CN102861337B - 一种含乙呱仑钠固体制剂 - Google Patents

Abstract

一种含乙呱仑钠固体制剂，是乙呱仑钠与一种H2受体拮抗剂为活性成分，同时混合有选自聚维酮及其衍生物以及碱性添加剂的一种以上的添加剂，通过一定的制备工艺制成口服固体制剂，以及在制备治疗胃溃疡、十二指肠溃疡、胃食管反流病药物中的用途。

Description

一种含乙呱仑钠固体制剂

技术领域

本发明涉及一种含乙呱仑钠固体制剂，及其制备方法，医药用途，属于医药技术领域。

背景技术

消化性溃疡主要指发生于胃和十二指肠的慢性溃疡,是一多发病、常见病。溃疡的形成有各种因素,其中酸性胃液对粘膜的消化作用是溃疡形成的基本因素。消化性溃疡的根本原因在于胃酸过多，并使患者感到胃部不适，反酸水、烧心（胃烧灼感）。

在治疗消化性溃疡的药物中，目前主要有三类。第一类为抗酸剂氢氧化镁，如氢氧化铝，三硅酸镁，碳酸氢钠，硫糖铝，铝碳酸镁等，此类药物口服后不易被胃肠吸收，除直接中和胃酸外，尚能在溃疡面上形成一层保护性薄膜，以减少胃酸和胃蛋白酶对溃疡面的腐蚀和消化作用，但不能从根本上解决胃酸增多的问题；第二类为质子泵抑制剂，如奥美拉唑，兰索拉唑，泮托拉唑，雷贝拉唑等；第三类为H1受体阻断剂西米替丁，雷尼替丁，法莫替丁，尼扎替丁。其中第二、三类药物虽然抑制胃酸分泌的作用显著，但价格较高，或存在着一些不良反应。因此，虽然目前临床上使用的抗溃疡药物较多，但仍没有一种特别理想的药物，所以抗溃疡药物的研究一直受到很大的关注，一些复方产品先后开发出来。

乙呱仑钠是一种PH非依赖性胃溃疡结合保护作用的胃肠疾病治疗药，是一种优异的胃粘膜保护剂。还具有协同抑制胃酸分泌，抑制胃蛋白酶活性，保护胃粘膜血管，加速血管生成，促进黏膜修复及伤口愈合的作用，还能拮抗TXA2等炎症因子的作用。

发明内容

本发明为一种含乙呱仑钠固体制剂，是以乙呱仑钠与一种H2受体拮抗剂为活性成分与药学适宜辅料组合而成；所述的H2受体拮抗剂，包括法莫替丁、雷尼替丁、拉呋替丁、西咪替丁、尼扎替丁、乙酰罗沙替丁及其它们的药用盐、光学异构体及水合物等；

为了获得稳定的乙呱仑钠固体制剂。反复进行了深入的研究，结果意外的发现：通过混合聚维酮或其衍生物，可以抑制来自乙呱仑钠的分解物的生成。另外还发现：通过混合碱性添加剂，可以抑制来自乙呱仑钠的分解物的生成。本发明基于上述认识而设。本发明涉及乙呱仑钠固体制剂是混合了选自聚维酮及其衍生物以及碱性添加剂的一种以上的添加剂而制成的。聚维酮衍生物优选交联聚维酮。作为碱性添加剂，例如可以使用碱性无机化合物、碱性有机化合物。而且，碱性无机化合物优选使用选自碳酸镁、碳酸钙、氢氧化镁、氧化镁、碳酸钠、碳酸氢钠和氢氧化钠中的一种或两种以上。碱性有机化合物优选使用选自精氨酸。赖氨酸、组氨酸和鸟氨酸中的一种或两种以上。此外，本发明还涉及乙呱仑钠固体制剂，该制剂是混合了足够量的上述碱性添加剂而制成的，所属足够量是指将固体制剂以1W/V%的浓度分散在水中时，使所得水分散液的的PH值达到6.5以上的量。

实施发明的最佳方式

本发明中的乙呱仑钠例如可以利用日本特公平1-49259号公报中公开的公知方法来制备。本发明中使用的聚维酮是N-乙烯基-2-吡咯烷酮的聚合物、即聚乙烯吡咯烷酮。聚维酮衍生物的例子有交联聚维酮。交联聚维酮是聚乙烯吡咯烷酮的交联物。本发明中使用的碱性添加剂的例子有：碱性无机化合物和碱性有机化合物。碱性无机化合物的具体例子有：碳酸镁、碳酸钙、氢氧化镁、氧化镁、碳酸钠、碳酸氢钠、氢氧化钠等，优选使用碳酸氢钠。碱性有机化合物的例子有：碱性氨基酸、即精氨酸、赖氨酸、组氨酸、鸟氨酸等药品、食品中通用的化合物，优选使用精氨酸、赖氨酸。上述化合物可以使用一种或两种以上。聚维酮、其衍生物或碱性添加剂的混合量要根据只集中乙呱仑钠，交联聚维酮为0.1~3重量份、优选0.2~0.5重量份，聚维酮为0.1~3重量份、优选0.2~0.5重量份，碱性添加剂为0.005~1重量份、优选0.05~0.1重量份左右。混合碱性添加剂时，优选混合足够量的碱性添加剂，所述的足够量是指将制成的固体制剂以1W/V%的浓度分散在水中时，是所得水分散液的PH值达到6.5以上的量。进一步优选混合足以使PH值达到7以上的量的碱性添加剂。在本发明中，通过将聚维酮或其衍生物和碱性添加剂一并混合，可以进一步提高乙呱仑钠固体制剂的稳定性。

在本发明的制剂中，可以使用通常用于口服给药制剂的添加剂作为其他混合成分。只要是可添加在药品中的成分即可，没有特别的限定，例如可以混合赋形剂、崩解剂、粘合剂、润滑剂、表面活性剂、稳定化剂、增塑剂、矫味剂、包衣剂、着色剂等。

赋形剂的例子有：α化淀粉、部分α化淀粉、二氧化硅、枸橼酸钙、硅铝酸没、硅酸钙、硅酸镁、轻质硅酸酐、结晶纤维素、结晶纤维素-羧甲基纤维素钠、合成硅酸铝、合成水滑石、小麦淀粉、大米淀粉、明胶、碳酸钙、玉米淀粉、海藻糖、蔗糖、马铃薯淀粉、葡萄糖、乳糖水合物、D-甘露醇、无水乳糖、无水磷酸氢钙、正硅铝酸镁、甲基纤维素、磷酸氢钙、磷酸氢钠等。崩解剂的例子有：α化淀粉、羧甲基淀粉钠、羧甲基纤维素、羧甲基纤维素钙、羧甲基纤维素钠、琼脂粉、交联羧甲基纤维素钠、结晶纤维素、结晶纤维素-羧甲基纤维素钠、低取代羟丙基纤维素、糊精、玉米淀粉、部分α化淀粉、正硅铝酸镁等。

粘合剂的例子有：乙基纤维素、焦糖、羧甲纤维素、瓜尔胶、小麦淀粉、大米淀粉、明胶、低取代羟丙基纤维素、玉米淀粉、马铃薯淀粉、石蜡、羟乙基纤维素、羟乙基甲基纤维素、羟丙基淀粉、羟丙基纤维素、羟丙基甲基纤维素、部分α化淀粉、聚乙烯醇、聚乙二醇、甲基纤维素、蜡等。

润滑剂的例子有：巴西棕榈蜡、甘油、硅酸镁、轻质硅酸酐、轻质液体石蜡、二甲基聚硅氧烷、十八烷醇、硬脂酸、硬脂酸镁、硬脂酸钙、滑石粉、液体石蜡等。润滑剂通常是为了改善制成片剂的成型材料的流动性、或者为了防治所制造的片剂出现黏冲、分层、裂片等压片障碍以及压片步骤中杵或臼的附着而添加在成型材料中的成分，但也可以涂布在片剂表面，以改善片剂的润湿性。

表面活性剂的例子有：烷基烯丙基聚醚醇、胆固醇、单硬脂酸甘油、蔗糖脂肪酸酯、角鲨烷、十八烷醇、鲸蜡醇、脱水山梨糖醇脂肪酸酯、倍半油酸山梨醇坦、聚氧乙烯氢化蓖麻油、聚氧乙烯十八烷基醚、聚氧乙烯脱水山梨糖醇单月桂酸酯、聚山梨醇酯、聚乙二醇、单油酸脱水山梨糖醇、单硬脂酸脱水山梨糖醇、十二烷基硫酸钠、聚氧乙烯月桂醇醚等。

稳定化剂的例子有：抗坏血酸、白蛋白、依地酸钠、生育酚等、

增塑剂的例子有：己二酸二辛酯、枸橼酸三乙酯、甘油脂肪酸酯、甘油、二甲基聚硅氧烷、中联脂肪酸三甘油酯、浓甘油、蓖麻油、邻苯二甲酸二辛酯、丙二醇、聚乙二醇、液体石蜡等。

作为矫味剂，可以使用阿司帕坦、甘茶粉、氨基烷基甲基丙烯酸共聚物、赤藓糖醇、橙、可可粉、果糖、还原麦芽糖水饴糖、甘草粉、木糖醇、枸橼酸钙、枸橼酸水合物、L-谷氨酰胺、L-谷氨酸、葡萄柚提取物、糖精、环糊精、酒石酸、甜菊提取纯化物、纯化蔗糖、纯化蜂蜜、D-山梨糖醇、海藻糖、蔗糖、葡萄糖、麦芽糖醇、D-甘露醇、薄荷醇、绿茶粉、柠檬油等药品、食品中通用的矫味剂。

着色剂的例子有：氧化铁黄、黄色三氧化二钛、氧化铁棕、炭黑、氧化铁黑、氧化钛、食用蓝色1号、食用黄色4号、食用黄色5号、食用红色2号、食用红色3号、食用红色102号、叶绿素铜、酚红、甲紫、孔雀绿、亚甲蓝等。

H2受体拮抗剂为活性成分的例子有：法莫替丁、雷尼替丁、拉呋替丁、西咪替丁、尼扎替丁、乙酰罗沙替丁及其它们的药用盐、光学异构体及水合物等。

乙呱仑钠的单位用量的的例子有：所述的乙呱仑钠的单位用量为5-120mg，优选15-30mg；的H2受体拮抗剂的单位用量例子有：法莫替丁2.5-80mg，优选10-20mg；拉呋替丁1-40mg，优选5-10mg；尼扎替丁15-600mg，优选75-150mg；西咪替丁25-800mg，优选100-200mg；雷尼替丁25-800mg，优选100-200mg；乙酰罗沙替丁15-600mg，优选75-150mg；

作为本发明制剂的剂型，可以采用散剂、颗粒剂（包括包衣颗粒等）、细粒剂、片剂（素片、包衣片、糖衣片、咀嚼片、口腔崩解片等）、硬胶囊剂、软胶囊剂、丸剂、锭剂、干糖浆剂、溶液剂、糖浆剂等作为制剂而已知的各种固体剂型。

对于散剂、颗粒剂、细粒剂、片剂、胶囊剂，例如可以利用第15改正日本药局方的制剂总则中记载的粉碎、分级、混合、炼合、造粒、干燥、整粒、压片等的方法等该技术领域中常规方法进行制备。即，制备片剂时，将交联聚维酮、聚维酮或碱性添加剂加入到赋形剂、粘合剂、崩解剂、矫味剂等中进行混合，再加入乙呱仑钠溶液制成颗粒，之后向其中加入润滑剂等进行压片，制成片剂。或者，还可以通过干法压片等来制备，即只将乙呱仑钠和交联聚维酮、聚维酮或碱性添加剂和其他添加剂混合，进行压片。对造粒方法没有特别限定，例如有流化床造粒、搅拌造粒、高速搅拌造粒、挤出造粒等湿法造粒、干法造粒。对片剂的制备方法没有特别限定，例如可以使用旋转式压片机进行压片。压片机还可以使用具备在杵和臼上涂布润滑剂的装置的压片机。

对片剂、颗粒剂可以利用公知的方法进行包衣。包衣剂的例子有：氨基烷基甲基丙烯酸酯共聚物、乙基纤维素、欧巴代、巴西棕榈蜡、羧基乙烯基聚合物、羧甲基纤维素钙、枸橼酸三乙酯、甘油、甘油脂肪酸酯、氧化钛、二甲基聚硅氧烷、蔗糖、明胶、滑石粉、石蜡、羟丙基甲基纤维素、羟丙基甲基纤维素邻苯二甲酸酯、邻苯二甲酸二丁酯、丙二醇、聚氧乙烯氢化蓖麻油、聚山梨醇酯、聚乙二醇、聚乙烯醇缩醛二乙基氨基乙酸酯、甲基丙烯酸共聚物、甲基纤维素、聚氧乙烯月桂醇醚等。并且，当为片剂时，还可以通过混合各种崩解剂，制成口腔崩解片、咀嚼片等。

本发明的乙呱仑钠固体制剂显示出优异的保护胃黏膜损伤、抑制胃酸分泌、促进溃疡治愈作用等，可用于胃溃疡的治疗。当将本发明的乙呱仑钠固体制剂用于胃溃疡等的治疗时，可以按上述方式制成各种剂型，进行口服给药。其给药量以乙呱仑钠计约15~60mg/天，优选为30mg/天。

具体实施方式

以下，通过实施例和比较例来进一步详细说明本发明，但本发明的范围并不受这些实施例和比较里的任何限定。

实施例1

将乙呱仑钠加入到50%的乙醇中，搅拌、溶解，制成0.33g/ml的乙呱仑钠溶液。将150重量份的西咪替丁、133重量份的玉米淀粉、2重量份羟丙基纤维素和10重量份交联聚维酮混合，之后添加上述乙呱仑钠溶液（含15重量份乙呱仑钠），造粒。将所得颗粒干燥、整粒，之后用压片机压缩成形，制成片剂。

实施例2

将150重量份的西咪替丁、133重量份玉米淀粉、2重量份羟丙基纤维素和10重量份聚维酮混合，之后添加实施例1中制备的乙呱仑钠溶液（含15重量份乙呱仑钠），造粒。将所得颗粒干燥、整粒，之后用压片机压缩成形，制成片剂。

实施例3

将150重量份的西咪替丁、143重量份的玉米淀粉、2重量份的羟丙基纤维素、10重量份的结晶纤维素、5重量份交联聚维酮和5重量份聚维酮混合，之后添加实施例1中制备的乙呱仑钠溶液（含15重量份乙呱仑钠），造粒。将所得颗粒干燥、整粒，之后用压片机压缩成形，制成片剂。

实施例4

将150重量份的西咪替丁、132重量份玉米淀粉、2重量份羟丙基纤维素和1重量份碳酸氢钠混合，之后添加实施例1中制备的乙呱仑钠溶液（含15重量份乙呱仑钠），造粒。将所得颗粒干燥、整粒，之后用压片机压缩成形，制成片剂。

实施例5

将150重量份的西咪替丁、132重量份玉米淀粉、2重量份羟丙基纤维素和5重量份碳酸氢钠混合，之后添加实施例1中制备的乙呱仑钠溶液（含15重量份乙呱仑钠），造粒。将所得颗粒干燥、整粒，之后用压片机压缩成形，制成片剂。

实施例6

将150重量份的西咪替丁、140重量份玉米淀粉、2重量份羟丙基纤维素、10重量份结晶纤维素、5重量份交联聚维酮、5重量份聚维酮和1重量份碳酸氢钠混合，之后添加实施例1中之辈的乙呱仑钠溶液（含15重量份乙呱仑钠），造粒。将所得颗粒干燥、整粒，之后用压片机压缩成形，制成片剂。

实施例7

将150重量份的西咪替丁、140重量份玉米淀粉、2重量份羟丙基纤维素、10重量份结晶纤维素和1重量份赖氨酸混合，之后添加实施例1中制备的乙呱仑钠溶液（含15重量份乙呱仑钠），造粒。将所得颗粒干燥、整粒，之后用压片机压缩成形，制成片剂。

实施例8

将150重量份的西咪替丁、140重量份玉米淀粉、2重量份羟丙基纤维素、10重量份结晶纤维素和1重量份精氨酸混合，之后添加实施例1中制备的乙呱仑钠溶液（含15重量份乙呱仑钠），造粒。将所得颗粒干燥、整粒，之后用压片机压缩成形，制成片剂。

比较例1

将150重量份的西咪替丁、133重量份玉米淀粉、2重量份羟丙基纤维素和10重量份结晶纤维素混合，之后添加实施例1中制备的乙呱仑钠溶液（含15重量份乙呱仑钠），造粒。将所得颗粒干燥、整粒，之后用压片机压缩成形，制成片剂。

实验例9

对实施例和比较例中得到的片剂进行稳定性试验。在该实验中，将实施例和比较例中得到的片剂在下述条件1~3的保存条件下保存5天。因乙呱仑钠分解而生成各种类似物，保存5天后，使用高效液相色谱仪测定由乙呱仑钠分解而成的类似物的总含量（类似物的总含量：%（质量））。测定结果见表1。另外，称取1片份的压片用粉末，加入水，制备1W/V%的水分散液，测定其PH值。结果见表1。

【保存条件】

条件1

保存条件：室温、暗处

包装方式：玻璃瓶密封

条件2

保存条件：50℃、暗处

包装方式：玻璃瓶密封

条件3

保存条件：50℃、75%RH、暗处

包装方式：玻璃瓶开放

表1

与比较例的制剂相比，混合了交联聚维酮、聚维酮的实施例1~3的制剂在任一种条件下由乙呱仑钠分解而产生的类似物总量均少，由此可知：通过混和交联聚维酮、聚维酮，来自制剂中的乙呱仑钠的分解物的生成量减少。另外，与比较例相比，混合了碱性添加剂即碳酸氢钠的实施例4、5的制剂在惹你中条件下由乙呱仑钠分解而产生的类似物总量均少，由此可知：来自制剂中的乙呱仑钠的分解物的生成量减少。并且，混合了交联聚维酮、聚维酮和碳酸氢钠的实施例6的制剂与分别单独混合的实施例1~5的制剂相比，由乙呱仑钠分解而产生的类似物总量少，由此可知：来自制剂中的乙呱仑钠的分解物的生成量减少。与比较例相比，添加了碱性添加剂即赖氨酸或精氨酸的实施例7、8的制剂在任一种条件下由乙呱仑钠分解而产生的类似物的总量均少，由此可知：来自制剂中的乙呱仑钠的分解物的生成量减少。

发明效果

通过混合选自聚维酮及其衍生物以及碱性添加剂的一种以上的添加剂，使来自乙呱仑钠的分解物的生成得到抑制，可以得到稳定的乙呱仑钠固体制剂。并且，通过一并混合聚维酮及其衍生物和碱性添加剂，可以进一步提高乙呱仑钠固体制剂的稳定性。

实施例10乙瓜仑钠固体制剂对对消化性溃疡的治疗作用

药理实验

通过以下药理实验进一步说明复方乙呱仑钠组合物对消化性溃疡的治疗作用

1、实验造模：140只大鼠造模前禁食给水24h，罩内乙醚麻醉+烧杯棉球鼻部追加麻醉，碘酒、酒精常规消毒，剑突下腹正中切中2～2.5cm，分离腹壁肌层，剪开腹膜，将胃轻拉到腹外，在胃腹侧面，胃体部与幽门窦交界处，将微量注射器平刺入浆膜下0.4～0.5mm，注入10％冰醋酸0.1mL，形成丘疹，将胃送回，缝合腹壁肌层、皮肤。

2、动物分组及给药：大鼠造模后第5d，按性别、体重随机分为14组，分别为模型组、乙呱仑钠(O)组、法莫替丁(F)组、雷尼替丁(R)组、拉呋替丁(L)组、西咪替丁(X)组、尼扎替丁(N)组、乙酰罗沙替丁(S)组，O+F组，O+R组,O+L组,O+X组,O+N组,O+S组,造模第六天起开始灌胃给药，灌胃容积为1ml／100g体重,模型组给与等量的生理盐水，每日2次，连续14天。

3、标本采集和处理：大鼠于末次给药后，禁食给水24h，断头处死，剖腹，将贲门、幽门处结扎，注入生理盐水，取出胃体，10min后沿胃大弯将胃剪开，粘膜外翻，浸人阿利斯蓝染液20mL，孵育(25℃，24h)，浸液离心(3000rpm／min，20min)取上液测OD值。

4、观察指标及方法：

4.1胃壁结合粘液测定：用751分光光度计测定，以蒸馏水为空白管，阿利斯蓝染液为标准管，在λ=615nm处测OD值。

4.2溃疡面积测量：胃体展平，滤纸吸干液体后，用微量注射器在溃疡处注人墨汁，注人墨汁量相当于测量溃疡的容积，按此法来计算溃疡愈合率。溃疡愈合率计算公式：溃疡愈合率=(病模组溃疡容积一实验组溃疡容积)/病模组溃疡容积×100

5、结果

5．1复方乙呱仑钠对胃壁结合粘液量的影响结果(见表2)，从结果可以看出，与生理盐水对照组相比较，各给药组胃壁结合粘液量均有所提高，具有显著性差异，其中单方中乙呱仑钠的作用最明显，复方组合物的胃壁结合粘液量作用均要优于其所含单方的作用效果

表2复方乙呱仑钠对胃壁结合粘液量的影响

与生理盐水组比较：*P<0.05，**P<0.01

5．2溃疡面积的测量结果(见表3)。与生理盐水对照组相比较，各给药组均有显著的抗溃疡作用，具有显著性差异，复方组合物的抗溃疡作用均要优于其所含单方的作用效果

表3溃疡面积的测量

与生理盐水组比较：*P<0.05,**P<0.01

Claims (7)

1.一种含乙呱仑钠固体制剂，其特征在于，是以乙呱仑钠与一种H2受体拮抗剂为活性成分与药学适宜辅料组合而成；所述的H2受体拮抗剂，包括法莫替丁、雷尼替丁、拉呋替丁、西咪替丁、尼扎替丁、乙酰罗沙替丁及其它们的药用盐、光学异构体及水合物；所述药学适宜辅料，包括聚维酮或交联聚维酮以及碱性添加剂的一种以上的添加剂，其中碱性添加剂为碱性无机化合物，选自碳酸镁、碳酸钙、氢氧化镁、氧化镁、碳酸钠、碳酸氢钠和氢氧化钠的一种或两种以上。

2.权利要求1所述的固体制剂，其中碱性添加剂为碱性有机化合物，选自精氨酸、赖氨酸、组氨酸和鸟氨酸的一种或两种以上。

3.权利要求1所述的固体制剂，其特征在于：碱性添加剂的混合量为将固体制剂以1W/V％的浓度分散在水中时，使所得水分散液的PH值达到6.5以上的足够的量。

4.权利要求1所述的固体制剂，其特征在于，所述的活性成分的单位用量为：乙呱仑钠的单位用量为5-120mg；法莫替丁2.5-80mg；拉呋替丁1-40mg；尼扎替丁15-600mg；西咪替丁25-800mg；雷尼替丁25-800mg；乙酰罗沙替丁15-600mg。

5.权利要求4所述的固体制剂，其特征在于，所述的活性成分的单位用量为：乙呱仑钠的单位用量为15-30mg；法莫替丁10-20mg；拉呋替丁5-10mg；尼扎替丁75-150mg；西咪替丁100-200mg；雷尼替丁100-200mg；乙酰罗沙替丁75-150mg。

6.权利要求1所述的固体制剂，其特征在于：为颗粒剂、片剂、胶囊剂、口服溶液。

7.权利要求1所述的组合物，在制备治疗胃溃疡、十二指肠溃疡、胃食管反流病药物中的用途。