IT202100025427A1 - Uso di una combinazione topica e sistemica per il trattamento di disordini immunologici cutanei legato allo squilibrio della popolazione Treg residente - Google Patents

Uso di una combinazione topica e sistemica per il trattamento di disordini immunologici cutanei legato allo squilibrio della popolazione Treg residente Download PDF

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IT202100025427A1
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IT
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acid
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resveratrol
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IT102021000025427A
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Carlo Clerici
Gabriele Cruciani
Lucio Leonardi
Graziano Clerici
Bernard Fioretti
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S&R Farm S P A
G&C Biotech S R L
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Description

Titolo dell?invenzione:
Uso di una combinazione topica e sistemica per il trattamento di disordini immunologici cutanei legato allo squilibrio della popolazione Treg residente
DESCRIZIONE
Campo di applicazione
Noi abbiamo trovato che combinazioni di agenti immomodulanti, quali ad esempio acidi biliari e resveratrolo, stimola il differenziamento della popolazione linfocitaria regolatoria (Treg). Questa capacit? pu? essere utilizzata per trattare delle patologie cutanee autoimmuni che hanno nel loro meccanismo patogenetico la deplezione della popolazione Treg. L?invenzione comprende anche un metodo di applicazione che prevede l?applicazione della miscela sulla cute in combinazione con una somministrazione per os di agenti immunomodulanti.
Arte nota
Il sistema immunitario ? un intricato network composto da una fitta rete di cellule, tessuti, organi e mediatori chimici deputati a regolare l?interazione con l?ambiente attraverso meccanismi di controllo e di bilanciamento. Il suo ruolo ? fondamentale nella difesa dell?organismo da agenti patogeni quali batteri, virus ed altri microrganismi. La pelle rappresenta una multipla difesa con l?ambiente esterno in quando separa questi ambienti fisicamente e in quanto rappresenta un organo immunologicamente attivo. L?attivit? immunologica ? mediata da meccanismi immunologici innati e acquisiti (Silvestre MC, Sato MN, Reis VMSD. Innate immunity and effector and regulatory mechanisms involved in allergic contact dermatitis. An Bras Dermatol. 2018 Mar;93(2):242-250. doi: 10.1590/abd1806-4841.20186340. PMID: 29723367; PMCID: PMC5916398; An overview of the immune system, Immunology - The Lancet, Vol 357, June 2001).
Centrale nella risposta acquisita ? la partecipazione della popolazione linfocitaria. Le cellule T na?ve possono differenziarsi in vari sottotipi di linfociti T helper (Th1, Th2, Th9, Th17), che svolgono un ruolo che pu? essere pro-infiammatorio o antinfiammatorio a seconda delle principali citochine che sono in grado di secernere. Ad esempio, il linfocita Th17 ? in grado di rilasciare principalmente la citochina proinfiammatori IL-17, che svolge un ruolo nell'inizio e nella progressione di varie patologie infiammatorie e autoimmuni. La popolazione Th1 ha similmente un ruolo proinfiammatorio in quanto rilascia citochine pro-infiammatorie come l?interferon gamma. Diversamente la popolazione Th-2 ha un ruolo antinfiammatorio. La corretta risposta del sistema immunitario non deve portare all?esacerbazione di una popolazione rispetto ad una altra. In alcune condizioni la risposta pro-infiammatoria inizialmente positiva pu? evolvere in una condizione patologica
. Immune Th17 lymphocytes play a critical role in the multiple beneficial properties of resveratrol. Food and chemical toxicology: an international journal published for the British Industrial Biological Research Association, 137, 111091. https://doi.org/10.1016/j.fct.2019.111091)
Le cellule Treg sono una sottopopolazione di cellule T CD4+ che mantengono l'autotolleranza immunologica e controllano lo sviluppo di malattie autoimmuni.
e colleghi hanno scoperto che le Treg esprimono il recettore dell'interleuchina-2 (IL-2) ad alta affinit? (CD25) e il fattore di trascrizione box P3 (Foxp3) che svolge un ruolo critico nella funzione e nello sviluppo di Treg ( Naturally arising CD4+ regulatory T cells for immunologic self-tolerance and negative control of immune responses. Annu Rev Immunol 2004;22:531?62;
T cells and immune tolerance. Cell 2008;133:775?87. [PubMed: 18510923] 3. . Foxp3 in control of the regulatory T cell lineage. Nat Immunol 2007;8:457? 62).
La mutazione del gene umano FOXP3 provoca disregolazione immunitaria, poliendocrinopatia, enteropatia, sindrome legata all'X (IPEX) [4,5]. I pazienti IPEX soffrono di enteropatia autoimmune, diabete e tiroidite, anemia emolitica, trombocitopenia, allergie alimentari e dermatiti (Wildin RS, Ramsdell F, Peake J, et al. X-linked neonatal diabetes mellitus, enteropathy and endocrinopathy syndrome is the human equivalent of mouse scurfy. Nat Genet 2001;27:18?20. [PubMed: 11137992];
The immune dysregulation, polyendocrinopathy, enteropathy, X-linked syndrome (IPEX) is caused by mutations of FOXP3. Nat Genet 2001;27:20?1). La dermatite in IPEX pu? presentarsi con caratteristiche di psoriasi o dermatite atopica con iper IgE (Nieves DS, Phipps RP, Pollock SJ, et al. Dermatologic and immunologic findings in the immune dysregulation, polyendocrinopathy, enteropathy, X-linked syndrome. Arch Dermatol 2004;140:466? 72; Halabi-Tawil M, Ruemmele FM, Fraitag S, et al. Cutaneous manifestations of immune dysregulation, polyendocrinopathy, enteropathy, X-linked (IPEX) syndrome. Br J Dermatol. 200810.1111/j. 1365-2133.2008.08835.x).
Difetti di Treg sono riportati anche in pazienti con sclerosi multipla, psoriasi e lupus eritematoso sistemico. Foxp3 ? attualmente il marker pi? specifico di Treg (Viglietta V, Baecher-Allan C, Weiner HL, Hafler DA. Loss of functional suppression by CD4+CD25+ regulatory T cells in patients with multiple sclerosis. J Exp Med. 2004 Apr 5;199(7):971-9. doi: 10.1084/jem.20031579. PMID: 15067033; PMCID: PMC2211881;
Dysfunctional blood and target tissue CD4+CD25high regulatory T cells in psoriasis: mechanism underlying unrestrained pathogenic effector T cell proliferation. J Immunol. 2005 Jan 1;174(1):164-73. doi: 10.4049/jimmunol.174.1.164. PMID: 15611238; PMCID: PMC2903964; Deficient CD4+CD25high T regulatory cell function in patients with active systemic lupus erythematosus. J Immunol. 2007 Feb 15;178(4):2579-88. doi: 10.4049/jimmunol.178.4.2579. PMID: 17277168).
Le Treg contribuiscono anche al mantenimento dell'omeostasi immunitaria nella pelle. CCR4+ CD103high Foxp3+ Treg si accumulano nella pelle e mantengono attivamente la tolleranza (Sather BD, Treuting P, Perdue N, Miazgowicz M, Fontenot JD, Rudensky AY, Campbell DJ. Altering the distribution of Foxp3(+) regulatory T cells results in tissue-specific inflammatory disease. J Exp Med. 2007 Jun 11;204(6):1335-47. doi: 10.1084/jem.20070081. Epub 2007 Jun 4. PMID: 17548521; PMCID: PMC2118615). Nella pelle, ci sono sottoinsiemi di DC come le cellule di Langerhans (LC) nell'epidermide e le DC dermiche, dove queste ultime sono attualmente divise in Langerin+ o Langerin- ( Blood-derived dermal langerin+ dendritic cells survey the skin in the steady state. J Exp Med 2007;204:3133? 46. [PubMed: 18086862]; Bursch LS, Wang L, Igyarto B, Kissenpfennig A, Malissen B, Kaplan DH, Hogquist KA. Identification of a novel population of Langerin+ dendritic cells. J Exp Med 2007;204:3147?56. [PubMed: 18086865]; Poulin LF, Henri S, de Bovis B, Devilard E, Kissenpfennig A, Malissen B. The dermis contains langerin+ dendritic cells that develop and function independently of epidermal Langerhans cells. J Exp Med 2007;204:3119?31. [PubMed: 18086861]). Le DC cutanee migrano verso i linfonodi drenanti cutanei e presentano antigeni dalla pelle alle cellule T. Tuttavia, l'esito della presentazione dell'antigene potrebbe differire con ciascun sottoinsieme di DC cutanei (Villadangos JA, Schnorrer P. Intrinsic and cooperative antigen-presenting functions of dendritic-cell subsets in vivo. Nat Rev Immunol 2007;7:543?55. [PubMed: 17589544];
Langerhans cells cross-present antigen derived from skin. Proc Natl Acad Sci USA 2006;103:7783?8. [PubMed: 16672373])
I cheratinociti, una popolazione cellulare tipica della pelle, esprimo TCR e producono chemochine e citochine, mentre le cellule dendritiche (DC) includendo anche le cellule di Langerhans sono cellule presentanti l?antigene e producono citochine antiinfiammatorie che anche promuovono la sopravvivenza dei linfociti T regolatori (Treg) ( Human epidermal Langerhans cells maintain immune homeostasis in skin by activating skin resident regulatory T cells. Immunity. 2012 May 25;36(5):873-84. doi: 10.1016/j.immuni.2012.03.018. Epub 2012 May 3. PMID: 22560445; PMCID: PMC3716276)
Le LC non partecipano alla presentazione di agenti patogeni durante un'infezione virale e la leishmaniosi ( Intrinsic and cooperative antigen-presenting functions of dendritic-cell subsets in vivo. Nat Rev Immunol 2007;7:543?55. [PubMed: 17589544]). Tuttavia, ? possibile che la via di presentazione di classe II del complesso maggiore di istocompatibilit? (MHC) sulle LC venga utilizzata per presentare l'antigene ai fini dell'induzione di Treg, ovvero che le LC allo stato stazionario siano specializzate per indurre Foxp3+ Treg. Inoltre, le LC producono TGF-? (
Autocrine/paracrine TGF?1 is required for the development of epidermal Langerhans cells. J Exp Med 2007;204:2545? 52. [PubMed: 17938236]) che ? una citochina importante nell'indurre Foxp3+ Treg come descritto sopra. Potrebbe essere possibile che i LC svolgano un ruolo importante nell'indurre Foxp3+ T reg nella pelle (Yamazaki S, Steinman RM. Dendritic cells as controllers of antigen-specific Foxp3+ regulatory T cells. J Dermatol Sci. 2009 May;54(2):69-75. doi: 10.1016/j.jdermsci.2009.02.001. Epub 2009 Mar 14. PMID: 19286352; PMCID: PMC2680740).
Coerentemente con questa idea, il numero di Foxp3+ Treg ? stato ampliato da LC epidermici che erano stati stimolati con l'espressione di RANKL transgenico sui cheratinociti (
Epidermal RANKL controls regulatory T-cell numbers via activation of dendritic cells. Nat Med 2006;12:1372?9. [PubMed: 17143276]).
La popolazione delle cellule Treg a livello cutaneo origina dalla migrazione della popolazione plasmatica; quindi le due popolazioni (plasmatica e cutanea) sono fortemente correlate. ? altres? noto che cellule della cute forniscono ulteriori segnali negativi o positivi nella stabilizzazione della popolazione cutanea. Altres? la popolazione Treg sistemica condiziona la popolazione residente nei vari distretti (reference vedi supra).
Varie sostanze che definiamo agenti immunomodulanti hanno la capacit? di indirizzare il differenziamento linfocitario. Il resveratrolo modifica attraverso l?attivazione del pathway sirt-1 il differenziamento della sottoporzione Th2 e Treg a sfavore della sottopopolazione Th17 (vedi supra per review Delmas et al., 2019).
La N-acetil cisteina (NAC) incrementa il pool dei tioli ridotti intracellulari (es. glutatione) diminuendo la popolazione Th1 e la relativa secrezione di interferone gamma e incrementa la produzione IL-4 associata all?espansione della popolazione Th2 (
G. W. (2003). Intracellular thiols contribute to Th2 function via a positive role in IL-4 production. Journal of immunology (Baltimore, Md. : 1950), 171(10), 5107?5115. https://doi.org/10.4049/jimmunol.171.10.5107).
La vitamina D induce il differenziamento verso la popolazione Th2 a sfavore di quella Th1 e Th17 e delle rispettive citochine ( , D. (2014). Vitamin D in inflammatory diseases. Frontiers in physiology, 5, 244. https://doi.org/10.3389/fphys.2014.00244).
La vitamina C, acido ascorbico, ha una azione che viene chiamata ?immunostimolante?: rinforza infatti tutto il sistema immunitario, senza particolare specificit? per l?una o l?altra parte dello stesso.
Anche tra gli estratti vegetali, i cosiddetti ?botanicals?, troviamo diverse sostanze con attivit? sul sistema immunitario come specificato nell??Allegato 1 al DM 10 agosto 2018 del Ministero della salute italiano sulla disciplina dell'impiego negli integratori alimentari di Sostanze e preparati vegetali come aggiornato con Decreto 9 gennaio 2019.
Gli acidi biliari (AB) primari sono molecole derivate dal colesterolo che per loro natura anfipatica hanno un ruolo chiave nell?assorbimento delle sostanze lipofile incluse le vitamine liposolubile A, D, E e K. Gli AB subiscono per la maggior parte un riciclo entero-epatico mentre una piccola percentuale (circa il 5 %) transita per il colon e viene a contatto con la flora intestinale dove vengono metabolizzati, queste molecole aiutano a dissolvere i lipidi alimentari, oltre ad avere ruoli chiave nell'omeostasi del glucosio e nella difesa antimicrobica. Sebbene la maggior parte degli acidi biliari venga riassorbita nell'intestino tenue, circa il 5% degli acidi biliari primari transita nel colon. A questo livello del tubo digerente gli AB possono essere metabolizzati dalla flora intestinale commensale attraverso reazioni enzimatiche e convertiti in acidi biliari secondari. Alcuni acidi biliari secondari sono stati visti modulare la risposta immunitaria linfociti mediata. Ad esempio, l?acido 3?-idrossidesossicolico (isoDCA) e l'acido ?muricolico sono in grado di promuovere il differenziamento selettivo della popolazione Treg fungendo da antagonisti per il recettore X per farnesoidi (FXR) espressa dalla popolazione delle cellule detritiche (DC).
Bacterial metabolism of bile acids promotes generation of peripheral regulatory T cells. Nature. 2020 May;581(7809):475-479. doi: 10.1038/s41586-020-2193-0. Epub 2020 Apr 15. PMID: 32461639; PMCID: PMC7540721.
Il 3-oxoLCA [(derivato dell'acido litocolico (LCA)] inibisce la differenziazione delle cellule TH17 legandosi direttamente al fattore di trascrizione chiave recettore orfano correlato ai retinoidi-?t (ROR?t) mentre il derivato isoalloLCA [(derivato dell'acido litocolico (LCA)] aumenta la differenziazione delle cellule Treg attraverso la produzione di specie reattive dell'ossigeno a livello mitocondriale (mitoROS). La somministrazione in vivo di di 3-oxoLCA e isoalloLCA in modelli murini riduce la differenziazione delle cellule TH17 e ha aumentato la differenziazione delle cellule Treg, rispettivamente a livello della lamina propria intestinale (
Bile acid metabolites control TH17 and Treg cell differentiation. Nature.2019 Dec;576(7785):143-148. doi: 10.1038/s41586-019-1785-z. Epub 2019 Nov 27. Erratum in: Nature. 2020 Mar;579(7798):E7. PMID: 31776512; PMCID: PMC6949019)
Un incremento della popolazione Treg ? stata anche osservata con specifici mix di acidi biliari primari, in particolare la miscela acido colico (AC)/ acido ursodessocolico (UDCA), la miscela acido chenodessocolico (ACDC)/ acido ursodessocolico (UDCA) e la miscela ternaria acido colico (AC)/ acido chenodessocolico (ACDC)/ acido ursodessocolico (UDCA) cos? come acidi biliari secondari 3-oxo-LCA/LCA e la miscela LCA/DCA. Molto interessante ? che nessun acido biliare, sia primario che secondario, sopracitati singolarmente ? stato visto promuovere l?espansione della popolazione Treg (
Microbial bile acid metabolites modulate gut ROR?+ regulatory T cell homeostasis. Nature. 2020 Jan;577(7790):410-415. doi: 10.1038/s41586-019-1865-0. Epub 2019 Dec 25. PMID: 31875848; PMCID: PMC7274525).
Sorprendentemente, sono state trovate miscele di sostanze immodulanti che incrementano la popolazione Treg e che sono utili in quelle condizioni dove queste cellule sono deficitarie. Nello specifico, ? stato trovato che la combinazione di un acido biliare con Resveratrolo anche sottoforma di un complesso stechiometrico salificato di acidi biliari e resveratrolo modula la risposta immunitaria Treg a livello della pelle ed ? utile nelle patologie cutanee legate allo squilibrio di questa popolazione. La realizzazione del complesso di resveratrolo ? descritta nelle domande di brevetto n.102021000004898 e n.
102021000014966. Nella domanda di brevetto n. 102021000004898 dal titolo ?Formulazione per uso topico caratterizzata da una combinazione di acidi biliari ed inibitori della 5 alfa reduttasi per la il trattamento delle dermatosi androgeno-dipendenti? lo scopo dell'invenzione ? quello di fornire una composizione topica per il trattamento delle dermatosi androgeno-dipendenti caratterizzata dall?associazione di uno o pi? acidi biliari e uno o pi? inibitori dell?enzima 5 alfa reduttasi scelti tra Emodica, La dutasteride , Finasteride, Progesterone, Berberina, Resveratrolo puro e co-precipitato in con almeno una idrocalcite o un idrossido, acido monocaffeiltartarico, L?Acido azelaico Zinco, vitamina, arginina e cisateina, fitocomplessi della Serenoa Repens e del Poligonum Multiflurum e loro combinazioni.
Nella domanda di brevetto n. 102021000014966 dal titolo ?Uso di una miscela in combinazione stechiometrica di resveratrolo e acidi biliari per il trattamento topico dell?infiammazione neurogenica e del prurito? lo scopo dell?invenzione riguarda un metodo per trattare sintomi associati all?infiammazione neurogenica come il prurito, derivante ad esempio dalla puntura di insetti, oppure disturbi dermatologici o sistemici.
In particolare, nella domanda di brevetto ? descritto un metodo di trattamento mediante la somministrazione periferica di complesso stechiometrico salificato di acidi biliari e resveratrolo.
La domanda di brevetto n US9550831B2 descrive una composizione farmaceutica per il trattamento di una malattia autoimmune comprendente un veicolo farmaceuticamente accettabile e un agente in grado di attivare le cellule T regolatorie CD4+CD25+, in cui la composizione deve essere somministrata a un soggetto al massimo ogni 3 giorni. In questa invenzione la composizione ? caratterizzata da proteine come anticorpi e peptidi.
Descrizione dettagliata
La scrivente ha ora trovato che una combinazione di un acido biliare e resveratrolo incrementa il differenziamento delle Treg in vivo e se applicata sulla cute di soggetti con patologia con eziologia autoimmunitaria cutanea, come ad esempio la psoriasi determina una regressione del quadro patologico. Gli effetti sono pi? evidenti e rapidi se l?applicazione topica secondo le istruzioni della domanda di brevetto 102021000014966 dal titolo ?Uso di una miscela in combinazione stechiometrica di resveratrolo e acidi biliari per il trattamento topico dell?infiammazione neurogenica e del prurito? ? accompagnata dalla somministrazione per via orale di sostanze immunomodulanti.
La composizione o formulazione dell?invenzione comprende la formazione di un complesso salificato tra acidi biliari (AB) e resveratrolo (RESV) in un preciso rapporto stechiometrico. La salificazione si forma tra il gruppo carbossilico del AB e un catione che pu? essere monovalente, divalente e trivalente.
Tra i cationi monovalenti di considerano: sodio, potassio, litio
Tra i cationi divalenti si considerano: calcio, magnesio e zinco
Tra i cationi trivalenti: alluminio
Il rapporto tra AB:RESV pu? assumere il valore tra 100:1 a di 1:2, ma preferibilmente ? 1:1 e la composizione o formulazione dell?invenzione comprende la formazione di un complesso salificato tra acidi biliari (AB) e resveratrolo (RESV) in un rapporto stechiometrico 1:1. Nella composizione la quantit? di resveratrolo o AB pu? eccedere quella necessaria per la formazione del complesso in rapporto stechiometrico 1:1 e l?eccesso del resveratrolo o del AB ? da considerarsi libero e utile nel mantenimento del complesso per effetto dell?azione di massa.
La miscela stechiometrica ? quindi formata da una parte di resveratrolo di sintesi o naturale puro o co-precipitato in idrossidi di metalli monovalenti, divalenti e trivalenti definita ?componente del resveratrolo ?e una parte di uno o pi? acidi biliari salificati e non salificati di seguito definiti ?componente degli acidi biliari?.
La composizione o formulazione pu? comprendere inoltre eccipienti farmaceuticamente accettabili. Tra gli eccipienti utilizzabili possono essere utilizzati in maniera esemplificativa: lecitina, isopropil palmitato, lecitina organogel, PLURONIC F-127 organogel, NDMS, etossidiglicole: etanolo e / o acqua.
Preferibilmente, nella formulazione secondo l?invenzione, la quantit? della ?componente del resveratrolo? e della ?componente dei Sali biliari?, espressa come % in peso sul totale della formulazione ? compresa tra 0.01% e il 20%, preferibilmente tra 0.01 e 10 % ancora pi? preferibilmente 5%.
Gli acidi biliari possono essere scelti tra i composti derivanti dalla formula (I)
e loro derivati degli esteri con la glicina (glico derivati), la taurina (Tauro derivati), acido glucuronico (glucoronati derivati) e dell?acido solforico (solfatati derivati). Alcuni esempi della formula sopra riportata e dei loro derivati sono:
CA= acido colico CAS Number: 81-25-4
Estere metilico dell?acido colico CAS Number: 1448-36-8
Glico derivato dell?acido colico CAS Number 475-31-0
Tauro derivato dell?acido colico CAS Number: 81-24-3
Sulfo derivato dell?acido colico CAS Number 60320-05-0
Glucorinide dell?acido colico CAS Number 76060-22-5
CDCA= acido chenodesossicolico CAS Number: 474-25-9
Glico derivato dell?acido chenodesossicolico CAS Number: 640-79-9
Tauro derivato dell?acido chenodesossicolico CAS Number: 516-35-8
Sulfo derivato dell?acido chenodesossicolico CAS 59132-32-0
UDCA= acido ursodesossicolico CAS Number: 128-13-2
Estere metilico dell?acido ursodesossicolico CAS Number: 10538-55-3
Glico derivato dell?acido ursodesossicolico CAS Number: 64480-66-6
Tauro derivato dell?acido ursodesossicolico CAS Number: 14605-22-2
Sulfo derivato dell?acido ursodesossicolico CAS 68780-73-4
Glucoronide del sale bisodico dell?acido ursodesossicolico CAS Number 75672-30-9
MCA= acido muricolico CAS Number: 2393-58-0
DCA= acido desossicolico CAS Number: 83-44-3
Estere metilico dell?acido desossicolico CAS Number: 10538-55-3
Glico derivato dell?acido desossicolico CAS Number: 360-65-6
Tauro derivato dell?acido desossicolico CAS Number: 516-50-7
Sulfo derivato dell?acido litocolico CAS 34669-57-3
Glucoronide dell?acido desossicolico CAS Number 72504-58-6
LCA= acido litocolico CAS Number: 434-13-9
Glico derivato dell?acido litocolico CAS Number 474-74-8
Tauro derivato dell?acido litocolico CAS Number 516-90-5
Acido 7-ossolitocolico CAS Number 4651-67-6
Glucoronide dell?acido litocolico CAS Number 75239-91-7
HDCA= acido iodesossicolico CAS Number: 83-49-8
Estere metilico dell?acido iodesossicolico CAS Number 2868-48-6
Glico derivato dell?acido iodesossicolico CAS Number 13042-33-6
Tauro derivato dell?acido iodesossicolico CAS Number 2958-04-5
Sono ricompresi nella definizione di Sali biliari le forme salificate della formula(I) tra cui sali di metalli alcalini selezionati tra sale di sodio, litio o potassio o sali di metalli alcalino terrosi selezionati tra calcio o magnesio. I sali di addizione di basi includono inoltre sali di ammina inorganica e organica inclusi, tra cui ammonio, metilammonio, etilammonio, dietilammonio, trietilammonio, lisina, arginina, N-metilglucamina e colina.
Le sostanze immunomodulanti da utilizzare per via orale possono essere scelte tra N-acetil cisteina, Vitamina D e resveratrolo, Acidi biliari, vitamine A, C, D, E, B2, B3, B6, B12, acido folico, zinco, selenio, Coenzima Q10, acido a-lipoico e estratti vegetali.
Il resveratrolo ? un polifenolo a struttura stilbenica contenuto in concentrazione micromolare nel vino rosso e nella buccia di uva cos? come in alcune specie vegetali come il poliginum cuspidatum. Le propriet? famacocinetiche del resveratrolo sono modificabili da formulazioni utilizzate nel campo della cosmetichacosmetica e della dermatologia come quella in cui il polifenolo ? coprecipitato con almeno una idrocalcite o un idrossido come ripotato nella domanda di brevetto EP 2679243 il cui contenuto ? qui completamente incorporato per riferimento.
Una formulazione NAC/Resveratrolo/VD nella composizione giornaliera 600mg/150mg/25 microgrammi ? gi? stata descritta nella domanda di brevetto WO2019202508A1 il cui contenuto ? qui completamente incorporato per riferimento. Nella composizione secondo l?invenzione, con il termine il resveratrolo pu? essere applicato come miscela di diverse forme di resveratrolo Resveratroli con differente velocit? di dissoluzione.
Preferibilmente, nella composizione secondo l?invenzione, la quantit? di resveratrolo totale somministrata giornalmente ? compresa tra 30 mg e 300 mg, preferibilmente tra 100 e 200 mg ancora pi? preferibilmente 150 mg.
Preferibilmente, nella composizione secondo l?invenzione, il rapporto tra il resveratrolo supportato su idrossidi di metalli bivalenti o trivalenti (in particolare resveratrolo derivante dal REVIFAST?) e quello derivante da un resveratrolo puro non supportato ? compreso tra 0.1 e 10, preferibilmente tra 0.3 e 3 ancora pi? preferibilmente 0.5.
Preferibilmente, nella composizione secondo l?invenzione, il resveratrolo puro non supportato ? un prodotto cristallino anche sotto forma di granulato con una purezza superiore al 98% sia di origine naturale (ad esempio da Polygonum cuspidatum) che di sintesi o miscele dei due.
Preferibilmente, nella composizione secondo l?invenzione, la quantit? di N-acetil-cisteina somministrata giornalmente ? compresa tra 100 mg e 1000 mg, preferibilmente tra 200 e 800 mg ancora pi? preferibilmente 600 mg.
Preferibilmente, nella composizione secondo l?invenzione, la quantit? di vitamine A somministrata giornalmente ? compresa tra 200 IU e 2000 microgrammi, preferibilmente tra 500 e 1500 microgrammi ancora pi? preferibilmente 1200 microgrammi.
Preferibilmente, nella composizione secondo l?invenzione, la quantit? di vitamine C somministrata giornalmente ? compresa tra 100 mg e 1500 mg, preferibilmente tra 300 e 1200 mg ancora pi? preferibilmente 1000 mg.
Preferibilmente, nella composizione secondo l?invenzione, la quantit? di vitamine vitamina E somministrata giornalmente ? compresa tra 10 200 mg, preferibilmente tra 20 e 100 mg IU ancora pi? preferibilmente 60 mg.
Preferibilmente, nella composizione secondo l?invenzione, la quantit? di vitamine B2, somministrata giornalmente ? compresa tra 0.5 mg e 50 mg, preferibilmente tra 1 e 30 mg ancora pi? preferibilmente 15 mg.
Preferibilmente, nella composizione secondo l?invenzione, la quantit? di vitamine B3, somministrata giornalmente ? compresa tra 10 mg e 100 mg, preferibilmente tra 20 e 70 mg ancora pi? preferibilmente 50 mg.
Preferibilmente, nella composizione secondo l?invenzione, la quantit? di betaina, somministrata giornalmente ? compresa tra 20 mg e 1000 mg, preferibilmente tra 100 e 500 mg ancora pi? preferibilmente 200 mg.
Preferibilmente, nella composizione secondo l?invenzione, la quantit? di vitamine B6, somministrata giornalmente ? compresa tra 0.5 mg e 10 mg, preferibilmente tra 1 e 8 mg ancora pi? preferibilmente 3 mg.
Preferibilmente, nella composizione secondo l?invenzione, la quantit? di vitamine B12, somministrata giornalmente ? compresa tra 0.5 microgrammi e 2000 microgrammi, preferibilmente tra 2 microgrammi e 500 microgrammi ancora pi? preferibilmente 10 microgrammi.
Preferibilmente, nella composizione secondo l?invenzione, la quantit? di acido folico o forme ridotte e metilate come il 5-Metil-Tedra-Idro-folato somministrato giornalmente ? compresa tra 50 mcg e 800 mcg, preferibilmente tra 200 mcg e 500 mcg ancora pi? preferibilmente 400 mcg.
Preferibilmente, nella composizione secondo l?invenzione, la quantit? di zinco somministrata giornalmente ? compresa tra 1 mg e 100 mg, preferibilmente tra 5 e 50 mg ancora pi? preferibilmente 15 mg.
Preferibilmente, nella composizione secondo l?invenzione, la quantit? di selenio, somministrata giornalmente ? compresa tra 30 mcg e 200 mcg, preferibilmente tra 50 e 100 mcg ancora pi? preferibilmente 70 mcg.
Preferibilmente, nella composizione secondo l?invenzione, la quantit? Coenzima Q10, somministrata giornalmente ? compresa tra 100 mg e 500 mg, preferibilmente tra 150 e 400 mg ancora pi? preferibilmente 200 mg.
Preferibilmente, nella composizione secondo l?invenzione, la quantit? di acido a-lipoico, somministrata giornalmente ? compresa tra 10 mg e 300 mg, preferibilmente tra 20 e 200 mg ancora pi? preferibilmente 150 mg.
Tra qui estratti vegatali presi in considerazione sono ricompresi anche specie vegetali sottoforma di estratti e derivati n modo da costituire nella formulazione per os un peso percentuale sul totale preferibilmente compresa tra 0 e 50% , preferibilmente tra 10 e 40 % ancora pi? preferibilmente 25 %.
Tra gli estratti vegetali sono compresi: Abies sibirica Ledeb.
Acalypha indica L.
Acer negundo L.
Actinidia Chinensis Planch.
Adansonia digitata L.
Agave americana L.
Agave sisalana Perrine
Agave tequilana F.A.C. Weber
Albizia anthelmintica Brongn.
Alisma plantagoaquatica subsp. orientale (Sam.) Amyris balsamifera L.
Andrographis paniculata (Burm. f.) Nees Aniba rosaeodora Ducke
Anthemis cotula L.
Aquilaria malaccensis Lam.
Artemisia capillaris Thunb.
Artemisia maritima L.
Artemisia verlotiorum Lamotte
Astracantha microcephala (Willd.) Podlech Astragalus membranaceus Moench
Baptisia tinctoria R. Br.
Bergenia crassifolia (L.) Fritsch
Carica papaya L.
Cetraria islandica (L.) Ach.
Chimaphila umbellata (L.) Nutt.
Chlorella vulgaris Beijerinck
Echinacea angustifolia DC.
Echinacea pallida (Nutt.) Nutt.
Echinacea purpurea (L.) Moench
Eleutherococcus senticosus (Rupr. Et Maxim.) Maxim Erica cinerea L.
Garcinia mangostana L.
Handroanthus impetiginosus (Mart. ex DC) Mattos
Larix decidua Mill.
Lobaria pulmonaria (L.) Hoffm.
Malpighia glabra L.
Myrciaria dubia (H.B.K.) McVaugh
Opopanax chironius (L.) W.D.J.Koch
Origanum dictamnus L.
Pelargonium radens H.E. Moore
Perilla frutescens (L.) Britton
Petiveria alliacea L.
Photinia melanocarpa (Michx.) K.R. Robertson & J.B. Phipps Phyllanthus emblica L.
Picrorhiza kurroa Royle
Protium guianense (Aubl.) Marchand
Protium heptaphyllum (Aubl.) Marchan.
Prunus mahaleb L.
Pseudowintera colorata (Raoul) Dandy
Psidium guineense Sw.
Pterocarpus erinaceus Poir.
Pterocarpus indicus Willd.
Pterocarpus officinalis Jacq.
Pterocarpus santalinus L. f.
Sambucus nigra L.
Scutellaria Baicalensis Georgi
Sempervivum tectorum L.
Senna occidentalis (L.) Link
Sigesbeckia orientalis L.
Simaba cedron Planch.
Simarouba amara Aubl.
Terminalia citrina Roxb.
Tridax procumbens L.
Uncaria tomentosa (Willd. Ex Schult.) DC.
Vaccinium oxycoccos L.
Withania somnifera (L.) Dunal
Agaricus blazei Murrill
Ganoderma lucidum (Curtis) P. Karst.
Grifola frondosa (Dicks.) Gray
Lentinula edodes (Berk.) Pegler
Ophiocordyceps sinensis (Berk.) G.H. Sung, J.M. Sung, Hywel-Jones & Spatafora Polyporus umbellatus (Pers.) Fr.
Trametes suaveolens (L.) Fr.
Tra le patologie con eziologia autoimmunitaria cutanea sono prese in considerazione quelle correlate allo squilibrio del bilancio tra la popolazione linfocitaria T17/Treg come:
1. dermatite allergica da contatto (DAC): ? un processo infiammatorio cutaneo dovuto a una reazione di ipersensibilit? di tipo IV cellulo-mediata, indotta dal contatto con uno o pi? agenti esterni (allergeni) (
IL-17 and its role in inflammatory, autoimmune, and oncological skin diseases: state of art. Int J Dermatol. 2020 Apr;59(4):406-411. doi: 10.1111/ijd.14695. Epub 2019 Oct 30. PMID: 31663126; PMCID: PMC7216999.
2. dermatite atopica, comunemente chiamata anche eczema costituzionale: ? un'infiammazione della pelle che si presenta con la formazione improvvisa di cute secca e pruriginosa e di chiazze rosse con vescicole. In alcuni soggetti si associa ad asma o a rinite allergica. Recentemente, ? stato studiato il ruolo delle cellule Th17 e IL-17 nella patogenesi della dermatite. Le cellule Th17 svolgono un ruolo potenziale nell'attivazione immunitaria, compresa l'attrazione dei neutrofili. Un aumento delle concentrazioni sieriche di IL-17A, IL-17E, IL-17F e IL-23 ? stato dimostrato nei bambini affetti da dermatite, concentrazioni correlate con la gravit? della malattia. Livelli elevati di IL-17A e IL-17E sono stati trovati nel derma papillare delle lesioni, specialmente nella fase acuta (Bernardini et al.,2020 vedi supra).
3. Acne: ? un?infiammazione nella pelle che si manifesta con la comparsa di una serie di eruzioni cutanee. Recentemente, il ruolo di Th17 nelle lesioni dell'acne ? stato evidenziato. Nello specifico, uno studio clinico ha evidenziato come il cambiamento nel quadro infiammatorio nelle lesioni precoci dell'acne mostrando una significativa sovraespressione di citochine coinvolte nel pathway Th17. Alcuni farmaci, come la diidrossivitamina D3, i retinoidi, la vitamina A e lo zinco, potrebbero avere un ruolo di successo nel trattamento dell'acne a causa della loro inibizione del Th17 infiammatorio e della promozione della risposta T-reg (Bernardini et al.,2020 vedi supra).
4. Alopecia: recenti evidenze hanno evidenziato il ruolo sia delle cellule Th17 che delle cellule T regolatorie (Treg) nella patogenesi dell'alopecia areata. Le biopsie del cuoio capelluto e i campioni di siero di pazienti affetti, hanno evidenziato una sovraespressione di citochine IL-17, IL-22 e IL-1, TNF-? e TGF-? in pazienti con AA rispetto ai controlli. Inoltre, hanno dimostrato che c'era una correlazione positiva tra la concentrazione di IL-17 nel siero e la gravit? della malattia (Bernardini et al.,2020 vedi supra).
5. Psoriasi: malattia cronica frequente caratterizzata da placche infiammatorie cutanee e/o artrite.Il fattore di necrosi tumorale ? (TNF ?), l'interleuchina (IL) 12 e IL17 sono stati precedentemente associati alla psoriasi e approcci terapeutici con anticorpi monoclonali specifici sono stati utilizzati con successo. . Dati recenti hanno anche riportato un ruolo cruciale per IL23 nell'omeostasi MAIT17 (Mucosal-Associated Invariant T) e ILC3 (Innate Lympho?d Cells) fonti importanti di IL17 nella pelle in risposta a stimoli infiammatori. Studi di associazione a livello di genoma hanno trovato un legame significativo tra il polimorfismo del recettore IL23 e la suscettibilit? alla psoriasi (Bugaut H, Aractingi S. Major Role of the IL17/23 Axis in Psoriasis Supports the Development of New Targeted Therapies. Front Immunol. 2021 Feb 25;12:621956. doi: 10.3389/fimmu.2021.621956. PMID: 33717124; PMCID: PMC7948519)
6. Infezione fungina: le infezioni fungine cutanee mostrano un?attivazione Th17 mediata nella fase iniziale; tuttavia, questa risposta ? opportunamente controllata nella fase successiva. Sotto l'influenza di IL-23, la produzione di IL-17 viene successivamente inibita e aumenta la produzione di IFN-? e/o GM-CSF. Pertanto, la disregolazione di questo meccanismo potrebbe contribuire a promuovere un'infezione fungina cronica intrattabille. Fujimura T, Okuyama R, Ito Y, Aiba S. Profiles of Foxp3+ regulatory T cells in eczematous dermatitis, psoriasis vulgaris and mycosis fungoides. Br J Dermatol. 2008 Jun;158(6):1256-63. doi: 10.1111/j.1365-2133.2008.08504.x. Epub 2008 Mar 20. PMID: 18363755; Sawada Y, Setoyama A, Sakuragi Y, Saito-Sasaki N, Yoshioka H, Nakamura M. The Role of IL-17-Producing Cells in Cutaneous Fungal Infections. Int J Mol Sci. 2021 May 28;22(11):5794. doi: 10.3390/ijms22115794. PMID: 34071562; PMCID: PMC8198319.
7. Vitiligo: ? una malattia della pelle che colpisce i melanociti, le cellule responsabili della produzione di melanina e quindi della colorazione della cute. Diversi sono gli studi sull'uomo che hanno studiato il ruolo che le cellule Th17 svolgono nella vitiligine, dimostrando una maggiore frequenza delle cellule Th17 circolanti e concentrazioni sierici elevati di IL-17 che si correlano positivamente con la durata, l'estensione e la gravit? della malattia (Bernardini et al.,2020 vedi supra; Le TVT, Ngoc Phan H, Dang TN, Pham LD. Increased Circulatory Interleukin-17A Levels in Patients with Progressive and Leukotrichial Vitiligo. Dermatol Res Pract. 2021 Apr 21;2021:5524566. doi: 10.1155/2021/5524566. PMID: 33968147; PMCID: PMC8084637.
8. Lupus eritematoso cutaneo (CLE): comprende un quadro clinico di malattie autoimmuni, infiammatorie della cute che possono essere o non essere associate a malattie sistemiche. L'interferone-? (IFN-?) appartiene agli interferoni di tipo I (IFN di tipo I) ed ? prodotto selettivamente dai cheratinociti. Recentemente, i cheratinociti che producono selettivamente IFN-? sono identificati come una chiave per innescare le risposte all'interferone di tipo I in CLE. Altre cellule immunitarie come le cellule dendritiche plasmacitoidi (pDC) sono identificate come origine rilevante degli interferoni di tipo I (IFN di tipo I) che sono centrali per lo sviluppo delle lesioni CLE e responsabili della mediazione dell'attivit? delle cellule Th1. Altri tipi di cellule come neutrofili, cellule B e cellule Th17 sono anche coinvolti nello sviluppo di questa malattia (
The pathogenesis of cutaneous lupus erythematosus: The aberrant distribution and function of different cell types in skin lesions. Scand J Immunol. 2021 Jan;93(1):e12933. doi: 10.1111/sji.12933. Epub 2020 Sep 5. PMID: 32654170.
9. Orticaria: La patogenesi alla base dell'orticaria cronica non ? chiara, ma la sua presenza ? strettamente correlata allo stato immunitario del corpo, cio? all'equilibrio dei sottoinsiemi di cellule T. Studi precedenti hanno confermato che lo squilibrio dinamico delle cellule Th1/Th2 in sottoinsiemi di cellule CD4+T di sottoinsiemi di cellule T ? strettamente correlato alla patogenesi, ma ci sono pochi studi sulla relazione tra lo squilibrio dinamico delle cellule Th17/Treg in sottoinsiemi di cellule CD4+T e la patogenesi della orticaria (Bernardini et al.,2020 vrdi supra; Topal FA, Zuberbier T, Makris MP, Hofmann M. The role of IL-17, IL-23 and IL-31, IL-33 in allergic skin diseases. Curr Opin Allergy Clin Immunol. 2020 Aug;20(4):367-373. doi: 10.1097/ACI.0000000000000658. PMID: 32590505;
The association of Th17/Treg cells expression in peripheral blood and chronic spontaneous urticaria: A protocol of systematic review and meta-analysis. Medicine (Baltimore). 2020 Sep 4;99(36):e22014. doi: 10.1097/MD.0000000000022014. PMID: 32899053; PMCID: PMC7478656).
10. Infezioni virale correlate: Gli individui con dermatite atopica immunizzati con il vaccino contro il vaiolo, vaccinia virus (VV), sono suscettibili all'eczema vaccinatum (EV), un'infezione disseminata potenzialmente fatale. L? un'infiammazione associata all?infezione deriva dalla carenza locale di Treg nella patogenesi dell'EV. Freyschmidt EJ, Mathias CB, Diaz N, MacArthur DH, Laouar A, Manjunath N, Hofer MD, Wurbel MA, Campbell JJ, Chatila TA, Oettgen HC. Skin inflammation arising from cutaneous regulatory T cell deficiency leads to impaired viral immune responses. J Immunol. 2010 Jul 15;185(2):1295-302. doi: 10.4049/jimmunol.0903144. Epub 2010 Jun 14. PMID: 20548030; PMCID: PMC3873154.
11. Ittiosi: ? caratterizzata da desquamazione, infiammazione e barriera epidermica alterata. Recenti studi hanno scoperto l'inclinazione di tipo T helper 17 nella pelle ittiotica, simile alla psoriasi, e alte frequenze di cellule T che esprimono IL-17 e IL-22 nel sangue, correlate alla gravit? e alla perdita di acqua transepidermica. Paller AS. Profiling Immune Expression to Consider Repurposing Therapeutics for the Ichthyoses. J Invest Dermatol.2019 Mar;139(3):535-540. doi: 10.1016/j.jid.2018.08.027. Epub 2019 Jan 19. PMID: 30670307; PMCID: PMC7259373.
12. La steatosi epatica non alcolica (NAFLD) ? una malattia epatica cronica comune in tutto il mondo. Recenti studi hanno dimostrato che le cellule T helper (Th) 17 e le cellule T regolatorie (Treg) svolgono ruoli critici in vari disturbi dell'infiammazione epatica. (NAFLD) ? una malattia multisistemica che colpisce pi? sistemi di organi extra-epatici e interagisce con la regolazione di diverse vie metaboliche e immunologiche. Esiste una forte associazione tra NAFLD e psoriasi cronica a placche. Mantovani A, Gisondi P, Lonardo A, Targher G. Relationship between Non-Alcoholic Fatty Liver Disease and Psoriasis: A Novel Hepato-Dermal Axis? Int J Mol Sci.2016 Feb 5;17(2):217. doi: 10.3390/ijms17020217. PMID: 26861300; PMCID: PMC4783949.
Esempi
ESEMPIO 1. La co-applicazione del resveratrolo 3?M e acido chenodessosicolico 10?M incrementa la popolazione di cellula Treg e la produzione di citochine regolatorie e il processo di differenziazione linfocitaria in cellule mononucleate del sangue periferico umano naive (PBMC) in condizioni controllo e dopo esposizione a fitoemoagglutinina (PHA, 10 mg/ml). Sorprendentemente solo la combinazione di RSV e CDA e non i singoli componenti sono capaci di influenzare l'equilibrio Th1/Th17 e promuovere l?induzione di CD4 CD25+FOXP3+ cellule T (Treg) inibendo l'asse Th17 dopo la stimolazione con PHA. L'analisi dell'espressione genica ha anche mostrato che il trattamento con RSV CDA ha modulato l'espressione di IL-10 e inibito l?espressione della IL-17.
ESEMPIO 2. Paziente di sesso maschile di et? 62 anni , peso 95 Kg altezza 1.75cm (BMI31) con alterazioni ecostrutturali tipiche della steatosi epatica non alcolica di grado intenso (NAFLD). Fibroscan: non evidenza di fibrosi epatica stiffness 6.8kPa (FO-F1) ( Castera L. Gastroenterology 2005). Parametri di funzionalit? epatica : GPT 100UI/L (VN <50UI/L), GOT 73UI/L (V<45U/L), YGT 125UI/L (VN<55UI/L), F. Alcalina 60UI/L(VN< 120UI/L). Il paziente presenta psoriasi.
Bilirubina totale 1.0mg/dl (VN<1.2mg/dl).
Colesterolo totale 226mg/dl (VN <200mg/dl), colesterolo LDL 160 mg/dl (VN<125 mg dl), colesterolo HDL 40mg /dl (VN>35mg/dl).
Al paziente viene consigliata la seguente terapia: Acido Ursodesossicolico (UDCA) 1 cpr da 300 mg la mattina 1 cpr 300mg sera. Immured 1.1g ( 300 mg diN-acetilcisteina, 24 mg revifast 51 mg di resveratrolo da poligono e 12.5 microg di Vitamina D3) con il seguente posologia: una 1 cpr la mattina ed 1 cpr la sera per una durata di tempo di 4 mesi.
Alla fine del mese 4 l?ecografia di controllo mostrava riduzione delle alterazioni ecostrutturali steatosiche epatiche con passaggio dalla forma intensa a quella lieve e riduzione degli indici di funzionalit? epatica ( YGT 20UI/L, GPT 32UI/L, GOT 22UI/L) , Colesterolo totale 195mg/dl, Colesterolo LDL 130mg/dl, Colesterolo HDL 60 mg/dl). Fibroscan stiffnes di 4.5kPa (F0-F1). Il paziente presenta anche un miglioramento della quadro patologico della psoriasi.
Conclusioni: dopo 4 mesi di trattamento combinato UDCA Immured si verifica un netto miglioramento del quadro ecografico di NAFLD e degli indici di funzionalit? epatica sia in senso colestatico che epato-necrotico e un a miglioramento dello stato immunitario della pelle associato alla NAFLD come la psoriasi.
ESEMPIO 3. Un uomo di 3 anni di ? 37 anni presentata con perdita diffusa di capelli insieme ad aree eritematose sul cuoio capelluto e sui glutei. L'analisi bioptica mostrava infiltrati immunitari nella area peri-follicolare compatibili con lupus eritematoso sistemico. Ormone stimolante la tiroide, CPK e il tempo di coagulazione erano normali. E? stata quindi applicata per via topica una formulazione come descritta nell?esempio 6 del brevetto n. 102021000014966 costituita da un unguento per uso topico di una miscela stechiometrica di resveratrolo supportato si idrossido di magnesio e acido chenodessossicolico. La formulazione ? come segue:
? stato osservato che l?applicazione topica di questa composizione determina una lieve schiarimento delle lesioni cutanee dopo un periodo di 10 gg3 mesi di applicazione locale due volte al giorno. Il paziente dopo un periodo di riposo di 3 giorno inizia l?assunzione di 1 cpr di Immured 1.1g ( 300 mg diN-acetilcisteina, 24 mg revifast 51 mg di resveratrolo da poligono e 12.5 microg di Vitamina D3) con il seguente posologia: una 1 cpr la mattina ed 1 cpr la sera per una durata di tempo di 1.52 mesi. Questo trattamento determina un lieve riduzione delle aree eritematose. Sorprendentemente la contemporanea assunzione dell?imimured secondo lo schema sopraesposto e l?applicazione topica dell?unguento sopradescritto determina la completa e duratura scomparsa delle lesioni cutanee dopo 20 ngg2 mesi di trattamento combinato.

Claims (10)

  1. RIVENDICAZIONI 1. Composizione o formulazione comprendente almeno un acido biliare e resveratrolo in cui l?almeno un acido biliare e/o resveratrolo sono in forma salificata con un catione mono, di o trivalente per l?uso in un metodo di prevenzione o trattamento di una o pi? patologie cutanee autoimmuni in combinazione con una o pi? sostanze immunomodulanti.
  2. 2. Composizione o formulazione per l?uso come nella rivendicazione 1 dove l?almeno un acido biliare e resveratrolo sono presenti in un rapporto stechiometrico da 100:1 fino a 1:2, preferibilmente 1:1 e comprende un complesso tra uno e pi? acidi biliari e resveratrolo in un rapporto stechiometrico 1:1.
  3. 3. Composizione o formulazione per l?uso come nella rivendicazione 1 o 2 dove le sostanze immunomodulanti sono scelte singolarmente o in combinazione tra N-acetil cisteina, Vitamina D e resveratrolo, Acidi biliari, vitamine A, C, D, E, B2, B3, B6, B12, acido folico, zinco, selenio, Coenzima Q10, acido a-lipoico e estratti vegetali.
  4. 4. Composizione o formulazione per l?uso come in una delle suddette rivendicazioni dove il Resveratrolo ? puro di sintesi o naturale o co-precipitato con almeno una idrocalcite o un idrossido di un catione mono, divalente o trivalente.
  5. 5. Composizione o formulazione per l?uso come in una delle rivendicazioni precedenti dove l?acido biliare ? scelto tra i composti derivanti dalla formula (I)
    e loro derivati degli esteri con la glicina (glico derivati), la taurina (Tauro derivati), acido glucuronico (glucoronati derivati) e dell?acido solforico (solfatati derivati).
  6. 6. Composizione o formulazione per l?uso come nella rivendicazione 5, dove l?acido biliare ? scelto tra uno o pi? dei seguenti composti: CA= acido colico CAS Number: 81-25-4 Estere metilico dell?acido colico CAS Number: 1448-36-8 Glico derivato dell?acido colico CAS Number 475-31-0 Tauro derivato dell?acido colico CAS Number: 81-24-3 Sulfo derivato dell?acido colico CAS Number 60320-05-0 Glucorinide dell?acido colico CAS Number 76060-22-5 CDCA= acido chenodesossicolico CAS Number: 474-25-9 Glico derivato dell?acido chenodesossicolico CAS Number: 640-79-9 Tauro derivato dell?acido chenodesossicolico CAS Number: 516-35-8 Sulfo derivato dell?acido chenodesossicolico CAS 59132-32-0 UDCA= acido ursodesossicolico CAS Number: 128-13-2 Estere metilico dell?acido ursodesossicolico CAS Number: 10538-55-3 Glico derivato dell?acido ursodesossicolico CAS Number: 64480-66-6 Tauro derivato dell?acido ursodesossicolico CAS Number: 14605-22-2 Sulfo derivato dell?acido ursodesossicolico CAS 68780-73-4 Glucoronide del sale bisodico dell?acido ursodesossicolico CAS Number 75672-30-9 MCA= acido muricolico CAS Number: 2393-58-0 DCA= acido desossicolico CAS Number: 83-44-3 Estere metilico dell?acido desossicolico CAS Number: 10538-55-3 Glico derivato dell?acido desossicolico CAS Number: 360-65-6 Tauro derivato dell?acido desossicolico CAS Number: 516-50-7 Sulfo derivato dell?acido litocolico CAS 34669-57-3 Glucoronide dell?acido desossicolico CAS Number 72504-58-6 LCA= acido litocolico CAS Number: 434-13-9 Glico derivato dell?acido litocolico CAS Number 474-74-8 Tauro derivato dell?acido litocolico CAS Number 516-90-5 Acido 7-ossolitocolico CAS Number 4651-67-6 Glucoronide dell?acido litocolico CAS Number 75239-91-7 HDCA= acido iodesossicolico CAS Number: 83-49-8 Estere metilico dell?acido iodesossicolico CAS Number 2868-48-6 Glico derivato dell?acido iodesossicolico CAS Number 13042-33-6 Tauro derivato dell?acido iodesossicolico CAS Number 2958-04-55.
  7. 7. Composizione come in una delle rivendicazioni precedenti, per l?uso nella prevenzione o trattamento di una o pi? patologie cutanee autoimmuni scelte tra Dermatite allergica da contatto, dermatite atopica, Acne, Alopecia, Psoriasi, infezione fungina e virali, vitiligo, Lupus, Orticaria, ittiosi e NAFLD
  8. 8. Composizione per l?uso come in una delle rivendicazioni precedenti, caratterizzata dal fatto di essere somministrata per via topica giornalmente due volte per un periodo di trattamento da 1 mesi a 6 mesi, preferibilmente tra 2 mesi e 6 mesi, ancora pi? preferibilmente da 2.5 mesi a 4 mesi, ancora pi? preferibilmente di 2 mesi in associazione con una somministrazione simultanea o differita di una o pi? sostanze immunomodulanti per via orale.
  9. 9. Composizione per l?uso come in una delle rivendicazioni precedenti, in forma di soluzione, lozione, pomata, crema, unguento, liposomi, spray, gel, shampoo, saponi e stick per labbra, creme doposole e postepilatorie.
  10. 10. Composizione per l?uso come in una delle rivendicazioni precedenti da 1 a 8 in forma di dispositivo medico quali ad esempio cerotti trasdermici, pannoloni, salviette, traverse, bende e garze medicate e mascherine.
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