑에 있는 조직의 손상을 포함하는 환자의 신체의 화상 부상을 의미한다. 1도, 2도, 및 3도 화상을 비제한적으로 포함하여 3 가지 주요 유형의 화상 수준이 관련 분야의 기술을 가진 자에게 알려져 있다. 일부 실시양태에서, 본 개시물에 의해 고려되는 화상 상처의 감염을 치료하는 방법은 1도, 2도 및/또는 3도 화상을 치료하는 데 이용된다.
일부 실시양태에서, 환자는 사람이다. 일부 실시양태에서, 투여는 국소 투여이다. 일부 실시양태에서, 투여는 본 개시물의 화합물, 또는 그의 약제학적으로 허용가능한 염을 로션, 겔, 크림, 연고, 오일, 용액, 현탁액, 에멀전 또는 다른 점성 조성물로 이용하여 수행된다. 일부 실시양태에서는, 환자에게 적어도 하나의 추가의 활성 성분이 투여된다. 일부 실시양태에서, 투여는 다중 투여 요법으로서 수행된다. 본 개시물의 일부 실시양태에서, 다중 투여 요법은 약 2 일 이하의 기간이다. 본 개시물의 일부 실시양태에서, 다중 투여 요법은 약 3 일 이하의 기간이다. 본 개시물의 일부 실시양태에서, 다중 투여 요법은 약 4 일 이하의 기간이다. 본 개시물의 일부 실시양태에서, 다중 투여 요법은 약 5 일 이하의 기간이다. 본 개시물의 일부 실시양태에서, 다중 투여 요법은 약 6 일 이하의 기간이다. 본 개시물의 일부 실시양태에서, 다중 투여 요법은 약 7 일 이하의 기간이다. 본 개시물의 일부 실시양태에서, 다중 투여 요법은 약 14 일 이하의 기간이다. 본 개시물의 일부 실시양태에서, 다중 투여 요법은 약 21 일 이하의 기간이다. 일부 실시양태에서, 다중 투여 요법은 약 1 개월 이하의 기간이다. 일부 실시양태에서, 다중 투여 요법은 약 2 개월 이하의 기간이다. 본원에서는 다른 기간이 이용될 수도 있다.
일부 실시양태에서, 투여는 1 일 1 회 이상 수행된다. 일부 실시양태에서, 투여는 1 일 1 회 수행된다. 일부 실시양태에서, 투여는 1 일 2 회 수행된다. 일부 실시양태에서, 투여는 1 일 3 회 수행된다. 일부 실시양태에서, 투여는 1 일 4 회 수행된다.
본 개시물은 또한 외이도염의 치료를 필요로 하는 환자를 치료 방법을 제공한다. 일부 실시양태에서, 이 방법은 유효량의 본 개시물의 화합물, 또는 그의 약제학적으로 허용가능한 염을 환자에게 투여하는 것을 포함한다. 본원에서 사용되는 바와 같이, 용어 "외이도염"은 환자의 외이도의 감염을 의미한다.
일부 실시양태에서, 환자는 사람이다. 일부 실시양태에서, 투여는 환자의 외이도 내로 직접 투여하는 국소 투여이다. 일부 실시양태에서, 투여는 본 개시물의 화합물, 또는 그의 약제학적으로 허용가능한 염을 액체 용액, 현탁액, 로션, 페이스트, 겔, 크림, 연고, 오일, 또는 다른 점성 조성물로 이용하여 수행된다. 일부 실시양태에서는, 환자에게 적어도 하나의 추가의 활성 성분이 투여된다. 일부 실시양태에서, 투여는 다중 투여 요법으로서 수행된다. 본 개시물의 일부 실시양태에서, 다중 투여 요법은 약 7 일 이하의 기간이다. 본 개시물의 일부 실시양태에서, 다중 투여 요법은 약 14 일 이하의 기간이다. 본 개시물의 일부 실시양태에서, 다중 투여 요법은 약 21 일 이하의 기간이다. 일부 실시양태에서, 다중 투여 요법은 약 1 개월 이하의 기간이다. 본원에서는 다른 기간이 이용될 수도 있다.
일부 실시양태에서, 투여는 1 일 1 회 이상 수행된다. 일부 실시양태에서, 투여는 1 일 1 회 수행된다. 일부 실시양태에서, 투여는 1 일 2 회 수행된다. 일부 실시양태에서, 투여는 1 일 3 회 수행된다. 일부 실시양태에서, 투여는 1 일 4 회 수행된다.
본 개시물은 또한 세균성 질염의 치료를 필요로 하는 환자를 치료 방법을 제공한다. 일부 실시양태에서, 이 방법은 유효량의 본 개시물의 화합물, 또는 그의 약제학적으로 허용가능한 염을 환자에게 투여하는 것을 포함한다. 본원에서 사용되는 바와 같이, 용어 "세균성 질염"은 질에서 자연적으로 발견되는 세균의 과성장에 의해 야기되는 환자의 질의 감염을 의미한다.
일부 실시양태에서, 환자는 여성이다. 일부 실시양태에서, 투여는 국소 투여이다. 일부 실시양태에서, 투여는 본 개시물의 화합물, 또는 그의 약제학적으로 허용가능한 염을 로션, 겔, 크림, 연고, 오일, 용액, 현탁액, 에멀전, 또는 다른 점성 조성물로 이용하여 수행된다. 일부 실시양태에서는, 환자에게 적어도 하나의 추가의 활성 성분이 투여된다. 일부 실시양태에서, 투여는 다중 투여 요법으로서 수행된다. 본 개시물의 일부 실시양태에서, 다중 투여 요법은 약 7 일 이하의 기간이다. 본 개시물의 일부 실시양태에서, 다중 투여 요법은 약 14 일 이하의 기간이다. 본 개시물의 일부 실시양태에서, 다중 투여 요법은 약 21 일 이하의 기간이다. 일부 실시양태에서, 다중 투여 요법은 약 1 개월 이하의 기간이다. 본원에서는 다른 기간이 이용될 수도 있다.
일부 실시양태에서, 투여는 1 일 1 회 이상 수행된다. 일부 실시양태에서, 투여는 1 일 1 회 수행된다. 일부 실시양태에서, 투여는 1 일 2 회 수행된다. 일부 실시양태에서, 투여는 1 일 3 회 수행된다. 일부 실시양태에서, 투여는 1 일 4 회 수행된다.
본 개시물은 또한 농가진의 치료를 필요로 하는 환자를 치료 방법을 제공한다. 일부 실시양태에서, 이 방법은 유효량의 본 개시물의 화합물, 또는 그의 약제학적으로 허용가능한 염을 환자에게 투여하는 것을 포함한다. 본원에서 사용되는 바와 같이, 용어 "농가진"은 소포, 농포, 누르스름한 가피 등을 초래하는 환자의 피부의 감염을 의미한다.
일부 실시양태에서, 환자는 사람이다. 일부 실시양태에서, 투여는 국소 투여이다. 일부 실시양태에서, 투여는 본 개시물의 화합물, 또는 그의 약제학적으로 허용가능한 염을 로션, 겔, 크림, 연고, 오일, 용액, 현탁액, 에멀전 또는 다른 점성 조성물로 이용하여 수행된다. 일부 실시양태에서는, 환자에게 적어도 하나의 추가의 활성 성분이 투여된다. 일부 실시양태에서, 투여는 다중 투여 요법으로서 수행된다. 본 개시물의 일부 실시양태에서, 다중 투여 요법은 약 2 일 이하의 기간이다. 본 개시물의 일부 실시양태에서, 다중 투여 요법은 약 3 일 이하의 기간이다. 본 개시물의 일부 실시양태에서, 다중 투여 요법은 약 4 일 이하의 기간이다. 본 개시물의 일부 실시양태에서, 다중 투여 요법은 약 5 일 이하의 기간이다. 본 개시물의 일부 실시양태에서, 다중 투여 요법은 약 6 일 이하의 기간이다. 본 개시물의 일부 실시양태에서, 다중 투여 요법은 약 7 일 이하의 기간이다. 본 개시물의 일부 실시양태에서, 다중 투여 요법은 약 14 일 이하의 기간이다. 본 개시물의 일부 실시양태에서, 다중 투여 요법은 약 21 일 이하의 기간이다. 일부 실시양태에서, 다중 투여 요법은 약 1 개월 이하의 기간이다. 본원에서는 다른 기간이 이용될 수도 있다.
일부 실시양태에서, 투여는 1 일 1 회 이상 수행된다. 일부 실시양태에서, 투여는 1 일 1 회 수행된다. 일부 실시양태에서, 투여는 1 일 2 회 수행된다. 일부 실시양태에서, 투여는 1 일 3 회 수행된다. 일부 실시양태에서, 투여는 1 일 4 회 수행된다.
본 개시물은 또한 키트를 제공한다. 일부 실시양태에서, 키트는 본 개시물에 따른 화합물, 또는 그의 약제학적으로 허용가능한 염, 또는 본 개시물에 따른 약제학적 조성물을 포함한다. 본원에서 사용되는 바와 같이, 용어 "키트"는 본 개시물에 따른 화합물, 그의 약제학적으로 허용가능한 염, 또는 본 개시물에 따른 약제학적 조성물을 함유하는 임의의 제품, 예컨대, 예를 들어, 패키지, 용기 등을 의미한다. 일부 실시양태에서는, 본 개시물에 따른 화합물, 또는 그의 약제학적으로 허용가능한 염, 또는 본 개시물에 따른 약제학적 조성물이 바이알, 병, 튜브, 플라스크 또는 패치로 포장되고, 이것은 추가로 상자, 엔벨럽, 봉지 등 내에 포장될 수 있다. 일부 실시양태에서, 본 개시물에 따른 화합물, 또는 그의 약제학적으로 허용가능한 염, 또는 본 개시물에 따른 약제학적 조성물은 미국 내에서 또는 미국 밖의 관할구역 또는 자치령에서 환자에게 투여하기 위해 미국 식품의약국 또는 유사한 규제 기관에 의해 승인받는다. 일부 실시양태에서, 키트는 본 개시물에 따른 화합물, 또는 그의 약제학적으로 허용가능한 염, 또는 본 개시물에 따른 약제학적 조성물이 환자에게 투여하기에 적당하거나 또는 승인받았다는 사용 및/또는 다른 지시에 관한 설명서를 포함한다. 일부 실시양태에서는, 본 개시물의 화합물 또는 조성물이 단위 투여량 또는 단일 단위 투여량 형태, 예컨대, 예를 들어, 단일 단위 투여량 알약, 캡슐 등에 포장된다. 일부 실시양태에서, 키트는 디스펜서를 포함한다.
본 개시물은 또한 약제 제조를 위한 본 개시물의 화합물, 또는 그의 약제학적으로 허용가능한 염의 용도를 제공한다. 본원에서 사용되는 바와 같이, 용어 "의약"은 본 개시물에 따른 약제학적 조성물을 의미한다. 일부 실시양태에서, 약제학적 조성물은 임의의 제품, 예컨대, 예를 들어, 패키지, 용기 등에 함유된다.
본 개시물의 다른 곳에서 기술되고 제공된 양태 및 실시양태 외에, 다음 비제한적 목록의 실시양태도 또한 고려된다.
1. 하기 화학식 (I)을 갖는 화합물 또는 그의 약제학적으로 허용가능한 염.
Figure 112019100866319-pct00561
화학식 (I)
(여기서
A는 단환식, 이환식, 또는 삼환식 카르보시클릭 또는 헤테로시클릭 모이어티이고,
R1 및 R2는 각각 C1-C8 알킬 모이어티임)
2. 제1항에 있어서, R1 및 R2가 각각 부틸인 화합물.
3. 하기 화학식 (II)를 갖는 화합물.
Figure 112019100866319-pct00562
화학식 (II)
(여기서
Q는 산소 또는 황이고;
W는 아미노-치환된 또는 구아니디노-치환된 질소 함유 헤테로시클릭 모이어티이고;
X 및 Z는 말단 블록킹기이고;
A는 H, 알킬, 할로겐, 알콕시, 알킬-(O-알킬), 아릴, 알케닐, 알칸올 또는 페놀임)
4. 제3항에 있어서, W가
Figure 112019100866319-pct00563
인 화합물.
5. 제3항에 있어서, W가
Figure 112019100866319-pct00564
인 화합물.
6. 제3항에 있어서, W가
Figure 112019100866319-pct00565
인 화합물.
7. 제3항에 있어서, W가
Figure 112019100866319-pct00566
인 화합물.
8. 제3항에 있어서, W가
Figure 112019100866319-pct00567
인 화합물.
9. 제3항에 있어서, W가
Figure 112019100866319-pct00568
인 화합물.
10. 제3항에 있어서, W가
Figure 112019100866319-pct00569
인 화합물.
11. 제3항에 있어서, W가
Figure 112019100866319-pct00570
인 화합물.
12. 제3항에 있어서, W가
Figure 112019100866319-pct00571
인 화합물.
13. 제3항에 있어서, W가
Figure 112019100866319-pct00572
인 화합물.
14. 제3항에 있어서, W가
Figure 112019100866319-pct00573
인 화합물.
15. 제3항에 있어서, W가
Figure 112019100866319-pct00574
인 화합물.
16. 제3항에 있어서, W가
Figure 112019100866319-pct00575
인 화합물.
17. 제3항에 있어서, W가
Figure 112019100866319-pct00576
인 화합물.
18. 제3항에 있어서, W가
Figure 112019100866319-pct00577
인 화합물.
19. 제3항에 있어서, W가
Figure 112019100866319-pct00578
인 화합물.
20. 제3항에 있어서, W가
Figure 112019100866319-pct00579
인 화합물.
21. 제3항에 있어서, W가
Figure 112019100866319-pct00580
인 화합물.
22. 제3항에 있어서, W가
Figure 112019100866319-pct00581
인 화합물.
23. 제3항에 있어서, W가
Figure 112019100866319-pct00582
인 화합물.
24. 제3항에 있어서, W가
Figure 112019100866319-pct00583
인 화합물.
25. 제3항에 있어서, W가
Figure 112019100866319-pct00584
인 화합물.
26. 제3항에 있어서, W가
Figure 112019100866319-pct00585
인 화합물.
27. 제3항에 있어서, W가
Figure 112019100866319-pct00586
인 화합물.
28. 제3항에 있어서, W가
Figure 112019100866319-pct00587
인 화합물.
29. 제3항에 있어서, W가
Figure 112019100866319-pct00588
인 화합물.
30. 제3항에 있어서, W가
Figure 112019100866319-pct00589
인 화합물.
31. 제3항에 있어서, W가
Figure 112019100866319-pct00590
인 화합물.
32. 제3항에 있어서, W가
Figure 112019100866319-pct00591
인 화합물.
33. 제3항에 있어서, W가
Figure 112019100866319-pct00592
인 화합물.
34. 제3항에 있어서, W가
Figure 112019100866319-pct00593
인 화합물.
35. 제3항에 있어서, W가
Figure 112019100866319-pct00594
인 화합물.
36. 제3항에 있어서, W가
Figure 112019100866319-pct00595
인 화합물.
37. 제3항에 있어서, W가
Figure 112019100866319-pct00596
인 화합물.
38. 제3항에 있어서, W가
Figure 112019100866319-pct00597
인 화합물.
39. 제3항에 있어서, W가
Figure 112019100866319-pct00598
인 화합물.
40. 제3항에 있어서, W가
Figure 112019100866319-pct00599
인 화합물.
41. 제3항에 있어서, W가
Figure 112019100866319-pct00600
인 화합물.
42. 제3항에 있어서, W가
Figure 112019100866319-pct00601
인 화합물.
43. 제3항에 있어서, W가
Figure 112019100866319-pct00602
인 화합물.
44. 제3항에 있어서, W가
Figure 112019100866319-pct00603
인 화합물.
45. 제3항에 있어서, W가
Figure 112019100866319-pct00604
인 화합물.
46. 제3항에 있어서, W가
Figure 112019100866319-pct00605
인 화합물.
47. 제3항에 있어서, W가
Figure 112019100866319-pct00606
인 화합물.
48. 제3항에 있어서, W가
Figure 112019100866319-pct00607
인 화합물.
49. 제3항에 있어서, W가
Figure 112019100866319-pct00608
인 화합물.
50. 제3항에 있어서, W가
Figure 112019100866319-pct00609
인 화합물.
51. 제3항에 있어서, W가
Figure 112019100866319-pct00610
인 화합물.
52. 제3항에 있어서, W가
Figure 112019100866319-pct00611
인 화합물.
53. 제3항에 있어서, W가
Figure 112019100866319-pct00612
인 화합물.
54. 제3항에 있어서, W가
Figure 112019100866319-pct00613
인 화합물.
55. 제3항에 있어서, W가
Figure 112019100866319-pct00614
인 화합물.
56. 제3항에 있어서, W가
Figure 112019100866319-pct00615
인 화합물.
57. 제3항에 있어서, W가
Figure 112019100866319-pct00616
인 화합물.
58. 제3항에 있어서, W가
Figure 112019100866319-pct00617
인 화합물.
59. 제3항에 있어서, W가
Figure 112019100866319-pct00618
인 화합물.
60. 제3항에 있어서, W가
Figure 112019100866319-pct00619
인 화합물.
61. 제3항에 있어서, W가
Figure 112019100866319-pct00620
인 화합물.
62. 제3항에 있어서, W가
Figure 112019100866319-pct00621
인 화합물.
63. 제3항에 있어서, W가
Figure 112019100866319-pct00622
인 화합물.
64. 제3항에 있어서, W가
Figure 112019100866319-pct00623
인 화합물.
65. 제3항에 있어서, W가
Figure 112019100866319-pct00624
인 화합물.
66. 제3항에 있어서, W가
Figure 112019100866319-pct00625
인 화합물.
67. 제3항에 있어서, W가
Figure 112019100866319-pct00626
인 화합물.
68. 제3항에 있어서, W가
Figure 112019100866319-pct00627
인 화합물.
69. 제3항에 있어서, W가 구아니디노 치환된 아지리딘인 화합물.
70. 제3항에 있어서, W가 구아니디노 치환된 아제티딘인 화합물.
71. 제3항에 있어서, W가 구아니디노 치환된 1,3-아제티딘인 화합물.
72. 제3항에 있어서, W가 구아니디노 치환된 아제티딘-2-온(β-락탐)인 화합물.
73. 제3항에 있어서, W가 구아니디노 치환된 피롤리딘인 화합물.
74. 제3항에 있어서, W가 구아니디노 치환된 3-피롤린인 화합물.
75. 제3항에 있어서, W가 구아니디노 치환된 2-피롤린인 화합물.
76. 제3항에 있어서, W가 구아니디노 치환된 1H-피롤인 화합물.
77. 제3항에 있어서, W가 구아니디노 치환된 피라졸리딘인 화합물.
78. 제3항에 있어서, W가 구아니디노 치환된 이미다졸리딘인 화합물.
79. 제3항에 있어서, W가 구아니디노 치환된 2-피라졸린인 화합물.
80. 제3항에 있어서, W가 구아니디노 치환된 2-이미다졸린인 화합물.
81. 제3항에 있어서, W가 구아니디노 치환된 숙신이미드인 화합물.
82. 제3항에 있어서, W가 구아니디노 치환된 히단토인인 화합물.
83. 제3항에 있어서, W가 구아니디노 치환된 2,4-티아졸리딘디온인 화합물.
84. 제3항에 있어서, W가 구아니디노 치환된 피페리딘인 화합물.
85. 제3항에 있어서, W가 구아니디노 치환된 피페라진인 화합물.
86. 제3항에 있어서, W가 구아니디노 치환된 모르폴린인 화합물.
87. 제3항에 있어서, W가 구아니디노 치환된 2H-1,2-옥사즈딘인 화합물.
88. 제3항에 있어서, W가 구아니디노 치환된 4H-1,4-옥사즈딘인 화합물.
89. 제3항에 있어서, W가 구아니디노 치환된 티오모르폴린인 화합물.
90. 제3항에 있어서, W가 구아니디노 치환된 2H-1,2-티아진인 화합물.
91. 제3항에 있어서, W가 구아니디노 치환된 4H-1,4-티아진인 화합물.
92. 제3항에 있어서, W가 구아니디노 치환된 티오모르폴린 디옥시드인 화합물.
93. 제3항에 있어서, W가 구아니디노 치환된 1,4,5,6-테트라히드로시클로-펜타[b]피롤인 화합물.
94. 제3항에 있어서, W가 구아니디노 치환된 1,3a,4,6a-테트라히드로피롤로-[3,2-b]피롤인 화합물.
95. 제3항에 있어서, W가 구아니디노 치환된 1,4-디히드로피롤로-[3,2-b]피롤인 화합물.
96. 제3항에 있어서, W가 구아니디노 치환된 1,6-디히드로피롤로-[2,3-b]피롤인 화합물.
97. 제3항에 있어서, W가 구아니디노 치환된 6H-푸로[2,3-b]피롤인 화합물.
98. 제3항에 있어서, W가 구아니디노 치환된 4H-푸로[3,2-b]피롤인 화합물.
99. 제3항에 있어서, W가 구아니디노 치환된 6H-티에노[2,3-b]피롤인 화합물.
100. 제3항에 있어서, W가 구아니디노 치환된 4H-티에노[3,2-b]피롤인 화합물.
101. 제3항에 있어서, W가 구아니디노 치환된 인돌린인 화합물.
102. 제3항에 있어서, W가 구아니디노 치환된 1H-인돌인 화합물.
103. 제3항에 있어서, W가 구아니디노 치환된 2H-이소인돌인 화합물.
104. 제3항에 있어서, W가 구아니디노 치환된 1H-인다졸인 화합물.
105. 제3항에 있어서, W가 구아니디노 치환된 벤즈아미다졸인 화합물.
106. 제3항에 있어서, W가 구아니디노 치환된 4-아자인돌인 화합물.
107. 제3항에 있어서, W가 구아니디노 치환된 5-아자인돌인 화합물.
108. 제3항에 있어서, W가 구아니디노 치환된 6-아자인돌인 화합물.
109. 제3항에 있어서, W가 구아니디노 치환된 7-아자인돌인 화합물.
110. 제3항에 있어서, W가 구아니디노 치환된 7-아자인다졸인 화합물.
111. 제3항에 있어서, W가 구아니디노 치환된 푸린인 화합물.
112. 제3항에 있어서, W가 구아니디노 치환된 1,2-벤조이소티아졸-3(2H)-온인 화합물.
113. 제3항에 있어서, W가 구아니디노 치환된 구아닌인 화합물.
114. 제3항에 있어서, W가 구아니디노 치환된 아데닌인 화합물.
115. 제3항에 있어서, W가 구아니디노 치환된 데카히드로이소퀴놀린인 화합물.
116. 제3항에 있어서, W가 구아니디노 치환된 데카히드로퀴놀린인 화합물.
117. 제3항에 있어서, W가 구아니디노 치환된 1,2,3,4-테트라히드로-퀴놀린인 화합물.
118. 제3항에 있어서, W가 구아니디노 치환된 1,2-디히드로퀴놀린인 화합물.
119. 제3항에 있어서, W가 구아니디노 치환된 1,2-디히드로이소퀴놀린인 화합물.
120. 제3항에 있어서, W가 구아니디노 치환된 2H-벤조-[e][1,2]옥사진인 화합물.
121. 제3항에 있어서, W가 구아니디노 치환된 퀴놀린 2(1H)-온인 화합물.
122. 제3항에 있어서, W가 구아니디노 치환된 이소퀴놀린 1(2H)-온인 화합물.
123. 제3항에 있어서, W가 구아니디노 치환된 카르바졸인 화합물.
124. 제3항에 있어서, W가 구아니디노 치환된 페녹사진인 화합물.
125. 제3항에 있어서, W가 구아니디노 치환된 페노티아진인 화합물.
126. 제3항에 있어서, W가 구아니디노 치환된 2-아자아다만탄인 화합물.
127. 제3항에 있어서, W가 구아니디노 치환된 2,3-디히드로아제핀인 화합물.
128. 제3항에 있어서, W가 구아니디노 치환된 2,5-디히드로아제핀인 화합물.
129. 제3항에 있어서, W가 구아니디노 치환된 아제핀인 화합물.
130. 제3항에 있어서, W가 구아니디노 치환된 1,2-아제핀인 화합물.
131. 제3항에 있어서, W가 구아니디노 치환된 1,3-아제핀인 화합물.
132. 제3항에 있어서, W가 구아니디노 치환된 1,4-아제핀인 화합물.
133. 제3항에 있어서, W가 구아니디노 치환된 아조칸인 화합물.
134. 제3항 내지 제133항 중 어느 한 항에 있어서, X가
Figure 112019100866319-pct00628
인 화합물.
135. 제3항 내지 제133항 중 어느 한 항에 있어서, X가
Figure 112019100866319-pct00629
인 화합물.
136. 제3항 내지 제133항 중 어느 한 항에 있어서, X가
Figure 112019100866319-pct00630
인 화합물.
137. 제3항 내지 제133항 중 어느 한 항에 있어서, X가
Figure 112019100866319-pct00631
인 화합물.
138. 제3항 내지 제133항 중 어느 한 항에 있어서, X가
Figure 112019100866319-pct00632
인 화합물.
139. 제3항 내지 제133항 중 어느 한 항에 있어서, X가
Figure 112019100866319-pct00633
인 화합물.
140. 제3항 내지 제133항 중 어느 한 항에 있어서, X가
Figure 112019100866319-pct00634
인 화합물.
141. 제3항 내지 제133항 중 어느 한 항에 있어서, X가
Figure 112019100866319-pct00635
인 화합물.
142. 제3항 내지 제133항 중 어느 한 항에 있어서, X가
Figure 112019100866319-pct00636
인 화합물.
143. 제3항 내지 제133항 중 어느 한 항에 있어서, X가
Figure 112019100866319-pct00637
인 화합물.
144. 제3항 내지 제133항 중 어느 한 항에 있어서, X가
Figure 112019100866319-pct00638
인 화합물.
145. 제3항 내지 제133항 중 어느 한 항에 있어서, X가
Figure 112019100866319-pct00639
인 화합물.
146. 제3항 내지 제133항 중 어느 한 항에 있어서, X가
Figure 112019100866319-pct00640
인 화합물.
147. 제3항 내지 제146항 중 어느 한 항에 있어서, Z가
Figure 112019100866319-pct00641
인 화합물.
148. 제3항 내지 제146항 중 어느 한 항에 있어서, Z가
Figure 112019100866319-pct00642
인 화합물.
149. 제3항 내지 제146항 중 어느 한 항에 있어서, Z가
Figure 112019100866319-pct00643
인 화합물.
150. 제3항 내지 제146항 중 어느 한 항에 있어서, Z가
Figure 112019100866319-pct00644
인 화합물.
151. 제3항 내지 제146항 중 어느 한 항에 있어서, Z가
Figure 112019100866319-pct00645
인 화합물.
152. 제3항 내지 제146항 중 어느 한 항에 있어서, Z가
Figure 112019100866319-pct00646
인 화합물.
153. 제3항 내지 제146항 중 어느 한 항에 있어서, Z가
Figure 112019100866319-pct00647
인 화합물.
154. 제3항 내지 제146항 중 어느 한 항에 있어서, Z가
Figure 112019100866319-pct00648
인 화합물.
155. 제3항 내지 제146항 중 어느 한 항에 있어서, Z가
Figure 112019100866319-pct00649
인 화합물.
156. 제3항 내지 제146항 중 어느 한 항에 있어서, Z가
Figure 112019100866319-pct00650
인 화합물.
157. 제3항 내지 제146항 중 어느 한 항에 있어서, Z가
Figure 112019100866319-pct00651
인 화합물.
158. 제3항 내지 제146항 중 어느 한 항에 있어서, Z가
Figure 112019100866319-pct00652
인 화합물.
159. 제3항 내지 제146항 중 어느 한 항에 있어서, Z가
Figure 112019100866319-pct00653
인 화합물.
160. 표 1에 기술된 Cmpd 1 내지 Cmpd 2,520 중 어느 하나로부터 선택된 화합물.
161. 표 1에 기술된 Cmpd 1.
162. 암모늄염, 칼슘염, 나트륨염, 칼륨염, 마그네슘염, 및 코발트염으로 이루어지는 군으로부터 선택되는 제160항에 따른 화합물의 약제학적으로 허용가능한 염.
163. 제162항에 있어서, 암모늄염이 암모늄 ((2R,3S,5R)-5-(4-아미노-2-옥소피리미딘-1(2H)-일)-3-((부톡시옥시도포스포르-일)옥시)테트라히드로푸란-2-일)메틸 부틸 포스페이트인 약제학적으로 허용가능한 염.
164. 제162항에 있어서, 칼슘염이 칼슘 ((2R,3S,5R)-5-(4-아미노-2-옥소피리미딘-1(2H)-일)-3-((부톡시옥시도포스포르-일)옥시)테트라히드로푸란-2-일)메틸 부틸 포스페이트인 약제학적으로 허용가능한 염.
165. 제162항에 있어서, 나트륨염이 소듐 ((2R,3S,5R)-5-(4-아미노-2-옥소피리미딘-1(2H)-일)-3-((부톡시옥시도포스포르-일)옥시)테트라히드로푸란-2-일)메틸 부틸 포스페이트인 약제학적으로 허용가능한 염.
166. 제162항에 있어서, 칼륨염이 포타슘 ((2R,3S,5R)-5-(4-아미노-2-옥소피리미딘-1(2H)-일)-3-((부톡시옥시도포스포르-일)옥시)테트라히드로푸란-2-일)메틸 부틸 포스페이트인 약제학적으로 허용가능한 염.
167. 제162항에 있어서, 마그네슘염이 마그네슘 ((2R,3S,5R)-5-(4-아미노-2-옥소피리미딘-1(2H)-일)-3-((부톡시옥시도포스포르-일)옥시)테트라히드로푸란-2-일)메틸 부틸 포스페이트인 약제학적으로 허용가능한 염.
168. 제162항에 있어서, 코발트염이 코발트 ((2R,3S,5R)-5-(4-아미노-2-옥소피리미딘-1(2H)-일)-3-((부톡시옥시도포스포르-일)옥시)테트라히드로푸란-2-일)메틸 부틸 포스페이트인 약제학적으로 허용가능한 염.
169. 물에 용해될 때 약 pH 3 내지 약 pH 5의 pH를 갖는 양성자화된 화합물인 제160항에 따른 화합물, 또는 그의 약제학적으로 허용가능한 염.
170. 물에 용해될 때 약 pH 3 내지 약 pH 4의 pH를 갖는 양성자화된 화합물인 제160항에 따른 화합물, 또는 그의 약제학적으로 허용가능한 염.
171. 제160항에 따른 화합물 또는 그의 약제학적으로 허용가능한 염, 및 하나 이상의 약제학적으로 허용가능한 담체, 부형제, 또는 희석제를 포함하는 약제학적 조성물.
172. 제171항에 있어서, 약제학적 조성물이 적어도 하나의 추가의 활성 성분을 포함하는 것인 약제학적 조성물.
173. 제171항 또는 제172항에 있어서, 약제학적 조성물이 사람 약제학적 조성물인 약제학적 조성물.
174. 제171항 내지 제173항 중 어느 한 항에 있어서, 약제학적 조성물이 국소 투여용으로 적합한 것인 약제학적 조성물.
175. 제171항 내지 제174항 중 어느 한 항에 있어서, 약제학적 조성물이 로션, 겔, 크림, 연고, 오일, 용액, 현탁액, 에멀전 또는 다른 점성 조성물의 형태로 투여되는 것인 약제학적 조성물.
176. 제171항 내지 제175항 중 어느 한 항에 있어서, 약제학적 조성물이 다가 알콜을 포함하는 겔 형태로 투여되는 것인 약제학적 조성물.
177. 제171항 내지 제173항 중 어느 한 항에 있어서, 약제학적 조성물이 경구 투여용으로 적합한 것인 약제학적 조성물.
178. 제177항에 있어서, 약제학적 조성물이 캡슐, 정제, 분말, 액체 현탁액, 용액, 엘릭시르, 시럽 또는 농축 드롭의 형태로 투여되는 것인 약제학적 조성물.
179. 제171항 내지 제173항 중 어느 한 항에 있어서, 약제학적 조성물이 흡입 투여용으로 적합한 것인 약제학적 조성물.
180. 제179항에 있어서, 약제학적 조성물이 건조 분말, 용액, 현탁액 또는 에어로졸의 형태로 투여되는 것인 약제학적 조성물.
181. 제171항 내지 제173항 중 어느 한 항에 있어서, 약제학적 조성물이 방광내 투여용으로 적합한 것인 약제학적 조성물.
182. 제181항에 있어서, 약제학적 조성물이 카테테르를 통해 투여되는 것인 약제학적 조성물.
183. 제171항 내지 제173항 중 어느 한 항에 있어서, 약제학적 조성물이 비경구 투여용으로 적합한 것인 약제학적 조성물.
184. 제183항에 있어서, 약제학적 조성물이 바늘을 통해 투여되는 것인 약제학적 조성물.
185. 유효량의 제160항에 따른 화합물, 또는 그의 약제학적으로 허용가능한 염을 당뇨병성 족부 궤양 감염의 치료를 필요로 하는 환자에게 투여하는 것을 포함하는, 환자를 치료 방법.
186. 제185항에 있어서, 투여가 국소 투여인 방법.
187. 제185항 또는 제186항에 있어서, 투여가 화합물, 또는 그의 약제학적으로 허용가능한 염을 로션, 페이스트, 겔, 크림, 연고, 오일 또는 다른 점성 조성물로 이용하여 수행되는 것인 방법.
188. 제185항 내지 제187항 중 어느 한 항에 있어서, 투여가 화합물, 또는 그의 약제학적으로 허용가능한 염을 겔로 이용하여 수행되는 것인 방법.
189. 제185항 내지 제188항 중 어느 한 항에 있어서, 환자에게 적어도 하나의 추가의 활성 성분이 투여되는 것인 방법.
190. 제185항 내지 제189항 중 어느 한 항에 있어서, 환자가 사람인 방법.
191. 제185항 내지 제190항 중 어느 한 항에 있어서, 투여가 다중 투여 요법으로서 수행되는 것인 방법.
192. 제191항에 있어서, 다중 투여 요법이 약 1 개월 이하의 기간인 방법.
193. 제191항에 있어서, 다중 투여 요법이 약 2 개월 이하의 기간인 방법.
194. 제191항에 있어서, 다중 투여 요법이 약 3 개월 이하의 기간인 방법.
195. 제191항에 있어서, 다중 투여 요법이 약 4 개월 이하의 기간인 방법.
196. 제185항 내지 제195항 중 어느 한 항에 있어서, 투여가 1 일 1 회 수행되는 것인 방법.
197. 유효량의 제160항에 따른 화합물, 또는 그의 약제학적으로 허용가능한 염을 복합성 요로 감염의 치료를 필요로 하는 환자에게 투여하는 것을 포함하는, 환자를 치료 방법.
198. 제197항에 있어서, 요로 감염이 카테테르-관련 요로 감염인 방법.
199. 제197항 또는 제198항에 있어서, 투여가 방광내 투여인 방법.
200. 제197항 내지 제199항 중 어느 한 항에 있어서, 투여가 화합물, 또는 그의 약제학적으로 허용가능한 염을 액체 용액 또는 현탁액으로 이용하여 수행되는 것인 방법.
201. 제197항 내지 제200항 중 어느 한 항에 있어서, 환자에게 적어도 하나의 추가의 활성 성분이 투여되는 것인 방법.
202. 제197항 내지 제201항 중 어느 한 항에 있어서, 환자가 사람인 방법.
203. 제197항 내지 제202항 중 어느 한 항에 있어서, 투여가 다중 투여 요법으로서 수행되는 것인 방법.
204. 제203항에 있어서, 다중 투여 요법이 약 2 일 이하의 기간인 방법.
205. 제203항에 있어서, 다중 투여 요법이 약 3 일 이하의 기간인 방법.
206. 제203항에 있어서, 다중 투여 요법이 약 4 일 이하의 기간인 방법.
207. 제203항에 있어서, 다중 투여 요법이 약 5 일 이하의 기간인 방법.
208. 제203항에 있어서, 다중 투여 요법이 약 6 일 이하의 기간인 방법.
209. 제203항에 있어서, 다중 투여 요법이 약 7 일 이하의 기간인 방법.
210. 제203항에 있어서, 다중 투여 요법이 약 14 일 이하의 기간인 방법.
211. 제197항 내지 제202항 중 어느 한 항에 있어서, 투여가 만성적 치료 요법으로서 수행되는 것인 방법.
212. 제197항 내지 제211항 중 어느 한 항에 있어서, 투여가 1 일 1 회 수행되는 것인 방법.
213. 유효량의 제160항에 따른 화합물, 또는 그의 약제학적으로 허용가능한 염을 낭포성 섬유증으로 인해 유발된 폐 감염의 치료를 필요로 하는 환자에게 투여하는 것을 포함하는, 환자를 치료 방법.
214. 제213항에 있어서, 투여가 흡입 투여인 방법.
215. 제213항 또는 제214항에 있어서, 투여가 화합물, 또는 그의 약제학적으로 허용가능한 염을 건조 분말, 용액, 현탁액 또는 에어로졸로 이용하여 수행되는 것인 방법.
216. 제213항 내지 제215항 중 어느 한 항에 있어서, 환자에게 적어도 하나의 추가의 활성 성분이 투여되는 것인 방법.
217. 제213항 내지 제216항 중 어느 한 항에 있어서, 환자가 사람인 방법.
218. 제213항 내지 제217항 중 어느 한 항에 있어서, 투여가 다중 투여 요법으로서 수행되는 것인 방법.
219. 제213항 내지 제218항 중 어느 한 항에 있어서, 다중 투여 요법이 약 1 개월 이하의 기간인 방법.
220. 제218항에 있어서, 다중 투여 요법이 약 2 개월 이하의 기간인 방법.
221. 제218항에 있어서, 다중 투여 요법이 약 3 개월 이하의 기간인 방법.
222. 제218항에 있어서, 다중 투여 요법이 약 4 개월 이하의 기간인 방법.
223. 제218항에 있어서, 다중 투여 요법이 약 5 개월 이하의 기간인 방법.
224. 제218항에 있어서, 다중 투여 요법이 약 6 개월 이하의 기간인 방법.
225. 제218항에 있어서, 다중 투여 요법이 약 7 개월 이하의 기간인 방법.
226. 제218항에 있어서, 다중 투여 요법이 약 8 개월 이하의 기간인 방법.
227. 제213항 내지 제217항 중 어느 한 항에 있어서, 투여가 1 일 1 회 수행되는 것인 방법.
228. 유효량의 제160항에 따른 화합물, 또는 그의 약제학적으로 허용가능한 염을 인공호흡기 획득성 폐렴의 치료를 필요로 하는 환자에게 투여하는 것을 포함하는, 환자를 치료 방법.
229. 제228항에 있어서, 투여가 흡입 투여인 방법.
230. 제228항 또는 제229항에 있어서, 투여가 화합물, 또는 그의 약제학적으로 허용가능한 염을 액체 용액, 현탁액 또는 건조 분말로 이용하여 수행되는 것인 방법.
231. 제228항 내지 제230항 중 어느 한 항에 있어서, 환자에게 적어도 하나의 추가의 활성 성분이 투여되는 것인 방법.
232. 제228항 내지 제231항 중 어느 한 항에 있어서, 환자가 사람인 방법.
233. 제228항 내지 제232항 중 어느 한 항에 있어서, 투여가 다중 투여 요법으로서 수행되는 것인 방법.
234. 제233항에 있어서, 다중 투여 요법이 약 7 일 이하의 기간인 방법.
235. 제233항에 있어서, 다중 투여 요법이 약 14 일 이하의 기간인 방법.
236. 제233항에 있어서, 다중 투여 요법이 약 21 일 이하의 기간인 방법.
237. 제233항에 있어서, 다중 투여 요법이 약 1 개월 이하의 기간인 방법.
238. 제228항 내지 제237항 중 어느 한 항에 있어서, 투여가 1 일 1 회 수행되는 것인 방법.
239. 유효량의 제160항에 따른 화합물, 또는 그의 약제학적으로 허용가능한 염을 화상 상처 감염의 치료를 필요로 하는 환자에게 투여하는 것을 포함하는, 환자를 치료 방법.
240. 제239항에 있어서, 투여가 국소 투여인 방법.
241. 제239항 또는 제240항에 있어서, 투여가 화합물을 로션, 겔, 크림, 연고, 오일, 용액, 현탁액, 에멀전 또는 다른 점성 조성물로 이용하여 수행되는 것인 방법.
242. 제239항 내지 제241항 중 어느 한 항에 있어서, 환자에게 적어도 하나의 추가의 활성 성분이 투여되는 것인 방법.
243. 제239항 내지 제242항 중 어느 한 항에 있어서, 환자가 사람인 방법.
244. 제239항 내지 제243항 중 어느 한 항에 있어서, 투여가 다중 투여 요법으로서 수행되는 것인 방법.
245. 제244항에 있어서, 다중 투여 요법이 약 2 일 이하의 기간인 방법.
246. 제244항에 있어서, 다중 투여 요법이 약 3 일 이하의 기간인 방법.
247. 제244항에 있어서, 다중 투여 요법이 약 4 일 이하의 기간인 방법.
248. 제244항에 있어서, 다중 투여 요법이 약 5 일 이하의 기간인 방법.
249. 제244항에 있어서, 다중 투여 요법이 약 6 일 이하의 기간인 방법.
250. 제244항에 있어서, 다중 투여 요법이 약 7 일 이하의 기간인 방법.
251. 제244항에 있어서, 다중 투여 요법이 약 14일 이하의 기간인 방법.
252. 제244항에 있어서, 다중 투여 요법이 약 21 일 이하의 기간인 방법.
253. 제244항에 있어서, 다중 투여 요법이 약 1 개월 이하의 기간인 방법.
254. 제239항 내지 제253항 중 어느 한 항에 있어서, 투여가 1 일 1 회 이상 수행되는 것인 방법.
255. 제239항 내지 제253항 중 어느 한 항에 있어서, 투여가 1 일 1 회 수행되는 것인 방법.
256. 제239항 내지 제253항 중 어느 한 항에 있어서, 투여가 1 일 2 회 수행되는 것인 방법.
257. 제239항 내지 제253항 중 어느 한 항에 있어서, 투여가 1 일 3 회 수행되는 것인 방법.
258. 제239항 내지 제253항 중 어느 한 항에 있어서, 투여가 1 일 4 회 수행되는 것인 방법.
259. 유효량의 제160항에 따른 화합물 , 또는 그의 약제학적으로 허용가능한 염을 외이도염의 치료를 필요로 하는 환자에게 투여하는 것을 포함하는, 환자를 치료 방법.
260. 제259항에 있어서, 투여가 환자의 외이도 내에 직접 투여하는 국소 투여인 방법.
261. 제259항 또는 제260항에 있어서, 투여가 화합물을 로션, 겔, 크림, 연고, 오일, 용액, 현탁액, 에멀전 또는 다른 점성 조성물로 이용하여 수행되는 것인 방법.
262. 제259항 내지 제261항 중 어느 한 항에 있어서, 환자에게 적어도 하나의 추가의 활성 성분이 투여되는 것인 방법.
263. 제259항 내지 제262항 중 어느 한 항에 있어서, 환자가 사람인 방법.
264. 제259항 내지 제263항 중 어느 한 항에 있어서, 투여가 다중 투여 요법으로서 수행되는 것인 방법.
265. 제264항에 있어서, 다중 투여 요법이 약 7 일 이하의 기간인 방법.
266. 제264항에 있어서, 다중 투여 요법이 약 14 일 이하의 기간인 방법.
267. 제264항에 있어서, 다중 투여 요법이 약 21 일 이하의 기간인 방법.
268. 제264항에 있어서, 다중 투여 요법이 약 1 개월 이하의 기간인 방법.
269. 제259항 내지 제268항 중 어느 한 항에 있어서, 투여가 1 일 1 회 이상 수행되는 것인 방법.
270. 제259항 내지 제268항 중 어느 한 항에 있어서, 투여가 1 일 1 회 수행되는 것인 방법.
271. 제259항 내지 제268항 중 어느 한 항에 있어서, 투여가 1 일 2 회 수행되는 것인 방법.
272. 제259항 내지 제268항 중 어느 한 항에 있어서, 투여가 1 일 3 회 수행되는 것인 방법.
273. 유효량의 제160항에 따른 화합물, 또는 그의 약제학적으로 허용가능한 염을 세균성 질염의 치료를 필요로 하는 환자에게 투여하는 것을 포함하는, 환자를 치료 방법.
274. 제273항에 있어서, 투여가 국소 투여인 방법.
275. 제273항 또는 제274항에 있어서, 투여가 화합물을 로션, 겔, 크림, 연고, 오일, 용액, 현탁액, 에멀전 또는 다른 점성 조성물로 이용하여 수행되는 것인 방법.
276. 제273항 내지 제275항 중 어느 한 항에 있어서, 투여가 겔을 이용하여 수행되는 것인 방법.
277. 제273항 내지 제276항 중 어느 한 항에 있어서, 환자에게 적어도 하나의 추가의 활성 성분이 투여되는 것인 방법.
278. 제273항 내지 제277항 중 어느 한 항에 있어서, 환자가 여성인 방법.
279. 제273항 내지 제278항 중 어느 한 항에 있어서, 투여가 다중 투여 요법으로서 수행되는 것인 방법.
280. 제279항에 있어서, 다중 투여 요법이 약 7 일 이하의 기간인 방법.
281. 제279항에 있어서, 다중 투여 요법이 약 14 일 이하의 기간인 방법.
282. 제279항에 있어서, 다중 투여 요법이 약 21 일 이하의 기간인 방법.
283. 제273항 내지 제282항 중 어느 한 항에 있어서, 투여가 1 일 1 회 이상 수행되는 것인 방법.
284. 제273항 내지 제282항 중 어느 한 항에 있어서, 투여가 1 일 1 회 수행되는 것인 방법.
285. 유효량의 제160항에 따른 화합물, 또는 그의 약제학적으로 허용가능한 염을 농가진의 치료를 필요로 하는 환자에게 투여하는 것을 포함하는, 환자를 치료 방법.
286. 제285항에 있어서, 투여가 국소 투여인 방법.
287. 제285항 또는 제286항에 있어서, 투여가 화합물을 로션, 겔, 크림, 연고, 오일, 용액, 현탁액, 에멀전 또는 다른 점성 조성물로 이용하여 수행되는 것인 방법.
288. 제285항 내지 제287항 중 어느 한 항에 있어서, 투여가 겔을 이용하여 수행되는 것인 방법.
289. 제285항 내지 제288항 중 어느 한 항에 있어서, 환자에게 적어도 하나의 추가의 활성 성분이 투여되는 것인 방법.
290. 제285항 내지 제289항 중 어느 한 항에 있어서, 환자가 사람인 방법.
291. 제285항 내지 제290항 중 어느 한 항에 있어서, 투여가 다중 투여 요법으로서 수행되는 것인 방법.
292. 제291항에 있어서, 다중 투여 요법이 약 2 일 이하의 기간인 방법.
293. 제291항에 있어서, 다중 투여 요법이 약 3 일 이하의 기간인 방법.
294. 제291항에 있어서, 다중 투여 요법이 약 4 일 이하의 기간인 방법.
295 제291항에 있어서, 다중 투여 요법이 약 5 일 이하의 기간인 방법.
296. 제291항에 있어서, 다중 투여 요법이 약 6 일 이하의 기간인 방법.
297. 제291항에 있어서, 다중 투여 요법이 약 7 일 이하의 기간인 방법.
298. 제291항에 있어서, 다중 투여 요법이 약 14 일 이하의 기간인 방법.
299. 제291항에 있어서, 다중 투여 요법이 약 21 일 이하의 기간인 방법.
300. 제285항 내지 제299항 중 어느 한 항에 있어서, 투여가 1 일 1 회 이상 수행되는 것인 방법.
301. 제285항 내지 제299항 중 어느 한 항에 있어서, 투여가 1 일 1 회 수행되는 것인 방법.
302. 제285항 내지 제299항 중 어느 한 항에 있어서, 투여가 1 일 2 회 수행되는 것인 방법.
303. 제160항에 따른 화합물, 또는 그의 약제학적으로 허용가능한 염, 또는 제171항 내지 제184항 중 어느 한 항에 따른 약제학적 조성물을 포함하는 키트.
304. 치료에 이용하기 위한 제160항에 따른 화합물, 또는 그의 약제학적으로 허용가능한 염.
305. 당뇨병성 족부 궤양 감염 치료에 이용하기 위한 제160항에 따른 화합물, 또는 그의 약제학적으로 허용가능한 염.
306. 복합성 요로 감염 치료에 이용하기 위한 제160항에 따른 화합물, 또는 그의 약제학적으로 허용가능한 염.
307. 낭포성 섬유증으로 인해 유발된 폐 감염 치료에 이용하기 위한 제160항에 따른 화합물, 또는 그의 약제학적으로 허용가능한 염.
308. 인공호흡기 획득성 폐렴 치료에 이용하기 위한 제160항에 따른 화합물, 또는 그의 약제학적으로 허용가능한 염.
309. 화상 상처 감염 치료에 이용하기 위한 제160항에 따른 화합물, 또는 그의 약제학적으로 허용가능한 염.
310. 외이도염 치료에 이용하기 위한 제160항에 따른 화합물, 또는 그의 약제학적으로 허용가능한 염.
311. 세균성 질염 치료에 이용하기 위한 제160항에 따른 화합물, 또는 그의 약제학적으로 허용가능한 염.
312. 농가진 치료에 이용하기 위한 제160항에 따른 화합물, 또는 그의 약제학적으로 허용가능한 염.
313. 약제 제조를 위한 제160항에 따른 화합물, 또는 그의 약제학적으로 허용가능한 염의 용도.
314. 카테테르를 환자에게 삽입하기 전에 카테테르를 제160항에 따른 화합물, 또는 그의 약제학적으로 허용가능한 염으로 코팅하는 것을 포함하는 제160항에 따른 화합물, 또는 그의 약제학적으로 허용가능한 염으로 카테테르를 코팅하는 방법.
315. 제160항에 따른 화합물, 또는 그의 약제학적으로 허용가능한 염으로 코팅된 카테테르를 포함하는 조성물.
실시예
본 개시물에 관련된 실시예를 아래에 기술한다. 대부분의 경우, 대안적인 기술이 이용될 수 있다. 실시예는 예시하는 것으로 의도되고, 특허청구범위에 나타낸 바와 같은 본 발명의 범위를 제한하거나 또는 한정하지 않는다.
실시예 1
아미노 치환된 질소 함유 헤테로시클릭 모이어티를 갖는 화학식(II)의 화합물의 일반적인 합성도
단계 1.　아미노 치환된 질소 함유 헤테로시클의 보호
Figure 112019100866319-pct00654
아미노 치환된 질소 함유 헤테로시클을 유기 용매, 예컨대 메탄올 중에서 염기, 예컨대 4-(디메틸아미노)피리딘(DMAP) 존재 하에서 디-tert-부틸 디카르보네이트((BOC)2O)로 처리하여 엑소시클릭 아민 질소를 Boc 보호하였다.
단계-2.　핵염기 글리코실화
Figure 112019100866319-pct00655
단계 1에서 제조된 Boc 보호된 아미노 치환된 질소 함유 헤테로시클을 아노머 탄소에서 친전자성인 아세틸 보호된 리보스/데옥시리보스 유도체에 열 조건 하에서 커플링시켰다.
단계-3. 아세틸기의 탈보호
Figure 112019100866319-pct00656
단계 2에서 제조된 글리코실화된 핵염기를 NaOH, MeOH, 및 H2O로 처리하여 아세틸 보호기를 탈보호하여 일차 및 이차 히드록시기를 제공하였다.
단계-4. 포스피틸화 시약의 제조
Figure 112019100866319-pct00657
단계 4는 단계 5의 전단계로서 일어날 수 있고, 단계 1-3과는 독립적인 공정이다. N,N-디이소포일에틸아민(DIEA)의 존재 하에서 촉매로서 테트라졸을 이용하여 THF에서 알콜을 포스핀아미드와 반응시켰다.
단계-5. 포스피틸화
Figure 112019100866319-pct00658
단계 3에서 제조된 Boc-보호된 종 핵염기를 디클로로메탄(DCM) 중에서 단계 4에서 제조된 포스피틸화 시약 및 촉매인 테트라졸로 비스-포스피닐화하였다.
단계-6. 산화
Figure 112019100866319-pct00659
단계 5에서 제조된 비스-포스피닐화된 화합물을 데칸 존재 하에서 tert-부틸히드로퍼옥시드(TBTH)로 산화하여 비스-포스포네이트를 생성하였다.
단계-7. 아미노 치환된 질소 함유 헤테로시클의 탈보호
Figure 112019100866319-pct00660
단계 6에서 제조된 아미노 치환된 질소 함유 헤테로시클의 Boc 보호기의 제거를 DCM 중에서 트리플루오로아세트산(TFA) 존재 하에 수행하였다.
단계-8.　 포스포디에스테르의 탈보호
Figure 112019100866319-pct00661
단계 7에서 제조된 포스포디에스테르의 β-시아노에틸 보호기를 메탄올성 수산화암모늄(NH4OH, MeOH)으로 가수분해하여 표적 화합물을 제공하였다.
실시예 2
Nu-8의 합성
Figure 112019100866319-pct00662
단계-1. 아민의 보호(빌딩 블록 핵심 중간체)
메탄올 중의 헥사메틸디실라잔(HMDS), 4-(디메틸아미노)피리딘(DMAP), 트리메틸실릴 트리플루오로메탄술포네이트, 및 디-tert-부틸 디카르보네이트((BOC)2O)에 시티딘 2a를 첨가하여 BOC-보호된 화합물 Int-2를 생성함으로써 2a의 질소 원자를 보호하였다.
단계-2. 포스피틸화 시약의 제조(빌딩 블록 핵심 중간체)
N,N-디이소포일에틸아민(DIEA) 존재 하에서 촉매로서 테트라졸을 이용하여 THF 중에서 n-부탄올을 포스핀아미드 1과 반응시켰다. 조 생성물을 중성 알루미나 상에서 헥산으로 용리시킨 후 헥산 중의 2% 에틸 아세테이트로 용리시켜 크로마토그래피시켰다. 순수 분획을 조합하고(TLC에 의해) 진공 하에서 증발시켜서 잔분을 얻었다.
단계-3. 핵심 중간체의 커플링
BOC-보호된 종 Int-2를 디클로로메탄(DCM)/디메틸 포름아미드(DMF) 용매 및 테트라졸 촉매 중에서 시약 2로 비스-포스피닐화하여 3을 생성하였다. 반응 혼합물을 농축시켜 잔분을 얻고, 조 생성물을 즉시 다음 단계에서 산화시켰다.
단계-4 및 5. 산화 및 아미노 탈보호
조 생성물 3을 데칸 존재 하에서 tert-부틸 히드로퍼옥시드(TBTH)로 산화시켜 비스-포스포네이트 종 4를 생성하였다. DCM 중에서 트리플루오로아세트산 존재 하에서 BOC 기의 제거를 수행하여 5를 생성하였다. 조 생성물을 실리카겔 상에서 에틸 아세테이트로 용리시켜 크로마토그래피시켰다. 순수 분획(TLC에 의해)을 조합하고, 진공 하에서 증발시켜서 잔분을 얻었다.
단계-6. 포스포디에스테르의 탈보호
메탄올성 수산화암모늄(NH4OH, MeOH)으로 5의 가수분해는 조(I) 암모늄염(6)을 제공하였다.
단계-7 및 8. 정제
6의 분취용 HPLC에 의한 정제 및 도웩스(Dowex) 50WX8-200 수지에 의한 유리 산으로의 전환을 수행하였다. 수성 용리액의 증발은 (I)을 제공하였고, (I)을 정제수로 희석시켜서 그의 주위 pH의 20% 용액을 제공하였다.
실시예 3
Nu-8 나트륨염의 합성
Figure 112019100866319-pct00663
화합물-2의 합성
THF 6　L 중의 화합물-1 1.0 kg(3.3222 mol)의 용액에 DIEA 1.370 mL(8.3055 mol) 및 테트라졸 230 g(3.3222 mol)을 첨가한 다음에 THF 6 L 중의 n-부탄올 275 mL(2.99 mol)를 0 ℃에서 12 시간 동안 적가하였다. 반응 혼합물을 실온에서 24 시간 동안 교반하였다. 반응의 진행을 TLC에 의해 모니터링하였고, 반응 완료 후에 고체를 여과하여 걸러내었다. 여액을 감압 하에서 40 ℃에서 증발시켜서 조 화합물을 제공하였다. 조 화합물을 에틸 아세테이트 5 L에 용해시켰다. 유기 층을 물 3 L 및 염수 2 L로 세척하였다. 유기 층을 무수 Na2SO4로 건조시키고, 여과시키고, 용매를 감압 하에서 증발시켜 조 화합물을 얻었다. 조 화합물을 염기성 루미나(Al2O3) 상에서 칼럼 크로마토그래피에 의해 정제시켰고, 화합물을 석유 에테르 중의 0 - 2 % EtOAc로 용리시켜서 화합물-2 700 g(76.92 %)을 담황색 액체로서 얻었다. H-NMR (400 MHz, 클로로포름-d) δ 4.18 - 4.07 (m, 1H), 4.02 (q, J = 6.6 Hz, 1H), 3.93-3.74 (m, 4H), 2.65 (td, J = 6.5, 3.6 Hz, 2H), 1.31 - 1.23 (m, 4H), 1.18 (dd, J = 6.8, 3.8 Hz, 12H), 0.93 (td, J = 7.4, 3.1 Hz, 3H). LC-MS: 275 (M + H).
화합물-4의 합성
헥사메틸디실라잔 638 g(3.964 mol) 중의 화합물-3 300 g(1.321 mol)의 용액에 DMAP 16.11 g(0.132 mol)을 첨가한 다음에 TMSOTf 7.22 g(0.039 mol)을 0 ℃에서 첨가하였고, 그 결과로 얻은 반응 혼합물을 실온에서 1 시간 동안 교반하였다. 완료 후, 출발 물질 Boc-무수물 1.4 L(6.605 mol)를 0 ℃에서 1 시간 동안 첨가하고, 반응 혼합물을 실온에서 16 시간 동안 교반하였다. 이 반응에 메탄올 3 L를 첨가한 후에 트리에틸아민 1.5 L를 0 ℃에서 1 시간 동안 첨가하고, 반응 혼합물을 실온에서 20 시간 동안 교반하였다. 반응 혼합물을 감압 하에서 농축시켜서 조 화합물을 얻었다. 조 화합물을 에틸 아세테이트 3 L로 희석시키고 물 1.0 L 및 염수 1.0 L 용액으로 세척하였고; 유기 층을 무수 Na2SO4로 건조시키고, 여과시키고, 감압 하에서 용매를 증발시켜서 조 화합물을 얻었다. 조 화합물을 칼럼 크로마토그래피 실리카겔(100-200 메쉬)에 의해 정제시켰고, 화합물을 DCM 중의 0 - 3 % MeOH로 용리시켜서 화합물-4 180 g (31.89 %)을 회백색 고체로서 얻었다. H-NMR (300 MHz, DMSO-d6) δ 8.41 (d, J = 7.5 Hz, 1H), 6.84 (d, J = 7.5 Hz, 1H), 6.06 (t, J = 6.2 Hz, 1H), 5.28 (d, J = 4.3 Hz, 1H), 5.07 (q, J = 4.6, 4.0 Hz, 1H), 4.21 (q, J = 4.1 Hz, 1H), 3.87 (q, J = 3.7 Hz, 1H), 3.71 - 3.49 (m, 2H), 2.32 (m, 1H), 2.03 (dt, J = 13.0, 6.2 Hz, 1H), 1.49 (s, 18H), LC-MS: 275 (M + H).
화합물-6의 합성
THF 1.0 L 중의 화합물-4 180 g(0.421 mol)의 교반된 용액에 DIEA 348　mL(2.105 mol) 및 테트라졸 176 g(2.526 mol)을 0 ℃에서 첨가하였다. 그 결과로 얻은 반응 혼합물에 THF 800 mL 중의 화합물-2 519 g(1.896 mol)의 용액을 0 ℃에서 1 시간 동안 적가하였다. 반응 혼합물을 실온에서 16 시간 동안 교반하였다. 반응 완료 후, 데칸 505 mL(5 M) 중의 tert-부틸 퍼옥시드를 0 ℃에서 적가하였고, 반응 혼합물을 실온에서 6 시간 동안 교반하였다. 반응을 TLC로 모니터링하였다. 반응 완료 후, 반응 혼합물을 40 ℃에서 농축시키고, 에틸 아세테이트 3 L로 희석시키고, 물 1 L 및 염수 1 L 용액으로 세척하였다. 유기 층을 무수 Na2SO4로 건조시키고, 여과시키고, 용매를 감압 하에서 증발시켜서 조 화합물 350　g(조 상태)을 얻었다. 조 화합물을 DCM 중의 0 - 5 % MeOH로 용리되는 실리카 겔(100- 200 메쉬) 칼럼을 통해 칼럼 크로마토그래피로 정제시켰다. 수집된 순수 분획 전부를 농축시켜서 순수한 화합물-6 220 g(64.83 %)을 적포도주색 액체로 얻었다. H-NMR (300　MHz, DMSO-d 6) δ 8.19 (dd, J = 7.6, 1.3 Hz, 1H), 6.88 (d, J = 7.5 Hz, 1H), 6.13 (t, J = 10.5 Hz, 1H), 4.99 (s, 1H), 4.44 (s, 1H), 4.26 - 3.96 (m, 10H), 3.00 - 2.84 (m, 4H), 2.57 - 2.79 (m, 2H), 1.70 - 1.54 (m, 4H), 1.50 (s, 18H), 1.35 (m, 4H), 0.88 (qd, J = 7.5, 2.5 Hz, 6H); LC-MS: 806 (M + H).
화합물-7의 합성
DCM 4.4 L 중의 화합물-6 220 g(0.273 mol)의 용액에 TFA 210　mL(2.732 mol)를 0 ℃에서 적가하였다. 반응 혼합물을 실온에서 24 시간 동안 교반하였다. 반응을 TLC로 모니터링하였다. 반응 완료 후, 감압 하에서 용매를 증발시켜서 조 화합물을 얻었다. 조 화합물을 칼럼 크로마토그래피 실리카 겔(230-400 메쉬)에 의해 정제시켰다. 화합물은 DCM 중의 0-10% MeOH로 용리시켰다. 수집된 순수 분획 전부를 농축시켜서 순수한 화합물-7 170 g(84.67 %)을 담황색 액체로 얻었다. H-NMR (300 MHz, DMSO-d 6) δ 7.61 (d, J = 7.5 Hz, 1H), 7.27 (d, J = 13.9 Hz, 2H), 6.19 (t, J = 6.9 Hz, 1H), 5.74 (d, J = 7.4 Hz, 1H), 4.96 (s, 1H), 4.10 - 3.93 (m, 11H), 2.93 (q, J = 6.2 Hz, 4H), 2.29 (d, J = 13.1 Hz, 2H), 1.61 (h, J = 7.1 Hz, 4H), 1.35 (p, J = 7.3 Hz, 4H), 0.89 (dq, J = 7.9, 4.2 Hz, 6H); LC-MS: 606 (M + H).
Nu-8의 합성
MeOH 5.0 L 중의 화합물-7 720 g(1.1900 mol)의 교반된 용액에 수성 암모니아 600 mL를 0 ℃에서 첨가하였다. 반응 혼합물을 실온에서 4 시간 동안 교반하였다. 반응을 TLC로 모니터링하였다. 반응 완료 후, 감압 하에서 MeOH를 증발시키고, 수성 층을 DCM 1.5 L로 세척하였다. 수성 층을 도웩스-H+ 수지를 통해 통과시켰다. 감압 하에서 물을 제거하여 Nu -8 260 g(43.84 %)을 회백색 고체로 얻었다. H-NMR (300 MHz, DMSO-d 6) δ 8.94 (s, 1H), 8.49 (s, 1H), 7.97 (d, J = 7.8 Hz, 1H), 6.08 (t, J = 6.1 Hz, 1H), 5.95 (d, J = 7.7 Hz, 1H), 4.76 (q, J = 5.8 Hz, 1H), 4.15 (q, J = 4.1 Hz, 1H), 4.08 (s, 1H), 3.83 (m, 6H), 2.43 (t, J = 5.6 Hz, 2H), 1.67 - 1.44 (m, 4H), 1.44 - 1.26 (m, 4H), 0.95 - 0.82 (m, 6H), LC-MS: 500.15 (M + H).
Nu-8 나트륨염의 합성
물 2.6 L 중의 화합물-Nu-8 260 g(0.478 mol)의 교반된 용액에 1 N NaOH 950 mL를 0 ℃에서 적가하였다. 반응 혼합물을 실온에서 2 시간 동안 교반하였다. 반응을 TLC로 모니터링하였다. 반응 완료 후, 수성 층을 DCM 1.5 L로 세척하였다. 감압 하에서 수성 층을 증발시켜서 Nu-8 나트륨염 265 g(93%)을 회백색 고체로 얻었다. H-NMR (300 MHz, DMSO-d 6) δ 7.81 (d, J = 7.2 Hz, 1H), 7.2 (bs, 1H), 7.0 (bs, 1H), 6.16 (t, J = 4 Hz, 1H), 5.71 (d, J = 7.6 Hz, 1H), 4.69 (bs, 1H), 3.75 (m, 1H), 3.71 (m, 1H), 3.8 (m, 4H), 2.2 (q, 1H), 1.89-1.96 - 1.44 (m, 1H), 1.49 - 1.39 (m, 4H), 1.34 - 1.23 (m, 4H), 0.88 - 0.84 (m, 6H).
실시예 4
Bisphosphocin® 화합물 Nu-2, Nu-4, 및 Nu-5, 및 화학식(I)의 화합물의
물리적 특성 비교 연구
공지된 Bisphosphocin® 화합물 Nu-2, Nu-4, 및 Nu-5의 구조를 아래에 나타내었다:
Figure 112019100866319-pct00664
Figure 112019100866319-pct00665
pH 연구를 수행하여 Nu-8의 pH를 Bisphosphocin® 화합물 Nu-2, Nu-4, 및 Nu-5와 비교하여 나타내었다. 250 mg/mL Nu-2 용액 2 mL를 탈이온수 23 mL로 희석시킴으로써 20 mg/mL Nu-2 용액을 제조하였다. 동일한 방식으로 20 mg/mL Nu-4 및 Nu-5 용액을 제조하였다. Nu-8 401.65 mg을 재어서 5 mL 부피 플라스크에 넣고 탈이온수로 부피까지 희석시켰다. 80.3 mg/mL Nu-8 용액 5 mL를 탈이온수 15 mL로 희석시킴으로써 20 mg/mL Nu-8 용액을 제조하였다. 20 mg/mL의 Nu-2, Nu-4, Nu-5, 및 Nu-8 4 개의 pH 값을 검정된 pH 미터로 측정하였다. 결과를 표 2에 나타내었다. 표 2에는 또한 화학식 (I)의 화합물 및 참조 화합물 Nu-2, Nu-4, 및 Nu-5의 다른 물리적 특성의 요약도 나타내었다.
Nu -2 Nu -4 Nu -5 Nu -8
pH (2% 용액) 0.99 0.94 0.93 1.49
pKa 2.30 2.30 2.28 3.20
용해도 - - - 137
Pow 0.0407 0.0592 0.0480 0.0662
2% 수용액으로 제조된 Nu-8이 참조 화합물 Nu-2, Nu-4, 및 Nu-5와 비교하여 가장 높은 염기성(가장 높은 pH) 용액을 제공하였다. 어떠한 특정 이론에 얽매이이고 싶지는 않지만, Nu-8의 구조에 유리 엑소시클릭 아미노기의 존재가 용액 중의 Nu-8의 pH를 변화시켰고, 이것은 또 Nu-8이 Bisphosphocin® Nu-2, Nu-4, 및 Nu-5보다 더 신속하게 작용하게 하고 더 높은 pH 수준에서 더 강한 효능이 있게 한다고 믿는다.
추가로, pKa 측정은 Nu-8이 Bisphosphocin® Nu-2, Nu-4, 및 Nu-5와 비교하여 가장 낮은 산 해리 상수를 갖는다는 것을 나타내고, pKa는 분자가 수소 이온(들) 및 상응하는 짝염기로 해리하는 것을 측정하는 것이다. 어떠한 특정 이론에도 얽매이고 싶지 않지만, Nu-8이 참조 Bisphosphocin® 화합물 Nu-2, Nu-4, 및 Nu-5에 존재하는 산성 양성자의 수와 비교하여 수소 이온으로서 용액으로 해리할 수 있는 같은 수의 산성 양성자를 그의 구조에 갖지 않는다고 믿는다. 참조 Bisphosphocin® 화합물은 용액으로 해리할 수 있는 산성 양성자, 예컨대 히드록실 양성자 및 메틸 에스테르 양성자를 갖는다.
요약하면, 2% 수용액으로 제조된 Nu-8이 참조 화합물 Nu-2, Nu-4, 및 Nu-5와 비교하여 가장 높은 염기성(가장 높은 pH) 용액을 제공하고 더 신속하게 작용하고 더 높은 pH 수준에서 더 강한 효능이 있다.
실시예 5
마우스의 헬리코박터 파이로리( Helicobacter Pylori )의 치료에서 Nu-8의 용도
동물
이 연구에서 이용된 마우스 계통은 5 - 6 주령 및 18 - 22 g 체중의 범위의 C57/BL6이다. NIH 지침에 따라 음식 및 물에 자유롭게 접근하게 하는 케이지에 마우스 5 마리를 넣었다.
세균 균주
헬리코박터 파이로리 SS1의 세균 균주(CagA+, VacA+)는 사람 임상 분리주로부터의 마우스 모델에 적합하였고, 이 감염 모델에서 실증되었다.
감염
감염 전 6일에, 냉동된 스톡을 1 내지 2 개의 콜롬비아 5% 양 혈액 한천 평판 상에 획선 도말하고, 평판을 37 ℃에서 72 시간 동안 미호기성 배양시켰다. 72 시간 후, 평판 생장을 5 개 콜롬비아 5% 양 혈액 한천 평판 상에 계대배양하고, 전과 마찬가지로 인큐베이션시켰다. 또 다시 72 시간의 인큐베이션 후, 평판을 제거하고, 평판 생장을 멸균 0.9% 식염수에 530 nm에서 1.5 - 2.0의 OD가 되도록 현탁시켰다. 이 OD는 대략 1.0e+09 CFU/mL이고, 이것을 이용하여 세 감염일 모두에서 마우스를 경구 감염시켰다. 마우스를 감염시키기 위해, 0.25 mL의 1.0e+09 CFU/mL를 20 - 22 G 가비지 니들(gavage needle)을 통해 마우스에게 경구 투여하였다. 마우스는 1차 감염 전에만 단식시켜야 한다.
치료
감염 후 1 주째에, 마우스를 Nu-8로 치료하였다. 다중 투여량 항생제 치료제를 0.2 mL/투여량으로 경구 투여하였다. 항생제를 1 일 2 회 투여하였고, 7 일 동안 계속하였다. 대조군에는 비히클만 투여하였다.
샘플링
동물을 안락사시키기 전 18 시간에서 케이지로부터 음식을 제거하고, 각 케이지에 동물이 실험을 위해 단식 중이라고 명료하게 표지하였다. 마우스를 안락사시켰다(CO2 및 경추 탈골). 마우스를 안락사시킨 후, 위의 위쪽 측면으로부터 식도를, 유문 영역으로부터 십이지장을 잘라냄으로써 각각의 위를 제거하였다. 절제된 위를 멸균 페트리 접시에 놓고, 관강 내용물을 멸균 1X PBS로 헹궜다. 각각의 헹군 위를 2 mL의 1X PBS를 함유하는 14 mL-팔콘 튜브 안에 넣고, 얼음 상에 보관하였다. 각각의 위를 균질화하고, 1X PBS에서 10배 연속 희석시키고, 3.5% 레이크드(laked) 말 혈액 ± DENT 선택성 항생제 보충물을 갖는 콜롬비아 한천 상에 스폿(spot) 도말하고, 37℃에서 5일 동안 미호기성 인큐베이션시켰다. 그 다음, 집락을 계수하였다.
투여량 반응
Nu-8을 7일 동안 다양한 투여량(mg/kg)으로 1일 2회 경구 투여하였다. 치료를 위한 제제, 농도 및 투여량 부피를 투여 전에 확립하였다. 양성 대조군은 삼중치료 요법(오메프라졸, 아목시실린, 및 클라리트로마이신)으로 이루어졌다. 음성 대조군은 약물이 없는 투여 용액을 이용하였다. 투여 일정을 표 3에 나타내었다. 접종 및 치료 일정을 표 4에 나타내었다.
군 화합물 투여량 농도
투여량 부피 		요법 동물 수 a
1 Nu-8 0.2 mg 1 mg/mL,0.2 mL PO; bid x 7 일 16
2 1.0 mg 5 mg/mL,0.2 mL 16
3 2.0 mg 10 mg/mL,0.2 mL 16
4 프레브팩 31 mg/kg 31 mg/kg bid x 7 일 16
5 비히클 na na bid x 7 일 5
6 감염 대조군 na na bid x 7 일 20
a 치료 및 재발 종료점 각각에 대해 동물 8 마리
일 절차
-11 감염
-10
-9 감염
-8
-7 감염
0 치료 및 대조 샘플
1 치료
2
3
4
5
6
7 7일째 샘플
14 14일째 샘플
결과
마우스를 6.16, 6.6 및 6.37 log10 CFU의 접종물로 3일 감염시켰다. 마지막 감염 후 1주째(0 일째 - 치료가 개시됨), 평균 위 역가는 6.74 log10 CFU였다. 수치는 그 다음 2 주 동안 여전히 일정하였고 비치료 대조군의 평균 역가는 7일째 및 14일째에 각각 6.86 및 6.66 log10 CFU였다(표 5 참조, 표 5는 Nu-8 및 프레브팩으로 치료한 후 마우스에서 헬리코박터 파이로리 SS1의 평균 세균 위 역가를 나타냄). Nu-8은 1, 5, 및 10 mg/mL의 투여량 용액 각각에 대해 7일째에 5.62, 5.21, 및 4.74 log10 CFU 및 14일째에 6.2, 5.67, 및 5.81 log10 CFU의 세균 위 역가를 갖는 투여량 반응을 나타내었다. 프레브팩(예를 들어, 클라리트로마이신, 오메프라졸 및 아목시실린)은 7일째에 세균 역가를 3.22 log10 CFU로 감소시켰고, 이것은 14일째까지 6.19 log10 CFU로 반등하였다. Nu-8 치료는 7일째에는 삼중 치료 요법보다 덜 효과적이었지만, Nu-8은 14일째(마지막 투여된 투여량 후 7일째)까지 프레브팩보다 더 적은 반등을 나타냈고, 5 및 10 mg/mL 투여량 군의 경우 더 낮은 수치를 가졌다 (표 5 참조). 요약하면, 이 결과는 헬리코박터 파이로리 감염의 더 오랜 기간 치료로서 Nu-8의 이용을 뒷받침하고, 그러한 결과는 다른 그람 음성균에 대해서 예상될 것이다.
군 시험 물질 투여량 농도
투여량 부피 		요법 시점 Log10 SD
1 Cp,[pim (I) 0.2 mg 1 mg/mL,
0.2 mL		 PO, bid, 7일 동안 +7 일 5.62 0.6
+14 일 6.2 0.86
2 1.0 mg 5 mg/mL,
0.2 mL		 PO, bid, 7일 동안 +7 일 5.21 0.26
+14 일 5.67 0.23
3 2 mg 10 mg/mL,
0.2 mL		 PO, bid, 7일 동안 +7 일 4.74 0.68
+14 일 5.81 0.74
4 프레브팩 31 mg/kg 31 mg/kg PO, bid, 7일 동안 +7 일 3.22 0.52
+14 일 6.19 0.69
5 비히클로 치료됨 na na PO, bid, 7일 동안 +7 일
0일째		 6.59
6.74		 0.12
0.37
6 비치료된 대조군 na na na
na +7 일 6.86 0.54
na +14 일 6.66 0.76
실시예 6
Bisphosphocin ® 화합물 Nu -3, Nu -4, 및 Nu -5와 비교하여 Nu -8의 구조 활성 관계를 평가하기 위한 세균 세포검사 프로파일링
공지된 Bisphosphocin® 화합물 Nu-3의 구조를 아래에 나타내었다:
Figure 112019100866319-pct00666
방법 및 물질
이 세균 세포검사 프로파일링 (BCP) 연구는 이전에 [Nonejuie, P., Burkart, M., Poglianoa, K., Pogiano, J. (2013)]에 의해 기술된 방법 및 물질을 이용하였다. 세균 세포검사 프로파일링은 항균 분자에 의해 표적화된 세포 경로를 신속하게 식별한다. [Proc. Natl. Acad. Sci. U.S.A. 110(40):16169-16174. doi: 10.1073/pnas.1311066110].
대장균(E. coli )　ATCC 25922 또는 슈도모나스 아에루기노사 (P.aeruginosa)　K2732의 야생형 균주를 풍부한 배지(비완충 2x 리소제니 브로쓰(Lysogeny broth)[LB])에서 30℃에서 OD600~0.4가 되도록 생장시켰다. 그 다음, 이 배양물을 분할하여, 각 샘플을 비완충 또는 완충 LB 중의 적정한 농도의 Nu-8로 치료하였다(최종 혼합물 OD600~0.1). Nu-8이 없이 노출된 세포를 인산으로 pH 4로 완충시켰다.
BCP를 pH 4로 완충된 LB 배지에서 수행하였다. 각 세균 균주에 대해서 Nu-3, Nu-4, Nu-5, 및 Nu-8의 최소 억제 농도(MIC)를 측정하였다. 관련 분야의 통상의 기술을 가진 자가 이해하는 바와 같이, 최소 억제 농도는 오버나이트(overnight) 인큐베이션 후 미생물의 가시적 생장을 억제하는 항미생물제의 최저 농도이다. 세포를 Nu-3, Nu-4, Nu-5, 및 Nu-8 각각으로 상이한 세 농도(1, 0.5, 및 0.25x MIC)로 치료하고, 영상화를 위해 샘플을 30 분 및 2 및 4 시간에서 수집하였다. 세포 생존률을 세 시점(치료 개시 후 5 분 및 4 및 24 시간)에서 분석하였다.
대장균을 영상화하기 위해, 치료된 세포를 1 ㎍ /mL FM4-64, 2 ㎍/mL DAPI, 및 0.5 μM 시톡스그린(SYTOXGreen)(몰레큘라 프로브즈(Molecular Probes)/인비트로젠((Invitrogen))으로 염색하였다. 슈도모나스 아에루기노사 샘플을 0.5 μM 시톡스 그린, 28 ㎍/mL DAPI, 및 4.5 ㎍ /mL FM 4-64로 염색하였다. [Pogliano, J., Osborne, N., Sharp, M. D., Abanes-De Mello, A., Perez, A., Sun, Y.-L. and Pogliano, K. (1999), A vital stain for studying membrane dynamics in bacteria: a novel mechanism controlling septation during Bacillus subtilis sporulation. Molecular Microbiology, 31: 1149-1159. doi:10.1046/j.1365-2958.1999.01255.x]에 기술된 바와 같이 영상화하기 위해 세포를 아가로스 패드(20% LB, 1% 아가로스)에 옮겼다.
결과
BCP 결과는 Nu-3, Nu-4, Nu-5, 및 Nu-8 각각이 대장균(ATCC 25922) 및 슈도모나스 아에루기노사(K2732) 둘 모두에서 세포 외막에 영향을 미친다는 것을 나타내었다. Nu-3, Nu-4, Nu-5, 및 Nu-8 치료는 대장균(ATCC 25922)에 대해서는 더 높은 치료 농도(완충 pH 4)에서 DNA 응축을 야기하였다. Nu-4, Nu-5, 및 Nu-8은 대장균(ATCC 25922) 및 슈도모나스 아에루기노사(K2732) 둘 모두에 대해서 세포막 투과성을 증가시켰고(완충 pH 4 또는 비완충 LB), 한편 Nu-3, Nu-4, 및 Nu-5는 대장균(ATCC 25922)에 대해서 세포벽 변형을 야기하였다 (비완충된 LB). Nu-8 치료는 신속하고 현저한 세포 생존률 감소를 나타내었고, 실제로는 Nu-3, Nu-4, 및 Nu-5보다 우수하였다. 구체적으로, Nu-8은 세포 생존률을 처음 10 9 CFU/mL로부터 수분 내에 < 102 CFU/mL로 감소시켰다. 또한, Nu-3, Nu-4 및 Nu-5는 치료 후 수 시간 내에 더 느린 속도로 CFU/mL를 < 102-3 으로 감소시켰다.
요약하면, 이 결과는 급속 작용 항미생물 메카니즘이 바람직한 감염, 예컨대, 예를 들어 그 중에서도 요로 감염 및 당뇨병성 족부 궤양과 관련된 세균 감염의 치료에서 Nu-8의 이용을 뒷받침한다.
실시예 7
대장균 및 슈도모나스 아에루기노사에 대한 점증적 pH 증가에서 Bisphosphocin® 화합물 Nu-3 및 Nu-5 및 Nu-8 항미생물 효능
임상 및 실험 표준화 기관(Clinical and Laboratory Standards Institute (CLSI; 3-7))에 의해 확립된 각 유기체 군에 적절한 브로쓰(뮤엘러 힌톤 브로쓰(Mueller Hinton Broth)) 미량희석 절차를 이용해서 MIC 시험을 수행하였다. MIC 평판을 CLSI (3-7)에 따라서 제조하였다. 시험 평판을 제조하기 위해, 자동 액체 취급기를 이용해서 연속 희석 및 액체 이송을 수행하였다. 이 연구에서 이용되는 자동 액체 취급기는 멀티드롭(Multidrop) 384(랩시스템즈(Labsystems), 핀란드 헬싱키) 및 바이오메크(Biomek) 2000(벡크만 코울터(Beckman Coulter), 미국 캘리포니아주 풀러톤)을 포함한다. 용액을 1M 시트르산 또는 1M NaOH 완충제를 이용하여 요망되는 pH로 희석하였다. 각 시험 유기체의 표준화된 접종물을 CLSI 방법(3, 5-7)에 따라서 적정한 배지에서 0.5 맥파랜드(McFarland) 표준과 같도록 제조한 다음에 추가로 1:20(혐기성 미생물의 경우에는 1:10) 희석시켰다.
그 다음, 바이오메크 2000을 이용해서 낮은 약물 농도에서부터 높은 약물 농도까지 10 μL의 희석된 0.5 M 맥파랜드 현탁액을 평판에 접종하였고, 그 결과로 웰 당 대략 5 x 105 CFU/mL의 최종 농도를 얻었다. 시험 배지에서 약물의 용해도를 평가하기 위한 목적으로 비접종된 평판을 인큐베이션시켰다. 평판을 3 내지 4 개 높이로 쌓아 올리고, 맨 위에 있는 평판 상에 멸균 덮개로 덮고, CLSI에 따라서 18 내지 24 시간 동안 인큐베이션시켰다. 유기체의 가시적 생장을 억제한 각 화합물의 최저 농도로서 MIC를 기록하였다.
표 6에서 입증되는 바와 같이, 대장균 및 슈도모나스 아에루기노사에 대해 동등한 pH에서 Nu-8 MIC 효능이 Bisphosphocin® 화합물 Nu-3 및 Nu-5보다 크다. 구체적으로, 여러 투여 경로, 예컨대, 예를 들어, 국소, 흡입, 및 방광내 투여로 임상 이용을 위해 중요하다고 여기는 pH 범위(pH 3 - 4)에서 Nu-8 항미생물 활성은 Nu-3 및 Nu-5보다 더 좋다.
pH 1 pH 3 pH 4 pH 5 pH 7
(MIC) mg/mL
대장균
Nu-3 12.5 >100 -- >100 >100
Nu-5 6.25 100 -- 100 100
Nu-8 9.8 37.5 75 >75 >75
슈도모나스
아에루기노사
Nu-3 12.5 >100 -- >100 >100
Nu-5 6.25 100 -- 100 100
Nu-8 9.38 18.75 37.5 75 >75
실시예 8
pH 4, 5.5, 및 7에서 그람 음성균 및 그람 양성균에 대한
Nu-3 대 Nu-8의 세균 세포검사 프로파일링
방법 및 물질
이 세균 세포검사 프로파일링(BCP) 연구는 이전에 [Nonejuie, P., Burkart, M., Poglianoa, K., Pogiano, J. (2013)]에 의해 기술된 방법 및 물질을 이용하였다. 세균 세포검사 프로파일링은 항균 분자에 의해 표적화된 세포 경로를 신속하게 식별한다. [Proc. Natl. Acad. Sci. U.S.A. 110(40):16169-16174. doi: 10.1073/pnas.1311066110].
생존 세포 수치를 위해, 세포를 OD600
Figure 112019100866319-pct00667
0.4까지 생장시키고, 다양한 화합물 농도를 함유하는 완충 또는 비완충 배지에 1:1 희석시켰다. 그 다음, 샘플을 수집하고, 96 웰 평판 상에서 연속 희석(1:10)시켰다. 각 웰로부터 5 ㎕를 LB 평판 상에 스폿팅(spotting)하여 30 ℃에서 인큐베이션하고, 그 다음 날에 생존 세포를 계수하였다.
생존 세포 계수 및 영상화를 위해 10, 30, 120, 및 240 분의 노출에서 샘플을 수집하였다. 영상화를 위해, 시점 당 대장균 및 스타필로코쿠스 아우레우스(S. aureus) 200 μL의 치료된 세포를 0.8 ㎍/mL FM4-64, 1.5 ㎍/mL DAPI, 및 0.4 μM 시톡스그린(몰레큘러 프로브즈/인비트로젠)으로 염색하였다. 슈도모나스 아에루기노사 샘플을 0.4 μM 시톡스 그린, 28 ㎍/mL DAPI, 및 1 ㎍ /mL FM 4-64로 염색하였다. 영상화를 위해 세포를 아가로스 패드(20% LB, 1% 아가로스)에 옮겼다.
Nu-3 및 Nu-8 스톡(pH 4, 5.5 및 7)의 경우, 스톡 농도는 500 mg/mL였다. pH 4의 경우, Nu-3을 25 mM 시트레이트 완충제에, Nu-8을 350 mM 시트르산에 용해시킴으로써 스톡을 제조하였다. pH 5.5의 경우, Nu-3을 25 mM 시트릭-포스페이트에, Nu-8을 25 mM 시트릭에 용해시킴으로써 스톡을 제조하였다. pH 7의 경우, Nu-3 및 Nu-8을 25 mM 소렌센(Sorensen) 포스페이트 완충제에 용해시킴으로써 스톡을 제조하였다. 2X LB(리소제니 브로쓰) 용액은 pH 4의 경우 50 mM 시트레이트 완충제로, pH 5.5의 경우 50 mM 시트레이트-포스페이트 완충제로, 및 pH 7의 경우 50 mM 소렌센 포스페이트 완충제로 제조하였다.
결과
pH 4 이상에서 수행되는 BCP 절차의 실험 조건 하에서, 어느 범위의 노출 시간, 농도에서 및 완충 배지(Linnaeus Bioscience 10-2-2017 Report)에서 세포 생존률, 세포 생장, 및 세포 투과성을 신속하게 변화시킨다는 점에서 야생형 대장균(ATCC 25922), 야생형 슈도모나스 아에루기노사(PAO1; K2732), 및 메티실린 민감성 스타필로코쿠스 아우레우스(ATCC 29213)에 대해 (동일한 몰 농도에서) Nu-8이 Nu-3보다 더 효과적이었다. 연구 중 24 시간 이하에서는 대장균 세포 생장, 세포 생존률, 및 세포 투과성이 중성 pH에서 분석된 유사한 매개변수에 대해 여전히 일정하였다. pH 4에서는, 유사한 농도(112.5 및 225 mg/mL)에서 Nu-8이 Nu-3보다 더 효과적이어서 치료 10 분 이내에 세포 생존률을 현저하게 감소시켰고(세포 생존률이 log 107 CFU/mL로부터 < log 103 CFU/mL로 감소함), 반면 Nu-3은 112.5 mg/mL에서는 240 분의 치료 동안에 세포 생장을 둔화시켜서 24 시간에서 세포 생존률을 낮추는 결과를 초래하였고 (240 분 이하에서 세포 생장 지연 107 CFR/mL [pH 4 단독, 240 분에서 세포 생장 108 CFU/mL]이 24 시간까지 104.5 CFU/mL로 감소함), 225 mg/mL에서는 240 분 이내에 세포 생존률을 감소시켰다(<10 3 CFU/mL). 10 분의 치료에서 세포 투과성의 명백한 변화가 검출되기 전에 세포 생존률이 발생하였다. pH 5.5 및 7에서, Nu-8은 대장균 세포 투과성을 변화시키고 세포 생존률 및 생장을 감소시킨 반면, Nu-3은 효과가 없었다.
슈도모나스 아에루기노사는 pH 4 단독에서 감소된 세포 생장 및 생존률 및 증가된 최대 100% 세포 투과성으로 신속하게 영향을 받았다(치료 10 내지 30 분 이내에). pH 5.5 및 7 단독에서는, (중성 pH에서 분석된 유사한 매개변수에 비해) 세포 생장 및 세포 생존률, 및 세포 투과성이 영향받지 않았다. Nu-3 및 Nu-8은 pH 4에서는 일반적으로 실제로는 pH 4 단독에서 관찰된 것에 부가적이고, 세포 생존률을 감소시켰다. 56.5 mg/mL의 Nu-8은 2배 농도(112.5 mg/mL)의 Nu-3에 비해 30 분 이내에 세포 생존률을 감소시키는 데(< 103 CFU/mL) 더 효과적이었고, 2배 농도(112.5 mg/mL)의 Nu-3은 120 분 이내에 세포 생존률을 감소시켰다(< 103 CFU/mL). 112.5 mg/mL에서, Nu-8은 유사한 Nu-3 치료 뿐만 아니라 pH 4 단독에서 발생하는 것(10 분까지 ~106 CFU/mL) 이상으로 10 분 이내에 세포 생존률을 낮췄다(<103 CFU/mL). 또한, pH 5.5 및 7에서, 112.5 mg/mL의 Nu-8은 더 활성이어서 112.5 mg/mL의 Nu-3에 비해 <20%의 세포 투과성 증가 및 세포 생장 감소를 야기하였고, 112.5 mg/mL의 Nu-3은 세포 투과성의 변화(<6%)를 거의 초래하지 않았고 세포 생장에 영향을 초래하지 않았다. pH 7에서는, Nu-8 (225 mg/mL)만 세포 투과성을 증가시켰고(10 분 이내에 ~37%), 이것은 그 후에 지속되지 않았고, 세포 생장은 pH 7 단독에서보다 약간 낮았다.
스타필로코쿠스 아우레우스는 pH 4 단독에서 감소된 세포 생장 및 세포 생존률 및 약간의 세포 투과성 증가(<8%)를 나타내었다. pH 5.5 단독에서, 세포 생장은 240 분까지는 억제되었고 그 후에는 24 시간까지 회복되었으며, 세포 투과성은 영향받지 않았다. pH 7에서는, 모든 세포 매개변수가 영향받지 않았다. pH 4에서는, 125 mg/mL의 Nu-8이 세포 투과성을 약간 증가시켰고(<4.3%), pH 4 단독에서의 세포 생존률(240 분에서 ~107　CFU/mL 및 24 시간에서 104 CFU/mL)에 비해 증진된 사멸 활성(연구 개시할 때 107.5 CFU/mL로부터 240 분까지 103 CFU/mL, 및 24 시간에서 < 103 CFU/mL)을 가졌다. 125 mg/mL의 Nu-3은 낮은 세포 투과성(<10%) 및 약간의 세포 생장 감소를 초래하였고, pH 4 단독에서와 흡사하였다. 250 mg/mL에서, Nu-8은 10 분 이내에 세포 생존률을 감소시켰고(~104 CFU/mL) 나중에 회복이 없었고(103 CFU/mL), 세포 투과성을 증가시켰다(~60%). 250 mg/mL의 Nu-3은 덜 활성이어서 약간의 세포 투과성 증가(<10%)를 초래하였고 240 분 내지 24 시간 이내에 감소된 세포 생존률(<103 CFU/mL)을 초래하였다. pH 5.5 및 7에서는, Nu-3 및 Nu-8 (125 mg/mL 및 250 mg/mL) 둘 모두가 24 시간까지 세포 생장을 약간 감소시켰고, 세포 투과성에는 최소의 효과를 나타내었다(<5%).
요약하면, 이 연구는 Nu-8이 임상 이용을 위해 계획된 pH 범위 3 - 4에서 Nu-3을 능가할 것임을 입증하였다.
실시예 9
세균과 흔히 관련된 균주에 대한 Nu-8 항미생물 활성
이 연구에서 평가되는 세균 균주는 대장균, 클렙시엘라종(Klebsiella spp), 세라티아 마르세센스(Serratia marcescens), 프로튜스 미라빌리스/불가리스(Proteus mirabilis / vulgaris), 시트로박터종(Citrobacter spp), 프로비덴시아종(Providencia spp), 모르가넬라 모르가니(Morganella morganii), 슈도모나스 아에루기노사, 스타필로코쿠스 아우레우스(유일하게 MRSA), 및 엔테로코쿠스 페칼리스 (Enterococcus faecalis)를 포함한다. Nu-8 시험 용액을 시트르산으로 pH 3.5로 조정하였고, 특정 균주의 생장을 촉진하기 위해 그에 따라 보충된 뮤엘러-힌톤 브로쓰에서 CLSI 방법에 따라서 MCI를 평가하였다.
pH 3.5에서의 Nu-8의 MIC를 사람 및 마우스 소변에서 측정하였고, 유사한 조건 하에서 뮤엘러 힌톤 브로쓰에서 Nu-8의 MIC와 비교할만하였다. 표 7은 거기에서 식별된 세균 균주에 대한 Nu-8 MIC를 입증하였다.
시험 유기체 (분리주의 수) pH 3.5에서의 Nu -8 MIC (mg/mL)
( MIC 50 및 MIC 90 )
그람 음성균
대장균 (5) 37.5
클렙시엘라 뉴모니애(Klebsiella pneumoniae) (5) 37.5-75
세라티아 마르세센스 (5) 37.5-75
프로튜스 미라빌리스/불가리스 (5) 4.69-18.75
시트로박터종(5) 18.75-37.5
프로비덴시아 종 (5) 9.38-37.5
모르가넬라 모르가니 (5) 18.75
해모필루스 인플루엔자 (5) 4.69-9.38
기타
슈도모나스 아에루기노사 (20) 9.38-18.75 (18.75 및 18.75)
그람 양성균
스타필로코쿠스 아우레우스 (20)
(MRSA) 		9.38-37.5 (18.75 및 37.5)
엔테로코쿠스 페칼리스 (5) (VSE 둘 모두) 4.69-18.75
스트렙토코쿠스 뉴모니애(Streptococcus pneumoniae) (PRSP) 9.38-18.75
MIC는 또한 pH 4에서 리소제니 브로쓰(LB)를 생장 배지로 이용하여 결정하였다. 이 조건 하에서, Nu-8은 대장균 및 슈도모나스 아에루기노사에 대해 활성이 있고, MIC가 각각 54 및 27 mg/mL이었다.
요약하면, 이 결과는 Nu-8이 그람 음성균 및 그람 양성균에 대해 효과적이라는 것을 입증하였고, 이것은 여러 투여 경로, 예컨대, 예를 들어, 국소, 흡입, 및 방광내 투여로 임상 이용에 중요하다고 여겨진다.
실시예 10
BALB/c 마우스의 요로 감염 모델에서 대장균에 대한 Nu-8의 초기 효능 평가
엔비고(Envigo)로부터 주문한 암컷 BALB/c 마우스(20-22 g)를 하우징 조건에 순응시키고, 동물 사용 계획서(AUP) 번호 TP-08에 따라서 취급하였다. 조사된 테크래드 글로벌(Teklad Global) 29 18 설치류 사료 및 물을 무제한으로 동물에게 공급하였다. 시간당 100회 완전 환기 횟수로 버블 환경 안에 H.E.P.A 여과된 공기를 제공하는 bioBubble® 청정실 내부의 조사된 1/8" 테크래드 옥수숫대 잠자리 7902를 갖는 정지 상태의 케이지 안에 마우스를 케이지당 6 마리씩 넣었다. 환경을 74°± 4 ℉의 온도 범위 및 30-70%의 습도 범위로 조절하였다. 이 실험에서 수행된 모든 절차는 국립 보건원(National Institutes of Health)의 법률, 규정, 및 지침에 따라 및 트랜스팜 프리클리니컬 솔루션즈 동물실험윤리위원회(TransPharm Preclinical Solutions Animal Care and Use Committee)의 승인 하에 수행하였다.
대장균의 임상 분리주(균주 CFT073, TPPS 1041)를 미시간 대학으로부터 입수하였다.
유기체를 5% 양 혈액 세포가 보충된 트립티카제 대두 한천 평판 상에서 주위 분위기에서 37 ℃에서 오버나이트 생장시켰다. 배양물을 무균 면봉으로 채취하고, 트립티카제 대두 브로쓰의 튜브에 옮겼다. 광학 밀도를 600 nm에서 결정하였다. 배양물을 희석하여 마우스당 대략 7.5 log10 CFU의 접종물을 30 μL의 부피로 제공하였다. 세균 도전의 점적주입이 이 연구의 0 시간을 구성하였다. 접종물 수치를 접종 전에는 광학 밀도로 평가하였고, 접종 후에는 희석 및 역 계수(back count)에 의해 확인하였다.
세균 도전 전 1 시간에서, 동물 케이지로부터 물을 제거하였다. 0 일째 0 시간에, 이소플루란을 이용하여 마우스를 마취시키고, 엄지손가락으로 복부에 부드러운 압력을 가함으로써 방광으로부터 소변을 짜내었다. 30 μL의 부피로 경요도 주사를 통해 세균을 마우스에 감염시켰다. 도전 직후에 케이지에 물을 돌려주었다. 도전은 BL2 수술실에서 수행하였다. 도전 접종물의 최종 수치는 마우스당 7.8 log10 유기체의 가한 부담을 입증하였다.
Nu-8(시험 물질)은 각 투여 직전에 제조하였다. Nu-8을 멸균 식염수에 용해시키고, 인산으로 pH 3.5로 조정하였다. 도전 후 23 시간에서, 동물 케이지로부터 물을 제거하였다. 1 시간 후, 이소플루란을 이용하여 마우스를 마취시키고, 잔류 소변을 방광으로부터 짜내었다. 마우스를 표 8(동물 도전 및 치료 일정을 나타냄)에 따라서 30 μL의 부피로 경요도 투여를 통해 시험 물질 또는 대조 물질로 치료하였다. 채집 시점은 마우스 장기가 처리되는 때이다. 모든 치료는 BSL2 수술실에서 투여하였다. 치료 투여 직후, 시아노아크릴레이트 조직 접착제를 이용하여 요도 개구를 폐색시켰다.
군 N 도전 치료 채집시점 a
대장균 ROA 설명 ROA 투여량
(mg/kg) 		투여 시점
1 6 7.5 log10 경요도 식염수 pH 3.5 경요도 NA 24 시간 60 분
2 젠타마이신 50 60 분
3 Nu-8 pH 3.5 1025 20 분
4 Nu-8 pH 3.5 1025 60 분
a 0 시간에서의 도전에 대한 시점
감염의 진행을 평가하는 데 이용된 1차 종료점은 방광 조직 g당 평균 세균 부담이다. 치료 투여 및 요도 폐색 후 60 또는 20 분에서, 마우스를 CO2 질식에 의해 안락사시켰다. 방광을 무균 제거하고, 중량을 재고, 미니 비드-비터(bead-beater)를 이용하여 1 mL TSB에서 균질화하였다. 그 결과로 얻은 균질물을 연속 희석시키고(원상태(neat)부터 10-7까지), 5% 양 혈액 세포가 보충된 주위 분위기 트립티카제 대두 한천 평판 상에서 ℃에서 오버나이트 생장시켰다. 집락 형성 단위(CFU)를 세고, 방광 조직 균질물 g당 총 세균 부담을 계산하였다.
평균의 표준 오차(SEM)와 함께 기하 평균 CFU를 마이크로소프트 엑셀을 이용하여 계산하고, 그래프패드 프리즘 버전 7.0(GraphPad Prism v. 7.0)을 이용하여 데이터의 막대 그래프를 제작하였다. 이분산을 가정하는 스튜던트 t-검정을 이용해서 엑셀에서 상이한 치료 군의 기하 평균 세균 부담을 비교함으로써 군 사이의 통계적 비교를 행하였다.
치료 후 60 분에서, 1 군의 비히클-치료된 마우스는 5.3 log10의 평균 방광 CFU 부담을 입증하였고, 반면 2 군의 젠타마이신-치료된 동물은 6.1 log10 CFU를 나타내었다. 치료 후 20 분에서, Nu-8로 치료된 마우스는 비히클-치료된 대조군과 비교할 때 평균 방광 CFU 부담(2.9 log10)의 유의미한 감소를 나타내었다. 60 분에서, 이 마우스들은 3.7 log10 CFU의 부담을 나타내었다.
요약하면, Nu-8은 치료 후 20 분 이내에 동물 방광에서 통계적으로 유의미한 대장균 감소를 나타내었고, 이것은 Nu-8이 요로 감염 동물 모델에서 대장균에 대해 효과적임을 확인하였다. 이 결과는 사람 치료를 위한 예측 모델이다.
실시예 11
BALB/c 마우스에서 요로 감염 모델에서 대장균에 대한 Nu-8의 확인적 효능 평가
엔비고(Envigo)로부터 주문한 암컷 BALB/c 마우스(20-22 g)를 하우징 조건에 순응시키고, 동물 사용 계획서(AUP) 번호 TP-08에 따라서 취급하였다. 조사된 테크래드 글로벌(Teklad Global) 29 18 설치류 사료 및 물을 무제한으로 동물에게 공급하였다. 시간당 100회 완전 환기 횟수로 버블 환경 안에 H.E.P.A 여과된 공기를 제공하는 bioBubble® 청정실 내부의 조사된 1/8" 테크래드 옥수숫대 잠자리 7902를 갖는 정지 상태의 케이지 안에 마우스를 케이지당 6 마리씩 넣었다. 환경을 74°± 4 ℉의 온도 범위 및 30-70%의 습도 범위로 조절하였다. 이 실험에서 수행된 모든 절차는 국립 보건원(National Institutes of Health)의 법률, 규정, 및 지침에 따라 및 트랜스팜 프리클리니컬 솔루션즈 동물실험윤리위원회(TransPharm Preclinical Solutions Animal Care and Use Committee)의 승인 하에 수행하였다.
대장균의 임상 분리주(균주 CFT073, TPPS 1041)를 미시간 대학으로부터 입수하였다.
유기체를 5% 양 혈액 세포가 보충된 트립티카제 대두 한천 평판 상에서 주위 분위기에서 37 ℃에서 오버나이트 생장시켰다. 배양물을 무균 면봉으로 채취하고, 트립티카제 대두 브로쓰의 튜브에 옮겼다. 광학 밀도를 600 nm에서 결정하였다. 배양물을 희석하여 마우스당 대략 7.5 log10 CFU의 접종물을 30 μL의 부피로 제공하였다. 세균 도전의 점적주입이 이 연구의 0 시간을 구성하였다. 접종물 수치를 접종 전에는 광학 밀도로 평가하였고, 접종 후에는 희석 및 역 계수(back count)에 의해 확인하였다.
세균 도전 전 1 시간에서, 동물 케이지로부터 물을 제거하였다. 0 일째 0 시간에, 이소플루란을 이용하여 마우스를 마취시키고, 엄지손가락으로 복부에 부드러운 압력을 가함으로써 방광으로부터 소변을 짜내었다. 30 μL의 부피로 경요도 주사를 통해 세균을 마우스에 감염시켰다. 도전 직후에 케이지에 물을 돌려주었다. 도전은 BL2 수술실에서 수행하였다. 도전 접종물의 최종 수치는 마우스당 7.8 log10 유기체의 가한 부담을 입증하였다.
Nu-8(시험 물질)은 각 투여 직전에 제조하였다. Nu-8을 멸균 식염수에 용해시키고, 인산으로 pH 3.5로 조정하였다. 도전 후 23 시간에서, 동물 케이지로부터 물을 제거하였다. 1 시간 후, 이소플루란을 이용하여 마우스를 마취시키고, 잔류 소변을 방광으로부터 짜내었다. 마우스를 표 9(동물 도전 및 치료 일정을 나타냄)에 따라서 30 μL의 부피로 경요도 투여를 통해 시험 물질 또는 대조 물질로 치료하였다. 모든 치료는 BSL2 수술실에서 투여하였다.
치료 투여 직후, 록타이트(Locktite) 겔 슈퍼글루를 이용하여 요도 개구를 폐색시켰다. 1 방울의 글루를 요도 개구에 놓고, 조직 겸자를 이용하여 5 - 10 sec 동안 개구를 맞잡아서 반드시 요도 개구가 폐색되고 접착제가 건조하게 하였다. 동물은 요도 폐색 후 여전히 마취 중이었다. 마우스를 마취 중인 동안에 5 분마다 (앞뒤로) 회전시켰다.
군 N 도전 치료 채집 시점 a
대장균 ROA 설명 ROA 투여량
(mg/kg) 		투여 시점
1 6 7.5 log10 경요도 PBS pH 3.5 경요도 NA 24 시간 20 분
2 Nu-8 pH 3.5 205 20 분
3 Nu-8 pH 3.5 410 20 분
4 Nu-8 pH 3.5 820 10 분
5 Nu-8 pH 3.5 820 20 분
a0 시간에서의 도전에 대한 시점
감염의 진행을 평가하는 데 이용되는 1차 종료점은 방광 조직 g당 평균 세균 부담이다. 치료 투여 및 요도 폐색 후 10 또는 20 분에서, 마우스를 CO2 질식에 의해 안락사시켰다. 복강을 절개하여 방광을 노출시키고, 방광 근처에서 요도를 클램핑하여 소변 누출을 방지하였다. 램프의 원위에서 요도를 잘라냄으로써 제거 동안에 방광으로부터 소변을 짜내지 않도록 주의하였다. 방광(소변을 가짐)을 무균 제거하고, 1 mL TSB를 갖는 미리 중량을 잰 바이알에 옮겼다. 그 다음, 방광을 잘라내어 조직과 함께 바이알 내로 소변을 방출시켰다. 조직의 중량을 재고, 조직을 미니-비드 비터를 이용하여 균질화하였다. 그 결과로 얻은 균질물을 연속 희석시키고(원상태부터 10-7까지), 5 μL 복제 스폿으로 도말하고, 5% 양 혈액 세포가 보충된 트립티카제 대두 한천 평판 상에서 주위 분위기에서 37 ℃에서 오버나이트 생장시켰다. 또한, 비희석된(원상태) 균질물을 각 샘플에 대해 100 μL 부피로 도말하였다. 집락 형성 단위(CFU)를 세고, 방광 조직 균질물 g당 총 세균 부담을 계산하였다.
마이크로소프트 엑셀을 이용해서 평균의 표준 오차(SEM)와 함께 기하 평균 CFU를 계산하고, 그래프패드 프리즘 7.0 버전을 이용하여 데이터의 막대 그래프를 제작하였다. 이분산을 가정하는 스튜던트 t-검정을 이용하여 엑셀로 상이한 치료 군의 기하 평균 세균 부담을 비교함으로써 군 사이의 통계적 비교를 행하였다. 양측 P-값 ≤0.05가 유의한 것으로 여겨진다.
치료 후 10 분에서, 820 mg/kg Nu-8로 치료된 동물은 6.3 log 10의 평균 방광 CFU 부담을 나타내었다.
치료 후 20 분에서, 1 군의 비히클-치료된 마우스는 조직 g당 6.8 log 10 CFU의 평균을 입증하였다. 205, 410, 및 820 mg/kg의 Nu-8을 받은 마우스는 각각 6.5, 5.0, 및 5.4 log10의 세균 부담을 나타내었다.
요약하면, Nu-8은 치료 후 20 분 이내에 동물 방광에서 대장균 감소를 나타내었고, 이것은 Nu-8이 요로 감염 동물 모델에서 대장균에 대해 효과적임을 확인한다. 이 결과는 사람 치료를 위한 예측 모델이다.
실시예 12
경요도 치료로 대장균에 의해 유발된 래트의 요로 감염(UTI) 모델
암컷 스프래그-돌레이(Sprague-Dawley) 래트(n=6/군)를 대장균의 미리 결정된 접종물 크기로 요도내 감염시켰다. 감염 후 명시된 시점에서(생체내 생장 곡선에 의존함), 동물을 마취시키고(케타민/크실라진), 중성 식염수(1군), 인산으로 조정된 식염수 pH 3.5(2군), 103 및 207 mg/kg의 시험 화합물 Nu-8 pH 3.5(각각 3군 및 4군)으로 경요도 투여로 치료하였다. pH를 조정할 때, 첨가되는 인산의 부피를 모니터링하고, 그 다음 pH 조정된 투여량 용액의 최종 농도를 결정하였다. 목표는 pH 조정 후 최종 농도를 요망되는 투여량의 10% 이내로 갖는 것이고, 따라서 pH 조정 후 최종 농도를 보고하였다. 투여 부피는 300 μL일 것이다. 표 10(동물 도전 및 치료 일정)은 연구 군을 요약한다.
군 N 접종물 크기 CFU/300 μL /래트
(대장균 ATCC25922) 		2차 감염 후 4 시간에서 치료 (300 μL 요도내) 종결 절차
(방광으로부터 직접 소변 샘플링)
1차 감염 2차 감염
1 10 1x108 1x108 대조 식염수 중성 pH 치료 후 60 분
2 10 대조 식염수 pH 3.5
3 10 Nu-8 pH 3.5; 103 mg/kg
4 10 Nu-8 pH 3.5; 207 mg/kg
각 감염 전 2 시간에, 동물에게서 물을 빼앗았다. 각 동물을 약한 케타민 및 크실라진 마취 하에 300 μL의 세균 현탁액의 경요도 투여에 의해 24 시간 차로 2회 감염시켰다. 감염 전, 손가락 압력으로 소변을 배설시키고, 캐뉼라를 요도를 통해 방광 안에 부드럽게 삽입하고 300 μL의 세균 현탁액을 방광에 삽입하였다. 감염 후, 캐뉼라를 부드럽게 제거하고, 동물을 1 분 동안 위아래가 거꾸로 있게 한 후 케이지에 넣었다.
모든 군으로부터의 동물을 치료 후 60 분에서 (케타민/크실라진 마취 중에) K2EDTA 항응고제로 전채혈에 의해 희생시키고, CFU 결정을 위해 멸균 조건 하에서 소변을 샘플링하였다.
군당 방광 조직(조직 + 소변) mL 당 평균 CFU log10은 60 분에서 pH 3.5 식염수 용액, 및 103 mg/kg 및 207 mg/kg의 Nu-8 투여량의 경우 각각 방광 조직 mL 당 5.67, 5.53 및 4.60 Log10 CFU였다. pH 7에서 식염수 대조군의 경우 방광 조직 mL 당 Log10 CFU는 5.51이었다. 식염수 pH 3.5 대조군과 비교해서 207 mg/kg BW의 투여량의 Nu-8로 치료된 군에서 CFU 수치의 통계적으로 유의미한 감소가 관찰되었다. Nu-8로 치료된 군과 염수 pH 7 대조군 사이에 CFU 수치의 통계적으로 유의미한 차가 없었다.
요약하면, 이 래트 연구는 실시예 10 및 11에 나타낸 마우스 연구를 확인하고, 실시예 10 및 11은 치료 후 20 분 내에 동물 방광에서 통계적으로 유의미한 대장균 감소를 나타낸다는 것을 입증한다. 또, 이 연구의 결과는 Nu-8이 요로 감염 동물 모델에서 대장균에 대해 효과적임을 확인한다. 이 결과는 사람 치료를 위한 예측 모델이다.
실시예 13
복합성 요로 감염을 갖는 사람 환자의 Nu-8 치료
사람 환자가 복합성 요로 감염을 갖는다는 것을 식별하였다. 유효량의 Nu-8을 함유하는 액체 용액 형태의 약제학적 조성물을 카테테르를 통해 환자에게 방광내 투여하였다. 징후가 완화되거나 또는 호전될 때까지 환자를 모니터링하였고, 만일 치료를 위해 투여가 필요하거나 또는 도움이 된다고 결정되면, 약제학적 조성물을 추가로 1 회 이상 투여할 수 있다.
실시예 14
낭포성 섬유증으로 인해 유발된 폐 감염을 갖는 사람 환자의 Nu-8 치료
사람 환자가 낭포성 섬유증으로 인해 유발된 폐 감염을 갖는다는 것을 식별하였다. 유효량의 Nu-8을 함유하는 액체 용액 형태의 약제학적 조성물을 네불라이저를 통해 환자에게 흡입 투여하였다. 징후가 완화되거나 또는 호전될 때까지 환자를 모니터링하였고, 만일 치료를 위해 투여가 필요하거나 또는 도움이 된다고 결정되면, 약제학적 조성물을 추가로 1 회 이상 투여할 수 있다.
실시예 15
당뇨병성 족부 궤양의 감염을 갖는 사람 환자의 Nu-8 치료
사람 환자가 당뇨병성 족부 궤양을 갖는다는 것을 식별하였다. 유효량의 Nu-8을 함유하는 겔 형태의 약제학적 조성물을 당뇨병성 족부 궤양의 위치에서 환자에게 국소 투여하였다. 징후가 완화되거나 또는 호전될 때까지 환자를 모니터링하였고, 만일 치료를 위해 투여가 필요하거나 또는 도움이 된다고 결정되면, 약제학적 조성물을 추가로 1 회 이상 투여할 수 있다.
실시예 16
인공호흡기 획득성 폐렴을 갖는 사람 환자의 Nu-8 치료
사람 환자가 인공호흡기 획득성 폐렴을 갖는다는 것을 식별하였다. 유효량의 Nu-8을 함유하는 액체 용액 형태의 약제학적 조성물을 네불라이저를 통해 환자에게 흡입 투여하였다. 징후가 완화되거나 또는 호전될 때까지 환자를 모니터링하였고, 만일 치료를 위해 투여가 필요하거나 또는 도움이 된다고 결정되면, 약제학적 조성물을 추가로 1 회 이상 투여할 수 있다.
실시예 17
화상 상처의 감염을 갖는 사람 환자의 Nu-8 치료
사람 환자가 화상 상처의 감염을 갖는다는 것을 식별하였다. 유효량의 Nu-8을 함유하는 겔 형태의 약제학적 조성물을 화상 상처의 위치에서 환자에게 국소 투여하였다. 징후가 완화되거나 또는 호전될 때까지 환자를 모니터링하였고, 만일 치료를 위해 투여가 필요하거나 또는 도움이 된다고 결정되면, 약제학적 조성물을 추가로 1 회 이상 투여할 수 있다.
실시예 18
농가진을 갖는 사람 환자의 Nu-8 치료
사람 환자가 농가진을 갖는다는 것을 식별하였다. 유효량의 Nu-8을 함유하는 겔 형태의 약제학적 조성물을 소수포, 농포 및/또는 황색 딱지의 위치에서 환자에게 국소 투여하였다. 징후가 완화되거나 또는 호전될 때까지 환자를 모니터링하였고, 만일 치료를 위해 투여가 필요하거나 또는 도움이 된다고 결정되면, 약제학적 조성물을 추가로 1 회 이상 투여할 수 있다.
실시예 19
외이도염을 갖는 사람 환자의 Nu-8 치료
사람 환자가 외이도염을 갖는다는 것을 식별하였다. 유효량의 Nu-8을 함유하는 액체 용액 형태의 약제학적 조성물을 환자의 외이도 안에 직접 국소 투여하였다. 징후가 완화되거나 또는 호전될 때까지 환자를 모니터링하였고, 만일 치료를 위해 투여가 필요하거나 또는 도움이 된다고 결정되면, 약제학적 조성물을 추가로 1 회 이상 투여할 수 있다.
실시예 20
세균성 질염을 갖는 여성 환자의 Nu-8 치료
여성 환자가 세균성 질염을 갖는다는 것을 식별하였다. 유효량의 Nu-8을 함유하는 겔 형태의 약제학적 조성물을 환자의 질 상에 또는 질 안에 국소 투여하였다. 징후가 완화되거나 또는 호전될 때까지 환자를 모니터링하였고, 치료를 위해 투여가 필요하다거나 또는 도움이 된다고 결정되면 약제학적 조성물을 추가로 1회 이상 투여할 수 있다.
위에서 실시양태를 개시하였지만, 본 발명은 개시된 실시양태에 제한되지 않는다. 대신, 본 출원이 그의 일반적인 원리를 이용해서 본 발명의 임의의 변화, 이용, 또는 적응을 포함하는 것이 의도된다. 게다가, 본 출원이 첨부된 특허청구범위의 제한 내에 있는 본 발명이 속하는 관련 분야의 공지된 또는 관습적인 관행 내에 있는 본 개시물로부터의 그러한 일탈을 포함하는 것이 의도된다.

Claims (22)

  1. 하기 화학식 (III)을 갖는 화합물, 또는 그의 약제학적으로 허용가능한 염:
    Figure 112021018630690-pct00671
    화학식 (III).
  2. 제1항에 있어서, 암모늄염, 칼슘염, 나트륨염, 칼륨염, 마그네슘염 및 코발트염으로 이루어진 군에서 선택되는, 제1항에 따른 화합물의 약제학적으로 허용되는 염.
  3. 제2항에 있어서, 상기 암모늄염은 암모늄 ((2R,3S,5R)-5-(4-아미노-2-옥소피리미딘-1(2H)-일)-3-((부톡시옥시도포스포르-일)옥시)테트라히드로푸란-2-일)메틸 부틸 포스페이트인, 약제학적으로 허용되는 염.
  4. 제2항에 있어서, 상기 칼슘염은 칼슘 ((2R,3S,5R)-5-(4-아미노-2-옥소피리미딘-1(2H)-일)-3-((부톡시옥시도포스포르-일)옥시)테트라히드로푸란-2-일)메틸 부틸 포스페이트인, 약제학적으로 허용되는 염.
  5. 제2항에 있어서, 상기 나트륨염은 나트륨 ((2R,3S,5R)-5-(4-아미노-2-옥소피리미딘-1(2H)-일)-3-((부톡시옥시도포스포르-일)옥시)테트라히드로푸란-2-일)메틸 부틸 포스페이트인, 약제학적으로 허용되는 염.
  6. 제2항에 있어서, 상기 칼륨염은 칼륨 ((2R,3S,5R)-5-(4-아미노-2-옥소피리미딘-1(2H)-일)-3-((부톡시옥시도포스포르-일)옥시)테트라히드로푸란-2-일)메틸 부틸 포스페이트인, 약제학적으로 허용되는 염.
  7. 제2항에 있어서, 상기 마그네슘염은 마그네슘 ((2R,3S,5R)-5-(4-아미노-2-옥소피리미딘-1(2H)-일)-3-((부톡시옥시도포스포르-일)옥시)테트라히드로푸란-2-일)메틸 부틸 포스페이트인, 약제학적으로 허용되는 염.
  8. 제2항에 있어서, 상기 코발트염은 코발트 ((2R,3S,5R)-5-(4-아미노-2-옥소피리미딘-1(2H)-일)-3-((부톡시옥시도포스포르-일)옥시)테트라히드로푸란-2-일)메틸 부틸 포스페이트인, 약제학적으로 허용되는 염.
  9. 제1항에 있어서, 상기 화합물 또는 그의 약제학적으로 허용되는 염은 물에 용해될 때 pH 3 내지 pH 5의 pH를 갖는 양성자화된 화합물(protonated compound)인 것인, 화합물 또는 그의 약제학적으로 허용가능한 염.
  10. 제1항에 있어서, 상기 화합물 또는 그의 약제학적으로 허용되는 염은 물에 용해될 때 pH 3 내지 pH 4의 pH를 갖는 양성자화된 화합물인 것인, 화합물 또는 그의 약제학적으로 허용가능한 염.
  11. 제1항에 따른 화합물 또는 그의 약제학적으로 허용가능한 염, 및 하나 이상의 약제학적으로 허용가능한 담체, 부형제, 또는 희석제를 포함하는, 약제학적 조성물로서, 여기서 약제학적 조성물은 다음 미생물 감염 중 어느 하나 이상의 치료에 사용되는, 약제학적 조성물:
    (i) 당뇨병성 족부 궤양의 감염; (ii) 복합성 요로 감염; (iii) 낭포성 섬유증으로 인해 유발된 폐 감염; (iv) 인공호흡기 획득성 폐렴; (v) 화상 상처의 감염; (vi) 외이도염, (vii) 세균성 질염, (viii) 농가진, (ix) 상처의 감염, (x) 궤양의 감염, (xi) 방광의 감염, (xii) 신장의 감염, 및 (xiii) 폐 감염.
  12. 제11항에 있어서, 상기 약제학적 조성물은 하나 이상의 추가 활성 성분을 포함하는, 약제학적 조성물.
  13. 제11항에 있어서, 상기 약제학적 조성물은 국소 투여용으로 적합한 것인, 약제학적 조성물.
  14. 제13항에 있어서, 상기 약제학적 조성물은 로션, 겔, 크림, 연고, 오일, 용액, 현탁액, 에멀전 또는 다른 점성 조성물의 형태인, 약제학적 조성물.
  15. 제11항에 있어서, 상기 약제학적 조성물은 경구 투여용으로 적합한 것인, 약제학적 조성물.
  16. 제15항에 있어서, 상기 약제학적 조성물은 캡슐, 정제, 분말, 액체 현탁액, 용액, 엘릭시르, 시럽 또는 농축 드롭의 형태인, 약제학적 조성물.
  17. 제11항에 있어서, 상기 약제학적 조성물은 흡입 투여용으로 적합한 것인, 약제학적 조성물.
  18. 제17항에 있어서, 상기 약제학적 조성물은 건조 분말, 용액, 현탁액 또는 에어로졸의 형태인, 약제학적 조성물.
  19. 제11항에 있어서, 상기 약제학적 조성물은 방광내 투여용으로 적합한 것인, 약제학적 조성물.
  20. 제19항에 있어서, 상기 약제학적 조성물은 카테테르를 통한 투여용으로 적합한 것인, 약제학적 조성물.
  21. 제11항에 있어서, 상기 약제학적 조성물은 비경구 투여용으로 적합한 것인, 약제학적 조성물.
  22. 제21항에 있어서, 상기 약제학적 조성물은 바늘을 통한 투여용으로 적합한 것인, 약제학적 조성물.
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