ITMI20111806A1 - Composizione per il trattamento delle lesioni cutanee - Google Patents
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Description
“Composizione per il trattamento delle lesioni cutaneeâ€
CAMPO DELL’INVENZIONE
La presente invenzione riguarda una composizione comprendente olio vergine di canapa sativa ( Cannabis Sativa) o suo derivato, acido ialuronico, suo sale o suo derivato, ed eccipienti cosmeticamente o farmaceuticamente accettabili.
Nello specifico, tale composizione si à ̈ mostrata particolarmente adatta al trattamento della cute sia quando interessata da lesioni, intervenendo attivamente nel processo di cicatrizzazione, che quando sottoposta a trattamenti con radiazioni, intervenendo attivamente nella prevenzione e nella riduzione dell'incidenza di radiodermatiti e dermatiti indotte dalle radiazioni stesse.
STATO DELLA TECNICA
La pelle non à ̈ un semplice involucro protettivo, ma un vero e proprio organo, composto da epidermide (tessuto epiteliale), derma (tessuto connettivo), ed ipoderma (tessuto adiposo).
L'epidermide funge da barriera ed à ̈ suddiviso, dallo strato più profondo allo strato più superficiale, in differenti strati in base alle caratteristiche morfologiche che i cheratinociti assumono durante il processo di differenziazione: strato basale (o germinativo), strato spinoso (o lucido), strato granuloso e strato corneo. Lo strato corneo, quello più esterno, à ̈ formato da cellule cheratinizzate morte (cheratina) che vengono continuamente rinnovate ed eliminate secondo un ciclo di 3-4 settimane.
Il derma à ̈ un tessuto di tipo connettivo, sottostante l'epidermide, caratterizzato principalmente da fibre di elastina, che assicurano la giusta elasticità alla cute, da fibre di collagene, con funzione di sostegno e resistenza, e dalla sostanza fondamentale che ha funzione cementante. In quanto ricco di vasi sanguigni e linfatici, il derma ha anche funzione di nutrizione. Nel derma sono presenti diversi annessi cutanei, come le ghiandole sudoripare, i follicoli piliferi e le ghiandole sebacee.
L'ipoderma à ̈ il terzo e più profondo strato cutaneo, direttamente a contatto con il derma da un lato e con i tessuti adiposi e muscolari sottocutanei dall'altro.
L'ipoderma à ̈ costituito da tessuto connettivo particolarmente ricco di adipociti, le cellule preposte alla biosintesi dei grassi. Grazie alla presenza di questa tipologia cellulare, questo tessuto funge da riserva energetica e, nel contempo, da isolante termico e da cuscinetto.
In caso di ferita, la cute avvia un fenomeno biologico naturale: la cicatrizzazione. La cicatrizzazione rappresenta un processo complesso di riparazione durante il quale l’organismo blocca l’emorragia, risana e richiude la ferita. Il tessuto leso quindi si ricostruisce e il danno viene riparato.
Da un punto di vista fisiologico, il processo cicatriziale inizia a qualche ora di distanza dall'evento lesivo e ha lo scopo di rimpiazzare il coagulo con una struttura solida, definitiva. È contraddistinta dalla proliferazione cellulare delle strutture epiteliali, endoteliali e connettivali presenti sui bordi della ferita, che dà origine a un tessuto detto di granulazione per il suo caratteristico aspetto granuloso. Ai margini della ferita, dall'endotelio, prende avvio la produzione di abbozzi cellulari che, seguendo l'impalcatura formata dalla rete di fibrina, si portano verso la zona centrale dove si saldano con quelli provenienti dal lato opposto. A distanza di 24-72 ore dal trauma si ha una importante proliferazione di fibroblasti, elementi cellulari che hanno la proprietà di secernere acido ialuronico. Questa sostanza rappresenta un componente attivo nella formazione delle fibre collagene, strutture robuste che progressivamente prenderanno il posto dei filamenti di fibrina. I fibroblasti già allo scadere della prima settimana rappresentano la quasi totalità delle cellule presenti nella ferita; la loro attività durerà ancora per il tempo necessario al collagene prodotto di riempire la ferita.
Contemporaneamente alla fase ora descritta inizia anche la proliferazione delle cellule dello strato basale dell'epitelio. Questo tessuto ha l'importante funzione di copertura della ferita ma nei processi di guarigione per seconda intenzione, dove il tessuto di granulazione riempie la ferita dal basso e non offre il sostegno adeguato alla progressione di queste cellule, il meccanismo risulta inefficace e determina ipertrofie e inestetismi della cicatrice.
L'insorgenza di un processo di cicatrizzazione patologica à ̈ quindi dovuta ad un errore qualitativo o quantitativo della risposta connettivale che, in deficit, darà origine ad una atrofia; in eccesso, ad una ipertrofia della cicatrice.
Quando una cicatrice non va incontro ad una regressione spontanea dopo due mesi, ma si presenta rilevata, fortemente iperemica, dura e dolente essa si definisce ipertrofica. In particolare, le cicatrici ipertrofiche possono essere fastidiose, antiestetiche e sfiguranti l’aspetto della persona o, ancora, limitare il movimento qualora siano situate sopra o vicino alle articolazioni.
Il cheloide rappresenta invece il tipo più eclatante di cicatrizzazione patologica: come la cicatrice ipertrofica, si presenta di coloro rosso vivo ma à ̈ più duro fino ad avere l'aspetto di un piastrone con capillari dilatati sulla sua superficie; una sostanziale differenza con quest'ultima, invece, à ̈ l'estensione del cheloide oltre i limiti della lesione iniziale al punto da creare delle vere e proprie lesioni figurate nel corpo umano.
L’approccio terapeutico volto a assicurare il corretto processo cicatriziale, senza il manifestarsi di cicatrici ipertrofiche e prevenendo la formazione di cheloidi consiste sostanzialmente nella rimozione delle zone ipercheratosiche e può seguire la via chirurgica/ablativa (crioterapia, peeling chimico, curettage, dermoabrasione, laser) o la via farmacologica. Allo stato dell'arte, le soluzioni farmacologiche più percorse prevedono l'uso di:
<•>iniezioni intra-lesionali con preparati steroidei, il cui ricorso à ̈ da preferire in caso di situazioni gravi e per i quali à ̈ necessaria la revisione chirurgica, sebbene la percentuale di successo non ecceda il 50% dei casi; o
<•>l'impiego di cerotti siliconici con azione occlusiva, i quali, benché si abbia limitata evidenza della loro efficacia, non possono essere utilizzati facilmente in ogni posizione anatomica.
Ad oggi à ̈ quindi estremamente sentita la necessità di un trattamento che assicuri il corretto processo cicatriziale, senza il manifestarsi di cicatrici ipertrofiche e prevenendo la formazione di cheloidi; che presenti una bassa tossicità ; che sia facilmente somministrabile e con limitati effetti collaterali locali e/o sistemici. Si ritiene inoltre che un trattamento ottimale, oltre che efficace, debba essere il meno invasivo possibile, di facile applicazione e che possa essere effettuato direttamente dal paziente senza la necessità di un diretto intervento del medico. Un altro tipo di lesione cutanea, oltre alla ferita aperta come sopra discussa, deriva da trattamenti in cui vengono impiegate delle radiazioni, ad esempio durante sedute di radioterapia.
L'impiego della radioterapia nel trattamento dei tumori si basa sulla possibilità di ottenere la distruzione totale del tumore nella sede di sviluppo, evitando il più possibile alterazioni gravi e irreversibili dei tessuti sani circostanti. L'effetto terapeutico si basa su un'azione selettiva, che induce gradualmente nelle cellule tumorali un danno incompatibile con la sopravvivenza, ma consente alle cellule normali di riprendersi dal danno subito.
Per quanto concerne più strettamente la tecnica di somministrazione, l'esperienza clinica dimostra in generale il vantaggio di procedere a una suddivisione del trattamento in più frazioni per garantire la migliore tolleranza possibile ai tessuti sani a scapito di quelli tumorali. Lo schema di frazionamento più noto consiste nel ripartire la dose totale di radiazioni in cinque frazioni settimanali; in circostanze specifiche, e compatibilmente con la tecnica attuata, possono essere impiegate frazioni singole a dose elevata o dosi singole molto basse diluite nel tempo. Molto usati, specie in passato, i trattamenti a ciclo spezzato (split course), con un intervallo di una o due settimane fra due cicli d'irradiazione. Malgrado le fondamentali innovazioni di questi ultimi anni, la radioterapia non può ancora considerarsi una tecnica del tutto sicura e priva di effetti collaterali. I danni da radiazioni sono classicamente distinti in immediati e tardivi. I primi (analogamente alla chemioterapia) sono principalmente a carico dei tessuti a rapida moltiplicazione, particolarmente suscettibili all'azione delle radiazioni ionizzanti: à ̈ il caso della cute (dermatite da raggi, arrossamenti, pigmentazioni, screpolature nel campo d'irradiazione), delle mucose (stomatiti, enteriti o cistiti), del midollo osseo (riduzione del numero di globuli bianchi e piastrine). Le reazioni più tardive possono manifestarsi indipendentemente dalle prime a causa del danno subito a livello del tessuto connettivo e dei vasi: le conseguenze comprendono l'indurimento (fibrosi) del tessuto sottocutaneo, l'infiammazione delle mucose comprese nel campo d'irradiazione.
La radiodermite à ̈ caratterizzata da eritema, edema e bruciore che regrediscono dopo 3-5 giorni con desquamazione. In caso di esposizione maggiore, si verifica dopo 2-3 giorni dalla regressione della fase eritematosa una seconda fase con petecchie, comparsa di bolle vescicolari che poi danno origine a erosioni dolenti, formazione di squamo-croste e lenta riparazione con esiti atropo-pigmentari, telangectasie e cute inspessita.
Si distinguono forme acute, classificate in radiodermatiti di grado 1 (secca), grado 2 (essudativa) e grado 3 (ulcerativa) e forme croniche distrofiche ed ulcero necrotiche.
Il quadro tipico delle forme acute à ̈ determinato in gran parte dall’intensità dell’irradiazione: la comparsa delle forme croniche invece non sempre à ̈ in relazione con il dosaggio totale di esposizione, ma dipende da fattori complessi, in gran parte la sensibilità individuale, il tipo di radiazione e le modalità di esposizione.
Spesso questi effetti collaterali rendono necessaria la sospensione temporanea dello schema terapeutico, con il rischio di una limitazione di efficacia della radioterapia stessa.
Ad oggi à ̈ quindi estremamente sentita anche la necessità di un trattamento che assicuri la riduzione dell’incidenza di radiodermatiti e dermatiti indotte da radiazioni.
Si ritiene che un trattamento ideale debba prevedere la corretta reidratazione della cute sottoposta a trattamento radioterapico, agendo in prima battuta sul corretto reintegro degli acidi grassi essenziali che, a livello epidermico, assicurano il mantenimento in situ delle molecole d’acqua.
Scopo della presente invenzione à ̈ quello di superare gli inconvenienti precedentemente evidenziati e presenti nelle soluzioni utilizzate dallo stato deH'arte, assicurando, in caso di ferite aperte, un corretto processo cicatriziale, senza il manifestarsi di cicatrici ipertrofiche e prevenendo la formazione di cheloidi, ed in caso di dermatiti e radiodermatiti, la corretta reidratazione della cute sottoposta a trattamento radioterapico, agendo possibilmente sul corretto reintegro degli acidi grassi essenziali che, a livello epidermico, assicurano il mantenimento in situ delle molecole d’acqua.
SOMMARIO DELL’INVENZIONE
Lo scopo indicato più sopra à ̈ stato raggiunto mediante una composizione comprendente olio vergine di canapa sativa ( Cannabis Sativa) o suo derivato, e acido ialuronico, suo sale o suo derivato.
Sotto un altro aspetto la presente invenzione concerne una composizione ottenibile da detto procedimento, in cui almeno 95% in peso, preferibilmente almeno 98% in peso, Ã ̈ una miscela di complesso metallico e matrice organica oleosa.
Sotto un altro aspetto, la presente invenzione concerne l’uso della composizione sopra descritta come medicamento, essendosi mostrata particolarmente adatta all'uso nel trattamento di lesioni cutanee.
In particolare, dette lesioni cutanee sono ferite aperte, per le quali il processo di cicatrizzazione deve essere adiuvato e promosso.
Alternativamente, dette lesioni cutanee sono dermatite seborroica, dermatite atopica, dermatite irritativa da contatto, dermatite erpetiforme, radiodermatiti, eritemi, e patologie simili derivanti da radioterapia.
Le caratteristiche ed i vantaggi della presente invenzione saranno evidenti dalla descrizione dettagliata di seguito riportata, e dagli esempi realizzativi fornito a titolo illustrativo e non limitativo.
DESCRIZIONE DETTAGLIATA DELL’INVENZIONE
L’invenzione ha quindi come oggetto una composizione comprendente olio vergine di canapa sativa ( Cannabis Sativa) o suo derivato, e acido ialuronico, suo sale o suo derivato.
Con l’espressione “derivato di olio vergine di canapa sativa†si intende, per gli scopi della presente invenzione, estere alchilico C1-C4 di acido grasso poiinsaturo presente nell’olio di canapa sativa. Preferibilmente, detto derivato à ̈ una miscela di esteri alchilici C1-C4 di acidi grassi poiinsaturi presenti nell’olio di canapa sativa. Più preferibilmente, detto derivato à ̈ una miscela di esteri etilici di acidi grassi polinsaturi presenti nell’olio di canapa sativa.
Con l’espressione “sale 0 derivato di acido ialuronico†si intende, per gli scopi della presente invenzione, ialuronato sodico, estere ialuronato, etere ialuronato, estere ialuronato-NHS, o loro miscela.
Si à ̈, infatti, sorprendentemente osservato che la combinazione di questi due componenti consente di ottenere rapidamente una sorprendentemente buona cicatrizzazione, al tempo stesso evitando la formazione di cicatrici ipertrofiche e di cheloidi, nonché di ridurre significativamente l'incidenza di radiodermatiti e dermatiti indotte da radiazioni.
L’olio canapa sativa (Cannabis sativa), preferibilmente estratto con procedimento meccanico di spremitura a freddo dai semi decorticati di canapa sativa, possiede alcune peculiari caratteristiche che lo rendono particolarmente adatto al trattamento di affezioni cutanee. In particolare, nell’olio vergine di canapa sativa (Cannabis sativa) si riscontra:
• una elevata biodisponibilità di acidi grassi essenziali a lunga catena (acido linoleico, acido α-linolenico, acido γ-linolenico, acido stearidonico)
<■>una elevata biodisponibilità di vitamina E come α-tocoferolo e γ-tocoferolo. Gli acidi grassi essenziali svolgono un fondamentale ruolo di barriera a livello epidermico, contrastando i processi di evaporazione trans-epidermica.
In particolare l’acido linoleico svolge il ruolo di barriera delle cellule a livello dello strato corneo. La costruzione della membrana di permeabilità dello strato corneo à ̈ prevalentemente determinata dal contenuto di questi lipidi epidermici. Una carenza di tale grasso acido grasso essenziale determina una dispersione di acqua daH'epidermide rendendo la cute secca e seborroica. L’applicazione topica dei lipidi propri della pelle à ̈ essenziale per migliorare la permeabilità della membrana cellulare.
Un’accelerazione del turnover cellulare epidermico, causato da stimoli irritativi cronici subliminali (come i raggi UV, l’esposizione prolungata a sostanze modestamente irritanti o allergizzanti, ecc.), inibisce la differenziazione cellulare cheratinocitaria con conseguente alterazione della produzione della componente lipidica. Si assiste quindi a una perdita dei lipidi intercellulari. L'acqua non viene più trattenuta dagli strati più esterni del corneo, con conseguente xerosi cutanea. Gli acidi grassi essenziali svolgono una funzione di normalizzazione degli strati lipidici intercellulari, permettendo la corretta ossidazione e degradazione del materiale organico necrotico tossico che ostacola il naturale processo di cicatrizzazione e assicurando il normale processo di cheratinizzazione della pelle. Gli acidi grassi essenziali rivestono pertanto una funzione di barriera a livello epidermico: essi infatti integrano i lipidi intercellulari presenti nello strato granuloso e zone inferiori dello strato corneo, evitando la dispersione di acqua e di altre molecole intercellulari dagli strati superiori deH'epidermide. In particolare, la presenza di acido cis-linoleico à ̈ fondamentale per la disposizione in strati lamellari geometrici appropriati delle molecole lipidiche epidermiche. La mancanza di tali acidi grassi essenziali determina una dispersione di acqua daH'epidermide rendendo la cute secca.
In secondo luogo, poiché ogni membrana cellulare, citoplasmatica, nucleare, mitocondriale contiene acidi grassi essenziali (incorporati come fosfolipidi), à ̈ fondamentale, in caso di lesione provocata da radiodermatiti, provvedere ad un significativo reintegro di essi, così da assicurare l’azione di fluidificante di membrana, e da permettere la modulazione dell'attività delle molecole proteiche legate ad esse .
I complessi vitaminici E, invece, applicati sulla cute svolgono un’azione meccanica di filtraggio dei raggi UVB, attraverso la struttura molecolare a doppi anello aromatico che li compone. Quando la cute à ̈ irradiata, gli ultravioletti provocano la formazione di specie reattive dell’ossigeno, stress ossidativo e formazione di radicali liberi. Ne risulta un’alterazione delle proteine e delle attività enzimatiche, per ossidazione dei lipidi e danni alle membrane cellulari. I complessi vitaminici E esplicano un’attività di scavenger di radicali liberi e stabilizzano le membrane cellulari. Un deficit dei complessi vitaminici E provoca un aumento dei perossidi nella cute: tale deficit à ̈ accentuato dalle radiazioni ultraviolette.
I complessi vitaminici E inibiscono l’eritema indotto da raggi ultravioletti e diminuiscono la formazione di sunburn cells, anche se applicati dopo l’irradiazione. Si deve inoltre considerare che l’applicazione di complessi vitaminici E provoca un aumento della vitamina nella cute, aumento che persiste ancora dopo l’irradiazione.
Infine, i complessi vitaminici E sono capaci di prevenire i danni alla formazione del collagene indotti dalle specie reattive dell’ossigeno .
La particolarità dei complessi vitaminici E risiede nel fatto che tali molecole non sono estranee all’organismo umano. Una volta che siano stati ossidati o fotodecomposti, essi si trasformano nei normali prodotti di degradazione della vitamina E di cui l'organismo sa come liberarsi e per cui non à ̈ conosciuta tossicità degna di rilevanza.
Tali benefici sono però di lieve entità se non si à ̈ in grado di portare acidi grassi essenziali e vitamina E a livello di tutti gli strati che compongono la pelle (epidermide, strato corneo e derma), soprattutto quando questa à ̈ interessata da processi di cicatrizzazione, oppure quando questa à ̈ interessata da processi di costante esposizione a radiazioni ionizzanti (esposizioni costanti in quanto richieste dall'aderenza alla terapia oncologica), e quindi di elevato stress.
Coniugando l’olio vergine di canapa sativa (cannabis sativa), o suo derivato, con l’acido ialuronico (HA), suo sale o suo derivato, à ̈ stato sorprendentemente trovato che à ̈ possibile portare tali principi attivi a livello deN’epidermide, dello strato corneo e del derma.
Grazie alla sua elevata idrofilia, tale polisaccaride à ̈ in grado di legare a sé enormi quantità di acqua, costituendo una sorta di gel che riempie gli spazi tra le fibre di collagene ed elastina. Tale gel da un lato costituisce un sistema di deposito dell’acqua, dall’altro funziona come matrice gelatinosa costituendo un sistema cuscinetto in grado di opporsi alle sollecitazioni meccaniche (urti, deformazioni) cui la pelle à ̈ continuamente soggetta.
L'assenza di effetti collaterali o indesiderati connessa all'impiego di acido ialuronico à ̈ assicurata dal fatto che esso à ̈ elemento già presente nell’organismo umano ed in particolare in un individuo adulto à ̈ di circa 15g, prevalentemente localizzati nelle pelle (7,5g).
Di fondamentale importanza per le applicazioni qui descritte à ̈ la possibilità di ottenere composizioni farmaceutiche dotate di proprietà reologiche molto diverse tra loro: ciò dipende dalle caratteristiche intrinseche di HA, la cui molecola, prima di venire coniugata con il principio attivo farmaceutico, può essere profondamente modificata attraverso varie reazioni chimiche.
I derivati ottenuti attraverso tali reazioni conservano le caratteristiche biologiche del polisaccaride di partenza, ma sono dotati di migliori proprietà meccaniche; essi sono inoltre facilmente formulabili in forma di idrogel, creme, pomate, film, cerotti, non-tessuti, ecc., e permettono quindi di realizzare un'ampia gamma di forme topiche, completamente adattabili ad ogni singola esigenza terapeutica.
Preferibilmente, l’acido ialuronico, suo sale o suo derivato, nella presente invenzione ha un peso molecolare compreso tra 400 e 3.000.000 Da, più preferibilmente tra 50.000 e 1.000.000 Da.
Preferibilmente, la composizione dell’invenzione comprende 1-30% in peso di olio vergine di canapa sativa o suo derivato, e 0.05-20% in peso di acido ialuronico, suo sale o suo derivato, sul peso totale della composizione.
Più preferibilmente, la composizione dell’invenzione comprende 3-20% in peso di olio vergine di canapa sativa o suo derivato, e 0.2-10% in peso di acido ialuronico, suo sale o suo derivato, sul peso totale della composizione.
Come si vedrà dagli Esempi di seguito, tali intervalli hanno permesso di incrementare ulteriormente la capacità di penetrazione della cute, massimizzando il rilascio di acidi grassi essenziali e vitamina E.
La composizione dell’invenzione può comprendere anche eccipienti cosmeticamente o farmaceuticamente accettabili.
Sotto una prima forma di realizzazione preferita, la composizione dell'invenzione consiste in olio vergine di canapa sativa o suo derivato, acido ialuronico, suo sale o suo derivato, ed eccipienti farmaceuticamente accettabili.
Sotto una seconda forma di realizzazione preferita, la composizione dell'invenzione consiste in olio vergine di canapa sativa o suo derivato, acido ialuronico, suo sale o suo derivato, ed eccipienti cosmeticamente accettabili.
In particolare, in detta composizione tali eccipienti sono additivi reologici, agenti tamponanti, agenti antimicrobici, agenti antiossidanti, agenti antiseborroici, agenti antistatici, agenti assorbenti, agenti assorbenti UV, agenti astringenti, agenti chelanti, agenti coloranti, agenti condizionanti cutanei, agenti conservanti, agenti coprenti, agenti denaturanti, agenti depigmentanti, agenti emollienti, agenti emulsionanti, agenti filmogeni, agenti gelificanti, agenti idratanti, agenti idrotropi, agenti leganti, agenti lenitivi, agenti leviganti, agenti opacizzanti, agenti protettivi cutanei, agenti riducenti, agenti rinfrescanti, agenti seborestitutivi, solventi, agenti stabilizzanti, agenti stabilizzanti delle emulsioni, agenti tonificanti, agenti umettanti, o loro miscele.
Secondo una forma di realizzazione preferita, detti eccipienti sono etile macadamiato, tocoferil acetato, gliceril stearato, sali di potassio di idrolizzati di proteina di frumento palmitoil derivati, polialchilacrilati, pullulano, urea, amminoacidi, trealosio, inositolo, glucosidi, amido idrogenato, proteine del latte, fenossietanolo, metilparabene, etilparabene, glicerina, pantenolo, retinil palmitato, ceramide, acetil tripeptide-30, pentapeptide-18, glicoproteine, acido citrico, ascorbil palmitato, butilstearato, candeliila, ceresina, gliceroio, isopropil isostearato, isopropil stearato, lanolato di isopropile, paraffina, propilengiicole, squalano, squalene, bha - butilidrossianisolo, bht - butilidrossitoluolo, butil paraossibenzoato, bisabololo, acido poliacrilico, carragenina, deidro acetato sodico, diclorofene, imidazolidinilurea, metilparaossibenzoato, propil paraossibenzoato, silice pirogenica, sorbitolo, trietanolamina, o loro miscele.
Sotto un altro aspetto, la presente invenzione concerne l’uso della composizione sopra descritta come medicamento.
Infatti, come si potrà vedere dagli Esempi che seguono, la composizione si à ̈ mostrata particolarmente adatta all’uso nel trattamento di lesioni cutanee.
In particolare, dette lesioni cutanee sono ferite aperte, per le quali il processo di cicatrizzazione deve essere adiuvato e promosso.
Alternativamente, dette lesioni cutanee sono dermatite seborroica, dermatite atopica, dermatite irritativa da contatto, dermatite erpetiforme, radiodermatiti, eritemi, e patologie simili derivanti da radioterapia.
La composizione dell’invenzione à ̈ da somministrarsi per via topica, preferibilmente esterna.
Preferibilmente, detta composizione à ̈ in forma di crema, emulsione, latte, unguento, cerotto, pomata, lozione, gel, schiuma o spray.
Preferibilmente, la composizione dell’invenzione à ̈ applicata alla cute da trattare in concentrazione da 0,01 a 5 mg/ml, più preferibilmente da 0,02 a 2 mg/ml.
Si riportano di seguito Esempi di realizzazione della presente invenzione forniti a titolo illustrativo.
Esempio 1.
Preparazione di composizioni dell’invenzione
Sono state preparate le seguenti composizioni, in cui sono indicate le percentuali in peso di ciascun componente:
- composizione A
Componenti % olio vergine di canapa sativa 16 etil macadamiato 6 retini! palmitato 0,5 gliceril stearato,
7 sali di potassio di idrolizzati di proteina di frumento paimitoil derivato acqua 55,6 acrilati/ C10-3o polialchilacriiato reticolato 0,5 acido ialuronico 0,25 glicosaminoglicani idrolizzati 0,05 acqua, propilene glicole, estratto di mimosa tenuiflora 5 acqua, acetil tripeptide-30, pentapeptide-18, 3 acqua, urea, amminoacidi di lievito, trealosio, inositolo 2 ceramide 2 0,2 acqua, glicoproteine 3 fenossietanolo, metilparabene, etilparabene 0,8 profumo 0,1
- composizione B
Componenti % olio di argania spinosa 3 olio vergine di canapa sativa 13 etil macadamiato 3 retinil palmitato 0,5 burro di semi di mangifera indica 3 gliceril stearato,
7 sali di potassio di idrolizzati di proteina di frumento paimitoil derivato BHT, BHA, acido citrico, ascorbil palmitato, dietilene 0,5 acqua 55,1 acrilati/ Cio-30polialchilacrilato reticolato 0,5 acido ialuronico 0,25 glicosaminoglicani idrolizzati 0,05 acqua, propilene glicole, estratto di mimosa tenuiflora 5 acqua, acetil tripeptide-30, pentapeptide-18, 3 acqua, urea, amminoacidi di lievito, trealosio, inositolo 2 ceramide 2 0,2 acqua, glicoproteine 3 fenossietanolo, metilparabene, etilparabene 0,8 profumo 0,1
- composizione C
Componenti % olio di argania spinosa 3 olio vergine di canapa sativa 13 etil macadamiato 3,5 burro di semi di mangifera indica 3 gliceril stearato,
7 sali di potassio di idrolizzati di proteina di frumento palmitoil derivato BHT, BHA, acido citrico, ascorbil palmitato, dietilene 0,5 acqua 55,2 acrilati/ C10-30 polialchilacrilato reticolato 0,5 ialuronato sodico 3,1 glicosaminoglicani idrolizzati 0,2 acqua, propilene glicole, estratto di mimosa tenuiflora 5 acqua, acetil tripeptide-30, pentapeptide-18, 3 acqua, urea, amminoacidi di lievito, trealosio, inositolo 2,2 fenossietanolo, metilparabene, etilparabene 0,8
- composizione D
Componenti % olio di argania spinosa 6 esteri etilici di acidi grassi poiinsaturi di olio di canapa sativa 5 etil macadamiato 5 retini! palmitato 0,5 burro di semi di mangifera indica 5 gliceril stearato,
7 sali di potassio di idrolizzati di proteina di frumento palmitoil derivato BHT, BHA, acido citrico, ascorbil palmitato, dietilene 0,5 acqua 55,1 acrilati/ Cio-3o polialchilacrilato reticolato 0,5 acido ialuronico 0,25 glicosaminoglicani idrolizzati 0,05 acqua, propilene glicole, estratto di mimosa tenuiflora 5 acqua, acetil tripeptide-30, pentapeptide-18, 3 acqua, urea, amminoacidi di lievito, trealosio, inositolo 2 ceramide 2 0,2 acqua, glicoproteine 3 fenossietanolo, metilparabene, etilparabene 0,8 profumo 0,1 - composizione E
Componenti % olio vergine di canapa sativa 18 etil macadamiato 6 tocoferil acetato 0,5 gliceril stearato,
6,5 sali di potassio di idrolizzati di proteina di frumento palmitoil derivato acqua 57,6 acrilati/ Cio-3o polialchilacrilato reticolato 0,2 acido ialuronico 0,195 glicosaminoglicani idrolizzati 0,005 pullulano 5 acqua, urea, amminoacidi di lievito, trealosio, inositolo 1 maltooligosil glucoside, amido idrogenato 2 alcool, acqua, estratto di onopordum acanthium 2 proteine del latte 0,2 fenossietanolo, metilparabene, etilparabene 0,8
- composizione F
Componenti % olio di argania spinosa 11 olio vergine di canapa sativa 13 tocoferil acetato 0,5 BHT, BHA, acido citrico, ascorbil palmitato, dietilene 0,5 acqua 57,6 acrilati/ Ci0-3o polialchilacrilato reticolato 0,2 acido ialuronico 4 glicosaminoglicani idrolizzati 0,2 glicerina 4 pullulano 3 acqua, urea, amminoacidi di lievito, trealosio, inositolo 1 maltooligosil glucoside, amido idrogenato 2 alcool, acqua, estratto di onopordum acanthium 2 proteine del latte 0,2 fenossietanolo, metilparabene, etilparabene 0,8
- composizione G
Componenti % olio vergine di canapa sativa 13 etil macadamiato 11 tocoferil acetato 0,5 gliceril stearato,
6 sali di potassio di idrolizzati di proteina di frumento palmitoil derivato BHT, BHA, acido citrico, ascorbil palmitato, dietilene 0,5 acqua 57,6 acrilati/ C-io-30 polialchilacrilato reticolato 0,2 estere ialuronato 0,195 glicosaminoglicani idrolizzati 0,005 glicerina 2 pantenolo 1 pullulano 2 acqua, urea, amminoacidi di lievito, trealosio, inositolo 1 maltooligosil glucoside, amido idrogenato 2 alcool, acqua, estratto di onopordum acanthium 2,1 proteine del latte 0,1 fenossietanolo, metilparabene, etilparabene 0,8
- composizione H
Componenti % olio di argania spinosa 5 olio vergine di canapa sativa 13 etil macadamiato 6 tocoferil acetato 0,5 gliceril stearato,
sali di potassio di idrolizzati di proteina di frumento palmitoil 6 derivato
BHT, BHA, acido citrico, ascorbil palmitato, dietilene 0,5 acqua 57,6 acrilati/ C10-30 polialchilacrilato reticolato 0,2 acido ialuronico 0,195 glicosaminoglicani idrolizzati 0,005 glicerina 2 pantenolo 1 pullulano 2 acqua, urea, amminoacidi di lievito, trealosio, inositolo 1 maltooligosil glucoside, amido idrogenato 2 alcool, acqua, estratto di onopordum acanthium 2,1 proteine del latte 0,1 fenossietanolo, metilparabene, etilparabene 0,8 Esempio 2.
Valutazione dell’attività riparatrice/rigenerante della composizione 1-B attraverso sperimentazioni in vitro su colture cellulari di fibroblasti
Al fine di valutare l’attività riparatrice/rigenerante su fibroblasti, à ̈ stata condotta l’analisi in vitro della sintesi proteica totale.
I fibroblasti sono presenti nel derma, lo strato cutaneo sottostante l’epidermide, il loro compito à ̈ quello di sintetizzare il collagene e le altre fibre che compongono la matrice extracellulare del derma. I fibroblasti che sono stati utilizzati negli esperimenti sono di tipo primario, derivati da derma umano.
Le cellule in coltura sono trattate con concentrazioni scalari del dispositivo medico testato comprese tra 0,03125 e 1 mg/ml.
I fibroblasti sono stati incubati in MEM (Minimal Essential Medium)-Sodio-Piruvato 2% di siero fetale bovino (FCS).
Le cellule, incubate con la composizione 1-B per 24-48-72 ore, erano isolate, centrifugate, lavate in PBS e sottoposte a lisi per l’estrazione delle proteine totali. Il dosaggio delle proteine estratte era effettuato mediante l’utilizzo di un kit commerciale (Kit BioraD). La lettura spettrofotometrica era eseguita alla lunghezza d'onda di 492 nm.
I risultati ottenuti dopo 24 h di incubazione, sono riportati in Tabella 1 di seguito. Tabella 1.
Concentrazione del campione Proteine totali Aumento %
(mg/ml) (MQ/ml) concentrazione proteine 0,5 38,010 81
0,25 29,932 42,5
0,125 29,939 42,5
Controllo 21 0
Si osservava che il campione aumentava la % di proteine totali rispetto al livello proteico basale, a tutte le concentrazioni testate con un massimo (81%) alla più alta concentrazione testata.
I risultati ottenuti dopo 48 h di incubazione, sono riportati in Tabella 2 di seguito.
Tabella 2.
Concentrazione del campione Proteine totali Aumento %
(mg/ml) (Mg/ml) concentrazione proteine 0,5 24,405 0
0,25 41,411 75,8
0,125 26,956 14,4
Controllo 23,554 0
Si osservava che il campione aumentava la % di proteine totali rispetto al livello proteico basale, per le concentrazioni testate comprese fra 0.125 e 0,250 mg/ml con un massimo (75,8%) alla concentrazione testata pari a 0,250 mg/ml.
I risultati ottenuti dopo 72 h di incubazione, sono riportati in Tabella 3 di seguito. Tabella 3.
Concentrazione del campione Proteine totali Aumento %
(mg/ml) (MQ/ml) concentrazione proteine 1* 399,823 569,801
0,5 80,952 35,6
0,25 76,7 28,5
0,125 110,714 85,5
Controllo 59,694 0
* in ragione dell'ottima condizione delle cellule à ̈ stato effettuato un dosaggio delle proteine ad una concentrazione più alta
Si osservava che il campione aumenta la % di proteine totali rispetto al livello proteico basale, a tutte le concentrazioni testate con un massimo (85,5 %) alla più bassa concentrazione testata. Si rilevava inoltre che se le cellule erano incubate con una dose di prodotto pari a 1 mg/ml, la produzione di proteine totali risultava estremamente aumentata.
Dai dati sopra riportati si dimostrava pertanto che la composizione dell'invenzione presentava attività rigenerante su colture cellulari di fibroblasti umani, adatta all’uso della stessa come coadiuvante nel processo di cicatrizzazione di ferite aperte.
Esempio 3.
Valutazione dell’attività riparatrice/rigenerante della composizione 1-B attraverso sperimentazioni in vitro su colture cellulari di cheratinociti Al fine di valutare l’attività riparatrice/rigenerante su cheratinociti, à ̈ stata condotta l’analisi in vitro della sintesi proteica totale.
I cheratinociti che sono stati utilizzati negli esperimenti sono di tipo primario, derivati da derma umano.
Le cellule in coltura sono state trattate con 6 concentrazioni della composizione 1-B: da 0,03125 a 1 mg/ml.
I fibroblasti sono stati incubati in MEM (Minimal Essential Medium)-Sodio-Piruvato 2% di siero fetale bovino (FCS).
Le cellule, incubate con la composizione 1-B per 24 ore, erano isolate, centrifugate, lavate in PBS e sottoposte a lisi per l’estrazione delle proteine totali. Il dosaggio delle proteine estratte era effettuato mediante l'utilizzo di un kit commerciale (Kit BioraD). La lettura spettrofotometrica era eseguita alla lunghezza d’onda di 492 nm.
I risultati ottenuti dopo 24 h di incubazione, sono riportati in Tabella 4 di seguito. Tabella 4.
Concentrazione del campione Proteine totali Aumento %
(mg/ml) (MQ/ml) concentrazione proteine 0,5 236,989 26,85
0,25 238,265 27,54
0,125 225,510 20,71
Controllo 186,819 0
Si osservava che il campione aumenta la % di proteine totali rispetto al livello proteico basale, a tutte le concentrazioni testate con un massimo (27,54%) alla concentrazione testata pari a 0,250 mg/ml.
Dai dati sopra riportati si dimostrava pertanto che la composizione dell’invenzione presentava attività rigenerante su colture cellulari di cheratinociti umani.
È stato inoltre effettuato un test MTT per valutare la vitalità di cellule in vitro, come pure per individuare la dose in grado di stimolare la crescita cellulare.
Un numero adeguato di cellule era seminato nei pozzetti (piastra da 96 pozzetti); una volta raggiunta una confluenza del 60-70%, era addizionando terreno fresco contenente diluizioni scalari della composizione in esame.
Come controllo, erano considerate le cellule non trattate.
L’incubazione con la composizione dell'invenzione proseguiva per 24-48-72 ore. Dopo aver sostituito il terreno con terreno fresco addizionato con MTT, le cellule erano incubate per 3 ore a 37°C. Quindi le cellule erano sottoposte a diversi lavaggi per eliminare i residui di soluzione MTT. La lettura spettrofotometrica era eseguita alla lunghezza d’onda di 540 nm.
I risultati ottenuti dopo 24 h di incubazione, sono riportati in Tabella 5 di seguito. Tabella 5.
Concentrazione del campione Proteine totali
(mg/ml) (MQ/ml)
1 15,8
0,500 18,5
0,250 15,3
0,125 15,9
0,0625 12,3
0,03125 7,7
Controllo
Si osservava che il campione stimolava parzialmente la crescita cellulare alle concentrazioni testate comprese fra 0,0625 e 1 mg/ml.
I risultati ottenuti dopo 48 h di incubazione, sono riportati in Tabella 6 di seguito. Tabella 6.
Concentrazione del campione Proteine totali
(mg/ml) (MQ/ml)
1 48,7
0,500 40,5
0,250 42
0,125 47,5
0,0625 47
0,03125 38,2
Controllo
Si osservava che il campione stimolava significativamente la crescita cellulare a tutte concentrazioni testate.
I risultati ottenuti dopo 72 h di incubazione, sono riportati in Tabella 7 di seguito. Tabella 7.
Concentrazione del campione Proteine totali
(mg/ml) (pg/ml)
1 37,9
0,500 33,5
0,250 36,6
0,125 34
0,0625 37,6
0,03125 40,9
Controllo
Si osservava che il campione stimolava significativamente la crescita cellulare a tutte concentrazioni testate.
Dai dati sopra riportati si dimostrava pertanto che la composizione dell'invenzione era in grado di stimolare la crescita cellulare di cheratinociti in vitro per tutte le concentrazioni testate, in particolare dopo 48 e 72 ore di incubazione; inoltre, si dimostrava che la composizione dell’invenzione presentava anche attività rigenerante su colture cellulari di cheratinociti umani.
La composizione dell'invenzione risultava quindi adatta all’uso come coadiuvante nel processo di cicatrizzazione di ferite aperte.
Esempio 4.
Valutazione dell’attività riparatrice/rigenerante della composizione 1-H attraverso sperimentazioni in vitro su colture cellulari di fibroblasti
Al fine di valutare l’attività riparatrice/rigenerante su fibroblasti, à ̈ stata condotta l'analisi in vitro della sintesi proteica totale.
I fibroblasti che sono stati utilizzati negli esperimenti sono di tipo primario, derivati da derma umano.
Le cellule in coltura sono trattate con concentrazioni scalari del dispositivo medico testato comprese tra 0,03125 e 1 mg/ml.
I fibroblasti sono stati incubati in MEM (Minimal Essential Medium)-Sodio-Piruvato 2% di siero fetale bovino (FCS).
Le cellule, incubate con la composizione 1-H per 24-48-72 ore, erano isolate, centrifugate, lavate in PBS e sottoposte a lisi per l’estrazione delle proteine totali. Il dosaggio delle proteine estratte era effettuato mediante l’utilizzo di un kit commerciale (Kit BioraD). La lettura spettrofotometrica era eseguita alla lunghezza d’onda di 492 nm.
I risultati ottenuti dopo 24 h di incubazione, sono riportati in Tabella 8 di seguito. Tabella 8.
Concentrazione del campione Proteine totali Aumento %
(mg/ml) (pg/mi) concentrazione proteine 0,5 38,435 83
0,25 38,010 80,9
0,125 36,734 74,9
Controllo 21 ,003 0
Si osservava che il campione aumentava la % di proteine totali rispetto al livello proteico basale, a tutte le concentrazioni testate con un massimo (80%) alla più alta concentrazione testata.
I risultati ottenuti dopo 48 h di incubazione, sono riportati in Tabella 9 di seguito.
Tabella 9.
Concentrazione del campione Proteine totali Aumento %
(mg/ml) (Mg/ml) concentrazione proteine 0,5 37,585 48,8
0,25 46,938 85,9
0,125 32,483 28,6
Controllo 25,255 0
Si osservava che il campione aumentava la % di proteine totali rispetto al livello proteico basale, per le concentrazioni testate comprese fra 0.125 e 0,250 mg/ml con un massimo (85,9%) alla concentrazione testata pari a 0,250 mg/ml.
I risultati ottenuti dopo 72 h di incubazione, sono riportati in Tabella 10 di seguito. Tabella 10.
Concentrazione del campione Proteine totali Aumento %
(mg/ml) (MQ/ml) concentrazione proteine 1* 391 ,326 555,5
0,5 85,204 42,7
0,25 76,701 28,5
0,125 68,197 14,2
Controllo 59,694 0
* in ragione dell’ottima condizione delle cellule à ̈ stato effettuato un dosaggio delle proteine ad una concentrazione più alta
Si osservava che il campione aumenta la % di proteine totali rispetto al livello proteico basale, a tutte le concentrazioni testate con un massimo (42,7 %) alla più bassa concentrazione testata. Si rilevava inoltre che se le cellule erano incubate con una dose di prodotto pari a 1 mg/ml, la produzione di proteine totali risultava estremamente aumentata.
Dai dati sopra riportati si dimostrava pertanto che la composizione dell’invenzione presentava attività rigenerante su colture cellulari di fibroblasti umani, adatta all’uso della stessa come rigenerante della cute sottoposta a trattamento radioterapico.
Esempio 5.
Valutazione dell’attività riparatrice/rigenerante della composizione 1-H attraverso sperimentazioni in vitro su colture cellulari di cheratinociti
Al fine di valutare l’attività riparatrice/rigenerante su cheratinociti, à ̈ stata condotta l’analisi in vitro della sintesi proteica totale.
I cheratinociti che sono stati utilizzati negli esperimenti sono di tipo primario, derivati da derma umano.
Le cellule in coltura sono state trattate con 6 concentrazioni della composizione 1-H: da 0,03125 a 1 mg/ml.
I fibroblasti sono stati incubati in MEM (Minimal Essential Medium)-Sodio-Piruvato 2% di siero fetale bovino (FCS).
Le cellule, incubate con la composizione 1-H per 24 ore, erano isolate, centrifugate, lavate in PBS e sottoposte a lisi per l’estrazione delle proteine totali. Il dosaggio delle proteine estratte era effettuato mediante l’utilizzo di un kit commerciale (Kit BioraD). La lettura spettrofotometrica era eseguita alla lunghezza d’onda di 492 nm.
I risultati ottenuti dopo 24 h di incubazione, sono riportati in Tabella 11 di seguito. Tabella 11.
Concentrazione del campione Proteine totali Aumento %
(mg/ml) (pg/ml) concentrazione proteine 0,5 242,517 29,8
0,25 244,218 30,7
0,125 268,027 43,5
Controllo 186,819 0
Si osservava che il campione aumentava la % di proteine totali rispetto al livello proteico basale, a tutte le concentrazioni testate con un massimo (43,5%) alla più bassa concentrazione testata.
Dai dati sopra riportati si dimostrava pertanto che la composizione dell'invenzione presentava attività rigenerante su colture cellulari di cheratinociti umani.
È stato inoltre effettuato un test MTT per valutare la vitalità di cellule in vitro, come pure per individuare la dose in grado di stimolare la crescita cellulare.
Un numero adeguato di cellule era seminato nei pozzetti (piastra da 96 pozzetti); una volta raggiunta una confluenza del 60-70%, era addizionando terreno fresco contenente diluizioni scalari della composizione in esame.
Come controllo, erano considerate le cellule non trattate.
L’incubazione con la composizione dell’invenzione proseguiva per 24-48-72 ore. Dopo aver sostituito il terreno con terreno fresco addizionato con MTT, le cellule erano incubate per 3 ore a 37°C. Quindi le cellule erano sottoposte a diversi lavaggi per eliminare i residui di soluzione MTT. La lettura spettrofotometrica era eseguita alla lunghezza d'onda di 540 nm.
I risultati ottenuti dopo 24 h di incubazione, sono riportati in Tabella 12 di seguito. Tabella 12.
Concentrazione del campione Proteine totali
(mg/ml) (Mg/ml)
1 16,6
0,500 26,4
0,250 21 ,2
0,125 16,2
0,0625 16,3
0,03125 8,1
Controllo
Si osservava che il campione stimolava significativamente la crescita cellulare alle concentrazioni testate comprese fra 0,0625 e 1 mg/ml.
I risultati ottenuti dopo 48 h di incubazione, sono riportati in Tabella 13 di seguito.
Tabella 13.
Concentrazione del campione Proteine totali
(mg/ml) (MQ/ml)
1 45,7
0,500 45,6
0,250 42,7
0,125 38,1
0,0625 37,6
0,03125 37,2
Controllo
Si osservava che il campione stimolava significativamente la crescita cellulare a tutte concentrazioni testate.
I risultati ottenuti dopo 72 h di incubazione, sono riportati in Tabella 14 di seguito. Tabella 14.
Concentrazione del campione Proteine totali
(mg/ml) (Mg/ml)
1 41,8
0,500 41,6
0,250 36,7
0,125 36,6
0,0625 34,6
0,03125 34,7
Controllo
Si osservava che il campione stimolava significativamente la crescita cellulare a tutte concentrazioni testate.
Dai dati sopra riportati si dimostrava pertanto che la composizione dell'invenzione era in grado di stimolare la crescita cellulare di cheratinociti in vitro per tutte le concentrazioni testate, in particolare dopo 48 e 72 ore di incubazione; inoltre, si dimostrava che la composizione dell’invenzione presentava anche attività rigenerante su colture cellulari di cheratinociti umani.
La composizione dell'invenzione risultava quindi adatta all'uso come rigenerante della cute sottoposta a trattamento radioterapico.
Dalla descrizione dettagliata e dagli Esempi sopra riportati, risultano evidenti i vantaggi conseguiti mediante la composizione dell’invenzione, la quale essendo in grado di portare acidi grassi essenziali e vitamina E a livello di tutti gli strati che compongono la pelle (epidermide, strato corneo e derma), consente vantaggiosamente e sorprendentemente di supportare i processi di cicatrizzazione, nonché di rigenerare la cute sottoposta a radiazioni ionizzanti.
Claims (10)
- RIVENDICAZIONI 1. Composizione comprendente olio vergine di canapa sativa ( Cannabis Sativa ) o suo derivato, e acido ialuronico, suo sale o suo derivato.
- 2. La composizione di rivendicazione 1, consistente in olio vergine di canapa sativa o suo derivato, acido ialuronico, suo sale o suo derivato, ed eccipienti cosmeticamente o farmaceuticamente accettabili.
- 3. La composizione di rivendicazione 1 o 2, comprendente 1-30% in peso di olio vergine di canapa sativa o suo derivato, e 0.05-20% in peso di acido ialuronico, suo sale o suo derivato, sul peso totale della composizione.
- 4. La composizione di rivendicazione 3, comprendente 3-20% in peso di olio vergine di canapa sativa o suo derivato, e 0.2-10% in peso di acido ialuronico, suo sale o suo derivato, sul peso totale della composizione.
- 5. La composizione di una qualsiasi delle rivendicazioni 1-4, in cui detto sale o detto derivato di acido ialuronico à ̈ scelto tra ialuronato sodico, estere ialuronato, ammide ialuronato, etere ialuronato, ammina ialuronato, estere ialuronato-NHS, o loro miscela.
- 6. La composizione di una qualsiasi delle rivendicazioni 2-5, in cui detti eccipienti sono additivi reologici, agenti tamponanti, agenti antimicrobici, agenti antiossidanti, agenti antiseborroici, agenti antistatici, agenti assorbenti, agenti assorbenti UV, agenti astringenti, agenti chelanti, agenti coloranti, agenti condizionanti cutanei, agenti conservanti, agenti coprenti, agenti denaturanti, agenti depigmentanti, agenti emollienti, agenti emulsionanti, agenti filmogeni, agenti gelificanti, agenti idratanti, agenti idrotropi, agenti leganti, agenti lenitivi, agenti leviganti, agenti opacizzanti, agenti protettivi cutanei, agenti riducenti, agenti rinfrescanti, agenti seborestitutivi, solventi, agenti stabilizzanti, agenti stabilizzanti delle emulsioni, agenti tonificanti, agenti umettanti, o loro miscele.
- 7. La composizione di una qualsiasi delle rivendicazioni 1-6 per l’uso nel trattamento di lesioni cutanee.
- 8. La composizione di rivendicazione 7, in cui dette lesioni cutanee sono ferite aperte.
- 9. La composizione di rivendicazione 7, in cui dette lesioni cutanee sono dermatite seborroica, dermatite atopica, dermatite irritativa da contatto, dermatite erpetiforme, radiodermatiti, eritemi, e patologie simili derivanti da radioterapia.
- 10. La composizione di una qualsiasi delle rivendicazioni 1-9, in forma di crema, emulsione, latte, unguento, cerotto, pomata, lozione, gel, schiuma o spray.
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