JP5870119B2 - 腸洗浄のための、方法、組成物、およびパッケージ - Google Patents

Description

本発明は、大腸内視鏡検査前の結腸内容物の排出および洗浄のための、あるいは他の医学的処置、放射線学的処置および／または外科的処置に備えた、改善された方法、組成物、パッケージ、およびキットに関する。

はじめに
結腸癌による死亡は、存在する癌の早期発見と、スクリーニング大腸内視鏡検査による前癌状態の結腸ポリープ除去の両方のための大腸内視鏡検査の普及により、１９８０年代半ば以降減少してきている。その結果、アメリカ癌協会は、５０歳を超えるすべての人が、１０年毎にスクリーニング大腸内視鏡検査を受けることを推奨している。推定４２００万人のアメリカ人は、この推奨スクリーニング大腸検査をこれまでまだ受けていない。患者がこの非常に重要な検査を予定に組み込むことを避ける理由の１つは、検査の前に必要な徹底した腸洗浄を受けることに気が進まないからである。患者が検査前に多量に飲まなければならない市販の結腸洗浄溶液は、塩辛く嫌な味があるとの逸話があり、これらの製品の口当たりが、命を救う可能性のあるこの検査を患者が予定に組み込むことを避ける主な理由である。

結腸に関わるほとんどの医学的処置や外科的処置では、様々な理由から洗浄されていることが重要な必須条件である。すなわち、大腸内視鏡検査では、残留便や粒状物質がポリープまたは表面型癌を覆いやすく、あるいは隠すことがあるので、洗浄されていることは完全かつ正確な検査のために不可欠である。そして、結腸直腸の外科手術では、無菌手術を容易にするために洗浄されていることは非常に重要である。理想的な腸洗浄剤は、結腸粘膜の完全かつ正確な可視化を確実にするのに効果的であり、糖尿病や腎機能障害を有する患者を含む全ての患者群にとって安全であり、患者に受け入れられるものであり、そして手頃な価格のものであろう。より良い味の溶液であればなお好ましい。

医学的処置や外科的処置の前に腸を洗浄するために、様々な下剤、浣腸、坐剤および／または長期の食事療法の使用を含む多くの種々の方法が、過去に利用されてきた。大量の０．９％食塩水またはマンニトールもしくはソルビトールなどの吸収されにくい糖類が、過去に投与されたが、こうした種類の製剤を摂取した結果、液体や電解質の有意な吸収または喪失が、高齢の衰弱した患者や心肺問題のある患者で重篤な合併症をしばしばもたらした。結腸洗浄の近代化は、１９８０年のＤａｖｉｓとＦｏｒｄｔｒａｎによる液体や電解質の正味の吸収や分泌のない、浸透圧バランスのとれた大容量溶液の開発が先駆けとなった。（Ｄａｖｉｓ ＧＬ，Ｇａｓｔｒｏｅｎｔｅｒｏｌｏｇｙ：７８：９９１−９９５，１９８０）。

結腸洗浄溶液は、それらの浸透圧バランスまたは張性に基づいて対比され得る。モル浸透圧濃度は、液体中の溶解粒子の数の尺度であり、ｍＯｓｍ／ｋｇとして測定される。モル浸透圧濃度は、凝固点降下などの標準的な実験室的手法を用いて直接測定され得るか、あるいは溶液中に存在する個々の解離イオンの情報から計算され得る。ヒトの血清または血漿の浸透圧活性は、ｍＯｓｍ／リットルで測定され、モル浸透圧濃度と呼ばれる。正常なヒト血清モル浸透圧濃度は、約２８５〜２９５ｍＯｓｍ／Ｌである。張性は、半透膜の両側での異なるモル浸透圧濃度の溶液によって生成される浸透圧を指す。張性に基づいて、結腸洗浄溶液は、等張性、高張性、または低張性として分類することができる。等張液は、半透膜の両側での不浸透性の分子の等しいバランスを有するので、腸の血管系とのバランスを保ち、体内からの液体や電解質の正味の吸収や喪失に何らつながらない。高張液は、周囲の液体よりも高濃度の不浸透性溶質を含み、液体を腸内に吸い上げる可能性を有しており、すなわち、潜在的に患者から水分を奪い、血清電解質を濃縮することができるプロセスを有する。低張液は、周囲の液体よりも低濃度の不浸透性溶質を含み、自由水の腸内からの過剰吸収および血清電解質の望ましくない希釈につながる場合がある。結腸洗浄溶液の各々の一般的なカテゴリーは、利点と欠点を有するが、従来技術で説明した膨大な数の変形例は、大多数の患者にとって効果的であり、安全であり、忍容され得る理想的な製剤はまだ創製されていないという事実を証明している。

当初はＤａｖｉｓとＦｏｒｄｔｒａｎにより記述された等張性の、あるいはバランスのとれた結腸洗浄溶液は、電解質と、水溶性の吸収されにくい溶質、一般的には、腸管の血管系での通常の血清濃度の電解質と浸透圧バランスにあるポリエチレングリコール「ＰＥＧ」とを含む。ＰＥＧは、浸透圧効果により腸の管腔内の洗浄溶液で摂取された水を吸い寄せ、保持することによって作用する、エチレンオキシドの非吸収性の不活性複合ポリマーである。これらの溶液に含まれるＰＥＧの量は、一般的に、最終溶液のモル浸透圧濃度が正常なヒト血清のモル浸透圧濃度あるいは約２８５〜２９５ｍＯｓｍ／Ｌに近似するように電解質を用いて調整される。標準的なＰＥＧ含有製剤としては、ＤａｖｉｓとＦｏｒｄｔｒａｎによって当初提案された処方に基づき、マサチューセッツ州、ＢｒａｉｎｔｒｅｅのＢｒａｉｎｔｒｅｅ Ｌａｂｏｒａｔｏｒｉｅｓによって商品化された製剤ＧｏＬＹＴＥＬＹ（登録商標）、および製剤中の硫酸ナトリウムを省き、最終溶液中のＰＥＧの量を増加させて等張性を維持する、Ｆｏｒｄｔｒａｎの特許（国際公開番号ＷＯ／１９８７／０００７５４号）に基づく、より最近のＢｒａｉｎｔｒｅｅ製剤ＮｕＬＹＴＥＬＹ（登録商標）が挙げられる。ＰＥＧを用いた他の既知の製剤としては、商標ＴｒｉＬｙｔｅ（登録商標）でＡｌａｖｅｎ Ｐｈａｒｍａｃｅｕｔｉｃａｌ， ＬＬＣ（ジョージア州マリエッタ）により提供される製剤およびＣｏＬｙｔｅ（登録商標）との名称でＳｃｈｗａｒｚ Ｐｈａｒｍａ ＡＧ（モンハイム、ドイツ）によって生産される製剤が挙げられる。

結腸洗浄は、大容量のこれらの溶液の消費によって達成されるが、これらの溶液は等張性であるので、腸の管腔内では何らの正味の水の増加または減少が発生することはない。その結果として、患者は、これらの溶液が消費されるとき、脱水または体液もしくは電解質の大きな変化を経験せず、それらは心肺、腎臓、または液量の問題を抱えた患者に使用するときでも安全であることが証明されている。しかし、患者は、これらの等張液の消費を完了することが困難であること感じる。これらの製剤の一部である電解質が原因で生じる塩辛さと苦味は、このタイプの溶液を消費するときに患者がしばしば経験する悪心、嘔吐、腹部膨満の一因となり、これらの副作用が起こらないときでも、患者は、このような溶液の消費が非常に不快であるとしばしば苦情をいう。

このような問題に対処する１つの試みにおいて、Ｂｒａｉｎｔｒｅｅ Ｌａｂｏｒａｔｏｒｙは、Ｄｅｎｎｅｔｔらによる米国特許第７，２９１，３２４号に基づき、ＨａｌｆＬＹＴＥＬＹ（登録商標）を導入したが、そこでは、ビサコジル遅延放出型錠剤（Ｄｕｌｃｏｌａｘ（登録商標））が、洗浄溶液を患者が消費する数時間前に投与される。Ｄｅｎｎｅｔｔらは、消費しなければならない溶液の容量は、４リットルから２リットルに減少させることができ、なお充分な洗浄をもたらすことができることを主張している。

Ｂｏｒｏｄｙの米国特許第５，２７４，００１号に記載されている別の等張製剤は、ＰＥＧと硫酸ナトリウムに加えて、浸透活性溶質としてアスコルビン酸／またはアスコルビン酸の塩を配合している。Ｂｒｏｄｙらは、この製剤中のアスコルビン酸は、消費しなければならない液体の量を３リットルに減少させることができるさらなる浸透圧剤として作用すると報告している。この製剤は、数年前から商品名ＧｌｙｃｏＰｒｅｐ Ｃ（登録商標）（Ｐｈａｒｍａｔｅｌ ＬＬＣ，シドニー，オーストラリア）の下で、オーストラリアで販売されている。

高張性の結腸洗浄製剤は、高濃度の浸透圧活性溶質を含み、それは、消費されるとき、患者の循環系から腸管の管腔内に大量の水を吸い寄せて保持し、次に、結腸を膨張させ、蠕動運動を刺激し、結腸内容物を排出させる。等張製剤は、等張化のために２〜４リットルを必要とする処方の一部として、必要な液体容量を配合するが、一方、高張液は、患者から必要な液体の大部分を吸い寄せる。その結果、そのような製剤は、突然の体液および電解質の変化、脱水、および血清中の電解質の濃縮を引き起こす可能性があり、その製剤が充分な追加の水の摂取をしないで消費された場合、腎臓の永久的な損傷または患者によっては死亡さえもたらす場合がある。

結腸洗浄の以前の高張方法は、高張濃度の、吸収されにくいが潜在的に発酵し得るマンニトールやソルビトールなどの六炭糖アルコールを含む溶液の摂取を含んでいた。これらの物質の細菌叢による発酵によって生成した水素およびメタンガスが、ポリープ切除の際に使用された電気焼灼によって点火されたことによる結腸破裂と死亡の報告（Ｂｉｇａｒｄ ＭＡ他，Ｇａｓｔｒｏｅｎｔｅｒｏｌｏｇｙ ７７：１３０７−１３１０，１９７９）は、単糖または複合糖を結腸洗浄溶液に利用すべきではないという一般的なコンセンサスにつながった。

最も広く利用される高張性の結腸洗浄剤は、液体または錠剤の形態のリン酸塩（ＮａＰ）の濃縮水溶液を含んでおり、そのため大容量のＰＥＧ溶液に関連した問題／苦情を最小限にすることができる。Ｔｈｅ Ｃ．Ｂ． Ｆｌｅｅｔ Ｃｏｍｐａｎｙ（リンチバーグ，ＶＡ）は、Ｆｌｅｅｔ Ｐｈｏｓｐｈｏ−ｓｏｄａ（登録商標）を生産し販売したが、それは、４８０グラム／Ｌのリン酸二水素ナトリウムおよび１８０グラム／Ｌのリン酸水素二ナトリウムからなる。この製剤の無作為化対照試験は、大容量のＰＥＧ含有溶液と比べて、同等の有効性と優れた忍容性の溶液であることを示すことを報告した。（Ｂａｒｋｕｎ Ａ．，Ｃａｎ．Ｊ．Ｇａｓｔｒｏｅｎｔｅｒｏｌ．２０（１１）：６９９−７１０，２００６）。しかし、この製剤は非常に塩辛く、不快な味を呈していた。そのうえ、このタイプの製剤中での高濃度のリン酸塩は、患者の循環系から腸の管腔内に液体と電解質の大規模な流入をもたらし、脱水、代謝異常、腎障害、さらにいくつかの報告された死亡に関連する問題が生じ、このことは、ＦＤＡをしてＦｌｅｅｔ Ｐｈｏｓｐｈｏ−ｓｏｄａに対する安全性に関する警告を発するように促した。Ｔｈｅ Ｃ．Ｂ． Ｆｌｅｅｔ Ｃｏｍｐａｎｙは、その後、この製品を市場から回収している。Ｓａｌｉｘ Ｐｈａｒｍａｃｅｕｔｉｃａｌｓ，ＬＬＣ（モリスビル、ノースカロライナ州）は、黒枠警告を付けてＯｓｍｏｐｒｅｐ（登録商標）として商品化したリン酸ナトリウムを錠剤の形態で販売し続けている。Ｖｉｓｉｃｏｌ（登録商標）は、ＩｎＫｉｎｅ Ｐｈａｒｍａｃｅｕｔｉｃａｌ Ｃｏｍｐａｎｙ（現在はＳａｌｉｘ Ｐｈａｒｍａｃｅｕｔｉｃａｌｓ，ＬＬＣと合併している）により販売されているＮａＰの別の錠剤である。

Ｃｌｅｖｅｌａｎｄの米国特許第６，９４６，１４９号は、リン酸塩の代わりに硫酸塩（硫酸ナトリウム、硫酸カリウム、および硫酸マグネシウム）の混合物を製剤に配合することによって、従来技術の製剤における高濃度リン酸ナトリウムの副作用を回避する、より小容量の高張液を記載している。後の特許出願ＵＳ２００９／０２５８０９０では、Ｃｌｅｖｅｌａｎｄはまた、サッカリンおよび／またはスクラロースを含む塩素化スクロース異性体の群からの人工甘味料０．０１重量％〜０．１重量％を、この硫酸塩とＰＥＧとの混合物に配合し、それにより、水中での約０．２％〜２．６％の塩化ナトリウム当量に対する溶液の知覚塩味を低下させている。Ｂｒａｉｎｔｒｅｅ Ｌａｂｏｒａｔｏｒｉｅｓは、この製剤を最近Ｓｕｐｒｅｐ（登録商標）として商品化しており、ＦＤＡの承認は、ごく最近になって２０１０年８月に、この製品に対して認可された。患者は、結腸洗浄のＳｕｐｒｅｐ（登録商標）方式（Ｓｕｐｒｅｐ（登録商標）各５００ｍｌでの分割投与方式における１リットルのＳｕｐｒｅｐ（登録商標）、次いで水１リットル）を利用するとき、全部で３リットルの液体を消費することが必要である。Ｍｏｖｉｅｐｒｅｐ（登録商標）または等張性ＰＥＧ含有洗浄溶液に比べて、洗浄および完了結果は同じであったが、嘔吐は、Ｓｕｐｒｅｐ（登録商標）群の方がわずかに多くみられた（ＤｉＰａｌｍａ ＪＡ，Ｒｏｄｒｉｇｕｅｚ Ｒ，ＭｃＧｏｗｎ Ｊ，ａｎｄ Ｃｌｅｖｅｌａｎｄ Ｍ．，Ａｍｅｒｉｃａｎ Ｊｏｕｒｎａｌ Ｇａｓｔｒｏｅｎｔｅｒｏｌｏｇｙ，１０４：２２７５−２２８４，２０１０）．

Ｂａｒｒａｓの米国特許第７，１６９，３８１号は、ＰＥＧに加えて、アスコルビン酸またはアスコルビン酸の塩、アルカリ金属硫酸塩、および特定の電解質を含む２リットルの高張組成物を記載している。Ｂａｒｒａｓは、この製剤は、ビサコジル（Ｄｕｌｃｏｌａｘ（登録商標））の先に示された用量を必要とせずに、先に示された３または４リットルの組成物と等しい効力であることを報告している。この組成物は、Ｍｏｖｉｅｐｒｅｐ（登録商標）としてＳａｌｉｘ Ｐｈａｒｍａｃｅｕｔｉｃａｌ，ＬＬＣにより商品化され販売されている。しかし、Ｍｏｖｉｅｐｒｅｐ（登録商標）における硫酸ナトリウムとアスコルビン酸の成分は、多くの患者が不快で悪心を感じる塩気のレモンライム味を依然として溶液に与え、この製剤の嘔吐もまた指摘されている。（上記ＤｉＰａｌｍａ文献を参照されたい。）

異なるタイプの結腸洗浄溶液が、日本特許第２７２１９２９号に記載されている。この製剤は、１リットル当たり５．０〜３５．０グラムの濃度で、ほとんど発酵しない糖アルコール類のキシリトールおよび／またはエリスリトールと、それに相当する量の、等張性を維持するためのナトリウムおよびカリウム電解質を配合している。これらの糖アルコールは、結腸洗浄溶液中におけるＰＥＧの使用を避けるために、特に組成物で利用された。要求されるキシリトールおよび／またはエリスリトールの低濃度は、最終溶液の塩味を増加させ、かつ口当たりの良さを低下させるという代償を払って等張性を維持するために、硫酸ナトリウムおよび／またはさらなる電解質の同時増加を必要とするであろう。

既存の技術に関するこれらの複数の進行中の問題の結果として、ますます多くの医者は、電解質源として２リットル容量のＧａｔｏｒａｄｅ（登録商標）または他のスポーツ飲料／水分補給溶液と混合した、特許で保護されたＰＥＧ３３５０製品Ｍｉｒａｌａｘ（登録商標）（Ｂｒａｉｎｔｒｅｅ Ｌａｂｏｒａｔｏｒｙ）のＦＤＡで非承認の低張性混合物（ＰＥＧ−ＥＬＳ）を利用している。この結腸洗浄溶液は、（砂糖を含み、塩をほとんど含まないので）より良い味がすると考えられており、安価であり、そして、すべての店頭製品から患者によって調製することができる。ほとんどのスポーツ飲料／電解質溶液は、炭水化物を最大６％まで含むが、いくつかの健康上の問題を促すと考えられ、特に糖尿病患者において健康上の問題を促すと考えられる高果糖コーンシロップを含むとともに、結腸内細菌叢による潜在的に爆発性の水素とメタンガスへの発酵のリスクを有している。また、電解質の比較的低い濃度およびこれらの低張製剤の希釈性質は、自由水の過剰吸収につながり得、有意な体液過剰、血液希釈、および脳の腫れ、錯乱、痙攣、そしてまれに死亡を引き起こすことがある低血清ナトリウム濃度（低ナトリウム血症）を含む深刻な電解質の不均衡をもたらす。こうした懸念にもかかわらず、ＦＤＡで承認されていないＰＥＧ−ＥＬＳの使用が増え続けている。

したがって、当該分野においては以下の利点を有する結腸洗浄製剤が依然として必要である。
１）大腸内視鏡検査、外科的検査、または放射線学的検査の前の腸洗浄の質を向上させること；
２）患者が処方された全製剤を消費することを奨励するために改善された味を提供すること；
３）患者が準備しやすく便利であること；
４）溶液の細菌発酵により潜在的に爆発性のガスを生成する危険性を回避すること；
５）糖尿病患者におけるインスリンレベルに影響を与えないこと、あるいは血糖値を上昇させないこと：および
６）安全であること。

本発明は、味がよりよいだけでなく、糖尿病やその他の深刻な病状を有する患者にとって、より安全であり、そして準備するのに便利である、電解質組成のバランスのとれた結腸洗浄製剤を提供することによって、従来の溶液の欠点を克服する。本発明は、塩化カリウムの代わりに、重炭酸カリウムを配合することにより、そしてクエン酸などの有機酸を重炭酸ナトリウムと組み合わせて代用電解質補充物質としてのクエン酸三ナトリウムを生成させることにより、適切な濃度のキシリトール（または代替的または追加的にエリスリトール、リビトールもしくはアラビトール）などの適切な糖アルコールおよびポリエチレングリコールと組み合わせたとき、改善された味と香りの結腸洗浄溶液を提供し、その特定の実施形態においては、天然水の味に近い味の強度を有する、有利に低下した塩化物濃度を有するより口当たりの良い電解質溶液をもたらす。この非常に口当たりの良い発泡性等張溶液は、さらなる香味剤なしで消費することができるか、あるいは高濃度の糖アルコールは、二重浸透圧剤として作用するＰＥＧと糖アルコールの両方による下剤としてさらに効果的に機能する快適でほぼコーラのような味を有する少し高張性の製剤を作製するために使用することができる。

本発明は、大幅に改善された口当たりの良さを有する経口投与用の結腸洗浄剤のための電解質補充溶液を調合する際に使用するための配合成分を含む。適切な電解質バランスを維持するのに充分な電解質を提供しながら、溶液の塩化物含有量を制御することにより、本発明は、患者が充分な量の洗浄剤を消費することに従うのを促すという有利な性質を提供し、それらが投与される患者の電解質バランスを適切に維持しない製剤に関連する不利益に悩まされることなく、腸洗浄を必要とする大腸内視鏡検査または他の医療処置のための適切な腸洗浄をもたらす。したがって、電解質補充溶液は、その溶液が投与される患者の体液バランスまたは血清電解質における忍容できない変化を防止するために、例えば、ナトリウム、カリウム、塩化物イオンなどの選択された血清電解質を充分な量で含有する溶液として定義される。

当業者はまた、電解質補充溶液に加えて、経口結腸洗浄剤は、一般的には、腸管内で製剤の所望の張性を提供するのに適した薬剤としてポリエチレングリコールを含むことを認識するであろう。また、上記したように、糖アルコールは、溶液の下剤効果を高めるためにポリエチレングリコールと組み合わせてもよい。別の実施形態においては、糖アルコールは、溶液の下剤効果に対して大きくは影響を与えないが、当該分野で使用される他の製剤で報告されている望ましくない塩味を相殺するというさらなる利点に寄与するような、より少量で存在する。

それゆえ、一つの実施形態において、本発明は、経口用結腸洗浄剤の口当たりの良さを実質的に改善するための、そして、必要な電解質補充溶液を患者に提供するための配合成分であって、前記配合成分は、経口投与用の薬学的に許容される水性希釈剤中で再構成された場合、溶液１リットル当たり約１７ミリ当量以下の塩化物イオンを含有する電解質補充塩基溶液を生成する低塩化物電解質成分を含む、配合成分に関する。一般的には、塩化物濃度は、薬学的に許容される塩化物塩の適宜に限定された量によって提供される。加えて、前記溶液は、重炭酸カリウム、重炭酸ナトリウム、およびそれらの混合物からなる群から選択される１種以上の非塩化物含有塩と、前記塩およびクエン酸を水溶液中に溶解したとき、クエン酸三ナトリウムを生成するのに有効な量のクエン酸を含む。より好ましい実施形態では、前記クエン酸が、無水クエン酸である。さらにより好ましい実施形態では、溶液１リットル中に混合物を溶解したとき、前記混合物は、約０．１％〜０．３％の知覚塩味当量を有し、ここで、知覚塩味当量は、水中での塩化ナトリウムの割合に相当する塩味として定義される。したがって、０．３％の知覚塩味当量は、０．３％塩化ナトリウム水溶液の塩味に等しい。前記組成物は、典型的には約２０００〜８０００ダルトンの分子量を有するＰＥＧと、キシリトール、エリスリトール、リビトール、アラビトール、およびそれらの混合物からなる群から選択される糖アルコールとの混合物をも含む。さらなるより好ましい実施形態では、ポリエチレングリコールと糖アルコールとの組み合わせが、乾燥重量において前記組成の少なくとも約９０重量％を構成する。

さらに好ましい実施形態では、本発明は、乾燥成分形態で提供される。この実施形態は、本明細書に記載するように、溶液用電解質の供給源、クエン酸などの重炭酸塩反応物質、所望の張性を維持するための高分子剤としてのＰＥＧ、および溶液の知覚塩味を減らすのに有利に役立つことができる糖アルコールを一般的に含み、さらなる実施形態では、結腸下剤として機能するＰＥＧの効力を高める。一つ特定の実施形態では、前記乾燥成分は、重炭酸カリウム０．１５〜１．５グラム、重炭酸ナトリウム１．０〜３．５グラム、クエン酸１．０〜４．０グラム、塩化ナトリウム０．１〜１．０グラム、ポリエチレングリコール約５０〜１４０．０グラム、および糖アルコール１．０〜５０．０グラムを含む。実施例ではキシリトールが用いられているが、他の実施形態では、前記糖アルコールは、キシリトール、エリスリトール、リビトール、アラビトール、およびそれらの混合物からなる群から選択され得る。これらの量は、製剤化する溶液１リットル当たりにつき供給され、当業者は、これらの量を調製されるべき溶液の特定の容量に応じて比例的に調整し得るし、請求項に包含される範囲内になお入り得ることを容易に認識するであろう。さらなる好ましい実施形態では、前記組成物は、１リットル中に糖アルコールを約１．０〜４．０グラム含む。糖アルコールがＰＥＧの効力を増強するように作用する１つの実施形態では、前記糖アルコールの濃度または量は、１リットル中に約４〜５０グラムの範囲であり得る。一般に、前記ポリエチレングリコールが、約２０００〜８０００ダルトンの平均分子量を有することが好ましく、さらに好ましくは、約３０００〜４０００ダルトンであり、最も好ましくは、約３３５０ダルトンである。いずれにしても、前記乾燥成分が１リットルの水性溶液に溶解したとき、前記溶液が約２７５ｍＯｓｍ／ｋｇ〜５００ｍＯｓｍ／ｋｇのモル浸透圧濃度を有することも好ましい。さらに、糖アルコールに対するポリエチレングリコールの比率は、理想的なバランスを達成するために調整することができる。例えば、一つの好ましい実施形態では、前記ポリエチレングリコールの前記糖アルコールに対する溶液の単位体積あたりの比が、約２：１〜６０：１であり、およびより好ましくは約１．２０：１〜３．７５：１であり、または、その代わりに、約２５：１〜７５：１である。

また、本発明は、溶液形態を含む。よって、本発明は、経口用結腸洗浄剤の口当たりの良さを実質的に改善するための、そして、必要な電解質補充溶液を患者に提供するための配合成分であって、前記配合成分は、溶液１リットル当たり約１７ミリ当量以下の塩化物イオンを含む結腸洗浄のための薬学的に許容される水性経口製剤の低塩化物電解質補充水溶液を含む、配合成分を提供する。好ましくは、前記溶液は、約０．１〜０．３％の上述のように定義された知覚塩味当量を有する。前記電解質補充水溶液は、典型的には、重炭酸カリウム、重炭酸ナトリウム、およびそれらの混合物からなる群から選択される１種以上の非塩化物含有重炭酸塩とクエン酸をさらに含む。そのような溶液では、前記溶液中での前記クエン酸と前記重炭酸塩との反応によりクエン酸三ナトリウムが作られる。さらにより好ましくは、そのような溶液は、１リットル単位容積当たり、約１．５〜２０ミリ当量のＣｌ⁻イオン（より好ましくは、約２０ミリ当量以下）、約１０〜６０ミリ当量のＮａ^＋イオン、約１．５〜１５ミリ当量のＫ^＋イオン、約１０〜６０ミリ当量のＨＣＯ_３ ⁻イオン、およびクエン酸三ナトリウムの形成をもたらすのに充分な量のクエン酸を含む。さらにより好ましい組成物は、溶液１リットル当たり、約３５〜５５ミリ当量のＮａ^＋イオン、約１５〜２０ミリ当量のＣｌ⁻イオン、約５〜１０ミリ当量のＫ^＋イオン、および約１０〜２０ミリ当量のＨＣＯ_３ ⁻イオンを含む。多くの薬学的に許容されるイオンドナーを、所望のイオン濃度を達成するために使用することが可能であるが、重炭酸および／または塩化物のナトリウム塩および／またはカリウム塩が好ましい。繰り返すが、溶液の好ましいモル浸透圧濃度は、約２７５〜５００ｍＯｓｍ／ｋｇである。典型的には、前記溶液が、１リットル当たり約５０〜１４０グラムの約２０００〜８０００ダルトンの分子量を有するポリエチレングリコール、ならびに１リットル当たり約１〜５０グラムのエリスリトール、キシリトール、リビトール、アラビトールおよびそれらの混合物からなる群から選択される糖アルコールをさらに含むように処方される。特に好ましい溶液は、１リットル当たりＮａＣｌ約１グラム、１リットル当たりＫＨＣＯ_３約０．５〜０．７５グラム、１リットル当たりＮａＨＣＯ_３約１．５〜２．５グラム、および１リットル当たりクエン酸約１．５〜２．５グラムを含む。このような溶液は、また、一般的には、約３０００〜４０００ダルトンの分子量を有するポリエチレングリコールおよび糖アルコールとしてキシリトールを含む。この処方の一つの代替では、そのような溶液は、１リットル当たり約１１０〜１２０グラムの約３０００〜４０００ダルトンの分子量を有するポリエチレングリコール、および１リットル当たり約１〜３グラムのキシリトールをさらに含む。代わりに、前記溶液は、１リットル当たり約６０〜７５グラムの約３０００〜４０００ダルトンの分子量を有するポリエチレングリコール、および１リットル当たり約２０〜４０グラムのキシリトールを含み得る。

本発明の製剤のそれぞれは、硫酸イオンを実質的に含まない、リン酸イオンを実質的に含まない、マグネシウムイオンを実質的に含まない、または全てのそのようなイオンを実質的に含まないような様式で製剤化され得る。理想的には、このような組成物は、製剤の下剤効果を達成または増強するためにそのようなイオンの存在に依存せず、したがって、そのようなイオンを含む少量の塩が、特定の製剤において不活性な配合成分として、例えば、バインダーとして存在してもよいが、組成物は、本明細書に記載の目的のためにそのようなイオンを実質的に含まないことが理解される。

本発明は、結腸洗浄用水溶液を調製するための方法であって、重炭酸カリウム約０．１５〜１．５グラム、クエン酸約１．０〜４．０グラム、重炭酸ナトリウム約１．０〜３．５グラム、塩化ナトリウム約０．１〜１．０グラム、約２０００〜８０００ダルトンの分子量を有するポリエチレングリコール約５０．０〜１４０．０グラム、およびキシリトール、エリスリトール、リビトール、アラビトールまたはそれらの混合物である糖アルコール約１．０〜５０．０グラムを、１リットル単位あたり、経口投与用の薬学的に許容される水性溶媒に溶解することを含む方法をも含む。当業者は、水性溶媒が水ベースであることを認識するであろうが、水性溶媒はまた香味剤などの追加の配合成分を含有してもよい。したがって、当該技術分野で公知の経口投与用溶液の再構成に使用するのに適した多くの水溶液のいずれをも、純水の他に使用することが可能である。

さらなる実施形態では、本発明は、結腸洗浄用水溶液を調製するための便利な方法であって、水性希釈剤の１リットル単位容積当たり、クエン酸約１．０〜４．０グラム、重炭酸カリウム約０．１５〜１．５グラム、重炭酸ナトリウム約１．０〜３．５グラムを含む乾燥組成物、塩化ナトリウム約０．１〜１．０グラム、約２０００〜８０００ダルトンの分子量を有するポリエチレングリコール約５０〜１４０．０グラム、およびキシリトール、エリスリトール、リビトール、アラビトールまたはそれらの混合物約１．０〜５０．０グラムを混合し、前記成分を前記希釈剤に実質的に溶解させることを含む、方法を提供する。

さらにより好ましくは、クエン酸、重炭酸カリウムおよび／または重炭酸ナトリウム成分の１種以上は、摂取される溶液が摂取直前に一定の発泡性を保持するように、該溶液の摂取前の充分に短い期間内に水性希釈剤に添加されるであろう。

好ましい大腸内視鏡検査、または医学的処置、外科的処置もしくは放射線学的処置に備えて、患者の腸を洗浄する方法は、本発明の溶液を患者に投与する工程を含む。さらなる好ましい実施形態において、ビサコジルまたは他の適切な下剤などの刺激性下剤を有効量で、便通をもたらすために予定の処置の約１日前に投与することができる。その後、最初の投与の約４〜６時間後に、好ましくは便通後に、本発明組成物の１回目の１リットルが投与される。前記１回目の１リットル投与後の朝に、本発明組成物の２回目の１リットルが投与される。さらにより好ましい実施形態では、溶液は１リットルの容量が摂取されるまで、１５分毎に約２５０ミリリットルの割合で消費される。もちろん、当業者は、投与は第三者が行う必要がないか、あるいは一般的には第三者が投与せず、その製剤を受け取った者が投与する、すなわち、自己投与によって行うことができることを認識するであろう。好ましくは、溶液の２回目の１リットルの消費の完了は、一般的に予定の医療処置の少なくとも約３時間前までに完了する必要がある。別の実施形態では、刺激性下剤は、予定された処置の前の晩に投与され、次の朝、予定の処置が行われる少なくとも約６時間前に、患者の結腸を実質的に洗浄するための全部で２リットル容量の充分な量を前記患者が消費するまで、２リットルの組成物が１５分毎に２５０ミリリットルの割合で投与される。

本発明はまた、本発明の投与用キットを含む。例えば、例示的な実施形態においては、キットは、少なくとも１リットル容量の溶液を保持するのに充分な第１容器、ポリエチレングリコール、塩化ナトリウム、および選択された糖アルコールの第１混合物、ならびに重炭酸カリウム、重炭酸ナトリウム、およびクエン酸の第２混合物を含む。さらにより好ましい実施態様では、クエン酸は無水の形態で存在する。あるいは、１つの実施形態では、ポリエチレングリコール、塩化ナトリウム、および糖アルコールは、小袋またはパックの形態で存在し、重炭酸カリウム、重炭酸ナトリウム、および無水クエン酸の混合物は、錠剤の形態で提供される。別の実施形態では、キットは、１つまたは複数の小袋を含んでもよく、そこでは、組成物のうちの重炭酸ナトリウム部と重炭酸カリウム部は、無水クエン酸と同じ小袋内には存在しない。別の好ましい実施形態において、本発明の成分のすべては、単一の、気密の、水分を含まない小袋内に封入される。これらの様々な実施形態は、重炭酸塩の存在下での無水クエン酸の安定性を最大化するのに役立つ。

大腸内視鏡検査などのルーチンのスクリーニング検査のために使用される処置のための製剤は、安全なだけでなく、その他の点では健康で無症状の人々でも参加できるように忍容できるものでなければならない。残念なことに、結腸洗浄方法および製剤には多くの選択肢があるにもかかわらず、大腸内視鏡検査の試みの約１０〜１５％は、不充分な洗浄のために、まだ危険にさらされており（Ｂｅｌｓ Ｊ．，Ｊ Ａｌｉｍｅｎｔ．Ｐｈａｒｍ．Ｔｈｅｒ，．２５：３７３−３８４，２００７）、患者の忍容性、継続的な安全上の懸念、および副作用、ならびに従来技術の組成物の比較的に高いコストなどの大きな問題が引き続き存在する。既存技術の結腸洗浄溶液の不快な塩味は、しばしば人工甘味料や香料でカバーされるが不充分であり、患者が大腸内視鏡検査を受けることを検討するのに大きな障害であり続ける。これらの溶液の味を改善することにより、患者が検査をもっと受け入れるようになり、結腸癌のための一般集団のスクリーニングにおけるさらなる成功につながる可能性がある。

既存技術でこれらの問題に対処することを試みるうちに、本発明者は、本発明の新規な組み合わせが、一般的に使用されるＧａｔｏｒａｄｅ（登録商標）／Ｍｉｒａｌａｘ（登録商標）製剤よりも安全であり、他の処方ＰＥＧ含有溶液よりもより忍容性であり、以前のいずれのタイプの溶液よりもはるかに良い味がする結腸洗浄溶液を生み出すことを発見した。本発明に記載の成分の特定のユニークな混合物は、既存技術の結腸洗浄溶液と比較して、組み合わされて大幅に少ない塩味を生み出すだけでなく、より低い味覚強度を生成する。

したがって、本明細書に記載される本発明は、より口当たりの良い結腸洗浄溶液を提示するのみならず、さらに驚くべきことに、水溶液での約０．１％〜０．３％の塩化ナトリウム当量の知覚塩味を有する組成物を提供するように処方することができる。本発明の別の実施形態では、高濃度の糖アルコールは、他の先行技術の溶液で認められる悪心および嘔吐などの副作用が非常に少ない、さらにより効果的な下剤を生成するためのさらなる浸透圧剤として機能し、さらにより大きく味を改善することができる。記述された本発明は、糖アルコールが二重浸透圧剤としてＰＥＧと高張製剤中で組み合わされたことを初めて示している。

本発明は、また、組成物を混合し投与するための簡単な方法、ならびに大腸内視鏡検査、または医学的処置、外科的処置もしくは放射線学的処置の準備に使用するのに適したキットを含む。

好ましい実施形態では、製剤は、重炭酸カリウムおよび／または重炭酸ナトリウム、塩化ナトリウム、ＰＥＧ、クエン酸、ならびにキシリトール、エリスリトール、リビトール、アラビトールおよびそれらの混合物からなる群から選択される適切な糖アルコールの組み合わせと、水性溶媒を含む。好ましくは、これらの配合成分は、それが投与される患者の血清中で適切な電解質バランスをなお維持しながら、わずかに低張性から高張性の範囲にわたる溶液を生成するように処方される。

本発明の組成物は、好ましくは、重炭酸カリウム塩および／または重炭酸ナトリウム塩、より好ましくは、両方の組み合わせを含む。重炭酸カリウムが使用される場合、それは、１リットル当たり約０．１５〜１．５０グラム以上、より好ましくは１リットル当たり約０．５０〜１．０グラム、最も好ましくは１リットル当たり約０．６８８グラムの量で存在することができる。重炭酸ナトリウムが使用される場合、それは、１リットル当たり約１．０〜３．５グラム、より好ましくは１リットル当たり約２．０〜２．５グラム、そして、さらにより好ましくは１リットル当たり約２．１グラムの量で存在することができる。

さらに好ましい実施形態では、本発明の組成物は、好ましくは無水の形態でクエン酸を含む。使用する場合、無水クエン酸成分は、１リットル当り約１．０〜４．０グラムの量で、より好ましくは１リットル当たり約１．５〜３．０グラムの量で存在する。無水クエン酸は、最も好ましくは、１リットル当り約２．０グラムの量で存在する。水性媒体中でナトリウムとともに製剤に添加すると、溶液中の無水クエン酸と重炭酸ナトリウムとの反応は、クエン酸三ナトリウムと発泡性ＣＯ_２ガスを生成する。この発泡は、有利なことに、組成物の口当たりの良さ、すなわち、最良の結腸洗浄を達成するために患者をして溶液の全容量を消費するように促す性質を改善することが見出された。さらに、本明細書に記載される乾燥粉末組成物が水中で混合されるときに生成されるクエン酸三ナトリウムは、適切な電解質バランスの維持および水分補給を助けるためのさらなる重炭酸塩代替物を生成するが、過剰なさらなるナトリウム味を組成物に付加しない。塩化ナトリウム、硫酸ナトリウム、および重炭酸ナトリウムの形態の高濃度ナトリウムを含有する他の既存の洗浄溶液は、口当たりの良さと服薬遵守に重要な問題を抱えているので、これは大幅な改善である。クエン酸三ナトリウムは、世界保健機関が推奨する経口補水液（ＯＲＳ）における重炭酸塩代替物として用いられており、激しい下痢やアシドーシスの患者の治療に使用されている（Ｉｓｌａｍ，ＭＲ．，Ｂｕｌｌｅｔｉｎ ｏｆ ｔｈｅ Ｗｏｒｌｄ Ｈｅａｌｔｈ Ｏｒｇａｎｉｚａｔｉｏｎ，６４（１）：１４５−１５０，１９８６）。血清中の重炭酸塩濃度の低下は、０．９％食塩水またはマンニトールなどの従来技術の特定の洗浄溶液、そして、それほどではないがＭｏｖｉｅｐｒｅｐ（登録商標）の使用後に指摘されている。この直腸排出液中の重炭酸塩の喪失は、適切な血液ｐＨを維持する能力の減少（アシドーシス）を含む重篤な臨床結果をもたらす可能性があり、悪心、嘔吐、脱力感、見当識障害、および脱水をもたらす。

本発明の組成物はまた、ナトリウムおよび塩化物イオンの源として塩化ナトリウムを含むことができる。このように使用される場合、塩化ナトリウムは、好ましくは、１リットル当たり約０．１０〜１．０グラムの量で、最も好ましくは、１リットル当たり約１．０グラムの量で存在する。

本発明の組成物はまた、市販のポリエチレングリコール（ＰＥＧ）などの高分子量ポリマーを含む。ＰＥＧが高分子量ポリマーとして使用される場合には、それは、最も好ましくは、３３５０ダルトンの平均分子量を有する（ＰＥＧ３３５０）。ＰＥＧ３３５０は、好ましい実施形態であり、実施例で使用されるけれども、約２０００〜約８０００ダルトン、特に約３０００〜４０００ダルトンの範囲の分子量を有するＰＥＧを使用することもできる。ＰＥＧは、好ましくは、液体１リットル当たり、約５０．０〜１４０．０グラム、より好ましくは、約６８．０〜１２０．０グラムの量で存在する。

本発明の組成物はまた、好ましくは、糖アルコールを含む。糖アルコールは、好ましくは、１リットル当たり約１．０〜５０．０グラム、より好ましくは、１リットル当たり約２．０〜３０．０グラムの量で存在する。キシリトールおよびエリスリトールは、血糖値やインスリンレベルを上昇させず、糖尿病患者に安全であると考えられる植物由来の天然に存在する糖の代替物であり、好ましい。２年間に渡る１日あたり５０グラムという高いキシリトールの用量は、ヒトにおいて毒性作用がないとＭａｋｉｎｅｎによって報告された。（Ｍａｋｉｎｅｎ ＫＫ．Ｌｏｎｇ ｔｅｒｍ ｔｏｌｅｒａｎｃｅ ｏｆ ｈｅａｌｔｈｙ ｈｕｍａｎ ｓｕｂｊｅｃｔｓ ｔｏ ｈｉｇｈ ａｍｏｕｎｔｓ ｏｆ ｘｙｌｉｔｏｌ ａｎｄ ｆｒｕｃｔｏｓｅ．Ｉｎｔ．Ｚ．Ｖｉｔａｍ．Ｅｒｎａｈｒｕｎｇｓｆｏｒｓｃｈ．Ｂｅｉｈ．１５：９−１４，１９７６）。別の研究では、５０ｍｇの高用量のエリスリトールの消費は、何らの重大なＧＩ症状を引き起こすことも報告されなかったが、３５グラムを超えるキシリトールの用量は、エリスリトールの場合よりもはるかに多くの水様便をもたらすことが報告された。（Ｓｔｏｒｅｙ Ｄ他，“Ｇａｓｔｒｏｉｎｔｅｓｔｉｎａｌ ｔｏｌｅｒａｎｃｅ ｏｆ ｅｒｙｔｈｒｉｔｏｌ ａｎｄ ｘｙｌｉｔｏｌ ｉｎｇｅｓｔｅｄ ｉｎ ａ ｌｉｑｕｉｄ，”Ｅｕｒｏｐｅａｎ Ｊｏｕｒｎａｌ ｏｆ Ｃｌｉｎｉｃａｌ Ｎｕｔｒｉｔｉｏｎ，２００６：１−６）。適切な糖アルコールは、ある種の以前の製剤で指摘された爆発性のガスを生成する危険をもたらすために、腸内細菌によりあまり発酵させるべきではない。リビトールおよび／またはアラビトールも、製剤における使用のために許容される特性を提供することができる。

発酵性糖である五炭糖（例えば、キシロースなど）、または六炭糖アルコール（例えばマンニトールまたはソルビトールなど）の代わりに、ほとんど発酵しない四または五炭糖アルコール、ならびに第２の活性浸透圧剤としてＰＥＧを有効量で用いることにより、本明細書に記述される本発明は、２種以上の浸透圧剤が結腸洗浄製剤中で組み合わせて利用されるときに生じる有益な効果を利用する。したがって、本発明は、大腸内視鏡検査の前に、あるいは医学的処置、放射線学的処置、および／または外科的処置に備えて、現在利用されている結腸洗浄製剤と比較して、ＰＥＧと組み合わせて（単糖または複合糖の代わりに）選択された糖アルコールを使用することに起因する有意な改善を提供する。他の代表的な塩化物含有ＰＥＧ洗浄溶液との、この新しい製剤の特に好ましい実施形態の比較を表Ｉに示す。

上述した本発明の特に好ましい実施形態では、重炭酸カリウム約０．６８８グラム、重炭酸ナトリウム約２．１グラム、クエン酸約２．０グラム、塩化ナトリウム約１．０グラム、ＰＥＧ３３５０約１２０グラム、およびキシリトール約２．０グラムの乾燥組成物を、１リットルの水または他の水性媒体中で混合する。当業者は、好ましい実施形態の製剤は、２個のＡｌｋａ−Ｓｅｌｔｚｅｒ Ｇｏｌｄ錠剤、１個の１グラムの塩化ナトリウム錠剤、キシリトールの２グラムパック、および水１リットル中で再構成される特許で保護された１２０グラムのＰＥＧＭｉｒａｌａｘ（登録商標）を組み合わせることによって調製し得ることを認識できる。

Ａｌｋａ Ｓｅｌｔｚｅｒ Ｇｏｌｄ（登録商標）（Ｂａｙｅｒ Ａｋｔｉｅｎｇｅｓｅｌｌｓｃｈａｆｔ，レバークーゼン，ドイツ）は、長年にわたって胸焼け、胃酸過多、あるいは胃のむかつきのための店頭医薬として開発、販売されてきたが、この製剤中に存在する成分は、本発明に記述された結腸洗浄溶液におけるもっとバランスのとれた生理学的な電解質の補充のために、適切な比率で使用することもできることが発見された。１錠のＡｌｋａ Ｓｅｌｔｚｅｒ Ｇｏｌｄは、無水クエン酸１．０グラム、重炭酸カリウム０．３４４グラム、および重炭酸ナトリウム１．０５グラムを含み、通常の推奨用量は、胸焼けまたは消化不良に対して、必要に応じて水４オンスに溶解した２個の錠剤である。Ａｌｋａ Ｓｅｌｔｚｅｒ Ｇｏｌｄに存在する重炭酸塩は、反応して胃の中の塩酸を中和して、塩化ナトリウム、水および二酸化炭素（ＣＯ_２）ガスを形成し、これらは、理解されるように、げっぷや胃の圧力の軽減を促すだけでなく、穏やかに胃酸を減らす。コップ１杯の水に溶解したときの錠剤中のクエン酸および重炭酸塩の反応は、次式で記述される。
C₆H₈O₉(水溶液)+3NaHCO₃(水溶液)(R)3H₂O(水溶液)+3CO₂(気体)+Na₃C₆H₅O₇(水溶液)
クエン酸 重炭酸ナトリウム 水 二酸化炭素 クエン酸三ナトリウム

ＣＯ_２ガスの生成によって生じた発泡は、製品の味と口当たりの良さを改善することがわかっている。この特定の好ましい実施形態で利用される唯一のＡｌｋａ Ｓｅｌｔｚｅｒ製品は、Ａｌｋａ Ｓｅｌｔｚｅｒ Ｇｏｌｄであることに注意することが重要である。なぜなら、Ａｌｋａ Ｓｅｌｔｚｅｒのすべての他の形態は、消化管粘膜に損傷を与え得る量でアスピリンを含むからである。

上述した本発明の組成物は、水または他の水性媒体と再構成するために乾燥粉末形態で調製することができる。乾燥粉末の単位用量は、密封された個々のパックもしくは複数のパックで提供するか、または患者の選択による水差しまたは容器内で１リットルの水または他の水性媒体中で混合される１個または複数の錠剤で提供することができる。

上記の配合成分に加えて、本発明の製剤は、場合により着色剤または香味剤などの他の配合成分を含むことが可能である。適切な香味成分は、天然もしくは人工の化合物、またはこれらのいくつかの組み合わせであり、製剤に快適な風味および／または匂いを付与するために使用される。これらの例としては、コーラナッツ抽出物、サクランボ風味抽出物、カラメル風味抽出物、アニス油、シナモン油、バニラ、バニリン、ココア、チョコレート、メントール、ブドウ、ペパーミント油、冬緑油、チョウジ油、ベイ油、アニス油、ユーカリ、タイム油、ニオイヒバ油、ナツメグ油、セージ油、ビターアーモンド油、カッシア油；レモン、オレンジ、ライム、グレープフルーツ油などの柑橘油、ならびにリンゴ、梨、桃、ベリー、ワイルドベリー、ナツメヤシ、ブルーベリー、キーウィ、イチゴ、ラズベリー、サクランボ、プラム、パイナップル、およびアプリコットを含む果物の抽出物、同様に市販の風味パックが挙げられる。適切な着色剤は、固体または液体の製剤に色を付与するために使用される化合物である。このような化合物は、例えば、ＦＤ＆Ｃ 赤色３号、ＦＤ＆Ｃ 赤色２０号、ＦＤ＆Ｃ 黄色６号、ＦＤ＆Ｃ 青色２号、Ｄ＆Ｃ 緑色５号、ＦＤ＆Ｃ 橙色５号、Ｄ＆Ｃ 赤色８号、カラメル、および酸化鉄を含む。着色剤としては、また、顔料、染料、毛髪用染料、二酸化チタン、ならびにブドウ皮抽出物、ビート赤色粉末、ベータカロチン、アナトー、カルミン、ターメリック、およびパプリカなどの天然着色剤が挙げられる。

本発明は、乾燥粉末、顆粒、または錠剤のいずれかの形態での組成物の２単位用量を含むキットとして、調製および投与のための適切な容器（１個または複数）と共に供給されてもよい。組成物の単位用量は、２つ以上の成分の形態で個別の小袋で提供されてもよいし、あるいは、製剤の安定性を維持するために１個の気密で湿気のない小袋に含まれていてもよい。湿気の存在下での製剤中のクエン酸と重炭酸塩の組み合わせは、発泡を生じる。したがって気密で湿気を含まないパッケージまたは容器に組成物をパッケージするか、あるいは最終的な溶液を再構成する時まで別々の小袋にこれらの成分を分離することが望ましい。１つの例では、重炭酸カリウム、重炭酸ナトリウムおよびクエン酸は、密封された防湿パッケージに錠剤の形態で含まれ、塩化ナトリウム、ＰＥＧ、および糖アルコールは、別の小袋に含まれる。２番目の例では、製剤のクエン酸および重炭酸塩の成分は別々の小袋にパッケージされ、残りの成分はこれらの２つの袋に分割される。第３の例では、製剤の固体成分の全ては、種々の気密容器から考案された１個の気密で湿気のない小袋にパッケージされる。小袋は、空気を排除するために真空パックすることができる。このようにパックされ、３０日後の電解質安定性についてアッセイされた製剤は、電解質バランスの変化を示さなかった。

キットに含まれる組成物は、さまざまな成分の寿命が保持され、容器の材料によって吸収されたり変質したりしないような任意の種類の容器で供給することができる。例えば、好適な容器としては、ガラス、有機ポリマー（例えば、ポリカーボネート、ポリスチレン等）、あるいは試薬や食品を保持するために一般的に用いられる任意の他の材料から製造することができるボトル類；アルミニウムまたは合金などの箔で裏打ちされた内装から構成される薬袋が挙げられる。容器は、除去すると成分が混合されるようになる容易に取り外し可能な膜によって分離された２つの区画を有していてもよい。取り外し可能な膜は、ガラス、プラスチック、ゴムなどであってもよい。キットはまた、指示書資料と共に供給され得る。指示書は、紙または他の基材上に印刷されるか、および／または電子可読媒体として提供されてもよい。詳細な指示書は、キットに物理的に添付されていなくてもよい；その代わりに、ユーザーは、キットの製造業者または販売業者によって特定されたインターネットのウェブサイトを指定されるか、あるいは電子メールとして供給されることができる。

本発明は、大腸内視鏡検査の前に、あるいは他の医学的処置、放射線学的処置および／または外科的処置に備えて、液体１リットル当たり以下の成分を含む製剤を経口投与することを含む、結腸を洗浄する方法をさらに提供する。
ａ）重炭酸カリウム０．１５〜１．５グラム；
ｂ）重炭酸ナトリウム１．０〜３．５グラム；
ｃ）クエン酸１．０〜４．０グラム；
ｄ）塩化ナトリウム０．１〜１．０グラム；
ｅ）市販のＰＥＧ５０．０〜１４０．０グラム、および
ｆ）キシリトール、エリスリトール、リビトール、アラビトール、およびそれらの混合物を含む群から選択されるほとんど発酵しない糖アルコール１．０〜５０．０グラム。

さらなる好ましい実施形態では、患者は、洗浄溶液を摂取する４〜６時間前にある用量の刺激性下剤を服用することができる。刺激性下剤は、大腸でリズミカルな筋肉の収縮を引き起こす。このカテゴリーの下剤には、限定されるものではないが、ビサコジル、センナ、セネコット（ｓｅｎｅｋｏｔ）、またはカスカラサグラダが含まれる。もちろん、より高用量あるいはより低用量を、不要な不快感を回避しながら、約６時間未満以内に便通をもたらすために、必要に応じて使用することができる。

本発明に従う１つの好ましい方法では、患者は、予定の検査の前の夕方に、液体洗浄溶液の開始から少なくとも４〜６時間に刺激性下剤として１０〜４０ｍｇのビサコジル錠剤をまず服用する。約６時間後、または好ましくはビサコジルに応答した便通があった後、患者は乾燥した組成物混合物の単位用量の小袋（１個または複数）を適切な容器、水差し、またはボトルに流し込み、次いで、１リットルの水または他の水性媒体を添加して１リットルの溶液を再構成する。数分間撹拌し、発泡をさせた後、患者は１リットル容量全部が消費されるまで、好ましくは１時間以内に、１０〜１５分毎に約２５０ミリリットル（８オンス）の割合で再構成された水溶液を消費する。予定された処置の当日、検査予定時間の少なくとも４時間前に、患者は上記と同じ手順を繰り返す。すなわち、１リットルの水または他の水性媒体中で乾燥組成物の第２単位用量の小袋（１個または複数）を準備して混合し、終了するまで、１０〜１５分毎に約２５０ミリリットル（８オンス）の割合で水溶液の全容量を消費すること。

別の好ましい方法であって、その日の遅い時間に予定している処置のために特に有用である方法では、患者は検査前日の夕方のみにビサコジル（Ｄｕｌｃｏｌａｘ（登録商標））１０〜４０ｍｇを服用する。検査の朝および予定された処置の最低約６時間前に、患者は、２リットルの水または他の水性媒体中で両方の単位用量の組成物の乾燥混合物を再構成する。従来の方法のように、溶液を撹拌し、発泡させ、次いで、２リットル全部が消費されるまで溶液を１０〜１５分毎に約２５０ミリリットル（８オンス）の割合で消費する。

以下の実施例は、本発明の好ましい実施形態を実証するために含まれる。当業者は、以下の実施例に開示される製剤および技術が、本発明の実施において充分に機能することが本発明者によってわかったものを代表すること、したがって、その実施のための好ましい様式を構成すると考えることができることを理解すべきである。しかしながら、当業者は、本開示に照らして、多くの変更が、開示された特定の実施形態においてなされ得ること、そして、本発明の精神および範囲から逸脱することなく、同様または類似の結果をなお得ることができることを理解すべきである。

実施例１
好ましい実施形態が、処方され、蒸留水１リットルに混合された。好ましい実施形態は、重炭酸カリウム０．６８８グラム、重炭酸ナトリウム２．１グラム、クエン酸２．０グラム、塩化ナトリウム１．０グラム、ＰＥＧ１２０．０グラム、およびキシリトール２．０グラムを含有した。この好ましい実施形態におけるキシリトールに対するＰＥＧの重量比は６０：１であり、算出されたモル浸透圧濃度は、２７７ｍＯｓｍ／ｋｇであった。溶液中の電解質の濃度を、Ｂｅｃｋｍａｎ ＤｘＣ ６００ｉ同期アクセス臨床システム自動分析装置で測定した。得られた溶液は、４３ｍｍｏｌ／Ｌのナトリウム濃度、１７ｍｍｏｌ／Ｌの塩化物濃度、７ｍｍｏｌ／Ｌのカリウム濃度、および１６ｍｍｏｌ／Ｌの重炭酸塩濃度を有していた。

実施例２
予備研究では、２人の健康なボランティアが、実施例１に記載の好ましい等張液２リットルを分割投与方式で消費した。有意なけいれん、悪心、または嘔吐なしで、充分な排便が両方の被験者で達成された。製剤を摂取する前と、製剤を摂取した後の朝に血液を採取した。この血液検査の結果を表ＩとＩＩに示す。対応のある標本検定は、アルファレベル０．０５で電解質、腎機能または血清カルシウムにおいて統計的に有意差がなかったことを確認した。

実施例３
予備研究では、健康なボランティアは、本発明の高張製剤に記載されるように分割投与方式で好ましい実施形態を消費した。この実施形態では、水１リットル中に再構成された、重炭酸カリウム０．６８８グラム、重炭酸ナトリウム２．１グラム、クエン酸２．０グラム、塩化ナトリウム１．０グラム、ＰＥＧ６８．０グラム、およびキシリトール３０．０グラムを含有した。この好ましい実施形態におけるキシリトールに対するＰＥＧの重量比は２．３：１であり、算出されたモル浸透圧濃度は、３５５ｍＯｓｍ／ｋｇであった。さらに効果的な排便がこの製剤でもたらされ、その溶液を摂取した結果による有意なけいれん、悪心、および嘔吐は発生しなかった。血清電解質、腎機能、および血清カルシウムを評価するための血液検査を、溶液の摂取前と摂取完了後に行われた。表ＩＩＩに示すように有意差はこれらの実験室で認められなかった。

実施例４
１０人の健康なボランティアに、電解質補充溶液（蒸留水１リットル中に溶解した、重炭酸カリウム０．６８８グラム、重炭酸ナトリウム２．１グラム、クエン酸２．０グラム、塩化ナトリウム１．０グラムを含む）と、本発明の好ましい実施形態（蒸留水１リットル中に溶解した、重炭酸カリウム０．６８８グラム、重炭酸ナトリウム２．１グラム、クエン酸２．０グラム、塩化ナトリウム１．０グラム、ＰＥＧ１２０．０グラム、およびキシリトール２．０グラムを含む）の両方の１０ｃｃサンプルを投与し、４つの基準食塩水（０．１重量％、０．２重量％、０．３重量％、および０．４重量％の塩化ナトリウム水溶液）のどれに、それぞれの溶液の知覚塩味が一致するかを質問した。電解質補充溶液を試飲した人々の６０％が、知覚塩味に関して、味が最も近いものとして０．２％の食塩水を選択した。好ましい製剤の試験では、知覚塩味に関して、５０％の人が０．３％食塩水を、４０％の人が０．２％溶液を選択した。知覚塩味に関するどの溶液に対しても、味において最も近似するものとして０．４％食塩水を選択した被験者はいなかった。実験結果を表ＩＶに要約する。

実施例５：
７０人のボランティアに、盲検で、本発明、Ｇｏｌｙｔｅｌｙ（登録商標）、およびＭｏｖｉｅＰｒｅｐ（登録商標）を含む、ランダムな順序で提示された３つの溶液のそれぞれの２ｍｌサンプルの味見をするよう依頼した。研究のこの部分で利用される本発明の好ましい実施形態は、水１リットルに再構成された、重炭酸カリウム０．６８８グラム、重炭酸ナトリウム２．１グラム、クエン酸２．０グラム、塩化ナトリウム１．０グラム、ＰＥＧ１２０．０グラム、およびキシリトール２．０グラムを含有した。各盲検サンプルは、番号１）最大塩味、番号２）最小塩味、番号３）最も口当たりがよい（６４オンスを消費する可能性が最も高い）、および番号４）最良の味、にランク付けした。カイ二乗検定は、その結果を比較することであった。本発明は、ｐ値＜０．００１の好ましい溶液であり、その結果を表Ｖに要約する。

実施例６
定期的な外来による大腸内視鏡検査が予定されており、他の市販の結腸洗浄溶液に対して以前に不耐性であった経験および／または下剤や塩味に対して感受性を有する４３人の健康な成人を、この新しい組成物を試すために選択した。重大な医学的問題、心臓病、糖尿病、または何らかの潜在的に重篤なＧＩ病態の患者には、この溶液を提供しなかった。１人の患者を除いてすべての人で腸管前処置の成功が達成された（９７．７％の成功率）が、１人の患者だけは、一過性の悪心および嘔吐（２．３％の副作用）のために溶液の摂取を終了しなかった。これは、８０％の成功率と８％の全不快感率が報告されている先行技術における他の市販の結腸洗浄溶液について以前に公表された結果（DiPalma JA, The American J Gastro, 104:2275-2284, 2009）と比較して良い結果である。治療に関連する臨床的に有意な変化は、どちらかの製剤を服用した被験者でのその生体サイン（血圧または心拍数）、水分補給状態、または血液化学値において観察されなかった。特に重要なのは、この低塩化物製剤を摂取した結果、血清塩化物、ナトリウム、または重炭酸塩のレベルにどんな有意な変化もないことである。若干の一時的な嘔吐を経験した上記の１人の患者以外は、製剤を摂取した結果による、腹部痙攣、悪心、膨満感、あるいは嘔吐についての他の報告はなかった。本発明は全体としては、この他の製剤には感受性の集団で、有効であり、充分に忍容性であり、そして、充分に受け入れられることが判明した。

実施例７
呼気中の水素とメタンのレベルを、定期的な外来による大腸内視鏡検査を受ける直前に、１４２人の患者から得た。患者は、標準的な市販の結腸洗浄溶液の１つを、または上記実施例６で記述した本発明の組成物を消費することにより、検査にあらかじめ備えた。この比較結果を表ＶＩに要約する。

本発明の好ましい実施形態をある程度詳細に上述してきたが、様々な実施形態が、特定の最終用途のために本発明を利用する人々に容易に利用され得ることを理解すべきである。本発明の組成物および方法の記述は、本発明を限定するためのものではなく、本発明の好ましい実施形態の単なる例示である。本明細書に記述されたものに対する修正または変更を包含する他の組成物および方法も、同様に本出願に含まれる。本発明のさらなる目的、特徴および利点は、本発明の上記の説明を参照することによって明らかになるであろう。

Claims (41)

1. 水性希釈剤中で再構成されるとすぐに電解質補充用結腸洗浄溶液を生成する、乾燥組成物であって、
   該乾燥組成物は、
   ａ）結腸洗浄溶液１リットル当たり、重炭酸カリウム０．１５〜１．５グラム；
   ｂ）結腸洗浄溶液１リットル当たり、重炭酸ナトリウム１．０〜３．５グラム；
   ｃ）結腸洗浄溶液１リットル当たり、クエン酸１．０〜４．０グラム；
   ｄ）結腸洗浄溶液１リットル当たり、塩化ナトリウム０．１〜１．０グラム；
   ｅ）結腸洗浄溶液１リットル当たり、ポリエチレングリコール５０〜１４０．０グラム；および
   ｆ）結腸洗浄溶液１リットル当たり、キシリトール、エリスリトール、リビトール、アラビトール、およびそれらの混合物からなる群から選択される糖アルコール１．０〜５０．０グラム；
   を含む、乾燥組成物。
2. 水性希釈剤中で再構成されるとすぐに電解質補充用結腸洗浄溶液を生成する、乾燥組成物であって、
   該乾燥組成物は、
   ａ）水性希釈剤１リットル当たり、重炭酸カリウム０．１５〜１．５グラム；
   ｂ）水性希釈剤１リットル当たり、重炭酸ナトリウム１．０〜３．５グラム；
   ｃ）水性希釈剤１リットル当たり、クエン酸１．０〜４．０グラム；
   ｄ）水性希釈剤１リットル当たり、塩化ナトリウム０．１〜１．０グラム；
   ｅ）水性希釈剤１リットル当たり、ポリエチレングリコール５０〜１４０．０グラム；および
   ｆ）水性希釈剤１リットル当たり、キシリトール、エリスリトール、リビトール、アラビトール、およびそれらの混合物からなる群から選択される糖アルコール１．０〜５０．０グラム；
   を含む、乾燥組成物。
3. 前記乾燥組成物が、
   ａ）水性希釈剤１リットル当たり、１０〜６０ミリ当量のＮａ ^＋ イオン；
   ｂ）水性希釈剤１リットル当たり、１．５〜１５ミリ当量のＫ ^＋ イオン；
   ｃ）水性希釈剤１リットル当たり、１０〜６０ミリ当量のＨＣＯ _３ ⁻ イオン；
   ｄ）水性希釈剤１リットル当たり、１．５〜２０ミリ当量のＣｌ ⁻ イオン；
   を含む、請求項１又は２に記載の乾燥組成物。
4. 前記結腸洗浄溶液が、前記結腸洗浄溶液の下剤効果を達成又は増強するために十分な硫酸イオン又はリン酸イオンを含まない、請求項１又は２に記載の乾燥組成物。
5. 水性希釈剤中で再構成されるとすぐに、前記乾燥組成物がナトリウム及びカリウム電解質補充用結腸洗浄溶液を生成する、請求項１又は２に記載の乾燥組成物。
6. 前記ポリエチレングリコール及び糖アルコールのそれぞれが、浸透圧活性を示すために十分な量で存在する、請求項１又は２に記載の乾燥組成物。
7. 前記ポリエチレングリコール及び糖アルコールのそれぞれが、下剤活性を示すために十分な量で存在する、請求項１又は２に記載の乾燥組成物。
8. 前記ポリエチレングリコール及び糖アルコールのそれぞれが、便容量を増加させるために十分な量で存在する、請求項１又は２に記載の乾燥組成物。
9. 前記電解質補充用結腸洗浄溶液が、水性希釈剤１リットル当たり、１．５〜２０ミリ当量の塩化物イオンを含む、請求項１又は２に記載の乾燥組成物。
10. 前記結腸洗浄溶液が、水性希釈剤１リットル当たり、１５〜２０ミリ当量の塩化物イオンを含む、請求項１又は２に記載の乾燥組成物。
11. 前記ポリエチレングリコールが、２０００〜８０００ダルトンの平均分子量を有する、請求項１又は２に記載の乾燥組成物。
12. 前記ポリエチレングリコールが、ＰＥＧ３３５０である、請求項１又は２に記載の乾燥組成物。
13. 前記糖アルコールが、キシリトールである、請求項１又は２に記載の乾燥組成物。
14. 前記乾燥組成物が、前記糖アルコールを４．０〜５０．００グラム含む、請求項１又は２に記載の乾燥組成物。
15. ポリエチレングリコールと糖アルコールとの組み合わせが、前記組成物の少なくとも９０重量％を構成する、請求項１又は２に記載の乾燥組成物。
16. 前記ポリエチレングリコールの前記糖アルコールに対するグラム比が、２：１〜６０：１、１．２：１〜３．７５：１、又は２５：１〜７５：１である、請求項１又は２に記載の乾燥組成物。
17. 前記クエン酸が、無水クエン酸である、請求項１又は２に記載の乾燥組成物。
18. 前記重炭酸ナトリウム及びクエン酸が、クエン酸三ナトリウムを生成するのに有効な量で存在する、請求項１又は２に記載の乾燥組成物。
19. 前記水性希釈剤が、水である、請求項１又は２に記載の乾燥組成物。
20. さらに香味剤を含む、請求項１又は２に記載の乾燥組成物。
21. 前記香味料が、コーラナッツ抽出物、サクランボ風味抽出物、カラメル風味抽出物、アニス油、シナモン油、バニラ、バニリン、ココア、チョコレート、メントール、ブドウ、ペパーミント油、冬緑油、チョウジ油、ベイ油、アニス油、ユーカリ、タイム油、ニオイヒバ油、ナツメグ油、セージ油、ビターアーモンド油、カッシア油、レモン油、オレンジ油、ライム油、グレープフルーツ油、柑橘油、リンゴの抽出物、梨の抽出物、桃の抽出物、ベリーの抽出物、ワイルドベリーの抽出物、ナツメヤシの抽出物、ブルーベリーの抽出物、キーウィの抽出物、イチゴの抽出物、ラズベリーの抽出物、サクランボの抽出物、プラムの抽出物、パイナップルの抽出物、アプリコットおよび果物の抽出物からなる群より選択される、請求項２０に記載の乾燥組成物。
22. 前記電解質補充用結腸洗浄溶液２リットルが、結腸を洗浄するために十分である、請求項１又は２に記載の乾燥組成物。
23. 前記クエン酸が、前記重炭酸塩とは別々に区画されている、請求項１又は２に記載の乾燥組成物。
24. 大腸内視鏡検査、または医学的処置、外科的処置もしくは放射線学的処置に備えて、患者の腸を洗浄するための医薬の製造における請求項１又は２に記載の乾燥組成物の使用であって、前記乾燥組成物が、投与の前に結腸洗浄溶液に再構成される、使用。
25. 前記溶液が、分割投与方式で投与される、請求項２４に記載の使用。
26. １回目の容量の溶液が、大腸内視鏡検査または処置の前の夕方に投与され、且つ、２回目の用量の溶液が、大腸内視鏡検査または処置の前の夕方か当日の朝に投与される、請求項２５に記載の使用。
27. 前記１回目の容量が、１リットルの容量の溶液を含む、請求項２６に記載の使用。
28. 前記２回目の容量が、１リットルの容量の溶液を含む、請求項２６に記載の使用。
29. 前記患者は、前記溶液の投与後に、呼気中メタンレベルが６．１ｐｐｍ未満となる、請求項２４に記載の使用。
30. 前記患者は、前記溶液の投与後に、呼気中水素レベルが１８ｐｐｍ未満となる、請求項２４に記載の方法。
31. 請求項１又は２に記載の乾燥組成物を水性希釈剤中で再構成する工程を含む、結腸洗浄溶液を調製する方法。
32. 前記水性希釈剤が、水である、請求項３１に記載の方法。
33. 発泡を生じさせるため、クエン酸が前記溶液に分離して添加される、請求項３１に記載の方法。
34. 請求項１又は２に記載の乾燥組成物を含むキット。
35. 前記クエン酸が、前記重炭酸塩から分離されている、請求項３４に記載のキット。
36. １つ以上の小袋を含む、請求項３５に記載のキット。
37. 前記クエン酸が、第１の小袋に存在している、請求項３６に記載のキット。
38. 前記重炭酸カリウム、重炭酸ナトリウム、塩化ナトリウム、ポリエチレングリコール及び糖アルコールが、第２の小袋に存在している、請求項３６に記載のキット。
39. 前記クエン酸が、錠剤の形態である、請求項３４に記載のキット。
40. 少なくとも１リットルの容積の水溶液を保持することができる容器を含む、請求項３４に記載のキット。
41. 前記クエン酸が、小袋に存在している、請求項１に記載の乾燥組成物。