CN104248713A - 一种中药制剂在制备预防和/或治疗克罗恩病的药物中的用途 - Google Patents

一种中药制剂在制备预防和/或治疗克罗恩病的药物中的用途 Download PDF

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Abstract

本文涉及一种用于预防和/或治疗克罗恩病的中药制剂，所述组合物按重量百分比计，由如下原料制备：血竭1～10％、赤芍15～40％、青黛1～20％、赤石脂1～10％、儿茶15～40％、枯矾1～10％、白及5～30％、炉甘石1～10％。本发明的中药组合物在克罗恩病预防和/或治疗中显示出了良好的效果。

Description

一种中药制剂在制备预防和/或治疗克罗恩病的药物中的用途
技术领域
本发明涉及医药领域。更具体而言，本发明涉及一种中药制剂在制备预防和/或治疗克罗恩病的药物中的用途。
背景技术
克罗恩病(Crohn's disease)是炎症性肠病的一种，患者的结肠、小肠或胃部会出现发炎、充血或淋巴胀大的迹象。与另外一种炎症性肠病溃疡性结肠炎病的区别主要在于炎症发生的位置和炎症本身的不同，克罗恩病可影响到消化系统的任何部分(如小肠、结肠、胃、食管等，常见于回肠末端及其邻近的结肠部分和右半结肠)，而溃疡性结肠炎病发病仅限于结肠和直肠部分(主要见于直肠和乙状结肠)。在微观上，克罗恩病影响到整个肠内壁，而溃疡性结肠炎发病则仅限于粘膜。
克罗恩病作为一种慢性反复发作的疾病，由于其病因不明，导致尚无开发出有效的治疗药物。当前，用于克罗恩病治疗的药物主要包括糖皮质激素、水杨酸制剂、免疫抑制剂、抗生素、氨甲喋呤及生物制剂(如英夫利西单抗)。现有的这些药物虽然能够在一定程度上改变疾病的自然病程，但是并不能完全缓解疾病的病情并降低并发症的发生率。并且，现有的这些西药如糖皮质激素和免疫抑制剂等的给药往往造成明显的不良反应，长期给药容易对机体造成损害。
在这种情况下，本领域技术人员希望借助于传统的中药技术来开发出有效的中药组合物，用于对克罗恩病进行治疗。例如，中国专利申请CN102716383A公开了一种中药组合物，其采用了15种原料按照一定的配伍要求加工制成。但由于该中药组合物的原料众多，配伍关系复杂，使得其不利于工业化的生产。中国专利申请CN102048728A公开了一种青蒿素衍生物在制备治疗克罗恩病中的应用，但是，正如该申请说明书中所述，所述的青蒿素衍生物用于维持治疗，也就是说，所述青蒿素衍生物并不能实现对克罗恩病的根治。
中国专利CN1192787C中公开了一种用于治疗溃疡性结肠炎的中药制剂。本发明人通过进一步研究，首次发现了所述中药制剂对克罗恩病也具有良好的疗效，并且无明显的不良作用。在此以引用的方式将上述参考文献的内容整体并入本文。
发明内容
本发明的一个目的在于提供了一种中药制剂在制备预防和/或治疗克罗恩病的药物中的用途，所述中药制剂按重量百分比计，由如下原料制备：血竭1～10％、赤芍15～40％、青黛1～20％、赤石脂1～10％、儿茶15～40％、枯矾1～10％、白及5～30％、炉甘石1～10％。
本发明的另一目的在于提供了一种中药制剂在制备预防和/或治疗克罗恩病伴随的肠外表现和并发症的药物中的用途，从而能使得克罗恩病伴随的肠外表现及各种并发症最终得到改善，所述中药制剂按重量百分比计，由如下原料制备：血竭1～10％、赤芍15～40％、青黛1～20％、赤石脂1～10％、儿茶15～40％、枯矾1～10％、白及5～30％、炉甘石1～10％。
本发明的又一目的在于提供了克罗恩病的预防和/或治疗方法，所述方法包括向有需要的受试者给予预防和/或治疗有效量的本发明中药制剂或包含本发明中药制剂的药物组合物。
在将本发明中药制剂用于对克罗恩病进行治疗时，只要给药剂量是对治疗有效的量即可，每天给药一次或数次、优选给药一次。在将本发明中药制剂用于对克罗恩病进行预防时，可酌情减少给药量。
附图说明
图1为本发明中药制剂浓度-致死曲线图。
图2示出了各试验药物给予组、克罗恩病模型组以及空白对照组中的斑马鱼肠道。
图3示出了向克罗恩病模型给予各试验药物后引起的肠腔扩张的改善程度。
图4示出了基于肠腔面积，各试验药物对克罗恩病模型的治疗效率。
图5示出了各试验药物给予组、克罗恩病模型组以及空白对照组中的肠组织内的中性粒细胞分布(图中灰色线条所示区域为斑马鱼肠道，白色亮点为中性粒细胞)。
图6示出了向克罗恩病模型给予各试验药物后，对肠组织中的中性粒细胞数量的影响。
图7示出了各试验药物对克罗恩病模型中的炎症消退的影响。
图8示出了各试验药物给予组、克罗恩病模型组以及空白对照组的肠道组织切片(箭头所指为斑马鱼肠道，左、右侧图片的放大倍数分别为20×和40×)。
图9示出了经灌肠给予本发明中药制剂j(分为低剂量组、中剂量组和高剂量组)后，对TNBS模型大鼠DAI评分的影响。
图10示出了经灌胃给予本发明中药制剂j(分为低剂量组、中剂量组和高剂量组)后，对TNBS模型大鼠DAI评分的影响。
图11示出了在经灌肠给予本发明中药制剂j(分为低剂量组、中剂量组和高剂量组)后，对TNBS模型大鼠的血清中的干扰素-γ(IFN-γ)、白介素-l(IL-1)、白介素-4(IL-4)、白介素-10(IL-10)和肠粘膜中的谷氨酰胺(Glutamine，Gln)的含量的影响。
图12示出了在经灌胃给予本发明中药制剂j(分为低剂量组、中剂量组和高剂量组)后，对TNBS模型大鼠的血清中的IFN-γ、IL-1、IL-4、IL-10和肠粘膜中的Gln的含量的影响。
图13示出了正常组、模型组、阳性对照组、以及经灌肠给予本发明中药制剂j后的各剂量组(即，低剂量组、中剂量组和高剂量组)大鼠的病理学照片。
图14示出了正常组、模型组、阳性对照组、以及经灌胃给予本发明中药制剂j后的各剂量组(即，低剂量组、中剂量组和高剂量组)大鼠的病理学照片。
图15示出了经灌胃给予本发明中药制剂k(分为低剂量组、中剂量组和高剂量组)后，对恶唑酮模型大鼠DAI评分的影响。
图16示出了经灌肠给予本发明中药制剂k(分为低剂量组、中剂量组和高剂量组)后，对恶唑酮模型大鼠DAI评分的影响。
图17示出了经灌肠给予本发明中药制剂k(分为低剂量组、中剂量组和高剂量组)后，对恶唑酮模型大鼠的血淸中的INF-γ、IL-4和肠粘膜中的Gln含量的影响。
图18示出了经灌胃给予本发明中药制剂k(分为低剂量组、中剂量组和高剂量组)后，对恶唑酮模型大鼠的血淸中的INF-γ、IL-4和肠粘膜中的Gln含量的影响。
图19示出了正常组、模型组、阳性对照组、以及经灌肠给予本发明中药制剂k后的各剂量组(即，低剂量组、中剂量组和高剂量组)大鼠的病理学照片。
图20示出了正常组、模型组、阳性对照组、以及经灌胃给予本发明中药制剂k后的各剂量组(即，低剂量组、中剂量组和高剂量组)大鼠的病理学照片。
具体实施方式
在一个实施方式中，本发明涉及如下中药制剂在制备预防和/或治疗克罗恩病的药物中的用途，所述中药制剂按重量百分比计，由如下原料制备：血竭1～10％、赤芍15～40％、青黛1～20％、赤石脂1～10％、儿茶15～40％、枯矾1～10％、白及5～30％、炉甘石1～10％。
在优选的实施方式中，本发明的中药制剂按重量百分比计，由如下原料制备：血竭3～7％、赤芍25～35％、青黛5～15％、赤石脂1～5％、儿茶25～35％、枯矾1～5％、白及10～20％、炉甘石1～5％。
在进一步优选的实施方式中，所述中药制剂按重量百分比计，由如下原料制备：血竭5.1％、赤芍30.3％、青黛10.1％、赤石脂3％、儿茶30.3％、枯矾3％、白及15.2％、炉甘石3％。
在另一实施方式中，本发明涉及上述中药制剂在制备预防和/或治疗克罗恩病伴随的肠外表现和并发症的药物中的用途。
在优选的实施方式中，所述克罗恩病的并发症为肠梗阻、肠瘘、下消化道大出血、肠穿孔、败血症、腹腔脓肿和肛周疾病等病症中的一种或多种。
在另一优选的实施方式中，所述克罗恩病的肠外表现包括：口腔病变，如阿弗他溃疡；皮肤病变，如结节性红斑(EN)、坏疽性脓皮病(PG)和非特异性皮疹；眼部病变，如虹膜睫状体炎、结膜炎；关节病变，如关节疼痛、关节炎；肝胆病变，如肝功能异常、胆囊结石。
本发明的中药制剂可被制成任何药学上可接受的剂型，所述剂型包括但不限于：灌肠剂；片剂，例如糖衣片剂、薄膜衣片剂、肠溶衣片剂；胶囊剂，例如硬胶囊剂、软胶囊剂；口服液；口含剂；颗粒剂；冲剂；丸剂；滴丸剂；散剂；膏剂，例如软膏剂、硬膏剂；丹剂；混悬剂；粉剂；溶液剂，例如注射剂；栓剂；搽剂；霜剂；喷雾剂；粉雾剂；气雾剂；滴剂；锭剂以及贴剂。
本发明所述的灌肠剂根据中国专利CN1192787C中所公开的方法加以制备；本发明所述的片剂、胶囊剂、口服液、口含剂、颗粒剂、冲剂、丸剂、滴丸剂、散剂、膏剂、丹剂、混悬剂、粉剂、溶液剂、栓剂、搽剂、霜剂、喷雾剂、粉雾剂、气雾剂、滴剂、锭剂以及贴剂可通过本领域已知的常规制剂手段加以制备。
本发明所述的灌肠剂可含有常用的赋形剂，如稀释剂、润滑剂和湿润剂等。
本发明所述中药制剂的口服给药制剂可含有常用的赋形剂，诸如粘合剂、填充剂、稀释剂、压片剂、润滑剂、崩解剂、着色剂、调味剂和湿润剂中的一种或多种，必要时可对其中的片剂进行包衣。
适用的填充剂包括纤维素、甘露糖醇、乳糖和其它类似的填充剂。适宜的崩解剂包括淀粉、聚乙烯吡咯烷酮和淀粉衍生物，例如羟基乙酸淀粉钠。适宜的润滑剂包括，例如硬脂酸镁。适宜的药学上可接受的湿润剂包括十二烷基硫酸钠。
可通过混合、填充、压片或制粒等常用的方法制备固体口服制剂。通过反复混合可使活性物质均匀分布在所得到的制剂中。
液体口服制剂的形式例如可为水性或油性悬浮剂、溶液剂、乳剂、糖浆剂或酏剂，或者可为在临用前用水或其它适宜的载体复配的干燥产品。所述液体口服制剂可含有常规的添加剂，所述添加剂包括：悬浮剂，例如山梨醇、糖浆、甲基纤维素、明胶、羟乙基纤维素、羧甲基纤维素、硬脂酸铝凝胶或氢化食用脂肪；乳化剂，例如卵磷脂、脱水山梨醇一油酸酯或阿拉伯胶；非水性载体，可为食用油如杏仁油、分馏椰子油；甘油的酯、丙二醇或乙醇；防腐剂，例如对羟基苯甲酯、对羟基苯甲酸丙酯或山梨酸，并且如果需要，可含有常规的香味剂或着色剂。
对于注射剂，所制备得到的液体单位剂型含有本发明的中药制剂和无菌载体。根据载体和中药制剂的浓度，可使本发明的中药制剂最终得以悬浮或者溶解。就制备注射溶液而言，通过将本发明中药制剂溶解在载体中，并在将其装入适宜的小瓶或安瓿瓶前，对其进行过滤消毒，然后将其装入瓶中并密封。此外，还可将常用的辅料例如局部麻醉剂、防腐剂和缓冲剂溶解于上述载体中。为了提高所得到的注射剂的稳定性，可将所制得的注射剂进行冰冻，然后在真空下除去水分。
本发明的中药制剂可进一步与药学上可接受的载体联用，所述药学上可接受的载体选自：糖醇，例如甘露醇、山梨醇、木糖醇；氨基酸，例如盐酸半胱氨酸、蛋氨酸、甘氨酸；维生素C；EDTA二钠、EDTA钙钠；无机盐，例如一价碱金属的碳酸盐、醋酸盐、磷酸盐或其水溶液；氯化钠、氯化钾；焦亚硫酸钠、亚硫酸氢钠、硫代硫酸钠；碳酸钙、碳酸氢钙；硬脂酸盐，例如硬脂酸钙、硬脂酸镁；无机酸，例如盐酸、醋酸、硫酸、磷酸；有机酸盐，例如乳酸钠；寡糖、多糖、纤维素及其衍生物，例如麦芽糖、葡萄糖、果糖、右旋糖苷、蔗糖、乳糖、环糊精(例如β-环糊精)、淀粉；硅衍生物；藻酸盐；明胶；聚乙烯吡咯烷酮；甘油；琼脂；表面活性剂，例如吐温80；聚乙二醇；磷脂类材料；高岭土；滑石粉等。
对本领域技术人员来说，可在使用时根据病人的具体情况来确定本发明所述中药制剂的用法和用量。在优选的实施方式中，在将作为灌肠剂的本发明中药制剂用于对克罗恩病进行治疗时，每天给药一次或数次、优选给药一次，每次给予60～80ml、优选80ml的本发明中药制剂。在将本发明中药制剂用于对克罗恩病进行预防时，可酌情减少给药量，例如，治疗有效量的1/2、1/3、1/4的量，但不限于此。
实施例
下面将参考制备例和试验例对本发明的技术方案进行进一步的详细描述。然而应当理解的是，本发明的保护范围并不限于这些制备例和试验例。其中，本发明的中药制剂通过中国专利CN1192787C中所公开的方法进行制备。
制备例1
以如下重量的各组分作为原料来制备本发明的中药制剂a：
血竭14g、赤芍84g、青黛28g、赤石脂8.4g、儿茶84g、枯矾8.4g、白及42g、炉甘石8.4g。制备例2
以如下重量的各组分作为原料来制备本发明的中药制剂b：
血竭22.1g、赤芍69g、青黛25g、赤石脂25g、儿茶69g、枯矾17g、白及28g、炉甘石22.1g。制备例3
以如下重量的各组分作为原料来制备本发明的中药制剂c：
血竭19g、赤芍67g、青黛27.1g、赤石脂19g、儿茶67g、枯矾14.1g、白及47g、炉甘石17g。制备例4
以如下重量的各组分作为原料来制备本发明的中药制剂d：
血竭11g、赤芍91g、青黛19g、赤石脂14g、儿茶91g、枯矾12.2g、白及28g、炉甘石11g。
制备例5
以如下重量的各组分作为原料来制备本发明的中药制剂e：
血竭8g、赤芍97g、青黛14g、赤石脂6g、儿茶97g、枯矾12.2g、白及47g、炉甘石6g。
制备例6
以如下重量的各组分作为原料来制备本发明的中药制剂f：
血竭3g、赤芍42g、青黛16g、赤石脂4g、儿茶45g、枯矾4g、白及13g、炉甘石5g。
制备例7
以如下重量的各组分作为原料来制备本发明的中药制剂g：
血竭13g、赤芍56g、青黛23g、赤石脂9g、儿茶58g、枯矾12g、白及29g、炉甘石9g。
制备例8
以如下重量的各组分作为原料来制备本发明的中药制剂h：
血竭20g、赤芍71g、青黛35g、赤石脂13g、儿茶66g、枯矾19g、白及47g、炉甘石13g。
制备例9
以如下重量的各组分作为原料来制备本发明的中药制剂i：
血竭23g、赤芍95g、青黛44g、赤石脂20g、儿茶83g、枯矾23g、白及68g、炉甘石19g。
制备例10
以如下重量的各组分作为原料来制备本发明的中药制剂j：
血竭27g、赤芍110g、青黛56g、赤石脂26g、儿茶105g、枯矾27g、白及81g、炉甘石25g。制备例11
以如下重量的各组分作为原料来制备本发明的中药制剂k：
血竭1g、赤芍16g、青黛1g、赤石脂1g、儿茶16g、枯矾1g、白及3g、炉甘石1g。
制备例12
以如下重量的各组分作为原料来制备本发明的中药制剂l：
血竭17g、赤芍40g、青黛20g、赤石脂10g、儿茶40g、枯矾10g、白及30g、炉甘石10g。
制备例13
以如下重量的各组分作为原料来制备本发明的中药制剂m：
血竭6g、赤芍94g、青黛20g、赤石脂10g、儿茶40g、枯矾10g、白及70g、炉甘石10g。
试验例1斑马鱼克罗恩病模型药效评价浓度摸索
以0.1％、0.25％、0.5％、0.75％和1％的比例(体积比)向野生型AB系斑马鱼克罗恩病模型的养鱼用水(向每1L反渗透水中加入200mg速溶海盐，电导率为480～510μS/cm，pH为6.9～7.2，硬度为53.7～71.6mg/L CaCO3)中加入本发明制备例1中的中药制剂a，同时设置空白对照组。各浓度的中药制剂a均处理30尾斑马鱼，在药物处理期间，每天统计各组的斑马鱼死亡数量并及时地移除已死亡的斑马鱼。本发明中药制剂浓度与致死率之间的关系见下表1，并在图1中给出了中药制剂浓度-致死曲线。
表1：本发明中药制剂a浓度与斑马鱼致死率的关系统计表
通过OriginPro8.0软件进行分析，计算得到本发明中药制剂的最大非致死浓度(MNLC)为0.3％(体积比)。
试验例2斑马鱼克罗恩病模型的治疗效果
根据试验例1浓度摸索实验结果，设置三个浓度的治疗组对斑马鱼克罗恩病模型的治疗效果进行评价，分别为1/10MNLC(0.03％)、1/3MNLC(0.1％)和MNLC(0.3％)(体积比)(下文分别简称“中药制剂a给予组1”、“中药制剂a给予组2”和“中药制剂a给予组3”)，同时，设置阳性对照组(泼尼松龙给予组，泼尼松龙在养鱼用水中的终浓度为10μM)、空白对照组、克罗恩病模型组和辅料给予组(辅料给予组采用中国专利CN1192787C中公开的灌肠剂的辅料，以0.3％的比例(体积比)向养鱼用水中加入含有西黄耆胶、山梨酸钾的聚乙二醇(PEG)400溶液，所述聚乙二醇溶液可以按照如下方法制备：在28ml的聚乙二醇中，加入1.5g西黄耆胶和2g山梨酸钾(粒径150μm))。
采用TNBS(2,4,6-三硝基苯磺酸)诱发斑马鱼克罗恩病模型(主要表现出炎症)，向各实验组中随机分入30尾斑马鱼。采用本发明中药制剂a(上述三个浓度)(本发明中药制剂给予组)、泼尼松龙(阳性对照药给予组)、辅料(辅料给予组)对所述斑马鱼处理48小时后，每组随机选取10尾斑马鱼在显微镜下观察和拍照。采用图像分析软件对所得到的图片进行分析。同时，在显微镜下观察各试验药物处理后的斑马鱼肠粘膜厚度、肠腔直径和肠腔面积，并对肠腔直径和肠腔面积进行定量分析。根据各组的肠腔面积，计算各试验药物对斑马鱼克罗恩病模型的治疗效率，所述治疗效率的计算公式如下：
治疗效率(％)＝[1-(给予组-空白对照组)/(模型组-空白对照组)]×100％
统计学处理结果以平均值±SE表示。多组间比较采用方差分析进行，两组间比较采用Dunnett’s T-检验进行，p<0.05表示差异在统计学上显著。
如图2-图4中所示，空白对照组斑马鱼的肠粘膜完整、肠褶皱明显；克罗恩病模型组(简称“模型组”)斑马鱼的肠腔扩张(以该组相对于空白对照组的肠腔面积的比值进行表示，下同)、肠腔面积增大、肠粘膜变薄、肠褶皱消失；泼尼松龙(阳性对照药)给予组的斑马鱼肠腔扩张缩小、肠腔面积减小、肠褶皱明显恢复；本发明中药制剂a给予组2和给予组3(分别给予0.1％和0.3％的中药制剂a)，显著改善了肠腔扩张、肠腔面积接近正常、肠褶皱基本恢复；辅料给予组对斑马鱼克罗恩病模型无治疗作用。
泼尼松龙对斑马鱼克罗恩病模型的治疗效率为74±3.40％，与模型组相比，所述结果在统计学上差异显著(p<0.01)；本发明中药制剂a给予组1(给予0.03％的中药制剂a)对斑马鱼克罗恩病模型具有部分治疗效果，其治疗效率为39±9.30％，本发明中药制剂a给予组2和给予组3对斑马鱼克罗恩病模型的治疗效率分别为70±7.49％和73±4.81％，与模型组相比，所述各结果在统计学上的差异均极其显著(p<0.001)。
各试验药物对斑马鱼克罗恩病模型的治疗效率在下表2中示出。
表2：各试验药物对斑马鱼克罗恩病模型的治疗效率
注：相对于模型组而言，*p<0.01，**p<0.001。
由上表中的记载可以看出，本发明的中药制剂对克罗恩病具有良好的治疗效果，并且本发明的中药制剂在较低浓度下即可表现出对克罗恩病的有效治疗作用。
试验例3斑马鱼克罗恩病模型中的炎症消退效果试验例
实验方法与试验例2中的相同，但所采用的斑马鱼为转基因中性粒细胞荧光斑马鱼。分别以0.03％、0.1％和0.3％的比例(体积比)向转基因中性粒细胞荧光斑马鱼克罗恩病模型的养鱼用水中加入本发明制备例1的中药制剂a，评价本发明中药制剂对斑马鱼克罗恩病模型中的炎症消退的影响。
采用图像分析软件对中性粒细胞在炎症组织中的分布进行定量，根据肠组织中的中性粒细胞的数量计算各试验药物使斑马鱼克罗恩病模型中的炎症消退的比率(炎症消退率)，所述炎症消退率的计算公式如下：
炎症消退率(％)＝[1-(给予组-空白对照组)/(模型组-空白对照组)]×100％
统计学处理结果以平均值±SE表示。采用方差分析和Dunnett’s T-检验进行统计学分析，p<0.05表示差异在统计学上显著。
如图5-图7中所示，空白对照组斑马鱼肠组织内可见少量中性粒细胞；克罗恩病模型组的肠腔扩张明显，肠组织内有大量的中性粒细胞浸润，炎症明显；泼尼松龙(阳性对照药)给予组中肠组织内的中性粒细胞显著减少；本发明中药制剂a给予组1-3中的肠组织内的中性粒细胞也均显著减少。辅料给予组中的肠组织内仍然聚集了大量的中性粒细胞。
泼尼松龙给予组中，炎症消退率为81±2.48％，与模型组相比，所述结果在统计学上差异极其显著(p<0.001)；本发明中药制剂a给予组1-3中，炎症消退率分别为49±3.50％、63±6.48％和77±3.50％，与模型组相比，所述各结果在统计学上的差异均极其显著(p<0.001)。
各试验药物的斑马鱼克罗恩病模型炎症消退率在下表3中示出。
表3：各试验药物的克罗恩病模型炎症消退率
注：相对于模型组而言，*p<0.001。
由上表中的记载可以看出，本发明的中药制剂对克罗恩病模型中的炎症表现出了良好的消退作用，并且本发明在较低浓度下即可有效地使克罗恩病模型中的炎症消退。
试验例4斑马鱼克罗恩病模型的病理组织学改善效果试验例
实验方法与试验例2中的相同。向克罗恩病模型给予各试验药物，将处理后的斑马鱼用4％多聚甲醛固定，将固定后的斑马鱼转移到70％的乙醇中，经过一系列的脱水、包埋、切片和H&E染色处理后，对斑马鱼的肠道组织进行病理学研究，并对其进行拍照。
如图8中所示，空白对照组中斑马鱼肠粘膜光滑、完整，肠褶皱明显，肠腔内有粘液分泌物；克罗恩病模型组中肠腔扩张，肠粘膜变薄，肠褶皱消失，可见粘膜糜烂溃疡；泼尼松龙(阳性对照药)给予组中，肠粘膜组织学明显改善；本发明中药制剂a给予组1-3中，肠腔面积和肠褶皱基本恢复，肠粘膜炎症显著好转，未见明显的炎症溃疡；辅料给予组中，斑马鱼克罗恩病模型的病理组织学无明显改善。
根据上述试验例2-4的结果可知，本发明的中药制剂能够有效改善克罗恩病模型斑马鱼的肠粘膜厚度，减少了炎症引起的肠腔扩张，促进了炎症消退，改善克罗恩病模型的病理组织学表现。并且，与克罗恩病模型组相比，本发明中药制剂给予组中的各项定量评价指标(如治疗效率、炎症消退率等)的差异在统计学上均极其显著(p<0.001)。而辅料给予组中对于克罗恩病无治疗学上的影响。
试验例5本发明的中药制剂j对TNBS诱导的克罗恩病大鼠模型的治疗作用
1.动物：SD大鼠，雌雄各半，体重180-220g，动物合格证号：SCXK-(军)2009-003，由军事医学科学院卫生学环境医学研究所动物实验中心提供。
2.药品及试剂：美沙拉嗪(5-氨基水杨酸)由天士力制药集团股份有限公司提供，并用作阳性对照药；5％(w/v)的三硝基苯磺酸(TNBS)购自sigma公司。IFN-γ、IL-1、IL-4、IL-10、Gln的Elisa测试盒购自bioswamp公司。便潜血试剂盒购自南京建成生物工程研究所。
3.仪器：AB135-S电子分析天平，瑞士Mettler Toledo公司。
实验方法：
实验分组：实验采用灌胃和灌肠两种途径给药，相应地，大鼠被分别分入灌胃途径正常组、灌胃途径模型组、灌胃途径阳性对照组、灌胃途径本发明中药制剂j高剂量组、中药制剂j中剂量组、中药制剂j低剂量组；灌肠途径正常组、灌肠途径模型组、灌肠途径阳性对照药物组、灌肠途径本发明中药制剂j高剂量组、中药制剂j中剂量组、中药制剂j低剂量组。每组10只大鼠。
大鼠模型建立方法：参考Morris方法，用三硝基苯磺酸(TNBS)诱导SD大鼠克罗恩病模型(简称“TNBS模型”)。造模前24h，SD大鼠禁食但不禁水。对SD大鼠称重后，通过向其腹腔注射戊巴比妥钠进行麻醉。(1)制备TNBS灌肠液：将5％的TNBS与无水乙醇以2:1的体积比混合均匀，装瓶并于4℃下保存。(2)灌肠：对拟造模的SD大鼠以150mg TNBS溶液/kg大鼠体重(即，4.5ml/kg大鼠体重)的比例用TNBS溶液灌肠；正常组SD大鼠以相同的比例用0.9％(w/v)氯化钠水溶液(即，生理盐水)灌肠。将灌肠器(外径2mm的乳胶管)插入肛门内约6～8cm，注入灌肠液。然后提起大鼠尾部倒置1min，使TNBS充分作用于肠腔，防止液体溢出。
给药方法：在上述造模过程结束后，向所述中药制剂j的各剂量组大鼠给予相应剂量的所述中药制剂j的生理盐水溶液；向阳性对照组大鼠给予阳性对照药(即，美沙拉嗪)的生理盐水溶液；正常组大鼠正常饮水、进食，参考前述给药组的给药方案，采用相同的给药途径给予相同体积的生理盐水；模型组大鼠也采用相同的给药途径给予相同体积的生理盐水。各组给药剂量为：美沙拉嗪，100mg/kg大鼠体重；中药制剂j高剂量组，2.023g生药/kg大鼠体重；中药制剂j中剂量组，1.012g生药/kg大鼠体重；中药制剂j低剂量组，0.506g生药/kg大鼠体重。在灌胃和灌肠途径中，均以0.7ml/100g大鼠体重的比例向大鼠给予受试药物的生理盐水溶液或生理盐水。每日给予1次受试药物的生理盐水溶液或生理盐水，连续给予21天。
在进行上述处理后，通过如下指标对上述各组大鼠进行评价：
(1)一般指标：每天观察各组大鼠的体重变化、粪便情况(便潜血、血便、腹泻)，从而计算出疾病活动指数(DAI)评分分值。
DAI评分分值＝(体重下降百分比+大便性状分数+便血分数)/3
表4：DAI评分标准
(2)血清学指标：在最后一次给药后(即，第21天给药)对受试大鼠禁食但不禁水，在24h后腹主动脉取血，通过酶联免疫吸附法测定受试大鼠的血清中的IFN-γ、IL-1、IL-4、IL-10和肠粘膜中的Gln的含量。
(3)病理学指标：取大鼠结肠，对结肠组织大体损伤进行评分，随后通过常规HE染色进行病理组织学检查和评分(评分标准见下表5)。
表5：结肠组织损伤及病理组织学评分标准
统计学分析：采用spss17.0统计软件对上述评分进行处理，实验数据以平均值±SD表示，各组数据间两两比较采用t检验进行。P≤0.05表示差异在统计学上显著。
通过灌肠途径或灌胃途径给予后，各组的实验结果见下表6-11：
(1)对应于一般指标(即，DAI评分)的结果
表6：经灌肠给予本发明的中药制剂j后，对TNBS模型大鼠DAI评分的影响(平均值±SD)
注：相对于正常组而言，*P<0.05，**P<0.01；相对于模型组而言，#P<0.05，##P<0.01。其中，“第0天”表示在灌肠给予TNBS(即，建立TNBS模型)前一天的各动物组的DAI评分情况。
如表6和图9中所示，正常组大鼠的体重未见明显下降，无腹泻等粪便性状异常改变、无血便或便潜血阳性。模型组中的大鼠在经灌肠给予TNBS后，向其给予生理盐水后(即，第1天)，观察到肉眼血便，并伴有体重下降，上述症状持续6-8天；在第9天向其给予生理盐水后，该组大鼠的大便陆续表现为便潜血强阳性、稀便，动物体重逐渐增加。模型组DAI评分明显高于正常组，且差异在统计学上显著。对于本发明的中药制剂j的各剂量组及美沙拉嗪阳性对照组中的大鼠，经灌肠给予TNBS后，虽然给予相应的受试药物，但是各大鼠在给药后的前6-8天内也出现体重下降，与模型组相比，上述各剂量组和阳性对照组中的大鼠的体重下降程度较轻(体重下降程度随给药时间增加而逐步改善)，并且大鼠的粪便性状最初以便潜血阳性为主，未见明显肉眼血便；至给药后的第21天，除少数大鼠表现出粪便潜血弱阳性外，多数大鼠的粪便性状恢复正常，其中，尤以所述中药制剂j的高剂量组的改善作用最为明显。所述中药制剂j的各剂量组和阳性对照组的DAI评分均明显低于模型组的DAI评分，且差异在统计学上显著(P<0.01)。
表7：经灌胃给予本发明的中药制剂j后，对TNBS模型大鼠DAI评分的影响(平均值±SD)
注：相对于正常组而言，*P<0.05，**P<0.01；相对于模型组而言，#P<0.05，##P<0.01。其中，“第0天”表示在灌肠给予TNBS(即，建立TNBS模型)前一天的各动物组的DAI评分情况。
如表7和图10中所示，正常组中的大鼠的体重未见明显下降，无腹泻等粪便性状异常改变、无血便或便潜血阳性。模型组中的大鼠在经灌肠给予TNBS后，向其给予生理盐水后(即，第1天)，观察到肉眼血便，并伴有体重下降，上述症状持续6-8天，在第9天向其给予生理盐水后，该组大鼠的大便陆续表现为便潜血强阳性、稀便，动物体重逐渐增加。模型组的DAI评分明显高于正常组，且差异在统计学上显著(p<0.01)。对于本发明的中药制剂j的各剂量组及美沙拉嗪阳性对照组中的大鼠，在经灌肠给予TNBS后，虽然给予了相应的受试药物，但是各大鼠在给药后的前6-8天内也出现体重下降，与模型组相比，上述各剂量组和阳性对照组中的大鼠的体重下降程度较轻(体重下降程度随给药时间的增加而逐步改善)，并且大鼠的粪便性状最初以便潜血阳性为主，未见明显肉眼血便，至给药后的第21天，除少数大鼠表现出粪便潜血弱阳性外，多数大鼠的粪便性状恢复正常，其中，尤以所述中药制剂j的高剂量组的改善作用最为明显。本发明的中药制剂j的各剂量组和阳性对照组的DAI评分均明显低于模型组的DAI评分，具有在统计学上显著的差异(P<0.01)。
与经灌胃给予所述中药制剂j相比，以高剂量经灌肠给予中药制剂j能更明显改善大鼠的DAI评分。
(2)对应于血清学指标的结果
表8：经灌肠给予本发明的中药制剂j后，对TNBS模型大鼠的血清中的IFN-γ、IL-1、IL-4、IL-10和肠粘膜中的Gln的含量的影响(平均值±SD)
注：相对于正常组而言，*P<0.05，**P<0.01；相对于模型组而言，#P<0.05，##P<0.01。
如表8和图11中所示，与正常组大鼠的IFN-γ水平相比，模型组大鼠血清中的IFN-γ水平明显增高，具有统计学上显著的差异(P<0.01)；与模型组大鼠的IFN-γ水平相比，阳性对照组大鼠血清中的IFN-γ水平降低，具有统计学上显著的差异(P<0.01)；与模型组大鼠的IFN-γ水平相比，本发明的中药制剂j的低剂量组、中剂量组和高剂量组大鼠血清中的IFN-γ水平均在一定程度上降低，其中，尤以所述中药制剂j的高剂量组大鼠的IFN-γ水平降低程度最为明显，具有统计学上显著的差异(P<0.01)。
与正常组大鼠的IL-1水平相比，模型组大鼠血清中的IL-1水平明显增高，具有统计学上显著的差异(P<0.01)；与模型组大鼠的IL-1水平相比，阳性对照组大鼠血清中的IL-1水平明显降低，具有统计学上显著的差异(P<0.01)；与模型组大鼠的IL-1水平相比，本发明的中药制剂j的低剂量组、中剂量组和高剂量组大鼠血清中的IL-1水平均在一定程度上降低，其中，所述中药制剂j的高剂量组大鼠的IL-1水平降低程度最为明显(P<0.01)。
与正常组大鼠的Gln含量相比，模型组大鼠肠粘膜中的Gln含量明显更低，具有统计学上显著的差异(p<0.01)。与模型组大鼠的Gln含量相比，本发明的中药制剂j的低剂量组、中剂量组、高剂量组、以及阳性对照组大鼠肠粘膜中的Gln含量均升高，具有统计学上显著的差异(分别对应于P<0.01，P<0.05，P<0.01，P<0.05)。
与正常组大鼠的IL-4水平相比，模型组大鼠血清中的IL-4水平明显更低，具有统计学上显著的差异(P<0.01)。与模型组大鼠的IL-4水平相比，阳性对照组大鼠血清中的IL-4水平升高，具有统计学上显著的差异(P<0.01)。与模型组大鼠的IL-4水平相比，本发明的中药制剂j的各剂量组大鼠血清中的IL-4水平均升高一定程度，其中，以所述中药制剂j的中剂量组大鼠的IL-4水平升高程度更为明显，具有统计学上显著的差异(P<0.05)。
与正常组大鼠的IL-10水平相比，模型组大鼠血清中的IL-10水平略微降低，具有统计学上显著的差异(P<0.05)。与模型组大鼠的IL-10水平相比，阳性对照组大鼠血清中的IL-10水平在一定程度上升高，但不具有统计学上显著的差异。与模型组大鼠的IL-10水平相比，本发明的中药制剂j的中剂量组和高剂量组大鼠血清中的IL-10水平略微升高，具有统计学上显著的差异(P<0.05)。
TNBS诱导的克罗恩病主要由Th1细胞介导，主要表现为IFN-γ和IL-1的含量升高、IL-4和IL-10表达降低或维持正常。本发明的中药制剂j的各剂量组大鼠的IFN-γ和IL-1水平降低表明：本发明的中药制剂对TNBS诱导的克罗恩病具有一定的治疗作用。模型组大鼠肠粘膜中的Gln含量明显低于正常组大鼠中的Gln含量，表明TNBS可导致大鼠的肠粘膜细胞损伤。本发明的中药制剂j可提高克罗恩病模型大鼠肠粘膜中的Gln含量，表明本发明的中药制剂可用于对TNBS诱导的克罗恩病进行治疗。
表9：经灌胃给予本发明的中药制剂j后，对TNBS模型大鼠的血清中的IFN-γ、IL-1、IL-4、IL-10和肠粘膜中的Gln的含量的影响(平均值±SD)
注：相对于正常组而言，*P<0.05，**P<0.01；相对于模型组而言，#P<0.05，##P<0.01。
如表9和图12中所示，与正常组大鼠的IFN-γ水平相比，模型组大鼠血清中的IFN-γ水平明显增高，具有统计学上显著的差异(P<0.01)；与模型组大鼠的IFN-γ水平相比，阳性对照组大鼠血清中的IFN-γ水平在一定程度上降低，但不具有统计学上显著的差异；与模型组大鼠的IFN-γ水平相比，本发明的中药制剂j的低剂量组、中剂量组和高剂量组大鼠血清中的IFN-γ水平均在一定程度上降低，其中，尤以所述中药制剂j的高剂量组大鼠的IFN-γ水平降低作用最为明显，具有统计学上显著的差异(P<0.05)。
与正常组大鼠的IL-1水平相比，模型组大鼠血清中的IL-1水平明显更高，具有统计学上显著的差异(P<0.01)；与模型组大鼠的IL-1水平相比，阳性对照组大鼠血清中的IL-1水平明显降低，具有统计学上显著的差异(P<0.01)，本发明的中药制剂j的低剂量组、中剂量组和高剂量组大鼠血清中的IL-1水平均在一定程度上降低，其中，所述中药制剂j的高剂量组大鼠的IL-1水平降低作用最为明显(P<0.01)。
与正常组大鼠的Gln含量相比，模型组大鼠肠粘膜中的Gln含量明显更低，具有统计学上显著的差异(p<0.01)。与模型组大鼠的Gln含量相比，本发明的中药制剂j的低剂量组、中剂量组和高剂量组大鼠肠粘膜中的Gln含量均升高，其中所述高剂量组大鼠的Gln含量升高在统计学上显著(P<0.01)。
与正常组大鼠的IL-4水平相比，模型组大鼠血清中的IL-4水平略见升高，不具有统计学上显著的差异。与模型组大鼠的IL-4水平相比，本发明的中药制剂j的各剂量组以及阳性对照组大鼠血清中的IL-4水平未见统计学上显著的差异。
与正常组大鼠的IL-10水平相比，模型组大鼠血清中的IL-10水平轻度降低，具有统计学上显著的差异(P<0.05)。与模型组大鼠的IL-10水平相比，本发明的中药制剂j的各剂量组及阳性对照组大鼠血清中的IL-10水平未见统计学上显著的差异。
与经灌胃给予本发明的中药制剂j相比，以高剂量经灌肠给予所述中药制剂j对大鼠的IFN-γ、IL-1及Gln水平的改善作用更为明显。此结果与中药制剂j在改善DAI评分中的结果一致。
(3)对应于病理学指标的结果
表10：经灌肠给予本发明的中药制剂j后，对TNBS模型大鼠肠粘膜病理组织学的影响(平均值±SD)
注：相对于正常组而言，*P<0.05，**P<0.01；相对于模型组而言，#P<0.05，##P<0.01。
如表10及图13中所示，正常组大鼠的肠粘膜表面光滑，未见明显损伤，镜下观察粘膜组织完整，无充血水肿，无炎细胞浸润及溃疡形成。模型组大鼠的肠粘膜明显充血血肿、肠壁增厚严重，多数大鼠中可见肠管与周围组织粘连，部分大鼠中可见肠管扩张、积气，可见多处溃疡形成，部分形成深大溃疡，显微镜观察均见炎症或溃疡，其中部分呈透壁性炎症且溃疡深入浆膜层并穿孔。阳性对照组大鼠中，除少数大鼠的结肠组织有轻度充血水肿外，多未见显著病变，显微镜观察发现1例大鼠的结肠组织可见溃疡病变，多数大鼠的结肠组织未见异常。本发明的中药制剂j的低剂量组、中剂量组和高剂量组大鼠中，仅少数大鼠中可见肠壁轻度充血水肿，与模型组大鼠相比，结肠组织病变均减轻，尤以高剂量组和中剂量组大鼠的减轻程度更为明显。模型组大鼠的肠粘膜大体损伤评分及组织学评分明显高于正常值，与正常组大鼠的评分相比具有统计学上显著的差异(P<0.01)；本发明的中药制剂j的低剂量组、中剂量组和高剂量组大鼠的肠粘膜大体损伤评分及组织学评分均明显降低，其中尤以所述中药制剂j的高剂量组大鼠的上述两种评分的降低程度最为明显(分别对应于P<0.01和P<0.05)。
表11：经灌胃给予本发明的中药制剂j后，对TNBS模型大鼠肠粘膜病理组织学的影响(平均值±SD)
注：相对于正常组而言，*P<0.05，**P<0.01；相对于模型组而言，#P<0.05，##P<0.01。
如表11及图14中所示，正常组大鼠的肠粘膜表面光滑，未见明显损伤，镜下观察粘膜组织完整，无充血水肿，无炎细胞浸润及溃疡形成。模型组大鼠的肠粘膜明显充血血肿、肠壁增厚严重，多数大鼠中可见肠管与周围组织粘连，部分大鼠中可见肠管扩张、积气，可见多处溃疡形成，部分形成深大溃疡，显微镜观察均见炎症或溃疡，其中部分呈透壁性炎症且溃疡深入浆膜层并穿孔。阳性对照组大鼠中，除少数大鼠中的结肠组织有轻度充血水肿外，多未见显著病变，显微镜观察发现，与模型组相比，阳性结肠组织损伤明显减轻，均未见溃疡。与模型组相比，本发明的中药制剂j的低剂量组、中剂量组和高剂量组大鼠的结肠组织病变均有所减轻，尤以高剂量组、中剂量组大鼠的减轻程度最为明显。模型组大鼠的肠粘膜大体损伤评分及组织学评分明显高于正常值，与正常组大鼠的评分相比具有统计学上显著的差异(P<0.01)；本发明的中药制剂j的低剂量组、中剂量组和高剂量组大鼠的肠粘膜大体损伤评分及组织学评分均明显降低，其中尤以所述中药制剂j的高剂量组大鼠的上述两种评分的降低程度最为明显(分别对应于P<0.01和P<0.05)。
由此可见，采用灌胃和灌肠这两种给药方式给予本发明的中药制剂j均可缓解TNBS诱导的大鼠克罗恩病的症状，降低血清中的INF-γ和IL-1水平的升高幅度，并增高肠粘膜中的Gln含量。
试验例6本发明的中药制剂k对恶唑酮诱导的克罗恩病大鼠模型的预防及治疗作用
1.动物：SD大鼠，雌雄各半，体重180-220g，动物合格证号：SCXK-(军)2009-003，由军事医学科学院卫生学环境医学研究所动物实验中心提供。
2.药品及试剂：美沙拉嗪由天士力制药集团股份有限公司提供，并用作阳性对照药；恶唑酮(OXZ)购自sigma公司。IFN-γ、IL-4、Gln的Elisa测试盒购自bioswamp公司。便潜血试剂盒购自南京建成生物工程研究所。
3.仪器：AB135-S电子分析天平，瑞士Mettler Toledo公司。
实验方法：
实验分组：实验采用灌胃和灌肠两种途径给药，相应地，大鼠被分别分入灌胃途径正常组、灌胃途径模型组、灌胃途径阳性对照组、灌胃途径本发明中药制剂k高剂量组、中药制剂k中剂量、中药制剂k低剂量组；灌肠途径正常组、灌肠途径模型组、灌肠途径阳性对照组、灌肠途径本发明中药制剂k高剂量组、中药制剂k中剂量组、中药制剂k低剂量组。每组10只SD大鼠。
大鼠模型建立方法：参考Heller等方法建立恶唑酮诱导的SD大鼠克罗恩病模型(简称“恶唑酮模型”)：对大鼠颈背部皮肤剃毛(2cm×2cm)，用无水乙醇配制5％(w/v)的恶唑酮溶液，取0.3ml该恶唑酮溶液滴在大鼠皮肤上，所述溶液自然风干后，大鼠发生皮肤致敏。将上述皮肤致敏后的大鼠适应性饲养5天后灌肠：通过腹腔注射戊巴比妥钠将大鼠麻醉，用外径2mm的乳胶管插入大鼠肛门内约6～8cm，将0.45ml采用50％(v/v)乙醇配制的5％(w/v)恶唑酮溶液通过上述所述乳胶管注入大鼠肛门内，完成后倒提鼠尾60s，使溶液完全吸收。正常组大鼠以同样的方法使用不加恶唑酮的50％(v/v)乙醇进行处理。如果大鼠毛色暗淡、体重减轻、少食、懒动、稀便或血便，则判断大鼠造模成功。
给药方法：在用恶唑酮使大鼠皮肤致敏后开始给药，向所述中药制剂k的各剂量组大鼠给予相应剂量的所述中药制剂k的生理盐水溶液；向阳性对照组大鼠给予美沙拉嗪生理盐水溶液；正常组大鼠正常饮水、进食，参考给药组的给药方案，采用相同的给药途径给予同体积的生理盐水；模型组大鼠也采用相同的给药途径给予同体积的生理盐水。各组给药剂量为：美沙拉嗪，100mg/kg大鼠体重；中药制剂k高剂量组，2.023g生药/kg大鼠体重；中药制剂k中剂量组，1.012g生药/kg大鼠体重；中药制剂k低剂量组，0.506g生药/kg大鼠体重。在灌胃和灌肠途径中，均以0.7ml/100g大鼠体重的比例向大鼠给予受试药物的生理盐水溶液或生理盐水。每日给予1次受试药物的生理盐水溶液或生理盐水，连续给予11天。其中，在给药的第5天按上述大鼠模型建立方法向中药制剂k的各剂量组、阳性对照组、模型组大鼠灌肠给予处于50％乙醇中的5％恶唑酮溶液进行造模，同时向正常组大鼠灌肠给予50％乙醇。
在进行上述处理后，通过如下指标对上述各组大鼠进行评价：
(1)一般指标：每天观察各组大鼠的体重变化、粪便情况(便潜血、血便、腹泻)，从而计算出疾病活动指数(DAI)评分分值。
DAI评分分值＝(体重下降百分比+大便性状分数+便血分数)/3
表12：DAI评分标准
(2)血清学指标：在最后一次给药后(即，第11天给药)对受试大鼠禁食但不禁水，在24h后腹主动脉取血，酶联免疫吸附法测定受试大鼠的血清中的IFN-γ、IL-4和肠粘膜中的Gln的含量。
(3)病理学指标：取大鼠结肠，对结肠组织大体损伤进行评分，随后通过常规HE染色进行病理组织学检查和评分(评分标准见下表13)。
表13：结肠组织损伤及病理组织学评分标准
统计学分析：采用spss17.0统计软件对上述评分进行处理，实验数据以平均值±SD表示，各组数据间两两比较采用t检验进行。P≤0.05表示差异在统计学上显著。
通过灌肠途径或灌胃途径给予后，各组的实验结果见下表14-19：
(1)对应于一般指标(即，DAI评分)的结果
表14：经灌胃给予本发明的中药制剂k后，对恶唑酮模型大鼠DAI评分的影响(平均值±SD)
注：相对于正常组而言，*P<0.05，**P<0.01；相对于模型组而言，#P<0.05，##P<0.01。
如表14和图15中所示，正常组大鼠的体重未见明显下降，无腹泻等粪便性状异常改变、无血便及便潜血阳性。使用恶唑酮使模型组中的大鼠皮肤致敏后，向大鼠给予生理盐水后(即，第1天)，体重出现轻度下降，但恶唑酮灌肠前未见明显粪便性状改变；在经恶唑酮灌肠后(即，给予生理盐水后的第5天)，粪便检查可见便潜血强阳性甚至肉眼血便，稀便，并伴有体重下降。模型组DAI评分明显高于正常组，且差异在统计学上显著。对于本发明的中药制剂k的各剂量组及美沙拉嗪阳性对照组的大鼠，在用恶唑酮使皮肤致敏后，在灌胃给药的第1天体重也出现轻度下降，但给药后的前1-5天内未见明显的粪便性状改变；经恶唑酮灌肠后(即，给予相应药物的第5天)，体重未见明显下降，与模型组相比，差异在统计学上显著。所述中药制剂k的各剂量组及阳性对照组的大鼠中，在恶唑酮灌肠后粪便性状最初以便潜血阳性为主，未见明显肉眼血便；至给药后的第11天，部分大鼠的粪便性状呈便潜血阳性，但未见明显稀便，多数大鼠的粪便性状恢复正常。其中，所述中药制剂k的高剂量组和中剂量组的改善作用明显。所述中药制剂k的各剂量组的DAI评分明显低于模型组，具有统计学上显著的差异(P<0.01)。
表15：经灌肠给予中药制剂k后，对恶唑酮模型大鼠DAI评分的影响(平均值±SD)
注：相对于正常组而言，*P<0.05，**P<0.01；相对于模型组而言，#P<0.05，##P<0.01。
如表15和图16中所示，正常组大鼠的体重未见明显下降，无腹泻等粪便性状异常改变、无血便及便潜血阳性。使用恶唑酮使模型组中的大鼠皮肤致敏后，向大鼠给予生理盐水后(即，第1天)，体重出现轻度下降，但恶唑酮灌肠前未见明显粪便性状改变；在经恶唑酮灌肠后(即，给予生理盐水后的第5天)，粪便检查可见便潜血强阳性甚至肉眼血便，稀便，并伴有体重下降。模型组DAI评分明显高于正常组，且差异在统计学上显著。对于本发明的中药制剂k的各剂量组及美沙拉嗪阳性对照组的大鼠而言，在恶唑酮使其皮肤致敏后，在灌肠给药的第1天体重也出现轻度下降，但给药后的前1-5天内未见明显的粪便性状改变；经恶唑酮灌肠后(即，给予相应药物的第5天)，体重未见明显下降，与模型组相比，差异在统计学上显著。所述中药制剂k的各剂量组及阳性对照组的大鼠中，在恶唑酮灌肠后粪便性状最初以便潜血阳性为主，少数大鼠可见明显肉眼血便；至给药后的第11天，部分大鼠的粪便性状较模型组而言有所减轻，以便潜血阳性为主，但仍有部分大鼠可见稀便及肉眼血便。所述中药制剂k的各剂量组的DAI评分明显低于模型组，具有统计学上显著的差异(P<0.01)。
与经灌肠给予上述中药制剂k相比，以中、高剂量经灌胃给予中药制剂k对DAI评分的改善作用更强。
(2)对应于血清学指标的结果
表16：经灌肠给予本发明的中药制剂k后，对恶唑酮模型大鼠的血淸中的IFN-γ、IL-4和肠粘膜中的Gln含量的影响(平均值±SD)
注：相对于正常组而言，*P<0.05，**P<0.01；相对于模型组而言，#P<0.05，##P<0.01。
如表16及图17中所示，与正常组大鼠的IFN-γ水平相比，模型组大鼠血清中的IFN-γ水平未见显著差异。与模型组大鼠的IFN-γ水平相比，阳性对照组及本发明的中药制剂k的各剂量组大鼠血清中的IFN-γ水平亦未见显著差异。
与正常组大鼠的IL-4水平相比，模型组大鼠血清中的IL-4水平明显增高，具有统计学上显著的差异(P<0.01)；与模型组的IL-4水平相比，阳性对照组大鼠血清中的IL-4水平明显降低，具有统计学上显著的差异(P<0.05)；与模型组的IL-4水平相比，所述中药制剂k的中剂量组、高剂量组大鼠血清中的IL-4水平均在一定程度上降低，具有统计学上显著的差异(分别对应于P<0.01和P<0.05)。
与正常组大鼠的Gln含量相比，模型组大鼠肠粘膜中的Gln含量明显降低，具有统计学上显著的差异(p<0.01)。与模型组的Gln含量相比，所述中药制剂k的低剂量组、中剂量组和高剂量组大鼠的肠粘膜中的Gln含量均升高，具有统计学上显著的差异(分别对应于P<0.01、P<0.01和P<0.05)。
恶唑酮诱导的克罗恩病主要由Th2细胞介导，主要表现为IL-4水平升高、IFN-γ表达降低或维持正常。所述中药制剂k的各剂量均可降低IL-4水平，表明本发明的中药制剂对恶唑酮诱导的克罗恩病具有一定的治疗作用。模型组大鼠肠粘膜中的Gln含量明显低于正常组中的Gln含量，表明恶唑酮可导致大鼠的肠粘膜细胞损伤。所述中药制剂k可在一定程度上提高肠粘膜中的Gln含量，表明可将本发明的中药制剂用于对恶唑酮诱导的克罗恩病进行治疗。
表17：经灌胃给予本发明的中药制剂k后，对恶唑酮模型大鼠的血淸中的IFN-γ、IL-4和肠粘膜中的Gln含量的影响(平均值±SD)
注：相对于正常组而言，*P<0.05，**P<0.01，相对于模型组而言，#P<0.05，##P<0.01。
如表17和图18中所示，与正常组大鼠的IFN-γ水平相比，模型组大鼠血清中的IFN-γ水平未见显著差异。与模型组大鼠的IFN-γ水平组比，阳性对照组及本发明的中药制剂k的各剂量组大鼠的血清中的IFN-γ水平亦未见显著差异。
与正常组大鼠的IL-4水平相比，模型组大鼠血清中的IL-4水平明显增高，具有统计学上显著的差异(P<0.01)；与模型组大鼠的IL-4水平相比，阳性对照组大鼠血清中的IL-4水平明显降低，具有统计学上显著的差异(P<0.05)；与模型组大鼠的IL-4水平相比，所述中药制剂k的低剂量组、中剂量组和高剂量组大鼠血清中的IL-4水平均在一定程度上降低，其中，所述中药制剂k的中剂量组和高剂量组大鼠中的IL-4水平降低具有统计学上显著的差异(分别对应于P<0.05和P<0.05)。
与正常组大鼠的Gln含量相比，模型组大鼠肠粘膜中的Gln含量明显降低，具有统计学上显著的差异(p<0.01)。与模型组大鼠的Gln含量相比，所述中药制剂k的低剂量组、中剂量组和高剂量组及阳性对照组大鼠肠粘膜中的Gln含量在一定程度上升高，但未见显著差异。
与经灌胃给予所述中药制剂k相比，以高剂量经灌肠给予中药制剂k对IL-4水平的改善作用更明显。
(3)对应于病理学指标的结果
表18：经灌肠给予本发明的中药制剂k后，对恶唑酮模型大鼠肠粘膜病理组织学的影响(平均值±SD)
注：相对于正常组而言，*P<0.05，**P<0.01；相对于模型组而言，#P<0.05，##P<0.01。
如表18及图19中所示，正常组大鼠的肠粘膜表面光滑，未见明显损伤，镜下观察除1例结肠组织局部可见炎症外，其余均未见到充血水肿及炎症溃疡病灶。模型组大鼠的肠粘膜明显充血血肿、肠壁增厚，多数大鼠中可见肠管与周围组织粘连，部分大鼠中见肠管扩张、积气，可见多处溃疡形成，部分形成深大溃疡，显微镜观察可见结肠病变明显，结肠组织均为透壁性炎症且溃疡深入浆膜层或面积较大且穿孔。阳性对照组大鼠中，部分结肠组织可见炎症及溃疡，与模型组大鼠相比，病变略有缓解。本发明的中药制剂k的高剂量组、中剂量组和低剂量组大鼠的结肠组织病变略减轻，其中高剂量组大鼠的病变减轻程度更加明显。模型组大鼠的肠粘膜大体损伤评分及组织学评分明显高于正常值，与正常组大鼠的评分相比具有统计学上显著的差异(P<0.01)；本发明的中药制剂k的低剂量组、中剂量组和高剂量组大鼠的肠粘膜大体损伤评分及组织学评分均降低，其中尤以所述中药制剂k的高剂量组大鼠的上述两种评分的降低程度最为明显(分别对应于P<0.01和P<0.01)。
表19：经灌胃给予中药制剂k后，对恶唑酮模型大鼠肠粘膜病理组织学的影响(平均值±SD)
注：相对于正常组而言，*P<0.05，**P<0.01；相对于模型组而言，#P<0.05，##P<0.01。
如表19及图20中所示，正常组大鼠的肠粘膜表面光滑，未见明显损伤，镜下观察均未见病变。模型组大鼠的肠粘膜明显充血血肿、肠壁增厚，多数大鼠中可见肠管与周围组织粘连，部分大鼠中可见肠管扩张、积气，可见多处溃疡形成，部分形成深大溃疡，显微镜观察可见结肠病变明显，均见炎症或溃疡，其中半数呈透壁性炎症且溃疡深入浆膜层并穿孔。与模型组相比，阳性对照组大鼠的结肠组织损伤有所减轻，但仍可见炎症或溃疡，少数可见透壁性炎症。与模型组相比，本发明的中药制剂k的高剂量组、中剂量组和低剂量组大鼠的结肠组织病变有所减轻，其中高剂量组大鼠的病变减轻程度更加明显。模型组大鼠的肠粘膜大体损伤评分及组织学评分均明显高于正常值，与正常组大鼠的评分相比具有统计学上显著的差异(P<0.01)；本发明的中药制剂k的低剂量组、中剂量组和高剂量组大鼠的肠粘膜大体损伤评分及组织学评分均降低，其中尤以所述中药制剂k的高剂量组大鼠的上述两种评分作用的降低程度最为明显(分别对应于P<0.01和P<0.01)。
由此可见，采用灌胃和灌肠这两种给药方式给予本发明的中药制剂k均可在一定程度上缓解恶唑酮诱导的大鼠克罗恩病的症状，并降低血清中的IL-4升高幅度。其中，比起以灌胃途径给予所述中药制剂k，以高剂量经灌肠给予所述中药制剂k产生的改善作用更明显。

Claims (10)

1.中药制剂在制备预防和/或治疗克罗恩病的药物中的用途，其中，所述中药制剂按重量百分比计，由如下原料制备：血竭1～10％、赤芍15～40％、青黛1～20％、赤石脂1～10％、儿茶15～40％、枯矾1～10％、白及5～30％、炉甘石1～10％。
2.如权利要求1所述的用途，其中，所述中药制剂按重量百分比计，由如下原料制备：血竭3～7％、赤芍25～35％、青黛5～15％、赤石脂1～5％、儿茶25～35％、枯矾1～5％、白及10～20％、炉甘石1～5％。
3.如权利要求1所述的用途，其中，所述中药制剂按重量百分比计，由如下原料制备：血竭5.1％、赤芍30.3％、青黛10.1％、赤石脂3％、儿茶30.3％、枯矾3％、白及15.2％、炉甘石3％。
4.如权利要求1-3任一项所述的用途，其中，所述中药制剂包含药学上可接受的载体，并制剂为如下剂型中的一种：灌肠剂、片剂、胶囊剂、口服液、口含剂、颗粒剂、冲剂、丸剂、滴丸剂、散剂、膏剂、丹剂、混悬剂、粉剂、溶液剂、栓剂、搽剂、霜剂、喷雾剂、粉雾剂、气雾剂、滴剂、锭剂以及贴剂。
5.中药制剂在制备预防和/或治疗克罗恩病伴随的肠外表现和并发症的药物中的用途，其中，所述中药制剂按重量百分比计，由如下原料制备：血竭1～10％、赤芍15～40％、青黛1～20％、赤石脂1～10％、儿茶15～40％、枯矾1～10％、白及5～30％、炉甘石1～10％。
6.如权利要求5所述的用途，其中，所述中药制剂按重量百分比计，由如下原料制备：血竭3～7％、赤芍25～35％、青黛5～15％、赤石脂1～5％、儿茶25～35％、枯矾1～5％、白及10～20％、炉甘石1～5％。
7.如权利要求5所述的用途，其中，所述中药制剂按重量百分比计，由如下原料制备：血竭5.1％、赤芍30.3％、青黛10.1％、赤石脂3％、儿茶30.3％、枯矾3％、白及15.2％、炉甘石3％。
8.如权利要求5-7任一项所述的用途，其中，所述并发症为肠梗阻、肠瘘、下消化道大出血、肠穿孔、败血症、腹腔脓肿和肛周疾病中的一种或多种。
9.如权利要求5-7任一项所述的用途，其中，所述肠外表现包括：口腔病变，如阿弗他溃疡；皮肤病变，如结节性红斑、坏疽性脓皮病和非特异性皮疹；眼部病变，如虹膜睫状体炎、结膜炎；关节病变，如关节疼痛、关节炎；肝胆病变，如肝功能异常、胆囊结石。
10.如权利要求5-7任一项所述的用途，其中，所述中药制剂包含药学上可接受的载体，并制剂为如下剂型中的一种：灌肠剂、片剂、胶囊剂、口服液、口含剂、颗粒剂、冲剂、丸剂、滴丸剂、散剂、膏剂、丹剂、混悬剂、粉剂、溶液剂、栓剂、搽剂、霜剂、喷雾剂、粉雾剂、气雾剂、滴剂、锭剂以及贴剂。
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