RU2655797C2 - Применение лекарственного препарата традиционной китайской медицины для получения лекарственного препарата для предупреждения и/или лечения болезни крона - Google Patents
Применение лекарственного препарата традиционной китайской медицины для получения лекарственного препарата для предупреждения и/или лечения болезни крона Download PDFInfo
- Publication number
- RU2655797C2 RU2655797C2 RU2015152520A RU2015152520A RU2655797C2 RU 2655797 C2 RU2655797 C2 RU 2655797C2 RU 2015152520 A RU2015152520 A RU 2015152520A RU 2015152520 A RU2015152520 A RU 2015152520A RU 2655797 C2 RU2655797 C2 RU 2655797C2
- Authority
- RU
- Russia
- Prior art keywords
- weight
- disease
- group
- dose
- tcm
- Prior art date
Links
- 238000002360 preparation method Methods 0.000 title claims abstract description 96
- 239000003814 drug Substances 0.000 title claims abstract description 90
- 208000011231 Crohn disease Diseases 0.000 title claims abstract description 77
- 229940079593 drug Drugs 0.000 title claims description 67
- 238000011282 treatment Methods 0.000 claims abstract description 49
- NLYAJNPCOHFWQQ-UHFFFAOYSA-N kaolin Chemical compound O.O.O=[Al]O[Si](=O)O[Si](=O)O[Al]=O NLYAJNPCOHFWQQ-UHFFFAOYSA-N 0.000 claims abstract description 30
- 235000000177 Indigofera tinctoria Nutrition 0.000 claims abstract description 26
- 241000736199 Paeonia Species 0.000 claims abstract description 26
- 235000006484 Paeonia officinalis Nutrition 0.000 claims abstract description 26
- 229940037003 alum Drugs 0.000 claims abstract description 26
- 239000009136 dragon's blood Substances 0.000 claims abstract description 26
- 229940097275 indigo Drugs 0.000 claims abstract description 26
- COHYTHOBJLSHDF-UHFFFAOYSA-N indigo powder Natural products N1C2=CC=CC=C2C(=O)C1=C1C(=O)C2=CC=CC=C2N1 COHYTHOBJLSHDF-UHFFFAOYSA-N 0.000 claims abstract description 26
- 239000002994 raw material Substances 0.000 claims abstract description 26
- 229940105847 calamine Drugs 0.000 claims abstract description 25
- 229910052864 hemimorphite Inorganic materials 0.000 claims abstract description 25
- 239000011787 zinc oxide Substances 0.000 claims abstract description 25
- 235000014692 zinc oxide Nutrition 0.000 claims abstract description 25
- CPYIZQLXMGRKSW-UHFFFAOYSA-N zinc;iron(3+);oxygen(2-) Chemical compound [O-2].[O-2].[O-2].[O-2].[Fe+3].[Fe+3].[Zn+2] CPYIZQLXMGRKSW-UHFFFAOYSA-N 0.000 claims abstract description 25
- 230000002265 prevention Effects 0.000 claims abstract description 13
- 239000003795 chemical substances by application Substances 0.000 claims abstract description 7
- 229940126601 medicinal product Drugs 0.000 claims abstract description 7
- 230000006378 damage Effects 0.000 claims description 34
- 239000000243 solution Substances 0.000 claims description 27
- 235000021395 porridge Nutrition 0.000 claims description 24
- 210000000936 intestine Anatomy 0.000 claims description 19
- 238000004519 manufacturing process Methods 0.000 claims description 19
- 239000000843 powder Substances 0.000 claims description 17
- 241000792859 Enema Species 0.000 claims description 14
- 239000007920 enema Substances 0.000 claims description 14
- 229940095399 enema Drugs 0.000 claims description 13
- 231100000915 pathological change Toxicity 0.000 claims description 10
- 230000036285 pathological change Effects 0.000 claims description 10
- 230000002159 abnormal effect Effects 0.000 claims description 7
- 239000002552 dosage form Substances 0.000 claims description 7
- 239000007788 liquid Substances 0.000 claims description 7
- 239000003826 tablet Substances 0.000 claims description 7
- 239000000725 suspension Substances 0.000 claims description 5
- 239000000443 aerosol Substances 0.000 claims description 4
- 239000006189 buccal tablet Substances 0.000 claims description 4
- 239000002775 capsule Substances 0.000 claims description 4
- 239000006071 cream Substances 0.000 claims description 4
- 239000008187 granular material Substances 0.000 claims description 4
- 239000007937 lozenge Substances 0.000 claims description 4
- 239000006187 pill Substances 0.000 claims description 4
- 239000007921 spray Substances 0.000 claims description 4
- 239000000829 suppository Substances 0.000 claims description 4
- 206010015226 Erythema nodosum Diseases 0.000 claims description 3
- 239000006196 drop Substances 0.000 claims description 3
- 206010060921 Abdominal abscess Diseases 0.000 claims description 2
- 208000016583 Anus disease Diseases 0.000 claims description 2
- 208000006820 Arthralgia Diseases 0.000 claims description 2
- 206010010741 Conjunctivitis Diseases 0.000 claims description 2
- 208000010201 Exanthema Diseases 0.000 claims description 2
- 206010019670 Hepatic function abnormal Diseases 0.000 claims description 2
- 208000008081 Intestinal Fistula Diseases 0.000 claims description 2
- 206010022941 Iridocyclitis Diseases 0.000 claims description 2
- 206010028116 Mucosal inflammation Diseases 0.000 claims description 2
- 201000010927 Mucositis Diseases 0.000 claims description 2
- 208000006311 Pyoderma Diseases 0.000 claims description 2
- 206010040047 Sepsis Diseases 0.000 claims description 2
- 201000004612 anterior uveitis Diseases 0.000 claims description 2
- 208000002399 aphthous stomatitis Diseases 0.000 claims description 2
- 206010003246 arthritis Diseases 0.000 claims description 2
- 210000003445 biliary tract Anatomy 0.000 claims description 2
- 230000000740 bleeding effect Effects 0.000 claims description 2
- 208000020670 canker sore Diseases 0.000 claims description 2
- 201000005884 exanthem Diseases 0.000 claims description 2
- 208000001130 gallstones Diseases 0.000 claims description 2
- 208000003243 intestinal obstruction Diseases 0.000 claims description 2
- 210000001503 joint Anatomy 0.000 claims description 2
- 210000004185 liver Anatomy 0.000 claims description 2
- 210000003750 lower gastrointestinal tract Anatomy 0.000 claims description 2
- 210000002200 mouth mucosa Anatomy 0.000 claims description 2
- 206010037844 rash Diseases 0.000 claims description 2
- 231100000046 skin rash Toxicity 0.000 claims description 2
- 239000003937 drug carrier Substances 0.000 claims 2
- 230000000694 effects Effects 0.000 abstract description 40
- 239000000126 substance Substances 0.000 abstract description 4
- PFTAWBLQPZVEMU-DZGCQCFKSA-N (+)-catechin Chemical compound C1([C@H]2OC3=CC(O)=CC(O)=C3C[C@@H]2O)=CC=C(O)C(O)=C1 PFTAWBLQPZVEMU-DZGCQCFKSA-N 0.000 abstract 2
- 244000080767 Areca catechu Species 0.000 abstract 2
- 235000006226 Areca catechu Nutrition 0.000 abstract 2
- 241001313855 Bletilla Species 0.000 abstract 2
- 241000700159 Rattus Species 0.000 description 146
- 201000010099 disease Diseases 0.000 description 89
- 208000037265 diseases, disorders, signs and symptoms Diseases 0.000 description 89
- 210000001072 colon Anatomy 0.000 description 64
- 239000013641 positive control Substances 0.000 description 61
- 206010061218 Inflammation Diseases 0.000 description 51
- 230000004054 inflammatory process Effects 0.000 description 51
- 210000002966 serum Anatomy 0.000 description 50
- 210000004369 blood Anatomy 0.000 description 46
- 239000008280 blood Substances 0.000 description 46
- 230000002829 reductive effect Effects 0.000 description 42
- 230000000968 intestinal effect Effects 0.000 description 34
- 208000025865 Ulcer Diseases 0.000 description 33
- NHJVRSWLHSJWIN-UHFFFAOYSA-N 2,4,6-trinitrobenzenesulfonic acid Chemical compound OS(=O)(=O)C1=C([N+]([O-])=O)C=C([N+]([O-])=O)C=C1[N+]([O-])=O NHJVRSWLHSJWIN-UHFFFAOYSA-N 0.000 description 32
- 102000004388 Interleukin-4 Human genes 0.000 description 32
- 108090000978 Interleukin-4 Proteins 0.000 description 32
- 102100037850 Interferon gamma Human genes 0.000 description 30
- 108010074328 Interferon-gamma Proteins 0.000 description 30
- 241000252212 Danio rerio Species 0.000 description 29
- 210000004400 mucous membrane Anatomy 0.000 description 27
- 238000000034 method Methods 0.000 description 22
- 210000001519 tissue Anatomy 0.000 description 22
- 108010002352 Interleukin-1 Proteins 0.000 description 20
- LFQSCWFLJHTTHZ-UHFFFAOYSA-N Ethanol Chemical compound CCO LFQSCWFLJHTTHZ-UHFFFAOYSA-N 0.000 description 19
- 210000003608 fece Anatomy 0.000 description 18
- 210000004347 intestinal mucosa Anatomy 0.000 description 18
- 239000000546 pharmaceutical excipient Substances 0.000 description 18
- 230000003902 lesion Effects 0.000 description 17
- 230000004580 weight loss Effects 0.000 description 17
- 102000003814 Interleukin-10 Human genes 0.000 description 16
- 108090000174 Interleukin-10 Proteins 0.000 description 16
- 238000004458 analytical method Methods 0.000 description 16
- 230000001225 therapeutic effect Effects 0.000 description 15
- FVIGODVHAVLZOO-UHFFFAOYSA-N Dixanthogen Chemical compound CCOC(=S)SSC(=S)OCC FVIGODVHAVLZOO-UHFFFAOYSA-N 0.000 description 14
- 230000006872 improvement Effects 0.000 description 13
- 210000000440 neutrophil Anatomy 0.000 description 13
- 239000002504 physiological saline solution Substances 0.000 description 13
- 208000024891 symptom Diseases 0.000 description 13
- 208000008469 Peptic Ulcer Diseases 0.000 description 12
- 208000035861 hematochezia Diseases 0.000 description 12
- 231100000397 ulcer Toxicity 0.000 description 12
- XLYOFNOQVPJJNP-UHFFFAOYSA-N water Substances O XLYOFNOQVPJJNP-UHFFFAOYSA-N 0.000 description 12
- 239000000203 mixture Substances 0.000 description 11
- 230000009467 reduction Effects 0.000 description 11
- FAPWRFPIFSIZLT-UHFFFAOYSA-M Sodium chloride Chemical compound [Na+].[Cl-] FAPWRFPIFSIZLT-UHFFFAOYSA-M 0.000 description 9
- -1 for example Substances 0.000 description 9
- 102000000589 Interleukin-1 Human genes 0.000 description 8
- 206010030113 Oedema Diseases 0.000 description 8
- 230000037396 body weight Effects 0.000 description 8
- 208000011906 peptic ulcer disease Diseases 0.000 description 8
- 210000002151 serous membrane Anatomy 0.000 description 8
- 230000003247 decreasing effect Effects 0.000 description 7
- 235000002639 sodium chloride Nutrition 0.000 description 7
- 208000027503 bloody stool Diseases 0.000 description 6
- KBOPZPXVLCULAV-UHFFFAOYSA-N mesalamine Chemical compound NC1=CC=C(O)C(C(O)=O)=C1 KBOPZPXVLCULAV-UHFFFAOYSA-N 0.000 description 6
- 239000011780 sodium chloride Substances 0.000 description 6
- 238000012360 testing method Methods 0.000 description 6
- 230000036269 ulceration Effects 0.000 description 6
- 206010009900 Colitis ulcerative Diseases 0.000 description 5
- 206010012735 Diarrhoea Diseases 0.000 description 5
- 201000006704 Ulcerative Colitis Diseases 0.000 description 5
- 239000008186 active pharmaceutical agent Substances 0.000 description 5
- 238000011156 evaluation Methods 0.000 description 5
- 238000009472 formulation Methods 0.000 description 5
- 229960004618 prednisone Drugs 0.000 description 5
- XOFYZVNMUHMLCC-ZPOLXVRWSA-N prednisone Chemical compound O=C1C=C[C@]2(C)[C@H]3C(=O)C[C@](C)([C@@](CC4)(O)C(=O)CO)[C@@H]4[C@@H]3CCC2=C1 XOFYZVNMUHMLCC-ZPOLXVRWSA-N 0.000 description 5
- 206010018852 Haematoma Diseases 0.000 description 4
- WZUVPPKBWHMQCE-UHFFFAOYSA-N Haematoxylin Chemical compound C12=CC(O)=C(O)C=C2CC2(O)C1C1=CC=C(O)C(O)=C1OC2 WZUVPPKBWHMQCE-UHFFFAOYSA-N 0.000 description 4
- 241001465754 Metazoa Species 0.000 description 4
- 206010051986 Pneumatosis Diseases 0.000 description 4
- 238000000692 Student's t-test Methods 0.000 description 4
- 230000008859 change Effects 0.000 description 4
- 238000009826 distribution Methods 0.000 description 4
- 230000007613 environmental effect Effects 0.000 description 4
- HQKMJHAJHXVSDF-UHFFFAOYSA-L magnesium stearate Chemical compound [Mg+2].CCCCCCCCCCCCCCCCCC([O-])=O.CCCCCCCCCCCCCCCCCC([O-])=O HQKMJHAJHXVSDF-UHFFFAOYSA-L 0.000 description 4
- 229960004963 mesalazine Drugs 0.000 description 4
- 230000035515 penetration Effects 0.000 description 4
- 239000001267 polyvinylpyrrolidone Substances 0.000 description 4
- 235000013855 polyvinylpyrrolidone Nutrition 0.000 description 4
- 229920000036 polyvinylpyrrolidone Polymers 0.000 description 4
- 238000007619 statistical method Methods 0.000 description 4
- 238000012353 t test Methods 0.000 description 4
- 206010000050 Abdominal adhesions Diseases 0.000 description 3
- QTBSBXVTEAMEQO-UHFFFAOYSA-N Acetic acid Chemical compound CC(O)=O QTBSBXVTEAMEQO-UHFFFAOYSA-N 0.000 description 3
- 241000251468 Actinopterygii Species 0.000 description 3
- 201000004624 Dermatitis Diseases 0.000 description 3
- 238000002965 ELISA Methods 0.000 description 3
- DNIAPMSPPWPWGF-UHFFFAOYSA-N Propylene glycol Chemical compound CC(O)CO DNIAPMSPPWPWGF-UHFFFAOYSA-N 0.000 description 3
- BLUAFEHZUWYNDE-NNWCWBAJSA-N artemisinin Chemical class C([C@](OO1)(C)O2)C[C@H]3[C@H](C)CC[C@@H]4[C@@]31[C@@H]2OC(=O)[C@@H]4C BLUAFEHZUWYNDE-NNWCWBAJSA-N 0.000 description 3
- 238000004364 calculation method Methods 0.000 description 3
- 230000009266 disease activity Effects 0.000 description 3
- 230000002550 fecal effect Effects 0.000 description 3
- 238000011049 filling Methods 0.000 description 3
- 238000007490 hematoxylin and eosin (H&E) staining Methods 0.000 description 3
- 230000008595 infiltration Effects 0.000 description 3
- 238000001764 infiltration Methods 0.000 description 3
- 239000000314 lubricant Substances 0.000 description 3
- 210000004877 mucosa Anatomy 0.000 description 3
- 238000011552 rat model Methods 0.000 description 3
- 231100001274 therapeutic index Toxicity 0.000 description 3
- 230000000451 tissue damage Effects 0.000 description 3
- 231100000827 tissue damage Toxicity 0.000 description 3
- 239000000080 wetting agent Substances 0.000 description 3
- CHHHXKFHOYLYRE-UHFFFAOYSA-M 2,4-Hexadienoic acid, potassium salt (1:1), (2E,4E)- Chemical compound [K+].CC=CC=CC([O-])=O CHHHXKFHOYLYRE-UHFFFAOYSA-M 0.000 description 2
- 206010067484 Adverse reaction Diseases 0.000 description 2
- GUBGYTABKSRVRQ-XLOQQCSPSA-N Alpha-Lactose Chemical compound O[C@@H]1[C@@H](O)[C@@H](O)[C@@H](CO)O[C@H]1O[C@@H]1[C@@H](CO)O[C@H](O)[C@H](O)[C@H]1O GUBGYTABKSRVRQ-XLOQQCSPSA-N 0.000 description 2
- CIWBSHSKHKDKBQ-JLAZNSOCSA-N Ascorbic acid Chemical compound OC[C@H](O)[C@H]1OC(=O)C(O)=C1O CIWBSHSKHKDKBQ-JLAZNSOCSA-N 0.000 description 2
- 241000416162 Astragalus gummifer Species 0.000 description 2
- VTYYLEPIZMXCLO-UHFFFAOYSA-L Calcium carbonate Chemical compound [Ca+2].[O-]C([O-])=O VTYYLEPIZMXCLO-UHFFFAOYSA-L 0.000 description 2
- 206010057669 Colon injury Diseases 0.000 description 2
- 229920000858 Cyclodextrin Polymers 0.000 description 2
- FBPFZTCFMRRESA-FSIIMWSLSA-N D-Glucitol Natural products OC[C@H](O)[C@H](O)[C@@H](O)[C@H](O)CO FBPFZTCFMRRESA-FSIIMWSLSA-N 0.000 description 2
- FBPFZTCFMRRESA-KVTDHHQDSA-N D-Mannitol Chemical compound OC[C@@H](O)[C@@H](O)[C@H](O)[C@H](O)CO FBPFZTCFMRRESA-KVTDHHQDSA-N 0.000 description 2
- 206010012741 Diarrhoea haemorrhagic Diseases 0.000 description 2
- 238000008157 ELISA kit Methods 0.000 description 2
- 108010010803 Gelatin Proteins 0.000 description 2
- PEDCQBHIVMGVHV-UHFFFAOYSA-N Glycerine Chemical compound OCC(O)CO PEDCQBHIVMGVHV-UHFFFAOYSA-N 0.000 description 2
- 208000022559 Inflammatory bowel disease Diseases 0.000 description 2
- GUBGYTABKSRVRQ-QKKXKWKRSA-N Lactose Natural products OC[C@H]1O[C@@H](O[C@H]2[C@H](O)[C@@H](O)C(O)O[C@@H]2CO)[C@H](O)[C@@H](O)[C@H]1O GUBGYTABKSRVRQ-QKKXKWKRSA-N 0.000 description 2
- 229930195725 Mannitol Natural products 0.000 description 2
- NBIIXXVUZAFLBC-UHFFFAOYSA-N Phosphoric acid Chemical compound OP(O)(O)=O NBIIXXVUZAFLBC-UHFFFAOYSA-N 0.000 description 2
- 229920002565 Polyethylene Glycol 400 Polymers 0.000 description 2
- WCUXLLCKKVVCTQ-UHFFFAOYSA-M Potassium chloride Chemical compound [Cl-].[K+] WCUXLLCKKVVCTQ-UHFFFAOYSA-M 0.000 description 2
- 206010070834 Sensitisation Diseases 0.000 description 2
- 229920002472 Starch Polymers 0.000 description 2
- 229920001615 Tragacanth Polymers 0.000 description 2
- 230000006838 adverse reaction Effects 0.000 description 2
- 238000000540 analysis of variance Methods 0.000 description 2
- 210000000436 anus Anatomy 0.000 description 2
- 210000000702 aorta abdominal Anatomy 0.000 description 2
- 238000009534 blood test Methods 0.000 description 2
- 235000010980 cellulose Nutrition 0.000 description 2
- 239000001913 cellulose Substances 0.000 description 2
- 229920002678 cellulose Polymers 0.000 description 2
- 239000003153 chemical reaction reagent Substances 0.000 description 2
- 239000003086 colorant Substances 0.000 description 2
- 239000012050 conventional carrier Substances 0.000 description 2
- 238000007796 conventional method Methods 0.000 description 2
- 238000011161 development Methods 0.000 description 2
- 239000003085 diluting agent Substances 0.000 description 2
- 229940126534 drug product Drugs 0.000 description 2
- YQGOJNYOYNNSMM-UHFFFAOYSA-N eosin Chemical compound [Na+].OC(=O)C1=CC=CC=C1C1=C2C=C(Br)C(=O)C(Br)=C2OC2=C(Br)C(O)=C(Br)C=C21 YQGOJNYOYNNSMM-UHFFFAOYSA-N 0.000 description 2
- 238000002474 experimental method Methods 0.000 description 2
- 239000000945 filler Substances 0.000 description 2
- 239000000796 flavoring agent Substances 0.000 description 2
- 239000007850 fluorescent dye Substances 0.000 description 2
- 210000001035 gastrointestinal tract Anatomy 0.000 description 2
- 239000008273 gelatin Substances 0.000 description 2
- 229940014259 gelatin Drugs 0.000 description 2
- 229920000159 gelatin Polymers 0.000 description 2
- 235000019322 gelatine Nutrition 0.000 description 2
- 235000011852 gelatine desserts Nutrition 0.000 description 2
- 239000003862 glucocorticoid Substances 0.000 description 2
- 229960003444 immunosuppressant agent Drugs 0.000 description 2
- 239000003018 immunosuppressive agent Substances 0.000 description 2
- 230000002757 inflammatory effect Effects 0.000 description 2
- 239000007924 injection Substances 0.000 description 2
- 238000002347 injection Methods 0.000 description 2
- 239000007928 intraperitoneal injection Substances 0.000 description 2
- 239000008101 lactose Substances 0.000 description 2
- 230000004807 localization Effects 0.000 description 2
- 235000019359 magnesium stearate Nutrition 0.000 description 2
- 239000000594 mannitol Substances 0.000 description 2
- 235000010355 mannitol Nutrition 0.000 description 2
- 230000001404 mediated effect Effects 0.000 description 2
- LXCFILQKKLGQFO-UHFFFAOYSA-N methylparaben Chemical compound COC(=O)C1=CC=C(O)C=C1 LXCFILQKKLGQFO-UHFFFAOYSA-N 0.000 description 2
- 239000002547 new drug Substances 0.000 description 2
- 229960001412 pentobarbital Drugs 0.000 description 2
- WEXRUCMBJFQVBZ-UHFFFAOYSA-N pentobarbital Chemical compound CCCC(C)C1(CC)C(=O)NC(=O)NC1=O WEXRUCMBJFQVBZ-UHFFFAOYSA-N 0.000 description 2
- 239000000825 pharmaceutical preparation Substances 0.000 description 2
- 235000010241 potassium sorbate Nutrition 0.000 description 2
- 239000004302 potassium sorbate Substances 0.000 description 2
- 229940069338 potassium sorbate Drugs 0.000 description 2
- 239000003755 preservative agent Substances 0.000 description 2
- 230000002335 preservative effect Effects 0.000 description 2
- 238000004445 quantitative analysis Methods 0.000 description 2
- 210000000664 rectum Anatomy 0.000 description 2
- YGSDEFSMJLZEOE-UHFFFAOYSA-N salicylic acid Chemical compound OC(=O)C1=CC=CC=C1O YGSDEFSMJLZEOE-UHFFFAOYSA-N 0.000 description 2
- 230000008313 sensitization Effects 0.000 description 2
- 210000000813 small intestine Anatomy 0.000 description 2
- 239000000600 sorbitol Substances 0.000 description 2
- 235000010356 sorbitol Nutrition 0.000 description 2
- 235000019698 starch Nutrition 0.000 description 2
- 239000008107 starch Substances 0.000 description 2
- 210000002784 stomach Anatomy 0.000 description 2
- 238000002563 stool test Methods 0.000 description 2
- 239000006188 syrup Substances 0.000 description 2
- 235000020357 syrup Nutrition 0.000 description 2
- 229940037128 systemic glucocorticoids Drugs 0.000 description 2
- 210000004876 tela submucosa Anatomy 0.000 description 2
- CWERGRDVMFNCDR-UHFFFAOYSA-N thioglycolic acid Chemical compound OC(=O)CS CWERGRDVMFNCDR-UHFFFAOYSA-N 0.000 description 2
- 235000010487 tragacanth Nutrition 0.000 description 2
- 239000000196 tragacanth Substances 0.000 description 2
- 229940116362 tragacanth Drugs 0.000 description 2
- 230000009261 transgenic effect Effects 0.000 description 2
- QIJRTFXNRTXDIP-UHFFFAOYSA-N (1-carboxy-2-sulfanylethyl)azanium;chloride;hydrate Chemical compound O.Cl.SCC(N)C(O)=O QIJRTFXNRTXDIP-UHFFFAOYSA-N 0.000 description 1
- LNAZSHAWQACDHT-XIYTZBAFSA-N (2r,3r,4s,5r,6s)-4,5-dimethoxy-2-(methoxymethyl)-3-[(2s,3r,4s,5r,6r)-3,4,5-trimethoxy-6-(methoxymethyl)oxan-2-yl]oxy-6-[(2r,3r,4s,5r,6r)-4,5,6-trimethoxy-2-(methoxymethyl)oxan-3-yl]oxyoxane Chemical compound CO[C@@H]1[C@@H](OC)[C@H](OC)[C@@H](COC)O[C@H]1O[C@H]1[C@H](OC)[C@@H](OC)[C@H](O[C@H]2[C@@H]([C@@H](OC)[C@H](OC)O[C@@H]2COC)OC)O[C@@H]1COC LNAZSHAWQACDHT-XIYTZBAFSA-N 0.000 description 1
- SJHPCNCNNSSLPL-CSKARUKUSA-N (4e)-4-(ethoxymethylidene)-2-phenyl-1,3-oxazol-5-one Chemical compound O1C(=O)C(=C/OCC)\N=C1C1=CC=CC=C1 SJHPCNCNNSSLPL-CSKARUKUSA-N 0.000 description 1
- ZORQXIQZAOLNGE-UHFFFAOYSA-N 1,1-difluorocyclohexane Chemical compound FC1(F)CCCCC1 ZORQXIQZAOLNGE-UHFFFAOYSA-N 0.000 description 1
- IIZPXYDJLKNOIY-JXPKJXOSSA-N 1-palmitoyl-2-arachidonoyl-sn-glycero-3-phosphocholine Chemical compound CCCCCCCCCCCCCCCC(=O)OC[C@H](COP([O-])(=O)OCC[N+](C)(C)C)OC(=O)CCC\C=C/C\C=C/C\C=C/C\C=C/CCCCC IIZPXYDJLKNOIY-JXPKJXOSSA-N 0.000 description 1
- OWEGMIWEEQEYGQ-UHFFFAOYSA-N 100676-05-9 Natural products OC1C(O)C(O)C(CO)OC1OCC1C(O)C(O)C(O)C(OC2C(OC(O)C(O)C2O)CO)O1 OWEGMIWEEQEYGQ-UHFFFAOYSA-N 0.000 description 1
- CYDQOEWLBCCFJZ-UHFFFAOYSA-N 4-(4-fluorophenyl)oxane-4-carboxylic acid Chemical compound C=1C=C(F)C=CC=1C1(C(=O)O)CCOCC1 CYDQOEWLBCCFJZ-UHFFFAOYSA-N 0.000 description 1
- FHVDTGUDJYJELY-UHFFFAOYSA-N 6-{[2-carboxy-4,5-dihydroxy-6-(phosphanyloxy)oxan-3-yl]oxy}-4,5-dihydroxy-3-phosphanyloxane-2-carboxylic acid Chemical compound O1C(C(O)=O)C(P)C(O)C(O)C1OC1C(C(O)=O)OC(OP)C(O)C1O FHVDTGUDJYJELY-UHFFFAOYSA-N 0.000 description 1
- 244000215068 Acacia senegal Species 0.000 description 1
- QTBSBXVTEAMEQO-UHFFFAOYSA-M Acetate Chemical compound CC([O-])=O QTBSBXVTEAMEQO-UHFFFAOYSA-M 0.000 description 1
- 229920001817 Agar Polymers 0.000 description 1
- 235000019489 Almond oil Nutrition 0.000 description 1
- 239000005995 Aluminium silicate Substances 0.000 description 1
- BVKZGUZCCUSVTD-UHFFFAOYSA-L Carbonate Chemical compound [O-]C([O-])=O BVKZGUZCCUSVTD-UHFFFAOYSA-L 0.000 description 1
- ZZZCUOFIHGPKAK-UHFFFAOYSA-N D-erythro-ascorbic acid Natural products OCC1OC(=O)C(O)=C1O ZZZCUOFIHGPKAK-UHFFFAOYSA-N 0.000 description 1
- FBPFZTCFMRRESA-JGWLITMVSA-N D-glucitol Chemical compound OC[C@H](O)[C@@H](O)[C@H](O)[C@H](O)CO FBPFZTCFMRRESA-JGWLITMVSA-N 0.000 description 1
- 229920002307 Dextran Polymers 0.000 description 1
- ZGTMUACCHSMWAC-UHFFFAOYSA-L EDTA disodium salt (anhydrous) Chemical compound [Na+].[Na+].OC(=O)CN(CC([O-])=O)CCN(CC(O)=O)CC([O-])=O ZGTMUACCHSMWAC-UHFFFAOYSA-L 0.000 description 1
- SHWNNYZBHZIQQV-UHFFFAOYSA-J EDTA monocalcium diisodium salt Chemical compound [Na+].[Na+].[Ca+2].[O-]C(=O)CN(CC([O-])=O)CCN(CC([O-])=O)CC([O-])=O SHWNNYZBHZIQQV-UHFFFAOYSA-J 0.000 description 1
- 239000001116 FEMA 4028 Substances 0.000 description 1
- 229930091371 Fructose Natural products 0.000 description 1
- 239000005715 Fructose Substances 0.000 description 1
- RFSUNEUAIZKAJO-ARQDHWQXSA-N Fructose Chemical compound OC[C@H]1O[C@](O)(CO)[C@@H](O)[C@@H]1O RFSUNEUAIZKAJO-ARQDHWQXSA-N 0.000 description 1
- WQZGKKKJIJFFOK-GASJEMHNSA-N Glucose Natural products OC[C@H]1OC(O)[C@H](O)[C@@H](O)[C@@H]1O WQZGKKKJIJFFOK-GASJEMHNSA-N 0.000 description 1
- DHMQDGOQFOQNFH-UHFFFAOYSA-N Glycine Chemical compound NCC(O)=O DHMQDGOQFOQNFH-UHFFFAOYSA-N 0.000 description 1
- 229920000084 Gum arabic Polymers 0.000 description 1
- 208000032843 Hemorrhage Diseases 0.000 description 1
- 239000004354 Hydroxyethyl cellulose Substances 0.000 description 1
- 229920000663 Hydroxyethyl cellulose Polymers 0.000 description 1
- 229920001612 Hydroxyethyl starch Polymers 0.000 description 1
- 206010020565 Hyperaemia Diseases 0.000 description 1
- DGAQECJNVWCQMB-PUAWFVPOSA-M Ilexoside XXIX Chemical compound C[C@@H]1CC[C@@]2(CC[C@@]3(C(=CC[C@H]4[C@]3(CC[C@@H]5[C@@]4(CC[C@@H](C5(C)C)OS(=O)(=O)[O-])C)C)[C@@H]2[C@]1(C)O)C)C(=O)O[C@H]6[C@@H]([C@H]([C@@H]([C@H](O6)CO)O)O)O.[Na+] DGAQECJNVWCQMB-PUAWFVPOSA-M 0.000 description 1
- FFEARJCKVFRZRR-BYPYZUCNSA-N L-methionine Chemical compound CSCC[C@H](N)C(O)=O FFEARJCKVFRZRR-BYPYZUCNSA-N 0.000 description 1
- FBOZXECLQNJBKD-ZDUSSCGKSA-N L-methotrexate Chemical compound C=1N=C2N=C(N)N=C(N)C2=NC=1CN(C)C1=CC=C(C(=O)N[C@@H](CCC(O)=O)C(O)=O)C=C1 FBOZXECLQNJBKD-ZDUSSCGKSA-N 0.000 description 1
- 206010024264 Lethargy Diseases 0.000 description 1
- GUBGYTABKSRVRQ-PICCSMPSSA-N Maltose Natural products O[C@@H]1[C@@H](O)[C@H](O)[C@@H](CO)O[C@@H]1O[C@@H]1[C@@H](CO)OC(O)[C@H](O)[C@H]1O GUBGYTABKSRVRQ-PICCSMPSSA-N 0.000 description 1
- 229920000881 Modified starch Polymers 0.000 description 1
- 229930040373 Paraformaldehyde Natural products 0.000 description 1
- DWAQJAXMDSEUJJ-UHFFFAOYSA-M Sodium bisulfite Chemical compound [Na+].OS([O-])=O DWAQJAXMDSEUJJ-UHFFFAOYSA-M 0.000 description 1
- DBMJMQXJHONAFJ-UHFFFAOYSA-M Sodium laurylsulphate Chemical compound [Na+].CCCCCCCCCCCCOS([O-])(=O)=O DBMJMQXJHONAFJ-UHFFFAOYSA-M 0.000 description 1
- 229930006000 Sucrose Natural products 0.000 description 1
- CZMRCDWAGMRECN-UGDNZRGBSA-N Sucrose Chemical compound O[C@H]1[C@H](O)[C@@H](CO)O[C@@]1(CO)O[C@@H]1[C@H](O)[C@@H](O)[C@H](O)[C@@H](CO)O1 CZMRCDWAGMRECN-UGDNZRGBSA-N 0.000 description 1
- 210000000447 Th1 cell Anatomy 0.000 description 1
- 210000004241 Th2 cell Anatomy 0.000 description 1
- 229930003268 Vitamin C Natural products 0.000 description 1
- TVXBFESIOXBWNM-UHFFFAOYSA-N Xylitol Natural products OCCC(O)C(O)C(O)CCO TVXBFESIOXBWNM-UHFFFAOYSA-N 0.000 description 1
- 238000010521 absorption reaction Methods 0.000 description 1
- 235000010489 acacia gum Nutrition 0.000 description 1
- 239000000205 acacia gum Substances 0.000 description 1
- 230000006978 adaptation Effects 0.000 description 1
- 239000002671 adjuvant Substances 0.000 description 1
- 229940072056 alginate Drugs 0.000 description 1
- 235000010443 alginic acid Nutrition 0.000 description 1
- 229920000615 alginic acid Polymers 0.000 description 1
- 229910000318 alkali metal phosphate Inorganic materials 0.000 description 1
- 239000008168 almond oil Substances 0.000 description 1
- 229910000147 aluminium phosphate Inorganic materials 0.000 description 1
- 235000012211 aluminium silicate Nutrition 0.000 description 1
- CEGOLXSVJUTHNZ-UHFFFAOYSA-K aluminium tristearate Chemical compound [Al+3].CCCCCCCCCCCCCCCCCC([O-])=O.CCCCCCCCCCCCCCCCCC([O-])=O.CCCCCCCCCCCCCCCCCC([O-])=O CEGOLXSVJUTHNZ-UHFFFAOYSA-K 0.000 description 1
- 229940063655 aluminum stearate Drugs 0.000 description 1
- 229940024606 amino acid Drugs 0.000 description 1
- 235000001014 amino acid Nutrition 0.000 description 1
- 150000001413 amino acids Chemical class 0.000 description 1
- 239000003708 ampul Substances 0.000 description 1
- 239000003242 anti bacterial agent Substances 0.000 description 1
- 229940088710 antibiotic agent Drugs 0.000 description 1
- 230000036528 appetite Effects 0.000 description 1
- 235000019789 appetite Nutrition 0.000 description 1
- 239000007864 aqueous solution Substances 0.000 description 1
- WQZGKKKJIJFFOK-VFUOTHLCSA-N beta-D-glucose Chemical compound OC[C@H]1O[C@@H](O)[C@H](O)[C@@H](O)[C@@H]1O WQZGKKKJIJFFOK-VFUOTHLCSA-N 0.000 description 1
- WHGYBXFWUBPSRW-FOUAGVGXSA-N beta-cyclodextrin Chemical compound OC[C@H]([C@H]([C@@H]([C@H]1O)O)O[C@H]2O[C@@H]([C@@H](O[C@H]3O[C@H](CO)[C@H]([C@@H]([C@H]3O)O)O[C@H]3O[C@H](CO)[C@H]([C@@H]([C@H]3O)O)O[C@H]3O[C@H](CO)[C@H]([C@@H]([C@H]3O)O)O[C@H]3O[C@H](CO)[C@H]([C@@H]([C@H]3O)O)O3)[C@H](O)[C@H]2O)CO)O[C@@H]1O[C@H]1[C@H](O)[C@@H](O)[C@@H]3O[C@@H]1CO WHGYBXFWUBPSRW-FOUAGVGXSA-N 0.000 description 1
- 235000011175 beta-cyclodextrine Nutrition 0.000 description 1
- GUBGYTABKSRVRQ-QUYVBRFLSA-N beta-maltose Chemical compound OC[C@H]1O[C@H](O[C@H]2[C@H](O)[C@@H](O)[C@H](O)O[C@@H]2CO)[C@H](O)[C@@H](O)[C@@H]1O GUBGYTABKSRVRQ-QUYVBRFLSA-N 0.000 description 1
- 229960004853 betadex Drugs 0.000 description 1
- 239000011230 binding agent Substances 0.000 description 1
- 239000003124 biologic agent Substances 0.000 description 1
- 238000004159 blood analysis Methods 0.000 description 1
- 239000006172 buffering agent Substances 0.000 description 1
- NKWPZUCBCARRDP-UHFFFAOYSA-L calcium bicarbonate Chemical compound [Ca+2].OC([O-])=O.OC([O-])=O NKWPZUCBCARRDP-UHFFFAOYSA-L 0.000 description 1
- 229910000020 calcium bicarbonate Inorganic materials 0.000 description 1
- 229910000019 calcium carbonate Inorganic materials 0.000 description 1
- CJZGTCYPCWQAJB-UHFFFAOYSA-L calcium stearate Chemical compound [Ca+2].CCCCCCCCCCCCCCCCCC([O-])=O.CCCCCCCCCCCCCCCCCC([O-])=O CJZGTCYPCWQAJB-UHFFFAOYSA-L 0.000 description 1
- 235000013539 calcium stearate Nutrition 0.000 description 1
- 239000008116 calcium stearate Substances 0.000 description 1
- 210000004027 cell Anatomy 0.000 description 1
- 230000005779 cell damage Effects 0.000 description 1
- 208000037887 cell injury Diseases 0.000 description 1
- 230000001684 chronic effect Effects 0.000 description 1
- 239000003240 coconut oil Substances 0.000 description 1
- 235000019864 coconut oil Nutrition 0.000 description 1
- 229960001305 cysteine hydrochloride Drugs 0.000 description 1
- 210000002249 digestive system Anatomy 0.000 description 1
- FPAFDBFIGPHWGO-UHFFFAOYSA-N dioxosilane;oxomagnesium;hydrate Chemical compound O.[Mg]=O.[Mg]=O.[Mg]=O.O=[Si]=O.O=[Si]=O.O=[Si]=O.O=[Si]=O FPAFDBFIGPHWGO-UHFFFAOYSA-N 0.000 description 1
- 239000008298 dragée Substances 0.000 description 1
- 238000001035 drying Methods 0.000 description 1
- 239000008157 edible vegetable oil Substances 0.000 description 1
- 239000003995 emulsifying agent Substances 0.000 description 1
- 239000000839 emulsion Substances 0.000 description 1
- 229940079360 enema for constipation Drugs 0.000 description 1
- 238000005516 engineering process Methods 0.000 description 1
- 239000002662 enteric coated tablet Substances 0.000 description 1
- 230000003628 erosive effect Effects 0.000 description 1
- 210000003238 esophagus Anatomy 0.000 description 1
- 239000010696 ester oil Substances 0.000 description 1
- BEFDCLMNVWHSGT-UHFFFAOYSA-N ethenylcyclopentane Chemical compound C=CC1CCCC1 BEFDCLMNVWHSGT-UHFFFAOYSA-N 0.000 description 1
- 235000019197 fats Nutrition 0.000 description 1
- 239000007941 film coated tablet Substances 0.000 description 1
- 235000013355 food flavoring agent Nutrition 0.000 description 1
- 239000000499 gel Substances 0.000 description 1
- 239000008103 glucose Substances 0.000 description 1
- ZDXPYRJPNDTMRX-UHFFFAOYSA-N glutamine Natural products OC(=O)C(N)CCC(N)=O ZDXPYRJPNDTMRX-UHFFFAOYSA-N 0.000 description 1
- 150000004676 glycans Chemical class 0.000 description 1
- 235000011187 glycerol Nutrition 0.000 description 1
- 239000007902 hard capsule Substances 0.000 description 1
- 235000003642 hunger Nutrition 0.000 description 1
- 229940071826 hydroxyethyl cellulose Drugs 0.000 description 1
- 235000019447 hydroxyethyl cellulose Nutrition 0.000 description 1
- 229940050526 hydroxyethylstarch Drugs 0.000 description 1
- 229940031574 hydroxymethyl cellulose Drugs 0.000 description 1
- 229920003063 hydroxymethyl cellulose Polymers 0.000 description 1
- 210000003405 ileum Anatomy 0.000 description 1
- 238000009776 industrial production Methods 0.000 description 1
- 229960000598 infliximab Drugs 0.000 description 1
- 229910017053 inorganic salt Inorganic materials 0.000 description 1
- 208000037817 intestinal injury Diseases 0.000 description 1
- FZWBNHMXJMCXLU-BLAUPYHCSA-N isomaltotriose Chemical compound O[C@@H]1[C@@H](O)[C@H](O)[C@@H](CO)O[C@@H]1OC[C@@H]1[C@@H](O)[C@H](O)[C@@H](O)[C@@H](OC[C@@H](O)[C@@H](O)[C@H](O)[C@@H](O)C=O)O1 FZWBNHMXJMCXLU-BLAUPYHCSA-N 0.000 description 1
- 235000010445 lecithin Nutrition 0.000 description 1
- 239000000787 lecithin Substances 0.000 description 1
- 229940067606 lecithin Drugs 0.000 description 1
- 239000003589 local anesthetic agent Substances 0.000 description 1
- 208000002502 lymphedema Diseases 0.000 description 1
- 238000011418 maintenance treatment Methods 0.000 description 1
- 239000000463 material Substances 0.000 description 1
- HEBKCHPVOIAQTA-UHFFFAOYSA-N meso ribitol Natural products OCC(O)C(O)C(O)CO HEBKCHPVOIAQTA-UHFFFAOYSA-N 0.000 description 1
- 229930182817 methionine Natural products 0.000 description 1
- 229960000485 methotrexate Drugs 0.000 description 1
- 229920000609 methyl cellulose Polymers 0.000 description 1
- 235000010270 methyl p-hydroxybenzoate Nutrition 0.000 description 1
- 239000004292 methyl p-hydroxybenzoate Substances 0.000 description 1
- 235000010981 methylcellulose Nutrition 0.000 description 1
- 239000001923 methylcellulose Substances 0.000 description 1
- 229960002900 methylcellulose Drugs 0.000 description 1
- 229960002216 methylparaben Drugs 0.000 description 1
- 150000007522 mineralic acids Chemical class 0.000 description 1
- 238000002156 mixing Methods 0.000 description 1
- 235000019426 modified starch Nutrition 0.000 description 1
- 210000003097 mucus Anatomy 0.000 description 1
- 231100001160 nonlethal Toxicity 0.000 description 1
- QIQXTHQIDYTFRH-UHFFFAOYSA-N octadecanoic acid Chemical compound CCCCCCCCCCCCCCCCCC(O)=O QIQXTHQIDYTFRH-UHFFFAOYSA-N 0.000 description 1
- 239000002674 ointment Substances 0.000 description 1
- 150000007524 organic acids Chemical class 0.000 description 1
- FJKROLUGYXJWQN-UHFFFAOYSA-N papa-hydroxy-benzoic acid Natural products OC(=O)C1=CC=C(O)C=C1 FJKROLUGYXJWQN-UHFFFAOYSA-N 0.000 description 1
- 239000012188 paraffin wax Substances 0.000 description 1
- 229920002866 paraformaldehyde Polymers 0.000 description 1
- 230000036961 partial effect Effects 0.000 description 1
- 239000002245 particle Substances 0.000 description 1
- 235000011837 pasties Nutrition 0.000 description 1
- 150000003904 phospholipids Chemical class 0.000 description 1
- 239000004014 plasticizer Substances 0.000 description 1
- 229920001223 polyethylene glycol Polymers 0.000 description 1
- 235000010482 polyoxyethylene sorbitan monooleate Nutrition 0.000 description 1
- 229920001282 polysaccharide Polymers 0.000 description 1
- 239000005017 polysaccharide Substances 0.000 description 1
- 229920000053 polysorbate 80 Polymers 0.000 description 1
- 235000011164 potassium chloride Nutrition 0.000 description 1
- 239000001103 potassium chloride Substances 0.000 description 1
- 229960005205 prednisolone Drugs 0.000 description 1
- OIGNJSKKLXVSLS-VWUMJDOOSA-N prednisolone Chemical compound O=C1C=C[C@]2(C)[C@H]3[C@@H](O)C[C@](C)([C@@](CC4)(O)C(=O)CO)[C@@H]4[C@@H]3CCC2=C1 OIGNJSKKLXVSLS-VWUMJDOOSA-N 0.000 description 1
- 230000003449 preventive effect Effects 0.000 description 1
- 230000002035 prolonged effect Effects 0.000 description 1
- 230000000069 prophylactic effect Effects 0.000 description 1
- 230000000306 recurrent effect Effects 0.000 description 1
- 238000001223 reverse osmosis Methods 0.000 description 1
- 229960004889 salicylic acid Drugs 0.000 description 1
- 239000012266 salt solution Substances 0.000 description 1
- HFHDHCJBZVLPGP-UHFFFAOYSA-N schardinger α-dextrin Chemical compound O1C(C(C2O)O)C(CO)OC2OC(C(C2O)O)C(CO)OC2OC(C(C2O)O)C(CO)OC2OC(C(O)C2O)C(CO)OC2OC(C(C2O)O)C(CO)OC2OC2C(O)C(O)C1OC2CO HFHDHCJBZVLPGP-UHFFFAOYSA-N 0.000 description 1
- 238000007789 sealing Methods 0.000 description 1
- 230000028327 secretion Effects 0.000 description 1
- 210000001599 sigmoid colon Anatomy 0.000 description 1
- 239000011734 sodium Substances 0.000 description 1
- 229910052708 sodium Inorganic materials 0.000 description 1
- HRZFUMHJMZEROT-UHFFFAOYSA-L sodium disulfite Chemical compound [Na+].[Na+].[O-]S(=O)S([O-])(=O)=O HRZFUMHJMZEROT-UHFFFAOYSA-L 0.000 description 1
- 235000010267 sodium hydrogen sulphite Nutrition 0.000 description 1
- 239000001540 sodium lactate Substances 0.000 description 1
- 235000011088 sodium lactate Nutrition 0.000 description 1
- 229940005581 sodium lactate Drugs 0.000 description 1
- 235000010262 sodium metabisulphite Nutrition 0.000 description 1
- AKHNMLFCWUSKQB-UHFFFAOYSA-L sodium thiosulfate Chemical compound [Na+].[Na+].[O-]S([O-])(=O)=S AKHNMLFCWUSKQB-UHFFFAOYSA-L 0.000 description 1
- 235000019345 sodium thiosulphate Nutrition 0.000 description 1
- 239000007901 soft capsule Substances 0.000 description 1
- 239000002904 solvent Substances 0.000 description 1
- 235000010199 sorbic acid Nutrition 0.000 description 1
- 239000004334 sorbic acid Substances 0.000 description 1
- 229940075582 sorbic acid Drugs 0.000 description 1
- 235000011069 sorbitan monooleate Nutrition 0.000 description 1
- 239000001593 sorbitan monooleate Substances 0.000 description 1
- 229940035049 sorbitan monooleate Drugs 0.000 description 1
- 230000037351 starvation Effects 0.000 description 1
- 230000001954 sterilising effect Effects 0.000 description 1
- 238000003756 stirring Methods 0.000 description 1
- 239000005720 sucrose Substances 0.000 description 1
- 150000005846 sugar alcohols Chemical class 0.000 description 1
- 239000007940 sugar coated tablet Substances 0.000 description 1
- 239000004094 surface-active agent Substances 0.000 description 1
- 239000000375 suspending agent Substances 0.000 description 1
- 229940126585 therapeutic drug Drugs 0.000 description 1
- 230000004797 therapeutic response Effects 0.000 description 1
- 229940098465 tincture Drugs 0.000 description 1
- 235000019154 vitamin C Nutrition 0.000 description 1
- 239000011718 vitamin C Substances 0.000 description 1
- 238000005303 weighing Methods 0.000 description 1
- 239000000811 xylitol Substances 0.000 description 1
- 235000010447 xylitol Nutrition 0.000 description 1
- HEBKCHPVOIAQTA-SCDXWVJYSA-N xylitol Chemical compound OC[C@H](O)[C@@H](O)[C@H](O)CO HEBKCHPVOIAQTA-SCDXWVJYSA-N 0.000 description 1
- 229960002675 xylitol Drugs 0.000 description 1
Images
Classifications
-
- A—HUMAN NECESSITIES
- A61—MEDICAL OR VETERINARY SCIENCE; HYGIENE
- A61K—PREPARATIONS FOR MEDICAL, DENTAL OR TOILETRY PURPOSES
- A61K33/00—Medicinal preparations containing inorganic active ingredients
- A61K33/06—Aluminium, calcium or magnesium; Compounds thereof, e.g. clay
-
- A—HUMAN NECESSITIES
- A61—MEDICAL OR VETERINARY SCIENCE; HYGIENE
- A61K—PREPARATIONS FOR MEDICAL, DENTAL OR TOILETRY PURPOSES
- A61K33/00—Medicinal preparations containing inorganic active ingredients
- A61K33/24—Heavy metals; Compounds thereof
- A61K33/26—Iron; Compounds thereof
-
- A—HUMAN NECESSITIES
- A61—MEDICAL OR VETERINARY SCIENCE; HYGIENE
- A61K—PREPARATIONS FOR MEDICAL, DENTAL OR TOILETRY PURPOSES
- A61K33/00—Medicinal preparations containing inorganic active ingredients
- A61K33/24—Heavy metals; Compounds thereof
- A61K33/30—Zinc; Compounds thereof
-
- A—HUMAN NECESSITIES
- A61—MEDICAL OR VETERINARY SCIENCE; HYGIENE
- A61K—PREPARATIONS FOR MEDICAL, DENTAL OR TOILETRY PURPOSES
- A61K36/00—Medicinal preparations of undetermined constitution containing material from algae, lichens, fungi or plants, or derivatives thereof, e.g. traditional herbal medicines
- A61K36/18—Magnoliophyta (angiosperms)
- A61K36/185—Magnoliopsida (dicotyledons)
-
- A—HUMAN NECESSITIES
- A61—MEDICAL OR VETERINARY SCIENCE; HYGIENE
- A61K—PREPARATIONS FOR MEDICAL, DENTAL OR TOILETRY PURPOSES
- A61K36/00—Medicinal preparations of undetermined constitution containing material from algae, lichens, fungi or plants, or derivatives thereof, e.g. traditional herbal medicines
- A61K36/18—Magnoliophyta (angiosperms)
- A61K36/185—Magnoliopsida (dicotyledons)
- A61K36/31—Brassicaceae or Cruciferae (Mustard family), e.g. broccoli, cabbage or kohlrabi
- A61K36/315—Isatis, e.g. Dyer's woad
-
- A—HUMAN NECESSITIES
- A61—MEDICAL OR VETERINARY SCIENCE; HYGIENE
- A61K—PREPARATIONS FOR MEDICAL, DENTAL OR TOILETRY PURPOSES
- A61K36/00—Medicinal preparations of undetermined constitution containing material from algae, lichens, fungi or plants, or derivatives thereof, e.g. traditional herbal medicines
- A61K36/18—Magnoliophyta (angiosperms)
- A61K36/185—Magnoliopsida (dicotyledons)
- A61K36/33—Cactaceae (Cactus family), e.g. pricklypear or Cereus
-
- A—HUMAN NECESSITIES
- A61—MEDICAL OR VETERINARY SCIENCE; HYGIENE
- A61K—PREPARATIONS FOR MEDICAL, DENTAL OR TOILETRY PURPOSES
- A61K36/00—Medicinal preparations of undetermined constitution containing material from algae, lichens, fungi or plants, or derivatives thereof, e.g. traditional herbal medicines
- A61K36/18—Magnoliophyta (angiosperms)
- A61K36/185—Magnoliopsida (dicotyledons)
- A61K36/47—Euphorbiaceae (Spurge family), e.g. Ricinus (castorbean)
-
- A—HUMAN NECESSITIES
- A61—MEDICAL OR VETERINARY SCIENCE; HYGIENE
- A61K—PREPARATIONS FOR MEDICAL, DENTAL OR TOILETRY PURPOSES
- A61K36/00—Medicinal preparations of undetermined constitution containing material from algae, lichens, fungi or plants, or derivatives thereof, e.g. traditional herbal medicines
- A61K36/18—Magnoliophyta (angiosperms)
- A61K36/185—Magnoliopsida (dicotyledons)
- A61K36/48—Fabaceae or Leguminosae (Pea or Legume family); Caesalpiniaceae; Mimosaceae; Papilionaceae
-
- A—HUMAN NECESSITIES
- A61—MEDICAL OR VETERINARY SCIENCE; HYGIENE
- A61K—PREPARATIONS FOR MEDICAL, DENTAL OR TOILETRY PURPOSES
- A61K36/00—Medicinal preparations of undetermined constitution containing material from algae, lichens, fungi or plants, or derivatives thereof, e.g. traditional herbal medicines
- A61K36/18—Magnoliophyta (angiosperms)
- A61K36/185—Magnoliopsida (dicotyledons)
- A61K36/65—Paeoniaceae (Peony family), e.g. Chinese peony
-
- A—HUMAN NECESSITIES
- A61—MEDICAL OR VETERINARY SCIENCE; HYGIENE
- A61K—PREPARATIONS FOR MEDICAL, DENTAL OR TOILETRY PURPOSES
- A61K36/00—Medicinal preparations of undetermined constitution containing material from algae, lichens, fungi or plants, or derivatives thereof, e.g. traditional herbal medicines
- A61K36/18—Magnoliophyta (angiosperms)
- A61K36/88—Liliopsida (monocotyledons)
- A61K36/889—Arecaceae, Palmae or Palmaceae (Palm family), e.g. date or coconut palm or palmetto
-
- A—HUMAN NECESSITIES
- A61—MEDICAL OR VETERINARY SCIENCE; HYGIENE
- A61K—PREPARATIONS FOR MEDICAL, DENTAL OR TOILETRY PURPOSES
- A61K36/00—Medicinal preparations of undetermined constitution containing material from algae, lichens, fungi or plants, or derivatives thereof, e.g. traditional herbal medicines
- A61K36/18—Magnoliophyta (angiosperms)
- A61K36/88—Liliopsida (monocotyledons)
- A61K36/898—Orchidaceae (Orchid family)
-
- A—HUMAN NECESSITIES
- A61—MEDICAL OR VETERINARY SCIENCE; HYGIENE
- A61K—PREPARATIONS FOR MEDICAL, DENTAL OR TOILETRY PURPOSES
- A61K36/00—Medicinal preparations of undetermined constitution containing material from algae, lichens, fungi or plants, or derivatives thereof, e.g. traditional herbal medicines
- A61K36/18—Magnoliophyta (angiosperms)
- A61K36/88—Liliopsida (monocotyledons)
- A61K36/899—Poaceae or Gramineae (Grass family), e.g. bamboo, corn or sugar cane
-
- A—HUMAN NECESSITIES
- A61—MEDICAL OR VETERINARY SCIENCE; HYGIENE
- A61P—SPECIFIC THERAPEUTIC ACTIVITY OF CHEMICAL COMPOUNDS OR MEDICINAL PREPARATIONS
- A61P1/00—Drugs for disorders of the alimentary tract or the digestive system
-
- A—HUMAN NECESSITIES
- A61—MEDICAL OR VETERINARY SCIENCE; HYGIENE
- A61P—SPECIFIC THERAPEUTIC ACTIVITY OF CHEMICAL COMPOUNDS OR MEDICINAL PREPARATIONS
- A61P29/00—Non-central analgesic, antipyretic or antiinflammatory agents, e.g. antirheumatic agents; Non-steroidal antiinflammatory drugs [NSAID]
-
- A—HUMAN NECESSITIES
- A61—MEDICAL OR VETERINARY SCIENCE; HYGIENE
- A61P—SPECIFIC THERAPEUTIC ACTIVITY OF CHEMICAL COMPOUNDS OR MEDICINAL PREPARATIONS
- A61P37/00—Drugs for immunological or allergic disorders
- A61P37/02—Immunomodulators
- A61P37/06—Immunosuppressants, e.g. drugs for graft rejection
-
- A—HUMAN NECESSITIES
- A61—MEDICAL OR VETERINARY SCIENCE; HYGIENE
- A61K—PREPARATIONS FOR MEDICAL, DENTAL OR TOILETRY PURPOSES
- A61K9/00—Medicinal preparations characterised by special physical form
- A61K9/0012—Galenical forms characterised by the site of application
- A61K9/0031—Rectum, anus
Landscapes
- Health & Medical Sciences (AREA)
- Natural Medicines & Medicinal Plants (AREA)
- Life Sciences & Earth Sciences (AREA)
- Chemical & Material Sciences (AREA)
- Veterinary Medicine (AREA)
- Public Health (AREA)
- Medicinal Chemistry (AREA)
- General Health & Medical Sciences (AREA)
- Animal Behavior & Ethology (AREA)
- Pharmacology & Pharmacy (AREA)
- Epidemiology (AREA)
- Engineering & Computer Science (AREA)
- Biotechnology (AREA)
- Alternative & Traditional Medicine (AREA)
- Mycology (AREA)
- Microbiology (AREA)
- Medical Informatics (AREA)
- Botany (AREA)
- Inorganic Chemistry (AREA)
- Immunology (AREA)
- Organic Chemistry (AREA)
- Chemical Kinetics & Catalysis (AREA)
- General Chemical & Material Sciences (AREA)
- Bioinformatics & Cheminformatics (AREA)
- Nuclear Medicine, Radiotherapy & Molecular Imaging (AREA)
- Transplantation (AREA)
- Rheumatology (AREA)
- Pain & Pain Management (AREA)
- Medicinal Preparation (AREA)
- Pharmaceuticals Containing Other Organic And Inorganic Compounds (AREA)
- Medicines Containing Plant Substances (AREA)
Abstract
Изобретение относится к фармацевтической промышленности, а именно к применению лекарственного средства традиционной китайской медицины для предупреждения или лечения болезни Крона. Применение лекарственного средства традиционной китайской медицины при получении лекарственного препарата для предупреждения и/или лечения болезни Крона, причем указанное средство содержит сырьевые материалы, такие как 1-10% по массе драконовой крови, 15-40% по массе корня пиона красного, 1-20% по массе натурального индиго, 1-10% по массе красного галлуазита, 15-40% по массе кашу, 1-10% по массе жженых квасцов, 5-30% по массе корневища блетиллы и 1-10% по массе каламина. Применение лекарственного средства традиционной китайской медицины при получении лекарственного препарата для предупреждения и/или лечения внекишечных проявлений и осложнений болезни Крона, причем указанное средство содержит сырьевые материалы, такие как 1-10% по массе драконовой крови, 15-40% по массе корня пиона красного, 1-20% по массе натурального индиго, 1-10% по массе красного галлуазита, 15-40% по массе кашу, 1-10% по массе жженых квасцов, 5-30% по массе корневища блетиллы и 1-10% по массе каламина. Вышеописанное средство эффективно для предупреждения и/или лечения болезни Крона, а также для предупреждения и/или лечения внекишечных проявлений и осложнений болезни Крона, в том числе при низкой концентрации. 2 н. и 8 з.п. ф-лы, 20 ил., 19 табл., 6 пр.
Description
ОБЛАСТЬ ИЗОБРЕТЕНИЯ
Настоящее изобретение относится к области традиционной китайской медицины (ТСМ). Более конкретно, настоящее изобретение относится к применению лекарственного препарата традиционной китайской медицины в составе лекарственного препарата для предупреждения или лечения болезни Крона.
ПРЕДПОСЫЛКИ ИЗОБРЕТЕНИЯ
Болезнь Крона представляет собой тип воспалительного заболевания кишечника. Как правило, в толстой кишке, тонком кишечнике или желудке пациента наблюдается ряд симптомов, например, воспаление, гиперемия или лимфатический отек. Главное отличие от другого воспалительного заболевания кишечника, язвенного колита (UC), заключается в локализации воспаления и в воспалении как таковом. С точки зрения гистопатологии, может быть поражен любой участок пищеварительной системы, например, тонкий кишечник, толстая кишка, желудок и пищевод, и при этом типичная локализация включает терминальный отдел подвздошной кишки, и прилегающий сегмент толстой кишки, и правую половину толстой кишки. Однако UC возникает только в толстой и прямой кишке, часто в прямой и сигмовидной кишке. С точки зрения микроскопии, болезнь Крона может поражать всю внутреннюю стенку кишечника, в то время как UC ограничивается слизистой оболочкой.
Болезнь Крона является хроническим и рецидивирующим заболеванием. Поскольку причина неизвестна, эффективные терапевтические лекарственные средства все еще не разработаны. В настоящее время, лекарственные средства, применяемые для лечения болезни Крона, главным образом, включают глюкокортикоиды, салициловую кислоту, иммунодепрессанты, антибиотики, метотрексат и биологические средства (например, инфликсимаб). Несмотря на то, что эти лекарственные средства характеризуются доказанным эффектом, связанным с изменением естественного развития заболевания, они не могут полностью облегчить состояние заболевания и снизить частоту возникновения осложнений. Кроме того, химические препараты глюкокортикоидов и иммунодепрессантов часто приводят к выраженной нежелательной реакции, и при этом длительное применение, вероятно, будет вредным для организма.
В этом случае, специалисты в данной области техники возлагают надежды на разработку эффективных лекарственных препаратов традиционной китайской медицины, применяемых для лечения болезни Крона, с помощью методики TCM. К примеру, в патенте Китая (CN 102716383A) раскрыта композиция TCM, полученная с использованием 15 сырьевых лекарственных препаратов в соответствии с составом. Поскольку в композиции присутствовало большое количество сырьевых лекарственных препаратов, их рецептура была слишком сложной для того, чтобы сделать ее подходящей для промышленного получения. В патенте Китая (CN 102048728A) раскрыто применение производных артемизинина для получения лекарственного препарата для лечения болезни Крона. Тем не менее, как раскрыто в описании, производные артемизинина применялись для поддерживающего лечения. Иными словами, производные артемизинина не могли полностью вылечить болезнь Крона.
В патенте Китая (CN 1192787C) раскрыт препарат TCM, применяемый для лечения UC. С помощью дальнейших исследований впервые было обнаружено, что препарат ТСМ оказывает очень хороший эффект в отношении болезни Крона без существенной нежелательной реакции. В данном документе вышеупомянутая литература включена в текст во всей полноте посредством ссылки.
КРАТКОЕ ОПИСАНИЕ ИЗОБРЕТЕНИЯ
Целью настоящего изобретения является обеспечение применения препарата ТСМ при получении лекарственного препарата для предупреждения и/или лечения болезни Крона. Препарат содержит сырьевые материалы, такие как 1-10% по массе драконовой крови (Xuejie), 15-40% по массе корня пиона красного (Chi Shao), 1-20% по массе натурального индиго (Qing Dai), 1-10% по массе красного галлуазита (Chi Shi Zhi), 15-40% по массе кашу (Er Cha), 1-10% по массе жженых квасцов (Ku Fan), 5-30% по массе корневища блетиллы (Bai Ji) и 1-10% по массе каламина (Lu Gan Shi).
Другой целью настоящего изобретения является обеспечение применения препарата TCM при получении лекарственного препарата для предупреждения и/или лечения внекишечных проявлений и осложнений болезни Крона, таким образом, с обеспечением существенного ослабления внекишечных проявлений и осложнений болезни Крона. Препарат содержит сырьевые материалы, такие как 1-10% по массе драконовой крови (Xuejie), 15-40% по массе корня пиона красного (Chi Shao), 1-20% по массе натурального индиго (Qing Dai), 1-10% по массе красного галлуазита (Chi Shi Zhi), 15-40% по массе кашу (Er Cha), 1-10% по массе жженых квасцов (Ku Fan), 5-30% по массе корневища блетиллы (Bai Ji) и 1-10% по массе каламина (Lu Gan Shi).
Другой целью настоящего изобретения является обеспечение способа предупреждения и/или лечения болезни Крона. Способ предусматривает введение пациенту, нуждающемуся в этом, профилактического и/или терапевтического количества препарата TCM или лекарственной композиции, содержащей препарат TCM.
В соответствии с настоящим изобретением препарат TCM является пригодным для лечения болезни Крона при условии, что его доза достигает уровня эффективной дозы один или несколько раз в день, предпочтительно один раз в день. Если препарат TCM применяется для предупреждения болезни Крона, его доза может быть снижена при определенных условиях.
ОПИСАНИЕ ГРАФИЧЕСКИХ МАТЕРИАЛОВ
На фиг. 1 показана кривая зависимости концентрация-летальность для препарата TCM.
На фиг. 2 показан кишечник данио-рерио в группе обработки, группе модели болезни Крона и контрольной группе без заболевания.
На фиг. 3 показан эффект улучшения в отношении расширения кишечника в группе с болезнью Крона при введении каждого из исследуемых лекарственных средств.
На фиг. 4 показана терапевтическая эффективность каждого из исследуемых лекарственных средств исходя из площади поверхности кишечника в группе с болезнью Крона.
На фиг. 5 показано распределение нейтрофилов в ткани кишечника в группах исследуемого лекарственного средства, группе модели болезни Крона и контрольной группе. (Участок, обозначенный серой линией, представляет собой кишечник данио-рерио, а обозначение в виде белой яркой точки представляет собой нейтрофил).
На фиг. 6 показан эффект в отношении количества нейтрофилов в ткани кишечника в группе модели болезни Крона при введении каждого из исследуемых лекарственных средств.
На фиг. 7 показан эффект в отношении регрессии воспаления в группе с болезнью Крона при введении каждого из исследуемых лекарственных средств.
На фиг. 8 показан срез ткани кишечника для группы исследуемого лекарственного средства, группы модели болезни Крона и контрольной группы. (Стрелки указывают на кишечник данио-рерио, при этом увеличение левого и правого изображений составляет 20× и 40×, соответственно).
На фиг. 9 показан эффект, связанный с баллами индекса активности заболевания (DAI), в модели TNBS на крысах, которым препарат j TCM вводили в толстую кишку (то есть группа с низкой дозой, средней дозой и высокой дозой).
На фиг. 10 показан эффект, связанный с баллами индекса активности заболевания (DAI), в модели TNBS на крысах, которым препарат j TCM вводили внутрижелудочно (то есть группа с низкой дозой, средней дозой и высокой дозой).
На фиг. 11 показан эффект в отношении содержания в сыворотке IFN-γ, IL-1, IL-4, IL-10 и Gln (глутамина) слизистой оболочки кишечника в модели TNBS на крысах, которым препарат j TCM вводили в толстую кишку (то есть группа с низкой дозой, средней дозой и высокой дозой).
На фиг. 12 показан эффект в отношении содержания в сыворотке IFN-γ, IL-1, IL-4, IL-10 и Gln в модели TNBS на крысах, которым препарат j TCM вводили внутрижелудочно (то есть группа с низкой дозой, средней дозой и высокой дозой).
На фиг. 13 показаны фотографии патологических изменений у крыс контрольной группы без заболевания, модельной группы, группы положительного контроля и групп исследуемого лекарственного средства, которым препарат j TCM вводили в толстую кишку (то есть группа с низкой дозой, средней дозой и высокой дозой).
На фиг. 14 показаны фотографии патологических изменений у крыс контрольной группы без заболевания, модельной группы, группы положительного контроля и групп исследуемого лекарственного средства, которым препарат j TCM вводили внутрижелудочно (то есть группа с низкой дозой, средней дозой и высокой дозой).
На фиг. 15 показан эффект в отношении баллов DAI в модели OXZ на крысах, которым препарат k TCM вводили внутрижелудочно (то есть группа с низкой дозой, средней дозой и высокой дозой).
На фиг. 16 показан эффект в отношении баллов DAI в модели OXZ на крысах, которым препарат k TCM вводили в толстую кишку (то есть группа с низкой дозой, средней дозой и высокой дозой).
На фиг. 17 показан эффект в отношении содержания в сыворотке IFN-γ, IL-4 и Gln слизистой оболочки кишечника в модели OXZ на крысах, которым препарат k TCM вводили в толстую кишку (то есть группа с низкой дозой, средней дозой и высокой дозой).
На фиг. 18 показан эффект в отношении содержания в сыворотке IFN-γ, IL-4 и Gln слизистой оболочки кишечника в модели OXZ на крысах, которым препарат k TCM вводили внутрижелудочно (то есть группа с низкой дозой, средней дозой и высокой дозой).
На фиг. 19 показаны фотографии патологических изменений у крыс контрольной группы без заболевания, модельной группы, группы положительного контроля и групп исследуемого лекарственного средства, которым препарат k TCM вводили в толстую кишку (то есть группа с низкой дозой, средней дозой и высокой дозой).
На фиг. 20 показаны фотографии патологических изменений у крыс контрольной группы без заболевания, модельной группы, группы положительного контроля и групп исследуемого лекарственного средства, которым препарат k TCM вводили ректально (то есть группа с низкой дозой, средней дозой и высокой дозой).
ПОДРОБНОЕ ОПИСАНИЕ ИЗОБРЕТЕНИЯ
В одном варианте осуществления настоящее изобретение относится к применению препарата ТСМ при получении лекарственного препарата для предупреждения и/или лечения болезни Крона. Препарат содержит сырьевые материалы, такие как 1-10% по массе драконовой крови (Xuejie), 15-40% по массе корня пиона красного (Chi Shao), 1-20% по массе натурального индиго (Qing Dai), 1-10% по массе красного галлуазита (Chi Shi Zhi), 15-40% по массе кашу (Er Cha), 1-10% по массе жженых квасцов (Ku Fan), 5-30% по массе корневища блетиллы (Bai Ji) и 1-10% по массе каламина (Lu Gan Shi).
Предпочтительно препарат содержит сырьевые материалы, такие как 3-7% по массе драконовой крови, 25-35% по массе корня пиона красного, 5-15% по массе натурального индиго, 1-5% по массе красного галлуазита, 25-35% по массе кашу, 1-5% по массе жженых квасцов, 10-20% по массе корневища блетиллы и 1-5% по массе каламина.
Наиболее предпочтительно препарат содержит сырьевые материалы, такие как 5,1% по массе драконовой крови, 30,3% по массе корня пиона красного, 10,1% по массе натурального индиго, 3% по массе красного галлуазита, 30,3% по массе кашу, 3% по массе жженых квасцов, 15,2% по массе корневища блетиллы и 3% по массе каламина.
В другом варианте осуществления настоящее изобретение относится к применению препарата ТСМ при получении лекарственного препарата для предупреждения и/или лечения внекишечных проявлений и осложнений болезни Крона.
В предпочтительном варианте осуществления осложнения болезни Крона включают один или несколько видов непроходимости кишечника, кишечный свищ, массивное кровотечение из нижних отделов желудочно-кишечного тракта, прободение кишечника, сепсис, абдоминальный абсцесс и заболевания заднего прохода.
В другом предпочтительном варианте осуществления внекишечные проявления болезни Крона включают мукозит слизистой оболочки полости рта, например, афтозную язву; патологические изменения кожи, например, узловатую эритему (EN), гангренозную пиодермию (PG) и неспецифическое кожное высыпание; патологические изменения глаза, например, иридоциклит и конъюнктивит; поражение суставов, например, боль в суставах и артрит; поражение печени и желчевыводящих путей, например, нарушение функции печени и желчный камень.
В соответствии с настоящим изобретением препарат TCM может быть получен в виде любой из фармацевтически приемлемых лекарственных форм, в том числе, но без ограничений: раствора для клизмы; таблетки, например, таблетки, покрытой сахарной оболочкой, таблетки, покрытой пленочной оболочкой и таблетки, покрытой кишечнорастворимой оболочкой; капсулы, например, твердой капсулы и мягкой капсулы; жидкости для перорального применения; буккальной таблетки; гранулы; растворимого порошка; пилюли; микропилюли; мелкого порошка, пастообразной массы, например, мазь и пластификатор; Dan; суспензии; порошка; раствора, например, для инъекций; суппозитория; крема; спрея; сухого порошка для ингаляции; аэрозоля; капель; пастилки и пластыря.
В соответствии с настоящим изобретением раствор для клизмы может быть получен с помощью способа, раскрытого в патенте Китая (CN1192787C). Лекарственные формы в виде таблетки, капсулы, жидкости для перорального применения, буккальной таблетки, гранулы, растворимого порошка, пилюли, микропилюли, мелкого порошка, пастообразной массы, Dan, суспензии, порошка, раствора, суппозитория, крема, спрея, сухого порошка для ингаляции, аэрозоля, капель, пастилки и пластыря могут быть получены с помощью общепринятых способов, известных из уровня техники.
В соответствии с настоящим изобретением раствор для клизмы включает общепринятые носители, например, разбавитель, смазывающее вещество и смачивающее вещество и т.д.
В соответствии с настоящим изобретением вводимые пероральным путем лекарственные формы препарата TCM включают общепринятые носители, например, один или несколько типов связывающего вещества, наполнитель, разбавитель, вещество для таблетирования, смазывающее вещество, вещество для улучшения распадаемости таблеток, краситель, вкусовое вещество, смачивающее вещество. При необходимости таблетка может быть покрыта оболочкой.
В соответствии с настоящим изобретением наполнители включают целлюлозу, маннит, лактозу и другие аналогичные наполнители. Надлежащие вещества для улучшения распадаемости таблеток включают крахмал, поливинилпирролидон (PVP) и производное крахмала (например, гидроксиэтилкрахмал натрия). Надлежащие смазывающие вещества включают стеарат магния. Надлежащие фармацевтически приемлемые смачивающие вещества включают додецилсульфат натрия.
В соответствии с настоящим изобретением препараты в виде твердого вещества для перорального применения на основе препаратов TCM могут быть получены с помощью обычного способа перемешивания, наполнения, таблетирования или гранулирования и т.д. Перемешивание повторяют, для того чтобы активные фармацевтические ингредиенты (API) были равномерно распределены в конечной лекарственной форме.
В соответствии с настоящим изобретением жидкие препараты для перорального применения представляют собой лекарственные формы в виде водорастворимой или растворимой в масле суспензии, раствора, эмульсии, сиропа, или настойки, или сухого порошка, который обычно разводят водой или другим пригодным растворителем перед клиническим применением. Жидкий препарат для перорального применения может содержать общепринятые вспомогательные вещества, например, суспендирующее вещество, такое как сорбит, сироп, метилцеллюлозу, желатин, гидроксиэтилцеллюлозу, гидроксиметилцеллюлозу, гель стеарата алюминия или гидрогенизированный пищевой жир; эмульгирующее вещество, например, лецитин, сорбитанмоноолеат или гуммиарабик; вспомогательное вещество, отличное от водного (включая пищевое масло), например, миндальное масло, фракционированное кокосовое масло, сложноэфирное масло, пропиленгликоль или этанол, а также консервант, например, метилпарабен, нипазол, сорбиновую кислоту. При необходимости может быть включено вкусовое вещество или краситель.
В соответствии с настоящим изобретением единица препарата для инъекций содержит препарат TCM в качестве API и асептические вспомогательные вещества. Является ли API растворенным или суспендированным в жидкости, зависит от типа и концентрации вспомогательных веществ. Как правило, раствор получают посредством растворения препарата TCM в качестве API во вспомогательных веществах, стерилизации, заполнения соответствующего флакона или ампулы и герметизации. При необходимости могут быть добавлены некоторые фармацевтически приемлемые вспомогательные средства, например, местный анестетик, консервант и буферное вещество. Для того чтобы улучшить стабильность перед заполнением во флакон, этот препарат TCM согласно настоящему изобретению может быть заморожен и обработан в вакууме с целью удаления воды.
В соответствии с настоящим изобретением препарат TCM может быть получен путем необязательного добавления фармацевтически приемлемых вспомогательных веществ. Вспомогательные вещества выбраны из следующих: сахароспирт, например, маннит, сорбит, ксилит; аминокислота, например, гидрохлорид цистеина, метионин, глицин; витамин С; двунатриевая соль ЭДТА, ЭДТА кальция-натрия; неорганическая соль, например, карбонат, ацетат, фосфат одновалентного щелочного металла или его водный раствор, хлорид натрия, хлорид калия, пиросульфит натрия, бисульфит натрия, тиосульфат натрия; карбонат кальция, бикарбонат кальция; стеарат, например, стеарат кальция, стеарат магния; неорганическая кислота, например, соляная, серная, фосфорная кислота; органическая кислота, например, уксусная кислота; соль органической кислоты, например, лактат натрия; полисахарид, целлюлоза и ее производные, например, мальтоза, глюкоза, фруктоза, декстран, сахароза, лактоза, циклодекстрин (β-циклодекстрин), крахмал, меркаптоуксусная кислота; производное кремния; альгинат; желатин; PVP (поливинилпирролидон), глицерин; Tween-80, агаровый гель; поверхностно-активное вещество; фосфолипиды; каолин; порошок талька и т.д.
В соответствии с настоящим изобретением применение и доза препарата ТСМ зависит от клинического состояния пациента. В предпочтительном примере препарат TCM для лечения болезни Крона применяют в виде лекарственной формы раствора для клизмы, который вводят пациентам один или несколько раз в день, предпочтительно один раз в день, в количестве 60-80 мл за один раз, предпочтительно 80 мл за один раз. Доза препарата TCM может быть снижена при определенных условиях при его применении для предупреждения болезни Крона, например, но без ограничения, 1/2, 1/3 и 1/4 от терапевтически эффективной дозы.
ВАРИАНТЫ ОСУЩЕСТВЛЕНИЯ
Техническая схема согласно настоящему изобретению далее будет представлена более подробно с помощью следующих примеров получения и экспериментальных примеров. Однако следует понимать, что объем правовой охраны согласно настоящему изобретению не ограничивается этими примерами. В данном документе препарат TCM получен посредством способа, раскрытого в патенте Китая (CN 1192787 C).
Пример получения 1
Для получения препарата a TCM использовали сырьевые материалы при следующих значениях массы:
14 г драконовой крови, 84 г корня пиона красного, 28 г натурального индиго, 8,4 г красного галлуазита, 84 г кашу, 8,4 г жженых квасцов, 42 г корневища блетиллы и 8,4 г каламина.
Пример получения 2
Для получения препарата b TCM использовали сырьевые материалы при следующих значениях массы:
22,1 г драконовой крови, 69 г корня пиона красного, 25 г натурального индиго, 25 г красного галлуазита, 69 г кашу, 17 г жженых квасцов, 28 г корневища блетиллы и 22,1 г каламина.
Пример получения 3
Для получения препарата c TCM использовали сырьевые материалы при следующих значениях массы:
19 г драконовой крови, 67 г корня пиона красного, 27,1 г натурального индиго, 19 г красного галлуазита, 67 г кашу, 14,1 г жженых квасцов, 47 г корневища блетиллы и 17 г каламина.
Пример получения 4
Для получения препарата d TCM использовали сырьевые материалы при следующих значениях массы:
11 г драконовой крови, 91 г корня пиона красного, 19 г натурального индиго, 14 г красного галлуазита, 91 г кашу, 12,2 г жженых квасцов, 28 г корневища блетиллы и 11 г каламина.
Пример получения 5
Для получения препарата e TCM использовали сырьевые материалы при следующих значениях массы:
8 г драконовой крови, 97 г корня пиона красного, 14 г натурального индиго, 6 г красного галлуазита, 97 г кашу, 2,2 г жженых квасцов, 47 г корневища блетиллы и 6 г каламина.
Пример получения 6
Для получения препарата f TCM использовали сырьевые материалы при следующих значениях массы:
3 г драконовой крови, 42 г корня пиона красного, 16 г натурального индиго, 4 г красного галлуазита, 45 г кашу, 4 г жженых квасцов, 13 г корневища блетиллы и 5° г каламина.
Пример получения 7
Для получения препарата g TCM использовали сырьевые материалы при следующих значениях массы:
13 г драконовой крови, 56 г корня пиона красного, 23 г натурального индиго, 9 г красного галлуазита, 58 г кашу, 12 г жженых квасцов, 29 г корневища блетиллы и 9° г каламина.
Пример получения 8
Для получения препарата h TCM использовали сырьевые материалы при следующих значениях массы:
20 г драконовой крови, 71 г корня пиона красного, 35 г натурального индиго, 13 г красного галлуазита, 66 г кашу, 19 г жженых квасцов, 47 г корневища блетиллы и 13 г каламина.
Пример получения 9
Для получения препарата i TCM использовали сырьевые материалы при следующих значениях массы:
23 г драконовой крови, 95 г корня пиона красного, 44 г натурального индиго, 20 г красного галлуазита, 83 г кашу, 23 г жженых квасцов, 68 г корневища блетиллы и 19 г каламина.
Пример получения 10
Для получения препарата j TCM использовали сырьевые материалы при следующих значениях массы:
27 г драконовой крови, 110 г корня пиона красного, 56 г натурального индиго, 26 г красного галлуазита, 105 г кашу, 27 г жженых квасцов, 81 г корневища блетиллы и 25 г каламина.
Пример получения 11
Для получения препарата k TCM использовали сырьевые материалы при следующих значениях массы:
1 г драконовой крови, 16 г корня пиона красного, 1 г натурального индиго, 1 г красного галлуазита, 16 г кашу, 1 г жженых квасцов, 3 г корневища блетиллы и 1 г каламина.
Пример получения 12
Для получения препарата l TCM использовали сырьевые материалы при следующих значениях массы:
17 г драконовой крови, 40 г корня пиона красного, 20 г натурального индиго, 10 г красного галлуазита, 40 г кашу, 10 г жженых квасцов, 30 г корневища блетиллы и 10 г каламина.
Пример получения 13
Для получения препарата m TCM использовали сырьевые материалы при следующих значениях массы:
6 г драконовой крови, 94 г корня пиона красного, 20 г натурального индиго, 10 г красного галлуазита, 40 г кашу, 10 г жженых квасцов, 70 г корневища блетиллы и 10 г каламина.
Экспериментальный пример 1: предварительное исследование концентрации для оценки эффективности у данио-рерио в модели болезни Крона
К аквариумной воде, используемой для создания модели болезни Крона на данио-рерио линии AB дикого типа (1 л обратноосмотической воды с добавлением 200 мг быстрорастворимой морской соли с электропроводностью 480-510 мкСм/см, значением pH 6,9-7,2 и жесткостью, обусловленной наличием 53,7-71,6 мг/л CaCO3) добавляли препарат (a) ТСМ, полученный посредством способа из Примера 1, при концентрации 0,1%, 0,25%, 0,5%, 0,75% и 1% по объему. Вместе с этим была создана контрольная группа. 30 данио-рерио обрабатывали с применением каждой концентрации препарата (a), на протяжении этого периода ежедневно подсчитывали количество погибших данио-рерио и в то же время убирали погибшую рыбу. Связь между концентрацией препарата TCM и летальностью представлена в таблице 1, и при этом кривая зависимости концентрация-летальность представлена на фиг. 1.
Таблица 1: статистическая связь между концентрацией препарата a и летальностью
| Концентрация препарата a (%) | Количество погибших рыб | Летальность (%) |
| 0,10 | 0 | 0 |
| 0,25 | 0 | 0 |
| 0,50 | 2 | 7 |
| 0,75 | 16 | 53 |
| 1,00 | 30 | 100 |
MNLC (максимальная нелетальная концентрация) препаратов TCM была рассчитана как 0,3% по объему с применением программного обеспечения OriginPro 8.0.
Экспериментальный пример 2: эффективность в модели болезни Крона на данио-рерио
Согласно результатам для концентраций, предварительно исследованных в экспериментальном примере 1, для оценки эффективности в модели болезни Крона на данио-рерио была представлена совокупность данных с 3 уровнями для группы обработки, соответственно, при объемных соотношениях 1/10 MNLC (0,03%), 1/3 MNLC (0,1%) и MNLC (0,3%). (Далее в данном документе сокращено как “группа 1 обработки препаратом a”, “группа 2 обработки препаратом a” и “группа 3 обработки препаратом a”). В то же время для исследования были созданы группа положительного контроля, контрольная группа без заболевания, группа модели болезни Крона и группа контроля вспомогательным веществом. В группе положительного контроля в аквариумной воде присутствовал преднизолон при конечной концентрации 10 мкМ. Для группы контроля вспомогательным веществом применяли вспомогательное вещество раствора для клизмы, раскрытое в патенте Китая (CN 1192787 C), включая добавление в аквариумную воду растворов PEG-400, содержащих трагакант и сорбат калия при объемной доле 0,3%. При этом раствор PEG-400 получали следующим способом: добавляли 1,5 г трагаканта и 2 г сорбата калия (с размером частиц 150 мкм) к 28 мл PEG.
Модель болезни Крона на данио-рерио получали с помощью TNBS (2,4,6-тринитробензолсульфоновой кислоты), главным образом, вызывающей воспаление. Для каждой группы случайным образом выбирали 30 данио-рерио. Спустя 48 часов после соответствующей обработки вышеуказанным препаратом (a) TCM (при трех концентрациях, упомянутых выше) в группе обработки, вышеуказанным преднизолоном в группе положительного контроля и вышеуказанным вспомогательным веществом в группе контроля вспомогательным веществом для наблюдения и получения фотографий из каждой группы случайным образом отбирали 10 рыб. Для анализа фотографий применяли программное обеспечение для анализа изображений. Кроме того, под микроскопом тщательно исследовали толщину слизистой оболочки кишечника, диаметр кишечника и площадь поверхности кишечника, причем осуществляли количественный анализ диаметра кишечника и площади поверхности кишечника. Для каждой группы терапевтический показатель исследуемого лекарственного средства для данио-рерио с болезнью Крона рассчитывали в соответствии с площадью поверхности кишечника. Формула расчета представлена следующим образом.
Терапевтический показатель (%) = [1 - (группа обработки - контрольная группа без заболевания)/(модельная группа - контрольная группа без заболевания)] × 100%.
Результаты статистического анализа были представлены как среднее значение ± SE. Для сравнения множества групп применяли дисперсионный анализ, а для сравнения двух групп применяли t-критерий Даннетта. Наблюдали статистически значимую разницу при p<0,05.
Как показано на фиг. 2 - фиг. 4, в контрольной группе без заболевания слизистая оболочка кишечника была целостной и с выраженными складками. В модельной группе (болезнь Крона) кишечник данио-рерио был расширен (выражено при помощи соотношения площади поверхности кишечника в модельной группе и в контрольной группе без заболевания, аналогично дальше), площадь поверхности кишечника увеличена, слизистая оболочка кишечника истончена, и при этом складки не наблюдались. В группе положительного контроля расширение кишечника данио-рерио было снижено, уменьшена площадь поверхности кишечника, и при этом складки кишечника в значительной степени восстанавливались. В группе 2 обработки и группе 3 обработки с применением препарата (a) TCM (препарат (a) вводили при концентрации 0,1% и 0,3%, соответственно), расширение кишечника данио-рерио было значительно снижено, площадь поверхности кишечника восстанавливалась до нормального значения, и при этом складки кишечника по существу восстанавливались. В группе контроля вспомогательным веществом у данио-рерио с болезнью Крона не наблюдалось никакого терапевтического эффекта.
Терапевтический показатель для преднизолона в группе положительного контроля в модели болезни Крона составлял 74 ± 3,40%, причем наблюдали статистически значимую разницу (p<0,01) по сравнению с модельной группой. В группе 1 обработки препаратом (a) при концентрации 0,3% наблюдали показатель частичного терапевтического ответа 39 ± 9,30%. В группах 2 и 3 обработки препаратом (a) терапевтический показатель составлял 70 ± 7,49% и 73 ± 4,81%, соответственно, причем наблюдали значительную статистически значимую разницу (p<0,001) по сравнению с модельной группой.
В таблице 2 представлен терапевтический показатель исследуемых лекарственных средств для данио-рерио в модели болезни Крона.
Таблица 2: терапевтический показатель исследуемых лекарственных средств для данио-рерио в модели болезни Крона
| Группы | Площадь поверхности кишечника | Диаметр кишечника | Терапевтический показатель (%) (среднее значение ± SE) | ||
| Площадь поверхности кишечника (среднее значение ± SD) | Показатель для контрольной группы без заболевания (среднее значение ± SE) | Диаметр кишечника (среднее значение ± SD) | Показатель для контрольной группы без заболевания (среднее значение ± SE) | ||
| Контрольная группа без заболевания | 37230 ± 5249 | 1,00 ± 0,03 | 134 ± 11 | 1,00 ± 0,03 | - |
| Модельная группа | 80867 ± 16370 | 2,17 ± 0,14 | 206 ± 15 | 1,53 ± 0,04 | - |
| Группа положительного контроля | 48646 ± 4685* | 1,31 ± 0,04* | 137 ± 11* | 1,02 ± 0,03* | 74 ± 3,40* |
| Группа контроля вспомогательным веществом | 74635 ± 10653 | 2,14 ± 0,09 | 194 ± 10 | 1,45 ± 0,02 | 3 ± 7,73 |
| Группа 1 обработки препаратом a | 64036 ± 12872** | 1,72 ± 0,11** | 185 ± 21** | 1,38 ± 0,05** | 39 ± 9,33** |
| Группа 2 обработки препаратом a | 50532 ± 10328** | 1,36 ± 0,09** | 143 ± 16** | 1,06 ± 0,04** | 70 ± 7,49** |
| Группа 3 обработки препаратом a | 48955 ± 6628** | 1,31 ± 0,06** | 131 ± 27** | 0,97 ± 0,06** | 73 ± 4,81** |
Примечание: по сравнению с модельной группой, * p<0,01，** p<0,001.
Как показано в таблице выше, препарат TCM характеризовался очень хорошим терапевтическим эффектом в отношении болезни Крона, и при этом такой терапевтический эффект в отношении болезни Крона был продемонстрирован даже при низкой концентрации.
Экспериментальный пример 3: эффект в отношении регрессии воспаления у данио-рерио в модели болезни Крона
Применяли способ, аналогичный способу для экспериментального примера 2, за исключением того, что использовали трансгенных данио-рерио с нейтрофилами с флуоресцентной меткой. В модели болезни Крона на трансгенных данио-рерио с нейтрофилами с флуоресцентной меткой к аквариумной воде добавляли препарат (a) TCM, полученный с помощью способа из примера 1, при объемной доле 0,03%, 0,1% и 0,3% для оценки эффекта препарата на регрессию воспаления в модели болезни Крона на данио-рерио.
Для количественного анализа распределения нейтрофилов в воспаленной ткани применяли программное обеспечение для анализа изображений. Показатель регрессии воспаления для исследуемых лекарственных средств в модели болезни Крона на данио-рерио рассчитывали исходя из количества нейтрофилов в кишечнике. Формула для расчета регрессии воспаления представлена следующим образом.
Показатель регрессии воспаления (%) = [1 - (группа обработки - контрольная группа без заболевания)/(модельная группа - контрольная группа без заболевания)] × 100%.
Результаты статистического анализа были представлены как среднее значение ± SE. Применяли дисперсионный анализ и t-критерий Даннетта. Наблюдали статистически значимую разницу при p<0,05.
Как показано на фиг. 5 - фиг. 7, некоторое количество нейтрофилов было обнаружено в ткани кишечника данио-рерио в контрольной группе без заболевания. В модели болезни Крона кишечник характеризовался выраженным расширением, также в ткани кишечника наблюдалась инфильтрация большого количества нейтрофилов, что указывало на сильное воспаление. В группе положительного контроля (преднизолон) количество нейтрофилов в ткани кишечника было существенно снижено. В группах 1, 2 и 3 обработки препаратом (a) TCM количество нейтрофилов было снижено. В группе контроля вспомогательным веществом все еще наблюдалось большое количество нейтрофилов, скопившихся в ткани кишечника.
Для преднизолона в группе положительного контроля показатель регрессии воспаления составлял 81 ± 2,48%, причем наблюдали статистически значимую разницу (p<0,01) по сравнению с модельной группой. Терапевтический показатель для групп 1, 2 и 3 обработки препаратом (a) составлял 49 ± 3,50%, 63 ± 6,48% и 77 ± 3,50%, соответственно, причем в каждой группе наблюдали значительную статистически значимую разницу (p<0,001) по сравнению с модельной группой.
Показатель регрессии воспаления для исследуемого лекарственного средства в модели болезни Крона на данио-рерио представлен в таблице 3.
Таблица 3: показатель регрессии воспаления для исследуемого лекарственного средства в модели болезни Крона на данио-рерио
| Группы | Количество нейтрофилов (среднее значение ± SD) | Показатель для контрольной группы без заболевания (среднее значение ± SE) | Показатель регрессии воспаления (%) (среднее значение ± SE) |
| Контрольная группа без заболевания | 18 ± 2 | 1,00 ± 0,05 | - |
| Модельная группа | 40 ± 3 | 2,20 ± 0,06 | - |
| Группа положительного контроля | 20 ± 1* | 1,22 ± 0,03* | 81 ± 2,48* |
| Группа контроля вспомогательным веществом | 37 ± 2 | 2,11 ± 0,05 | 7 ± 3,79 |
| Группа 1 обработки препаратом a | 29 ± 2* | 1,61 ± 0,04* | 49 ± 3,50* |
| Группа 2 обработки препаратом a | 26 ± 4* | 1,44 ± 0,08* | 63 ± 6,48* |
| Группа 3 обработки препаратом a | 23 ± 2* | 1,28 ± 0,04* | 77 ± 3.50 * |
Примечание: по сравнению с модельной группой, ** p<0,001.
Как показано в таблице выше, препарат TCM характеризовался очень хорошим эффектом в отношении регрессии воспаления в модели болезни Крона, и при этом такой эффект в отношении регрессии воспаления при болезни Крона был продемонстрирован даже при низкой концентрации.
Экспериментальный пример 4: эффект, связанный с улучшением гистопатологических показателей в модели болезни Крона на данио-рерио
Применяли способ, аналогичный способу для экспериментального примера 2. Лекарственные средства применяли в отношении модели болезни Крона. После обработки данио-рерио фиксировали 4% параформальдегидом и переносили в 70% этанол. После высушивания, заливки парафином, получения срезов и окрашивания H&E (гематоксилином и эозином) ткань кишечника оценивали с помощью гистопатологического исследования.
Как показано на фиг. 8, в контрольной группе без заболевания слизистая оболочка кишечника данио-рерио была гладкой, целостной, с четкими складками кишечника, и при этом в полости кишечника наблюдалась секреция слизи. В группе модели болезни Крона кишечник был расширен, слизистая оболочка кишечника истончена, складки кишечника не наблюдались, и при этом слизистая оболочка была поражена эрозией и язвами. В группе положительного контроля (преднизолон) гистопатологические показатели слизистой оболочки были заметно улучшены. В группах 1, 2 и 3 обработки препаратом (a) TCM площадь поверхности кишечника и складки по существу восстанавливались, воспаление слизистой оболочки кишечника было снижено и при этом не наблюдались заметные язвы. В группе контроля вспомогательным веществом не было обнаружено улучшений гистопатологических показателей.
В соответствии с экспериментальными примерами 2-4, приведенными выше, препарат TCM обеспечивал эффективное уменьшение толщины кишечника, уменьшение расширения кишечника, вызванного воспалением, способствовал регрессии воспаления и улучшению состояния в модели болезни Крона. По сравнению с моделью болезни Крона, все количественные оценочные значения (например, терапевтический показатель и показатель регрессии воспаления) для препаратов TCM характеризовались значительной статистически значимой разницей (p<0,001). В группе контроля вспомогательным веществом не наблюдалось никакого терапевтического эффекта в отношении болезни Крона.
Экспериментальный пример 5: терапевтический эффект препарата j TCM в модели болезни Крона, вызванной воздействием TNBS
1. Животные: крысы SD, поровну самцов и самок, масса 180-220 г, приобретены в виварии Института гигиены и медицинской экологии (Institute of Hygiene and Environmental Medicine), Военно-медицинской академии НОА (Academy of Military Medical Sciences of PLA) с номером сертификата SCXK-2009-003.
2. Лекарственное средство и реактив: месаламин, применяемый в качестве лекарственного средства положительного контроля, предоставлен Tasly Pharmaceutical Group Co. Ltd. 5% TNBS приобретен от Sigma Inc., а наборы для ИФА в отношении IFN-γ, IL-1, IL-4, IL-10 и Gln приобретены от bioswamp Inc. Набор для анализа кала на скрытую кровь предоставлен Институтом биоинженерии Nanjing Jiancheng.
3. Оборудование: электронные аналитические весы AB135-S приобретены от Mettle Toledo Inc., Швейцария.
Способ
Распределение по группам: эксперимент проводили с применением двух путей введения, в толстую кишку и внутрижелудочного. Следовательно, крысы были разделены на следующие группы: контрольная группа без заболевания с внутрижелудочным введением, модельная группа с внутрижелудочным введением, группа положительного контроля с внутрижелудочным введением, группа с внутрижелудочным введением высокой дозы препарата j TCM, группа с внутрижелудочным введением средней дозы, группа с внутрижелудочным введением низкой дозы, контрольная группа без заболевания с введением в толстую кишку, модельная группа с введением в толстую кишку, группа положительного контроля с введением в толстую кишку, группа с введением в толстую кишку высокой дозы препарата j TCM, группа с введением в толстую кишку средней дозы и группа с введением в толстую кишку низкой дозы. В каждой группе было 10 крыс.
Способ создания крысиной модели: для создания модели болезни Крона на крысах SD применяли TNBS, см. способ Morris (Морриса) (сокращенно «модель TNBS»). В течение 24 часов до создания модели крыс SD подвергали голоданию, но давали воду. После взвешивания крыс SD анестезировали с помощью интраперитонеальной инъекции пентобарбитала натрия. 1. Получение раствора TNBS для клизмы: 5% TNBS смешивали с обезвоженным этанолом при объемном соотношении 2:1, вносили в сосуд и хранили при 4°. 2. Применение клизмы: в модельной группе крысам ставили клизму с раствором TNBS при соотношении 150 мг/кг массы крыс (то есть 4,5 мл/кг массы крыс), и при этом в контрольной группе без заболевания крысам ставили клизму с 0,9% (масса/объем) физиологическим раствором при том же соотношении. Клизму (резиновую трубку с внешним диаметром 2 мм) вставляли в анальное отверстие на 6-8 см вглубь и вводили клизменный раствор. Крыс поднимали за хвост и держали в перевернутом состоянии в течение 1 минуты для обеспечения воздействия TNBS на полость кишечника, таким образом, предотвращая вытекание раствора.
Способ введения: после создания модели солевые растворы препарата j TCM при соответствующих дозах вводили животным из групп препарата j при всех дозах, и при этом солевой раствор месаламина вводили животным в группе положительного контроля в качестве лекарственного средства положительного контроля. Крыс из контрольной группы без заболевания кормили обычным образом со свободным доступом к воде, и применяли тот же объем физиологического раствора для аналогичных способов введения в соответствии с режимом дозирования для вышеупомянутых групп лечения. Крысам модельной группы вводили такой же объем физиологического раствора с использованием таких же путей введения. Дозы для каждой группы были следующими: для группы месаламина - 100 мг/кг массы крыс, для группы с высокой дозой препарата J TCM - 2,023 г исходного лекарственного препарата/кг массы крыс, для группы со средней дозой - 1,012 г исходного лекарственного препарата/кг массы крыс и для группы с низкой дозой - 0,506 г исходного лекарственного препарата/кг массы крыс. При обоих путях введения, внутрижелудочном и в толстую кишку, солевой раствор исследуемых лекарственных средств или физиологический раствор вводили при соотношении 0,7 мл/100 г массы крыс один раз в день, последовательно в течение 21 дня.
После обработки, раскрытой выше, у крыс из каждой группы оценивали следующие показатели.
(1) Общий показатель: ежедневно наблюдали изменения массы и стула (например, скрытая кровь в кале, кровянистый стул и диарея) для подсчета баллов DAI (индекса активности заболевания).
Балл DAI = (потеря массы в процентах + доля стула с измененными характеристиками + доля кала с кровью в неизмененном виде)/3
Таблица 4: критерии расчета DAI
| Потеря массы в процентах (% по массе) | Характеристика стула | Скрытая кровь в кале/стул с кровью в явном виде | Балл |
| 0% | Нормальный | Нормальный | 0 |
| 1%-5% | Незначительно выраженный неоформленный | Положительный результат анализа кала на скрытую кровь | 1 |
| 5%-10% | Неоформленный | Положительный результат анализа кала на скрытую кровь с повышенным количеством скрытой крови | 2 |
| 10%-15% | Незначительно выраженный водянистый стул | Стул с кровью в явном виде | 3 |
| >15% | Водянистый стул | Стул с повышенным количеством крови в явном виде | 4 |
(2) Показатели сыворотки: после последнего введения исследуемых крыс подвергали голоданию, но давали воду. Через 24 часа отбирали кровь из брюшной аорты. Сывороточные IFN-γ, IL-1, IL-4, IL-10 и Gln в слизистой оболочке кишечника определяли с помощью твердофазного иммуноферментного анализа (ИФА).
(3) Показатель патологических изменений: извлекали толстую кишку крыс. Оценивали общее повреждение ткани толстой кишки, после чего исследовали и оценивали гистопатологические характеристики с помощью традиционного окрашивания HE (гематоксилином и эозином). Критерии оценки представлены в таблице 5.
Таблица 5: критерии оценки повреждения ткани толстой кишки и гистопатологических характеристик
| Балл | Критерии оценки общего повреждения | Балл | Критерии оценки гистопатологических характеристик |
| 0 | Повреждения отсутствуют | 0 | Ткань толстой кишки в норме |
| 1 | Наличие застоя крови и отека, но без язвенного поражения | 1 | Наличие участков воспаления и язвенного поражения |
| 2 | Наличие язвенного поражения, но без существенного воспаления | 2 | Участки воспаления или язвенного поражения в пределах слизистой и подслизистой оболочек |
| 3 | Наличие язвенного поражения, но только одного очага воспаления | 3 | Участки воспаления или язвенного поражения распространяются на мышечную оболочку |
| 4 | Наличие более 2 очагов язвенного поражения и воспаления и участка язвенного поражения <1 см | 4 | Участки трансмурального воспаления или язвенного поражения распространяются на серозную оболочку |
| 5 | Наличие более 2 очагов язвенного поражения и воспаления, по меньшей мере один участок воспаления или язвенного поражения >1 см | 5 | Трансмуральное воспаление или большие участки язвенного поражения распространяются на серозную оболочку и приводят к прободению |
Статистический анализ: для анализа с определением вышеуказанных баллов применяли программное обеспечение для статистического анализа SPSS 17.0. Данные представлены как среднее значение ± SD, и при этом для сравнения групп использовали t-критерий. При p≤0,05 наблюдали статистически значимую разницу.
Результаты, полученные при внутрижелудочном введении или введении в толстую кишку, представлены в следующих таблицах 6-11.
(1) Результаты для общего показателя (баллы DAI)
Таблица 6: эффект препарата j TCM в отношении баллов DAI в модели TNBS на крысах при введении в толстую кишку (среднее значение ± SD)
| Дни введения | Контрольная группа без заболевания | Модельная группа | Группа положительного контроля (100 мг/кг) | Высокая доза (2,023 г/кг) | Средняя доза (1,012 г/кг) | Низкая доза (0,506 г/кг) |
| 0-ой день | 0,000 ± 0,000 | 0,000 ± 0,000 | 0,000 ± 0,000 | 0,000 ± 0,000 | 0,000 ± 0,000 | 0,000 ± 0,000 |
| 1-ый день | 0,167 ± 0,176## | 1,900 ± 0,274** | 1,900 ± 0,274** | 1,967 ± 0,554** | 2,000 ± 0,385** | 1,933 ± 0,466** |
| 2-ой день | 0,100 ± 0,161## | 2,400 ± 0,378** | 1,867 ± 0,571**# | 1,100 ± 0,353**## | 1,800 ± 0,652**## | 1,633 ± 0,637**## |
| 3-ий день | 0,000 ± 0,000## | 2,567 ± 0,418** | 2,100 ± 0,754** | 1,267 ± 0,625**## | 2,037 ± 0,633**# | 1,833 ± 0,614**## |
| 4-ый день | 0,000 ± 0,000## | 2,600 ± 0,540** | 2,067 ± 0,7217** | 1,200 ± 0,670**## | 1,704 ± 0,564**## | 2,067 ± 0,783** |
| 5-ый день | 0,000 ± 0,000## | 2,778 ± 0,500** | 1,733 ± 0,562**## | 1,000 ± 0,444**## | 1,481 ± 0,475**## | 2,167 ± 0,774**# |
| 6-ой день | 0,000 ± 0,000## | 2,667 ± 0,500* | 1,367 ± 0,532**## | 0,933 ± 0,410**## | 1,481 ± 0,530**## | 2,033 ± 0,867**# |
| 7-ой день | 0,000 ± 0,000## | 2,407 ± 0,5725** | 1,267 ± 0,467**## | 0,833 ± 0,283**## | 1,333 ± 0,408**## | 1,833 ± 0,892**## |
| 8-ой день | 0,000 ± 0,000## | 2,185 ± 0,530** | 1,167 ± 0,360**## | 0,733 ± 0,306**## | 1,185 ± 0,412**## | 1,556 ± 0,726**## |
| 9-ый день | 0,000 ± 0,000## | 2,042 ± 0,486** | 1,067 ± 0,306**## | 0,667 ± 0,272**## | 1,037 ± 0,261**## | 1,296 ± 0,539**## |
| 10-ый день | 0,000 ± 0,000## | 1,917 ± 0,427** | 1,000 ± 0,314**## | 0,633 ± 0,331**## | 0,963 ± 0,200**## | 1,259 ± 0,494**## |
| 11-ый день | 0,000 ± 0,000## | 1,750 ± 0,427** | 0,933 ± 0,211**## | 0,600 ± 0,344**## | 0,963 ± 0,200**## | 1,222 ± 0,500**## |
| 12-ый день | 0,000 ± 0,000## | 1,667 ± 0,356** | 0,833 ± 0,236**## | 0,533 ± 0,358**## | 0,926 ± 0,147**## | 1,111 ± 0,471**## |
| 13-ый день | 0,000 ± 0,000## | 1,500 ± 0,178** | 0,833 ± 0,236**## | 0,400 ± 0,306**## | 0,926 ± 0,147**## | 1,037 ± 0,455**## |
| 14-ый день | 0,000 ± 0,000## | 1,500 ± 0,178** | 0,767 ± 0,353**## | 0,300 ± 0,292*## | 0,741 ± 0,278**## | 0,926 ± 0,401**## |
| 15-ый день | 0,000 ± 0,000## | 1,500 ± 0,178** | 0,733 ± 0,344**## | 0,300 ± 0,292*## | 0,630 ± 0,200**## | 0,741 ± 0,434**## |
| 16-ый день | 0,000 ± 0,000## | 1,458 ± 0,173** | 0,667 ± 0,314**## | 0,267 ± 0,263*## | 0,593 ± 0,147**## | 0,741 ± 0,434**## |
| 17-ый день | 0,000 ± 0,000## | 1,417 ± 0,236** | 0,600 ± 0,263**## | 0,233 ± 0,225*## | 0,593 ± 0,147**## | 0,625 ± 0,375**## |
| 18-ый день | 0,000 ± 0,000## | 1,381 ± 0,230** | 0,567 ± 0,274**## | 0,200 ± 0,172## | 0,555 ± 0,167**## | 0,542 ± 0,396**## |
| 19-ый день | 0,000 ± 0,000## | 1,333 ± 0,192** | 0,467 ± 0,281**## | 0,133 ± 0,72## | 0,481 ± 0,294**## | 0,458 ± 0,396**## |
| 20-ый день | 0,000 ± 0,000## | 1,333 ± 0,192** | 0,433 ± 0,274**## | 0,033 ± 0,105## | 0,370 ± 0,309**## | 0,417 ± 0,345**## |
| 21-ый день | 0,000 ± 0,000## | 1,333 ± 0,192** | 0,433 ± 0,274**## | 0,033 ± 0,105## | 0,333 ± 0,289**## | 0,417 ± 0,345**## |
Примечание: по сравнению с контрольной группой без заболевания, * p<0,05, ** p<0,01; по сравнению с модельной группой, # p<0,05, ## p<0,01. При этом “в 0-ой день” относится к баллам DAI для крыс за 1 день до создания модели TNBS.
Как показано в таблице 6 и на фиг. 9, в контрольной группе без заболевания у крыс не наблюдались симптомы значительной потери массы, аномальное изменение характеристик стула, например, диарея, кровянистый стул и положительный результат анализа кала на скрытую кровь. В модельной группе после введения TNBS в толстую кишку в 1-ый день (то есть при введении физиологического раствора) наблюдали стул с кровью в явном виде, что сопровождалось потерей массы тела. Эти симптомы длились в течение 6-8 дней. На 9-ый день после введения физиологического раствора стул крыс из этой группы последовательно характеризовался положительным результатом анализа кала на скрытую кровь, водянистым стулом, и при этом наблюдалось постепенное увеличение массы тела. Баллы DAI в модельной группе были существенно выше, чем в контрольной группе без заболевания, при этом наблюдалась статистически значимая разница. В группах обработки препаратом j TCM при всех дозах и в группе положительного контроля, несмотря на обработку исследуемыми лекарственными средствами, после введения TNBS в толстую кишку у крыс наблюдалась потеря массы тела в течение первых 6-8 дней после введения. По сравнению с модельной группой, масса тела крыс в вышеупомянутых группах для всех доз и в группе положительного контроля была снижена в меньшей степени. Фактически, степень потери массы тела постепенно снижалась при увеличении продолжительности периода введения. Изначально, характеристики стула, главным образом, включали положительный результат анализа кала на скрытую кровь при отсутствии стула с кровью в явном виде. До 21-ого дня после введения характеристики стула у большинства крыс восстанавливались, за исключением нескольких крыс с положительным результатом анализа кала на скрытую кровь с незначительным количеством скрытой крови. При этом в группе с высокой дозой препарата J ТСМ наблюдался наиболее выраженный эффект, связанный с улучшением. В группе обработки препаратом j TCM при всех дозах и в группе положительного контроля баллы DAI были значительно меньше, чем в модельной группе, причем наблюдали статистически значимую разницу (p<0,01).
Таблица 7: эффект препарата j TCM в отношении баллов DAI в модели TNBS на крысах при внутрижелудочном введении (среднее значение ± SD)
| Дни введения | Контрольная группа без заболевания | Модельная группа | Группа положительного контроля (100 мг/кг) | Высокая доза (2,023 г/кг) | Средняя доза (1,012 г/кг) | Низкая доза (0,506 г/кг) |
| 0-ый день | 0,000 ± 0,000 | 0,000 ± 0,000 | 0,000 ± 0,000 | 0,000 ± 0,000 | 0,000 ± 0,000 | 0,000 ± 0,000 |
| 1-ый день | 0,133 ± 0,172## | 2,133 ± 0,172** | 2,000 ± 0,373** | 2,133 ± 0,281** | 2,133 ± 0,391** | 2,000 ± 0,314** |
| 2-ой день | 0,067 ± 0,141## | 2,852 ± 0,294** | 1,519 ± 0,412**## | 1,633 ± 0,508**## | 1,867 ± 0,689**## | 2,167 ± 0,236**## |
| 3-ий день | 0,100 ± 0,316## | 2,926 ± 0,278** | 1,481 ± 0,380** | 1,833 ± 0,527**## | 1,889 ± 0,624**## | 2,233 ± 0,225**## |
| 4-ый день | 0,000 ± 0,000## | 3,037 ± 0,309** | 1,333 ± 0,333**## | 1,467 ± 0,450**## | 1,741 ± 0,521**## | 2,067 ± 0,516**## |
| 5-ый день | 0,000 ± 0,000## | 3,111 ± 0,333** | 1,111 ± 0,333## | 1,300 ± 0,331**## | 1,444 ± 0,373**## | 1,767 ± 0,316**# |
| 6-ой день | 0,000 ± 0,000## | 3,037 ± 0,351** | 1,037 ± 0,261**## | 1,033 ± 0,246**## | 1,371 ± 0,389**## | 1,533 ± 0,233**## |
| 7-ой день | 0,000 ± 0,000## | 2,815 ± 0,503** | 1,000 ± 0,236**## | 0,967 ± 0,246**## | 1,148 ± 0,294**## | 1,467 ± 0,172**## |
| 8-ой день | 0,000 ± 0,000## | 2,444 ± 0,601** | 0,963 ± 0,309**## | 0,933 ± 0,211**## | 1,111 ± 0,289**## | 1,333 ± 0,157**## |
| 9-ый день | 0,000 ± 0,000## | 2,296 ± 0,539** | 0,889 ± 0,289**## | 0,867 ± 0,172**## | 1,037 ± 0,309**## | 1,267 ± 0,141**## |
| 10-ый день | 0,000 ± 0,000## | 2,074 ± 0,222** | 0,741 ± 0,324**## | 0,867 ± 0,172**## | 0,926 ± 0,401**## | 1,200 ± 0,172**## |
| 11-ый день | 0,000 ± 0,000## | 1,926 ± 0,324** | 0,704 ± 0,309**## | 0,733 ± 0,410**## | 0,815 ± 0,338**## | 1,067 ± 0,211**## |
| 12-ый день | 0,000 ± 0,000## | 1,778 ± 0,236** | 0,667 ± 0,289**## | 0,633 ± 0,367**## | 0,778 ± 0,333**## | 1,033 ± 0,246**## |
| 13-ый день | 0,000 ± 0,000## | 1,741 ± 0,222** | 0,593 ± 0,278**## | 0,567 ± 0,316**## | 0,667 ± 0,408**## | 0,900 ± 0,161**## |
| 14-ый день | 0,000 ± 0,000## | 1,704 ± 0,111** | 0,556 ± 0,236**## | 0,481 ± 0,294**## | 0,556 ± 0,333**## | 0,867 ± 0,172**## |
| 15-ый день | 0,000 ± 0,000## | 1,852 ± 0,556** | 0,481 ± 0,242**## | 0,444 ± 0,289**## | 0,481 ± 0,294**## | 0,833 ± 0,176**## |
| 16-ый день | 0,000 ± 0,000## | 1,667 ± 0,000** | 0,481 ± 0,242**## | 0,371 ± 0,261**## | 0,407 ± 0,324**## | 0,767 ± 0,161**## |
| 17-ый день | 0,000 ± 0,000## | 1,778 ± 0,333** | 0,444 ± 0,236**## | 0,259 ± 0,222*## | 0,370 ± 0,309**## | 0,700 ± 0,189**## |
| 18-ый день | 0,000 ± 0,000## | 1,778 ± 0,333** | 0,333 ± 0,236**## | 0,259 ± 0,222*## | 0,296 ± 0,200*## | 0,600 ± 0,211**## |
| 19-ый день | 0,000 ± 0,000## | 1,704 ± 0,111** | 0,259 ± 0,147**## | 0,222 ± 0,167**## | 0,296 ± 0,200**## | 0,500 ± 0,176**## |
| 20-ый день | 0,000 ± 0,000## | 1,704 ± 0,111** | 0,222 ± 0,167*## | 0,222 ± 0,236*## | 0,259 ± 0,222**## | 0,500 ± 0,176**## |
| 21-ый день | 0,000 ± 0,000## | 1,667 ± 0,000** | 0,433 ± 0,274*## | 0,222 ± 0,236*## | 0,259 ± 0,222**## | 0,400 ± 0,263**## |
Примечание: по сравнению с контрольной группой без заболевания, * p<0,05, ** p<0,01; по сравнению с модельной группой, # p<0,05, ## p<0,01. При этом “в 0-ой день” относится к баллам DAI для крыс за 1 день до создания модели TNBS.
Как показано в таблице 7 и на фиг. 10, в контрольной группе без заболевания не наблюдались симптомы значительной потери массы тела, аномального изменения характеристик стула, например, диарея, кровянистый стул и положительный результат анализа кала на скрытую кровь. В модельной группе после введения TNBS в толстую кишку в 1-ый день (то есть при введении физиологического раствора) наблюдали стул с кровью в явном виде, что сопровождалось потерей массы тела. Эти симптомы длились в течение 6-8 дней. На 9-ый день после введения физиологического раствора стул крыс из этой группы последовательно характеризовался положительным результатом анализа кала на скрытую кровь, водянистым стулом, и при этом наблюдалось постепенное увеличение массы тела. Баллы DAI в модельной группе были значительно выше, чем баллы в контрольной группе без заболевания, при этом наблюдали статистически значимую разницу (p<0,01). В группах обработки препаратом j TCM при всех дозах и в группе положительного контроля, несмотря на обработку исследуемыми лекарственными средствами, после введения TNBS в толстую кишку у крыс наблюдалась потеря массы тела в течение первых 6-8 дней после введения. По сравнению с модельной группой, масса тела крыс в вышеупомянутых группах при всех дозах и в группе положительного контроля была снижена в меньшей степени. Фактически, степень потери массы тела постепенно снижалась при увеличении продолжительности периода введения. Изначально, характеристики стула, главным образом, включали положительный результат анализа кала на скрытую кровь при отсутствии стула с кровью в явном виде. До 21-ого дня после введения характеристики стула у большинства крыс восстанавливались, за исключением нескольких крыс с положительным результатом анализа кала на скрытую кровь с незначительным количеством скрытой крови. При этом в группе с высокой дозой препарата J ТСМ наблюдался наиболее выраженный эффект, связанный с улучшением. В группе обработки препаратом j TCM при всех дозах и в группе положительного контроля баллы DAI были значительно меньше, чем в модельной группе, причем наблюдали статистически значимую разницу (p<0,01).
По сравнению с группой, которой препарат j TCM вводили внутрижелудочно, введение высокой дозы препарата j в толстую кишку обеспечивало явное уменьшение баллов DAI у крыс.
(2) Соответствующие результаты для показателей сыворотки
Таблица 8: эффект препарата j TCM при введении в толстую кишку в отношении содержания в сыворотке IFN-γ, IL-1, IL-4, IL-10 и Gln в слизистой оболочке кишечника в модели TNBS на крысах (среднее значение ± SD)
| Группы | Доза | IFN-γ (пг/мл) | IL-1 (пг/мл) | IL-4 (пг/мл) | IL-10 (пг/мл) | Gln (мкмоль/л) |
| Контрольная группа без заболевания | 76,34 ± 15,00## | 118,19 ± 8,10## | 86,48 ± 14,96## | 97,28 ± 12,19# | 163,67 ± 19,93## | |
| Модельная группа | 111,30 ± 30,32** | 205,13 ± 38,14** | 58,76 ± 8,31** | 80,06 ± 13,44* | 112,00 ± 16,64** | |
| Группа положительного контроля | 100 мг/кг | 84,51 ± 19,65# | 167,66 ± 26,95**# | 96,80 ± 27,51## | 88,06 ± 10,47 | 146,36 ± 28,11# |
| Группа с высокой дозой | 2,023 г/кг | 79,37 ± 10,05## | 139,81 ± 17,17## | 76,82 ± 12,30 | 97,75 ± 11,10# | 156,15 ± 26,00## |
| Группа со средней дозой | 1,012 г/кг | 97,13 ± 18,95 | 179,90 ± 25,41** | 82,31 ± 20,66# | 85,09 ± 10,72 | 144,83 ± 19,52# |
| Группа с низкой дозой | 0,506 г/кг | 97,40 ± 10,58 | 185,37 ± 43,31** | 63,34 ± 7,86* | 97,45 ± 17,04# | 149,35 ± 23,35## |
Примечание: по сравнению с контрольной группой без заболевания, * p<0,05, ** p<0,01; по сравнению с модельной группой, # p<0,05, ## p<0,01.
Как показано в таблице 8 и на фиг. 11, по сравнению с контрольной группой без заболевания, у крыс модельной группы содержание IFN-γ в сыворотке было значительно увеличено, причем наблюдали статистически значимую разницу (p<0,01). По сравнению с модельной группой, у крыс группы положительного контроля содержание в сыворотке IFN-γ было значительно снижено, причем наблюдали статистически значимую разницу (p<0,01). По сравнению с модельной группой, в группах с высокой дозой, средней дозой и низкой дозой препаратов j TCM содержание в сыворотке IFN-γ было снижено до некоторой степени; в частности, у крыс из группы с высокой дозой степень снижения была наиболее выраженной, причем наблюдали статистически значимую разницу (p<0,01).
По сравнению с контрольной группой без заболевания, в модельной группе содержание в сыворотке IL-1 было заметно повышено, причем наблюдали статистически значимую разницу (р<0,01). По сравнению с модельной группой, у крыс группы положительного контроля содержание в сыворотке IL-1 было явно снижено, причем наблюдали статистически значимую разницу (p<0,01). По сравнению с модельной группой, содержание в сыворотке IL-1 было снижено в некоторой степени в группах с высокой дозой, средней дозой и низкой дозой препаратов j TCM; в частности, у крыс из группы с высокой дозой степень снижения была наиболее выраженной, причем наблюдали статистически значимую разницу (p<0,01).
По сравнению с контрольной группой без заболевания, в модельной группе содержание Gln в слизистой оболочке было заметно снижено, причем наблюдали статистически значимую разницу (р<0,01). По сравнению с модельной группой, в группах с высокой дозой, средней дозой и низкой дозой препаратов j TCM содержание Gln в слизистой оболочке было увеличено, причем наблюдали статистически значимую разницу (p<0,01, p<0,05, p<0,01, p<0,05, соответственно).
По сравнению с контрольной группой без заболевания, в модельной группе содержание в сыворотке IL-4 было заметно снижено, причем наблюдали статистически значимую разницу (p<0,01). По сравнению с модельной группой, у крыс группы положительного контроля содержание в сыворотке IL-4 было явно увеличено, причем наблюдали статистически значимую разницу (p<0,01). По сравнению с модельной группой, в группах с высокой дозой, средней дозой и низкой дозой препаратов j TCM содержание в сыворотке IL-4 было снижено до некоторой степени; в частности, у крыс из группы с высокой дозой степень снижения была наиболее выраженной, причем наблюдали статистически значимую разницу (p<0,05).
По сравнению с контрольной группой без заболевания, в модельной группе содержание в сыворотке IL-10 было незначительно снижено, причем наблюдали статистически значимую разницу (p<0,05). По сравнению с модельной группой, у крыс группы положительного контроля содержание в сыворотке IL-10 было до некоторой степени повышено, при этом статистически значимая разница не наблюдалась (p<0,01). По сравнению с модельной группой, содержание в сыворотке IL-10 было незначительно снижено в группах с высокой дозой, средней дозой и низкой дозой препаратов j TCM, причем наблюдали статистически значимую разницу (p<0,05).
Индуцированная TNBS болезнь Крона, главным образом, опосредована Th1-клетками и характеризуется повышенным содержанием IFN-γ и IL-1, пониженной или нормальной экспрессией IL-4 и IL-10. Пониженное содержание IFN-γ и IL-1 у крыс из группы препаратов j TCM при всех дозах говорит о том, что препарат TCM характеризуется определенным терапевтическим эффектом в отношении индуцированной TNBS болезни Крона. В модельной группе содержание Gln в слизистой оболочке было значительно ниже чем такое в контрольной группе без заболевания, указывая на то, что TNBS мог вызвать повреждение клеток слизистой оболочки. У крыс модельной группы препарат j TCM обеспечивал увеличение содержания Gln в слизистой оболочке, что указывает на то, что препарат TCM можно применять для лечения индуцированной TNBS болезни Крона.
Таблица 9: эффект препарата j TCM при внутрижелудочном введении в отношении содержания в сыворотке IFN-γ, IL-1, IL-4, IL-10 и Gln в слизистой оболочке кишечника в модели TNBS на крысах (среднее значение ± SD)
| Группы | Доза | IFN-γ (пг/мл) | IL-1 (пг/мл) | IL-4 (пг/мл) | IL-10 (пг/мл) | Gln (мкмоль/л) |
| Контрольная группа без заболевания | 82,33 ± 25,07## | 129,85 ± 24,35## | 80,66 ± 20,42 | 96,71 ± 7,69 | 166,54 ± 25,57# | |
| Модельная группа | 114,47 ± 19,28** | 241,62 ± 61,00** | 87,66 ± 14,00 | 83,82 ± 14,19* | 126,92 ± 20,27* | |
| Группа положительного контроля | 100 мг/кг | 93,88 ± 23,67 | 154,59 ± 39,98## | 75,80 ± 17,47 | 88,56 ± 16,77 | 158,74 ± 41,35 |
| Группа с высокой дозой | 2,023 г/кг | 85,56 ± 6,95# | 155,07 ± 46,51## | 79,95 ± 8,33 | 95,76 ± 11,25 | 193,20 ± 31,59## |
| Группа со средней дозой | 1,012 г/кг | 105,51 ± 24,42* | 195,16 ± 12,11* | 95,74 ± 8,06 | 87,72 ± 6,29 | 139,97 ± 7,55 |
| Группа с низкой дозой | 0,506 г/кг | 98,64 ± 5,49 | 213,34 ± 48,92** | 99,17 ± 17,52* | 94,00 ± 11,25 | 132,95 ± 33,73 |
Примечание: по сравнению с контрольной группой без заболевания, * p<0,05, ** p<0,01; по сравнению с модельной группой, # p<0,05, ## p<0,01.
Как показано в таблице 9 и на фиг. 12, по сравнению с контрольной группой без заболевания, у крыс модельной группы содержание IFN-γ в сыворотке было значительно увеличено, причем наблюдали статистически значимую разницу (p<0,01). По сравнению с модельной группой, в группе положительного контроля содержание в сыворотке крыс IFN-γ было до некоторой степени снижено, причем статистически значимая разница не наблюдалась. По сравнению с модельной группой, в группах с высокой дозой, средней дозой и низкой дозой составов j TCM содержание в сыворотке IFN-γ было снижено до некоторой степени; в частности, у крыс из группы с высокой дозой степень снижения была наиболее выраженной, причем наблюдали статистически значимую разницу (p<0,05).
По сравнению с контрольной группой без заболевания, в модельной группе содержание в сыворотке IL-1 было заметно повышено, причем наблюдали статистически значимую разницу (р<0,01). По сравнению с модельной группой, в группе положительного контроля содержание в сыворотке крыс IL-1 было заметно снижено, причем наблюдали статистически значимую разницу (P<0,01). По сравнению с модельной группой, содержание в сыворотке IL-1 было снижено до некоторой степени в группах с высокой дозой, средней дозой и низкой дозой препаратов j TCM; в частности, у крыс из группы с высокой дозой степень снижения была наиболее выраженной, причем наблюдали статистически значимую разницу (p<0,01).
По сравнению с контрольной группой без заболевания, в модельной группе содержание Gln в слизистой оболочке было заметно снижено, причем наблюдали статистически значимую разницу (р<0,01). По сравнению с модельной группой, во всех группах с высокой дозой, средней дозой и низкой дозой препаратов j TCM содержание Gln в слизистой оболочке было увеличено, при этом группа с высокой дозой характеризовалась статистически значимой разницей (p<0,01).
По сравнению с контрольной группой без заболевания, в модельной группе содержание в сыворотке IL-4 было незначительно повышено, и при этом статистически значимая разница не наблюдалась. По сравнению с модельной группой, в группах с высокой дозой, средней дозой и низкой дозой препаратов j TCM не наблюдалось статистически значимой разницы по содержанию в сыворотке IL-4.
По сравнению с контрольной группой без заболевания, в модельной группе содержание в сыворотке IL-10 было незначительно снижено, причем наблюдали статистически значимую разницу (p<0,05). По сравнению с модельной группой, в группах с высокой дозой, средней дозой и низкой дозой препаратов j TCM не наблюдалось статистически значимой разницы по содержанию в сыворотке IL-10.
По сравнению с внутрижелудочным введением препарата j ТСМ, при введении в толстую кишку высокой дозы препарата j ТСМ содержание в сыворотке IFN-γ, IL-1 и Gln более явно изменялось в сторону улучшения, что согласовывалось с результатами, полученными в отношении баллов DAI.
(3) Соответствующие результаты для показателей патологических изменений
Таблица 10: эффект препарата j TCM при введении в толстую кишку в отношении гистопатологических показателей для слизистой оболочки кишечника в модели TNBS на крысах (среднее значение ± SD)
| Группы | Доза | Показатель общего повреждения | Гистопатологический показатель |
| Контрольная группа без заболевания | 0,000 ± 0,000## | 0,17 ± 0,41# | |
| Модельная группа | 2,714 ± 2,289** | 2,83 ± 2,14* | |
| Группа положительного контроля | 100 мг/кг | 0,500 ± 0,707## | 1,00 ± 1,10 |
| Группа с высокой дозой | 2,023 г/кг | 0,200 ± 0,422## | 0,67 ± 1,03# |
| Группа со средней дозой | 1,012 г/кг | 0,333 ± 0,500## | 0,50 ± 0,55# |
| Группа с низкой дозой | 0,506 г/кг | 0,875 ± 1,356## | 1,00 ± 1,55 |
Примечание: по сравнению с контрольной группой без заболевания, * p<0,05, ** p<0,01; по сравнению с модельной группой, # p<0,05, ## p<0,01.
Как показано в таблице 10 и на фиг. 13, слизистая оболочка крыс контрольной группы без заболевания была гладкой, без заметного повреждения. Ткань слизистой оболочки, исследованная с помощью микроскопа, была неповрежденной, без застоя крови и отека, без воспалительной инфильтрации и язвенного поражения. В модельной группе в слизистой оболочке большинства крыс был обнаружен ряд симптомов, включая выраженный застой крови и гематому, существенно утолщенную стенку кишечника и спайки кишечника по периферии. У части крыс наблюдалось расширение кишечника, пневматоз и многочисленные язвы, некоторые из которых даже развивались в обширные и глубокие язвы. Очаги язвы или воспаления были исследованы под микроскопом, и при этом некоторые из них характеризовались трансмуральным воспалением и проникновением язвенного поражения в серозную оболочку, а также прободением. У большинства крыс группы положительного контроля, за исключением небольшого числа крыс с умеренным застойным отеком ткани кишечника, не было обнаружено существенных повреждений. У большинства крыс, за исключением 1 случая с видимым повреждением, при помощи микроскопа не наблюдали никакого аномального изменения. У небольшого количества крыс в группах с высокой дозой, средней дозой и низкой дозой препарата j ТСМ был обнаружен незначительный застойный отек стенки кишечника. По сравнению с модельной группой, выраженность всех повреждений ткани толстой кишки была снижена; в частности, у крыс из групп с высокой дозой и средней дозой степень снижения была наиболее выраженной. Показатель общего повреждения слизистой оболочки и гистопатологический показатель были очевидно выше нормальных значений по сравнению с крысами контрольной группы без заболевания, причем наблюдали статистически значимую разницу (p<0,01). Показатель общего повреждения слизистой оболочки и гистопатологический показатель были явно снижены в группах с высокой дозой, средней дозой и низкой дозой составов j ТСМ; в частности, наиболее явная степень снижения для обоих показателей наблюдалась у крыс группы с высокой дозой, причем наблюдали статистически значимую разницу (p<0,01 и p<0,05, соответственно).
Таблица 11: эффект препарата j TCM при внутрижелудочном введении в отношении гистопатологических показателей для слизистой оболочки кишечника в модели TNBS на крысах (среднее значение ± SD)
| Группы | Доза | Показатель общего повреждения | Гистопатологический показатель |
| Контрольная группа без заболевания | 0,000 ± 0,000## | 0,00 ± 0,00## | |
| Модельная группа | 3,444 ± 0,527** | 2,50 ± 1,76** | |
| Группа положительного контроля | 100 мг/кг | 0,556 ± 0,527*## | 0,83 ± 0,41**# |
| Группа с высокой дозой | 2,023 г/кг | 0,222 ± 0,441## | 0,17 ± 0,41# |
| Группа со средней дозой | 1,012 г/кг | 0,333 ± 0,500## | 0,17 ± 0,41# |
| Группа с низкой дозой | 0,506 г/кг | 0,600 ± 0,516**## | 0,50 ± 0,55*# |
Примечание: по сравнению с контрольной группой без заболевания, * p<0,05, ** p<0,01; по сравнению с модельной группой, # p<0,05, ## p<0,01.
Как показано в таблице 11 и на фиг. 14, слизистая оболочка крыс здоровой контрольной группы была гладкой, без явных очагов повреждения. Ткань слизистой оболочки, исследованная с помощью микроскопа, была неповрежденной, без застоя крови и отека, без воспалительной инфильтрации и язвенного поражения. В модельной группе в слизистой оболочке большинства крыс был обнаружен ряд симптомов, включая выраженный застой крови и гематому, существенно утолщенную стенку кишечника и спайки по всему кишечнику. У части крыс наблюдалось расширение кишечника, пневматоз и многочисленные язвы, и при этом частично образовывались обширные и глубокие язвы. Очаги язвы или воспаления были исследованы под микроскопом, и при этом некоторые из них характеризовались трансмуральным воспалением и проникновением язвенного поражения в серозную оболочку, а также прободением. У крыс группы положительного контроля, за исключением небольшого числа крыс с умеренным застойным отеком ткани кишечника, у большинства крыс не было обнаружено существенных повреждений. При наблюдении под микроскопом, по сравнению с модельной группой, повреждение ткани толстой кишки было уменьшено; в частности, крысы из групп с высокой дозой и средней дозой характеризовались наиболее выраженной степенью уменьшения. Показатель общего повреждения слизистой оболочки и гистопатологический показатель были очевидно выше нормальных значений по сравнению с крысами контрольной группы без заболевания, причем наблюдали статистически значимую разницу (p<0,01). Показатель общего повреждения слизистой оболочки и гистопатологический показатель были очевидно снижены в группах с высокой дозой, средней дозой и низкой дозой составов j ТСМ; в частности, снижение обоих показателей было наиболее выраженным у крыс группы c высокой дозой, причем наблюдали статистически значимую разницу (p<0,01 и p<0,05, соответственно).
Как показало исследование, как внутрижелудочное введение, так и введение препарата j TCM в толстую кишку обеспечивало облегчение симптомов индуцированной TNBS болезни Крона у крыс, снижение повышенного уровня содержания в сыворотке INF-γ и IL-1 и повышение содержания Gln в слизистой оболочке.
Экспериментальный пример 6: профилактический и терапевтический эффект препарата k TCM в модели болезни Крона, вызванной воздействием оксазолона, на крысах
1. Животные: крысы SD, поровну самцов и самок, масса 180-220 г, приобретены в виварии Института гигиены и медицинской экологии (Institute of Hygiene and Environmental Medicine), Военно-медицинской академии НОА (Academy of Military Medical Sciences of PLA) с номером сертификата SCXK-2009-003.
2. Лекарственное средство и реактив: месаламин, применяемый в качестве лекарственного средства положительного контроля, предоставлен Tasly Pharmaceutical Group Co. Ltd. 5% OXZ приобретен от Sigma Inc., а наборы для ИФА в отношении IFN-γ, IL-4 и Gln приобретены от bioswamp Inc. Набор для анализа кала на скрытую кровь предоставлен Институтом биоинженерии Nanjing Jiancheng.
3. Оборудование: электронные аналитичские весы AB135-S приобретены от Mettle Toledo Inc., Швейцария.
Способ
Распределение по группам: эксперимент проводили с применением двух путей введения, в толстую кишку и внутрижелудочного. Следовательно, крысы были разделены на следующие группы: контрольная группа без заболевания с внутрижелудочным введением, модельная группа с внутрижелудочным введением, группа положительного контроля с внутрижелудочным введением, группа с внутрижелудочным введением высокой дозы препарата k TCM, группа с внутрижелудочным введением средней дозы, группа с внутрижелудочным введением низкой дозы, контрольная группа без заболевания с введением в толстую кишку, модельная группа с введением в толстую кишку, группа положительного контроля с введением в толстую кишку, группа с введением в толстую кишку высокой дозы препарата k TCM, группа с введением в толстую кишку средней дозы и группа с введением в толстую кишку низкой дозы. В каждой группе было 10 крыс.
Способ создания крысиной модели: для создания модели болезни Крона на крысах SD применяли OXZ, см. способ Хеллера (Heller) (сокращенно «модель OXZ»). Брили кожу крыс в области шеи и спины (2 см × 2 см). Для приготовления 5% (масса/объем) раствора OXZ использовали этанол, и при этом 0,3 мл полученного в результате раствора OXZ капали на кожу крыс. После высыхания раствора естественным путем у крыс возникала кожная аллергия. После адаптации сенсибилизированных крыс в течение 5 дней, ставили клизму и анестезировали при помощи интраперитонеальной инъекции пентобарбитала натрия. Резиновую трубку с наружным диаметром 2 мм вставляли в анальное отверстие на 6-8 см вглубь, с ее помощью в анальное отверстие вводили 0,45 мл 5% (масса/объем) раствора OXZ; причем раствор получали с использованием 50% (объем/объем) этанола. После завершения этой процедуры крыс держали за хвост в перевернутом состоянии в течение 60 с, для того, чтобы обеспечить возможность полного поглощения раствора. Для крыс контрольной группы без заболевания применяли тот же способ с 50% (объем/объем) этанолом без OXZ. В том случае, если у крыс проявлялась шерсть темного цвета, потеря массы тела, слабый аппетит, апатичность, водянистый стул или диарея, создание модели считалось успешным.
Способ введения: после успешного создания модели с помощью OXZ крысы получали лекарственное средство. В группах со всеми дозами препарата k вводили солевые растворы препарата k TCM при соответствующей дозе, и при этом в группе положительного контроля вводили месаламин, лекарственное средство положительного контроля. Крыс контрольной группы без заболевания кормили обычным образом, давали воду и использовали такой же объем физиологического раствора для таких же способов введения в соответствии с режимом дозирования для вышеупомянутых групп обработки. Крысам модельной группы вводили такой же объем физиологического раствора с использованием таких же путей введения. Дозы для каждой группы были следующими: для группы месаламина - 100 мг/кг массы крыс, для группы с высокой дозой препарата k TCM - 2,023 г исходного лекарственного препарата/кг массы крыс, для группы со средней дозой - 1,012 г исходного лекарственного препарата/кг массы крыс и для группы с низкой дозой - 0,506 г исходного лекарственного препарата/кг массы крыс. При обоих способах введения, внутрижелудочном и в толстую кишку, солевой раствор исследуемого лекарственного средства или физиологический раствор вводили при соотношении 0,7 мл/100 г массы крыс один раз в день, последовательно в течение 11 дней. На 5-ый день после введения для создания модели группам с высокой дозой, средней дозой и низкой дозой препарата k TCM, группе положительного контроля, модельной группе согласно способу моделирования вводили 5% раствор OXZ, а контрольной группе без заболевания ректально вводили 50% этанол.
После обработки, раскрытой выше, у крыс из каждой группы оценивали следующие показатели.
(1) Общий показатель: ежедневно наблюдали изменения массы и стула (например, скрытая кровь в стуле, кровянистый стул и диарея) для подсчета баллов DAI.
Балл DAI = (потеря массы в процентах + доля стула с измененными характеристиками + доля кала с кровью в неизмененном виде)/3
Таблица 12: критерии расчета DAI
| Потеря массы в процентах (% по массе) | Характеристика стула | Скрытая кровь в стуле/стул с кровью в явном виде | Балл |
| 0% | Нормальный | Нормальный | 0 |
| 1% - 5% | Незначительно выраженный неоформленный | Положительный результат анализа кала на скрытую кровь | 1 |
| 5% - 10% | Неоформленный | Положительный результат анализа кала на скрытую кровь с повышенным количеством скрытой крови | 2 |
| 10% - 15% | Незначительно водянистый стул | Стул с кровью в явном виде | 3 |
| >15% | Водянистый стул | Стул с повышенным количеством крови в явном виде | 4 |
(2) Показатели сыворотки: после последнего введения (на 11-ый день), крыс подвергали голоданию, но давали воду. Через 24 часа отбирали кровь из брюшной аорты. IFN-γ, IL-4 сыворотки и Gln в слизистой оболочке кишечника крыс определяли с помощью ИФА.
(3) Показатель патологических изменений: извлекали толстую кишку крыс. Оценивали общее повреждение ткани толстой кишки, после чего исследовали и оценивали гистопатологию с помощью традиционного HE окрашивания. Критерии оценки представлены в таблице 13.
Таблица 13: критерии оценки повреждения ткани толстой кишки и гистопатологических характеристик
| Балл | Критерии оценки общего повреждения | Балл | Критерии оценки гистопатологических характеристик |
| 0 | Повреждения отсутствуют | 0 | Ткань толстой кишки в норме |
| 1 | Наличие застоя крови и отека, но без язвенного поражения | 1 | Наличие участков воспаления и язвенного поражения |
| 2 | Наличие язвенного поражения, но без существенного воспаления | 2 | Участки воспаления или язвенного поражения в пределах слизистой и подслизистой оболочек |
| 3 | Наличие язвенного поражения, но только одного очага воспаления | 3 | Участки воспаления или язвенного поражения распространяются на мышечную оболочку |
| 4 | Наличие более 2 очагов язвенного поражения и воспаления и участка язвенного поражения <1 см | 4 | Участки трансмурального воспаления или язвенного поражения распространяются на серозную оболочку |
| 5 | Наличие более 2 очагов язвенного поражения и воспаления, по меньшей мере один участок воспаления или язвенного поражения >1 см | 5 | Трансмуральное воспаление или большие участки язвенного поражения распространяются на серозную оболочку и приводят к прободению |
Статистический анализ: для анализа с определением вышеуказанных баллов применяли программное обеспечение для статистического анализа SPSS 17.0. Данные представлены как среднее значение ± SD, и при этом для сравнения групп использовали t-критерий. При p≤0,05 наблюдали статистически значимую разницу.
Результаты, полученные при внутрижелудочном введении или введении в толстую кишку, представлены в следующих таблицах 14-19.
(1) Результаты для общего показателя (баллы DAI)
Таблица 14: эффект препарата k TCM в отношении баллов DAI в модели OXZ на крысах при введении в толстую кишку (среднее значение ± SD)
| Дни введения | Контрольная группа без заболевания | Модельная группа | Группа положительного контроля (100 мг/кг) | Высокая доза (2,023 г/кг) | Средняя доза (1,012 г/кг) | Низкая доза (0,506 г/кг) |
| 1-ый день | 0,100 ± 0,1613## | 0,467 ± 0,172** | 0,267 ± 0,263# | 0,333 ± 0,272* | 0,233 ± 0,225# | 0,337 ± 0,105** |
| 2-ой день | 0,033 ± 0,105# | 0,300 ± 0,189* | 0,400 ± 0,378** | 0,482 ± 0,338** | 0,367 ± 0,189** | 0,333 ± 0,272* |
| 3-ий день | 0,000 ± 0,000 | 0,067 ± 0,141 | 0,300 ± 0,331* | 0,481 ± 0,412**## | 0,400 ± 0,306**# | 0,233 ± 0,316 |
| 4-ый день | 0,000 ± 0,000 | 0,133 ± 0,172 | 0,333 ± 0,385* | 0,370 ± 0,389** | 0,370 ± 0,351** | 0,200 ± 0,281 |
| 5-ый день | 0,000 ± 0,000## | 0,567 ± 0,225** | 0,800 ± 0,422** | 0,815 ± 0,338** | 0,778 ± 0,167** | 0,630 ± 0,351** |
| 6-ой день | 0,000 ± 0,000## | 1,967 ± 0,761** | 1,833 ± 0,550** | 1,815 ± 0,818** | 1,667 ± 0,645** | 1,704 ± 0,889** |
| 7-ой день | 0,067 ± 0,141## | 2,333 ± 0,588** | 1,700 ± 0,637** | 1,593 ± 0,830**# | 1,259 ± 0,778**## | 1,370 ± 1,006**## |
| 8-ой день | 0,033 ± 0,105## | 2,667 ± 0,77** | 1,500 ± 0,593**## | 1,296 ± 0,772**## | 0,875 ± 0,533**## | 0,926 ± 0,760**## |
| 9-ый день | 0,067 ± 0,141## | 2,833 ± 0,527** | 0,733 ± 0,439**## | 0,889 ± 0,645**## | 0,571 ± 0,317*## | 0,815 ± 0,669**## |
| 10-ый день | 0,000 ± 0,000## | 2,733 ± 0,783** | 0,700 ± 0,576**## | 0,583 ± 0,636*## | 0,333 ± 0,272## | 0,407 ± 0,364## |
| 11-ый день | 0,000 ± 0,000## | 2,852 ± 0,603** | 0,433 ± 0,649*## | 0,250 ± 0,236## | 0,143 ± 0,262## | 0,370 ± 0,389## |
Примечание: по сравнению с контрольной группой без заболевания, * p<0,05, ** p<0,01; по сравнению с модельной группой, # p<0,05, ## p<0,01.
Как показано в таблице 14 и на фиг. 15, в контрольной группе без заболевания не наблюдались симптомы значительной потери массы тела, аномального изменения характеристик стула, например, диарея, кровянистый стул и положительный результат анализа кала на скрытую кровь. У крыс группы модели OXZ c кожной аллергией, после введения крысам физиологического раствора (то есть в 1-ый день), масса тела незначительно снизилась, но существенных изменений характеристик стула не было обнаружено. При этом после введения OXZ в толстую кишку (на 5-ый день после введения физиологического раствора) стул крыс данной группы характеризовался положительным результатом анализа кала на скрытую кровь, водянистым стулом, что сопровождалось потерей массы тела. Баллы DAI в модельной группе были существенно выше, чем в контрольной группе без заболевания, при этом наблюдалась статистически значимая разница. После сенсибилизации кожи OXZ в группах препарата k TCM при всех дозах и в группе положительного контроля в 1-ый день после введения масса тела незначительно снизилась. В течение первых 1-5 дней после введения не наблюдалось существенных изменений характеристик стула. После введения OXZ в толстую кишку (5-ый день после введения) не наблюдали существенной потери массы тела по сравнению с модельной группой, характеризующейся статистически значимой разницей. После введения в толстую кишку OXZ в группах препарата k TCM при всех дозах и в группе положительного контроля, изначально, характеристики стула, главным образом, продемонстрировали положительный результат анализа кала на скрытую кровь, без существенного количества стула с кровью в явном виде. К 11-ому дню после введения у части крыс среди характеристик стула наблюдали положительный результат анализа кала на скрытую кровь без существенного количества водянистого стула, и при этом у большинства крыс нормальные характеристики стула восстанавливались. В группах с высокой и средней дозой препарата k ТСМ наблюдался значительный эффект, связанный с улучшением. Баллы DAI в группе препарата k TCM при всех дозах были существенно ниже баллов в модельной группе, причем наблюдали статистически значимую разницу (p<0,01).
Таблица 15: эффект препарата k TCM в отношении баллов DAI в модели TNBS на крысах при введении в толстую кишку (среднее значение ± SD)
| Дни введения | Контрольная группа без заболевания | Модельная группа | Группа положительного контроля (100 мг/кг) | Высокая доза (2,023 г/кг) | Средняя доза (1,012 г/кг) | Низкая доза (0,506 г/кг) |
| 1-ый день | 0,200 ± 0,172# | 0,433 ± 0,274* | 0,600 ± 0,141** | 0,533 ± 0,172** | 0,633 ± 0,189**# | 0,433 ± 0,274* |
| 2-ой день | 0,067 ± 0,141# | 0,467 ± 0,233** | 0,567 ± 0,225** | 0,600 ± 0,211** | 0,533 ± 0,172** | 0,533 ± 0,233** |
| 3-ий день | 0,067 ± 0,141# | 0,433 ± 0,225** | 0,467 ± 0,233** | 0,533 ± 0,281** | 0,533 ± 0,172** | 0,519 ± 0,242** |
| 4-ый день | 0,000 ± 0,000# | 0,267 ± 0,263* | 0,267 ± 0,211* | 0,533 ± 0,233**# | 0,533 ± 0,233**# | 0,481 ± 0,294**# |
| 5-ый день | 0,033 ± 0,105## | 0,967 ± 0,292** | 1,000 ± 0,222** | 0,967 ± 0,189** | 0,933 ± 0,306** | 1,074 ± 0,222** |
| 6-ой день | 0,067 ± 0,141## | 2,300 ± 0,637** | 2,200 ± 0,322** | 2,100 ± 0,754** | 2,000 ± 0,889** | 2,259 ± 0,813** |
| 7-ой день | 0,067 ± 0,141## | 2,467 ± 0,834** | 2,333 ± 0,351** | 1,767 ± 0,876**# | 1,833 ± 0,920** | 2,407 ± 0,830** |
| 8-ой день | 0,074 ± 0,147## | 2,900 ± 0,498** | 1,967 ± 0,576**## | 1,633 ± 0,949**## | 1,444 ± 1,067**## | 1,519 ± 0,852**## |
| 9-ый день | 0,037 ± 0,111## | 3,167 ± 0,283** | 1,633 ± 0,429**## | 1,148 ± 0,930**## | 0,852 ± 0,556**## | 1,111 ± 0,986**## |
| 10-ый день | 0,037 ± 0,111## | 3,111 ± 0,471** | 1,267 ± 0,625**## | 0,741 ± 0,795*## | 0,815 ± 0,669*## | 1,042 ± 0,983**## |
| 11-ый день | 0,000 ± 0,000## | 3,111 ± 0,471** | 1,067 ± 0,798**## | 0,500 ± 0,591## | 0,593 ± 0,662## | 0,792 ± 1,097*## |
Примечание: по сравнению с контрольной группой без заболевания, * p<0,05, ** p<0,01; по сравнению с модельной группой, # p<0,05, ## p<0,01.
Как показано в таблице 15 и на фиг. 16, в контрольной группе без заболевания у крыс не наблюдались симптомы значительной потери массы тела, аномальное изменение характеристик стула, например, диарея, кровянистый стул и положительный результат анализа кала на скрытую кровь. У крыс из группы модели OXZ с кожной аллергией после введения физиологического раствора (то есть в 1-ый день) масса тела была немного сниженной, но существенных изменений характеристик стула не было обнаружено. Однако после введения OXZ в толстую кишку (на 5-ый день после введения физиологического раствора) стул крыс из данной группы последовательно характеризовался положительным результатом анализа кала на скрытую кровь, водянистым стулом, что сопровождалось потерей массы тела. Баллы DAI в модельной группе были существенно выше, чем в контрольной группе без заболевания, при этом наблюдалась статистически значимая разница. После сенсибилизации кожи OXZ в группах препарата k TCM при всех дозах и в группе положительного контроля в 1-ый день после введения масса тела незначительно снизилась. В течение первых 1-5 дней после введения не наблюдали существенных изменений характеристик стула. После введения OXZ в толстую кишку (5-ый день после введения) не наблюдали существенной потери массы тела по сравнению с модельной группой, характеризующейся статистически значимой разницей. После введения в толстую кишку OXZ в группах препарата k TCM при всех дозах и в группе положительного контроля, изначально, характеристики стула, главным образом, продемонстрировали положительный результат анализа кала на скрытую кровь, без существенного количества стула с кровью в явном виде. К 11-ому дню после введения у части крыс среди характеристик стула наблюдали положительный результат анализа кала на скрытую кровь без существенного количества водянистого стула, и при этом у большинства крыс нормальные характеристики стула восстанавливались. В группах с высокой и средней дозой препарата k ТСМ наблюдался значительный эффект, связанный с улучшением. Баллы DAI в группе препарата k TCM при всех дозах были существенно ниже баллов в модельной группе, причем наблюдали статистически значимую разницу (p<0,01).
По сравнению с группой, в которой препарат k TCM вводили в толстую кишку, внутрижелудочное введение высокой дозы и средней дозы препаратов k оказывало сильно выраженный эффект в отношении снижения баллов DAI у крыс.
(2) Соответствующие результаты для показателей сыворотки
Таблица 16: эффект препарата k TCM при введении в толстую кишку в отношении содержания в сыворотке IFN-γ, IL-1, IL-4, IL-10 и Gln в слизистой оболочке кишечника в модели OXZ на крысах (среднее значение ± SD)
| Группы | Доза | IFN-γ (пг/мл) | IL-4 (пг/мл) | Gln (мкмоль/л) |
| Контрольная группа без заболевания | 80,54 ± 9,34 | 82,02 ± 11,22## | 152,92 ± 17,29## | |
| Модельная группа | 82,40 ± 6,35 | 108,97 ± 21,45** | 104,66 ± 15,13** | |
| Группа положительного контроля | 100 мг/кг | 85,85 ± 10,66 | 86,63 ± 11,20# | 124,06 ± 24,40* |
| Группа c высокой дозой | 2,023 г/кг | 79,39 ± 10,60 | 80,25 ± 11,15## | 133,16 ± 8,70# |
| Группа со средней дозой | 1,012 г/кг | 87,96 ± 7,09 | 89,68 ± 13,28# | 109,74 ± 25,34** |
| Группа с низкой дозой | 0,506 г/кг | 84,89 ± 9,69 | 93,26 ± 16,71 | 106,23 ± 23,74** |
Примечание: по сравнению с контрольной группой без заболевания, * p<0,05, ** p<0,01; по сравнению с модельной группой, # p<0,05, ## p<0,01.
Как показано в таблице 16 и на фиг. 17, по сравнению с контрольной группой без заболевания, у крыс не наблюдали существенной разницы по содержанию IFN-γ в сыворотке. По сравнению с модельной группой, в группах с высокой дозой, средней дозой и низкой дозой составов k TCM и в группе положительного контроля не наблюдали существенной разницы по содержанию IFN-γ в сыворотке.
По сравнению с контрольной группой без заболевания, в модельной группе содержание в сыворотке IL-4 было заметно повышено, причем наблюдали статистически значимую разницу (р<0,01). По сравнению с модельной группой, у крыс в группе положительного контроля содержание в сыворотке IL-4 было явно снижено, причем наблюдали статистически значимую разницу (р<0,05). По сравнению с модельной группой, содержание в сыворотке IL-4 было снижено до некоторой степени в группах с высокой дозой и средней дозой препаратов k TCM, причем наблюдали статистически значимую разницу (р<0,01 и р<0,05, соответственно).
По сравнению с контрольной группой без заболевания, в модельной группе содержание Gln в слизистой оболочке было заметно снижено, причем наблюдали статистически значимую разницу (р<0,01). По сравнению с модельной группой, содержание Gln в слизистой оболочке было повышено во всех группах с высокой дозой, средней дозой и низкой дозой препаратов k TCM и в модельной группе, причем наблюдали статистически значимую разницу (р<0,01, р<0,01 и р<0,05, соответственно).
OXZ-индуцированная болезнь Крона, главным образом, опосредована Th2-клетками и характеризуется повышенным содержанием IL-4, пониженной или нормальной экспрессией IFN-γ. Препараты k TCM при всех дозах обеспечивали снижение содержания IL-4 у крыс, что указывает на то, что препарат TCM характеризуется определенным эффектом в отношении индуцированной OXZ болезни Крона. В модельной группе содержание Gln в слизистой оболочке было значительно ниже, чем содержание в контрольной группе без заболевания, что указывает на то, что OXZ мог приводить к повреждению клеток слизистой оболочки. У крыс модельной группы препарат k TCM обеспечивал увеличение содержания Gln в слизистой оболочке, что указывает на то, что препарат TCM можно применять для лечения индуцированной OXZ болезни Крона.
Таблица 17: эффект препарата k TCM при внутрижелудочном введении в отношении содержания в сыворотке IFN-γ, IL-1, IL-4, IL-10 и Gln в слизистой оболочке кишечника в модели OXZ на крысах (среднее значение ± SD)
| Группы | Доза | IFN-γ (пг/мл) | IL-4 (пг/мл) | Gln (мкмоль/л) |
| Контрольная группа без заболевания | 88,27 ± 17,83 | 76,04 ± 10,1## | 161,72 ± 28,23# | |
| Модельная группа | 85,33 ± 19,83 | 103,24 ± 10,51** | 116,34 ± 31,83* | |
| Группа положительного контроля | 100 мг/кг | 81,88 ± 18,00 | 86,86 ± 7,84# | 132,59 ± 41,74 |
| Группа с высокой дозой | 2,023 г/кг | 87,85 ± 15,43 | 86,04 ± 14,65# | 149,37 ± 12,70 |
| Группа со средней дозой | 1,012 г/кг | 88,55 ± 20,87 | 91,75 ± 7,99# | 131,32 ± 26,48 |
| Группа с низкой дозой | 0,506 г/кг | 87,58 ± 20,64 | 94,76 ± 7,45** | 144,34 ± 40,90 |
Примечание: по сравнению с контрольной группой без заболевания, * p<0,05, ** p<0,01; по сравнению с модельной группой, # p<0,05, ## p<0,01.
Как показано в таблице 17 и на фиг. 18, по сравнению с контрольной группой без заболевания, у крыс не наблюдали существенной разницы по содержанию IFN-γ в сыворотке. По сравнению с модельной группой, в группах с высокой дозой, средней дозой и низкой дозой составов k TCM и в группе положительного контроля не наблюдали существенной разницы по содержанию IFN-γ в сыворотке.
По сравнению с контрольной группой без заболевания, содержание в сыворотке IL-4 было существенно повышено в модельной группе, причем наблюдали статистически значимую разницу (p<0,01). По сравнению с модельной группой, в группе положительного контроля содержание в сыворотке IL-4 было существенно снижено, причем наблюдали статистически значимую разницу (p<0,05). По сравнению с модельной группой, содержание в сыворотке IL-4 было снижено до некоторой степени в группах с высокой дозой, средней дозой и низкой дозой препаратов k TCM; в частности, наблюдали статистически значимую разницу (p<0,05 и p<0,05, соответственно) для крыс из групп с высокой дозой и средней дозой.
По сравнению с контрольной группой без заболевания, в модельной группе содержание Gln в слизистой оболочке было заметно снижено, причем наблюдали статистически значимую разницу (р<0,01). По сравнению с модельной группой, в группах c высокой дозой, средней дозой и низкой дозой препаратов k TCM содержание в слизистой оболочке Gln было повышено до некоторой степени, причем статистически значимую разницу не наблюдали.
По сравнению с внутрижелудочным введением препарата k TCM, при введении высокой дозы препарата k TCM в толстую кишку улучшение, связанное с содержанием в сыворотке IL-4, было более выраженным.
(3) Соответствующие результаты для показателей патологических изменений
Таблица 18: эффект препарата k TCM в отношении гистопатологических показателей слизистой оболочки в модели OXZ на крысах (среднее значение ± SD)
| Группы | Доза | Показатель общего повреждения | Гистопатологический показатель |
| Контрольная группа без заболевания | 0,000 ± 0,000## | 0,00 ± 0,00## | |
| Модельная группа | 3,556 ± 0,527** | 4,67 ± 0,52** | |
| Группа положительного контроля | 100 мг/кг | 1,800 ± 1,229**## | 3,17 ± 1,33**# |
| Группа с высокой дозой | 2,023 г/кг | 1,571 ± 0,535**## | 2,17 ± 1,47**## |
| Группа со средней дозой | 1,012 г/кг | 1,222 ± 1,302*## | 3,33 ± 1,97** |
| Группа с низкой дозой | 0,506 г/кг | 2,000 ± 1,528**## | 2,50 ± 1,64**# |
Примечание: по сравнению с контрольной группой без заболевания, * p<0,05, ** p<0,01; по сравнению с модельной группой, # p<0,05, ## p<0,01.
Как показано в таблице 18 и на фиг. 19, слизистая оболочка кишечника крыс в контрольной группе без заболевания была гладкой, без явного повреждения. За исключением воспаления, которое было обнаружено в 1 случае, в ткани слизистой оболочки при исследовании при помощи микроскопа не было обнаружено застоя крови, отека и язвенного поражения. В модельной группе в слизистой оболочке большинства крыс наблюдался ряд симптомов, включая выраженный застой крови и гематому, существенно утолщенную стенку кишечника и спайки кишечника с вовлечением ткани по периферии. У части крыс наблюдалось расширение кишечника, пневматоз и многочисленные язвы, некоторые из которых даже развивались в обширные и глубокие язвы. Выраженные повреждения толстой кишки были исследованы при помощи микроскопа, и при этом ткань толстой кишки характеризовались трансмуральным воспалением и проникновением язвенного поражения в серозную оболочку, а также прободением. У крыс группы положительного контроля в некоторых участках ткани кишечника наблюдалось воспаление и язвенное поражение. По сравнению с модельной группой, повреждения выделялись незначительно. В группах c высокой дозой, средней дозой и низкой дозой препарата k TCM заболевание кишечника было отчасти облегчено, при этом группа с высокой дозой характеризовалась более выраженным эффектом, связанным с улучшением. В модельной группе показатель общего повреждения слизистой оболочки и гистопатологический показатель были явно выше нормального значения, причем наблюдали статистически значимую разницу (p<0,01) по сравнению с контрольной группой без заболевания. Показатель общего повреждения слизистой оболочки и гистопатологический показатель были снижены в группах с высокой дозой, средней дозой и низкой дозой препарата k TCM; в частности, оба показателя были наиболее явно снижены у крыс из группы с высокой дозой, причем наблюдали статистически значимую разницу (p<0,01 и p<0,01, соответственно).
Таблица 19: эффект препарата k TCM при внутрижелудочном введении в отношении гистопатологических показателей для слизистой оболочки кишечника в модели OXZ на крысах (среднее значение ± SD)
| Группы | Доза | Показатель общего повреждения | Гистопатологический показатель |
| Контрольная группа без заболевания | 0,000 ± 0,000## | 0,17 ± 0,41## | |
| Модельная группа | 3,667 ± 0,500** | 3,50 ± 1,22** | |
| Группа положительного контроля | 100 мг/кг | 1,700 ± 1,494**## | 2,33 ± 1,21** |
| Группа с высокой дозой | 2,023 г/кг | 1,375 ± 0,744**## | 2,83 ± 1,33** |
| Группа со средней дозой | 1,012 г/кг | 1,143 ± 1,215*## | 2,33 ± 1,63** |
| Группа с низкой дозой | 0,506 г/кг | 2,111 ± 1,364**## | 3,17 ± 1,84** |
Примечание: по сравнению с контрольной группой без заболевания, * p<0,05, ** p<0,01; по сравнению с модельной группой, # p<0,05, ## p<0,01.
Как показано в таблице 19 и на фиг. 20, слизистая оболочка крыс в контрольной группе без заболевания была гладкой, без явного повреждения. При исследовании при помощи микроскопа не было обнаружено никакого повреждения. В модельной группе в слизистой оболочке большинства крыс наблюдался ряд симптомов, включая выраженный застой крови и гематому, существенно утолщенную стенку кишечника и спайки кишечника с вовлечением ткани по периферии. У крыс наблюдались расширение кишечника, пневматоз и многочисленные язвы, некоторые из которых даже развивались в обширные и глубокие язвы. Выраженные повреждения толстой кишки были исследованы при помощи микроскопа, и при этом ткань толстой кишки характеризовались трансмуральным воспалением и проникновением язвенного поражения в серозную оболочку, а также прободением. По сравнению с модельной группой, в группе положительного контроля повреждения кишечника были слабо выраженными, но все еще были видны очаги воспаления и язвенного поражения, и при этом у небольшого числа крыс наблюдалось трансмуральное воспаление. По сравнению с модельной группой, в группах с высокой дозой, средней дозой и низкой дозой препарата TCM поражение кишечника было отчасти уменьшено, при этом группа с высокой дозой характеризовалась более выраженным эффектом, связанным с улучшением. В модельной группе показатель общего повреждения слизистой оболочки и гистопатологический показатель были явно выше нормального значения, причем наблюдали статистически значимую разницу (p<0,01) по сравнению с контрольной группой без заболевания. Показатель общего повреждения слизистой оболочки и гистопатологический показатель были снижены в группах с высокой дозой, средней дозой и низкой дозой препарата k TCM; в частности, оба показателя были наиболее явно снижены у крыс из группы с высокой дозой, причем наблюдали статистически значимую разницу (p<0,01 и p<0,01, соответственно).
Как было продемонстрировано в исследовании, как внутрижелудочное введение, так и введение препарата k TCM в толстую кишку обеспечивало облегчение симптомов индуцированной OXZ болезни Крона у крыс, а также снижение повышенного уровня содержания IL-4 в сыворотке. Введение препарата k TCM в толстую кишку обеспечивало лучший эффект, связанный с улучшением, чем внутрижелудочное введение.
Claims (10)
1. Применение лекарственного средства традиционной китайской медицины при получении лекарственного препарата для предупреждения и/или лечения болезни Крона, причем указанное средство содержит сырьевые материалы, такие как 1-10% по массе драконовой крови, 15-40% по массе корня пиона красного, 1-20% по массе натурального индиго, 1-10% по массе красного галлуазита, 15-40% по массе кашу, 1-10% по массе жженых квасцов, 5-30% по массе корневища блетиллы и 1-10% по массе каламина.
2. Применение по п. 1, причем указанное средство содержит сырьевые материалы, такие как 3-7% по массе драконовой крови, 25-35% по массе корня пиона красного, 5-15% по массе натурального индиго, 1-5% по массе красного галлуазита, 25-35% по массе кашу, 1-5% по массе жженых квасцов, 10-20% по массе корневища блетиллы и 1-5% по массе каламина.
3. Применение по п. 1, причем указанное средство содержит сырьевые материалы, такие как 5,1% по массе драконовой крови, 30,3% по массе корня пиона красного, 10,1% по массе натурального индиго, 3% по массе красного галлуазита, 30,3% по массе кашу, 3% по массе жженых квасцов, 15,2% по массе корневища блетиллы и 3% по массе каламина.
4. Применение по любому из пп. 1-3, причем указанное средство включает фармацевтически приемлемый носитель и получено в виде любой из лекарственных форм: раствора для клизмы, таблетки, капсулы, жидкости для перорального применения, буккальной таблетки, гранулы, растворимого порошка, пилюли, микропилюли, мелкого порошка, пастообразной массы, Dan, суспензии, порошка, раствора, суппозитория, крема, спрея, сухого порошка для ингаляции, аэрозоля, капель, пастилки и пластыря.
5. Применение лекарственного средства традиционной китайской медицины при получении лекарственного препарата для предупреждения и/или лечения внекишечных проявлений и осложнений болезни Крона, причем указанное средство содержит сырьевые материалы, такие как 1-10% по массе драконовой крови, 15-40% по массе корня пиона красного, 1-20% по массе натурального индиго, 1-10% по массе красного галлуазита, 15-40% по массе кашу, 1-10% по массе жженых квасцов, 5-30% по массе корневища блетиллы и 1-10% по массе каламина.
6. Применение по п. 5, причем указанное средство содержит сырьевые материалы, такие как 3-7% по массе драконовой крови, 25-35% по массе корня пиона красного, 5-15% по массе натурального индиго, 1-5% по массе красного галлуазита, 25-35% по массе кашу, 1-5% по массе жженых квасцов, 10-20% по массе корневища блетиллы и 1-5% по массе каламина.
7. Применение по п. 5, причем указанное средство содержит сырьевые материалы, такие как 5,1% по массе драконовой крови, 30,3% по массе корня пиона красного, 10,1% по массе натурального индиго, 3% по массе красного галлуазита, 30,3% по массе кашу, 3% по массе жженых квасцов, 15,2% по массе корневища блетиллы и 3% по массе каламина.
8. Применение по любому из пп. 5-7, причем указанные осложнения включают один или несколько видов непроходимости кишечника, кишечный свищ, массивное кровотечение из нижних отделов желудочно-кишечного тракта, прободение кишечника, сепсис, абдоминальный абсцесс и заболевания заднего прохода.
9. Применение по любому из пп. 5-7, причем указанные внекишечные проявления включают мукозит слизистой оболочки полости рта, например афтозную язву; патологические изменения кожи, например узловатую эритему, гангренозную пиодермию (PG) и неспецифическое кожное высыпание; патологические изменения глаза, например иридоциклит и конъюнктивит; поражение суставов, например боль в суставах и артрит; поражение печени и желчевыводящих путей, например нарушение функции печени и желчный камень.
10. Применение по любому из пп. 5-7, причем указанное средство включает фармацевтически приемлемый носитель и получено в виде любой из лекарственных форм: раствора для клизмы, таблетки, капсулы, жидкости для перорального применения, буккальной таблетки, гранулы, растворимого порошка, пилюли, микропилюли, мелкого порошка, пастообразной массы, Dan, суспензии, порошка, раствора, суппозитория, крема, спрея, сухого порошка для ингаляции, аэрозоля, капель, пастилки и пластыря.
Applications Claiming Priority (3)
| Application Number | Priority Date | Filing Date | Title |
|---|---|---|---|
| CN201310259296.4 | 2013-06-26 | ||
| CN201310259296 | 2013-06-26 | ||
| PCT/CN2014/080812 WO2014206310A1 (zh) | 2013-06-26 | 2014-06-26 | 一种中药制剂在制备预防和/或治疗克罗恩病的药物中的用途 |
Publications (2)
| Publication Number | Publication Date |
|---|---|
| RU2015152520A RU2015152520A (ru) | 2017-06-14 |
| RU2655797C2 true RU2655797C2 (ru) | 2018-05-29 |
Family
ID=52141087
Family Applications (1)
| Application Number | Title | Priority Date | Filing Date |
|---|---|---|---|
| RU2015152520A RU2655797C2 (ru) | 2013-06-26 | 2014-06-26 | Применение лекарственного препарата традиционной китайской медицины для получения лекарственного препарата для предупреждения и/или лечения болезни крона |
Country Status (8)
| Country | Link |
|---|---|
| US (1) | US20160220602A1 (ru) |
| EP (1) | EP3015111B1 (ru) |
| KR (1) | KR20160025524A (ru) |
| CN (1) | CN104248713B (ru) |
| CA (1) | CA2912564A1 (ru) |
| RU (1) | RU2655797C2 (ru) |
| WO (1) | WO2014206310A1 (ru) |
| ZA (1) | ZA201508526B (ru) |
Families Citing this family (9)
| Publication number | Priority date | Publication date | Assignee | Title |
|---|---|---|---|---|
| CN104840741A (zh) * | 2015-04-28 | 2015-08-19 | 孙志刚 | 一种治疗消化道出血的中草药 |
| CN106474416A (zh) * | 2016-11-28 | 2017-03-08 | 北京中山医院有限公司 | 一种用于治疗克罗恩病的中药汤剂 |
| EP3560506A1 (en) * | 2016-12-20 | 2019-10-30 | Seoul National University Hospital | Pharmaceutical composition comprising indigo pulverata levis extract or fraction thereof as effective ingredient for preventing or treating inflammatory bowel disease |
| CN107397862A (zh) * | 2017-08-24 | 2017-11-28 | 王小军 | 一种治疗坏疽性脓皮症的中药 |
| KR102597785B1 (ko) * | 2018-01-18 | 2023-11-02 | 각고호우징 게이오기주크 | 궤양성 대장염 치료 캡슐제 |
| CN108175835A (zh) * | 2018-02-26 | 2018-06-19 | 郭亚方 | 用于治疗结肠炎的中药药剂 |
| WO2022080523A1 (ko) * | 2020-10-14 | 2022-04-21 | 엠테라파마 주식회사 | 청대, 닥나무, 및 가래나무의 복합 생약 추출물을 포함하는 염증성 장질환의 예방 또는 치료용 조성물 |
| CN114886935B (zh) * | 2022-06-10 | 2023-04-25 | 中国标准化研究院 | 用于阻断结肠炎癌转化的中药组合物及其制备方法 |
| CN114984056B (zh) * | 2022-07-08 | 2023-06-16 | 江苏省中医院 | 一种治疗克罗恩病的天然产物提取物及其应用 |
Citations (5)
| Publication number | Priority date | Publication date | Assignee | Title |
|---|---|---|---|---|
| CN1202361A (zh) * | 1997-06-18 | 1998-12-23 | 中国医科大学附属第一医院 | 治疗炎性肠病的中药青黛散 |
| US6303572B1 (en) * | 1997-06-27 | 2001-10-16 | University Of New England, Of Armidale | Control of acidic gut syndrome |
| CN1376489A (zh) * | 2002-03-08 | 2002-10-30 | 天津天士力新资源药业有限公司 | 治疗溃疡性结肠炎的中药制剂及其制备方法 |
| CN1509733A (zh) * | 2002-12-26 | 2004-07-07 | 中国医科大学附属第一医院 | 治疗炎性肠病的复方青黛剂及制备方法 |
| CN102058780A (zh) * | 2010-12-31 | 2011-05-18 | 张林祥 | 一种治疗溃疡性结肠炎的灌肠中药剂 |
Family Cites Families (4)
| Publication number | Priority date | Publication date | Assignee | Title |
|---|---|---|---|---|
| CN1682848A (zh) * | 2005-03-02 | 2005-10-19 | 李平 | 结肠溃疡灵 |
| CN102048728B (zh) | 2009-11-05 | 2014-08-13 | 上海交通大学医学院附属仁济医院 | 青蒿素衍生物在制备治疗克罗恩病的药物中的应用 |
| CN102293842B (zh) * | 2011-08-25 | 2013-03-06 | 广州花海药业股份有限公司 | 一种治疗溃疡性结肠炎的制剂及其制备方法 |
| CN102716383B (zh) | 2011-10-17 | 2013-12-18 | 杨志彩 | 一种治疗克罗恩病的中药组合物 |
-
2014
- 2014-06-26 KR KR1020157036766A patent/KR20160025524A/ko unknown
- 2014-06-26 CA CA2912564A patent/CA2912564A1/en not_active Abandoned
- 2014-06-26 US US14/392,354 patent/US20160220602A1/en not_active Abandoned
- 2014-06-26 RU RU2015152520A patent/RU2655797C2/ru not_active IP Right Cessation
- 2014-06-26 EP EP14817387.5A patent/EP3015111B1/en not_active Not-in-force
- 2014-06-26 CN CN201410294294.3A patent/CN104248713B/zh not_active Expired - Fee Related
- 2014-06-26 WO PCT/CN2014/080812 patent/WO2014206310A1/zh active Application Filing
-
2015
- 2015-11-18 ZA ZA2015/08526A patent/ZA201508526B/en unknown
Patent Citations (5)
| Publication number | Priority date | Publication date | Assignee | Title |
|---|---|---|---|---|
| CN1202361A (zh) * | 1997-06-18 | 1998-12-23 | 中国医科大学附属第一医院 | 治疗炎性肠病的中药青黛散 |
| US6303572B1 (en) * | 1997-06-27 | 2001-10-16 | University Of New England, Of Armidale | Control of acidic gut syndrome |
| CN1376489A (zh) * | 2002-03-08 | 2002-10-30 | 天津天士力新资源药业有限公司 | 治疗溃疡性结肠炎的中药制剂及其制备方法 |
| CN1509733A (zh) * | 2002-12-26 | 2004-07-07 | 中国医科大学附属第一医院 | 治疗炎性肠病的复方青黛剂及制备方法 |
| CN102058780A (zh) * | 2010-12-31 | 2011-05-18 | 张林祥 | 一种治疗溃疡性结肠炎的灌肠中药剂 |
Also Published As
| Publication number | Publication date |
|---|---|
| EP3015111A1 (en) | 2016-05-04 |
| CN104248713B (zh) | 2018-04-03 |
| WO2014206310A1 (zh) | 2014-12-31 |
| RU2015152520A (ru) | 2017-06-14 |
| KR20160025524A (ko) | 2016-03-08 |
| EP3015111B1 (en) | 2018-01-10 |
| EP3015111A4 (en) | 2017-03-01 |
| CA2912564A1 (en) | 2014-12-31 |
| ZA201508526B (en) | 2017-02-22 |
| CN104248713A (zh) | 2014-12-31 |
| US20160220602A1 (en) | 2016-08-04 |
Similar Documents
| Publication | Publication Date | Title |
|---|---|---|
| RU2655797C2 (ru) | Применение лекарственного препарата традиционной китайской медицины для получения лекарственного препарата для предупреждения и/или лечения болезни крона | |
| RU2681930C2 (ru) | Применение андрографолида в получении фармацевтического препарата для лечения воспалительного заболевания кишечника, микропеллета с андрографолидом для целенаправленной доставки в кишечник и способ ее получения | |
| BRPI0416702B1 (pt) | formulação purgativa colônica em uma forma de dosagem sólida para administração oral, e, kit | |
| ES2792064T3 (es) | Uso de glutaril histamina para tratar infecciones de las vías respiratorias | |
| CN109893516A (zh) | 用于治疗幽门螺杆菌的药物组合物 | |
| Gahlot et al. | Formulation and development of vaginal films of poorly water soluble drug, metronidazole, using mixed solvency concept and their evaluations | |
| Alshora et al. | The role of sodium lauryl sulfate on formulation of directly compressed tablets containing simvastatin and aspirin: Effect on drugs dissolution and gastric mucosa | |
| JP7254370B2 (ja) | 無水硫酸ナトリウム、硫酸カリウム、無水硫酸マグネシウム及びシメチコンを含む結腸下剤の経口投与用固形製剤組成物 | |
| WO2014185283A1 (ja) | 大腸の検査または手術のための処置剤および処置方法 | |
| KR20190003405A (ko) | 브라우쏘칼콘 a를 유효성분으로 포함하는 염증성 장질환 예방 또는 치료용 약학 조성물 | |
| EP3067042A1 (en) | Floating system for the treatment of gastric disorders | |
| KR20230043086A (ko) | 장세척을 위한 경구용 고형제제 | |
| WO2022253034A1 (zh) | 吡咯并嘧啶类化合物的用途 | |
| CN114668775B (zh) | 纤维素衍生物在制备治疗溃疡性结肠炎药物中的应用 | |
| JP2019535794A (ja) | 色素を含有する固体経口組成物 | |
| JP5584843B1 (ja) | 大腸の検査または手術のための処置剤 | |
| KR101779513B1 (ko) | 애엽의 이소프로판올 추출물을 포함하는 약제학적 조성물 | |
| AU2014368504B2 (en) | Gastro-retentive oral pharmaceutical compositions | |
| JP2010047518A (ja) | 鼻閉抑制剤 | |
| KR20230140488A (ko) | 장 정결용 조성물 | |
| RU2543322C1 (ru) | Фармацевтическая композиция для лечения вич-инфекции, способ ее получения и способ лечения | |
| CN118076341A (zh) | 用于治疗贮袋炎和远端溃疡性结肠炎的利福霉素的原位胶凝化灌肠剂 | |
| Chandaa et al. | Formulation of terbutaline sulphate mucoadhesive sustained release oral tablets from natural materials and in vitro-in vivo evaluation | |
| CN112121054A (zh) | 23-羟基白桦酸在制备治疗溃疡性结肠炎药物中的用途 | |
| BR102019004426A2 (pt) | Creme vaginal antifúngico contendo curcumina |
Legal Events
| Date | Code | Title | Description |
|---|---|---|---|
| MM4A | The patent is invalid due to non-payment of fees |
Effective date: 20190627 |