KR20190041233A - 황산염을 포함하는 대장 하제 조성물 - Google Patents
황산염을 포함하는 대장 하제 조성물 Download PDFInfo
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Abstract
본 발명은 무수황산마그네슘, 황산칼륨, 무수황산나트륨을 포함하고, 추가로 시메치콘을 포함하는 것을 특징으로 하는 대장하제이다. 본 발명은 무수황산마그네슘, 황산칼륨, 무수황산나트륨으로 구성된 종래 대장하제에 비해 복용량을 최대 약 20% 가까이 줄여도, 만족스러운 대장 정결효과가 나타난다. 또한 본 발명은 종래 제품보다 복용량을 줄였기 때문에, 주성분에 의한 역한 맛이나 냄새가 덜하고, 제제와 물의 섭취량이 적어, 복약순응도가 상당히 개선되었다.
Description
본 발명은 주성분으로서 황산마그네슘, 황산칼륨 및 황산나트륨을 포함하는 경구용 대장 하제 조성물에 관한 것으로서, 종래 존재하지 않던 신약에 관한 것이다.
대장내시경의 효율을 높이기 위해서는 대장 정결이 요구된다. 대장 정결은 검사 전 식이 조절과 대장하제의 복용으로 달성한다.
대장하제로 사용되는 약물로는 작용기전에 따라 삼투성 하제, 자극성 하제, 염류성 하제가 있다. 삼투성 하제는 비흡수성 전해질 용액으로서 복용 후 장 안에서 삽투압 차이를 발생시켜 분변을 씻어낸다. 자극성 하제는 대장 내의 수분과 전해질 흡수를 방해하고 장 점막을 자극하여 대장 근육의 수축을 유도해 강제로 배변을 일으킨다. 염류성 하제는 장관에서 흡수되지 않고 삼투압 작용에 의해 소장에서부터 수분을 저류시켜 변을 묽게 하면서 동시에 연동운동을 활발히 하여 배변을 유도한다.
삼투성 하제의 예로는 폴리에틸렌글리콜(PEG) 용액이 있다. PEG 는 혈장량과 전해질에 대한 영향이 적어, 신장질환, 심장질환, 간질환과 같은 동반 질환이 있는 환자들에게 적합하다. 다만 4 리터의 많은 용액을 복용해야 하고, 상당히 거부감 있는 맛을 지니고 있어, 복약순응도가 낮다. PEG 와 아스코르빈산의 복합으로써 2 리터 용량만으로 정결효과를 나타내는 제품도 있으나, PEG 특유의 역한 맛으로 인해 여전히 그 복용량은 부담되는 수준이다.
자극성 하제의 예로는 피코설페이트나트륨수화물, 산화마그네슘, 시트르산 복합제가 있다. 이는 성인 기준으로 검사 전날 오전 8시 전에 170 ml 의 용액을 복용하고, 6-8 시간 후 170 ml 의 용액을 추가로 복용한다. PEG 제제에 비해 복용량이 상당부분 경감된 이점이 있다. 다만 탈수를 피하기 위해 복용 후 시간당 250 ml 의 물을 마시는 것이 권장되어 여전히 복약순응도가 우수하다고 볼 수 없다.
염류성 하제의 예로는 인산염, 황산염이 있다. 인산염은 PEG 와 비교했을 때 보다 소용량으로 대장 정결 효과를 나타내는 것으로 보고되었으나, PEG 와 비슷한 빈도로 배 팽창, 통증, 현기증 등의 부작용을 유발했고, 특히 급성인산염 신병증과 같은 합병증을 일으키는 것으로 밝혀지면서, 2013년 유럽소화기학회는 경구 인산나트륨의 사용을 제한하였다. 이에 반해 황산염은 상대적으로 인산염보다 안전하다는 평가를 받고 있다. 황산염 제제는 황산나트륨, 황산칼륨, 황산나트륨의 복합제가 주로 사용되고 있다.
대한민국 공개특허공보 제 10-2015-0089430호는 황산마그네슘, 황산칼륨, 황산나트륨을 혼합한 혼합물에 주성분이 아닌 부형제로서 PEG 를 넣고 혼합한 다음, 푸마르산스테아릴나트륨을 넣고 혼합하여, 타정기에서 타정한 대장하제용 정제를 개시한다. 해당 문헌은 황산마그네슘, 황산칼륨, 황산나트륨의 3 가지의 황산염류로 구성된 제품이 안전하고 효과적인 것으로 보고되었고, 이에 미국의 수프렙 보웰 프렙 키트(Suprep Bowel Prep Kit)라는 제품도 개발되었다고 소개한다. 위 3 가지의 황산염류로 구성된 제품은 한국에도 수프렙액, 수클리어액 등이 있다. 다만 액상 제제는 황산염 특유의 짠맛과 역한 냄새로 복약순응도가 떨어지는 문제가 있고, 황산염 특유의 달걀 썩는 냄새를 없애기 위해 과량의 감미제, 착향제 등을 첨가하기도 하나 이로 인한 효과는 제한적이어서, 제형을 정제로 개발하게 되었음을 언급한다.
종래 3 가지의 황산염류로 구성된 액상 제제는 검사 전에 총 2 병을 분할 복용한다. 구체적으로 대장 내시경 검사 전날 이른 저녁에 무수황산나트륨, 황산칼륨, 무수황산마그네슘의 농축액인 수프렙액 한병의 내용물을 제공된 혼합용기에 따른 뒤, 용기에 물을 가하여 473mL 표시선까지 채운 후 혼합시켜 복용하고, 다음 1 시간 동안 빈 용기에 물을 473mL 표시선까지 채워 두 차례 복용한다. 대장 내시경 검사 당일 아침에도 마찬가지의 방식으로 남은 한 병을 복용한다. 한 병당 주성분의 분량은 무수황산나트륨 17.5 g, 황산칼륨 3.13 g, 무수황산마그네슘 1.6 g 이다. 검사 전 총 복용량은 두 병이니, 무수황산나트륨 35 g, 황산칼륨 6.26 g, 무수황산마그네슘 3.2 g 을 복용하는 셈이 된다.
아직 무수황산나트륨, 황산칼륨, 무수황산마그네슘은 대한민국에서 허가 받은 정제 제형은 없다. 그러나 정제가 개발된다고 하더라도 용법용량은 위 액제와 동등할 수 밖에 없다. 일예로 산제로 된 제품은 있는데, 이 또한 한 차례당 무수황산나트륨 17.5 g, 황산칼륨 3.13 g, 무수황산마그네슘 1.6 g 을 물에 용해시켜, 실질적으로 액제와 동일한 용량을 복용한다.
전술한 대한민국 공개특허공보 제 10-2015-0089430호 또한 용량에 대해서는 특별한 언급이 없으며, 단지 정제를 1 회당 3 정씩 총 15정, 1 회당 4 정씩 총 20 정, 1 회당 5 정씩 총 25 정 또는 1 회당 6 정씩 총 30 정으로 2 회에 걸쳐 복용할 수 있다고만 개시하는바, 액제와 동등한 용량을 복용하도록 설계된 것으로 해석할 수 밖에 없다.
그런데 액제와 동일한 용량으로 정제를 복용할 경우, 1 회당 무수황산나트륨 17.5 g, 황산칼륨 3.13 g, 무수황산마그네슘 1.6 g 을 복용해야만 하는데, 통상 정제는 연하가 가능한 크기가 제한되어 있어, 1 개의 정제를 아무리 대용량으로 구성한다고 하더라도, 정제 총 중량을 2 g 이상 초과하도록 제조하는 것이 곤란하다. 이에 대한민국 공개특허공보 제 10-2015-0089430호도 2 회 복용하는데 1 회 복용할 때 30 정까지도 복용할 수 있다고 예시하나, 이는 정제의 개수가 많아 복약편의성이 좋다고 평가할 수 없다. 또한 정제를 복용할 때마다 많은 양의 물의 섭취가 수반되므로, 여러 개의 정제와 많은 양의 물을 섭취해야만 한다는 한계가 여전히 존재한다.
이에 본 발명자는 용량 자체를 감소할 수 있는 제품의 개발에 고심했다. 즉 무수황산나트륨, 황산칼륨, 무수황산마그네슘을 주성분으로 포함하되, 총 복용량을 저감시켜, 환자의 복약순응도를 향상시킬 수 있는 제품을 상도하고자 했다.
본 발명자는 아래의 수단으로써 전술한 과제를 해결했다.
1. 무수황산마그네슘, 황산칼륨, 무수황산나트륨 및 시메치콘을 포함하는 대장하제용 조성물.
2. 상기 1 에 있어서, 대장내시경 검사 전에 무수황산마그네슘, 황산칼륨, 무수황산나트륨의 총 복용량이 아래의 함량 미만인 것을 특징으로 하는 대장하제용 조성물.
무수황산마그네슘: 35 g
황산칼륨 : 6.26 g
무수황산마그네슘 3.2 g
3. 상기 1 또는 2 에 있어서, 대장하제용 조성물이 2 회에 걸쳐 분할 복용할 수 있도록 구성되어 있으며,
(1) 무수황산나트륨 14 g 이상 17.5 g 미만, 황산칼륨 2.505 g 이상 3.13 g 미만, 무수황산마그네슘 1.28 g 이상 1.6 g 미만 및 시메치콘 80 mg 이상 400 mg 미만을 포함하는 검사 전날 복용용 조성물 A, 및
(2) 무수황산나트륨 14 g 이상 17.5 g 미만, 황산칼륨 2.505 g 이상 3.13 g 미만, 무수황산마그네슘 1.28 g 이상 1.6 g 미만 및 시메치콘 80 mg 이상 400 mg 미만을 포함하는 검사 당일 복용용 조성물 B 를 포함하는 것을 특징으로 하는 대장하제용 조성물.
4. 상기 1 내지 3 중 어느 하나에 따른 대장하제용 조성물을 포함하는 대장하제로서, 제형이 액제, 산제 또는 정제일 수 있으며, 바람직하게는 산제 또는 정제 등의 경구투여용 고형 제제이고, 보다 바람직하게는 정제인 것을 특징으로 하는 대장하제.
5. 상기 4 에 있어서, 대장하제가 정제인 경우 수용성 결합제를 추가로 포함하는 것을 특징으로 하는 대장하제.
6. 상기 5 에 있어서, 수용성 결합제가 코포비돈, 폴리에틸렌글리콜 및 포비돈으로 이루어진 군으로부터 선택된 1종 이상인 것을 특징으로 하는 대장하제.
7. 상기 6 에 있어서, 수용성 결합제로서 코포비돈을 포함하고, 코포피돈의 함량이 나정 중량대비 1-5 % 인 것을 특징으로 하는 대장하제.
8. 상기 5 내지 7 중 어느 하나에 있어서, 수용성 활택제를 추가로 포함하며, 수용성 활택제가 라우릴황산나트륨, 폴리에틸렌글리콜 및 벤조산나트륨로 이루어진 군으로부터 선택된 1종 이상인 것을 특징으로 하는 대장하제.
9. 상기 5 내지 8 중 어느 하나에 있어서, 추가적으로 수용성 코팅제를 포함하는 것을 특징으로 하는 대장하제.
10. 상기 9 에 있어서, 수용성 코팅제가 폴리비닐알코올-폴리에틸렌글리콜그라프트공중합체, 아미노메타크릴레이트공중합체 및 메틸메타크릴레이트 공중합체로 이루어진 군으로부터 선택된 1 종 이상인 것을 특징으로 하는 대장하제.
본 발명은 종래 무수황산나트륨, 황산칼륨, 무수황산마그네슘보다 복용량을 최대 약 20 % 정도 줄일 수 있다. 예를 들면 본 발명의 복용량은 종래 무수황산나트륨, 황산칼륨, 무수황산마그네슘 제제의 85 - 95 % 수준일 수 있다. 또 다른 예로는 종래 무수황산나트륨, 황산칼륨, 무수황산마그네슘 제제의 90 % 수준일 수 있다.
본 발명은 제형을 액제로 구성한다고 하더라도 복용량이 감소되었기 때문에 복용할 때 황산염 특유의 불쾌한 냄새와 역겨운 맛이 기존 고용량 제품보다 상대적으로 덜하다. 또한 통상의 대장하제는 다량의 물 섭취가 부작용의 억제를 위해 요구되며, 무수황산나트륨, 황산칼륨, 무수황산마그네슘 제제 또한 마찬가지인데, 본 발명은 주성분의 함량을 감소시켰기 때문에 필요한 물의 섭취량도 감소시킬 수 있다.
또한 정제로 구현한 본 발명의 일 구현예에 따르면 복용량이 감소되었기 때문에 복용해야 하는 정제의 개수가 적고, 필요한 물의 섭취량도 적어, 복약순응도가 개선되었다.
특히 본 발명은 복용량이 감소되었기 때문에, 다량의 물을 급작스럽게 섭취할 때나, 주성분 자체에 의해 유발되는 오심이나 구토 등의 소화기 부작용의 감소도 기대된다.
도 1 은 3 가지의 황산염류를 기준으로 종래 제제 대비 80% 의 복용량에 해당하는 본 발명을 복용한 피험자의 상행결장을 촬영한 것이다.
도 2 는 3 가지의 황산염류를 기준으로 종래 제제 대비 80% 의 복용량에 해당하는 본 발명을 복용한 피험자의 횡행결장을 촬영한 것이다.
도 3 은 3 가지의 황산염류를 기준으로 종래 제제 대비 80% 의 복용량에 해당하는 본 발명을 복용한 피험자의 하행결장을 촬영한 것이다.
도 4 는 3 가지의 황산염류를 기준으로 종래 제제 대비 90% 의 복용량에 해당하는 본 발명을 복용한 피험자의 상행결장을 촬영한 것이다.
도 5 는 3 가지의 황산염류를 기준으로 종래 제제 대비 90% 의 복용량에 해당하는 본 발명을 복용한 피험자의 횡행결장을 촬영한 것이다.
도 6 은 3 가지의 황산염류를 기준으로 종래 제제 대비 90% 의 복용량에 해당하는 본 발명을 복용한 피험자의 하행결장을 촬영한 것이다.
도 2 는 3 가지의 황산염류를 기준으로 종래 제제 대비 80% 의 복용량에 해당하는 본 발명을 복용한 피험자의 횡행결장을 촬영한 것이다.
도 3 은 3 가지의 황산염류를 기준으로 종래 제제 대비 80% 의 복용량에 해당하는 본 발명을 복용한 피험자의 하행결장을 촬영한 것이다.
도 4 는 3 가지의 황산염류를 기준으로 종래 제제 대비 90% 의 복용량에 해당하는 본 발명을 복용한 피험자의 상행결장을 촬영한 것이다.
도 5 는 3 가지의 황산염류를 기준으로 종래 제제 대비 90% 의 복용량에 해당하는 본 발명을 복용한 피험자의 횡행결장을 촬영한 것이다.
도 6 은 3 가지의 황산염류를 기준으로 종래 제제 대비 90% 의 복용량에 해당하는 본 발명을 복용한 피험자의 하행결장을 촬영한 것이다.
본 발명은 신약에 관한 것이다. 본 발명은 기존 제품과 견주었을 때, 주성분과 용법용량이 다르다는 특징이 있다. 본 발명은 기존 제품보다 용량이 저감되어, 복약편의성이 증진되었고, 부작용의 발현이 축소되었다.
본 발명은 무수황산마그네슘, 황산칼륨, 무수황산나트륨 및 시메치콘을 주성분으로 한다. 황산염 제제는 황산염 음이온을 제공하며 이는 인체에 잘 흡수되지 않고 흡수되지 않은 음이온과 관련된 양이온이 삽투효과를 나타내, 물이 위장관내 계속 존속하도록 하여, 다량의 물설사를 일으키는 약물이다. 대한민국 공개특허공보 제 10-2013-0048790호는 삼투성 하제로서 황산나트륨 및 황산마그네슘 성분의 유효성을 열거했지만, 이러한 2 종류의 삼투성 하제는 설사와 함께 고마그네슘혈증, 저염소혈증, 저칼륨혈증, 낮은 혈청삼투압을 포함한 전해질 및 신진대사상의 변화를 초래할 것으로 보여, 황산염 제제는 통상 3 종류의 약제를 복합한다. 이것이 무수황산마그네슘, 황산칼륨, 무수황산나트륨의 조합이다.
무수황산마그네슘, 황산칼륨, 무수황산나트륨을 채택한 대장 하제는 액상 제제가 허가되어 시판 중에 있으며, 1 병당(6 ounces) 무수황산마그네슘 1.6 g, 황산칼륨 3.13 g, 무수황산나트륨 17.5 g 과 감미제, 보존제를 함유한다. 위 3 가지의 황산염류로 구성된 제품은 PEG 제제와 대비했을 때 임상시험에서 우수한 대장 정결도를 나타냈고, 부작용도 덜하다는 평가를 받았다. 또한 PGE 품목 대비 복용량이 줄었다는 점에서 긍정적인 호평이 있었다.
하지만 위 3 가지의 황산염류로 구성된 제품 또한 환자의 입장에서 보면 여전히 대용량의 약물을 복용하는 것은 마찬가지이고, 이때 황산염 특유의 고미로 인해 복약이 매우 불편하고, 또한 이 약 투여 후 설사를 할 수 있기 때문에 투여 전후 및 투여 시 적절하게 다량의 수분을 보충하여야 한다는 한계가 존재했다.
이에 액제를 산제로 변형하거나, 혹은 대한민국 공개특허공보 제 10-2015-0089430호와 같이 정제를 개발하는 시도가 이어지기는 했지만, 정제로 구현한다고 하더라도 황산염 특유의 고미를 약간 경감할 수 있다는 개선이 있을 뿐, 복용량 자체가 고용량이기 때문에 다수의 정제를 복용하고, 다수의 정제의 섭취를 위해 다량의 물을 복용하며, 설사 등으로 인한 부작용의 저감을 위해 또한 다량의 물을 섭취해야만 한다는 한계가 극복될 수는 없었다.
그러나 놀랍게도 무수황산마그네슘, 황산칼륨, 무수황산나트륨에 시메치콘을 복합할 경우, 종래 대한민국에서 허가 받은 무수황산마그네슘, 황산칼륨, 무수황산나트륨 제제 대비 약 20% 정도의 복용량을 경감시킬 수 있음을 발견했다. 즉 본 발명은 예컨대 위 종래 제제 대비 80%, 또 다른 예로는 85 - 95%, 또 다른 예로는 90% 수준의 복용량으로도 종래 제제와 동등한 수준의 대장 정결효과를 나타낼 수 있다.
시메치콘은 기전은 명확하지 않지만 장내 기포의 생성을 억제하는 약제로 인식되어, PEG 계열의 대장하제를 투여할 때 발생할 수 있는 장내 기포를 제거하고, 대장내시경을 시술할 때 내시경의 시야를 개선시키기 위하여 사용되기도 한 약물이다.
즉 시메치콘도 대장내시경을 시술할 때 사용될 수 있는 약물로 인식되기는 했지만, 비사코딜이나 마그네슘시트레이트 등과 같이 장 운동을 촉진시켜 대장 정결에 직접적인 역할을 하는 약물로는 인식되지 않았고, 단순히 대장하제에 따라 기포를 유발하는 약물인 경우 그 기포를 제거하는 용도로 고려되는 대상에 불과했다.
그러다가 2014년에는 미국이 발표한 가이드라인에서 비사코딜이나 마그네슘시트레이트와 같은 위장운동 촉진제 등의 부가약물의 사용이 권고되지 않으면서, 시메치콘 또한 일상적 사용은 권고되지 않았다.
하지만 본 발명은 우연하게도 무수황산마그네슘, 황산칼륨, 무수황산나트륨과 시메치콘을 복합했을 때, 정확한 기전은 모르겠지만 상승효과가 나타나, 무수황산마그네슘, 황산칼륨, 무수황산나트륨의 복용량을 감소시키더라도, 동등한 대장의 정결효과가 나타남을 확인하였다.
이에 본 발명은 무수황산마그네슘, 황산칼륨, 무수황산나트륨 및 시메치콘을 주성분으로 하는 새로운 신약이다.
본 발명은 종래의 무수황산마그네슘, 황산칼륨, 무수황산나트륨 제제와 동일하게 분할 투여할 수 있다.
예컨대 종래 제제의 경우 대장 내시경 검사 전일 이른 저녁에 473 ml 의 물과 함께 총 복용량의 절반을 복용하고, 대장 내시경 검사 당일 아침에 동일하게 473 mL 의 물과 함께 나머지 절반을 복용하여, 대장내시경 전까지 무수황산나트륨 35 g, 황산칼륨 6.26 g, 무수황산마그네슘 3.2 g 을 복용하고, 적어도 2 L 이상의 물을 섭취했다.
본 발명은 유사하게 2 회에 걸쳐 대장 내시경 검사 전일 이른 저녁과 검사 당일 아침에 약물을 복용할 수 있다. 대신 용량이 기존 제품보다 약 20% 정도 경감된 것이 특징이다. 또 다른 예로는 5 - 15%, 또 다른 예로는 10% 정도 경감된 것이 특징이다.
본 발명은 적어도 총 무수황산나트륨 28 g, 황산칼륨 5.01 g, 무수황산마그네슘 2.56 g 의 복용만으로도 종래 제품과 동등한 수준의 대장 정결효과를 나타낸다. 즉 본 발명의 바람직한 일 구현예에 따르면 시메치콘을 함유함으로써 무수황산나트륨 35 g 미만, 황산칼륨 6.26 g 미만, 무수황산마그네슘 3.2 g 미만 복용하더라도 대장 정결효과가 나타난다. 보다 바람직하게는 무수황산나트륨 28 g, 황산칼륨 5.01 g, 무수황산마그네슘 2.56 g 을 복용하더라도 만족스러운 대장 정결효과가 나타난다. 또 다른 예로는 무수황산나트륨 31.5 g, 황산칼륨 5.63 g, 무수황산마그네슘 2.88 g 을 복용하더라도 만족스러운 대장 정결효과가 나타난다.
시메치콘은 80 - 800 mg 을 배합할 수 있다. 바람직하게는 160 - 400 mg 을 배합하고, 일 예로는 320 mg 을 배합할 수 있다. 즉 2 회에 걸쳐 분할 복용할 때는 1 회 복용량 기준으로 시메치콘을 80 - 400 mg, 바람직하게는 80 - 200 mg, 일 예로는 160 mg 을 배합할 수 있다.
본 발명은 액상으로 구현할 수도 있으며, 황산염 특유의 역한 맛의 차폐를 위해 산제나 정제 등의 고형제제로 구현할 수도 있다.
예컨대 본 발명을 정제로 구현한 경우는 1 정당 무수황산마그네슘 102.86 mg, 황산칼륨 201.07 mg, 무수황산나트륨 1125.00 mg, 시메치콘 11.43 mg 을 포함시킬 수 있으며, 검사 전날 14 정과 물 1277 ml 를 1시간 안에 복용하고, 검사 당일 아침에 14 정과 1277 ml 를 1 시간 안에 복용할 수 있다. 이는 종래 제제의 복용량 대비 90% 의 수준이다. 80% 의 수준은 주성분의 용량과 물의 분량을 비례하게 감소시켜 복용할 수 있다.
정제는 무수황산마그네슘, 황산칼륨, 무수황산나트륨, 시메치콘을 혼합하고, 이어서 결합제를 혼합한 후, 활택제를 혼합하여, 타정함으로써 제조할 수 있다.
또한 필요한 경우 위 나정 표면에 코팅을 함으로써 주성분의 안정성과 주성분의 고미를 추가로 차단할 수 있다.
보다 구체적으로 본 발명의 정제는 수용성 결합제를 포함한다. 또한 필요에 따라 수용성 활택제를 추가로 더 포함할 수 있다. 수용성 결합제와 수용성 활택제는 PHARMACEUTICAL EXCIPIENTS HANDBOOK 에 공지된 성분을 조합할 수 있다. 예컨대 수용성 결합제는 코포비돈, 폴리에틸렌글리콜 및 포비돈으로 이루어진 군으로부터 선택된 1 종 이상을 채택할 수 있다. 수용성 활택제는 라우릴황산나트륨, 폴리에틸렌글리콜 및 벤조산나트륨로 이루어진 군으로부터 선택된 1 종 이상을 채택할 수 있다. 본 발명은 수용성 결합제와 수용성 활택제로 구성되기 때문에, 대장 내 잔류 찌꺼기를 퇴적시키지 않아, 본 발명에 따른 약제의 복용 후 시행하는 내시경 검사에 있어서 시야가 보다 선명하게 나타날 수 있다.
본 발명에 따른 일 구현예는 코포비돈과 벤조산나트륨을 포함하는 것을 특징으로 한다. 코포비돈과 라우릴황산나트륨은 수용성이기 때문에 대장 내 찌꺼기나 결정을 잔류시키지 않는다.
한편 본 발명은 황산염의 고미 차폐의 더 나은 개선을 위해 추가로 나정에 코팅을 할 수 있다. 종래에는 경구 투여용 고형 제제를 코팅하려는 시도를 한 바 없다. 이유는 코팅제가 혼탁도에 영향을 미칠 수 있기 때문이다. 그러나 본 발명자는 본 발명에 따른 나정의 경우 수용성 코팅제로 코팅하더라도 혼탁도가 저해되지 않음을 확인했다.
수용성 코팅제는 경구 투여했을 때 입안에서는 용해되지 않고, 위장으로 이동했을 때는 수용해성이 높은 성분을 나타낸다. 비제한적인 예로써 수용성 코팅제로는 폴리비닐알코올-폴리에틸렌글리콜그라프트공중합체, 아미노메타크릴레이트공중합체 및 메틸메타크릴레이트 공중합체로 이루어진 군으로부터 선택된 1 종 이상이 바람직하다.
이하 실시예를 통해 본 발명을 소개한다. 다만 실시예는 본 발명을 나타내는 일 구현예에 불과할 뿐, 본 발명의 보호범위가 이로써 제한되어서는 안 될 것임을 밝힌다.
[실시예]
아래의 분량으로 정제를 조성했다. 이는 종래 제제 대비 80%와 90% 정도의 복용량이다. 실험결과 80% 까지 줄이더라도 대등한 장정결효과가 나왔다.
| 성분 |
배합
목적 |
1정 (mg) | 26정 (g) |
| 무수황산나트륨 | 주성분 | 1076.92 | 28.00 |
| 황산칼륨 | 주성분 | 192.69 | 5.01 |
| 무수황산마그네슘 | 주성분 | 98.46 | 2.56 |
| 시메치콘 | 주성분 | 12.31 | 0.32 |
| 코포비돈 | 결합제 | 적량 | 적량 |
| 벤조산나트륨 | 활택제 | 적량 | 적량 |
| 콜리코트® | 코팅기제 | 적량 | 적량 |
| 합계 | 1380.38 | 35.89 |
| 성분 |
배합
목적 |
1정 (mg) | 28정 (g) |
| 무수황산나트륨 | 주성분 | 1125.00 | 31.50 |
| 황산칼륨 | 주성분 | 201.07 | 5.63 |
| 무수황산마그네슘 | 주성분 | 102.86 | 2.88 |
| 시메치콘 | 주성분 | 11.43 | 0.32 |
| 코포비돈 | 결합제 | 적량 | 적량 |
| 벤조산나트륨 | 활택제 | 적량 | 적량 |
| 콜리코트® | 코팅기제 | 적량 | 적량 |
| 합계 | 1440.36 | 40.33 |
위 조성은 아래의 공정에 따라 정제로 제조했다.
공정1. 무수황산마그네슘, 황산칼륨, 무수황산나트륨, 시메치콘을 고속믹서혼합기로 혼합
공정2. 공정1혼합물과 코포비돈을 혼합기로 혼합
공정3. 공정2혼합물과 벤조산나트륨을 혼합기로 최종혼합
공정4. 공정3혼합물을 로타리타정기로 타정
공정5. 공정4 나정을 팬코팅기로 필름코팅
공정6. 공정5 코팅정 포장
제조한 80% 함량의 제제는 다음의 용법용량으로 복용해 보았다.
1) 검사 전날 저녁
물 378 ml 로 13 정을 복용한 후 1 시간 동안 물 378 ml 를 두 차례 복용한다.
2) 검사 당일 아침
물 378 ml 로 13 정을 복용한 후 1 시간 동안 물 378 ml 를 두 차례 복용한다.
제조한 90% 함량의 제제는 다음의 용법용량으로 복용해 보았다.
1) 검사 전날 저녁
물 425 ml 로 14 정을 복용한 후 1 시간 동안 물 425 ml 를 두 차례 복용한다.
2) 검사 당일 아침
물 425 ml 로 14 정을 복용한 후 1 시간 동안 물 425 ml 를 두 차례 복용한다
시술 하루 전부터는 저섬유소 식품을 섭취하고 오후 4 시에 마지막 식사를 하고 이후는 금식했다.
내시경 사진은 우측상행결장, 횡행결장, 좌측하행결장으로 나눠서 촬영했다.
80% 함량의 정제를 복용한 결과는 도 1 내지 도 3 과 같았고, 90% 함량의 정제를 복용한 결과는 도 4 내지 도 6 과 같았다.
도 1 내지 도 6 을 보면 공통적으로 약물이나 기타 첨가제 등의 잔여물이 발견되지 않았고, 또한 분변도 보이지 않으며, 정결된 대장의 상태를 관측할 수 있었다
총 25명의 피험자를 대상으로 90% 함량의 제제에 대한 실험을 진행했으며, 1명의 경우를 제외하고 충분한 장정결도를 얻을 수 있었다. 즉 본 발명을 복용한 경우 실패율이 단 4%에 그쳤다. 80% 함량 제제의 경우 3명의 피험자를 대상으로 진행했으며, 모두 충분한 장 정결도를 얻을 수 있었다.
위 실패인원 1명의 경우 매우 심한 변비 환자로, 이전에 4L-PEG 및 2L PEG-ASC 하제 복용시에도 실패를 한 경험이 있다. 참고로 알려진 4L PEG 제제와 2L PEG-ASC 제제의 장정결 실패율은 다음과 같다.
| 인용 | 4L PEG | 2L PEG- ASC | |
| 장정결 성공률 | 문헌1 | 95.6 % (175/183) | |
| 문헌2 | 96.0 % (96/100) |
문헌 1: Di Palma JA, Rodriguez R, McGowan J, Cleveland Mv. A randomized clinical study evaluating the safety and efficacy of a new, reduced-volume, oral sulfate colon-cleansing preparation for colonoscopy. The American journal of gastroenterology. 2009 Sep;104(9):2275-84
문헌 2: Yang HJ, Park SK, Kim JH, Im JP, Yeom DH, Seo GS, Park DI. Randomized trial comparing oral sulfate solution with 4-L polyethylene glycol administered in a split dose as preparation for colonoscopy. Journal of gastroenterology and hepatology. 2017 Jan;32(1):12-18
4L PEG: PEG 로 구성된 종래 시판 중인 액제, 4L 복용
2L PEG-ASC: PEG, 아스코르빈산으로 구성된 종래 시판 중인 액제, 2L 복용
본 발명은 PEG 제제에 비해 복용량이 상당히 적음에도 불구하고, 2L PEG-ASC 제제보다는 장정결 효과가 우수하고, 4L PEG 의 대용량 하제와 동등하거나 그보다 우수한 수준의 장정결 효과를 나타냈다.
25명의 피험자를 대상으로 90% 함량의 제제로 위 실험을 진행했을 때의 구역, 구토의 발생률을 조사한 결과, 2명에서 구역이 발생했으며, 구토발생은 없었다. 즉 본 발명을 복용한 경우 구역 8%, 구토 0% 발생에 그쳤다. 80% 함량 제제의 경우 3명의 피험자를 대상으로 진행했으며, 구역, 구토 모두 발생하지 않았다.
일반적으로 보고된 종래 제품의 부작용 발생률은 다음과 같다.
| Ref. | OSS 액 | 4L PEG | 2L PEG-ASC | |
|
구역
(Nausea) |
문헌1 | 39% (70/181) | 33% (61/183) | |
| 문헌2 | 34.3% (34/99) | 26% (26/100) | ||
|
구토
(Vomiting) |
문헌1 | 9% (16/181) | 3% (6/183) | |
| 문헌2 | 7.1% (7/99) | 5% (5/100) |
문헌 1: Di Palma JA, Rodriguez R, McGowan J, Cleveland Mv. A randomized clinical study evaluating the safety and efficacy of a new, reduced-volume, oral sulfate colon-cleansing preparation for colonoscopy. The American journal of gastroenterology. 2009 Sep;104(9):2275-84
문헌 2: Yang HJ, Park SK, Kim JH, Im JP, Yeom DH, Seo GS, Park DI. Randomized trial comparing oral sulfate solution with 4-L polyethylene glycol administered in a split dose as preparation for colonoscopy. Journal of gastroenterology and hepatology. 2017 Jan;32(1):12-18
OSS 액: 무수황산마그네슘, 황산칼륨, 무수황산나트륨으로 구성된 종래 시판 중인 액제
4L PEG: PEG 로 구성된 종래 시판 중인 액제, 4L 복용
2L PEG-ASC: PEG, 아스코르빈산으로 구성된 종래 시판 중인 액제, 2L 복용
선행 문헌에 따르면 종래의 OSS 액제는 조제액 473ml를 마시고 추가로 물을 더 마시는 액제임에도 불구하고, 조제액 1000ml를 마시고 추가로 물을 더 마시는 PEG-ASC비해 구역 및 구토가 유의하게 더 많이 발생하는 결과를 보였다(문헌1). 더하여 조제액 4000ml을 마셔야 하는 4L PEG 제제보다 구역 및 구토가 더 많이 발생하는 결과를 보인 선행 문헌이 있다(문헌 2).
반면 본 발명은 약물 복용으로 인한 구역, 구토가 상당히 낮았고, 실제 25명의 시험결과 구역 건수가 2건, 구토는 발생하지 않는 놀라운 효과를 보였다.
Claims (13)
- 무수황산마그네슘, 황산칼륨, 무수황산나트륨 및 시메치콘을 포함하는 대장하제용 조성물.
- 제 1 항에 있어서, 대장내시경 검사 전에 무수황산마그네슘, 황산칼륨, 무수황산나트륨의 총 복용량이 아래의 함량 미만인 것을 특징으로 하는 대장하제용 조성물.
무수황산마그네슘: 35 g
황산칼륨 : 6.26 g
무수황산마그네슘 3.2 g - 제 1 항에 있어서, 대장하제용 조성물이 2 회에 걸쳐 분할 복용할 수 있도록 구성되어 있으며,
(1) 무수황산나트륨 14 g 이상 17.5 g 미만, 황산칼륨 2.505 g 이상 3.13 g 미만, 무수황산마그네슘 1.28 g 이상 1.6 g 미만 및 시메치콘 80 mg 이상 400 mg 미만을 포함하는 검사 전날 복용용 조성물 A, 및
(2) 무수황산나트륨 14 g 이상 17.5 g 미만, 황산칼륨 2.505 g 이상 3.13 g 미만, 무수황산마그네슘 1.28 g 이상 1.6 g 미만 및 시메치콘 80 mg 이상 400 mg 미만을 포함하는 검사 당일 복용용 조성물 B 를 포함하는 것을 특징으로 하는 대장하제용 조성물. - 제 1 항에 따른 대장하제용 조성물을 포함하는 대장하제로서, 제형이 경구투여용 고형 제제인 것을 특징으로 하는 대장하제.
- 제 4 항에 있어서, 수용성 결합제를 추가로 포함하는 것을 특징으로 하는 대장하제.
- 제 5 항에 있어서, 수용성 결합제가 코포비돈, 폴리에틸렌글리콜 및 포비돈으로 이루어진 군으로부터 선택된 1종 이상인 것을 특징으로 하는 대장하제.
- 제 6 항에 있어서, 결합제 함량이 나정중량대비 1-5%인 것을 특징으로 하는 대장하제.
- 제 4 항에 있어서, 수용성 활택제를 추가로 포함하는 것을 특징으로 하는 대장하제.
- 제 8 항에 있어서, 수용성 활택제가 벤조산나트륨, 라우릴황산나트륨 및 폴리에틸렌글리콜로 이루어진 군으로부터 선택된 1종 이상인 것을 특징으로 하는 대장하제.
- 제 9 항에 있어서, 수용성 활택제 함량이 나정중량대비 0.1-1.0%인 것을 특징으로 하는 대장하제.
- 제 4 항에 있어서, 수용성 코팅제를 추가로 포함하는 것을 특징으로 하는 대장하제.
- 제 11 항에 있어서, 수용성 코팅제가 폴리비닐알코올-폴리에틸렌글리콜그라프트공중합체, 아미노메타크릴레이트공중합체 및 메틸메타크릴레이트 공중합체로 이루어진 군으로부터 선택된 1 종 이상인 것을 특징으로 하는 대장하제.
- 제 12 항에 있어서, 코팅제 함량이 코팅정중량대비 1-3%인 것을 특징으로 하는 대장하제.
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