CN104010642B

CN104010642B - 电解质泻药

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Publication number: CN104010642B
Application number: CN201280058877.5A
Authority: CN
Inventors: 托马斯·朱利叶斯·波洛迪; 桑佳伊·莱姆拉克哈; 约翰·撒克逊; 安东尼·外特斯坦
Original assignee: Salix Pharmaceuticals Inc
Current assignee: Salix Pharmaceuticals Inc
Priority date: 2011-10-27
Filing date: 2012-10-27
Publication date: 2018-08-17
Anticipated expiration: 2032-10-27
Also published as: CN104010642A; BR112014009946A2; RU2014121255A; CA2853520C; US20150056140A1; RU2640920C2; IL232218A0; JP2018008997A; JP6240610B2; NZ723576A; MX352891B; NZ624088A; JP2015510491A; IN2014DN03373A; AU2012327212B2; EP2782581A4; CA2853520A1; IL232218B; AU2016213892B2; EP2782581A1

Abstract

本发明提供了用于泻药、用作泻药的组合物，以及诱导结肠通便的方法。在可选实施方案中，本发明提供了组合物例如泻药，其包含：硫酸钠、硫酸钾和硫酸镁；以及组合物，其还包含：双酚沙丁或匹可硫酸钠和/或木糖或等效物；或组合物，其具有不同量但比例相同的这些成分。在可选实施方案中，本发明提供了泻药组合物，其包含电解质、盐、糖、双酚沙丁、染剂及生物膜破坏物。

Description

电解质泻药

技术领域

本发明提供了用于泻药、用作泻药的组合物，以及诱导结肠通便的方法。在可选的实施方案中，本发明提供了组合物例如泻药，其包含：硫酸钠、硫酸钾和硫酸镁；以及组合物，还包含：双酚沙丁或匹可硫酸钠和/或木糖或等效物；或组合物，其具有不同量但比例相同的这些成分。在可选的实施方案中，本发明提供了泻药组合物，其包含电解质、盐、糖、双酚沙丁、染剂和生物膜破坏物。

发明背景

结肠直立性灌洗是一种涉及泻药给药的医源性现象，并因此可预测其作用和副作用。区分医源性通便溶液和用于治疗肠胃炎相关性呕吐和腹泻的流体/电解质替代溶液的应用是很重要的。主要低渗或等渗溶液如基于葡萄糖的“Bangladesh”溶液和基于大米的溶液的应用已在患肠胃炎和脱水(高度不可预测的疾病)患者中取得了成功。已表明在肠中以1:1摩尔比耦合的钠和葡萄糖运输的生理原理是安全和有效的。

迄今为止开发的用于直立性灌洗以在结肠镜检查前清除肠的粪便物质的泻药采用等渗、大体积灌洗(例如，Braintree's Golytely)或更高渗的灌洗产品形式，如Fleet's磷酸钠或匹可硫酸钠(Picolax)产品。由于其等渗性质前者通常造成少许血管内钠和其他电解质自我平衡的干扰或液体转移，其通过高分子量聚乙二醇(PEG mw3350)的存在将电解质吸收/分泌减至最小。然而，最近报导这些制剂与低钠血症有关(Cohen D.C.et al.,Lancet357(9252):282-283(2001))。人们认为含有磷酸钠和匹可硫酸钠的产品更易于被接纳(Fincher R.K.,et al.,Am.J.Gastroenterol.94(8):2122-7(1999))。然而，这些产品还与显著的高渗状态和电解质失衡尤其是低钠血症有关。这在很大程度上起因于通过灌洗造成的腹泻引起的电解质损失，并同时通过水(无电解质)代替该损失，引起低钠血症和与高渗状态相关的水中毒。

人们认为经历直立性灌洗患者所报告的头痛、嗜睡和恶心症状是由于由各种肠道制剂产品如“Fleet”、Picolax等造成的伴随稀释性低钠血症的渗透压改变。该影响在成年女性中似乎更明显，可能是因为相比成年男性和儿童的相对较少的总身体水分(Fraser etal.,Am.J.Physiol.256:R880-5(1989))。

低钠血症(低渗透压)的临床特征高度可变，并且其严重性与血清钠水平的相关性较差。传统上，严重低钠血症的临床特征为意识模糊、抽搐和迟钝。

由于水沿着渗透梯度移动，血浆渗透压的降低造成脑肿胀(脑水肿)。作为响应，脑从细胞内和细胞外液体空间损失溶质，其使脑水含量回复至正常。一旦脑通过溶质损失达到平衡(即体积调整)，神经学特征将会更不明显或消退。

相比实际的下降量级，血清渗透压的下降速率通常与发病率和死亡率相关性更好(Arieff,A.I.et al.,Medicine(Baltimore)55:121-9(1976))，并且被稍微武断地定义为在24至48小时内发展的低渗透压。在患急性低钠血症患者中已报导了达50％的死亡率(Arieff,A.I.et al.,loc.cit.)。当低渗透压超过了脑通过溶质损失来调节其体积的能力时即发展为脑水肿。在实验模型中，急性低钠血症在30分钟内引起钠和氯从脑中丢失，而钾损失更为延迟。所有电解质损失到低钠血症开始后3小时达到最大(Melton,J.E.et al.,Am.J.Physiol.252:F661-9(1987))。

因此，在一些情形下，当前可用的各种肠泻药制剂的效应可引起头痛、不安和头晕及低血压的不良副作用。另外，已报导了低渗透压大发作性癫痫发作、窒息和死亡的危及生命表现。

由于筛选结肠镜检查监视程序用于检测结肠息肉和肠癌的公认益处，结肠灌洗的应用正快速增加。确实可行的是，超过50岁年龄的大量的人群很可能要接受结肠镜检查。因此，大量的患者可能潜在地发展灌洗相关的低钠血症，以及低渗透压性水中毒，随后“稀释”其他电解质而引起大量的发病率和潜在的死亡率。

较差的适口性导致患者依从性降低是一些当前可用产品失败的重要问题；对于某些患者，体积太大或味道太令人反感而难以遵循服用医疗处方开出的肠道制剂。这导致不充分的直立性灌洗，而在结肠镜检查下产生的较差能见度。

因此，存在对能减少死亡率和/或患者发病率和/或使得结肠通便方案对患者更易接受以便促进患者依从的泻药组合物的需求。

发明概述

在可选的实施方案中，本发明提供了组合物、药物组合物或制剂(例如，作为泻药)，包含：

至少一种水溶性钠盐，

至少一种水溶性钾盐；

至少一种水溶性糖，或水溶性可降解糖，或可选地，最低程度地可降解的糖；

清洁剂型软便剂；

以及双酚沙丁(或2,2-二(4-羟基苯基)-2H-苯并[b][1,4]噁嗪-3(4H)-酮)或醋酸双酚沙丁，或等效物，包括例如LAXONALIN^TM、MARATAN^TM、TALSIS^TM或TASIS^TM，或等效物。在可选的实施方案中，本发明的制剂或组合物包含约10mg至约0.5、1、2、2.5、3、3.5、4、4.5或5克或更多的双酚沙丁，或约0.5至5克(g)的双酚沙丁，或约75、80、85、90或100mg至约150至200mg(例如，用于正常患者)的双酚沙丁，或约100、110、120、130、140或150mg至约1、2、3、4、4.5或5克(g)或更多的双酚沙丁(例如，用于便秘患者)。

在可选的实施方案中，本发明提供了组合物、药物组合物或制剂(例如，作为泻药)，包含

(a)(i)每单位剂量1至约10克，或每单位剂量约1至10克，或每单位剂量约0.5、1、2、3、4、5、6、7、8、9、10、11、12、13、14、15、16、17、17.5、18、19或20克或更多的至少一种水溶性钠盐；

(ii)每单位剂量1或2至约20克，或每单位剂量约1至20克，或每单位剂量约0.5、1、2、3、4、5、6、7、8、9、10、11、12、13、14、15、16、17、18、19或20克或更多的至少一种水溶性糖，或水溶性可降解糖，或可选地，最低程度地可降解的糖；

(iii)每单位剂量0.5至约5克，或每单位剂量约0.5至10克，或每单位剂量约0.1、0.2、0.3、0.4、0.5、1.0、2、3、3.1、3.2、3.3、3.4、3.5、4、5、6、7、8、9或10克或更多的至少一种水溶性钾盐；

(iv)每单位剂量1至约10克，或每单位剂量约1至10克，或每单位剂量约0.1、0.2、0.3、0.4、0.5、0.6、0.7、0.8、0.9、1.0、2、3、4、5、6、7、8、9或10克或更多的至少一种水溶性镁盐；和

(v)清洁剂型软便剂；

其中所述组合物为高渗组合物，任选为具有约0.2至约0.5升(L)体积的单位剂量形式，或具有约0.1、0.2、0.3、0.4、0.5、0.6L或更多体积的剂量形式，

并且其中任选地，所述糖，或所述可降解糖，或所述最低程度地可降解的糖包括木糖、木三塘、甘露醇、低聚木糖、低聚果糖、果聚糖、低聚半乳糖、其等价的可降解糖或其混合物；

(b)(a)的组合物、药物组合物或制剂，其中所述组合物为泻药或泻药组合物；

(c)(a)或(b)的组合物，其中所述组合物包含：

每单位剂量约17.5克(g)，或约2至约37克的硫酸钠，

每单位剂量约3.13g，或约0.1至约4.8g的硫酸钾，和

每单位剂量约1.6g，或约0.1至约7g的硫酸镁；

(d)(a)至(c)中任一项的组合物，其中所述组合物还包含：

每单位剂量约30mg，或约0.01至约100mg的匹可硫酸钠，和/或

每单位剂量约7.5g，或约3至约15g的木糖；

(e)相同比例的(a)至(d)中任一项的成分；或

(f)(a)至(e)中任一项的组合物，还包含双酚沙丁(或2,2-二(4-羟基苯基)-2H-苯并[b][1,4]噁嗪-3(4H)-酮)，或醋酸双酚沙丁，或等效物，

其中任选地，所述双酚沙丁为LAXONALIN^TM、MARATAN^TM、TALSIS^TM或TASIS^TM，或等效物，

并且任选地，所述组合物、药物组合物、制剂包含约10mg至约0.5、1、2、2.5、3、3.5、4、4.5或5克或更多的双酚沙丁，或约0.5至5克(g)的双酚沙丁，或约75、80、85、90或100mg至约150至200mg双酚沙丁，或约100、110、120、130、140或150mg至约1、2、3、4、4.5或5克(g)或更多的双酚沙丁。

在可选的实施方案中，本发明提供了组合物、药物组合物或制剂，包含：

(a)(i)至少一种水溶性钠盐；

(ii)一定量的至少一种水溶性最低程度地可降解的糖或寡糖，其中组合物中水溶性最低程度地可降解的糖或寡糖总重为组合物中钠盐重量的约1至约3倍；

(iii)至少一种水溶性钾盐，其中组合物中水溶性钾盐的重量为组合物钠盐中重量的约0.05至约1倍；和

(iv)至少一种水溶性镁盐，其中组合物中镁盐的重量为组合物中钠盐重量的约0.1至约10倍；和

(v)清洁剂型软便剂，

其中任选地，所述最低程度地可降解的糖或寡糖包括甘露醇、木糖、木三糖、甘露醇、低聚木糖、低聚果糖、果聚糖、低聚半乳糖、其等价的最低程度地可降解的糖或寡糖或混合物，

并且其中所述泻药组合物被配制为单位剂量形式的高渗组合物；

(b)(a)的组合物，其中所述组合物为泻药或泻药组合物；

(c)(a)或(b)的组合物，其中所述组合物包含：

每单位剂量约17.5克(g)，或约2至约37克的硫酸钠，

每单位剂量约3.13g，或约0.1至约4.8g的硫酸钾，和

每单位剂量约1.6g，或约0.1至约7g的硫酸镁；

(d)(a)至(c)中任一项的组合物，其中所述组合物还包含：

每单位剂量约30mg，或约0.01至约100mg的匹可硫酸钠，和/或

每单位剂量约7.5g，或约3至约15g的木糖；

(e)相同比例的(a)至(d)中任一项的成分；或

在可选的实施方案中，水溶性钠盐选自硫酸钠、氯化钠、葡糖酸钠、柠檬酸钠、天冬氨酸钠及其混合物；或者，其中水溶性钾盐选自硫酸钾、氯化钾和酒石酸钾；或其中水溶性镁盐选自硫酸镁、柠檬酸镁和磷酸镁及其混合物。

在可选的实施方案中，清洁剂型软便剂为匹可硫酸钠、硫酸钠、比沙可啶或其组合。

在可选的实施方案中，组合物药物组合物或制剂还包含选自以下的至少一种组合物或添加剂：调味成份、柠檬酸盐、乳酸盐、醋酸盐、微量元素和营养元素。

在可选的实施方案中，本发明的组合物药物组合物或制剂为或配制为液体、流体、汤或汤样组合物、片剂、凝胶帽、胶囊或小袋形式。

在可选的实施方案中，本发明的组合物药物组合物或制剂为具有约0.1至1.0L体积的单位剂量形式，并且其中：

所述一种或多种钠盐存在的量为每单位剂量约1至约20g，或为每单位剂量约0.5、1、2、3、4、5、6、7、8、9、10、11、12、13、14、15、16、17、17.5、18、19或20g或更多；

所述一种或多种最低程度地可降解的糖的量为每单位剂量约1或2至约20g或更多，或为约0.5、1、2、3、4、5、6、7、8、9、10、11、12、13、14、15、16、17、17.5、18、19或20g或更多；

所述一种或多种钾盐的量为约0.5至约5g，或为每单位剂量约0.5、1、2、3、4、5、6、7、8、9、10、11、12、13、14、15、16、17、17.5、18、19或20g或更多或更多g；

所述一种或多种镁盐的量为每单位剂量的泻药组合物约1至约20g，或为每单位剂量约0.5、1、2、3、4、5、6、7、8、9、10、11、12、13、14、15、16、17、17.5、18、19或20g或更多或更多g。

在可选的实施方案中：

(i)至少一种水溶性钠盐包含硫酸钠或氯化钠；

(ii)至少一种水溶性最低程度地可降解的糖包含木糖；

(iii)至少一种水溶性钾盐包含硫酸钾或氯化钾；或

(iv)至少一种水溶性镁盐包含硫酸镁。

在可选的实施方案中，本发明组合物还包含选自以下的一种或多种组合物或添加剂：柠檬酸盐、乳酸盐、醋酸盐、钙、锌、复合维生素B、硫胺、维生素A、维生素C、维生素E、叶酸和生物素。

在可选的实施方案中，本发明提供了组合物药物组合物或制剂，其为以下形式：

(a)片剂或胶囊，或

(b)片剂或胶囊，包含

核，包含钠盐、钾盐和镁盐；以及

包衣，包含一种或多种最低程度地可降解的糖；

其中所述包衣包围所述核或胶囊内容物。

在可选的实施方案中，本发明提供了组合物药物组合物或制剂，其中：

至少一种水溶性钠盐包含硫酸钠、氯化钠、葡糖酸钠、柠檬酸钠或天冬氨酸钠；

至少一种水溶性钾盐包含硫酸钾或氯化钾；或

至少一种水溶性镁盐包含硫酸镁、柠檬酸镁或磷酸镁。

在可选的实施方案中，本发明提供了诱导有需要的患者结肠手术前灌洗的方法，包括以对患者结肠手术前灌洗有效的量将本发明的泻药组合物给予至所述患者。

在可选的实施方案中，本发明提供了诱导有需要的患者结肠通便的方法，包括以有效诱导所述患者结肠通便的量将本发明的泻药组合物给予至患者。

在可选的实施方案中，本发明提供了药物组合物或制剂或泻药组合物，包含：

(a)每单位剂量约17.5克(g)，或约2至约37克的硫酸钠，

每单位剂量约3.13g，或约0.1至约4.8g的硫酸钾，和

每单位剂量约1.6g，或约0.1至约7g的硫酸镁；

(b)(a)的组合物，其中所述组合物还包含：

每单位剂量约30mg，或约0.01至约100mg的匹可硫酸钠，和/或

每单位剂量约7.5g，或约3至约15g的木糖；或

(c)相同比例的(a)或(b)的成分。

(a)每单位剂量约17.5克(g)的硫酸钠，

每单位剂量约3.13g的硫酸钾，和

每单位剂量约1.6g的硫酸镁；

(b)(a)的组合物，其中所述组合物还包含：

每单位剂量约30mg的匹可硫酸钠，和/或

每单位剂量约7.5g，或约3至约15g的木糖；或

(c)相同比例的(a)或(b)的成分。

以下结合附图和说明书详细描述本发明的一个或多个实施方案。根据说明书和附图以及权利要求书，本发明的其他特征、目的和优势将会变得显而易见。

本文所引用的所有出版物、专利、专利申请在此通过引用明确并入本文中，用于所有目的。

发明详述

在可选的实施方案中，本发明提供了包含电解质、盐、糖、双酚沙丁、染剂和生物膜破坏物的泻药组合物。在可选的实施方案中，本发明提供了包含电解质、盐、糖、双酚沙丁、染剂、润滑剂和生物膜破坏物的泻药组合物。在可选的实施方案中，本发明提供了包含电解质、盐、糖和染剂以及任选地生物膜破坏物、双酚沙丁和/或润滑剂的泻药组合物。

在可选的实施方案中，本发明提供了能够用作泻药的组合物，例如包含如下成分的组合物：每单位剂量约17.5克(g)或约2至约37克的硫酸钠、每单位剂量约3.13g或约0.1至约4.8g的硫酸钾，以及每单位剂量约1.6g或约0.1至约7g的硫酸镁；或者还包含如下成分的组合物：每单位剂量约30mg或约0.01至约100mg的匹可硫酸钠，和/或每单位剂量约7.5g或约3至约15g的木糖；或者具有不同量但比例相同的这些成分的组合物。

在可选的实施方案中，本发明的组合物和泻药中水溶性钠、钾和镁盐以及一种或多种最低程度地可降解的糖的组合效应产生了泻药效果，其令人惊奇地比从相同量的组合物单独组分的已知效应可预测到的效果大。即如果其单独使用，单纯执行其已知泻药功能所需的盐量将明显偏大。

在可选的实施方案中，仅组合物的单独组分不能提供本发明组合物和泻药的其他益处。在可选实施方案中，本发明组合物相比已有产品的增加的张力，使得能够在维持所需泻药效果的同时减少每种成分的量。在可选的实施方案中，本发明泻药的成分协作提供泻药，其为可口的，并造成通便而不产生现有技术组合物中见到的副作用，其作用方式在本发明前不能预测到。

在可选的实施方案中，本发明提供了制剂，其能安全地实现直立性肠灌洗而不产生相关的低渗透压性低钠血症。在可选的实施方案中，本发明的制剂能在胃肠道的某些传染性病症中达到快速解决和症状逆转以及电解质替换。在可选的实施方案中，本发明的组合物还可以用于患急性或慢性便秘患者，因为其泻药效果仅次于组合的高渗效果，尤其是与在服用含番泻叶的软便剂患者中见到的黑变病无关。

在可选的实施方案中，组合物的另外功能是以有助于经腔吸收钠和水的量将糖和钠组合。个别地，口服补液溶液(组合物)使用了该机理。在可选的实施方案中，本发明的组合物具有产生泻药效果，同时发挥帮助经腔吸收钠和水的功能的独特且令人吃惊的特征。

虽然本发明并不限于任何具体作用机制，在医源性泻药产生最大效果时，联合其他电解质和糖以及任选地微量元素载入一次给予高渗透钠，可减少血清渗透压变化梯度。在可选的实施方案中，本发明的组合物防止或缓和渗透压和钠变化，并造成不良副作用减少，例如，如给予现有技术泻药时见到的那些，如上所述。

在可选的实施方案中，词语“最低程度地可降解的糖”应理解为指基本上抗胃肠道中内源性消化的碳水化合物部分。

在本发明组合物的可选的实施方案中，最低程度地可降解的糖为木糖或木三糖或等效物。在可选的实施方案中，使用了其他的糖，包括寡糖如其他低聚木糖、低聚果糖、果聚糖、低聚半乳糖等。

用于标准口服补液疗法的葡萄糖和其他复合糖导致肠内分解，形成诸如甲烷和氢气的气体，其与透热法造成的爆炸相关(Altomare D.F.et al.,Dis Colon Rectum36:291-2(1993))。在可选的实施方案中，本发明组合物中最低程度地可降解的糖的使用能够防止其发生，并减低腹胀绞痛的发生率。然而，在将不会使用透热法的情形下，可以将本发明组合物中的最低程度地可降解的糖替换成可降解糖如葡萄糖、L-葡萄糖、蔗糖、果糖、半乳糖或乳糖。

在可选的实施方案中，木糖(或其他最低程度地可降解的糖)的使用允许将钠运输至营养细胞结构。因此，在可选的实施方案中，木糖和钠盐的组合允许从诱导的通便(faecorrhoea)中替换电解质，尤其是钠、钾和氯，并降低与诸如Picoprep、Fleet和聚乙二醇(最近报导)的其他产品相关的稀释性低钠血症。

在可选的实施方案中，水溶性钠盐选自氯化钠、葡糖酸钠、柠檬酸钠和天冬氨酸钠。

在可选的实施方案中，它们包含除氯化钠外的至少一种钠盐，更优选地葡糖酸钠、柠檬酸钠或天冬氨酸钠，其减少咸感。

在可选的实施方案中，水溶性钾盐选自氯化钾和酒石酸钾。在可选的实施方案中，本发明组合物中一种或多种钾盐与一种或多种钠盐的重量比为约1:1至约1:8，更通常为约1:1.5至约1:6，还更通常为约1:2至约1:5，甚至更通常为约1:3。

在可选的实施方案中，水溶性镁盐选自硫酸镁、柠檬酸镁和磷酸镁。通常，本发明组合物中镁离子与钠离子的重量比为约1:5至约5:1，更通常为约1:3至约3:1，还更通常为约1:2至约2:1，甚至更通常为约1:1。

在可选的实施方案中，一种或多种钠盐通常存在的量为每单位剂量泻药约1-10g，更通常约5g，其体积通常为约0.2至0.5L。

在可选的实施方案中，本发明的组合物包含氯化钠、氯化钾、硫酸镁和木糖或其他最低程度地可降解的糖。

在可选的实施方案中，本发明的组合物可以用于结肠镜检查灌洗、作为简单的泻药或用于电解质替代疗法。组合物可以与一种或多种已知的泻药一起使用，并且在该情形下将补充其他一种或多种泻药的泻药效果，并因此减少这些泻药试剂所需要的量。例如，本发明组合物可以与半剂量的Fleet或减少的Picoprep胶囊数量一起给予。

在可选的实施方案中，组合物还包含选自以下的一种或多种其他的添加剂：柠檬酸盐、乳酸盐、醋酸盐、微量元素如钙和锌、营养元素如复合维生素B、硫胺、维生素A、维生素C、维生素E、叶酸和生物素。这些添加剂可以基于患者的每日饮食需求的量包含在本发明组合物中。

在可选的实施方案中，本发明组合物和泻药中的一种或多种最低程度地可降解的糖与钠离子的重量比为约3:1至1:1，并且更通常为约2:1至1.4:1。一种或多种最低程度地可降解的糖存在的量通常为每单位剂量约2至20g，更通常约10g。

在可选的实施方案中，一种或多种钾盐存在的量通常为每单位剂量约0.5至5g，更通常为每单位剂量约1至5g，还更通常为每单位剂量约1.5至3g。

在可选的实施方案中，一种或多种镁盐存在的量通常为每单位剂量约1至约10g，更通常为每单位剂量约3至5g。

在可选的实施方案中，钠以约200-700毫渗摩尔(mosm)的浓度存在。更通常地，泻药包含约等渗浓度3倍的钠(即约270mosm)。

在第三个实施方案的方法中，本发明的组合物通常以足以提供给患者下述量的组分的量给予：

(i)每kg体重约0.01至约1.5g量的钠，更通常为每kg约0.05至约1g，还更通常为每kg约0.08g，在此情形下，重60-70kg个体被给予的钠的剂量为约5g；

(ii)每kg体重约0.02至约3g量的一种或多种最低程度地可降解的糖，更通常为每kg约0.1至约0.2g，还更通常为每kg约0.15g，在此情形下，重60-70kg个体被给予的最低程度地可降解的糖的剂量为约10g；

(iii)每kg体重约0.005至约0.1g量的钾，更通常为每kg约0.01至约0.05g，还更通常为每kg约0.03g，在此情形下，重60-70kg个体被给予的剂量为约2g；

(iv)每kg体重约0.01至约1.5g量的镁，更通常为每kg约0.05至约1g，还更通常为每kg约0.08g，在此情形下，重60-70kg个体被给予的剂量为约5g。

在可选的实施方案中，在口服本发明的泻药后，摄取大于泻药高渗溶液体积3倍体积的冷水。

在可选的实施方案中，本发明组合物还包含清洁剂型软便剂如匹可硫酸钠。在可选的实施方案中，其用量为每单位剂量组合物约5至约25mg；或约10-15mg。

可以通过将第一个实施方案所需量的组合物溶解在合适量(通常约200mL至500mL)的冷水、温水或热水中，恰当地制备第二个实施方案的泻药。

在其他形式中，本发明的组合物可以压缩在药片、凝胶帽或胶囊中。以这种形式，其可以用于结肠镜检查前肠的直立性灌洗、作为钡灌肠制剂、用于CT“虚拟结肠成像”以及用于其他放射应用。其还可以用于手术前灌洗，例如，用于摘除肠癌、憩室炎等。当配制成片剂时，片剂可以恰当地包含钠盐、钾盐和镁盐的核，其环绕有一种或多种最低程度地可降解的糖包衣。

本发明的组合物或泻药还可以包含至少一种调味成份，如鸡肉、牛肉、素食、泰国菜、海鲜、香料或咖喱。适当地，第二个实施方案的泻药可配制成汤或汤样组合物。

含有多种调料且易于接纳的液体的心理学优势在于其可以代替正经历受限的低渣清液治疗方案患者的膳食。在可选的实施方案中，本发明在汤状混合物中使用了各种调料如鸡肉、牛肉、蔬菜、犹太食品、无谷蛋白食品、泰国菜、日本菜(日式照烧(teriyaki))、印度菜(咖喱饭菜)等，该混合物包含第一个实施方案的组合物并允许存在个人偏好。

在可选的实施方案中，如果本发明的泻药作为清汤给予，泻药使用热水而非冷的液体制得。相对于3升难以下咽的等渗溶液如聚乙二醇，部分地通过将制剂体积减至350ml，以及部分地通过提供高渗“美味”膳食，获得了改善的接纳性和依从性。

在可选的实施方案中，本发明的泻药为电解质替代产品，其可以伴随并增加其他泻药试剂的作用，如含有匹可硫酸钠和磷酸钠的产品(例如，Fleet和Picolax/Picoprep)。在可选的实施方案中，当以有效量给予患者时，本发明的泻药有助于灌洗，但相比已知的泻药试剂引起较少的并发症如低钠血症和低渗稀释性状态，以及较少的症状如头昏、恶心、头痛和低血压。

尽管本发明组合物中单种盐的比率可以在上述范围内变化，将这些盐的组合加入至确定体积的水中形成了高渗盐溶液。液体的张力是本发明泻药的电解质替代和泻药效果的关键。

在可选的实施方案中，部分的制剂与由高渗装载提供的完整干渴机制有关，给予本发明组合物时应当小心使用的患者包括小孩、体弱者和精神错乱者、不能自行服用水或其他液体的那些，以及不适合载入大量钠的那些患者(即LVEF<25％的患者)、肾衰竭患者、患有晚期心脏或肾脏疾病的那些和患垂体瘤/机能减退的那些。

在可选的实施方案中，组合物包含电解质替代性灌洗溶液，其可以具有几种作用。在可选的实施方案中，其可以与诸如含匹可硫酸钠和磷酸钠的产品(例如Fleet和Picolax/Picoprep)的高渗透溶液一起给予。其还可以用作电解质替代性灌洗溶液，用于急性肠胃感染包括沙门氏菌、志贺氏菌、弯曲杆菌或病毒性肠胃炎。这尤其适用于病毒性胃炎或细菌性肠胃炎，以便给予患者微生物群系内含物的清除以及代替肠胃炎期间损失的电解质。其还可提供患急性或慢性便秘及相关症状和患便秘主导型肠易激综合征(IBS)的那些患者的症状改善。另外，该产品可以单独用作有效的直立性灌洗物用于以下应用：在结肠镜检查、CT扫描“虚拟结肠成像”、钡灌肠检查或肠道手术之前。这是因为该产品允许同时灌洗肠并替代必需的电解质，具有较少的并发症如低钠血症、低渗稀释性状态和较少的症状如头昏、恶心和头痛。

在可选的实施方案中，当给予至经历需要通便的治疗方案的患者时，本发明泻药的有效的高渗透压将导致通便。这些患者遵守肠准备方案，其通常指导他们在准备的方案前1至2天摄食低渣饮食和清液。相对于较大体积(3-4升)的等渗平衡盐溶液(GLYCOPREP^TM)，在给予本发明泻药时，需要较小体积(约200-500ml)的高渗电解质增强的液体。患者继续摄食清液以维持水化。其更可口并更易为患者接受。本发明泻药的体积比给予至患者的现有技术泻药溶液体积小得多(通常约为其1/10)。服用的其他液体为部分的正常饮食，并因此更易被接纳且更可口，具有更好的患者依从性。

在可选的实施方案中，本发明的组合物和泻药对便秘和肿胀特别有用，并且作为汤样制剂，本发明的泻药易于作为每日食品产品为患者接受。作为风味药物，其具有作为患急性肠胃炎患者同时的直立性灌洗和电解质替代产品的特别用途。当与添加的液体组合时，其可以用于患腹泻患者但无脱水。这包括旅行者的腹泻和类似的急性细菌性肠道感染。在可选的实施方案中，本发明的组合物和泻药也是无谷蛋白的，并因此可为患腹腔疾病患者接受。

在可选的实施方案中，本发明组合物中含有的木糖和/或其他一种或多种最低程度地可降解的糖(相对于葡萄糖为相对惰性的)在用于结肠镜检查的直立性灌洗中特别重要，因为其有助于防止发酵和挥发性爆炸气体产生(例如甲烷和氢气)。其重要性在于热透息肉切除术期间的爆炸可能性得到降低。

在可选的实施方案中，本发明的目标是替代由于肠道准备(bowel preparation)在完整的上皮细胞中损失的钠以及水，防止毒素诱导的阻塞，如霍乱毒素Na--K ATP酶泵的阻塞。在可选的实施方案中，高渗溶液的使用给予了恢复渗透平衡的机会，在经历一些确定的肠道准备方案的患者中所述渗透平衡由于在无电解质的液体替代后所诱发的水中毒而被改变。

在用于诱导患者结肠通便的方法的可选的实施方案中，本发明组合物以包含调味剂的小袋的形式提供。内容物(通常重约25g)在与200-500ml(1-10ml/kg)量的水(优选加热的)混合时，将形成可口的汤，其可为凉的或热的，以形成渗透压浓度>350mosm/l的高渗制剂。在可选的实施方案中，在服用上述泻药剂量后，将指示患者服用至少3倍体积的凉水，或者成人服用大于750-1000ml的凉水。

在可选的实施方案中，本发明的组合物可用于结肠镜检查灌洗、作为单独的泻药或用于电解质替代疗法、作为钡灌肠剂制剂或促进剂、用于X-射线计算机断层扫描、计算机断层扫描(CT扫描)或计算机轴向断层扫描(CAT扫描)、用于例如“虚拟结肠成像”或其他方案，且还可用于其他诊断的、放射学的或成像应用的准备和/或加强，包括CT扫描或同效物、诊断性超声波扫描(超声波检查)、磁共振成像(MRI)、核磁共振成像(NMRI)或磁共振断层扫描(MRT)，和/或超声心动图检查等。

双酚沙丁

在可选的实施方案中，本发明提供了组合物，其包含双酚沙丁(或2,2-二(4-羟基苯基)-2H-苯并[b][1,4]噁嗪-3(4H)-酮)、或醋酸双酚沙丁或等效物，包括例如LAXONALIN^TM、MARATAN^TM、TALSIS^TM、或TASIS^TM或等效物。

在可选的实施方案中，本发明的制剂或组合物包含约10mg至约0.5、1、2、2.5、3、3.5、4、4.5或5克或更多的双酚沙丁，或者约0.5至5克(g)的双酚沙丁，或者约75、80、85、90或100mg至约150至200mg(例如，用于正常患者)双酚沙丁，或者约100、110、120、130、140或150mg至约1、2、3、4、4.5或5克(g)或更多双酚沙丁(例如，用于患便秘患者)。

造影剂或试剂

在可选的实施方案中，造影剂被加入到本发明组合物或制剂中，或给予本发明组合物或制剂(例如，同时、之前或之后)且与其联用。在可选的实施方案中，用于实施本发明的造影剂或试剂包括，例如钡或碘产品、泛影酸盐(例如HYPAQUE50^TM)、甲泛影酸盐(例如ISOPAQUE370^TM)、碘克沙酸盐(例如HEXABRIX^TM)、碘帕醇(例如ISOVUE370^TM)、碘海醇(例如OMNIPAQUE350^TM)、碘昔兰(例如OXILAN350^TM)、碘普罗胺(例如ULTRAVIST370^TM)、碘克沙醇(例如VISIPAQUE320^TM)和/或泛影酸或其阴离子形式泛影酸盐(也称作泛影酸或3,5-二乙酰胺-2,4,6-三碘苯甲酸；例如HYPAQUE^TM、GASTROGRAFIN^TM、UROGRAFIN^TM)。

在一个实施方案中，增加本发明组合物或制剂例如作为胶囊或片剂的渗透性内容物，将有助于其泻药效果。在一个实施方案中，泛影酸或其阴离子形式泛影酸盐或等效物被用于增加本发明组合物或制剂的渗透压浓度(泛影酸或其阴离子形式泛影酸盐为高渗透压浓度的造影剂，其具有约1500mOsm/kg(50％溶液)至超过2000mOsm/kg(76％溶液)的渗透压浓度范围)。在一个实施方案中，泛影酸(或其阴离子形式泛影酸盐或等效物)的纳米粒子团聚体被用于本发明的组合物或制剂，例如，等同于配制成可吸入微粒的含泛影酸的纳米粒子，参见例如El-Gendy,et al.(2010)Int.J.Pharm.391(1-2):305–312。在一个实施方案中，使用了HYPAQUE^TM钠(泛影酸钠，USP)，例如，作为具有59.87％碘的3,5-二乙酰胺-2,4,6-三碘苯甲酸钠；其可作为粉末获得。

在可选的实施方案中，将小量的内容物放入本发明组合物或制剂例如，片剂或胶囊或等效物中；并且在可选的实施方案中，加入了足量的造影媒介物例如泛影酸或其阴离子形式泛影酸盐以增加通便效果，并且任选地还提供可视化肠道的造影剂，例如，用于X-射线或计算机断层扫描(CT扫描)或计算机轴向断层扫描(CAT扫描)或同效物；或者本发明的具有造影剂的组合物或制剂可以一起使用，以增强或用于准备诊断、放射或成像应用，包括CT扫描或同效物、诊断性超声波扫描(超声波检查)、磁共振成像(MRI)、核磁共振成像(NMRI)或磁共振断层扫描(MRT)，和/或超声心动图检查等。

在可选的实施方案中，本发明的具有造影剂的组合物或制剂还可用作患急性或慢性便秘和相关症状的那些患者的急性肠胃感染、症状改善的电解质替代性灌洗溶液。

其他可选成分

染剂、活体染剂、结肠或直肠粘膜病理学的标记物

在可选的实施方案中，染剂、活体染剂或粘膜病理学标记物例如六氨基乙酰丙酸盐被加入至本发明组合物，或用于实施本发明方法。在可选的实施方案中，六氨基乙酰丙酸盐或CYSVIEW^TM或六氨基乙酰丙酸盐HCl或等效物被加入至本发明组合物，例如，胶囊或片剂，其可在准备或给药方案后期摄取。在可选的实施方案中，本发明包含六氨基乙酰丙酸盐或等效物的组合物或制剂可用于荧光内窥镜检查，用于例如息肉的检测和治疗、恶化前的和/或恶性病灶，包括直肠息肉、恶化前的和/或恶性病灶、腺癌和癌症的基于六氨基乙酰丙酸盐的光电检测。

在可选的实施方案中，所需的量可为约5mg至500克，或约100克。由于大量的六氨基乙酰丙酸盐进入结肠，因此可包括较大的体积以增加对息肉的附着。在一些实施方案中，仅需要小体积的六氨基乙酰丙酸盐，并且其将占用不大于约2个900mg胶囊的体积(例如1.8克)。

在可选的实施方案中，除了或连同六氨基乙酰丙酸盐，或作为六氨基乙酰丙酸盐的替代物，可以使用其他结肠或直肠粘膜病理学标记物。在可选的实施方案中，本发明的组合物和制剂可包含：缓释亚甲蓝，包括MMX形式的结肠释放的亚甲蓝，其可以染色正常粘膜但不染色息肉，并且成像更清晰。在可选的实施方案中，任何染剂或活体染剂或标记物均可用于该准备，或与本发明的任何组合物和制剂一起使用，或者用以实施本发明的方法，包括，例如以下的一种或多种：姜黄素(i)核黄素(ii)核黄素-5'-磷酸盐、酒石黄、喹啉黄、日落黄、FCF橙、黄S、胭脂虫红、胭脂红酸、洋红、偶氮玉红、红色酸性染料(Carmoisine)、丽春红4R、胭脂虫红A、诱惑红AC、专利的Blu EV、靛蓝、靛胭脂、孔雀蓝FCF、叶绿素和叶绿酸、叶绿素和叶绿酸的铜络合物、绿S、普通焦糖色(Plain caramel)、亮黑BN、黑PN、植物炭黑素(Vegetable carbon)、褐HT、胡萝卜素、叶黄素、甜菜根红、甜菜苷、花青素、碳酸钙、二氧化钛、铁氧化物和氢氧化物、苋菜红、褐FK、赤藓红、立索尔宝红BK和/或红2G或等效物或其任何组合。

在可选的实施方案中，染剂或活体染剂可以与本发明的任何组合物和制剂一起使用，或用以实施本发明的方法，包括例如酸性品红、阿尔巴红(Alba red)、茜素花青绿F、酸性蒽醌紫(Alizurol purple)S5、诱惑红AC、子种绿(Alphazurine)FG亮红R、二溴荧光素、二碘荧光素、曙红、赤藓红淡黄Na(Erythrosine yellowish Na)、固绿FCF、火焰红、荧光素、赫林顿桃红(Helindone pink)CN、士林蓝、波尔多紫红B、立索尔品红B Ca、萘酚黄5、橙II、萤光桃红B、丽春红5X、浓缩溶剂绿(Pyranine)、醌茜绿(Quinizarinegreen)5S、四溴-荧光素、四氯四溴荧光素、苏丹红(Toney red)、荧光素钠、阿尔新蓝、阿那佐林钠、亮绿、斑蝥黄(Cantaxanthin)、红花黄、橘红2、伊文氏蓝、固绿FCF、吲哚菁绿、甲基蓝、亚甲蓝、N-(对甲氧苯基)-对亚苯二胺、丽春红3R、丽春红SX、溶剂绿、诺丹明B、桑德斯红(Saunders Red)、苏丹黑B、舒泛蓝(Sulphan Blue)、托洛氯铵(Tolonium Chloride)和/或活性红或等效物或任何其组合。

表面活性剂

在可选的实施方案中，表面活性剂被添加至本发明的组合物或制剂，或用于实施本发明方法。在可选的实施方案中，二甲基硅油(或聚二甲硅氧烷和硅胶的任何混合物)、二甲聚硅氧烷或类似或等效的表面活性剂被添加至本发明的组合物或制剂；任选可以添加约5mg至450mg。

润滑剂

在可选的实施方案中，润滑剂被添加至本发明的组合物或制剂，或用于实施本发明的方法。添加润滑剂如甘油或硅酮至制剂可有助于结肠镜插入并促进结肠镜检查的执行。

生物膜破坏性化合物

在可选的实施方案中，生物膜破坏性化合物被添加至本发明组合物或制剂，或用于实施本发明方法。在可选的实施方案中，破坏生物膜被用于从结肠粘膜分离附着的含有多糖/DNA的层(所谓的“生物膜”)，以获得较清洁的和/或较易可视化或染色的粘膜。在可选的实施方案中，使用了双酚沙丁本身，其部分地具有此类得到较清洁盲肠的作用。

在可选的实施方案中，还可使用其他生物膜破坏性成分或试剂，例如酶如脱氧核糖核酸酶(DNA酶)、N-乙酰半胱氨酸、藻朊酸裂解酶、糖苷水解酶分散剂B；群体感应抑制剂，例如核糖核酸III抑制肽、山柑藤(Salvadora persica)提取物、感受态刺激肽、棒曲霉素和青霉素酸；肽—抗菌肽衍生肽、小溶解肽、PTP-7(一种小溶解肽，参见例如Kharidia(2011)J.Microbiol.49(4):663-8,Epub2011Sep2)、一氧化氮、新乳剂；臭氧、溶菌性噬菌体、乳铁蛋白、木糖醇水凝胶、合成的铁螯合剂、蔓越橘成分、姜黄素、银纳米粒子、乙酰-11-酮-β-乳香脂酸(AKBA)、大麦咖啡组分、益生菌、西奈芬净(sinefungin)、S-腺苷甲硫氨酸、S-腺苷-同型半胱氨酸、栉齿藻(Delisea)呋喃酮、N-磺酰高丝氨酸内酯和/或大环内酯类抗生素或其任何组合。

在可选的实施方案中，生物膜破坏性组分或试剂与本发明制剂或组合物一起给予，例如，在整个胶囊肠道制剂摄入中给予或集中于其后期给予，以便正好在结肠镜检查前最大地破坏生物膜。

比沙可啶

在可选的实施方案中，本发明的组合物和制剂还可包含比沙可啶或吡啶-2-基甲烷二基)二苯-4,1-二基二醋酸盐，或者4,4'-(吡啶-2-基亚甲基)二(4,1-亚苯基)二醋酸盐，或者生物等效的二苯基甲烷。在可选的实施方案中，将比沙可啶或生物等效的二苯基甲烷配制为或小于每剂量(每单位剂量)约25mg、24mg、23mg、22mg、21mg、20mg、19mg、18mg、17mg、16mg、15mg、14mg、13mg、12mg、11mg、10mg、9mg、8mg、7mg、6mg、5mg、4mg、3mg、2mg或1mg或更少，或为约1至25mg。在可选的实施方案中，将比沙可啶或生物等效的二苯基甲烷配制为每单位剂量约1、5、10、15、20或25mg至约100、150、200、225或250mg或更多。

在可选的实施方案中，比沙可啶或等效物给予的剂量为每天约1至360mg，或给予的剂量为每天1.0、2、3、4、5、6、7、8、9、10、15、20、21、22、23、24、25、30、31、32、33、34、35、36、37、38、39、40、40、45、50、55、60、70、80、90、100、125、150、175、200、225、250、275、300、325、350或360毫克(mg)。在可选的实施方案中，比沙可啶或等效物的单位剂量为每单位剂量约20至120mgm，或所述单位剂量为每单位剂量约20、21、22、23、24、25、30、31、32、33、34、35、36、37、38、39、40、40、45、50、55、60、70、75、80、90、100、110、115、120或125mg。

在可选的实施方案中，比沙可啶为DULCOLAX^TM、DUROLAX^TM、FLEET^TM、ALOPHEN^TM、CORRECTOL^TM，和/或双酚沙丁为LAXONALIN^TM、MARATAN^TM、TALSIS^TM、TASIS^TM。

单位剂量形式和制剂及递送载体

在可选的实施方案中，组合物可生产、标记或配制为液体、悬浮剂、喷剂、凝胶、凝胶片(geltab)、半固体、片剂或小袋、胶囊、锭剂、咀嚼片或可吸吮的单位剂量形式，或任何药学可接受的制剂或制备物。在可选的实施方案中，本发明的组合物可掺入至食品、饲料、饮料、营养品或着食品或饲料补充剂(例如，液体、半固体或固体)等中。

例如，本发明的组合物可生产、标记或配制为口服分解药片，如例如美国专利申请公开第20100297031号中所描述。本发明组合物可为多元醇/稠化油悬浮剂，如美国专利第(USPN)6,979,674号、第6,245,740号中所描述。可对本发明的组合物可进行包封，例如包封在玻璃基质中，如例如美国专利申请公开第20100289164号和USPN7,799,341中所描述。本发明组合物可生产、标记或配制为赋形剂颗粒，例如，包含与二氧化硅、崩解剂和多元醇、糖或多元醇/糖混合物紧密结合的纤维质物质如微晶纤维素，如例如美国专利申请公开第20100285164号中所述。本发明的组合物可生产、标记或配制为口服崩解片剂，如例如美国专利申请公开第20100278930号中所述。本发明组合物可生产、标记或配制为球形颗粒，如例如美国专利申请公开第20100247665号中所述，例如，包含有结晶纤维素和/或粉状纤维素。本发明组合物可生产、标记或配制为快速崩解的固体制剂，例如可用作口服崩解性固体制剂，如例如美国专利申请公开第20100233278号中所述。本发明组合物可生产、标记或配制为用于口服的固体制剂，其包含黄蓍胶和聚磷酸或其盐，如美国专利申请公开第20100226866号中所述。可使用水溶性聚羟基化合物、羟基羧酸和/或聚羟基羧酸生产、标记或配制本发明组合物，如例如美国专利申请公开第20100222311号中所述。本发明组合物可生产、标记或配制为锭剂或咀嚼片和吮吸片或其他单位剂量形式，如例如美国专利申请公开第20100184785号中所述。本发明组合物可以团聚体形式生产、标记或配制，如例如美国专利申请公开第20100178349号中所述。本发明组合物可以凝胶或糊剂形式生产、标记或配制，如例如美国专利申请公开第20060275223号中所述。本发明组合物可以软胶囊形式生产、标记或配制，如例如USPN7,846,475或USPN7,763,276中所述。

在一个实施方案中，本发明组合物可掺入至食品、饲料、饮料、营养品或者食品或饲料补充剂(例如，液体、半固体或固体)等中，如例如美国专利申请公开第20100178413号中所述。在一个实施方案中，本发明组合物可掺入至(配制为)饮料，如例如USPN7,815,956中所述。例如，本发明组合物可掺入至酸乳、冰激凌、牛奶或奶昔、“霜剂(frosty)”、“雪锥(snow-cone)”或其他基于冰的混合物等。

用于本发明组合物的多元醇可以为微粉化的多元醇，例如，微粉化的多元醇，例如，如美国专利申请公开第20100255307号中所述，例如，其具有20至60μm的粒径分布(d₅₀)，以及低于或等于5s/100g或低于5s/100g的流动性。

现在将参考以下实施例描述本发明，这些实施例不应解释为限制本发明。

实施例

实施例1.

一名57岁的女性由于癌症阳性家族史要接受监测性结肠镜检查准备。她被供给本发明的含有双酚沙丁、钠、钾和镁电解质以及赤藻糖醇的肠道制剂，该制剂为如上所述的包封形式。最后10个胶囊在包有肠衣的胶囊中含有亚甲蓝。患者取得了极佳的通便。整个结肠粘膜在结肠镜检查下基本上无任何附着的粪便物质。粘膜颜色相当蓝，并产生了近似假结肠黑病变的“黑暗通道”外观。然而，在上行结肠中的袋状物之间发现的两个类似息肉的升高区未能染色至相同程度，并从较深的蓝色粘膜染色中突显出来，并且通过以冷的活体取样钳去除被证明为腺瘤性息肉。

实施例2.

接受结肠镜检查的5名患者(2名患有便秘)被给予本发明示例性的“双酚沙丁胶囊制剂”，在待摄取的最后4个胶囊中每胶囊含有电解质、赤藓糖醇和生物膜破坏性N-乙酰胱氨酸[NAC]300mg。在结肠镜检查中，通常一般清洁的结肠粘膜看起来有光泽，并且甚至更无粪便斑点，尤其是在盲肠和上行结肠中，该处便秘患者常常显示一些粪便附着迹象。另外，剩下的液化流体无颗粒物质，体积很小并且易于通过结肠镜通道吸出。结肠镜检查的印象是，由于NAC，粘膜获得了较高水平的去污。

实施例3.

在7名患者中，将总质量为5mg的粉末状二甲聚硅氧烷均匀地添加至本发明示例性的含双酚沙丁/电解质的胶囊的33个胶囊中。尽在标准的含双酚沙丁的肠道制剂中，粘膜通常被清洗得相当好，但剩下的液体可能含有胆汁盐，其可以通过形成“泡沫”和可见的气泡干扰成像，需将其冲洗掉。这可能是非常常见的现象。反复冲洗和吸收延缓了结肠镜检查进程，并降低了可见性。在本实施例描述的患者中，胆汁盐“起泡”的形成被完全消除。实现这一操作所需的最低量的二甲聚硅氧烷可远小于5mg。在其他患者中使用二甲基硅油得到了类似的结果，但在肠道准备期间需要将液体形式的二甲基硅油加入至摄取的液体中，因为在该阶段已没有粉末状二甲基硅油。

实施例4.

已知2名患者患有轻微便秘，并且在先前使用液态的结肠镜检查前肠道制剂[Glycoprep和Picoprep]期间频繁抽搐。本发明新的示例性包封肠道制剂包含有上述电解质双酚沙丁和赤藓糖醇，其被添加有泛影葡胺[在最后10个胶囊中为500mg]。患者看起来具有较大体积和频率的液状腹泻，其在结肠镜检查前具有超过15次液状大便。虽然如此，没有患者经历抽搐，并且呈现优异的结肠镜成像。两名患者均认为该新型泻药是防止制剂相关的抽搐的原因。

已经描述了本发明的多种实施方案。然而，应当理解在不脱离本发明的精神和范围下可以进行各种修改。因此，其他实施方案也在所附权利要求的范围内。

Claims

1.组合物，包含：

2至37克的水溶性钠盐，

水溶性钾盐；

赤藓糖醇；

双酚沙丁(2,2-二(4-羟基苯基)-2H-苯并[b][1,4]噁嗪-3(4H)-酮)，或醋酸双酚沙丁或等效物；以及

N-乙酰胱氨酸。

2.如权利要求1所述的组合物，其中所述组合物包含10毫克至0.5、1、2、2.5、3、3.5、4、4.5或5克或更多的双酚沙丁、醋酸双酚沙丁或等效物。

3.如权利要求2所述的组合物，其中所述组合物包含75毫克至200毫克的双酚沙丁、醋酸双酚沙丁或等效物。

4.如权利要求2所述的组合物，其中所述组合物包含75、80、85、90或100毫克至150-200毫克的双酚沙丁、醋酸双酚沙丁或等效物。

5.如权利要求1所述的组合物，其中所述组合物包含100毫克至5克或更多的双酚沙丁、醋酸双酚沙丁或等效物。

6.如权利要求1所述的组合物，其中所述组合物包含100、110、120、130、140或150毫克至1、2、3、4、4.5或5克或更多的双酚沙丁、醋酸双酚沙丁或等效物。

7.如权利要求1-6中任一项所述的组合物，其中所述组合物中水溶性钾盐的重量为所述组合物中水溶性钠盐重量的0.05至1倍。

8.如权利要求1-6中任一项所述的组合物，其中所述组合物中钾盐与钠盐的比例为1:1至1:8。

9.如权利要求8所述的组合物，其中所述组合物中钾盐与钠盐的比例为1:1.5至1:6。

10.如权利要求9所述的组合物，其中所述组合物中钾盐与钠盐的比例为1:2至1:5。

11.如权利要求10所述的组合物，其中所述组合物中钾盐与钠盐的比例为1:3。

12.如权利要求1所述的组合物，其中所述至少一种钾盐以每单位剂量0.5-5克的量存在。

13.如权利要求1所述的组合物，其中所述至少一种钾盐以每单位剂量1-5克的量存在。

14.如权利要求1所述的组合物，还包含水溶性镁盐。

15.如权利要求14所述的组合物，其中所述组合物中镁离子与钠离子的重量比例为1:5至5:1。

16.如权利要求15所述的组合物，其中所述组合物中镁离子与钠离子的重量比例为1:3至3:1。

17.如权利要求16所述的组合物，其中所述组合物中镁离子与钠离子的重量比例为1:2至2:1。

18.如权利要求17所述的组合物，其中所述组合物中镁离子与钠离子的重量比例为1:1。

19.如权利要求14所述的组合物，其中所述至少一种水溶性镁盐以每单位剂量1克至10克的量存在。

20.如权利要求19所述的组合物，其中所述至少一种镁盐以每单位剂量3-5克的量存在。

21.如权利要求1所述的组合物，其中

所述水溶性钠盐选自：硫酸钠、氯化钠、葡糖酸钠、柠檬酸钠、天冬氨酸钠及其混合物；

所述水溶性钾盐选自：硫酸钾、氯化钾和酒石酸钾及其混合物，或

所述水溶性镁盐选自：硫酸镁、柠檬酸镁和磷酸镁及其混合物。

22.如权利要求1所述的组合物，还包含匹可硫酸钠、硫酸钠、比沙可啶或其组合。

23.如权利要求1所述的组合物，还包含选自以下的至少一种组合物或添加剂：调味成分、微量元素和营养元素。

24.如权利要求1所述的组合物，还包含选自以下的至少一种组合物或添加剂：柠檬酸盐、乳酸盐、醋酸盐。

25.如权利要求1所述的组合物，还包含选自以下的一种或多种组合物或添加剂：柠檬酸盐、乳酸盐、醋酸盐、钙、锌、复合维生素B、硫胺、维生素A、维生素C、维生素E、叶酸和生物素。

26.如权利要求1所述的组合物，还包含以下的一种或多种造影剂：包含钡或碘的组合物。

27.如权利要求26所述的组合物，其中所述包含碘的组合物选自：泛影酸盐、甲泛影酸盐、碘克沙酸盐、碘帕醇、碘海醇、碘昔兰、碘普罗胺、碘克沙醇，和/或泛影酸或其阴离子形式泛影酸盐。

28.如权利要求1所述的组合物，还包含：标记物。

29.如权利要求28所示的组合物，其中所示标记物为染剂或活体染剂。

30.如权利要求1所述的组合物，还包含：表面活性剂。

31.如权利要求1所述的组合物，还包含：润滑剂。

32.如权利要求1所述的组合物，呈液体组合物形式或配制为液体组合物。

33.如权利要求1所述的组合物，配制为：小袋。

34.如权利要求1所述的组合物，呈以下形式：多个片剂、凝胶帽或胶囊。