JP6240610B2 - 電解質下剤 - Google Patents

Description

本発明は、下剤の中に使用するため、下剤として使用するため、および結腸瀉下を誘導する方法のための組成物を提供する。他の実施形態では、本発明は組成物、例えば硫酸ナトリウム、硫酸カリウムおよび硫酸マグネシウムを含む下剤、ならびにビソキサチン、またはピコスルファートナトリウムおよび／もしくはキシロースまたは等価物をさらに含む組成物、または異なる量であるが同等な比率でこれらの成分を有する組成物を提供する。他の実施形態では、本発明は、電解質、塩類、糖類、ビソキサチン、色素およびバイオフィルム破壊剤を含む下剤組成物を提供する。

結腸立位洗浄は、下剤の投与に関する医原性の現象である。したがって、その作用および副作用を予測することが可能である。医原性の瀉下溶液の使用と、胃腸炎関連の嘔吐および下痢の治療に使用する体液／電解質補充溶液との間を区別することは重要である。グルコースベースの「バングラデシュ」溶液および米ベースの溶液などの主に低張または等張溶液の使用は、極めて予測が不可能な疾患である胃腸炎および脱水症の患者に適している。腸におけるモル比が１：１のナトリウム−グルコース共輸送の生理学的原理は、安全かつ有効であることが示されている。

結腸内視鏡検査前に腸の便物質を一掃する立位洗浄のために現在までに開発された下剤は、等張性の大量の洗浄製剤（例えばＢｒａｉｎｔｒｅｅのＧｏｌｙｔｅｌｙ）か、またはＦｌｅｅｔのリン酸ナトリウムもしくはピコスルファートナトリウム（Ｐｉｃｏｌａｘ）製剤などのさらに高張性の洗浄製剤かのいずれかの形態をとってきた。前者は、一般に、その等張性のために、血管内のナトリウムおよび他の電解質の恒常性障害または体液移動をほとんど引き起こさず、高分子量ポリエチレングリコール（ＰＥＧ ｍｗ３３５０）の存在によって電解質吸収／分泌を最小限に抑えている。しかしながら、最近、これらの前処置剤が低ナトリウム血症と関連していることが報告された（非特許文献１）。リン酸ナトリウムおよびピコスルファートナトリウムを有する製剤のほうが、より耐容性がよいように思われる（非特許文献２）。しかしながら、これらの製剤もまた、著しい低浸透圧状態および電解質異常、特に低ナトリウム血症に関連している。低浸透圧状態に関連する低ナトリウム血症および水中毒につながる、水（電解質のない）による電解質減少の補充に付随して、洗浄によって引き起こされた結果生じた下痢による電解質の減少が、これに大いに寄与している。

立位洗浄を受けている患者によって報告される頭痛、嗜眠および悪心の症状は、「Ｆｌｅｅｔ」、Ｐｉｃｏｌａｘなどのような様々な腸前処置剤によって誘導された結果生じる希釈性低ナトリウム血症を伴う浸透移動のためであると思われる。この作用が成人女性でより顕著となっているのは、おそらく、成人男性および子供と比較したときの体内総水分量が比較的少ない結果であるように思われる（非特許文献３）。

低ナトリウム血症（低浸透圧）の臨床的特徴には非常にばらつきがあり、その重症度は、血清ナトリウム濃度との相関が不十分である。典型的に、重症低ナトリウム血症の臨床的特徴は、錯乱、てんかんおよび鈍麻である。

水が浸透勾配に沿って移動するので、血漿浸透圧の減少により脳腫脹（脳水腫）が引き起こされる。これを受けて、脳は、細胞内および細胞外体液空間から溶質を減少させ、脳水分を正常に戻す。一旦、脳が溶質減少によって平衡してしまう（つまり、適量になってしまう）と、神経学的特徴はそれほど顕著でなくなるか、または回復することとなる。

一般に、血清浸透圧の降下速度は、実際の減少量よりも、罹病率および死亡率とよりよく相関しており（非特許文献４）、２４から４８時間にわたって発生する低浸透圧として、やや恣意的に定義されている。急性低ナトリウム血症の患者では、最大で５０％の死亡率が報告されている（非特許文献４）。低浸透圧が、脳が溶質減少によってその量を調節する能力を超えると、脳水腫を発症する。実験モデルでは、急性低ナトリウム血症は、３０分以内に脳からのナトリウムおよび塩化物の減少を生じるが、カリウムの減少はそれより遅れる。電解質の減少はすべて、低ナトリウム血症の開始後３時間までに最大となる（非特許文献５）。

したがって、一部の状況では、現在利用可能な様々な腸の下剤作用により、頭痛、倦怠感およびめまいという不快な副作用ならびに低血圧が引き起こされ得る。さらに、低浸透圧大発作てんかん、仮死および死という生命を危うくする症状が報告されている。

結腸ポリープおよび腸がんの検出のための結腸鏡検査スクリーニング監視プログラムの有益性が一般に認められたために、結腸洗浄の利用率が急速に増加している。実際に、５０歳を超える多くの集団が、結腸鏡検査を受けそうな可能性がある。その結果、かなりの数の患者が、著しい罹病率および潜在的死亡率につながる他の電解質の「希釈」を後に伴う、洗浄関連の低ナトリウム血症および低浸透圧水中毒を潜在的に発症し得る。

患者コンプライアンスの減少につながる嗜好性の低さは、現在利用可能な一部の製剤の失敗において、一部の患者が処方された腸前処置剤の服用に応じるには量があまりにも多過ぎるか、または味があまりにも悪過ぎるかのいずれかの重要な問題がある。これは、結腸内視鏡検査での低視程の原因となる不十分な立位洗浄につながる。

したがって、患者コンプライアンスを促進するために、死亡率および／もしくは患者の罹病率を減少する、ならびに／または患者にとってはるかに心地よい結腸の瀉下手法となる下剤組成物が必要である。

Ｃｏｈｅｎ Ｄ．Ｃ．ら、Ｌａｎｃｅｔ ３５７（９２５２）：２８２−２８３（２００１年）） Ｆｉｎｃｈｅｒ Ｒ．Ｋ．ら、Ａｍ．Ｊ．Ｇａｓｔｒｏｅｎｔｅｒｏｌ．９４（８）：２１２２−７（１９９９年） Ｆｒａｓｅｒら、Ａｍ．Ｊ．Ｐｈｙｓｉｏｌ．２５６：Ｒ８８０−５（１９８９年） Ａｒｉｅｆｆ，Ａ．Ｉ．ら、Ｍｅｄｉｃｉｎｅ（Ｂａｌｔｉｍｏｒｅ）５５：１２１−９（１９７６年） Ｍｅｌｔｏｎ，Ｊ．Ｅ．ら、Ａｍ．Ｊ．Ｐｈｙｓｉｏｌ．２５２：Ｆ６６１−〜９（１９８７年）

他の実施形態では、本発明は、
少なくとも１つの水溶性ナトリウム塩、
少なくとも１つの水溶性カリウム塩；
少なくとも１つの水溶性糖、または水溶性の分解性糖、あるいはまた、最小限の分解性糖；
洗浄性便軟化剤；
および、例えば、ＬＡＸＯＮＡＬＩＮ（商標）、ＭＡＲＡＴＡＮ（商標）、ＴＡＬＳＩＳ（商標）、もしくはＴＡＳＩＳ（商標）、または等価物を含む、ビソキサチン（または２，２−ビス（４−ヒドロキシフェニル）−２Ｈ−ベンゾ［ｂ］［１，４］オキサジン−３（４Ｈ）−オン）、もしくは酢酸ビソキサチン、または等価物を含む、組成物、医薬組成物または製剤（例えば下剤として）を提供する。他の実施形態では、本発明の製剤または組成物は、約１０ｍｇから約０．５、１、２、２．５、３、３．５、４、４．５または５グラム以上の間のビソキサチン、または約０．５から５グラム（ｇ）の間のビソキサチン、または約７５、８０、８５、９０または１００ｍｇから、約１５０から２００ｍｇの間（例えば通常の患者の場合）のビソキサチン、または約１００、１１０、１２０、１３０、１４０または１５０ｍｇから約１、２、３、４、４．５または５グラム（ｇ）以上の間（例えば便秘の患者の場合）のビソキサチンを含む。

他の実施形態では、本発明は、以下のものを含む組成物、医薬組成物または製剤（例えば下剤として）を提供する。すなわち、
（ａ）（ｉ）単位用量当たり１から約１０グラム、または単位用量当たり約１から１０グラムの間、または単位用量当たり約０．５、１、２、３、４、５、６、７、８、９、１０、１１、１２、１３、１４、１５、１６、１７、１７．５、１８、１９または２０グラム以上の少なくとも１つの水溶性ナトリウム塩；
（ｉｉ）単位用量当たり１または２から約２０グラム、または単位用量当たり約１から２０グラムの間、または単位用量当たり約０．５、１、２、３、４、５、６、７、８、９、１０、１１、１２、１３、１４、１５、１６、１７、１８、１９または２０グラム以上の少なくとも１つの水溶性糖、または水溶性の分解性糖、あるいはまた最小限の分解性糖；
（ｉｉｉ）単位用量当たり０．５から約５グラム、または単位用量当たり約０．５から１０グラムの間、または単位用量当たり約０．１、０．２、０．３、０．４、０．５、１．０、２、３、３．１、３．２、３．３、３．４、３．５、４、５、６、７、８、９または１０グラム以上の少なくとも１つの水溶性カリウム塩；
（ｉｖ）単位用量当たり１から約１０グラム、または単位用量当たり約１から１０グラムの間、または単位用量当たり約０．１、０．２、０．３、０．４、０．５、０．６、０．７、０．８、０．９、１．０、２、３、４、５、６、７、８、９または１０グラム以上の少なくとも１つの水溶性マグネシウム塩；
および
（ｖ）洗浄性便軟化剤；
であって、組成物が、約０．２から約０．５リットル（Ｌ）の量を有する単位剤形中、または約０．１、０．２、０．３、０．４、０．５、０．６Ｌ以上の量を有する投与剤形中に存在していてもよい高張組成物であり、糖、または分解性糖、または最小限の分解性糖には、キシロース、キシロトリオース、マンニトール、キシロオリゴ糖、フラクトオリゴ糖、フラクトサン、ガラクトオリゴ糖、これらの分解性糖等価物またはこれらの混合物が含まれていてもよい；
（ｂ）組成物が下剤または下剤組成物である（ａ）の組成物、医薬組成物または製剤；
（ｃ）組成物が、
単位用量当たり約１７．５グラム（ｇ）、または約２から約３７グラムの間の硫酸ナトリウム、
単位用量当たり約３．１３ｇ、または約０．１から約４．８ｇの間の硫酸カリウム、および
単位用量当たり約１．６ｇ、または約０．１から約７ｇの間の硫酸マグネシウムを含む、（ａ）または（ｂ）の組成物；
（ｄ）組成物が、
単位用量当たり約３０ｍｇ、もしくは約０．０１から約１００ｍｇの間のピコスルファートナトリウム、および／または
単位用量当たり約７．５ｇ、もしくは約３から約１５ｇの間のキシロースをさらに含む、（ａ）から（ｃ）のいずれかの組成物；
（ｅ）同等比率の（ａ）から（ｄ）のいずれかの成分；または
（ｆ）ビソキサチン（または２，２−ビス（４−ヒドロキシフェニル）−２Ｈ−ベンゾ［ｂ］［１，４］オキサジン−３（４Ｈ）−オン）、もしくは酢酸ビソキサチン、または等価物をさらに含む（ａ）から（ｅ）のいずれかの組成物であって、
ビソキサチンが、ＬＡＸＯＮＡＬＩＮ（商標）、ＭＡＲＡＴＡＮ（商標）、ＴＡＬＳＩＳ（商標）もしくはＴＡＳＩＳ（商標）、または等価物であってもよく、
組成物、医薬組成物、製剤には、約１０ｍｇから約０．５、１、２、２．５、３、３．５、４、４．５もしくは５グラム以上の間のビソキサチン、または約０．５から５グラム（ｇ）の間のビソキサチン、または約７５、８０、８５、９０もしくは１００ｍｇから、約１５０から２００ｍｇの間のビソキサチン、または約１００、１１０、１２０、１３０、１４０もしくは１５０ｍｇから約１、２、３、４、４．５もしくは５グラム（ｇ）以上の間のビソキサチンが含まれていてもよい。

他の実施形態では、本発明は以下のものを含む、組成物、医薬組成物または製剤を提供する。すなわち、
（ａ）（ｉ）少なくとも１つの水溶性ナトリウム塩；
（ｉｉ）組成物中の水溶性の最小限の分解性糖またはオリゴ糖の総重量が、組成物中のナトリウム塩の重量の約１から約３倍である量の、少なくとも１つの水溶性の最小限の分解性糖またはオリゴ糖；
（ｉｉｉ）組成物中の水溶性カリウム塩の重量が組成物中のナトリウム塩の重量の約０．０５から約１倍である少なくとも１つの水溶性カリウム塩；および
（ｉｖ）組成物中のマグネシウム塩の重量が組成物中のナトリウム塩の重量の約０．１から約１０倍である、少なくとも１つの水溶性マグネシウム塩；ならびに
（ｖ）洗浄性便軟化剤、
であって、最小限の分解性糖またはオリゴ糖には、マンニトール、キシロース、キシロトリオース、キシロオリゴ糖、フラクトオリゴ糖、フラクトサン、ガラクトオリゴ糖、最小限の分解性糖等価物もしくはオリゴ糖、またはこれらの混合物が含まれていてもよく、
単位剤形中に下剤組成物が高張組成物として製剤化されている；
（ｂ）組成物が下剤または下剤組成物である（ａ）の組成物；
（ｃ）組成物が、
単位用量当たり約１７．５グラム（ｇ）、または約２から約３７グラムの間の硫酸ナトリウム、
単位用量当たり約３．１３ｇ、または約０．１から約４．８ｇの間の硫酸カリウム、および
単位用量当たり約１．６ｇ、または約０．１から約７ｇの間の硫酸マグネシウムを含む（ａ）または（ｂ）の組成物；
（ｄ）組成物が、
単位用量当たり約３０ｍｇ、または約０．０１から約１００ｍｇの間のピコスルファートナトリウム、および／または
単位用量当たり約７．５ｇ、または約３から約１５ｇの間のキシロース
をさらに含む（ａ）から（ｃ）のいずれかの組成物；
（ｅ）同等比率の（ａ）から（ｄ）までのいずれかの成分；または
（ｆ）ビソキサチン（もしくは２，２−ビス（４−ヒドロキシフェニル）−２Ｈ−ベンゾ［ｂ］［１，４］オキサジン−３（４Ｈ）−オン）、もしくは酢酸ビソキサチン、または等価物をさらに含む（ａ）から（ｅ）のいずれかの組成物であって、
ビソキサチンがＬＡＸＯＮＡＬＩＮ（商標）、ＭＡＲＡＴＡＮ（商標）、ＴＡＬＳＩＳ（商標）もしくはＴＡＳＩＳ（商標）、または等価物であってもよく、
組成物、医薬組成物、製剤には、約１０ｍｇから約０．５、１、２、２．５、３、３．５、４、４．５もしくは５グラム以上の間のビソキサチン、または約０．５から５グラム（ｇ）の間のビソキサチン、または約７５、８０、８５、９０もしくは１００ｍｇから、約１５０から２００ｍｇの間のビソキサチン、または約１００、１１０、１２０、１３０、１４０もしくは１５０ｍｇから約１、２、３、４、４．５もしくは５グラム（ｇ）以上の間のビソキサチンが含まれていてもよい。

他の実施形態では、水溶性ナトリウム塩は、硫酸ナトリウム、塩化ナトリウム、グルコン酸ナトリウム、クエン酸ナトリウム、アスパラギン酸ナトリウムおよびこれらの混合物からなる群から選択される；または、水溶性カリウム塩は、硫酸カリウム、塩化カリウムおよび酒石酸カリウムからなる群から選択される；または、水溶性マグネシウム塩は、硫酸マグネシウム、クエン酸マグネシウムおよびリン酸マグネシウムならびにこれらの混合物からなる群から選択される。

他の実施形態では、洗浄性便軟化剤は、ピコスルファートナトリウム、硫酸ナトリウム、ビサコジルまたはこれらの組合せである。

他の実施形態では、組成物、医薬組成物または製剤は、少なくとも１つの組成物または調味料成分、クエン酸塩、乳酸塩、酢酸塩、微量元素および栄養素からなる群から選択される添加剤をさらに含む。

他の実施形態では、本発明の組成物、医薬組成物または製剤は、液体、流体、スープもしくはスープ様組成物、錠剤、ゲルキャップ、カプセル剤またはサッシェの形態であるか、またはこれらとして製剤化される。

他の実施形態では、本発明の組成物、医薬組成物または製剤は、約０．１から１．０Ｌの量を有する単位剤形中に存在しており、
ナトリウム塩もしくは塩類が、単位用量当たり約１から約２０ｇ、または単位用量当たり約０．５、１、２、３、４、５、６、７、８、９、１０、１１、１２、１３、１４、１５、１６、１７、１７．５、１８、１９もしくは２０以上の量で存在し；
最小限の分解性糖もしくは糖類が、単位用量当たり約１もしくは２から約２０ｇ以上、または約０．５、１、２、３、４、５、６、７、８、９、１０、１１、１２、１３、１４、１５、１６、１７、１７．５、１８、１９もしくは２０ｇ以上の量で存在し；
カリウム塩もしくは塩類が、単位用量当たり約０．５から約５ｇ、または約０．５、１、２、３、４、５、６、７、８、９、１０、１１、１２、１３、１４、１５、１６、１７、１７．５、１８、１９もしくは２０ｇ以上の量で存在し；
マグネシウム塩もしくは塩類が、下剤組成物の単位用量当たり約１から約２０ｇ、または単位用量当たり約０．５、１、２、３、４、５、６、７、８、９、１０、１１、１２、１３、１４、１５、１６、１７、１７．５、１８、１９もしくは２０ｇ以上の量で存在している。

他の実施形態では、
（ｉ）少なくとも１つの水溶性ナトリウム塩が硫酸ナトリウムもしくは塩化ナトリウムを含む；
（ｉｉ）少なくとも１つの水溶性の最小限の分解性糖がキシロースを含む；
（ｉｉｉ）少なくとも１つの水溶性カリウム塩が硫酸カリウムもしくは塩化カリウムを含む；または
（ｉｖ）少なくとも１つの水溶性マグネシウム塩が硫酸マグネシウムを含む。

他の実施形態では、本発明の組成物は、１つ以上の組成物またはクエン酸塩、乳酸塩、酢酸塩、カルシウム、亜鉛、ビタミンＢ複合体、ビタミンＢ１、ビタミンＡ、ビタミンＣ、ビタミンＥ、葉酸およびビオチンからなる群から選択される添加剤をさらに含む。

他の実施形態では、本発明は、組成物、医薬組成物または製剤を
（ａ）錠剤もしくはカプセル剤、または
（ｂ）ナトリウム、カリウムおよびマグネシウム塩を含むコア；ならびに
最小限の分解性糖（糖類）を含む被覆剤；を含む錠剤もしくはカプセル剤であって、
被覆剤がコアまたはカプセル内容物を包む形態で提供する。

他の実施形態では、本発明は、
少なくとも１つの水溶性ナトリウム塩が硫酸ナトリウム、塩化ナトリウム、グルコン酸ナトリウム、クエン酸ナトリウムもしくはアスパラギン酸ナトリウムを含む；
少なくとも１つの水溶性カリウム塩が硫酸カリウム、もしくは塩化カリウムを含む；または
少なくとも１つの水溶性マグネシウム塩が硫酸マグネシウム、クエン酸マグネシウムまたはリン酸マグネシウムを含む、組成物、医薬組成物または製剤を提供する。

他の実施形態では、
本発明は、治療を必要とする患者の結腸の手術前洗浄に有効な量の本発明の下剤組成物を患者に投与することを含む、患者の結腸の手術前洗浄を誘導する方法を提供する。

他の実施形態では、本発明は、治療を必要とする患者の結腸の瀉下を誘導するのに有効な量の本発明の下剤組成物を患者に投与することを含む、患者の結腸の瀉下を誘導する方法を提供する。

他の実施形態では、本発明は、以下のものを含む医薬組成物もしくは製剤または下剤組成物を提供する。すなわち、
（ａ）単位用量当たり約１７．５グラム（ｇ）、または約２から約３７グラムの間の硫酸ナトリウム、
単位用量当たり約３．１３ｇ、または約０．１から約４．８ｇの間の硫酸カリウム、および
単位用量当たり約１．６ｇ、または約０．１から約７ｇの間の硫酸マグネシウム；
（ｂ）組成物が
単位用量当たり約３０ｍｇ、または約０．０１から約１００ｍｇの間のピコスルファートナトリウム、および／または
単位用量当たり約７．５ｇ、または約３から約１５ｇの間のキシロースをさらに含む（ａ）の組成物；または
（ｃ）同等比率の（ａ）または（ｂ）の成分。

他の実施形態では、
本発明は、以下のものを含む医薬組成物もしくは製剤または下剤組成物を提供する。すなわち、
（ａ）単位用量当たり約１７．５グラム（ｇ）の硫酸ナトリウム、
単位用量当たり約３．１３ｇの硫酸カリウム、および
単位用量当たり約１．６ｇの硫酸マグネシウム；
（ｂ）組成物が、
単位用量当たり約３０ｍｇのピコスルファートナトリウム、および／または
単位用量当たり約７．５ｇ、または約３から約１５ｇの間のキシロースをさらに含む、（ａ）の組成物；または
（ｃ）同等比率の（ａ）または（ｂ）の成分。

本発明の１つ以上の実施形態の詳細は、添付の図面および以下の説明に述べられている。本発明の他の特徴、目的および利点は、説明および図面、ならびに請求項から明らかとなろう。

本明細書に引用された全刊行物、特許、特許出願は、これによってあらゆる目的で参照により明らかに組み込まれる。

他の実施形態では、本発明は、電解質、塩類、糖類、ビソキサチン、色素およびバイオフィルム破壊剤を含む下剤組成物を提供する。他の実施形態では、本発明は、電解質、塩類、糖類、ビソキサチン、色素、潤滑剤およびバイオフィルム破壊剤を含む下剤組成物を提供する。他の実施形態では、本発明には、電解質、塩類、糖類および色素を含み、バイオフィルム破壊剤、ビソキサチンおよび／または潤滑剤が含んでもよい下剤組成物を提供する。

他の実施形態では、本発明は、下剤として使用することができる組成物、例えば、以下のものを含む組成物を提供する。すなわち、単位用量当たり約１７．５グラム（ｇ）、もしくは約２から約３７グラムの間の硫酸ナトリウム、単位用量当たり約３．１３ｇ、もしくは約０．１から約４．８ｇの間の硫酸カリウム、および単位用量当たり約１．６ｇ、もしくは約０．１から約７ｇの間の硫酸マグネシウム；または、単位用量当たり約３０ｍｇ、もしくは約０．０１から約１００ｍｇの間のピコスルファートナトリウム、ならびに／または単位用量当たり約７．５ｇ、もしくは約３から約１５ｇの間のキシロースをさらに含む組成物；または異なる量ではあるが同等比率でこれらの成分を有する組成物。

他の実施形態では、本発明の組成物および下剤における水溶性ナトリウム、カリウムおよびマグネシウム塩、ならびに最小限の分解性糖（糖類）の併用作用は、驚くべきことに、同量の組成物のそれぞれの成分の公知の作用から予想されている作用より大きい下剤作用をもたらす。すなわち、これらを単独で使用した場合、単にこれらの公知の下剤機能を果たすのに必要な塩類の量は、著しく大きくなるであろう。

他の実施形態では、本発明の組成物および下剤の、他の有益性は、単一成分だけからなる組成物によっては提供されない。他の実施形態では、既存製品と比較した本発明の組成物の浸透圧増大により、望ましい下剤作用を維持しながら各成分の量を減少させることができる。他の実施形態では、本発明以前には予測し得なかった方法で、先行技術の組成物で見られた副作用のない瀉下をもたらす摂取しやすい下剤を、本発明の下剤成分が協働して提供する。

他の実施形態では、本発明は、低浸透圧性低ナトリウム血症を伴わない腸立位洗浄を安全に達成する製剤を提供する。他の実施形態では、消化管のある種の感染状態において、本発明の製剤は、電解質補充と一緒に迅速な消散および症状の回復を達成することができる。他の実施形態では、組み合わせられた高張作用に続発する下剤作用が、センナ含有便軟化剤を服用する患者で特に見られる黒皮症に関連していないので、本発明の組成物を急性または慢性のいずれかの便秘の患者にも使用してよい。

他の実施形態では、組成物の追加機能は、ナトリウムおよび水の経管吸収を助ける量の糖およびナトリウムを組み合わせることである。経口補水液（組成物）はこの原理をそれぞれ利用している。他の実施形態では、本発明の組成物は、ナトリウムおよび水の経管吸収を助ける機能を果たす一方で、下剤作用をもたらすというユニークで驚くべき特徴を有している。

本発明は、いかなる特定の作用機序によっても限定されないが、医原性の下剤の最高の作用が生じる場合、他の電解質および糖（糖類）と一緒の、ならびに微量元素も同時にされていてもよい、高浸透圧ナトリウム負荷の投与によって、血清浸透圧の変化の勾配が減少する。他の実施形態では、本発明の組成物は、浸透性およびナトリウム移動を防止または緩和し、上記のような望ましくない副作用（例えば先行技術の下剤の投与で見られるような）の減少をもたらす。

他の実施形態では、「最小限の分解性糖」という表現は、消化管における内因性消化に実質的に耐性のある糖成分を意味する。

本発明の組成物の他の実施形態では、最小限の分解性糖は、キシロースもしくはキシロトリオースまたは等価物である。他の実施形態では、他のキシロオリゴ糖、フラクトオリゴ糖、フラクトサン、ガラクトオリゴ糖などのオリゴ糖を含む他の糖類などを使用する。

標準的な経口補水療法に使用されるグルコースおよび他の複合糖は、ジアテルミー療法によって生じる爆発に関連するメタンおよび水素などのガスの生成を有して、腸の腐敗をもたらす（Ａｌｔｏｍａｒｅ Ｄ．Ｆ．ら、Ｄｉｓ Ｃｏｌｏｎ Ｒｅｃｔｕｍ ３６：２９１−２（１９９３））。他の実施形態では、本発明の組成物中の最小限の分解性糖類の使用は、これが生じるのを防止し、腹部痙攣の発生率を減少させる。しかしながら、ジアテルミー療法を使用する予定のない状況では、最小限の分解性糖は、グルコース、Ｌ−グルコース、スクロース、フラクトース、ガラクトースまたはラクトースなどの分解性糖を本発明の組成物に補充することができる。

他の実施形態では、キシロース（または他の最小限の分解性糖類）の使用により、消化細胞構造中へのナトリウム輸送が可能になる。他の実施形態では、このように、キシロースとナトリウム塩類との組合せにより、誘導性ｆａｅｃｏｒｒｈｏｅａ由来の電解質、特にナトリウム、カリウムおよび塩化物の補充が可能になり、Ｐｉｃｏｐｒｅｐ、Ｆｌｅｅｔおよび最近報告されたポリエチレングリコールなどの他の製剤に関連する希釈性低ナトリウム血症が減少する。

他の実施形態では、水溶性ナトリウム塩は、塩化ナトリウム、グルコン酸ナトリウム、クエン酸ナトリウムおよびアスパラギン酸ナトリウムからなる群から選択される。

他の実施形態では、これらには、塩化ナトリウム以外の少なくとも１つのナトリウム塩、より好ましくはグルコン酸ナトリウム、クエン酸ナトリウムまたはアスパラギン酸ナトリウムが含まれており、これにより塩味が減少する。

他の実施形態では、水溶性カリウム塩は、塩化カリウムおよび酒石酸カリウムからなる群から選択される。他の実施形態では、本発明の組成物におけるナトリウム塩（塩類）に対するカリウム塩（塩類）の比率は、重量ベースで、約１：１から約１：８、より一般的には約１：１．５から約１：６、さらにより一般的には約１：２から約１：５、さらにより一般的には約１：３である。

他の実施形態では、水溶性マグネシウム塩は、硫酸マグネシウム、クエン酸マグネシウムおよびリン酸マグネシウムからなる群から選択される。一般的に、本発明の組成物におけるナトリウムイオンの重量に対するマグネシウムイオンの重量の比率は、約１：５から約５：１、より一般的には約１：３から約３：１、さらにより一般的には約１：２から約２：１、さらにより一般的には約１：１である。

他の実施形態では、ナトリウム塩または塩類は、下剤の単位用量当たり、典型的に約１〜１０ｇ、より典型的に約５ｇの範囲の量で存在し、前記下剤の単位用量は、一般的に約０．２から０．５Ｌの量となろう。

他の実施形態では、本発明の組成物は、塩化ナトリウム、塩化カリウム、硫酸マグネシウムおよびキシロースまたは他の最小限の分解性糖類を含む。

他の実施形態では、本発明の組成物を、簡便な下剤として結腸鏡検査洗浄に、または電解質補充療法に使用してもよい。本組成物を、１つ以上の公知の下剤と共に使用してもよいが、その場合には、他の下剤の下剤作用を補完し、したがって、これらの下剤の必要量を減らすこととなる。例えば、Ｆｌｅｅｔの半分の用量、またはＰｉｃｏｐｒｅｐカプセル剤の数を減らして本発明の組成物を投与してもよい。

他の実施形態では、本組成物は、クエン酸塩、乳酸塩、酢酸塩、カルシウムおよび亜鉛などの微量元素、ビタミンＢ複合体、ビタミンＢ１、ビタミンＡ、ビタミンＣ、ビタミンＥ、葉酸およびビオチンなどの栄養素から選択される１つ以上のさらなる添加剤をさらに含む。これらの添加剤は、患者の日々の必要栄養量に基づいた量で、本発明の組成物中に含まれていてもよい。

他の実施形態では、本発明の組成物および下剤中のナトリウムイオンに対する最小限の分解性糖の比率は、重量ベースで約３：１から１：１であり、より典型的に約２：１から１．４：１となろう。最小限の分解性糖または糖類は、典型的に単位用量当たり約２から２０ｇ、より典型的に約１０ｇの範囲の量で存在する。

他の実施形態では、カリウム塩または塩類は、典型的に単位用量当たり約０．５から５ｇ、より典型的に単位用量当たり約１から５ｇ、さらにより典型的に約１．５から３ｇの範囲の量で存在する。

他の実施形態では、マグネシウム塩または塩類は、単位用量当たり約１から約１０ｇ、より典型的に単位用量当たり約３から５ｇの範囲の量で存在する。

他の実施形態では、ナトリウムは、約２００〜７００ミリオスモル（ｍｏｓｍ）の濃度で存在する。より典型的に、下剤は、等張濃度の約３倍（すなわち約２７０ｍｏｓｍ）のナトリウムを含む。

第３の実施形態の方法では、典型的に、以下の量の成分を患者に提供するのに十分な量の本発明の組成物を投与する。すなわち、
（ｉ）体重１ｋｇ当たり約０．０１から約１．５ｇ、より一般的には１ｋｇ当たり約０．０５から約１ｇ、さらにより一般的には１ｋｇ当たり約０．０８ｇの量のナトリウムであって、その場合のナトリウムの投与量は、それぞれの体重６０〜７０ｋｇで約５ｇとなるであろう；
（ｉｉ）体重１ｋｇ当たり約０．０２から約３ｇ、より一般的には１ｋｇ当たり約０．１から約０．２ｇ、さらにより一般的には１ｋｇ当たり約０．１５ｇの量の最小限の分解性糖または糖類であって、その場合の分解性糖の投与量はそれぞれの体重６０〜７０ｋｇで約１０ｇとなろう；
（ｉｉｉ）体重１ｋｇ当たり約０．００５から約０．１ｇ、より一般的には１ｋｇ当たり約０．０１から約０．０５ｇ、さらにより一般的には１ｋｇ当たり約０．０３ｇの量のカリウムであって、その場合の投与量はそれぞれの体重６０〜７０ｋｇで約２ｇとなろう；
（ｉｖ）体重１ｋｇ当たり約０．０１から約１．５ｇ、より一般的には１ｋｇ当たり約０．０５から約１ｇ、さらにより一般的には１ｋｇ当たり約０．０８ｇの量のマグネシウムであって、その場合の投与量はそれぞれの体重６０〜７０ｋｇで約５ｇとなろう。

他の実施形態では、本発明の下剤の経口摂取に続いて、下剤高張液の量の３倍を超える量の冷水を摂取する。

他の実施形態では、本発明の組成物は、ピコスルファートナトリウムなどの洗浄性便軟化剤をさらに含む。他の実施形態では、これは、組成物の単位用量当たり約５から約２５ｍｇ、または約１０〜１５ｍｇの量である。

第２の実施形態の下剤は、適切な量（典型的に約２００ｍＬから５００ｍＬ）の冷水、温水または熱湯に、第１の実施形態の組成物の必要量を溶解することによって適切に調製されてもよい。

他の形態では、本発明の組成物は、錠剤、ゲルキャップまたはカプセル剤中に圧縮されていてもよい。この形態では、本発明の組成物は、バリウム注腸、ＣＴによる「バーチャル結腸鏡検査」において、および他の放射線用途のための前処置剤として、結腸鏡検査前の腸の立位洗浄に有用であり、また、例えば、がん、憩室炎などのための腸切除の手術前洗浄にも有用である。錠剤として製剤化する場合、錠剤には、最小限の分解性糖（糖類）の被覆剤に包まれたナトリウム、カリウムおよびマグネシウム塩類のコアが適切に含まれていてもよい。

本発明の組成物または下剤は、鶏肉、牛肉、菜食、タイ食、魚介類、香辛料またはカレーなどの少なくとも１つの調味料成分をさらに含んでいてもよい。適切には、第２の実施形態の下剤は、スープまたはスープ様組成物として製剤化される。

着香料の多様性によって容易に我慢できる流体の心理的利点は、制限のある低残渣清澄流体処方計画を行っている患者の食事に用いてもよいということである。他の実施形態では、本発明は、第１の実施形態の組成物を含み、それぞれの嗜好性を可能にするスープミックス中に、鶏肉、牛肉、野菜、コーシャー、グルテンを含まない食品、タイ食、日本食（照り焼き）、インド食（カレー）などの様々な着香料を使用する。

他の実施形態では、本発明の下剤を清澄スープとして投与する場合、冷流体よりもむしろ熱湯を使用して本下剤を作り上げる。それによって、３リットルのポリエチレングリコールなどの摂取し辛い等張液ではなく、一部は３５０ｍｌに前処置剤の量を減らすことにより、および一部は「味のよい」高張食の提供により、耐容性およびコンプライアンスの改善が達成される。

他の実施形態では、本発明の下剤は、電解質補充製剤であり、ピコスルファートナトリウムおよびリン酸ナトリウムを含有する製剤（例えばＦｌｅｅｔおよびＰｉｃｏｌａｘ／Ｐｉｃｏｐｒｅｐ）などの他の下剤の作用を併発して増大させることがある。他の実施形態では、本発明の下剤は、有効量が患者に投与されると、洗浄に寄与するが、公知の下剤と比較して、低ナトリウム血症および希釈性低浸透圧血症などの合併症を以前より引き起こさず、めまい、悪心、頭痛および低血圧などの症状を以前より引き起こさない。

本発明の組成物中のそれぞれの塩類比率は、上に述べた範囲内で変動することがあるが、それは高張食塩液を形成する規定量の水に添加するこれらの塩類の組合せである。体液の浸透圧は、本発明の下剤の電解質補充および下剤作用に対する鍵となっている。

他の実施形態では、前処置剤の一部には、高張負荷によって提供されるインタクトな口渇機構が含まれており、本発明の組成物の投与を注意して使用すべき患者には、非常に若い患者、虚弱患者および認知症患者、水または他の流体を自分で投与することができない患者、ならびに大きなナトリウム負荷が望ましくない（すなわち、ＬＶＥＦが２５％を下回る患者）、腎不全、進行心疾患または進行腎疾患および下垂体腺腫／機能低下患者が含まれる。

他の実施形態では、組成物には電解質補充洗浄溶液が含まれているが、電解質補充洗浄溶液にはいくつかの役割があり得る。他の実施形態では、これをピコスルファートナトリウムおよびリン酸ナトリウムを含有する製剤（例えばＦｌｅｅｔおよびＰｉｃｏｌａｘ／Ｐｉｃｏｐｒｅｐ）などの高張液と共に投与することができる。さらに、これを電解質補充洗浄溶液としてサルモネラ、赤痢、カンピロバクターまたはウイルス性胃腸炎を含む急性消化管感染に使用することができる。患者の細菌叢の内容物を排除する他に、胃腸炎の間に失われていく電解質を補充するために、特にウイルス胃炎または細菌性胃腸炎にこれを適用することができる。さらに、これは、急性または慢性便秘および関連する症状に苦しんでいる患者、ならびに便秘型過敏性腸症候群（ＩＢＳ）の患者の症状の改善を提供することができる。さらに、本製剤は、効果的な立位洗浄として以下の用途に単独で使用することができる。すなわち、結腸内視鏡検査、ＣＴスキャンによる「仮想大腸内視鏡検査」、バリウム注腸検査または腸の手術の前。これは、低ナトリウム血症、希釈性低浸透圧血症などの合併症、ならびにめまい、悪心および頭痛などの症状を以前より伴わずに、腸洗浄と必須電解質の補充を同時に可能にする製剤のためである。

他の実施形態では、瀉下が必要な手法を受ける患者に投与すると、本発明の下剤の効果的な高張により、瀉下が引き起こされることとなる。これらの患者は、彼らが前処置している手法の１から２日前の間に低残渣食および清澄流体が一般に指示される、腸前処置剤プロトコールを着実に実行する。本発明の下剤の投与では、大量（３〜４リットル）の等張平衡塩溶液（ＧＬＹＣＯＰＲＥＰ（商標））とは対照的に、より小量（約２００〜５００ｍｌ）の高浸透圧電解質強化流体を必要とする。患者は、水和を維持するために清澄流体を摂取し続ける。これは患者にとって、より摂取しやすく、より受け入れやすい。本発明の下剤の量は、患者に投与される先行技術の下剤溶液の量よりはるかに少ない（典型的に約１０分の１）。服用される他の流体は、普通食の一部である。したがって、よりよい患者コンプライアンスを有しており、より耐容性がよく、より摂取しやすい。

他の実施形態では、本発明の組成物および下剤は、便秘および腹部膨満に特に有用であり、また、本発明の下剤は、スープ様前処置剤として、日々の食品製品として患者に受け入れられることができる。風味をつけた薬剤として、急性胃腸炎で苦しむ患者の立位洗浄と電解質補充を同時に行う製剤としてこれらを特に使用する。添加流体と組み合わせると、脱水症を伴わない下痢患者にこれらを使用することができる。これには、旅行者下痢および同様の急性細菌性腸感染症が含まれる。他の実施形態では、さらに、本発明の組成物および下剤には、グルテンが含まれていない。したがって、セリアック病の患者も受け入れることができる。

他の実施形態では、本発明の組成物中に含有されるキシロースおよび／または他の最小限の分解性糖（糖類）（グルコースとは対照的に比較的不活性である）は、発酵および揮発性爆発性ガス（例えばメタンおよび水素）の生成を避けるのに役立つので、結腸内視鏡検査のための立位洗浄に特に重要である。この重要性は、ジアテルミー療法ポリープ切除の間の爆発の可能性が減少するということである。

他の実施形態では、本発明の目的は、コレラ毒素ナトリウムカリウムＡＴＰアーゼポンプなどでのように、毒素誘導ブロックのないインタクトな上皮細胞において、腸前処置剤の結果失われたナトリウムの他に水も補充することである。他の実施形態では、高張液の使用により浸透平衡を回復する機会が生じるが、一部の確立された腸前処置剤プロトコールを受ける患者では、浸透平衡は、電解質のない流体補充に続いて起こる誘導性水中毒によって変化する。

患者の結腸の瀉下を誘導する方法の他の実施形態では、本発明の組成物を、調味料を含むサッシェの形態で提供する。好ましくは加熱した２００〜５００ｍｌ（１〜１０ｍｌ／ｋｇ）の量の水と混合すると、内容物（典型的に重量約２５ｇ）は、摂取しやすいスープとなり、それを冷やしたり加熱したりして、３５０ｍｏｓｍ／ｌを超える浸透圧モル濃度の高張前処置剤を形成する。他の実施形態では、上記の下剤用量を消費した後、患者は、少なくとも３倍の量の冷水、または成人では７５０〜１０００ｍｌを超える冷水を摂取するように指示されることとなる。

他の実施形態では、本発明の組成物を、簡便な下剤として結腸鏡検査の洗浄に、または電解質補充療法において、バリウム注腸のための、Ｘ線コンピューター断層撮影、コンピューター断層撮影（ＣＴスキャン）またはコンピューター横断断層撮影（ＣＡＴスキャン）、例えば「仮想大腸内視鏡検査」または他の手法の前処置剤もしくは増強剤として、およびさらにＣＴ走査もしくは等価物、超音波検査診断（超音波検査）、磁気共鳴画像（ＭＲＩ）、核磁気共鳴画像（ＮＭＲＩ）、または磁気共鳴断層撮影（ＭＲＴ）、および／または心エコー像などを含む、他の診断、放射線または画像処理用途のための前処置剤および／または増強に有用である。

ビソキサチン
他の実施形態では、本発明は、例えば、ＬＡＸＯＮＡＬＩＮ（商標）、ＭＡＲＡＴＡＮ（商標）、ＴＡＬＳＩＳ（商標）、もしくはＴＡＳＩＳ（商標）、または等価物を含む、ビソキサチン（または２，２−ビス（４−ヒドロキシフェニル）−２Ｈ−ベンゾ［ｂ］［１，４］オキサジン−３（４Ｈ）−オン）、もしくは酢酸ビソキサチン、または等価物を含む組成物を提供する。

他の実施形態では、本発明の製剤または組成物は、約１０ｍｇから約０．５、１、２、２．５、３、３．５、４、４．５もしくは５ｇ以上の間のビソキサチン、または約０．５から５グラム（ｇ）の間のビソキサチン、または約７５、８０、８５、９０もしくは１００ｍｇから、約１５０から２００ｍｇの間（例えば通常の患者の場合）のビソキサチン、または約１００、１１０、１２０、１３０、１４０もしくは１５０ｍｇから約１、２、３、４、４．５もしくは５グラム（ｇ）以上のビソキサチン（例えば、便秘の患者の場合）を含む。

造影剤または薬剤
他の実施形態では、造影剤を本発明の組成物もしくは製剤に添加するか、または本発明の組成物もしくは製剤の投与と一緒に（例えば、同時に、前に、または後に）使用する。他の実施形態では、本発明の実施に使用する造影剤には、例えば、バリウムまたはヨウ素製剤、ジアトリゾ酸（例えばＨＹＰＡＱＵＥ５０（商標））、メトリゾ酸（例えばＩＳＯＰＡＱＵＥ３７０（商標））、イオキサグレート（ｉｏｘａｌｇａｔｅ）（例えばＨＥＸＡＢＲＩＸ（商標））、イオパミドール（例えばＩＳＯＶＵＥ３７０（商標））、イオヘキソール（例えばＯＭＮＩＰＡＱＵＥ３５０（商標））、イオキシラン（例えばＯＸＩＬＡＮ３５０（商標））、イオプロミド（ｉｏｐｒａｍｉｄｅ）（例えばＵＬＴＲＡＶＩＳＴ３７０（商標））、イオジキサノール（例えばＶＩＳＩＰＡＱＵＥ３２０（商標））および／またはジアトリゾ酸もしくはそのアニオン形態のジアトリゾ酸（別名アミドトリゾ酸、または３，５−ジアセトアミド−２，４，６−トリヨード安息香酸；例えば、ＨＹＰＡＱＵＥ（商標）、ＧＡＳＴＲＯＧＲＡＦＩＮ（商標）、ＵＲＯＧＲＡＦＩＮ（商標））が含まれる。

一実施形態では、本発明の組成物または製剤（例えばカプセル剤または錠剤として）の浸透内容物の増加により、これらの下剤作用が助けられる。一実施形態では、ジアトリゾ酸もしくはそのアニオン形態のジアトリゾ酸または等価物を、本発明の組成物または製剤の浸透圧を増加させるために使用する（ジアトリゾ酸またはそのアニオン形態のジアトリゾ酸は高浸透圧造影剤であり、約１５００ｍＯｓｍ／ｋｇ（５０％溶液）から２０００ｍＯｓｍ／ｋｇ（７６％溶液）を超える範囲の浸透圧を有する）。一実施形態では、ジアトリゾ酸（もしくはそのアニオン形態のジアトリゾ酸または等価物）のナノ粒子凝集体を、本発明の組成物または製剤、例えば、吸入することができる微粒子として製剤化されたジアトリゾ酸含有ナノ粒子の等価物中で使用する。例えば、Ｅｌ−Ｇｅｎｄｙら（２０１０）Ｉｎｔ．Ｊ．Ｐｈａｒｍ．３９１（１−２）：３０５−３１２を参照されたい。一実施形態では、ＨＹＰＡＱＵＥ（商標）ナトリウム（ジアトリゾ酸ナトリウム、ＵＳＰ）を、例えば、５９．８７パーセントのヨウ素を有するナトリウム３，５−ジアセトアミド−２，４，６−トリヨードベンゾアートとして使用する。また、これは粉末として利用可能である。

他の実施形態では、少量の内容物は、本発明の組成物または製剤、例えば錠剤もしくはカプセル、または等価物に入れられ；および他の実施形態では、十分な量の造影剤、例えばジアトリゾ酸またはそのアニオン形態のジアトリゾ酸が添加されて瀉下作用が増大され、さらに、例えば、Ｘ線またはコンピューター断層撮影（ＣＴスキャン）もしくはコンピューター横断断層撮影（ＣＡＴスキャン）または等価物で腸を可視化するコントラストが提供されてもよく；または、強化するために、またはＣＴ走査もしくは等価物、超音波診断（超音波検査）、磁気共鳴画像（ＭＲＩ）、核磁気共鳴像法（ＮＭＲＩ）、または磁気共鳴断層撮影法（ＭＲＴ）および／または心エコー像などを含む診断、放射線、または画像診断用途のための前処置剤中に、造影剤と共に本発明の組成物または製剤が使用されることができる。

他の実施形態では、造影剤と共に本発明の組成物または製剤を、急性消化管感染のための電解質補充洗浄溶液として、急性または慢性のいずれかの便秘および関連する症状に苦しむ患者の症状改善にも使用する。

追加の任意成分
結腸または直腸粘膜病理の色素、生体染色剤、マーカー
他の実施形態では、粘膜病理の色素、生体染色剤またはマーカー、例えば５−アミノレブリン酸を、本発明の組成物に添加するか、または本発明の方法を実施するために使用する。他の実施形態では、５−アミノレブリン酸、もしくはＣＹＳＶＩＥＷ（商標）、もしくは５−アミノレブリン酸ＨＣｌ、または等価物を、本発明の組成物、例えば、カプセル剤または錠剤に添加して、前処置剤または投与計画の終わりに摂取させることができる。他の実施形態では、５−アミノレブリン酸または等価物を含む本発明の組成物または製剤を、例えば、直腸ポリープ、前がん状態ならびに／または悪性病変、腺腫およびがんの５−アミノレブリン酸に基づく光検出を含む、ポリープ、前がん状態および／または悪性病変の検出および治療のための蛍光内視鏡検査に使用する。

他の実施形態では、必要量は、約５ｍｇから５００ｇｍの間、または約１００ｇｍであり得る。結腸中を通過する５−アミノレブリン酸が大量であるために、ポリープへの付着を増加させるためにさらに大量の５−アミノレブリン酸が含まれることがあり得る。一部の実施形態では、小量の５−アミノレブリン酸しか必要とせず、９００ｍｇのカプセル剤約２つ分（例えば１．８ｇｍ）より大きな量を取り込まないこととなる。

他の実施形態では、５−アミノレブリン酸に加えるか、もしくは５−アミノレブリン酸と共に、または５−アミノレブリン酸の代わりとして、結腸または直腸粘膜病理の他のマーカーを使用することができる。他の実施形態では、本発明の組成物および製剤は、結腸に放出されるメチレンブルーのＭＭＸ型を含み、通常の粘膜を染色することができるがポリープは染まらないでよりはっきりと目に見えるようになる、遅延放出メチレンブルーを含む。他の実施形態では、例えば、この前処置剤の中に、または本発明のいずれかの組成物および製剤と共に、または本発明の方法を実施するために、以下の１つ以上を含むいずれかの色素または生体染色剤またはマーカーを使用することができる。すなわち、クルクミン（ｉ）リボフラビン（ｉｉ）リボフラビン−５’−リン酸、タルトラジン、キノリンイエロー、サンセットエロー、ＦＣＦ ＯｒａｎｇＥ、イエローＳ、コチニール、カルミン酸、カルミン、アゾルビン、カルモイシン、ポンソー４Ｒ、コチニールレッドＡ、オーロラレッドＡＣ、パテントブルーＥＶ、インジゴチン、インジゴカルミン、ブリリアントブルーＦＣＦ、クロロフィルおよびクロロフィリン、クロロフィルおよびクロロフィリン銅複合体、グリーンＳ、プレインカラメル、ブリリアントブラックＢＮ、ブラックＰＮ、ベジタブルカーボン、ブラウンＨＴ、カロチン、ルテイン、ビートルートレッド、ベタニン、アントシアニン、炭酸カルシウム、二酸化チタン、酸化鉄および水酸化物、アマランス、ブラウンＦＫ、エリトロシン、リソールルビーＢＫおよび／もしくはレッド２Ｇまたは等価物または任意のこれらの組合せ。

他の実施形態では、以下を含む色素または生体染色剤を、本発明のいずれかの組成物および製剤と共に、または本発明の方法を実施するために使用することができる。すなわち、例えば、酸性フクシン、アルバレッド、アリザリンシアニングリーンＦ、アリズロールパープルＳ５、オーロラレッドＡＣ、ルファズリンＦＧブリリアントレーキレッドＲ、ジブロモフルオレセイン、ジヨードフルオレセイン、エオシン、エリスロシンイエローＮａ、ファストグリーンＦＣＦ、フレイミングレッド、フルオレセイン、ヘリンドンピンクＣＮ、インダンスレンブルー、レーキボルドーＢ、リソールルビンＢ Ｃａ、ナフトールイエロー５、オレンジＩＩ、フロキシンＢ、ポンソー５Ｘ、濃縮ピラニン、キニザリングリーン５Ｓ、テトラブロモフルオレセイン、テトラクロロテトラブロモフルオレセイン、トニーレッド、ウラニン、アルシアンブルー、アナゾレンナトリウム、ブリリアントグリーン、カンタキサンチン、カルタミン、シトラスレッド２、エバンブルー、ファストグリーンＦＣＦ、インドシアニングリーン、メチルブルー、メチレンブルー、Ｎ−（ｐ−メトキシフェニル）−ｐ−フェニレンジアミン、ポンソー３Ｒ、ポンソーＳＸ、ピラニン、ローダミンＢ、サーンダーズレッド、スダンブラックＢ、スルファンブルー、塩化トロニウム、および／もしくはバイタルレッドまたは等価物またはこれらのいずれかの組合せ。

界面活性剤
他の実施形態では、界面活性剤を本発明の組成物または製剤の中に添加するか、または本発明の方法を実施するために使用する。他の実施形態では、シメチコン（またはポリジメチルシロキサンおよびシリカゲルの混合物のいずれか）、ジメチコンまたは同様のもしくは同等の界面活性剤が、本発明の組成物または製剤中に添加されるが、約５ｍｇから４５０ｍｇの間で添加されていてもよい。

潤滑剤
他の実施形態では、潤滑剤を本発明の組成物または製剤の中に添加するか、または本発明の方法を実施するために使用する。製剤にグリセロールまたはシリコーンなどの潤滑剤を添加することによって、結腸内視鏡検査の作業内容の中の結腸内視鏡挿入および促進を助けることができる。

バイオフィルム破壊化合物
他の実施形態において、本発明の組成物または製剤の中に添加するか、または本発明の方法を実施するために使用するバイオフィルム破壊化合物。他の実施形態では、バイオフィルム破壊を使用して、付着している多糖類／ＤＮＡ含有層、いわゆる「バイオフィルム」を結腸粘膜から分離して、より清潔な粘膜、および／またはより容易に粘膜を可視化または染色することを達成する。他の実施形態では、ビソキサチンはそれ自体が、ある程度有しているこのような作用を使用して、清浄な盲腸を達成する。

他の実施形態では、他のバイオフィルム破壊成分または薬剤も使用することができる。例えば、デオキシリボヌクレアーゼ（ＤＮＡ分解酵素）などの酵素、Ｎ−アセチルシステイン、アルギン酸リアーゼ、グリコシドヒドロラーゼ分散剤Ｂ；クオラムセンシング阻害因子、例えば、ペプチド阻害リボ核酸ＩＩＩ、サルバドルペルシカ抽出物、応答能刺激ペプチド、パツリンおよびペニシリン酸；ペプチドカテリシジン誘導ペプチド、小さな溶解性ペプチド、ＰＴＰ−７（小さな溶解性ペプチド、例えば、Ｋｈａｒｉｄｉａ（２０１１）Ｊ．Ｍｉｃｒｏｂｉｏｌ．４９（４）：６６３−８、Ｅｐｕｂ ２０１１年９月２日を参照されたい）、一酸化窒素、新エマルジョン；オゾン、溶解性バクテリオファージ、ラクトフェリン、キシリトールヒドロゲル、合成鋳鉄キレート剤、クランベリー成分、クルクミン、銀ナノ粒子、アセチル−１１−ケト−β−ボスウェリア酸（ＡＫＢＡ）、大麦コーヒー成分、プロバイオティクス、シネフンギン、Ｓ−アデノシルメチオニン、Ｓ−アデノシルホモシステイン、デリシアフラノン、Ｎ−スルフォニルホモセリンラクトンおよび／もしくはマクロライド系抗生物質またはこれらのいずれかの組合せ。

他の実施形態では、バイオフィルム破壊成分または薬剤を、本発明の製剤または組成物と共に投与する。例えば、結腸内視鏡検査の最直前にバイオフィルムを破壊するために、腸前処置カプセル剤摂取の全体にわたって投与するか、または終わりに集中的に投与する。

ビサコジル
他の実施形態では、本発明の組成物および製剤は、ビサコジル、またはピリジン−２−イルメタンジイル）ジベンゼン−４，１ジイルジアセテート、または４，４’−（ピリジン−２−イルメチレン）ビス（４，１−フェニレン）ジアセテート、または生物学的に同等なジフェニルメタンをさらに含むことができる。他の実施形態では、ビサコジルまたは生物学的に同等なジフェニルメタンを、用量当たり（単位用量当たり）約２５ｍｇ、２４ｍｇ、２３ｍｇ、２２ｍｇ、２１ｍｇ、２０ｍｇ、１９ｍｇ、１８ｍｇ、１７ｍｇ、１６ｍｇ、１５ｍｇ、１４ｍｇ、１３ｍｇ、１２ｍｇ、１１ｍｇ、１０ｍｇ、９ｍｇ、８ｍｇ、７ｍｇ、６ｍｇ、５ｍｇ、４ｍｇ、３ｍｇ、２ｍｇまたは１ｍｇ以下で処方する、または約１から２５ｍｇの間である。他の実施形態では、ビサコジルまたは生物学的に同等なジフェニルメタンを、単位用量当たり約１、５、１０、１５、２０または２５ｍｇｍから約１００、１５０、２００、２２５または２５０ｍｇｍ以上の間で処方する。

他の実施形態では、ビサコジル、または等価物を、１日当たり約１から３６０ｍｇｍの間の用量で投与する、または１日当たり１．０、２、３、４、５、６、７、８、９、１０、１５、２０、２１、２２、２３、２４、２５、３０、３１、３２、３３、３４、３５、３６、３７、３８、３９、４０、４０、４５、５０、５５、６０、７０、８０、９０、１００、１２５、１５０、１７５、２００、２２５、２５０、２７５、３００、３２５、３５０または３６０ミリグラム（ｍｇ）の用量で投与する。他の実施形態では、ビサコジルまたは等価物の単位用量が、単位用量当たり約２０から１２０ｍｇｍの間、または単位用量が単位用量当たり約２０、２１、２２、２３、２４、２５、３０、３１、３２、３３、３４、３５、３６、３７、３８、３９、４０、４０、４５、５０、５５、６０、７０、７５、８０、９０、１００、１１０、１１５、１２０または１２５ｍｇｍである。

他の実施形態では、ビサコジルは、ＤＵＬＣＯＬＡＸ（商標）、ＤＵＲＯＬＡＸ（商標）、ＦＬＥＥＴ（商標）、ＡＬＯＰＨＥＮ（商標）、ＣＯＲＲＥＣＴＯＬ（商標）、および／またはビソキサチンは、ＬＡＸＯＮＡＬＩＮ（商標）、ＭＡＲＡＴＡＮ（商標）、ＴＡＬＳＩＳ（商標）、ＴＡＳＩＳ（商標）である。

単位剤形および製剤および送達ビヒクル
他の実施形態では、組成物を液体、懸濁液、噴霧剤、ゲル剤、ゲルタブ、半固体、錠剤、またはサッシェ、カプセル、トローチ、噛むことができるか吸引することができる単位剤形、または医薬的に許容されるいずれかの製剤もしくは前処置剤として、製造、分類または処方する。他の実施形態では、本発明の組成物を、食物、飼料、飲料、栄養または食物もしくは試料補助剤（例えば液体、半固体または固体）などに組み込む。

例えば、本発明の組成物を、例えば、米国特許出願公開第２０１００２９７０３１号明細書に記載されているように、口に入れて崩壊させる錠剤として製造、分類または処方することができる。米国特許第６，９７９，６７４号明細書および同第６，２４５，７４０号明細書に記載されているように、本発明の組成物は、ポリオール／濃化油懸濁液であり得る。本発明の組成物をカプセルに入れることができ、例えば、米国特許出願公開第２０１００２８９１６４号明細書および米国特許第７，７９９，３４１号明細書に記載されているように、ガラス状マトリックスのカプセルに入れることができる。例えば、米国特許出願公開第２０１００２８５１６４号明細書に記載されているように、本発明の組成物を、例えば、二酸化ケイ素、崩壊剤およびポリオール、糖またはポリオール／糖混合物と密接に関連している微結晶性セルロースなどのセルロース系材料を含む賦形剤粒子として、製造、分類または処方することができる。例えば、米国特許出願公開第２０１００２７８９３０号明細書に記載されているように、本発明の組成物を口に入れて崩壊させる錠剤として製造、分類または処方することができる。例えば、米国特許出願公開第２０１００２４７６６５号明細書に記載されているように、本発明の組成物を、例えば、結晶セルロースおよび／または粉末セルロースを含む球形粒子として、製造、分類または処方することができる。例えば、米国特許出願公開第２０１００２３３２７８号明細書に記載されているように、本発明の組成物を、例えば、口に入れて崩壊する固形前処置剤として有用な、急速に崩壊する固形前処置剤として製造、分類または処方することができる。例えば、米国特許出願公開第２０１００２２６８６６号明細書に記載されているように、本発明の組成物を、トラガカントゴムおよびポリリン酸またはその塩を含む、口腔用途のための固形前処置剤として製造、分類または処方することができる。例えば、米国特許出願公開第２０１００２２２３１１号明細書に記載されているように、本発明の組成物を、水溶性ポリヒドロキシ化合物、ヒドロキシカルボン酸および／またはポリヒドロキシカルボン酸を使用して製造、分類または処方することができる。例えば、米国特許出願公開第２０１００１８４７８５号明細書に記載されているように、本発明の組成物を、トローチ、もしくは噛むことができる錠剤および吸引することができる錠剤または他の単位剤形として製造、分類または処方することができる。例えば、米国特許出願公開第２０１００１７８３４９号明細書に記載されているように、本発明の組成物を凝集体の形態に製造、分類または処方することができる。例えば、米国特許出願公開第２００６０２７５２２３号明細書に記載されているように、本発明の組成物をゲルまたはペーストの形態に製造、分類または処方することができる。例えば、米国特許第７，８４６，４７５号明細書、または同第７，７６３，２７６号明細書に記載されているように、本発明の組成物をソフトカプセルの形態に製造、分類または処方することができる。

一実施形態では、例えば、米国特許出願公開第２０１００１７８４１３号明細書に記載されているように、本発明の組成物を、食物、飼料、飲料、栄養または食物もしくは飼料補助剤（例えば液体、半固体または固体）などに組み込む。一実施形態では、例えば、米国特許第７，８１５，９５６号明細書に記載されているように、本発明の組成物を飲料（として製造されたもの）に組み込む。例えば、本発明の組成物を、ヨーグルト、アイスクリーム、ミルクまたはミルクセーキ、「フロスティー」、「スノーコーン」、または氷をベースにした他の混合物などに組み込む。

本発明の組成物に使用するポリオールは、例えば、米国特許出願公開第２０１００２５５３０７号明細書に記載されているように、例えば、２０から６０μｍの粒径分布（ｄ_５０）および５ｓ／１００ｇ以下または５ｓ／１００ｇ未満の流動性を有する、例えば微粒子化したポリオールであり得る。

本発明を、ここで、以下の実施例を参照して記載するが、本発明の限定と解釈するべきものではない。

［実施例１］
５７歳の女性は、がん家族歴陽性のために監視結腸内視鏡検査の前処置剤を受けるところであった。彼女に、上記のカプセルに入った形態の、ビソキサチン、ナトリウム、カリウムおよびマグネシウム電解質の他にエリスリトールも含有している本発明の腸前処置剤を提供した。最後の１０カプセル剤は、腸溶性カプセル剤中にメチレンブルーを含有していた。患者は、優れた瀉下を達成した。結腸内視鏡検査で、結腸粘膜全体に付着性便物質は本質的に全くなかった。粘膜は色が完全に青色で、偽性黒色症大腸菌に類似した「暗いトンネル」の外観を生じた。しかしながら、上行結腸の膨起形成間で発見した、ポリープに類似した２箇所の高くなっているところは、同程度まで染色することに失敗し、より深い青色の粘膜染色からは際立っており、コールド生検鉗子で切除するとすぐに腺腫様ポリープであることが記録された。

［実施例２］
摂取する最後の４カプセル剤中、電解質、エリスリトールおよびバイオフィルム破壊Ｎ−アセチルシステイン［ＮＡＣ］を１カプセル当たり３００ｍｇ含有する本発明の例示的な「ビソキサチン前処置カプセル剤」を、結腸内視鏡検査を受ける５例の患者（２例は便秘）に与えた。結腸内視鏡検査で、通常、一般に清潔な結腸の粘膜は光っていて、特に、便秘の患者がしばしば一部便付着の証拠を示す盲腸および上行結腸では、糞便がみじんもないように見えた。さらに、残りの溶けた流体は、粒子状物質が全くなく、量が少なく、結腸内視鏡通路を介して容易に吸引できた。粘膜はＮＡＣのために高い洗浄レベルを達成したというのが結腸内視鏡検査技師の印象であった。

［実施例３］
７例の患者で、総質量５ｍｇの粉末ジメチコンを本発明の例示的なビソキサチン／電解質含有カプセル剤の３３カプセル剤全体に均一に添加した。標準的ビソキサチン含有腸前処置剤では、粘膜は一般にかなり十分洗浄されるが、残りの流体は、洗い流す必要のある「泡」および目に見える泡立ちを形成して視程を妨害することがある胆汁酸塩を含んでいることがある。これはかなり頻繁に起こる現象であり得る。洗浄および吸引術を繰り返し行うことは、結腸内視鏡検査の進行を遅らせ、視程を減少させる。この実施例に記載した患者では、胆汁酸塩の「泡立ち」の生成が全廃していた。これを達成するのに必要なジメチコンの最低量は、おそらく５ｍｇ未満であろう。他の患者でシメチコンを使用すると、同様の結果を達成したが、粉末シメチコンが腸前処置の段階で利用不可能であったので、腸前処置の間に摂取流体に添加する液体型シメチコンが必要であった。

［実施例４］
２例の患者が、以前、液体前結腸内視鏡検査腸前処置剤［ＧｌｙｃｏｐｒｅｐおよびＰｉｃｏｐｒｅｐ］の使用中に、軽度の便秘および頻繁な痙攣に苦しんだことがわかっていた。上記の電解質ビソキサチンおよびエリスリトールを含む、本発明の例示的なカプセルに入った新規の腸前処置剤には、ガストログラフィン［最後の１０カプセル剤全体で５００ｍｇ］を添加した。患者は結腸内視鏡検査の前に、より大量の１５液状便を上回る頻度の液体の下痢をしたように思われた。それにもかかわらず、両患者とも痙攣を経験せず、結腸内視鏡検査可視化が優れているように思われた。両患者は、この新規の下剤が前処置剤に関連する痙攣を防止する責任を果たせると確信させられた。

本発明の多数の実施形態を説明してきた。それにもかかわらず、本発明の精神および範囲から逸脱することなく、様々な変更を行うことができることは理解されよう。したがって、他の実施形態は以下の特許請求の範囲内にある。

Claims (29)

1. 約２から約３７グラムの水溶性ナトリウム塩；
   水溶性カリウム塩；
   エリスリトール；
   ビソキサチン（もしくは２，２−ビス（４−ヒドロキシフェニル）−２Ｈ−ベンゾ［ｂ］［１，４］オキサジン−３（４Ｈ）−オン）または酢酸ビソキサチン；および
   Ｎ−アセチルシステイン、
   を含む組成物、医薬組成物または製剤。
2. 前記組成物は、約１０ｍｇから約５もしくは５ｇ以上のビソキサチンまたは酢酸ビソキサチンを含む、請求項１に記載の組成物、医薬組成物または製剤。
3. 前記組成物は、約７５ｍｇから約２００ｍｇのビソキサチンまたは酢酸ビソキサチンを含む、請求項１又は２に記載の組成物、医薬組成物または製剤。
4. 前記組成物は、約１００ｍｇから約５もしくは５ｇ以上のビソキサチンまたは酢酸ビソキサチンを含む、請求項１に記載の組成物、医薬組成物または製剤。
5. 前記組成物中の前記水溶性カリウム塩の重量が、前記組成物中の前記ナトリウム塩の重量の約０．０５から約１倍である、請求項１〜４のいずれか一項に記載の組成物、医薬組成物または製剤。
6. 前記組成物中の前記ナトリウム塩に対する前記カリウム塩の比率は、約１：１から約１：８である、請求項１〜４のいずれか一項に記載の組成物、医薬組成物または製剤。
7. 前記組成物中の前記ナトリウム塩に対する前記カリウム塩の比率は、約１：１．５から約１：６である、請求項６に記載の組成物、医薬組成物または製剤。
8. 前記組成物中の前記ナトリウム塩に対する前記カリウム塩の比率は、約１：２から約１：５である、請求項７に記載の組成物、医薬組成物または製剤。
9. 前記組成物中の前記ナトリウム塩に対する前記カリウム塩の比率は、約１：３である、請求項８に記載の組成物、医薬組成物または製剤。
10. 前記カリウム塩は、単位用量当たり約０．５ｇから５ｇの量で存在する、請求項１〜９のいずれか一項に記載の組成物、医薬組成物または製剤。
11. 前記カリウム塩は、単位用量当たり約１ｇから５ｇの量で存在する、請求項１〜９のいずれか一項に記載の組成物、医薬組成物または製剤。
12. 水溶性マグネシウム塩をさらに含む、請求項１〜１１のいずれか一項に記載の組成物、医薬組成物または製剤。
13. 前記組成物におけるマグネシウムイオンの重量は、ナトリウムイオンの重量に対して、約１：５から約５：１である、請求項１２に記載の組成物、医薬組成物または製剤。
14. 前記組成物におけるマグネシウムイオンの重量は、ナトリウムイオンの重量に対して、約１：３から約３：１である、請求項１３に記載の組成物、医薬組成物または製剤。
15. 前記組成物におけるマグネシウムイオンの重量は、ナトリウムイオンの重量に対して、約１：２から約２：１である、請求項１４に記載の組成物、医薬組成物または製剤。
16. 前記組成物におけるマグネシウムイオンの重量は、ナトリウムイオンの重量に対して、約１：１である、請求項１５に記載の組成物、医薬組成物または製剤。
17. 前記少なくとも一つのマグネシウム塩は、単位用量当たり約１から約１０ｇの量で存在する、請求項１〜１６のいずれか一項に記載の組成物、医薬組成物または製剤。
18. 前記少なくとも一つのマグネシウム塩は、単位用量当たり約３から５ｇの量で存在する、請求項１７に記載の組成物、医薬組成物または製剤。
19. 前記水溶性ナトリウム塩が硫酸ナトリウム、塩化ナトリウム、グルコン酸ナトリウム、クエン酸ナトリウム、アスパラギン酸ナトリウムおよびこれらの混合物からなる群から選択され；
    前記水溶性カリウム塩が硫酸カリウム、塩化カリウム、酒石酸カリウムおよびこれらの混合物からなる群から選択され；または、
    前記水溶性マグネシウム塩が硫酸マグネシウム、クエン酸マグネシウム、リン酸マグネシウムおよびこれらの混合物からなる群から選択される、請求項１〜１８のいずれか一項に記載の組成物、医薬組成物または製剤。
20. ピコスルファートナトリウム、硫酸ナトリウム、ビサコジルまたはこれらの組合せをさらに含む、請求項１〜１９のいずれか一項に記載の組成物、医薬組成物または製剤。
21. 調味料成分、クエン酸塩、乳酸塩、酢酸塩、微量元素および栄養素からなる群から選択される少なくとも１つの組成物または添加剤をさらに含む、請求項１〜２０のいずれか一項に記載の組成物、医薬組成物または製剤。
22. 造影剤、バリウム含有組成物または製剤、ヨウ素含有組成物または製剤、ジアトリゾ酸、メトリゾ酸、イオキサグレート（ｉｏｘａｌｇａｔｅ）、イオパミドール、イオヘキソール、イオキシラン、イオプロミド（ｉｏｐｒａｍｉｄｅ）、イオジキサノール、および／またはジアトリゾ酸もしくはそのアニオン形態のジアトリゾ酸の１つ以上をさらに含む、請求項１〜２１のいずれか一項に記載の組成物、医薬組成物または製剤。
23. 色素もしくは生体染色剤、またはマーカーをさらに含む、請求項１〜２２のいずれか一項に記載の組成物、医薬組成物または製剤。
24. 界面活性剤、潤滑剤、またはバイオフィルム破壊化合物をさらに含む、請求項１〜２３のいずれか一項に記載の組成物、医薬組成物または製剤。
25. 液体、流体、スープもしくはスープ様組成物の形態であるか、または液体、流体、スープもしくはスープ様組成物として製剤化される、請求項１〜２４のいずれか一項に記載の組成物、医薬組成物または製剤。
26. 一つのサッシェまたは複数のサッシェとして製剤化される、請求項１〜２４のいずれか一項に記載の組成物、医薬組成物または製剤。
27. 複数の錠剤、ゲルキャップ、またはカプセル剤の形態である、請求項１〜２４のいずれか一項に記載の組成物、医薬組成物または製剤。
28. 治療を必要とする患者の結腸の手術前洗浄を誘導するための請求項１〜２７のいずれか一項に記載の下剤組成物、医薬組成物または製剤。
29. 治療を必要とする患者の結腸の瀉下を誘導するための請求項１〜２７のいずれか一項に記載の下剤組成物、医薬組成物または製剤。