KR20140090217A - 전해액 하제 - Google Patents

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토마스 줄리어스 보로디
산제이 람라카
존 색슨
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토마스 줄리어스 보로디
존 색슨
안토니 웨트스테인
산제이 람라카
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Abstract

본 발명은 하제(purgatives)에 사용하기 위한, 하제로서 사용하기 위한 조성물과 결장(colon)의 배설을 유도하기 위한 방법을 제공한다. 다른 일실시예에 있어서, 본 발명은 조성물, 예를 들면, 소듐 설페이트, 포타슘 설페이트, 및 마그네슘 설페이트;를 포함하는 하제, 및 비속사틴(bisoxatin), 또는 소듐 피코설페이트 및/또는 크실로오스 또는 등가물;을 더 포함하는 조성물, 또는, 이들의 성분을 등가 비율이지만, 다른 양으로 갖는 조성물을 제공한다. 다른 일실시예에 있어서, 본 발명은 전해액, 염, 당, 비속사틴, 염료 및 생물막 교란물질(biofilm disruptors)을 포함하는 하제를 제공한다.

Description

전해액 하제{ELECTROLYTE PURGATIVES}
본 발명은 하제(purgatives)에 사용하기 위한, 하제로서 사용하기 위한 조성물과 결장(colon)의 배설을 유도하기 위한 방법을 제공한다. 다른 일실시예에 있어서, 본 발명은 조성물, 예를 들면, 소듐 설페이트, 포타슘 설페이트, 및 마그네슘 설페이트;를 포함하는 하제, 및 비속사틴(bisoxatin), 또는 소듐 피코설페이트 및/또는 크실로오스 또는 등가물;을 더 포함하는 조성물, 또는, 이들의 성분을 등가 비율이지만, 다른 양으로 갖는 조성물을 제공한다. 다른 일실시예에 있어서, 본 발명은 전해액, 염, 당, 비속사틴, 염료 및 생물막 교란물질(biofilm disruptors)을 포함하는 하제를 제공한다.
결장의 기립성 세척(Colonic orthostatic lavage)은 하제의 투여와 관련이 있는 의료원성 현상(iatrogenic phenomenon)이며, 따라서, 이의 활동 및 부작용을 예측할 수 있다. 위장염(gastroenteritis)과 관련이 있는 구토 및 설사의 치료를 위해 사용되는 의료원성 배설 용액과 유체/전해액 대체 용액의 사용 사이에 차이를 만드는 것은 중요하다. 글루코스-기반 "방글라데쉬(bangladesh)" 용액 및 쌀-기반 용액과 같은 저장액 또는 등장액의 주된 사용은 매우 예측하기 힘든 질병인 위장염 및 탈수증을 갖는 환자들에게 성공적이었다. 장에서 커플된(coupled) 소듐 및 글루코스 수송(glucose transport)이 1:1 몰비일때, 생리학의 원리가 안전하고 효율적인 것으로 나타났다.
결장경 검사에 앞서 창자 내 배설물을 처리할 때, 기립성 세척(orthostatic lavage)을 위한 하제의 개발은 대용량 세척을 위한 등장성의(isotonic)(e.g. Braintree's Golytely), 또는 Fleet's 소듐 포스페이트 또는 소듐 피코설페이트 (Picolax) 제품과 같이 더욱 고장성의(hypertonic) 세척제품의 형태를 갖게 되었다. 이전의 제품은 일반적으로, 혈관 내의 소듐 및 다른 전해액의 적은 항상성 방해, 또는 큰 분자량의 갖는 폴리에틸렌 글리콜(PEG mw 3350)의 존재에 의한 전해액의 흡수/분비를 최소화하여 등장성 환경에 기인하는 유체 이동을 유발한다. 그러나, 이들의 준비는 최근에 나트륨 과소 혈증(hyponatremia)과 관련이 있는 것으로 보고되었다(Cohen D. C. et al., Lancet 357(9252):282-283 (2001)). 소듐 포스페이트 및 소듐 피코설페이트를 갖는 제품들은 더 좋게 용인되었다(tolerated)(Fincher R.K., et al., Am. J. Gastroenterol. 94(8):2122-7 (1999)). 그러나, 이 제품들은 또한 주요한 저-삼투압 상태 및 전해액 불균형, 특히 나트륨 과소 혈증과 관련이 있다. 큰 의미에서, 이것은 나트륨 과소 혈증 및 저-삼투압 상태와 관련되는 물 중독(water intoxication)으로 이어지는, 이 물 손실(전해액 제외)의 대체 병존(concomitant)의 세척에 기인하는, 설사 결과를 통한 전해액의 손실에 기여한다.
기립성의 세척(orthostatic lavage)를 겪고있는 환자들에 의하여 보고된 두통, 무기력 및 메스꺼움(nausea)의 증상들은 "Fleet", Picolax 등과 같은 다양한 장기 준비 제품(bowel preparation product)에 의하여 유도되고, 그 결과로 생긴 희석성저나트륨혈증(dilutional hyponatremia)과 함께 삼투 이동 때문인 것으로 알려졌다. 이 영향은 여성 성인에게 더 나타나는 것으로 밝혀졌으며, 아마도 성인 남성 및 어린이와 비교하였을 때 전체 체내 물이 상대적으로 더 적은 결과인 것으로 보인다(Fraser et al., Am, J. Physiol. 256:R880-5 (1989)).
나트륨 과소 혈증(저중량 오스몰 농도)의 임상소견은 매우 다양하고, 그들의 극심함은 나트륨 혈청(serum sodium)의 정도와는 관련성이 적다. 일반적으로, 극심한 나트륨 과소 혈증의 임상소견은 혼란(confusion), 발작(seizures) 및 둔화(obtundation)이다.
원형질 삼투합 농도(plasma osmolality)의 감소는 물이 삼투의 변화도(osmotic gradients)를 이동시킴으로써 뇌 팽윤(뇌수종)을 유발한다. 그 반응으로 뇌는, 뇌에 물 성분을 줌으로써 정상으로 되돌리는 내부- 및 외부-세포의 유체 공간으로부터 용질을 잃는다. 뇌가 용질 손실을 통해 평형상태에 도달하면(i.e. 부피-적절한), 신경학상 특성(neurological features)이 덜 발달하고, 또는 해결되지 않는다.
혈청 삼투질농도(serum osmolality)의 감소 속도는 일반적으로 실제의 감소 규모보다 병적 상태(morbidity) 및 사망(mortality)과 더욱 관련이 있고(Arieff, A. I. et al., Medicine (Baltimore) 55:121-9(1976)), 24시간에서부터 48시간까지 저중량 오스몰 농도(hypoosmolality)가 발전 됨으로써, 다소 독단적으로 정의된다. 급성 나트륨 과소 혈증을 갖는 환자 50% 이상의 사망이 보고되었다(Arieff, A. I. et al., loc.cit.). 뇌수종은 저중량 오스몰 농도가, 뇌의 용질 손실로 인한 이의 부피 규제 능력이 초과할 때 발생한다. 실험 모델에서, 급성 나트륨 과소 혈증은 30분 내에 뇌로부터 소듐 및 클로라이드의 손실로 인하여 발생하며 포타슘 손실이 더 지연되는 것으로 나타났다. 모든 전해액 손실은 나트륨 과소 혈증 시작 3시간 후에 최대치에 도달한다(Melton, J. E. et al., Am. J. Physiol. 252: F661-9 (1987)).
따라서, 몇몇 상황에서 다양한 창자 하제 제제들의 효과는 현재 두통, 불안 및 현기증 및 저혈압의 불쾌한 부작용에 이르는 것이 가능하다. 추가적으로, 삶을 위협하는 저-삼투압 대발작 간질성 발작, 질식 및 죽음의 존재가 보고되었다.
결장용종(colonic polyps) 및 장암(bowel cancer)의 탐지를 위한 컬로노스코픽 감시 프로그램(colonoscopic surveillance program)의 검사의 허용가능한 이점 때문에, 결장 세척의 활용이 빠르게 증가하고 있다. 실제로, 50세 이상의 많은 인구가 결장경 검사 조사를 받는다. 그 결과로, 많은 수의 환자들이 잠재적으로 세척-관련 나트륨 과소 혈증 및 주요한 질병(morbidity) 및 잠재인 사망(potentially mortality)으로 이끄는 차후의 다른 전해액의 '희석'과 함께 저-삼투압 물 중독이 발생할 수 있다.
환자의 이행을 감소시키는, 저조한 기호(poor palatability)는 몇몇 현재의 이용가능한 제품들의 실패에서 중요한 이슈가 되었다; 부피가 너무 크거나, 또는 처방된 창자 조제용 물질을 먹기에는 맛이 특정 환자에게 너무 불쾌하다. 이는 결장경 검사에서 저조한 시정(poor visibility)을 유발하는 불충분한 기립성의 세척으로 이어진다.
따라서, 사망(mortality) 및/또는 환자 질병률(patient morbidity)을 감소시키고 및/또는 환자를 위하여 결장(colon)의 변통(purgation) 과정을 더욱 선호되게 하여 환자의 수용 상태(patient compliance)를 가능하게 하는 하제 조성물이 필요하다.
다른 일실시예에 있어서 본 발명은,
적어도 하나의 수용성의 소듐 염,
적어도 하나의 수용성의 포타슘 염;
적어도 하나의 수용성의 당분, 또는 수용성의 분해성 당분, 또는 대안으로서, 최소량의 분해성 당분(minimally degradable sugar);
대변 세정 연화제(detergent stool softening agent); 및 비속사틴(bisoxatin)(또는 2,2-비스(4-하이드록시페닐)-2H-벤조[b][1,4]옥사진-3(4H)-온), 또는 비속사틴 아세테이트, 예를 들면, a LAXONALINTM, a MARATANTM, a TALSISTM, 또는 a TASISTM, 또는 등가물(equivalent);을 포함하는 조성물, 약학적 조성물 또는 제제(예를 들면, 하제)를 제공한다.
다른 일실시예에 있어서, 본 발명의 제제 또는 구성성분은 10 mg 내지 약 0.5, 1, 2, 2.5, 3, 3.5, 4, 4.5 또는 5 또는 그 이상 g의 비속사틴, 또는 약 0.5 내지 5 g의 비속사틴, 또는 약 75, 80, 85, 90 또는 100 mg 내지 약 150 내지 200 mg 사이(예를 들면, 정상 환자에게)의 비속사틴, 또는 약 100, 110, 120, 130, 140 또는 150 mg 내지 약 1, 2, 3, 4, 4.5 또는 5 g 또는 그 이상 사이의 비속사틴(예를 들면, 변비에 걸린 환자에게)을 포함한다.
다른 일실시예에 있어서 본 발명은, 하기를 포함하는 조성물, 약학적 조성물 또는 제제(예를 들면, 하제)를 제공한다:
(a)(i) 단위 투여량 당 1 내지 약 10 g, 또는 단위 투여량 당 약 1 내지 10 g 사이, 또는 단위 투여량 당 약 0.1, 1, 2, 3, 4, 5, 6, 7, 8, 9, 10, 11, 12, 13, 14, 15, 16, 17, 17.5, 18, 19 또는 20 또는 그 이상의 g의 적어도 하나의 수용성 소듐 염;
(ii) 단위 투여량 당 1 또는 2 내지 약 20 g, 또는 단위 투여량 당 약 1 내지 20 g 사이, 또는 단위 투여량 당 약 0.5, 1, 2, 3, 4, 5, 6, 7, 8, 9, 10, 11, 12, 13, 14, 15, 16, 17, 18, 19 또는 20 또는 그 이상 g의 적어도 하나의 수용성 당분, 또는 수용성 분해성 당분, 또는 대안으로서, 최소량의 분해성 당분;
(iii) 단위 투여량 당 0.5 내지 약 5 g, 또는 단위 투여량 당 약 0.5 내지 10 g 사이, 또는 단위 투여량 당 약 0.1, 0.2, 0.3, 0.4, 0.5, 1.0, 2, 3, 3.1, 3.2, 3.3, 3.4, 3.5, 4, 5, 6, 7, 8, 9, 또는 10 또는 그 이상의 g의 적어도 하나의 수용성 포타슘 염;
(iv) 단위 투여량 당 1 내지 약 10 g, 또는 단위 투여량 당 약 1 내지 10 g 사이, 또는 단위 투여량 당 약 0.1, 0.2, 0.3, 0.4, 0.5, 0.6, 0.7, 0.8, 0.9, 1.0, 2, 3, 4 ,5 ,6 ,7 ,8, 9 또는 10 또는 그 이상의 g의 적어도 하나의 수용성 마그네슘 염; 및
(v) 대변 세정 연화제(detergent stool softening agent);
여기서, 상기 조성물은 약 0.2 내지 약 0.5 리터(L)의 양을 갖거나, 또는 0.1, 0.2, 0.3, 0.4, 0.5, 0.6 또는 그 이상 L의 양의 복용을 갖는 단위 투여량의 선택적인 형태의 고장성의 조성물(hypertonic composition)이고;
크실로오스(xylose), 크실트리오스(xylotriose), 만니톨(mannitol), 자일로올리고당(xylooligosaccharide), 프락토올리고당(fructooligosaccharide), 프룩토산(fructosan), 갈락토올리고당(galactooligosaccharide), 이의 동등한 분해성 당분 또는 이들의 혼합물을 포함하는 선택적인 당분, 또는 분해성 당분, 또는 최소량의 분해성 당분이고;
(b) (a)의 조성물, 약학적 조성물, 또는 제제, 여기서 조성물은 하제(purgative) 또는 하제 조성물;
(c) (a) 또는 (b)의 조성물, 여기서 하기를 포함하는 조성물:
단위 투여량 당 소듐 설페이트를 약 17.5 g, 또는 약 2 내지 약 37 g 사이,
단위 투여량 당 포타슘 설페이트를 약 3.13 g, 또는 약 0.1 내지 4.8 g 사이, 및
단위 투여량 당 마그네슘 설페이트를 약 1.6 g, 또는 약 0.1 내지 7 g 사이;
(d) (a) 내지 (c) 중 어느 조성물, 여기서 하기를 더 포함하는 조성물:
단위 투여량 당 소듐 설페이트를 약 30 mg, 또는 약 0.01 내지 약 100 mg 사이, 및/또는
단위 투여량 당 크실로오스(xylose)를 약 7.5 g, 또는 약 3 내지 약 15 g 사이;
(e) 동등한 비율의 (a) 내지 (d) 중 어느 성분; 또는
(f) 비속사틴(또는 2,2-비스(4-하이드록시페닐)-2H-벤조[b][1,4]옥사진-3(4H)-온), 또는 비속사틴 아세테이트, 또는 등가물을 더 포함하는 (a) 내지 (e) 중 어느 조성물,
여기서 선택적으로, 비속사틴은 LAXONALINTM, a MARATANTM, a TALSISTM, 또는 a TASISTM, 또는 등가물(equivalent)이고,
및 선택적으로 조성물, 약학적 조성물, 제제는 약 10 mg 내지 약 0.5, 1, 2, 2.5, 3, 3.5, 4, 4.5 또는 5 또는 그 이상 g 사이의 비속사틴, 또는 약 0.5 및 5 g의 비속사틴 사이, 또는 약 75, 80, 85, 90 또는 100 mg 내지 약 150 내지 200 mg 사이의 비속사틴, 또는 약 100, 110, 120, 130, 140 또는 150 mg 내지 약 1, 2, 3, 4, 4.5 또는 5 g 사이 또는 그 이상의 비속사틴을 포함한다.
다른 일실시예에 있어서, 본 발명은 하기를 포함하는 조성물, 약학적 조성물 또는 제제를 제공한다:
(a)(i) 적어도 하나의 수용성 소듐 염;
(ii) 적어도 하나의 수용성 최소량의 분해성 당분 또는 올리고당(oligosaccharide), 여기서, 조성물에서 수용성 최소량의 분해성 당분 또는 올리고당의 전체 중량는 조성물에서 소듐 염 중량의 약 1 내지 약 3배이다;
(iii) 적어도 하나의 수용성 포타슘 염, 여기서, 조성물에서 수용성 포타슘 염의 중량는 조성물에서 소듐 염 중량의 약 0.05 내지 약 1배이다; 및
(iv) 적어도 하나의 수용성 마그네슘 염, 여기서, 조성물에서 마그네슘 염의 중량는 조성물에서 소듐 염 중량의 약 0.1 내지 10배이다; 및
(v) 대변 세정 연화제(detergent stool softening agent),
여기서, 선택적으로 최소량의 분해성 당분 또는 올리고당은 만니톨(mannitol), 크실로오스(xylose), 크실트리오스(xylotriose), 자일로올리고당(xylooligosaccharide), 프락토올리고당(fructooligosaccharide), 프룩토산(fructosan), 갈락토올리고당(galactooligosaccharide), 동등한 최소량의 분해성 당분 또는 올리고당 또는 이들의 혼합물을 포함하고,
하제 조성물은 단위 투여량의 형태로 고장성의 조성물로서 제제화(formulated)된다;
(b) (a)의 조성물, 여기서, 조성물은 하제(purgative) 또는 하제 조성물이고;
(c) (a) 또는 (b)의 조성물, 여기서, 하기를 포함하는 조성물:
소듐 설페이트를 단위 투여량 당 약 17.5 g, 또는 약 2 내지 약 37 g 사이,
포타슘 설페이트를 단위 투여량 당 약 3.13 g, 또는 약 0.1 내지 약 4.8 g 사이, 및
마그네슘 설페이트를 단위 투여량 당 약 1.6 g, 또는 약 0.1 내지 7 g 사이;
(d) (a) 내지 (c) 중 어느 조성물, 여기서 하기를 더 포함하는 조성물:
소듐 피코설페이트를 단위 투여량 당 약 30 mg, 또는 약 0.01 내지 약 100 mg 사이, 및/또는
크실로오스(xylose)를 단위 투여량 당 약 7.5 g, 또는 약 3 내지 약 15 g 사이;
(e) 동등한 비율에서 (a) 내지 (d) 중 어느 구성요소; 또는
(f) 비속사틴(또는 2,2-비스(4-하이드록시페닐)-2H-벤조[b][1,4]옥사진-3(4H)-온), 또는 비속사틴 아세테이트, 또는 등가물을 더 포함하는 (a) 내지 (e) 중 어느 조성물,
여기서 선택적으로, 비속사틴은 LAXONALINTM, a MARATANTM, a TALSISTM, 또는 a TASISTM, 또는 등가물(equivalent)이고,
및 선택적으로 조성물, 약학적 조성물, 제제는 약 10 mg 내지 약 0.5, 1, 2, 2.5, 3, 3.5, 4, 4.5 또는 5 또는 그 이상 g 사이의 비속사틴, 또는 약 0.5 및 5 g의 비속사틴 사이, 또는 약 75, 80, 85, 90 또는 100 mg 내지 약 150 내지 200 mg 사이의 비속사틴, 또는 약 100, 110, 120, 130, 140 또는 150 mg 내지 약 1, 2, 3, 4, 4.5 또는 5 g 사이 또는 그 이상의 비속사틴을 포함한다.
다른 일실시예에 있어서, 수용성 소듐 염은 소듐 설페이트, 소듐 클로라이드, 소듐 글루코산염(gluconate), 소듐 구연산염(citrate), 소듐 아스파르트산염(aspartate), 및 이들의 혼합물로 이루어지는 군으로부터 선택되고; 또는, 여기서 수용성 포타슘 염은 포타슘 설페이트, 포타슘 클로라이드 및 포타슘 타르타르산염(tartrate)으로 이루어지는 군으로부터 선택되고; 또는 여기서 수용성 마그네슘 염은 마그네슘 설페이트, 마그네슘 구연산염(citrate) 및 마그네슘 포스페이트 및 이들의 혼합물로 이루어지는 군으로부터 선택된다.
다른 일실시예에 있어서, 대변 세정 연화제(detergent stool softening agent)는 소듐 피코설페이트, 소듐 설페이트, 비사코딜(bisacodyl) 또는 이들의 조합물(combination)이다.
다른 일실시예에 있어서, 조성물, 약학적 조성물 또는 제제는 착향료(flavoring ingredient), 구연산염(citrate), 유산염(lactate), 아세트산염(acetate), 미량 원소(trace element) 및 영양소(nutritional element)로 이루어지는 군으로부터 선택되는 적어도 하나의 조성물 또는 첨가제(additive)를 더 포함한다.
다른 일실시예에 있어서, 본 발명의 조성물, 약학적 조성물 또는 제제는 액체, 유체, 수프 또는 수프와 유사한(soup-like) 조성물, 정제, 젤라틴 캡슐(gel cap), 캡슐 또는 샤셋(sachet)의 형태로, 또는 제제화(formulated)된다.
다른 일실시예에 있어서, 본 발명의 조성물, 약학적 조성물 또는 제제는 약 0.1 내지 1.0 L 및 하기의 양을 갖는 단위 투여량의 형태이다:
소듐 염 또는 염들은 단위 투여량 당 약 1 내지 약 20 g의 양, 또는 약 0.5, 1, 2, 3, 4, 5, 6, 7, 8, 9, 10, 11, 12, 13, 14, 15, 16, 17, 17.5, 18, 19 또는 20 또는 그 이상의 단위 투여량으로 존재하고;
최소량의 분해성 당분(minimally degradable sugar) 또는 당분은 약 1 또는 2 내지 약 20 또는 그 이상의 g, 또는 약 0.5, 1, 2, 3, 4, 5, 6, 7, 8, 9, 10, 11, 12, 13, 14, 15, 16, 17, 17.5, 18, 19 또는 20 또는 그 이상의 단위 투여량 당 g 양으로 존재하고;
포타슘 염 또는 염들은 약 0.5 내지 5 g, 또는 약 0.5, 1, 2, 3, 4, 5, 6, 7, 8, 9, 10, 11, 12, 13, 14, 15, 16, 17, 17.5, 18, 19 또는 20 또는 그 이상 또는 그 이상의 단위 투여량 당 g 양으로 존재하고;
마그네슘 염 또는 염들은 하제 조성물의 단위 투여량 당 약 1 내지 20 g의 양, 또는 약 0.5, 1, 2, 3, 4, 5, 6, 7, 8, 9, 10, 11, 12, 13, 14, 15, 16, 17, 17.5, 18, 19 또는 20 또는 그 이상 또는 그 이상의 단위 투여량 당 g으로 존재한다.
다른 일실시예에 있어서:
(i) 소듐 설페이트 또는 소듐 클로라이드를 포함하는 적어도 하나의 수용성 소듐 염;
(ii) 크실로오스(xylose)를 포함하는 적어도 하나의 수용성 최소량의 분해성 당분(minimally degradable sugar);
(iii) 포타슘 설페이트 또는 포타슘 클로라이드를 포함하는 적어도 하나의 수용성 포타슘 염;
(iv) 마그네슘 설페이트를 포함하는 적어도 하나의 수용성 마그네슘 염.
다른 일실시예에 있어서, 본 발명의 조성물은 구연산염(citrate), 유산염(lactate), 아세트산염(acetate), 칼슘(calcium), 아연(zinc), 비타민 B 복합물(Vitamin B complex), 티아민(thiamine), 비타민 A, 비타민 C, 비타민 E, 엽산(folic acid) 및 비오틴(biotin)으로 이루어지는 군으로부터 선택되는 하나 이상의 조성물 또는 첨가제를 더 포함한다.
다른 일실시예에 있어서, 본 발명은 하기 형태의 조성물, 약학적 조성물 또는 제제를 제공한다:
((a) 정제 또는 캡슐, 또는
(b) 하기를 포함하는 정제 또는 캡슐:
소듐, 포타슘 및 마그네슘 염을 포함하는 코어(core); 및
최소량의 분해성 당분(minimally degradable sugar(s))을 포함하는 코팅(coating);
여기서, 코팅(coating)은 코어(core) 또는 캡슐 성분을 둘러싼다).
다른 일실시예에 있어서, 본 발명은 하기의 조성물, 약학적 조성물 또는 제제를 제공한다:
(소듐 설페이트, 소듐 클로라이드, 소듐 글루콘산염(gluconate), 소듐 구연산염(citrate) 또는 소듐 아스파르트산염(aspartate)을 포함하는 적어도 하나의 수용성 소듐 염;
포타슘 설페이트, 또는 포타슘 클로라이드를 포함하는 적어도 하나의 수용성 포타슘 염; 또는
마그네슘 설페이트, 마그네슘 구연산염(citrate) 또는 마그네슘 포스페이트를 포함하는 적어도 하나의 수용성 마그네슘 염).
다른 일실시예에 있어서, 본 발명은 환자에게 본 발명의 하제 조성물을, 환자의 결장을 수술 전에 세척하기 위하여 효율적인 양만큼, 투여하는 것을 포함하는 것을 필요로 하는 환자의 결장을 수술 전에 세척하는 것을 유도하는 방법을 제공한다.
다른 일실시예에 있어서, 본 발명은 환자에게 본 발명의 하제 조성물을, 환자의 결장 정화(Purgation)을 유도하는데 효과적인 양만큼, 투여하는 것을 포함하는 것을 필요로 하는 환자의 결장 정화(Purgation)를 유도하는 방법을 제공한다.
다른 일실시예에 있어서, 본 발명은 하기를 포함하는 약학적 조성물 또는 제제 또는 하제 조성물을 제공한다:
((a) 단위 투여량 당 소듐 설페이트를 약 17.5 g, 또는 약 2 내지 약 37 g 사이,
단위 투여량 당 포타슘 설페이트를 약 3.13 g, 또는 약 0.1 내지 약 4.8 g 사이, 및
단위 투여량 당 마그네슘 설페이트를 약 1.6 g, 또는 약 0.1 내지 7 g 사이;
(b) (a)의 조성물, 여기서 상기 조성물은 하기를 더 포함한다:
단위 투여량 당 소듐 피코설페이트를 약 30 mg, 또는 약 0.01 내지 약 100 mg 사이, 및/또는
단위 투여량 당 크실로오스(xylose)를 약 7.5 g, 또는 약 3 내지 약 15 g 사이; 또는
(c) 동등한 비율의 (a) 또는 (b)의 구성성분).
다른 일실시예에 있어서, 본 발명은 하기를 포함하는 약학적 조성물 또는 제제 또는 하제 조성물을 제공한다:
((a) 단위 투여량 당 소듐 설페이트를 약 17.5 g,
단위 투여량 당 포타슘 설페이트를 약 3,13 g, 및
단위 투여량 당 마그네슘 설페이트를 약 1.6 g;
(b) 하기를 더 포함하는 (a)의 조성물:
단위 투여량 당 소듐 피코설페이트를 약 30 mg, 및/또는
단위 투여량 당 크실로오스(xylose)를 약 7.5 g, 또는 약 3 내지 약 15 g 사이; 또는
(c) 동등한 비율의 (a) 또는 (b)의 구성성분).
본 발명의 하나 이상의 일실시예의 세부 사항들은 하기 그림들 또는 하기 서술된 것으로부터 수반되어 제시된다. 본 발명의 다른 특징, 목적, 및 이점들은 하기 서술 및 그림, 및 청구항으로부터 나타날 것이다.
본 명세서에서 모든 간행물(publications), 특허, 특허 출원 사이트는 모든 목적을 위한 참조로 명확히 포함된다.
다른 일실시예에 있어서, 본 발명은 전해액, 염, 당분, 비속사틴, 염료 및 생물막 교란물질(biofilm disruptors)을 포함하는 하제 조성물을 제공한다. 다른 일실시예에 있어서, 본 발명은 전해액, 염, 당분, 비속사틴, 염료, 윤활유(lubricant) 및 생물막 교란물질(biofilm disruptors)을 포함하는 하제 조성물을 제공한다. 다른 일실시예에 있어서, 본 발명은 전해액, 염, 당분, 및 염료 및 선택적으로 생물막 교란물질, 비속사틴 및/또는 윤활유를 포함하는 하제 조성물을 제공한다.
다른 일실시예에 있어서, 본 발명은, 예를 들면, 하기를 포함하는 하제 조성물로서 사용될 수 있는 조성물을 제공한다: 단위 투여량 당 소듐 설페이트를 약 17.5 g, 또는 약 2 내지 약 37 g 사이, 단위 투여량 당 포타슘 설페이트를 약 3.13 g, 또는 약 0.1 내지 약 4.8 g 사이, 및 단위 투여량 당 마그네슘 설페이트를 약 1.6 g, 또는 약 0.1 내지 7 g 사이;
또는, 하기를 더 포함하는 조성물을 제공한다: 단위 투여량 당 소듐 피코설페이트를 약 30 mg, 또는 약 0.01 내지 약 100 mg 사이, 및/또는 단위 투여량 당 크실로오스(xylose)를 약 7.5 g, 또는 약 3 내지 15 g 사이;
또는, 이러한 성분들을 동등한 비율이지만, 다른 양으로 갖는 조성물을 제공한다.
다른 일실시예에 있어서, 조성물 내 수용성 소듐, 포타슘 및 마그네슘 염 및 최소량의 분해성 당분(minimally degradable sugar)과 본 발명의 하제와의 조합 효과는 놀랍게도, 조성물의 각각의 구성요소들을 동등한 양으로 사용하였을 때 알려진 효과로부터 기대되는 효과보다 더욱 우수한 효과를 갖는 하제 효과(purgative effect)를 유발한다. 즉, 종래에 알려진 하제 기능을 수행하기 위하여 요구되는 염들의 양은, 만약 그것들을 단독으로 사용할 경우 매우 많아야 할 것이다.
다른 일실시예에 있어서, 본 발명의 조성물 및 하제의 다른 이점들은 조성물의 구성성분을 단독으로 사용할 경우 제공되지 않는다. 다른 일실시예에 있어서, 본 발명에 따른 조성물의 삼투성(tonicity) 증가는 기존의 제품들과 비교하여, 요구되는 하제 효과(purgative effect)를 유지하며 각 구성성분의 양을 감소시킬 수 있다. 다른 일실시예에 있어서, 본 발명에 따른 하제 조성물은 맛이 좋고(palatable), 기존의 제품들이 보이던, 어느 면에서는, 본 발명 이전에 예측이 불가능한, 부작용없이 정화(Purgation)을 유발하는 하제를 제공하기 위하여 협력한다.
다른 일실시예에 있어서, 본 발명은 저-삼투압 나트륨 과소 혈증(hypo-osmolar hyponatremia)과 관련되는 것 없이 기립성의(orthostatic) 창자 세척을 안전하게 성취하는 제제를 제공한다. 다른 일실시예에 있어서, 본 발명의 제제는 위장관(gastrointestinal tract)의 특정 감염 상태에서 전해액 대체와 함께 빠르게 분해(resolution) 및 증상 반전(symptom reversal)을 성취할 수 있다. 다른 일실시예에 있어서, 본 발명에 따른 조성물은, 그들의 하제 효과 때문에, 센나-함유(senna-containing) 배변 연화제(faecal softening agents)을 투여하는 환자에게 특히 나타나는 흑색증(melanosis)과 관련이 없는 이차적인 긴장 과도의 효과와 조합하여 급성 또는 만성 변비를 갖는 환자들에게 아마 사용될 수 있다.
다른 일실시예에 있어서, 본 발명에 따른 조성물의 추가적인 기능은 소듐 및 물의 경관(transluminal) 흡수를 돕는 양으로 당분 및 소듐을 조합하는 것이다.
개별적으로, 경구 재수화 용액 (조성물)이 이 원리를 이용한다. 다른 일실시예에 있어서, 본 발명에 따른 조성물은 소듐 및 물의 경관(transluminal) 흡수를 돕는 기능을 수행하며 하제 효과를 유발하는 독특하고, 놀라운 특성을 갖는다.
본 발명은 활동의 어느 특정 메커니즘으로 인하여 제한되는 것이 아닌 반면에, 다른 전해액 및 당분 및 선택적인 미량 원소(trace elenment)와 함께 고삼투압 소듐 부하(hyperosmolar sodium load)의 의료원성(iatrogenic) 하제가 발생하는 효과가 최대치에 도달할 때 투여는 혈청 삼투성(serum osmolarity)에서 성분 변화를 감소시킨다. 다른 일실시예에 있어서, 본 발명에 따른 조성물은 삼투압 및 소듐 이동을 예방 또는 완화하고, 원하지 않는 부작용, 예를 들면, 상기 서술한 기존 하제의 투여에 따라 발생하는 부작용 감소를 유발한다.
다른 일실시예에 있어서, "최소량의 분해성 당분(minimally degradable sugar)"의 표현은 위장관(gastrointestinal tract)에서 내생의 소화(endogenous digestion)에 상당한 내성을 갖는 탄수화물성분(carbohydrate moiety)의 의미로 이해할 수 있다.
본 발명에 따른 다른 일실시예에 있어서, 최소량의 분해성 당분(minimally degradable sugar)은 크실로오스(xylose) 또는 크실트리오스(xylotriose) 또는 등가물(equivalent)이다. 다른 일실시예에 있어서, 다른 자일로올리고당(xylooligosaccharide), 프락토올리고당(fructooligosaccharide), 프룩토산(fructosan), 갈락토올리고당(galactooligosaccharide) 및 기타 종류를 포함하는 다른 당분이 사용된다.
글루코스 및 다른 당분 복합물는 투열요볍(diathermy)에 의하여 유발되는 폭발과 관련되는 메탄 및 수소와 같은 가스의 형성과 함께 창자의 분해(intestinal decomposition)를 유발하는 표준 경구 재수화 치료(standard oral rehydration therapy)에 사용된다(Altomare D. F. et al., Dis Colon Rectum 36: 291-2 (1993)). 다른 일실시예에 있어서, 본 발명에 따른 조성물에서 최소량의 분해성 당분(minimally degradable sugar)은 경련성 복통(abdominal cramps)을 감소 및 이것의 발생을 예방한다. 그러나, 투열요법(diathermy)이 사용되지 않는 상황에서는, 최소량의 분해성 당분(minimally degradable sugar)은 글루코스, L-글루코스, 수크로오스, 프록토오스, 갈락토오스 또는 락토스와 같은 분해성 당분(degradable sugar)과 함께 본 발명에 따른 조성물에서 대체될 수 있다.
다른 일실시예에 있어서, 크실로오스(또는 다른 최소량의 분해성 당분)의 사용은 소화의 세포구조(alimentary cellular structure) 내로 소듐의 전달을 허용한다. 다른 일실시예에 있어서, 크실로오스 및 소듐의 조합은 유도된 페이코호이(induced faecorrhoea), 특정 소듐, 포타슘 및 클로라이드로부터 전해액의 대체를 허용하고, Picoprop, Fleet 및 최근 보고된 폴리에틸렌 글리콜과 같은 다른 제품들과 함께 관련되는 희석성저나트륨혈증(dilutional hyponatremia)을 감소시킨다.
다른 일실시예에 있어서, 수용성 소듐 염은 소듐 클로라이드, 소듐 글루콘산염(gluconate), 소듐 구연산염(citrate) 및 소듐 아스파르트산염(aspartate)으로 부터 선택된다.
다른 일실시예에 있어서, 그들은 소듐 클로라이드 외에 적어도 하나의 소듐 염을 포함하고, 바람직하게는 소듐 글루콘산염, 소듐 구연산염 또는 소듐 아스파르트산염을 포함하며, 이는 짠맛을 감소시킨다.
다른 일실시예에 있어서, 수용성 포타슘 염은 포타슘 클로라이드 및 포타슘 타르타르산염으로 이루어지는 군으로부터 선택된다. 다른 일실시예에 있어서, 본 발명에 따른 조성물에서 포타슘 염(s)과 소듐 염(s)의 비율은 약 1:1 내지 약 1:8이고, 더욱 바람직하게 약 1:1.5 내지 약 1:6이고, 더욱 더 바람직하게 약 1:2 내지 약 1:5이고, 가장 바람직하게 중량당 약 1:3이다.
다른 일실시예에 있어서, 수용성 마그네슘 염은 마그네슘 설페이트, 마그네슘 구연산염 및 마그네슘 포스페이트로 이루어지는 군으로부터 선택된다. 본 발명에 따른 조성물에서 마그네슘 이온 중량와 소듐 이온 중량의 비율은 바람직하게 약 1:5 내지 약 5:1이고, 더욱 바람직하게 약 1:3 내지 약 3:1이고, 더욱 더 바람직하게 약 1:2 내지 2:1이고, 가장 바람직하게는 약 1:1이다.
다른 일실시예에 있어서, 소듐 염 또는 염들 은/들은 전형적으로 약 1-10g 범위의 양으로 존재하고, 더욱 바람직하게는 하제의 단위 투여량 당, 보통 약 0.2 내지 0.5 L의 부피인, 약 5 g이 존재한다.
다른 일실시예에 있어서, 본 발명에 따른 조성물은 소듐 클로라이드, 포타슘 클로라이드, 마그네슘 설페이트 및 크실로오스(xylose) 또는 다른 최소량의 분해성 당분(minimally degradable sugar)을 포함한다.
다른 일실시예에 있어서, 본 발명에 따른 조성물은 간단한 하제로서 또는 전해액 대체 치료에서, 결장경(colonoscopic) 세척을 위하여 아마 사용될 수 있다. 조성물은 하나 이상의 알려진 하제와 함께 사용되며, 그 경우에서 다른 하제(s)들의 하제 효과를 보완하고, 따라서 이러한 하제 시료의 요구량을 감소시킨다. 예를 들면, 본 발명에 따른 조성물은 Fleet 투여량의 절반, 또는 Picoprep 캡슐의 감소된 양으로 처방될 수 있다.
다른 일실시예에 있어서, 조성물은 구연산염(citrate), 유산염(lactate), 아세트산염(acetate), 칼슘(calcium), 아연(zinc)과 같은 미량 원소(trace element), 비타민 B 복합물(Vitamin B complex), 티아민(thiamine), 비타민 A, 비타민 C, 비타민 E, 엽산(folic acid) 및 비오틴(biotin)과 같은 영양소(nutritional element)로 부터 선택되는 하나 이상의 첨가제를 더 포함한다. 이러한 첨가제들은 환자의 하루 식이 요법의 요구에 기초한 양만큼 본 발명에 따른 조성물에 포함된다.
다른 일실시예에 있어서, 최소량의 분해성 당분(minimally degradable sugar)과 본 발명에 따른 조성물 및 하제의 소듐 이온의 비율은 중량당 약 3:1 내지 1:1이고, 더욱 바람직하게는 약 2:1 내지 1.4:1이다. 최소량의 분해성 당분 또는 당분 은/들은 전형적으로 약 2 내지 20 g의 범위, 더욱 바람직하게는 단위 투여량 당 약 10 g의 양으로 존재한다.
다른 일실시예에 있어서, 포타슘 염 또는 염들 은/들은 단위 투여량 당 약 0.5 내지 5 g, 더욱 바람직하게는 단위 투여량 당 약 1 내지 5 g, 더욱 더 바람직하게는 단위 투여량 당 약 1.5 내지 3 g의 범위의 양으로 존재한다.
다른 일실시예에 있어서, 마그네슘 염 또는 염들 은/들은 단위 투여량 당 약 1 내지 약 10 g, 더욱 바람직하게는 단위 투여량 당 약 3 내지 5g의 범위의 양으로 존재한다.
다른 일실시예에 있어서, 소듐은 약 200-700 밀리오스몰(milliosmole, mosm)dml 농도로 존재한다. 더욱 바람직하게, 하제는 소듐을 등장성의 농도(isotonic concentration)에 대하여 약 3배를 포함한다.
세번째 일실시예의 방법에 있어서, 본 발명에 따른 조성물은 전형적으로 하기 구성성분의 양에 따라 환자에게 제공되는 충분한 양으로 투여된다:
(i) 소듐을 몸중량당 약 0.01 내지 약 1.5 g의 양, 더욱 바람직하게 kg 당 약 0.05 내지 약 1 g, 더욱 더 바람직하게 kg 당 약 0.08 g을 갖고, 이는 개인 몸중량가 60-70 kg 일 때 대략 5 g의 소듐 복용이 이루어짐을 의미하고;
(ii) 최소량의 분해성 당분(minimally degradable sugar) 또는 당분을 몸중량 당 약 0.02 내지 약 3 g, 더욱 바람직하게 kg 당 약 0.1 내지 0.2 g, 더욱 더 바람직하게 kg 당 약 0.15 g을 갖고, 이는 개인 몸중량가 60-70 kg 일 때 대략 10 g의 최소량의 분해성 당분 복용이 이루어짐을 의미하고;
(iii) 포타슘을 몸중량당 약 0.005 내지 약 0.1 g의 양, 더욱 바람직하게 kg 당 약 0.01 내지 약 0.05 g, 더욱 더 바람직하게 kg 당 약 0.03 g을 갖고, 이는 개인 몸중량가 60-70 kg 일 때 대략 2 g의 포타슘 복용이 이루어짐을 의미하고;
(iv) 마그네슘을 몸중량당 약 0.01 내지 약 1.5 g의 양, 더욱 바람직하게 kg 당 약 0.05 내지 약 1 g, 더욱 더 바람직하게 kg 당 약 0.08 g을 갖고, 이는 개인 몸중량가 60-70 kg 일 때 대략 5 g의 마그네슘 복용이 이루어짐을 의미한다.
다른 일실시예에 있어서, 본 발명에 따른 하제를 경구섭취 한 후, 고장액(hypertonic solution)의 부피에 3배보다 큰 부피의 냉수(cool water)를 섭취한다.
다른 일실시예에 있어서, 본 발명에 따른 조성물은 소듐 피코설페이트와 같은 대변 세정 연화제(detergent stool softening agent)를 더 포함한다. 다른 일실시예에 있어서, 이것은 약 5 내지 약 25 mg의 양; 또는 조성물의 단위 투여량 당 약 10-15 mg의 양을 갖는다.
두번째 일실시예의 하제는 아마 바람직한 양(전형적으로 약 200 mL 내지 약 500 mL)의 차갑거나, 따뜻하거나, 또는 뜨거운 물에 첫번째 일실시예의 조성물을 요구되는 양만큼 녹임으로써 적절하게 준비된다.
본 발명의 다른 형태의 조성물은 정제, 젤라틴 캡슐(gel cap) 또는 캡슐로 로 압축될 수 있다. 이 형태에서, 이것은 CT "가상 대장 내시경(virtual colonoscopy)"에서 바륨관장(barium enema)을 준비하거나, 다른 방사선의 적용(radiological application)으로서, 창자의 전-결장경(pre-colonoscopic) 기립성의(orthostatic) 세척에 유용할 수 있다. 이것은 또한, 예를 들면, 게실염(diverticulitis) 등 창자의 암을 제거하기 위한 수술 전 세척에 유용하다. 정제로서 제제화되었을 경우, 정제는 소듐, 포타슘 및 마그네슘 염의 코어(core)와 최소량의 분해성 당분(minimally degradable sugar(s))의 코팅(coating)으로 둘러싸이는 것을 포함하는 것이 적절하다.
본 발명의 조성물 또는 하제는 아마도 치킨, 소고기(beef), 야채, 타이(Thai), 해산물, 향신료(spice) 또는 카레와 같은 적어도 하나의 조미료 성분(flavoring ingredient)을 포함한다. 바람직하게는, 두번째 일실시예의 하제는 수프 또는 수프와 유사한(soup-like) 조성물로서 제제화된다.
맛의 다재다능함과 함께, 쉽게 견디는 유체(easily tolerated fluid)의 정신적인 이점(psychological advantage)은 저잔류물(low residue) 깨끗한(clear) 유체 레짐(fluid regime)으로 제한된 상태의 환자에게 식사로 대체될 수 있다. 다른 일실시예에 있어서, 본 발명은 첫번째 일실시예의 조성물을 포함하거나, 개인선호(individual preference)를 위하여 허용되는 치킨, 소고기, 야채, 코우셔(kosher), 글루텐을 함유하지 않는(gluten free), 타이(Thai), 일본의(데리야끼), 수프 혼합물 내 인도의(카레) 등과 같은 다양한 맛을 사용한다.
다른 일실시예에 있어서, 만약 본 발명의 하제가 깨끗한 수프(clear soup)로서 투여된다면, 하제는 차가운 유체보다는 뜨거운 물을 사용하여 만들어진다. 폴리에틸렌 글리콜과 같은 입에 맞지 않은 등장액의 3 리터와는 반대로, 부분적으로 350 ml로 부피를 감소시키고, 부분적으로 고장성의 "맛있는" 식사를 제공함으로써 내성(tolerance) 및 준수(compliance)의 증진이 성취된다.
다른 일실시예에 있어서, 본 발명의 하제는 전해액 대체 제품이고, 이는 소듐 피코설페이트 및 소듐 포스페이트(예를 들면, Fleet 및 Picolax/Picoprep)를 함유하는 제품과 같은 다른 하제 시료의 활동을 수반하고 증가시킨다. 다른 일실시예에 있어서, 환자에게 효과적인 양만큼 투여할 때, 본 발명의 하제는 세척에 기여하지만, 알려진 하제 제품보다 나트륨 과소 혈증(hyponatremia), 및 히포스몰 희석 상태(hypoosmolar dilutional state)와 같은 합병증, 및 현기증(dizziness), 메스꺼움(nausea), 두통 및 저혈압과 같은 증상을 덜 유발한다.
비록, 본 발명에 따른 조성물을 이루는 각각의 염 비율은 상기 서술한 범위처럼 다양하지만, 그것은 삼투압이 높은 염용액(hypertonic salt solution) 형태로 물의 정의된 부피가 더해진 이들 염의 조합이다. 유체의 삼투성(tonicity)은 전해액의 대체 및 본 발명에 따른 하제의 하제 효과에 있어 주요한 열쇠이다.
다른 일실시예에 있어서, 준비 부분은 고장성의 로드(hypertonic load)에 의하여 제공되는 온전한 갈증 메커니즘(intact thirst mechanism), 아주 어리고, 병약하고 정신 이상이 있어 물 또는 다른 유체의 자가-투여가 불가능한 환자들, 대량의 소듐 로드(load)가 불필요한 상기 환자들(즉, LVEF<25 %인 환자들), 전문심장(advanced cardiac) 또는 신장질환(renal disease) 및 뇌하수체(pituitary) 아데노마(adenoma)/기능부전(hypofunction)을 갖는 신장부전증(renal failure) 환자들에게 주의사항과 함께 사용되는 본 발명의 조성물이 투여를 수반한다.
다른 일실시예에 있어서, 전해액 대체 세척 용액(electrolyte replacement lavage solution)을 포함하는 조성물은 몇몇의 역할을 갖는다. 다른 일실시예에 있어서, 그것은 소듐 피코설페이트 및 소듐 포스페이트(예를 들면, Fleet 및 Picolax/Picoprep)를 함유하는 제품과 같은 고-삼투압과 함께 투여될 수 있다. 또한, 그것은 살모넬라균(salmonella), 시겔라(shigella), 캄필로박터(campylobacter), 또는 바이러스성 위장염(viral gastroenteritis)을 포함하는 급성 위장염(acute gastrointestinal infection)을 위한 전해액 대체 세척 용액으로써 사용될 수 있다. 이것은 환자들에게 위장염(gastroenteritis)을 앓는 동안 손실된 전해액을 대체할 뿐만 아니라, 플로라(flora) 성분의 제거하기 위한, 바이러스성의 위염(viral gastritis) 또는 세균 위장염(bacterial gastroenteritis)에 특히 적용 가능하다. 이것은 또한 급성 또는 만성 변비(constipation) 및 관련된 증상 및 과민성 대장 증후군(Irritable Bowel Syndrome, IBS)에 두드러진 변비에 시달리는 환자들에게 증상의 개선(symptomatic improvement)을 제공할 수 있다. 게다가, 제품은 하기 적용을 위한 효과적인 기립성의 세척(orthostatic lavage)으로써 단독으로 사용될 수 있다: 결장경 검사(colonoscopy)에 앞서, CT 촬영 "가상 대장 내시경(virtual colonoscopy)", 바륨관장 검사(barium enema examination), 또는 장 수술(intestinal surgery). 이것은 나트륨 과소 혈증(hyponatremia), 저-삼투압 희석 상태와 같은 소수의 합병증, 및 현기증(dizziness), 메스꺼움(nausea) 및 두통과 같은 소수 증상들과 함께 창자의 동시 세척 및 필수 전해액의 대체를 허용하는 제품 때문이다.
다른 일실시예에 있어서, 본 발명에 따른 하제의 효율적인 고장성(hypertonicity)은 배설이 요구되는 과정을 겪고 있는 환자에게 투여되었을 때 배설을 유발할 것이다. 이러한 환자들은 그것들이 준비되기 이전에, 1 내지 2일 동안 저잔류물 식이 및 깨끗한 유체를 공통적으로 지시하는 장기 준비 프로토콜(bowel preparation protocol)을 고수한다. 본 발명에 따른 하제의 투여에서, 등장성의 균형 염 용액(GLYCOPREPTM)의 더 큰 용량(3-4 리터)에 대조적으로서 고삼투압 전해액 강화 유체(hyperosmolar electrolyte enhanced fluid)는 더 작은 용량(대략 200-500 ml)이 요구된다. 환자들은 수화(hydration)를 유지하기 위하여 깨끗한 유체를 지속적으로 소비한다. 이것은 환자들에게 더 입에 맞고(palatable) 허용가능하다. 본 발명에 따른 하제 용량은 기존에 환자들에게 투여되는 하제 용액 용량과 비교하여 더 적다(전형적으로 약 십 분의 일). 다른 유체 섭취는 일상 식사(normal diet)의 부분이고, 따라서 이는 더 견디기 쉽고, 더 입에 맞고, 환자들이 더 준수하게 된다.
다른 일실시예에 있어서, 본 발명에 따른 조성물 및 하제는 변비(constipation) 및 블로우팅(bloating)에 특히 유용하고, 수프와 유사한(soup-like) 준비로서 본 발명의 하제는 일일 음식 제품으로서 환자에게 허용가능하다. 맛이 있는 약(flavored medication)으로서, 그것들은 급성 위장염(acute gastroenteritis)을 앓고 있는 환자에게 동시 기립성의 세척(simultaneous orthostatic lavage) 및 전해액 대체 제품(electrolyte replacement products)으로써 특별히 사용될 수 있다. 추가된 유체와 함께 조합될 때, 그것들은 탈수증상은 없고, 설사를 겪는 환자에게 사용될 수 있다. 이것은 여행자설사(traveler's diarrhea) 및 유사 급성 박테리아 내장 감염(similar acute bacterial gut infection)을 포함한다. 다른 일실시예에 있어서, 본 발명의 조성물 및 하제는 또한 글루텐을 함유하지 않고(gluten free), 따라서 소아 지방변증(celiac disease)과 함께 허용가능하다.
다른 일실시예에 있어서, 본 발명에 따른 조성물에 함유된 크실로오스(xylose) 및/또는 다른 최소량의 분해성 당분(minimally degradable sugar(s))(글루코스에 대하여 상대적으로 비활성)은 발효(fermentation) 및 휘발성의 폭발 가스 생성물(예를 들면, 메탄 및 수소)를 피하는데 도움을 주는 결장경 검사(colonoscopy)를 위한 기립성의 세척(orthostatic lavage)에 특히 중요하다. 이것의 중요성은 투열요법 용종절제술(diathermy polypectomy)동안 폭발할 위험성이 감소한다는 것이다.
다른 일실시예에 있어서, 본 발명의 목적은 콜레라독소(cholera toxin) Na--K ATPase 펌프와 같은 독소-유도 블록(toxin-induced block)이 전혀 없는 원상태의 상피 세포가 원인으로 작용하는 물 손실뿐만 아니라 소듐 손실을 대체하는 것이다. 다른 일실시예에 있어서, 고장액(hypertonic solution)의 사용은 설립된 장기 준비 프로토콜(established bowel preparation protocol)을 겪는 환자에게 전해액 이외의 유체 대체를 잇는 물해독(water intoxication) 유도에 의하여 변하는 삼투평형(osmotic equilibrium)을 복원하기 위한 기회를 제공한다.
환자의 결장의 배설을 유도하기 위한 방법의 일실시예에 있어서, 본 발명에 따른 조성물은 조미료(flavoring)를 포함하는 샤셋(sachet)의 형태로 제공된다. 바람직하게 가열된, 물과 내용물(전형적으로 25g의 중량)을 혼합하여 200-500 mls (1-10 ml/kg)의 양으로 맛있는 수프(palatable soup) 형태가 만들어지고, 이것은 오스몰 농도(osmolarity)가 >350 mosm/l로 준비되는 고장성의(hypertonic) 형태로 냉각 또는 가열된다. 다른 일실시예에 있어서, 상기 하제를 복용한 후, 환자는 차가운 물을 적어도 3배 이상, 또는 성인이면 차가운 물을 750-1000 mls보다 많이 삼키게 지시받을 것이다.
다른 일실시예에 있어서, 본 발명의 조성물은 간단한 하제 또는 전해액 대체 치료로서, 준비 또는 바륨관장을 위한 강화(enhancement)로서, X-ray 컴퓨터 단층 촬영(computed tomography)에서, 컴퓨터 단층 촬영(computed tomography)(CT 스캔) 또는 컴퓨터 단층 촬영(computed axial tomography)(CAT 스캔)에서, 예를 들면, "가상 대장 내시경(virtual colonoscopy)" 또는 다른 과정, 및 또한 다른 진단을 위한 준비 및/또는 강화에서, CT 스캐닝 또는 등가물, 진단프로그램 초음파 검사(초음파 검사), 자기 공명 화상법(Magnetic Resonance Imaging, MRI), 핵자기공명영상(Nuclear Magnetic Resonance Imaging, NMRI), 또는 자기공명 단층촬영(Magnetic Resonance Tomography, MRT), 및/또는 초음파 심장 진단도(echocardiogram) 및 이와 같은 것을 포함하는 방사선에 의한 또는 이미징(imaging) 적용에서, 결장경(colonoscopic) 세척에 유용하다.
비속사틴( bisoxatin )
다른 일실시예에 있어서, 본 발명은 비속사틴(bisoxatin)(또는 2,2-비스(4-하이드록시페닐)-2H-벤조[b][1,4]옥사진-3(4H)-온), 또는 비속사틴 아세테이트, 또는 예를 들면, a LAXONALINTM, a MARATANTM, a TALSISTM, 또는 a TASISTM, 또는 등가물(equivalent)을 함유하는 등가물(equivalent)을 포함하는 조성물을 제공한다.
다른 일실시예에 있어서, 본 발명에 따른 제제 또는 조성물은 비속사틴을 약 10 mg 내지 약 0.5, 1, 2, 2.5, 3, 3.5, 4, 4.5 또는 5 또는 그 이상의 g 사이, 또는 약 0.5 및 5 g 사이의 비속사틴, 또는 약 75, 80, 85, 90 또는 100 mg 내지 약 150 내지 200 mg(예를 들면, 일반 환자에게)의 비속사틴, 또는 약 100, 110, 120, 130, 140 또는 150 mg 내지 약 1, 2, 3, 4, 4.5 또는 5 g 또는 그 이상 사이의 비속사틴(예를 들면, 변비에 걸린 환자)을 포함한다.
조영제( contrast media ) 또는 시료( agent )
다른 일실시예에 있어서, 조영제는 본 발명의 조성물 또는 제제에 첨가되고, 또는 본 발명의 조성물 또는 제제의 투여와 함께 연결되어(예를 들면, 동시에, 이전 또는 이후) 사용된다. 다른 일실시예에 있어서, 본 발명을 실행하기 위하여 사용되는 조영제 또는 시료는 바륨(barium) 또는 요오드(iodin) 제품, 디아트리조에이트 (예를 들면, HYPAQUE 50TM), 메트리조에이트 (e.g. ISOPAQUE 370TM), 이옥살게이트(ioxalgate) (예를 들면, HEXABRIXTM), 이오파미돌 (예를 들면, ISOVUE 370TM), 이오헥솔 (예를 들면, OMNIPAQUE 350TM), 이옥시렌(ioxilan) (예를 들면, OXILAN 350TM), 이오프라마이드(iopramide) (예를 들면, ULTRAVIST 370TM), 이오디사놀(iodixanol) (예를 들면, VISIPAQUE 320TM) 및/또는 디아트리조 액시드 또는 이의 음이온 형태인 디아트리조에이트 (또한 아미도트리아조익 액시드(amidotrizoic acid), 또는 3,5-디아세트아미도-2,4,6-트리아이오도벤조익 액시드로 알려져 있는; 예를 들면, HYPAQUETM, GASTROGRAFINTM, UROGRAFINTM)을 포함한다.
일실시예에 있어서, 본 발명에 따른 조성물 또는 제제, 예를 들면, 캡슐 또는 정제의 삼투성의 성분(osmotic content)을 증가시키면, 그들의 하제 효과를 도울 것이다. 일실시예에 있어서, 디아트리조 액시드 또는 이의 음이온 형태인 디아트리조에이트 또는 등가물은 본 발명의 조성물 또는 제제의 삼투성(osmolarity)을 증가시키기 위하여 사용된다(디아트리조 액시드 또는 이의 음이온 형태인 디아트리조에이트는 대략 1500 mOsm/kg (50% 용액) 내지 2000 mOsm/kg 이상(76% 용액)의 오스몰 농도 범위를 갖는 높은-오스몰성 대조 작용제(contrast agent)이다). 일실시예에 있어서, 디아트리조 액시드(또는 이의 음이온 형태인 디아트리조에이트 또는 등가물)의 미세 입자 응집체(nanoparticle agglomerate)는 본 발명에 따른 조성물 또는 제제로, 예를 들면, 흡입성 극미립자(ingalable microparticles)로써, 디아트리조 액시드-함유 미세 입자 제제화의 등가물로 사용된다. El-Gendy, et al. (2010) Int. J. Pharm. 391(1-2): 305-312를 예로서 참조. 일실시예에 있어서, HYPAQUETM 소듐(디아트리조에이트 소듐, USP)이, 예를 들면, 59.87 %의 요오드를 갖는 소듐 3,5-디아세트아미도-2, 4, 6-트리아이오도벤조에이트로써 사용된다: 이것은 파우더로서 사용 가능하다.
다른 일실시예에 있어서, 본 발명에 따른 조성물 또는 제제에 작은 성분이 포함되고, 예를 들면, 정제 또는 캡슐 또는 등가물; 및 다른 일실시예에 있어서, 충분한 양의 조영제(contrast medium), 예를 들면, 디아트리조 액시드 또는 이의 음이온 형태인 디아트리조에이트가 하제 효과를 증가시키기 위하여 첨가되고, 또한 선택적으로 창자를 가시화하기 위한 콘트라스트(contrast), 예를 들면, X-ray 또는 컴퓨터 단층 촬영(computed tomography)(CT 스캔) 또는 컴퓨터 단층 촬영(computed axial tomography)(CAT 스캔) 또는 등가물을 제공하고; 본 발명에 따른 조성물 또는 제제를 대조 작용제(contrast agent)와 함께 사용하여 진단, 방사선 또는 CT 스캐닝 또는 등가물, 진단프로그램 초음파 검사(초음파 검사), 자기 공명 화상법(Magnetic Resonance Imaging, MRI), 핵자기공명영상(Nuclear Magnetic Resonance Imaging, NMRI), 또는 자기공명 단층촬영(Magnetic Resonance Tomography, MRT), 및/또는 초음파 심장 진단도(echocardiogram) 및 이와 같은 것을 포함하는 이미징(imaging) 적용을 강화 또는 준비할 수 있다.
다른 일실시예에 있어서, 대조 작용제(contrast agent)와 함께 본 발명에 따른 조성물 및 제제는 또한 급성 위장염(acute gastrointestinal infection)을 위한, 급성 또는 만성 변비 및 관련된 증상을 앓고 있는 환자들의 증상을 개선시키기 위한 전해액 대체 세척 용액으로써 사용될 수 있다.
추가적이고 선택적인 구성성분( Additional Optional Ingredients )
염료, 착색법( vital stains ), 결장의( colonic ) 또는 직장의( rectal ) 점막 병리학의 마커( Markers )
다른 일실시예에 있어서, 염료, 착색법(vital stains) 또는 점막 병리학의 마커(Markers), 예를 들면, 헥스아미노레불리네이트(hexaminolevulinate), 들은본 발명의 조성물에 첨가되거나, 또는 본 발명의 방법을 수행하기 위하여 사용된다. 다른 일실시예에 있어서, 헥스아미노레불리네이트(hexaminolevulinate), 또는 CYSVIEWTM, 또는 헥스아미노레불리네이트 HCl(hexaminolevulinate HCl), 또는 등가물은 본 발명의 조성물, 예를 들면, 준비(preperation) 또는 투여량 양생법(dosage regimen)에서 섭취가 느리게 할 수 있는 캡슐 또는 정제에 첨가될 수 있다. 다른 일실시예에 있어서, 헥스아미노레불리네이트(hexaminolevulinate) 또는 등가물을 포함하는 본 발명의 조성물 또는 제제는, 예를 들면, 비용종(polyps)의 탐지 및 치료, 전암 상태의(premalignant) 및/또는 직장 용종(rectal polyps)의 헥스아미노레불리네이트-기준 광탐지(photodetection), 전암 상태의(premalignant) 및/또는 악성 병소(malignant lesions), 선종(adenoma) 및 암을 포함하는 악성의(malignant) 병변(lesions)을 위한 형광내시경검사(fluorescence endoscopy)에 사용될 수 있다.
다른 일실시예에 있어서, 요구되는 양은 약 5 mg 및 500 gm, 또는 약 100 gm일 수 있다. 결장을 통과하는 헥스아미노레불리네이트(hexaminolevulinate)의 양이 많기 때문에, 비용종(polyps)의 접촉을 증가시키기 위하여 더 큰 용량이 포함될 수 있다. 몇몇 일실시예에 있어서, 단지 작은 용량의 헥스아미노레불리네이트(hexaminolevulinate)가 요구되고, 900 mg 캡슐의 약 2의 용량보다 적게 차지한다(예를 들면, 1.8 gm).
다른 일실시예에 있어서, 헥스아미노레불리네이트(hexaminolevulinate)를 첨가하거나 또는 함께, 또는 헥스아미노레불리네이트의 대안으로, 결장의(colonic) 또는 직장의(rectal) 점막 병리학의 마커(Markers)가 사용될 수 있다. 다른 일실시예에 있어서, 본 발명의 조성물 또는 제제는 하기를 포함할 수 있다 : 정상 점막(normal mucosa)을 얼룩지게 하지만, 비용종(polyps)은 얼룩지게 하지 않아 더욱 쉽게 볼 수 있게 되는, 결장의-해제된(colonic-released) 메틸렌 블루(methylene blue)의 MMX 포맷(format)을 포함하는, 서방성 방출되는 메틸렌 블루(methylene blue). 다른 일실시예에 있어서, 어느 염료 또는 생체 염색(vital stain) 또는 마커(marker)는, 이것의 준비 또는 본 발명의 어느 조성물 및 제제와 함께, 또는 본 발명의 방법을 수행하기 위하여 사용될 수 있으며, 예를 들면, 하기의 하나 이상을 포함한다 : 구르구민 (i) 리보플라빈 (ii) 리보플라빈-5'-포스페이트, 타르트라진, 퀴놀린 옐로우, 선셋 옐로우, FCF 오렌지, 옐로우 S, 코치닐, 카민산, 카르민, 아조루빈, 카아르모이신, 폰소 4R, 코치닐 레드 A, 알루라 레드 AC, Patent Blu EV, 인디고틴, 인디고 카르민, 브릴리언트 블루 FCF, 엽록소(Chlorophylls) 및 클로로필린, 엽록소(chlorophylls) 및 클로로필린(chlorophyllins)의 구리 복합물, 그린 S, 플레인 캐러멜, 브릴리언트(Brilliant) 블랙 BN, 블랙 PN, 식물성 활성탄, 브라운 HT, 카로틴, 루테인, 비트루트(Beetroot) 레드, 베타닌(betanin), 안토시아닌류, 탄산칼슘, 이산화 티탄, 산화철 및 수산화물, 애머랜스(Amaranth), 브라운 FK, 에리트로신, 리톨(Lithol) 루빈 BK 및/또는 레드 2G 또는 등가물 또는 상기 성분들의 조합.
다른 일실시예에 있어서, 염료 또는 생체 염색(vital stain)은, 예를 들면, 하기를 포함하는 본 발명의 어느 조성물 및 제제와 함께 사용될 수 있고, 또는 본 발명의 방법을 수행하는데 사용될 수 있다 : 산성푹신(acid fuchsine), 알바 레드(Alba red), 알라자린 시아닌 그린(Alizarin cyanine green) F, 알리주롤(Alizurol) 퍼플 S5, 알루라 레드 AC, 알파주린 FG 브릴리언트 레이크 레드 R(Alphazurine FG Brilliant lake red R), 디브로모플루오로세인(Dibromofluorescein),디아이오도플루오세인(Diiodofluorescein),에오신, 에리트로신 옐로우위시(yellowish) Na, 패스트 그린 FCF, 플래밍 레드(Flaming red), 플루오레세인, 헬리돈(Helindone) 핑크 CN, 인단트렌 블루, 레이크 보르도(bordeaux) B, 리톨(Lithol) 루빈 B Ca, 나프톨 옐로우 5, 오렌지 II, 플록신 B, 폰소(Ponceau) 5X, 농축된 피라닌(Pyranine concentrated), 퀴나자린 그린(Quinizarine green) 5S, 테트라브로모-플루오로세인, 테트라클로로테트라브로모 플루오로세인, 토니 레드, 우라닌, 알시안 블루, 아나졸렌(Anazolene) 소듐, 브릴리언트(Brilliant) 그린, 칸타크산틴, 카타민(Carthamin), 시트러스 레드 2, 에번스(Evan's) 블루, 패스트 그린 FCF, 인도시아닌 그린, 메틸 블루, 메틸렌 블루, N-(p-메톡시페닐)-p-페닐렌디아민, 폰소(Ponceau) 3R, 폰소(Ponceau) SX, 피라닌(Pyranine), 로다민(Rhodamine) B, 손더(Saunders) 레드, 수단(Sudan) 블랙 B, 설판(Sulphan) 블루, 염화 톨로늄, 및/또는 바이탈 레드 또는 등가물 또는 상기 성분들의 조합.
계면활성제( Surfactant )
다른 일실시예에 있어서, 계면활성제는 본 발명의 조성물 또는 제제에 첨가되거나, 또는 본 발명의 방법을 수행하는데 사용된다. 다른 일실시예에 있어서, 시메티콘(또는 폴리디메틸실록산 및 실리카 겔의 어느 혼합물), 디메티콘 또는 유사(similar) 또는 등가물 계면활성제는 본 발명의 조성물 또는 제제에 첨가된다; 선택적으로 약 5 mg 내지 450 mg 사이가 첨가될 수 있다.
윤활유( Lubricants )
다른 일실시예에 있어서, 윤활류는 본 발명의 조성물 또는 제제에 첨가되거나, 또는 본 발명의 방법을 수행하는데 사용된다. 글리세롤(glycerol) 또는 실리콘(silicone)과 같은 윤활제를 제제에 첨가하는 것은 결장경 삽입(colonoscope insertion) 및 결장경 검사(colonoscopy)를 수행하는데 편리하도록 도움을 줄 수 있다.
생물막 교란 화합물( biofilm disrupting compound )
다른 일실시예에 있어서, 생물막 교란 화합물(biofilm disrupting compound)은 본 발명의 조성물 또는 제제에 첨가되거나, 또는 본 발명의 방법을 수행하는데 사용된다. 다른 일실시예에 있어서, 결장 점막(colonic mucosa), 소위 "생물막"이라 하는 막을 포함하는 접착(adherent) 다당류/DNA를 분리하여 깨끗하고 및/또는 더 쉽게 볼 수 있도록 하기 위해서, 또는 점막을 얼룩지게(stained) 하기 위하여 사용된다. 다른 일실시예에 있어서, 비속사틴(bisoxatin) 그 자체로, 깨끗한 맹장(caecum)을 얻기 위한 행동의 부분으로 사용된다.
다른 일실시예에 있어서, 하기를 포함하는 다른 생물막 교란 화합물(biofilm disrupting compound) 또는 시료 또한 사용될 수 있다 : 예를 들면, 디옥시리보뉴클레아제(DNase)와 같은 효소, N-아세틸시스테인, 알긴산염 리아제(alginate lyase), 글리코사이드 하이드로레이즈 디스페신 B(glycoside hydrolase dispersin B); 쿼럼-센싱 억제제 예를 들면, 팹티드를 억제하는 리보핵산 III, 시왁 엑스제(Salvadora persica extracts), 컴페턴스-자극 팹티드(Competence-stimulating peptide), 파툴린(Patulin) 및 페니실산(penicillic acid); 펩티드 - 카텔리시딘-유도 펨티드, 작은 용해 펩티드(small lytic peptide), PTP-7 (작은 용해 펩티드, 예시로 Kharidia (2011) J. Microbiol. 49(4):663-8, Epub 2011 Sep 2를 참조), 산화 질소(Nitric oxide), 네오-에멀젼(neo-emulsions); 오존, 용균성(lytic bacteriophages), 락토페린, 크실리톨 하이드로겔, 합성 철 칠레이토(synthetic iron chelators), 크랜베리 조성물(cranberry components), 구르구민(curcumin), 은 나노입자, 아세틸-11-케토-β-보스웰릭 액시드 (AKBA), 보리 커피(barley coffee) 조성물, 활생균(probiotics), 사인펀긴(sinefungin), S-아데노실메티오닌, S-아데노실-호모시스테인, 델리시아 프라논(Delisea furanones), N-설포닐 호모세린 락톤류 및/또는 마크롤라이드계 항생물질(macrolide antibiotics) 또는 상기 성분들의 조합.
다른 일실시예에 있어서, 본 발명의 제제 또는 조성물로서 생물막 교란 화합물(biofilm disrupting compound) 또는 시료는, 예를 들면, 결장경 검사(colonoscopy) 이전에 생물막을 교란하기 위하여 투여된다.
비사코딜( bisacodyl )
다른 일실시예에 있어서, 본 발명의 조성물 또는 제제는 비사코딜(bisacodyl), 또는 피리딘-일메탄디일)다이벤젠-4,1-디일 디아세테이트, 또는 4,4'-(피리딘-2-일메틸렌) 비스(4,1-페닐렌) 디아세테이트, 또는 생물학적 등가성의 디페닐메탄을 더 포함할 수 있다. 다른 일실시예에 있어서, 비사코딜(bisacodyl) 또는 생물학적 등가성의 디페닐메탄은 단위 투여량 당 약 25 mg, 24 mg, 23 mg, 22 mg, 21 mg, 20 mg, 19 mg, 18 mg, 17 mg, 16 mg, 15 mg, 14 mg, 13 mg, 12 mg, 11 mg, 10 mg, 9 mg, 8 mg, 7 mg, 6 mg, 5 mg, 4 mg, 3 mg, 2 mg 또는 1 mg 또는 그 이하, 또는 약 1 내지 25 mg 사이(단위 투여량 당)로, 또는 이하로 제제화된다. 다른 일실시예에 있어서, 비사코딜(bisacodyl) 또는 생물학적 등가성의 디페닐메탄은 단위 투여량 당 약 1, 5, 10, 15, 20 or 25 mgm 내지 약 100, 150, 200, 225 또는 250 또는 그 이상 사이로 제제화될 수 있다.
다른 일실시예에 있어서, 비사코딜(bisacodyl) 또는 생물학적 등가성의 디페닐메탄은 하루에 약 1 내지 360 mgm으로 복용되고, 또는 하루에 1.0, 2, 3, 4, 5, 6, 7, 8, 9, 10, 15, 20, 21, 22, 23, 24, 25, 30, 31, 32, 33, 34, 35, 36, 37, 38, 39, 40, 40, 45, 50, 55, 60, 70, 80, 90, 100, 125, 150, 175, 200, 225, 250, 275, 300, 325, 350 또는 360 mg의 투여량으로 투여된다. 다른 일실시예에 있어서, 비사코딜(bisacodyl) 또는 등가물은 단위 투여량 당 약 20 내지 120 mgm 사이이고, 또는 단위 투여량은 약 20, 21, 22, 23, 24, 25, 30, 31, 32, 33, 34, 35, 36, 37, 38, 39, 40, 40, 45, 50, 55, 60, 70, 75, 80, 90, 100, 110, 115, 120 또는 125 mgm이다.
다른 일실시예에 있어서, 비사코딜(bisacodyl)은 DULCOLAXTM, DIROLAXTM, FLEETTM, ALOPHENTM, CORRECTOLTM 및/또는 비속사틴(bisoxatin)은 LAXONALINTM, MARATANTM, TALSISTM, TASISTM이다.
단위 투여량 형태 및 제제 및 전달 비히클( Unit dosage forms and formulations and delivery vehicles )
다른 일실시예에 있어서, 본 발명의 조성물은 액체, 현탁액, 스프레이, 겔, 겔탭(geltab), 반고체, 정제, 샤셋(sachet), 캡슐, 로젠지(lozenge), 씹을 수 있는(chewable) 또는 빨 수 있는(suckable) 단위 투여량 형태 또는 어느 약학적으로 허용가능한 제제로써 제조되거나, 표지(labeled) 또는 제제화된다. 다른 일실시예에 있어서, 본 발명의 조성물은 음식, 피드(feed), 음료, 영양상의(nutritional) 또는 음식 또는 피드(feed) 보조제(예를 들면, 액체, 반고체 또는 고체) 및 기타 종류에 포함된다.
예를 들면, 본 발명의 조성물은 U.S. Pat. App. Publication No. 20100297031에 서술된 방법으로 경구 붕해형 정제(orally disintegrating tablet)로 제조되거나, 표지(labeled) 또는 제제화된다. 본 발명의 조성물은 U.S. Pat. No. (USPN) 6,979,674; 6,245,740에 서술된 방법으로 폴리올/농화유 현탁액(polyol/thickened oil suspension)일 수 있다. 본 발명의 조성물은 U.S. Pat. App. Publication No. 20100289164; and USPN 7,799,341에 서술된 방법으로, 예를 들면, 유리 메트릭스(glassy matrix)에 캡슐화(encapsulated) 될 수 있다. 본 발명의 조성물은, 예를 들면, in U.S. Pat. App. Publication No. 20100285164에 서술된, 이산화 규소와 함께 강하게 결합한 마이크로크리스탈린셀룰로오스와 같은 셀룰로오스 물질, 붕괴제(disintegrant) 및 폴리올(polyol), 당분 또는 폴리올/당분 블렌드를 포함하는 첨가제 입자(excipient particle)로서 제조되거나, 표지(labeled) 또는 제제화될 수 있다. 본 발명의 조성물은 U.S. Pat. App. Publication No. 20100278930에 서술된 방법으로 경구 붕해형 정제(orally disintegrating tablet)로서 제조되거나, 표지(labeled) 또는 제제화될 수 있다. 본 발명의 조성물은, 예를 들면, U.S. Pat. App. Publication No. 20100247665에 서술된 방법으로, 결정성 셀룰로오스 및/또는 분말셀룰로오스를 포함하는 구형 입자(spherical particle)로서 제조되거나, 표지(labeled) 또는 제제화될 수 있다. 본 발명의 조성물은, 예를 들면, U.S. Pat. App. Publication No. 20100233278에 서술된 방법으로 경구 붕해형 고체 제제(orally-disintegrating solid preparation)로서 유용한, 급속 분해 고체 제제(rapidly disintegrating solid preparation)로 제조되거나, 표지(labeled) 또는 제제화될 수 있다. 본 발명의 조성물은 U.S. Pat. App. Publication No. 20100226866에 서술된 방법으로, 트라가칸트 검(gum tragacanth) 및 다중 인산(polyphosphoric acid) 및 염을 포함하는 구강용(oral application) 고체 제제(solid preparation)로 제조되거나, 표지(labeled) 또는 제제화될 수 있다. 본 발명의 조성물은, 예를 들면, U.S. Pat. App. Publication No. 20100222311에 서술된 방법으로 수용성 폴리히드록시 화합물, 히드록시 카복실릭 액시드 및/또는 폴리히드록시 카복실릭 액시드를 사용하여 제조되거나, 표지(labeled) 또는 제제화될 수 있다. 본 발명의 조성물은, 예를 들면, U.S. Pat. App. Publication No. 20100184785에 서술된 방법으로 , 로젠지(lozenge), 또는 씹을 수 있는(chewable) 및 빨 수 있는(suckable) 정제 또는 다른 단위 투여량 형태로서 제조되거나, 표지(labeled) 또는 제제화될 수 있다. 본 발명의 조성물은, 예를 들면, U.S. Pat. App. Publication No. 20100178349에 서술된 방법으로 응집체(agglomerate) 형태로 제조되거나, 표지(labeled) 또는 제제화될 수 있다. 본 발명의 조성물은, 예를 들면, U.S. Pat. App. Publication No. 20060275223에 서술된 방법으로 겔 또는 반죽(paste) 형태로 제조되거나, 표지(labeled) 또는 제제화될 수 있다. 본 발명의 조성물은, 예를 들면, USPN 7,846,475, or USPN 7,763,276에 서술된 방법으로 연질 캡슐(soft capsule) 형태로 제조되거나, 표지(labeled) 또는 제제화될 수 있다.
일실시예에 있어서, 본 발명의 조성물은 U.S. Pat. App. Publication No. 20100178413에 서술된 방법으로 음식, 피드(feed), 음료, 영양상의(nutritional) 또는 음식 또는 피드(feed) 보조제(예를 들면, 액체, 반고체 또는 고체) 및 기타 종류에 포함된다. 일실시예에 있어서, 본 발명의 조성물은 USPN 7,815,956에 서술된 방법으로 마실것(beverage) 형태로 포함될 수 있다. 예를 들면, 본 발명의 조성물은 요거트, 아이스크림, 우유 또는 우유쉐이크, "서리(rosty)", "스노콘(snow-cone)", 또는 다른 얼음-기준 믹스(mix) 및 기타 종류에 포함된다.
본 발명의 조성물에 사용되는 폴리올(polyols)은, 예를 들면, U.S. Pat. App. Publication No. 20100255307에 서술된 방법으로 미소화 폴리올(micronized polyols)이 될 수 있으며, 상기 미소화 폴리올은 입자 크기 분포(particle size distribution, d50)가 20 내지 60μm이고, 분산성(flowability)은 5 s/100 g과 동등하거나 5 s/100 g 이하이다.
이하, 본 발명을 하기 실시예를 참조하여 서술하지만, 본 발명이 이에 제한되는 것은 아니다.
실시예 1( Example 1)
암에 대하여 양성인 가족병력(family history) 때문에 감시 결장경검사(surveillance colonoscopy)를 받는 57세의 여성을 준비하였다. 그녀는 상기 언급한, 에리트리톨(erythritol) 뿐만 아니라, 비속사틴(bisoxatin), 소듐, 포타슘 및 마그네슘 전해액이 캡슐에 넣어진 포맷(format)을 함유하는 본 발명의 장기 준비(bowel preparation)를 제공받았다. 마지막 10개의 캡슐은 장 코팅된 캡슐(enteric-coated capsules) 내 메틸렌 블루를 함유한다. 환자는 완벽한 배설을 성취하였다. 결장경 검사(colonoscopy)에서, 전체의 결장 점막(entire colonic mucosa)은 어느 대변의 접촉으로부터 극히 자유로웠다. 점막은 상당히 파란색이었으며, 가흑색증 세균(pseudomelanosis coli)과 유사한 "다크 터널(dark tunnel)"이 만들어졌다. 그러나, 비용종(polyps)을 닮은 두 개의 높은 지역(elevated areas)이 같은 정도로 착색하는데 실패한 상행 결장(ascending colon)의 팽기형성(haustrations) 사이에서 발견되었고, 더 깊은 파란색의 점막 염색으로부터 두드러져, 차가운 생체 조직검사 겸자(forceps)로 제거하여 선종성 용종(adenomatous polyps)을 기록하였다.
실시예 2( Example 2)
결장경 검사(colonoscopy)를 받고 있는 다섯 명의 환자(두 명이 변비)에게 캡슐당 300 mg의 전해액(electrolytes), 에리트리톨(erythritol) 및 생물막 교란 N-아세틸 시스틴 [NAC]이 함유된 본 발명의 바람직한 "비속사틴 캡슐 제제(bisoxatin capsule prep)"를 제공하였다. 결장경 검사에서, 보통 일반적으로, 반짝거리는 깨끗한 결장 점막(colonic mucosa)이 관찰되었고, 몇몇 대변 접촉(stool attachment)의 증거로 나타나는 변비 환자들의 맹장 및 상행결장에서 특히 대변의 작은 얼룩(specks)으로부터 더욱 자유로웠다. 게다가, 남아있는 액화된 유체(liquefied fluid)는 용량이 적고, 결장경 채널(colonoscope channel)을 통하여 쉽게 흡입(aspirate)되어 문제가 되지 않았다. NAC를 사용하여 더욱 깨끗해진 점막을 얻은 것은 결장경에 종사하는 의사(colonoscopists)들에게 깊은 인상을 남겼다.
실시예 3( Example 3)
일곱 명의 환자들에게, 전체 질량 5 mg의 파우더 형태의 다이메티콘(dimethicone)이 본 발명의 바람직한 비속사틴/전해액-함유 캡슐을 함유하는 33개의 캡슐에 걸쳐 제공되었다. 비록, 표준 비속사틴-함유 창자 제제로 인하여 점막이 깨끗해졌지만, "거품(foam)"을 형성하여 시야를 방해하는 담즙산염(bile salt)을 함유하는 잔여 유체와 제거될 필요성이 있는 눈에 보이는 버블링(visible bubbling)이 있었다. 이는 꽤 빈번한 현상이다. 반복된 세척 및 흡인(aspiration)이 결장경 검사의 진행을 늦추고, 시야를 감소시킨다. 이 실시예에서의 환자들은 담즙산염(bile salt) "발포(foaming)"의 형성이 전체적으로 나타나지 않았다. 이를 성취하기 위하여 요구되는 최소한의 다이메티콘(dimethicone)의 양은 5 mg보다 적다. 다른 환자에게 시메티콘(simethicone)을 사용할 때, 비슷한 결과가 나타났지만, 시메티콘의 액체 포맷(liquid format)을 장기 준비(bowel preparation)하는 동안 수집된 유체(ingested fluid)에 첨가하는 것이 요구되며, 이는, 이 단계에서 파우더 형태의 시메티콘을 사용하는 것이 불가능하기 때문이다.
실시예 4( Example 4)
액체 전-결장경 검사 장기 준비(liquid pre-colonoscopy bowel preps)[Glycoprep 및 Picoprep]를 수행하기 전에, 가벼운 변비(mild constipation)와 빈번한 경련(frequent cramping)을 겪는 두 명의 환자를 준비하였다. 상기 서술한 전해액 비속사틴 및 에리트리톨(erythritol)을 포함하는 본 발명의 신규하고, 바람직한 캡슐형 장 제제(bowel prep)를 가스트로그라핀(Gastrografin)에 첨가하였다[10 캡슐 동안 500 mg]. 환자들은 결장경 검사(colonoscopy) 이전에 15번의 점액 대변(liquid stool)을 초과하였고, 큰 용량과 잦은 빈도수로 액체 설사(liquid diarrhoea)를 하는 것으로 나타났다. 그렇기는 하지만, 환자는 경련을 경험하지 않았고, 결장경 검사(colonoscopy)에서 시각(visualisation)이 우수한 것으로 나타났다. 이 준비-관련(prep-associated) 경련을 예방하는 능력이 있는 새로운 하제에 대하여 두 명의 환자 모두 확신하였다.
본 발명의 수많은 일실시예들이 서술되었다. 그럼에도 불구하고, 본 발명의 목적 및 범위를 벗어나지 않은 채로 다양한 변화가 있을 것으로 생각된다. 이러한 이유로, 다른 일실시예들은 하기 청구항의 범위 내에 있다.

Claims (23)

  1. 적어도 하나의 수용성의 소듐 염;
    적어도 하나의 수용성의 포타슘 염;
    적어도 하나의 수용성의 당분, 또는 수용성의 분해성 당분, 또는 대안으로서, 최소량의 분해성 당분(minimally degradable sugar);
    대변 세정 연화제(detergent stool softening agent); 및
    비속사틴(bisoxatin)(또는 2,2-비스(4-하이드록시페닐)-2H-벤조[b][1,4]옥사진-3(4H)-온), 또는 비속사틴 아세테이트, 또는 등가물(equivalent);을 포함하는 조성물, 약학적 조성물 또는 제제.
  2. (i) 단위 투여량 당 1 내지 20 g 또는 그 이상 g의 적어도 하나의 수용성 소듐 염;
    (ii) 단위 투여량 당 1 내지 20 g 또는 그 이상 g의 적어도 하나의 수용성 당분, 또는 수용성 분해성 당분, 또는 대안으로서, 최소량의 분해성 당분;
    (iii) 단위 투여량 당 0.5 내지 10 g 또는 그 이상 g의 적어도 하나의 수용성 포타슘 염;
    (iv) 단위 투여량 당 1 내지 10 g 또는 그 이상 g의 적어도 하나의 수용성 마그네슘 염; 및
    (v) 대변 세정 연화제(detergent stool softening agent);를 포함하는 조성물, 약학적 조성물 또는 제제에 있어서, 상기 조성물은 고장성의 조성물(hypertonic composition)인 것을 특징으로 하는 조성물, 약학적 조성물 또는 제제.
  3. (i) 적어도 하나의 수용성 소듐 염;
    (ii) 적어도 하나의 수용성 최소량의 분해성 당분(minimally degradable sugar) 또는 올리고당(oligosaccharide), 여기서, 조성물 내 수용성 최소량의 분해성 당분 또는 올리고당의 총 중량은 조성물 내 상기 소듐 염 중량의 약 1 내지 약 3배이고;
    (iii) 적어도 하나의 수용성 포타슘 염, 여기서, 조성물 내 수용성 포타슘 염의 중량는 조성물 내 상기 소듐 염 중량의 약 0.05 내지 약 1배이고; 및
    (iv) 적어도 하나의 수용성 마그네슘 염, 여기서, 조성물 내 마그네슘 염의 중량는 조성물 내 상기 소듐 염 중량의 약 0.1 내지 약 10배이고; 및
    (v) 대변 세정 연화제(detergent stool softening agent);를 포함하는 조성물, 약학적 조성물 또는 제제에 있어서, 상기 조성물은 단위 투여량의 형태로 고장성의 조성물로서 제제화되는 것을 특징으로 하는 조성물, 약학적 조성물 또는 제제.
  4. 제1항 내지 제3항 중 어느 한 항에 있어서,
    상기 수용성 소듐 염은 소듐 설페이트, 소듐 클로라이드, 소듐 글루코산염(gluconate), 소듐 구연산염(citrate), 소듐 아스파르트산염(aspartate) 및 이들의 혼합물로 이루어지는 군으로부터 선택되고; 또는,
    상기 수용성 포타슘 염은 포타슘 설페이트, 포타슘 클로라이드 및 포타슘 타르타르산염(tartrate)으로 이루어지는 군으로부터 선택되고; 또는,
    상기 수용성 마그네슘 염은 마그네슘 설페이트, 마그네슘 구연산염(citrate) 및 마그네슘 포스페이트 및 이들의 혼합물로 이루어지는 군으로부터 선택되는 것을 특징으로 하는 조성물, 약학적 조성물 또는 제제.
  5. 제1항 내지 제4항 중 어느 한 항에 있어서,
    상기 대변 세정 연화제(detergent stool softening agent)는 소듐 피코설페이트, 소듐 설페이트, 비사코딜(bisacodyl) 또는 이들의 조합물(combination)인 것을 특징으로 하는 조성물, 약학적 조성물 또는 제제.
  6. 제1항 내지 제5항 중 어느 한 항에 있어서,
    착향료(flavoring ingredient), 구연산염(citrate), 유산염(lactate), 아세트산염(acetate), 미량 원소(trace element) 및 영양소(nutritional element)로 이루어지는 군으로부터 선택되는 적어도 하나의 조성물 또는 첨가제(additive)를 더 포함하는 것을 특징으로 하는 조성물, 약학적 조성물 또는 제제.
  7. 제1항 내지 제6항 중 어느 한 항에 있어서,
    액체, 유체, 수프 또는 수프와 유사한(soup-like) 조성물, 정제, 젤라틴 캡슐(gel cap), 캡슐 또는 샤셋(sachet)으로 제제화(formulated)되는 것 또는 형태인 것을 특징으로 하는 조성물, 약학적 조성물 또는 제제.
  8. 제3항에 있어서,
    약 0.1 내지 1.0 L의 부피를 갖고, 단위 투여량의 형태는,
    상기 소듐 염 또는 염들은 단위 투여량 당 약 1 내지 약 20 g의 양으로 존재하고,
    상기 최소량의 분해성 당분(minimally degradable sugar) 또는 당분은 약 2 내지 약 20 g의 양으로 존재하고,
    상기 포타슘 염 또는 염들은 약 0.5 내지 약 5 g의 양으로 존재하고, 또는
    상기 마그네슘 염 또는 염들은 하제 조성물의 단위 투여량 당 약 1 내지 약 20 g의 양으로 존재하는 것을 특징으로 하는 조성물, 약학적 조성물 또는 제제.
  9. 제1항 내지 제8항 중 어느 한 항에 있어서,
    (i) 적어도 하나의 수용성 소듐 염은 소듐 설페이트 또는 소듐 클로라이드를 포함하고;
    (ii) 적어도 하나의 수용성 최소량의 분해성 당분(minimally degradable sugar)은 크실로오스(xylose)를 포함하고;
    (iii) 적어도 하나의 수용성 포타슘 염은 포타슘 설페이트 또는 포타슘 클로라이드를 포함하고; 또는
    (iv) 적어도 하나의 수용성 마그네슘 염은 마그네슘 설페이트를 포함는 것을 특징으로 하는 조성물, 약학적 조성물 또는 제제.
  10. 제1항 내지 제9항 중 어느 한 항에 있어서,
    구연산염(citrate), 유산염(lactate), 아세트산염(acetate), 칼슘(calcium), 아연(zinc), 비타민 B 복합물(Vitamin B complex), 티아민(thiamine), 비타민 A, 비타민 C, 비타민 E, 엽산(folic acid) 및 비오틴(biotin)으로 이루어지는 군으로부터 선택되는 조성물 또는 첨가제를 하나 이상 더 포함하는 것을 특징으로 하는 조성물, 약학적 조성물 또는 제제.
  11. 제1항 내지 제10항 중 어느 한 항에 있어서,
    (a) 정제 또는 캡슐, 또는
    (b) 하기를 포함하는 정제 또는 캡슐:
    소듐, 포타슘 및 마그네슘 염을 포함하는 코어(core); 및
    최소량의 분해성 당분(minimally degradable sugar(s))을 포함하는 코팅(coating);
    여기서, 상기 코팅(coating)은 코어(core) 또는 캡슐 성분을 둘러싸는 것을 특징으로 하는 형태로서의 조성물, 약학적 조성물 또는 제제.
  12. 제1항 내지 제11항 중 어느 한 항에 있어서,
    상기 적어도 하나의 수용성 소듐 염은 소듐 설페이트, 소듐 클로라이드, 소듐 글루콘산염(gluconate), 소듐 구연산염(citrate) 또는 소듐 아스파르트산염(aspartate)을 포함하고;
    상기 적어도 하나의 수용성 포타슘 염은 포타슘 설페이트, 또는 포타슘 클로라이드를 포함하고; 또는
    상기 적어도 하나의 수용성 마그네슘 염은 마그네슘 설페이트, 마그네슘 구연산염(citrate) 또는 마그네슘 포스페이트를 포함하는 것을 특징으로 하는 조성물, 약학적 조성물 또는 제제.
  13. 제1항 내지 제12항 중 어느 한 항의 하제 조성물, 약학적 조성물 또는 제제를, 환자의 결장 수술 전 세척(lavage)을 위한 유효량으로 투여하는 것을 포함하는, 결장 수술을 필요로 하는 환자의 결장 수술 전 세척을 유도하는 방법.
  14. 제1항 내지 제12항 중 어느 한 항의 하제 조성물, 약학적 조성물 또는 제제를, 환자의 결장 정화(purgation)를 유도하기에 유효한 양으로 투여하는 것을 포함하는, 결장 정화를 필요로 하는 환자의 결장 정화를 유도하는 방법.
  15. 단위 투여량 당 약 2 내지 약 37 g의 소듐 설페이트;
    단위 투여량 당 약 0.1 내지 약 4.8 g의 포타슘 설페이트; 및
    단위 투여량 당 약 0.1 내지 약 7 g의 마그네슘 설페이트;를 포함하는 하제조성물, 약학적 조성물 또는 제제.
  16. 단위 투여량 당 약 17.5 g의 소듐 설페이트;
    단위 투여량 당 약 3.13 g의 포타슘 설페이트; 및
    단위 투여량 당 약 1.6 g의 마그네슘 설페이트;를 포함하는 하제 조성물, 약학적 조성물 또는 제제.
  17. 제1항 내지 제12항, 제15항 또는 제16항 중 어느 한 항에 있어서,
    조성물 또는 제품, 디아트리조에이트(diatrizoate), 메트리조에이트(metrizoate), 이옥살게이트(ioxalgate), 이오파미돌(iopamidol), 이오헥솔(iohexol), 이옥실란(ioxilan), 이오프라마이드(iopramide), 이오딕사놀(iodixanol), 및/또는 디아트리조 액시드(diatrizoic acid) 또는 이의 음이온 형태인 디아트리조에이트(diatrizoate)를 포함하는 조영제(contrast media), 바륨(barium) 또는 요오드(iodin) 중 하나 이상을 더 포함하는 것을 특징으로 하는 조성물, 약학적 조성물 또는 제제, 또는 하제 조성물.
  18. 제1항 내지 제12항, 제15항, 제16항 또는 제17항 중 어느 한 항에 있어서,
    염료(dye) 또는 생체 염색(vital stain) 또는 마커(marker)를 더 포함하는 것을 특징으로 하는 조성물, 약학적 조성물 또는 제제, 또는 하제 조성물.
  19. 제1항 내지 제12항, 제15항, 제16항, 제17항 또는 제18항 중 어느 한 항에 있어서,
    계면 활성제(surfactant)를 더 포함하는 것을 특징으로 하는 조성물, 약학적 조성물 또는 제제, 또는 하제 조성물.
  20. 제1항 내지 제12항, 제15항, 제16항, 제17항, 제18항 또는 제19항 중 어느 한 항에 있어서,
    윤활유(lubricant)를 더 포함하는 것을 특징으로 하는 조성물, 약학적 조성물 또는 제제, 또는 하제 조성물.
  21. 제1항 내지 제12항, 제15항, 제16항, 제17항, 제18항, 제19항 또는 제20항 중 어느 한 항에 있어서,
    생물막 교란 화합물(Biofilm Disrupting Compound)을 더 포함하는 것을 특징으로 하는 조성물, 약학적 조성물 또는 제제, 또는 하제 조성물.
  22. 적어도 하나의 수용성 소듐 염;
    적어도 하나의 수용성 포타슘 염; 및
    (a) 적어도 하나의 수용성 당분, 수용성 분해성 당분, 최소량의 분해성 당분(minimally degradable sugar) 또는 올리고당(oligosaccharide); 대변 세정 연화제(detergent stool softening agent); 및/또는
    (b) 적어도 하나의 수용성 마그네슘 염;을 포함하는 것을 특징으로 하는 조성물, 약학적 조성물 또는 제제.
  23. 제1항, 제2항, 제3항, 제15항, 제16항 또는 제22항 중 어느 한 항에 있어서,
    대체로 실시예 중 어느 하나를 참조하여 앞에서 설명되는 것을 특징으로 하는 조성물, 약학적 조성물 또는 제제.
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