在不限制本發明之範疇的情況下，其先前技術結合局部施用描述。一般而言，消費者試圖改良其皮膚及毛髮之外觀，包括可見老化徵象、變色、色素過多、發紅、發炎及在皮膚表面過多產生油及/或脂質。此外，膠原蛋白合成及降解亦在常見皮膚問題中起作用。膠原蛋白為身體之主要結構蛋白且給予皮膚強度、耐久性及光滑、豐潤外觀。其由纖維母細胞，即位於真皮中之特定皮膚細胞在涉及前原膠原I轉化為原膠原I及最終轉化為旋轉膠質(形成膠原蛋白纖維之形式)的過程中產生。舉例而言，膠原蛋白I之減少與皮膚之堅實度及彈性損失相關聯且導致與老化相關聯之皺紋。玻尿酸為皮膚之另一組分，其在皮膚之美觀性外觀中起作用，包括例如組織水合之變化以及豐潤度及抵抗自由基。然而，隨著年齡增長，葡萄糖胺聚糖(GAG)合成及總體GAG皮膚含量似乎衰減。
名為「Topical Delivery of Trace Metals for Skin Care」之美國專利第7,569,558號揭示一種局部投與痕量金屬以用於調節某些金屬酶之方法。本發明之局部投與方法包含；(i)混合與螯合劑錯合之磷酸化氮雜環鹼之痕量金屬鹽，及(ii)載劑，及(iii)局部施用該混合物。藉由本發明之方法調節金屬酶，諸如超氧化歧化酶、彈性蛋白酶、酪胺酸酶、基質金屬蛋白酶及泛素-蛋白酶體路徑適用於提供消炎、皮膚增白、減少皺紋、控制皮膚老化、細胞抗氧化、控制痤瘡、調節毛髮生長及控制皮膚損傷益處。
名為「Template-Fixed Peptidomimetics with Antimicrobial Activity」之美國專利第7,855,179號揭示通式(I)之模板固定β-髮夾肽模擬物，其中Z為12個α-胺基酸殘基之模板固定鏈，視其在鏈中之位置而定，該等α-胺基酸殘基為Gly或Pro，或為某些類型，此等殘基中之至少一者為N取代之甘胺酸類型，該等類型作為上式中之其餘符號定義於說明書及申請專利範圍中，及其鹽，具有抑制微生物生長或殺死微生物之特性。其可用作食物、化妝品、藥劑或其他含營養物質之消毒劑或用作治療或防止感染之藥劑。此等β髮夾肽模擬物可藉由基於混合固體及溶液相合成策略之方法製造。
名為「Cosmetic Uses of Modified Stressed Yeast Extracts and Related Compositions」之美國專利第8,575,106號揭示包含受應力酵母提取物之金屬複合肽部分及/或鈣流入抑制劑之化妝品組合物，以及使用此類組合物賦予皮膚表皮脫落、抗老化、抗脂質、消炎及/或美白益處；及/或賦予毛髮發亮益處之方法。咸信此等組合物具有針對涉及皮膚老化、發炎、脂質合成及黑色素產生之至少一種生物化學路徑之調節活性。
名為「Compositions for Topical Application Comprising a Peroxide and Retinoid」之美國專利第8,617,580號揭示一種包含作為活性成分之過氧化物及類視黃素之用於局部施用之組合物，其中該過氧化物及該類視黃素中之一者呈包含由金屬氧化層塗佈之活性成分之固體顆粒物的第一微粒形式，且該過氧化物及該類視黃素中之另一者以活性成分之未塗佈自由形式或塗佈形式存在。本發明進一步關於使用該組合物治療個體之表面病狀之方法，製備展示改良穩定性之組合物之方法，及包含以下之套組：(a)包含過氧化物作為第一活性成分之第一組合物；及(b)包含類視黃素作為第二活性成分之第二組合物；該第一活性成分及該第二活性成分中之至少一者由金屬氧化層塗佈。
名為「Cosmetic and/or Pharmaceutical Composition Comprising a Peptidic Hydrolyzate that can reinforce the Barrier Function」之美國專利第8,674,072號揭示一種富含生物活性肽，能夠增強皮膚障壁功能且刺激表皮分化之肽水解產物。另外，一種化妝品及/或醫藥組合物，其包括生理學上可接受之介質及肽水解產物作為活性成分。化妝品組合物活化皮膚細胞中之HMG-CoA還原酶且治療老化及光老化之皮膚徵象。
相關申請案之交叉參考
無。
雖然下文詳細論述本發明之各種實施例之製造及使用，但應瞭解，本發明提供許多可在多種特定情況中實施之適用的發明概念。本文論述之特定實施例僅說明製造及使用本發明之特定方式且不限定本發明之範疇。
為有助於理解本發明，下文定義許多術語。本文所定義之術語具有本發明相關領域中之一般技術者通常理解之含義。諸如「一(a/an)」及「該」之術語不意欲僅指單數實體，而是包括可能使用一個特定實例來說明之一般種類。本文之術語用於描述本發明之特定實施例，且除非申請專利範圍中概述，否則其使用不限定本發明。
如本文所用，片語「活性成分」係指具有治療、化妝或藥用化妝效果之成分。
藉由術語「醫藥活性劑」吾人包括任何化合物，包括醫藥可接受之衍生物，諸如鹽、溶合物及前藥，及任何可用於人類或動物醫學病狀之治癒及/或預防性治療之組合物。較佳地，醫藥活性劑擁有抗細菌、抗病毒及/或抗真菌活性。更佳地，醫藥活性劑包含抗細菌劑。
如本文所用，片語「局部施用」係指施用於皮膚、毛髮、耳朵、黏膜上，經直腸施用及經鼻施用，以及在口腔內牙齒或齒齦施用。
如本文所用，「肽」係指包括由肽鍵接合在一起之兩個或兩個以上胺基酸之任何組合物。肽長度可為約2至約200個或200個以上胺基酸，且一般對應於全長蛋白質之片段，其中片段不包括天然全長蛋白質之所有胺基酸。在一些實施例中，肽長度可為至少約3、至少約4、至少約5、至少約6、至少約8、至少約10、至少約15、或至少約20個胺基酸。在一些實施例中，肽長度可為不超過約200、不超過約100、不超過約50、不超過約30或不超過約20個胺基酸。舉例而言，在一些實施例中，肽包括少於約20個胺基酸，少於約15個胺基酸，少於約10個胺基酸，或約6個胺基酸。應進一步瞭解肽可含有除通常稱為20個天然存在胺基酸之20個胺基酸外的胺基酸，且許多胺基酸(包括末端胺基酸)可在給定肽中藉由天然方法(諸如糖基化及其他轉譯後修飾)或藉由化學修飾技術(諸如此項技術中熟知之那些技術)修飾。可存在於本發明之肽中之已知修飾尤其包括(但不限於)乙醯化、醯化、ADP核糖基化、醯胺化、分支、交聯、環化、雙硫鍵形成、去甲基化、糖基化、羥基化、碘化、甲基化、氧化、磷酸化、異戊烯化、外消旋化、硒化、硫酸化及泛素化。
如本文所用，向皮膚提供特定益處之「有效之量」或「有效量」係指活性量之組合物，包括鉀、鋅、鈣、銣或其組合，及一或多種肽，當施用足夠時間時其足以提供特定皮膚表現之臨床上可量測之改良。
如本文所用，「皺紋(wrinkle/wrinkling)」係指細微皺紋及/或粗皺紋。細微皺紋或細紋係指皮膚表面上之淺紋路及皺紋。粗皺紋係指深皺痕，尤其面部及眼部周圍之深紋路/皺紋，包括表情紋，諸如眉間紋及皺紋、前額紋及皺紋、魚尾紋及皺紋、鼻唇皺褶及木偶紋及皺紋。前額紋及皺紋係指前額皮膚上之淺紋路及/或深皺痕。魚尾紋及皺紋係指眼部區域周圍皮膚上之淺紋路及/或深皺痕。木偶紋及皺紋係指嘴周圍皮膚上之淺紋路及/或深皺痕。
如本文所用，「膠原蛋白」可與「膠原蛋白I」或「膠原蛋白I型」(存在於皮膚中作為真皮基質組分之類型)互換使用。膠原蛋白I由以緊密三螺旋形式捲繞在一起之三個蛋白鏈組成，該三螺旋提供比鋼大之拉伸強度。其由纖維母細胞，位於真皮中之特定皮膚細胞產生。形成涉及藉由沿著粗糙內質網(RER)之核糖體產生前原膠原I；轉化成原膠原I及在RER內形成三螺旋結構；及在細胞外最終形成旋轉膠質，其為聚集得到膠原蛋白原纖維及隨後纖維之形式。膠原蛋白給予皮膚堅實度、強度、耐久性及年輕、光滑、豐潤外觀。
本發明提供一種包括鉀、鋅、鈣、銣或其組合及一或多種肽之用於傷口護理(例如慢性傷口)之組合物。慢性傷口一般定義為在三十天持續臨床治療之後未癒合之傷口，且包括糖尿病潰瘍、灼傷、壓迫性潰瘍(褥瘡)及靜脈鬱滯潰瘍。一個實施例包括橡樹皮提取物，該提取物下調某些蛋白酶及基質金屬蛋白酶或MMP之產生，基質金屬蛋白酶為經證實妨礙大部分慢性傷口癒合之蛋白質酶。約80%慢性傷口展示蛋白酶(包括MMP)之升高含量，其妨礙或阻止傷口癒合過程。
本發明提供一種包括鉀、鋅、鈣、銣或其組合及一或多種肽之用於減少老化徵象及皺紋外觀之組合物。與老化相關聯之面部皺紋由許多因素造成及加劇。除生理路徑以外，涉及面部老化之分子機制包括膠原蛋白構形變化、彈性蛋白多肽降解及皮膚脂質基質問題。本發明提供一種包括鉀、鋅、鈣、銣或其組合及一或多種肽之用於減少老化徵象及皺紋外觀之藥用化妝品組合物。本發明有效控制蛋白酶及與皮膚中膠原蛋白及組織分解相關聯之其他酶之群組。膠原蛋白分解為皮膚老化中之關鍵因素。蛋白酶最近經鑑別為藉由破壞真皮中之膠原蛋白影響老化皮膚之促成因素。蛋白酶活性在21至40歲年齡群組之真皮中之細胞水準下開始。該活性在41至60歲年齡群組中變得極高，導致膠原蛋白含量極大地降低。近期研究亦確定可藉由抑制可溶N-乙基順丁烯二醯亞胺敏感因子附著蛋白質受體(SNARE)複合物形成(介導神經元胞外分泌之膜蛋白質之核)顯著減少變化。其藉由本發明組合物中使用之短合成肽進行之抑制可減少面部皺紋形成及老化。過度產生及釋放兒茶酚胺促進形成皺紋及細紋。當前組合物包括日霜、晚霜、眼霜加用於Retin-A後或雷射修復使用之產品，其為含有本發明之基於PEG之傷口及灼傷配方。當與表皮脫落產品及雷射修復一起使用時此組合物極其有利，研究顯示癒合時間之大於50%改良。
在Zoe Draelos博士指導下在High Point, North Carolina進行包括鉀、鋅、鈣、銣或其組合及一或多種肽之組合物之臨床試驗。五十名婦女參與測試，其中四十名測試針對安慰劑(一種極佳植物鹼)之活性產品，且10名測試針對冷霜型安慰劑之產品。試驗為雙盲。各婦女在其面部之各側上使用一種乳霜(活性劑或安慰劑)，且Draelos博士或參與者均不知道哪個為活性乳霜。在研究開始及在中點時，對各參與者進行訪問、攝影及視覺檢查，針對皮膚水分及皮膚傳導性測試其面部之各側，且自其面部之各側取得小聚矽氧罩。各婦女交出未使用之產品(將其稱重)及其體驗之日誌。Draelos博士在其報導中關於產品作出極積極的評述，且結果尤其在第一個六週顯著。基本上所有參與者在研究結束時想要更多護膚霜(提供其)，且均感覺到乳霜之保濕品質為突出的。
面部皮膚老化為最終影響全世界所有婦女之普遍狀況。其係由於外在及內在因素。似乎外在及內在老化係由於金屬蛋白酶(MMP)，諸如膠原蛋白酶(膠原蛋白酶-1，MMP-1)及明膠酶(明膠酶A，MMP-2)之分泌。膠原蛋白酶在中性pH下分解原纖維膠原蛋白之三螺旋域且在UVA輻射暴露少於10分鐘之後產生。膠原蛋白酶分解存在於真皮中之原纖維膠原蛋白，導致出現造成老化面部外觀之皺紋。研究目標為評估在面部皮膚老化中局部MMP調節劑之功效。此為具有四週延伸之6週雙盲、分面、媒劑對照之隨機化研究。一個20名個體之群組將媒劑1塗覆至左臉且將活性劑塗覆至右臉。20名個體之第二組將活性劑塗覆至左臉且將媒劑1塗覆至右臉。5名個體之第三組將活性劑塗覆至左臉且將媒劑2塗覆至右臉。且5名個體之第四組將媒劑2塗覆至左臉且將活性劑塗覆至右臉。兩種產品均每日塗覆兩次。如由皮膚學家研究者所評估，個體具有輕度至中度老化。在所有評估時間點(0、2、4、6週及10週延伸)進行研究者及個體視覺面部評估、非侵襲性評估及攝影。滿足包括及排除準則之年齡為25至65歲之四十名女性個體參與。增加額外10名個體以測試第二媒劑調配物。以下項目代表包括準則：女性；年齡25至65；個體必須具有輕度至中度面部老化；個體必須健康狀況一般良好，如自病史確定；個體必須願意在研究期間不改變其皮膚保養產品或面部化妝品中之任一者；個體必須在已充分說明研究性質之後閱讀且簽署知情同意表；使用激素或經口避孕藥之個體必須在參與研究之前使用其超過3個月且必須在研究期間不停止其使用。以下代表排除準則：對測試產品中所含有之成分已知過敏或敏感之個體；需要在日光下花費過多時間之個體(亦即救生員、其他戶外工作者)；在研究過程期間懷孕或哺乳或計劃懷孕之個體；目前參與或在最後4週內已參與任何其他臨床研究(亦即皮膚貼片、使用測試、研究性藥物或裝置等)之個體；由研究者觀察為不能夠完成研究之個體。在6週研究期及4週延伸期期間所有個體繼續服用任何經口或局部藥物，其類型或劑量不變。藉由在研究之0、2、4及6週以及10週延伸時收集多種觀察結果來評估個體。只要可能在各研究設施處之相同經訓練之評估器進行所有視覺評估。待評估之參數為：總體老化評估：基於以下5點序數分級量表針對老化單獨地評估臉之各側：0=無，1=輕微，2=輕度，3=中度，4=重度；研究者視覺評估：使用5點量表將眶周皺紋、紅斑、色素沉著不規則、皮膚粗糙度、脫屑及瘙癢分級：5點分級量表0=無1=輕微2=輕度3=中度4=重度；個體評估：在關於刺痛、皮膚粗糙度及皮膚皺紋之各訪視時個體完成問卷；非侵襲性評估：個體進行TEWL量測且在各訪視時自右額及左額進行針式探針皮膚濕度測定。自兩頰在基線及在第6週及在第10週延伸時進行輪廓量測；數位攝影：個體具有在基線及研究之0、2、4及6週進行之數位攝影。亦在第10週延伸訪視時獲得像片。數位攝影由個體之前額、右臉及左臉影像組成，其中頭部置放於三點固定架中。個體每日2次，早晨及夜晚塗覆產品。自日誌單確定順應性。日誌單之回顧指示極好個體順應性，使得資料不需要取消資格。對於接受研究產品之各研究個體完成研究終止表。所有個體完成第6週。活性劑/媒劑1組中四名個體選擇不完成第10週延伸且活性劑/媒劑組中2名個體選擇不完成第10週延伸。相比於無MMP調節劑之媒劑1及無MMP調節劑及所選植物添加劑之媒劑2，研究產品由活性MMP調節劑組成。研究產品在室溫下儲存於研究場所處之鎖定限制進入區中。所有個體歸還研究活性劑及媒劑之所有瓶子。所選樣品歸還給主持者且摧毀歸還產品及未使用媒劑之其餘部分。未出現嚴重不良反應，然而許多個體報導主要與活性劑相關聯之眼部刺痛及面部刺痛。擷取此資料且在資料分析下報導。在第2週訪視之後通知主持者與研究產品相關聯之刺痛且儘管發生刺痛，研究者及主持者選擇完成研究。藉由Dermatology Consulting Services使用Mann Whitney非參數雙尾配對測試進行資料之統計評估。四十名個體之樣品尺寸經主持者選擇為足以獲得評估活性劑與媒劑1所需之分面。在主持者之請求下，增加10名額外個體以評估活性劑與媒劑2。分配給患者電腦產生之隨機化時程以將活性劑或媒劑1或2塗覆至右臉或左臉。基於雙向測試顯著性界定在p=0.05或0.05以下水準下。比較患者人口統計及基線評估以確定4組適當地平衡。統計分析揭示4組內個體結果之相等平衡。基於主持者之希望進行數種方案修改。研究延伸至增加10名個體以測試無植物添加劑之額外媒劑2。另外，研究延伸至10週以允許收集額外資料。研究者評估活性劑/媒劑1。由於媒劑1之極好保濕特徵，此資料集尤其具挑戰性。在總體研究者評估中在第6週實現活性劑優於媒劑1之統計優越性(p=0.015)。資料集充分平衡，如由在基線處皮膚特徵之極好匹配所指示。可能由於通常在使用14天之後表現之存在於兩種比較產品中之保濕益處，在第2週時在活性劑與媒劑1組之間幾乎不可以注意到差異。存在在第2週及第4週時研究者偏好活性產品之趨勢。此趨勢在第6週時變得統計顯著，但該趨勢在第10週時消失。個體報導在第10週時少得多的刺痛及活性產品氣味及外觀之可辨改變。活性劑可能在10週產品中降解?此外，媒劑開始增稠且更濃縮潤濕劑益處可能遞送至皮膚表面。天氣在第6週與第10週之間顯著變冷，其亦可藉由增加媒劑1之明顯保濕效果影響研究。研究者評估活性劑/媒劑2。媒劑2表現得不如媒劑1那樣好，因此允許與活性劑較好分離。同樣，群組在基線處很好平衡，但僅10名個體存在於說明具挑戰性統計之此群組中。在第10週就皮膚脫屑(p=0.041)及皮膚粗糙度(p=0.045)而言在達至統計顯著性之所有時間點相比於媒劑2存在對活性劑之明顯偏好。總體評估幾乎達至統計顯著性(p=0.065)，但此由有限資料點阻止，因為此研究組功效過低。個體評估活性劑/媒劑1。在活性劑與媒劑1之間就皮膚皺紋及粗糙度改良而言個體不能區分任何皮膚益處。此可歸因於個體不可辨別之兩種產品之極好保濕品質。然而，在所有時間點(2、4、6及10週)相比於媒劑1就活性劑而言存在皮膚刺痛之統計顯著增加，其中最大差異出現在第6週。個體評估活性劑/媒劑2。在活性劑與媒劑2之間就皮膚皺紋及粗糙度改良而言個體不能區分任何差異。就刺痛而言活性劑與媒劑2之間無統計顯著差異。然而，活性劑確實得到比媒劑2高之刺痛計分。此可歸因於參與此研究組之個體之較少數目。經表皮水分損失(TEWL)評估活性劑/媒劑1。此資料揭示活性劑及媒劑1均為極好潤濕劑，其不損壞皮膚障壁功能。TEWL評估活性劑/媒劑2。此資料揭示活性劑及媒劑2均為極好潤濕劑，其不損壞皮膚障壁功能。皮膚濕度評估活性劑/媒劑1。資料展示活性劑或媒劑1不改變皮膚水合。皮膚濕度評估活性劑/媒劑2。此資料展示活性劑或媒劑2不改變皮膚水合。由CuDerm Corporation分析複製品。返回之資料非常廣泛。資料分成兩組，標記為N及P。N表示表徵為魚尾紋之眼部周圍較大皺紋之出現且P表示眼部周圍小細紋之出現。N表示垂直且P表示平行以在光照亮數位影像分析之樣本時指示光之方向。關於活性劑與安慰劑1及活性劑與安慰劑2，在由基線、第6週及第10週組成之各評估時間點呈現資料。在第6週比較活性劑與安慰劑1之資料圖表顯示就皺紋寬度而言之統計顯著值(P=0.021)，但安慰劑1行中之較小數目指示相比於活性劑安慰劑1產生較小皺紋。對於在第10週皺紋數目中之一個統計顯著點此亦為如此，其中安慰劑1同樣勝過活性劑。對於安慰劑2不存在統計顯著點，此為預期的，因為在所有其他分析中安慰劑1勝過安慰劑2。複製品之P分析未能展現任何統計顯著端點。攝影分析。用以比較活性劑與媒劑1之面部兩側之基線與第10週像片的此分析揭示無統計顯著差異。在媒劑2與活性劑之間亦無統計顯著差異。像片為一致及例示性的，但難以以盲法方式評估。基於資料分析：似乎在研究之10週操作時間期間MMP調節活性劑經歷一些降解。當個體使用產品時注意到活性劑顏色暗化及氣味。咸信活性劑中之染料木素為氧化的，其說明顏色改變及氣味。此意謂應將較多及較好抗氧化劑併入調配物中。在研究過程期間MMP調節活性劑亦增稠。媒劑1及媒劑2均經歷增稠。一級功效端點為面部老化之統計顯著(p=0.05或0.05以下)改良，如由相比於媒劑偏好活性劑之皮膚學家研究者所評估。對於活性劑/媒劑1組就總體研究者評估而言此功效端點在第6週結束時獲得。對於媒劑/活性劑2組在第10週就皮膚粗糙度改良及皮膚量表降低而言亦獲得該功效端點。二級功效端點為皮膚狀況之統計顯著(p=0.05或0.05以下)改良，如由相比於媒劑顯示對活性劑之偏好的個體所評估。未獲得此功效端點。然而相比於媒劑1在活性劑之情況下存在刺痛之統計顯著增加，此意謂活性劑含有產生皮膚刺痛之成分。三級功效端點為相比於媒劑偏好活性劑之輪廓量測、TEWL、皮膚濕度或攝影之統計顯著(p=0.05或0.05以下)改良。就TEWL或皮膚濕度而言未達到此端點。
本發明提供一種包括鉀、鋅、鈣、銣或其組合及一或多種肽之組合物。一個實施例包括水及甘油及橘皮苷甲基查酮(hesperidin methyl chalcone)及硬脂醇聚醚(steareth)-20及二肽-2及軟脂醯基及四肽-3。在一個實施例中，組合物包括乙醯基六肽-3或其衍生物或一部分，包括阿基瑞林，即(6S,9S,12S,15S,18S,21S)-21-乙醯胺基-1-胺基-12-(3-胺基-3-側氧基丙基)-6-胺甲醯基-18-(2-羧基乙基)-9-(3-胍基丙基)-1-亞胺基-15-(2-(甲硫基)乙基)-8,11,14,17,20-五側氧基-2,7,10,13, 16,19-六氮雜二十四-24-酸。
本發明之一或多種肽包括獨特新穎肽，其降低現有面部皺紋程度且已經證明有效抵抗面部皺紋發展。其已顯示抑制SNARE複合物形成以及兒茶酚胺釋放。此等抑制賦予一或多種肽(包括阿基瑞林)抗老化活性，該一或多種肽與皺紋形成之基本生物化學機制緊密相關。對照研究亦已證明可降低面部皺紋深度，尤其在前額中及眼部周圍，且一或多種肽(包括阿基瑞林)可防止明顯面部皮膚老化。對健康女性志願者進行之皮膚形貌(topographic)分析確認提議之生物化學作用機制之有效性。與老化相關聯之面部皺紋係由諸多因素造成及加劇。除生理路徑以外，涉及面部老化之分子機制包括膠原蛋白構形變化、彈性蛋白多肽降解及皮膚脂質基質問題。近期研究清楚地確定可藉由抑制SNARE複合物形成(介導神經元胞外分泌之膜蛋白質之核心)顯著減少此等變化。藉由短合成肽對其之抑制可減少面部皺紋形成及老化之出現。過度產生及釋放兒茶酚胺亦促進形成皺紋及細紋。
阿基瑞林之特異性序列發現於六肽之組合庫內且顯示抑制SNARE複合物形成及兒茶酚胺釋放。在鑑別後，其藉由固相肽合成來合成且隨後純化及表徵。發現阿基瑞林溶液藉由防止必需三元SNARE複合物形成抑制囊泡對接。抑制去甲腎上腺素及腎上腺素釋放亦展示於第二活體外研究中。活體內測試進一步展示阿基瑞林溶液之益處。使用來自眼部周圍之矽複製品在每日兩次治療方案之0、15及30天進行面部形貌分析(用於量測含有10%阿基瑞林溶液之ONV乳液之效用)。藉由共焦雷射掃描顯微法進行印記分析。觀察到眼部周圍皺紋之嚴重程度在15天治療之後降低高達17%且在30天治療之後降低高達27%，此證實提議之生物化學機制假設。阿基瑞林溶液之抗皺紋效果在直接與表皮中皺紋形成相關之兩個不同活體外測試以及對健康人類志願者進行之單獨活體內測試中確定。嗜鉻細胞中之SNARE複合物調節。此測試評估自SNAP-25 (25kDa之突觸體相關聯之蛋白質)之N端由肽形成之SNARE複合物之抑制。阿基瑞林溶液在mM範圍中之濃度下調節SNARE複合物形成。製備嗜鉻細胞且藉由離心梯度進一步將其與紅血球及其他雜質分離。細胞維持在單層培養物中。使三元SNARE複合物沈澱且用阿基瑞林及其他相關肽培育或不用其培育(作為對照)。在非還原條件下分析免疫複合物且用抗突觸蛋白mAb形成免疫墨點。阿基瑞林經證明藉由使必需三元SNARE複合物之形成減弱來調節囊泡對接。嗜鉻細胞中之兒茶酚胺釋放之調節。藉由監測神經傳遞質腎上腺素及去甲腎上腺素來測定兒茶酚胺釋放之抑制。用氚化去甲腎上腺素/腎上腺素及阿基瑞林培育嗜鉻細胞。藉由液體閃爍計數測定兒茶酚胺釋放以及總細胞含量。阿基瑞林溶液在nM濃度下對兩種神經傳遞質之明顯調節為此六肽之有效抗皺紋活性之明顯指示。測定針對面部皺紋之功效。進行阿基瑞林溶液對眼部周圍皮膚之彈性之效果的獨立研究。使用聚矽氧面部複製品及共焦顯微鏡分析，研究者量測皮膚皺紋深度變化。與在不將阿基瑞林溶液併入至測試乳霜中之情況下獲得的結果相比，皮膚複製品顯示在阿基瑞林治療後15及30天面部光滑度改良。研究者推斷在治療15天之後阿基瑞林溶液將皺紋深度降低高達17%且在治療30天之後降低高達27%。人類真皮纖維母細胞。在10 µg/ml與1 mg/ml之間的濃度下以每平方公分21,000個細胞之細胞密度對人類真皮纖維母細胞進行測試。未觀察到細胞毒性之徵象。人類表皮角質細胞。在10 µg/ml與1 mg/ml之間的濃度下以每平方公分15,000個細胞之角質細胞密度對人類表皮角質細胞進行測試。在所分析之濃度下結果顯示無細胞毒性之徵象。阿基瑞林可在需要前額中或眼部區域周圍之深紋路或皺紋減少的情況下併入化妝品調配物(諸如乳液、凝膠、精華液等)中。阿基瑞林之建議劑量為5%。本發明提供一種包括鉀、鋅、鈣、銣或其組合及一或多種肽之組合物，其中一或多種肽包括約0.05%至5%之阿基瑞林。
本發明提供一種包括鉀、鋅、鈣、銣或其組合及一或多種肽且基於廣泛臨床試驗及醫藥技術之組合物。當其塗覆至皮膚時，其顯著減少因老化及其他皮膚狀況所致之皺紋。除具有一組額外活性成分用於快速以及持久效果以外。組合物中之每一者併入對於彼產品之使用特定之活性成分。其他活性成分幫助防止天然皮膚老化之降解作用。皮膚乳霜基質為現今可獲得之植物製劑與潤濕劑之最好組合，如由雙盲臨床試驗證實。
本發明提供一種包括鉀、鋅、鈣、銣或其組合及一或多種肽，幫助減少膠原蛋白、層黏連蛋白、彈性蛋白及皮膚之其他組分分解之組合物。本發明提供一種包括鉀、鋅、鈣、銣或其組合及一或多種肽，且已在此等酶之活性中發現年齡相關之變化，且可減少皮膚退化和膚色損失，增強生長因子，調節MMP，且減少發炎的組合物。
本發明提供一種包括鉀、鋅、鈣、銣或其組合及一或多種肽之組合物。一般而言，該一或多種肽為蛋白質分子之微小片段：天然存在於皮膚中之胺基酸之短鏈。肽可允許天然產生膠原蛋白及彈性蛋白，膠原蛋白及彈性蛋白兩者均使皮膚豐潤且給予其彈性。該組合物可進一步包含橡樹皮提取物、大豆提取物及甘油以用於協同作用以增強角質層以增加水合，其又有助於使膠原蛋白天然產生。
在日霜及晚霜中，使用專屬肽以提供針對光誘導之老化之保護作用，且其顯著刺激膠原蛋白I、IV、VII、XVII及巢蛋白I蛋白質之合成。雖然真皮及真皮-表皮交接處之此等蛋白質通常隨著年齡增長而減少，但使真皮結構再生致使老化皮膚表現得像較年輕皮膚。
包括植物雌激素之大豆提取物用於日霜及晚霜中。此分子模擬身體之天然雌激素且有助於皮膚柔軟度及柔韌度，與天然雌激素幾乎一樣，而無雌激素之缺點。
在眼霜調配物中，包括鉀、鋅、鈣、銣或其組合及一或多種肽之組合物有效減少眼部周圍之黑眼圈及浮腫及一般皮膚變色。不佳循環及毛細管脆性為加重黑眼圈出現之主要因素。
在日霜調配物中，包括鉀、鋅、鈣、銣或其組合及一或多種肽之組合物進一步包括芝麻蛋白，其為使皮膚可見地光滑之緊膚劑且為應用化妝之極有效底霜。亦可將防曬劑添加至日用產品中。
在晚霜調配物中，包括鉀、鋅、鈣、銣或其組合及一或多種肽之進一步包含胡桃提取物之組合物為皮膚提供植酸、多酚、蛋白質、礦物鹽及維生素。此保護細胞之抗氧化池且具有生物刺激特性，同時使免受氧化應激之後果。胡桃提取物藉由降低之細胞凋亡及發炎過程來提供對外源性老化之經證實之影響。
本發明提供一種包括鉀、鋅、鈣、銣或其組合及一或多種肽及Retin-A之組合物。Retin-A產品具有至少4種不同劑量水準，範圍為0.075%至0.5%。低劑量很好起作用以便刺激細胞活性但不產生強烈發炎反應。此為用於廣泛範圍之使用者(年輕者至年長者)之極好的產品。
本發明提供一種包括鉀、鋅、鈣、銣或其組合及一或多種肽之用於治療紅斑痤瘡之組合物。該組合物可呈包括該組合物、皮膚清潔劑、日霜、晚霜及眼霜，用於受紅斑痤瘡影響之市場的套組的形式。
本發明之另一態樣係關於包括鉀、鋅、鈣、銣或其組合及一或多種肽之組合物之化妝品用途。化妝品組合物出人意料地起以下作用：增加KLK活性、玻尿酸產生及膠原蛋白合成中之一或多者；及/或減少金屬膠原蛋白酶活性、PPAR信號傳導、TNFα產生及黑色素合成中之一或多者，且因此可用於表皮脫落、抗老化、抗脂質、消炎及/或皮膚美白(或毛髮亮化)產品。
在一些實施例中，提供一種向人類皮膚提供至少一種益處之方法，其中該方法包含向有需要之皮膚局部施用在化妝品可接受之媒劑中之至少一種本文所描述之組合物。組合物將包含有效量之包括鉀、鋅、鈣、銣或其組合及一或多種肽之組合物。
本發明之組合物可施用至需要治療之皮膚，諸如遭受前述屬性或狀況中之任一者之缺乏或損失之皮膚，或將另外受益於組合物之表皮脫落、抗老化、抗脂質、消炎及/或皮膚美白效果(例如如本文所描述)之皮膚。舉例而言，包括鉀、鋅、鈣、銣或其組合及一或多種肽之組合物可提供於化妝品可接受之媒劑中，局部施用至皮膚之所需區域，且使其保持在該區域上，其量有效治療及/或防止皮膚之非所需特徵或狀況及/或改良皮膚之美觀性外觀。
在某些較佳實施例中，本文所描述之化妝品組合物可用於治療及/或防止皮膚老化或其他皮膚損傷之徵象。皮膚老化之徵象包括任何老化之皮膚徵象，包括由內在老化所引起或由外在因素所引起之徵象。組合物可施用於已顯示可見老化徵象或可能顯示該等徵象(例如由於年齡或日光暴露)之皮膚。
早期皮膚老化徵象涉及面部皺紋(細微表面紋路或較深折紋及皺褶)之逐漸發展。儘管皺紋及其他老化徵象為皮膚所固有，但該過程可由外部因素加速，諸如過度暴露於日光及其他有害要素、過分活躍之面部表情肌、頻繁使用菸草產品、營養不良或某些皮膚病症。發展為較深折紋(歸因於反覆皮膚皺褶之深化面部皺紋)之細微表面紋路及隨成年而發展之深皺褶為與老化相關聯之可見變化。
治療皮膚老化徵象係指例如藉由將皮膚堅實度或豐潤度損失降低至可察覺程度來根除、減少、改善或逆轉與皮膚老化相關聯之非所需特徵中之一或多者。舉例而言，本發明之組合物及方法可用於在表現後逆轉或治療皮膚老化徵象。防止皮膚老化徵象係指例如藉由使隨著皮膚最終老化之堅實度或豐潤度損失減緩來向皮膚提供用以避免、延遲、防止或最小化與老化相關聯之一或多種非所需特徵的益處。亦即，本發明之組合物及方法可預防性地加以使用，例如以防止尚無皮膚老化之表現徵象之個體中(最通常25歲以下之個體中)的皮膚老化徵象。
用於作為抗老化劑之組合物將包含有效量之包括鉀、鋅、鈣、銣或其組合及一或多種肽之組合物以治療及/或防止老化徵象。一些尤其較佳實施例提供用於局部施用之組合物，其包含有效量之包括鉀、鋅、鈣、銣或其組合及一或多種肽之組合物以治療及/或防止老化徵象。治療及/或防止一般引起經治療皮膚之一或多種非所需特徵及/或總體美觀性外觀之改良。
在某些實施例中，本文所描述之化妝品組合物可用於治療及/或防止皮膚老化或其他皮膚損傷之徵象。皮膚老化之徵象包括任何老化之皮膚徵象，包括由內在老化所引起或由外在因素所引起之徵象。組合物可施用於已顯示可見老化徵象或可能顯示該等徵象(例如由於年齡或日光暴露)之皮膚。
早期皮膚老化徵象涉及面部皺紋(細微表面紋路或較深折紋及皺褶)之逐漸發展。儘管皺紋及其他老化徵象為皮膚所固有，但該過程可由外部因素加速，諸如過度暴露於日光及其他有害要素、過於活躍之面部表情肌、頻繁使用菸草產品、營養不良或某些皮膚病症。發展為較深折紋(歸因於反覆皮膚皺褶之深化面部皺紋)之細微表面紋路及隨成年而發展之深皺褶為與老化相關聯之可見變化。
治療皮膚老化徵象係指例如藉由將皮膚堅實度或豐潤度損失降低至可察覺程度來根除、減少、改善或逆轉與皮膚老化相關聯之非所需特徵中之一或多者。舉例而言，本發明之組合物及方法可用於在表現後逆轉或治療皮膚老化徵象。防止皮膚老化徵象係指例如藉由使隨著皮膚最終老化之堅實度或豐潤度損失減緩來向皮膚提供用以避免、延遲、防止或最小化與老化相關聯之一或多種非所需特徵的益處。亦即，本發明之組合物及方法可預防性地加以使用，例如以防止尚無皮膚老化之表現徵象之個體中(最通常25歲以下之個體中)的皮膚老化徵象。
用於作為抗老化劑之組合物將包含有效量之包括鉀、鋅、鈣、銣或其組合及一或多種肽之組合物以治療及/或防止老化徵象。一些尤其較佳實施例提供用於局部施用之組合物，其包含有效量之包括鉀、鋅、鈣、銣或其組合及一或多種肽之組合物以治療及/或防止老化徵象。治療及/或防止一般引起經治療皮膚之一或多種非所需特徵及/或總體美觀性外觀之改良。
非所需特徵及/或總體美觀性外觀之改良可包括以下中之一或多者：減少時間性老化、光老化、激素老化及/或光化老化之皮膚徵象；防止及/或減少紋路及/或皺紋之出現；降低面部紋路及皺紋、面頰、前額上之面部皺紋、眼之間的垂直皺紋、眼以上及嘴周圍之水平皺紋、木偶紋及尤其深皺紋或折紋之明顯性；防止、減緩及/或減少紋路及/或皺紋之出現及/或深度；改良眶下紋路及/或眶周紋路之外觀；減少魚尾紋之出現；使皮膚，尤其老化皮膚復原及/或再生；降低皮膚脆性；防止皮膚萎縮；改良膚色、皮膚光彩及/或透明度；防止、減少及/或改善皮膚下垂；改良皮膚堅實度、豐潤度、緊度、柔韌度及/或柔軟度；改良膚質及/或促進煥膚；改良皮膚障壁修復及/或功能；改良皮膚輪廓外觀；使皮膚光澤及/或亮度復原；使疲勞及/或壓力之皮膚徵象最小化；抵抗環境應力；補充因老化及/或停經而減少之皮膚中之成分，諸如必需營養或其他皮膚成分；改善雌激素不平衡影響；改良皮膚細胞間的通訊；增加細胞增殖及/或倍增；增加因老化及/或停經而降低之皮膚細胞代謝；延遲細胞老化；改良皮膚保濕及/或水合；增強皮膚厚度；增加皮膚彈性及/或回彈性；改良原膠原及/或膠原蛋白合成；增強表皮脫落；改良微循環；減少乾燥；及其任何組合。
在某些較佳實施例中，本發明之組合物及方法係關於治療及/或防止皮膚中之細紋或皺紋。在治療情況下，組合物施用至需要該治療之皮膚，亦即具有皺紋及/或細紋之皮膚。細紋及/或皺紋可出現於任何皮膚表面上，包括(但不限於)手、手臂、腿、頸、胸及面部(包括前額)之皮膚。組合物較佳直接施用至細紋及/或皺紋。舉例而言，治療細紋及皺紋之方法可包含將本文所描述之組合物局部施用至有需要之皮膚，例如直接局部施用至細紋及/或皺紋，其量及時間足以減少細紋及/或皺紋之嚴重程度。組合物對細紋及皺紋出現之影響可以定性方式評估，例如藉由目視檢驗來評估，或以定量方式評估，例如藉由對皺紋形態進行顯微鏡或電腦輔助量測(例如每單位面積皮膚，皺紋之數目、深度、長度、面積、體積及/或寬度)來評估。
在某些實施例中，本發明之組合物及方法係關於改良皮膚堅實度、豐潤度及/或緊度。在某些實施例中，本發明之組合物及方法係關於增加皮膚彈性及/或防止皮膚彈性損失。皮膚彈性係指歸因於皮膚在變形之後恢復其原始形狀及尺寸之能力的皮膚彈力及/或回彈性。
堅實度損失、皺紋及其他老化徵象部分由皮膚膠原蛋白隨時間之損失引起。如本文所用，「增加之膠原蛋白合成」及相關表述係指刺激、誘導或上調原膠原及/或膠原蛋白產生以增加皮膚區域中之膠原蛋白含量，較佳將皮膚堅實度及/或豐潤度改良至可察覺程度。舉例而言，在一些實施例中，與在組合物不存在下之膠原蛋白合成相比，膠原蛋白合成增加至少約10%、至少約25%、至少約50%、至少約75%或至少約90%。皮膚中膠原蛋白及/或膠原蛋白合成之程度可藉由適當分析，例如本文所描述或此項技術中已知之活體外分析測定。
在某些實施例中，包括鉀、鋅、鈣、銣或其組合及一或多種肽之本發明組合物當局部施用至皮膚之指定區域中時量足以降低其中之金屬蛋白酶活性。
玻尿酸隨時間損失亦在皮膚老化中起作用。玻尿酸為發現於皮膚中的葡萄糖胺聚糖(GAG)，為ECM之一部分。GAGs為重複雙醣單元之長未分支聚合物，其主要由己醣胺、己醣、己醣醛酸部分或其硫酸鹽組成。在皮膚中GAGs結合至蛋白質形成蛋白聚糖，其有助於皮膚生長、維持及修復。玻尿酸尤其已經報導負責皮膚水合、營養交換及抵抗自由基。
在某些較佳實施例中，本發明之組合物及方法係關於改良皮膚保濕及/或水合。舉例而言，在某些實施例中，包括鉀、鋅、鈣、銣或其組合及一或多種肽之本發明組合物當局部施用至皮膚之指定區域中時量足以增加該區域中玻尿酸產生。如本文所用，「增加玻尿酸產生」及相關表述係指刺激、誘導或上調玻尿酸合成以增加皮膚一區域中之玻尿酸含量，較佳改良皮膚水合及/或回彈性之可察覺量。舉例而言，在一些實施例中，與該組合物不存在下之玻尿酸產生相比，玻尿酸產生增加至少約10%、至少約25%、至少約50%、至少約75%或至少約90%。皮膚中玻尿酸及/或玻尿酸產生之程度可藉由適當分析，例如本文所描述或此項技術中已知之活體外分析測定。
在一些實施例中，本文所描述之組合物局部施用至肘、膝、踝、足、足底、足跟及其類似區域之皮膚。在一些較佳實施例中，本文所描述之組合物局部施用至乾燥皮膚區域。
在一些實施例中，用於治療及/或防止皮膚老化徵象之化妝品組合物可進一步包含額外表皮脫落及/或抗老化劑。舉例而言，包含鉀、鋅、鈣、銣或其組合及一或多種肽之化妝品組合物量有效治療及/或防止皮膚老化徵象。在一些實施例中，預期可藉由該等組合獲得協同改良。
例示性表皮脫落劑包括(但不限於) α-羥基酸、β-羥基酸、氧雜酸、氧雜二酸及其衍生物，諸如其酯、酸酐及鹽。適合羥基酸包括例如羥乙酸、乳酸、蘋果酸、酒石酸、檸檬酸、2-羥烷酸、杏仁酸、水楊酸及其衍生物，以及水果酶，諸如鳳梨酶。較佳額外表皮脫落劑為羥乙酸。
僅舉幾例，例示性抗老化劑包括(但不限於)植物製劑(例如紫鉚(Butea Frondosa)提取物)；硫二丙酸(TDPA)及其酯；類視黃素(例如全反式視黃酸、9-順式視黃酸、植烷酸及其他)；羥基酸(包括α-羥基酸及β-羥基酸)；水楊酸及水楊酸酯；抗氧化劑；表皮脫落劑(例如羥乙酸、3,6,9-三氧雜十一烷二酸等)；雌激素合成酶刺激化合物(例如咖啡鹼及衍生物)；能夠抑制5α-還原酶活性之化合物(例如次亞麻油酸、亞麻油酸、非那雄安(finasteride)及其混合物)；障壁功能增強劑(例如神經醯胺、甘油酯、膽固醇及其酯、α-羥基及ω-羥基脂肪酸及其酯等)；膠原蛋白酶抑制劑；及彈性蛋白酶抑制劑；抗老化植物製劑；角質溶解劑；剝離劑；角質細胞增殖增強劑；及充當皮膚之額外膠原蛋白增強劑之皮膚豐潤劑。適合皮膚豐潤劑之實例為軟脂醯基寡肽。其他皮膚豐潤劑包括其他膠原蛋白及/或其他葡萄糖胺聚糖(GAG)增強劑。例示性類視黃素包括(但不限於)視黃酸(例如全反式或13-順式)及其衍生物、視黃醇(維生素A)及其酯，諸如視黃醇棕櫚酸酯、視黃醇乙酸酯及視黃醇丙酸酯，及其鹽。在一些實施例中，本發明係關於本文所描述之一或多種組合物與TDPA之協同作用，例如以向皮膚提供增強之抗老化益處。以下提供抗老化劑之額外實例。
本文所描述之組合物可調配成用於局部施用之多種皮膚保養產品。組合物可以適用於施用至皮膚(包括頭皮及/或毛髮)之多種產品形式調配，諸如洗劑、乳霜、精華液、噴霧、氣霧劑、粉餅、軟膏、精華、凝膠、膏體、貼片、墊片、眉筆、香膏劑、溶液、濕紙巾、面膜、棒、泡沫、酏劑、慕斯、散劑、浴鹽、泡沫清潔劑、濃縮液或任何其他液體、半固體或固體形式。較佳地，組合物調配為洗劑、乳霜、精華、軟膏或凝膠，且尤其洗劑、爽膚水墊片或清潔劑(例如用於抗痤瘡產品)。
舉例而言，鉀、鋅、鈣、銣或其組合可以按該組合物之總重量計約0.001重量%至約5重量%，按該組合物之總重量計約0.01重量%至約3重量%，及按該組合物之總重量計約0.1重量%至約2重量%，或約1重量%之量存在。
組合物可包括化妝品可接受之媒劑。化妝品可接受之媒劑係指用於適用於直接、安全與人類組織及/或人類毛髮接觸之化妝品、藥物或藥劑之任何媒劑，且可包括例如任何稀釋劑、溶劑、載劑、填充劑或其類似物。此類媒劑可呈此項技術中已知之適用於施用至皮膚(或毛髮)之任何物質的形式且可包括水(例如去離子水)；植物油；礦物油；酯，諸如棕櫚酸辛酯、十四烷酸異丙酯及棕櫚酸異丙酯；醚，諸如二辛醯基醚及二甲基異山梨糖醇；醇，諸如乙醇及異丙醇；脂肪醇，諸如鯨蠟醇、鯨蠟硬脂醇、硬脂醇及聯苯醇；異烷烴，諸如異辛烷、異十二烷及異十六烷；聚矽氧油，諸如環甲聚矽氧烷、二甲聚矽氧烷、二甲聚矽氧烷交聯聚合物、聚矽氧烷及其衍生物，較佳有機改質衍生物；烴油，諸如礦物油、石蠟脂、異二十烷及聚異丁烯；多元醇，諸如丙二醇、甘油、丁二醇、戊二醇及己二醇；蠟，諸如蜂蠟及植物蠟；或前述之任何組合或混合物。基於本文中之教示，熟習此項技術者將能夠選擇適合媒劑及/或其量，使得可保留本發明之化妝品組合物之所需特性中之一或多者。媒劑可包含水相、油相、醇相、聚矽氧相或其混合物。化妝品可接受之媒劑亦可包含乳液。適合乳液之非限制性實例包括油包水乳液、水包油乳液、水包聚矽氧乳液、聚矽氧包水乳液、水包蠟乳液、水-油-水三相乳液或具有乳霜、凝膠或微乳液外觀之類似物。乳液可包括乳化劑，諸如非離子、陰離子或兩性界面活性劑。乳液之油相較佳具有一或多種有機化合物，包括潤膚劑；保濕劑，諸如丁二醇、丙二醇、甲基糖力濕-20 (Methyl gluceth-20)及甘油；其他水分散性或水溶性組分，包括增稠劑，諸如維格姆(veegum)或羥烷基纖維素；膠凝劑，諸如高MW聚丙烯酸及其混合物。乳液可具有一或多種能夠乳化組合物中存在之各種組份之乳化劑。適用於油相之化合物包括(但不限於)植物油；酯，諸如棕櫚酸辛酯、十四烷酸異丙酯及棕櫚酸異丙酯；醚，諸如二辛醯基醚；脂肪醇，諸如鯨蠟醇、硬脂醇及二十二醇；異烷烴，諸如異辛烷、異十二烷及異十六烷；聚矽氧油，諸如二甲聚矽氧烷、環狀聚矽氧及聚矽氧烷；烴油，諸如礦物油、石臘脂、異二十烷及聚異丁烯；天然或合成蠟；及其類似物。含油相可由單一油或不同油之混合物構成。適合之疏水烴油可為飽和或不飽和的，具有脂族特徵，為直鏈或分支鏈，或含有脂環或芳環。烴油包括具有6-20個碳原子，更佳10-16個碳原子之烴油。代表性烴包括癸烷、十二烷、十四烷、十三烷及C8-20
異烷烴。石蠟烴可自Exxon以商標ISOPARS及自Permethyl Corporation購得。此外，C8-20
石蠟烴，諸如由Permethyl Corporation製造具有商標Permethyl 99ATM之C12
異烷烴(異十二烷)亦考慮為適合的。各種市售C16
異烷烴，諸如異十六烷亦為適合的。較佳揮發性烴之實例包括聚癸烷，諸如異十二烷及異癸烷，包括例如Permethyl-99A及C7
-C8
至C12
-C15
異烷烴。
油相可包含一或多種蠟，包括例如米糠蠟、巴西棕櫚蠟、小冠椰子蠟(ouricurry wax)、小燭樹蠟、褐煤蠟、甘蔗蠟、地蠟、聚乙烯蠟、費-托蠟(Fischer-Tropsch wax)、蜂蠟、微晶蠟、聚矽氧蠟、氟化蠟及其任何組合。非限制性乳化劑包括乳化蠟、乳化多元醇、聚醚多醇、聚醚、多元醇單酯或二酯、乙二醇單硬脂酸酯、甘油單硬脂酸酯、甘油二硬脂酸酯、含有聚矽氧之乳化劑、大豆固醇、諸如鯨蠟醇之脂肪醇、丙烯酸酯、諸如硬脂酸之脂肪酸、脂肪酸鹽及其混合物。一些較佳乳化劑包括大豆固醇、鯨蠟醇、硬脂酸、乳化蠟、丙烯酸酯、含有聚矽氧之乳化劑及其混合物。僅舉幾例，可與本文所描述之組合物一起使用之其他特定乳化劑包括(但不限於)以下中之一或多者：丙烯酸C10-30
烷酯交聯聚合物；二甲聚矽氧烷PEG-7異硬脂酸酯；丙烯醯胺共聚物；礦物油；脫水山梨糖醇酯；聚甘油基-3-二異硬脂酸酯；脫水山梨糖醇單硬脂酸酯；脫水山梨糖醇三硬酯酸酯；脫水山梨糖醇倍半油酸酯；脫水山梨糖醇單油酸酯；甘油酯，諸如甘油單硬脂酸酯及甘油單油酸酯；聚氧乙烯酚，諸如聚氧乙烯辛基酚及聚氧乙烯壬基酚；聚氧乙烯醚，諸如聚氧乙烯鯨蠟基醚及聚氧乙烯硬脂基醚；聚氧乙烯二醇酯；聚氧乙烯脫水山梨糖醇酯；二甲聚矽氧烷共聚醇；聚甘油酯，諸如聚甘油基-3-二異硬脂酸酯；月桂酸甘油酯；硬脂醇聚醚-2、硬脂醇聚醚-10及硬脂醇聚醚-20。額外乳化劑提供於INCI Ingredient Dictionary and Handbook 第11版 2006中，其揭示內容據此以引用的方式併入本文中。此等乳化劑通常將以約0.001重量%至約10重量%，尤其約0.01重量%至約5重量%，且更佳約0.1重量%至約3重量%之量存在於組合物中。基於本文中之教示，熟習此項技術者將能夠選擇適合乳化劑或本文所描述之任何其他物質及/或其量，使得可保留本發明之化妝品組合物之所需特性中之一或多者。
油相可包含一或多種揮發性及/或非揮發性聚矽氧油。揮發性聚矽氧包括環狀及線性揮發性二甲基矽氧烷聚矽氧。在一些實施例中，揮發性聚矽氧可包括環二甲聚矽氧烷，包括四聚體(D4)、五聚體(D5)及六聚體(D6)環甲聚矽氧烷或其混合物。可特定提及揮發性環甲聚矽氧烷-六甲基環三矽氧烷、八甲基-環四矽氧烷及十甲基-環五矽氧烷。非揮發性聚矽氧油將通常包含聚烷基矽氧烷、聚芳基矽氧烷、聚烷基芳基矽氧烷或其混合物。聚二甲基矽氧烷為較佳非揮發性聚矽氧油。非揮發性聚矽氧油之黏度將通常為在25℃下約10厘拖至約60,000厘拖，較佳在約10厘拖與約10,000厘拖之間，且仍更佳在約10厘拖與約500厘拖之間；且沸點在大氣壓下大於250℃。非限制性實例包括二甲基聚矽氧烷(二甲聚矽氧烷)、苯基三甲聚矽氧烷及二苯基二甲聚矽氧烷。僅舉幾例，揮發性及非揮發性聚矽氧油可視情況經各種官能基，諸如烷基、芳基、胺基、乙烯基、羥基、鹵烷基、烷基芳基及丙烯酸酯基取代。乳液之水相可包括一或多種額外溶劑，包括低級醇，諸如乙醇、異丙醇及其類似者。揮發性溶劑亦可為化妝品可接受之酯，諸如乙酸丁酯或乙酸乙酯；酮，諸如丙酮或乙基甲基酮；或其類似物。按乳液之總重量計，含油相將通常構成總乳液之約10重量%至約99重量%，較佳約20重量%至約85重量%，且更佳約30重量%至約70重量%，且水相將通常構成總乳液之約1重量%至約90重量%，較佳約5重量%至約70重量%，且更佳約20重量%至約60重量%。水相將通常包含約25重量%至約100重量%，更通常約50重量%至約95重量%水。
組合物可包括脂質體。脂質體可包含其他添加劑或物質及/或可經改質以在投藥後更特定地到達或保留在某一部位。額外適合投與媒劑包括例如非離子界面活性劑囊泡、次微米乳液、聚合囊封劑、凝膠、乳霜、洗劑及其組合。
組合物可視情況包含熟習此項技術者顯而易見之其他化妝品活性劑及賦形劑，包括(但不限於)填充劑、乳化劑、界面活性劑、成膜劑、螯合劑(諸如EDTA)、膠凝劑、增稠劑、潤膚劑、保濕劑、潤濕劑、維生素、礦物、黏度及/或流變改質劑、防曬劑、類視黃素、激素化合物、α-羥基酸、α-酮酸、抗分支桿菌劑、抗真菌劑、抗微生物劑、抗病毒劑、鎮痛劑、脂質化合物、抗腫瘤劑、免疫系統增強劑、抗過敏原劑、H1或H2抗組織胺、麻醉劑、消毒劑、防蟲劑、皮膚冷卻化合物、護膚劑、皮膚穿透增強劑、表皮脫落劑、潤滑劑、香料、著色劑、色素淡化劑、防腐劑、穩定劑、醫藥試劑、光穩定劑、中和劑及其混合物。除前述者外，本發明之化妝品組合物可含有用於治療皮膚狀況或病症之任何其他化合物。基於本文中之教示，熟習此項技術者將能夠選擇此等或其他物質中之任一者及/或其量，使得可保留本發明之化妝品組合物之所需特性中之一或多者。防腐劑可包括例如醇、二醇、對羥基苯甲酸酯、四級含氮化合物、異噻唑啉酮、醛釋放劑、抗氧化劑、鹵化化合物及其組合。例示性醇包括例如苯氧基乙醇、異丙醇及苯甲醇；例示性二醇包括例如丙二醇、丁二醇及戊二醇；例示性對羥基苯甲酸酯包括例如對羥基苯甲酸甲酯、對羥基苯甲酸丙酯及對羥基苯甲酸丁酯；例示性四級含氮化合物包括例如氯化苯甲烴銨及四級銨鹽15；例示性異噻唑啉酮包括例如甲基異噻唑啉酮及甲基氯異噻唑啉酮；例示性醛釋放劑包括例如DMDM乙內醯脲、咪唑啶基脲及重氮利定脲；例示性抗氧化劑包括例如丁基化羥基甲苯及生育酚；且例示性鹵化化合物包括例如三氯生及氯己定二葡萄糖酸鹽。
可添加各種填充劑及額外組份。按組合物之總重量計，填充劑通常以約0重量%至約20重量%，較佳約0.1重量%至約10重量%之量存在。適合填充劑包括(但不限於)二氧化矽、經處理二氧化矽、滑石、硬脂酸鋅、雲母、高嶺土、耐綸粉末、聚乙烯粉末、澱粉、氮化硼、共聚物微球及聚矽氧樹脂微珠及其類似物。
將一般有效用於產生如本文所描述之一或多種所需效果的組合物施用至皮膚之次數，及進行該等施用期間之時間段可視多種因素而廣泛變化，該等因素諸如存在於組合物中之一或多種活性劑之濃度、施用至皮膚之組合物之量、皮膚狀況、日光暴露之量及哺乳動物之類型、年齡、性別、遺傳傾向性及一般健康狀況，且可由一般技術者使用本文提供之資訊容易地確定。雖然在組合物僅一次施用至皮膚之後皮膚可展示一些改良，但為了獲得較明顯或全部效果或益處，通常有利的為向皮膚提供兩次或兩次以上施用，且更通常有利的為連續地歷經至少約一天或一週或一系列天數或週數之時段(一、二、三、四、五、六、七、八、九、十、十一、十二、十三、十四、十五、十六、十七、十八、十九、二十、二十一、二十二、二十三、二十四、二十五、二十六、二十七、二十八、二十九、三十天等等或一、二、三、四、五、六、七、八、九、十、十一、十二週等等)向皮膚提供組合物之至少約三次施用(三、四、五、六、七、八、九、十、十一、十二、十三、十四、十五、十六、十七、十八、十九、二十、二十一、二十二、二十三、二十四、二十五、二十六、二十七、二十八、二十九、三十次施用等等)。組合物可例如以固體棒(或其他固體形式)、乳霜、凝膠、洗劑、軟膏或其他適宜形式如每15分鐘(或每較少分鐘，諸如1、5或10分鐘)一次一樣頻繁且如約每天一次一樣不頻繁或在「視需要」基礎上(亦即通常視症狀之類型及嚴重程度而定，施用被認為必需或所需或需要)施用。因此，如僅藉助於一些實例，每次施用可向使用者投與以下量之本發明內之組合物或其他(以g或ml為單位)，以及在以下量中間之任何量：0.01、0.02、0.03、0.04、0.05、0.06、0.07、0.08、0.09、0.1、0.2、0.3、0.4、0.5、0.6、0.7、0.8、0.9、1.0、1.1、1.2、1.3、1.4、1.5、1.6、1.7、1.8、1.9、2.0、2.1、2.2、2.3、2.4、2.5、2.6、2.7、2.8、2.9、3.0、3.1、3.2、3.3、3.4、3.5、3.6、3.7、3.8、3.9、4.0、4.1、4.2、4.3、4.4、4.5、4.6、4.7、4.8、4.9、5.0、5.1、5.2、5.3、5.4、5.5、5.6、5.7、5.8、5.9、6.0、6.1、6.2、6.3、6.4、6.5、6.6、6.7、6.8、6.9. 7.0、7.1、7.2、7.3、7.4、7.5、7.6、7.7、7.8、7.9、8.0. 8.1、8.2、8.3、8.4、8.5、8.6、8.7、8.8、8.9、9.0. 9.1、9.2、9.3、9.4、9.5、9.6、9.7、9.8、9.9、10.0、10.1、10.2、10.3、10.4、10.5、10.6、10.7、10.8、10.9、11.0、11.1、11.2、11.3、11.4、11.5、11.6、11.7、11.8、11.9、12.0、12.1、12.2、12.3、12.4、12.5、12.6、12.7、12.8、12.9、13.0、13.1、13.2、13.3、13.4、13.5、13.6、13.7、13.8、13.9、14.0、14.1、14.2、14.3、14.4、14.5、14.6、14.7、14.8、14.9、15.0、15.1、15.2、15.3、15.4、15.5、15.6、15.7、15.8、15.9、16.0、16.1、16.2、16.3、16.4、16.5、16.6、16.7、16.8、16.9、17.0、17.1、17.2、17.3、17.4、17.5、17.6、17.7、17.8、17.9、18.0、18.1、18.2、18.3、18.3、18.4、18.5、18.6、18.7、18.8、18.9、19.0、19.1、19.2、19.3、19.4、19.5、19.6、19.7、19.8、19.9、20.0、20.1、20.2、20.3、20.4、20.5、20.6、20.7、20.8、20.9、21、22、23、24、25、26、27、28、29、30、31、32、33、34、35、36、37、38、39、40等等。
在一個態樣中，本發明提供一種用於局部施用至皮膚以便修復、改良或完全治癒皮膚病症、疾病或病狀或以便致使皮膚經歷疼痛、酸痛或瘙癢之減少或舒緩、軟化或調節之增加或其組合之組合物，其包含：(a)一種或多種活性劑，諸如氫皮質酮，其中活性劑以在組合物局部施用至皮膚之後有效修復、改良或治癒皮膚，或致使皮膚經歷疼痛、酸痛或瘙癢之減少或舒緩、軟化或調節之增加或其組合之組合量存在於組合物中；及(b)基質組合物，其中基質組合物以在局部施用至哺乳動物之皮膚時有效允許基質組合物有效充當活性劑之載劑媒劑之量存在於組合物中。
在另一態樣中，本發明提供一種修復、改良或完全治癒哺乳動物之皮膚病症、疾病或病狀或致使皮膚經歷疼痛、酸痛或瘙癢之減少，或舒緩、軟化或調節之增加或其組合之方法，其包含在定期基礎上向哺乳動物之皮膚局部施用以上組合物中之一者之至少一次或兩次施用，其中施用至皮膚之組合物之量有效修復、改良或完全治癒哺乳動物之皮膚病症、疾病或病狀，或致使哺乳動物之皮膚經歷疼痛、酸痛或瘙癢之減少，或舒緩、軟化或調節之增加或其組合，且其中在將組合物局部施用至哺乳動物之皮膚之前組合物之溫度視情況升高至環境溫度以上之溫度。
在另一態樣中，本發明提供一種修復、改良或完全治癒哺乳動物之皮膚病症、疾病或病狀，或致使哺乳動物之皮膚經歷疼痛、酸痛或瘙癢之減少，或舒緩、軟化或調節之增加或其組合之方法，其由以下組成(或主要由以下組成)：在定期基礎上向哺乳動物之皮膚局部施用以上組合物中之一者之至少一次或兩次施用，其中施用至哺乳動物之皮膚之組合物之量為有效修復、改良或完全治癒哺乳動物之皮膚病症、疾病或病狀，或致使哺乳動物之皮膚經歷疼痛、酸痛或瘙癢之減少，或舒緩、軟化或調節之增加或其組合之量。
在一較佳實施例中，待治療之皮膚狀況為可統稱為皮膚老化徵象之狀況中之一或多者。由於與時間相關聯之多種內部因素，皮膚外觀通常隨著年齡增長而變化。然而，由於過度暴露於環境因素，諸如日光、污染或香菸煙霧，皮膚亦可能過早地老化。如本文所用，調節由老化造成之皮膚狀況意欲包涵慢性老化以及光或環境誘導之老化之徵象。老化過程之表現很多，且可為外部(亦即立即可見)或內部(亦即裸眼不立即可見)的。熟習此項技術者將容易地辨識老化徵象之許多實例。該等實例尤其包括(但不限於)細紋及皺紋、深皺紋、凹痕及腫塊、毛孔尺寸增加、角化症、皮膚分層剝落或粗糙、膚色不均勻或有斑點、皮膚變黃、眼影或眼圈下發黑、皮膚彈性損失、下垂(包括眼部區域及下頰浮腫)、彈性組織變性、皮膚堅實度或緊度損失、色素過多、老年斑及雀斑、異常分化、角化過度、膠原蛋白分解、蜘蛛網型靜脈(spider veins)或毛細管擴張。
組合物可進一步含有表面活性劑。表面活性劑(亦稱為「界面活性劑」)包括在呈乳液形式之組合物中連接油及水之任何試劑。組合物含有非離子界面活性劑。可能的非離子界面活性劑之非限制性實例包括聚山梨醇酯、聚氧乙烯(20)脫水山梨糖醇單硬脂酸酯、聚氧乙烯(20)脫水山梨糖醇單油酸酯、聚氧乙烯脂肪酸酯、Myrj 45、Myrj 49、Myrj 52及Myrj 59、聚氧乙烯烷基醚、聚氧乙烯鯨蠟基醚、聚氧乙烯軟脂基醚、聚氧化乙烯十六基醚、聚乙二醇鯨蠟基醚、brij 38、brij 52、brij 56及brij W1、蔗糖酯、山梨糖醇及其酸酐之偏酯、脫水山梨糖醇單月桂酸酯、脫水山梨糖醇單月桂酸酯、單甘油酯、二甘油脂、異鯨蠟醇聚醚-20及蔗糖與脂肪酸之單酯、二酯及三酯。
在一實施例中，額外組分為保濕劑，其為幫助保留水分且亦防止快速蒸發之物質。適合保濕劑包括(但不限於)胍、尿素、羥乙酸、羥乙酸鹽、羥乙酸銨、羥乙酸四級烷基銨、乳酸、乳酸鹽、乳酸銨、乳酸四級烷基銨、真蘆薈、真蘆薈凝膠、尿囊素、脲唑、烷氧基化葡萄糖、玻尿酸、乳醯胺單乙醇胺、乙醯胺單乙醇胺及其衍生物、酯、鹽及混合物。在一或多個實施例中醫藥組合物可包含潤濕劑或其組合。
在一實施例中，組合物包括一或多種額外組分。該等額外組分包括(但不限於)緩衝劑、增積劑、螯合劑、清潔劑、著色劑、調節劑、稀釋劑、染料、潤膚劑、香料、保濕劑、珠光助劑、芳香劑、滲透增強劑、pH調節劑、防腐劑、保護劑、皮膚穿透增強劑、軟化劑、增溶劑、防曬劑、阻光劑、免曬美黑劑及黏度調節劑。如熟習此項技術者所已知，特定額外組分在一些情況下可具有一種以上活性、功能或效果。在一實施例中，額外組分為pH調節劑或緩衝劑。適合緩衝劑包括(但不限於)乙酸、己二酸、氫氧化鈣、檸檬酸、甘胺酸、鹽酸、乳酸、鋁偏矽酸鎂、磷酸、碳酸鈉、檸檬酸鈉、氫氧化鈉、山梨酸、丁二酸、酒石酸及其衍生物、鹽及混合物。在一實施例中，額外組分為潤膚劑。適合潤膚劑包括(但不限於)礦物油、羊毛蠟油、椰子油、可可脂、橄欖油、真蘆薈提取物、荷荷芭油、蓖麻油、脂肪酸、脂肪醇、己二酸二異丙酯、羥基苯甲酸酯、C9
-15
醇之苯甲酸酯、異壬酸異壬酯、聚矽氧油、聚醚、苯甲酸C12
-15
烷基酯、油酸、硬脂酸脂肪酸、鯨蠟醇、十六醇、二甲基聚矽氧烷、聚氧丙烯鯨蠟基醚、聚氧丙烯丁基醚及其衍生物、酯、鹽及混合物。在一實施例中，額外組分為防腐劑。適合防腐劑包括(但不限於)苯甲酸烷基酯、對羥基苯甲酸烷基酯、真蘆薈提取物、抗壞血酸、氯化苯甲烴銨、苯甲酸、C9
-15
醇之苯甲酸酯、丁基化羥基甲苯、蓖麻油、鯨蠟醇、氯甲酚、檸檬酸、可可脂、椰子油、重氮利定脲、己二酸二異丙酯、二甲基聚矽氧烷、DMDM乙內醯脲、乙醇、脂肪酸、脂肪醇、十六醇、羥基苯甲酸酯、丁基胺基甲酸碘代丙炔酯、異壬酸異壬酯、荷荷芭油、羊毛蠟油、對羥基苯甲酸甲酯、礦物油、油酸、橄欖油、聚醚、聚氧丙烯丁基醚、聚氧丙烯鯨蠟基醚、山梨酸鉀、聚矽氧油、丙酸鈉、苯甲酸鈉、亞硫酸氫鈉、山梨酸、硬脂酸脂肪酸、維生素E、維生素E乙酸酯及其衍生物、酯、鹽及混合物。
在一實施例中，額外組分為皮膚穿透增強劑。適合皮膚穿透增強劑包括(但不限於)丙酮、醯基乳酸酯、醯基肽、醯基肌胺酸酯、脂肪酸之烷醇胺鹽、烷基苯磺酸鹽、烷基醚硫酸鹽、烷基硫酸鹽、陰離子表面活性劑、苯甲酸苯甲酯、水楊酸苯甲酯、丁-1,4-二醇、苯甲酸丁酯、月桂酸丁酯、十四酸丁酯、硬脂酸丁酯、陽離子表面活性劑、檸檬酸、椰油醯胺丙基甜菜鹼、癸基甲基亞碸、油酸癸酯、壬二酸二丁酯、鄰苯二甲酸二丁酯、癸二酸二苯甲酯、癸二酸二丁酯、辛二酸二丁酯、丁二酸二丁酯、己二酸二辛醯酯、鄰苯二甲酸二癸酯、二乙二醇、癸二酸二乙酯、二乙基-間甲苯醯胺、二(2-羥丙基)醚、己二酸二異丙酯、癸二酸二異丙酯、N,N-二甲基乙醯胺、壬二酸二甲酯、N,N-二甲基甲醯胺、1,5-二甲基-2-吡咯啶酮、癸二酸二甲酯、二甲基亞碸、己二酸二辛酯、壬二酸二辛酯、癸二酸二辛酯、1,4二噁烷、1-十二烷基氮雜環庚-2-酮、十二烷基二甲基胺氧化物、癸酸乙酯、己酸乙酯、辛酸乙酯、壬酸2-乙基-己酯、2-羥基丙酸乙基酯、月桂酸乙酯、豆蔻酸乙酯、1-乙基-2-吡咯啶酮、水楊酸乙酯、月桂酸己酯、2-羥辛酸、2-羥丙酸(2-hydroxypropanoic acid/2-hydroxypropionic acid)、羥乙基磺酸酯、異硬脂酸異丙酯、棕櫚酸異丙酯、瓜爾羥丙基三甲基氯化銨、己-2,5-二醇、凱林(khellin)、雷米邦(lamepon)、月桂醇、梅邦(maypon)、脂肪酸之金屬鹽、菸鹼酸甲酯、2-甲基丙-2-醇、1-甲基-2-吡咯啶酮、5-甲基-2-吡咯啶酮、甲基胺基乙磺酸鹽(methyl tauride)、米拉諾(miranol)、非離子表面活性劑、辛醇、辛基苯氧基聚乙氧基乙醇、油酸乙醇醯胺、油醇、戊-2,4-二醇、苯氧基乙醇、磷脂醯膽鹼、膦氧化物、聚烷氧基化醚羥乙酸鹽、聚(氯化二烯丙基哌啶鎓)、聚(氯化二丙基二烯丙基銨)、聚甘油酯、聚氧乙烯月桂基醚、聚氧:聚氧乙烯硬脂酸酯、聚氧丙烯15硬脂基醚、聚(氯化乙烯基吡錠)、丙-1-醇、丙-2-醇、丙二醇二壬酸酯、焦麩胺酸、2-吡咯啶酮、丙酮酸、四級銨鹽5、四級銨鹽18、四級銨鹽19、四級銨鹽23、四級銨鹽31、四級銨鹽40、四級銨鹽57、四級胺鹽、四級銨化聚(甲基丙烯酸二甲基胺基乙酯)、四級銨化聚(乙烯醇)、薩帕明鹽酸鹽(sapamin hydrochloride)、椰油胺基丙酸鈉、二辛基磺基丁二酸鈉、月桂酸鈉、月桂基醚硫酸鈉、月桂基硫酸鈉、糖酯、磺基丁二酸鹽、四氫呋喃、四氫糠醛醇、二乙二醇單乙醚(transcutol)、三乙醇胺十二烷基苯磺酸鹽、三乙醇胺油酸酯、尿素、水及其衍生物、酯、鹽及混合物。
可將潤滑劑引入至調配物中之任一者中以在施用期間減少摩擦。此可適用於產生良好皮膚感覺或易於體腔使用。可使用任何醫藥學上或化妝品可接受之潤滑劑。一般類別之潤滑劑之非限制實例為聚合物質，諸如纖維素、纖維素羥乙基醚；玻尿酸；甘油；聚矽氧(例如二甲聚矽氧烷)；及基於油之潤滑劑，諸如基於植物之油(例如橄欖油、甜杏仁油、鱷梨油及其類似物)；石蠟脂；及脂肪。在一些情況下，可為適當的是選擇具有黏度以及潤滑效果之聚合劑使得其對施用部位具有一些黏著性但顯示摩擦減少且更容易且更合意地使用。
另外，本發明可包括選自由銀、銅、鋅、汞、錫、鉛、鉍、鎘、鉻及/或金組成之群的元素金屬。
液體毛髮或皮膚組合物中之局部用載劑可為水、常見有機溶劑或其混合物。適合常見有機溶劑為C2
-C3
低級一元或多元醇，諸如乙醇、丙醇、異丙醇、甘油、二甲基甲醯胺、二甲基乙醯胺及二甲亞碸。另外，本發明可包括一或多種選自以下之物質：清潔界面活性劑、陰離子界面活性劑、非離子界面活性劑、兩性界面活性劑、兩性離子界面活性劑、陽離子界面活性劑、揮發性載劑、唑、硫化硒、硫、懸浮劑、增稠劑、聚合物、展佈劑、烴油、聚烯烴、脂肪酯、聚伸烷基二醇。
意欲本說明書中論述之任何實施例可關於本發明之任何方法、套組、試劑或組合物加以實施，且反之亦然。此外，本發明之組合物可用以實現本發明之方法。
應瞭解本文所描述之特定實施例以說明方式顯示且不顯示為本發明之限制。在不背離本發明之範疇的情況下，本發明之主要特徵可用於各種實施例中。熟習此項技術者應認識到本文所述之特定程序的許多等效物或能夠僅使用常規實驗即可確定本文所述之特定程序的許多等效物。此類等效物被視為屬於本發明之範疇內且由申請專利範圍所涵蓋。
本說明書中提及之所有公開案及專利申請案指示熟習本發明所屬技術者之技術水準。所有公開案及專利申請案均以引用之方式併入本文中，其程度如同各個別公開案或專利申請案特定且單獨地指示為以引用的方式併入。
當與術語「包含」結合用於申請專利範圍及/或本說明書中時，詞語「一(a/an)」之使用可意謂「一個」，但其亦與「一或多個」、「至少一個」及「一個或多於一個」之含義相符。儘管本發明支持僅指替代物及「及/或」之定義，但除非明確指示為僅指替代物或替代物相互排斥，否則術語「或」在申請專利範圍中之使用用於意謂「及/或」。在本申請案通篇，術語「約」用於指示值包括裝置、用以測定該值之方法之誤差的固有偏差或研究個體當中存在的偏差。
如本說明書及申請專利範圍中所用，詞語「包含(comprising)」(及包含之任何形式，諸如「包含(comprise)」及「包含(comprises)」)、「具有(having)」(及具有之任何形式，諸如「具有(have)」及「具有(has)」)、「包括(including)」(及包括之任何形式，諸如「包括(includes)」及「包括(include)」)或「含有(containing)」(及含有之任何形式，諸如「含有(contains)」及「含有(contain)」為包括性或開放的且不排除額外未列出之要素或方法步驟。
如本文所用，術語「或其組合」係指在該術語前面所列項目之所有排列及組合。舉例而言，「A、B、C或其組合」意欲包括以下中之至少一者：A、B、C、AB、AC、BC或ABC，且若在特定情況下順序為重要的，則亦包括BA、CA、CB、CBA、BCA、ACB、BAC或CAB。繼續此實例，明確地包括含有一或多個項目或術語之重複的組合，諸如BB、AAA、AB、BBC、AAABCCCC、CBBAAA、CABABB等等。熟練技術人員應理解，除非自上下文清楚瞭解，否則通常在任何組合中不存在對項目或術語之數目的限制。
本文中所揭示或主張之所有組合物及/或方法可根據本發明在無不當實驗的情況下製備及執行。雖然已根據較佳實施例描述本發明之組合物及方法，但熟習此項技術者應清楚變化可在不背離本發明之概念、精神及範疇的情況下應用於本文所描述之組合物及/或方法及方法之步驟或步驟順序中。熟習此項技術者顯而易見的所有該等類似取代及修改視為在由隨附申請專利範圍所定義之本發明之精神、範疇及概念內。