KR20210148183A - 염증성 피부병을 위한 덱스트란 설페이트 - Google Patents

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KR20210148183A
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마리 프랑끄와쓰 아리에
스떼팡 프와그니
에렌 에르낭데-피쥐오
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삐에르화브르데르모-코스메띠끄
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Abstract

본 발명은 염증성 피부병, 구체적으로 아토피성 피부병의 치료 및/또는 예방에서, 덱스트란 설페이트의 용도 및 덱스트란 설페이트를 포함하는 피부과학적 조성물 또는 피부미용적 조성물에 관한 것이다.

Description

염증성 피부병을 위한 덱스트란 설페이트
본 발명은 염증성 피부병, 구체적으로 아토피성 피부병의 치료 및/또는 예방에 사용되는, 덱스트란 설페이트 또는 이의 피부과학적으로 또는 피부미용적으로 허용가능한 염, 뿐만 아니라 이를 포함하는 피부과학적 또는 피부미용적 조성물에 관한 것이다.
피부병은 붉은기 및 박피 반점과 같은 보기 싫은 소견을 특징으로 하는 피부 및 점막 장애이다. 여러 병리학이 염증성 피부병이란 명칭으로 그룹이 나누어진다. 비-제한적인 예는 아토피성 피부염, 습진, 건선, 장미증, 편평 태선, 양진, 지루성 피부염 및 여드름을 포함한다. 이러한 피부병은 거의 염증 현상 및 면역 장애로부터 유발된다.
아토피성 피부염은 아토피의 피부 소견이다. 이것은 유전적으로 결정된 배경에서 발생하는 만성 염증성 피부병이다. 이것은 15% 내지 30%의 아동 그리고 2% 내지 10%의 성인에게 침범한다. 이의 유병율은 선진국에서 계속 증가하고 있다. 이는 과거 30년 동안 두 배 또는 세 배가 되었으며, 현재는 주요 공중 보건 문제인 것로서 고려된다. 아토피성 피부염은 종종 알레르기성 비염 및 천식과 같은 다른 아토피성 장애와 관련이 있다. 이러한 병태는 어린 아동기 동안 가장 많이 출현하고, 수년에 걸쳐 반복된 발진을 특징으로 한다. 이것은 산재된 발적으로 진행하여 자발적으로 진정된다. 병변은 염증 소견인 구진, 소포, 비늘 및 매우 가려운 홍반성 발진과 관련된 심각한 피부 건조를 특징으로 한다. 역사적으로, 많은 다른 피부병과 마찬가지로, 아토피성 피부염은 작은 혈관 및 모세혈관 주변에 림프구, 단핵구 및 호산구의 침윤을 특징으로 하며, 생화학적으로는 아토피성 피부염과 관련된 염증을 촉발하는데 있어 주요 단백질인, 흉선 간질성 림포포이에틴 (TSLP)과 같은 사이토카인의 발현을 특징으로 한다. 또한, 케모카인 특히 인터류킨 (IL8) 및 프로스타글란딘 6kF1α (PG6KF1α)과 같은 염증의 지질 매개인자가 일반적으로 아토피성 피부염과 같은 피부병 및 만성 염증성 질환에 크게 관여하는 것으로 입증되어 왔다.
습진은 붉은기, 작은 물집, 박피 및 가려움을 동반하는 피부 염증을 특징으로 하는 가려운 피부병이다. 이것은 생애 중 조기에 시작될 수 있으며, 심지어 신생아에서도 관찰되어 왔다. 침범을 받은 개인은 증상이 악화되는, 보통 "습진 발적"으로 불리는 기간을 거친다. 이러한 발적은 다양하게 지속되면서 진정되는 기간 내내 산재한다. 습진은 유전병이지만, 화학 자극제 또는 스트레스의 존재와 같은 환경적 요인이 이의 발병에 영향을 미친다.
건선은 고전적인 염증성 질환으로서, 피부의 두터운 박피 반점의 출현을 특징으로 한다. 이들 반점은 신체의 다양한 영역에, 거의 팔꿈치, 무릎 및 두피 위에 존재한다. 이러한 만성 질환은 진정 기간을 두고 순환하면서 진행한다. 건선은 손바닥 또는 발바닥 위에서 또는 피부 접힘부에 나타날 때 매우 불쾌하고, 심지어 아플 수도 있다. 여러 유형의 건선이 있으며, 가장 보편적인 형태는 반상 건선 또는 보통 건선이다. 나머지 형태는 물방울 건선, 홍색 피부 건선 및 농포성 건선이다.
장미증은 혈관 이완과 관련된 공통적인 만성 및 진행성 염증성 피부병이다. 이것은 얼굴의 작은 혈관에 영향을 주는 장애이다. 이것은 빈번하게 맑은 피부를 갖는 사람에게 침범하고, 중요한 심리적 및 감정적 결과를 가져올 수 있다. 이 질환의 명칭은 질환이 생긴 동안 얼굴의 특징적인 색상을 언급하고 있다.
편평 태선은 성인에게만 영향을 주는 가려운 발진이다. 이것은 원인이 알려지지 않은 염증성 피부 병태이다. 이러한 피부병은 피부 및 점막, 뿐만 아니라 모발 및 손발톱을 침범하기도 한다. 이들 중 나중의 2가지 종류는 일반적으로 만성으로 진행하여, 탈모 및 손발톱의 손상과 같은 회복 불가능한 후유증을 유발할 수 있다.
양진은 긁힌 병변이 동반하는 홍반 및 소포성 구진을 갖는 피부의 심한 소양증이다. 이것은 거의 비정상적으로 오래 지속되는 민감성으로, 곤충 물림에 대한 과도한 민감성이고, 특히 어린 아동에서 보편적이다.
지루성 피부염은 피지샘이 풍부한 영역, 즉 두피 및 얼굴에 영향을 주는 만성 염증성 피부 병태이다. 이것은 피부 위에 존재하고, 피지에서 성장하는 효모, 말라세지아 (Malassezia)로 인해 생긴다. 이러한 병태는 스트레스, 광 부족 및 오염물에 의해 악화되는 발적으로 진행된다.
여드름은 보편적인 피부 질환으로, 주로 큐티박테리움 아크네스 (Cutibacterium acnes)의 누두부의 콜로니 형성으로 인한 모발 피지샘의 염증으로부터 유발된다 (Dreno et al., JEADV 2018, 32 (Suppl 2): 5-14).
경미한 염증성 피부병 병태의 경우에, 연화제 및 각질 연화제가 권장된다. 이들 치료의 목적은 환자가 인내할 수 있는 병변을 만드는 것이지만, 종종 느린 진행이 되기도 하다. 더욱 심각한 병태의 경우에는, 피부 염증을 조절할 수 있는 항-염증제 또는 코티코스테로이드가 수년 동안 사용되어 왔다. 이들 치료 모두는 때로 환자에게 큰 부담을 주는 다수의 부작용을 갖는다. 선천적 면역 반응 및 피부의 염증성 표피 반응의 활성화 상태로부터 유발되는 피부 또는 두피 장애에 대한 상기 언급된 기존 치료의 다수의 부작용으로 인해, 상기 피부 또는 두피 병태에 대한 치료를 대체하거나 이와 함께 사용될 수 있는 새로운 미용적 활성 성분 및 새로운 미용적 조성물이 진정으로 필요하다.
본 발명은 이러한 필요성에 대처하는 것을 목표로 한다. 이에 따라, 전혀 예측치 못하게도, 본 발명자들은 덱스트란 설페이트가 염증성 피부병, 특히 아토피성 피부염의 치료 및 예방에 대해 흥미로운 약리학적 활성을 갖는 점을 입증하였다.
본 발명의 목적은 결론적으로 염증성 피부병의 치료 및/또는 예방에 사용되는, 덱스트란 설페이트 또는 이의 피부과학적으로 또는 피부미용적으로 허용가능한 염에 관한 것이다.
본 발명의 또 다른 목적은 염증성 피부병의 치료 및/또는 예방하려는 피부과학적 또는 피부미용적 조성물을 생산하기 위한 덱스트란 설페이트 또는 이의 피부과학적으로 또는 피부미용적으로 허용가능한 염의 용도에 관한 것이다.
본 발명의 또 다른 목적은 염증성 피부병의 치료 및/또는 예방을 위한 덱스트란 설페이트 또는 이의 피부과학적으로 또는 피부미용적으로 허용가능한 염의 용도에 관한 것이다.
본 발명의 또 다른 목적은 염증성 피부병을 치료하고/거나 예방하는 방법으로서, 덱스트란 설페이트 또는 이의 피부과학적으로 또는 피부미용적으로 허용가능한 염의 유효량을 이를 필요로 하는 사람에게 투여하는 것을 포함하는, 방법에 관한 것이다.
본 발명의 맥락에서, 덱스트란 설페이트 또는 이의 피부과학적으로 또는 피부미용적으로 허용가능한 염은 유리하게
- 덱스트란을 획득하기 위한 비트, 특히 비트 당의 발효 단계;
- 다음으로 덱스트란 설페이트를 획득하기 위한 특히 마그네슘 설페이트의 존재 시 덱스트란의 염화 단계; 및
- 선택적으로, 피부과학적으로 또는 피부미용적으로 허용가능한 덱스트란 설페이트 염, 보다 구체적으로 덱스트란 설페이트 소듐 염을 획득하기 위한 염화 단계
에 의해 획득가능하거나, 획득된다.
따라서, 획득된 덱스트란 설페이트 또는 이의 피부과학적으로 또는 피부미용적으로 허용가능한 염은 유리하게 9 kDa 내지 20 kDa 범위에 포함되는 평균 분자량을 갖을 것이다.
정의
본 발명의 의미 내에서, "예방"은 질환 또는 장애 또는 하나 이상의 징후 및/또는 증상의 발병을 예방하는 것을 의미한다.
용어 염증성 피부병의 "치료" 또는 "치료하는"은 염증성 피부병 및/또는 이의 적어도 하나의 증상의 발생을 감소시키고/거나 억제하는 것을 의미한다.
본 발명에서, "피부과학적으로 또는 피부미용적으로 허용가능한"은 피부과학적 또는 피부미용적 조성물의 제조 시 유용한 것을 의미하고, 이는 일반적으로 안전하고, 비독성이며, 생물학적으로 또는 달리 바람직하지 않은 것이 없으며, 피부과학적 또는 피부미용적 용도, 구체적으로 국소 적용에 의한 용도에 허용가능하다.
본 발명에서, 덱스트란 설페이트의 "피부과학적으로 또는 피부미용적으로 허용가능한 염"은 덱스트란 설페이트의 설페이트 기능 (-OSO3H)으로부터 형성된 피부과학적으로 또는 피부미용적으로 허용가능한 염기 부가염을 의미하고, 이의 산성 양성자는 금속 이온, 예를 들면 알칼리 금속 이온 (예로, Na 또는 K), 알칼리 토금소 (예로, Mg 또는 Ca) 또는 알루미늄 이온에 의해 치환되거나; 약제학적으로 허용가능한 유기 염기, 예컨대 디에탄올아민, 에탄올아민, N-메틸글루카민, 트리에탄올아민 및 트로메타민 등과 함께; 또는 약제학적으로 허용가능한 무기 염기, 예컨대 알루미늄 수산화물, 칼슘 수산화물, 포타슘 수산화물, 소듐 카보네이트 및 소듐 수산화물 등과 배위 결합된다. 유리하게, 이것은 소듐 또는 포타슘 염, 바람직하게 소듐 염이다.
"국소 적용'은 피부, 점막 및/또는 부속기관 위에 적용을 의미한다.
덱스트란은 다당류이고, 보다 구체적으로 하전된 작용기가 없는 중성 다당류이다. 이것은 분지쇄 포도당 중합체 (덱스트로스)이다. 유리하게, 이러한 중합체는 포도당 단량체 사이에 α-1,6 글루코시드 결합을 갖는 주 사슬 및 α-1,2, α-1,3 및/또는 α-1,4 글리코시드 결합에 의해 형성된 분지를 포함할 것이다.
이것은 비트의 당 발효에 의해 제조될 수 있다. 이것은 미가공 덱스트란으로부터 가수분해 또는 상이한 분자량의 덱스트란 분획의 정제에 의해 획득될 수 있다. 또한, 이것은 합성적으로 제조될 수 있다.
덱스트란은 특히 마그네슘 설페이트의 존재 시 설페이트화되어 덱스트란 설페이트를 제공할 수 있다.
따라서, 덱스트란 설페이트는 적어도 일부의 히드록실 기가 설페이트 기로 치환되었던 덱스트란이다.
유리하게, 덱스트란 설페이트 또는 이의 피부과학적으로 또는 피부미용적으로 허용가능한 염은
- 덱스트란을 획득하기 위한 비트, 특히 비트 당의 발효 단계;
- 다음으로 덱스트란 설페이트를 획득하기 위한 특히 마그네슘 설페이트의 존재 시 덱스트란의 염화 단계; 및
- 선택적으로, 피부과학적으로 또는 피부미용적으로 허용가능한 덱스트란 설페이트 염, 보다 구체적으로 덱스트란 설페이트 소듐 염을 획득하기 위한 염화 단계
에 의해 제조된다.
보다 구체적으로, 덱스트란 설페이트는 소듐 염의 형태이고, 유리하게
- 덱스트란을 획득하기 위한 비트, 특히 비트 당의 발효 단계;
- 다음으로 산성화된 물에서, 특히 포름산에 의한 용해 단계 및 덱스트란 설페이트를 획득하기 위한 특히 마그네슘 설페이트의 존재 시 덱스트란의 황화 단계;
- 덱스트란 설페이트 소듐 염을 획득하기 위한 염화 단계;
- 특히 물에서 용해화 및 에탄올에서 1회 이상의 침전에 의한 정제 단계; 및
- 특히 원심분리, 건조화 (예로, 진공 하에) 및 마쇄에 의한 덱스트란 설페이트 소듐 염의 회수
에 의해 획득가능하거나, 획득된다.
선행 기술에서 공지되어 있는 덱스트란 설페이트의 물리화학적 성질은 물 및 식염수 용액에서 양호한 용해도 그리고 상온에서 pH 4 내지 10 범위의 용액에서 높은 안정성으로 인해 덱스트란 설페이트를 미용적 조성물을 위한 우수한 화합물이 되게 한다. 또한, 덱스트란 설페이트는 물 흡수 성질, 자유 라디칼에 의해 유도된 손상에 대한, 구체적으로 국소 적용에 의한 보호 효과, 단백질 또는 불안정한 물질의 안정화 효과, 및 이의 탁월한 친수성 성질의 결과로서 수분 공급 효과를 갖는 것으로서 기재되어 있다. 또한, 생물학적 성질, 예컨대 항-응집제 효과, 히알루로니다제, 글루코시다제, 엘라스타제 또는 트롬빈과 같은 효소의 저해 효과, 또는 항-바이러스 효과도 기술되어 있다.
덱스트란 설페이트는 합성 또는 천연일 수 있다. 덱스트란 설페이트는 임의의 기원일 수 있는 것으로 이해된다.
바람직하게, 본 발명에 따르면, 덱스트란 설페이트는 소듐 염의 형태로 존재한다. INCI 명칭은 소듐 덱스트란 설페이트이고, CAS 번호는 9011-18-1이다.
본 발명에 따르면, 덱스트란 설페이트 또는 이의 피부과학적으로 또는 피부미용적으로 허용가능한 염은 유리하게 2 kDa 내지 5,000 kDa, 바람직하게 4　kDa 내지 1,000　kDa, 더욱 바람직하게 5　kDa 내지 100　kDa, 훨씬 더 바람직하게 9　kDa 내지 20　kDa 범위에 포함된 평균 분자량을 갖고, 바람직하게 덱스트란 설페이트 또는 이의 피부과학적으로 또는 피부미용적으로 허용가능한 염은 4　kDa 내지 8　kDa의 분자량을 갖는다.
바람직하게, 본 발명에 따른 덱스트란 설페이트는 덱스트라립 10C의 명칭 하에 사픽알칸사 (SAFIC ALCAN)에 의해 공급되고, 소듐 염의 형태이다.
덱스트란 설페이트 또는 이의 피부과학적으로 또는 피부미용적으로 허용가능한 염은 염증성 피부병의 치료 및/또는 예방에 유용하다.
바람직하게, 염증성 피부병은 아토피성 피부염, 습진, 건선, 장미증, 편평 태선, 양진, 지루성 피부염 및 여드름으로부터 선택된다. 바람직하게, 이것은 아토피성 피부염이다.
본 발명의 또 다른 목적은 염증성 피부병의 치료 및/또는 예방에 사용되는, 피부과학적 또는 피부미용적 조성물로서, 활성 성분으로서 상기에 정의된 바와 같은 적어도 하나의 덱스트란 설페이트 또는 이의 피부과학적으로 또는 피부미용적으로 허용가능한 염을 적어도 하나의 피부과학적으로 또는 피부미용적으로 허용가능한 부형제와 함께 포함하는, 피부과학적 또는 피부미용적 조성물에 관한 것이다.
본 발명의 또 다른 목적은 염증성 피부병의 치료 및/또는 예방에서, 활성 성분으로서 상기에 정의된 바와 같은 적어도 하나의 덱스트란 설페이트 또는 이의 피부과학적으로 또는 피부미용적으로 허용가능한 염을 적어도 하나의 피부과학적으로 또는 피부미용적으로 허용가능한 부형제와 함께 포함하는 피부과학적 또는 피부미용적 조성물의 용도에 관한 것이다.
본 발명의 또 다른 목적은 염증성 피부병의 치료 및/또는 예방하려는 약제를 제조하기 위한, 활성 성분으로서 상기에 정의된 바와 같은 적어도 하나의 덱스트란 설페이트 또는 이의 피부과학적으로 또는 피부미용적으로 허용가능한 염을 적어도 하나의 피부과학적으로 또는 피부미용적으로 허용가능한 부형제와 함께 포함하는 피부과학적 또는 피부미용적 조성물의 용도에 관한 것이다.
본 발명의 또 다른 목적은 염증성 피부병을 치료하고/거나 예방하는 방법으로서, 활성 성분으로서 상기에 정의된 바와 같은 적어도 하나의 덱스트란 설페이트 또는 이의 피부과학적으로 또는 피부미용적으로 허용가능한 염을 적어도 하나의 피부과학적으로 또는 피부미용적으로 허용가능한 부형제와 함께 포함하는 피부과학적 또는 피부미용적 조성물의 유효량을 이를 필요로 하는 사람에게 투여하는 것을 포함하는, 방법에 관한 것이다.
구체적인 구현예에서, 본 발명에 따른 조성물은 아토피성 피부염, 습진, 건선, 장미증, 편평 태선, 양진, 지루성 피부염 및 여드름으로부터 선택된 염증성 피부병의 치료 및/또는 예방에 사용된다.
바람직하게, 본 발명에 따른 조성물은 아토피성 피부염의 치료 및/또는 예방에 사용된다.
구체적인 구현예에서, 본 발명에 따른 피부과학적 또는 피부미용적 조성물은 덱스트란 설페이트 또는 이의 피부과학적으로 또는 피부미용적으로 허용가능한 염을 조성물의 총 중량을 기준으로 0.01 중량% 내지 1 중량%, 바람직하게 0.01 중량% 내지 0.5 중량%, 더욱 바람직하게 0.02 중량% 내지 0.3 중량% 포함한다. 유리하게, 본 발명에 따른 피부과학적 또는 피부미용적 조성물은 덱스트란 설페이트 또는 이의 피부과학적으로 또는 피부미용적으로 허용가능한 염을 조성물의 총 중량을 기준으로 하여 건조 중량으로 0.03 중량% 포함한다.
본 발명에 따른 조성물은 유리하게 국소 적용, 특히 피부 위에 적용을 의도한다.
이에 따라, 본 발명에 따른 조성물은 국소 투여를 위해 보편적으로 공지된 형태, 즉 명확하게 로션, 무스, 젤, 분산액, 유화액, 스프레이, 세럼, 밤, 마스크 또는 크림으로 제시될 수 있다.
유리하게, 이것은 크림 또는 밤일 것이다.
또한, 본 발명은 본 발명의 구현예 중 하나에 따른 피부과학적 또는 피부미용적 조성물로서, 국소 적용에 적합한 적절한 형태로 존재하는 것을 특징으로 하는, 조성물에 관한 것이다.
본 발명에 따른 소듐 설페이트에 추가하여, 이들 화합물은 일반적으로 물 또는 용매, 예를 들면 알코올, 에테르 또는 글리콜을 기초로 하는 생리학적으로 허용가능한 배지를 일반적으로 포함한다. 또한, 이들은 계면활성제, 착물 형성제, 보존제, 안정화제, 유화제, 증점제, 젤 형성제, 습윤제, 연화제, 미량 원소, 정유, 향료, 염료, 매트화 제제, 화학적 또는 미네랄 필터, 보습제 또는 열수 등도 포함할 수 있다.
다음의 실시예는 본 발명을 이의 범주를 제한하지 않고 설명한다.
실시예 1: 염증에서 프로스타글란딘 PG6K에 미치는 덱스트란 설페이트의 효과
각질형성세포는 표피에서 가장 흔한 세포이다. 환경에 존재하는 여러 세포외 요인에 반응하여, 표피는 염증성 피부 반응의 개시 및 조절에 중요한 역할을 담당하고, 면역 반응을 조절하는데도 관여하는 다양한 생물학적 활성 매개인자, 구체적으로 생체활성 지질, 프로스타글란딘 및 류코트리엔을 방출시킨다.
각질형성세포는 피부의 약리학적 연구를 위한 우수한 모델인 것으로 보인다. 이러한 세포 모델이 아라키돈산의 대사로부터 생성된 이들 매개인자의 생산을 조정하는 다양한 화합물의 능력을 시험관내에서 결정하는 것을 가능하게 한다.
본 연구에서, 본 발명자들은 하나의 프로스타글란딘, 구체적으로 6-케토-PGF1α (PG6KF1α)를 조사하였으며, 이는 프로스타사이클린의 안정한 대사물이다. 이 대사물은 자극된 각질형성세포에 의해 생산된 주요 대사물 중 하나이고, 아라키돈산 대사물의 생산 조정을 나타낸다 (Dorris and Stokes Peebles, Mediators of inflammation, vol 2012, 논문 ID 926968, 9 페이지).
본 연구이 목적은 덱스트란 설페이트의 잠재적인 항-염증 활성을 프로스타글란딘 PG6KF1α의 방출에 미치는 이의 효과를 측정함으로써 조사하는 것이다.
본 연구에 사용된 세포는 HaCat 세포주 (인간 각질형성세포)이다.
세포를 24-웰 플레이트 위에 소태아 혈청이 보충된 DMEM (둘베코 변형 이글 배지)로 37℃ 및 5% CO2 환경에서 배양하였다. 다음으로 이들을 여전히 37℃에서 물에 용해된 테스트될 산물과 함께 60분 동안 사전 배양하였다. 아라키돈산 경로의 자극제를 5시간 동안 첨가하였다. 이것은 자극 단계이고, 자극제가 5　μM으로 사용된 칼슘 이온 운반체 A23187 (0.01% DMSO 중 용액)이다. 본 연구에서는, 2가지 상이한 덱스트란 설페이트인, 천연 덱스트란 설페이트, 9,000 내지 20,000 Da의 분자량을 갖는 사픽알칸사로부터의 덱스트라립® 및 4,000 내지 8,000 Da의 분자량을 갖는 웰딩사 GMBH로부터의 합성 덱스트란 설페이트가 테스트된다. 5시간의 자극 이후에, 여전히 동일한 배지에서 각 웰의 세포 상청액을 버리고, 3,000 rpm으로 원심분리한 다음 -20℃에 보관하였다. 배양 상청액에서 프로스타글란딘 PG6KF1α의 생산을 공급자의 지침에 따라 유로메덱스 엘라이자 키트로 측정한다. 통계적 분석을 ANOVA에 이어서 듀넷 포스트-혹 테스트에 의해 수행한다. 3회의 독립적인 실험을 시행한 점을 유의한다. 각 산물 및 각 용량에 대한 결과는 3개의 웰 위에서 수행된 측정으로부터 평균을 낸다. 이에 따라, 대조군 (자극제 없음)이 기저 PG6KF1α 생산을 정량화하는 것을 가능하게 한다. 나머지 실험군 모두가 다른 산물이 없이 (PG6KF1α의 최대 생산을 알 수 있게 함), 또는 참조 산물로서 사용된 인도메타신 (비-스테로이드 항-염증성)의 존재 시, 또는 상이한 농도의 덱스트란 설페이트의 존재 시, 자극 기간을 거친다.
PG6KF1α 활성화의 결과 (pg/mL 단위)는 하기 표 1A 및 표 1B에 요약된다.
Figure pct00001
Figure pct00002
칼슘 이온 운반체 A23187에 의한 자극이 PG6KF1α 생산을 크게 자극하고 있다. 비-스테로이드 항-염증성인 인도메타신은 제삼자에 의해 이러한 생산을 억제하고, 이는 본 테스트의 적절성을 입증한다. 10　μg/mL 내지 3　mg/mL 범위에서 테스트된 2가지 덱스트란 설페이트는 PG6KF1α 방출에 미치는 통계적으로 유의한 저해제 효과를 나타낸다. 합성 덱스트란 설페이트 농도의 증가에 반응한 이러한 생산은 종 모양의 곡선을 보여준다. 마찬가지로, 천연 덱스트란 설페이트로도, 농도-반응 효과가 명백하게 나타나지 않을 수 있다.
본 발명자들은 염증에서 덱스트란 설페이트의 효능을 입증하였다.
실시예 2: 염증에서 NFκB 활성에 미치는 덱스트란 설페이트의 효과
본 연구의 목적은 인간 각질형성세포에서 TNFα에 의해 자극된 전사인자 NFκB의 활성화 수준에서 덱스트란 설페이트의 잠재적인 진정 성질을 평가하는 것이다. 본 연구에 사용된 세포주는 루시퍼라제 리포터 유전자로 안정하게 형질감염된 HaCat 세포주 (인간 각질형성세포)이다.
이들 세포를 24-웰 플레이트 위에서 실시예 1에서와 동일한 조건 하에 배양한다, 다음으로 이들을 테스트될 산물과 함께 60분 동안 사전 배양하고, 물 중 용액의 형태로 배양 배지에 첨가한다. 자극제인 TNFα (배양 배지에 희석된 0.3　ng/mL)를 배양액에 첨가한 다음, 배양액을 37℃에서 5시간 동안 배양한다. 본 연구에서는, 천연 덱스트란 설페이트인 9,000 내지 20,000 Da의 분자량의 사픽알칸사로부터의 덱스트라립®이 테스트된다. 본 테스트에서, 양성 대조군이 사용되고, 배양 배지 중 2 μM의 덱사메타손 (항-염증 및 면역억제 효과를 갖는 합성 글루코코티코이드 호르몬, 물 중 용액의 형태로 배양 배지에 첨가됨)이 테스트된다. 3회의 독립적인 실험을 시행한 점을 유의한다. 브라이트-글로TM 제제 (세포 용해를 유도하여 루시퍼라제 방출을 가능하게 함) 및 이의 기질 (루시페린)을 발광도를 판독하기 이전에 첨가한다. 미가공 데이타를 엑셀에 의해 분석한다. 실험군 간 비교를 원-웨이 ANOVA에 이어서 듀넷 포스트-혹 테스트에 의해 수행한다.
NFκB 활성화 (RLU)의 결과는 하기 표 2에 요약된다.
Figure pct00003
TNFα 자극 (0.3　ng/mL)은 NFκB 활성화를 유도한다. 면역억제제로서 사용된 덱사메타손이 이러한 활성화를 40% 이상으로 (TNFα 없음 대비 p < 0.05) 억제하고, 이는 본 테스트의 신뢰가능성을 입증한다.
0.3 mg/mL 및 1　mg/mL에서 테스트된 덱스트란 설페이트는 NFκB 활성화를 감소시키지 않는다. 다시 말하면, 3　mg/mL의 농도에서 덱스트란 설페이트가 TNFα에 의해 유도된 NFκB의 활성화를 42%로 유의하게 감소시킨다 (p < 0.01).
따라서, 본 발명자들은 덱스트란 설페이트가 진정 성질을 갖음을 입증하였다.
실시예 3; 피부 염증 (아토피성 피부염 모델)에서 덱스트란 설페이트의 효과
아토피성 피부염 또는 아토피성 습진은 진정 단계와 순환적으로 진행하는 만성 염증성 질환이다. 아토피성 피부염 병변은 특히 알레르기 유발원에 특이적인 T 세포의 활성화로 인해 생긴다. 이러한 면역 반응은 아마도 피부 내에 환경적 알레르기 유발원의 침입 때문이다. 피부 장벽의 손상 및 결론적으로 알레르기 유발원의 분산이 특이적인 면역 반응 및 습진 병변의 유도와 관련된다. 2가지 상보적인 가설이 질환의 원인을 설명하려고 제안되어 왔다. 첫 번째 1 가설은 피부의 장벽 기능에 대한 손상이 알레르기 유발원의 진입을 허용하여 면역 민감화를 유도할 것으로 본다. 두 번째 가설은 아토피가 Th2 유익에 대한 Th1/Th2의 불균형 및 알레르기 유발원에 특이적인 IgE의 생산을 유도하는 면역계 기능이상으로 본다. 이러한 이유 모두로, 아토피성 피부염은 다수의 메커니즘이 관여하는 복합 질환인 것으로 고려된다.
본 연구에서는, 본 발명에 따른 덱스트란 설페이트의 자극된 인간 각질형성세포에 미치는 효과를 아토피성 피부염 환경을 모방하는 모델에서 평가한다.
방법
연구는 표준 조건 (37℃, 5% CO2) 하에 배양된 정상 인간 표피 각질형성세포 상에서 수행된다. 배양 배지는 표준이다 (0.25　ng/mL 표피 성장인자 (EGF), 25　μg/mL 뇌하수체 추출물 및 25　μg/mL 젠타마이신이 보충된 각질형성세포-SFM). 테스트 배지는 성장인자가 없이 동일하다.
아토피성 피부염 환경을 모방하도록, 각질형성세포를 테스트될 화합물이 있거나 없는 (대조군) 배지, 비히클 (물) 또는 양성 대조군인 30 nM의 바필로마이신 (마크로리드 패밀리)에서 1시간 동안 사전 배양한다. 본 연구에서 테스트된 덱스트란 설페이트는 9,000 내지 20,000 Da의 분자량의 사픽알칸사로부터의 덱스트라립®이다. 이러한 사전 배양 이후에, 각질형성세포를 세포에 첨가된 TLR 리간드 (폴리 I:C 및 PamC3) 및 염증성 사이토카인 (IL-4 및 IL-13)의 혼합물에 의해 24시간 동안 자극시킨다. 자극되지 않은 대조군 조건도 동일한 시간에 시행된다. 세포를 24시간 동안 배양한다.
배양 상청액을 수집하고, 원심분리하고, -80℃에 냉동시킨다. TSLP 및 IL-8을 엘라이자에 의해 정량화한다.
3회의 독립적인 실험을 시행한다. 통계적 분석을 ANOVA에 이어서 듀넷 포스트-혹 테스트에 의해 결정한다.
결과
24시간째 측정된 정상 인간 표피 각질형성세포에 의한 TSLP의 생산은 하기 표 3에 나타낸다.
Figure pct00004
아토피성 피부염 환경을 모방하도록 제제 칵테일 (폴리 I:C, PamC3, IL-4 및 IL-13)에 의한 각질형성세포 자극은 24시간째 TSLP 생산의 증가를 유도한다. 양성 대조군으로서 사용된 바필로마이신은 TSLP 생산을 유의하게 억제한다. 이들 결과는 이러한 약리학적 테스트를 완전하게 검증한다.
본 발명에 따른 덱스트란 설페이트가 24시간째 측정된 TSLP 생산을 거의 완벽하게 억제시킨다. 따라서, 3　μg/mL의 덱스트란 설페이트가 90%로 그리고 30　μg/mL가 최대 96%로 TSLP 생산을 감소시킨다 (2가지 농도에 대해 p < 0.01, 표 3의 자극된 조건 대비). 다시 말하면, 덱스트란 설페이트의 10배 낮은 농도가 TSLP 생산의 감소를 유도하지는 않는다. 아토피성 피부염 환경에 의해 유도되는 TSLP 생산에 미치는 덱스트란 설페이트의 저해제 효과는 명백하게 농도 의존적인 것으로 보인다.
24시간째 측정된 정상 인간 표피 각질형성세포에 의한 인터류킨 8 (IL-8)의 생산은 하기 표 4에 나타낸다.
Figure pct00005
아토피성 피부염 환경을 모방하도록 제제 칵테일에 의한 각질형성세포의 자극이 IL-8의 대량 생산을 유도한다. 바필로마이신 (30　nM)은 IL-8의 생산을 유의하게 억제시킨다 (50% 이상의 감소). 이들 결과 모두는 약리학적 테스트를 검증하고 있다.
본 발명에 따른 덱스트란 설페이트는 아토피성 피부염 환경에 의해 유도된 IL-8 생산을 농도 의존적 방식으로 감소시킨다. 테스트된 가장 낮은 덱스트란 설페이트 농도는 IL-8 생산을 억제하기에 충분하지 않다 (표 2). 다시 말하면, 3　μg/mL의 덱스트란 설페이트가 80% 이상으로 IL-8 생산을 유의하게 감소시킨다 (p < 0.01, 자극 조건 대비). 30　μg/mL의 덱스트란 설페이트는 IL-8 생산을 완벽하게 억제하고 (100% 저해). 본 발명에 따른 덱스트란 설페이트가 아토피성 피부염의 이들 선택적 사이토카인을 감소시키는데 매우 효과적임을 나타낸다.
연구의 결론
본 발명자들은 따라서 정상 인간 표피 각질형성세포가 아토피성 피부염 환졍을 모방하는 제제 칵테일 (폴리 I:C, PamC3, IL-4 및 IL-13)에 의한 24시간의 자극 이후에 유의한 양의 TSLP 및 IL-8을 생산하는 것을 관찰하였다. 이러한 모델에서, 본 발명자들은 본 발명에 따른 덱스트란 설페이트가 매우 효과적이고, 염증성 사이토카인, 특히 아토피성 피부염의 발생에서 핵심 마커인 TSP의 이러한 방출을 예방할 수 있으며, 이 질환에서 보호 역할을 나타냄을 입증하고 있다.
실시예 4: 각질형성세포 분화 및 수분 공급에 관여하는 유전자의 조절에서 덱스트란 설페이트의 평가
표피는 신체의 기계적 및 화학적 장벽 둘 다로서 주요 보호 역할을 담당한다. 이것은 불투과성 피부 장벽 기능이 유지되는 것을 보장한다. 각질층의 각질형성세포인 각질세포가 지질 기질과 함께 대다수 영역의 이러한 기능을 책임지고 있다. 그럼에도 불구하고, 심부 층도 이러한 기능에서 본질적인 요소를 구축하는데 기여한다. 표피 각질형성세포의 분화 능력은 선택적 투과성의 기능을 갖는 장벽의 건축을 보장한다 (Elias and Choi, Exp. Dermatol. 14(10): 719-726, 2005).
각질형성세포의 분화는 공간 및 시간에서, 기저막이 적어도 분화되는 피부의 최심부 층부터 각질세포로 각질형성세포 분화의 최종 단계인 각질층까지 조절된다 (Houben et al., Skin Pharmacol. Physiol. 20(3): 122-132, 2007). 세포 및 분자적 관점으로, 케라틴 필라멘트의 형성, 각질형성세포의 각질세포로의 형질전환, 또는 층상 구조의 "케라틴화" 또는 세포내 지질 시멘트의 형성이 주로 관찰되고, 피부 장벽의 불투과성 및 기능을 책임진다.
단백질의 견지에서, 표피 분화는 사이토케라틴과 같은 세포질 구조 단백질의 발생에 집중되고, 이는 표피의 구축 특성에 기여한다. 이들의 발현은 각질형성세포의 성숙 정도에 따라 달라진다. 염기성 케라틴 1 및 산성 케라틴 10은 표피의 상부 기저층에 존재하는, 마지막 각질형성세포 분화의 초기 마커이다. 나중에 일어나는 생물학적 과정에서 다른 마커의 발현이 구조 단백질이 이들 간 브리지를 형성하도록 하는 특정 기본 효소와 함께 그리고 각질형성세포 지질 및 TGM1 또는 TGM3와 같은 트랜스글루타미나제 (TGM)와 함께 인볼루크린과 같은 각질 외피의 경우와 동일한 방식으로 이어질 수 있다 (Houben et al., Skin Pharmacol. Physiol. 20(3): 122-132, 2007).
각질세포에 존재하는 섬유성 매트릭스는 과립층의 각질형성세포 및 각질세포 사이의 이동 기간 동안 형성된다. 로리크린은 각질 외피에서 다른 단백질에 부착을 허용하는 글루타민 및 라이신 잔기를 포함하는 구조 단백질이다. 염기성 필라그린 분자는 이들의 전구체인 케라토히알린 과립에 저장되는 프로필라그린으로부터 생산되고, 사이토케라틴 필라멘트와 조합하고, 다음으로 응집할 수 있다. 캐스파제 14에 의해 분해되는 필라그린도 역시 각질층에서 천연 수분 공급인자의 여러 주요성분의 일차 출처를 나타낸다. 다른 마커는 분화된 각질형성세포에 특이적이다. 클라우딘 4 (CLDN4)는 폐쇄막 (tight junction) 단백질 중 하나이다. 이것은 필수적으로 과립층에서 발현되고, 이의 발현이 각질형성세포 분화 동안 증가된다. 각질데스모신 (CDSN)은 각질세포에서 발현된다. 이것은 각질데스모좀의 필수 단백질이고, 이의 단백질 분해가 표피탈락에 필요하다. 칼리크레인 예컨대 KLK5 및 KLK7은 키모트립신의 활성과 유사한 활성을 나타내고, 표피탈락, 즉 각질층의 최외부 층의 제거를 선행하는 세포내 접착 구조의 단백질 분해에서 역할을 담당한다.
동시에, 각질형성세포 지질의 합성 및 운반은 피부 장벽에 필수적인 각질세포간 기질 시멘트의 기초를 형성하고, 이의 형성이 마지막 표피 분화의 최종 단계이다. 이러한 세포외 지질 매트릭스는 체액 및 전해질의 경피적 운반을 위한 주요한 장벽이다 (Feingold, J. Lipid Res. 48: 2531-2549, 2007). 따라서, 많은 특정 효소 및 지질 운반체가 분화와 함께 상향조절되는 각질형성세포 발현을 갖는다. 시멘트는 3가지 지질 종, 즉 콜레스테롤, 자유 지방산 및 세라미드 사이의 평형으로부터 생성된다. 이들 지질은 가시층 및 과립층에서 생산되는 글루코실세라미드, 스핑고미엘린, 콜레스테롤 및 인지질로부터 기원한다. 이들은 분비성 소기관이고, 과립층 및 각질층과 융합하는 층상 구조물에 의해 운반된다. 이들 지질 전구체에 추가하여, 층상 구조물은 산성 스핑고미엘리나제, 베타-글루코세레브로시다제 또는 포스포리피다제 A2를 포함한 수많은 효소를 산성 및 중성 리파제와 함께 포함한다. 이들 효소가 지질 전구체와 동시에 세포외 공간으로 전달되어 스핑고미엘린을 세라미드로, 글루코세레브로시드를 세라미드로 그리고 인지질을 자유 지방상 및 글리세롤로 각각 전환시킨다. SULT2B1은 분화된 각질형성세포에서 발현되는 콜레스테롤 설포트랜스퍼라제이고, 콜레스테롤 설페이트의 합성에 관여한다. 또한, 최근 연구는 콜레스테롤 설페이트가 RORα의 발현 증가에 의해 필라그린의 발현을 유도하는 것을 보여주었다 (Hanyu et al., Biochem. Biophys. Res. Commun. 428(1): 99-104, 2012).
표피 세라미드는 특이적 및 주요한 역할을 담당하고, 피부 장벽의 기능성의 필수 마커이다. 피부의 세라미드 생산에 역할을 담당하는 효소들은 피부 기능이 변경될 때 그리고 표피 분화 정도와 함께 특이적으로 증가되는 이들의 발현 및 활성을 갖는다 (Feingold, 2007). 이것은 피부 세라미드의 세포외 대사에 관여하는 아스마제 (aSmase) 및 β-글루코세라미다제의 특이적인 경우이다. 또한, UGCG (UDP-포도당 세라미드 글루코실트랜스퍼라제)도 글루코실세라미드의 합성에 관여한다. UGCG는 글루코스핑고지질의 생합성에서 첫 번째 글리코실화 단계를 촉매하고, 층상 구조에서 지질 및 단백질의 규칙적인 배열 및 표피 장벽의 유지에 필요하다 (Jennemann et al. J. Biol. Chem. 282(5): 3083-3094, 2007). DGS2 (스핑고지질 C4-가수분해효소/델타-4 탈포화효소)는 스핑고지질 C4-가수분해효소 및 델타-4 탈포화효소 둘 다로서 작용하고, 이의 디히드로세라미드 가수분해효소 활성은 인간 피부의 피토세라미드의 생산과 경쟁한다.
표피 지방산에 결합하는 단백질인 FABP-E (FABP5)은 지질 운반체이다. FABP-E는 각질형성세포 분화에서 중요한 역할을 담당한다.
각질층에서 물의 기능 중 하나는 피부 보충 및 정상적인 표피탈락에 필요한 효소적 가수분해 반응을 활성화하는 것이다 (Rawlings and Matts, J. Invest. Dermatol. 124(6): 1099-1110, 2005). 각질층의 물 함량이 임계 수준 미만으로 감소하는 경우, 효소적 반응이 손상되어 피부 표면 위에 각질세포의 부착 및 세포의 축적을 유발한다. 이것은 육안상 건조 및 가려움을 만들고, 피부가 박리되어 탈락된다.
또한, 피부의 장벽 기능은 미생물에 대한 방어를 포함한다. 상피는 숙주의 선천적 방어에서 활발한 역할을 담당한다. 무엇보다도, 피부 항미생물 시스템은 특정 표면 지질 그리고 각질형성세포의 분화 상태에 따라 발현이 증가되는 RNAse 7 또는 프로테아제 저해제 3과 같은 특정 성분 단백질의 존재에 의존한다. 이들 단백질은 항미생물 활성을 갖는다. 또한, 직접적인 항미생물 활성을 갖는 항미생물 펩티드의 유도성 분비에 의존하는 선천적 면역의 적응적 구성요소가 있다. 이들은 상피 및 염증성 세포에 미치는 효과를 나타냄으로써 염증 매개인자로서 중요한 역할을 담당한다. 항미생물 펩티드는 일반적으로 가시층 및 과립층의 상부 층에서 합성되지만, 이들이 방출되는 각질층에서 활성을 갖는다. 가장 많이 연구된 피부의 항미생물 펩티드는 β-디펜신 및 카테리시딘이다. 인간 β-디펜신은 인간 상피에서 관찰되는 주요 부류의 항미생물 펩티드이고, 이들 중 4가지, hBD1 내지 4가 피부에서 식별되었다. 이들이 동일한 패밀리에 속하지만, 이들은 상이한 경로에 의해 조절된다. 인간 β-디펜신 2 (hBD-2 또는 DEFB4A)는 4　kDa 펩티드 결합 헤파린으로, 주요 피부 항미생물 펩티드 중 하나이다.
피부 수분 공급은 2가지 요점, 피부 혈류로부터 경피로 물 공급 및 표피 물 보유에 의존하고, 이는 장벽 기능이 관여한다. 그러나, 물 손실에 대한 장벽은 완전하지 않다. 각질층을 통한 외부 및 내부 환경 사이의 정상적인 물 교환은 표피 통과 물 손실 (TEWL)로 불리고, 감지 못하는 물 손실 (IWL)에 본질이다.
정상 인간 각질형성세포를 배양 배지에 2　mg/mL로 용해된 덱스트란 설페이트와 함께 48시간 동안 배양하였다. 본 연구에 테스트된 덱스트란 설페이트는 웰딩사 GMBH로부터 나오고, 이의 분자량이 4,000 내지 8,000 Da이다. 본 화합물의 효과를 각질형성세포 분화, 항미생물 방어 및 수분 공급에서 중요성에 대해 선택된 12가지 표적 유전자의 분석을 사용하여 RT-qPCR 기법에 의해 평가하였다. 염화칼슘 (1.5 mM로 테스트됨)을 참조 화합물로서 (마지막 표피 분화를 유도하는 생리학적 제제) 사용한다. 다음으로 세포를 실시간 PCR에 의한 표적 발현 (mRNA)의 분석을 위해 수집한다. 총 RNA를 트리퓨어 단리 시약®으로 공급자 (로슈 라이프 사이언스사, 프랑스 메이란)의 지침에 따라 추출하였다. 이들을 생체분석기 2100 (Bioanalyser 2100, 애질런트 테크놀로지사, 프랑스 레울리스)로 검정하였다. mRNA를 올리고(dT) 및 전사인자 역전사효소를 사용하여 상보적인 DNA로 역전사하였다. PCR을 라이트사이클러® 시스템으로 공급자 (로슈사)의 지침에 따라 수행하였다. 사용된 PCR 믹스는 사이버그린 I이다. 결과를 마이크로소프트 엑셀®로 분석하였다. 상대량은 각 유전자에 대해 2가지 참조 유전자, 리보좀 단백질 L13A (RPL13A) 및 TATA 박스 결합 단백질 (TBP)로 정규화함으로써 계산된다.
결과
일부 마커가 대조군 세포에서 매우 약하게 발현되기 때문에, 상대량은 매우 높고, 실험에 따라 가변적일 수 있다.
본 발명자들은 48시간의 배양 이후에, 2　mg/mL로 테스트된 덱스트란 설페이트가 유의하게 각질형성세포의 지질 분화의 상이한 마커들 (SULT2B1, FABP5, DGS2의 유도), 각질형성세포의 단백질 분화의 많은 마커들 (KLK7, FLG, TGM1, CASP14 및 CLDN4의 유도)를 유도하고, 항미생물 펩티드 hBD2 (또는 DEFB4)를 유도하며, 최종적으로 수분 공급 마커 (FLG 및 CASP14)를 유도하는 것을 보여주었다. 이들 결과 모두는 하기 표 5에 나타낸다.
Figure pct00006
따라서, 본 발명자들은 덱스트란 설페이트가 각질형성세포 분화를 활성화함으로써 그리고 항미생물 펩티드의 발현을 유도함으로써 효과적으로 작용하는 것을 보여준다. 이러한 이중 효과는 덱스트란 설페이트가 피부 장벽을 상당히 회복시키고, 피부의 미생물 방어를 강화하며, 피부 탈수를 예방하는 것으로 결론을 내리게 한다. 본 발명자들은 덱스트란 설페이트가 염증성 피부병의 치료 및/또는 예방에 유용한 점을 입증하고 있다.

Claims (14)

  1. 염증성 피부병의 치료 및/또는 예방에 사용되는, 덱스트란 설페이트 또는 이의 피부과학적으로 또는 피부미용적으로 허용가능한 염으로서,
    - 덱스트란을 획득하기 위한 비트의 발효 단계;
    - 다음으로 덱스트란 설페이트를 획득하기 위한 특히 마그네슘 설페이트의 존재 시 덱스트란의 염화 단계; 및
    - 선택적으로, 피부과학적으로 또는 피부미용적으로 허용가능한 덱스트란 설페이트 염을 획득하기 위한 염화 단계
    에 의해 획득가능한, 덱스트란 설페이트 또는 이의 피부과학적으로 또는 피부미용적으로 허용가능한 염.
  2. 제 1항에 있어서,
    2 kDa 내지 5,000 kDa의 분자량을 갖는 것을 특징으로 하는, 덱스트란 설페이트 또는 이의 피부과학적으로 또는 피부미용적으로 허용가능한 염.
  3. 제 1항에 있어서,
    9 kDa 내지 20 kDa의 분자량을 갖는 것을 특징으로 하는, 덱스트란 설페이트 또는 이의 피부과학적으로 또는 피부미용적으로 허용가능한 염.
  4. 제 1항 내지 제 3항 중 어느 한 항에 있어서,
    덱스트란 설페이트는 소듐 염 형태인 것을 특징으로 하는, 덱스트란 설페이트 또는 이의 피부과학적으로 또는 피부미용적으로 허용가능한 염.
  5. 제 1항 내지 제 4항 중 어느 한 항에 있어서,
    상기 염증성 피부병은 아토피성 피부염, 습진, 건선, 장미증, 편평 태선, 양진, 지루성 피부염 및 여드름으로부터 선택되는 것을 특징으로 하는, 덱스트란 설페이트 또는 이의 피부과학적으로 또는 피부미용적으로 허용가능한 염.
  6. 제 1항 내지 제 4항 중 어느 한 항에 있어서,
    상기 염증성 피부병은 아토피성 피부염인 것을 특징으로 하는, 덱스트란 설페이트 또는 이의 피부과학적으로 또는 피부미용적으로 허용가능한 염.
  7. 염증성 피부병의 치료 및/또는 예방에 사용되는, 피부과학적 또는 피부미용적 조성물로서, 활성 성분으로서 적어도 하나의 덱스트란 설페이트 또는 이의 피부과학적으로 또는 피부미용적으로 허용가능한 염을 적어도 하나의 피부과학적으로 또는 피부미용적으로 허용가능한 부형제와 함께 포함하는, 피부과학적 또는 피부미용적 조성물.
  8. 제 7항에 있어서,
    상기 덱스트란 설페이트 또는 이의 피부과학적으로 또는 피부미용적으로 허용가능한 염은 2　kDa 내지 5,000　kDa의 분자량을 갖는 것을 특징으로 하는, 피부과학적 또는 피부미용적 조성물.
  9. 제 7항에 있어서,
    상기 덱스트란 설페이트 또는 이의 피부과학적으로 또는 피부미용적으로 허용가능한 염은 9　kDa 내지 20　kDa의 분자량을 갖는 것을 특징으로 하는, 피부과학적 또는 피부미용적 조성물.
  10. 제 7항 내지 제 9항 중 어느 한 항에 있어서,
    상기 덱스트란 설페이트 또는 이의 피부과학적으로 또는 피부미용적으로 허용가능한 염을 상기 조성물의 총 중량을 기준으로 0.01 중량% 내지 0.5 중량% 포함하는 것을 특징으로 하는, 피부과학적 또는 피부미용적 조성물.
  11. 제 7항 내지 제 10항 중 어느 한 항에 있어서,
    상기 덱스트란 설페이트는 소듐 염 형태인 것을 특징으로 하는, 피부과학적 또는 피부미용적 조성물.
  12. 제 7항 내지 제 11항 중 어느 한 항에 있어서,
    상기 염증성 피부병은 아토피성 피부염, 습진, 건선, 장미증, 편평 태선, 양진, 지루성 피부염 및 여드름으로부터 선택되는 것을 특징으로 하는, 피부과학적 또는 피부미용적 조성물.
  13. 제 7항 내지 제 11항 중 어느 한 항에 있어서,
    상기 염증성 피부병은 아토피성 피부염인 것을 특징으로 하는, 피부과학적 또는 피부미용적 조성물.
  14. 제 7항 내지 제 13항 중 어느 한 항에 있어서,
    국소 투여를 위한 적절한 형태인 것을 특징으로 하는, 피부과학적 또는 피부미용적 조성물.
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