ES2958970T3 - Composiciones para uñas con propiedades antifúngicas - Google Patents

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Abstract

Se refiere a una combinación que comprende a) ramnosa o un polisacárido rico en ramnosa; b) un agente formador de película; yc) uno o más agentes activos adicionales seleccionados de: i) un derivado de ácido hialurónico seleccionado del grupo que consiste en ácido hialurónico, una sal farmacéutica o cosméticamente aceptable del mismo y un ácido hialurónico cationizado, ii) un compuesto de silanol, y iii) un extracto de Pistacia lentiscus; para uso en el tratamiento y/o prevención de infecciones fúngicas en seres humanos. También se refiere a esta combinación per se, y a la composición farmacéutica o cosmética tópica para uñas que la contiene. (Traducción automática con Google Translate, sin valor legal)

Description

DESCRIPCIÓN
Composiciones para uñas con propiedades antifúngicas
La presente solicitud reivindica la prioridad de la solicitud de patente europea 19382010.7 presentada el 08.01.2019.
Campo de la técnica
La presente invención se refiere al uso de combinaciones de al menos dos agentes activos, siendo uno de ellos ramnosa o un polisacárido rico en ramnosa, en el tratamiento y/o prevención de infecciones fúngicas en seres humanos. También se refiere a estas combinaciones que contienen ramnosa o un polisacárido rico en ramnosa, y a composiciones farmacéuticas y cosméticas tópicas para uñas que las contienen.
Estado de la técnica
Las uñas, incluidas las uñas de manos y pies, están compuestas principalmente de queratina. Las queratinas son proteínas fibrosas implicadas en la estabilidad mecánica y la integridad de las células epiteliales contra el estrés mecánico y no mecánico, que puede causar la muerte celular. Las queratinas se dividen en dos tipos: queratinas "blandas", que se puede encontrar en la piel y queratinas "duras" que se pueden encontrar en las fibras del cabello y las uñas. En las uñas, las queratinas están incrustadas en una matriz que consiste en proteínas y queratina (proteínas asociadas a la queratina (keratin-associatedproteins),KAP). Las KAP son esenciales para la formación de uñas rígidas y resistentes.
Los trastornos de las uñas afectan a personas de todas las edades y son causa común de consulta con un dermatólogo. Uno de los problemas más frecuentes de las uñas es la división o el agrietamiento de las capas de las uñas, que también se conoce como uñas quebradizas. Las uñas quebradizas son anomalías heterogéneas caracterizadas por debilidad, inelasticidad y fragilidad general de la placa de la uña, y pueden estar causadas por factores internos y/o externos.
Las uñas quebradizas no son solo un problema estético, especialmente cuando afectan a las uñas de las manos, lo que puede afectar significativamente las actividades cotidianas de una persona, sino también puede provocar complicaciones, tales como infecciones de uñas.
La onicomicosis es una infección micótica de la uña, cuyos síntomas pueden incluir decoloración de uñas amarilla, roja o marrón, engrosamiento de la uña (a veces toda la placa de la uña tiene una apariencia rugosa), separación de la uña del lecho ungueal y uñas quebradizas.
La onicomicosis es causada por dermatofitos (principalmenteTrichophyton rubrumyTrichophyton mentagrophytespero tambiénEpidermophyton floccosum, Microsporum spp, Trichophyton violaceum, Trichophyton verrucosum, Trichophyton krajdenii, Trichophyton interdigitaleyArthroderma spp),mohos no dermatofitos (non-dermatophyte molds,NDM) (tales comoScopulariopsis brevicaulis, Aspergillus spp, Acremonium, Fusarium spp, Alternaria alternateyNeoscytalidium)y levaduras (por ejemplo,Candida spp).Algunos casos de onicomicosis que implican especies deMalassezia(tales comoMalasezza furfur)o deCandida(tales comoCandida albicans)también han sido descritos (Med. Arh. abril de 2015; 69 (2): 81-84, Am Fam Physician. 2013 Dec 1;88(11):762-770). La infección por las levadurasMalasseziaestá causada probablemente por colonización subungueal por miembros de la microbiota cutánea. Infecciones porMalasseziaoCandidapuede tratarse, por ejemplo, mediante terapia tópica con ciclopiroxolamina o ketoconazol oral. Generalmente, la terapia tópica presenta algunas ventajas sobre el tratamiento oral debido principalmente a la eliminación de los efectos adversos sistémicos y las interacciones farmacológicas debido al tratamiento local.
A pesar de la existencia de los tratamientos anteriores, a menudo estos no son completamente satisfactorios debido a la falta de eficacia, toxicidad intrínseca u otros efectos secundarios que limitan su aplicabilidad. Además, el uso frecuente de los antifúngicos en estas patologías podría producir un aumento de la resistencia fúngica a estos fármacos.
El documento FR3060005 divulga un procedimiento para preparar composiciones que comprenden alquil L-iduronamidas, alquil L-ramnósidos y alquil D-glucuronamidas, directamente a partir de materiales de partida de base biológica (ulvanos, algas verdes) o materiales de partida biocompatibles/biodegradables. Tales composiciones encuentran aplicaciones en el campo de los tensioactivos, en particular para los cosméticos, la protección de las plantas y los campos agroalimentarios, y la detergencia (industrial).
El documento FR2989274 divulga una composición cosmética cutánea y/o dermatológica destinada a limitar la adhesión de bacterias patógenas a la piel, caracterizada porque comprende como ingrediente activo un polisacárido rico en ramnosa cuya unidad de repetición es de fórmula (I)
en mezcla con excipientes inertes aceptables en dermocosmética.
Por tanto, todavía existe la necesidad de composiciones para uñas que mejoren la dureza y la resistencia de las uñas, evitando así la fragilidad de las uñas, al tiempo que tengan propiedades antifúngicas.
Resumen de la invención
Los inventores han desarrollado una combinación de al menos dos ingredientes activos, siendo uno de ellos ramnosa o un polisacárido rico en ramnosa, que muestra actividad antifúngica. Sin que suponga ninguna limitación, se cree que la actividad antifúngica es debida a la presencia de este componente. En particular, en los ejemplos a continuación se demuestra que composiciones que contienen este agente activo tienen actividad contra una variedad de especies fúngicas como especies deMalassezia,especies deCandida,y especies deTrichophyton.Hasta donde saben los inventores, la ramnosa o los polisacáridos ricos en ramnosa descritos en este documento solo se han descrito en este tipo de combinaciones como agentes antiinflamatorios.
Aparte de la ramnosa o el polisacárido rico en ramnosa, la combinación de la invención también contiene al menos un agente formador de película y otro agente activo seleccionado de un derivado de ácido hialurónico, un compuesto de silanol y un extracto dePistacia lentiscus.La combinación de la invención es especialmente adecuada para mejorar la salud de las uñas, la dureza de uñas, la flexibilidad de las uñas y para la prevención y tratamiento de la fragilidad de las uñas.
Por tanto, un primer aspecto de la invención se refiere a una combinación que comprende:
a) ramnosa o un polisacárido rico en ramnosa, en el que el polisacárido rico en ramnosa comprende ramnosa en una cantidad igual o superior al 30% p/p;
b) un agente filmógeno; y
c) uno o más agentes activos adicionales seleccionados entre
i) un derivado del ácido hialurónico seleccionado del grupo que consiste en ácido hialurónico, una sal farmacéutica o cosméticamente aceptable del mismo, y un ácido hialurónico cationizado, en el que el ácido hialurónico cationizado es un ácido hialurónico en el que el átomo de hidrógeno de al menos uno de los grupos hidroxílicos o del grupo carboxílico se sustituye por una fracción de fórmula (III):
donde cada uno de R<1>-R<4>representa independientemente un grupo alquilo lineal o ramificado (C<1>-C<6>) opcionalmente sustituido con uno o más grupos hidroxilo, y X es un ion halógeno;
ii) un compuesto de silanol, y
iii) un extracto dePistacia lentiscus,
para su uso en el tratamiento y/o prevención de infecciones fúngicas en seres humanos.
Un segundo aspecto de la invención se refiere a una combinación que comprende:
a) ramnosa o un polisacárido rico en ramnosa, donde el polisacárido rico en ramnosa comprende ramnosa en una cantidad igual o superior a 30% p/p;
b) un agente formador de película;
c) un extracto dePistacia lentiscus;y
d) uno o más agentes activos adicionales seleccionados de:
i) un derivado de ácido hialurónico seleccionado del grupo que consiste en ácido hialurónico, una sal farmacéutica o cosméticamente aceptable del mismo, y un ácido hialurónico cationizado, en donde el ácido hialurónico cationizado es un ácido hialurónico en donde el átomo de hidrógeno de al menos uno de los grupos hidroxílicos o del grupo carboxílico está reemplazado por un resto de fórmula (III):
en donde cada uno de R<1>-R<4>representa independientemente un grupo (C<i>-C<6>)alquilo lineal o ramificado opcionalmente sustituido con uno o más grupos hidroxilo, y X es un ion halógeno; y
ii) un compuesto de silanol.
La combinación de la invención puede formularse junto con otros excipientes adecuados como composición farmacéutica o cosmética para administrarse convenientemente por vía tópica a las uñas. En consecuencia, un aspecto adicional de la invención se refiere a una composición de uñas tópica farmacéutica o cosmética que comprende la combinación como se ha definido en el segundo aspecto, junto con uno o más excipientes o vehículos adicionales farmacéutica o cosméticamente aceptables.
Como se ha mencionado anteriormente, la combinación de la invención, gracias a la presencia de ramnosa o el polisacárido rico en ramnosa, es activa contra infecciones por hongos. Por tanto, un aspecto adicional de la invención se refiere al uso de la combinación que comprende ramnosa o un polisacárido rico en ramnosa como se ha definido en el primer aspecto, o la composición de uñas tópica farmacéutica o cosmética como se ha definido anteriormente, como producto antifúngico.
Un aspecto adicional de la invención se refiere a una combinación que comprende ramnosa o un polisacárido rico en ramnosa o la composición de uñas tópica farmacéutica o cosmética como se ha definido anteriormente, para uso en el tratamiento y/o prevención de infecciones fúngicas en seres humanos.
También se describe el uso de la combinación que comprende ramnosa o un polisacárido rico en ramnosa como se ha definido en el primer aspecto para la fabricación de un medicamento o composición cosmética para el tratamiento y/o prevención de infecciones fúngicas en seres humanos.
También se describe un método para el tratamiento y/o prevención de infecciones fúngicas en seres humanos, que comprende administrar una cantidad efectiva de la combinación que comprende ramnosa o un polisacárido rico en ramnosa como se ha definido en el primer aspecto, y uno o más excipientes o vehículos farmacéutica o cosméticamente aceptables, en un sujeto que lo necesite, incluyendo un ser humano.
Breve descripción de los dibujos
La Fig. 1 muestra una determinaciónex vivode la actividad antifúngica contraMalassezia furfuren explantes de piel humana de piroctona olamina (P1) y la composición del ejemplo 2 (P2).
La Fig. 2 muestra una determinaciónex vivode la actividad antifúngica contraCandida albicansen explantes de piel humana de la composición del ejemplo 1 cuando se aplica al mismo tiempo que la inoculación deCandida(grupo 3) y de la misma composición cuando se aplica 6 horas antes del inóculo (grupo 4). Los grupos 1 y 2 son grupos control: el grupo no tratado no inoculado y el grupo inoculado no tratado, respectivamente.
Descripción detallada de la invención
Todos los términos como se usan en este documento en la presente solicitud, a menos que se indique lo contrario, se entenderán en su significado habitual, como se conoce en la técnica. Otras definiciones más específicas para ciertos términos que se usan en la presente solicitud son las que se establecen a continuación y están destinadas a aplicarse a lo largo de la descripción y las reivindicaciones.
El término "aproximadamente" o "alrededor", como se ha utilizado en este documento, se refiere a un intervalo de valores ± 10% de un valor especificado. Por ejemplo, la expresión "aproximadamente 10" o "alrededor de 10" incluye ± 10% de 10, es decir, de 9 a 11.
A menos que se indique otra cosa, todos los porcentajes mencionados en este documento con respecto a los componentes de la composición se expresan en peso con respecto al peso total de la composición, siempre que la suma de las cantidades de los componentes sea igual al 100%.
Como se ha mencionado anteriormente, la invención se refiere a una combinación de al menos dos agentes activos que comprende:
a) ramnosa o un polisacárido rico en ramnosa, en el que el polisacárido rico en ramnosa comprende ramnosa en una cantidad igual o superior al 30% p/p;
b) un agente filmógeno; y
c) uno o más agentes activos adicionales seleccionados entre
i) un derivado del ácido hialurónico seleccionado del grupo que consiste en ácido hialurónico, una sal farmacéutica o cosméticamente aceptable del mismo, y un ácido hialurónico cationizado, en el que el ácido hialurónico cationizado es un ácido hialurónico en el que el átomo de hidrógeno de al menos uno de los grupos hidroxílicos o del grupo carboxílico se sustituye por una fracción de fórmula (III):
donde cada uno de R<1>-R<4>representa independientemente un grupo alquilo lineal o ramificado (C<1>-C<6>) opcionalmente sustituido con uno o más grupos hidroxilo, y X es un ion halógeno;
ii) un compuesto de silanol, y
iii) un extracto dePistacia lentiscus,
para su uso en el tratamiento y/o prevención de infecciones fúngicas en seres humanos.
También se refiere a una combinación que comprende:
a) ramnosa o un polisacárido rico en ramnosa, donde el polisacárido rico en ramnosa comprende ramnosa en una cantidad igual o superior a 30% p/p;
b) un agente formador de película;
c) un extracto dePistacia lentiscus;y
d) uno o más agentes activos adicionales seleccionados de:
i) un derivado de ácido hialurónico seleccionado del grupo que consiste en ácido hialurónico, una sal farmacéutica o cosméticamente aceptable del mismo, y un ácido hialurónico cationizado, en donde el ácido hialurónico cationizado es un ácido hialurónico en donde el átomo de hidrógeno de al menos uno de los grupos hidroxílicos o del grupo carboxílico está reemplazado por un resto de fórmula (III):
en donde cada uno de R<1>-R<4>representa independientemente un grupo (C<1>-C<6>)alquilo lineal o ramificado opcionalmente sustituido con uno o más grupos hidroxilo, y X es un ion halógeno; y
ii) un compuesto de silanol,
En una realización, opcionalmente en combinación con una o más características de las diversas realizaciones descritas anteriormente o a continuación, la relación en peso entre la ramnosa o el polisacárido rico en ramnosa y el agente formador de película es de 1:3 hasta 1:9, más particularmente de 1:4 hasta 1:7.
En otra realización, opcionalmente en combinación con una o más características de las diversas realizaciones descritas anteriormente o a continuación, la combinación para su uso de la invención comprende o consiste en ramnosa o un polisacárido rico en ramnosa, un agente formador de película, y un derivado de ácido hialurónico como se ha definido anteriormente. Más particularmente, la relación en peso entre el polisacárido rico en ramnosa y el derivado de ácido hialurónico es de 1:2 hasta 1:6, más particularmente de 1:3 hasta 1:5.
En otra realización, opcionalmente en combinación con una o más características de las diversas realizaciones descritas anteriormente o a continuación, la combinación para su uso de la invención comprende o consiste en ramnosa o un polisacárido rico en ramnosa, un agente formador de película, y un compuesto de silanol. Más particularmente, la relación en peso entre el polisacárido rico en ramnosa y el compuesto de silanol es de 1:3 hasta 1:7, más particularmente desde 1:4 hasta 1:6.
En otra realización, opcionalmente en combinación con una o más características de las diversas realizaciones descritas anteriormente o a continuación, la combinación de la invención comprende o consiste en ramnosa o un polisacárido rico en ramnosa, un agente formador de película, y un extracto dePistacia lentiscus.Más particularmente, la relación en peso entre el polisacárido rico en ramnosa y el extracto es de 1:3 hasta 3:1, más particularmente de 1:2 hasta 2:1.
En otra realización, opcionalmente en combinación con una o más características de las diversas realizaciones descritas anteriormente o a continuación, la combinación para su uso de la invención comprende o consiste en ramnosa o un polisacárido rico en ramnosa, un agente formador de película, un compuesto de silanol, y un derivado de ácido hialurónico como se ha definido anteriormente.
En otra realización, opcionalmente en combinación con una o más características de las diversas realizaciones descritas anteriormente o a continuación, la combinación de la invención comprende o consiste en ramnosa o un polisacárido rico en ramnosa, un agente formador de película, un extracto dePistacia lentiscus,y un derivado de ácido hialurónico.
En otra realización, opcionalmente en combinación con una o más características de las diversas realizaciones descritas anteriormente o a continuación, la combinación de la invención comprende o consiste en ramnosa o un polisacárido rico en ramnosa, un agente formador de película, un compuesto de silanol, y un extracto dePistacia lentiscus.
En otra realización, opcionalmente en combinación con una o más características de las diversas realizaciones descritas anteriormente o a continuación, la combinación de la invención comprende o consiste en ramnosa o un polisacárido rico en ramnosa, un agente formador de película, un compuesto de silanol, un extracto dePistacia lentiscus,y un derivado de ácido hialurónico.
Ramnosa y polisacáridos ricos en ramnosa
Como se ha mencionado anteriormente, los inventores han descubierto que la ramnosa, o un polisacárido rico en ramnosa, como se define en este documento, muestra actividad antifúngica. Además, la ramnosa o un polisacárido rico en ramnosa también pueden ser útiles por sus propiedades calmantes, hidratantes y/o reestructurantes de uñas.
La ramnosa es un desoxiazúcar natural que se produce en la naturaleza en su forma L como L-ramnosa (6-desoxi-L-manosa). En una realización, opcionalmente en combinación con una o más características de las diversas realizaciones descritas anteriormente o a continuación, la ramnosa es L-ramnosa.
En otra realización, opcionalmente en combinación con una o más características de las diversas realizaciones descritas anteriormente o a continuación, la combinación de la invención comprende un polisacárido rico en ramnosa. Más particularmente, el polisacárido rico en ramnosa comprende ramnosa, más particularmente L-ramnosa, en una cantidad igual o superior a 30% p/p, más particularmente una cantidad igual o superior a 40% p/p. Aún más particularmente, el polisacárido rico en ramnosa comprende ramnosa en una cantidad de 40% hasta 60%, más particularmente de 45 hasta 55%, y aún más particularmente aproximadamente 50% p/p.
En otra realización, opcionalmente en combinación con una o más características de las diversas realizaciones descritas anteriormente o a continuación, el polisacárido rico en ramnosa comprende una unidad repetitiva de fórmula (I)
(I)
La unidad repetitiva de fórmula (I) anterior está formada por unidades de ramnosa (I, III, VI), galactosa (II, V) y ácido glucurónico (IV). Por tanto, aproximadamente el 50% p/p del polisacárido es ramnosa.
En otra realización, opcionalmente en combinación con una o más características de las diversas realizaciones descritas anteriormente o a continuación, el polisacárido rico en ramnosa tiene un peso molecular de 45000 hasta 55000 g/mol, más particularmente de 47000 hasta 52000 g/mol, incluso más particularmente de 49000 hasta 51000 g/mol, e incluso más particularmente aproximadamente 50000 g/mol.
Para los fines de la presente invención, la expresión "peso molecular" se refiere al peso molecular promedio en peso (Mw). Dicho peso molecular puede calcularse mediante métodos bien conocidos en la técnica tales como la viscosimetría, presión de vapor de ultrafiltración y cromatografía de exclusión por tamaño (GPC/SEC).
En una realización, opcionalmente en combinación con una o más características de las diversas realizaciones descritas anteriormente o a continuación, el polisacárido rico en ramnosa forma parte de una solución acuosa y está presente en la solución en una cantidad de 1 hasta 4% p/p, más particularmente en una cantidad de aproximadamente 2,5% p/p.
En otra realización, opcionalmente en combinación con una o más características de las diversas realizaciones descritas anteriormente o a continuación, la solución acuosa que contiene el polisacárido ramnosa corresponde a la Nomenclatura Internacional de Ingredientes Cosméticos (Intemational Nomenclature of Cosmetic Ingredients,INCI)Biosaccharide gum-2(número de registro CAS 758716-52-81). Más particularmente, está en forma de una solución acuosa que contiene el polisacárido que tiene la unidad repetitiva de fórmula (I) como se ha descrito anteriormente en una cantidad de aproximadamente 2,5% p/p; en donde el polisacárido tiene aproximadamente 50000 g/mol, contiene L-ramnosa, D-galactosa y ácido glucurónico.
Agentes formadores de película
La expresión "agente formador de película" como se ha utilizado en este documento se refiere a un polímero que permite la formación de una película sobre un sustrato, tal como las uñas, al que se aplica. Cuando el disolvente está presente en la composición, la película puede formarse, por ejemplo, después de que el disolvente se evapore o se absorba en el sustrato. El agente formador de película generalmente imparte dureza, robustez y resistencia a la abrasión.
El polímero formador de película puede ser un homopolímero, un copolímero (incluyendo copolímeros lineales, en bloque, ramificados, injertados, en peine y en estrella), o una mezcla de los mismos. Puede ser un polímero no iónico, iónico (aniónico o catiónico) y anfótero (incluido zwitteriónico).
Ejemplos no limitantes de agente formador de película incluyen poliacrilos, tal como poliacrilatos, poliacrílicos y poliacrilamidas; polimetacrílicos, tales como polimetacrilatos, y polimetacrilamidas; poliuretanos; y polivinilos.
En una realización, opcionalmente en combinación con una o más características de las diversas realizaciones descritas anteriormente o a continuación, el agente formador de película se selecciona del grupo que consiste en polímeros de acrilato; polímeros de celulosa, tales como nitrocelulosa, metilcelulosa, etilcelulosa, y acetatos de celulosa; poli(acetato de vinilo), y mezclas de los mismos.
El término "polímero de acrilato" como se ha utilizado en el presente documento se refiere a cualquier molécula que comprende dos o más monómeros de acrilato unidos covalentemente a través de los grupos vinilo. Los monómeros de acrilato se basan en la estructura del ácido acrílico, que consiste en un grupo vinilo y un terminal éster de ácido carboxílico. Otros monómeros de acrilato típicos son los derivados del ácido acrílico, como el metacrilato de metilo en el que un hidrógeno de vinilo y el hidrógeno del ácido carboxílico son reemplazados por grupos metilo y acrilonitrilo en el que el grupo de ácido carboxílico se reemplaza por el grupo nitrilo correspondiente. Los polímeros de acrilato también se conocen como acrílicos o poliacrilatos. El término polímero de acrilato incluye homopolímeros y copolímeros de acrilatos de alquilo, en los cuales, por ejemplo, el grupo alquilo contiene de uno a ocho átomos de carbono, y sus copolímeros con, por ejemplo, otro material tal como ácido acrílico, ácido metacrílico, ésteres de metacrilato de alquilo, en donde, por ejemplo, los grupos alquilo contienen de 2 a 4 átomos de carbono, acetato de vinilo, acrilonitrilo y estireno.
En otra realización, opcionalmente en combinación con una o más características de las diversas realizaciones descritas anteriormente o a continuación, el agente formador de película es un polímero de acrilato. Más particularmente, un polímero de acrilato seleccionado del grupo que consiste en ácido acrílico, ésteres de ácido acrílico, ácido metacrílico, ésteres de ácido metacrílico, poli(ácido acrílico), copolímero de ácido metacrílico/acrilato de etilo, carbómero, polímero de carboxivinilo, polímero de carboxipolimetileno, elastómeros de poliacrilato, poliacrilatos, copolímero de poliacrilato, crospolímeros de poliacrilato (polyacrylate crosspolymers),crospolímero de acrilatos/acrilato de alquilo (acrylates/alkyl acrylate crosspolymer),copolímero de AMP-acrilatos/metacrilato de alilo (AMP-acrylates/Allyl Methacrylate Copolymer),copolímero de acrilatos/acrilamida (acrylates/acrylamide copolymer),copolímero de ácido acrílico/metacrilato de alquilo (acrylic acid/alkyl methacrylate copolymer),copolímero de silicona/acrilatos (silicone/acrylates copolymer),copolímero de acrilatos/poliuretano (acrylates/polyurethane copolymer),y combinaciones de los mismos.
En otra realización, opcionalmente en combinación con una o más características de las diversas realizaciones descritas anteriormente o a continuación, el agente formador de película, en particular el polímero de acrilato, forma parte de una solución acuosa, que puede contener glicoles tales como propilenglicol, y está presente en la solución en una cantidad de 25 hasta 35% p/p, más particularmente en una cantidad de aproximadamente 29% p/p.
En otra realización, opcionalmente en combinación con una o más características de las diversas realizaciones descritas anteriormente o a continuación, el agente formador de película es copolímero de acrilato (Acrylates copolymer).Más particularmente, forma parte de una solución acuosa, que puede contener glicoles tales como propilenglicol, y está presente en la solución en una cantidad de 25 hasta 35% p/p, más particularmente en una cantidad de aproximadamente 29% p/p.
La expresión "copolímero de acrilato (Acrylates copolymer)"como se ha utilizado en este documento corresponde a la designación del Nombre INCI. También se conoce con los siguientes números de registro CAS: 25133-97-5, 25035-69-2, 25212-88-8. El copolímero de acrilato se refiere a un copolímero de dos o más monómeros seleccionados del grupo que consiste en ácido acrílico, ácido metacrílico, y ésteres de cualquiera de ellos, incluyendo ésteres de (C<1>-C<10>)alquilo, como por ejemplo y sin limitación, ésteres de metilo, etilo, butilo, propil u octilo.
Derivado de ácido hialurónico
El ácido hialurónico (HA, número de registro CAS: 9004-61-9) es un glicosaminoglicano aniónico no sulfatado natural que contiene varias unidades repetidas de disacárido de N-acetil-D-glucosamina (GIcNac) y ácido D-glucurónico (GlcUA).
El derivado de ácido hialurónico juega un papel importante en el mantenimiento de la estructura de la uña y en la retención de la humedad/hidratación de la uña, lubricación y flexibilidad. También promueve la recuperación de la cutícula.
El derivado de ácido hialurónico de la invención se selecciona del grupo que consiste en ácido hialurónico, una sal farmacéutica o cosméticamente aceptable del mismo, y un ácido hialurónico cationizado.
En una realización, opcionalmente en combinación con una o más características de las diversas realizaciones descritas anteriormente o a continuación, el derivado del ácido hialurónico es ácido hialurónico, más particularmente de 500 kDa a 800 kDa.
Las sales farmacéuticas o cosméticamente aceptables de ácido hialurónico también pueden ser parte de la combinación de ingredientes activos de la invención. No hay limitación sobre el tipo de sal de ácido hialurónico que se puede usar, siempre que sea farmacéutica o cosméticamente aceptable cuando se use con fines terapéuticos o cosméticos. El ácido hialurónico y su sal correspondiente pueden diferir en algunas propiedades físicas, pero son equivalentes para los fines de la presente invención.
La expresión "sal farmacéuticamente aceptable" se refiere a una sal apropiada para su uso en tecnología farmacéutica para la preparación de composiciones para uso médico y, la expresión "sal cosméticamente aceptable" se refiere a una sal apropiada para usar en contacto con la piel humana, en particular las uñas, sin toxicidad, incompatibilidad, inestabilidad, respuesta alérgica inapropiada, entre otros. En particular, la expresión "sal farmacéutica o cosméticamente aceptable" abarca sales de uso común tales como, por ejemplo, sales de metales alcalinos. La preparación de sales farmacéuticamente aceptables de ácido hialurónico se puede realizar mediante métodos conocidos en la técnica. Los ejemplos no limitantes de sales farmacéutica o cosméticamente aceptables de ácido hialurónico adecuadas para la presente invención incluyen sales inorgánicas tales como hialuronato de sodio, hialuronato de magnesio, hialuronato de potasio, hialuronato de zinc y hialuronato de cobalto, así como sales orgánicas tales como hialuronato de tetrabutilamonio.
En una realización, opcionalmente en combinación con una o más características de las diversas realizaciones descritas anteriormente o a continuación, el derivado de ácido hialurónico es un ácido hialurónico cationizado. El ácido hialurónico cationizado tiene la ventaja con respecto al ácido hialurónico no cationizado (es decir, ácido hialurónico) de que tiene una penetración mejorada en la placa de la uña y permanece durante un período de tiempo más largo en el área tratada.
Para los fines de la presente invención, un ácido hialurónico cationizado se refiere a un ácido hialurónico, en donde el átomo de hidrógeno de al menos uno de los grupos hidroxílicos (OH) o del grupo carboxílico (COOH) está reemplazado con un resto de la fórmula (III):
en donde cada uno de R<1>-R<4>representa independientemente un grupo (C<1>-C<6>)alquilo lineal o ramificado opcionalmente sustituido con uno o más grupos hidroxilo, y X es un ion halógeno tal como un ion flúor, un ion bromo, un ion cloro, y un ion yodo.
En una realización, opcionalmente en combinación con una o más características de las diversas realizaciones descritas anteriormente o a continuación, el ácido hialurónico cationizado es un ácido hialurónico en donde el átomo de hidrógeno del grupo carboxílico (COOH) se reemplaza con un resto de la fórmula (III) como se ha definido anteriormente.
En otra realización, opcionalmente en combinación con una o más características de las diversas realizaciones descritas anteriormente o a continuación, el ácido hialurónico cationizado tiene un grado de sustitución de 0,1 hasta 0,6, más preferentemente de 0,15 hasta 0,35.
La expresión "grado de sustitución" o grado de cationización del ácido hialurónico cationizado como se ha utilizado en este documento se refiere al número de grupos de amonio cuaternario por cada unidad repetitiva de ácido hialurónico (que consiste en el dímero GlcNAc-GlcUA). El grado de sustitución se puede medir usando espectroscopía de resonancia magnética nuclear<1>H.
En otra realización, opcionalmente en combinación con una o más características de las diversas realizaciones descritas anteriormente o a continuación, el ácido hialurónico cationizado tiene la fórmula (II):
en donde R es un resto de fórmula (III) como se ha definido previamente.
En una realización más particular, opcionalmente en combinación con una o más características de las diversas realizaciones descritas anteriormente o a continuación, el ácido hialurónico cationizado tiene la fórmula (II), y el resto de fórmula (III) tiene la fórmula (IIIa):
En otra realización, opcionalmente en combinación con una o más características de las diversas realizaciones descritas anteriormente o a continuación, el ácido hialurónico cationizado corresponde a la designación del nombre INCI Hialuronato de hidroxipropiltrimonio (Hydroxypropyltrimonium Hyaluronate)(Número de registro CAS: 999999-97-1).
Compuestos de silanol
Para los fines de la invención, la expresión "compuesto de silanol" se refiere a un compuesto que tiene uno o más restos SÍ-(OH)<x>en donde x es 1 (monohidroxisilanos), 2 (dihidroxisilanos o silanodioles), o 3 (trihidroxisilanos o silanotrioles).
Los compuestos de silanol mejoran la elasticidad de la piel y reducen la aparición de imperfecciones. También regeneran fibras de colágeno dañadas e intervienen en la formación de nuevas fibras, estimulando así el crecimiento saludable de las uñas.
Los ejemplos no limitantes de compuestos de silanol incluyen (indicados según sus nombres INCI): Manuronato de metilsilanol (Methylsilanol Mannuronate),Arginato de silanetriol (Silanetriol Arginate),Pectinato de ascorbil metilsilanol (Ascorbyl Methylsilanol Pectinate),Alginato de siloxantriol (Siloxanetriol Alginate),Salicilato de silanodiol (Silanediol Salicylate),Hialuronato de dimetilsilanol (Dimethylsilanol Hyaluronate),Silanotriol (Silanetriol),Silanotriol trehalosa éter (Silanetriol Trehalose Ether),Glutamato de silanotriol (Silanetriol Glutamate),Lisinato de silanotriol (Silanetriol Lysinate),Aspartato de hidroxiprolina metilsilanol (Methylsilanol Hydroxyproline Aspartate),Lactato de sodio metilsilanol (Sodium Lactate Methylsilanol),Dioleil tocoferil metilsilanol (Dioleyl Tocopheryl Methylsilanol),Polisilicona-3 (Polysilicone-3),Dimetil oxobenzodioxasilano (Dimethyl oxobenzo dioxasilane),Cobre PCA metilsilanol (Copper PCA Methylsilanol),Alginato de metilsilanol carboximetil teofilina (Methylsilanol Carboxymethyl Theophylline Alginate),Metilsilanol acetiltirosina (Methylsilanol Acetyltyrosine),Manuronato de acetilnil metilsilanol (Acefylline Methylsilanol Mannuronate)y similares.
En una realización, opcionalmente en combinación con una o más características de las diversas realizaciones descritas anteriormente o a continuación, el compuesto de silanol es un silanodiol o un silanotriol. Más particularmente, el compuesto de silanol es salicilato de silanodiol.
En otra realización, opcionalmente en combinación con una o más características de las diversas realizaciones descritas anteriormente o a continuación, el salicilato de silanodiol forma parte de una solución glicólica, más particularmente una solución de butilenglicol, y está presente en la solución en una cantidad de 18 hasta 26% p/p, más particularmente en una cantidad de aproximadamente 24% p/p.
El término "glicol" se refiere en este documento a un compuesto orgánico que tiene dos grupos hidroxilo (-OH) unidos a diferentes átomos de carbono. Ejemplos no limitantes de glicoles incluyen etilenglicol, propilenglicol (1,2-propanodiol), butilenglicol (incluido el 1,2-butanodiol, 1,3-butanodiol, 1,4-butanodiol, y 2,3-butanodiol).
En otra realización, opcionalmente en combinación con una o más características de las diversas realizaciones descritas anteriormente o a continuación, el salicilato de silanodiol está disponible comercialmente como solución glicólica de salicilato de dimetilsilanodiol que corresponde a la designación INCI Salicilato de silanodiol (y) butilenglicol (y) trietanolamina (Silanediol Salicylate(and) Butylene Glycol(and) Triethanolamine) (Números de registro CAS: ácido 2-[(hidroxidimetilsilil)oxi]benzoico (187939-06-6), 1,3-butanodiol (107-88-0), y trietanolamina (102-71-6)).
Extracto dePistacia lentiscus
La expresión "extracto dePistacia lentiscus"se usa en este documento para referirse a preparaciones concentradas obtenidas usando procedimientos de extracción dePistacia lentiscus(mástica) (Pistacia lentiscus(mastic)) por los medios apropiados.
El extracto dePistacia lentiscusaumenta la expresión de queratinas duras y KAPs en las uñas, así como su grosor.
Pistacia lentiscus L.es un pequeño arbusto de hoja perenne nativo de los países mediterráneos que se cultiva por su resina aromática. La variedadPistacia lentiscus L.var.Chiase cultiva en la isla de Chios, Grecia, y produce la resina conocida como goma mástica (mastic gum),que se obtiene por incisiones superficiales de la corteza o el tronco y las ramas principales. Los medios apropiados para extraer los principios activos incluyen, por ejemplo, extracción con fluidos supercríticos (tales como CO<2>supercrítico).
El extracto dePistacia lentiscuscontiene varios componentes que incluyen un polímero natural (cis-1,4-poli-p-mirceno), triterpenos (tipo de esqueleto de eufano y dammarano tetracíclico y de tipo de esqueleto de oleano y lupano pentacíclico, tal como ácido mástico, ácido isomástico, ácido oleanólico, tirucalol), hidrocarburos monoterpenos, 20% de monoterpenos y sesquiterpenos oxigenados; polifenoles (tirosol, ácido p-hidroxibenzoico, ácido p-hidroxi-fenilacético, ácido vanílico y ácido gálico), y fitosteroles.
En una realización, opcionalmente en combinación con una o más características de las diversas realizaciones descritas anteriormente o a continuación, el extracto dePistacia lentiscuses un concentrado obtenido por extracción con CO<2>supercrítico de gotas de cristal recogidas enPistacia lentiscus.
En otra realización, opcionalmente en combinación con una o más características de las diversas realizaciones descritas anteriormente o a continuación, el extracto dePistacia lentiscusforma parte de una solución aceitosa, más particularmente una solución de triglicéridos caprílico/cáprico, y está presente en la solución en una cantidad de 15 hasta 25% p/p, más particularmente en una cantidad de aproximadamente 20% p/p.
En otra realización, opcionalmente en combinación con una o más características de las diversas realizaciones descritas anteriormente o a continuación, el extracto dePistacia lentiscuscorresponde a la designación INCI Triglicérido caprílico/cáprico (y) Goma dePistacia lentiscus(mástica) (Caprylic/capric triglyceride(and) Pistacia lentiscus(Mastic) Gum)(Números de registro CAS: Triglicérido caprílico/cáprico (73398-61-5) yPistacia lentiscus(Mastic) Gum(61789-92 2)).
Composiciones farmacéuticas y cosméticas
Como se mencionó anteriormente, también forma parte de la invención una composición para uñas tópica farmacéutica o cosmética que comprende una cantidad efectiva de la combinación como se ha definido anteriormente, junto con uno o más excipientes o vehículos farmacéutica o cosméticamente aceptables.
En una realización, opcionalmente en combinación con una o más características de las diversas realizaciones descritas anteriormente o a continuación, la composición de uñas tópica farmacéutica o cosmética consiste en la combinación como se ha definido anteriormente y uno o más excipientes o vehículos farmacéutica o cosméticamente aceptables. En esta realización, la composición no incluye ningún agente activo aparte de ramnosa o un polisacárido rico en ramnosa, un extracto dePistacia lentiscus,y uno o más agentes activos adicionales seleccionados entre: un derivado de ácido hialurónico como se ha definido anteriormente, y un compuesto de silanol.
La expresión "excipientes o vehículos farmacéuticamente aceptables" significa que los excipientes o vehículos son adecuados para la preparación de composiciones para usos farmacéuticos o médicos en humanos y animales. Cada componente debe ser farmacéuticamente aceptable en el sentido de ser compatible con los otros ingredientes de la composición farmacéutica. También debe ser adecuado para su uso en contacto con tejidos u órganos de humanos y animales sin toxicidad excesiva, irritación, respuesta alérgica, inmunogenicidad u otros problemas o complicaciones consistentes con una relación riesgo/beneficio razonable.
La expresión "excipientes o vehículos cosméticamente aceptables" significa que los excipientes o vehículos son adecuados para la preparación de composiciones para uso cosmético. Cada componente debe ser cosméticamente aceptable en el sentido de ser compatible con los otros ingredientes de la composición cosmética. También debe ser adecuado para su uso en contacto con tejidos u órganos de humanos y animales sin toxicidad excesiva, irritación, respuesta alérgica, inmunogenicidad u otros problemas o complicaciones consistentes con una relación riesgo/beneficio razonable.
La expresión "cantidad efectiva" como se ha utilizado en este documento, se refiere a la cantidad de producto que proporciona el efecto cosmético o terapéutico deseado después de su aplicación. La cantidad efectiva que proporciona un efecto terapéutico (también citado aquí como cantidad terapéuticamente efectiva) es la cantidad de un compuesto que, cuando se administra, es suficiente para prevenir el desarrollo de, o para aliviar en cierto grado uno o más de los síntomas de la enfermedad a la que se dirige. La dosis particular de compuesto administrado según esta invención puede variar según las condiciones particulares que rodean el caso, incluyendo el compuesto administrado, la ruta y frecuencia de administración, edad, afección del paciente, naturaleza o severidad de la afección, trastorno o afección a tratar o prevenir y consideraciones similares.
En una realización, opcionalmente en combinación con una o más características de las diversas realizaciones descritas anteriormente o a continuación, la composición para uñas tópica es una composición farmacéutica. En otra realización particular, opcionalmente en combinación con una o más características de las diversas realizaciones descritas anteriormente o a continuación, la composición es una composición cosmética.
En una realización particular, opcionalmente en combinación con una o más características de las diversas realizaciones descritas anteriormente o a continuación, en la composición farmacéutica o cosmética descrita previamente, ya sea ramnosa o, alternativamente, el polisacárido rico en ramnosa es el único sacárido presente en la composición.
La composición para uñas tópica farmacéutica o cosmética comprende ramnosa o un polisacárido rico en ramnosa, un agente formador de película, y un extracto dePistacia lentiscus.
En una realización, opcionalmente en combinación con una o más características de las diversas realizaciones descritas anteriormente o a continuación, la composición para uñas tópica farmacéutica o cosmética consiste en:
a) ramnosa o un polisacárido rico en ramnosa y un extracto dePistacia lentiscuscomo únicos agentes activos; b) un agente formador de película; y
c) uno o más excipientes o vehículos farmacéutica o cosméticamente aceptables adicionales.
En otra realización, opcionalmente en combinación con una o más características de las diversas realizaciones descritas anteriormente o a continuación, la composición para uñas tópica farmacéutica o cosmética comprende ramnosa o un polisacárido rico en ramnosa, un agente formador de película, un extracto dePistacia lentiscus,y un derivado de ácido hialurónico como se ha definido anteriormente.
En otra realización, opcionalmente en combinación con una o más características de las diversas realizaciones descritas anteriormente o a continuación, la composición para uñas tópica farmacéutica o cosmética consiste en:
a) ramnosa o un polisacárido rico en ramnosa; un derivado de ácido hialurónico como se ha definido anteriormente;
y un extracto dePistacia lentiscus;como únicos agentes activos;
b) un agente formador de película; y
c) uno o más excipientes o vehículos farmacéutica o cosméticamente aceptables adicionales.
En otra realización, opcionalmente en combinación con una o más características de las diversas realizaciones descritas anteriormente o a continuación, la composición para uñas tópica farmacéutica o cosmética comprende ramnosa o un polisacárido rico en ramnosa, un agente formador de película, un compuesto de silanol, y un extracto dePistacia lentiscus.En otra realización, opcionalmente en combinación con una o más características de las diversas realizaciones descritas anteriormente o a continuación, la composición para uñas tópica farmacéutica o cosmética consiste en:
a) ramnosa o un polisacárido rico en ramnosa; un compuesto de silanol; y un extracto dePistacia lentiscus;como únicos agentes activos;
b) un agente formador de película; y
c) uno o más excipientes o vehículos farmacéutica o cosméticamente aceptables adicionales.
En otra realización, opcionalmente en combinación con una o más características de las diversas realizaciones descritas anteriormente o a continuación, la composición para uñas tópica farmacéutica o cosmética comprende ramnosa o un polisacárido rico en ramnosa, un agente formador de película, un compuesto de silanol, un extracto dePistacia lentiscus,y un derivado de ácido hialurónico como se ha definido anteriormente.
En otra realización, opcionalmente en combinación con una o más características de las diversas realizaciones descritas anteriormente o a continuación, la composición para uñas tópica farmacéutica o cosmética consiste en:
a) ramnosa o un polisacárido rico en ramnosa; un derivado de ácido hialurónico como se ha definido anteriormente;
un compuesto de silanol; y un extracto dePistacia lentiscus;como únicos agentes activos;
b) un agente formador de película; y
c) uno o más excipientes o vehículos farmacéutica o cosméticamente aceptables adicionales.
En otra realización, opcionalmente en combinación con una o más características de las diversas realizaciones descritas anteriormente o a continuación, la composición de uñas tópica farmacéutica o cosmética comprende ramnosa o un polisacárido rico en ramnosa en una cantidad de 0,02 hasta 0,1% en peso, más particularmente de 0,03 hasta 0,07% en peso, con respecto al peso de la composición total.
En una realización más particular, el polisacárido rico en ramnosa forma parte de una solución acuosa, en donde la solución contiene de 1 hasta 4% p/p, más particularmente, aproximadamente 2,5% p/p del polisacárido rico en ramnosa, y la solución acuosa está presente en la composición en una cantidad de 1 hasta 3% en peso, más particularmente de 1,5 hasta 2,5% en peso, con respecto al peso de la composición total.
En otra realización, opcionalmente en combinación con una o más características de las diversas realizaciones descritas anteriormente o a continuación, la composición para uñas tópica farmacéutica o cosmética comprende un agente formador de película en una cantidad de 0,1 hasta 1% en peso, más particularmente de 0,1 hasta 0,5% en peso, con respecto al peso de la composición total.
En una realización más particular, el agente formador de película forma parte de una solución acuosa, en donde la solución contiene de 25 hasta 35% p/p, y la solución acuosa está presente en la composición en una cantidad de 0,5 hasta 2% en peso, más particularmente de 0,8 hasta 1,5% en peso, con respecto al peso de la composición total.
En otra realización, opcionalmente en combinación con una o más características de las diversas realizaciones descritas anteriormente o a continuación, la composición tópica farmacéutica o cosmética para uñas comprende un derivado de ácido hialurónico como se ha definido anteriormente en una cantidad de 0,05 hasta 1% en peso, más particularmente de 0,08 hasta 0,5% en peso, con respecto al peso de la composición total.
En otra realización, opcionalmente en combinación con una o más características de las diversas realizaciones descritas anteriormente o a continuación, la composición para uñas tópica farmacéutica o cosmética comprende un compuesto de silanol en una cantidad de 0,1 hasta 0,8% en peso, más particularmente de 0,15 hasta 0,5% en peso, con respecto al peso de la composición total.
En una realización más particular, el compuesto de silanol forma parte de una solución acuosa, en donde la solución contiene de 18 hasta 26% p/p, más particularmente aproximadamente 24% p/p del compuesto de silanol, y la solución acuosa está presente en la composición en una cantidad de 0,5 hasta 2% en peso, más particularmente de 0,8 hasta 1,5% en peso, con respecto al peso de la composición total.
En otra realización, opcionalmente en combinación con una o más características de las diversas realizaciones descritas anteriormente o a continuación, la composición para uñas tópica farmacéutica o cosmética comprende un extracto dePistacia lentiscusen una cantidad de 0,01 hasta 0,3% en peso, más particularmente de 0,02 hasta 0,1% en peso, con respecto al peso de la composición total.
En una realización más particular, el extracto dePistacia lentiscusforma parte de una solución aceitosa, más particularmente una solución de triglicéridos caprílico/cáprico, en donde la solución contiene de 15 hasta 25% p/p, más particularmente aproximadamente 20% p/p del extracto, y la solución de aceite está presente en la composición en una cantidad de 0,1 hasta 1% en peso, más particularmente de 0,1 hasta 0,5% en peso, con respecto al peso de la composición total.
Generalmente, las formulaciones tópicas para uñas incluyen aerosoles para esmalte de uñas (también conocidos como barniz, lacas o esmaltes), mousses, geles, soluciones, sueros, aceites, cremas, lociones, y similares, en donde la combinación de la invención, junta o por separado, se dispersa o disuelve en excipientes adecuados.
La elección del tipo de formulación dependerá de diferentes factores, incluyendo la naturaleza de los compuestos activos y la afección a tratar. Los excipientes o vehículos utilizados tienen afinidad por las uñas, se toleran bien, son estables y se usan en cantidad adecuada para proporcionar la consistencia deseada y la facilidad de aplicación. Los excipientes y/o vehículos apropiados, y sus cantidades, pueden determinarse fácilmente por los expertos en la materia según el tipo de formulación que se esté preparando.
Ejemplos de vehículos y excipientes adecuados que pueden usarse en composiciones para uñas incluyen agentes gelificantes; hidratantes; humectantes; emolientes; ajustadores de pH; conservantes, tales como fenoxietanol; tensioactivos tales como Tween y laurilsulfato de sodio, disolventes; solubilizantes; plastificantes; agentes colorantes, tales como tintes, lacas, y pigmentos; agentes de suspensión; agentes opacificantes, tales como dióxido de titanio u óxido de zinc; absorbentes de UV tales como benzofenonas; y perfumes.
Se pueden usar agentes gelificantes para proporcionar una consistencia de gel. Ejemplos no limitantes de agentes gelificantes incluyen copolímeros de acetato de vinilo, derivados de celulosa, polivinilpirrolidona y copolímeros de carboxivinilo.
Ejemplos de humectantes incluyen, sin limitación, glicerina, diglicerina, etilhexilglicerina, pentilenglicol, polietilenglicol, propilenglicol, butilenglicol, sorbitol, sacarosa, o trehalosa. Preferentemente, el humectante se selecciona del grupo que consiste en propilenglicol y butilenglicol, y sus mezclas. El humectante puede estar presente en la formulación en una cantidad de 0,1 hasta 2% en peso con respecto al peso total de la composición.
Ejemplos de ajustadores de pH incluyen, sin limitación, fosfato de sodio monobásico, fosfato de sodio dibásico, ácido benzoico, citrato de sodio, trietanolamina, hidróxido de sodio, ácido láctico y cítrico, trometamina y similares. Los ajustadores de pH pueden estar presentes en la formulación en una cantidad de 0,02 hasta 1% en peso con respecto al peso total de la composición.
Ejemplos no limitantes de emolientes incluyen triglicéridos caprílicos/cápricos, isoparafina C13-C14, ciclohexasiloxano, ciclopentasiloxano, alcohol cetílico, neopentanoato de isodecilo, aceite de almendra, alcohol cetoestearoílico, alcohol cetílico, cera de ésteres cetílicos, aceite de semilla de algodón, ciclometicona, palmitoestearato de etilenglicol, miristato de isopropilo, palmitato de isopropilo, lanolina, lecitina, aceite mineral ligero, triglicéridos de cadena media, aceite mineral y alcoholes de lanolina, vaselina, alcohol estearílico de aceite de soja, aceite de girasol, xilitol y combinaciones de los mismos. Los emolientes pueden estar presentes en la formulación en una cantidad de 0,1 hasta 1% en peso con respecto al peso total de la composición.
Los disolventes pueden facilitar la obtención de una formulación homogénea y proporcionar una viscosidad adecuada. Ejemplos no limitantes de disolventes incluyen etanol y agua. Los disolventes pueden estar presentes en la formulación en una cantidad de 30 hasta 97% en peso con respecto al peso total de la composición.
Ejemplos no limitantes de solubilizadores incluyen aceite de ricino hidrogenado Peg-40, aceite de ricino hidrogenado PEG-60.
En una realización, opcionalmente en combinación con una o más características de las diversas realizaciones descritas anteriormente o a continuación, la composición para uñas tópica farmacéutica o cosmética es un esmalte de uñas. El esmalte de uñas de la invención muestra una viscosidad adecuada y propiedades de flujo a aplicar: está en forma líquida hasta que se aplica a las uñas y tiene un tiempo de secado rápido (aproximadamente 1-2 minutos).
En otra realización, opcionalmente en combinación con una o más características de las diversas realizaciones descritas anteriormente o a continuación, la composición de uñas tópica farmacéutica o cosmética comprende o consiste en: a) ramnosa o un polisacárido rico en ramnosa, donde el polisacárido rico en ramnosa comprende ramnosa en una cantidad igual o superior a 30% p/p;
b) un agente formador de película;
c) un extracto dePistacia lentiscus;y
d) uno o más agentes activos adicionales seleccionados de:
i) un derivado de ácido hialurónico como se ha definido anteriormente, y
ii) un compuesto de silanol.
junto con uno o más excipientes o vehículos farmacéutica o cosméticamente aceptables seleccionados de disolventes, emolientes, ajustadores de pH, solubilizantes, y humectantes.
Como se ha mencionado anteriormente, la combinación de la invención, gracias a la presencia de ramnosa o el polisacárido rico en ramnosa, es activa contra infecciones por hongos. Como se muestra en los ejemplos a continuación, la ramnosa o un polisacárido rico en ramnosa tiene actividad contra especies deMalassezia,especies deCandida,y especies deTrichophyton.Por tanto, la ramnosa o un polisacárido rico en ramnosa tiene la ventaja de tener un amplio espectro de actividad, ya que no sólo es activo contra levaduras comunes presentes en las uñas sino también contra levaduras que son menos comunes en la onicomicosis.
En una realización, opcionalmente en combinación con una o más características de las diversas realizaciones descritas anteriormente o a continuación, la infección antimicótica está causada por especies deMalassezia.Más particularmente, la infección antimicótica está causada porMalassezia furfur.
En otra realización, opcionalmente en combinación con una o más características de las diversas realizaciones descritas anteriormente o a continuación, la infección antimicótica está causada por especies deCandida.Más particularmente, la infección antimicótica está causada porCandida albicans.
En otra realización, opcionalmente en combinación con una o más características de las diversas realizaciones descritas anteriormente o a continuación, la infección antimicótica está causada por especies deTrichophyton.Más particularmente, la infección antimicótica está causada porTrichophyton interdigitale.
Ejemplos no limitantes de enfermedades que pueden tratarse y/o prevenirse incluyen la pitiriasis versicolor, dermatitis seborreica, caspa, y onicomicosis.
En una realización, opcionalmente en combinación con una o más características de las diversas realizaciones descritas anteriormente o a continuación, la infección antimicótica es una infección antimicótica de uñas, más particularmente, la infección antimicótica de las uñas es onicomicosis; e incluso más particularmente onicomicosis causada porMalassezia furfur, Candida albicansoTrichophyton interdigitale.El término "onicomicosis", como se ha utilizado en este documento, se refiere a una infección micótica de la placa de la uña y/o el lecho ungueal.
Como se mencionó anteriormente, la combinación de la invención y las composiciones de la misma como se han definido anteriormente son especialmente adecuadas para mejorar la salud de las uñas al mejorar o promover una o más características de la uña tales como arquitectura de uñas, grosor de uñas, dureza de uñas, fuerza de las uñas, humedad/hidratación de las uñas, lubricación de uñas, y flexibilidad de uñas, evitando así la fragilidad de las uñas. En consecuencia, también forma parte de la invención el uso cosmético de la combinación o las composiciones como se ha definido previamente como agente para el cuidado de las uñas.
El término "cosmético" tiene por objeto indicar un uso destinado, principalmente, a proporcionar un efecto estético y/o de confort, en particular, para mejorar la apariencia de las uñas. En el contexto de la presente invención, cuando la composición de la invención se usa como un agente para cuidado de las uñas, no pretende incluir ningún uso terapéutico. El uso cosmético está dirigido particularmente a seres humanos que no tienen problemas o enfermedades en las uñas como, por ejemplo, onicomicosis o paroniquia. Cuando la combinación de la invención se usa con fines cosméticos, forma parte de una composición cosmética tópica.
A lo largo de la descripción y las reivindicaciones, la palabra "comprende" y las variaciones de la palabra, no tienen por objeto excluir otras características técnicas, aditivos, componentes o etapas. Además, la palabra "comprende" abarca el caso de "consiste en". Objetos adicionales, ventajas y características de la invención serán evidentes para los expertos en la materia tras examinar la descripción o pueden aprenderse mediante la puesta en práctica de la invención. Los siguientes ejemplos y dibujos se proporcionan a modo de ilustración, y no pretenden ser limitantes de la presente invención. Además, la presente invención incluye todas las combinaciones posibles de realizaciones particulares y preferidas que se describen en este documento.
Ejemplos
Ejemplo 1
Se preparó un producto tópico de uñas con la composición indicada en la siguiente tabla según un procedimiento que comprende las siguientes etapas:
1. Base: El componente 00 se agregó en el contenedor principal. Los componentes (01), (03) y (04) se agregaron en el recipiente principal hasta solución homogénea. El componente (02) se incorporó a la mezcla usando un homogeneizador (5000-6000 rpm).
2. Prefase 1: En un recipiente auxiliar, el componente (010) se disolvió en el componente (011), y luego se añadió el componente (012).
3. Prefase 2: En un recipiente auxiliar, el componente (021) se disolvió en el componente (020).
4. Prefase 3: En un recipiente auxiliar, los componentes (030) y (031) se mezclaron.
5. La prefase 1 se añadió a la prefase 2, y la mezcla resultante de prefases 01 02 se añadió a la mezcla base previa. El pH de la mezcla se ajustó con prefase 3.
En la composición anterior, la relación en peso entre el polisacárido rico en ramnosa y el agente formador de película es aproximadamente 1:5,8; la relación en peso entre el polisacárido rico en ramnosa y el derivado de ácido hialurónico es de aproximadamente 1:4; la relación en peso entre el polisacárido rico en ramnosa y el compuesto de silanol es aproximadamente 1:5; y la relación en peso entre el polisacárido rico en ramnosa y el extracto es de aproximadamente 1:1.
Ejemplo 2 y ejemplo comparativo 3
Las cremas con las composiciones indicadas en la siguiente tabla se prepararon según un procedimiento que comprende las siguientes etapas:
1. Los ingredientes de la fase A se mezclaron en el orden indicado con agitación después de cada adición hasta obtener una masa homogénea. Luego, la masa se calentó a 75-80 °C
2. Se pesaron los ingredientes de la fase B, se calentaron a 75-80 °C y se mezclaron hasta que se obtuvo una fase homogénea.
3. Cuando ambas fases están a 75-80 °C, la fase B se añadió lentamente a la fase A y la mezcla se homogeneizó. 4. La mezcla obtenida en el paso 3 se enfrió a 55 °C, el pH se ajustó con hidróxido de sodio y los ingredientes de la fase C se agregaron en el orden indicado, con agitación después de cada adición hasta obtener una masa homogénea. 5. La mezcla obtenida en la etapa 4 se enfrió a 20-30 °C.
Estudio de eficacia, compatibilidad, y aceptabilidad en uñas
Se realizó un estudio para evaluar la eficacia, así como para verificar la compatibilidad y aceptabilidad de la formulación del ejemplo 1. El producto de ensayo se evaluó en 30 sujetos (edad: 18-65 años de edad, género: femenino) con uñas quebradizas y uñas débiles con superficie rugosa y/o tendencia a romperse. La aplicación del producto se realizó por el propio sujeto, una vez al día, durante 28 u 84 días consecutivos.
La eficacia del producto se evaluó mediante mediciones instrumentales de la condición y caracterización específicas de las uñas, con un sistema de microscopía confocal (Vivascope® 1500); y objetiva y cuantitativamente; mediante mediciones instrumentales de la rugosidad de las uñas con un sistema de proyección Fringe (Primos 3D®); mediante fotos estandarizadas obtenidas con iluminación estándar (una fotografía por sujeto de la uña más representativa); mediante evaluación clínica de la fragilidad de las uñas con una puntuación; y mediante autoevaluación (en los días 14, 24 y 28 (D14, D28 y D84)) utilizando cuestionarios objetivo.
La aceptabilidad se verificó todos los días por los propios sujetos en casa; bajo la autoridad y control del dermatólogo o del técnico, y después de preguntar a los sujetos tras la aplicación de los productos.
La compatibilidad se controló después del examen visual del área experimental, bajo la autoridad del dermatólogo o del técnico, y después de preguntar a los sujetos tras la aplicación del producto.
Según los resultados obtenidos, la formulación del ejemplo 1 tuvo muy buena aceptabilidad y compatibilidad en condiciones normales de uso. En cuanto a las medidas instrumentales, la formulación del ejemplo 1 presentó:
- Un aumento significativo en el grosor de la capa superficial, después de 28 y 84 días de aplicación del producto. - Un aumento significativo en la densidad de las uñas, después de 28 y 84 días de aplicación del producto.
- Una disminución significativa en el parámetro de rugosidad Ra, después de 14, 28 y 84 días de aplicación del producto.
- Una disminución significativa en el parámetro de rugosidad Rz, después de 28 y 84 días de aplicación del producto.
- Una disminución significativa del sistema de clasificación de uñas y, por tanto, una mejora en la apariencia de las uñas, después de 14, 28 y 84 días de aplicación del producto.
Actividad antifúngica del polisacárido rico en ramnosa
Estudio 1
Se obtuvieron explantes de piel humana con el consentimiento informado de personas sanas, mujeres de 40 a 55 años sometidas a cirugía plástica (Autorización otorgada por el comité ético del gobierno francés según la ley francesa L.1245 CSP). Hasta 2 h de la cirugía, la piel se cortó en piezas de 0,8 cm2 y se pusieron las muestras con la dermis hacia abajo y la epidermis hacia arriba en placas de cultivo que contenían medio DMEM con antibióticos (1 % de pen-strep). Los cultivos se incubaron durante al menos 48 horas a 37 °C bajo 5% de CO<2>para recuperación antes del inicio del estudio.
Etapa 1. Los explantes de piel (Explantes de piel humana) de donantes sanos se alteraron mediante extracción (lo que condujo a la eliminación de ~ 40% del grosor del estrato córneo) para facilitar la estabilización de la infección por el hongo.
Etapa 2. Los explantes de piel se dejaron estabilizar (reposaron durante 48 h) después de la extracción.
Etapa 3. Para cada grupo de tratamiento, las composiciones ensayadas (ejemplo comparativo 3 (P1) y ejemplo 2 (P2)) se aplicaron tópicamente a 2 mg/cm2 de una manera que fue idéntica para todos los grupos de tratamiento y se extendió cuidadosamente usando una microespátula. Los explantes de piel en el grupo de control no recibieron ningún tratamiento tópico (control C).
Etapa 4. Los explantes de piel previamente revestidos con artículos de ensayo y en el grupo de control se inocularon mediante la adición de una suspensión deMalassezia furfuren la superficie y se incubaron durante 24 horas.
Etapa 5. Después de un período de incubación de 24 horas, el número de unidades formadoras de colonias (UFC) se cuantificó utilizando el método de placa directa.
La actividad antifúngica se evaluó para piroctona olamina del ejemplo comparativo 3 (P1), y la composición del ejemplo 2 (P2) con respecto al control (C). Como se puede ver en la Figura 1, la aplicación del compuesto de la invención (P2) redujo eficazmente el crecimiento deM. furfur.
Estudio 2
En este estudio, se simuló una infección del lecho ungueal, como la onicomicosis subungueal distal que invade el lecho ungueal y la parte inferior de la placa ungueal, mediante el ensayo de las composiciones de la invención contraCandida albicans(aislada de la uña infectada).
Se obtuvieron explantes de piel humana como en el estudio 1 y se cortaron en piezas de 0,8 cm2. Las muestras se colocaron con la dermis hacia abajo y la epidermis hacia arriba en placas de cultivo que contenían medio DMEM con antibióticos (1% de estreptococo). Los cultivos se incubaron durante al menos 48 horas a 37 °C bajo 5% de CO<2>para recuperación antes del inicio del estudio. Previamente se preparó un inóculo deCandida albicans(106 UFC).
Después de 48 horas de acondicionamiento de los explantes, los explantes se dividieron en cuatro grupos diferentes: 1) Explantes no inoculados y no tratados (Control, grupo 1 FIG. 2)
2) Explantes inoculados conC. albicans(Control inoculado, grupo 2 FIG. 2)
3) Explantes inoculados conC. albicansy tratados con la composición ensayada al mismo tiempo (grupo 3 FIG. 2) 4) Explantes tratados primero con la composición ensayada y después de 6 horas se aplicó el inóculo deC. albicans(grupo 4, Figura 2).
Para cada grupo de tratamiento, las composiciones ensayadas (composición del ejemplo 1) se aplicaron por vía tópica a 2 mg/cm2 de una manera idéntica para todos los grupos de tratamiento y se extendieron cuidadosamente usando una microespátula.
5) Después del período de incubación de 24 horas, se cuantificó el número de unidades formadoras de colonias (UFC) utilizando el método de placa directa.
6) Se realizó tinción de Gram.
La actividad del producto para resistir la infección porC. albicansse evaluó mediante la comparación de las UFC para el control inoculado frente al grupo 3 y 4. Como se puede ver en la Figura 2, la aplicación del compuesto de la invención (grupos 3 y 4) redujo eficazmente el crecimiento deC. albicansen un 99% cuando se aplicó al mismo tiempo que el inóculo (grupo 3), y en un 46,7% cuando se aplicó antes del inóculo (grupo 4). Los resultados sugieren que el producto proporciona una protección clara de los tejidos afectados contra la infección por hongos.
Estudio clínico
Caso 1
Un hombre de 58 años con diabetes tipo 1 y onicomicosis porCandidade 2 uñas de las manos fue tratado tópicamente en las uñas afectadas con la composición de la invención (composición del ejemplo 1) dos veces al día durante 6 meses. Después del tratamiento, se pudo observar una mejora significativa en las uñas.
Caso 2
Una mujer de 45 años con onicomicosis de las primeras uñas del pie derecho debido aTrichophyton interdigitalefue tratada con la composición de la invención (composición del ejemplo 1) dos veces al día durante 3 meses. Después del tratamiento, se pudo observar que la onicomicosis se había curado, sin necesidad de más terapia.
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Claims (15)

  1. REIVINDICACIONES 1. Una combinación que comprende: a) ramnosa o un polisacárido rico en ramnosa, donde el polisacárido rico en ramnosa comprende ramnosa en una cantidad igual o superior a 30% p/p; b) un agente formador de película; y c) uno o más agentes activos adicionales seleccionados de: i) un derivado de ácido hialurónico seleccionado del grupo que consiste en ácido hialurónico, una sal farmacéutica o cosméticamente aceptable del mismo, y un ácido hialurónico cationizado, en donde el ácido hialurónico cationizado es un ácido hialurónico en donde el átomo de hidrógeno de al menos uno de los grupos hidroxílicos o del grupo carboxílico está reemplazado por un resto de fórmula (III):
    en donde cada uno de R<1>-R<4>representa independientemente un grupo (C<1>-C<6>)alquilo lineal o ramificado opcionalmente sustituido con uno o más grupos hidroxilo, y X es un ion halógeno; ii) un compuesto de silanol, y iii) un extracto dePistacia lentiscus, para uso en el tratamiento y/o prevención de infecciones fúngicas en seres humanos.
  2. 2. Una combinación que comprende: a) ramnosa o un polisacárido rico en ramnosa, donde el polisacárido rico en ramnosa comprende ramnosa en una cantidad igual o superior a 30% p/p; b) un agente formador de película; c) un extracto dePistacia lentiscus;y d) uno o más agentes activos adicionales seleccionados de: i) un derivado de ácido hialurónico seleccionado del grupo que consiste en ácido hialurónico, una sal farmacéutica o cosméticamente aceptable del mismo, y un ácido hialurónico cationizado, en donde el ácido hialurónico cationizado es un ácido hialurónico en donde el átomo de hidrógeno de al menos uno de los grupos hidroxílicos o el grupo carboxílico está reemplazado por un resto de fórmula (III):
    en donde cada uno de R1-R4 representa independientemente un grupo (C<1>-C<6>)alquilo lineal o ramificado opcionalmente sustituido con uno o más grupos hidroxilo, y X es un ion halógeno; y ii) un compuesto de silanol.
  3. 3. La combinación según la reivindicación 2, donde la combinación comprende el derivado de ácido hialurónico como se define en la reivindicación 2; y el compuesto de silanol como otros agentes activos adicionales.
  4. 4. La combinación según cualquiera de las reivindicaciones 2-3, donde a) es polisacárido rico en ramnosa, y donde el polisacárido rico en ramnosa comprende una unidad repetitiva de fórmula (I)
  5. 5. La combinación según cualquiera de las reivindicaciones 2-4, donde el derivado de ácido hialurónico es el ácido hialurónico cationizado.
  6. en donde R es un resto de fórmula (III) como se define en la reivindicación 2.
  7. 7. La combinación según cualquiera de las reivindicaciones 2-6, en donde el compuesto de silanol es un silanodiol o un silanotriol.
  8. 8. La combinación según cualquiera de las reivindicaciones 2-7, en donde el agente formador de película es un polímero de acrilato.
  9. 9. La combinación según la reivindicación 8, en donde el polímero de acrilato esacrylates copolymer.
  10. 10. Una composición para uñas tópica farmacéutica o cosmética que comprende la combinación como se define en cualquiera de las reivindicaciones 2-9, junto con uno o más excipientes o vehículos farmacéutica o cosméticamente aceptables.
  11. 11. La composición para uñas tópica farmacéutica o cosmética según la reivindicación 10, en donde ramnosa o un polisacárido rico en ramnosa está presente en una cantidad de 0,03 hasta 0,07% en peso con respecto al peso de la composición total.
  12. 12. La composición para uñas tópica farmacéutica o cosmética según cualquiera de las reivindicaciones 10-11, en donde el agente formador de película está presente en una cantidad de 0,1 hasta 0,5% en peso con respecto al peso de la composición total.
  13. 13. La composición para uñas tópica farmacéutica o cosmética según cualquiera de las reivindicaciones 10-12, donde la composición comprende el derivado de ácido hialurónico como se define en la reivindicación 2 en una cantidad de 0,08 hasta 0,5% en peso con respecto al peso de la composición total.
  14. 14. La composición para uñas tópica farmacéutica o cosmética según cualquiera de las reivindicaciones 10-13, donde la composición comprende el compuesto de silanol en una cantidad de 0,15 hasta 0,5% en peso con respecto al peso de la composición total.
  15. 15. La composición para uñas tópica farmacéutica o cosmética según cualquiera de las reivindicaciones 10-14, donde la composición comprende un extracto dePistacia lentiscusen una cantidad de 0,02 hasta 0,1% en peso con respecto al peso de la composición total.
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