KR20150089430A - 황산염을 함유하는 장관 하제 조성물 및 이의 제조 방법 - Google Patents

황산염을 함유하는 장관 하제 조성물 및 이의 제조 방법 Download PDF

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Abstract

본 발명은 황산마그네슘, 황산칼륨, 및 황산나트륨을 활성성분으로 함유하는 장관 하제 조성물 및 이의 제조 방법으로서, 과량의 폴리에틸렌글리콜-전해질 용액을 복용함에 따른 전해질 특미에 의한 구역질 및 구토 등의 문제와 중증의 급성인산신장병증과 같은 안전성의 문제를 해결하고, 기존 액상제제에서 미생물에 의한 변질가능성을 줄이기 위한 보존제 사용 및 맛 개선을 위한 과량의 감미제 사용 문제를 해결하며, 붕해시간 단축을 통한 신속한 약효발현으로 대장을 완전히 세척하여 대장내시경 시 잔류된 이물로 인한 의사의 오판 가능성을 줄이는 효과가 있다.

Description

황산염을 함유하는 장관 하제 조성물 및 이의 제조 방법 {Colonic purgative compositions comprising sulfate salts and a method for preparing the same}
본 발명은 황산염을 함유하는 장관 하제 조성물 및 이의 제조 방법에 관한 것이다.
대장 내시경 및 외과 수술 전에 대변 잔여물의 완전한 제거가 필수적으로 전제되어야 함으로 이를 효과적으로 수행하기 위해 다양한 형태의 장세척제가 개발되었다.
폴리에틸렌글리콜-전해질 용액은 산제 형태로 안전성 및 효과가 우수하지만 장세척을 위해서 2내지 3시간 주기 내에 4 리터나 되는 과량의 용액을 마셔야 한다는 단점(Afridi et al. (1995), Gastrointest. Endosc. 41:485-489)으로 대다수 환자들은 과량 복용으로 인한 불쾌감, 복통, 구토 등 부작용을 경험한다(Dipalma et al. (2003) Am. J. Gastroenterol. 98:2187-2191). 또한, 폴리에틸렌글리콜 및 전해질의 특유한 냄새와 짠맛으로 복약순응도가 떨어져 맛을 개선하기 위해 과량의 감미제 및 착향제가 사용되고 있으나 이러한 제제는 환자들로 하여금 대장암 스크리닝을 포기하게 만드는 단점이 있다(Harewood et al. (2002) Am. J. Gastroenterol. 97:3186-3194).
인산염으로 구성된 소용량의 수성제제인 Fleet® PhosphoSoda(C.B. Fleet Company)는 삼투압효과를 일으켜, 물과 전해질을 혈장으로부터 장내로 유입하여 배변을 촉진하는 제제로 적은 용량면에서 소듐포스페이트 제제가 이점이 있지만 구역질, 구토, 복부팽창, 통증 및 현기증과 같은 유해한 부작용은 폴리에틸렌 글리콜-전해질액과 비슷한 정도로 발생한다(Kolts et al. (1993) Am. J. Gastroenterol. 88:1218-1223). 또한, 인산나트륨를 주성분으로 하는 Visicol(Salix Pharmaceuticals, Inc.) 정제가 개발되었으나 주성분에 미결정셀룰로오스가 포함돼 내시경 관찰에 방해를 주었다. 이를 개선하기 위해 Osmoprep(Salix Pharmaceuticals, Inc.)이라는 제품명의 정제가 개발되어 2 리터의 적은 물 복용으로 복용편의성이 개선되었다.
상기 Osmoprep은 1정(1,676mg)당 인산수소나트륨무수물 398.0mg, 인산이수소나트륨일수화물 1,102mg, PEG 8000, 스테아르산마그네슘을 함유하고 있으며 과량의 물을 섭취하지 않아도 되어 환자의 복용 편의성 증진에 도움을 주었다.
그러나, 이들 인산나트륨제제는 일부 환자들에게서 중증의 급성인산신장병증과 같은 안전성 문제가 보고되고 있어 인산나트륨이 포함되지 않고 인체에 흡수되지 않아 상대적으로 안전한 황산염류를 포함한 제제 개발의 필요성이 제기 되었다.
황산염 제제는 황산염 음이온을 제공하는데 이것들은 인체에 잘 흡수되지 않고 흡수되지 않은 이들 황산염 음이온과 관련된 양이온의 삼투효과로 물이 위장관내 계속 존속되도록 하여 다량의 물설사를 일으키는 기전의 약물이다.
이와 관련하여 OSMOPREP 제품 관련 한국공개특허 제2013-0048790호에서는 삼투성 하제로 황산나트륨 및 황산마그네슘 성분을 열거했지만 단순한 언급이며 실시예 구성 및 사용 용량 설정 범위등이 구체화되지 못했다. 또한, 이들 2종류의 삼투성하제만으로는 설사와 함께 고마그네슘혈증, 저염소혈증, 저칼륨혈증 및 낮은 혈청삼투압을 포함한 전해질 및 신진대사상의 변화를 초래하는 부작용이 있기 때문에 이들 전해질 불균형을 최소화하기 위해 황산마그네슘, 황산칼륨, 황산나트륨의 3가지 황산염류로 구성된 제품이 더욱더 안전하고 효과적인 것으로 보고되었고(Adamewicz et al. (2011) 7(1):89-101), 이러한 3가지 황산염류로 구성된 "SUPREP BOWEL PREP KIT(Braintree Laboratories, Inc., US)"이란 제품명의 제제가 개발되었다.
상기 SUPREP 제품은, 1병(6ounces)당 황산마그네슘 1.6g, 황산칼륨 3.13g, 황산나트륨 17.5g 및 이외의 감미제 및 보존제를 함유하고, 환자 신장의 부작용과 전해질 불균형을 초래할 가능성이 있는 인산나트륨을 함유하지 않아 급성인산신장병증 같은 안전성 문제가 없어 상대적으로 안전하다는 평가를 받고 있다. 또한, 실제 안전하고 대장청결도에서도 우수하다는 평가를 받는 폴리에틸렌글리콜-전해질 제제인 Nulytely (Braintree)제품과 이들 3가지 황산염류로 구성된 SUPREP 제품을 비교한 임상시험에서 SUPREP 제품이 대장청결도와 부작용 측면에서 우수성이 보이고 있다(Rex et al. (2010) 72(2):328-336).
그런데, 황산염 제제의 경우, 황산나트륨과 같은 황산염 특유의 짠맛과 황산염류의 역한 냄새로 복용순응도가 떨어지는 문제가 있어, 폴리에틸렌글리콜-전해질 용액의 장세정제 중 Nulytely와 TriLyte제품은 종래 사용되던 황산염류를 없앤 형태로 개발된 사례가 있었고(Fordtran et al. (1990), 98(1):11-16), 상기 SUPREP 제품의 경우 황산염류 특유의 달걀 썩는 냄새를 없애기 위해 과량의 감미제, 착향제를 첨가하고 저장 유통을 위해 보존제 및 안정제화를 사용하여 과량의 물에 희석해서 먹는 고농축 액상제제 형태의 제품으로 개발되었다.
그러나, 이와 같은 황산염 함유 제품은 액상제제로 미생물에 의한 변질 가능성을 줄이기 위한 보존제 사용 및 맛 개선을 위한 과량의 감미제 사용 등의 문제점이 있고, 액상제제의 포장부피 증가로 인하 유통 및 물류비용 증가와 운반 시 파손 및 이로 인한 제품오염 등의 우려가 있어 이를 개선하기 위해 고형 제제로 개발할 필요성이 있었다.
한국등록특허 제10-1268559호 (용해성 결합제를 포함하는 대장 하제 조성물, 2013.05.22) 한국등록특허 제10-1323628호 (용해성 결합제를 포함하는 대장 하제 조성물, 2013.10.24) 미국등록특허 제6,946,149 B2호 (Salt solution for colon cleansing, 2005.09.20)
Fordtran JS, snata Ana CA, Cleveland M. A low-sodium solution for gastrointestinal lavage. Gastroenterology, 1990, 98(1), 11-16 Margaret Adamcewicz, Dilip Bearelly, Gail Porat, and Frank K. Freidenberg., Mechanism of action and toxicities of purgatives used for colonoscopy preparation. Expert Opin Drug Metab Toxicol, 2011, 7(1), 89-101. Douglas K. Rex, Jack A.Di Palma, Reynaldo Rodriguez, John McGowan, and Mark Cleveland., A randomized clinical study comparing reduced-volume oral sulfate solution with standard 4-liter sulfate-free electrolyte lavage solution as preparation for colonoscopy. Gastrointestinal endoscopy, 2010 ,72(2),328-336.
본 발명의 목적은 황산염을 함유하는 장관 하제 조성물 및 이의 제조 방법을 제공하는 데에 있다.
또한, 본 발명의 다른 목적은, 보존제, 안정화제, 감미제, 착향제와 같은 첨가제를 배제한 경구제(산제, 과립제, 정제, 캡슐제, 캐플릿)의 형태이며, 약물 복용시 목 넘김이 쉬우면서도, 황산염류의 특미에 의한 구역질 및 구토를 줄여 복약순응도를 개선한, 황산염 함유 장관 하제 조성물을 제공하는 데에 있다.
본 발명은 황산염을 함유하는 장관 하제 조성물 및 이의 제조 방법에 관한 것이다.
본 발명의 일 양태에 따른 장관 하제 조성물은,
활성성분으로서, 황산마그네슘, 황산칼륨, 및 황산나트륨;
부형제로서, 폴리에틸렌글리콜; 및
활택제로서, 푸마르산스테아릴나트륨;을 함유한다.
또한, 본 발명의 다른 양태에 따른 장관 하제 조성물은, 활성성분 총 100중량부를 기준으로, 황산마그네슘 3~13중량부, 황산칼륨 10~20중량부, 및 황산나트륨 70~85중량부를 함유한다. 또한, 상기 장관 하제 조성물은, 활성성분 총 100중량부를 기준으로, 폴리에틸렌글리콜 3~20중량부 및 푸마르산스테아릴나트륨 0.3~2.0중량부를 함유한다.
상기 폴리에틸렌글리콜은, 평균 분자량 3,000 내지 9,000인 것이 바람직하며, 평균분자량 7,000 내지 9,000인 것이 보다 바람직하다.
상기 약학 조성물의 제형이 산제, 과립제, 캡슐제, 정제, 캐플릿 또는 이들의 하나 이상의 조합일 수 있다.
상기 정제는, 활성성분, 부형제 및 활택제가 혼합되어 압축된 나정, 또는 상기 압축된 나정이 단일막 또는 다층막 필름 코팅제로 코팅된 코팅정일 수 있다.
상기 필름 코팅제는, 폴리비닐알코올, 히드록시프로필셀룰로오스, 히드록시프로필메틸셀룰로오스, 카르복시메틸셀룰로오스나트륨로 이루어진 군에서 선택된 1종 이상의 고분자 기재와, 폴리에틸렌글리콜, 글리세릴 모노스테아레이트, 소듐 라우릴 설페이트, 말토덱스트린, 덱스트로스, 구연산나트륨, 레시틴, 중탄산나트륨, 트리에틸시트레이트, 스테아르산으로 이루어진 군에서 선택된 1종 이상의 첨가제로 이루어질 수 있으며 단일막 또는 다층막 형태로 코팅될 수 있다.
또한, 본 발명의 다른 양태에 따른 장관 하제 조성물의 제조 방법은,
(a) 활성성분으로서, 황산마그네슘, 황산칼륨, 및 황산나트륨을 혼합하는 단계;
(b) 상기 (a)단계에서 생성된 혼합물에, 부형제인 폴리에틸렌글리콜을 혼합하는 단계;
(c) 상기 (b)단계에서 생성된 혼합물에, 활택제인 푸마르산스테아릴나트륨 을 혼합하는 단계; 및
(d) 상기 (c)단계에서 생성된 혼합물에 압력을 가하면서 경구용 정제로 타정하는 단계;를 포함한다.
또한, 상기 장관 하제 조성물의 제조 방법은,
(a) 상기 활성성분 총 100중량부를 기준으로, 황산마그네슘 3~13중량부, 황산칼륨 10~20중량부, 및 황산나트륨 70~85중량부를 혼합하는 단계;
(b) 상기 (a)단계에서 생성된 혼합물에, 상기 활성성분 총 100중량부를 기준으로, 부형제인 폴리에틸렌글리콜 3~20 중량부를 혼합하는 단계;
(c) 상기 (b)단계에서 생성된 혼합물에, 상기 활성성분 총 100중량부를 기준으로, 활택제인 푸마르산스테아릴나트륨 0.3~2.0중량부를 혼합하는 단계;
(d) 상기 (c)단계에서 생성된 혼합물에 압력을 가하면서 경구용 정제로 타정하는 단계;를 포함할 수 있다.
이하, 본 발명을 더 상세하게 설명한다.
본 발명의 장관 하제 조성물은, 활성성분으로서 황산마그네슘, 황산칼륨, 및 황산나트륨; 부형제로서 폴리에틸렌글리콜; 및 활택제로서 푸마르산스테아릴나트륨을 포함하는 것을 특징으로 한다.
본 발명의 장관 하제 조성물은, 장관 내에서 흡수되기 어렵고 삼투압평형 유지를 위해, 체내수분을 장으로 유도해서 설사를 유도해 장을 비우는 방식의 삼투성 하제이며, 이러한 삼투성 하제의 활성성분인 황산마그네슘, 황산칼륨, 황산나트륨은 각각, 하기 화학식 1~3의 구조를 갖는다.
Figure pat00001
Figure pat00002
Figure pat00003
본 발명의 장관 하제 조성물에 있어서, 활성성분 총 100중량부를 기준으로, 황산마그네슘 3~13중량부, 황산칼륨 10~20중량부, 및 황산나트륨 70~85중량부를 함유하는 것이 바람직하고, 황산마그네슘 5~10중량부, 황산칼륨 12~17중량부, 및 황산나트륨 75~80중량부를 함유하는 것이 보다 바람직하다.
본 발명의 장관 하제 조성물은, 활성성분 총 100중량부 기준으로, 부형제로서 폴리에틸렌글리콜 3.0~20 중량부가 혼합되는 것이 바람직하며, 이 때, 폴리에틸렌글리콜의 함량이 3.0중량부 미만이거나 20중량부 초과이면 정제 등의 형태로 제조할 때 결합력이 낮고 마손도가 커져 정제가 부스러지거나 활성성분의 함량균일성 저하의 문제가 있고, 정제크기가 커져 복용 편의성 있는 경구용 고형제 제조에 바람직하지 않다. 또한, 상기 폴리에틸렌글리콜의 평균분자량은, 3,000 내지 9,000인 것이 바람직하며, 7,000~9,000인 것이 보다 바람직하다.
또한, 활택제로 사용되는 푸마르산스테아릴나트륨은, 활성성분 총 100중량부를 기준으로, 0.3~2.0중량부를 사용하는 것이 바람직하며, 0.3중량부 미만이거나 2.0중량부 초과인 경우 정제형태로 제조할 때 펀치에 달라붙는 제조공정상의 문제점과 붕해시간이 길어져 약효발현 시간이 늦어지는 단점이 있다.
본 발명의 장관 하제 조성물은, 액상 제형이 아닌, 산제, 과립제, 캡슐제, 정제, 캐플릿 또는 이들의 하나 이상의 조합인 고형 제형으로 제조됨으로써, 액상 제형의 황산염 제제가 갖는 과량의 보존제 및 감미제 사용 등의 문제와, 포장부피 증가로 인한 유통 및 물류비용 증가와, 운반 시 파손 및 이로 인한 제품오염 등의 문제를 해결하는 효과가 있다.
또한, 본 발명의 장관 하제 조성물은, 특히, 부형제로서 폴리에틸렌글리콜과, 활택제로서 푸마르산스테아릴나트륨(Sodium stearyl fumarate)를 혼합하여 경구용 정제로 제조함으로써, 활성성분으로 사용되는 황산염류의 특미에 의한 구역질 및 구토를 감소시키는 효과가 있다. 더 나아가, 본 발명서 사용되는 부형제인 폴리에틸렌글리콜과 푸마르산스테아릴나트륨은 모두 복용 후 대장 내에 남아 있지 않는 수용성 제제이면서, 빠른 시간 내에 붕해됨으로써 신속한 약효 발현으로 대장을 완전히 세척하고, 대장 내시경 시에 잔류된 이물로 인한 의사의 오판 가능성을 줄일 수 있는 장점이 있다.
본 발명의 바람직한 실시 형태로서, 상기 장관 하제 조성물은, 3가지 활성성분과 부형제의 혼합물 상태에서 압력을 가하여 타정한 압축 정제 또는 이들 정제를 필름 코팅제로 코팅한 코팅정으로 제조될 수 있다.
이때, 이 코팅막을 구성하는 필름 코팅제는, 폴리비닐알코올, 히드록시프로필셀룰로오스, 히드록시프로필메틸셀룰로오스, 카르복시메틸셀룰로오스나트륨, 메타크릴산 공중합체 또는 셀룰로오스 등의 고분자 기재 1종 이상과, 폴리에틸렌글리콜, 글리세릴 모노스테아레이트, 소듐 라우릴 설페이트, 말토덱스트린, 덱스트로스, 구연산나트륨, 레시틴, 탤크, 중탄산나트륨, 트리에틸시트레이트, 산화티탄, 스테아르산 등의 가소제, 안정화제 및 색소로 구성될 수 있으며, 단일막 또는 다층막 형태로 코팅하여 제조될 수 있고 고분자 기재에 따라 유계, 수계 또는 반수계 형태의 용매 사용이 가능하다.
다음으로, 본 발명의 황산마그네슘, 황산칼륨, 황산나트륨을 함유하는 장관 하제 조성물을 제조하는 방법은, (a) 혼합기에서 3가지 총 활성성분 100 중량부를 기준으로 황산마그네슘 3~13중량부, 황산칼륨 10~20중량부, 및 황산나트륨 70~85중량부를 혼합시키는 단계;
(b) 상기 (a)단계에서 얻어진 혼합물에 활성성분 총 100중량부를 기준으로 약제학적으로 사용 가능한 부형제로서 폴리에틸렌글리콜 3.0~20.0중량부를 첨가하여 혼합시키는 단계;
(c) 상기 (b)단계에서 얻어진 혼합물에 활성성분 총 100중량부를 기준으로 약제학적으로 사용 가능한 활택제로서 푸마르산스테아릴나트륨 0.3~2.0중량부를 첨가하여 혼합시키는 단계; 및
(d) 상기 (c)단계에서 얻어진 혼합물에 압력을 가하면서 경구용 정제로 타정하는 단계;를 포함한다.
또한, 상기 장관 하제 조성물의 제조 방법은, 추가로, (e) 상기 (d)단계에서 타정된 압축 정제를 필름 코팅제로 코팅하는 단계를 포함할 수 있다.
본 발명의 약학 조성물은 통상의 제제화 방법, 예를 들어 일반적인 유기용매를 사용한 습식과립법 (Wet granulation), 건식과립법(Dry granulation) 또는 직접 타정법(Direct compression)의 정제 제조 방법에 따라 제조할 수 있으며, 이 중 직접 타정법으로 제조한다.
기존 특허에서 명시된 Salix Pharmaceuticals, Inc.,(US)의 "OSMOPREP" Tablets 과 관련된 제조방법에서는 온도를 조절하는 자켓이 포함된 저장혼합기에 주성분과 폴리에틸렌글리콜을 혼합하고 밀링한 후, 용융점까지 가온하여 녹이고 온도를 낮추어 과립을 생성한 후 밀링 및 활택제의 후혼합, 타정 공정으로 제조하는 방법을 택하고 있다.
본 특허에서 제시하는 제조공정은 직접 타정법으로서 "OSMOPREP" Tablets에서 사용하는 고가의 저장혼합장치 및 가온 및 냉각의 온도조절설비가 불필요하고 혼합 및 타정의 단순제조공정으로 비용과 시간절감이 가능한 경제적인 제조공정이다.
또한, 본 발명의 3가지 총 활성성분를 함유하는 장관 하제 조성물은 고형 제형의 특징을 강화하거나, 제형화 공정 중에 활성 물질의 입자 상태를 유지시키거나, 또는 조성물의 안정성을 증대시키기 위하여, 수용성의 추가 성분을 포함할 수 있다.
상기 추가 성분은 본 발명의 3가지 총 활성성분을 함유하는 장관 하제 조성물 성상에 영향을 주지 않는 다른 성분과 혼합될 수 있다. 본 발명의 3가지 총 활성성분을 함유하는 장관 하제 조성물 제형에 사용될 수 있는 추가 성분으로, 예를 들어 희석제, 결합제, 활택제, 윤활제, 착색제, 붕해제, 착향제, pH 조절제, 기능성 고분자 또는 왁스가 포함될 수 있으나, 본 발명의 장관 하제 조성물은 이로 한정되는 것은 아니다.
상기 장관 하제 조성물은 복용 편의성 및 대장하제의 효과를 극대화 하기 위해 2회 분할복용으로 1회 복용시 15분간격으로 1시간이내 각 정제를 분할 복용토록 하여 일시에 많은 액제를 복용할 때 발생되는 거부감을 없앴으며 정제크기를 조절 (대장내시경 전날 및 대장내시경 당일 날 복용하는 분할 복용을 할 수 있으며 예를 들어 대장내시경 전날 복용만을 보면 1회당 3정씩 총 15정, 1회당 4정씩 총 20정, 1회당 5정씩 총25정, 1회당 6정 총 30정을 복용할 수 있도록 정제크기 조절이 가능할 수 있다.)하여 복약 순응도를 개선하였다.
본 발명에 따르면, 황산마그네슘, 황산칼륨, 황산나트륨 3가지 총 활성성분을 함유하는 장관 하제 조성물을 얻을 수 있다. 본 발명의 장관 하제 조성물은, 액상제제의 문제점인 미생물에 의한 변질 가능성과 이를 줄이기 위한 보존제사용 및 맛 개선을 위한 과량의 감미제와 착향제 사용 등의 문제점을 개선하며 저장 또는 유통을 위해 포장축소 및 경량화로 보관 안정성을 확보하였다.
또한, 본 발명의 장관 하제 조성물은, 일부 환자들에게서 가끔 발생되는 중증의 급성인산신장병증과 같은 안전성의 문제와 관련된 인산나트륨염을 함유하지 않고, 과량의 폴리에틸렌글리콜-전해질액의 특유한 맛에 의한 구역질 및 구토가 거의 없어 안전성 및 복약순응도를 개선한 효과가 있다.
도 1은 정제수 및 실시예 1과 비교예 6의 혼탁도 (각각의 총 투여량을 37℃ 정제수 1L 에 용해)를 비교한 사진이다.
도 2는 Osmoprep(Salix) 정제 및 본 특허의 설계에 따른 정제(실시예 1)의 혼탁도를 (각각의 총 투여량을 37℃ 정제수 1L 에 용해) 비교한 사진이다.
이하 본 발명의 바람직한 실시예를 상세히 설명한다. 하지만 본 발명은 여기서 설명되는 실시예에 한정되지 않으며, 다른 형태로 구체화될 수도 있다. 오히려, 여기서 소개되는 내용이 철저하고 완전해지며, 당업자에게 본 발명의 사상을 충분히 전달하기 위해 제공하는 것이다.
1. 황산마그네슘, 황산칼륨, 황산나트륨 3가지 총 활성성분을 함유하는 나정의 제조 및 평가
하기 표 1의 조건으로 황산마그네슘, 황산칼륨, 황산나트륨 3가지 활성성분 및 경구용 부형제, 활택제를 혼합하여, 실시예 1의 3가지 총 활성성분을 포함하는 나정을 제조하였으며, 그 구체적 방법은 다음과 같다.
실시예 1: 3가지 총 활성성분을 함유하는 나정의 제조
(표 1의 1,000배 분량으로 제조)
1) 각 주성분 및 부형제 원료를 칭량 후 사과(35mesh)한다.
2) 활성 성분인 황산마그네슘 106.67g, 황산칼륨 208.67g, 황산나트륨 1166.67g을 랩용 만능제조기 혼합기에 넣고 15rpm, 10분간 혼합한다.
3) 상기 2)단계에서 생성된 혼합물에 폴리에틸렌글리콜 8000을 86.67g칭량하여 랩용 만능제조기 혼합기에 넣고 15rpm, 10분간 혼합한다.
4) 상기 3)단계에서 생성된 혼합물에 푸마르산스테아릴나트륨 6.32g을 랩용 만능제조기 혼합기에 넣고 15rpm, 5분간 최종 혼합한다.
5) 상기 4)단계에서 생성된 혼합물을 로타리 타정기에서 예압 3KN, 본압 4KN으로 압축 정제화 후 탈분기를 사용 탈분한다.
6) 상기 5)단계에서 얻어진 타정물을 가지고 공정검사 진행 (실험예 1)
비교예 1 내지 5 : 3가지 총 활성성분을 함유하는 나정의 제조
또한, 상기 실시예 1과 동일한 방법 및 조건으로 3가지 총 활성성분을 포함하는 나정을 제조하되, 폴리에틸렌글리콜 8000 대신, 하기 표 1의 조건으로 히드록시프로필셀룰로오스, 코포비돈, 히드록시프로필메틸셀룰로오스, 포비돈 K-30을 혼합하여 비교예 1 내지 5의 정제를 제조하였다.


조건
3가지 총 활성성분 		폴리에틸렌글리콜
8000 		히드록시프로필메틸셀룰로오스 (2910-603)
(mg)
코포비돈
(mg) 		히드록시프로필메틸셀룰로오스 -L
(mg) 		포비돈 K-30
(mg) 		푸마르산스테아릴나트륨
(mg)
총합
(mg)
실시예 1 1482.01 86.67 0 0 0 0 6.32 1575.0
비교예 1 1482.01 0 0 0 0 0 6.32 1488.33
비교예 2 1482.01 0 86.67 0 0 0 6.32 1575.0
비교예 3 1482.01 0 0 86.67 0 0 6.32 1575.0
비교예 4 1482.01 0 0 0 86.67 0 6.32 1575.0
비교예 5 1482.01 0 0 0 0 86.67 6.32 1575.0
실험예 1: 3가지 총 활성성분을 포함하는 정제의 평가
<정제의 성상, 경도, 붕해, 중량, 및 마손도 검사>
실시예 1 및 비교예 1~5의 3가지 총 활성성분 제제에서의 폴리에틸렌글리콜 8000 및 각종 부형제에 따른 정제의 성상, 경도, 붕해, 중량 마손도를 검사하여 그 결과를 표 2에 나타내었다.
측정방법
각 실시, 비교예 타정물 10정을 취하여 평가 후 평균값으로 기재하였고, 하기의 장치 및 방법에 따라 측정하였다.
- 두께, 직경, 경도: 자동경도 측정기(ERWEKA)
- 마손도: 마손도기(Labfine), 25rpm, 4분
- 붕해 시간: 붕해도 시험기, 대한민국약전 10개정 붕해도 시험법
조건 경도(KP) 붕해(분) 중량(mg) 마손도
(0.5%이내)
실시예 1 8~9 10분 1575.0 0.3%
비교예 1 정제 형성 안됨
비교예 2 6~9 15분 1575.0 1.5%
비교예 3 6~8 15분 1575.0 1.6%
비교예 4 4~6 20분 1575.0 1.2%
비교예 5 12~15 15분 1575.0 0.65%
위 표 2의 결과를 참고하면, 비교예 1은 정제가 형성되지 않았으며 실시예 1과 비교예 2~5의 결과에서 각각의 타정성, 경도, 붕해는 바람직하였으며, 마손도 및 신속한 효과발현을 위한 빠른 붕해력을 갖는 폴리에틸렌글리콜 8000을 사용한 조성물이 모든 공정시험에서 가장 바람직한 시험결과를 나타내었다.
2. 황산마그네슘, 황산칼륨, 황산나트륨 3가지 총 활성성분을 함유하는 나정의 제조시 폴리에틸렌글리콜 8000 양에 따른 제조 및 평가
하기 표 3의 조건으로 황산마그네슘, 황산칼륨, 황산나트륨 3가지 총 활성성분 및 부형제로서 폴리에틸렌글리콜 8000, 활택제로서 푸마르산스테아릴나트륨을 혼합하여, 실시예 1의 3가지 총 활성성분을 포함하는 나정을 제조하였으며, 그 구체적 방법은 다음과 같다.
실시예 2 내지 7: 3가지 총 활성성분을 함유하는 나정의 제조시 폴리에틸렌글리콜 8000 양에 따른 제조
(표 3의 1,000배 분량으로 제조)
1) 각 주성분 및 부형제 원료를 칭량 후 사과(35mesh)한다.
2) 활성 성분인 황산마그네슘 106.67g, 황산칼륨 208.67g, 황산나트륨 1166.67g을 랩용 만능제조기 혼합기에 넣고 15rpm, 10분간 혼합한다.
3) 상기 2)단계에서 생성된 혼합물에 표 3의 조건으로 폴리에틸렌글리콜 8000 량을 랩용 만능제조기 혼합기에 넣고 15rpm, 10분간 혼합한다.
4) 상기 3)단계에서 생성된 혼합물에 푸마르산스테아릴나트륨 6.32g을 랩용 만능제조기 혼합기에 넣고 15rpm, 5분간 최종 혼합한다.
5) 상기 4)단계에서 생성된 혼합물을 로타리 타정기에서 예압 3KN, 본압 4KN으로 압축 정제화 후 탈분기를 사용 탈분한다.
6) 상기 5)단계에서 얻어진 타정물을 가지고 공정검사 진행 (실험예 2)

조건 		3가지 총 활성성분
(mg) 		폴리에틸렌글리콜 8000 (mg)
[함량%(w/w)] * 		푸마르산스테아릴나트륨 (mg)
[함량%(w/w)] * 		총량
( mg )
실시예 1 1482.01 86.67 [5.9%] 6.32 [0.43%] 1,575
실시예 2 1482.01 38.1 [2.6%] 6.32 [0.43%] 1,526.4
실시예 3 1482.01 62.0 [4.2%] 6.32 [0.43%] 1,550.3
실시예 4 1482.01 136.67 [9.2%] 6.32 [0.43%] 1,624.7
실시예 5 1482.01 165.67 [11.2%] 6.32 [0.43%] 1,654
실시예 6 1482.01 222.2 [15.0%] 6.32 [0.43%] 1,710.5
실시예 7 1482.01 297.0 [20.0%] 6.32 [0.43%] 1,785.3
* ;함량 %(w/w): 활성성분 중량 대비 각 성분 중량의 % 비율
실험예 2 : 3가지 총 활성성분을 포함하는 정제의 평가
<정제의 성상, 경도, 붕해, 중량, 및 마손도 검사>
실시예 1 내지 7에서 3가지 총 활성성분을 포함하고 폴리에틸렌글리콜 8000양에 따른 정제의 성상, 경도, 붕해, 중량 마손도를 검사하여 그 결과를 표 4에 나타내었다.
측정방법
각 실시예 타정물 10정을 취하여 평가 후 평균값으로 기재하였고, 하기의 장치 및 방법에 따라 측정하였다.
- 두께, 직경, 경도: 자동경도 측정기(ERWEKA)
- 마손도: 마손도기(Labfine), 25rpm, 4분
- 붕해 시간: 붕해도 시험기, 대한민국약전 10개정 붕해도 시험법
조건 경도(KP) 붕해(분) 중량(mg) 마손도
(0.5%이내)
실시예 1 8~9 10분 1,575 0.3%
실시예 2 7~8 9분 1,526.4 부적합
정제 파손
실시예 3 7~8 10분 1,550.3 0.4%
실시예 4 9~10 11분 1,624.7 0.3%
실시예 5 9~11 11분 1,654 0.2%
실시예 6 10~11 12분 1,710.5 0.17%
실시예 7 11~12 12분 1,785.3 0.15%
위 표 4의 결과를 참고하면, 실시예 1 내지 7 의 결과에서 각각의 타정성, 경도, 붕해는 바람직하였으나, 실시예 2와 같이 활성성분 100중량부 대비 폴리에틸렌글리콜 8000이 3중량부 미만인 경우에는 마손도가 좋지 않았으며, 20중량부 초과인 경우에는 과도한 부피증가로 정제크기가 커지는 문제가 있었고, 활성성분 100중량부를 기준으로 폴리에틸렌글리콜 8000이 3.0~20.0중량부로 사용될 때 모든 공정결과가 적합하였다.
또한, 적합한 공정결과를 보이면서 목 넘김이 쉽게 정제크기를 줄일 수 있는 폴리에틸렌글리콜 8000의 양을, 활성성분 100중량부를 기준으로 5.0~15.0 중량부인 것으로 확인되었다.
3. 황산마그네슘, 황산칼륨, 황산나트륨 3가지 총 활성성분을 함유하는 나정의 제조시 푸마르산스테아릴나트륨 중량 및 스테아르산마그네슘 중량에 따른 나정제조 및 평가
하기 표 5의 조건으로 황산마그네슘, 황산칼륨, 황산나트륨 3가지 총 활성성분 및 부형제로서 폴리에틸렌글리콜 8000, 활택제로서 푸마르산스테아릴나트륨을 혼합하여, 실시예 1의 3가지 총 활성성분을 포함하는 나정을 제조하였으며, 그 구체적 방법은 다음과 같다.
실시예 8 내지 12: 3가지 총 활성성분을 함유하는 나정의 제조 시 푸마르산스테아릴나트륨 중량에 따른 제조
(표 5의 1,000배 분량으로 제조)
1) 각 주성분 및 부형제 원료를 칭량 후 사과(35mesh)한다.
2) 활성 성분인 황산마그네슘 106.67g, 황산칼륨 208.67g, 황산나트륨 1166.67g을 랩용 만능제조기 혼합기에 넣고 15rpm, 10분간 혼합한다.
3) 상기 2)단계에서 생성된 혼합물에 폴리에틸렌글리콜 8000을 86.67g 칭량하여 랩용 만능제조기 혼합기에 넣고 15rpm, 10분간 혼합한다.
4) 상기 3)단계에서 생성된 혼합물에 표 5에 명시된 푸마르산스테아릴나트륨 각각을 랩용 만능제조기 혼합기에 넣고 15rpm, 5분간 최종 혼합한다.
5) 상기 4)단계에서 생성된 혼합물을 로타리 타정기에서 예압 3KN, 본압 4KN으로 압축 정제화 후 탈분기를 사용 탈분한다.
6) 상기 5)단계에서 얻어진 타정물을 가지고 공정검사 진행 (실험예 3)
비교예 6 내지 8 : 3가지 총 활성성분을 함유하는 나정의 제조시 스테아르산마그네슘 중량에 따른 제조
또한, 상기 실시예 1과 동일한 방법 및 조건으로 3가지 총 활성성분을 포함하는 나정을 제조하되, 하기 표 5의 조건으로 스테아르산마그네슘 각각을 혼합하여 비교예 6내지 8의 정제를 제조하였다.


조건
3가지 총 활성성분 ( mg ) 		폴리에틸렌글리콜
8000 ( mg ) 		푸마르산
스테아릴나트륨 (mg)
[함량%(w/w)]* 		스테아르산
마그네슘 (mg)
[함량%(w/w)]*
총량
(mg)
실시예 1 1482.01 86.67 6.32
[0.43%]		 1,575
실시예 8 1482.01 86.67 3.14
[0.21%]		 1,571.82
실시예 9 1482.01 86.67 9.47
[0.64%]		 1,578.15
실시예 10 1482.01 86.67 12.66
[0.85%]		 1,581.34
실시예 11 1482.01 86.67 22.3
[1.5%]		 1,590.98
실시예 12 1482.01 86.67 30.0
[2.0%]		 1,598.68
비교예 6 1482.01 86.67 6.32
[0.43%]		 1,575
비교예 7 1482.01 86.67 3.14
[0.21%]		 1,571.82
비교예 8 1482.01 86.67 22.3
[1.5%]		 1,590.98
* ;함량 %(w/w): 활성성분 중량 대비 각 성분 중량의 % 비율
실험예 3 : 3가지 총 활성성분을 포함하는 정제의 평가
<정제의 성상, 경도, 붕해, 중량, 및 마손도 검사>
실시예 1 및 8~12와 비교예 6~8의 3가지 총 활성성분 제제에서 활택제에 따른 정제의 성상, 경도, 붕해, 중량 마손도를 검사하여 그 결과를 표 6에 나타내었다.
측정방법
각 실시, 비교예 타정물 10정을 취하여 평가 후 평균값으로 기재하였고, 하기의 장치 및 방법에 따라 측정하였다.
- 두께, 직경, 경도: 자동경도 측정기(ERWEKA)
- 마손도: 마손도기(Labfine), 25rpm, 4분
- 붕해 시간: 붕해도 시험기, 대한민국약전 10개정 붕해도 시험법

조건
경도( KP )
붕해 (분)
중량( mg ) 		마손도
(0.5%이내)
혼탁도
비고
실시예 1 8~9 10분 1,575 0.3% 우수

실시예 8
9~10
8분
1,571.82
0.3%
우수		 타정시 펀치 각인에 달라붙음
실시예 9 9~11 11분 1,578.15 0.2% 우수
실시예 10 10~11 13분 1,581.34 0.15% 우수
실시예 11 10~11 15분 1,590.98 0.1% 우수
실시예 12 11~12 23분 1,598.68 0.1% 보통
비교예 6 9~10 19분 1,575 0.2% 나쁨
비교예 7 9~10 15분 1,571.82 0.3% 나쁨
비교예 8 7~8 32분 1,590.98 0.5% 나쁨
혼탁도 기준표 (검은색 글자를 배경으로 육안관찰)
매우우수 액은 투명하며 배경 글자가 선명하게 보인다.
우수 액은 반투명하나 배경 글자가 선명하게 보인다.
보통 배경 글자가 보이기는 하나 확실하지 않다.
나쁨 액은 불투명하고 배경 글자가 보이지 않는다.
위 표 6의 결과를 보면, 비교예 6~8 및 실시예 1 및 8~12의 실험결과에서, 활성성분 100중량부 대비 푸마르산스테아릴나트륨 0.21 중량부(실시예 8)인 경우 타정시 펀치 각인에 달라붙는 현상이 조금씩 나타났으며 중량부를 증가시킬수록 마손도는 더욱 개선되나 붕해시간이 증가되었다. 활택제인 스테아르산마그네슘과 푸마르산스테아릴나트륨의 동일 중량부를 사용하는 실시예 1과 비교예 6을 비교해 보면, 스테아르산마그네슘 사용 시, 붕해시간이 증가하고 마손도가 좋지 않았으며 도 1에서처럼 혼탁도가 증가하는 문제를 확인할 수 있었다.
따라서, 동일한 중량부의 활택제를 투입할 경우 화학식 5와 같이 비수용성 활택제인 스테아르산마그네슘 보다 화학식 4와 같이 친수성 구조를 지닌 푸마르산스테아릴나트륨이 스테아르산마그네슘에 비해 친수성이 커서 붕해속도 및 혼탁도면에서 우수하여 신속한 약효발현의 효과와 높은 융점을 지녀 빠른 속도로 직타가 가능함으로 생산수율을 높일 수 있다는 장점이 많다.
Figure pat00004
Figure pat00005
위 표 6의 결과로부터 푸마르산스테아릴나트륨의 양이 활성성분 100중량부 대비 0.3~2.0중량부 범위인 경우 붕해시간 단축과 혼탁도면에서 유리하며 적합한 공정결과를 보이는 것을 확인할 수 있었다.
바람직하게는 적합한 공정결과를 보이면서 정제크기와 혼탁도를 줄일 수 있는 푸마르산스테아릴나트륨 0.4 ~ 1.5중량부로 선정하였다.
또한 활택제로 스테아르산마그네슘을 사용한 기존 인산나트륨 제제인 Osmoprep정제와 활택제가 푸마르산스테아릴나트륨이고 활성성분이 황산염류 제제인 실시예 1과 비교 실험한 결과를 표 8 및 도 2에 나타내었다. 이 결과 실시예 1이 Osmoprep정제에 비해 총투여 정제중량과 정제크기가 감소되어 복약 순응도 개선은 물론 붕해시간과 혼탁도가 개선되어 대장내시경 관찰에 더 큰 장점이 있다.
실시예 1 OSMOPREP정
총투여 정제갯수(정) 30 32
정제 중량 (mg) 1575.0 1676.0


활택제		 종류 푸마르산스테아릴나트륨 스테아르산마그네슘
활택제 함량
(활성성분대비 중량 %)		 0.43 0.56
활택제 중량(mg/정) 6.32 8.38
활택제 총량 (mg) 189.6 268.16
붕해시간 (분) 10 15
혼탁도* 우수 나쁨
*: 혼탁도의 기준은 [표 7]의 혼탁도 기준표 참조

Claims (9)

  1. 활성성분으로서, 황산마그네슘, 황산칼륨, 및 황산나트륨;
    부형제로서, 폴리에틸렌글리콜; 및
    활택제로서, 푸마르산스테아릴나트륨;
    을 함유하는 것을 특징으로 하는 장관 하제 조성물.
  2. 제 1 항에 있어서,
    상기 장관 하제 조성물은, 활성성분 총 100중량부를 기준으로, 황산마그네슘 3~13중량부, 황산칼륨 10~20중량부, 및 황산나트륨 70~85중량부를 함유하는 것을 특징으로 하는 장관 하제 조성물.
  3. 제 1 항 또는 제 2 항에 있어서,
    상기 장관 하제 조성물은, 활성성분 총 100중량부를 기준으로, 폴리에틸렌글리콜 3~20중량부, 및 푸마르산스테아릴나트륨 0.3~2.0중량부를 함유하는 것을 특징으로 하는 장관 하제 조성물.
  4. 제 1 항에 있어서,
    상기 폴리에틸렌글리콜은 평균 분자량 3,000 내지 9,000인 것을 특징으로 하는 장관 하제 조성물.
  5. 제 3 항에 있어서,
    상기 장관 하제 조성물의 제형이 산제, 과립제, 캡슐제, 정제, 캐플릿 또는 이들의 하나 이상의 조합인 것을 특징으로 하는 장관 하제 조성물.
  6. 제 5 항에 있어서,
    상기 정제는, 활성성분, 부형제 및 활택제가 혼합되어 압축된 나정, 또는 상기 압축된 나정이 단일막 또는 다층막 필름 코팅제로 코팅된 코팅정인 것을 특징으로 하는 장관 하제 조성물.
  7. 제 6 항에 있어서,
    상기 필름 코팅제는, 폴리비닐알코올, 히드록시프로필셀룰로오스, 히드록시프로필메틸셀룰로오스, 카르복시메틸셀룰로오스나트륨, 메타크릴산 공중합체 및 셀룰로오스로 이루어진 군에서 선택된 1종 이상의 고분자 기재와, 폴리에틸렌글리콜, 글리세릴 모노스테아레이트, 소듐 라우릴 설페이트, 말토덱스트린, 덱스트로스, 구연산나트륨, 레시틴, 탤크, 중탄산나트륨, 트리에틸시트레이트, 산화티탄, 및 스테아르산으로 이루어진 군에서 선택된 1종 이상의 첨가제로 이루어진 것을 특징으로 하는 장관 하제 조성물.
  8. 장관 하제 조성물의 제조 방법으로서,
    (a) 활성성분으로서, 황산마그네슘, 황산칼륨, 및 황산나트륨을 혼합하는 단계;
    (b) 상기 (a)단계에서 생성된 혼합물에, 부형제인 폴리에틸렌글리콜을 혼합하는 단계;
    (c) 상기 (b)단계에서 생성된 혼합물에, 활택제인 푸마르산스테아릴나트륨 을 혼합하는 단계; 및
    (d) 상기 (c)단계에서 생성된 혼합물에 압력을 가하면서 경구용 정제로 타정하는 단계;
    를 포함하는 것을 특징으로 하는 장관 하제 조성물의 제조 방법.
  9. 제 8 항에 있어서, 상기 장관 하제 조성물의 제조 방법은,
    (a) 상기 활성성분 총 100중량부를 기준으로, 황산마그네슘 3~13중량부, 황산칼륨 10~20중량부, 및 황산나트륨 70~85중량부를 혼합하는 단계;
    (b) 상기 (a)단계에서 생성된 혼합물에, 상기 활성성분 총 100중량부를 기준으로, 부형제인 폴리에틸렌글리콜 3~20중량부를 혼합하는 단계;
    (c) 상기 (b)단계에서 생성된 혼합물에, 상기 활성성분 총 100중량부를 기준으로, 활택제인 푸마르산스테아릴나트륨 0.3~2.0중량부를 혼합하는 단계; 및
    (d) 상기 (c)단계에서 생성된 혼합물에 압력을 가하면서 경구용 정제로 타정하는 단계;
    를 포함하는 것을 특징으로 하는 장관 하제 조성물의 제조 방법.
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