JP7254370B2 - 無水硫酸ナトリウム、硫酸カリウム、無水硫酸マグネシウム及びシメチコンを含む結腸下剤の経口投与用固形製剤組成物 - Google Patents

Description

本発明は、主成分として、無水硫酸ナトリウム、硫酸カリウム、及び無水硫酸マグネシウムを含み、更にシメチコンを含む結腸下剤の経口投与用固形製剤組成物、並びに、従来存在しなかった新薬の固形製剤に関する。

結腸洗浄とは、糞便を取り除いた結腸粘膜のはっきりした様子を観察するために、結腸粘膜又は血管にダメージを与えずに、結腸（大腸とも呼ばれる）から糞便を完全に洗浄することである。既存の結腸洗浄剤は、浸透圧性製剤（ｏｓｍｏｔｉｃ ａｇｅｎｔｓ）と刺激性製剤（ｓｔｉｍｕｌａｎｔｓ）とに大きく分けられる。

浸透圧性製剤の例は、ポリエチレングリコール（ＰＥＧ）溶液である。血漿及び電解質の量への影響がほとんどないＰＥＧは、腎臓疾患、心臓疾患、及び肝臓疾患を含む合併性疾患を有する患者に適している。しかし、ＰＥＧ溶液は低いコンプライアンスと関連付けられており、これは、いやな味及び患者が消費すること想定される４リットルという多用量に起因する。いくつかの浸透圧性製剤は、ＰＥＧとアスコルビン酸との組み合わせを使用して、２リットルの低減された用量で結腸洗浄効果を生じるが、ＰＥＧ特有の不快な味を依然として有しており、これは、その用量を患者に耐えられないものとする。

刺激性下剤の例としては、例えば、ピコサルファートナトリウム水和物、酸化マグネシウム、及びクエン酸複合剤が挙げられる。成人に使用される場合、それは、結腸内視鏡検査前日に、午前８時又はそれ以前に１７０ｍｌの第１用量を、６～８時間後に１７０ｍｌの第２用量を更に服用するという、２用量で一般的に服用される。ＰＥＧ製剤に比べて用量がかなり軽減される。しかし、脱水を予防するために、第２用量服用後に１時間当たり２５０ｍｌの水を飲むことが推奨されているので、服薬コンプライアンスはそれほど高くない。

本発明は、無水硫酸マグネシウム、硫酸カリウム、無水硫酸マグネシウム、及びシメチコンを含む高浸透圧性製剤に基づく結腸洗浄製剤である。高浸透圧性製剤は、等張液性浸透圧製剤よりも、少量の液体を消費するという点で有利である。

特許文献１によれば、硫酸マグネシウム、硫酸カリウム、及び硫酸ナトリウムといった３種類の硫酸塩から構成された腸製剤は非常に安全で効果的であり、米国においてサプレップボウェルプレプキット（Ｓｕｐｒｅｐ Ｂｏｗｅｌ Ｐｒｅｐ Ｋｉｔ）などの新たな製品の開発を促したと報告されている。また、上記の３種類の硫酸塩からなるそのような製剤は、韓国で、ＳＵＰＲＥＰ、ＳＵＣＬＥＡＲなどの商品名で市販されている。

シメチコンの作用の正確な機序は未だ明らかにされていないものの、シメチコンは、腸内の気泡の生成を抑える薬剤であり、したがって、腸製剤用の補助剤として広く使用されている。ＰＥＧを投与してからシメチコンを効果的に追加すると、腸内の気泡を減らし、腸洗浄効果を高めると報告されている。

韓国公開特許第１０－２０１５－００８９４３０号公報

不適切な結腸洗浄は、内視鏡挿入の施術時間を延ばし、患者の不便感を増加させ、更には、結腸病変の検出率を減少させると報告されている。したがって、成功裏の結腸内視鏡検査には、適切な結腸洗浄が必須である。加えて、成功裏の結腸内視鏡検査のための適切な結腸洗浄を確保するようにだけではなく、患者が消費しなければならない液状医薬の用量を減少することによって結腸洗浄の手順で生じる不快さを改善もするように設計された結腸洗浄剤への要望が存在すると本発明の発明者らは考えた。

韓国公開特許第１０－２０１７－０１３２５６５号公報によれば、液状製剤は、硫酸塩特有の塩味と不快な臭いに起因する低い服薬コンプライアンスと関連付けられており、腐った卵のような硫酸塩の強い悪臭を取り除くために使用される過量の甘味剤、着香剤などは限定的な効果しかないため、結腸洗浄剤は、好ましくは錠剤形状で開発される。

不幸なことに、錠剤製造の間にはいくつかの問題が生じ得る。第一の問題は、キャッピング及びラミネーションであり、これらは、錠剤の上の部分が主胴体から分離し、キャップとして剥がれ落ちたり、又は、錠剤が水平層に割れて横線が残るか若しくは層状に剥がれおちたりする際に起こる。

第二は、スティッキングであり、これは、処方物由来の粉が穴の表面に付着し、結果として、錠剤の表面の欠けを生じる際に起きる。スティッキングの欠陥は、チッピング（錠剤に亀裂が入り、打錠圧力が放出される際に拡張することにより生じるクラック又はチップによる、錠剤の丸い辺の破壊）とピッキング（ダイ壁面と錠剤表面との間に過酷な摩擦がある）とに分けられる。

これらの打錠欠陥に対する対策としては、滑沢剤の量を増加させることである。

滑沢剤（滑剤とも呼ばれる）は、錠剤又は外用剤の製造の際に、滑り性を与え、摩擦を減少させるために使われる物質である。

滑沢剤の種類としては、脂肪酸エステル類（例えば、グリセリルベヘナート、グリセリルパルミトステアラート、グリセリルモノステアラート、グリセリルトリミリステアラート、グリセリルトリステアラート、又はショ糖脂肪酸エステル）；脂肪酸及びアルコール類（例えば、パルミチン酸、パルミトイルアルコール、ステアリン酸又はステアリルアルコール）；油類（例えば、硬化ひまし油、鉱油又は硬化植物油）などが挙げられる。

上記の代表的な例示から理解できるように、滑沢剤は、ほとんどが疎水性であり、脂肪酸類及びアルコール類に由来するものであるため、水に不溶である。これらの滑沢剤を含む錠剤を結腸下剤として用いる場合、結腸内の水に不溶な滑沢剤は、結腸の内視鏡的可視化を妨げ得る。

ラウリル硫酸ナトリウム又はポリエチレングリコールとして市販されているが、水溶性滑沢剤は、使用する場合にいずれの他の既存の滑沢剤よりも高い濃度を必要とし、更には、満足のいく滑沢性を実現することはめったにない。滑沢剤なしでは、圧縮工程（打錠工程）の間に、キャッピング、スティッキング、又はラミネーションなどの打錠障害が生じ得る。

したがって、本発明の目的は、無水硫酸ナトリウム、硫酸カリウム、無水硫酸マグネシウム及びシメチコンを含む結腸下剤の経口投与用固形製剤組成物を提供することであり、これにより、服用コンプライアンスが向上する。本発明の他の目的は、結腸下剤のそのような経口投与用固形製剤組成物を提供し、たとえ滑沢剤を添加せずとも直接打錠による生産性を向上させることである。

本発明の上述の目的は、以下のような本発明の手段によって達成される。

（１）無水硫酸マグネシウム、硫酸カリウム、無水硫酸ナトリウム及びシメチコンを含む結腸下剤の経口投与用固形製剤組成物である組成物であって、滑沢剤を添加することなく製剤に製造することができる、組成物。

（２）製剤の製造において、水が、裸錠の総重量に対して０．１～２．０重量％の量で添加される、（１）の組成物。

（３）水溶性結合剤を更に含む、（１）又は（２）の組成物。

（４）水溶性結合剤が、コポビドン、ポリエチレングリコール及びポビドンからなる群より選ばれる少なくとも１つである、（３）の組成物。

（５）水溶性コーティング剤を更に含む、（１）乃至（４）のいずれか一つの組成物。

（６）水溶性コーティング剤が、ポリビニールアルコール－ポリエチレングリコールグラフト共重合体、アミノメタククリラート共重合体及びメチルメタククリラート共重合体かりなる群より選ばれる少なくとも１つである、（５）の組成物。

（７）（１）乃至（４）の組成物使用して直接打錠によって製造された、経口投与用固形製剤。

本発明は、従来の液剤の剤形を錠剤に変えて、投与の間の硫酸塩特有のいやな臭いと不快な味を遮へいする。

また、錠剤として実現した本発明の一実施形態によれば、錠剤中に滑沢剤を使用することを除外することができ、これにより、結腸内視鏡検査の際の結腸の内視鏡的可視化が確保され、苦味と不快な臭いが減少し、服薬コンプライアンスが改善される。

特に、本発明は、錠剤製造の間に生じ得る打錠障害の解決法を提供し、圧縮工程（打錠）を成功裏に行わせる。

［発明を実施するための最良の形態］
本発明は、結腸下剤中の主成分として新規な原料を使用する新薬製剤に関するものである。また、本発明は、無水硫酸ナトリウム、硫酸カリウム、無水硫酸マグネシウム及びシメチコンなどの従来存在しなかった主成分を含み、服薬コンプライアンスを改善した、結腸下剤の経口投与用固形製剤組成物に関するものである。

硫酸塩製剤は、硫酸塩アニオンを提供し、これは、人体に吸収され難く、吸収されていないアニオンに関連するカチオンの浸透効果により、消化（ＧＩ）管内への過量の水の保持が誘導されるので、重度の水気の多い下痢を引き起こす、薬物である。

韓国公開特許第１０－２０１３－００４８７９０号公報は、硫酸ナトリウム及び硫酸マグネシウムという２つの浸透性下剤の有効性を明示している。しかしながら、これらの浸透性下剤は、下痢とともに、高マグネシウム血症、低塩素血症、低カリウム血症、及び低い血清浸透圧などの電解質及び代謝上の変化を生じ得る。このため、硫酸塩製剤は、通常、３種類の薬剤（これは、無水硫酸マグネシウム、硫酸カリウム、及び無水硫酸ナトリウムの組み合わせである）を含む。

無水硫酸マグネシウム、硫酸カリウム、及び無水硫酸ナトリウムを使用する結腸下剤は、液剤に処方できることが認可されており、これが市販されている。液剤１瓶（６オンス）は、無水硫酸マグネシウム１．６ｇ、硫酸カリウム３．１３ｇ、無水硫酸ナトリウム１７．５ｇ、甘味剤、及び保存剤を含有する。臨床試験によれば、上記の３種類の硫酸塩類からなる製剤は、ＰＥＧに基づく製剤よりも、高い結腸洗浄性能を有し、副作用がより少ない。この製剤は、ＰＧＥに基づく製剤に比べてその用量が減っているので、肯定的な評価を受けた。

しかしながら、上記の３種類の硫酸塩類からなる製剤は、患者が、大用量の薬物を服用し、硫酸塩の特徴的な苦味による服薬の顕著な不快さを許容する必要があるという点で、患者の観点からは、ＰＥＧに基づく製剤とほとんど同じである。その上、患者は、投薬を受けることにより下痢を生じることになるので、投薬の前、間、及び後に、多量の水を適切に飲まなければならない。

この問題を解決するための新たなアプローチとして、液剤を散剤に変えるための、又は、韓国公開特許第１０－２０１５－００８９４３０号公報に開示されたように錠剤を開発するための、多くの試みがなされてきた。たとえ錠剤の剤形として製剤を実現したとしても、それらは、硫酸塩特有の苦味をわずかに軽減することによっていくらか改善できているが、多数の錠剤を服用し、そして、そのような多数の錠剤の摂取し、下痢などによる副作用の低減のために、多量の水を飲まなければならないといった、大用量の投薬に関連する限界を克服する必要性を依然として要する。

驚くべきことに、シメチコンと組み合わせて無水硫酸マグネシウム、硫酸カリウム、及び無水硫酸ナトリウムを使用する製剤の用量は、韓国で認可されている無水硫酸マグネシウム、硫酸カリウム、及び無水硫酸ナトリウムを使用する従来の製剤よりも、約２０％低いことが見出された。すなわち、本発明は、例えば、上記の従来の製剤の８０％、８５～９５％、又は９０％の低い用量で、従来の製剤と同等のレベルの結腸洗浄効果を有し得る。

シメチコンの作用の正確な機序は未だ明らかではないが、シメチコンは、腸内気泡の生成を抑え、そして、それにより、ＰＥＧに基づく結腸下剤の使用の間に生じ得る腸内気泡を取り除き、更には、結腸内視鏡検査の内視鏡的可視化を改善するために使用される薬剤と考えられる。

結腸内視鏡検査の施術で使用される薬物として公知ではあるが、シメチコンは、腸運動を増大することによって結腸洗浄に直接的な役割を果たすビサコジルやマグネシウムシトラートなどのような薬物であるとは考えられてはいないが、結腸下剤が気泡を引き起こす製品である場合、ただ単に腸内気泡を除去するために使用されると考えられた。

２０１４年に米国で発行された投薬ガイドラインは、ビサコジル又はマグネシウムシトラートなどの腸運動促進剤などの付加薬物を使用することを推奨していない。また、シメチコンは、日常的な使用を推奨されていない。

本発明の発明者らは、偶然ながら、シメチコンと組み合わせて、無水硫酸マグネシウム、硫酸カリウム、及び無水硫酸ナトリウムを使用することにより、正確な機序は未だ判明していないものの、相昇効果が生じ、たとえ無水硫酸マグネシウム、硫酸カリウム、及び無水硫酸ナトリウムの用量を減少させても、同等レベルの結腸洗浄効果が奏されることを見出した。

したがって、本発明は、無水硫酸マグネシウム、硫酸カリウム、無水硫酸ナトリウム及びシメチコンを主成分として使用する新規な薬物に関するものである。

本発明は、液体製剤中に実施してもよいし、硫酸塩特有の不快な味の遮蔽のために散剤又は錠剤などの固形製剤中に実施してもよい。特に、本発明は、散剤又は錠剤を含む、経口投与用固形製剤に関するものである。

本発明を錠剤中に実現する場合には、例えば、１錠当たりに無水硫酸マグネシウム１０２．８６ｍｇ、硫酸カリウム２０１．０７ｍｇ、無水硫酸ナトリウム１１２５．００ｍｇ、及びシメチコン１１．４３ｍｇを含めてもよい。投薬指示書によれば、２つの用量が存在する：結腸内視鏡検査前日に、１時間内に水１２７５ｍｌとともに服用する１４錠の第１の用量、及び、結腸内視鏡検査当日の朝に、１時間内に水１２７５ｍｌとともに１４錠の第２の用量、これらの用量は、従来の製剤の用量の９０％以下である。従来の製剤の用量の８０％まで用量を減少するためには、主成分の用量及び水の量を比例的に減少させる必要があるだけである。

本発明の一実施形態によれば、錠剤は、無水硫酸マグネシウム、硫酸カリウム、無水硫酸ナトリウム、及びシメチコンを混合し、必要に応じて水の含有量を調整し、結合剤を添加し、次いで混合物を打錠することにより製造すればよい。

必要に応じて、裸錠の表面にコーティングを施して、主成分の苦味を更に遮断してもよい。

本発明の錠剤は、水溶性結合剤を含む。水溶性結合剤は、医薬品添加物ハンドブック（Ｐｈａｒｍａｃｅｕｔｉｃａｌ Ｅｘｃｉｐｉｅｎｔｓ Ｈａｎｄｂｏｏｋ）に開示された成分の組み合わせであり得る。例えば、水溶性結合剤としては、コポビドン、ポリエチレングリコール及びポビドンからなる群より選ばれる少なくとも１つであり得る。水分と水溶性結合剤とからなる本発明は、腸内の残渣の堆積を形成せず、これにより、本発明の薬物の投与後に行われる結腸内視鏡検査の実施のための結腸の正確な可視化が保証される。

本発明の一実施形態では、コポビドンを水溶性結合剤として含むことを特徴とする。水溶性であるコポビドンは、腸内に残渣や結晶を残留させない。水溶性結合剤の含量は、当業者により適宜調整され得る。

硫酸塩を主成分として含む従来の結腸下剤は、経口投与用固形製剤に製剤化する際に滑沢剤を必ず使用している。例えば、韓国公開特許第１０－２０１５－００８９４３０号公報は、活性成分として硫酸マグネシウム、硫酸カリウム及び硫酸ナトリウムを含み、賦形剤としてポリエチレングリコールを含み、滑沢剤としてフマル酸ステアリルナトリウムを含む経口投与用固形製剤を開示する。

実際のところ、比較的高い濁度を有する滑沢剤は、結腸洗浄度を妨げる。従来の経口投与用固形製剤を製造する際に滑沢剤を必須的に使用する理由は、滑沢剤なしでは、成功裏に打錠することが困難であるからである。具体的には、滑沢剤を添加せずに成分物質を単に錠剤に製剤化すると、それらは打錠機にくっついて、スティッキングなどの工程障害を生じる。それにより、うまく打錠されなかったり、品質の均一性が低下したりし得る。そこで、滑沢剤の添加は、必然的に必須である。

一方、本発明の本発明者らは、驚くべきことに、無水硫酸マグネシウム、硫酸カリウム、無水硫酸ナトリウム、及びシメチコンを主成分として含む従来存在しなかった新薬が、たとえ滑沢剤の使用を除外しても、いずれの工程障害もなく、経口投与用固形製剤に製剤化できることを見出した。正確な機序は分からないが、従来存在しなかった新薬の主成分（すなわち、無水硫酸マグネシウム、硫酸カリウム、無水硫酸ナトリウム及びシメチコン）の組み合わせにより、未知の相乗効果が生じて、滑沢剤を使用することなく工程障害が克服されるものと考えられる。

したがって、本発明は、滑沢剤を含めてもよいし、滑沢剤を排除してもよい点を特徴とする。すなわち、本発明は、たとえ滑沢剤なしでも経口投与用固形製剤に製剤化でき、したがって、滑沢剤による濁りの発生を制御でき、更には、結腸洗浄度を向上させることができる。

本発明の一実施形態では、必要に応じて、経口投与用固形製剤に製剤化する過程において、水含量を一定のレベルに保つ点を特徴とする。具体的には、本発明は、製剤化工程において、裸錠の総重量に対して０．１～２．０重量％の水を添加することを特徴とする。好ましくは、裸錠の総重量に対して０．５～１．０重量％の水を使用し、それは最も良好な生産性に寄与する。

たとえ裸錠の総重量に対して０．１～２．０重量％の水を含めるとしても、シメチコンを含む本発明の新薬は、直腸下剤としてのその機能を保ちながらも、前述したように、従来の硫酸塩製剤の用量よりもその用量を減らすことができ、しかも、経口投与用固形製剤を製造する際に工程障害を改善する。すなわち、滑沢剤を含めなくても、経口投与用固形製剤が製造可能であり、更に、上記の含量範囲内の水含量は、更に良好な工程上のメリットを保証する。

造粒及び打錠を介して経口投与用固形製剤を製造する際には、形成した顆粒が水を含むように、乾式造粒よりも湿式造粒を採用することが一般的である。一般的に、造粒なしに原料を単に混合して直接打錠する際には、水を添加しない。その理由は、水がいくらか存在する場合、特定の成分が、接着を示して、打錠工程において障害を引き起こし得る点にある。

しかしながら、本発明の一実施形態では、たとえ経口投与用固形製剤を直接打錠することにより製造する際であっても、水を含有させることを特徴とする。従来の着想とは異なり、本発明の組成物は、滑沢剤なしに高い工程生産性を保証できるが、特に、直接打錠する工程の前に一定量の水を添加する場合に、特に当該工程に更に良好な利点を有する。

本発明の一実施形態では、経口投与用固形製剤を製造するために直接打錠を行うことを特徴とする。すなわち、本発明は、散剤や錠剤に実現され得るが、散剤や錠剤の製造のためには、原料を混合する必要がある。成分を混合する際には、成分を、造粒を通して顆粒にしたり、又は単に混合したりする。顆粒を形成するための造粒は、乾式造粒でも湿式造粒でもよい。

本発明の一実施形態では、上記の調製過程において、成分を単に混合し、次いで、直接打錠して、経口投与用固形製剤を形成する。例えば、主な成分を高速混合機で混合し、必要に応じて、主な成分の混合物に水を添加し、水溶性結合剤とこの混合物とを配合して、打錠機で直接打錠を行うことにより、経口投与用固形製剤を製造することができる。このように、直接打錠により固形製剤を製造するのが、生産効率の観点からみて好ましくあり得る。

水や別の適切な溶媒を使用する湿式造粒では、溶媒を揮発させるために、乾燥過程を行う。この工程は、時間を浪費するだけではなく、一定量の熱を加えることを伴うので、それは、固形製剤の安定性に影響し得る。したがって、調製工程を、工程と時間を減らすために、直接打錠法として設計した。

本発明は、硫酸塩の苦味の遮蔽を改善するために、裸錠にコーティングを施すことを更に含んでもよい。経口投与用固形製剤にコーティングを施す試みはこれまでない。コーティング剤が濁度に影響し得るためである。しかしながら、本発明の本発明者らは、本発明の裸錠が、たとえ水溶性コーティング剤でコーティングしても濁度を阻害しないことを確認した。

水溶性コーティング剤は、経口投与した際に口の中で溶解せず、胃において水への高い溶解性を示す成分である。非制限的な例としては、水溶性コーティング剤は、好ましくは、ポリビニールアルコール－ポリエチレングリコールグラフト共重合体、アミノメタククリラート共重合体及びメチルメタクリラート共重合体からなる群より選ばれる少なくとも１つである。水溶性コーティング剤の含量は、当業者が適宜調整し得る。

以下、実施例を参照して本発明を記載するが、これらは、説明のためだけに示すものであり、本発明の範囲を制限するように解釈されるものではない。

次の用量を有するように、錠剤を製剤化した（単位：ｍｇ）。

次の工程に従い、上記の組成物を錠剤に製剤化した。

工程１．無水硫酸マグネシウム、硫酸カリウム、無水硫酸ナトリウムを高速混合機で混合する。

工程２．工程１の混合物にシメチコン（比較例１、２を除く）を高速混合機で混合する。

工程３．工程２の混合物に水を添加する。

工程４．工程３の混合物に、コポビドンと安息香酸ナトリウム（比較例１）を混合機で混合する。

工程５．工程４の混合物をロータリー打錠機で打錠する。

工程６．工程５の裸錠を、ファンコーティング機でフィルムコーティングする。

工程７．工程６のコーティング錠を梱包する。

上記の工程手順に従って製造した製剤の比較を、圧縮（打錠）工程に付随する次の項目について行った。

滑沢剤の存在の効果を調べるために、比較例１と２との間で比較を行ったところ、滑沢剤を含む比較例１の方が比較例２よりも卓越した生産性を示していた。比較例２は、スティッキング及びキャッピング障害、並びに相対的に高い安息角を有しており、低い流動性を示した。

驚くべきことに、主成分に加えてシメチコンを含む実施例１は、比較例２よりも、スティッキング及びキャッピング障害がより少なく、流動性がより高かった。これは、おそらく、油性成分として添加されたシメチコンが、混合工程において混合物に滑沢効果を与えた事実による結果である。

実施例１と実施例２とを比較してみると、水の影響が示された。本発明の実施例１は、たとえ水を含有させなくても、比較例２よりも、スティッキング、キャッピング、及び流動性を伴う特性において良好であったことから、必要とされるのに十分な程度産業的実施可能であると考えられる。しかし、実施例２のように少量の水を添加するだけで、流動性は良好になり、キャッピング障害は減少する。

実施例２と実施例３の比較を、水の添加量に依存する工程について行った。過剰の水は、キャッピング障害を生じなかったが、スティッキング障害をやや増加した（しかし、比較例２よりは低い）、より良好な生産性のためには、適切な水含量は、錠剤１錠当たり０．１～２．０重量％、好ましくは錠剤１錠当たり０．５～１．０重量％である。

また、比較例と実施例との間の崩解時間には、差異はなかった。

Claims (2)

1. 無水硫酸マグネシウム、硫酸カリウム、無水硫酸ナトリウム及びシメチコンを含む結腸下剤の錠剤であって、滑沢剤を添加することなく製剤に製造されている錠剤。
2. 錠剤が、大腸内視鏡検査の前日と当日に分けて投与され、
   総服用量が以下のとおり：
   無水硫酸マグネシウム ２８８０．０８ｍｇ
   硫酸カリウム ５６２９．９６ｍｇ
   無水硫酸ナトリウム ３１５００．０ｍｇ
   シメチコン ３２０．０４ｍｇ
   である、請求項１に記載の錠剤。