CN100594911C

CN100594911C - 一种药物组合物及其用途

Info

Publication number: CN100594911C
Application number: CN200610008296A
Authority: CN
Inventors: 凌沛学; 张玲; 刘妍妍; 赵春荣
Original assignee: Individual
Current assignee: HANGZHOU CONBA PHARMACEUTICAL CO Ltd
Priority date: 2006-02-22
Filing date: 2006-02-22
Publication date: 2010-03-24
Anticipated expiration: 2026-02-22
Also published as: CN101023955A

Abstract

本发明提供一种药物组合物，该药物组合物是以金丝桃苷(hyperoside)、杨梅素(myricetin)、槲皮素(quercetin)、异槲皮苷(isoquercetin)、槲皮素-3-O-α-L-鼠李糖(1-6)-β-D-半乳糖(quercetin-3-O-α-L-rhamnopyranosy(1-6)-β-D-galactopyranoside)、槲皮素-3`-葡萄糖苷(quercetin-3`-glucoside)为活性成分，它具有明显的抗炎，抗菌，镇痛，促进愈合等药理作用，用于治疗口腔溃疡、烧烫伤、胃溃疡、外伤感染(疮疖)。

Description

一种药物组合物及其用途

本发明涉及一种药物组合物，本发明还涉及该药物组合物的用途。

金丝桃苷(hyperin)、杨梅素(myricetin)、槲皮素(quercetin)、异槲皮苷(isoquercetin)、槲皮素-3-O-α-L-鼠李糖(1-6)-β-D-半乳糖(quercetin-3-O-α-L-rhamno-pyranosy(1-6)-β-D-galactopyranoside)、槲皮素-3`-葡萄糖苷(quercetin-3`-glucoside)都是从黄蜀葵花中提取得到的已知化合物，它们的结构式分别如下：

将上述六种化合物按照一定比例组合，其药理实验结果表明，该组合物在对醋酸致伤、机械损伤和细菌感染三种方法建立的兔口腔黏膜溃疡模型，均有明显的治疗作用(P＜0.05)，药效持续有利于溃疡的修复。抗菌试验结果显示，该药物组合物对实验中的革兰氏阳性及革兰氏阴性菌均具有较强的杀灭或抑制作用，抗菌谱较为广泛。镇痛试验结果表明，该组合物大剂量(500mg/kg)，中剂量(250mg/kg)可明显提高小鼠痛阈值；500mg/kg明显减少由冰醋酸(0.6％)诱发的小鼠扭体次数，说明其有一定的镇痛作用。试验还显示该组合物500mg/kg对二甲苯引起的小鼠耳廓肿胀具有较好的抑制作用。其中该组合物的成分之一异槲皮苷(isoquercetin)为槲皮素的异黄酮苷类成分，与金丝桃苷、槲皮素-3′-葡萄糖苷、槲皮素-3-O-α-L-鼠李糖(1-6)-β-D-半乳糖在体内经水解后均产生苷元槲皮素，从而发挥与槲皮素的协同作用，增强了其抗炎、镇痛等作用，临床上对口腔溃疡、胃溃疡、烧烫伤、外伤感染(疮疖)具有良好的治疗作用。从而完成了本发明。

本发明的一个目的是提供一种具有治疗醋酸致伤、机械损伤和细菌感染三种方法建立的兔口腔黏膜溃疡模型作用，对实验中的革兰氏阳性及革兰氏阴性菌均具有较强的杀灭或抑制作用，大剂量(500mg/kg)，中剂量(250mg/kg)可明显提高小鼠痛阈值；500mg/kg明显减少由冰醋酸(0.6％)诱发的小鼠扭体次数，抑制二甲苯引起的小鼠耳廓肿胀的作用的药物组合物。

本发明的另一个目的是提供该药物组合物在制备治疗口腔溃疡及胃溃疡的药剂的用途。

本发明的又一个目的是提供该药物组合物在制备治疗烧烫伤及外伤感染的药剂的用途。

本发明的再一个目的是提供该药物组合物被制成各种常用口服及外用剂型，包括片剂、胶囊、颗粒剂、注射剂、口服液、糖浆、气雾剂、贴片剂、软膏、凝胶剂、贴剂、膜剂等的制备方法。

本发明药物组合物用含下列用量的组份作活性成分：

金丝桃苷 15～35重量份

杨梅素 1～15重量份

槲皮素 1～15重量份

异槲皮苷 1～14重量份

槲皮素-3-O-α-L-鼠李糖(1-6)-β-D-半乳糖 10～25重量份

槲皮素-3`-葡萄糖苷 8～25重量份

活性组份的优选用量为：

金丝桃苷 20～32重量份

杨梅素 4～13重量份

槲皮素 8～14重量份

异槲皮苷 6～12重量份

槲皮素-3-O-α-L-鼠李糖(1-6)-β-D-半乳糖 12～24重量份

槲皮素-3`-葡萄糖苷 15～22重量份

本发明药物组合物中活性组份的最佳用量为：

金丝桃苷 30重量份

杨梅素 9重量份

槲皮素 12重量份

异槲皮苷 10重量份

槲皮素-3-O-α-L-鼠李糖(1-6)-β-D-半乳糖 18重量份

槲皮素-3`-葡萄糖苷 21重量份

本发明药物组合物还含有药学上常用的赋型剂，这些赋形剂根据剂型的不同而不同。当本发明药物组合物被制成片剂时，它含有的赋型剂有：稀释剂，如：淀粉、糊精、乳糖等；湿润剂或粘合剂，如：水、乙醇、淀粉浆、糊精、明胶浆、低取代羟丙基纤维素、聚乙烯吡咯烷酮、聚乙二醇等；崩解剂，如：干燥淀粉、泡腾崩解剂、微晶纤维素；润滑剂，如：滑石粉、硬脂酸镁等。当本发明药物组合物被制成胶囊剂时，它含有的赋型剂有：稀释剂，如：淀粉、糊精、乳糖、氧化镁、碳酸镁等；湿润剂或粘合剂，如：水、乙醇、淀粉浆、糊精、明胶浆、低取代羟丙基纤维素、聚乙烯吡咯烷酮、聚乙二醇等；崩解剂，如：干燥淀粉、泡腾崩解剂、微晶纤维素等；并选用明胶硬胶囊壳或软胶囊壳。当本发明药物组合物被制成注射剂时，它含有的赋型剂有：增溶剂，如，吐温-80、甘油等；混悬剂，如：羟甲基纤维素、聚乙烯吡咯烷酮、甲基纤维素等；抗氧化剂，如：亚硫酸钠、焦亚硫酸钠、硫代硫酸钠等；渗透压调节剂，如氯化钠或葡萄糖等；减轻疼痛的附加剂，如：苯甲醇、盐酸普鲁卡因等。当本发明药物组合物被制成糖浆剂时，它含有的赋型剂有：蔗糖水溶液、矫味剂；助悬剂，如羟甲基纤维素、聚乙烯吡咯烷酮、甲基纤维素等；防腐剂，如尼泊金乙酯或尼泊金甲酯、丙二醇、苯甲酸、山梨酸等。

本发明药物组合物在对醋酸致伤、机械损伤和细菌感染三种方法建立的兔口腔黏膜溃疡模型，均有明显的治疗作用(P＜0.05)，药效持续有利于溃疡的修复。抗菌试验结果显示，该药物组合物对实验中的革兰氏阳性及革兰氏阴性菌均具有较强的杀灭或抑制作用，抗菌谱较为广泛。镇痛试验结果表明，该组合物大剂量(500mg/kg)，中剂量(250mg/kg)可明显提高小鼠痛阈值；500mg/kg明显减少由冰醋酸(0.6％)诱发的小鼠扭体次数，说明其有一定的镇痛作用。试验还显示该组合物500mg/kg对二甲苯引起的小鼠耳廓肿胀具有较好的抑制作用。临床上对口腔溃疡、胃溃疡、烧烫伤、外伤感染(疮疖)具有良好的治疗作用。

本发明药物组合物的有效剂量及使用方法为：口服，每日1～2次，每次1～2片片剂(或2～4粒胶囊；1～2支口服液)；注射液每日一次，每次1～2支；外用每日2～3次，每次1～2片膜剂，或1～2片贴片剂，或每日喷于患处多次，或每日涂于患处多次，或将贴片敷于患处；以下通过试验对上述这些功效进一步进行证实。

实验例1：对醋酸致伤、细菌感染建立的二种兔口腔溃疡模型的药效作用。实验结果见表1，2。

表1不同给药时间醋酸致溃疡缩小百分率(％)

表2不同给药时间细菌致溃疡缩小百分率(％)

药理实验结果表明该药物组合物对二种家兔口腔溃疡模型均有明显的治疗作用(P＜0.05)。

实验例2：采用平皿二倍稀释法，对临床分离的80株细菌进行了抗菌抑菌试验。结果见表3。

表3对80株细菌的MIC测定

抗菌试验结果显示该药物组合物对革兰氏阳性及阴性菌均具有较强的杀灭或抑制作用。

实验例3：采用热板法测定了该药物组合物的镇痛作用。结果见表4。

表4.对小鼠热板致痛的影响(n＝20)

*与空白对照相比P＜0.05

结果表明该药物组合物具有一定的镇痛作用。

以下通过临床预试对该药物组合物治疗口腔溃疡的作用进一步进行证实。

采取随机的原则，共观察20例，其中治疗组10例，对照组10例。并进行了临床疗效和安全性考察，现综述如下：

一、病例选择标准

共观察病人20例，均来自住院和门诊病号，西医诊断参照《中医新药治疗口腔溃的疡临床研究指导原则》；中医辨证标准参照《中医新药治疗口腔溃疡的临床指导原则》。

二、观测指标

1.安全性观测

(1)一般体测项目

(2)血、尿、大便常规化检查

(3)肝、肾功能检验，心电图检查

2.疗效性观测

(1)相关症状及体征观察

(2)局部病损不按察

(3)溃疡症状及发作时间观察

三、观察方法

本研究采用随机试验，按病人就诊序号，符合纳入标准者，全部纳入观察。

治疗组：药物组合物制成的贴片，用法：贴于患处，每次1～2片，每日1～2次。5天为一个疗程；共观察两个疗程。

对照组：意可贴片用法：贴于患处，每次1～2片，每日1～2次。5天为一个疗程；共观察两个疗程。

四、疗效判定

1.疾病疗效

(1)临床痊愈：用药3天以内症状、体征明显减轻，用药5天以内症状、体征消失。

(2)显效：用药5天以内症状、体征明显减轻，积分减少≥70％。

(3)有效：用药5天以内症状、体征减轻，积分减少≥30％。

(4)无效：用药5天以内症状、体征均无明显改善，甚至加重，积分减少不足30％。

2.复发性口疮症状、体征疗效判定标准

(1)临床痊愈：单项症状、体征用药5天以内症状、体征明显减轻，用药5天以内症状、体征消失，积分减少≥95％。

(2)显效：单项症状、体征用药5天以内症状、体征明显减轻，积分减少≥70％。

(3)有效：单项症状、体征用药5天以内症状、体征减轻，积分减少≥30％。

(4)无效：单项症状、体征用药5天以内症状、体征均无明显改善，甚至加重，积分减少不足30％。

疗效指数＝[(治疗前总积分值-治疗后总积分值)/治疗前积分值]×100％

五、观察结果

1.治疗组疾病总有效率100.00％，愈显率80.00％；对照组疾病总有效率90.00％，愈显率70.00％；经统计学处理(P＜0.05)两组有显著性差异，治疗组优于对照组。

2.中医证侯治疗前、后比较，有显著性差异(P＜0.05)。

3.患者在治疗前后均做了血、尿、肝功能、肾功能、心电图检查，结果显示：治疗前无明显异常变化，未发现不良反应及毒副作用。

六、典型病例

病例1：赵××，男，32岁，干部。

主诉：口舌生疮反复发作溃烂2～3年，近来又因感冒病发热引起满口灼热痛，食酸辣咸物更重，便干，心烦。口渴失眠，小便赤热。诊口唇内及两腮部舌尖多个大小不等的黄白色凹陷斑点，边缘红晕，舌红，苔黄，脉数。疗前积分：19分。

西医诊断：口炎性口疮。

中医诊断：心脾积热型。

经予药物组合物贴片贴附于患处，每次2片，每日2次，3天后溃疡面愈合，睡眠已好，饮食增加，脉弦舌红，症状基本消失。查体：血、二便常规，心电图、肝功、肾功五改变，服药过程中并认为出现任何不了反应。疗后积分：0分。疗效判定为：临床治愈。

病例2：李××，女，37岁，干部，

主诉：口腔两颊部有1.5～2mm大小不一的溃疡2处。本次发作已有2月余。食少纳呆，大便不爽，小便色黄，舌质红，苔薄白，脉弦数缓无力。疗前积分15分。

西医诊断：轻型口疮。

中医诊断：胃火上炎型。

经予药物组合物贴片贴附于患处，每次2片，每日2次，4天后溃疡面愈合。查体：血、二便常规，心电图、肝功、肾功五改变，服药过程中并认为出现任何不了反应。疗后积分：0分。疗效判定为：临床治愈。

上述临床预试结果表明：该药物组合物贴片具有清利湿热，消炎解毒之功效，用于复发性口腔溃疡。证见口腔粘膜出现溃疡，并伴有自发痛，激惹痛，心烦急躁，口热口干，尿黄便干等。治疗组疾病总有效率100.00％，愈显率80.00％；对照组疾病总有效率90.00％，愈显率70.00％；经统计学处理(P＜0.05)两组有显著性差异，治疗组优于对照组。临床观察其间，未发现不良反应及毒副作用。说明该药临床应用安全，适用于复发性口腔溃疡。该药疗效可靠，服用、携带方便，无不良反应，可广泛应用于临床。

下面通过具体实例对该药物组合物被制成各种常用剂型的制备方法进一步详述。

实施例1：本发明药物组合物的片剂

配方：

组份含量

金丝桃苷 30.6g

杨梅素 9.8g

槲皮素 12.5g

异槲皮苷 10.5g

槲皮素-3-O-α-L-鼠李糖(1-6)-β-D-半乳糖 18.5g

槲皮素-3`-葡萄糖苷 20.6g

淀粉 50g

硬脂酸镁 5g

将上述组份混合均匀，采用常规的压片法，压制成500片。

实施例2：本发明药物组合物的胶囊

配方：

组份含量

金丝桃苷 29.5g

杨梅素 8.5g

槲皮素 13.6g

异槲皮苷 11.2g

槲皮素-3-O-α-L-鼠李糖(1-6)-β-D-半乳糖 19.8g

槲皮素-3`-葡萄糖苷 21.2g

淀粉 70g

将上述组份混合均匀，装入胶囊壳中，共500粒胶囊。

实施例3：本发明药物组合物的颗粒剂

配方：

组份含量

金丝桃苷 32.3g

杨梅素 10.8g

槲皮素 13.2g

异槲皮苷 11.6g

槲皮素-3-O-α-L-鼠李糖(1-6)-β-D-半乳糖 17.8g

槲皮素-3`-葡萄糖苷 19.2g

糊精 110g

将上述组份混合均匀，制成颗粒，共200g。

实施例4：本发明药物组合物的注射剂

配方：

组份含量

金丝桃苷 28.5g

杨梅素 8.3g

槲皮素 11.6g

异槲皮苷 9.2g

槲皮素-3-O-α-L-鼠李糖(1-6)-β-D-半乳糖 17.6g

槲皮素-3`-葡萄糖苷 19.3g

氯化钠 8g

0.1mol/L盐酸适量

注射用水加到 1000ml

将上述组份混合均匀，溶解到氯化钠水溶液中，加入0.1mol/L盐酸，调节pH，再加水至足量。

实施例5：本发明药物组合物的口服液

配方：

组份含量

金丝桃苷 31.5g

杨梅素 10.3g

槲皮素 13.3g

异槲皮苷 11.2g

槲皮素-3-O-α-L-鼠李糖(1-6)-β-D-半乳糖 19.8g

槲皮素-3`-葡萄糖苷 21.6g

尼泊金乙酯 0.5g

蒸馏水加 1000ml

将上述组份混合均匀，溶解，制成1000ml。

实施例6：本发明药物组合物的糖浆

配方：

组份含量

金丝桃苷 32.3g

杨梅素 11.5g

槲皮素 13.6g

异槲皮苷 12.0g

槲皮素-3-O-α-L-鼠李糖(1-6)-β-D-半乳糖 19.0g

槲皮素-3`-葡萄糖苷 22.3g

苯甲酸钠 3g

单糖浆加 1000ml

将上述组份混合均匀，溶解至单糖浆中制成1000ml。

实施例7：本发明药物组合物的软膏

配方：

组份含量

金丝桃苷 28.8g

杨梅素 8.5g

槲皮素 11.3g

异槲皮苷 9.2g

槲皮素-3-O-α-L-鼠李糖(1-6)-β-D-半乳糖 16.7g

槲皮素-3`-葡萄糖苷 18.6g

液体石蜡 60g

硬脂酸甘油酯 35g

硬脂酸 120g

白凡士林 10g

羊毛脂 10g

三乙醇胺 4ml

羟苯乙酯 1g

蒸馏水加至 1000ml

将上述组份混合均匀，加入至已加热至80℃的油相成分中，将熔融的油相加入水相中，搅拌，制成1000g。

实施例8：本发明药物组合物的凝胶剂

配方：

组份含量

金丝桃苷 28.5g

杨梅素 8.2g

槲皮素 10.6g

异槲皮苷 9.3g

槲皮素-3-O-α-L-鼠李糖(1-6)-β-D-半乳糖 16.8g

槲皮素-3`-葡萄糖苷 19.5g

卡波姆 10g

乙醇 50g

甘油 50g

聚山梨酯80 2g

羟苯乙酯 1g

氢氧化钠 4g

蒸馏水加至 1000g

将上述组份混合均匀，与卡波姆及聚山梨酯80及300ml蒸馏水混合，氢氧化钠溶于100ml水后加入上液搅匀，再将羟苯乙酯溶于乙醇后，逐渐加入搅拌，即得。

实施例9：本发明药物组合物的贴片剂

配方：

组份含量

金丝桃苷 32.5

杨梅素 10.2g

槲皮素 14.0g

异槲皮苷 11.8g

槲皮素-3-O-α-L-鼠李糖(1-6)-β-D-半乳糖 19.6g

槲皮素-3`-葡萄糖苷 22.5g

羟丙甲纤维素 45g

卡波姆 10g

硬脂酸镁 1g

乙基纤维素 30g

柠檬黄色淀 45mg

将上述组份混合均匀，加入羟丙甲纤维素和卡波姆，混匀，制粒，加入1％的硬脂酸镁，混匀，压制成2000片，压制隔离层，即得。

Claims

1.一种药物组合物，其特征在于该药物组合物含有下列用量的组份：

金丝桃苷 15～35重量份

杨梅素 1～15重量份

槲皮素 1～15重量份

异槲皮苷 1～14重量份

槲皮素-3-O-α-L-鼠李糖(1-6)-β-D-半乳糖 10～25重量份

槲皮素-3`-葡萄糖苷 8～25重量份

2.按照权利要求1所述的药物组合物，其中所含组分的用量为：

金丝桃苷 20～32重量份

杨梅素 4～13重量份

槲皮素 8～14重量份

异槲皮苷 6～12重量份

槲皮素-3-O-α-L-鼠李糖(1-6)-β-D-半乳糖 12～24重量份

槲皮素-3`-葡萄糖苷 15～22重量份

3.按照权利要求2所述的药物组合物，其中所含组份的用量为：

金丝桃苷 30重量份

杨梅素 9重量份

槲皮素 12重量份

异槲皮苷 10重量份

槲皮素-3-O-α-L-鼠李糖(1-6)-β-D-半乳糖 18重量份

槲皮素-3`-葡萄糖苷 21重量份

4.权利要求1～3中任一所述药物组合物在制备具有明显的抗炎，抗菌，镇痛，促进愈合等药理作用的药剂的用途。

5.权利要求1～3中任一所述药物组合物在制备治疗口腔溃疡、胃溃疡的药剂的用途。

6.权利要求1～3中任一所述药物组合物可以被制成各种常用口服及外用剂型，包括片剂、胶囊、颗粒剂、注射剂、口服液、糖浆、气雾剂、贴片剂、软膏、凝胶剂、贴剂、膜剂等的制备方法。