JP2008056567A

JP2008056567A - 胃腸疾患の治療又は予防のための医薬

Info

Publication number: JP2008056567A
Application number: JP2006231860A
Authority: JP
Inventors: Takuya Tsujimoto; 拓哉辻本; Yasushi Nakao; 裕史中尾
Original assignee: Kowa Co Ltd
Current assignee: Kowa Co Ltd
Priority date: 2006-08-29
Filing date: 2006-08-29
Publication date: 2008-03-13

Abstract

【課題】胃腸疾患の治療又は予防のための医薬の提供。
【解決手段】ＡＴＰ又はその生理学的に許容される塩と、ＡＴＰ以外の胃腸薬を組み合わせたことを特徴とする、胃腸疾患の治療又は予防のための医薬。
【選択図】なし

Description

本発明は、胃腸疾患の治療又は予防のための医薬に関する。

胃腸疾患は、腹痛や吐き気等といった自覚症状を生じ、しばしば患者に大きな苦痛を与える。胃腸疾患の中でも胃粘膜障害は、食べ過ぎや飲み過ぎ等によって生じる一時的な胃炎等も含まれ、特によくみられる疾患である。従って、複数の胃腸薬が配合された、いわゆる総合胃腸薬も、その多くは胃粘膜障害に対する治療効果を有する薬物を含んだ製剤となっている。

胃粘膜障害は、胃酸分泌亢進と胃粘膜の防御作用とのバランスが破綻することによって生じると言われており、胃粘膜障害の治療には、胃液の酸濃度を下げる薬物と、胃粘膜の修復を促進する薬物が組み合わせて用いられることがある。例えばヒスタミンＨ₂受容体拮抗剤は、単独で用いても強力な酸分泌抑制作用を有する薬物であるが、他の胃腸薬との組み合わせとして、メチルメチオニンスルホニウムクロライドとヒスタミンＨ₂受容体拮抗薬を含有する消化性潰瘍治療薬（特許文献１）や、スクラルファートとヒスタミンＨ₂受容体拮抗薬との組み合わせからなることを特徴とするアルコール性胃炎予防剤（特許文献２）等が知られている。

一方、アデノシン５´−三リン酸はリン酸供与体として糖質、脂肪、又は蛋白質などの代謝に広く関与する物質であり、アデノシン５´−三リン酸の加水分解反応により生じるエネルギーは生体におけるエネルギー要求性反応の推進力となっている。医薬分野でアデノシン５´−三リン酸は、頭部外傷後後遺症、心不全、耳鳴・難聴等のほか、消化管機能低下のみられる慢性胃炎の治療にも用いられている。
しかし、アデノシン５´−三リン酸と、他の胃腸薬とを組み合わせることによる、胃腸疾患に対する治療又は予防効果の増強については知られていなかった。
特開２００６−６３０１４号公報国際公開第９９／４９８７２号

本発明の課題は、胃腸疾患の治療又は予防のために有効な、新たな医薬を提供することにある。

本発明者らは上記の課題を解決すべく鋭意研究を行った結果、意外にも、アデノシン５´−三リン酸又はその生理学的に許容される塩と、アデノシン５´−三リン酸以外の胃腸薬を併用することにより、胃粘膜障害治療又は予防効果が顕著に増強されることを見出し、本発明を完成した。

すなわち、本発明は、アデノシン５´−三リン酸（以下、ＡＴＰとする。）又はその生理学的に許容される塩と、ＡＴＰ以外の胃腸薬を組み合わせたことを特徴とする、胃腸疾患の治療又は予防のための医薬を提供するものである。

本発明の医薬は、ＡＴＰ又はその生理学的に許容される塩と、ＡＴＰ以外の胃腸薬の相乗効果により、優れた胃腸疾患治療又は予防効果を発揮する。

本発明の医薬に用いられる、ＡＴＰ以外の胃腸薬としては、胃腸疾患に対する効能又は効果を有するものであればよく、例えば、ヒスタミンＨ₂受容体拮抗剤、粘膜修復剤、制酸剤、鎮痛鎮痙剤、健胃剤、消化剤、整腸剤、止瀉剤、消泡剤等が挙げられ、いずれも市販のものを用いることができる。

本発明の医薬において、ＡＴＰ又はその生理学的に許容される塩と組み合わせるＡＴＰ以外の胃腸薬は１種類であっても良いが、２種類以上でも良い。なお、本明細書中において、本発明の医薬に使用する生薬の量としては、原生薬換算値を用いている。

ヒスタミンＨ₂受容体拮抗剤としては、例えば、ロキサチジン、シメチジン、ニザチジン、ラニチジン、ラフチジン及びそれらの誘導体並びにそれらの生理学的に許容される塩等が挙げられる。これらのうち、ロキサチジン及びその誘導体並びにそれらの生理学的に許容される塩が好ましく、塩酸ロキサチジンアセタートが特に好ましい。
本発明の医薬に用いられるヒスタミンＨ₂受容体拮抗剤の量は、患者の体重、年齢、性別、症状等によって異なるが、成人の場合１日あたりの投与量が、０．１〜７５０ｍｇ、更に１〜４００ｍｇ、特に１０〜７５ｍｇとなる様に調整されることが好ましい。

粘膜修復剤としては、例えば、アズレンスルホン酸ナトリウム、アルジオキサ、グリチルリチン酸及びその塩類並びに甘草抽出物、Ｌ−グルタミン、ゲファルナート、銅クロロフィリンカリウム、銅クロロフィリンナトリウム、スクラルファート、塩酸ヒスチジン、ブタ胃壁ペプシン分解物、ブタ胃壁酸加水分解物、メチルメチオニンスルホニウムクロライド、アカメガシワ、エンゴサク、カンゾウ等が挙げられる。
本発明の医薬に用いられる粘膜修復剤の量は、患者の体重、年齢、性別、症状等によって異なるが、成人の場合１日あたりの投与量が、０．３〜２０００ｍｇ、更に３〜１０００ｍｇ、特に３０〜２００ｍｇとなる様に調整されることが好ましい。

制酸剤としては、例えば、乾燥水酸化アルミニウムゲル、ケイ酸アルミン酸マグネシウム、ケイ酸マグネシウム、合成ケイ酸アルミニウム、合成ヒドロタルサイト、酸化マグネシウム、水酸化アルミナマグネシウム、水酸化アルミニウムゲル、水酸化アルミニウム・炭酸水素ナトリウム共沈生成物、水酸化アルミニウム・炭酸マグネシウム混合乾燥ゲル、水酸化アルミニウム・炭酸マグネシウム・炭酸カルシウム共沈生成物、水酸化マグネシウム、炭酸水素ナトリウム、炭酸マグネシウム、沈降炭酸カルシウム、メタケイ酸アルミン酸マグネシウム、無水リン酸水素カルシウム、リン酸水素カルシウム、烏賊骨、石決明、ボレイ等の無機性制酸剤；アミノ酢酸、ジヒドロキシアルミニウムアミノアセテート等のアミノ酸剤；ロートエキス等が挙げられる。
本発明の医薬に用いられる制酸剤の量は、患者の体重、年齢、性別、症状等によって異なるが、成人の場合１日あたりの投与量が、１〜２５０００ｍｇ、更に３〜１５０００ｍｇ、特に７０〜５０００ｍｇとなる様に調整されることが好ましい。

鎮痛鎮痙剤としては、例えば、塩酸オキシフェンサイクリミン、塩酸ジサイクロミン、塩酸メチキセン、臭化水素酸スコポラミン、臭化メチルアトロピン、臭化メチルアニソトロピン、臭化メチルスコポラミン、臭化ブチルスコポラミン、臭化メチル−ｌ−ヒヨスチアミン、臭化メチルベナクチジウム、ベラドンナエキス、ヨウ化イソプロパミド、ヨウ化ジフェニルピペリジノメチルジオキソラン、ロートエキス、ロート根総アルカロイドクエン酸塩等の副交感神経遮断剤；塩酸パパベリン等の鎮痙剤；アミノ安息香酸エチル等の局所麻酔剤；エンゴサク、カンゾウ、コウボク、シャクヤク等の生薬等が挙げられる。
本発明の医薬に用いられる鎮痛鎮痙剤の量は、患者の体重、年齢、性別、症状等によって異なるが、成人の場合１日あたりの投与量が、０．６〜３００ｍｇ、更に１〜１５０ｍｇ、特に６〜３０ｍｇとなる様に調整されることが好ましい。

健胃剤としては、例えば、アニス実、アロエ、ウイキョウ、ウコン、ウヤク、延命草、オウゴン、オウバク、オウレン、加工大蒜、ガジュツ、カッコウ、カラムス根、乾薑、枳殻、キジツ、ケイヒ、ゲンチアナ、コウジン、コウボク、ゴシュユ、胡椒、コロンボ、コンズランゴ、サンショウ、山奈、シソシ、シュクシャ、ショウキョウ、ショウズク、青皮、石菖根、センタウリウム草、センブリ、ソウジュツ、ソヨウ、大茴香、ダイオウ、チクセツニンジン、チョウジ、チンピ、トウガラシ、トウヒ、動物胆（ユウタンを含む）、ニガキ、ニクズク、ニンジン、ハッカ（セイヨウハッカを含む）、ヒハツ、ビャクジュツ、ホップ、ホミカエキス、睡菜葉、モッコウ、ヤクチ、リュウタン、リョウキョウ、ウイキョウ油、ケイヒ油、ショウキョウ油、ショウズク油、チョウジ油、トウヒ油、ハッカ油、レモン油、ｌ−メントール、ｄｌ−メントール等の生薬；塩酸ベタイン、グルタミン酸塩酸塩等の酸剤；塩化カルニチン、塩化ベタネコール、マレイン酸トリメブチン等の胃腸機能調整剤；乾燥酵母等が挙げられる。
本発明の医薬に用いられる健胃剤の量は、患者の体重、年齢、性別、症状等によって異なるが、成人の場合１日あたりの投与量が、３〜１５０００ｍｇ、更に３０〜３０００ｍｇ、特に１５０〜１５００ｍｇとなる様に調整されることが好ましい。

消化剤としては、例えば、でんぷん消化酵素、たん白消化酵素、脂肪消化酵素、繊維素消化酵素、複合消化酵素等の消化酵素剤；ウルソデスオキシコール酸、オキシコーラン酸塩類、コール酸、胆汁末、胆汁エキス（末）、デヒドロコール酸、動物胆（ユウタンを含む）等の利胆剤等が挙げられる。
本発明の医薬に用いられる消化剤の量は、患者の体重、年齢、性別、症状等によって異なるが、成人の場合１日あたりの投与量が、１〜２０００ｍｇ、更に５〜５００ｍｇ、特に１０〜１００ｍｇとなる様に調整されることが好ましい。

整腸剤としては、例えば、アカメガシワ、アセンヤク、ウバイ、ケツメイシ、ゲンノショウコ等の生薬；乳酸菌、納豆菌等の整腸生菌成分等が挙げられる。
本発明の医薬に用いられる整腸剤の量は、患者の体重、年齢、性別、症状等によって異なるが、成人の場合１日あたりの投与量が、１〜１００００ｍｇ、更に５〜１０００ｍｇ、特に１０〜１００ｍｇとなる様に調整されることが好ましい。

止瀉剤としては、例えば、アクリノール、塩化ベルベリン、グアヤコール、クレオソート、サリチル酸フェニル、炭酸グアヤコール、タンニン酸ベルベリン等の殺菌剤；次サリチル酸ビスマス、次硝酸ビスマス、次炭酸ビスマス、次没食子酸ビスマス、タンニン酸、タンニン酸アルブミン、メチレンチモールタンニン等の収れん剤；カオリン、天然ケイ酸アルミニウム、ヒドロキシナフトエ酸アルミニウム、ペクチン、薬用炭等の吸着剤；沈降炭酸カルシウム、乳酸カルシウム、リン酸水素カルシウム等の被覆剤；アセンヤク、ウバイ、オウバク、オウレン、クジン、ゲンノショウコ、五倍子、サンザシ、センブリ、ヨウバイヒ等の生薬；塩酸ロペラミド等が挙げられる。
本発明の医薬に用いられる止瀉剤の量は、患者の体重、年齢、性別、症状等によって異なるが、成人の場合１日あたりの投与量が、０．１〜１００００ｍｇ、更に０．５〜５０００ｍｇ、特に１〜１０００ｍｇとなる様に調整されることが好ましい。

消泡剤としては、例えば、ジメチルポリシロキサンが挙げられる。本発明の医薬に用いられる消泡剤の量は、患者の体重、年齢、性別、症状等によって異なるが、成人の場合１日あたりの投与量が、３〜１０００ｍｇ、更に１０〜５００ｍｇ、特に３０〜１００ｍｇとなる様に調整されることが好ましい。

本発明の医薬に用いられるＡＴＰ又はその生理学的に許容される塩は、市販のものを使用することができる。ＡＴＰの生理学的に許容される塩の種類は特に限定されないが、例えば、ナトリウム塩、カリウム塩等のアルカリ金属塩；マグネシウム塩、カルシウム塩等のアルカリ土類金属塩が挙げられる。これらのうち、アデノシン５´−三リン酸二ナトリウム塩が特に好ましい。
本発明の医薬に用いられるアデノシン５´−三リン酸又はその生理学的に許容される塩の量は、患者の体重、年齢、性別、症状等によって異なるが、成人の場合１日あたりの投与量が、６〜３０００ｍｇ、更に１０〜１０００ｍｇ、特に２０〜３００ｍｇとなる様に調整されることが好ましい。

本発明の医薬におけるＡＴＰ又はその生理学的に許容される塩と、ＡＴＰ以外の胃腸薬の組み合わせ比率は特に限定されないが、ＡＴＰ又はその生理学的に許容される塩１質量部に対して、ＡＴＰ以外の胃腸薬を０．０２〜２５０質量部の範囲で用いることが好ましい。ＡＴＰ以外の胃腸薬が、ヒスタミンＨ₂受容体拮抗剤である場合には０．０３〜３．７５質量部であることが特に好ましい。

本発明の医薬は、ＡＴＰ又はその生理学的に許容される塩を含む単位投与形態の製剤と、ＡＴＰ以外の胃腸薬とを含む単位投与形態の製剤との組み合わせ（キット）として提供されるか、あるいはＡＴＰ又はその生理学的に許容される塩と、ＡＴＰ以外の胃腸薬とを一緒に含む単位投与形態の医薬組成物として提供される。投与時の利便性の観点から、ＡＴＰ又はその生理学的に許容される塩と、ＡＴＰ以外の胃腸薬とを一緒に含む単位投与形態の医薬組成物として提供されることが好ましい。

本発明の医薬は、経口投与に適する医薬又は非経口投与に適する医薬として提供されるが、経口投与に適する医薬として提供されるのが好ましい。医薬の剤形は特に限定されないが、例えば、錠剤、カプセル剤、顆粒剤、散剤等の固形製剤；液剤、シロップ剤等の液体製剤；ゼリー剤等の半固形製剤にすることができる。安定性の観点から、固形製剤にすることが好ましい。

本発明の医薬の投与方法は特に限定されず、ＡＴＰ又はその生理学的に許容される塩とＡＴＰ以外の胃腸薬とを同時に又は時間を空けて投与することができる。
本発明の医薬には、ＡＴＰ又はその生理学的に許容される塩とＡＴＰ以外の胃腸薬以外の有効成分を、その配合目的に応じて適宜配合することができる。この様な成分としては、例えば、ビタミンＢ₁、ビタミンＢ₂、ビタミンＢ₆、ビタミンＣ及びそれらの誘導体並びにそれらの塩類、ニコチン酸アミド、パントテン酸カルシウム、ビオチン等が挙げられる。

本発明の医薬は、医薬品分野において慣用されている手法により適宜調製できる。この場合において、必要に応じて、当分野で通常用いられる製剤用添加物を１種又は２種以上用いてもよい。製剤用添加物としては、例えば、賦形剤、結合剤、崩壊剤、滑沢剤、着色剤、矯味剤等を挙げることができるが、これらに限定されることはない。
賦形剤としては、乳糖、デンプン類、結晶セルロース、蔗糖、マンニトール、キシリトール、軽質無水ケイ酸等が挙げられる。
結合剤としては、ヒドロキシプロピルメチルセルロース、ヒドロキシプロピルセルロース、ゼラチン、アルファー化デンプン、ポリビニルピロリドン、ポリビニルアルコール、プルラン等が挙げられる。
崩壊剤としては、カルメロース、カルメロースカルシウム、クロスカルメロースナトリウム、クロスポビドン、トウモロコシデンプン、低置換度ヒドロキシプロピルセルロース等が挙げられる。
滑沢剤としては、ステアリン酸マグネシウム、タルク等が挙げられる。
着色剤としては、タール色素、三二酸化鉄等が挙げられる。
矯味剤としてはステビア、アスパルテーム、香料等が挙げられる。

後記実施例より、ＡＴＰと、塩酸ロキサチジンアセタート、メチルメチオニンスルホニウムクロライド、水酸化マグネシウム、炭酸水素ナトリウム又はロートエキスをそれぞれ組み合わせた被験物質をラットに投与した上で、胃粘膜障害（潰瘍）を惹起させると、ＡＴＰとＡＴＰ以外の胃腸薬の相乗効果によって、顕著な潰瘍抑制効果が認められた。
斯くして、ＡＴＰ又はその生理学的に許容される塩と、ＡＴＰ以外の胃腸薬を組み合わせて得られる本発明の医薬は、胃腸疾患の治療又は予防に優れた効果を発揮する。
また、本発明の医薬は、胃酸過多、胸やけ、胃部不快感、もたれ、胃重、胸つかえ、げっぷ、はきけ、嘔吐、飲み過ぎ、胃痛、食欲不振、胃部・腹部膨満感、消化不良、胃弱、食べ過ぎ、消化促進、消化不良による胃部・腹部膨満感、整腸、軟便、便秘、下痢、消化不良による下痢、食あたり、はき下し、水あたり、くだり腹、腹痛を伴う下痢、腹痛、さしこみといった諸症状の緩和にも優れた効果を発揮する。
なお、本発明において胃粘膜障害とは、胃粘膜の病変を意味し、具体的には、潰瘍、糜爛、発赤、浮腫等を含む。

以下、実施例により本発明をさらに具体的に説明するが、本発明は下記の実施例に限定されるものではない。

実施例１
１晩絶食させたＷｉｓｔａｒ系８週齢雄性ラット（日本ＳＬＣ（株）、各群１２例）に、生理食塩水（コントロール）又は被験物質の生理食塩水溶液を３ｍＬ／ｋｇ経口投与し、１時間後にジクロフェナクナトリウム生理食塩水懸濁液を２ｍＬ／ｋｇ経口投与して胃粘膜障害（潰瘍）を惹起させた。ジクロフェナクナトリウム懸濁液投与の５時間後にラットを頚椎脱臼にして安楽死させ、噴門を結紮し、胃全体を１％ホルマリン生理食塩水中に浸漬して軽く固定した。その後胃を大湾に沿って切開した後、胃粘膜上の出血痕の長径を実体顕微鏡下に測定し、それらの総和を１個体の潰瘍指数とした。
各投与群への被験物質投与量は、アデノシン５´−三リン酸二ナトリウム（以下、実施例において「ＡＴＰ２Ｎａ」と略す。）３０ｍｇ／ｋｇ、塩酸ロキサチジンアセタート（以下、実施例において「ＲＯＸ」と略す。）３０ｍｇ／ｋｇ、ＲＯＸとＡＴＰ２Ｎａ（以下、実施例において「ＲＯＸ＋ＡＴＰ２Ｎａ」と略す。）各３０ｍｇ／ｋｇとした。また、ジクロフェナクナトリウムの投与量は１００ｍｇ／ｋｇとした。

結果を表１、図１に示す。

ｔ−検定を行った結果、ＲＯＸ＋ＡＴＰ２Ｎａ群においてコントロール群に対し有意水準０．１％以下で有意な潰瘍抑制効果が認められ、ＡＴＰ２Ｎａ群に対し有意水準５％以下で有意な潰瘍抑制効果が認められ、ＲＯＸ群に対し有意水準５％以下で有意な潰瘍抑制効果が認められた。これにより本発明の医薬に含まれるＲＯＸ及びＡＴＰ２Ｎａは抗潰瘍作用に関し、相乗効果を発揮していると判定された。

以下、ＡＴＰと組み合わせる胃腸薬の種類を変えて、実施例１と同様の試験を行い、本発明の医薬の効果を評価した。各群につき試験は８例ずつ行った。

実施例２
メチルメチオニンスルホニウムクロライド１６０ｍｇ／ｋｇ及びＡＴＰ２Ｎａ３０ｍｇ／ｋｇを組み合わせて投与した群は、生理食塩水を投与したコントロール群に対して、潰瘍指数の平均値が５１．３％低下した。なお、本試験においては、生理食塩水（コントロール）又は被験物質の生理食塩水溶液を５ｍＬ／ｋｇ経口投与し、１時間後にジクロフェナクナトリウム生理食塩水懸濁液を２ｍＬ／ｋｇ経口投与して胃粘膜障害（潰瘍）を惹起させた。

実施例３
水酸化マグネシウム１２００ｍｇ／ｋｇ及びＡＴＰ２Ｎａ３０ｍｇ／ｋｇを組み合わせて投与した群は、生理食塩水を投与したコントロール群に対して、潰瘍指数の平均値が８４．２％低下した。なお、本試験においては、生理食塩水（コントロール）又は被験物質の生理食塩水溶液を１０ｍＬ／ｋｇ経口投与し、１時間後にジクロフェナクナトリウム生理食塩水懸濁液を２ｍＬ／ｋｇ経口投与して胃粘膜障害（潰瘍）を惹起させた。

実施例４
炭酸水素ナトリウム２４００ｍｇ／ｋｇ及びＡＴＰ２Ｎａ３０ｍｇ／ｋｇを組み合わせて投与した群は、生理食塩水を投与したコントロール群に対して、潰瘍指数の平均値が８６．６％低下した。なお、本試験においては、生理食塩水（コントロール）又は被験物質の生理食塩水溶液を１０ｍＬ／ｋｇ経口投与し、１時間後にジクロフェナクナトリウム生理食塩水懸濁液を２ｍＬ／ｋｇ経口投与して胃粘膜障害（潰瘍）を惹起させた。

実施例５
ロートエキス８ｍｇ／ｋｇ及びＡＴＰ２Ｎａ３０ｍｇ／ｋｇを組み合わせて投与した群は、生理食塩水を投与したコントロール群に対して、潰瘍指数の平均値が６７．８％低下した。なお、本試験においては、ジクロフェナクナトリウムの投与量を５０ｍｇ／ｋｇとした。また、生理食塩水（コントロール）又は被験物質の生理食塩水溶液５ｍＬ／ｋｇとジクロフェナクナトリウム生理食塩水懸濁液２ｍＬ／ｋｇを同時に経口投与して胃粘膜障害（潰瘍）を惹起させた。

次に示す製造例１〜１１の医薬組成物を製造した。

製造例１
１日量中
アデノシン５´‐三リン酸二ナトリウム６０．０ｍｇ
メチルメチオニンスルホニウムクロライド１５０．０ｍｇ
合成ヒドロタルサイト４８０．０ｍｇ
炭酸水素ナトリウム１２００．０ｍｇ
メタケイ酸アルミン酸マグネシウム５７０．０ｍｇ
ロートエキス３倍散９０．０ｍｇ
（ロートエキスとして３０．０ｍｇ）
ホップ乾燥エキス−Ｓ３０．０ｍｇ
（原生薬として４２８．６ｍｇ）
センブリ末２８．０ｍｇ
ビオヂアスターゼ２０００２４．０ｍｇ
リパーゼＡＰ１２１５．０ｍｇ
硬化油６５．０ｍｇ
結晶セルロース９８．０ｍｇ
キシリトール１１３０．０ｍｇ
ヒドロキシプロピルセルロース９０．０ｍｇ
カルメロースカルシウム１７０．０ｍｇ
合計４２００．０ｍｇ

メチルメチオニンスルホニウムクロライド９００ｇ、ロートエキス３倍散５４０ｇ、ホップ乾燥エキス‐Ｓ１８０ｇ、センブリ末１６８ｇ、ビオヂアスターゼ２０００（複合消化酵素、天野エンザイム株式会社）１４４ｇ、リパーゼＡＰ１２（脂肪消化酵素、天野エンザイム株式会社）９０ｇ、硬化油３９０ｇ、結晶セルロース５８８ｇ、ヒドロキシプロピルセルロース６０ｇ、カルメロースカルシウム１２０ｇを高速攪拌造粒機（株式会社パウレック：ＦＭ−ＶＧ−２５型）に投入して混合後、エタノール６００ｇを加えて練合し、更に造粒機（株式会社ダルトン：ＥＸＤＣＳ−６０Ｇ）を用いて押出造粒した。この造粒物を流動層乾燥機（フロイント産業株式会社：ＮＦＬＯ−５型）を用いて乾燥後、整粒機（岡田精工株式会社：ＮＤ−１０Ｓ型）を用いて整粒し、更に、１６メッシュと６０メッシュの篩を用いて分級して顆粒（以下A顆粒）を得た。
アデノシン５´‐三リン酸二ナトリウム７２ｇ、合成ヒドロタルサイト５７６ｇ、炭酸水素ナトリウム１４４０ｇ、メタケイ酸アルミン酸マグネシウム６８４ｇ、キシリトール１３５６g、ヒドロキシプロピルセルロース９６ｇ、カルメロースカルシウム１８０ｇを高速攪拌造粒機（株式会社パウレック：ＦＭ−ＶＧ−２５型）に投入して混合後、エタノール８００ｇを加えて練合し、更に造粒機（株式会社ダルトン：ＥＸＤＣＳ−６０Ｇ）を用いて押出造粒した。この造粒物を流動層乾燥機（フロイント産業株式会社：ＮＦＬＯ−５型）を用いて乾燥後、整粒機（岡田精工株式会社：ＮＤ−１０Ｓ型）を用いて整粒し、更に、１６メッシュと６０メッシュの篩を用いて分級して顆粒（以下B顆粒）を得た。
A顆粒５３０ｇとB顆粒３６７０ｇを混合機（コトブキ技研工業株式会社：ＰＭ−５０）に投入して混合後、アルミ袋に手詰めで分包し、１包１４００ｍｇの顆粒剤を得た。

製造例２
１日量中
アデノシン５´‐三リン酸二ナトリウム６０．０ｍｇ
塩酸ロキサチジンアセタート７５．０ｍｇ
結晶セルロース８８．０ｍｇ
ヒドロキシプロピルセルロース２４．０ｍｇ
カルメロースカルシウム３０．０ｍｇ
ステアリン酸マグネシウム３．０ｍｇ
合計２８０．０ｍｇ

アデノシン５´‐三リン酸二ナトリウム９００ｇ、塩酸ロキサチジンアセタート１１２５ｇ、結晶セルロース１３２０ｇ、ヒドロキシプロピルセルロース３６０ｇ、カルメロースカルシウム４５０ｇを高速攪拌造粒機（株式会社パウレック：ＦＭ−ＶＧ−２５型）に投入して混合後、エタノール７００ｇを加えて練合し、更に整粒機（岡田精工株式会社：ＮＤ−１０Ｓ型）を用いて破砕造粒した。この造粒物を流動層乾燥機（フロイント産業株式会社：ＮＦＬＯ−５型）を用いて乾燥後、整粒機（岡田精工株式会社：ＮＤ−１０Ｓ型）を用いて整粒した。この整粒物４１５５ｇ、ステアリン酸マグネシウム４５ｇを混合機（朝日工業：Ｂ２／１０９型）に投入して混合後、直径９ｍｍ、曲率半径１５.５ｍｍの杵を取り付けた打錠機（株式会社畑鉄工所：ＨＴ−ＡＰ１８ＳＳ型）で１錠２８０ｍｇの錠剤を得た。

製造例３
１日量中
アデノシン５´‐三リン酸二ナトリウム１２０．０ｍｇ
プロザイム６１５０．０ｍｇ
ビオヂアスターゼ２０００１５０．０ｍｇ
ニューラーゼ１５０．０ｍｇ
合成ヒドロタルサイト１０５０．０ｍｇ
乾燥水酸化アルミニウムゲル７５０．０ｍｇ
炭酸水素ナトリウム１２００．０ｍｇ
ロートエキス３０．０ｍｇ
ケイヒ油６．０ｍｇ
ウイキョウ油６．０ｍｇ
チョウジ油９．０ｍｇ
トウモロコシデンプン２４９．０ｍｇ
ヒドロキシプロピルセルロース１２０．０ｍｇ
カルメロースカルシウム２１０．０ｍｇ
合計４２００．０ｍｇ

アデノシン５´‐三リン酸二ナトリウム１２０ｇ、プロザイム６（たん白消化酵素、天野エンザイム株式会社）１５０ｇ、ビオヂアスターゼ２０００（複合消化酵素、天野エンザイム株式会社）１５０ｇ、ニューラーゼ（複合消化酵素、天野エンザイム株式会社製）１５０ｇ、合成ヒドロタルサイト１０５０ｇ、乾燥水酸化アルミニウムゲル７５０ｇ、炭酸水素ナトリウム１２００ｇ、ロートエキス３０ｇ、ケイヒ油６ｇ、ウイキョウ油６ｇ、チョウジ油９ｇ、トウモロコシデンプン２４９ｇ、ヒドロキシプロピルセルロース１２０ｇ、カルメロースカルシウム２１０ｇを高速攪拌造粒機（株式会社パウレック：ＦＭ−ＶＧ−２５型）に投入して混合後、エタノール８００ｇを加えて練合し、更に造粒機（株式会社ダルトン：ＥＸＤＣＳ−６０Ｇ）を用いて押出造粒した。この造粒物を流動層乾燥機（フロイント産業株式会社：ＮＦＬＯ−５型）を用いて乾燥後、整粒機（岡田精工株式会社：ＮＤ−１０Ｓ型）を用いて整粒し、更に、１６メッシュと６０メッシュの篩を用いて分級して顆粒を得た。この顆粒をアルミ袋に手詰めで分包し、１包１４００ｍｇの顆粒剤を得た。

製造例４
１日量中
アデノシン５´‐三リン酸二ナトリウム１２０．０ｍｇ
ケイヒ２７５．０ｍｇ
ウイキョウ７２．０ｍｇ
ニクズク６０．０ｍｇ
チョウジ３６．０ｍｇ
チンピ６６．０ｍｇ
ゲンチアナ４５．０ｍｇ
ニガキ末４５．０ｍｇ
炭酸水素ナトリウム１８７５．０ｍｇ
沈降炭酸カルシウム４００．０ｍｇ
炭酸マグネシウム７８．０ｍｇ
合成ケイ酸アルミニウム８２０．０ｍｇ
ビオヂアスターゼ１２０．０ｍｇ
トウモロコシデンプン２９３．０ｍｇ
ヒドロキシプロピルセルロース１３５．０ｍｇ
カルメロースカルシウム２１０．０ｍｇ
合計４６５０．０ｍｇ

アデノシン５´‐三リン酸二ナトリウム１２０ｇ、ケイヒ２７５ｇ、ウイキョウ７２ｇ、ニクズク６０ｇ、チョウジ３６ｇ、チンピ６６ｇ、ゲンチアナ４５ｇ、ニガキ末４５ｇ、炭酸水素ナトリウム１８７５ｇ、沈降炭酸カルシウム４００ｇ、炭酸マグネシウム７８ｇ、合成ケイ酸アルミニウム８２０ｇ、ビオヂアスターゼ（複合消化酵素、天野エンザイム株式会社）１２０ｇ、トウモロコシデンプン２９３ｇ、ヒドロキシプロピルセルロース１３５ｇ、カルメロースカルシウム２１０ｇを高速攪拌造粒機（株式会社パウレック：ＦＭ−ＶＧ−２５型）に投入して混合後、エタノール９００ｇを加えて練合し、更に造粒機（株式会社ダルトン：ＥＸＤＣＳ−６０Ｇ）を用いて押出造粒した。この造粒物を流動層乾燥機（フロイント産業株式会社：ＮＦＬＯ−５型）を用いて乾燥後、整粒機（岡田精工株式会社：ＮＤ−１０Ｓ型）を用いて整粒し、更に、１６メッシュと６０メッシュの篩を用いて分級して顆粒を得た。この顆粒をアルミ袋に手詰めで分包し、１包１５５０ｍｇの顆粒剤を得た。

製造例５
１日量中
アデノシン５´‐三リン酸二ナトリウム６０．０ｍｇ
銅クロロフィリンカリウム９０．０ｍｇ
水酸化マグネシウム１０５０．０ｍｇ
無水リン酸水素カルシウム１６５０．０ｍｇ
ロートエキス３倍散９０．０ｍｇ
（ロートエキスとして３０．０ｍｇ）
ゲファルナート１５０．０ｍｇ
デヒドロコール酸１５０．０ｍｇ
トウモロコシデンプン２７０．０ｍｇ
結晶セルロース２１０．０ｍｇ
ヒドロキシプロピルセルロース１２０．０ｍｇ
カルメロースカルシウム２１０．０ｍｇ
合計４０５０．０ｍｇ

アデノシン５´‐三リン酸二ナトリウム６０ｇ、銅クロロフィリンカリウム９０ｇ、水酸化マグネシウム１０５０ｇ、無水リン酸水素カルシウム１６５０ｇ、ロートエキス３倍散９０ｇ、ゲファルナート１５０ｇ、デヒドロコール酸１５０ｇ、トウモロコシデンプン２７０ｇ、結晶セルロース２１０ｇ、ヒドロキシプロピルセルロース１２０ｇ、カルメロースカルシウム２１０ｇを高速攪拌造粒機（株式会社パウレック：ＦＭ−ＶＧ−２５型）に投入して混合後、エタノール７００ｇを加えて練合し、更に造粒機（株式会社ダルトン：ＥＸＤＣＳ−６０Ｇ）を用いて押出造粒した。この造粒物を流動層乾燥機（フロイント産業株式会社：ＮＦＬＯ−５型）を用いて乾燥後、整粒機（岡田精工株式会社：ＮＤ−１０Ｓ型）を用いて整粒し、更に、１６メッシュと６０メッシュの篩を用いて分級して顆粒を得た。この顆粒をアルミ袋に手詰めで分包し、１包１３５０ｍｇの顆粒剤を得た。

製造例６
１日量中
アデノシン５´‐三リン酸二ナトリウム６０．０ｍｇ
炭酸水素ナトリウム１２００．０ｍｇ
メタケイ酸アルミン酸マグネシウム７５０．０ｍｇ
炭酸マグネシウム３９０．０ｍｇ
ロートエキス３０．０ｍｇ
アルジオキサ１５０．０ｍｇ
ビオヂアスターゼ１０００９０．０ｍｇ
リパーゼＡＰ６３０．０ｍｇ
トウモロコシデンプン５８２．０ｍｇ
ヒドロキシプロピルセルロース１０８．０ｍｇ
カルメロースカルシウム２１０．０ｍｇ
合計３６００．０ｍｇ

アデノシン５´‐三リン酸二ナトリウム６０ｇ、炭酸水素ナトリウム１２００ｇ、メタケイ酸アルミン酸マグネシウム７５０ｇ、炭酸マグネシウム３９０ｇ、ロートエキス３０ｇ、アルジオキサ１５０ｇ、ビオヂアスターゼ１０００（複合消化酵素、天野エンザイム株式会社）９０ｇ、リパーゼＡＰ６（脂肪消化酵素、天野エンザイム株式会社）３０ｇ、トウモロコシデンプン５８２ｇ、ヒドロキシプロピルセルロース１０８ｇ、カルメロースカルシウム２１０ｇを高速攪拌造粒機（株式会社パウレック：ＦＭ−ＶＧ−２５型）に投入して混合後、エタノール７００ｇを加えて練合し、更に造粒機（株式会社ダルトン：ＥＸＤＣＳ−６０Ｇ）を用いて押出造粒した。この造粒物を流動層乾燥機（フロイント産業株式会社：ＮＦＬＯ−５型）を用いて乾燥後、整粒機（岡田精工株式会社：ＮＤ−１０Ｓ型）を用いて整粒し、更に、１６メッシュと６０メッシュの篩を用いて分級して顆粒を得た。この顆粒をアルミ袋に手詰めで分包し、１包１２００ｍｇの顆粒剤を得た。

製造例７
１日量中
アデノシン５´‐三リン酸二ナトリウム６０．０ｍｇ
タカヂアスターゼ１５０．０ｍｇ
有胞子性乳酸菌３０．０ｍｇ
水酸化アルミニウム・炭酸マグネシウム混合乾燥ゲル１２００．０ｍｇ
炭酸水素ナトリウム９００．０ｍｇ
沈降炭酸カルシウム６７５．０ｍｇ
オウレン末４５．０ｍｇ
オウバク末１００．０ｍｇ
ケイヒ末２００．０ｍｇ
ウイキョウ末６０．０ｍｇ
チョウジ末３０．０ｍｇ
ショウキョウ末７０．０ｍｇ
l-メントール６．０ｍｇ
カンゾウ末３５０．０ｍｇ
結晶セルロース２９４．０ｍｇ
ヒドロキシプロピルセルロース１２０．０ｍｇ
カルメロースカルシウム２１０．０ｍｇ
合計４５００．０ｍｇ

アデノシン５´‐三リン酸二ナトリウム６０ｇ、タカヂアスターゼ（複合消化酵素、三共株式会社）１５０ｇ、有胞子性乳酸菌３０ｇ、水酸化アルミニウム・炭酸マグネシウム混合乾燥ゲル１２００g、炭酸水素ナトリウム９００ｇ、沈降炭酸カルシウム６７５ｇ、オウレン末４５ｇ、オウバク末１００ｇ、ケイヒ末２００ｇ、ウイキョウ末６０ｇ、チョウジ末３０ｇ、ショウキョウ末７０ｇ、l-メントール６ｇ、カンゾウ末３５０ｇ、結晶セルロース２９４ｇ、ヒドロキシプロピルセルロース１２０ｇ、カルメロースカルシウム２１０ｇを高速攪拌造粒機（株式会社パウレック：ＦＭ−ＶＧ−２５型）に投入して混合後、エタノール８００ｇを加えて練合し、更に造粒機（株式会社ダルトン：ＥＸＤＣＳ−６０Ｇ）を用いて押出造粒した。この造粒物を流動層乾燥機（フロイント産業株式会社：ＮＦＬＯ−５型）を用いて乾燥後、整粒機（岡田精工株式会社：ＮＤ−１０Ｓ型）を用いて整粒し、更に、１６メッシュと６０メッシュの篩を用いて分級して顆粒を得た。この顆粒をアルミ袋に手詰めで分包し、１包１５００ｍｇの顆粒剤を得た。

製造例８
１日量中
アデノシン５´‐三リン酸二ナトリウム６０．０ｍｇ
スクラルファート１５００．０ｍｇ
ケイ酸アルミン酸マグネシウム１０００．０ｍｇ
ロートエキス３０．０ｍｇ
アズレンスルホン酸ナトリウム６．０ｍｇ
Ｌ−グルタミン４００．０ｍｇ
合成ヒドロタルサイト１２００．０ｍｇ
Ｄ−マンニトール２７４．０ｍｇ
ヒドロキシプロピルセルロース１２０．０ｍｇ
カルメロースカルシウム２１０．０ｍｇ
合計４８００．０ｍｇ

アデノシン５´‐三リン酸二ナトリウム６０ｇ、スクラルファート１５００ｇ、ケイ酸アルミン酸マグネシウム１０００g、ロートエキス３０ｇ、アズレンスルホン酸ナトリウム６ｇ、Ｌ−グルタミン４００ｇ、合成ヒドロタルサイト１２００ｇ、Ｄ−マンニトール２７４ｇ、ヒドロキシプロピルセルロース１２０ｇ、カルメロースカルシウム２１０ｇを高速攪拌造粒機（株式会社パウレック：ＦＭ−ＶＧ−２５型）に投入して混合後、エタノール８００ｇを加えて練合し、更に造粒機（株式会社ダルトン：ＥＸＤＣＳ−６０Ｇ）を用いて押出造粒した。この造粒物を流動層乾燥機（フロイント産業株式会社：ＮＦＬＯ−５型）を用いて乾燥後、整粒機（岡田精工株式会社：ＮＤ−１０Ｓ型）を用いて整粒し、更に、１６メッシュと６０メッシュの篩を用いて分級して顆粒を得た。この顆粒をアルミ袋に手詰めで分包し、１包１６００ｍｇの顆粒剤を得た。

製造例９
１日量中
アデノシン５´‐三リン酸二ナトリウム６０．０ｍｇ
マレイン酸トリメブチン３００．０ｍｇ
Ｌ−グルタミン４００．０ｍｇ
ケイヒ１５０．０ｍｇ
ケイヒ油６．０ｍｇ
シュクシャ９０．０ｍｇ
炭酸水素ナトリウム１９５０．０ｍｇ
炭酸マグネシウム６００．０ｍｇ
沈降炭酸カルシウム３００．０ｍｇ
水酸化アルミナマグネシウム４００．０ｍｇ
ロートエキス３０．０ｍｇ
ジアスメン２４０．０ｍｇ
プロザイム５０．０ｍｇ
硬化油３４４．０ｍｇ
ヒドロキシプロピルセルロース６０．０ｍｇ
カルメロースカルシウム１２０．０ｍｇ
合計５１００．０ｍｇ

アデノシン５´‐三リン酸二ナトリウム６０ｇ、マレイン酸トリメブチン３００ｇ、Ｌ−グルタミン４００ｇ、ケイヒ１５０ｇ、ケイヒ油６ｇ、シュクシャ９０ｇ、炭酸水素ナトリウム１９５０g、炭酸マグネシウム６００ｇ、沈降炭酸カルシウム３００ｇ、水酸化アルミナマグネシウム４００ｇ、ロートエキス３０ｇ、ジアスメン（でんぷん消化酵素、天野エンザイム株式会社）２４０ｇ、プロザイム（たん白消化酵素、天野エンザイム株式会社）５０ｇ、硬化油３４４ｇ、ヒドロキシプロピルセルロース６０ｇ、カルメロースカルシウム１２０ｇを高速攪拌造粒機（株式会社パウレック：ＦＭ−ＶＧ−２５型）に投入して混合後、エタノール９００ｇを加えて練合し、更に造粒機（株式会社ダルトン：ＥＸＤＣＳ−６０Ｇ）を用いて押出造粒した。この造粒物を流動層乾燥機（フロイント産業株式会社：ＮＦＬＯ−５型）を用いて乾燥後、整粒機（岡田精工株式会社：ＮＤ−１０Ｓ型）を用いて整粒し、更に、１６メッシュと６０メッシュの篩を用いて分級して顆粒を得た。この顆粒をアルミ袋に手詰めで分包し、１包１７００ｍｇの顆粒剤を得た。

製造例１０
1日量中
アデノシン５´‐三リン酸二ナトリウム６０．０ｍｇ
ビオタミラーゼ６００．０ｍｇ
塩化カルニチン３００．０ｍｇ
アカメガシワ１５０．０ｍｇ
ソヨウ１００．０ｍｇ
ケイ酸マグネシウム７００．０ｍｇ
ジヒドロキシアルミニウムアミノアセテート６００．０ｍｇ
ウコン２００．０ｍｇ
Ｄ−マンニトール５６０．０ｍｇ
ヒドロキシプロピルセルロース１２０．０ｍｇ
カルメロースカルシウム２１０．０ｍｇ
合計３６００．０ｍｇ

アデノシン５´‐三リン酸二ナトリウム６０ｇ、ビオタミラーゼ（たん白消化酵素、ナガセケムテックス株式会社）６００ｇ、塩化カルニチン３００ｇ、アカメガシワ１５０ g、ソヨウ１００ｇ、ケイ酸マグネシウム７００ｇ、ジヒドロキシアルミニウムアミノアセテート６００ｇ、ウコン２００ｇ、Ｄ−マンニトール５６０ｇ、ヒドロキシプロピルセルロース１２０ｇ、カルメロースカルシウム２１０ｇを高速攪拌造粒機（株式会社パウレック：ＦＭ−ＶＧ−２５型）に投入して混合後、エタノール６００ｇを加えて練合し、更に造粒機（株式会社ダルトン：ＥＸＤＣＳ−６０Ｇ）を用いて押出造粒した。この造粒物を流動層乾燥機（フロイント産業株式会社：ＮＦＬＯ−５型）を用いて乾燥後、整粒機（岡田精工株式会社：ＮＤ−１０Ｓ型）を用いて整粒し、更に、１６メッシュと６０メッシュの篩を用いて分級して顆粒を得た。この顆粒をアルミ袋に手詰めで分包し、１包１２００ｍｇの顆粒剤を得た。

製造例１１
1日量中
アデノシン５´‐三リン酸二ナトリウム６０．０ｍｇ
納豆菌末１０．０ｍｇ
ラクトミン３０．０ｍｇ
ジメチルポリシロキサン８４．６ｍｇ
センブリ末３０．０ｍｇ
ケイヒ末３０．０ｍｇ
ウイキョウ末３０．０ｍｇ
メチルメチオニンスルホニウムクロライド３０．０ｍｇ
沈降炭酸カルシウム３００．０ｍｇ
炭酸マグネシウム３００．０ｍｇ
Ｄ−マンニトール２００．０ｍｇ
硬化油３０．０ｍｇ
トウモロコシデンプン２０．０ｍｇ
結晶セルロース８４．４ｍｇ
ヒドロキシプロピルセルロース３３．０ｍｇ
カルメロースカルシウム４８．０ｍｇ
ステアリン酸マグネシウム３０．０ｍｇ
合計１３５０．０ｍｇ

メチルメチオニンスルホニウムクロライド６００ｇ、センブリ末６００ｇ、ケイヒ末６００ｇ、ウイキョウ末６００ｇ、硬化油６００ｇ、トウモロコシデンプン４００ｇ、結晶セルロース９００ｇ、ヒドロキシプロピルセルロース６０ｇ、カルメロースカルシウム１２０ｇを高速攪拌造粒機（株式会社パウレック：ＦＭ−ＶＧ−２５型）に投入して混合後、エタノール７００ｇを加えて練合し、更に造粒機（株式会社ダルトン：ＥＸＤＣＳ−６０Ｇ）を用いて押出造粒した。この造粒物を流動層乾燥機（フロイント産業株式会社：ＮＦＬＯ−５型）を用いて乾燥後、整粒機（岡田精工株式会社：ＮＤ−１０Ｓ型）を用いて整粒し、整粒物（以下A整粒物）を得た。
アデノシン５´‐三リン酸二ナトリウム３００ｇ、沈降炭酸カルシウム１５００ｇ、炭酸マグネシウム１５００ｇ、Ｄ−マンニトール１０００ g、ヒドロキシプロピルセルロース１５０ｇ、カルメロースカルシウム２１０ｇを高速攪拌造粒機（株式会社パウレック：ＦＭ−ＶＧ−２５型）に投入して混合後、エタノール８００ｇを加えて練合し、更に造粒機（株式会社ダルトン：ＥＸＤＣＳ−６０Ｇ）を用いて押出造粒した。この造粒物を流動層乾燥機（フロイント産業株式会社：ＮＦＬＯ−５型）を用いて乾燥後、整粒機（岡田精工株式会社：ＮＤ−１０Ｓ型）を用いて整粒し、整粒物（以下B整粒物）を得た。
納豆菌末１５０ｇ、ラクトミン（乳酸菌）４５０ｇ、ジメチルポリシロキサン１２６９ｇ、結晶セルロース５９１ｇを混合機（コトブキ技研工業株式会社：ＰＭ−５０）に投入して混合し、混合末（以下C混合末）を得た。
A整粒物２２４ｇ、B整粒物９３２ｇ、C混合末１６４ｇ及びステアリン酸マグネシウム３０ｇをポリエチレン袋に投入し混合後、直径８ｍｍ、曲率半径１２ｍｍの杵を取り付けた打錠機（株式会社畑鉄工所：ＨＴ−ＡＰ１８ＳＳ型）で１錠２２５ｍｇの錠剤を得た。

図１は、コントロール群並びに塩酸ロキサチジンアセタート投与群、アデノシン５´−三リン酸二ナトリウム投与群、及びその併用投与群における潰瘍指数を示す図である。

Claims

アデノシン５´−三リン酸又はその生理学的に許容される塩と、アデノシン５´−三リン酸以外の胃腸薬を組み合わせたことを特徴とする、胃腸疾患の治療又は予防のための医薬。
胃腸疾患が胃粘膜障害である、請求項１に記載の医薬。
医薬が、アデノシン５´−三リン酸又はその生理学的に許容される塩と、アデノシン５´−三リン酸以外の胃腸薬を含有する医薬組成物の形態である、請求項１又は２に記載の医薬。
アデノシン５´−三リン酸以外の胃腸薬が、ヒスタミンＨ₂受容体拮抗剤、粘膜修復剤、制酸剤、鎮痛鎮痙剤、健胃剤、消化剤、整腸剤、止瀉剤及び消泡剤から選ばれる１種又は２種以上である、請求項１から３のいずれか１項に記載の医薬。
アデノシン５´−三リン酸以外の胃腸薬がヒスタミンＨ₂受容体拮抗剤である、請求項１から３のいずれか１項に記載の医薬。
ヒスタミンＨ₂受容体拮抗剤が塩酸ロキサチジンアセタートである、請求項５記載の医薬。