KR20070034576A

KR20070034576A - 록소프로펜을 함유하는 경구 투여용 조성물

Info

Publication number: KR20070034576A
Application number: KR1020077000609A
Authority: KR
Inventors: 야스히로 도리즈미
Original assignee: 상꾜 가부시키가이샤
Priority date: 2004-07-13
Filing date: 2005-07-12
Publication date: 2007-03-28
Also published as: JP2012051950A; WO2006006577A1; BRPI0513186A; JP2016027058A; JP2014132038A; JP2012051949A; JP5833157B2; JP2014098036A; JP2016056195A; JP6192751B2; JP6106727B2; CN101014333A

Abstract

위점막 장해의 위험성이 저감된, 록소프로펜을 함유하는 경구 투여용 조성물의 제공. 록소프로펜과 제산제를 함유하는 경구 투여용 조성물.

록소프로펜, 경구 투여

Description

록소프로펜을 함유하는 경구 투여용 조성물 {LOXOPROFEN-CONTAINING COMPOSITION FOR ORAL ADMINISTRATION}

본 발명은, 록소프로펜 및 제산제(制酸劑)를 함유하는 경구 투여용 조성물 또는 록소프로펜 및 제산제에 유당 또는 크산틴 유도체를 함유하는 경구 투여용 조성물에 관한 것이다.

록소프로펜, 이브프로펜, 아스피린 등의 비스테로이드 해열진통 소염제 (NSAID) 는 감기 등의 증상에도 널리 처방되고 있다. 그러나, NSAID 는 프로스타글란딘의 생합성을 억제시키는 약리 작용 기전을 갖기 때문에, 필연적으로 위점막 장해라는 부작용을 일으키는 것이 잘 알려져 있다. NSAID 에 의한 위점막 장해를 경감하기 위해, 제산제, 위점막 보호제, 프로톤 펌프 저해제 또는 히스타민 H2 수용체 길항제 등을 병용하는 방법이 일반적으로 알려져 있다.

한편, 록소프로펜은 프로드러그이기 때문에, 다른 NSAID 에 비하면 위점막 장해는 적은 것으로 여겨지고 있지만, 실제의 의료 현장에서는, 사전에 위점막 장해를 회피하기 위하여, 다른 NSAID 와 동일하게, 상기 병용 처방을 하는 경우가 있다. 그러나, 지금까지, 록소프로펜에 제산제를 함유한 조성물은 알려지지 않고, 록소프로펜과 제산제에 유당 또는 크산틴 유도체를 함유한 조성물도 알려지지 않았다.

또한, 본 발명에 관련된 조성물로서 이하의 것을 들 수 있다.

1) 록소프로펜에 충전제로서 유당 및/또는 옥수수 전분을 배합한 조성물이 개시되어 있다 (특허 문헌 1 참조).

2) 록소프로펜에 카페인을 병용하면 진통 작용 등이 상승적으로 증강하는 것이 보고되어 있다 (특허 문헌 2 참조).

3) 록소프로펜과 거담약을 배합하는 내복액제의 조제 기술로서, 계면활성제, 증점제, pH 조정제, 필요에 따라 용해보조제, 완충제, 보존제, 향료, 색소, 감미료 등을 사용할 수 있다는 취지가 개시되고, 그 중에서, 증점제의 구체예로서 합성 규산알루미늄, 규산마그네슘, 탄산마그네슘, 산화마그네슘, 메타규산알루민산마그네슘 등의 기재가 있으나 (특허 문헌 3 참조), 구체적인 제제 실시예는 개시되어 있지 않다.

그러나, 상기 어느 선행 기술도 본 발명 내용과는 본질적으로 이질적인 것이기 때문에, 본 발명 내용을 시사하는 기재도 없고, 암시도 되지 않았다.

특허 문헌 1 : 일본 공개특허공보 평9-255569호

특허 문헌 2 : 일본 공개특허공보 평11-139971호

특허 문헌 3 : 일본 공개특허공보 2001-172175호

발명의 개시

발명이 해결하고자 하는 과제

록소프로펜이 일으키는 위점막 장해를 경감시킬 수 있으면 유용하고, 간편하고 저렴하게 위점막 장해 경감이 실현될 수 있다면 더욱 유익하다.

본 발명자는 이러한 목적 하에서 예의 연구를 진행시켜 왔다. 그 결과, 어느 NSAID 에서도, 그에 따른 위점막 장해를 제산제로 억제시킬 수 있다는 지금까지의 논법은 반드시 성립되지 않고, 게다가 제산제의 첨가량에 따라 위점막 장해에 대한 효과가 크게 상이하다는 것 등도 본 연구에 의해 비로소 명확해졌다.

구체적으로는, 록소프로펜 및 제산제를 함유한 경구 투여용 조성물에 있어서, 위점막 장해 억제 효과는, 동일한 페닐프로피온산계 NSAID 인 이브프로펜의 경우와는 상이한 거동을 나타내는 것이 판명되었다. 따라서, 만일 이브프로펜에 대한 제산제의 배합 비율과 위점막 장해의 관계를 알 수 있어도, 그 결과로부터 록소프로펜의 결과를 유추하기란 불가능하다. 또한, 이브프로펜과 비교하여 록소프로펜에서는 제산제의 위점막 장해 경감 작용이 현저하게 발현된다는 것을 발견하였다 (후술하는 표 5 참조).

또, 록소프로펜 및 제산제에, 추가로 유당을 첨가함으로써, 제산제에 의한 위점막 장해 경감 작용이 현저하게 증폭된다는 것을 발견하고 (후술하는 표 6 참조), 본 발명을 완성하기에 이르렀다.

한편, OTC약 (특히 감기약) 에서는, NSAID (예를 들어, 이브프로펜) 에 첨가하여, 크산틴 유도체의 카페인이 배합되어 있는 것이 이미 시판되고 있다. 본 발명자는, 이러한 처방과 동일하게, 록소프로펜과 크산틴 유도체의 병용에 대해서도 검토한 바, 위점막 장해의 위험성이 높아지는 경향이 있다는 점을 비로소 확인했다. 그래서, 이러한 병용에 의한 바람직하지 않은 현상을 해소하기 위한 수단에 대해서도 아울러 연구를 진행시켜 왔다.

그 결과, 놀랍게도, 록소프로펜과 크산틴 유도체의 병용에 의한 위점막 장해의 악화는, 제산제를 추가로 첨가함으로써, 록소프로펜과 제산제의 병용시에 보여진 제산제에 의한 위점막 장해 억제 작용으로부터는 유추할 수 없을 만큼, 현저하게 억제되는 것을 발견하고 (후술하는 표 7 참조), 본 발명을 완성하기에 이르렀다.

일반적으로, NSAID 는 식후에 복용하면 위점막 장해는 어느 정도 경감될 수 있다는 것이 알려져 있다. 그러나, 해열 소염 진통제라는 것은 본질적으로 필요시 복용되고, 본래, 식후 복용에 한정하는 것은 익숙해지기 어려운 것이다. 따라서, 위장 장해가 경감된 록소프로펜 제제를 구현화하는 것은 의의가 있고, 특히, 장기간에 걸쳐 복용할 필요가 있는 환자 또는, 식사나 수분의 섭취가 제한되어 있는 환자에게는 보다 유용하다.

과제를 해결하기 위한 수단

본 발명은,

(1) 록소프로펜과 제산제를 함유하는 경구 투여용 조성물,

(2) 유당을 추가로 함유하는 상기 (1) 에 기재된 조성물,

(3) 크산틴 유도체를 추가로 함유하는 상기 (1) 내지 (2) 에 기재된 조성물,

(4) 록소프로펜이 록소프로펜나트륨인 상기 (1) 내지 (3) 에서 선택되는 어느 한 항에 기재된 조성물,

(5) 록소프로펜이 록소프로펜나트륨ㆍ2수화물인 상기 (1) 내지 (3) 에서 선택되는 어느 한 항에 기재된 조성물,

(6) 제산제가 건조 수산화알루미늄겔, 규산알루민산마그네슘, 규산마그네슘, 합성 규산알루미늄, 천연 규산알루미늄, 합성 하이드로탈사이트, 산화마그네슘, 수산화알루미나마그네슘, 수산화알루미늄겔, 수산화마그네슘, 탄산수소나트륨, 탄산마그네슘, 침강 탄산칼슘, 메타규산알루민산마그네슘, 무수 인산수소칼슘, 인산수소칼슘, 보레이(powdered oyster shell) 및 아미노아세트산으로 이루어지는 군에서 선택되는 1종 또는 2종 이상인 상기 (1) 내지 (5) 에서 선택되는 어느 한 항에 기재된 조성물,

(7) 제산제가 산화마그네슘, 침강 탄산칼슘, 탄산수소나트륨 및 아미노아세트산으로 이루어지는 군에서 선택되는 1종 또는 2종 이상인 상기 (1) 내지 (5) 에서 선택되는 어느 한 항에 기재된 조성물,

(8) 제산제가 산화마그네슘인 상기 (1) 내지 (5) 에서 선택되는 어느 한 항에 기재된 조성물,

(9) 크산틴 유도체가, 카페인류, 테오필린, 아미노필린, 테오브로민, 디프로필린, 프록시필린 및 펜톡시필린으로 이루어지는 군에서 선택되는 1종 또는 2종 이상인 상기 (3) 내지 (8) 에서 선택되는 어느 한 항에 기재된 조성물,

(10) 크산틴 유도체가, 카페인류, 테오필린 및 아미노필린으로 이루어지는 군에서 선택되는 1종 또는 2종 이상인 상기 (3) 내지 (8) 에서 선택되는 어느 한 항에 기재된 조성물,

(11) 크산틴 유도체 그리고 카페인류가 카페인, 무수 카페인, 벤조산나트륨카페인, 카페인염산염, 시트르산카페인인 상기 (3) 내지 (8) 에서 선택되는 어느 한 항에 기재된 조성물,

(12) 크산틴 유도체 그리고 카페인류가, 카페인 및 무수 카페인에서 선택되는 1종 또는 2종인 상기 (11) 에 기재된 조성물,

(13) 해열제로서 이용하기 위한, 상기 (1) 내지 (12) 에서 선택되는 어느 한 항에 기재된 조성물,

(14) 진통제로서 이용하기 위한, 상기 (1) 내지 (12) 에서 선택되는 어느 한 항에 기재된 조성물,

(15) 염증 치료제로서 이용하기 위한, 상기 (1) 내지 (12) 에서 선택되는 어느 한 항에 기재된 조성물,

(16) 감기제로서 이용하기 위한, 상기 (1) 내지 (12) 에서 선택되는 어느 한 항에 기재된 조성물,

(17) 식간(食間)에 투여하기 위한, 상기 (1) 내지 (16) 에서 선택되는 어느 한 항에 기재된 조성물,

(18) 장기간에 걸쳐 복용할 필요가 있는 환자에게 투여하기 위한 상기 (1) 내지 (17) 에서 선택되는 어느 한 항에 기재된 조성물, 그리고

(19) 식사나 수분의 섭취가 제한되어 있는 환자에게 투여하기 위한 상기 (1) 내지 (18) 에서 선택되는 어느 한 항에 기재된 조성물,

을 제공한다.

또한 본 발명은,

상기 (1) 내지 (12) 에서 선택되는 어느 한 항에 기재된 조성물을, 식간에 투여하는 것을 특징으로 하는, 해열 방법, 진통 방법, 염증 치료 방법 또는 감기 치료 방법,

상기 (1) 내지 (12) 에서 선택되는 어느 한 항에 기재된 조성물을, 장기간에 걸쳐 복용할 필요가 있는 환자에게 투여하는 것을 특징으로 하는, 해열 방법, 진통 방법, 염증 치료 방법 또는 감기 치료 방법,

상기 (1) 내지 (12) 에서 선택되는 어느 한 항에 기재된 조성물을, 식사나 수분의 섭취가 제한되어 있는 환자에게 투여하는 것을 특징으로 하는, 해열 방법, 진통 방법, 염증 치료 방법 또는 감기 치료 방법, 및

록소프로펜 및 제산제를 병용하는 것 또는 록소프로펜 및 제산제에 유당 또는 크산틴 유도체를 병용하는 것에 의한 해열 방법, 진통 방법, 염증 치료 방법 또는 감기 치료 방법

을 제공한다.

본 발명에 있어서, 「록소프로펜」이란, 록소프로펜 또는 그 염 (함수(含水)염을 함유한다) 이고, 바람직하게는, 록소프로펜나트륨이며, 더욱 바람직하게는, 록소프로펜나트륨ㆍ2수화물이다.

본 발명에 있어서, 「제산제」란 산중화(酸中和) 작용을 갖는 것으로서, 바람직하게는, 건조 수산화알루미늄겔, 규산알루민산마그네슘, 규산마그네슘, 합성 규산알루미늄, 천연 규산알루미늄, 합성 하이드로탈사이트, 산화마그네슘, 수산화알루미나마그네슘, 수산화알루미늄겔, 수산화마그네슘, 탄산수소나트륨, 탄산마그네슘, 침강 탄산칼슘, 메타규산알루민산마그네슘, 무수 인산수소칼슘, 인산수소칼슘, 보레이 및 아미노아세트산이고,

바람직하게는, 산화마그네슘, 침강 탄산칼슘, 탄산수소나트륨 및 아미노아세트산이고,

더욱 바람직하게는, 산화마그네슘이다.

본 발명에 있어서, 「유당」이란, 유즙 중에 함유되는 당분으로서, 올리고당이다.

본 발명에 있어서, 「크산틴 유도체」란, 커피, 차, 코코아에 함유되는 푸린염기로서, 카페인류, 테오필린, 아미노필린, 테오브로민, 디프로필린, 프록시필린 또는 펜톡시필린 등이다. 또한, 「카페인류」로서는, 카페인, 무수 카페인 외, 벤조산나트륨카페인, 카페인염산염, 시트르산카페인 등이다. 「크산틴 유도체」로서, 바람직하게는, 카페인류, 테오필린 또는 아미노필린이며, 더욱 바람직하게는, 카페인류이며, 보다 더욱 바람직하게는, 카페인 또는 무수 카페인이다.

본 발명에 있어서, 「위점막 장해」란, 급성 및 만성 위염에서 오는 위점막 병변 (미란, 출혈, 부종) 및 위궤양, 그리고 위부의 근접 부위인 십이지장을 함유한 상부 소화관의 장해이다.

본 발명에 있어서, 「식간」이란, 식사와 식사의 사이나 공복시의 것이다.

본 발명에 있어서, 「장기간에 걸쳐 복용할 필요가 있는 환자」란, 만성적인 질병의 예방ㆍ치료 목적으로 복용하는 환자라면 특별히 한정은 없지만, 예를 들어, 만성관절류머티즘, 변형성 무릎관절증, 만성 어깨결림이나 허리 통증 등의 환자를 들 수 있다.

본 발명에 있어서, 「식사나 수분의 섭취가 제한되어 있는 환자」란, 질병의 예방ㆍ치료 목적으로 식사나 수분의 섭취가 통상의 경우에 비하여 제한되어 있는 경우라면 특별히 한정은 없지만, 예를 들어, 급성 및 만성 신장염질환, 인공투석, 복막투석, 당뇨병성 신장질환 등의 환자를 들 수 있다.

본 발명의 「록소프로펜 및 제산제를 병용하는 것」 또는 록소프로펜 및 제산제에, 「추가로 유당 혹은 크산틴 유도체를 병용하는 것」을 특징으로 하는 해열제, 진통제, 염증 치료제 또는 감기 치료제란, 록소프로펜 및 제산제 또는 록소프로펜 및 제산제에 유당 혹은 크산틴 유도체를 동시에 혹은 거의 동일한 시간 각각에 투여하기 위한 해열제, 진통제, 염증 치료제 또는 감기 치료제이다.

발명의 효과

본 발명의, 록소프로펜 및 제산제를 함유하는 경구 투여용 조성물 그리고 록소프로펜 및 제산제에 유당 또는 크산틴 유도체를 함유하는 경구 투여용 조성물은, 록소프로펜에 의한 위점막 장해에 대해서 우수한 경감 작용을 갖는다. 따라서, 본 발명의 해열제, 진통제, 염증 치료제 또는 감기 치료제는, 식간에 투여하거나, 장기간에 걸쳐 복용할 필요가 있는 환자 및, 식사나 수분의 섭취가 제한되어 있는 환자에게 투여하는 것이 보다 안전하다.

발명을 실시하기 위한 최선의 형태

록소프로펜, 건조 수산화알루미늄겔, 규산마그네슘, 합성 규산알루미늄, 천연 규산알루미늄, 산화마그네슘, 탄산수소나트륨, 탄산마그네슘, 침강 탄산칼슘, 무수 인산수소칼슘, 인산수소칼슘, 보레이, 아미노아세트산 (글리신), 유당, 카페인, 무수 카페인, 벤조산나트륨카페인, 테오필린 및 아미노필린은 일본약국방 XIV 에 수록 기재되어 있다.

또, 록소프로펜 그 외의 염, 수화물은 공지된 방법으로 제조할 수 있다.

규산알루민산마그네슘, 합성 하이드로탈사이트, 수산화마그네슘, 메타규산알루민산마그네슘, 디프로필린 및 프록시필린, 일본약국방 외 약품 규격 2002 에 수록 기재되어 있다.

또한, 수산화알루미늄겔은 의약품 첨가물 규격 2003 에 수록 기재되어 있고, 테오브로민은 의약품 시험용 표준품으로서 입수할 수 있고, 그 외의 것도 공지된 방법으로 제조할 수 있다.

본 발명의 「록소프로펜 및 제산제를 병용하는 것」 또는, 록소프로펜 및 제산제에, 「추가로, 유당 혹은 크산틴 유도체를 병용하는 것」을 특징으로 하는 해열제, 진통제, 염증 치료제 또는 감기 치료제에 있어서, 제산제, 유당 및 크산틴 유도체와 록소프로펜은, 배합제의 형태로 투여할 수 있다. 혹은, 제산제, 유당, 크산틴 유도체 및 록소프로펜을, 각각에 대해 조제한 제제로서 동시에 혹은 거의 동시에 투여할 수도 있다.

록소프로펜의 1회 투여량은, 적응증이나 연령에 의해 상이하나, 통상, 20mg 내지 180mg 이며, 이것을 1일에, 1 내지 3회 투여한다.

본 발명의 조성물이 고형 제제인 경우에 있어서, 함유되는 록소프로펜의 함유량은, 통상, 10mg 내지 400mg 이며, 바람직하게는, 20mg 내지 180mg 이다.

본 발명의 조성물이 액제인 경우에 있어서, 함유되는 록소프로펜의 함유량은 통상, 0.1mg/mL 내지 200mg/mL이며, 바람직하게는, 1mg/mL 내지 100mg/mL이다.

제산제의 함유비는, 록소프로펜 1중량부에 대해, 바람직하게는, 0.01중량부 이상이고, 더욱 바람직하게는, 0.02중량부 이상이다. 상한의 한정은 특별히 없지만, 바람직하게는, 100중량부 이하이며, 더욱 바람직하게는, 30중량부 이하이다.

상기 록소프로펜 및 제산제에 유당을 추가로 함유하는 경우, 유당의 함유비는, 록소프로펜 1중량부에 대해, 바람직하게는 0.01중량부 내지 1중량부이며, 더욱 바람직하게는, 0.05중량부 내지 0.9중량부이다.

또, 상기 록소프로펜 및 제산제에 크산틴 유도체를 함유하는 경우, 크산틴 유도체의 함유비는, 록소프로펜 1중량부에 대해, 바람직하게는 0.01중량부 내지 10중량부이고, 더욱 바람직하게는, 0.1중량부 내지 2중량부이다.

본 발명에서는, 상기 유효 성분 외, 필요에 따라 최면 진정약, 진해약, 거담약, 항히스타민약, 항알레르기약, 교감신경흥분약, 부교감신경차단약, 소염효소류, 비타민류, 생약류 등을 본 발명의 효과를 손상시키지 않는 범위에서 함유할 수 있다.

이들 구체적인 제형으로서는, 예를 들어, 정제, 세립제(細粒劑) (산제를 함유한다), 캡슐, 액제 (시럽제를 함유한다) 등을 들 수 있고, 각 제형에 적절한 첨가제나 기재(基材)를 적절하게 사용하고, 일본약국방 등에 기재된 통상의 방법에 따라, 제조할 수 있다.

상기 각 제형에 있어서, 그 제형에 따라, 통상 사용되는 각종 첨가제를 사용할 수도 있다. 예를 들어, 부형제, 안정화제, 코팅제, 활택제, 흡착제, 결합제, 붕괴제, 계면활성제, 착색제, pH 조절제 및 향료 등을 첨가할 수 있다.

이하에, 실시예 및 시험예를 나타내고, 본 발명을 더욱 상세하게 설명하지만, 본 발명의 범위는 이들로 한정되는 것은 아니다.

(실시예 1) 정제

(1) 성분

[표 1]

1 내지 2정중 (mg)	(1a)	(1b)	(1c)	(1d)	(1e)
록소프로펜나트륨ㆍ2수화물	60	60	60	60	60
산화마그네슘	60	240	-	-	-
침강 탄산칼슘	-	-	60	-	-
아미노아세트산	-	-	-	480	-
탄산수소나트륨	-	-	-	-	240
유당	15	-	-	-	-
카페인 또는 테오필린	-	30	-	-	-
히드록시프로필셀룰로오스	40	50	30	80	70
스테아르산 마그네슘	적당량	적당량	적당량	적당량	적당량

(2) 제법

상기 성분 및 분량을 취하고, 일본약국방 제제 총칙 「정제」의 항에 준하여 정제를 제조한다.

(실시예 2) 세립제

(1) 성분

[표 2]

1포중 (mg)	(2a)	(2b)	(2c)	(2d)	(2e)
록소프로펜나트륨ㆍ2수화물	60	60	60	60	60
산화마그네슘	60	240	-	-	-
침강 탄산칼슘	-	-	60	-	-
아미노아세트산	-	-	-	480	-
탄산수소나트륨	-	-	-	-	240
유당	15	-	-	-	-
카페인 또는 테오필린	-	30	-	-	-
히드록시프로필셀룰로오스	200	100	200	150	100
스테아르산 마그네슘	5	10	7	9	10
저치환도 히드록시프로필셀룰로오스	적당량	적당량	적당량	적당량	적당량

(2) 제법

상기 성분 및 분량을 취하고, 일본약국방 총칙 「과립제」의 항에 준하여 세립제를 제조한다.

(실시예 3) 캡슐제

(1) 성분

[표 3]

1 내지 2 캡슐중 (mg)	(3a)	(3b)	(3c)	(3d)	(3e)
록소프로펜나트륨ㆍ2수화물	60	60	60	60	60
산화마그네슘	60	240	-	-	-
침강 탄산칼슘	-	-	60	-	-
아미노아세트산	-	-	-	480	-
탄산수소나트륨	-	-	-	-	240
유당	15	-	-	-	-
카페인 또는 테오필린	-	30	-	-	-
히드록시프로필셀룰로오스	40	50	30	80	70
스테아르산 마그네슘	5	10	7	9	10
폴리솔베이트80	10	15	10	10	20
옥수수 전분	적당량	적당량	적당량	적당량	적당량

(2) 제법

상기 성분 및 분량을 취하고, 일본약국방 제제 총칙 「과립제」의 항에 준하여 세립제를 제조한 후, 캡슐에 충전하여 경(硬) 캡슐제를 제조한다.

(실시예 4) 시럽제

(1) 성분

[표 4]

60mL 중(mg)	(4a)	(4b)	(4c)	(4d)	(4e)
록소프로펜나트륨ㆍ2수화물	60	60	60	60	60
산화마그네슘	60	240	-	-	-
침강 탄산칼슘	-	-	60	-	-
아미노아세트산	-	-	-	480	-
탄산수소나트륨	-	-	-	-	240
유당	15	-	-	-	-
카페인 또는 테오필린	-	30	-	-	-
히드록시프로필셀룰로오스	40	50	30	80	70
벤조산나트륨	130	140	130	110	140
시트르산	50	80	60	70	80
진한 글리세린	460	530	510	490	540
폴리비닐알코올	100	100	100	100	100
에탄올(95%)	200	220	200	230	260
정제수	잔량	잔량	잔량	잔량	잔량

(2) 제법

상기 성분 및 분량을 취하고, 일본약국방 제제 총칙 「시럽제」의 항에 준하여 시럽제를 제조한 후, 갈색 유리병에 충전하여 시럽제를 제조한다.

(시험예 1)

록소프로펜의 위점막 장해에 대한 제산제의 억제 효과 시험

(1) 피험 물질

록소프로펜나트륨ㆍ2수화물은 산쿄 (주) 제조인 것을, 이브프로펜은 Sigma Chemical 제조의 것을, 유당은 일본약국방 유당 (코자카이 제약 (주) 제조) 을, 무수 카페인은 와코 준약 공업 (주) 제조인 것을, 일본약국방 산화마그네슘은 요시다제약 (주) 의 것을 사용했다.

각 피험 물질은, 시험 당일에 0.5% 트라간트액에 현탁하거나 혹은 용해하여 조제했다. 투여액량은, 체중 1Kg 당 5mL 를 경구 투여하고, 대조군에는 동량 의 0.5% 트라간트액을 투여했다.

(2) 동물

Wistar-Imamichi 웅성 래트 (동물 번식 연구소) 5주령을 구입하고, 온도 20~26℃, 습도 30~70%, 조명시간 7시~19시에 제어된 환경 제어 사육 장치 (닛폰 쿠레아 제조) 내에서, 스테인리스 제조 래트 사육 계량기에 5~6마리 넣고, 사료 (마우스ㆍ래트 사육용 F-2, 후나바시 농장 제조) 및 물 필터를 통한 수도수를 자유자재로 섭취시켜 사육했다. 8일간의 예비 사육 후, 시험 전일에 육안으로 건강 상태를 관찰하여 양호한 동물을 선별 후, 무작위로 1군 5마리에 군별로 이용했다.

(3)방법

미리, 록소프로펜나트륨ㆍ2수화물 단제 및 이브프로펜 단제에서의 100% 위점막 장해 발현용양을 구하고 그 용량에 기초하여 이하의 시험을 실시했다.

시험 전일 16시부터 절식한 동물에 피험 물질을 경구 투여하여 3.5시간 후, 에테르 마취 하에서 경동맥 방혈사시켜 위를 적출한다. 위는 크게 만곡시켜 절개하여, 생리 식염액으로 가볍게 세정 후, 실체 현미경 (올림푸스 제조 10×10배) 하에서 출혈반의 유무를 관찰하였다.

궤양지수로서 출혈반의 길이 직경을 0.5mm 단위로 측정하여 각 동물의 합계를 구하였다. 록소프로펜나트륨ㆍ2수화물 또는 이브프로펜 단독 투여군의 궤양지수와 산화마그네슘 등의 병용군에서의 궤양지수를 기초로, 궤양 억제율을 다음 식으로 구했다.

(식 1)

궤양 억제율(%)=[1-B/A]×100

A:100% 위점막 장해 발현량에 기초하는 록소프로펜나트륨ㆍ2수화물 또는 이브프로펜 단독 투여군의 궤양지수

B:첨가제 병용군의 궤양지수

또한, 록소프로펜나트륨ㆍ2수화물의 100% 위점막 장해 발현량은 50mg/Kg 이고, 이브프로펜의 그것은 100mg/Kg 이었다. 이하의 시험 결과는 이들 용량에 기초하는 결과이다.

(4) 시험 결과

얻어진 각 병용군의 궤양 억제율의 결과를 표 5 내지 표 7 및 도 1 내지 도 3 에 나타낸다. 또한, 각 값 모두 1군 5마리의 평균치이다.

표 중 및 도면 중의 LxNa 는 록소프로펜나트륨ㆍ2수화물, Ibu 는 이브프로펜, 산화 Mg 은 산화마그네슘, Caf 는 카페인이고, 함유비는 록소프로펜나트륨ㆍ2수화물에 대한 각 약제의 투여량이다.

[표 5-1]

피험 물질(투여량:mg/Kg)	[함유비]	궤양 억제율(%)
LxNa(50)+산화 Mg(1)	[1/50]	22
LxNa(50)+산화 Mg(3)	[1/17]	36
LxNa(50)+산화 Mg(10)	[1/5]	31
LxNa(50)+산화 Mg(25)	[1/2]	27
LxNa(50)+산화 Mg(50)	[1/1]	55
LxNa(50)+산화 Mg(100)	[2/1]	46
LxNa(50)+산화 Mg(200)	[4/1]	81
LxNa(50)+산화 Mg(400)	[8/1]	100

표 5-1 중, [함유비] 는 LxNa1 중량부에 대한 산화 Mg 의 함유비를 나타낸다.

[표 5-2]

피험 물질(투여량:mg/Kg)	[함유비]	궤양 억제율(%)
Ibu(100)+산화 Mg(2)	[1/50]	-51
Ibu(100)+산화 Mg(6)	[1/17]	-37
Ibu(100)+산화 Mg(20)	[1/5]	-151
Ibu(100)+산화 Mg(50)	[1/2]	-114
Ibu(100)+산화 Mg(100)	[1/1]	32
Ibu(100)+산화 Mg(200)	[2/1]	29
Ibu(100)+산화 Mg(400)	[4/1]	71
Ibu(100)+산화 Mg(800)	[8/1]	91

표 5-2 중, [함유비] 는 Ibu 1 중량부에 대한 산화 Mg 의 함유비를 나타낸다.

표 5-1, 표 5-2 및 도 1 에서, 록소프로펜나트륨ㆍ2수화물과 이브프로펜에서 제산제에 의한 궤양 억제 작용의 경향이 크고 상이하다는 것을 알 수 있다. 록소프로펜나트륨ㆍ2수화물에 산화마그네슘을 병용했을 경우, 함유비 0.02 라는 매우 작은 양으로부터 궤양 억제 작용이 발현되고, 함유비 8 에서는 궤양은 확인되지 않았다. 한편, 동일한 페닐 프로피온산계 NSAID 의 이브프로펜의 경우에는, 산화마그네슘을 함유해도 궤양을 억제시키지 않고, 반대로 현저하게 악화시키는 경우 (함유비 0.02 내지 0.75) 도 있다는 것이 판명되었다.

이상, 록소프로펜에 제산제를 함유했을 경우, 어느 함유비에서도 궤양 억제 작용을 얻을 수 있다는 것을 비로소 알게 되었다.

[표 6]

피험 물질(투여량:mg/Kg)	유당[함유비]	궤양 억제율(%)
LxNa(50)+산화 Mg(50)	+유당[0]	55
LxNa(50)+산화 Mg(50)	+유당[1/4]	88
Ibu(100)+산화 Mg(100)	+유당[0]	32
Ibu(100)+산화 Mg(100)	+유당[1/4]	-107

표 6 중, [함유비] 는, LxNa 또는 Ibu 1 중량부에 대한 유당의 함유비를 나 타낸다.

표 6 에 나타낸 바와 같이, 록소프로펜나트륨ㆍ2수화물과 산화마그네슘에 유당을 추가로 병용했을 경우, 궤양 억제 작용이 더욱 높아진다는 것이 판명되었다. 한편, 동일한 페닐 프로피온산계 NSAID 의 이브프로펜에 대해 동일한 처방으로 시험을 실시한 바, 궤양은 악화되었다.

[표 7]

피험 물질(투여량:mg/Kg)	Caf[함유비]	궤양 억제율(%)
LxNa(50)+산화 Mg(0)	+Caf[1/1]	-94
LxNa(50)+산화 Mg(50)	+Caf[1/1]	34
LxNa(50)+산화 Mg(100)	+Caf[1/1]	95
LxNa(50)+산화 Mg(50)	+Caf[0]	55
LxNa(50)+산화 Mg(100)	+Caf[0]	46
Ibu(100)+산화 Mg(0)	+Caf[1/1]	-2

표 7 중, [함유비] 는, LxNa 또는 Ibu 1 중량부에 대한 Caf 의 함유비를 나타낸다.

표 7 에 나타낸 바와 같이, 록소프로펜나트륨ㆍ2수화물과 카페인을 병용함으로써, 록소프로펜 나트륨ㆍ2수화물의 단독 투여에 비하여, 위점막 장해가 악화되었지만, 제산제인 산화마그네슘을 추가로 병용함으로써, 위점막 장해는 저감되고 추가로 제산제의 양을 배로 함으로써, 위점막 장해는 거의 완전히 억제되었다. 또한, 이브프로펜에 대해서는, 카페인과 병용해도, 특별히 위점막 장해는 악화되지 않았다.

본 발명은, 추가로 위점막 장해의 위험도가 경감된 의약 (특히, 식간 투여나 장기간 투여를 필요로 하는 환자 및, 식사나 수분 섭취가 제한되어 있는 환자에게 투여되는, 해열제, 진통제, 염증 치료제 또는 감기 치료제) 으로서 유용하다.

Claims

록소프로펜과 제산제(制酸劑)를 함유하는 경구 투여용 조성물.
제 1 항에 있어서,

유당을 추가로 함유하는 조성물.
제 1 항에 있어서,

크산틴 유도체를 추가로 함유하는 조성물.
제 1 항 내지 제 3 항 중 어느 한 항에 있어서,

록소프로펜이 록소프로펜나트륨인 조성물.
제 1 항 내지 제 3 항 중 어느 한 항에 있어서,

록소프로펜이 록소프로펜나트륨ㆍ2수화물인 조성물.
제 1 항 내지 제 5 항 중 어느 한 항에 있어서,

제산제가 건조 수산화알루미늄겔, 규산알루민산마그네슘, 규산마그네슘, 합성 규산알루미늄, 천연 규산알루미늄, 합성 하이드로탈사이트, 산화마그네슘, 수산화알루미나마그네슘, 수산화알루미늄겔, 수산화마그네슘, 탄산수소나트륨, 탄산마 그네슘, 침강 탄산칼슘, 메타규산알루민산마그네슘, 무수 인산수소칼슘, 인산수소칼슘, 보레이(powdered oyster shell) 및 아미노아세트산으로 이루어지는 군에서 선택되는 1종 또는 2종 이상인 조성물.
제 1 항 내지 제 5 항 중 어느 한 항에 있어서,

제산제가 산화마그네슘, 침강 탄산칼슘, 탄산수소나트륨 및 아미노아세트산으로 이루어지는 군에서 선택되는 1종 또는 2종 이상인 조성물.
제 1 항 내지 제 5 항 중 어느 한 항에 있어서,

제산제가 산화마그네슘인 조성물.
제 3 항 내지 제 8 항 중 어느 한 항에 있어서,

크산틴 유도체가, 카페인류, 테오필린, 아미노필린, 테오브로민, 디프로필린, 프록시필린 및 펜톡시필린으로 이루어지는 군에서 선택되는 1종 또는 2종 이상인 조성물.
제 3 항 내지 제 8 항 중 어느 한 항에 있어서,

크산틴 유도체가, 카페인류, 테오필린 및 아미노필린으로 이루어지는 군에서 선택되는 1종 또는 2종 이상인 조성물.
제 3 항 내지 제 8 항 중 어느 한 항에 있어서,

크산틴 유도체가, 카페인, 무수 카페인, 벤조산나트륨카페인, 카페인염산염, 시트르산카페인인 조성물.
제 3 항 내지 제 8 항 중 어느 한 항에 있어서,

크산틴 유도체가, 카페인 및 무수 카페인에서 선택되는 1종 또는 2종인 조성물.
제 1 항 내지 제 12 항 중 어느 한 항에 있어서,

해열제로서 이용하기 위한 조성물.
제 1 항 내지 제 12 항 중 어느 한 항에 있어서,

진통제로서 이용하기 위한 조성물.
제 1 항 내지 제 12 항 중 어느 한 항에 있어서,

염증 치료제로서 이용하기 위한 조성물.
제 1 항 내지 제 12 항 중 어느 한 항에 있어서,

감기제로서 이용하기 위한 조성물.
제 1 항 내지 제 16 항 중 어느 한 항에 있어서,

식간(食間)에 투여하기 위한 조성물.
제 1 항 내지 제 16 항 중 어느 한 항에 있어서,

장기간에 걸쳐 복용할 필요가 있는 환자에게 투여하기 위한 조성물.
제 1 항 내지 제 16 항 중 어느 한 항에 있어서,

식사나 수분의 섭취가 제한되어 있는 환자에게 투여하기 위한 조성물.