PT95753A - Processo para a preparacao de composicoes farmaceuticas para o tratamento dos sintomas de sobre-indulgencia contendo acetominofene - Google Patents

Description

r-oeerâ.çCc referente h. patente d© i&ve&çSo do :-;clIeil-b.P€», Xnc#* norte—eraerionna , industriei o comercial, estabelecida. <sei Vrm Liew Av.f Klllttown KJ C8S3C, Estados Unidos da America, (inventores 5 williatn J. oíoldnan e Abonas &. Gatos, residentes nos B.TJ.A.), para «rnCHUUSQ FMA a FESgilMife HB CCI3?Qgj:nfee ΡΈ-

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Descrição Âmbito da Invenção

Esta compo3ifSo refere-se a composições farmacêuticas para o tratamento dos sintomas d© sobr-e—indulgência. Pais particularmeate, a invenção refere também o tratamento de sintomas de sobre-±ndul~oncia com uma combinação do medicamentos anti-inflamatórios são esteroidais ou acetaminofene e um bloqueador de receptores de histamisa e/ou uma composição ini-bidora da bomba de protões.

Antecedentes da Invenção 0» medicamentos anti-inflamatorioe não este-roidais (de agora em diante designados por ••MSAaD*5) e aceiamino-fene (de agora em diante designado por são conhecidos como analgésicos eficaaes para o tratamento da dor ligeira a moderada. Οε bloqueadores das receptores de histaaina (referi-. dos genericamente aqui por bloqueadores ou Hp) são e-fica- J.M. sis

zes como inibidores de produção do ácido gástrico. Os inibido-res da bomba de protões têm sido recentemente introduzidos como inibidores eficazes do ácido gástrico.

Os sintomas de sobre-indulgência devido a uma ingestão excessiva inadequada de alimentos e/ou de bebidas alcoólicas são bem conhecidos e incluem cefaleia bem como a ingestão, dores abdominais, sensação de inchamento, calor no pei. I to ou pirose. Estes últimos sintomas são por vezes eolectiva-í mente referidos como indigestão ácida ou azia. A indigestão ; tem sido descrita de muitas maneiras e será assim definida como . aquela que engloba um ou mais dos seguintes sintomas: dores e/ /ou pressão abdominais, calor no peito, uma sensação de enfar-tamento ou inchamento abdominal, eructação ou flatulência exces^ !siva e um vago sentimento que a digestão não está a dar-se natu ralmente (Ver Friedman, L. S., e I£. J. Isselbacher, "Indiges-tion", Harrison^ Principies of Internai Medicine, 11 & Edição, McGraw Hill Book Company, N.Y. págs. 171-175, 1986).

Pensa-se que a patofisiologia da indigestão está relacionada com o aumento da acidez intraluminal. Os efeitos do álcool e/ou alimentos no sistema gastrointestinal são in fluenciados por vários factores, incluindo o estado mental do paciente, a qualidade e tipo de alimento geralmente ingerido, a tolerância individual do paciente para o álcool e a presença ou ausência de doenças. As secreções gástricas estimuladas pelo álcool são ricas em ácido e são normais no teor de pepsina. A estimulação da mucosa antral pelo álcool também leva a uma secreção gástrica superior. Também é sabido que a histamina se liberta como resposta à interligação do álcool-gastrina. (Ver Glass, G. B. J., B. L. Slomiany e A, Slomiany, ”BioChemical and Pathological Derangements of the Gastrointestinal Fract Foi lowing Acute and Chronic Ingestion of Ethanol", Biochemistry and Pharmacology of Ethanol, Vol. 1, Plenum Press, N.Y., págs. 551-586, 1979). 0 álcool para concentrações de cerca de 10$ no estômago dá origem a uma secreção rica em ácidos. As bebidas alcoólicas com uma concentração alcoólica de ko $ e superior são bastante irritantes para a mucosa gástrica e provocam a hi = 2

pereraia congestiva e inflamação da mucosa gástrica e podem produzir uma gastrite erosiva (Ver Ritchie, J. M., "The Aliphatic Alcohols", The Pharmacologieal Basis of Therapeutics, 7- Edição, MacMillan Publishing Co., N.Y., págs, 372-386, 1985). A irritação produzida pelo álcool estimula os nervos aferentes viscerais sensibilizados que acompanham a via simpática abdominal e ó responsável pelo sintoma de dores abdominais que acompa nha a sobreindul^encia, A inflamação também diminui geralmente o limite da dor para a distensão vieeral ou contracção muscular exagerada (Ver Lorber, S. H., e V, P. Dimoso, Jr., "Diseases of the Gastrointestinal Tract", The Biology of Alcoholism, Vol 3 Clinicai Phatology, Plenum press, N.Y., págs, 339-357» 197*0· 0 calor no peito ou pirose é frequentemente associado com a sobre-indulgênciae é o resultado do refluxo do á-cido gástrico no esófago inferior após uma boa refeição ou uma ingestão excessiva do álcool. 0 calor no peito é descrito como uma sensação de calor ou uma queimadura localizada por baixo do externo ou acima do epigastro com radiação ocasional para a gar ganta e ocasionalmente até aos braços. 0 tratamento da irritação da mucosa gástrica e do calor no peito associados com a sobre-indulgência devido ao álcool tem sido tradicionalmente dirigido à redução da acidez gástrica com vários anti-ácidos tomados oralmente. A recente introdução dos agentes bloqueadores dos receptores adicionou outra dimensão ao r®gime do tratamento e tem apenas recentemente sido considerado como uma terapia de rotina para a irritação da mucosa gástrica devido a várias causas, É sabido que a his-tamina estimula a libertação de ácido gástrico. Existe a eviden cia que 0 bloqueamento da resposta gástrica da histamina é tornada possível com agentes que bloqueiam selectivamente os receptores H^. De igual modo, as combinações dos agentes bloque adores dos receptores e mostraram ter um efeito sinér- gico na protecção da mucosa gástrica. Um tratamento adequado para o calor no peito ou pirose pode englobar uma composição contendo um agente bloqueador do receptor H^, do agente bloquea dor do receptor H2 ou uma combinação dos dois dependendo do re sultado pretendido ou da severidade da condição. = 3 =

A cefaleia devido à ingestão excessiva de alimentos ou álcool I um assunto mais complicado. Enquanto a etio logia da cefaleia vulgar devido a sobre-indulgência pode estar relacionada com os óleos essenciais que são produtos secundários metabólicos do metabolismo do álcool etílico ou alteraçães osmóticas induzidas pela natureza anidra do próprio álcool, os pormenores do mecanismo são difíceis de determinar. Se as eti<> logias e mecanismo da cefaleia fossem mais precisamente conheci dos, a terapia podia ser mais especificamente orientada. Entretanto, o tratamento tem sido dirigido para a evitar a cefaleia e terapia sintomática com composiçães analgésicas, como por e-xemplo, aspirina ou APAP (Ver Adams, R. D. e J. B. Martin, "Headache", Harrison*s Principies of Internai Medicine. 11¾ E-dição, McGraw Hill Book Company, N.Y., págs. 26-33, 1986). 0 tratamento dos sintomas de sobre-indulgência requer muitas vezes a co-administração de um analgésico para a-liviar a cefaleia juntamente com um agente para reduzir a acidez gástrica que se pensa ser geralmente a ca&sa da indigestão e calor no peito. Por exemplo, os produtos efervescentes compreendendo aspirina ou APAP combinados com um anti-ácido como por exemplo carbonato de sódio ou de potássio têm estado comer cialmente disponíveis para o tratamento dos sintomas da sobre--indulgência. 0 conceito de se combinar um agente para reduzir ou inibir a produção do ácido gástrico com um analgésico nu ma única composição tem, contudo, até aqui sido pouco encarado como um tratamento de sobre-indulgência. Essa combinação seria um avanço significativo e iria ao encontro de uma necessidade de há muito sentida para o tratamento dos sintomas da sobre-indulgência, permitindo que uma única composição tratasse mais e-ficazmente todos os sintomas que aparecem.

Resumo da Invenção 0 objectivo anteriormente referido de satisfazer uma necessidade de há muito tempo sentida de composiçães . farmacêuticas que possam aliviar os sintomas da sobre-indulgên-* cia aqui definidas como cefaleia e indigestão ácida foi agora

L conseguido de acordo com as composiçães e processos da presente invenção.

De acordo com os objectivos da presente invenção, tal como aqui incorporados e a seguir mais detalhadamente descritos, a invenção compreende a preparação de composiçSes farmacêuticas para o tratamento dos sintomas da sobre-indulgên-cia que compreendem uma quantidade analgésica eficaz de um NSAID ou de um APAP e uma quantidade inibidora do ácido gástrico de um agente bloqiãeador ou Hg, um inibidor de bomba de protães ou toma combinação deles.

Nas realizaçães preferidas o NSÀID é escqlbido de entre um grupo consistindo em derivados do ácido propiónico incluindo ibuprofeno, fenoprofeno, naproxeno, e cetoprofeno; derivados do ácido fenâmico, incluindo o meclofenamato e o ácido mefenâmicoj oxicames, incluindo piroxicame; ácidos indole acéticos incluindo indometacina, sulindac, tolmetina; e os seus sais farmaceuticamente aceitáveis. Os agentes bloqueado-res ou Hg e os inibidores da bomba de protães preferidos são escolhidos no grupo constituído por medicamentos bloqueado-res de receptores Hg, cimetidina, ranitidina e famotidinaj me dicamentos inibidores da bomba de protães omeprazole; medicamentos bloqueadores dos receptores H^, do grupo das etanolami-nas incluindo difenidramina, dimenidrimato, carbonoxamina, do grupo das etilenodiamlnas, incluindo tripelenamina, pirilami-na, do grupo das alquilaminas, incluindo corfeniramina, do grupo das piperazinas, incluindo hidroxizina, ciclizina, me-clizina, do grupo das fenotiazinas, incluindo prometazina. Nas realizaçães mais preferidas o APAP ou o ibuprofeno são utiliza dos em combinação com a cimetidina.

Tal como aqui realizado e resumidamente descrito, a invenção compreende ainda um método para o tratamento dos sintomas da sobre-indulgência que compreende administrar-se uma combinação de uma composição farmacêutica a um paciente que com preende uma quantidade analgésica eficaz de APAP ou NSAID e uma quantidade inibidora eficaz de ácido gástrico de um agente bloqueador ou Hg, um inibidor da bomba de protães ou uma combinação deles tal como acima descrito.

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L Ca. L (_

Descrição Detalhada das RealizaçSes Preferidas da Invenção

Será agora feita com maior pormenor referência as realizações da invenção, cujos exemplos serão ilustrados na secção dos exemplos.

Para se alcançar o objectivo da invenção de pro, porcionar uma composição farmacêutica para o tratamento dos sin tomas da sobre-indulgência combina-se uma quantidade analgésica eficaz de ΔΡΔΡ ou de um NSAID com uma quantidade enibidora _e ficaz ou ácido gástrico de um agente bloqueador dos receptores de histamina ou Hg ou um inibidor da bomba de protões ou uma combinação deles. 0 tratamento da sobre-indulgência é dirigido pa ra o alívio dos sintomas da indigestão ácida e da dor de cabeça. Isto necessita a utilização de um agente que deve tratar a dor de cabeça, as dores abdominais e reduzir a acidez gástrica in-traluminal. Dado que se não conhece um agente único que seja susceptível de tratar os múltiplos sintomas da sobre-indulgência, recomenda-se uma composição como a que é descrita nesta invenção. O APAP, que é um analgésico e um antipirético clinicamente bem conhecido, produz analgesia por elevação do li mite de dor, 0 APAP é indicado como analgésico para condições de dores agudas e crónicas, incluindo condições artríticas envolvendo a dor nos músculos e no esqueleto, cefaleia, disme-norreia, mialgias e neuralgias, 0 AP AP é um analgésico extre^ mamente seguro, produzindo raramento efeitos laterais e I especialmente bem tolerado pelos pacientes sensíveis à aspirina. (Seegers, A. J. M., L. P. Jager, e J. Van Noordwijk, "Effects os Phenacetin Parcetamol and Caffeine on the Erosive Activity of Acetylsalicylic Acid in the Rat Stomach: Dose-Response Rela tionships, Time Course of Erosion Development and Effects of Acid Secretion", J. Pharmacol. 31:840-848, 1979), mostraram que o APAP diminiu a actividade erosiva gástrica de um NSAID fortemente ulcerogénico. (Stern, A. I., D. L. Hogan, L. H.

Kahn, e J. I. Isenberg, MProtective Effect of Acetaminpphen m Against Aspirin - and Ethanol-Induced Damage to the Human Gas- = 6 =

trio Mucosa", GastroenteroJLogy. 86:728-733, 1984), mostraram também que uma única dose de APAP evita uma quantidade significativa de dano à mucosa gástrica provocada quer pela aspirina quer pelo álcool. Além disso, o AP AP é particularmente bem adequado como analgésico em pacientes com perturbações he-mostáticas bem como em pacientes com problemas gastrointestinais que incluem úlceras, gastrite e hérnia do hiato. A aspirina e outros NSAID são vulgarmente uti lizados para o tratamento da dor e da inflamação de várias eti. ologias, 0 mecanismo de acção desta classe de medicamentos é a inibição da enzima da prostaglandina sintetase, quer centralmente quer periferieamente. A prostaglandina sintetase periférica cuja actividade inibidora da aspirina e de outros NSAID é responsvel pela actividade anti-inflamatéria e analgésica bem como dos vários efeitos laterais destes medicamentos, A expirina é espeeificamente excluída desta invenção, dado que a aspirina, por si mesma, provoca uma grave inflamação da muc£ sa gástrica. Na presença de álcool, o efeito da aspirina é po> tenciado. De forma semelhante, o prolongamento do tempo de he morregia induzido pela aspirina, é potenciado pela presença do álcool (Ver Deykin, D,, P. Janson e L, McMahon, "Ethanol Po-tentiation of Aspirin-Induced Prolongation of the Bleeding time", New England Journal of Medicine, 306:852-854, 1982), Por estas razões a aspirina não é uma escolha racional quer i-soladamente quer em combinação com outras composições para tra tar a indigestão ácida em geral no que se refere à sobre-indul gência, Embora outros NSAID possam eles próprios'conduzir a problemas agravados do estômago, este efeito não é tão severo como o da aspirina, e eles são assim úteis no tratamento dos sintomas da sobre-indulgência de acojrdo com a combinação de composições da invenção. A presença de gastrina, acetilcolina e histami na no estômago interactua com o receptor de histamina nas célu las parietais o que resulta numa secreção aumentada de ácido clorídrico, A actividade da gastrina e da acetilcolina parecem ser influenciadas pela histamina. A inibição do receptor da histamina evita a ligação da histamina às células parietais = 7 =

e inibe posteriormente a secreção ácida. 0 omeprazole, um ini bidor da bomba de protSes, inibe irreversivelmente a enzima responsável pela produção de ácido.

Os receptores de histamina são diferenciados pela classe de inibidor de forma a que enquanto o receptor de histamina que segrega o ácido é designado como receptor Hg sen do os inibidores deste sítio designados como bloqueadores dos receptores Hg, e os bloqueadores dos sítios receptores de histamina H^ compreendem outra classe de medicamentos de anti-his tamina. A combinação de bloqueadores de ^ e Hg pode sinergi camente proteger a mucosa gastrointestinal dos efeitos de danos quimicamente induzidos como o que ocorre na sobre-indulgên cia relacionada Com o álcool e com alimentos. A composição da presente invenção deve conter preferivelmente uma combinação das seguintes composiçães ou dos seus sais farmaceuticamente aceitáveis, ou acetaminofeno de 500 a 1000 mg por dose ou um dos vários NSAXD do grupo de: deriva dos do ácido propiénico incluindo ibuprogeno (o termo ibuprofe no pertende incluir a mistura racémica dos enantiomeros R e S e o enantiomero S essencialmente puro que é a forma analgésica activa do ibuprofeno) de 200 a U00 mg por dosej naproxeno; de 200 a 500 mg por dose; fenoprofeno de 200 a 600 mg por dose; cetoprofeno de 50 a 300 mg por dose, meclofenamato de 50 a 400 mg por dose, ácido mefenâmico de 250 a 500 mg por dose; piroxicame de 10 a 20 mg por dose; indometacina de 25 a 200mg por dose, sulindac de 150 a 400 mg por dose, tolmetina de 200 a 1200 por dose; em combinação com os medicamentos bloque^ adores de receptores Hg incluindo a cimetidina de 150 a 800 mg por dose; ranitidina de 50 a 300 mg por dose; famotidina de 5 a 40 mg por dose; ou em combinação com os medicamentos inibidores da bomba de protSes incluindo omeprazole de 100 a 500 mg por dose; e/ou um medicamento bloqueador de receptores H^ do grupo das etanolaminas incluindo a difenidramina de 25 a 200 mg por dose; dimenidrimato de 50 a 400 mg por dose; ear bonoxamina de k a 8 mg por dose; do grupo das etilenodiaminas incluindo a tripelanamina de 25 a 300 mg por dose; pirilamina [ de 25 a 100 mg por dose; do grupo das alquilaminas incluindo a 8 =

a corfeniraraina de 2 a 24 mg por dose; do grupo das piperazi-nas incluindo a hidroximina de 25 a 100 mg por dose; eiclizi-na de 50 a 300 mg por dose, meclizina de S a 400 mg por dose; e do grupo das fenotiazinac incluindo a prometazina de 12,5 a 50 mg por dose*

As gamas de dosagem acima descritas são as doses adultas preferidas e podem variar com a idade e peso do paciente como e conhecido dos especialistas farmacêuticos» Além disso, se se utilizar uma combinação cora, por exemplo, um a-gente bloqueador & Hg, a dosagem para cada um deles pode ser reduzida.

Para estabelecer a eficácia da composição desta invenção em seres humanos, aos pacientes que sofrem os sintomas de sobre-indulgência, que incluirão qualquer dos sinais de indigestão, desconfortes de abdómen superior, eructação, calor no peito ou pirose e cefaleia podem ser administrados ace taminofeno ou um medicamento anti—inflamatório não estefoidal com ou sem um agente bloqueador dos receptores de histamina (agentes bloqueadores IÇ e/ou 1¾). Para determinar as efici&i-cias, os pacientes são inquiridos para estimarem subjectivamen-te o aparecimento do alívio, duração do alívio e o tempo para o alívio máximo* São utilizados métodos estatísticos adequados para mostrar que, em média, o acetaminofene ou os agentes anti-—inflamatórios não esteroidais com os medicamentos bloqueadores dos receptores de histamina eficazes. e/ou histamina são os mais

Dado que não estão disponíveis modelos animais adequados para a avaliação da sobre—indulgência, não são conduzidos estudos que envolvam animais do laboratório»

Podem ser adicionados outros ingredientes acti-vos e não aetivos as composiçães farmacêuticas da invenção» Por exemplo são adicionados desejavelmente composiçSes aromatizan— tes a formas de dosagem de mascar e líquidas· Além disso, podem ser adicionados agentes anti-diarreia, anti-f latulência, anti-espasmódicos e/ôu anti-colinérgicos as composiçSes da in-. venção para reduzir e aliviar a dor gastrointestinal, que pode [ estar associada com a indigestão ácida» Exemplos de produtos

B 9 S anti-diarreia incluem a lopèramida, atapulgite, sub-salici-lato de bismuto, difenoxilato HC1, policarbofil, policar-bofil de cálcio e suas misturas. Um exemplo dum agente anti--flatulência I a simeticolona. Exemplos de agentes anti-his-pasmodicos incluem o fenobarbital diciclomina HC1, alcaloides do tipo da beladona, e a atropina.

Exemplos A invenção será agora ilustrada por meio de exemplos. Os exemplos não pertendem limitar o âmbito da presente invenção mas devem ser tomados em conjunto com a descri, ção detalhada em geral acima representada e proporcionam uma melhor compreensão da presente invenção e descrevem um proce_s so para preparar as eomposiçSes da invenção. Os exemplos 1-2 referem várias formulaçães para preparar comprimidos ou cápsu las comprimidas de acordo com a invenção. Podem ser utilizadas várias técnicas convencionais para preparar comprimidos e cápsulas comprimidas de medicamentos, bem conhecidos dos espe* cialistas, e tal como referidos por exemplo em Remington1s Pharmaceutical Sciences. Mack Publishing Go., Capítulo 90, "Oral Solid Dosage Forms", págs. 1603-1632 (1985)· 0 conteú do deste documento é aqui incorporado como referência.

Exemplo 1:

Um comprimido consistindo em: 500 mg de acetaminofeno; 150 mg de cimetidina; e outros agentes auxiliares e agentes corantes.

Exemplo 2;

Um comprimido consistindo em: 500 mg de acetaminofeno; 25 mg de difenidramina; e outros agentes auxiliares e agentes corantes. 10

Exemplo 3i

Um comprimido consistindo emi 200 mg de ibuprofeno; 150 mg de eimetidina; e outros agentes auxiliares e agentes corantes.

Exemplo ht c_ (_

Um comprimido consistindo em: 200 mg de ibuprofeno; 50 mg de ranitidina; e outros agentes auxiliares e agentes corantes.

Exemplo 5i

Um comprimido consistindo em: 200 mg de ibuprofeno;

J 25 mg de difenidramina; e outros agentes auxiliares e agentes corantes.

Exemplo 6:

Um comprimido consistindo em: 500 mg de acetaminofeno; 50 mg de ranitidina; e outros agentes auxiliares e agentes corantes.

Exemplo 7:

Um comprimido consistindo em: 500 mg de acetaminofeno; I50 mg de eimetidina; 25 mg de difenidramina; e = 11 =

outroa agente» auxiliares © agente» corantes.

Um comprimido consistindo em; 200 mg de ibuprofenoj ISO mg de cimetidina 25 mg de difenidramina; e outros agentes auxiliares e agentes corantes.

Bxemplo 9;

Um comprimido consistindo em* 500 mg de acetaminofene$ 50 mg de ranxtidina; 25 mg de difenidramina; e outros agentes auxiliares e agentes corantes.

Um comprimido consistindo em* 200 mg de ibuprof eno; 50 mg de ranitidina; 25 mg de difenidramina; e outros agentes auxiliares e agentes corante»*

Bxemplo 11*

Um comprimido consistindo em* outros agentes auxiliares e agentes corantes· * 12

Exemplo 1¾¾

Um Comprimido consistindo em* 200 mg do ibuprofeno J oo mg de omeprazole; e outros agentes auxiliares e agentes corantes· Exemplo 13i

Um comprimido consistindo emt 500 mg de ace taminof enej 60 mg de omeprazole; 25 mg de dif enidramina; e outros agentes auxiliares e· agentes corantes»

Exemplo Ibt

Um comprimido consistindo em* 200 mg de ibuprofenos 60 mg de omeprazolej outros agentes auxiliares e agentes corantes»

Podem ser aplicadas várias outras formas de dosagem como por exemplo uma cápsula de gelatina cheia, uma emul são/suspensão líquida ou uma forma de comprimido de mascar utilizando as dosagens activas proporcionadas acima ou outras quantidades de dosagem de acordo com a presente invenção. Uma suspensão líquida de ibuprofeno a que se pode adi·» cionar cimetidina, difenidramina, ranitidina» ou as suas combinações nas quantidades acima proporcionadas pode ser a-dicionada à suspensão de ibuprofeno referida na patente co-pendente U.S. No. de Série 372.73¾» cuja descrição global * 13 -

Claims (1)

1. Método para o Tratamento de Pacientes com oa Sintomas de So» br e -Indul gênc ia Um paciente que sofra de sintomas d© sobre·» —indulgência é tratado com a administração oral de um comprimido da composição farmacêutica de acordo com qualquer dos exemplos 1-2. . O âmbito da presente invenção não é limitado pela descrição, exemplos e uiilizaçães aqui sugeridas e podem ser feitas modificaçSes sem se afastarem do espírito da invenção* Por exemplo, as composiçSes farmacêuticas da invenção podem ser proporcionadas numa forma de libertação: sus tida para um tratamento prolongado ou durante a noite dos sintomas da sobre-indulgência* Â aplicação das composiçães da presente invenção para fins médicos © farmacêuticos pode ser alcançada por qualquer método clínico, médico e farmacêutico tal como os actualmente conhecidos ou previsíveis dos especialistas* Assim pretende-se que a invenção presentemente reivindicada englobe modificaçães e variaçães desta invenção dentro do âmbito das reivindicaçãe» anexas e dos seus e— quivaientes. v>» eaBnuuicAçSísi» —1 is - Processo para a preparação de uma composição farmacêutica para o tratamento de sintomas de sobre-indulgên-cia caracterizado por se incorporar tuna quantidade analgésica eficaz de acetaminofene ou de um medicamento anti-infla-matério não esteroidal e uma quantidade inibidora eficaz do

   ácido gástrico de um bloqueador do receptor de 11^ ou Hg, de ura inibidor de bomba de protSes ou uma combinação sua* - 2® - Processo de acordo com a reivindicação 1, ca*» racterizado por o medicamento anti-inflamatorio não esteroidal ser escolhido do grupo consistindo em derivados de ácido propi ónico , derivados do ácido fenâmico, oxicames , ácidos indole acéticos* e os seus sais farmaceuticamente aceitáveis# mt 3® — % ou de um inibidor de Processo de acordo cora a reivindicação 1, ça-racterizadc por se combinar o acetarainofene ou um medicamento anti-inflamatorio não esteroidal escolhido no grupo consistindo em ibuprofen, fenoprofen, naprcxen, cetoprofen, raeclofe-namato, ácido fenâmico, piroxieam, indometacina» sulindac, tolmetina, e os seus sais farmaceuticamente aceitáceis, com um bloqueador do receptor de ou bomba de protSes escolhido do grupo consistindo em medicamen tos bloqueadores dos receptores de Hg cimetidina, ranitina e famotodina, o medicamento inibidor da bomba de protSes oine— prazole, e os medicamentos bloqueadores dos receptores de difenidramina, dimenidrimato * carbonoxamina, tripelenamina, pirilatnina, corfeniramina, hidrixizina, cielizina, meclizi-na, prometazina e os seus sais farmaceuticamente aceitáveis# - k* * Processo de acordo com a reivindicação' lf ca— racterizado por a quantidade analgésica e eficaz de acetomlno-fen e do medicamento anti-inflamatorio não esteroidal ser escolhido no grupo consistindo em acetaminofene de 500 a 1000 mg por" dose, ibuprofen de 200 a &00 mg por dose, naproxen de 200 a 500 mg por dose, fenoprofen de 200 a 6Ò0 mg por dose, cetoprofen. de 50 a 300 mg por dose, meclofenemate de 50 a hOO mg por dose, ácido mefenâmico de 250 a 500 mg por dose, piroxi cam de IO a 20 mg por dose, indometacina de 25 a 200 mg por

   dose, eulindac de 150 a 400 mg per dose, tolmetina de 200 a 1200 mg por dose e os seus sais farmaceuticamente aceitáveis; em combinação com qualquer das seguintes quantidades eficazes de entre cimetidina de ISO a 600 mg por dose, ranitidina de 50 a 300 mg per dose, famoiidina de 5 a 40 mg por dose, orne— prazole de 1G0 a 500 mg por dose, difenidramina de 25 a 200 . mg por dose, dimenidriraato de 50 a 400 mg por dose, carbino-xamina de 4 a 8 mg por dose, tripelenamina de 25 a 300 mg por dose, pirilamina de 25 a 100 mg por dose, coráleniramina de 2 a 24 mg por dose, hidroximina de 25 a 100 mg por dose, cicli— zina de 50 a 300 mg por dose, meclizina de 6 a 400 mg por dose, prometazina de 12,5 a 50 mg por dose, e os seus sais far-maceuticamente aceitáveis e suas combinações, - 55 - Processo de acordo com a reivindicaçSo 1, ca— racterizado por se incorporar urna combinação de acetaminofene e cimetidina. - 6« - Processo de acordo com a reivindicação 1, ca-racterizado por se incorporar uma combinação de âbuprofen e de cimetidina. J - 7* » Processo de acordo com a reivindicação 1, ca— racterizado por se incorporar acetaminofene e um agente bloquea dor reoeptor de B2 escolhido no grupo consistindo em cimetidi-na, ranitidina, famotidina e os seus sais farmaceuticamente aceitáveis. - - 8 8 « Processo de acordo com a reivindicação 1, ca-racterizado por se incorporar acetaminofene e um agente bloquea dor do receptor de escolhido no grupo consistindo em dife— vou»*

   nidramina, dimenidrimato , carbinoxamina , triplfcl enamina, p±- rilamina, corf eniraminaf hidroximina, ciclizina, meclizina, prometazina, prometazina e os seus sais farraaceuticamente aceitáveis* - 9- - Processo de acordo cora a reivindicação 1, ca— racterizado por se incorporar acetaminofene omeprazoie, *1Q*~ . ' Processo de-acordo cora a reivindicação i# ca-racterizado por se incorporar acetaminofene e uma combinação do agente bloqueado? do receptor de e Hg* * - 11» - . /Processo·· de acordo cora a reivindicação ca-racterizado por se incorporar ibuprofene ou naproxen e um agen-te bloqueador do receptor de Ha escolhido do grupo consistiu-do em cimetidina, ranitidina, famotidina, e os seus sais farmaceuticamente aceitáveis* - 129 - Processo de acordo cora a reivindicação 1, ca— racterizado por se incorporar ibuprofen ou naproxen e ura agente bloqueador do receptor de escolhido no grupo consistindo era difenidramina , dimenidrimato carbinoxamina, tripelena-mina, pirilamina, corfeniramina, hidroxiz ina, clclizina, meclizina, prometazina, e os seus sais farmaceuticamente a-ceitáveis. - 13* - Processo da acordo com a reivindicação %p ca— ; ? - v racterizado por se incorporar uma mistura racáraica de K— e 3— —ibuprofen, essencialmente S-ibuprofen puro ou naproxen e omeprazoie.

   - \ki - Processo de acordo com a reivindicação 1, caracterizado por se incorporar ibuprofen ou naproxen e uma '2* - 15§ - J Processo se acordo com a reivindicação 1, caracterizado por se incorporar um medicamento anti-inflamató rio não esteroidal escolhido no grupo consistindo em fenpro-fen, cetoprofen, meclofenamato, ácido mafenámico, piroxi-cam, iometaeina, sulindac, tolmetina e os seus sais farma-ceuticamente aceitáveis e um bloqueador do receptor de escolhido no grupo consistindo em cimetidina, ranitidina e fam<> tidina* e um medicamento bloqueador do receptor de esco lhido do grupo consistindo em difenidramina, dimenidrimato, carbinoxamina, tripelenamina, pirilamina, forfeniramina, hi droxizina, ciclizina, meclizina, prometazina e combinações de um bloqueador receptor de e escolhido de entre os gru pos acima mencionados, - i6§ - J jombinaçâo de um agente bloqueador do receptor de e H Processo de acordo com a reivindicação 1, caracterizado por se incorporar naproxen e difenidramina. - 17» - . Processo de acordo com a reivindicação 1, caracterizado por a composição farmacêutica se apresentar sob a forma de um comprimido ou cápsula para dosagem oral. - 18& - Processo de acordo com a reivindicação 1, caracterizado por a composição farmacêutica ter a forma de uma dosagem de mascar. = 18 = - 19* - * Processo de acordo com a reivindicação 1, caracterizado por a composição farmacêutica estar numa forma de dosagem líquida. A requerente reivindica a prioridade do pedido norte-americano apresentado em 2 de Novembro de 1989, sob o número de série ^30,837. Lisboa, 31 de Outubro de 199° 0 ΑΘΜΪΒ «Cm IA DTOlEJSEffilM.

   = 19 =