BR112019018615B1

BR112019018615B1 - Composto antimicrobiano e sua composiqao farmaceutica

Info

Publication number: BR112019018615B1
Application number: BR112019018615-8A
Authority: BR
Inventors: Steven A. Kates; Randolph B. Sleet; Steven Parkinson
Original assignee: Lakewood Amedex, Inc.
Priority date: 2017-03-10
Filing date: 2018-03-12
Publication date: 2021-11-16
Also published as: CN113476469A; NZ757711A; AU2021201251A1; KR20220159474A; EP3592430A1; JP2023126939A; AU2018230805A2; US20190330255A1; AU2023285791A1; AU2022256175B2; EP4272832A3; WO2018165673A1; JP2020510085A; US20190330256A1; CN110612143A; AU2018230805A1; KR102317158B1; EP3592430A4; AU2021201251B2; JP6917078B2

Abstract

são revelados compostos antimicrobianos e composições de fórmulas (i) a (iii) e métodos de uso. outro aspecto da presente invenção fornece uma composição farmacêutica compreendendo um composto de acordo com as fórmulas (i) a (iii), ou um sal farmaceuticamente aceitável do mesmo, e um ou mais veículos, excipientes ou diluentes farmaceuticamente aceitáveis. outro aspecto da presente invenção fornece um método para tratar uma infecção bacteriana em um paciente em necessidade do mesmo, o método compreendendo administrar uma quantidade eficaz de um composto de acordo com as fórmulas (i) a (iii), ou um sal farmaceuticamente aceitável do mesmo, a um paciente.

Description

REFERÊNCIA CRUZADA AOS PEDIDOS RELACIONADOS

[001] Este pedido reivindica prioridade ao Pedido de Patente Provisório n9 US 62/470,025 e 62/470,039 depositados em 10 de março de 2017, cada um dos quais é aqui incorporado por referência em sua totalidade.

CAMPO

[002] A presente invenção fornece novos compostos e composições antimicrobianos, e usos dos mesmos.

FUNDAMENTOS

[003] Os compostos Bisphosphocin® têm atividade antimicrobiana. A Pat. US n9 7.868.162 divulga compostos Bisphosphocin®.

SUMÁRIO

[004] A presente invenção fornece um composto tendo a fórmula:

em que: A é uma porção carbocíclica ou heterocíclica monocíclica, bicíclica ou tricíclica, e Ri e R2 são, cada um, uma porção alquila Ci-Cs; ou um sal farmaceuticamente aceitável do mesmo.

[005] Em algumas modalidades, Ri e R2 são, cada um, butila.

[006] Um outro aspecto da presente invenção fornece um composto tendo a fórmula:

em que: Qé oxigênio ou enxofre; W é uma porção heterocíclica amino-substituída ou guanidino-substituída contendo nitrogênio; X e Z são grupos bloqueadores terminais; e A é H, alquila, halogênio, alcóxi, alquil-(O-alquila), arila, alquenila, alcanol ou fenol.

[007] Um outro aspecto da presente invenção fornece um composto selecionado a partir de qualquer um dos Compostos 1 a 2.520 como descrito na Tabela 1 na Descrição Detalhada.

[008] Um outro aspecto da presente invenção fornece um composto tendo a fórmula:

ou um sal farmaceuticamente aceitável do mesmo.

[009] Um outro aspecto da presente invenção fornece uma composição farmacêutica compreendendo um composto de acordo com as Fórmulas (I) a (III), ou um sal farmaceuticamente aceitável do mesmo, e um ou mais carreadores, excipientes, ou diluentes farmaceuticamente aceitáveis.

[010] Um outro aspecto da presente invenção fornece um método de tratar uma infecção de uma úlcera de pé diabético em um paciente em necessidade do mesmo, o método compreendendo administrar uma quantidade eficaz de um composto de acordo com as Fórmulas (I) a (III), ou um sal farmaceuticamente aceitável do mesmo, ao paciente.

[011] Um outro aspecto da presente invenção fornece um método de tratar uma infecção complicada do trato urinário em um paciente em necessidade do mesmo, o método compreendendo administrar uma quantidade eficaz de um composto de acordo com as Fórmulas (I) a (III), ou um sal farmaceuticamente aceitável do mesmo, ao paciente.

[012] Um outro aspecto da presente invenção fornece um método de tratar uma infecção pulmonar decorrente de fibrose cística em um paciente em necessidade do mesmo, o método compreendendo administrar uma quantidade eficaz de um composto de acordo com as Fórmulas (I) a (III), ou um sal farmaceuticamente aceitável do mesmo, ao paciente.

[013] Um outro aspecto da presente invenção fornece um método de tratar pneumonia adquirida pela ventilação mecânica em um paciente em necessidade do mesmo, o método compreendendo administrar uma quantidade eficaz de um composto de acordo com as Fórmulas (I) a (III), ou um sal farmaceuticamente aceitável do mesmo, ao paciente.

[014] Um outro aspecto da presente invenção fornece um método de tratar uma infecção em uma ferida de queimadura em um paciente em necessidade do mesmo, o método compreendendo administrar uma quantidade eficaz de um composto de acordo com as Fórmulas (I) a (III), ou um sal farmaceuticamente aceitável do mesmo, ao paciente.

[015] Um outro aspecto da presente invenção fornece um método de tratar otite externa em um paciente em necessidade do mesmo, o método compreendendo administrar uma quantidade eficaz de um composto de acordo com as Fórmulas (I) a (III), ou um sal farmaceuticamente aceitável do mesmo, ao paciente.

[016] Um outro aspecto da presente invenção fornece um método de tratar vaginose bacteriana em um paciente em necessidade do mesmo, o método compreendendo administrar uma quantidade eficaz de um composto de acordo com as Fórmulas (I) a (III) ou um sal farmaceuticamente aceitável do mesmo, ao paciente.

[017] Um outro aspecto da presente invenção fornece um método de tratar impetigo em um paciente em necessidade do mesmo, o método compreendendo administrar uma quantidade eficaz de um composto de acordo com as Fórmulas (I) a (III), ou um sal farmaceuticamente aceitável do mesmo, ao paciente.

[018] Um outro aspecto da presente invenção fornece um composto de acordo com as Fórmulas (I) a (III), ou um sal farmaceuticamente aceitável do mesmo, para uso em terapia.

[019] Um outro aspecto da presente invenção fornece o uso de um composto de acordo com as Fórmulas (I) a (III), ou um sal farmaceuticamente aceitável do mesmo, para a fabricação de um medicamento.

[020] Em algumas modalidades, um composto das Fórmulas (I) a (III), ou um sal farmaceuticamente aceitável do mesmo, tem certas características e vantagens surpreendentes que não poderiam ter sido previstas antes da presente invenção. Uma vantagem de um composto das Fórmulas (I) a (III), ou um sal farmaceuticamente aceitável do mesmo, de acordo com algumas modalidades da presente invenção, é que tal composto e/ou sal tem um alto nível de atividade biológica quando tal composto e/ou sal é formulado em níveis de pH mais altos (menos ácidos). Sem estar vinculado a qualquer teoria, acredita- se que o grupo amino ou guanidino livre de um composto das Fórmulas (I) a (III), ou um sal farmaceuticamente aceitável do mesmo, de acordo com algumas modalidades, confere a atividade biológica desejada em níveis de pH mais altos. Foi descoberto que um composto das Fórmulas (I) a (III), ou um sal farmaceuticamente aceitável do mesmo, de acordo com algumas modalidades da presente invenção, é inesperadamente mais potente em níveis de pH acima de pH 3. Consequentemente, acredita-se que um composto das Fórmulas (I) a (III), ou um sal farmaceuticamente aceitável do mesmo, de acordo com algumas modalidades será útil para indicações nas quais a exposição prolongada a antimicrobianos é vantajosa, como, por exemplo, infecções microbianas. Ao contrário de alguns fármacos formulados abaixo de cerca de pH 3 resultando em irritação de contato inaceitável nas vias de administração tópica, inalatória ou intravesical, um composto das Fórmulas (I) a (III), ou um sal farmaceuticamente aceitável do mesmo, de acordo com algumas modalidades, é compatível com vias de administração tópica, inalatória e intravesical. Adicionalmente, um composto das Fórmulas (I) a (III), ou um sal farmaceuticamente aceitável do mesmo, de acordo com algumas modalidades, é eficaz contra bactérias de crescimento lento visto que um composto ou sal do mesmo exibe, em um curto período de tempo, um alto nível de atividade biológica em um pH mais alto (mecanismo antimicrobiano de ação rápida).

[021] Aspectos e modalidades adicionais serão evidentes a partir da Descrição Detalhada e das Reivindicações.

DESCRIÇÃO DETALHADA

[022] As modalidades descritas abaixo não são intencionadas a ser exaustivas ou a limitar a invenção às formas precisas divulgadas na seguinte descrição detalhada. Em vez disso, as modalidades são escolhidas e descritas de modo que outros especialistas na técnica possam apreciar e entender os princípios e práticas desta invenção.

[023] A presente invenção fornece um composto tendo a fórmula:

[024] Em algumas modalidades, Ri e R∑ são, cada um, butila como mostrado abaixo:

ou um sal farmaceuticamente aceitável do mesmo.

[025] A presente invenção também fornece um composto tendo a fórmula:

em que: Q é oxigênio ou enxofre; W é uma porção heterocíclica amino-substituída ou guanidino-substituída contendo nitrogênio; X e Z são grupos bloqueadores terminais; e A é H, alquila, halogênio, alcóxi, alquil-(O-alquila), arila, alquenila, alcanol ou fenol.

[026] Como utilizado na presente invenção, o termo "grupo bloqueador terminal"refere-se a qualquer porção química que evita a degradação substancial da nuclease e, em particular, degradação da exonuclease, de um composto protonado. O grupo terminal pode ser qualquer porção química que permita a protonação apropriada de um composto de Fórmula (II) incluindo, sem limitação, H, OH, SH, NH2, um grupo alquila, um grupo alcanol, e semelhantes.

[027] Em algumas modalidades, A é uma alquila. Em algumas modalidades, a alquila é CH3- ou CH3-CH2-. Em algumas modalidades, A é um halogênio. Em algumas modalidades, o halogênio é F-, Cl-, Br- ou I-. Em algumas modalidades, A é um alcóxi. Em algumas modalidades, o alcóxi é CH3-O-CH2- ou CH3-CH2-O-CH2-. Em algumas modalidades, A é uma alquil-(O-alquila). Em algumas modalidades, a alquil-(O-alquila) é CH3-O- ou CH3-CH2-O-. Em algumas modalidades, A é uma arila. Em algumas modalidades, a arila é:

[028] Em algumas modalidades, A é uma alquenila. Em algumas modalidades, a alquenila é:

[029] Em algumas modalidades, A é um alcanol. Em algumas modalidades, o alcanol é -CH2-OH ou -CH2-CH2-OH. Em algumas modalidades, A é um fenol. Em algumas modalidades, o fenol é:

[030] Em algumas modalidades, W é uma aziridina substituída com amino como ilustrado abaixo:

[031] Em algumas modalidades, W é uma azetidina substituída com amino como ilustrado abaixo:

[032] Em algumas modalidades, W é uma 1,3-azetidina substituída com amino como ilustrado abaixo:

[033] Em algumas modalidades, W é uma azetidin-2-ona (β-lactama) substituída com amino como ilustrado abaixo:

[034] Em algumas modalidades, W é uma pirrolidina substituída com amino como ilustrado abaixo:

[035] Em algumas modalidades, W é uma 3-pirrolina substituída com amino como ilustrado abaixo:

[036] Em algumas modalidades, W é uma 2-pirrolina substituída com amino como ilustrado abaixo:

[037] Em algumas modalidades, W é um lH-pirrol substituído com amino como ilustrado abaixo:

[038] Em algumas modalidades, W é uma pirazolidina substituída com amino como ilustrado abaixo:

[039] Em algumas modalidades, W é uma imidazolidina substituída com amino como ilustrado abaixo:

[040] Em algumas modalidades, W é uma 2-pirazolina substituída com amino como ilustrado abaixo:

[041] Em algumas modalidades, W é uma 2-imidazolina substituída com amino como ilustrado abaixo:

[042] Em algumas modalidades, W é uma succinimida substituída com amino como ilustrado abaixo:

[043] Em algumas modalidades, W é uma hidantoína substituída com amino como ilustrado abaixo:

[044] Em algumas modalidades, W é uma 2,4-tiazolidinodiona substituída com amino como ilustrado abaixo:

[045] Em algumas modalidades, W é uma piperidina substituída com amino como ilustrado abaixo:

[046] Em algumas modalidades, W é uma piperazina substituída com amino como ilustrado abaixo:

[047] Em algumas modalidades, W é uma morfolina substituída com amino como ilustrado abaixo:

[048] Em algumas modalidades, W é uma 2H-l,2-oxazdina substituída com amino como ilustrado abaixo:

[049] Em algumas modalidades, W é uma 4H-l,4-oxazdina substituída com amino como ilustrado abaixo:

[050] Em algumas modalidades, W é uma tiomorfolina substituída com amino como ilustrado abaixo:

[051] Em algumas modalidades, W é uma 2H-l,2-tiazina substituída com amino como ilustrado abaixo:

[052] Em algumas modalidades, W é uma 4H-l,4-tiazina substituída com amino como ilustrado abaixo:

[053] Em algumas modalidades, W é um dióxido de tiomorfolina substituído com amino como ilustrado abaixo:

[054] Em algumas modalidades, W é um 1,4,5,6-tetra-hidrociclo- penta[b]pirrol substituído com amino como ilustrado abaixo:

[055] Em algumas modalidades, W é um l,3a,4,6a-tetra-hidropirrolo-[3,2- b]pirrol substituído com amino como ilustrado abaixo:

[056] Em algumas modalidades, W é um l,4-di-hidropirolo-[3,2-b]pirrol substituído com amino como ilustrado abaixo:

[057] Em algumas modalidades, W é um l,6-di-hidropirolo-[2,3,-b]pirrol substituído com amino como ilustrado abaixo:

[058] Em algumas modalidades, W é um 6H-furo[2,3-b]pirrol substituído com amino como ilustrado abaixo:

[059] Em algumas modalidades, W é um 4W-furo[3,2-b]pirrol substituído com amino como ilustrado abaixo:

[060] Em algumas modalidades, W é um 6H-tieno[2,3-b]pirrol substituído com amino como ilustrado abaixo:

[061] Em algumas modalidades, W é um 4H-tieno[3,2-b]pirrol substituído com amino como ilustrado abaixo:

[062] Em algumas modalidades, W é uma indolina substituída com amino como ilustrado abaixo:

[063] Em algumas modalidades, W é um lH-indol substituído com amino como ilustrado abaixo:

[064] Em algumas modalidades, W é um 2H-isoindol substituído com amino como ilustrado abaixo:

[065] Em algumas modalidades, W é um lH-indazol substituído com amino como ilustrado abaixo:

[066] Em algumas modalidades, W é um benzamidazol substituído com amino como ilustrado abaixo:

[067] Em algumas modalidades, W é um 4-azaindol substituído com amino como ilustrado abaixo:

[068] Em algumas modalidades, W é um 5-azaindol substituído com amino como ilustrado abaixo:

[069] Em algumas modalidades, W é um 6-azaindol substituído com amino como ilustrado abaixo:

[070] Em algumas modalidades, W é um 7-azaindol substituído com amino como ilustrado abaixo:

[071] Em algumas modalidades, W é um 7-azaindazol substituído com amino como ilustrado abaixo:

[072] Em algumas modalidades, W é uma purina substituída com amino como ilustrado abaixo:

[073] Em algumas modalidades, W é uma l,2-benzoisotiazol-3(2H)-ona substituída com amino como ilustrado abaixo:

[074] Em algumas modalidades, W é uma guanina substituída com amino como ilustrado abaixo:

[075] Em algumas modalidades, W é uma adenina substituída com amino como ilustrado abaixo:

[076] Em algumas modalidades, W é uma deca-hidroisoquinolina substituída com amino como ilustrado abaixo:

[077] Em algumas modalidades, W é uma deca-hidroquinolina substituída com amino como ilustrado abaixo:

[078] Em algumas modalidades, W é uma 1,2,3,4-tetra-hidro-quinolina substituída com amino como ilustrado abaixo:

[079] Em algumas modalidades, W é uma 1,2-di-hidroquinolina substituída com amino como ilustrado abaixo:

[080] Em algumas modalidades, W é uma 1,2-di-hidroisoquinolina substituída com amino como ilustrado abaixo:

[081] Em algumas modalidades, W é uma 2H-benzo-[e][l,2]oxazina substituída com amino como ilustrado abaixo:

[082] Em algumas modalidades, W é uma quinolin 2(l/7)-ona substituída com amino como ilustrado abaixo:

[083] Em algumas modalidades, W é uma isoquinolin l(2H)-ona substituída com amino como ilustrado abaixo:

[084] Em algumas modalidades, W é um carbazol substituído com amino como ilustrado abaixo:

[085] Em algumas modalidades, W é uma fenoxazina substituída com amino como ilustrado abaixo:

[086] Em algumas modalidades, W é uma fenotiazina substituída com amino como ilustrado abaixo:

[087] Em algumas modalidades, W é um 2-aza-adamantano substituído com amino como ilustrado abaixo:

[088] Em algumas modalidades, W é uma 2,3-di-hidroazepina substituída com amino como ilustrado abaixo:

[089] Em algumas modalidades, W é uma 2,5-di-hidroazepina substituída com amino como ilustrado abaixo:

[090] Em algumas modalidades, W é uma azepina substituída com amino como ilustrado abaixo:

[091] Em algumas modalidades, W é uma 1,2-azepina substituída com amino como ilustrado abaixo:

[092] Em algumas modalidades, W é uma 1,3-azepina substituída com amino como ilustrado abaixo:

[093] Em algumas modalidades, W é uma 1,4-azepina substituída com amino como ilustrado abaixo:

[094] Em algumas modalidades, W é um azocano substituído com amino como ilustrado abaixo:

[095] Em algumas modalidades, W é uma aziridina substituída com guanidino. Em algumas modalidades, W é uma azetidina substituída com guanidino. Em algumas modalidades, W é uma 1,3-azetidina substituída com guanidino. Em algumas modalidades, W é uma azetidin-2-ona (β-lactama) substituída com guanidino. Em algumas modalidades, W é uma pirrolidina substituída com guanidino. Em algumas modalidades, W é uma 3-pirrolina substituída com guanidino. Em algumas modalidades, W é uma 2-pirrolina substituída com guanidino. Em algumas modalidades, W é um lH-pirrol substituído com guanidino. Em algumas modalidades, W é uma pirazolidina substituída com guanidino.

[096] Em algumas modalidades, W é uma imidazolidina substituída com guanidino. Em algumas modalidades, W é uma 2-pirazolina substituída com guanidino. Em algumas modalidades, W é uma 2-imidazolina substituída com guanidino. Em algumas modalidades, W é uma succinimida substituída com guanidino. Em algumas modalidades, W é uma hidantoína substituída com guanidino. Em algumas modalidades, W é uma 2,4-tiazolidinodiona substituída com guanidino.

[097] Em algumas modalidades, W é uma piperidina substituída com guanidino. Em algumas modalidades, W é uma piperazina substituída com guanidino. Em algumas modalidades, W é uma morfolina substituída com guanidino. Em algumas modalidades, W é uma 2H-l,2-oxazdina substituída com guanidino. Em algumas modalidades, W é uma 4H-l,4-oxazdina substituída com guanidino. Em algumas modalidades, W é uma tiomorfolina substituída com guanidino.

[098] Em algumas modalidades, W é uma 2H-l,2-tiazina substituída com guanidino. Em algumas modalidades, W é uma 4H-l,4-tiazina substituída com guanidino. Em algumas modalidades, W é um dióxido de tiomorfolina substituído com guanidino. Em algumas modalidades, W é um 1,4,5,6-tetra- hidrociclo-penta[b]pirrol substituído com guanidino. Em algumas modalidades, W é um l,3a,4,6a-tetra-hidropirrolo-[3,2-b]pirrol substituído com guanidino. Em algumas modalidades, W é um l,4-di-hidropirolo-[3,2-b]pirrol substituído com guanidino.

[099] Em algumas modalidades, W é um l,6-di-hidropirolo-[2,3,-b]pirrol substituído com guanidino. Em algumas modalidades, W é um 6H-furo[2,3- b]pirrol substituído com guanidino. Em algumas modalidades, W é um 4H- furo[3,2-b]pirrol substituído com guanidino. Em algumas modalidades, W é um 6H-tieno[2,3-b]pirrol substituído com guanidino. Em algumas modalidades, W é urn 4H-tieno[3,2-b]pirrol substituído com guanidino. Em algumas modalidades, W é uma indolina substituída com guanidino.

[0100] Em algumas modalidades, W é um lH-indol substituído com guanidino. Em algumas modalidades, W é um 2H-isoindol substituído com guanidino. Em algumas modalidades, W é um lH-indazol substituído com guanidino. Em algumas modalidades, W é um benzamidazol substituído com guanidino. Em algumas modalidades, W é um 4-azaindol substituído com guanidino. Em algumas modalidades, W é um 5-azaindol substituído com guanidino.

[0101] Em algumas modalidades, W é um 6-azaindol substituído com guanidino. Em algumas modalidades, W é um 7-azaindol substituído com guanidino. Em algumas modalidades, W é um 7-azaindazol substituído com guanidino. Em algumas modalidades, W é uma purina substituída com guanidino. Em algumas modalidades, W é uma l,2-benzoisotiazol-3(2H)-ona substituída com guanidino.

[0102] Em algumas modalidades, W é uma guanina substituída com guanidino. Em algumas modalidades, W é uma adenina substituída com guanidino. Em algumas modalidades, W é uma deca-hidroisoquinolina substituída com guanidino. Em algumas modalidades, W é uma deca- hidroquinolina substituída com guanidino. Em algumas modalidades, W é uma 1,2,3,4-tetra-hidro-quinolina substituída com guanidino. Em algumas modalidades, W é uma 1,2-di-hidroquinolina substituída com guanidino.

[0103] Em algumas modalidades, W é uma 1,2-di-hidroisoquinolina substituída com guanidino. Em algumas modalidades, W é uma 2H-benzo- [e][l,2]oxazina substituída com guanidino. Em algumas modalidades, W é uma quinolin 2(lH)-ona substituída com guanidino. Em algumas modalidades, W é uma isoquinolin l(2H)-ona substituída com guanidino. Em algumas modalidades, W é um carbazol substituído com guanidino. Em algumas modalidades, W é uma fenoxazina substituída com guanidino.

[0104] Em algumas modalidades, W é uma fenotiazina substituída com guanidino. Em algumas modalidades, W é um 2-aza-adamantano substituído com guanidino. Em algumas modalidades, W é uma 2,3-di-hidroazepina substituída com guanidino. Em algumas modalidades, W é uma 2,5-di- hidroazepina substituída com guanidino. Em algumas modalidades, W é uma azepina substituída com guanidino. Em algumas modalidades, W é uma 1,2- azepina substituída com guanidino.

[0105] Em algumas modalidades, W é uma 1,3-azepina substituída com guanidino. Em algumas modalidades, W é uma 1,4-azepina substituída com guanidino. Em algumas modalidades, W é um azocano substituído com guanidino.

[0106] Em algumas modalidades, X e/ou Z é uma cadeia linear de alquila. Em algumas modalidades, a cadeia linear de alquila é:

[0107] Em algumas modalidades, X e/ou Z é uma cadeia ramificada de alquila. Em algumas modalidades, a cadeia ramificada de alquila é:

[0108] Em algumas modalidades, X e/ou Z é uma cadeia ramificada de alquila. Em algumas modalidades, a cadeia ramificada de alquila é:

[0109] Em algumas modalidades, X e/ou Z é uma alquila cíclica. Em algumas modalidades, a alquila cíclica é:

[0110] Em algumas modalidades, X e/ou Z é uma alquila cíclica. Em algumas modalidades, a alquila cíclica é:

[0111] Em algumas modalidades, X e/ou Z é uma arila. Em algumas modalidades, a arila é:

[0112] Em algumas modalidades, X e/ou Z é uma benzila. Em algumas modalidades, a benzila é:

[0113] Em algumas modalidades, X e/ou Z é um alcanol de cadeia linear. Em algumas modalidades, o alcanol de cadeia linear é:

[0114] Em algumas modalidades, X e/ou Z é urn alcanol de cadeia ramificada. Em algumas modalidades, o alcanol de cadeia ramificada é:

[0115] Em algumas modalidades, X e/ou Z é um alcanol cíclico. Em algumas modalidades, o alcanol cíclico é:

[0116] Em algumas modalidades, X e/ou Z é um alcanol cíclico. Em algumas modalidades, o alcanol cíclico é:

[0117] Em algumas modalidades, X e/ou Z é um fenólico. Em algumas modalidades, o fenólico é:

[0118] Em algumas modalidades, X e/ou Z é uma 4-hidroxibenzila. Em algumas modalidades, a 4-hidroxibenzila é:

[0119] A presente invenção também fornece os compostos como descritos na Tabela 1. Como utilizado na presente invenção, o termo "Cmpt"refere-se ao composto de Fórmula (II), ou a um sal farmaceuticamente aceitável do mesmo, onde W, X, Z, A, e Q. são definidos como W, X, Z, A e Q em uma das linhas da Tabela 1 intitulada Cmpt 1 a Cmpt 2.520. Por exemplo, na presente invenção ou nas reivindicações, "Cmpt 1 como descrito na Tabela 1"refere-se especificamente ao composto de Fórmula (II), ou a um sal farmaceuticamente aceitável do mesmo, onde W, X, Z, A e Q. do composto de Fórmula (II), ou um sal farmaceuticamente aceitável do mesmo, são os seguintes:

[0120] Cmpts 1 a 2.520 podem ser feitos referenciando-se o composto da Fórmula (II), TABELA 1, e os esquemas de síntese descritos nos Exemplos 1 a 3.

[0121] A presente invenção também fornece um composto tendo a fórmula: Fórmula (III) ou um sal farmaceuticamente aceitável do mesmo.

[0122] O nome químico do composto de Fórmula (III) é ((2R,3S,5R)-5-(4- amino-2-oxopirimidin-l(2H)-il)-3-((butóxi-óxidofosforil)óxi)tetra-hidrofuran-2- iljmetil butil fosfato de sódio. A fórmula molecular do composto de Fórmula (III) é Ci7H29N3Na20ioP2. O peso molecular do composto da Fórmula (III) é 543,11 Da. O composto de Fórmula (III) também é referido na presente invenção como Nu- 8, Composto (III) ou Cmpt 1, que tais termos são utilizados permutavelmente na presente invenção. Em algumas modalidades, Nu-8 inclui uma ribose, dois grupos fosfato, dois grupos butila, e uma citosina.

[0123] Um composto da presente invenção é descrito com referência a um composto específico ilustrado na presente invenção. Além disso, um composto da presente invenção pode existir em qualquer número de diferentes formas ou derivados, todos dentro do escopo da presente invenção. Formas ou derivados alternativos, incluem, por exemplo, sais farmaceuticamente aceitáveis, pró- fármacos e metabolites ativos, tautômeros, e formas sólidas incluindo sem limitação diferentes formas de cristal, sólidos polimórficos ou amorfos, incluindo hidratos e solvatos dos mesmos, e outras formas.

[0124] A menos que especificado ao contrário, a especificação de um composto da presente invenção inclui sais farmaceuticamente aceitáveis de tal composto. Assim, um composto da presente invenção pode ser na forma de sais farmaceuticamente aceitáveis ou pode ser formulado como sais farmaceuticamente aceitáveis. Formas consideradas de sal farmaceuticamente aceitável da presente invenção incluem, sem limitação, mono, bis, tris, tetraquis, e assim por diante. Sais farmaceuticamente aceitáveis da presente invenção não são tóxicos nas quantidades e concentrações nas quais tais sais farmaceuticamente aceitáveis são administrados. A preparação de tais sais farmaceuticamente aceitáveis da presente invenção pode facilitar o uso farmacológica alterando-se as características físicas de um composto da presente invenção sem impedir que este exerça seu efeito fisiológico.

[0125] Como utilizado na presente invenção, o termo "farmaceuticamente aceitável", com respeito a sais e componentes de formulação tais como carreadores, excipientes, e diluentes, refere-se àqueles sais e componentes que não são deletérios a um paciente e que são compatíveis com outros ingredientes, ingredientes ativos, sais ou componentes. Farmaceuticamente aceitável inclui "veterinariamente aceitável" e, assim, inclui aplicações de mamífero humano e não humano independentemente.

[0126] Como utilizado na presente invenção, o termo "sal farmaceuticamente aceitável" refere-se a sais comumente utilizados para formar sais de metal alcalino e para formar sais de adição de ácidos livres ou bases livres. Tais sais incluem, por exemplo, os sais fisiologicamente aceitáveis listados no Handbook of Pharmaceutical Salts: Properties, Selection and Use, P. H. Stahl e C. G. Wermuth (Eds.), Wiley-VCH, Nova Iorque, 2002, que são conhecidos ao versado na técnica. Formação de sal pode ocorrer em uma ou mais posições tendo prótons lábeis. Os sais farmaceuticamente aceitáveis de um composto da presente invenção incluem sais de adição de ácido e sais de adição de base.

[0127] Em algumas modalidades, sais de adição de ácido farmaceuticamente aceitáveis adequados dos compostos da presente invenção podem ser preparados de um ácido inorgânico ou um ácido orgânico. Exemplos de tais ácidos inorgânicos incluem, sem limitação, ácido clorídrico, bromídrico, iodídrico, nítrico, carbônico, sulfúrico, e fosfórico. Ácidos orgânicos apropriados incluem, sem limitação, classes alifáticas, cicloalifáticas, aromáticas, arilalifáticas, heterocíclicas, carboxílicas e sulfônicas de ácidos orgânicos, exemplos das quais são ácido fórmico, acético, propiônico, succínico, glicólico, glicônico, maleico, embônico (pamoico), metanossulfônico, etanossulfônico, 2- hidroxietanossulfônico, pantotênico, benzenossulfônico, toluenossulfônico, sulfanílico, mesílico, ciclo-hexilaminossulfônico, esteárico, algênico, beta- hidroxibutírico, malônico, galáctico, e galacturônico, para nomear alguns. Sais ácidos/aniônicos farmaceuticamente aceitáveis também incluem, os sais de acetato, benzenossulfonato, benzoato, bicarbonato, bitartarato, brometo, edetato de cálcio, cansilato, carbonato, cloreto, citrato, dicloridreto, edetato, edisilato, estolato, esilato, fumarato, gliceptato, gliconato, glutamato, glicolilarsanilato, hexilresorcinato, brometo, cloreto, hidroxinaftoato, iodeto, isetionato, lactato, lactobionato, malato, maleato, malonato, mandelato, mesilato, metilsulfato, mucato, napsilato, nitrato, pamoato, pantotenato, fosfato/difosfato, poligalacturonato, salicilato, estearato, subacetato, succinato, sulfato, hidrogenossulfato, tanato, tartarato, teoclato, tosilato, e trietiodeto, entre outros.

[0128] Em algumas modalidades, sais de adição de base farmaceuticamente aceitáveis adequados dos compostos da presente invenção incluem, sem limitação, sais metálicos feitos de alumínio, cálcio, lítio, magnésio, potássio, sódio e zinco, ou sais orgânicos feitos de N,N'-dibenziletileno-diamina, cloroprocaína, colina, dietanolamina, etilenodiamina, N-metilglucamina, lisina, arginina, e procaína. Todos destes sais podem ser preparados por meios convencionais de um composto da presente invenção tratando-se um composto da presente invenção com o ácido ou base apropriado. Sais básicos/catiônicos farmaceuticamente aceitáveis também incluem sais de dietanolamina, amónio, etanolamina, piperazina e trietanolamina, para nomear alguns. Em algumas modalidades, um sal farmaceuticamente aceitável da presente invenção compreende um cátion monovalente ou um cátion divalente.

[0129] Em algumas modalidades, um sal farmaceuticamente aceitável da presente invenção é selecionado a partir do grupo consistindo em um sal de amónio, um sal de cálcio, um sal de sódio, um sal de potássio, um sal de magnésio, e um sal de cobalto. Em algumas modalidades, o sal de amónio é ((2R,3S,5R)-5-(4-amino-2-oxopirimidin-l(2H)-il)-3-((butóxi- óxidofosforil)óxi)tetra-hidrofuran-2-il)metil butil fosfato de amónio. Em algumas modalidades, o sal de cálcio é ((2R,3S,5R)-5-(4-amino-2-oxopirimidin-l(2H)-il)-3- ((butóxi-óxidofosforil)óxi)tetra-hidrofuran-2-il)metil butil fosfato de cálcio. Em algumas modalidades, o sal de sódio é ((2R,3S,5R)-5-(4-amino-2-oxopirimidin- l(2H)-il)-3-((butóxi-óxidofosforil)óxi)tetra-hidrofuran-2-il)metil butil fosfato de sódio. Em algumas modalidades, o sal de potássio é ((2R,3S,5R)-5-(4-amino-2- oxopirimidin-l(2H)-il)-3-((butóxi-óxidofosforil)óxi)tetra-hidrofuran-2-il)metil butil fosfato de potássio. Em algumas modalidades, o sal de magnésio é ((2R,3S,5R)-5-(4-amino-2-oxopirimidin-l(2H)-il)-3-((butóxi- óxidofosforil)óxi)tetra-hidrofuran-2-il)metil butil fosfato de magnésio. Em algumas modalidades, o sal de cobalto é ((2R,3S,5R)-5-(4-amino-2-oxopirimidin- l(2H)-il)-3-((butóxi-óxidofosforil)óxi)tetra-hidrofuran-2-il)metil butil fosfato de cobalto.

[0130] Sais farmaceuticamente aceitáveis da presente invenção podem ser preparados por técnicas padrão conhecidas no ramo às quais a presente invenção pertence. Por exemplo, a forma de base livre de um composto da presente invenção pode ser dissolvida em um solvente adequado, tal como uma solução aquosa ou aquosa de álcool contendo o ácido apropriado e depois isolada evaporando-se a solução. Em um outro exemplo, um sal pode ser preparado reagindo-se a base e ácido livres em um solvente orgânico. Se o composto particular é um ácido, o sal farmaceuticamente aceitável desejado pode ser preparado por qualquer método adequado, incluindo, por exemplo, tratamento do ácido livre com uma base inorgânica ou orgânica apropriada.

[0131] Além dos compostos da presente invenção, a presente invenção também inclui pró-fármacos (por exemplo, pró-fármacos farmaceuticamente aceitáveis), derivados metabólicos ativos (metabólitos ativos), e seus sais farmaceuticamente aceitáveis.

[0132] Pró-fármacos são compostos ou sais farmaceuticamente aceitáveis dos mesmos que, quando metabolizados sob condições fisiológicas ou quando convertidos por solvólise, produzem o composto ativo desejado. Tipicamente, o pró-fármaco é inativo, ou menos ativo do que o composto ativo, mas pode fornecer um ou mais manejo, administração e/ou propriedades metabólicas vantajosos. Alguns pró-fármacos são ativados enzimaticamente para produzir o composto ativo ou um composto pode sofrer reação química adicional para produzir o composto ativo. Os pró-fármacos podem proceder da forma de pró- fármaco para a forma ativa em uma única etapa ou podem ter uma ou mais formas intermediárias que tais formas têm atividade ou podem ser inativas.

[0133] Como descrito em The Practice of Medicinal Chemistry, Ch. 31-32 (Ed. Wermuth, Academic Press, San Diego, Calif., 2001), os pró-fármacos podem ser conceitualmente divididos em duas categorias não exclusivas, incluindo pró- fármacos bioprecursores e pró-fármacos carreadores. Geralmente, os pró- fármacos bioprecursores são compostos que são inativos ou têm baixa atividade comparados ao composto de fármaco ativo correspondente que contêm um ou mais grupos protetores e são convertidos para uma forma ativa por metabolismo ou solvólise. Tanto a forma de fármaco ativo quanto quaisquer produtos metabólicos liberados devem ter toxicidade aceitavelmente baixa. Tipicamente, a formação de composto de fármaco ativo envolve um processo ou reação metabólico que é um dos seguintes tipos:

[0134] Reações oxidativas: Reações oxidativas são exemplificadas sem limitação por reações tais como funcionalidades de oxidação de álcool, carbonila e ácido, hidroxilação de carbonos alifáticos, hidroxilação de átomos de carbono alicíclico, oxidação de átomos de carbono aromático, oxidação de ligações dupla de carbono-carbono, oxidação de grupos funcionais contendo nitrogênio, oxidação de silício, fósforo, arsênio e enxofre, N-desalquilação oxidativa, desalquilação oxidativa de O- e S-, desaminação oxidativa, assim como outras reações oxidativas.

[0135] Reações redutivas: Reações redutivas são exemplificadas sem limitação por reações tais como funcionalidades de redução de carbonila, funcionalidades de redução de álcool e ligações dupla de carbono-carbono, redução de grupos funcionais contendo nitrogênio e outras reações de redução.

[0136] Reações sem mudança no estado de oxidação: Reações sem mudança no estado de oxidação são exemplificadas sem limitação por reações tais como hidrólise de ésteres e éteres, clivagem hidrolítica de ligações simples de carbono-nitrogênio, clivagem hidrolítica de heterociclos não aromáticos, hidratação e desidratação em ligações múltiplas, novas ligações atômicas resultantes de reações de desidratação, desalogenação hidrolítica, remoção de molécula de haleto de hidrogênio, e outras tais reações.

[0137] Pró-fármacos carreadores são compostos de fármaco que contêm uma porção de transporte, por exemplo, que melhora a absorção e/ou liberação localizada a um sítio de ação. Desejavelmente para tal pró-fármaco carreador, a ligação entre a porção de fármaco e a porção de transporte é uma ligação covalente, o pró-fármaco é inativo ou menos ativo do que o composto de fármaco, e o pró-fármaco e qualquer porção de transporte de liberação são aceitavelmente não tóxicos. Para pró-fármacos onde a porção de transporte é intencionada a realçar a absorção, tipicamente, a liberação da porção de transporte deve ser rápida. Em outros casos, é desejável utilizar uma porção que forneça uma liberação lenta, por exemplo, certos polímeros ou outras porções, tais como ciclodextrinas. Tais pró-fármacos carreadores são frequentemente vantajosos para fármacos oralmente administrados. Em alguns casos, a porção de transporte fornece liberação direcionada do fármaco. Por exemplo, o fármaco pode ser conjugado com um anticorpo ou fragmento de anticorpo. Pró-fármacos carreadores podem, por exemplo, ser utilizados para melhorar uma ou mais das seguintes propriedades: lipofilicidade aumentada, duração de efeitos farmacológicos aumentada, especificidade de sítio aumentada, toxicidade e reações adversas diminuídas e/ou melhoria na formulação de fármaco (por exemplo, estabilidade, solubilidade em água, supressão de uma propriedade organoléptica ou fisioquímica indesejável). Por exemplo, a lipofilicidade pode ser aumentada por esterificação de grupos hidroxila com ácidos carboxílicos lipofílicos ou de grupos ácido carboxílico com álcoois, por exemplo, álcoois alifáticos. Wermuth, supra.

[0138] Metabólitos, por exemplo, metabólitos ativos, se sobrepõem com pró-fármacos como descritos acima, por exemplo, pró-fármacos bioprecursores. Assim, tais metabólitos são compostos farmacologicamente ativos ou compostos que ainda metabolizam para compostos farmacologicamente ativos que são derivados resultantes dos processos metabólicos no corpo de um indivíduo. Destes, os metabólitos ativos são compostos derivados farmacologicamente ativos. Para pró-fármacos, o pró-composto de fármaco é geralmente inativo ou de atividade mais baixa do que o produto metabólico. Para metabólitos ativos, o composto precursor pode ser um composto ativo ou pode ser um pró-fármaco inativo. Por exemplo, em alguns compostos, um ou mais grupos alcóxi podem ser metabolizados para grupos hidroxila enquanto retém atividade farmacológica e/ou grupos carboxila podem ser esterificados, por exemplo, glucuronidação. Em alguns casos, pode haver mais de um metabólito, onde um metabólito intermediário é metabolizado para fornecer um metabólito ativo. Por exemplo, em alguns casos, um composto derivado resultante de glucuronidação metabólica pode ser inativo ou de baixa atividade e pode ser metabolizado para fornecer um metabólito ativo.

[0139] Metabólitos de um composto da presente invenção podem ser identificados utilizando técnicas de rotina conhecidas no ramo, e suas atividades determinadas utilizando testes, tais como aqueles descritos em Bertolini et al., 1997, J. Med. Chem., 40: 2011 - 2016; Shan et al., 1997, J Pharm Sei 86(7): 756 - 757; Bagshawe, 1995, Drug Dev. Res., 34: 220 - 230; Wermuth, supra.

[0140] Entende-se por aqueles versados na técnica que alguns compostos podem exibir tautomerismo. Em tais casos, as fórmulas fornecidas na presente invenção representam expressamente apenas uma das formas tautoméricas possíveis. Portanto, deve ser entendido que um composto da presente invenção pretende representar qualquer forma tautomérica do composto representado e não deve ser limitado meramente à forma tautomérica específica representada pelo desenho do composto.

[0141] No caso de agentes que são sólidos, entende-se por aqueles versados na técnica que os compostos e sais podem existir em diferentes formas cristalinas ou polimórficas, ou podem ser formulados como co-cristais, ou podem ser em uma forma amorfa, ou podem ser qualquer combinação dos mesmos (por exemplo, parcialmente cristalino, parcialmente amorfo, ou misturas de polimorfos) todos dos quais são intencionados a estar dentro do escopo da presente invenção e fórmulas especificadas. Enquanto os sais são formados por adição de ácido/base (isto é, uma base livre ou ácido livre do composto de interesse forma uma reação de ácido/base com uma base de adição ou ácido de adição correspondente, respectivamente, resultando em uma interação de carga iônica), co-cristais são uma nova espécie química que é formada entre compostos neutros, resultando no composto e uma espécie molecular adicional na mesma estrutura cristalina.

[0142] Em alguns casos, um composto da presente invenção é complexado com um ácido ou uma base incluindo, sem limitação, sais de adição de base, tais como, por exemplo, amónio, dietilamina, etanolamina, etilenodiamino, dietanolamina, t-butilamina, piperazina, meglumina; sais de adição de ácido, tais como, por exemplo, acetato, acetilsalicilato, besilato, cansilato, citrato, formiato, fumarato, glutarato, cloridrato, maleato, mesilato, nitrato, oxalato, fosfato, succinato, sulfato, tartrato, tiocianato e tosilato; e aminoácidos, tais como, por exemplo, alanina, arginina, asparagina, ácido aspártico, cisteína, glutamina, ácido glutâmico, glicina, histidina, isoleucina, leucina, lisina, metionina, fenilalanina, prolina, serina, treonina, triptofano, tirosina ou valina.

[0143] Adicionalmente, um composto da presente invenção é intencionado a abranger formas hidratadas ou solvatadas, assim como desidratadas ou não solvatadas. Outros exemplos de solvatos incluem, sem limitação, um composto da presente invenção em combinação com um solvente adequado, tal como isopropanol, etanol, metanol, DMSO, acetato de etila, ácido acético ou etanolamina, e semelhantes.

[0144] Em algumas modalidades, um composto da presente invenção é um composto protonado. Como utilizado na presente invenção, o termo "composto protonado"refere-se a um composto da presente invenção que é protonado adicionando-se prótons (ou íons hidrogênio positivamente carregados) aos sítios aceitantes de prótons de um composto da presente invenção. Em algumas modalidades, os sítios aceitantes de prótons incluem os grupos fosfato de um composto da presente invenção assim como quaisquer sítios aceitantes de prótons adicionais nos grupos ribose ou butila de um composto da presente invenção.

[0145] À medida que o número de sítios aceitantes de prótons que são protonados em um composto da presente invenção aumenta, o pH obtido quando um composto da presente invenção é dissolvido em água tendo um pH de 7 diminui e, assim, a quantidade de protonação de um composto da presente invenção pode ser determinada medindo-se o pH de soluções de água depois da adição de um composto da presente invenção. O pH indica a concentração de íon hidrogênio de uma solução. As soluções com uma alta concentração de íons hidrogênio têm um pH baixo e são, portanto, ácidas, enquanto as soluções com uma baixa concentração de íons hidrogênio têm um pH alto e são, portanto, básicas. Em algumas modalidades, os compostos da presente invenção são protonados de modo que quando dissolvidos em água (pH 7), tais compostos formam uma solução aquosa tendo um pH menor do que cerca de pH 7 a cerca de pH 1. Como utilizado na presente invenção, o termo "cerca de", quando utilizado com valores numéricos é para ser lido como incluindo a(s) quantidade(s) especificada(s) e variações de 20 %, 10 %, 5 %, 1 %, 0,5 % e 0,1 % da quantidade especificada. Em algumas modalidades, um composto da presente invenção é um composto protonado tendo um pH quando dissolvido em água menor do que cerca de pH 6 a cerca de pH 1. Em algumas modalidades, um composto da presente invenção é um composto protonado tendo um pH quando dissolvido em água de cerca de pH 5 a cerca de pH 1. Em algumas modalidades, um composto da presente invenção é um composto protonado tendo um pH quando dissolvido em água de cerca de pH 4,5 a cerca de pH 1. Em algumas modalidades, um composto da presente invenção é um composto protonado tendo um pH quando dissolvido em água de cerca de pH 4 a cerca de pH 1. Em algumas modalidades, um composto da presente invenção é um composto protonado tendo um pH quando dissolvido em água de cerca de pH 3 a cerca de pH 1. Em algumas modalidades, um composto da presente invenção é um composto protonado tendo um pH quando dissolvido em água de cerca de pH 2 a cerca de pH 1. Em algumas modalidades, um composto da presente invenção é um composto protonado tendo um pH quando dissolvido em água de cerca de pH 3 a cerca de pH 5. Em algumas modalidades, um composto da presente invenção é um composto protonado tendo um pH quando dissolvido em água de cerca de pH 3 a cerca de pH 4.

[0146] Em algumas modalidades, a protonação pode ser realizada incubando-se um composto da presente invenção na presença de um ácido forte. Embora um composto da presente invenção possa ser protonado adicionando-se prótons aos sítios reativos no composto, outras modificações de um composto da presente invenção são possíveis e intencionadas a ser abrangidas pelo termo composto protonado Como utilizado na presente invenção. Em algumas modalidades, as formas protonadas dos compostos da presente invenção podem ser geradas submetendo-se os compostos purificados, parcialmente purificados ou brutos a um ambiente de pH baixo (por exemplo, ácido). Em algumas modalidades, os compostos purificados ou brutos podem ser protonados com ácido, incluindo ácido fosfórico, ácido nítrico, ácido clorídrico, e ácido acético.

[0147] Outros procedimentos para preparar um composto protonado da presente invenção conhecidos do versado na técnica são igualmente considerados a estar dentro do escopo da presente invenção. Em algumas modalidades, uma vez que os compostos da presente invenção foram protonados, tais compostos podem ser separados de quaisquer componentes indesejados tais como, por exemplo, ácido em excesso. O versado na técnica saberia de muitas maneiras separar os compostos de componentes indesejados incluindo, mas não limitados a utilizar um trocador de cátion H+ (por exemplo, H+-SCX). Em algumas modalidades, os compostos da presente invenção podem ser submetidos à cromatografia após a protonação. Em algumas modalidades, um composto da presente invenção é conduzido sobre uma resina à base de polifestireno-divinil benzeno) (por exemplo, PRP-1 ou 3 de Hamilton e PLRP Polymer Lab) após a protonação.

[0148] Em algumas modalidades, os compostos protonados da presente invenção podem ser utilizados diretamente. Em algumas modalidades, os compostos protonados da presente invenção podem ser processados para remover qualquer ácido em excesso ou sal, por exemplo, através da precipitação, cromatografia de fase reversa, diafiltração ou filtração em gel. Em algumas modalidades, os compostos protonados da presente invenção podem ser concentrados por liofilização, evaporação de solvente e semelhantes. Em algumas modalidades, quando colocados em suspensão em água ou solução salina, os compostos da presente invenção, geralmente, exibem um pH de cerca de pH 3 a cerca de pH 5 dependendo do nível de protonação/acidificação, que é determinado pela quantidade de ácido é utilizado no processo de acidificação. Em algumas modalidades, os compostos da presente invenção podem ser protonados pela passagem através de uma coluna de troca catiônica carregada com ions hidrogênio.

[0149] Em algumas modalidades, a utilização de dois grupos butila em um composto da presente invenção evita ou limita a degradação substancial da nuclease incluindo, sem limitação, degradação da exonuclease, de um composto da presente invenção. Em algumas modalidades, os grupos butila são posicionados para proteger a ribose de um composto da presente invenção. A porcentagem de degradação de ácido pode ser determinada utilizando HPLC analítica para avaliar a perda de moléculas funcionais ou por outros métodos adequados. A degradação de ácido é geralmente medida como uma função de tempo. Em algumas modalidades, os compostos da presente invenção também são resistentes à nuclease, que permite tais compostos manter a atividade (por exemplo, estabilidade de pH) em um ajuste in vivo. A porcentagem de degradação dos compostos da presente invenção em um ajuste contendo uma nuclease pode ser determinada por métodos conhecidos àqueles habilitados na técnica, tais como, por exemplo, espectroscopia de massas. A degradação de nuclease é geralmente medida como uma função de tempo. Em algumas modalidades, um composto de referência é utilizado para determinar a extensão ou taxa de ácido ou degradação de nuclease. Em algumas modalidades, os compostos da presente invenção são 10%, 20%, 30%, 40%, 50%, 70%, 90,100%, 150%, 200%, 300%, 500% ou 750% mais estáveis do que um composto de referência.

[0150] Um composto da presente invenção, de acordo com algumas modalidades, é útil como um antimicrobiano tendo atividade contra qualquer micróbio. Como utilizado na presente invenção, os termos "micróbio", "microbiano"e termos semelhantes referem-se às bactérias, fungos, protozoários, vírus, levedura e semelhantes. Como utilizado na presente invenção, o termo "antimicrobiano" refere-se a um composto da presente invenção tendo a capacidade de matar ou inibir o crescimento de um micróbio ou atenuar a severidade de uma infecção microbiana. Uma lista não limitativa das bactérias que um composto da presente invenção é eficaz contra incluem, sem limitação, bactérias Gram positivas, bactérias Gram negativas, bactérias de crescimento lento e bactérias álcool-ácido resistentes, e qualquer espécie incluída nos seguintes gêneros: Aerococcus, Listeria, Streptomyces, Chlamydia, Lactobacillus, Eubacterium, Burkholderia, Stentrophomonas, Achromobacter, Arachnid, Mycobacterium, Peptostreptococcus, Staphylococcus, Corynebacterium, Erysipelothrix, Dermatophilus, Rhodococcus, Pseudomonas, Streptococcus, Bacillus, Peptococcus, Pneumococcus, Micrococcus, Neisseria, Klebsiella, Kurthia, Nocardia, Serratia, Rothia, Escherichia, Propionibacterium, Actinomyces, Helicobacter, Enterococcus, Shigella, Vibrio, Clostridium, Salmonella, Yersinia e Haemophilus.

[0151] Uma lista não limitativa dos fungos que um composto da presente invenção é eficaz contra incluem, sem limitação, Trichophyton, Epidermophyton, Microsporum, Candida albicanse outra espécie de Candida, Pityrosporum orbiculare, Trichophyton mentagrophytes, Trichophyton rubrum, Epidermophyton floccosurne Trichophyton tonsurans.Uma lista não limitativa dos vírus que um composto da presente invenção é eficaz contra incluem, sem limitação, vírus da imunodeficiência humana (HIV), vírus do herpes simples (HSV), citomegalovírus (CMV), vírus da Hepatite B (HBV), vírus da Hepatite C (HCV) e vírus da influenza.

[0152] Em algumas modalidades, um composto da presente invenção é útil em aplicações médicas terapêuticas e não terapêuticas. Em algumas modalidades, incluindo aplicações médicas não terapêuticas, o efeito antimicrobiano de um composto da presente invenção permite o uso de um composto da presente invenção para esterilização (por exemplo, esterilização da pele de um paciente ou de uma superfície ou objeto, tal como, por exemplo, um instrumento cirúrgico) ou sanitização (por exemplo, a limpeza de uma superfície, instrumento, de modo a tornar a superfície livre de concentrações indesejáveis de microrganismos causadores de doenças). Em algumas modalidades, os compostos da presente invenção são eficazes no combate à contaminação microbiana de culturas de laboratório, consumíveis (por exemplo, preparações de alimentos ou bebidas), dispositivos médicos, aparelhos hospitalares ou processos industriais. Aplicações terapêuticas de um composto da presente invenção são descritas na presente invenção.

[0153] A presente invenção também fornece composições farmacêuticas. Como utilizado na presente invenção, o termo "composição farmacêutica" refere-se a uma preparação farmacêutica que contém um composto da presente invenção ou um sal farmaceuticamente aceitável do mesmo, e é adequado para administração a um paciente para propósitos terapêuticos. Como utilizado na presente invenção, o termo "paciente" refere-se a um organismo vivo que é tratado com um composto da presente invenção incluindo, sem limitação, qualquer mamífero tal como, por exemplo, seres humanos, outros primatas (por exemplo, macacos, chimpanzés etc.), animais de companhia (por exemplo, cães, gatos, cavalos, etc.), animais de fazenda (por exemplo, cabras, ovelhas, porcos, gado, etc.), animais de laboratório (por exemplo, camundongos, ratos, etc.) e animais selvagens e zoológicos (por exemplo, lobos, ursos, veados, etc.))

[0154] Em algumas modalidades, a composição pode incluir pelo menos um componente farmaceuticamente aceitável para fornecer uma formulação melhorada de um composto da presente invenção incluindo, sem limitação, um ou mais carreadores, excipientes ou diluentes farmaceuticamente aceitáveis. O carreador, excipiente ou diluente pode assumir uma ampla variedade de formas dependendo da forma de preparação desejada para administração.

[0155] Como utilizado na presente invenção, o termo "carreador" inclui, sem limitação, carbonato de cálcio, fosfato de cálcio, vários açúcares, tais como lactose, glicose ou sacarose, tipos de amido, derivados de celulose, gelatina, lipídeos, lipossomas, nanopartículas, líquidos fisiologicamente aceitáveis como solventes ou para suspensões, incluindo, por exemplo, soluções estéreis de água para injeção (WFI), solução salina, solução de dextrose, solução de Hank, solução de Ringer, óleos vegetais, óleos minerais, óleos animais, polietilenoglicóis, parafina líquida e semelhantes.

[0156] Como utilizado na presente invenção, o termo "excipiente" geralmente inclui, sem limitação, cargas, aglutinantes, desintegrantes, deslizantes, lubrificantes, agentes complexantes, solubilizadores, estabilizador, preservantes e tensoativos, que podem ser escolhidos para facilitar a administração do composto por uma via particular. Excipientes adequados também podem incluir, por exemplo, dióxido de silício coloidal, sílica-gel, talco, silicato de magnésio, silicato de cálcio, aluminossilicato de sódio, trissilicato de magnésio, celulose empoada, celulose macrocristalina, carboximetil celulose, carboximetilcelulose de sódio reticulada, benzoato de sódio, carbonato de cálcio, carbonato de magnésio, ácido esteárico, estearato de alumínio, estearato de cálcio, estearato de magnésio, estearato de zinco, estearil fumarato de sódio, siloide, stearowet C, óxido de magnésio, amido, amidoglicolato de sódio, monoestearato de glicerila, dibe-enato de glicerila, palmitoestearato de glicerila, óleo vegetal hidrogenado, óleo da semente de algodão hidrogenado, óleo da semente de mamona, óleo mineral, polietilenoglicol (por exemplo, PEG 4000- 8000), polioxietileno glicol, poloxâmeros, povidona, crospovidona, croscarmelose sódica, ácido algínico, caseína, copolímero ácido metracrílico divinilbenzeno, docusato de sódio, ciclodextrinas (por exemplo, 2-hidroxipropil- delta-ciclodextrina), polissorbatos (por exemplo, polissorbato 80), cetrimida, TPGS (succinato de d-alfa-tocoferil polietilenoglicol 1000), lauril sulfato de magnésio, lauril sulfato de sódio, éteres de polietilenoglicol, éster de di-ácido graxo de polietilenoglicóis, ou um éster de ácido graxo de polioxialquileno sorbitano (por exemplo, éster de polioxietileno sorbitano Tween®), ésteres de ácido graxo de polioxietileno sorbitano, éster de ácido graxo sorbitano, por exemplo, um éster de ácido graxo sorbitano de um ácido graxo tal como ácido oleico, esteárico ou palmitico, manitol, xilitol, sorbitol, maltose, lactose, lactose mono-hidratada ou lactose seco por pulverização, sacarose, frutose, fosfato de cálcio, fosfato de cálcio dibásico, fosfato de cálcio tribásico, sulfato de cálcio, dextratos, dextrano, dextrina, dextrose, acetato de celulose, maltodextrina, simeticona, polidextrosem, quitosana, gelatina, HPMC (hidroxipropil metil celulose), HPC (hidroxipropil celulose), hidroxietil celulose e semelhantes.

[0157] Como o versado na técnica entende, qualquer diluente conhecido na técnica pode ser utilizado de acordo com a presente invenção. Em algumas modalidades da presente invenção, o diluente é solúvel em água. Em algumas modalidades da presente invenção, o diluente é insolúvel em água. Como utilizado na presente invenção, o termo "diluente" inclui, sem limitação, água, solução salina, solução salina tamponada com fosfato (PBS), dextrose, glicerol, etanol, solução de acetado de sódio ou amónio tamponada, ou semelhantes, e combinações dos mesmos.

[0158] Em algumas modalidades, as composições farmacêuticas da presente invenção incluem pelo menos um ingrediente ativo adicional. Como utilizado na presente invenção, o termo "ingrediente ativo"refere-se a um composto terapeuticamente ativo, assim como quaisquer pró-fármacos do mesmo e sais, hidratos e solvatos farmaceuticamente aceitáveis do composto e os pró-fármacos. Ingredientes ativos adicionais podem ser combinados com um composto da presente invenção e podem ser administrados separadamente ou na mesma composição farmacêutica. A quantidade de ingredientes ativos adicionais a serem fornecidos pode ser determinada por um versado na técnica com base na terapia com um composto da presente invenção.

[0159] Em algumas modalidades, a composição é uma composição farmacêutica humana. Como utilizado na presente invenção, o termo "composição farmacêutica humana" refere-se a uma composição farmacêutica intencionada para administração a um ser humano.

[0160] As composições farmacêuticas da presente invenção são adequadas para administração a um paciente por quaisquer meios adequados incluindo, sem limitação, aqueles meios utilizados para administrar antimicrobianos convencionais. As composições farmacêuticas da presente invenção podem ser administradas utilizando qualquer via aplicável que seria considerada por uma pessoa de habilidade comum incluindo, sem limitação, oral, injeção ou infusão intravenosa ("IV"), intravesical, subcutânea ("SC"), intramuscular ("IM"), intraperitoneal, intradérmica, intraocular, inalação (e intrapulmonar), intranasal, transdérmica, epicutaneamente, subdérmica, tópica, mucosal, nasal, oftálmica, impressão na pele, intravaginal, intrauterina, intracervical e retal. Tais formas de dosagem devem permitir um composto da presente invenção atingir as células alvo. Outros fatores são bem conhecidos na técnica e incluem considerações tais como toxicidade e formas de dosagem que retardam um composto ou composição de exercer seus efeitos. As técnicas e formulações geralmente podem ser encontradas em Remington: The Science and Practice of Pharmacy, 21â edição, Lippincott, Williams e Wilkins, Filadélfia, Pa., 2005.

[0161] Em algumas modalidades, as composições farmacêuticas da presente invenção são adaptadas para administração tópica. Como utilizado na presente invenção, o termo "administração tópica"refere-se à administração de um composto da presente invenção à superfície da pele de um paciente de modo que um composto da presente invenção passe através da camada de pele. Administração transdérmica e administração transmucosa também são abrangidas dentro do termo administração tópica. Como utilizado na presente invenção, o termo "transdérmico"refere-se à passagem de um composto da presente invenção através de pelo menos uma camada de pele de um paciente. Como utilizado na presente invenção, "transmucosa" refere-se à passagem de um composto da presente invenção através de uma membrana mucosa de um paciente. A menos que de outro modo estabelecido ou implicado, os termos "administração tópica", "administração transdérmica" e "administração transmucosal" são utilizados permutavelmente na presente invenção.

[0162] Uma variedade de sistemas de liberação tópica para liberar biocompostos ativos aos micróbios em um paciente é bem conhecida na técnica. Tais sistemas incluem, sem limitação, loções, cremes, géis, óleos, unguentos, soluções, suspensões, emulsões e semelhantes pela escolha de carreadores apropriados na técnica. Em algumas modalidades, a composição farmacêutica é administrada na forma de um gel incluindo um álcool poli-hídrico.

[0163] Os carrreadores adequados incluem, sem limitação, óleos vegetais ou minerais, petrolato branco (por exemplo, parafina branca macia), gorduras ou óleos de cadeia ramificada, gorduras animais e álcool de alto peso molecular (por exemplo, maior que C12). Em algumas modalidades, os carreadores são selecionados de modo que um composto da presente invenção seja solúvel. Em algumas modalidades, emulsificantes, estabilizadores, umectantes e antioxidantes também podem ser incluídos, bem como agentes que conferem cor ou fragrância, se desejado. Em algumas modalidades, um solvente ou co- solvente orgânico, como etanol ou propanol, pode ser empregado nas composições farmacêuticas da presente invenção. Em algumas modalidades, a evaporação do solvente deixa um resíduo na superfície tratada para inibir a reinfecção. Em algumas modalidades, são utilizados penetrantes apropriados para a barreira a ser permeada. Tais penetrantes são geralmente conhecidos na técnica e incluem, sem limitação, sais biliares e derivados do ácido fusídico. Em algumas modalidades, detergentes podem ser utilizados para facilitar a permeação. Em algumas modalidades, cremes para administração tópica são formulados a partir de uma mistura de óleo mineral, cera de abelha autoemulsificante, e água na qual mistura um composto da presente invenção, dissolvido em uma pequena quantidade de solvente (por exemplo, um óleo), é misturado. O sistema de liberação tópica específica utilizada depende da localização dos micróbios.

[0164] Em algumas modalidades, outros materiais também podem ser adicionados às composições farmacêuticas tópicas da presente invenção, têm efeitos hidratantes adicionais e melhoram a consistência da composição farmacêutica. Exemplos de tais compostos incluem, sem limitação, cera de ésteres cetílicos, álcool estearílico, álcool cetílico, glicerina, metil parabeno, propil parabeno, quaternium-15, humectantes, fluidos de metilsiloxano voláteis e polidiorganossiloxano-polioxialquileno. Ver, por exemplo, Pat. N— U.S. 5.153.230 e 4.421.769. Se for desejável para a composição farmacêutica ter efeitos de limpeza adicionais em algumas modalidades, produtos químicos tais como lauril sulfato de sódio ou um sal metálico de um ácido carboxílico podem ser adicionados.

[0165] Em algumas modalidades, uma ampla variedade de emolientes não voláteis é útil nas composições farmacêuticas da presente invenção. Exemplos não limitativos de tais emolientes não voláteis são listados em McCutcheon's, Vol. 2 Functional Materials, Edição Norte Americana, (1992), páginas 137 a 168, e CTFA Cosmetic Ingredient Handbook, Segunda Edição (1992) que Agentes Condicionadores de Pele nas páginas 572 a 575 e Protetores de Pele na página 580. Em algumas modalidades, os emolientes não voláteis incluem silicones, hidrocarbonetos, ésteres e misturas dos mesmos. Em algumas modalidades, os ésteres incluem ésteres de ácidos graxos monofuncionais e difuncionais que foram esterificados com álcoois e polióis (isto é, álcoois tendo dois ou mais grupos hidroxila). Em algumas modalidades, ésteres de cadeia longa de ácidos graxos de cadeia longa são utilizados nas composições farmacêuticas da presente invenção (isto é, ácidos graxos C10-40 esterificados com álcoois graxos C10-40). Exemplos não limitativos de ésteres úteis nas composições farmacêuticas da presente invenção incluem, sem limitação, aqueles selecionados a partir do grupo consistindo em adipato de di-isopropila, miristato de isopropila, palmitato de isopropila, propionato de miristila, diestearato de etileno glicol, palmitato de 2-etil-hexila, neopentanoato de isodecila, benzoato de álcool C12-15, maleato de di-2-etil-hexila, palmitato de cerila, miristato de miristila, estearato de estearila, estearato de cetila, be-enrato de be-enila e misturas dos mesmos.

[0166] Exemplos de emolientes de silicone úteis nas composições farmacêuticas da presente invenção incluem, sem limitação, polialquilsiloxanos, polialquilsiloxanos cíclicos e polialquilarilsiloxanos. Polialquilsiloxanos comercialmente disponíveis adequados incluem os polidimetilsiloxanos, que também são conhecidos como dimeticonas, exemplos não limitativos dos quais incluem a série Vicasil™ vendida por General Electric Company e a série Dow Corning™ 200 vendida por Dow Corning Corporation. Polialquilsiloxanos comercialmente disponíveis incluem ciclometiconas (fluido Dow Corning™ 244), fluido Dow Corning™ 344, fluido Dow Corning™ 245 e Dow Corning™ 345), dentre outros. Um trimetilsiloxissilicato comercialmente disponível adequado é vendido como uma mistura com dimeticona como fluido Dow Corning™ 593. Também úteis nas composições farmacêuticas da presente invenção são dimeticonóis, que são dimetil siliconas terminadas com hidroxila. Dimeticonóis comercialmente disponíveis adequados são tipicamente vendidos como misturas com dimeticona ou ciclometicona (por exemplo, fluidos Dow Corning™ 1401, 1402 e 1403). Polialquilarilsiloxanos comercialmente disponíveis adequados incluem fluido metilfenila SF1075 (vendido por General Electric Company) e fluido fenil trimeticona de Grau Cosmético 556 (vendido por Dow Coring Corporation).

[0167] Hidrocarbonetos adequados para o uso nas composições farmacêuticas da presente invenção incluem, sem limitação, hidrocarbonetos de cadeia simples e ramificada tendo de cerca de 10 a cerca de 30 átomos de carbono. Em algumas modalidades, os hidrocarbonetos de cadeia linear e ramificada têm de cerca de 12 a cerca de 24 átomos de carbono. Em algumas modalidades, os hidrocarbonetos de cadeia linear e ramificada têm de cerca de 16 a cerca de 22 átomos de carbono. Exemplos não limitativos de tais materiais de hidrocarboneto incluem dodecano, esqualano, colesterol, poli-isobutileno hidrogenado 5, docosano (isto é, um hidrocarboneto C22), hexadecano e iso- hexadecano (um hidrocarboneto comercialmente disponível vendido como Permetil™ 101A por Presperse, South Plainsfield, N.J.), entre outros.

[0168] Em algumas modalidades, as composições farmacêuticas tópicas da presente invenção incluem propilenoglicol. Em algumas modalidades, o propilenoglicol atua como um tensoativo e auxilia na penetração, contato e absorção de um composto da presente invenção. Em algumas modalidades, o propilenoglicol serve como um preservante. Em algumas modalidades, as composições farmacêuticas da presente invenção incluem um tensoativo não iônico, tal como, por exemplo, polissorbato. Tal tensoativo fornece melhor contato de superfície das composições farmacêuticas da presente invenção com mucosa (tal como mucosa vaginal) reduzindo-se a tensão de superfície.

[0169] As composições farmacêuticas tópicas da presente invenção opcionalmente também podem ser formuladas com uma fase lipofílica, tal como, por exemplo, emulsões e dispersões de lipossoma. Em algumas modalidades, as formulações lipossômicas podem prolongar o tempo de circulação de um composto da presente invenção, aumentar a permeabilidade de um composto da presente invenção, e melhorar a eficácia global de um composto da presente invenção como um antimicrobiano. Em algumas modalidades, um composto da presente invenção pode ser combinado com um lipídeo, lipídeo catiônico ou lipídeo aniônico. Em algumas modalidades, a emulsão resultante ou suspensão lipossômica em conjunção com as qualidades de estabilização de pH de um composto da presente invenção pode aumentar eficazmente a meia-vida in vivo da atividade de uma composição farmacêutica da presente invenção. Exemplos de lipídeos aniônicos adequados para o uso com as composições farmacêuticas da presente invenção incluem, mas não são limitados a cardiolipina, dimiristoila, dipalmitoila, dioleoil fosfatidil colina, fosfatidil glicerol, palmitoiloleoil fosfatidil colina, fosfatidil glicerol, ácido fosfatídico, ácido lisofosfatídico, fosfatidil serina, fosfatidil inositol, e formas aniônicas de colesterol.

[0170] Em algumas modalidades, um composto da presente invenção é incorporado em lipossomas. Em algumas modalidades, lipídeos neutros, colesterol e/ou polietilenoglicol (PEG) são utilizados em tais lipossomas. Em algumas modalidades, a composição lipossômica é composta de fosfatidilcolina de soja parcialmente hidrogenada (PHSC), colesterol, PEG terminado com metóxi (mPEG) e/ou distearoil fosfatidil etanolamina (DSPE). Os lipossomas podem ser preparados de acordo com qualquer método adequado conhecido na técnica.

[0171] Em algumas modalidades, a administração tópica é através de spraysnasais ou supositórios (retal ou vaginal). Supositórios são preparados misturando-se um composto da presente invenção com um veículo lipídico tal como óleo de Theobroma, manteiga de cacau, glicerina, gelatina, polioxietileno glicóis e semelhantes. Em algumas modalidades, a administração tópica compreende um emplastro transdérmico ou como um curativo impregnado com um composto da presente invenção e opcionalmente um ou mais carreadores, excipientes ou diluentes conhecidos na técnica. Em algumas modalidades, tais curativos incluem, sem limitação, películas semipermeáveis, espumas, hidrocoloides e swabsde alginato de cálcio. Em algumas modalidades, a administração de dosagem será contínua em vez de intermitente, durante todo o regime de dosagem.

[0172] Em algumas modalidades, as composições farmacêuticas da presente invenção são adaptadas para administração oral. Como utilizado na presente invenção, o termo "administração oral"refere-se à administração de um composto da presente invenção à boca de um paciente para ingestão no trato gastrointestinal. Em algumas modalidades, as composições farmacêuticas da presente invenção podem ser formuladas nas formas de dosagem oral convencionais incluindo sem limitação cápsulas, comprimidos, pós e preparações líquidas tais como suspensões, soluções, elixires, xaropes, gotas concentradas e semelhantes. Em algumas modalidades, um composto da presente invenção pode ser combinado com excipientes sólidos, opcionalmente moendo-se uma mistura resultante, e opcionalmente processando-se a mistura de grânulos, depois de adicionar auxiliares adequados, se desejado, para obter, por exemplo, comprimidos, comprimidos revestidos, cápsulas duras, cápsulas moles, soluções (por exemplo, soluções aquosas, alcoólicas ou oleosas) e semelhantes. Em algumas modalidades, os excipientes adequados para o uso nas composições farmacêuticas orais da presente invenção incluem, sem limitação, cargas tais como açúcares, incluindo lactose, glicose, sacarose, manitol ou sorbitol; preparações de celulose, por exemplo, amido de milho, amido de trigo, amido de arroz, amido de batata, gelatina, goma tragacanto, metil celulose, hidroxipropilmetil-celulose, carboximetilcelulose de sódio (CMC) e/ou polivinilpirrolidona (PVP ou povidona); e excipientes oleosos, incluindo óleos vegetáis e animais, tais como óleo de girassol, óleo de oliva ou óleo do fígado de bacalhau. Em algumas modalidades, as composições farmacêuticas orais da presente invenção também podem conter agentes desintegrantes, tais como, por exemplo, polivinilpirrolidona reticulado, ágar ou ácido algínico, ou um sal do mesmo tal como alginato de sódio; um lubrificante, tal como talco ou estearato de magnésio; um plasticizador, tal como glicerol ou sorbitol; um agente adoçante tal como sacarose, frutose, lactose ou aspartamo; um agente flavorizante natural ou artificial, tal como, por exemplo, hortelã-pimenta, óleo de gaultéria ou flavorizante de cereja; ou corantes ou pigmentos, que podem ser utilizados para identificação ou caracterização de diferentes doses ou combinações. Em algumas modalidades, as composições farmacêuticas orais da presente invenção também podem conter núcleos de drágeas com revestimentos adequados. Em algumas modalidades, as soluções de açúcar concentradas podem ser utilizadas, que podem opcionalmente conter, por exemplo, goma arábica, talco, poli-vinilpirrolidona, gel de carbopol, polietilenoglicol, dióxido de titânio, soluções de laca, e solventes orgânicos adequados ou misturas de solvente.

[0173] Em algumas modalidades, as composições farmacêuticas da presente invenção que podem ser utilizadas oralmente incluem, sem limitação, cápsulas push-fit feitas de gelatina ("gelcaps"), assim como cápsulas moles, seladas feitas de gelatina, e um plasticizador, tal como glicerol ou sorbitol. Em algumas modalidades, as cápsulas push-fit podem conter um composto da presente invenção na mistura com carga tal como lactose, aglutinantes tais como amidos e/ou lubrificantes tais como talco ou estearato de magnésio e, opcionalmente, estabilizadores. Em algumas modalidades incluindo cápsulas moles, o composto ativo pode ser dissolvido ou colocado em suspensão em líquidos adequados, tais como óleos graxos, parafina líquida, polietilenoglicóis líquidos e semelhantes.

[0174] Em algumas modalidades, as composições farmacêuticas da presente invenção são adaptadas para administração por inalação. Como utilizado na presente invenção, o termo "administração por inalação"refere-se à liberação de um composto da presente invenção pela passagem através do nariz ou boca de um paciente durante a inalação e passagem do composto através das paredes dos pulmões do paciente. Em algumas modalidades, as composições farmacêuticas da presente invenção adequadas para administração por inalação podem ser formuladas como pó seco ou uma solução, suspensão ou aerossol adequado. Em algumas modalidades, os pós e soluções podem ser formulados com aditivos adequados conhecidos na técnica. Em algumas modalidades, os pós podem incluir uma base de pó adequada tal como lactose ou amido. Em algumas modalidades, as soluções podem compreender propilenoglicol, água estéril, etanol, cloreto de sódio e outros aditivos, tais como, por exemplo, ácido, álcali e sais tampão. Em algumas modalidades, tais soluções ou suspensões podem ser administradas inalando-se através de um spray, bomba, atomizador, nebulizador e semelhantes. Em algumas modalidades, as composições farmacêuticas da presente invenção adequadas para administração por inalação também podem ser utilizadas em combinação com outras terapias inaladas incluindo, sem limitação, corticosteroides tais como, por exemplo, proprionato de fluticasona, dipropionato de beclometasona, triancinolona acetonida, budesonida e furoato de mometasona; beta agonistas tais como, por exemplo, albuterol, salmeterol e formoterol; agentes anticolinérgicos tais como, por exemplo, brometo de ipratróprio ou tiotrópio; vasodilatores tais como, por exemplo, treprostinal e iloprost; enzimas tais como, por exemplo, DNAase; proteínas terapêuticas; anticorpos imunoglobulina; um oligonucleotídeo, tal como, por exemplo, DNA ou RNA de fita simples ou dupla, siRNA; antibióticos tais como, por exemplo, tobramicina; antagonistas do receptor de muscarinica; antagonistas de leucotrieno; antagonistas de citocina; protease; cromolina sódica; nedocril sódico; e cromoglicato de sódio.

[0175] Em algumas modalidades, as composições farmacêuticas da presente invenção são adaptadas para administração intravesical. Como utilizado na presente invenção, o termo "administração intravesical"refere-se à liberação de um composto da presente invenção diretamente na bexiga de um paciente. Em algumas modalidades, a composição farmacêutica é administrada através de um cateter. Em algumas modalidades, o cateter é um cateter uretral.

[0176] Em algumas modalidades, as composições farmacêuticas da presente invenção são adaptadas para administração parenteral. Como utilizado na presente invenção, o termo "administração parenteral"refere-se a um composto da presente invenção sendo injetado ou infundido em um paciente e inclui, sem limitação, injeção e infusão intravenosa, intramuscular, intra-arterial, intratecal, intraventricular, intracapsular, intraorbital, intracardíaca, intradérmica, intraperitoneal, transtraqueal, subcutânea, subcuticular, intraarticular, sub capsular, subaracnoide, intraspinal, intracerebrospinal e intrasternal. Em algumas modalidades, as composições farmacêuticas da presente invenção adequadas para administração parenteral podem ser formuladas em soluções líquidas estéreis incluindo, sem limitação, tampões ou soluções fisiologicamente compatíveis, tais como, por exemplo, solução salina, solução de Hank ou solução de Ringer. Em algumas modalidades, as composições farmacêuticas da presente invenção adequadas para administração parenteral podem ser preparadas como dispersões em soluções não aquosas, tais como, por exemplo, glicerol, propilenoglicol, etanol, polietilenoglicóis líquidos, triacetina, óleos vegetais e semelhantes. Em algumas modalidades, as soluções também podem conter um preservante, tal como, por exemplo, metilparabeno, propilparabeno, clorobutanol, fenol, ácido sórbico, timerosal e semelhantes. Além disso, as composições farmacêuticas da presente invenção adequadas para administração parenteral podem ser formuladas na forma sólida, incluindo, por exemplo, formas liofilizadas e redissolvidas ou colocadas em suspensão antes do uso. Em algumas modalidades, a composição farmacêutica é administrada através de uma agulha.

[0177] Em algumas modalidades, a presente invenção fornece métodos e composições de pré-tratar um cateter com um composto da presente invenção, por exemplo, para evitar uma infecção depois do cateter ser inserido em um paciente. Em algumas modalidades, um método da presente invenção inclui revestir um cateter com um composto da presente invenção antes de inserir o cateter em um paciente. Em algumas modalidades, a presente invenção fornece uma composição compreendendo um cateter revestido com um composto da presente invenção. Em algumas modalidades, tais métodos e composições podem ser utilizadas como um tratamento profilático de uma infecção em um paciente.

[0178] A presente invenção também fornece métodos de tratamento. Como utilizado na presente invenção, os termos "tratar", "tratamento", "terapia" e termos semelhantes referem-se à administração de um composto ou composição farmacêutica da presente invenção em uma quantidade eficaz para evitar, aliviar ou melhorar um ou mais sintomas de uma doença ou condição (isto é, indicação) e/ou prolongar a sobrevivência do paciente sendo tratado. Em algumas modalidades, "tratar", "tratamento", "terapia" e termos semelhantes também incluem, sem limitação, reduzir ou eliminar a infecção em um paciente.

[0179] Na realização dos métodos da presente invenção, uma quantidade eficaz de um composto da presente invenção é administrada a um paciente em necessidade do mesmo. Como utilizado na presente invenção, o termo "quantidade eficaz", no contexto de administração, refere-se à quantidade de um composto ou composição farmacêutica da presente invenção que quando administrado a um paciente é suficiente para evitar, aliviar ou melhorar um ou mais sintomas de uma doença ou condição (isto é, indicação) e/ou prolongar a sobrevivência do paciente sendo tratado. Tal quantidade deve resultar em nenhum ou poucos eventos adversos no paciente tratado. Similarmente, tal quantidade deve resultar em nenhum ou poucos efeitos tóxicos no paciente tratado. Como aqueles familiarizados com a técnica entenderão, a quantidade de um composto ou composição farmacêutica da presente invenção variará dependendo dos vários fatores incluindo, sem limitação, a atividade de um composto da presente invenção {in vitro,por exemplo, um composto da presente invenção vs. alvo, ou atividade in vivo em modelos de eficácia animal), resultados farmacocinéticos em modelos animais (por exemplo, meia-vida biológica ou biodisponibilidade), o tipo de paciente sendo tratado, idade, tamanho, peso e condição física geral do paciente, o transtorno associado com o paciente e o regime de dosagem sendo utilizado no tratamento.

[0180] Em algumas modalidades da presente invenção, uma quantidade eficaz de um composto da presente invenção a ser liberado a um paciente em necessidade do mesmo pode ser quantificada determinando-se microgramas de um composto da presente invenção por quilograma de peso corpóreo do paciente. Em algumas modalidades, a quantidade de um composto da presente invenção administrada a um paciente é de cerca de 0,1 a cerca de 1000 miligrama (mg) de um composto da presente invenção por quilograma (kg) de peso corpóreo do paciente. Em algumas modalidades, a quantidade de um composto da presente invenção administrada a um paciente é de cerca de 0,1 a cerca de 500 mg de um composto da presente invenção por kg de peso corpóreo do paciente. Em algumas modalidades, a quantidade de um composto da presente invenção administrada a um paciente é de cerca de 0,1 a cerca de 300 mg de um composto da presente invenção por kg de peso corpóreo do paciente. Em algumas modalidades, a quantidade de um composto da presente invenção administrada a um paciente é de cerca de 0,1 a cerca de 200 mg de um composto da presente invenção por kg de peso corpóreo do paciente. Em algumas modalidades, a quantidade de um composto da presente invenção administrada a um paciente é de cerca de 0,1 a cerca de 100 mg de um composto da presente invenção por kg de peso corpóreo do paciente. Como aqueles versados na técnica entendem, múltiplas doses podem ser utilizadas.

[0181] Em algumas modalidades da presente invenção, um composto da presente invenção é administrado como um regime de múltiplas doses. Como utilizado na presente invenção, o termo "regime de múltiplas doses"refere-se a um período de tempo de tratamento superior a um dia. Em algumas modalidades da presente invenção, o regime de múltiplas doses é um período de tempo de até cerca de 2 dias. Em algumas modalidades da presente invenção, o regime de múltiplas doses é um período de tempo de até cerca de 3 dias. Em algumas modalidades da presente invenção, o regime de múltiplas doses é um período de tempo de até cerca de 4 dias. Em algumas modalidades da presente invenção, o regime de múltiplas doses é um período de tempo de até cerca de 5 dias. Em algumas modalidades da presente invenção, o regime de múltiplas doses é um período de tempo de até cerca de 6 dias. Em algumas modalidades da presente invenção, o regime de múltiplas doses é um período de tempo de até cerca de 7 dias. Em algumas modalidades da presente invenção, o regime de múltiplas doses é um período de tempo de até cerca de 14 dias. Em algumas modalidades da presente invenção, o regime de múltiplas doses é um período de tempo de até cerca de um mês. Em algumas modalidades da presente invenção, o regime de múltiplas doses é um período de tempo de até cerca de dois meses. Em algumas modalidades da presente invenção, o regime de múltiplas doses é um período de tempo de até cerca de três meses. Em algumas modalidades da presente invenção, o regime de múltiplas doses é um período de tempo de até cerca de quatro meses. Em algumas modalidades da presente invenção, o regime de múltiplas doses é um período de tempo de até cerca de cinco meses. Em algumas modalidades da presente invenção, o regime de múltiplas doses é um período de tempo de até cerca de seis meses. Outros períodos de tempo podem ser utilizados na presente invenção.

[0182] Em algumas modalidades da presente invenção, um composto da presente invenção é administrado como parte de um regime de tratamento crônico. Como utilizado na presente invenção, o termo "regime de tratamento crônico" refere-se ao tratamento com um composto da presente invenção durante um longo período de tempo durante a vida de um paciente. Em algumas modalidades, o tratamento crônico é o tratamento ao longo da vida.

[0183] Em algumas modalidades da presente invenção, um composto da presente invenção é administrado como uma dose única. Em algumas modalidades da presente invenção, um composto da presente invenção é administrado como uma dose unitária única. Como utilizado na presente invenção, o termo "dose unitária" é uma quantidade predeterminada de um composto da presente invenção. A quantidade de um composto da presente invenção é, geralmente, igual à dosagem de um composto da presente invenção que seria administrada a um paciente ou uma fração conveniente de tal dosagem tal como, por exemplo, meia ou um terço de tal dosagem. De acordo com os métodos da presente invenção, os termos "dose única" e "dose unitária única" incluem modalidades em que a composição pode ser administrada como uma aplicação única e administrada como múltiplas aplicações.

[0184] Em alguma modalidade, um composto da presente invenção também pode ser utilizado em combinação com um ou mais ingredientes ativos adicionais para tratar a mesma doença ou condição. Em algumas modalidades, tal uso de combinação inclui administração de um composto da presente invenção e um ou mais ingredientes ativos adicionais em diferentes tempos, ou coadministração de um composto da presente invenção e um ou mais ingredientes ativos adicionais. Em algumas modalidades, a dosagem pode ser modificada para um composto da presente invenção ou um ou mais ingredientes ativos adicionais utilizados em combinação, por exemplo, redução na quantidade doseada em relação a um composto da presente invenção ou um ou mais ingredientes ativos adicionais utilizados sozinhos, por métodos bem conhecidos àqueles de habilidade comum na técnica. Em algumas modalidades, a coadministração inclui administração simultânea de um composto da presente invenção e um ingrediente ativo adicional na mesma forma de dosagem, administração simultânea de um composto da presente invenção e um ingrediente ativo adicional em formas de dosagem separadas, e administração separada de um composto da presente invenção e um ingrediente ativo adicional.

[0185] Entende-se que o uso em combinação inclui usar com um ou mais ingredientes ativos adicionais ou outro procedimento médico em que um ou mais ingredientes ativos adicionais ou outro procedimento médico pode ser administrado em diferentes tempos (por exemplo, dentro de um tempo mais curto, tal como dentro de horas (por exemplo, 1, 2, 3, 4 a 24 horas, etc.), ou dentro de um tempo mais longo (por exemplo, 1 a 2 dias, 2 a 4 dias, 4 a 7 dias, 1 a 4 semanas, etc.)) do que um composto ou composição farmacêutica da presente invenção, ou no mesmo tempo como um composto ou composição farmacêutica da presente invenção. Uso em combinação também inclui usar com um ou mais ingredientes ativos adicionais ou outro procedimento médico que é administrado uma vez ou infrequentemente, tal como cirurgia, junto com um composto ou composição farmacêutica da presente invenção administrado dentro de um tempo mais curto ou tempo mais longo antes ou depois da administração de um ou mais ingredientes ativos adicionais ou conclusão do outro procedimento médico.

[0186] Em algumas modalidades, a presente invenção fornece para liberação de um composto ou composição farmacêutica da presente invenção e um ou mais ingredientes ativos adicionais liberados por uma via diferente de administração ou pela mesma via de administração. Em algumas modalidades, o uso em combinação para qualquer via de administração inclui liberação de um composto ou composição farmacêutica da presente invenção e um ou mais ingredientes ativos adicionais liberados pela mesma via de administração juntos em qualquer composição farmacêutica, incluindo composições farmacêuticas em que os dois compostos são quimicamente ligados em uma tal maneira que tais compostos mantêm sua atividade terapêutica quando administrados. Em algumas modalidades, um ou mais ingredientes ativos adicionais podem ser coadministrados com um composto ou composição farmacêutica da presente invenção. Em algumas modalidades, o uso em combinação por coadministração inclui administração de coformulações ou formulações de compostos quimicamente unidos, ou administração de dois ou mais compostos em formulações separadas dentro de um tempo mais curto entre si (por exemplo, dentro de uma hora, 2 horas, 3 horas, até 24 horas, etc.), administrados pelas mesmas ou diferentes vias. Em algumas modalidades, coadministração de formulações separadas inclui coadministração por liberação através de um dispositivo, por exemplo, o mesmo dispositivo inalante, a mesma seringa, etc., ou administração a partir de dispositivos separados dentro de um tempo mais curto entre si. Em algumas modalidades, as coformulações de um composto ou composição farmacêutica da presente invenção e um ou mais ingredientes ativos adicionais liberados pela mesma via inclui a preparação dos materiais juntos tais quais podem ser administrados por um dispositivo, incluindo os compostos separados combinados em uma formulação, ou compostos que são modificados tais quais os compostos são quimicamente unidos, ainda assim mantém sua atividade biológica. Em algumas modalidades, tais compostos quimicamente unidos podem ter uma ligação que é substancialmente mantida in vivo, ou a ligação pode quebrar in vivo, separando os dois componentes ativos.

[0187] A presente invenção também fornece um método de tratar uma infecção em um paciente em necessidade do mesmo. Em algumas modalidades, o método compreende administrar uma quantidade eficaz de um composto da presente invenção ou um sal farmaceuticamente aceitável do mesmo, ao paciente. Como utilizado na presente invenção, o termo "infecção" refere-se a qualquer infecção microbiana de um corpo do paciente. Infecção inclui a invasão de um corpo do paciente por um micróbio e multiplicação subsequente no corpo do paciente.

[0188] A presente invenção também fornece um método de tratar uma infecção de uma úlcera nos membros inferiores em um paciente em necessidade do mesmo. Em algumas modalidades, o método compreende administrar uma quantidade eficaz de um composto da presente invenção ou um sal farmaceuticamente aceitável do mesmo, ao paciente. Como utilizado na presente invenção, o termo "infecção" refere-se a qualquer infecção microbiana de um corpo do paciente. Infecção inclui a invasão de um corpo do paciente por um micróbio e multiplicação subsequente no corpo do paciente. Como utilizado na presente invenção, o termo "membros inferiores"referem-se a um membro inferior de um corpo do paciente incluindo, sem limitação, quadril, coxa, perna, tornozelo e pé. Como utilizado na presente invenção, o termo "úlcera"refere-se a uma ferida aberta encontrada em qualquer lugar nos membros inferiores de um paciente.

[0189] Em algumas modalidades, a presente invenção fornece um método de tratar uma infecção de uma úlcera do pé diabético em um paciente em necessidade do mesmo. Em algumas modalidades, o método compreende administrar uma quantidade eficaz de um composto da presente invenção ou um sal farmaceuticamente aceitável do mesmo, ao paciente. Em algumas modalidades, o paciente está sofrendo de Diabetes Tipo I ou Diabetes Tipo II. Como utilizado na presente invenção, o termo "úlcera do pé diabético"refere- se a uma ferida aberta localizada em qualquer lugar no pé de um paciente. Em algumas modalidades, a ferida está localizada no calcanhar, médio-pé e/ou antepé do pé do paciente. Como utilizado na presente invenção, o termo "tratamento", no contexto de uma úlcera do pé diabético, também inclui, sem limitação, reduzir ou eliminar a infecção em um paciente, que, em algumas modalidades, resulta em limitar a progressão no tamanho, área e/ou profundidade da úlcera do pé; reduzir o tamanho, área e/ou profundidade da úlcera do pé; aumentar a taxa de cura e/ou reduzir a tempo de cura; curar a úlcera do pé (cerca de 100 % de epitelialização sem drenagem); e/ou diminuir a incidência de amputação ou reduzir o tempo para amputação.

[0190] Em algumas modalidades, o paciente é um ser humano. Em algumas modalidades, a administração é administração tópica. Em algumas modalidades, a administração é realizada utilizando o composto ou um sal farmaceuticamente aceitável do mesmo, em uma loção, pasta, gel, creme, unguento, óleo ou outra composição viscosa. Em algumas modalidades, o paciente é administrado com pelo menos um ingrediente ativo adicional. Em algumas modalidades, a administração é realizada como um regime de múltiplas doses. Em algumas modalidades, o regime de múltiplas doses é um período de tempo de até cerca de um mês. Em algumas modalidades da presente invenção, o regime de múltiplas doses é um período de tempo de até cerca de dois meses. Em algumas modalidades da presente invenção, o regime de múltiplas doses é um período de tempo de até cerca de três meses. Em algumas modalidades da presente invenção, o regime de múltiplas doses é um período de tempo de até cerca de quatro meses. Outros períodos de tempo podem ser utilizados na presente invenção.

[0191] Em algumas modalidades, a administração é realizada uma ou mais vezes por dia. Em algumas modalidades, a administração é realizada uma vez por dia. Em algumas modalidades, a administração é realizada duas vezes por dia. Em algumas modalidades, a administração é realizada três vezes por dia. Em algumas modalidades, a administração é realizada quatro vezes por dia.

[0192] A presente invenção também fornece um método de tratar uma infecção do trato urinário em um paciente em necessidade do mesmo. Em algumas modalidades, o método compreende administrar uma quantidade eficaz de um composto da presente invenção ou um sal farmaceuticamente aceitável do mesmo, ao paciente. Como utilizado na presente invenção, o termo "trato urinário"refere-se aos órgãos de um corpo do paciente que produzem, armazenam e descarregam a urina e inclui, sem limitação, os rins, ureteres, bexiga e uretra. Como utilizado na presente invenção, o termo "infecção do trato urinário"refere-se a uma infecção do trato urinário de um paciente e inclui, sem limitação, uma infecção descomplicada do trato urinário e uma infecção complicada do trato urinário. Como utilizado na presente invenção, o termo "infecção descomplicada do trato urinário"refere-se a uma infecção por um micróbio de um trato urinário estruturalmente e funcionalmente normal de um paciente. Como utilizado na presente invenção, o termo "infecção complicada do trato urinário"refere-se a uma infecção por um micróbio de um trato urinário estrutural e funcional anormal de um paciente. Em algumas modalidades, a infecção complicada do trato urinário é uma infecção do trato urinário associada a cateter. Como utilizado na presente invenção, o termo "infecção do trato urinário associada a cateter"refere-se a uma infecção complicada do trato urinário que ocorre em um paciente tendo um cateter urinário de demora.

[0193] Em algumas modalidades, o paciente é um ser humano. Em algumas modalidades, a administração é administração intravesical. Em algumas modalidades, a administração é realizada utilizando um composto da presente invenção ou um sal farmaceuticamente aceitável do mesmo, em uma solução ou suspensão líquida. Em algumas modalidades, o paciente é administrado com pelo menos um ingrediente ativo adicional. Em algumas modalidades, a administração é realizada como um regime de múltiplas doses. Em algumas modalidades da presente invenção, o regime de múltiplas doses é um período de tempo de até cerca de 2 dias. Em algumas modalidades da presente invenção, o regime de múltiplas doses é um período de tempo de até cerca de 3 dias. Em algumas modalidades da presente invenção, o regime de múltiplas doses é um período de tempo de até cerca de 4 dias. Em algumas modalidades da presente invenção, o regime de múltiplas doses é um período de tempo de até cerca de 5 dias. Em algumas modalidades da presente invenção, o regime de múltiplas doses é um período de tempo de até cerca de 6 dias. Em algumas modalidades da presente invenção, o regime de múltiplas doses é um período de tempo de até cerca de 7 dias. Em algumas modalidades da presente invenção, o regime de múltiplas doses é um período de tempo de até cerca de 14 dias. Em algumas modalidades da presente invenção, a administração é realizada como um regime de tratamento crônico. Outros períodos de tempo podem ser utilizados na presente invenção.

[0194] Em algumas modalidades, a administração é realizada uma ou mais vezes por dia. Em algumas modalidades, a administração é realizada uma vez por dia. Em algumas modalidades, a administração é realizada duas vezes por dia. Em algumas modalidades, a administração é realizada três vezes por dia. Em algumas modalidades, a administração é realizada quatro vezes por dia.

[0195] A presente invenção também fornece um método de tratar uma infecção pulmonar em um paciente em necessidade do mesmo. Em algumas modalidades, o método compreende administrar uma quantidade eficaz de um composto da presente invenção ou um sal farmaceuticamente aceitável do mesmo, ao paciente. Como utilizado na presente invenção, o termo "infecção pulmonar" refere-se a uma infecção de um ou ambos os pulmões de um paciente. Em algumas modalidades, a infecção pulmonar decorre de uma condição pulmonar. Como utilizado na presente invenção, o termo "condição pulmonar" refere-se à doença e disfunção induzida por infecção e não infecção do sistema respiratório.

[0196] Exemplos não limitativos de condições pulmonares incluem, sem limitação, condições genéticas, condições adquiridas, condições primárias, condições secundárias, asma, doença pulmonar obstrutiva crônica, fibrose cística, bronquiolite, pneumonia, bronquite, enfisema, síndrome da angústia respiratória do adulto, alergias, câncer de pulmão, câncer de pulmão de células pequenas, câncer de pulmão primário, câncer de pulmão metastático, broquiectasia, displasia broncopulmonar, bronquite crônica, doenças respiratórias inferiores crônicas, crupe, edema pulmonar de alta altitude, fibrose pulmonar, doença pulmonar intersticial, doença reativa das vias aéreas, linfangioleiomiomatose, síndrome do desconforto respiratório neonatal, parainfluenza, derrame pleural, pleurisia, pneumotórax, hipertensão pulmonar primária, psitacose, edema pulmonar secundário a várias causas, embolia pulmonar, hipertensão pulmonar secundária a várias causas, insuficiência respiratória secundária a várias causas, apneia do sono, sarcoidose, tabagismo, estridor, síndrome do desconforto respiratório agudo, doenças infecciosas, SARS, tuberculose, infecção por psitacose, febre Q, parainfluenza, vírus sincicial respiratório, combinações dos mesmos e condições causadas por qualquer um ou combinação dos anteriores.

[0197] Em algumas modalidades da presente invenção, um método de tratar uma infecção pulmonar decorrente de fibrose cística em um paciente em necessidade do mesmo é fornecido. Em algumas modalidades, o método compreende administrar uma quantidade eficaz de um composto da presente invenção ou um sal farmaceuticamente aceitável do mesmo, ao paciente. Como utilizado na presente invenção, o termo "fibrose cística"refere-se a uma doença genética que causa a produção de muco anormalmente espesso resultando em infecções pulmonares e dano aos pulmões, sistema digestivo, e outros órgãos em um corpo do paciente.

[0198] Em algumas modalidades, a administração é administração por inalação. Em algumas modalidades, o paciente é administrado com pelo menos um ingrediente ativo adicional. Em algumas modalidades, o paciente é um ser humano. Em algumas modalidades, a administração é realizada utilizando um composto da presente invenção ou um sal farmaceuticamente aceitável do mesmo, em uma solução líquida, suspensão ou pó seco. Em algumas modalidades, a administração é realizada como um regime de múltiplas doses. Em algumas modalidades, o regime de múltiplas doses é um período de tempo de até cerca de um mês. Em algumas modalidades da presente invenção, o regime de múltiplas doses é um período de tempo de até cerca de dois meses. Em algumas modalidades da presente invenção, o regime de múltiplas doses é um período de tempo de até cerca de três meses. Em algumas modalidades da presente invenção, o regime de múltiplas doses é um período de tempo de até cerca de quatro meses. Em algumas modalidades da presente invenção, o regime de múltiplas doses é um período de tempo de até cerca de cinco meses. Em algumas modalidades da presente invenção, o regime de múltiplas doses é um período de tempo de até cerca de seis meses. Em algumas modalidades da presente invenção, o regime de múltiplas doses é um período de tempo de até cerca de sete meses. Em algumas modalidades da presente invenção, o regime de múltiplas doses é um período de tempo de até cerca de oito meses. Outros períodos de tempo podem ser utilizados na presente invenção.

[0199] Em algumas modalidades, a administração é realizada uma ou mais vezes por dia. Em algumas modalidades, a administração é realizada uma vez por dia. Em algumas modalidades, a administração é realizada duas vezes por dia. Em algumas modalidades, a administração é realizada três vezes por dia. Em algumas modalidades, a administração é realizada quatro vezes por dia.

[0200] Em algumas modalidades da presente invenção, um método de tratar pneumonia em um paciente em necessidade do mesmo é fornecido. Em algumas modalidades, o método compreende administrar uma quantidade eficaz de um composto da presente invenção ou um sal farmaceuticamente aceitável do mesmo, ao paciente. Como utilizado na presente invenção, o termo "pneumonia"refere-se a uma infecção por um micróbio de um ou ambos os pulmões de um paciente resultando em inflamação do tecido pulmonar. Em algumas modalidades, a pneumonia é pneumonia adquirida pela ventilação mecânica. Como utilizado na presente invenção, o termo "pneumonia adquirida pela ventilação mecânica"refere-se à pneumonia decorrente de um paciente estando conectado a uma máquina de ventilação mecânica. Pneumonia adquirida pela ventilação mecânica inclui pneumonia que ocorre mais do que cerca de 48 horas depois que um paciente foi intubado e recebeu ventilação mecânica.

[0201] Em algumas modalidades, a administração é administração por inalação. Em algumas modalidades, o paciente é administrado com pelo menos um ingrediente ativo adicional. Em algumas modalidades, o paciente é um ser humano. Em algumas modalidades, a administração é realizada utilizando um composto da presente invenção ou um sal farmaceuticamente aceitável do mesmo, em uma solução líquida, suspensão ou pó seco. Em algumas modalidades, a administração é realizada como um regime de múltiplas doses. Em algumas modalidades da presente invenção, o regime de múltiplas doses é um período de tempo de até cerca de 7 dias. Em algumas modalidades da presente invenção, o regime de múltiplas doses é um período de tempo de até cerca de 14 dias. Em algumas modalidades da presente invenção, o regime de múltiplas doses é um período de tempo de até cerca de 21 dias. Em algumas modalidades, o regime de múltiplas doses é um período de tempo de até cerca de um mês. Em algumas modalidades da presente invenção, o regime de múltiplas doses é um período de tempo de até cerca de dois meses. Outros períodos de tempo podem ser utilizados na presente invenção.

[0202] Em algumas modalidades, a administração é realizada uma ou mais vezes por dia. Em algumas modalidades, a administração é realizada uma vez por dia. Em algumas modalidades, a administração é realizada duas vezes por dia. Em algumas modalidades, a administração é realizada três vezes por dia. Em algumas modalidades, a administração é realizada quatro vezes por dia.

[0203] A presente invenção também fornece um método de tratar uma infecção em uma ferida de queimadura em um paciente em necessidade do mesmo. Em algumas modalidades, o método compreende administrar uma quantidade eficaz de um composto da presente invenção ou um sal farmaceuticamente aceitável do mesmo, ao paciente. Como utilizado na presente invenção, o termo "ferida de queimadura"refere-se a uma lesão por queimadura a um corpo do paciente que envolve dano a uma pele do paciente e possivelmente tecidos subjacentes à pele do paciente. Existem três tipos principais de níveis de queima conhecidos pelos especialistas na técnica, incluindo, sem limitação, queimaduras de primeiro, segundo e terceiro graus. Em algumas modalidades, o método de tratamento de uma infecção em uma ferida de queimadura contemplada pela presente invenção é utilizado para tratar uma queimadura de primeiro, segundo e/ou terceiro grau.

[0204] Em algumas modalidades, o paciente é um ser humano. Em algumas modalidades, a administração é administração tópica. Em algumas modalidades, a administração é realizada utilizando um composto da presente invenção ou um sal farmaceuticamente aceitável do mesmo, em loção, gel, creme, unguento, óleo, solução, suspensão, emulsão ou outra composição viscosa. Em algumas modalidades, o paciente é administrado com pelo menos um ingrediente ativo adicional. Em algumas modalidades, a administração é realizada como um regime de múltiplas doses. Em algumas modalidades da presente invenção, o regime de múltiplas doses é um período de tempo de até cerca de 2 dias. Em algumas modalidades da presente invenção, o regime de múltiplas doses é um período de tempo de até cerca de 3 dias. Em algumas modalidades da presente invenção, o regime de múltiplas doses é um período de tempo de até cerca de 4 dias. Em algumas modalidades da presente invenção, o regime de múltiplas doses é um período de tempo de até cerca de 5 dias. Em algumas modalidades da presente invenção, o regime de múltiplas doses é um período de tempo de até cerca de 6 dias. Em algumas modalidades da presente invenção, o regime de múltiplas doses é um período de tempo de até cerca de 7 dias. Em algumas modalidades da presente invenção, o regime de múltiplas doses é um período de tempo de até cerca de 14 dias. Em algumas modalidades da presente invenção, o regime de múltiplas doses é um período de tempo de até cerca de 21 dias. Em algumas modalidades, o regime de múltiplas doses é um período de tempo de até cerca de um mês. Em algumas modalidades, o regime de múltiplas doses é um período de tempo de até cerca de dois meses. Outros períodos de tempo podem ser utilizados na presente invenção.

[0205] Em algumas modalidades, a administração é realizada uma ou mais vezes por dia. Em algumas modalidades, a administração é realizada uma vez por dia. Em algumas modalidades, a administração é realizada duas vezes por dia. Em algumas modalidades, a administração é realizada três vezes por dia. Em algumas modalidades, a administração é realizada quatro vezes por dia.

[0206] A presente invenção também fornece um método de tratar otite externa em um paciente em necessidade do mesmo. Em algumas modalidades, o método compreende administrar uma quantidade eficaz de um composto da presente invenção ou um sal farmaceuticamente aceitável do mesmo, ao paciente. Como utilizado na presente invenção, o termo "otite externa"refere- se a uma infecção do canal auditivo externo de um paciente.

[0207] Em algumas modalidades, o paciente é um ser humano. Em algumas modalidades, a administração é administração tópica diretamente no canal auditivo externo do paciente. Em algumas modalidades, a administração é realizada utilizando um composto da presente invenção ou um sal farmaceuticamente aceitável do mesmo, em uma solução líquida, suspensão, loção, pasta, gel, creme, unguento, óleo ou outra composição viscosa. Em algumas modalidades, o paciente é administrado com pelo menos um ingrediente ativo adicional. Em algumas modalidades, a administração é realizada como um regime de múltiplas doses. Em algumas modalidades da presente invenção, o regime de múltiplas doses é um período de tempo de até cerca de 7 dias. Em algumas modalidades da presente invenção, o regime de múltiplas doses é um período de tempo de até cerca de 14 dias. Em algumas modalidades da presente invenção, o regime de múltiplas doses é um período de tempo de até cerca de 21 dias. Em algumas modalidades, o regime de múltiplas doses é um período de tempo de até cerca de um mês. Outros períodos de tempo podem ser utilizados na presente invenção.

[0208] Em algumas modalidades, a administração é realizada uma ou mais vezes por dia. Em algumas modalidades, a administração é realizada uma vez por dia. Em algumas modalidades, a administração é realizada duas vezes por dia. Em algumas modalidades, a administração é realizada três vezes por dia. Em algumas modalidades, a administração é realizada quatro vezes por dia.

[0209] A presente invenção também fornece um método de tratar vaginose bacteriana em um paciente em necessidade do mesmo. Em algumas modalidades, o método compreende administrar uma quantidade eficaz de um composto da presente invenção ou um sal farmaceuticamente aceitável do mesmo, ao paciente. Como utilizado na presente invenção, o termo "vaginose bacteriana"refere-se a uma infecção da vagina de um paciente causada por um crescimento excessivo de bactérias naturalmente encontradas na vagina.

[0210] Em algumas modalidades, a paciente é uma mulher. Em algumas modalidades, a administração é administração tópica. Em algumas modalidades, a administração é realizada utilizando um composto da presente invenção ou um sal farmaceuticamente aceitável do mesmo, em uma loção, gel, creme, unguento, óleo, solução, suspensão, emulsão ou outra composição viscosa. Em algumas modalidades, o paciente é administrado com pelo menos um ingrediente ativo adicional. Em algumas modalidades, a administração é realizada como um regime de múltiplas doses. Em algumas modalidades da presente invenção, o regime de múltiplas doses é um período de tempo de até cerca de 7 dias. Em algumas modalidades da presente invenção, o regime de múltiplas doses é um período de tempo de até cerca de 14 dias. Em algumas modalidades da presente invenção, o regime de múltiplas doses é um período de tempo de até cerca de 21 dias. Em algumas modalidades, o regime de múltiplas doses é um período de tempo de até cerca de um mês. Outros períodos de tempo podem ser utilizados na presente invenção.

[0211] Em algumas modalidades, a administração é realizada uma ou mais vezes por dia. Em algumas modalidades, a administração é realizada uma vez por dia. Em algumas modalidades, a administração é realizada duas vezes por dia. Em algumas modalidades, a administração é realizada três vezes por dia. Em algumas modalidades, a administração é realizada quatro vezes por dia.

[0212] A presente invenção também fornece um método de tratar impetigo em um paciente em necessidade do mesmo. Em algumas modalidades, o método compreende administrar uma quantidade eficaz de um composto da presente invenção ou um sal farmaceuticamente aceitável do mesmo, ao paciente. Como utilizado na presente invenção, o termo "impetigo"refere-se a uma infecção da pele de um paciente que resulta em vesículas, pústulas, cascas amareladas e semelhantes.

[0213] Em algumas modalidades, o paciente é um ser humano. Em algumas modalidades, a administração é administração tópica. Em algumas modalidades, a administração é realizada utilizando um composto da presente invenção ou um sal farmaceuticamente aceitável do mesmo, em uma loção, gel, creme, unguento, óleo, solução, suspensão, emulsão ou outra composição viscosa. Em algumas modalidades, o paciente é administrado com pelo menos um ingrediente ativo adicional. Em algumas modalidades, a administração é realizada como um regime de múltiplas doses. Em algumas modalidades da presente invenção, o regime de múltiplas doses é um período de tempo de até cerca de 2 dias. Em algumas modalidades da presente invenção, o regime de múltiplas doses é um período de tempo de até cerca de 3 dias. Em algumas modalidades da presente invenção, o regime de múltiplas doses é um período de tempo de até cerca de 4 dias. Em algumas modalidades da presente invenção, o regime de múltiplas doses é um período de tempo de até cerca de 5 dias. Em algumas modalidades da presente invenção, o regime de múltiplas doses é um período de tempo de até cerca de 6 dias. Em algumas modalidades da presente invenção, o regime de múltiplas doses é um período de tempo de até cerca de 7 dias. Em algumas modalidades da presente invenção, o regime de múltiplas doses é um período de tempo de até cerca de 14 dias. Em algumas modalidades da presente invenção, o regime de múltiplas doses é um período de tempo de até cerca de 21 dias. Em algumas modalidades, o regime de múltiplas doses é um período de tempo de até cerca de um mês. Outros períodos de tempo podem ser utilizados na presente invenção.

[0214] Em algumas modalidades, a administração é realizada uma ou mais vezes por dia. Em algumas modalidades, a administração é realizada uma vez por dia. Em algumas modalidades, a administração é realizada duas vezes por dia. Em algumas modalidades, a administração é realizada três vezes por dia. Em algumas modalidades, a administração é realizada quatro vezes por dia.

[0215] A presente invenção também fornece um kit. Em algumas modalidades, o kit compreende um composto de acordo com a presente invenção, ou um sal farmaceuticamente aceitável do mesmo, ou uma composição farmacêutica de acordo com a presente invenção. Como utilizado na presente invenção, o termo "kit" refere-se a qualquer fabricação, tal como, por exemplo, um pacote, recipiente e semelhantes, contendo um composto de acordo com a presente invenção, ou um sal farmaceuticamente aceitável do mesmo, ou uma composição farmacêutica de acordo com a presente invenção. Em algumas modalidades, um composto de acordo com a presente invenção, ou um sal farmaceuticamente aceitável do mesmo, ou uma composição farmacêutica de acordo com a presente invenção é empacotado em uma ampola, garrafa, tubo, frasco ou emplastro, que pode ser empacotado dentro de uma caixa, envelope, saco ou semelhantes. Em algumas modalidades, um composto de acordo com a presente invenção, ou um sal farmaceuticamente aceitável do mesmo, ou uma composição farmacêutica de acordo com a presente invenção é aprovado pela U.S. Food and Drug Administration ou agência reguladora similar nos E.U.A. ou uma jurisdição ou território fora dos E.U.A. para administração a um paciente. Em algumas modalidades, o kit inclui instruções para o uso e/ou outra indicação de que um composto de acordo com a presente invenção, ou um sal farmaceuticamente aceitável do mesmo, ou uma composição farmacêutica de acordo com a presente invenção é adequado ou aprovado para administração a um paciente. Em algumas modalidades, um composto ou composição da presente invenção é empacotado na forma dose unitária ou dose unitária única, tal como, por exemplo, pílulas, cápsulas de dose unitária única ou semelhantes. Em algumas modalidades, o kit inclui um dispensador.

[0216] A presente invenção também fornece o uso de um composto da presente invenção ou um sal farmaceuticamente aceitável do mesmo, para a fabricação de um medicamento. Como utilizado na presente invenção, o termo "medicamento" refere-se a uma composição farmacêutica de acordo com a presente invenção. Em algumas modalidades, a composição farmacêutica é contida em qualquer fabricação, tal como, por exemplo, um pacote, recipiente e semelhantes.

[0217] Além dos aspectos e modalidades descritos e fornecidos em outra parte na presente invenção, a seguinte lista não limitativa das modalidades também é considerada.

[0218] 1. Um composto tendo a fórmula:

A é uma porção carbocíclica ou heterocíclica monocíclica, bicíclica ou tricíclica, e Ri e R2 são, cada um, uma porção alquila Ci-Cs; ou um sal farmaceuticamente aceitável do mesmo.

[0219] 2. O composto de acordo com a cláusula 1, em que Ri e R2 são, cada um, butila.

[0220] 3. Um composto tendo a fórmula:

Fórmula (II) em que: Qé oxigênio ou enxofre; W é uma porção heterocíclica amino-substituída ou guanidino-substituída contendo nitrogênio; X e Z são grupos de bloqueadores terminais; e A é H, alquila, halogênio, alcóxi, alquil-(O-alquila), arila, alquenila, alcanol ou fenol.

[0221] 4. Um composto de acordo com a cláusula 3, em que W é:

[0222] 5. Um composto de acordo com a cláusula 3, em que W é:

[0223] 6. Um composto de acordo com a cláusula 3, em que W é:

[0224] 7. Um composto de acordo com a cláusula 3, em que W é:

[0225] 8. Um composto de acordo com a cláusula 3, em que W é:

[0226] 9. Um composto de acordo com a cláusula 3, em que W é:

[0227] 10. Composto, de acordo com a cláusula 3, em que W é:

[0228] 11. Um composto de acordo com a cláusula 3, em que W é:

[0229] 12. Um composto de acordo com a cláusula 3, em que W é:

[0230] 13. Um composto de acordo com a cláusula 3, em que W é:

[0231] 14. Um composto de acordo com a cláusula 3, em que W é:

[0232] 15. Um composto de acordo com a cláusula 3, em que W é:

[0233] 16. Um composto de acordo com a cláusula 3, em que W é:

[0234] 17. Um composto de acordo com a cláusula 3, em que W é:

[0235] 18. Um composto de acordo com a cláusula 3, em que W é:

[0236] 19. Um composto de acordo com a cláusula 3, em que W é:

[0237] 20. Um composto de acordo com a cláusula 3, em que W é:

[0238] 21. Um composto de acordo com a cláusula 3, em que W é:

[0239] 22. Um composto de acordo com a cláusula 3, em que W é:

[0240] 23. Um composto de acordo com a cláusula 3, em que W é:

[0241] 24. Um composto de acordo com a cláusula 3, em que W é:

[0242] 25. Um composto de acordo com a cláusula 3,em que W é:

[0243] 26. Um composto de acordo com a cláusula 3, em que W é:

[0244] 27. Um composto de acordo com a cláusula 3, em que W é:

[0245] 28. Um composto de acordo com a cláusula 3, em que W é:

[0246] 29. Um composto de acordo com a cláusula 3, em que W é:

[0247] 30. Um composto de acordo com a cláusula 3,em que W é:

[0248] 31. Um composto de acordo com a cláusula 3, em que W é:

[0249] 32. Um composto de acordo com a cláusula 3, em que W é:

[0250] 33. Um composto de acordo com a cláusula 3, em que W é:

[0251] 34. Um composto de acordo com a cláusula 3, em que W é:

[0252] 35. Um composto de acordo com a cláusula 3, em que W é:

[0253] 36. Um composto de acordo com a cláusula 3, em que W é:

[0254] 37. Um composto de acordo com a cláusula 3, em que W é:

[0255] 38. Um composto de acordo com a cláusula 3, em que W é:

[0256] 39. Um composto de acordo com a cláusula 3, em que W é:

[0257] 40. Um composto de acordo com a cláusula 3, em que W é:

[0258] 41. Um composto de acordo com a cláusula 3, em que W é:

[0259] 42. Um composto de acordo com a cláusula 3, em que W é:

[0260] 43. Um composto de acordo com a cláusula 3, em que W é:

[0261] 44. Um composto de acordo com a cláusula 3, em que W é:

[0262] 45. Um composto de acordo com a cláusula 3, em que W é:

[0263] 46. Um composto de acordo com a cláusula 3, em que W é:

[0264] 47. Um composto de acordo com a cláusula 3, em que W é:

[0265] 48. Um composto de acordo com a cláusula 3, em que W é:

[0266] 49. Um composto de acordo com a cláusula 3, em que W é:

[0267] 50. Um composto de acordo com a cláusula 3, em que W é:

[0268] 51. Um composto de acordo com a cláusula 3, em que W é:

[0269] 52. Um composto de acordo com a cláusula 3, em que W é:

[0270] 53. Um composto de acordo com a cláusula 3, em que W é:

[0271] 54. Um composto de acordo com a cláusula 3, em que W é:

[0272] 55. Um composto de acordo com a cláusula 3, em que W é:

[0273] 56. Um composto de acordo com a cláusula 3, em que W é:

[0274] 57. Um composto de acordo com a cláusula 3, em que W é:

[0275] 58. Um composto de acordo com a cláusula 3, em que W é:

[0276] 59. Um composto de acordo com a cláusula 3, em que W é:

[0277] 60. Um composto de acordo com a cláusula 3,em que W é:

[0278] 61. Um composto de acordo com a cláusula 3, em que W é:

[0279] 62. Um composto de acordo com a cláusula 3, em que W é:

[0280] 63. Um composto de acordo com a cláusula 3, em que W é:

[0281] 64. Um composto de acordo com a cláusula 3, em que W é:

[0282] 65. Um composto de acordo com a cláusula 3, em que W é:

[0283] 66. Um composto de acordo com a cláusula 3, em que W é:

[0284] 67. Um composto de acordo com a cláusula 3, em que W é:

[0285] 68. Um composto de acordo com a cláusula 3, em que W é:

[0286] 69. Um composto de acordo com a cláusula 3, em que W é uma aziridina substituída com guanidino.

[0287] 70. Um composto de acordo com a cláusula 3, em que W é uma azetidina substituída com guanidino.

[0288] 71. Um composto de acordo com a cláusula 3, em que W é uma 1,3- azetidina substituída com guanidino.

[0289] 72. Um composto de acordo com a cláusula 3, em que W é uma azetidin-2-ona (β-lactama) substituída com guanidino.

[0290] 73. Um composto de acordo com a cláusula 3, em que W é uma pirrolidina substituída com guanidino.

[0291] 74. Um composto de acordo com a cláusula 3, em que W é uma 3- pirrolina substituída com guanidino.

[0292] 75. Um composto de acordo com a cláusula 3, em que W é uma 2- pirrolina substituída com guanidino.

[0293] 76. Um composto de acordo com a cláusula 3, em que W é urn 1H- pirrol substituído com guanidino.

[0294] 77. Um composto de acordo com a cláusula 3, em que W é uma pirazolidina substituída com guanidino.

[0295] 78. Um composto de acordo com a cláusula 3, em que W é uma imidazolidina substituída com guanidino.

[0296] 79. Um composto de acordo com a cláusula 3, em que W é uma 2- pirazolina substituída com guanidino.

[0297] 80. Um composto de acordo com a cláusula 3, em que W é uma 2- imidazolina substituída com guanidino.

[0298] 81. Um composto de acordo com a cláusula 3, em que W é uma succinimida substituída com guanidino.

[0299] 82. Um composto de acordo com a cláusula 3, em que W é uma hidantoína substituída com guanidino.

[0300] 83. Um composto de acordo com a cláusula 3, em que W é uma 2,4- tiazolidinodiona substituída com guanidino.

[0301] 84. Um composto de acordo com a cláusula 3, em que W é umapiperidina substituída com guanidino.

[0302] 84. Um composto de acordo com a cláusula 3, em que W é uma piperazina substituída com guanidino.

[0303] 84. Um composto de acordo com a cláusula 3, em que W é uma morfolina substituída com guanidino.

[0304] 87. Um composto de acordo com a cláusula 3, em que W é uma 2H- 1,2-oxazdina substituída com guanidino.

[0305] 88. Um composto de acordo com a cláusula 3, em que W é uma 4H- 1,4-oxazdina substituída com guanidino.

[0306] 89. Um composto de acordo com a cláusula 3, em que W é uma tiomorfolina substituída com guanidino.

[0307] 90. Um composto de acordo com a cláusula 3, em que W é uma 2H- 1,2-tiazina substituída com guanidino.

[0308] 91. Um composto de acordo com a cláusula 3, em que W é uma 4H- 1,4-tiazina substituída com guanidino.

[0309] 92. Um composto de acordo com a cláusula 3, em que W é um dióxido de tiomorfolina substituído com guanidino.

[0310] 93. Um composto de acordo com a cláusula 3, em que W é um l,4,5,6-tetra-hidrociclo-penta[b]pirrol substituído com guanidino.

[0311] 94. Um composto de acordo com a cláusula 3, em que W é um l,3a,4,6a-tetra-hidropirrolo-[3,2-b]pirrol substituído com guanidino.

[0312] 95. Um composto de acordo com a cláusula 3, em que W é um 1,4- di-hidropirolo-[3,2-b]pirrol substituído com guanidino.

[0313] 96. Um composto de acordo com a cláusula 3, em que W é um 1,6- di-hidropirolo-[2,3,-b]pirrol substituído com guanidino.

[0314] 97. Um composto de acordo com a clausula 3, em que W é urn 6H- furo[2,3-b]pirrol substituído com guanidino.

[0315] 98. Um composto de acordo com a cláusula 3, em que W é urn 4H- furo[3,2-b]pirrol substituído com guanidino.

[0316] 99. Um composto de acordo com a cláusula 3, em que W é urn 6H- tieno[2,3-b]pirrol substituído com guanidino.

[0317] 100. Um composto de acordo com a cláusula 3, em que W é urn 4H- tieno[3,2-b]pirrol substituído com guanidino.

[0318] 101. Um composto de acordo com a cláusula 3, em que W é uma indolina substituída com guanidino.

[0319] 102. Um composto de acordo com a cláusula 3, em que W é urn 1H- indol substituído com guanidino.

[0320] 103. Um composto de acordo com a cláusula 3, em que W é urn 2H- isoindol substituído com guanidino.

[0321] 104. Um composto de acordo com a cláusula 3, em que W é urn 1H- indazol substituído com guanidino.

[0322] 105. Um composto de acordo com a cláusula 3, em que W é urn benzamidazol substituído com guanidino.

[0323] 106. Um composto de acordo com a cláusula 3, em que W é urn 4- azaindol substituído com guanidino.

[0324] 107. Um composto de acordo com a cláusula 3, em que W é urn 5- azaindol substituído com guanidino.

[0325] 108. Um composto de acordo com a cláusula 3, em que W é urn 6- azaindol substituído com guanidino.

[0326] 109. Um composto de acordo com a cláusula 3, em que W é urn 7- azaindol substituído com guanidino.

[0327] 110. Um composto de acordo com a cláusula 3, em que W é urn 7- azaindazol substituído com guanidino.

[0328] 111. Um composto de acordo com a cláusula 3, em que W é uma purina substituída com guanidino.

[0329] 112. Um composto de acordo com a cláusula 3, em que W é uma l,2-benzoisotiazol-3(2H)-ona substituída com guanidino.

[0330] 113. Um composto de acordo com a cláusula 3, em que W é uma guanina substituída com guanidino.

[0331] 114. Um composto de acordo com a cláusula 3, em que W é uma adenina substituída com guanidino.

[0332] 115. Um composto de acordo com a cláusula 3, em que W é uma deca-hidroisoquinolina substituída com guanidino.

[0333] 116. Um composto de acordo com a cláusula 3, em que W é uma deca-hidroquinolina substituída com guanidino.

[0334] 117. Um composto de acordo com a cláusula 3, em que W é uma 1,2,3,4-tetra-hidro-quinolina substituída com guanidino.

[0335] 118. Um composto de acordo com a cláusula 3, em que W é uma 1,2-di-hidroquinolina substituída com guanidino.

[0336] 119. Um composto de acordo com a cláusula 3, em que W é uma 1,2-di-hidroisoquinolina substituída com guanidino.

[0337] 120. Um composto de acordo com a cláusula 3, em que W é uma 2H-benzo-[e][l,2]oxazina substituída com guanidino.

[0338] 121. Um composto de acordo com a cláusula 3, em que W é uma quinolin 2(lH)-ona substituída com guanidino.

[0339] 122. Um composto de acordo com a cláusula 3, em que W é uma isoquinolin l(2H)-ona substituída com guanidino.

[0340] 123. Um composto de acordo com a cláusula 3, em que W é urn carbazol substituído com guanidino.

[0341] 124. Um composto de acordo com a cláusula 3, em que W é uma fenoxazina substituída com guanidino.

[0342] 125. Um composto de acordo com a cláusula 3, em que W é uma fenotiazina substituída com guanidino.

[0343] 126. Um composto de acordo com a cláusula 3, em que W é urn 2- aza-adamantano substituído com guanidino.

[0344] 127. Um composto de acordo com a cláusula 3, em que W é uma 2,3-di-hidroazepina substituída com guanidino.

[0345] 128. Um composto de acordo com a cláusula 3, em que W é uma 2,5-di-hidroazepina substituída com guanidino.

[0346] 129. Um composto de acordo com a cláusula 3, em que W é uma azepina substituída com guanidino.

[0347] 130. Um composto de acordo com a cláusula 3, em que W é uma 1,2-azepina substituída com guanidino.

[0348] 131. Um composto de acordo com a cláusula 3, em que W é uma 1,3-azepina substituída com guanidino.

[0349] 132. Um composto de acordo com a cláusula 3, em que W é uma 1,4-azepina substituída com guanidino.

[0350] 133. Um composto de acordo com a cláusula 3, em que W é um azocano substituído com guanidino.

[0351] 134. Um composto de acordo com qualquer uma das cláusulas 3 a 133, em que X é

[0352] 135. Um composto de acordo com qualquer uma das cláusulas 3 a 133, em que X é

[0353] 136. Um composto de acordo com qualquer uma das cláusulas 3 a 133, em que X é

[0354] 137. Um composto de acordo com qualquer uma das cláusulas 3 a 133, em que X é

[0355] 138. Um composto de acordo com qualquer uma das cláusulas 3 a 133, em que X é

[0356] 139. Um composto de acordo com qualquer uma das cláusulas 3 a 133, em que X é

[0357] 140. Um composto de acordo com 133, em que X é

[0358] 141. Um composto de acordo com qualquer uma das cláusulas 3 133, em que X é

[0359] 142. Um composto de acordo com qualquer uma das cláusulas 3 133, em que X é

[0360] 143. Um composto de acordo com qualquer uma das cláusulas 3 133, em que X é

[0361] 144. Um composto de acordo com qualquer uma das cláusulas 3 133, em que X é

[0362] 145. Um composto de acordo com qualquer uma das cláusulas 3 a 133, em que X é

[0363] 146. Um composto de acordo com qualquer uma das cláusulas 3 a 133, em que X é

[0364] 147. Um composto de acordo com qualquer uma das cláusulas 3 a 146, em que Z é

[0365] 148. Um composto de acordo com qualquer uma das cláusulas 3 a 146, em que Z é

[0366] 149. Um composto de acordo com qualquer uma das clausulas 3 a 146, em que Z e

[0367] 150. Um composto de acordo com qualquer uma das clausulas 3 a 146, em que Z e

[0368] 151. Um composto de acordo com qualquer uma das clausulas 3 a 146, em que Z e

[0369] 152. Um composto de acordo com qualquer uma das clausulas 3 a 146, em que Z e

[0370] 153. Um composto de acordo com qualquer uma das clausulas 3 a 146, em que Z é

[0371] 154. Um composto de acordo com qualquer uma das cláusulas 3 146, em que Z é

[0372] 155. Um composto de acordo com qualquer uma das cláusulas 3 146, em que Z é

[0373] 156. Um composto de acordo com qualquer uma das cláusulas 3 146, em que Z é

[0374] 157. Um composto de acordo com qualquer uma das cláusulas 3 146, em que Z é

[0375] 158. Um composto de acordo com qualquer uma das cláusulas 3 a 146, em que Z é

[0376] 159. Um composto de acordo com qualquer uma das cláusulas 3 a 146, em que Z é

[0377] 160. Um composto selecionado a partir de qualquer urn dos Cmpts 1 a 2.520 como descrito na Tabela 1.

[0378] 161. Cmpt 1 como descrito na Tabela 1.

[0379] 162. O sal farmaceuticamente aceitável de um composto de acordo com a cláusula 160 selecionado a partir do grupo consistindo em urn sal de amónio, urn sal de cálcio, urn sal de sódio, urn sal de potássio, urn sal de magnésio, e urn sal de cobalto.

[0380] 163. O sal farmaceuticamente aceitável de acordo com a cláusula 162, em que o sal de amónio é ((2R,3S,5R)-5-(4-amino-2-oxopirimidin-l(2H)-il)- 3-((butóxi-óxidofosforil)óxi)tetra-hidrofuran-2-il)metil butil fosfato de amónio.

[0381] 164. O sal farmaceuticamente aceitável de acordo com a cláusula 162, em que o sal de cálcio é ((2R,3S,5R)-5-(4-amino-2-oxopirimidin-l(2H)-il)-3- ((butóxi-óxidofosforil)óxi)tetra-hidrofuran-2-il)metil butil fosfato de cálcio.

[0382] 165. O sal farmaceuticamente aceitável de acordo com a cláusula 162, em que o sal de sódio é ((2R,3S,5R)-5-(4-amino-2-oxopirimidin-l(2H)-il)-3- ((butóxi-óxidofosforil)óxi)tetra-hidrofuran-2-il)metil butil fosfato de sódio.

[0383] 166. O sal farmaceuticamente aceitável de acordo com a cláusula 162, em que o sal de potássio é ((2R,3S,5R)-5-(4-amino-2-oxopirimidin-l(2H)-il)- 3-((butóxi-óxidofosforil)óxi)tetra-hidrofuran-2-il)metil butil fosfato de potássio.

[0384] 167. O sal farmaceuticamente aceitável de acordo com a cláusula 162, em que o sal de magnésio é ((2R,3S,5R)-5-(4-amino-2-oxopirimidin-l(2H)- il)-3-((butóxi-óxidofosforil)óxi)tetra-hidrofuran-2-il)metil butil fosfato de magnésio.

[0385] 168. O sal farmaceuticamente aceitável de acordo com a cláusula 162 em que o sal de cobalto é ((2R,3S,5R)-5-(4-amino-2-oxopirimidin-l(2H)-il)-3- ((butóxi-óxidofosforil)óxi)tetra-hidrofuran-2-il)metil butil fosfato de cobalto.

[0386] 169. O composto de acordo com a cláusula 160, ou um sal farmaceuticamente aceitável do mesmo, em que o composto, ou um sal farmaceuticamente aceitável do mesmo, é um composto protonado tendo um pH quando dissolvido em água de cerca de pH 3 a cerca de pH 5.

[0387] 170. O composto de acordo com a cláusula 160, ou um sal farmaceuticamente aceitável do mesmo, em que o composto ou um sal farmaceuticamente aceitável do mesmo, é um composto protonado tendo um pH quando dissolvido em água de cerca de pH 3 a cerca de pH 4.

[0388] 171. A composição farmacêutica compreendendo um composto de acordo com a cláusula 160, ou um sal farmaceuticamente aceitável do mesmo, e um ou mais carreadores, excipientes ou diluentes farmaceuticamente aceitáveis.

[0389] 172. A composição farmacêutica da cláusula 171, em que a composição farmacêutica inclui pelo menos um ingrediente ativo adicional.

[0390] 173. A composição farmacêutica da cláusula 171 ou cláusula 172, em que a composição farmacêutica é uma composição farmacêutica humana.

[0391] 174. A composição farmacêutica de qualquer uma das cláusulas 171 a 173, em que a composição farmacêutica é adaptada para administração tópica.

[0392] 175. A composição farmacêutica de qualquer uma das cláusulas 171 a 174, em que a composição farmacêutica é administrada na forma de uma loção, gel, creme, unguento, óleo, solução, suspensão, emulsão ou outra composição viscosa.

[0393] 176. A composição farmacêutica de qualquer uma das cláusulas 171 a 175, em que a composição farmacêutica é administrada na forma de um gel incluindo um álcool poli-hídrico.

[0394] 177. A composição farmacêutica de qualquer uma das cláusulas 171 a 173, em que a composição farmacêutica é adaptada para administração oral.

[0395] 178. A composição farmacêutica da cláusula 177, em que a composição farmacêutica é administrada na forma de uma cápsula, comprimido, pó, suspensão líquida, solução, elixir, xarope ou gota concentrada.

[0396] 179. A composição farmacêutica de qualquer uma das cláusulas 171 a 173, em que a composição farmacêutica é adaptada para administração por inalação.

[0397] 180. A composição farmacêutica da cláusula 179, em que a composição farmacêutica é administrada na forma de um pó seco, solução, suspensão ou aerossol.

[0398] 181. A composição farmacêutica de qualquer uma das cláusulas 171 a 173, em que a composição farmacêutica é adaptada para administração intravesical.

[0399] 182. A composição farmacêutica da cláusula 181, em que a composição farmacêutica é administrada através de um cateter.

[0400] 183. A composição farmacêutica de qualquer uma das cláusulas 171 a 173, em que a composição farmacêutica é adaptada para administração parenteral.

[0401] 184. A composição farmacêutica da cláusula 183, em que a composição farmacêutica é administrada através de uma agulha.

[0402] 185. Um método de tratar uma infecção de uma úlcera do pé diabético em um paciente em necessidade do mesmo, o método compreendendo administrar uma quantidade eficaz de um composto de acordo com a cláusula 160, ou um sal farmaceuticamente aceitável do mesmo, ao paciente.

[0403] 186. O método da cláusula 185, em que a administração é administração tópica.

[0404] 187. O método da cláusula 185 ou cláusula 186, em que a administração é realizada utilizando o composto, ou um sal farmaceuticamente aceitável do mesmo, em uma loção, pasta, gel, creme, unguento, óleo ou outra composição viscosa.

[0405] 188. O método de qualquer uma das cláusulas 185 a 187, em que a administração é realizada utilizando o composto, ou um sal farmaceuticamente aceitável do mesmo, em um gel.

[0406] 189. O método de qualquer uma das cláusulas 185 a 188, em que o paciente é administrado com pelo menos um ingrediente ativo adicional.

[0407] 190. O método de qualquer uma das cláusulas 185 a 189, em que o paciente é um ser humano.

[0408] 191. O método de qualquer uma das cláusulas 185 a 190, em que a administração é realizada como um regime de múltiplas doses.

[0409] 192. O método da cláusula 191, em que o regime de múltiplas doses é um período de tempo de até cerca de um mês.

[0410] 193. O método da cláusula 191, em que o regime de múltiplas doses é um período de tempo de até cerca de dois meses.

[0411] 194. O método da cláusula 191, em que o regime de múltiplas doses é um período de tempo de até cerca de três meses.

[0412] 195. O método da cláusula 191, em que o regime de múltiplas doses é um período de tempo de até cerca de quatro meses.

[0413] 196. O método de qualquer uma das cláusulas 185 a 195, em que a administração é realizada uma vez por dia.

[0414] 197. Um método de tratar uma infecção complicada do trato urinário em um paciente em necessidade do mesmo, o método compreendendo administrar uma quantidade eficaz de um composto de acordo com a cláusula 160, ou um sal farmaceuticamente aceitável do mesmo, ao paciente.

[0415] 198. O método da cláusula 197, em que a infecção do trato urinário é uma infecção do trato urinário associada a cateter.

[0416] 199. O método da cláusula 197 ou cláusula 198, em que a administração é administração intravesical.

[0417] 200. O método de qualquer uma das cláusulas 197 a 199, em que a administração é realizada utilizando o composto, ou um sal farmaceuticamente aceitável do mesmo, em uma solução ou suspensão líquida.

[0418] 201. O método de qualquer uma das cláusulas 197 a 200, em que o paciente é administrado com pelo menos um ingrediente ativo adicional.

[0419] 202. O método de qualquer uma das cláusulas 197 a 201, em que o paciente é um ser humano.

[0420] 203. O método de qualquer uma das cláusulas 197 a 202, em que a administração é realizada como um regime de múltiplas doses.

[0421] 204. O método da cláusula 203, em que o regime de múltiplas doses é um período de tempo de até cerca de 2 dias.

[0422] 205. O método da cláusula 203, em que o regime de múltiplas doses é um período de tempo de até cerca de 3 dias.

[0423] 206. O método da cláusula 203, em que o regime de múltiplas doses é um período de tempo de até cerca de 4 dias.

[0424] 207. O método da cláusula 203, em que o regime de múltiplas doses é um período de tempo de até cerca de 5 dias.

[0425] 208. O método da cláusula 203, em que o regime de múltiplas doses é um período de tempo de até cerca de 6 dias.

[0426] 209.0 método da cláusula 203, em que o regime de múltiplas doses é um período de tempo de até cerca de 7 dias.

[0427] 210.0 método da cláusula 203, em que o regime de múltiplas doses é um período de tempo de até cerca de 14 dias.

[0428] 211. O método de qualquer uma das cláusulas 197 a 202, em que a administração é realizada como um regime de tratamento crônico.

[0429] 212. O método de qualquer uma das cláusulas 197 a 211, em que a administração é realizada uma vez por dia.

[0430] 213. Um método de tratar uma infecção pulmonar decorrente de fibrose cística em um paciente em necessidade do mesmo, o método compreendendo administrar uma quantidade eficaz de um composto de acordo com a cláusula 160, ou um sal farmaceuticamente aceitável do mesmo, ao paciente.

[0431] 214. O método da cláusula 213, em que a administração é administração por inalação.

[0432] 215. O método da cláusula 213 ou 214, em que a administração é realizada utilizando o composto, ou um sal farmaceuticamente aceitável do mesmo, em um pó seco, solução, suspensão ou aerossol.

[0433] 216. O método de qualquer uma das cláusulas 213 a 215, em que o paciente é administrado com pelo menos um ingrediente ativo adicional.

[0434] 217. O método de qualquer uma das cláusulas 213 a 216, em que o paciente é um ser humano.

[0435] 218. O método de qualquer uma das cláusulas 213 a 217, em que a administração é realizada como um regime de múltiplas doses.

[0436] 219. O método da cláusula 213 a 218, em que o regime de múltiplas doses é um período de tempo de até cerca de um mês.

[0437] 220. O método da cláusula 218, em que o regime de múltiplas doses é um período de tempo de até cerca de dois meses.

[0438] 221. O método da cláusula 218, em que o regime de múltiplas doses é um período de tempo de até cerca de três meses.

[0439] 222. O método da cláusula 218, em que o regime de múltiplas doses é um período de tempo de até cerca de quatro meses.

[0440] 223. O método da cláusula 218, em que o regime de múltiplas doses é um período de tempo de até cerca de cinco meses.

[0441] 224.0 método da cláusula 218, em que o regime de múltiplas doses é um período de tempo de até cerca de seis meses.

[0442] 225.0 método da cláusula 218, em que o regime de múltiplas doses é um período de tempo de até cerca de sete meses.

[0443] 226.0 método da cláusula 218, em que o regime de múltiplas doses é um período de tempo de até cerca de oito meses.

[0444] 227. O método de qualquer uma das cláusulas 213 a 217, em que a administração é realizada uma vez por dia.

[0445] 228. Método de tratar pneumonia adquirida pela ventilação mecânica em um paciente em necessidade do mesmo, o método compreendendo administrar uma quantidade eficaz de um composto de acordo com a cláusula 160, ou um sal farmaceuticamente aceitável do mesmo, ao paciente.

[0446] 229. O método da cláusula 228, em que a administração é administração por inalação.

[0447] 230. O método da cláusula 228 ou cláusula 229, em que a administração é realizada utilizando o composto, ou um sal farmaceuticamente aceitável do mesmo, em uma solução líquida, suspensão ou pó seco.

[0448] 231. O método de qualquer uma das cláusulas 228 a 230, em que o paciente é administrado com pelo menos um ingrediente ativo adicional.

[0449] 232. O método de qualquer uma das cláusulas 228 a 231, em que o paciente é um ser humano.

[0450] 233. O método de qualquer uma das cláusulas 228 a 232, em que a administração é realizada como um regime de múltiplas doses.

[0451] 234.0 método da cláusula 233, em que o regime de múltiplas doses é um período de tempo de até cerca de 7 dias.

[0452] 235.0 método da cláusula 233, em que o regime de múltiplas doses é um período de tempo de até cerca de 14 dias.

[0453] 236.0 método da cláusula 233, em que o regime de múltiplas doses é um período de tempo de até cerca de 21 dias.

[0454] 237.0 método da cláusula 233, em que o regime de múltiplas doses é um período de tempo de até cerca de um mês.

[0455] 238. O método de qualquer uma das cláusulas 228 a 237, em que a administração é realizada uma vez por dia.

[0456] 239. Um método de tratar uma infecção em uma ferida de queimadura em um paciente em necessidade do mesmo, o método compreendendo administrar uma quantidade eficaz de um composto de acordo com a cláusula 160, ou um sal farmaceuticamente aceitável do mesmo, ao paciente.

[0457] 240. O método da cláusula 239, em que a administração é administração tópica.

[0458] 241. O método da cláusula 239 ou 240, em que a administração é realizada utilizando o composto em uma loção, gel, creme, unguento, óleo, solução, suspensão, emulsão ou outra composição viscosa.

[0459] 242. O método de qualquer uma das cláusulas 239 a 241, em que o paciente é administrado com pelo menos um ingrediente ativo adicional.

[0460] 243. O método de qualquer uma das cláusulas 239 a 242, em que o paciente é um ser humano.

[0461] 244. O método de qualquer uma das cláusulas 239 a 243, em que a administração é realizada como um regime de múltiplas doses.

[0462] 245. O método da cláusula 244, em que o regime de múltiplas doses é um período de tempo de até cerca de 2 dias.

[0463] 246. O método da cláusula 244, em que o regime de múltiplas doses é um período de tempo de até cerca de 3 dias.

[0464] 247. O método da cláusula 244, em que o regime de múltiplas doses é um período de tempo de até cerca de 4 dias.

[0465] 248.0 método da cláusula 244, em que o regime de múltiplas doses é um período de tempo de até cerca de 5 dias.

[0466] 249.0 método da cláusula 244, em que o regime de múltiplas doses é um período de tempo de até cerca de 6 dias.

[0467] 250.0 método da cláusula 244, em que o regime de múltiplas doses é um período de tempo de até cerca de 7 dias.

[0468] 251. O método da cláusula 244, em que o regime de múltiplas doses é um período de tempo de até cerca de 14 dias.

[0469] 252. O método da cláusula 244, em que o regime de múltiplas doses é um período de tempo de até cerca de 21 dias.

[0470] 253. O método da cláusula 244, em que o regime de múltiplas doses é um período de tempo de até cerca de um mês.

[0471] 254. O método de qualquer uma das cláusulas 239 a 253, em que a administração é realizada uma ou mais vezes por dia.

[0472] 255. O método de qualquer uma das cláusulas 239 a 253, em que a administração é realizada uma vez por dia.

[0473] 256. O método de qualquer uma das cláusulas 239 a 253, em que a administração é realizada duas vezes por dia.

[0474] 257. O método de qualquer uma das cláusulas 239 a 253, em que a administração é realizada três vezes por dia.

[0475] 258. O método de qualquer uma das cláusulas 239 a 253, em que a administração é realizada quatro vezes por dia.

[0476] 259. Um método de tratar otite externa em um paciente em necessidade do mesmo, o método compreendendo administrar uma quantidade eficaz de um composto de acordo com a cláusula 160, ou um sal farmaceuticamente aceitável do mesmo, ao paciente.

[0477] 260. O método da cláusula 259, em que a administração é administração tópica diretamente no canal auditivo externo do paciente.

[0478] 261. O método da cláusula 259 ou cláusula 260, em que a administração é realizada utilizando o composto em uma loção, gel, creme, unguento, óleo, solução, suspensão, emulsão ou outra composição viscosa.

[0479] 262. O método de qualquer uma das cláusulas 259 a 261, em que o paciente é administrado com pelo menos um ingrediente ativo adicional.

[0480] 263. O método de qualquer uma das cláusulas 259 a 262, em que o paciente é um ser humano.

[0481] 264. O método de qualquer uma das cláusulas 259 a 263, em que a administração é realizada como um regime de múltiplas doses.

[0482] 265. O método da cláusula 264, em que o regime de múltiplas doses é um período de tempo de até cerca de 7 dias.

[0483] 266. O método da cláusula 264, em que o regime de múltiplas doses é um período de tempo de até cerca de 14 dias.

[0484] 267. O método da cláusula 264, em que o regime de múltiplas doses é um período de tempo de até cerca de 21 dias.

[0485] 268. O método da cláusula 264, em que o regime de múltiplas doses é um período de tempo de até cerca de um mês.

[0486] 269. O método de qualquer uma das cláusulas 259 a 268, em que a administração é realizada uma ou mais vezes por dia.

[0487] 270. O método de qualquer uma das cláusulas 259 a 268, em que a administração é realizada uma vez por dia.

[0488] 271. O método de qualquer uma das cláusulas 259 a 268, em que a administração é realizada duas vezes por dia.

[0489] 272. O método de qualquer uma das cláusulas 259 a 268, em que a administração é realizada três vezes por dia.

[0490] 273. Um método de tratar vaginose bacteriana em um paciente em necessidade do mesmo, o método compreendendo administrar uma quantidade eficaz de um composto de acordo com a cláusula 160, ou um sal farmaceuticamente aceitável do mesmo, ao paciente.

[0491] 274. O método da cláusula 273, em que a administração é administração tópica.

[0492] 275. O método da cláusula 273 ou cláusula 274, em que a administração é realizada utilizando o composto em uma loção, gel, creme, unguento, óleo, solução, suspensão, emulsão ou outra composição viscosa.

[0493] 276. O método de qualquer uma das cláusulas 273 a 275, em que a administração é realizada utilizando um gel.

[0494] 277. O método de qualquer uma das cláusulas 273 a 276, em que o paciente é administrado com pelo menos um ingrediente ativo adicional.

[0495] 278. O método de qualquer uma das cláusulas 273 a 277, em que a paciente é uma mulher.

[0496] 279. O método de qualquer uma das cláusulas 273 a 278, em que a administração é realizada como um regime de múltiplas doses.

[0497] 280. O método da cláusula 279, em que o regime de múltiplas doses é um período de tempo de até cerca de 7 dias.

[0498] 281. O método da cláusula 279, em que o regime de múltiplas doses é um período de tempo de até cerca de 14 dias.

[0499] 282. O método da cláusula 279, em que o regime de múltiplas doses é um período de tempo de até cerca de 21 dias.

[0500] 283. O método de qualquer uma das cláusulas 273 a 282, em que a administração é realizada uma ou mais vezes por dia.

[0501] 284. O método de qualquer uma das cláusulas 273 a 282, em que a administração é realizada uma vez por dia.

[0502] 285. Um método de tratar impetigo em um paciente em necessidade do mesmo, o método compreendendo administrar uma quantidade eficaz de um composto de acordo com a cláusula 160, ou um sal farmaceuticamente aceitável do mesmo, ao paciente.

[0503] 286. O método da cláusula 285, em que a administração é administração tópica.

[0504] 287. O método da cláusula 285 ou cláusula 286, em que a administração é realizada utilizando o composto em uma loção, gel, creme, unguento, óleo, solução, suspensão, emulsão ou outra composição viscosa.

[0505] 288. O método de qualquer uma das cláusulas 285 a 287, em que a administração é realizada utilizando um gel.

[0506] 289. O método de qualquer uma das cláusulas 285 a 288, em que o paciente é administrado com pelo menos um ingrediente ativo adicional.

[0507] 290. O método de qualquer uma das cláusulas 285 a 289, em que o paciente é um ser humano.

[0508] 291. O método de qualquer uma das cláusulas 285 a 290, em que a administração é realizada como um regime de múltiplas doses.

[0509] 292. O método da cláusula 291, em que o regime de múltiplas doses é um período de tempo de até cerca de 2 dias.

[0510] 293. O método da cláusula 291, em que o regime de múltiplas doses é um período de tempo de até cerca de 3 dias.

[0511] 294. O método da cláusula 291, em que o regime de múltiplas doses é um período de tempo de até cerca de 4 dias.

[0512] 295. O método da cláusula 291, em que o regime de múltiplas doses é um período de tempo de até cerca de 5 dias.

[0513] 296.0 método da cláusula 291, em que o regime de múltiplas doses é um período de tempo de até cerca de 6 dias.

[0514] 297.0 método da cláusula 291, em que o regime de múltiplas doses é um período de tempo de até cerca de 7 dias.

[0515] 298.0 método da cláusula 291, em que o regime de múltiplas doses é um período de tempo de até cerca de 14 dias.

[0516] 299.0 método da cláusula 291, em que o regime de múltiplas doses é um período de tempo de até cerca de 21 dias.

[0517] 300. O método de qualquer uma das cláusulas 285 a 299, em que a administração é realizada uma ou mais vezes por dia.

[0518] 301. O método de qualquer uma das cláusulas 285 a 299, em que a administração é realizada uma vez por dia.

[0519] 302. O método de qualquer uma das cláusulas 285 a 299, em que a administração é realizada duas vezes por dia.

[0520] 303. Um kit compreendendo o composto de acordo com a cláusula 160, ou um sal farmaceuticamente aceitável do mesmo, ou uma composição farmacêutica de acordo com qualquer uma das cláusulas 171 a 184.

[0521] 304. Um composto de acordo com a cláusula 160, ou um sal farmaceuticamente aceitável do mesmo, para o uso em terapia.

[0522] 305. Um composto de acordo com a cláusula 160, ou um sal farmaceuticamente aceitável do mesmo, para o uso no tratamento de uma infecção de uma úlcera do pé diabético.

[0523] 306. Um composto de acordo com a cláusula 160, ou um sal farmaceuticamente aceitável do mesmo, para o uso no tratamento de uma infecção complicada do trato urinário.

[0524] 307. Um composto de acordo com a cláusula 160, ou um sal farmaceuticamente aceitável do mesmo, para o uso no tratamento de uma infecção pulmonar decorrente de fibrose cística.

[0525] 308. Um composto de acordo com a cláusula 160, ou um sal farmaceuticamente aceitável do mesmo, para o uso no tratamento de pneumonia adquirida pela ventilação mecânica.

[0526] 309. Um composto de acordo com a cláusula 160, ou um sal farmaceuticamente aceitável do mesmo, para o uso no tratamento de uma infecção em uma ferida de queimadura.

[0527] 310. Um composto de acordo com a cláusula 160, ou um sal farmaceuticamente aceitável do mesmo, para o uso no tratamento de otite externa.

[0528] 311. Um composto de acordo com a cláusula 160, ou um sal farmaceuticamente aceitável do mesmo, para o uso no tratamento de vaginose bacteriana.

[0529] 312. Um composto de acordo com a cláusula 160, ou um sal farmaceuticamente aceitável do mesmo, para o uso no tratamento de impetigo.

[0530] 313. O uso de um composto de acordo com a cláusula 160, ou um sal farmaceuticamente aceitável do mesmo, para a fabricação de um medicamento.

[0531] 314. Um método de revestir um cateter com um composto, de acordo com a cláusula 160, ou um sal farmaceuticamente aceitável do mesmo, o método compreendendo revestir o cateter com o composto, ou um sal farmaceuticamente aceitável do mesmo, antes de inserir o cateter em um paciente.

[0532] 315. Uma composição compreendendo um cateter revestido com um composto de acordo com a cláusula 160, ou um sal farmaceuticamente aceitável do mesmo.

EXEMPLOS

[0533] Exemplos relacionados à presente invenção são descritos abaixo. Na maioria dos casos, técnicas alternativas podem ser utilizadas. Os exemplos são intencionados a serem ilustrativos e não são limitativos ou restritivos do escopo da invenção como apresentado nas reivindicações. EXEMPLO 1 Esquema de Síntese Geral de um Composto de Fórmula (II) Tendo uma Porção Heterocíclica Amino-Substituído Contendo Nitrogênio Etapa 1. Proteção do Heterociclo Amino-Substituído Contendo Nitrogênio.

[0534] Um heterociclo amino-substituído contendo nitrogênio é tratado com dicarbonato de di-terc-butila ((BOC)zO) na presença de uma base tal como 4-(dimetilamino) piridina (DMAP) em um solvente orgânico tal como metanol para proteger com Boc o nitrogênio de amina exocíclica. Etapa-2. Glicosilação de Nucleobase

[0535] O heterociclo amino-substituído contendo nitrogênio protegido por Boc preparado na Etapa 1 é acoplado sob condições térmicas a um derivado de ribose/desoxirribose protegido por acetila que é eletrofílico no carbono anomérico.

[0536] A nucleobase glicosilada preparada na Etapa 2 é tratada com NaOH, MeOH e HzO para desproteger o grupo de proteção acetila e fornecer os grupos hidróxi primários e secundários.

[0537] A Etapa 4 pode ocorrer como uma precursora da Etapa 5 e é um processo independente das Etapas 1 a 3. Um álcool é reagido com a fosfinamida em THF com tetrazol como um catalisador na presença de N,N-d\- isopoiletilamina (DIEA).

[0538] A nucleobase de espécie protegida por Boc preparada na Etapa 3 é bis-fosfinilada com o reagente de fosfitilação preparado na Etapa 4 e tetrazol como catalisador em diclorometano (DCM).

[0539] O bis-fosfonato é gerado por oxidação do composto bis-fosfinilado preparado na Etapa 5 com terc-butil-hidroperóxido (TBTH) na presença de decano. Etapa-7. Desproteção do Heterociclo Amino-Substituído Contendo Nitrogênio.

[0540] A remogao do grupo de protegao Boc do heterociclo amino substituído contendo nitrogênio preparado na Etapa 6 é conduzida em DCM na presença de ácido trifluoroacético (TFA).

[0541] A hidrólise do grupo de proteção β-cianoetila do fosfodiéster preparado na Etapa 7 com hidróxido de amónio metanólico (NH4OH, MeOH) fornece o composto alvo. EXEMPLO 2 Síntese de Nu-8

Etapa-1. Proteção da Amina (Intermediário Chave do Bloco de Construção)

[0542] A citidina 2a é adicionada ao hexametildissilazano (HMDS), 4- (dimetilamino)piridina (DMAP), trifluorometanossulfonato de trimetilsilila, e dicarbonato de di-terc-butila ((BOC)zO) em metanol para proteger os átomos de nitrogênio de 2a gerando-se o composto lnt-2 protegido com BOC.

Etapa-2. Preparação de Reagente de Fosfitilação (Intermediário Chave do Bloco de Construção)

[0543] O n-Butanol é reagido com a fosfinamida 1 em THF com tetrazol como um catalisador na presença de A/,/V-di-isopoiletilamina (DIEA). O produto bruto é cromatografado em alumina neutra eluindo com hexano e depois 2% de acetato de etila em hexano. A fração pura é combinada (por TLC) e evaporada a um resíduo sob vácuo.

Etapa-3. Acoplamento de Intermediários Chave

[0544] A espécie lnt-2 protegida com BOC é bis-fosfinilada com o reagente 2 em solvente diclorometano (DCM)/dimetil formamida (DMF) e tetrazol como catalisador para produzir 3. A mistura de reação é concentrada a um resíduo e o produto bruto é imediatamente oxidado na próxima etapa.

Etapas-4 & 5. Oxidação e Desproteção de Amino

[0545] O produto bruto 3 é oxidado com terc-butil-hidroperóxido (TBTH) na presença de decano para gerar a espécie 4 de bis-fosfonato. A remoção dos grupos Boc é transportada em DCM na presença de ácido trifluoroacético (TFA) para produzir 5. O produto bruto é cromatografado em sílica-gel eluindo com acetato de etila. As frações puras (por TLC) são combinadas e evaporadas a um resíduo sob vácuo.

Etapa-6. Desproteção de Fosfodiéster

[0546] A hidrólise de 5 com hidróxido de amónio metanólico (NH4OH, MeOH) fornece sal de amónio bruto (I) (6).

Etapas-7 & 8. Purificação

[0547] A purificação por HPLC preparativa de 6 e a conversão para o ácido livre com resina Dowex 50WX8-200 são realizadas. A evaporação do eluato aquoso fornece (I) que é diluído com água purificada para fornecer uma solução a 20% em seu pH ambiente. EXEMPLO 3 Síntese de Nu-8-Sal de Sódio

[0548] A uma solução do composto-1 (1,0 kg, 3,3222 mol) em THF (6 L) é adicionado DIEA (1,370 ml_, 8,3055 mol) e tetrazol (230 g, 3,3222 mol) seguido por n-butanol (275 mL, 2,99 mol) em THF (6 L) é adicionado, às gotas, a 0°C por 12 h. A mistura de reação é agitada na temperatura ambiente por 24 h. O progresso da reação é monitorado por TLC e após a conclusão da reação, o sólido é separado por filtração. O filtrado é evaporado sob pressão reduzida a 40°C para proporcionar o composto bruto. O composto bruto é dissolvido em acetato de etila (5 L). A camada orgânica é lavada com água (3 L) e salmoura (2 L). A camada orgânica é seca sobre Na2SÜ4 anidro filtrado e o solvente é evaporado sob pressão reduzida para obter o composto bruto. O composto bruto é purificado por cromatografia em coluna sobre lumina básica (AI2O3), o Composto eluído com 0 a 2% de EtOAc em éter de petróleo para proporcionar o Composto-2. (700 g, 76,92%) como líquido amarelo claro. RMN de H (400 MHz, clorofórmio-d) δ 4,18 - 4,07 (m, 1H), 4,02 (q, J = 6,6 Hz, 1H), 3,93 - 3,74 (m, 4H), 2,65 (td, J = 6,5, 3,6 Hz, 2H), 1,31 - 1,23 (m, 4H), 1,18 (dd, J = 6,8, 3,8 Hz, 12H), 0,93 (td, J = 7,4, 3,1 Hz, 3H). LC-MS: 275 (M + H). Síntese do Composto-4

[0549] À solução do composto-3 (300 g, 1,321 mol) em hexametildissilazano (638 g, 3,964 mol) é adicionada DMAP (16,11 g, 0,132 mol) seguida por TMSOTf (7,22 g, 0,039 mol) que é adicionado a 0°C e a mistura de reação resultante é agitada por 1 h na temperatura ambiente. Após o término do material de partida, Boc-anidrido (1,4 L, 6,605 mol) é adicionado a 0°C por 1 h e a mistura de reação é agitada por 16 h na temperatura ambiente. À reação é adicionado metanol (3 L) seguido por trietilamina (1,5 L) que é adicionado a 0 °C por 1 h e a mistura de reação é agitada por 20 h na temperatura ambiente. A mistura de reação é concentrada sob pressão reduzida para obter o composto bruto. O composto bruto é diluído com acetato de etila (3 L) e lavado com solução de água (1,0 L) e salmoura (1,0 L); a camada orgânica é seca sobre Na2SO4 anidro, filtrada e o solvente é evaporado sob pressão reduzida para obter o composto bruto. O composto bruto é purificado por cromatografia em coluna de sílica-gel (malha de 100 a 200), composto eluído com 0 a 3% de MeOH em DCM para proporcionar o Composto-4 (180 g, 31,89%) como sólido quase branco. RMN de H (300 MHz, DMSO-d6) δ 8,41 (d, J = 7,5 Hz, 1H), 6,84 (d, J = 7,5 Hz, 1H), 6,06 (t, J = 6,2 Hz, 1H), 5,28 (d, J = 4,3 Hz, 1H), 5,07 (q, J = 4,6, 4,0 Hz, 1H), 4,21 (q, J = 4,1 Hz, 1H), 3,87 (q, J = 3,7 Hz, 1H), 3,71 - 3,49 (m, 2H), 2,32 (m, 1H), 2,03 (dt, J = 13,0, 6,2 Hz, 1H), 1,49 (s, 18H), LC-MS: 275 (M + H).

Síntese do Composto-6

[0550] A uma solução agitada do composto-4 (180 g, 0,421 mol) em THF (1,0 L) é adicionada DIEA (348 mL, 2,105 mol) e tetrazol (176 g, 2,526 mol) a 0 °C. À mistura de reação resultante é adicionada uma solução do composto-2 (519 g, 1,896 mol) em THF (800 mL), às gotas, a 0 °C por 1 h. A mistura de reação é agitada na temperatura ambiente por 16 h. Após a conclusão da reação, peróxido de terc-butila em decano (505 mL, 5 M) é adicionado, às gotas, a 0 °C e a mistura de reação é agitada por 6 h na temperatura ambiente. A reação é monitorada por TLC. Após a conclusão da reação, a mistura de reação é concentrada a 40 °C e diluída com acetato de etila (3 L) e lavada com solução de água (1 L) e salmoura (1 L). A camada orgânica é seca sobre Na2SÜ4 anidro, filtrada e o solvente é evaporado sob pressão reduzida para obter o composto bruto (350 g bruto). O composto bruto é purificado por cromatografia em coluna através de coluna de sílica-gel (malha de 100 a 200) eluída com 0 a 5 % de MeOH em DCM. Todas as frações puras coletadas são concentradas para proporcionar o Composto-6 puro (220 g, 64,83 %) como um líquido vermelho vinho. RMN de H (300 MHz, DMSO-dε) δ 8,19 (dd, J = 7,6, 1,3 Hz, 1H), 6,88 (d, J = 7,5 Hz, 1H), 6,13 (t, J = 10,5Hz, 1H), 4,99 (s, 1H), 4,44 (s, 1H), 4,26 - 3,96 (m, 10H), 3,00 - 2,84 (m, 4H), 2,57 - 2,79 (m, 2H), 1,70 -1,54 (m, 4H), 1,50 (s, 18H), 1,35 (m, 4H), 0,88 (qd, J = 7,5, 2,5 Hz, 6H); LC-MS: 806 (M + H).

Síntese do Composto-7

[0551] A uma solução do composto-6 (220 g, 0,273 mol) em DCM (4,4 L) é adicionado TFA (210 mL, 2,732 mol), às gotas, a 0 °C. A mistura de reação é agitada na temperatura ambiente por 24 h. A reação é monitorada por TLC. Após a conclusão da reação, o solvente é evaporado sob pressão reduzida para proporcionar o composto bruto. O composto bruto é purificado por cromatografia em coluna de sílica-gel (malha de 230 a 400). O composto é eluído com 0 a 10 % de MeOH em DCM. Todas as frações puras coletadas são concentradas para proporcionar o Composto-7 puro (170 g, 84,67 %) como um líquido amarelo claro. RMN de H (300 MHz, DMSO-dθ) δ 7,61 (d, J = 7,5 Hz, 1H), 7,27 (d, J = 13,9 Hz, 2H), 6,19 (t, J = 6,9 Hz, 1H), 5,74 (d, J = 7,4 Hz, 1H), 4,96 (s, 1H), 4,10 - 3,93 (m, 11H), 2,93 (q, J = 6,2 Hz, 4H), 2,29 (d, J = 13,1 Hz, 2H), 1,61 (h, J = 7,1 Hz, 4H), 1,35 (p, J = 7,3 Hz, 4H), 0,89 (dq, J = 7,9, 4,2 Hz, 6H); LC-MS: 606 (M + H).

Síntese de Nu-8

[0552] À uma solução agitada do composto-7 (720 g, 1,1900 mol) em MeOH (5,0 L) é adicionada amónia aq. (600 ml_) a 0 °C. A mistura de reação é agitada na temperatura ambiente por 4 h. A reação é monitorada por TLC. Após a conclusão da reação, o MeOH é evaporado sob pressão reduzida e a camada aquosa é lavada com DCM (1,5 L). A camada aquosa é passada através de resina Dowex-H+. A água é removida sob pressão reduzida para proporcionar Nu-8 (260 g, 43,84 %) como um sólido quase branco. RMN de H (300 MHz, DMSO-de) δ 8,94 (s, 1H), 8,49 (s, 1H), 7,97 (d, J = 7,8 Hz, 1H), 6,08 (t, J = 6,1 Hz, 1H), 5,95 (d, J = 7,7 Hz, 1H), 4,76 (q, J = 5,8 Hz, 1H), 4,15 (q, J = 4,1 Hz, 1H), 4,08 (s, 1H), 3,83 (m, 6H), 2,43 (t, J = 5,6 Hz, 2H), 1,67 - 1,44 (m, 4H), 1,44 - 1,26 (m, 4H), 0,95 - 0,82 (m, 6H), LC-MS: 500,15 (M + H).

Síntese de Nu-8-Sal de Sódio

[0553] A uma solução agitada do composto-Nu-8 (260 g, 0,478 mol) em água (2,6 L), NaOH 1 N (950 mL) é adicionado, às gotas, a 0 °C. A mistura de reação é agitada na temperatura ambiente por 2 h. A reação é monitorada por TLC. Após a conclusão da reação, a camada aquosa é lavada com DCM (1,5 L). A camada aquosa é evaporada sob pressão reduzida para proporcionar Nu-8-sal de sódio (265 g, 93 %) como sólido quase branco. RMN de H (300 MHz, DMSO- de) δ 7,81 (d, J = 7,2 Hz, 1H), 7,2 (bs, 1H), 7,0 (bs, 1H), 6,16 (t, J = 4 Hz, 1H), 5,71 (d, J = 7,6 Hz, 1H), 4,69 (bs, 1H), 3,75 (m, 1H), 3,71 (m, 1H), 3,8 (m, 4H), 2,2 (q, 1H), 1,89 -1,96 -1,44 (m, 1H), 1,49 -1,39 (m, 4H), 1,34 -1,23 (m, 4H), 0,88 - 0,84 (m, 6H).

EXEMPLO 4 Estudos de Propriedades Físicas Comparativos de Compostos Bisphosphocin® Nu-2, Nu-4 e Nu-5, e o composto da Fórmula (I)

[0554] As estruturas de compostos Bisphosphocin® Nu-2, Nu-4 e Nu-5 conhecidas são mostradas abaixo:

[0555] Estudos de pH são conduzidos para mostrar o pH de Nu-8 em comparação com os compostos Bisphosphocin® Nu-2, Nu-4 e Nu-5. A solução de 20 mg/mL de Nu-2 é preparada diluindo-se 2 mL de solução de 250 mg/mL de Nu-2 com 23 mL de água DI. As soluções de 20 mg/mL de Nu-4 e Nu-5 são preparadas da mesma maneira. 401,65 mg de Nu-8 são pesados em um frasco volumétrico de 5 mL e diluídos com água DI em volume. A solução de 20 mg/mL de Nu-8 é preparada diluindo-se 5 mL de solução de 80,3 mg/mL de Nu-8 com 15 mL de água Dl. Os valores de pH de 4 Nu-2, Nu-4, Nu-5 e Nu-8 a 20 mg/mL são medidos com um medidor de pH calibrado. Os resultados são mostrados na tabela 2. Também é mostrado na tabela 2 um sumário de outras propriedades físicas do composto da Fórmula (I) e compostos de referência Nu-2, Nu-4 e Nu- 5.

[0556] O Nu-8 preparado em uma solução aquosa a 2 % fornece a solução mais básica (pH mais alto) em comparação com os compostos de referência Nu- 2, Nu-4 e Nu-5. Sem desejar estar vinculado a qualquer teoria particular, acredita-se que a presença de um grupo amino exocíclico livre na estrutura de Nu-8 altera o pH de Nu-8 em solução, o que, por sua vez, levou o Nu-8 a agir mais rapidamente e ser mais potente em níveis de pH mais altos que Bisphosphocins® Nu-2, Nu-4 e Nu-5.

[0557] Adicionalmente, as medições de pKa mostram que Nu-8 tem a constante de dissociação ácida mais baixa em comparação com Bisphosphocins® Nu-2, Nu-4 e Nu-5, que é uma medição da dissociação da molécula em íon(s) de hidrogênio e base conjugada correspondente. Sem desejar estar vinculado a qualquer teoria particular, acredita-se que Nu-8 não tenha tantos prótons ácidos em sua estrutura que possam se dissociar na solução como íons de hidrogênio em comparação com o número de prótons ácidos presentes nos compostos de referência Bisphosphocin® Nu-2, Nu-4 e Nu-5. Os compostos de referência Bisphosphocins® têm prótons ácidos tais como prótons hidroxila e prótons de éster metílico, que podem se dissociar em solução.

[0558] Em suma, o Nu-8 preparado em uma solução aquosa a 2 % fornece a solução mais básica (pH mais alto), atua mais rapidamente e é mais potente em níveis de pH mais altos em comparação com os compostos de referência Nu- 2, Nu-4 e Nu-5.

EXEMPLO 5 O Uso de Nu-8 no Tratamento de Helicobacter Pyloriem Camundongos Animais

[0559] A cepa de camundongo utilizada neste estudo é C57/BL6 variando de 5 a 6 semanas de idade e 18 a 22 gramas de peso. Os camundongos são alojados em cinco em uma gaiola com acesso livre à comida e água de acordo com as orientações do NIH.

Cepa Bacteriana

[0560] Uma cepa bacteriana de Helicobacter pyloriSSl (CagA+, VacA+) é adaptada para o modelo de camundongo a partir de um isolado clínico humano e validada neste modelo de infecção.

Infecção

[0561] Aos 6 dias antes da infecção, um estoque congelado é inoculado em uma a duas placas de ágar com sangue de ovelha em Columbia 5%, e as placas são microaerofilicamente incubadas por 72 horas a 37 °C. Depois de 72 horas, o crescimento da placa é subcultivado em cinco placas de ágar com sangue de ovelha a 5 % Columbia e é incubado como antes. Depois de outras 72 horas de incubação, as placas são removidas, e o crescimento da placa é colocado em suspensão em solução salina estéril a 0,9 % para uma OD de 1,5 a 2,0 em 530 nm. Esta OD é aproximadamente igual a l,0e+09 CFU/mL, que é utilizado para infectar oralmente os camundongos em todos os 3 dias de infecção. Para infectar camundongos, os camundongos são oralmente dosados com 0,25 mL de l,0e+09 CFU/mL por meio de uma agulha de gavagem de 20 a 22 G. Os camundongos precisam ser submetidos a jejum apenas antes da primeira infecção.

Tratamento

[0562] Em 1 semana após a infecção, os camundongos são tratados com Nu-8. Terapias de antibiótico de doses múltiplas são administradas oralmente a 0,2 mL/dose. Antibióticos são administrados 2 vezes por dia e continuados por 7 dias. O grupo controle é administrado com o veículo sozinho.

Amostragem

[0563] O alimento é removido das gaiolas 18 horas antes da eutanásia dos animais e cada gaiola é claramente rotulada que os animais estão experimentalmente em jejum. Os camundongos são sacrificados (CO2 & deslocamento cervical). Após os camundongos serem sacrificados, cada estômago é removido cortando-se o esôfago da superior do estômago e o duodeno da região pilórica. O estômago excisado é colocado em uma placa de Petri estéril e os conteúdos luminais são lavados com PBS IX estéril. Cada estômago lavado é colocado em um tubo de Falcon de 14 mL contendo 2 mL de PBS IX e armazenado em gelo. Cada estômago é homogeneizado, diluído em séries de 10 vezes em PBS IX, semeado sobre ágar Columbia com 3,5 % de sangue de cavalo ± 0 suplemento antibiótico seletivo DENT, e microaerofilicamente incubadas por 5 dias a 37 °C. Então, as colônias são contadas.

Resposta à Dose

[0564] Nu-8 é administrado em várias doses (mg/kg), oralmente, duas vezes ao dia por 7 dias. As formulações, concentração e volumes de dose para o tratamento são estabelecidos antes da dosagem. O grupo controle positivo consiste em um regime de terapia tripla (omeprazol, amoxicilina e claritromicina). O controle negativo utilizou solução de dosagem sem fármacos. O esquema de execução é mostrado na tabela 3. O esquema de inoculação e tratamento é mostrado na tabela 4. Tabela 3

Resultados

[0565] Os camundongos são infectados em três dias com inóculos de 6,16, 6,6 e 6,37 logioCFU. Uma semana após a última infecção (Dia 0 - tratamento iniciado) títulos médios do estômago são 6,74 iogio CFU. As contagens permanecem compatíveis durante as próximas duas semanas com títulos médios para os grupos controle não tratados de 6,86 e 6,66 logioCFU nos dias 7 e 14, respectivamente (ver TABELA 5, que mostra títulos médios bacterianos do estômago de H. pyloriSS1 em camundongos após o tratamento com Nu-8 e Prevpac). Nu-8 exibe uma resposta à dose com títulos estomacais bacterianos de 5,62, 5,21 e 4,74 no Dia 7 e 6,2, 5,67 e 5,81 logioCFU no Dia 14 para as soluçoes de dose de 1, 5 e 10 mg/mL, respectivamente. Prevpac (por exemplo, claritromicina, omeprazol e Amoxicilina) reduz os títulos bacterianos a 3,22 iogio CFU no Dia 7 que retorna para 6,19 logioCFU no Dia 14. Embora o tratamento com Nu-8 seja menos eficaz que o regime de terapia tripla no Dia 7, Nu-8 exibe menos de um rebote no Dia 14 (7 dias depois da última dose administrada) que o Prevpac com contagens mais baixas para os grupos de doses de 5 e 10 mg/mL (ver TABELA 5). Em suma, estes resultados sustentam o uso de Nu-8 como um tratamento a longo prazo de infecções por H. pylori,que estes resultados seriam esperados contra outras bactérias Gram negativas. Tabela 5

Exemplo 6 Perfil Citológico Bacteriano para Avaliar a Relação de Atividade Estrutural de Nu-8 em Comparação com os Compostos Bisphosphocin® Nu-3, Nu-4 e Nu-5

[0566] A estrutura do composto Bisphosphocin® Nu-3 conhecida é mostrada abaixo:

Métodos e Materiais

[0567] Esse estudo de perfil citológico bacteriano (BCP) utiliza métodos e materiais descritos previamente por Nonejuie, P., Burkart, M., Poglianoa, K., Pogiano, J. (2013). Bacterial cytological profiling rapidly identifies the cellular pathways targeted by antibacterial molecules. Proc. Natl. Acad. Sci. U.S.A. 110(40): 16169 -16174. doi: 10,1073/pnas.l311066110.

[0568] As cepas de tipo selvagem de E.coli ATCC 25922 ou P.aeruginosa K2732 são cultivadas em meios ricos (caldo de Lisogenia 2x não tamponado [LB]) a 30 °C para uma ODeoo~0,4. Essas culturas são então divididas e cada amostra tratada com a concentração apropriada de Nu-8 em LB não tamponado ou tamponado (mistura final com ODeoo~0,l). As células expostas sem Nu-8 são tamponadas a pH 4 com ácido fosfórico.

[0569] O BCP é realizado em meio de LB tamponado a pH 4. A concentração inibitória mínima (MIC) é medida para Nu-3, Nu-4, Nu-5 e Nu-8 contra cada cepa bacteriana. Como um especialista na técnica entende, concentrações inibitórias mínimas são as concentrações mais baixas de um antimicrobiano que inibirá o crescimento visível de um microrganismo depois da incubação de um dia para o outro. As células são tratadas com cada um de Nu-3, Nu-4, Nu-5 e Nu-8 em três diferentes concentrações (1, 0,5 e 0,25x de MIC) e as amostras são coletadas a 30 min e 2 e 4 h para imagiologia. A viabilidade celular é avaliada em três pontos no tempo (5 minutos e 4 e 24 h após o início do tratamento).

[0570] Para a imagiologia de E.coli, as células tratadas são coradas com 1 μg/mL de FM4-64, 2 μg/mL de DAPI e 0,5 μM SYTOXGreen (Sondas Moleculares/lnvitrogen). P.aeruginosa amostras são coradas com 0,5 μM SYTOX Green, 28 μg/mL de DAPI, e 4,5 μg/mL de FM 4-64. As células são transferidas para uma almofada de agarose (20 % de LB, 1 % de agarose) para imagiologia como descrito em Pogliano, J., Osborne, N., Sharp, M. D., Abanes-De Mello, A., Perez, A., Sun, Y.-L. e Pogliano, K. (1999^ A vital stain for studying membrane dynamics in bacteria: a novel mechanism controlling septation during Bacillus subtilis sporulation. Molecular Microbiology, 31: 1149-1159. doi: 10,1046/j.1365-2958.1999.01255.x.

Resultados

[0571] Os resultados do BCP indicam que cada um de Nu-3, Nu-4, Nu-5 e Nu-8 afetam o envelope da célula em Ecoli (ATCC 25922) e P aeruginosa(K2732). O tratamento com Nu-3, Nu-4, Nu-5 e Nu-8 causa a condensação de DNA em concentrações de tratamento mais altas (pH 4 tamponado) para E.coli (ATCC 25922). Nu-4, Nu-5 e Nu-8 aumentam a permeabilidade da membrana celular (pH 4 tamponado ou em LB não tamponado) para E. coli (ATCC 25922) e P. aeruginosa(K2732), enquanto Nu-3, Nu-4 e Nu-5 causam deformações na parede da célula (LB não tamponado) para E.coli (ATCC 25922). O tratamento com Nu-8 manifesta redução rápida e acentuada na viabilidade da célula e é superior em efeito ao Nu-3, Nu-4 e Nu-5. Especificamente, Nu-8 reduz a viabilidade da célula para < 102 CFU/mL dentro de minutos de CFU/mL inicial de 109. Nu-3, Nu-4 e Nu-5 também reduzem a CFU/mL para < 102‘3em uma taxa mais lenta dentro de horas de tratamento.

[0572] Em suma, estes resultados sustentam o uso de Nu-8 no tratamento de infecção em que um mecanismo antimicrobiano de ação rápida é preferido, tal como, por exemplo, infecções do trato urinário e infecções bacterianas associadas com úlceras de pé diabético, entre outras.

Exemplo 7 A Eficácia Antimicrobiana dos Compostos Bisphosphocin® Nu-3 e Nu-5 e Nu-8 em Aumentos de pH Incrementais Contra E. coli e P. aeruginosa

[0573] O teste de MIC é conduzido utilizando procedimentos de microdiluição no caldo (Caldo Mueller Hinton) relevantes para cada grupo de organismo como estabelecido pelo Clinical and Laboratory Standards Institute (CLSI; 3 a 7). As placas de MIC são preparadas de acordo com CLSI (3 a 7). Para preparar as placas de teste, manipuladores de líquido automatizados são utilizados para conduzir diluições em série e transferências de líquidos. Os manipuladores de líquido automatizados utilizados neste estudo incluem o Multidrop 384 (Labsystems, Helsinki, Finlândia) e o Biomek 2000 (Beckman Coulter, Fullerton CA). A solução é diluída ao pH desejado utilizando ácido cítrico 1 M ou tampão NaOH 1 M. Um inoculo padronizado de cada organismo de teste é preparado por métodos do CLSI (3, 5 a 7) para igualar um padrão de 0,5 McFarland no meio apropriado seguido por uma diluição de 1:20 adicional (1:10 para anaeróbios).

[0574] As placas são então inoculadas com 10 μL da suspensão McFarland a 0,5 diluída utilizando o Biomek 2000 de baixa a alta concentração de fármaco, resultando em uma concentração final de aproximadamente 5 x 105 CFU/mL por poço. Uma placa não inoculada é incubada para o propósito de avaliar a solubilidade do fármaco no meio de teste. As placas são empilhadas com 3 a 4 de altura, cobertas com uma tampa estéril na placa superior e incubadas por 18 a 24 horas de acordo com o CLSI. A MIC é registrada como a concentração mais baixa do respectivo composto que inibiu o crescimento visível do organismo.

[0575] Como demonstrado na Tabela 6, eficácia de MIC de Nu-8 é maior que os Compostos Bisphosphocin® Nu-3 e Nu-5 em pH equivalente contra E. coli e P. aeruginosa.Especificamente, a atividade antimicrobiana de Nu-8 é melhor que Nu-3 e Nu-5 na faixa de pH (pH 3 a 4) considerada importante para o uso clínico em várias vias de administração, tais como, por exemplo, tópica, inalatória e intravesical. TABELA 6

EXEMPLO 8 Perfil Citológico Bacteriano de Nu-3 VersusNu-8 Contra Bactérias Gram Negativas e Gram Positivas em pH 4, 5,5 e 7 Métodos e Materiais

[0576] Esta investigação de perfil citológico bacteriano (BCP) utiliza métodos e materiais descritos previamente por Nonejuie, P., Burkart, M., Poglianoa, K., Pogiano, J. (2013). Bacterial cytological profiling rapidly identifies the cellular pathways targeted by antibacterial molecules. Proc. Natl. Acad. Sci. U.S.A. 110(40): 16169 -16174. doi: 10.1073/pnas.l311066110.

[0577] Para contagens de células viáveis, as células são cultivadas à ODεoo- 0,4 e diluídas 1:1 em meio tamponado ou não tamponado contendo várias concentrações do composto. As amostras são então coletadas e diluídas em série (1:10) em uma placa de 96 poços. Cinco microlitros de cada poço são inoculadas em ponto em placas de LB, incubadas a 30 °C, e as células viáveis são contadas no dia seguinte.

[0578] As amostras são coletadas aos 10, 30, 120 e 240 min de exposição para contagem e imagiologia de células viáveis. Para a imagiologia, 200 μL de E.coli e S. aureusde células tratadas por ponto no tempo são coradas com 0,8 μg/mL de FM4-64, 1,5 μg/mL de DAPI e 0,4 μM de SYTOXGreen (Sondas Moleculares/lnvitrogen). As amostras de P.aeruginosa são coradas com 0,4 μM de SYTOX Green, 28 μg/mL de DAPI e 1 μg/mL de FM 4-64. As células são transferidas para uma almofada de agarose (LB a 20 %, agarose a 1 %) para imagiologia.

[0579] Para os estoques de Nu-3 e Nu-8 (a pH 4, 5,5 e 7), a concentração de estoque é de 500 mg/mL. Para pH 4, os estoques são preparados dissolvendo- se Nu-3 em tampão de citrato a 25 mM e Nu-8 em ácido cítrico a 350 mM. Para pH 5,5, os estoques são preparados dissolvendo-se Nu-3 em fosfato cítrico a 25 mM e Nu-8 em crítico a 25 mM. Para pH 7, os estoques são preparados dissolvendo-se Nu-3 e Nu-8 em tampão de fosfato Sorensen a 25 mM. As soluções 2X LB (caldo de Lisogenia) são preparadas com tampão de citrato a 50 mM para pH 4, tampão citrato-fosfato a 50 mM para pH 5,5 e tampão de fosfato Sorensen a 50 mM para pH 7.

Resultados

[0580] Sob as condições experimentais do procedimento de BCP realizado em pH 4 e acima, o Nu-8 é mais eficaz que o Nu-3 (em concentrações equimolares) contra E. coli tipo selvagem (ATCC 25922), P. aeruginosatipo selvagem (PAOl; K2732) e S. aureussuscetível à meticilina (ATCC 29213) que alteram rapidamente a viabilidade da célula, crescimento da célula e permeabilidade da célula ao longo de uma faixa de tempos de exposição, concentrações e em meio tamponado (Linnaeus Bioscience 10-2-2017 Report). E. coli em cultura a pH 4, 5,5, e 7 sem tratamento não é afetada. O crescimento da célula, viabilidade da célula e permeabilidade da célula de E. coli até 24 h do estudo permanecem compatíveis em relação aos parâmetros similares avaliados em pH neutro. A pH 4, Nu-8 é mais eficaz que Nu-3 em concentrações similares (112,5 e 225 mg/mL) diminuindo acentuadamente a viabilidade da célula dentro de 10 min de tratamento (viabilidade da célula diminui de log 107 CFU/mL para <log 103 CFU/mL), enquanto Nu-3 a 112,5 mg/mL retarda o crescimento da célula durante 240 min de tratamento levando à menor viabilidade da célula em 24 h (atraso no crescimento da célula até 240 min 107CFR/mL [pH 4 somente, crescimento da célula em 240 min 108CFU/mL] diminui para IO4,5CFU/mL por 24 h) e a 225 mg/mL reduz a viabilidade da célula dentro de 240 min (<103 CFU/mL). A viabilidade da célula ocorre antes que mudanças aparentes na permeabilidade da célula sejam detectadas aos 10 min de tratamento. Em pH 5,5 e 7, Nu-8 altera permeabilidade da célula de E. colie reduz a viabilidade e o crescimento da célula enquanto Nu-3 é ineficaz.

[0581] P. aeruginosaem pH 4 somente é rapidamente afetada com crescimento e viabilidade da célula reduzidos e permeabilidade da célula máxima de 100 % aumentada (dentro de 10 a 30 min de tratamento). Em pH 5,5 e 7 somente, o crescimento da célula, a viabilidade da célula e a permeabilidade da célula não são afetados (em relação aos parâmetros similares avaliados em pH neutro). Nu-3 e Nu-8 em pH 4 são geralmente aditivos com efeito àqueles observados em pH 4 somente e reduzem a viabilidade da célula. Nu-8 a 56,5 mg/mL é mais eficaz em reduzir a viabilidade da célula (<103 CFU/mL) dentro de 30 min em relação a Nu-3 com o dobro de concentração (112,5 mg/mL), que reduz a viabilidade da célula dentro de 120 min (<103CFU/mL). A 112,5 mg/mL, Nu-8 reduz a viabilidade da célula dentro de 10 min (<103 CFU/mL) além do que ocorre com um tratamento com Nu-3 semelhante bem como com pH 4 somente (~106 CFU/mL por 10 min). Também em pH 5,5 e 7, Nu-8 a 112,5 mg/mL é mais ativo causando <20 % de aumento na permeabilidade da célula e redução no crescimento da célula em relação a Nu-3 a 112,5 mg/mL, que produz pouca mudança na permeabilidade da célula (<6 %) e nenhum efeito no crescimento da célula. Em pH 7, apenas Nu-8 (225 mg/mL) aumenta a permeabilidade da célula (~37 % com 10 min) que subsequentemente não é persistente e o crescimento da célula é levemente menor que em pH 7 somente.

[0582] S. aureusem pH 4 somente exibe crescimento e viabilidade da célula reduzidos e um ligeiro aumento na permeabilidade da célula (<8 %). Em pH 5,5 somente, o crescimento da célula é inibido por até 240 min e mais tarde recuperado por 24h e a permeabilidade da célula não é afetada. Em pH 7, todos os parâmetros celulares não são afetados. Em pH 4, Nu-8 a 125 mg/mL levemente aumenta a permeabilidade da célula (<4,3 %) com atividade exterminadora aumentada (103 CFU/mL por 240 min de 107'5 CFU/mL no início do estudo, e <103 CFU/mL em 24 h) em comparação com a viabilidade da célula em pH 4 somente (~107 CFU/mL em 240 min e 104CFU/mL em 24 h). Nu-3 a 125 mg/mL produz baixa permeabilidade da célula (<10 %) e leve redução no crescimento da célula semelhante ao pH 4 somente. A 250 mg/mL, Nu-8 reduz a viabilidade da célula dentro de 10 min (~104CFU/mL) sem recuperação posterior (<103CFU/mL) e aumenta a permeabilidade da célula (~60 %). Nu-3 a 250 mg/mL é menos ativo produzindo um ligeiro aumento na permeabilidade da célula (<10 %) com viabilidade da célula reduzida dentro de 240 min a 24 h (<103 CFU/mL). Em pH 5,5 e 7, Nu-3 e Nu-8 (125 mg/mL e 250 mg/mL) levemente reduzem o crescimento da célula até 24 h com efeito mínimo na permeabilidade da célula (<5 %).

[0583] Em suma, este estudo demonstra que Nu-8 superará Nu-3 em uma faixa de pH de 3 a 4 planejada para o uso clínico.

EXEMPLO 9 Atividade Antimicrobiana de Nu-8 Contra Cepa Comumente Associada com Bactérias

[0584] As cepas bacterianas avaliadas neste estudo incluem Escherichia coli, Klebsiella spp, Serratia marcescens, Proteus mirabilis/vulgaris, Citrobacter spp, Providencia spp, Morganella morganii, Pseudomonas aeruginosa, Staphylococcus aureus (MRSA apenas) e Enterococcus faecalis. As soluções de teste de Nu-8 são ajustadas ao pH 3,5 com ácido cítrico, e MCI é avaliado pelos métodos do CLSI em caldo Mueller-Hinton consequentemente suplementado para facilitar o crescimento de cepas específicas.

[0585] As MICs do Nu-8 em pH 3,5 são medidas na urina humana e de camundongo e são comparáveis àquelas de Nu-8 em caldo Mueller Hinton sob condições semelhantes. A TABELA 7 demonstra a MIC de Nu-8 contra as cepas bacterianas nela identificadas. TABELA 7

[0586] As MICs também são determinadas utilizando caldo de Lisogenia (LB) em pH 4 como o meio de crescimento. Sob essas condições, Nu-8 é ativo contra E. coli e P. aeruginosacom MICs de 54 e 27 mg/mL, respectivamente.

[0587] Em suma, estes resultados demonstram que Nu-8 é eficaz contra bactérias Gram negativas e Gram positivas, o que é considerado importante para o uso clínico em várias vias de administração, tais como, por exemplo, tópica, inalatória e intravesical.

EXEMPLO 10 Avaliação da Eficácia Inicial de Nu-8 Contra Escherichia Coli em um Modelo de Infecção do Trato Urinário em Camundongos BALB/c

[0588] Camundongos BALB/c fêmeas (20 a 22 g) encomendados da Envigo são aclimatados para condições de alojamento e manejados de acordo com o Animal Use Protocol (AUP) número TP-08. Os animais são alimentados com Dieta de Roedor Teklad Global 29 18 irradiada e água à vontade. Os camundongos são alojados 6/gaiola em gaiolas estáticas com uma cobertura de milho 1/8" Teklad 7902 irradiada dentro de ambientes limpos bioBubble® que fornecem ar filtrado H.E.P.A no ambiente de bolha a 100 trocas de ar completas por hora. O ambiente é controlado a uma faixa de temperatura de 74°± 4°F e uma faixa de umidade de 30 a 70 %. Todos os procedimentos realizados neste experimento são conduzidos de acordo com as leis, regulamentos e diretrizes do National Institutes of Health e com a aprovação do TransPharm Preclinical Solutions Animal Care and Use Committee.

[0589] Um isolado clínico de Escherichia coli (cepa CFT073, TPPS 1041) é obtido da University of Michigan.

[0590] O organismo é cultivado de um dia para o outro a 37 °C em atmosfera ambiente em placas de ágar de soja tripticase suplementadas com 5 % de células de sangue de ovelha. A cultura é esfregada assepticamente e transferida para tubos de caldo de soja tripticase. A densidade óptica é determinada a 600 nm. A cultura é diluída para fornecer um inoculo de aproximadamente 7,5 iogio CFU por camundongo em um volume de 30 μL. A instilação do desafio bacteriano constituiu tempo de 0 hora para o estudo. As contagens de inoculo são estimadas antes da inoculação por densidade óptica e confirmadas depois da inoculação por diluição e contagens regressivas.

[0591] Uma hora antes do desafio bacteriano, a água foi removida das gaiolas dos animais. No Dia 0 a 0 horas, os camundongos são anestesiados utilizando isoflurano e a urina é expressada da bexiga aplicando-se pressão suave no abdômen com o polegar. Os camundongos são infectados com bactérias via injeção transuretal em um volume de 30 μL. A água é devolvida às gaiolas imediatamente após o desafio. O desafio é realizado em um conjunto cirúrgico BL2. A contagem final do inoculo do desafio demonstrou uma carga fornecida de 7,8 logio organismos por camundongo.

[0592] O Nu-8 (Artigo de teste) é preparado imediatamente antes de cada dosagem. O Nu-8 é dissolvido em solução salina estéril e ajustado para pH 3,5 com ácido fosfórico. Às 23 horas pós-desafio, a água é removida das gaiolas dos animais. Uma hora mais tarde, os camundongos são anestesiados utilizando isoflurano e a urina residual é expressada da bexiga. Os camundongos são tratados com artigo de teste ou controles via dosagem transuretal em um volume de 30 μL de acordo com a TABELA 8 (mostrando Desafio Animal e Cronograma de Tratamento). O tempo de colheita é o momento quando os órgãos dos camundongos são processados. Todos os tratamentos são administrados em um conjunto cirúrgico BSL2. Imediatamente após a administração do tratamento, a abertura uretral é ocluída utilizando um tecido de cianoacrilato ad. Tabela 8

aEm relação ao desafio a 0 hora

[0593] O ponto final primário utilizado para avaliar o progresso da infecção é carga bacteriana média por grama de tecido da bexiga urinária. Aos 60 ou 20 minutos após a administração do tratamento e a oclusão uretral, os camundongos são sacrificados por asfixia com CO2. A bexiga urinária é removida assepticamente, pesado e homogeneizada em 1 mL de TSB utilizando um mini batedor de esferas. O homogenado resultante é diluído em série (puro até 10-7) e cultivado de um dia para o outro a °C em placas de ágar de soja tripticase em atmosfera ambiente suplementadas com 5 % de células sanguíneas de ovelha. As unidades formadoras de colônia (CFU) são enumeradas e a carga bacteriana total por grama de tecido da bexiga urinária homogenado é calculada.

[0594] A CFU média geométrica, juntamente com erro padrão da média (SEM), são calculados utilizando Microsoft Excel e gráficos de barras são preparados para os dados utilizando GraphPad Prisma v. 7.0. Comparações estatísticas são feitas entre grupos comparando-se a carga bacteriana média geométrica de diferentes grupos de tratamento no Excel, utilizando um teste t de Student, assumindo uma variação desigual. Valores P bicaudais <0,05 são considerados significativos.

[0595] Aos 60 minutos após o tratamento, os camundongos tratados com veículo no Grupo 1 demonstrou uma carga média de CFU da bexiga de 5,3 iogio, enquanto os animais tratados com gentamicina no Grupo 2 apresentaram 6,1 logio CFU. Aos 20 minutos após o tratamento, os camundongos tratados com Nu- 8 apresentaram uma diminuição significativa na carga média de CFU da bexiga (2,9 logio) quando em comparação com 0 grupo controle tratado com veículo. Aos 60 minutos, estes camundongos apresentaram uma carga de 3,7 iogio CFU.

[0596] Em suma, Nu-8 apresentou uma diminuição estatisticamente significativa em E. coli nas bexigas de animal em 20 minutos após o tratamento, que confirma que o Nu-8 é eficaz contra E. Coli em um modelo animal com infecção do trato urinário. Estes resultados são um modelo preditivo para terapias humanas.

EXEMPLO 11 Avaliação Confirmatória da Eficácia de Nu-8 contra Escherichia Coli em um Modelo de Infecção do Trato do Urinário em Camundongos BALB/c

[0597] Os camundongos BALB/c fêmeas (20 a 22 g) encomendados da Envigo são acostumados às condições de alojamento e manejados de acordo com Animal Use Protocol (AUP) número TP-08. Os animais são alimentados com Dieta de Roedor Teklad Global 29 18 irradiada e água à vontade. Os camundongos são alojados 6/gaiola em gaiolas estáticas com uma cobertura de milho 1/8" Teklad 7902 irradiada dentro de ambientes limpos bioBubble® que fornecem ar filtrado H.E.P.A no ambiente de bolha a 100 trocas de ar completas por hora. O ambiente é controlado a uma faixa de temperatura de 74 ° ± 4 °F (23,3 ° ± -15,5 °C) e uma faixa de umidade de 30 a 70 %. Todos procedimentos realizados neste experimento são conduzidos em complacência com as leis, regulamentações e orientações dos National Institutes of Health e com a aprovação do TransPharm Preclinical Solutions Animal Care and Use Committee.

[0598] Um isolado clínico de Escherichia coli (cepa CFT073, TPPS 1041) é obtido na University of Michigan.

[0599] O organismo é cultivado de um dia para o outro a 37 °C em atmosfera ambiente em placas de ágar de soja tripticase suplementadas com 5 % de células sanguíneas de ovelha. A cultura é esfregada assepticamente e transferida a tubos de caldo de soja tripticase. A densidade óptica é determinada a 600 nm. A cultura é diluída para fornecer um inoculo de aproximadamente 7,5 logio CFU por camundongo em um volume de 30 μL. A instilação do desafio bacteriano constituiu tempo de 0 hora para o estudo. As contagens de inoculo são estimados antes da inoculação por densidade óptica e confirmadas depois da inoculação por diluição e contagens regressivas.

[0600] Uma hora antes do desafio bacteriano, água é removida das gaiolas dos animais. No Dia 0 a 0 horas, os camundongos são anestesiados utilizando isoflurano e urina é expressado a partir da bexiga aplicando-se uma pressão suave ao abdômen com o polegar. Os camundongos são infectados com bactérias através de injeção transuretral em um volume de 30 μL. A água é retornada às gaiolas imediatamente após o desafio. O desafio é realizado em um conjunto cirúrgico BL2. A contagem final do desafio inóculo demonstrou uma carga liberada de 7,8 iogio organismos por camundongo.

[0601] Nu-8 (Artigo de teste) é preparado imediatamente antes de cada dosagem. Nu-8 é dissolvido em solução salina estéril e ajustado a pH 3,5 com ácido fosfórico. Às 23 horas após o desafio, a água é removida das gaiolas dos animais. Uma hora mais tarde, os camundongos são anestesiados utilizando isoflurano e a urina residual é expressada da bexiga. Os camundongos são tratados com artigo de teste ou controles através da dosagem transuretral em um volume de 30 μL de acordo com a TABELA 9 (mostrando Desafio Animal e Cronograma de Tratamento). Todos os tratamentos são administrados em um conjunto cirúrgico BSL2.

[0602] Imediatamente após a administração do tratamento, a abertura uretral é ocluída utilizando a supercola de gel Locktite. Uma gota de cola é colocada na abertura da uretra e a abertura é mantida unida por 5 a 10 segundos utilizando uma pinça de tecido para garantir que a abertura da uretra seja ocluída e o adesivo esteja seco. Os animais permaneceram sob anestesia após oclusão uretral. Os camundongos são rotacionados (da frente para trás) a cada 5 minutos enquanto estão sob anestesia. Tabela 9

aEm relação ao desafio a 0 hora

[0603] O ponto final primário utilizado para avaliar o progresso da infecção é a carga bacteriana média por grama de tecido da bexiga urinária. Aos 10 ou 20 minutos após a administração do tratamento e a oclusão da uretra, os camundongos são sacrificados por asfixia com CO2. A cavidade abdominal é dissecada para expor a bexiga e a uretra é presa perto da bexiga para evitar vazamento de urina. É tomado cuidado para não expressar a urina da bexiga durante a remoção, cortando a uretra distai à lâmpada. A bexiga (com urina) é removida assepticamente e transferida para um frasco pré-pesado com 1 mL de TSB. A bexiga é então cortada para liberar a urina no frasco junto com o tecido. O tecido é pesado e homogeneizado utilizando um mini batedor de esferas. O homogenado resultante é diluído em série (puro a 10-?), semeado em 5 μL de pontos duplicados e cultivado de um dia para o outro a 370 C em placas de ágar tripticase de soja em atmosfera ambiente suplementadas com 5% de células sanguíneas de ovelha. O homogenado não diluído (puro) também é plaqueado em volume de 100 μL para cada amostra. As unidades formadoras de colônias (CFU) são enumeradas e a carga bacteriana total por grama de homogenado de tecido da bexiga urinária é calculada.

[0604] A CFU média geométrica, juntamente com o erro padrão da média (SEM), são calculados utilizando o Microsoft Excel e os gráficos de barras são preparados para os dados utilizando o GraphPad Prism v.7.0. As comparações estatísticas são feitas entre os grupos, comparando a carga bacteriana média geométrica de diferentes grupos de tratamento no Excel, utilizando um teste t de Student, assumindo uma variação desigual. Valores P bicaudais <0,05 são considerados significativos.

[0605] Aos 10 minutos após o tratamento, os animais tratados com 820 mg/kg de Nu-8 apresentaram uma carga média de CFU da bexiga de 6,3 iogio.

[0606] Aos 20 minutos após o tratamento, os camundongos tratados com veículo no Grupo 1 demonstraram uma média de 6,8 iogio CFU/g de tecido. Os camundongos que receberam Nu-8 a 205,410 e 820 mg/kg apresentaram cargas bacterianas de 6,5, 5,0 e 5,4 iogio, respectivamente.

[0607] Em suma, Nu-8 apresentou uma diminuição em E. coli nas bexigas de animal em 20 minutos após o tratamento, que confirma Nu-8 ser eficaz contra E. Coli em um modelo animal com infecção do trato urinário. Estes resultados são um modelo preditivo para terapias humanas.

EXEMPLO 12 Modelo de Infecção do Trato Urinário (UTI) em Ratos Induzidos por Escherichia coli com Tratamento Transuretral

[0608] Os ratos Sprague-Dawley fêmeas (n = 6/grupo) são infectados intrauretralmente com o tamanho predeterminado de inóculo de E.coli. No tempo especificado após a infecção com (dependendo da curva de crescimento in vivo), os animais são anestesiados (cetamina/xilazina) e tratados por administração transuretral com solução salina neutra (grupo 1), solução salina pH 3,5 ajustada com ácido fosfórico (grupo 2), composto de teste Nu-8 pH 3,5 a 103 e 207 mg/kg (grupos 3 e 4, respectivamente). Ao ajustar o pH, o volume de ácido fosfórico adicionado é monitorado e a concentração final da solução de dose ajustada ao pH é subsequentemente determinada. O objetivo é ter a concentração final após o ajuste do pH dentro de 10 % da dose desejada, para que a concentração final após o ajuste do pH seja relatada. O volume de administração será de 300 μL. A Tabela 10 (Desafio Animal e Cronograma de Tratamento) resume os grupos de estudo. Tabela 10

[0609] Duas horas antes de cada infecção, os animais são privados de água. Cada animal é infectado duas vezes com diferença de 24 horas por administração transuretral de 300 μL de suspensão bacteriana sob anestesia leve com cetamina e xilazina. Antes da infecção, a urina é evacuada por pressão digital, a cânula é suavemente inserida na bexiga pela uretra e 300 μL de suspensão bacteriana são inseridos na bexiga. Após a remoção delicada da cânula de infecção, o animal é mantido na posição invertida por 1 minuto e depois colocado em uma gaiola.

[0610] Os animais de todos os grupos são sacrificados por exsanguinação com anticoagulante K2EDTA (sob anestesia com cetamina/xilazina) 60 minutos após o tratamento, e a urina é coletada em condições estéreis para determinação da CFU.

[0611] A CFU logio média por mL de tecido da bexiga (tecido mais urina) por grupo foi de 5,67, 5,53 e 4,60 Log 10 CFUs/mL de tecido da bexiga para soluções pH 3,5 de solução salina, e as doses Nu-8 de 103 mg/kg e 207 mg/kg a 60 min, respectivamente. O Log 10 CFUs/mL de tecido da bexiga para solução salina controle a pH 7 foi de 5,51. Redução estatisticamente significativa em contagens de CFU é observada no grupo tratado com Nu-8 a uma dose de 207 mg/kg de BW como em comparação com o grupo controle de solução salina pH 3,5. Não existe diferença estatisticamente significativa em contagens de CFU entre os grupos tratados com Nu-8 e grupo controle de solução salina pH 7.

[0612] Em suma, este estudo com ratos confirma os estudos com camundongos mostrados nos Exemplos 10 e 11, todos dos quais demonstram que Nu-8 apresenta uma diminuição estatisticamente significativa em E. coli nas bexigas de animal em 20 minutos após o tratamento. Os resultados deste estudo novamente confirmam que Nu-8 é eficaz contra E. Coli em um modelo animal com infecção do trato urinário. Estes resultados são um modelo preditivo para terapias humanas.

EXEMPLO 13 Tratamento com Nu-8 de Paciente Humano Tendo Infecção Complicada do Trato Urinário

[0613] Um paciente humano é identificado como tendo uma infecção complicada do trato urinário. Uma composição farmacêutica na forma de uma solução líquida contendo uma quantidade eficaz de Nu-8 é administrada intravesicalmente ao paciente através de um cateter. O paciente é monitorado até os sintomas serem aliviados ou melhorados, e a composição farmacêutica pode ser administrada uma ou mais vezes adicionais se for determinado que tal administração é necessária ou útil para o tratamento.

EXEMPLO 14 Tratamento com Nu-8 de Paciente Humano Tendo uma Infecção Pulmonar Decorrente de Fibrose Cística

[0614] Um paciente humano é identificado como tendo uma infecção pulmonar decorrente de fibrose cística. Uma composição farmacêutica na forma de uma solução líquida contendo uma quantidade eficaz de Nu-8 é administrada por inalação ao paciente através de um nebulizador. O paciente é monitorado até os sintomas serem aliviados ou melhorados, e a composição farmacêutica pode ser administrada uma ou mais vezes adicionais se for determinado que tal administração é necessária ou útil para o tratamento.

EXEMPLO 15 Tratamento com Nu-8 de Paciente Humano Tendo uma Infecção de uma Úlcera do Pé Diabético

[0615] Um paciente humano é identificado como tendo uma úlcera do pé diabético. Uma composição farmacêutica na forma de um gel contendo uma quantidade eficaz de Nu-8 é administrada topicamente ao paciente no local da úlcera do pé diabético. O paciente é monitorado até os sintomas serem aliviados ou melhorados, e a composição farmacêutica pode ser administrada uma ou mais vezes adicionais se for determinado que tal administração é necessária ou útil para o tratamento.

EXEMPLO 16 Tratamento com Nu-8 de Paciente Humano Tendo Pneumonia Adquirida Pela Ventilação Mecânica

[0616] Um paciente humano é identificado como tendo pneumonia adquirida pela ventilação mecânica. Uma composição farmacêutica na forma de uma solução líquida contendo uma quantidade eficaz de Nu-8 é administrada por inalação ao paciente através de um nebulizador. O paciente é monitorado até os sintomas serem aliviados ou melhorados, e a composição farmacêutica pode ser administrada uma ou mais vezes adicionais se for determinado que tal administração é necessária ou útil para o tratamento.

EXEMPLO 17 Tratamento com Nu-8 de Paciente Humano Tendo uma Infecção em uma Ferida de Queimadura

[0617] Um paciente humano é identificado como tendo uma infecção em uma ferida de queimadura. Uma composição farmacêutica na forma de um gel contendo uma quantidade eficaz de Nu-8 é administrada topicamente ao paciente no local da ferida de queimadura. O paciente é monitorado até os sintomas serem aliviados ou melhorados, e a composição farmacêutica pode ser administrada uma ou mais vezes adicionais se for determinado que tal administração é necessária ou útil para o tratamento.

EXEMPLO 18 Tratamento com Nu-8 de Paciente Humano Tendo Impetigo

[0618] Um paciente humano é identificado como tendo impetigo. Uma composição farmacêutica na forma de um gel contendo uma quantidade eficaz de Nu-8 é administrada topicamente ao paciente no local das vesículas, pústulas e/ou cascas amareladas. O paciente é monitorado até os sintomas serem aliviados ou melhorados, e a composição farmacêutica pode ser administrada uma ou mais vezes adicionais se for determinado que tal administração é necessária ou útil para o tratamento.

EXEMPLO 19 Tratamento com Nu-8 de Paciente Humano Tendo Otite Externa

[0619] Um paciente humano é identificado como tendo otite externa. Uma composição farmacêutica na forma de uma solução líquida contendo uma quantidade eficaz de Nu-8 é administrada topicamente diretamente no canal auditivo externo do paciente. O paciente é monitorado até os sintomas serem aliviados ou melhorados, e a composição farmacêutica pode ser administrada uma ou mais vezes adicionais se for determinado que tal administração é necessária ou útil para o tratamento.

EXEMPLO 20 Tratamento com Nu-8 de uma Paciente Humana Tendo Vaginose Bacteriana

[0620] Uma paciente humana é identificada como tendo vaginose bacteriana. Uma composição farmacêutica na forma de um gel contendo uma quantidade eficaz de Nu-8 é administrada topicamente sobre ou na vagina da paciente. A paciente é monitorada até os sintomas serem aliviados ou melhorados, e a composição farmacêutica pode ser administrada uma ou mais vezes adicionais se for determinado que tal administração é necessária ou útil para o tratamento.

[0621] Embora as modalidades tenham sido divulgadas acima, a presente invenção não se limita às modalidades divulgadas. Em vez disso, este pedido destina-se a abranger quaisquer variações, usos ou adaptações da invenção utilizando seus princípios gerais. Além disso, este pedido destina-se a abranger os desvios da presente invenção que se enquadram na prática conhecida ou costumeira na técnica a que se refere esta invenção e que se enquadram dentro dos limites das reivindicações apensas.

Claims

1. Composto, caracterizado pelo fato de que apresenta a Fórmula (III):

ou um sal farmaceuticamente aceitável do mesmo.

2. Composto ou sal farmaceuticamente aceitável do mesmo de acordo com a reivindicação 1, caracterizado pelo fato de que o sal farmaceuticamente aceitável é selecionado a partir do grupo que consiste em um sal de amónio, um sal de cálcio, um sal de sódio, um sal de potássio, um sal de magnésio e um sal de cobalto.

3. Composto ou sal farmaceuticamente aceitável do mesmo de acordo com a reivindicação 2, caracterizado pelo fato de que o sal de amónio é ((2R,3S,5R)- 5-(4-amino-2-oxopirimidin-l(2H)-il)-3-((butoxioxidofosfor- il)oxi)tetrahidrofuran-2-il)metil butil fosfato de amónio.

4. Composto ou sal farmaceuticamente aceitável do mesmo de acordo com a reivindicação 2, caracterizado pelo fato de que o sal de cálcio é ((2R,3S,5R)-5- (4-amino-2-oxopirimidin-l(2H)-il)-3-((butoxioxidofosfor-il)oxi)tetrahidrofuran- 2-il)metil butil fosfato de cálcio.

5. Composto ou sal farmaceuticamente aceitável do mesmo de acordo com a reivindicação 2, caracterizado pelo fato de que o sal de sódio é ((2R,3S,5R)-5- (4-amino-2-oxopirimidin-l(2H)-il)-3-((butoxioxidofosfor-il)oxi)tetrahidrofuran- 2-il)metil butil fosfato de sódio.

6. Composto ou sal farmaceuticamente aceitável do mesmo de acordo com a reivindicação 2, caracterizado pelo fato de que o sal de potássio é ((2R,3S,5R)- 5-(4-amino-2-oxopirimidin-l(2H)-il)-3-((butoxioxidofosfor- il)oxi)tetrahidrofuran-2-il)metil butil fosfato de potássio.

7. Composto ou sal farmaceuticamente aceitável do mesmo de acordo com a reivindicação 2, caracterizado pelo fato de que o sal de magnésio é ((2R,3S,5R)- 5-(4-amino-2-oxopirimidin-l(2H)-il)-3-((butoxioxidofosfor- il)oxi)tetrahidrofuran-2-il)metil butil fosfato de magnésio.

8. Composto ou sal farmaceuticamente aceitável do mesmo de acordo com a reivindicação 2, caracterizado pelo fato de que o sal de cobalto é ((2R,3S,5R)- 5-(4-amino-2-oxopirimidin-l(2H)-il)-3-((butoxioxidofosfor- il)oxi)tetrahidrofuran-2-il)metil butil fosfato de cobalto.

9. Composição farmacêutica, caracterizada pelo fato de que compreende um composto ou um sal farmaceuticamente aceitável do mesmo definido na reivindicação 1, e um ou mais carreadores, excipientes ou diluentes farmaceuticamente aceitáveis.

10. Composição farmacêutica de acordo com a reivindicação 9, caracterizada pelo fato de que a composição farmacêutica inclui pelo menos um ingrediente ativo adicional.

11. Composição farmacêutica de acordo com a reivindicação 9 ou 10, caracterizada pelo fato de que a composição farmacêutica é adaptada para administração tópica.

12. Composição farmacêutica de acordo com a reivindicação 11, caracterizada pelo fato de que a composição farmacêutica está na forma de uma loção, gel, creme, pomada, óleo, solução, suspensão, emulsão ou outra composição viscosa.

13. Composição farmacêutica de acordo com a reivindicação 9 ou 10, caracterizada pelo fato de que a composição farmacêutica é adaptada para administração oral.

14. Composição farmacêutica de acordo com a reivindicação 13, caracterizada pelo fato de que a composição farmacêutica está na forma de uma cápsula, comprimido, pó, suspensão líquida, solução, elixir, xarope ou gota concentrada.

15. Composição farmacêutica de acordo com a reivindicação 9 ou 10, caracterizada pelo fato de que a composição farmacêutica é adaptada para administração por inalação.

16. Composição farmacêutica de acordo com a reivindicação 15, caracterizada pelo fato de que a composição farmacêutica está na forma de um pó seco, solução, suspensão ou aerossol.

17. Composição farmacêutica de acordo com a reivindicação 9 ou 10, caracterizada pelo fato de que a composição farmacêutica é adaptada para administração intravesical.

18. Composição farmacêutica de acordo com a reivindicação 17, caracterizada pelo fato de que a composição farmacêutica é adaptada para administração por meio de um cateter.

19. Composição farmacêutica de acordo com a reivindicação 9 ou 10, caracterizada pelo fato de que a composição farmacêutica é adaptada para administração parenteral.

20. Composição farmacêutica de acordo com a reivindicação 19, caracterizada pelo fato de que a composição farmacêutica é adaptada para administração por meio de uma agulha.