WO2021133017A1 - 대장 하제 조성물 - Google Patents

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Definitions

  • the present invention relates to a large intestine laxative composition and a method for preparing the same, and more particularly, to a large intestine laxative composition comprising sodium picosulfate, potassium sulfate and magnesium sulfate and a method for preparing the same.
  • Colonoscopy and bowel surgery require pretreatment to completely remove intestinal remnants prior to implementation.
  • Various types of colonic laxatives have been developed to effectively perform pretreatment. Colonic laxatives can be classified into osmotic laxatives, stimulatory laxatives and emollient laxatives.
  • Osmotic laxatives are non-absorbable electrolyte solutions that create a difference in osmotic pressure in the intestine after ingestion to wash out feces. Osmotic laxatives are further classified into hyperosmotic laxatives and saline laxatives.
  • saline laxatives examples are phosphates and sulphates. Phosphate is contraindicated in patients with heart failure or advanced liver or kidney disease, as it may cause electrolyte abnormalities, although relatively low doses (2 liters of water) and patient compliance are high.
  • FDA U.S. Food and Drug Administration
  • the European Gastroenterological Association restricted the use of oral sodium phosphate.
  • the Ministry of Food and Drug Safety of Korea also restricted the use of phosphate preparations as laxatives for colonoscopy.
  • Sulfate is evaluated to be relatively safer than phosphate, and sodium sulfate, potassium sulfate, magnesium sulfate, and the like are mainly used as the agent.
  • the dosage has been greatly reduced, but it still needs to be reduced, and in particular, due to the salty taste of sodium sulfate, it is necessary to improve adherence.
  • Stimulant laxatives interfere with the absorption of water and electrolytes in the large intestine and stimulate the intestinal mucosa to induce contraction of the colon muscles to force defecation.
  • Examples of stimulant laxatives include a combination of sodium picosulfate, magnesium oxide, and citric acid.
  • Korean Patent Publication No. 10-2015-0089430 discloses an intestinal laxative composition containing magnesium sulfate, potassium sulfate, and sodium sulfate as an excipient, polyethylene glycol, and sodium stearyl fumarate as a lubricant as an active ingredient.
  • each tablet is divided into two divided doses and taken within 1 hour at 15-minute intervals when taken once, By adjusting the size, for example, if you take only the day before colonoscopy, you can take 3 tablets for a total of 15 tablets, 4 tablets for a total of 20 tablets, 5 tablets for a total of 25 tablets, and 6 tablets for a total of 30 tablets each time. It is understood that there is practically no difference in the dosage of the liquid formulation and the active ingredient, and it is difficult to expect improvement in medication compliance because it requires intake of a large amount of water whenever a large number of tablets are taken.
  • Republic of Korea Patent Publication No. 10-2019-0041233 discloses a composition for a laxative containing anhydrous magnesium sulfate, potassium sulfate, anhydrous sodium sulfate and simethicone.
  • one tablet when implemented as a tablet, one tablet may contain 102.86 mg of anhydrous magnesium sulfate, 201.07 mg of potassium sulfate, 1125.00 mg of anhydrous sodium sulfate, and 11.43 mg of simethicone, and 14 tablets and 1,277 ml of water are taken within 1 hour the day before the test, It is stated that 14 tablets and 1,277 ml of water can be taken within 1 hour on the morning of the test day, so a total of 28 tablets need to be taken before the test.
  • another technical object of the present invention is to provide a method for producing a large intestine laxative composition with easy quality control.
  • the present invention provides a colon laxative composition comprising sodium picosulfate, potassium sulfate and magnesium sulfate.
  • the present invention provides a solid preparation for oral administration comprising the above-mentioned colon laxative composition.
  • the present invention provides a first mixture comprising potassium sulfate, magnesium sulfate and simethicone; And it provides a method for producing a large intestine laxative composition comprising the step of preparing a granulation by mixing a second mixture comprising a sodium picosulfate, a water-soluble binder and a solvent.
  • a bowel laxative composition comprising sodium picosulfate, potassium sulfate and magnesium sulfate.
  • potassium sulfate and magnesium sulfate which are saline laxatives
  • sodium picosulfate which is a stimulant laxative
  • the colon laxative composition may further comprise simethicone.
  • Simethicone is an anti-foaming agent used to prevent bubbles from forming in an endoscopy, and when the large intestine laxative composition according to the present invention additionally contains simethicone, the visual field of the endoscope can be improved.
  • the magnesium sulfate contained in the colon laxative composition may be magnesium sulfate tetrahydrate.
  • Magnesium sulfate exists in the form of heptahydrate in anhydrous form.
  • magnesium sulfate tetrahydrate it may be more advantageous because the moisture content of the manufacturing process and the final drug and the resulting exothermic reaction are minimized compared to anhydrous. If the intermediate product or the final product is wetted during the process, it may be difficult to control the specifications due to swelling. In particular, if moisture is absorbed in the body organs after taking it, it may cause damage to the organs due to heat.
  • the content of each component in the total dose before colonoscopy of the colon laxative composition may be as follows:
  • Potassium sulfate daily dose of 2.5 to 3.3 g (X 2 days)
  • Simethicone a daily dose of 140 to 200 mg (X 2 days).
  • the content of each component in the total dose before colonoscopy of the colon laxative composition may be as follows:
  • Potassium sulfate daily dose of 2.5 to 3.13 g (X 2 days)
  • Magnesium sulfate tetrahydrate a daily dose of 5.72 to 8.58 g (X 2 days)
  • Simethicone a daily dose of 160 to 200 mg (X 2 days).
  • the colon laxative composition may further include a water-soluble binder, a water-soluble lubricant, or both a water-soluble binder and a water-soluble lubricant.
  • the water-soluble binder may be selected from the group consisting of polyvinylpyrrolidone, copolymers of vinylpyrrolidone and vinylacetate, polyethylene glycol, and combinations thereof.
  • Polyvinylpyrrolidone for example, povidone (povidone) or Kollidon (Kollidon) may be used.
  • the copolymer of vinylpyrrolidone and vinylacetate may be, for example, copovidone such as Kollidon VA64.
  • the water-soluble lubricant may be selected from the group consisting of sodium benzoate, sodium lauryl sulfate, and combinations thereof. In another embodiment according to the present invention, the water-soluble lubricant may be sodium benzoate.
  • the colon laxative composition may further include a water-soluble antioxidant in addition to a water-soluble binder and/or a water-soluble lubricant.
  • the water-soluble antioxidant may be selected from the group consisting of ascorbic acid, sodium ascorbate, fumaric acid, malic acid, potassium metasulfite, sodium pyrosulfite, and combinations thereof.
  • the colon laxative composition is a solution in which the components are combined or mixed with water, or a solid preparation such as a tablet or capsule, in particular a solid preparation for oral administration, or a semi-solid (eg gel) It can be formulated in the form of, etc.
  • a solid preparation for oral administration comprising the composition for the large intestine laxative.
  • the solid preparation for oral administration may further include a coating layer.
  • the coating layer is a polyvinyl alcohol-polyethylene glycol graft copolymer, amino methacrylate copolymer, polyvinyl alcohol, polyethylene glycol and methacrylate copolymer, and a group consisting of a combination thereof can be selected from
  • the total dose of sodium picosulfate, potassium sulfate and magnesium sulfate before endoscopy may be 22.26 to 24.62 g.
  • the total dose of sodium picosulfate, potassium sulfate, magnesium sulfate and simethicone before endoscopy may be 22.57 to 24.95 g.
  • the total dose of sodium picosulfate before endoscopy may be 19 to 21 mg.
  • the total dose of potassium sulfate before endoscopy may be 5,947 to 6,573 mg.
  • the total dose of magnesium sulfate before endoscopy may be 16.3 to 18.02 g.
  • the total dose of simethicone before endoscopy may be 304 to 336 mg.
  • the solid formulation for oral administration may be divided and administered once the day before the endoscopy and once on the day of the examination.
  • the solid formulation for oral administration may be divided into 10 tablets the day before the endoscopy and 10 tablets on the day of the examination.
  • water (425 mL) is added within 60 minutes after taking 10 tablets (3 to 5 divided doses) with water (425 mL) the day before the endoscopy. 2 times, and after taking 10 tablets (3 to 5 divided doses) with water (425 mL) on the morning of the test, you can take 2 additional doses of water (425 mL) within 60 minutes.
  • the solid preparation for oral administration may contain 1 mg of sodium picosulfate, 313 mg of potassium sulfate, 858 mg of magnesium sulfate tetrahydrate, and 16 mg of simethicone per one tablet.
  • the tablet may be manufactured in a smaller size (long axis 16mm, short axis 9mm) than conventional laxative tablets. Therefore, as the dose is reduced, the convenience of taking the dose increases in terms of the number of doses and the size.
  • a first mixture comprising potassium sulfate, magnesium sulfate and simethicone; And there is provided a method for preparing a colonic laxative composition comprising mixing a second mixture comprising sodium picosulfate, a water-soluble binder and a solvent.
  • the water-soluble binder may be selected from the group consisting of polyvinylpyrrolidone, copolymers of vinylpyrrolidone and vinylacetate, polyethylene glycol, and combinations thereof.
  • the solvent may be ethanol.
  • the large intestine laxative composition according to the present invention not only has no odor or taste characteristic of the large intestine laxative, but also has a reduced dosage, so that medication compliance is remarkably improved, and an excellent bowel cleansing effect can be provided.
  • Example 1 is a result confirming the bowel cleansing effect of the colon laxative composition of Example 1 in an animal model.
  • Example 3 is a cross-sectional view of the coating agent of Example 12.
  • Figure 4 is a photograph taken by excising the large intestine portion of the rat administered the composition of Example 9.
  • the intestinal cleansing effect of the composition of Example 1 was confirmed using an animal model.
  • the composition of Example 1 was administered to rats. After 6 hours of initiation of administration, they were exsanguinated and killed. Thereafter, as a result of excising the large intestine and confirming the degree of bowel washing, it was confirmed that the feces present in the large intestine were well removed in the group administered with the composition of Example 1 ( FIG. 1 ). On the other hand, in the case of the group that did not administer the bowel washing solution, it was confirmed that feces were present in the large intestine as it is (FIG. 2).
  • potassium sulfate, magnesium sulfate (tetrahydrate) and simethicone were weighed as shown in Table 1 below, put into a mixer, and evenly mixed to prepare a first mixture.
  • a second mixture was prepared by dissolving sodium picosulfate and povidone as a binder in 1.0 g of purified water or ethanol. The second mixture was put into the mixer and granulated for 3 minutes. The obtained granulated material was dried at 55°C for 2 hours. After the dried granules were sieved through a sieve having a size of 0.8 mm, the weight of the obtained granules was checked. Table 1 shows the weight increase rate of the obtained sized product compared to the total weight of the components added except for purified water or ethanol.
  • Example 4 The sized products of Examples 2 and 3 were impregnated with magnesium by purified water and increased to a maximum of 4.8%, but the sized products of Example 4 obtained using ethanol had a water content of 0.5% or less. Therefore, it was confirmed that the manufacturing process of Example 4 can be usefully used for mass production industrially.
  • Example 5 Preparation of uncoated tablets 1 for large intestine laxatives
  • Potassium sulfate 3.13 g, magnesium sulfate tetrahydrate 8.58 g, and simethicone 0.16 g were placed in a mixer and mixed evenly.
  • a binding solution was prepared by dissolving 0.01 g of sodium picosulfate and 0.39 g of povidone in 1.0 g of 95% ethanol.
  • the binder solution was added to the mixer, granulated for 3 minutes, and then dried at 55° C. for 2 hours. The dried granules were sieved through a sieve having a size of 0.8 mm.
  • the sized product was tableted with a hardness of 10 to 15 Kp using a rotary tablet machine to a weight of 1,227 mg per tablet with an oval punch with a major axis of 16.0 mm and a minor axis of 9.0 mm.
  • Potassium sulfate 3.13 g, magnesium sulfate tetrahydrate 8.58 g, and simethicone 0.16 g were placed in a mixer and mixed evenly. 0.01 g of sodium picosulfate and 0.25 g of copovidone were dissolved in 1.0 g of 95% ethanol to obtain a binding solution. The binder solution was added to the mixer, granulated for 3 minutes, and then dried at 55° C. for 2 hours. The dried granules were sieved through a sieve having a size of 0.8 mm.
  • the sized product was tableted with a hardness of 10 to 15 Kp using a rotary tablet machine at a weight of 1,213 mg per tablet with an oval punch with a major axis of 16.0 mm and a minor axis of 9.0 mm.
  • Example 7 Preparation of uncoated tablets 3 for large intestine laxatives
  • Potassium sulfate 3.13 g, magnesium sulfate tetrahydrate 8.58 g, and simethicone 0.16 g were placed in a mixer and mixed evenly. 0.01 g of sodium picosulfate and 0.39 g of polyethylene glycol were dissolved in 1.0 g of 95% ethanol to obtain a binding solution. The binder solution was added to the mixer, granulated for 3 minutes, and then dried at 55° C. for 2 hours. The dried granules were sieved through a sieve having a size of 0.8 mm.
  • the sized product was tableted with a hardness of 10 to 15 Kp using a rotary tablet machine to a weight of 1,227 mg per tablet with an oval punch with a major axis of 16.0 mm and a minor axis of 9.0 mm.
  • Potassium sulfate 3.13 g, magnesium sulfate tetrahydrate 8.58 g, and simethicone 0.16 g were placed in a mixer and mixed evenly. 0.01 g of sodium picosulfate and 0.39 g of povidone were dissolved in 1.0 g of 95% ethanol to obtain a binding solution. The binder solution was added to the mixer, granulated for 3 minutes, and then dried at 55° C. for 2 hours. The dried granules were sieved through a sieve having a size of 0.8 mm.
  • the mixture was tableted in a rotary tablet press with an elliptical punch with a major axis of 16.0 mm and a minor axis of 9.0 mm to a weight of 1,252 mg per tablet and a hardness of 10 to 15 Kp.
  • Potassium sulfate 3.13 g, magnesium sulfate tetrahydrate 8.58 g, and simethicone 0.16 g were placed in a mixer and mixed evenly. 0.01 g of sodium picosulfate and 0.39 g of povidone were dissolved in 1.0 g of 95% ethanol to obtain a binding solution. The binder solution was added to the mixer, granulated for 3 minutes, and then dried at 55° C. for 2 hours. The dried granules were sieved through a sieve having a size of 0.8 mm.
  • Example 11 Preparation of uncoated tablets 7 for large intestine laxatives
  • Potassium sulfate 3.13 g, magnesium sulfate tetrahydrate 8.58 g, and simethicone 0.16 g were placed in a mixer and mixed evenly. 0.01 g of sodium picosulfate and 0.39 g of povidone were dissolved in 1.0 g of 95% ethanol to obtain a binding solution. The binder solution was added to the mixer, granulated for 3 minutes, and then dried at 55° C. for 2 hours. The dried granules were sieved through a sieve having a size of 0.8 mm.
  • Tableting was evaluated for the mixture before tableting, and tableting disturbances (sticking, capping, etc.) were confirmed during production of raw tablets, and the friability was measured according to the friability test method of tablets of the Korean Pharmacopoeia. As a result of the evaluation, good tableting and friability were exhibited in all Examples, but in particular, the uncoated tablet of Example 9 using sodium benzoate as a water-soluble lubricant showed the best tabletting performance and friability of 0.1% or less.
  • Polyvinyl alcohol-polyethylene glycol graft copolymer was dissolved in purified water at a concentration of 10% (w/w) to prepare a coating solution.
  • 500 uncoated tablets of Example 9 were taken and placed in a coating machine, and then the coating solution was spray-dried under the following conditions to prepare coated tablets.
  • Example 9 In order to compare the difference in bowel cleansing effect, the composition of Example 9 and the composition disclosed in Example 3 of Korean Patent Application Laid-Open No. 10-2019-0142620 as a comparative example using an animal model confirmed the bowel cleansing effect. .
  • the dose corresponding to the day before and on the day of the test was dissolved in 1,000 mL, of which 20 mL of the colon laxative composition of Table 4 was administered to the rat. After 6 hours of initiation of administration, they were exsanguinated and killed. Then, as a result of excising the large intestine and confirming the degree of bowel washing, it was confirmed that the feces present in the large intestine were well removed in the group administered with the composition of Example 9 (FIG. 4). On the other hand, it was confirmed that the composition of Comparative Example had residual stool in a portion of the large intestine (FIG. 5).

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Abstract

본 발명은 대장 하제 조성물 및 이의 제조 방법에 관한 것으로, 보다 상세하게는 피코황산나트륨, 황산칼륨 및 황산마그네슘을 포함하는 대장 하제 조성물 및 이의 제조 방법에 관한 것이다.

Description

대장 하제 조성물
본 발명은 대장 하제 조성물 및 이의 제조 방법에 관한 것으로, 보다 상세하게는 피코황산나트륨, 황산칼륨 및 황산마그네슘을 포함하는 대장 하제 조성물 및 이의 제조 방법에 관한 것이다.
대장 내시경 및 장의 수술 등은 시행 전에 장내 잔여물을 완전히 제거를 위한 전처치가 필수적으로 요구된다. 전처치를 효과적으로 수행하기 위해 다양한 형태의 대장 하제가 개발되었다. 대장 하제는 삼투성 하제, 자극성 하제 및 연화성 하제 등으로 분류될 수 있다.
삼투성 하제는 비흡수성 전해질 용액으로서 복용 후 장 안에서 삼투압 차이를 발생시켜 분변을 씻어낸다. 삼투성 하제는 다시 고삼투성 하제와 염류성 하제로 분류된다.
고삼투성 하제로서 폴리에틸렌 글리콜(polyethylene glycol, PEG)-전해질 용액이 있는데, 복용량이 많고(4 리터 용액), 특유의 냄새와 짠맛으로 인해 대부분 환자에게 있어 복약 순응도가 떨어진다. 이로 인하여 환자들이 전처치액을 다 복용하지 못하여 검사시 불량한 대장 정결 상태를 보이게 된다.
염류성 하제의 예로는 인산염과 황산염이 있다. 인산염은 상대적으로 복용량이 적고(물 2리터) 환자 순응도는 높으나 전해질 이상을 초래할 수 있어 심부전 환자나 진행된 간 또는 신장 질환을 가진 환자에서는 금기시된다. 2008년 미국 식품의약국(FDA)에서 "경구용 인산나트륨 제제" 사용시 급성신장 손상의 하나인 “급성인산신장병증”의 발생이 보고됨에 따라 2013년 유럽소화기학회에서 경구 인산나트륨의 사용을 제한하였으며, 이에 따라 2013년 우리나라 식품의약품안전처에서도 인산염제제의 대장내시경 하제로서의 사용을 제한하고 있다. 황산염은 상대적으로 인산염보다 안전하다는 평가를 받고 있고, 그 제제로서 황산나트륨, 황산칼륨, 황산마그네슘 등이 주로 사용되고 있다. 복용량은 많이 감소되었으나 여전히 줄일 필요가 있고, 특히 황산나트륨의 짠맛으로 인해 복약순응도의 개선이 필요하다.
자극성 하제는 대장 내의 수분과 전해질 흡수를 방해하고 장 점막을 자극하여 대장 근육의 수축을 유도해 강제로 배변을 일으킨다. 자극성 하제의 예로는 피코황산나트륨, 산화마그네슘, 시트르산 복합제가 있다.
기존의 액상 형태의 대장 하제(액제)의 경우 4 리터 또는 2 리터(추가로 물 복용)의 양을 복용하여야 하기에, 특히 여성이나 노인의 경우 많은 수분 섭취에 대한 부담감이 있고, 산제(powders)의 경우 이를 물로 희석하는 하제의 조제 방법이 복잡하고, 역한 맛으로 인하여 초기에는 어느 정도 복용이 가능하지만 투여 종료 시점에는 주성분의 역한 맛으로 인하여 오심(구역)이나 구토를 유발할 수 있다. 이러한 오심이나 구토에 의해 하제를 제대로 복용하지 못하여 대장 내시경의 검진율 저하가 발생할 수 있다.
한편, 액상 제제의 변질 가능성, 과량의 보존제, 감미제 사용, 유통/물류 비용의 증가 등과 같은 문제점의 해결을 위하여 고형 제제의 개발을 위한 노력이 있어 왔다. 예를 들면, 대한민국 공개특허공보 제10-2015-0089430호에서는 활성성분으로서, 황산마그네슘, 황산칼륨, 및 황산나트륨 부형제로서, 폴리에틸렌글리콜 및 활택제로서, 푸마르산스테아릴나트륨을 함유하는 장관 하제 조성물을 개시하고 있다. 상기 발명에서 유효 성분의 용량에 대하여는 명확한 언급은 없으나, 복용 편의성 및 대장하제의 효과를 극대화하기 위해 2회 분할복용으로 1회 복용시 15분 간격으로 1시간 이내 각 정제를 분할 복용토록 하고, 정제 크기를 조절하여 예를 들면 대장내시경 전날 복용만을 보면 1회당 3정씩 총 15정, 1회당 4정씩 총 20정, 1회당 5정씩 총 25정, 1회당 6정씩 총 30정을 복용할 수 있다는 기재를 하고 있어 실질적으로 액제와 유효 성분의 용량에 차이는 없는 것으로 이해되고, 많은 수의 정제를 복용할 때마다 많은 양의 물의 섭취를 필요로 하기에 복약 순응도의 개선을 기대하기 어렵다.
또한, 대한민국 공개특허공보 제10-2019-0041233호에서는 무수황산마그네슘, 황산칼륨, 무수황산나트륨 및 시메치콘을 포함하는 대장하제용 조성물을 개시하고 있다. 상기 발명에서는 정제로 구현한 경우 1정당 무수황산마그네슘 102.86 mg, 황산칼륨 201.07 mg, 무수황산나트륨 1125.00 mg 및 시메치콘 11.43 mg을 포함시킬 수 있으며, 검사 전날 14정과 물 1,277 ml를 1시간 안에 복용하고, 검사 당일 아침에 14정과 물 1,277 ml를 1시간 안에 복용할 수 있다고 기재를 하고 있어, 검사 전에 총 28개의 정제의 섭취가 필요하다.
이에 본 발명은 장 세척 효과가 우수하면서 복약 순응도가 향상된 대장 하제 조성물을 제공하는 것을 그 기술적 과제로 한다.
또한, 본 발명은 품질 관리가 용이한 대장 하제 조성물의 제조 방법을 제공하는 것을 다른 기술적 과제로 한다.
상기 목적을 달성하기 위하여 본 발명은 피코황산나트륨, 황산칼륨 및 황산마그네슘을 포함하는 대장 하제 조성물을 제공한다.
또한, 본 발명은 상기 대장 하제 조성물을 포함하는 경구 투여용 고형 제제를 제공한다.
또한, 본 발명은 황산칼륨, 황산마그네슘 및 시메치콘을 포함하는 제1 혼합물; 및 피코황산나트륨, 수용성 결합제 및 용매를 포함하는 제2 혼합물을 혼합하여 제립물을 제조하는 단계를 포함하는 대장 하제 조성물의 제조 방법을 제공한다.
이하에서 본 발명을 보다 상세하게 설명한다.
본 발명의 일 측면에 따르면, 피코황산나트륨, 황산칼륨 및 황산마그네슘을 포함하는 대장 하제 조성물이 제공된다.
본 발명에 따른 대장 하제 조성물에서는 염류성 하제인 황산칼륨 및 황산마그네슘을 자극성 하제인 피코황산나트륨과 조합하여 종래의 황산염 제제 대비 복용량을 감소시키면서 우수한 장 세척 효과를 보일 수 있다.
본 발명에 따른 일 구체예에서, 상기 대장 하제 조성물은 시메치콘을 추가로 포함할 수 있다. 시메치콘(simethicone)은 내시경 검사에 있어서 기포가 생기는 것을 막기 위하여 사용하는 항기포제로, 본 발명에 따른 대장 하제 조성물이 시메치콘을 추가로 포함할 경우 내시경의 시야를 개선시킬 수 있다.
본 발명에 따른 다른 구체예에서, 상기 대장 하제 조성물에 포함되는 황산 마그네슘은 황산마그네슘 4수화물일 수 있다. 황산 마그네슘은 무수화물에서 7수화물 형태로 존재한다. 본 발명에서 황산마그네슘 4수화물이 사용될 경우 7수화물 대비 정제 생산시의 타정 장애(예를 들면, 스티킹(sticking), 캡핑(capping) 등)을 최소화할 수 있는 면에서 보다 유리할 수 있다. 또한, 본 발명에서 황산마그네슘 4수화물이 사용될 경우 무수물 대비 제조과정 및 최종 약제의 함습 및 그에 따른 발열반응이 최소화되어 보다 유리할 수 있다. 공정 과정에서 중간제품 또는 최종 제품이 함습하게 된다면, 팽윤으로 인해 규격관리가 어려움이 발생할 수 있다. 특히, 복용 후 신체 장기 내에서 함습할 경우 발열로 인해 장기에 상처를 줄 수도 있다.
본 발명에 따른 다른 구체예에서, 상기 대장 하제 조성물은 대장 내시경 검사 전의 총복용량에서 각 성분의 함량이 다음과 같을 수 있다:
피코황산나트륨: 7.5 내지 10.5 mg의 1일 복용량 (Ⅹ 2일)
황산칼륨: 2.5 내지 3.3 g의 1일 복용량 (Ⅹ 2일)
황산마그네슘 4수화물: 5.7 내지 9 g의 1일 복용량 (Ⅹ 2일)
시메치콘: 140 내지 200 mg의 1일 복용량(Ⅹ 2일).
본 발명에 따른 다른 구체예에서, 상기 대장 하제 조성물은 대장 내시경 검사 전의 총 복용량에서 각 성분의 함량이 다음과 같을 수 있다:
피코황산나트륨: 7.5 내지 10 mg의 1일 복용량 (Ⅹ 2일)
황산칼륨: 2.5 내지 3.13 g의 1일 복용량 (Ⅹ 2일)
황산마그네슘 4수화물: 5.72 내지 8.58 g의 1일 복용량 (Ⅹ 2일)
시메치콘: 160 내지 200 mg의 1일 복용량 (Ⅹ 2일).
본 발명에 따른 다른 구체예에서, 상기 대장 하제 조성물은 수용성 결합제, 수용성 활택제, 또는 수용성 결합제 및 수용성 활택제 양자 모두를 추가로 포함할 수 있다.
본 발명에 따른 다른 구체예에서, 상기 수용성 결합제는 폴리비닐피롤리돈, 비닐피롤리돈 및 비닐아세테이트의 공중합체, 폴리에틸렌 글리콜 및 이의 조합으로 구성되는 그룹으로부터 선택될 수 있다. 폴리비닐피롤리돈은 예를 들면, 포비돈(povidone) 또는 콜리돈(Kollidon)이 사용될 수 있다. 비닐피롤리돈 및 비닐아세테이트의 공중합체는 예를 들면, Kollidon VA64 같은 코포비돈이 사용될 수 있다.
본 발명에 따른 다른 구체예에서, 상기 수용성 활택제는 벤조산나트륨, 라우릴황산나트륨, 및 이의 조합으로 구성되는 그룹으로부터 선택될 수 있다. 본 발명에 따른 다른 구체예에서, 상기 수용성 활택제는 벤조산나트륨일 수 있다.
본 발명에 따른 다른 구체예에서, 상기 대장 하제 조성물은 수용성 결합제 및/또는 수용성 활택제 이외에 수용성 항산화제를 추가로 포함할 수 있다.
본 발명에 따른 다른 구체예에서, 상기 수용성 항산화제는 아스코르브산, 아스코르브산 나트륨, 푸마르산, 말산, 메타아황산칼륨, 피로아황산나트륨 및 이의 조합으로 구성되는 그룹으로부터 선택될 수 있다.
본 발명에 따른 다른 구체예에서, 상기 대장 하제 조성물은 물로 구성요소를 결합 또는 혼합하는 용액이거나, 또는 정제 또는 캅셀과 같은 고형 제제, 특히 경구 투여용 고형 제제이거나, 또는 반고체 (예를 들면 젤) 등의 형태로 제형화될 수 있다.
본 발명의 다른 측면에 따르면, 상기 대장 하제 조성물을 포함하는 경구 투여용 고형 제제가 제공된다.
본 발명에 따른 다른 구체예에서, 상기 경구 투여용 고형 제제는 코팅층을 추가로 포함할 수 있다. 본 발명에서 상기 경구 투여용 고형 제제가 코팅층을 추가로 포함할 경우, 황산염 특유의 맛에 대한 차폐가 가능하다. 본 발명에 따른 다른 구체예에서, 상기 코팅층은 폴리비닐알코올-폴리에틸렌글리콜그라프트공중합체, 아미노메타크릴레이트공중합체, 폴리비닐알코올, 폴리에틸렌글리콜 및 메타크릴레이트 공중합체, 및 이의 조합으로 구성되는 그룹으로부터 선택될 수 있다.
본 발명에 따른 다른 구체예에서, 상기 경구 투여용 고형 제제는 내시경 검사 전 피코황산나트륨, 황산칼륨 및 황산마그네슘의 총 복용량이 22.26 내지 24.62 g일 수 있다. 본 발명에 따른 다른 구체예에서, 상기 경구 투여용 고형 제제은 내시경 검사 전 피코황산나트륨, 황산칼륨, 황산마그네슘 및 시메치콘의 총 복용량이 22.57 내지 24.95 g일 수 있다.
본 발명에 따른 다른 구체예에서, 상기 경구 투여용 고형 제제는 내시경 검사 전 피코황산나트륨의 총 복용량이 19 내지 21 mg일 수 있다. 본 발명에 따른 다른 구체예에서, 상기 경구 투여용 고형 제제는 내시경 검사 전 황산칼륨의 총 복용량이 5,947 내지 6,573 mg일 수 있다. 본 발명에 따른 다른 구체예에서, 상기 경구 투여용 고형 제제는 내시경 검사 전 황산마그네슘의 총 복용량이 16.3 내지 18.02 g일 수 있다. 본 발명에 따른 다른 구체예에서, 상기 경구 투여용 고형 제제는 내시경 검사 전 시메치콘의 총 복용량이 304 내지 336 mg일 수 있다.
본 발명에 따른 다른 구체예에서, 상기 경구 투여용 고형 제제는 내시경 검사 전날 1회 및 검사 당일 1회로 나누어 복용될 수 있다. 본 발명에 따른 다른 구체예에서, 상기 경구 투여용 고형 제제는 내시경 검사 전날 10정(tablet) 및 검사 당일 10정으로 나누어 복용될 수 있다. 본 발명에 따른 다른 구체예에서, 상기 경구 투여용 고형 제제는 내시경 검사 전날 10정(3~5회 분할복용)을 물(425 mL)와 함께 복용 한 후 60 분 이내에 물(425 mL)를 추가로 2회 복용하고, 검사 당일 아침에 10정(3~5회 분할복용)을 물(425 mL)와 함께 복용 한 후 60 분 이내에 물(425 mL)를 추가로 2회 복용할 수 있다.
본 발명에 따른 다른 구체예에서 상기 경구 투여용 고형 제제는 하나의 정제(tablet) 당 피코황산나트륨 1 mg, 황산칼륨 313 mg, 황산마그네슘 4수화물 858 mg 및 시메치콘 16 mg을 포함할 수 있다. 도 3을 참조하면 상기 정제는 종래의 하제용 정제보다 작은 사이즈 (장축 16mm, 단축 9mm)로 제작될 수 있다. 따라서, 복용량이 줄어듦에 따라 복용 횟수 및 크기 등의 측면에서 복용 편이성이 증대된다.
본 발명의 다른 측면에 따르면, 황산칼륨, 황산마그네슘 및 시메치콘을 포함하는 제1 혼합물; 및 피코황산나트륨, 수용성 결합제 및 용매를 포함하는 제2 혼합물을 혼합하는 단계를 포함하는 대장 하제 조성물의 제조 방법이 제공된다.
본 발명에 따른 다른 구체예에서, 상기 수용성 결합제는 폴리비닐피롤리돈, 비닐피롤리돈 및 비닐아세테이트의 공중합체, 폴리에틸렌 글리콜 및 이의 조합으로 구성되는 그룹으로부터 선택될 수 있다.
본 발명에 따른 다른 구체예에서, 상기 용매는 에탄올일 수 있다.
본 발명에 따른 대장 하제 조성물은 대장 하제 특유의 냄새나 맛이 없을 뿐만 아니라 복용량이 감소되어 복약 순응도가 현저히 개선되면서도, 우수한 장 세척 효과를 제공할 수 있다.
도 1은 동물 모델에서 실시예 1의 대장 하제 조성물의 장 세척 효과를 확인한 결과이다.
도 2는 동물 모델에서 대장 하제 조성물을 투여하지 않은 경우 장 상태를 보여주는 결과이다.
도 3은 실시예 12의 코팅제의 단면도이다.
도 4는 실시예 9의 조성물을 투여한 래트의 대장 부분을 적출하여 촬영한 사진이다.
도 5는 비교예의 조성물을 투여한 래트의 대장 부분을 적출하여 촬영한 사진이다.
이하에서 본 발명을 실시예에 의하여 구체적으로 설명한다. 다만 실시예는 본 발명의 이해를 돕기 위하여 예시하는 것일 뿐 이에 의하여 본 발명의 범위가 제한되는 것은 아니다.
제조예: 황산마그네슘 4수화물의 제조
황산마그네슘 7수화물 100 g을 플레이트에 고르게 깔아 준 후 50±5℃ 건조기에 건조를 시켰다. 일정 시간이 지난 후 최초 무게 대비 22 g의 수분이 건조된 시점, 즉 순 중량(net weight)이 78 g이 되었을 때 건조물을 얻어 사용하였다.
실시예 1: 대장 하제 조성물의 제조
피코황산나트륨 10 mg, 황산칼륨 3.13 g 및 황산마그네슘 4수화물 8.58 g을 물에 녹여 20 ml의 용액을 만들었다.
실험예 1: 대장 하제 조성물의 장 세척 효과
동물 모델을 사용하여 실시예 1의 조성물의 장 세척 효과를 확인하였다. 실시예 1의 조성물을 래트(rat)에 투여하였다. 투여 개시 6시간 후 방혈 및 치사시켰다. 그 후, 대장 부분을 적출하여 장 세척도를 확인한 결과, 실시예 1의 조성물을 투여한 군에서는 대장에 존재하는 대변이 잘 제거되었음을 확인하였다 (도 1). 반면 장세척 용액을 투여하지 않은 군의 경우에는 대장에 대변이 그대로 존재함을 확인하였다(도 2).
실시예 2 내지 4: 대장 하제 정립물의 제조
먼저 황산칼륨, 황산마그네슘 (4수화물) 및 시메치콘을 다음의 표 1과 같이 칭량하여 혼합기에 넣고 고르게 혼합하여 제1 혼합물을 제조하였다. 정제수 또는 에탄올 1.0 g에 피코황산나트륨 및 결합제로서 포비돈을 넣어 녹여 제2 혼합물을 제조하였다. 상기 혼합기에 제2 혼합물을 넣고 3분 동안 제립하였다. 얻어진 제립물을 55℃에서 2시간 건조하였다. 건조된 과립물을 0.8 mm 크기의 체로 체과한 후, 얻어지는 정립물의 무게를 확인하였다. 정제수 또는 에탄올을 제외하고 투입된 성분의 총 무게 대비, 얻어진 정립물의 무게 증가율을 표 1에 나타내었다.
[표 1]
Figure PCTKR2020018844-appb-I000001
실시예 2 및 실시예 3의 정립물은 정제수에 의해 마그네슘이 함습되어 최대 4.8%까지 증량되나, 에탄올을 이용하여 얻어지는 실시예 4의 정립물은 물의 함습이 0.5% 이내로 제어되었다. 따라서 실시예 4의 제조 과정은 산업적으로 대량생산에 유용하게 이용될 수 있음을 확인할 수 있었다.
실시예 5: 대장 하제 나정의 제조 1
황산칼륨 3.13 g, 황산마그네슘 4수화물 8.58 g 및 시메치콘 0.16 g을 혼합기에 넣고 고르게 혼합하였다. 95% 에탄올 1.0 g에 피코황산나트륨 0.01 g과 포비돈 0.39 g을 넣어 녹여 결합액을 제조하였다. 상기 혼합기에 결합액을 넣고 3분 동안 제립한 다음 55℃에서 2시간 건조하였다. 건조된 과립물을 0.8 mm 크기의 체로 체과하여 정립하였다. 정립물을 로타리 정제기에서 장축 16.0 mm, 단축 9.0 mm인 타원형의 펀치로 1정당 무게 1,227 mg으로 하여 경도 10~15 Kp 범위로 타정하였다.
실시예 6: 대장 하제 나정의 제조 2
황산칼륨 3.13 g, 황산마그네슘 4수화물 8.58 g 및 시메치콘 0.16 g을 혼합기에 넣고 고르게 혼합하였다. 95% 에탄올 1.0 g에 피코황산나트륨 0.01 g과 코포비돈 0.25 g을 넣어 녹여 결합액으로 하였다. 상기 혼합기에 결합액을 넣고 3분 동안 제립한 다음 55℃에서 2시간 건조하였다. 건조된 과립물을 0.8 mm 크기의 체로 체과하여 정립하였다. 정립물을 로타리 정제기에서 장축 16.0 mm, 단축 9.0 mm인 타원형의 펀치로 1정당 무게 1,213 mg으로 하여 경도 10~15 Kp 범위로 타정하였다.
실시예 7: 대장 하제 나정의 제조 3
황산칼륨 3.13 g, 황산마그네슘 4수화물 8.58 g 및 시메치콘 0.16 g을 혼합기에 넣고 고르게 혼합하였다. 95% 에탄올 1.0 g에 피코황산나트륨 0.01 g과 폴리에틸렌글리콜 0.39 g을 넣어 녹여 결합액으로 하였다. 상기 혼합기에 결합액을 넣고 3분 동안 제립한 다음 55℃에서 2시간 건조하였다. 건조된 과립물을 0.8 mm 크기의 체로 체과하여 정립하였다. 정립물을 로타리 정제기에서 장축 16.0 mm, 단축 9.0 mm인 타원형의 펀치로 1정당 무게 1,227 mg으로 하여 경도 10~15 Kp 범위로 타정하였다.
실시예 8: 대장 하제 나정의 제조 4
황산칼륨 3.13 g, 황산마그네슘 4수화물 8.58 g 및 시메치콘 0.16 g을 혼합기에 넣고 고르게 혼합하였다. 95% 에탄올 1.0 g에 피코황산나트륨 0.01 g과 포비돈 0.39 g을 넣어 녹여 결합액으로 하였다. 상기 혼합기에 결합액을 넣고 3분 동안 제립한 다음 55℃에서 2시간 건조하였다. 건조된 과립물을 0.8 mm 크기의 체로 체과하여 정립하였다. 정립물에 코포비돈 0.25 g을 첨가하여 혼합한 후, 혼합물을 로타리 정제기에서 장축 16.0 mm, 단축 9.0 mm인 타원형의 펀치로 1정당 무게 1,252 mg으로 하여 경도 10~15 Kp 범위로 타정하였다.
실시예 9: 대장 하제 나정의 제조 5
황산칼륨 3.13g, 황산마그네슘 4수화물 8.58 g 및 시메치콘 0.16 g을 혼합기에 넣고 고르게 혼합하였다. 95% 에탄올 1.0g에 피코황산나트륨 0.01 g과 포비돈 0.39 g을 넣어 녹여 결합액으로 하였다. 상기 혼합기에 결합액을 넣고 3분 동안 제립한 다음 55℃에서 2시간 건조하였다. 건조된 과립물을 0.8 mm 크기의 체로 체과하여 정립하였다. 정립물에 코포비돈 0.25 g과 벤조산나트륨 0.32 g을 차례대로 혼합한 후, 혼합물을 로타리 정제기에서 장축 16.0 mm, 단축 9.0 mm인 타원형의 펀치로 1정당 무게 1,284 mg으로 하여 경도 10~15 Kp 범위로 타정하였다.
실시예 10: 대장 하제 나정의 제조 6
황산칼륨 3.13 g, 황산마그네슘 4수화물 8.58 g 및 시메치콘 0.16 g을 혼합기에 넣고 고르게 혼합하였다. 95% 에탄올 1.0 g에 피코황산나트륨 0.01 g과 포비돈 0.39 g을 넣어 녹여 결합액으로 하였다. 상기 혼합기에 결합액을 넣고 3분 동안 제립한 다음 55℃에서 2시간 건조하였다. 건조된 과립물을 0.8 mm 크기의 체로 체과하여 정립하였다. 정립물에 코포비돈 0.25 g과 라우릴황산나트륨 0.03 g을 차례대로 혼합한 후, 혼합물을 로타리 정제기에서 장축 16.0 mm, 단축 9.0 mm인 타원형의 펀치로 1정당 무게 1,255 mg으로 하여 경도 10~15 Kp 범위로 타정하였다.
실시예 11: 대장 하제 나정의 제조 7
황산칼륨 3.13 g, 황산마그네슘 4수화물 8.58 g 및 시메치콘 0.16 g을 혼합기에 넣고 고르게 혼합하였다. 95% 에탄올 1.0 g에 피코황산나트륨 0.01 g과 포비돈 0.39 g을 넣어 녹여 결합액으로 하였다. 상기 혼합기에 결합액을 넣고 3분 동안 제립한 다음 55℃에서 2시간 건조하였다. 건조된 과립물을 0.8 mm 크기의 체로 체과하여 정립하였다. 정립물에 코포비돈 0.25 g과 폴리에틸렌글리콜 0.32 g을 차례대로 혼합한 후, 혼합물을 로타리 정제기에서 장축 16.0 mm, 단축 9.0 mm인 타원형의 펀치로 1정당 무게 1,284 mg으로 하여 경도 10~15 Kp 범위로 타정하였다.
[표 2]
Figure PCTKR2020018844-appb-I000002
실험예 2: 나정의 평가
타정 전의 혼합물에 대해 타정 평가를 하여 나정 생산 시 타정 장해(스티킹, 캡핑 등)를 확인하였고, 대한약전의 정제의 마손도시험법에 따라 마손도를 측정하였다. 평가 결과 모든 실시예에서 양호한 타정성과 마손도를 나타냈으나, 특히 수용성 활택제로 벤조산나트륨을 사용한 실시예 9의 나정에서 가장 양호한 타정성 및 0.1% 이하의 마손도를 보였다.
실시예 12: 대장 하제 코팅정의 제조
폴리비닐알코올-폴리에틸렌글리콜그라프트공중합체를 10% (w/w)의 농도로 정제수에 녹여, 코팅액을 제조하였다. 실시예 9의 나정 500정을 취하고 코팅기에 넣은 다음, 아래 조건에서 코팅액을 분무 건조하여 코팅정을 제조하였다.
- 코팅기: Sejong C30JC
- 급기온도: 50℃
- 배기온도: 40℃
- 팬 회전속도: 10~20 rpm
- 분무속도: 0.5 ml/min
실험예 3: 나정 및 코팅정의 관능 평가
10인에 대해서, 실시예 9의 나정 및 실시예 12의 코팅정을 복용할 때 맛의 평가를 수행한 다음 그 결과를 표 3에 나타내었다.
[표 3]
Figure PCTKR2020018844-appb-I000003
상기 표 3으로부터 볼 수 있듯이, 실시예 9의 나정의 경우에도 기존 황산염복합제(황산마그네슘, 황산칼륨, 황산나트륨) 중 비중을 가장 많이 차지하는 황산나트륨을 피코황산나트륨으로 대체하여 황산나트륨의 짠 맛과 역한 냄새를 대부분 줄일 수 있었고, 실시예 12의 코팅정의 경우에는 거의 짠 맛을 느끼지 못하였기에 복약 순응도의 현저한 개선을 기대할 수 있었다.
실험예 4: 동물모델에서의 대장 하제 조성물의 장세척 효과 비교
장정결 효과의 차이를 비교하기 위해, 동물모델을 사용하여 상기 실시예 9의 조성물과 비교예로서 대한민국 공개특허공보 제10-2019-0142620호의 실시예 3에서 개시된 조성물에 대하여 장세척 효과를 확인하였다.
구체적으로, 검사 전날과 검사 당일에 해당하는 복용량을 1,000 mL에 녹여 그 중 20 mL에 해당하는 표 4의 대장 하제 조성물을 래트(rat)에 투여하였다. 투여 개시 6시간 후 방혈 및 치사시켰다. 그 후, 대장 부분을 적출하여 장 세척도를 확인한 결과, 실시예 9의 조성물을 투여한 군에서는 대장에 존재하는 대변이 잘 제거되었음을 확인하였다(도 4). 그에 반해 비교예의 조성물은 대장 일부분에서 잔변이 존재하는 것을 확인하였다(도 5).
[표 4]
Figure PCTKR2020018844-appb-I000004

Claims (21)

  1. 피코황산나트륨, 황산칼륨 및 황산마그네슘을 포함하는 대장 하제 조성물.
  2. 제1항에 있어서, 시메치콘을 추가로 포함하는 대장 하제 조성물.
  3. 제2항에 있어서, 상기 황산마그네슘이 황산마그네슘 4수화물인 대장 하제 조성물.
  4. 제3항에 있어서, 대장 내시경 검사 전의 총 복용량에서 각 성분의 함량이 다음인 대장 하제 조성물:
    피코황산나트륨: 7.5 내지 10.5 mg의 1일 복용량
    황산칼륨: 2.5 내지 3.3 g의 하루 복용량
    황산마그네슘 4수화물: 5.7 내지 9 g의 하루 복용량
    시메치콘: 140 내지 200 mg의 하루 복용량.
  5. 제4항에 있어서, 대장 내시경 검사 전의 총 복용량에서 각 성분의 함량이 다음인 대장 하제 조성물:
    피코황산나트륨: 7.5 내지 10 mg의 1일 복용량
    황산칼륨: 2.5 내지 3.13 g의 하루 복용량
    황산마그네슘 4수화물: 5.72 내지 8.58 g의 하루 복용량
    시메치콘: 160 내지 200 mg의 하루 복용량.
  6. 제3항에 있어서, 수용성 결합제 및/또는 수용성 활택제를 추가로 포함하는 대장 하제 조성물.
  7. 제6항에 있어서, 상기 수용성 결합제가 폴리비닐피롤리돈, 비닐피롤리돈 및 비닐아세테이트의 공중합체, 폴리에틸렌 글리콜 및 이의 조합으로 구성되는 그룹으로부터 선택되는 대장 하제 조성물.
  8. 제6항에 있어서, 상기 수용성 활택제가 벤조산나트륨, 라우릴황산나트륨, 및 이의 조합으로 구성되는 그룹으로부터 선택되는 대장 하제 조성물.
  9. 제8항에 있어서, 상기 수용성 활택제가 벤조산나트륨인 대장 하제 조성물.
  10. 제6항에 있어서, 수용성 항산화제를 추가로 포함하는 대장 하제 조성물.
  11. 제10항에 있어서, 상기 수용성 항산화제가 아스코르브산, 아스코르브산 나트륨, 푸마르산, 말산, 메타아황산칼륨, 피로아황산나트륨 및 이의 조합으로 구성되는 그룹으로부터 선택되는 대장 하제 조성물.
  12. 제1항 내지 제11항 중 어느 한 항의 대장 하제 조성물을 포함하는 경구 투여용 고형 제제.
  13. 제12항에 있어서, 코팅층을 추가로 포함하는 경구 투여용 고형 제제.
  14. 제13항에 있어서, 상기 코팅층이 폴리비닐알코올-폴리에틸렌글리콜그라프트공중합체, 아미노메타크릴레이트공중합체, 폴리비닐알코올, 폴리에틸렌글리콜 및 메타크릴레이트 공중합체, 및 이의 조합으로 구성되는 그룹으로부터 선택되는 경구 투여용 고형 제제.
  15. 제12항에 있어서, 내시경 검사 전 피코황산나트륨, 황산칼륨 및 황산마그네슘의 총 복용량이 22.26 내지 24.62 g인 경구 투여용 고형 제제.
  16. 제12항에 있어서, 내시경 검사 전 피코황산나트륨, 황산칼륨, 황산마그네슘 및 시메치콘의 총 복용량이 22.57 내지 24.95 g인 경구 투여용 고형 제제.
  17. 제12항에 있어서, 내시경 검사 전날 1회 및 검사 당일 1회로 나누어 복용하는 경구 투여용 고형 제제.
  18. 제12항에 있어서, 내시경 검사 전날 10정(tablet) 및 검사 당일 10정으로 나누어 복용하는 경구 투여용 고형 제제.
  19. 황산칼륨, 황산마그네슘 및 시메치콘을 포함하는 제1 혼합물; 및 피코황산나트륨, 수용성 결합제 및 용매를 포함하는 제2 혼합물을 혼합하는 단계를 포함하는 대장 하제 조성물의 제조 방법.
  20. 제19항에 있어서, 상기 수용성 결합제가 폴리비닐피롤리돈, 비닐피롤리돈 및 비닐아세테이트의 공중합체, 폴리에틸렌 글리콜 및 이의 조합으로 구성되는 그룹으로부터 선택되는 대장 하제 조성물의 제조 방법.
  21. 제19항에 있어서, 상기 용매가 에탄올인 대장 하제 조성물의 제조 방법.
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