FR3094637A1 - Sulfate de dextran dans les dermatoses inflammatoires - Google Patents
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Abstract
La présente invention concerne l’utilisation du sulfate de dextran, ainsi que d’une composition dermatologique ou dermo-cosmétique contenant du sulfate de dextran, dans le traitement et/ou la prévention de dermatoses inflammatoires, notamment la dermatite atopique.
Description
L’invention concerne le sulfate de dextran ou un sel dermatologiquement ou dermo-cosmétiquement acceptable, ainsi qu’une composition dermatologique ou dermo-cosmétique le contenant, pour leur utilisation dans le traitement et/ou la prévention de dermatoses inflammatoires, notamment la dermatite atopique.
Les dermatoses sont des affections de la peau et des muqueuses, qui se caractérisent par des manifestations inesthétiques comme des rougeurs et des plaques de desquamation. Plusieurs pathologies sont regroupées sous la dénomination de dermatoses inflammatoires. On peut citer, à titre d’exemples non limitatifs, la dermatite atopique, l’eczéma, le psoriasis, la rosacée, le lichen plan, les prurigos, les dermites séborrhéiques ou encore l’acné. Ces dermatoses résultent bien souvent de phénomènes inflammatoires et de désordres immunitaires.
La dermatite atopique est la manifestation cutanée de l’atopie. C’est une dermatose inflammatoire chronique, survenant sur un terrain génétiquement déterminé. Elle touche 15 à 30% des enfants et 2 à 10% des adultes. Sa prévalence est en augmentation constante dans les pays industrialisés ; elle a doublé voire triplé, au cours des trois dernières décennies et elle est maintenant considérée comme une préoccupation majeure de la santé publique. La dermatite atopique est souvent associée à d’autres désordres atopiques, tels que la rhinite allergique et l’asthme. Cette affection apparaît le plus souvent au cours de la petite enfance et se caractérise par des éruptions répétées pendant plusieurs années. Elle évolue par poussées entrecoupées de rémissions spontanées. Les lésions se caractérisent par une sécheresse cutanée importante associée à des manifestations inflammatoires : éruptions érythémateuses papuleuses, vésiculeuses, squameuses et très prurigineuses. Sur le plan histologique, la dermatite atopique se caractérise, comme bien des dermatoses, par une infiltration de lymphocytes, monocytes et de polynucléaires éosinophiles autour de petits vaisseaux et des capillaires ; sur le plan biochimique, elle se caractérise par l’expression de cytokines telles que la Thymic Stromal Lymphopoietin (TSLP), protéine majeure dans le déclenchement de l’inflammation associée à la dermatite atopique ; par ailleurs, il a été montré que les chimiokines, notamment l’interleukine 8 (IL8) et les médiateurs lipidiques de l’inflammation tels que la prostaglandine 6kF1α (PG6KF1α), sont fortement impliqués dans les dermatoses telles que la dermatite atopique et dans les maladies inflammatoires chroniques en général.
L’eczéma est une dermatose prurigineuse caractérisée par une inflammation de la peau qui s’accompagne de rougeurs, de fines vésicules, de squames et de démangeaisons. Il peut commencer très tôt dans la vie, il s’observe même chez le nourrisson. Les personnes atteintes connaissent des périodes communément appelées « poussées d’eczéma », durant lesquelles les symptômes s’aggravent. Ces poussées, de durée variable, sont entrecoupées de périodes de rémission. L’eczéma serait un désordre de nature génétique, mais des facteurs environnementaux tels que la présence d’irritants chimiques ou le stress influenceraient son apparition.
Le psoriasis, maladie inflammatoire de la peau par excellence, se caractérise par l’apparition d’épaisses plaques de peau qui se desquament. Ces plaques sont présentes à différents endroits du corps, le plus souvent sur les coudes, les genoux et le cuir chevelu. Cette maladie chronique évolue par cycles, avec des périodes de rémission. Le psoriasis peut être très désagréable voire même douloureux lorsqu’il se manifeste sur la paume des mains, la plante des pieds ou dans les plis de la peau. Il existe plusieurs types de psoriasis, la forme la plus courante étant le psoriasis en plaques ou psoriasis vulgaire. Les autres formes sont le psoriasis en gouttes, érythrodermique et pustuleux.
La rosacée est une dermatose inflammatoire commune chronique et progressive liée à une relaxation vasculaire. Il s’agit d’une affection qui touche les petits vaisseaux du visage. Elle touche fréquemment les personnes à peau claire et peut avoir des conséquences psycho-affectives importantes. Le nom de cette pathologie fait référence à la couleur caractéristique que prend le visage lors de la maladie.
Le lichen plan est une éruption cutanée prurigineuse ne touchant que les adultes. Il s’agit d’une affection cutanée inflammatoire d’origine inconnue. Cette dermatose touche la peau, les muqueuses mais aussi les cheveux et les ongles. Ces deux dernières localisations sont en général d’évolution chronique et peuvent laisser des séquelles irréversibles, telles qu’une alopécie et une destruction des ongles.
Un prurigo est un prurit intense de la peau avec des papules érythémateuses et vésiculeuses avec lésions de grattage. Il s’agit le plus souvent d’une sensibilité exagérée aux piqûres d’insectes, sensibilité qui se prolonge anormalement longtemps et qui est fréquente surtout chez le jeune enfant.
La dermatite séborrhéique est une affection inflammatoire chronique de la peau, qui atteint les zones riches en glandes sébacées, à savoir le cuir chevelu et le visage. Elle est due à une levure, la Malassezia, présente dans la peau et qui se développe dans le sébum. Cette affection évolue par poussées favorisées par le stress, l’absence de soleil et la pollution.
L’acné est une pathologie cutanée commune, résultat d’une inflammation des follicules pilo-sébacés due en grande partie à la colonisation de Cutibacterium acnes dans l’infundibulum (Dréno et al., JEADV 2018, 32 (Suppl 2) 5-14).
Dans le cas d’affections légères d’une dermatose inflammatoire, des émollients et des kératolytiques sont préconisés. Ces traitements ont pour but de rendre les lésions tolérables pour le malade et ils n’ont souvent qu’un effet suspensif. Pour les affections plus sévères, ce sont des anti-inflammatoires ou des corticoïdes susceptibles de réguler l’inflammation de la peau, qui sont utilisés depuis plusieurs années. Tous ces traitements ont des effets secondaires importants, parfois très lourds pour les patients. Du fait des effets secondaires importants des traitements existants précités pour les troubles cutanés ou du cuir chevelu résultant de l’état d’activation de la réponse immunitaire innée et inflammatoire épidermique de la peau, il existe un réel besoin de disposer de nouveaux actifs cosmétiques et de nouvelles compositions cosmétiques utilisables en relais ou en accompagnement des traitements desdits troubles cutanés ou du cuir chevelu.
La présente invention a pour objet de répondre à ces besoins. En effet, les inventeurs ont mis en évidence, de façon tout à fait inattendue, que le sulfate de dextran présente des activités pharmacologiques d’intérêt pour le traitement et la prévention des dermatoses inflammatoires et plus particulièrement de la dermatite atopique.
Un premier objet de l’invention concerne par conséquent le sulfate de dextran ou un sel dermatologiquement ou dermo-cosmétiquement acceptable pour son utilisation dans le traitement et/ou la prévention des dermatoses inflammatoires.
Un autre objet de l’invention concerne l’utilisation du sulfate de dextran ou un sel dermatologiquement ou dermo-cosmétiquement acceptable pour la fabrication d’une composition dermatologique ou dermo-cosmétique destinée au traitement et/ou à la prévention des dermatoses inflammatoires.
Un autre objet de l’invention concerne l’utilisation du sulfate de dextran ou un sel dermatologiquement ou dermo-cosmétiquement acceptable pour le traitement et/ou la prévention des dermatoses inflammatoires.
Un autre objet de l’invention concerne une méthode de traitement et/ou de prévention d’une dermatose inflammatoire comprenant l’administration à une personne en ayant besoin d’une quantité efficace du sulfate de dextran ou d’un sel dermatologiquement ou dermo-cosmétiquement acceptable.
Définitions
Au sens de la présente invention, le terme « prévention » signifie éviter l’apparition d’une maladie, d’un trouble ou d’un ou plusieurs signes et/ou symptômes.
Par le terme « traitement » ou « traiter » une dermatose inflammatoire, on entend diminuer et/ou inhiber le développement d’une dermatose inflammatoire et/ou au moins un de ses symptômes.
Dans la présente invention, on entend désigner par « dermatologiquement ou dermo-cosmétiquement acceptable » ce qui est utile dans la préparation d’une composition dermatologique ou dermo-cosmétique, qui est généralement sûr, non toxique et ni biologiquement ni autrement non souhaitable et qui est acceptable pour une utilisation dermatologique ou dermo-cosmétique notamment par application topique.
Par « sel dermatologiquement ou dermo-cosmétiquement acceptable » du sulfate de dextran, on entend, dans le cadre de la présente invention, un sel d’addition de base dermatologiquement ou dermo-cosmétiquement acceptable formé à partir des fonctions sulfates (-OSO3H) du sulfate de dextran, dont le proton acide est soit remplacé par un ion métallique, par exemple un ion de métal alcalin (e.g. Na ou K), un ion de métal alcalino-terreux (e.g. Mg ou Ca) ou un ion d'aluminium ; soit coordonné avec une base organique pharmaceutiquement acceptable telle que la diéthanolamine, l’éthanolamine, N-méthylglucamine, la triéthanolamine, la trométhamine et similaires ; ou avec une base inorganique pharmaceutiquement acceptable telle que l’hydroxyde d’aluminium, l’hydroxyde de calcium, l’hydroxyde de potassium, le carbonate de sodium, l’hydroxyde de sodium et similaires. Avantageusement, il s’agit d’un sel de sodium ou de potassium, de préférence un sel de sodium.
Par « application topique », on entend une application sur la peau, les muqueuses et/ou les phanères.
Le dextran est un polysaccharide, et plus particulièrement un polysaccharide neutre sans groupe chargé. Il s’agit d’un polymère ramifié de glucose (dextrose). Avantageusement, ce polymère comprendra une chaîne principale avec des liaisons glycosidiques α-1,6 entre les monomères de glucose et des ramifications formées par des liaisons glycosidiques α-1,2, α-1,3 et/ou α-1,4.
Il peut être préparé par fermentation du sucre de betterave. Il est possible d’obtenir à partir du dextran natif par hydrolyse et purification des fractions de dextran de poids moléculaires différents. Il peut être préparé par voie synthétique également.
Le dextran peut être sulfaté pour donner le sulfate de dextran.
Le sulfate de dextran est donc un dextran dont au moins une partie des groupes hydroxyles a été remplacée par des groupes sulfates.
Les propriétés physico-chimiques du sulfate de dextran qui sont connues dans l’art antérieur en font un bon composé pour des compositions cosmétiques, avec une bonne solubilité dans l’eau et les solutions salines, une grande stabilité dans des solutions de pH allant de 4 à 10 à température ambiante. Il est également décrit que le sulfate de dextran possède des propriétés d’absorption d’eau, d’effet protecteur contre les dommages induits par les radicaux libres, particulièrement en application topique, de stabilisation des protéines ou substances instables, d’hydratation du fait de ses excellentes propriétés hydrophiles. Des propriétés biologiques telles qu’un effet anticoagulant, un effet inhibiteur d’enzyme comme l’hyaluronidase, les glucosidases, l’élastase ou encore la thrombine, ou une activité antivirale sont également décrites.
Le sulfate de dextran peut être synthétique ou naturel. Il est entendu que le sulfate de dextran peut être de toute origine.
Préférentiellement selon l’invention, le sulfate de dextran se présente sous la forme d’un sel de sodium. Le nom INCI de cette matière est Sodium dextran sulphate, le numéro CAS est : 9011-18-1.
Selon la présente invention, le sulfate de dextran ou un sel dermatologiquement ou dermo-cosmétiquement acceptable a avantageusement un poids moléculaire moyen compris entre 2 kDa et 5000 kDa, préférentiellement compris entre 4 kDa et 1000 kDa, de façon encore préférée compris entre 5 kDa et 100 kDa, de façon encore plus préférée compris entre 9 kDa et 20 kDa, de façon toute aussi préférée, le sulfate de dextran ou un sel dermatologiquement ou dermo-cosmétiquement acceptable a un poids moléculaire compris entre 4 kDa et 8 kDa.
Préférentiellement, le sulfate de dextran selon l’invention provient de la société SAFIC ALCAN sous la dénomination Dextralip 10C et est sous forme d’un sel de sodium.
Le sulfate de dextran ou un sel dermatologiquement ou dermo-cosmétiquement acceptable est utile pour le traitement et/ou la prévention de dermatoses inflammatoires.
D’une façon préférée, les dermatoses inflammatoires sont choisies parmi la dermatite atopique, l’eczéma, le psoriasis, la rosacée, le lichen plan, les prurigos, les dermites séborrhéiques et l’acné. De préférence il s’agit de la dermatite atopique.
Un autre objet de la présente invention concerne une composition dermatologique ou dermo-cosmétique comprenant à titre de principe actif au moins un sulfate de dextran ou un sel dermatologiquement ou dermo-cosmétiquement acceptable tel que défini ci-dessus avec au moins un excipient dermatologiquement ou dermo-cosmétiquement acceptable, pour son utilisation dans le traitement et/ou la prévention des dermatoses inflammatoires.
Un autre objet de la présente invention concerne l’utilisation d’une composition dermatologique ou dermo-cosmétique comprenant à titre de principe actif au moins un sulfate de dextran ou un sel dermatologiquement ou dermo-cosmétiquement acceptable tel que défini ci-dessus avec au moins un excipient dermatologiquement ou dermo-cosmétiquement acceptable, dans le traitement et/ou la prévention des dermatoses inflammatoires.
Un autre objet de la présente invention concerne l’utilisation d’une composition dermatologique ou dermo-cosmétique comprenant à titre de principe actif au moins un sulfate de dextran ou un sel dermatologiquement ou dermo-cosmétiquement acceptable tel que défini ci-dessus avec au moins un excipient dermatologiquement ou dermo-cosmétiquement acceptable, pour la préparation d’un médicament destiné au traitement et/ou à la prévention des dermatoses inflammatoires.
Un autre objet de l’invention concerne une méthode de traitement et/ou de prévention d’une dermatose inflammatoire comprenant l’administration à une personne en ayant besoin d’une quantité efficace d’une composition dermatologique ou dermo-cosmétique comprenant à titre de principe actif au moins un sulfate de dextran ou un sel dermatologiquement ou dermo-cosmétiquement acceptable tel que défini ci-dessus avec au moins un excipient dermatologiquement ou dermo-cosmétiquement acceptable.
Dans un mode de réalisation particulier, la composition selon l’invention est utilisée dans le traitement et/ou la prévention d’une dermatose inflammatoire choisie parmi la dermatite atopique, l’eczéma, le psoriasis, la rosacée, le lichen plan, les prurigos, les dermites séborrhéiques et l’acné.
De façon préférée, la composition selon l’invention est utilisée dans le traitement et/ou la prévention de la dermatite atopique.
Dans un mode de réalisation particulier, la composition dematologique ou dermo-cosmétique selon l’invention comprend 0,01 à 1%, préférentiellement 0,01 à 0,5%, de façon encore préférée de 0,02 à 0,3% en poids de sulfate de dextran ou d’un sel dermatologiquement ou dermo-cosmétiquement acceptable par rapport au poids total de la composition. Avantageusement, la composition dermatologique ou dermo-cosmétique selon l’invention comprend 0,03% en poids sec de sulfate de dextran ou d’un sel dermatologiquement ou dermo-cosmétiquement acceptable par rapport au poids total de la composition.
Les compositions selon l’invention sont avantageusement destinées à une application topique, notamment par application sur la peau.
Les compositions selon l’invention pourront ainsi se présenter sous les formes qui sont habituellement connues pour une administration topique, c’est-à-dire notamment les lotions, les mousses, les gels, les dispersions, les émulsions, les sprays, les sérums, les baumes, les masques ou les crèmes.
Avantageusement il s’agira d’une crème, ou d’un baume.
L’invention vise ainsi des compositions dermatologiques ou dermo-cosmétiques selon l’un des modes de réalisation de la présente invention, caractérisées en ce qu’elles se présentent sous une forme propre et adaptée à une application topique.
Ces compositions contiennent généralement, outre le sulfate de dextran selon la présente invention, un milieu physiologiquement acceptable, en général à base d’eau ou de solvant, par exemple des alcools, des éthers ou des glycols. Elles peuvent également contenir des agents tensioactifs, des agents complexants, des conservateurs, des agents stabilisants, des émulsifiants, des épaississants, des gélifiants, des humectants, des émollients, des oligo-éléments, des huiles essentielles, des parfums, des colorants, des agents matifiants, des filtres chimiques ou minéraux, des agents hydratants ou des eaux thermales, etc.
Les exemples suivants illustrent l’invention sans en limiter la portée.
Exemples
Exemple 1
,
effet du sulfate de
dextran
dans l’inflammation, sur la prostaglandine PG6K
Le kératinocyte est la cellule la plus représentée dans l’épiderme. En réponse à plusieurs facteurs extracellulaires présents dans l’environnement, l’épiderme libère divers médiateurs biologiquement actifs, en particulier des lipides bioactifs, des prostaglandines et des leucotriènes qui jouent un rôle important dans l’initiation et la modulation des réactions inflammatoires de la peau mais qui participent aussi à la régulation de la réponse immune.
Le kératinocyte apparait comme un bon modèle d’étude pharmacologique de la peau. Ce modèle cellulaire permet de déterminer in vitro les capacités de divers composés à moduler la production de ces médiateurs résultant du métabolisme de l’acide arachidonique.
Dans cette étude, les inventeurs ont investigué une prostaglandine en particulier, la 6-kéto-PGF1α (PG6KF1α), qui est le métabolite stable de la prostacycline. Cette dernière est l’un des métabolites majeurs produits par les kératinocytes stimulés, et est représentatif de la modulation de production des métabolites de l’acide arachidonique (Dorris and Stokes Peebles, Mediators of inflammation, vol 2012, article ID 926968, 9 pages).
Le but de cette étude est de rechercher une activité anti-inflammatoire potentielle du sulfate de dextran en mesurant ses effets sur la libération de prostaglandine PG6KF1α.
La lignée cellulaire utilisée dans cette étude est la lignée HaCat (kératinocytes humains).
Les cellules sont mises en culture dans du milieu DMEM (Dulbecco’s Modified Eagle Medium) complémenté par du sérum de veau fœtal dans un environnement à 37°C et 5% de CO2 sur plaques de 24 puits. Elles sont ensuite pré-incubées pendant 60 minutes toujours à 37°C avec les produits à tester, mis en solution dans de l’eau. Un agent stimulant de la voie de l’acide arachidonique est ajouté pendant 5 heures, c’est la phase de stimulation, l’agent stimulant est l’ionophore calcique A23187 (solution dans du DMSO à 0,01%) utilisé à 5 µM. Dans cette étude, deux sulfates de dextran différents sont testés, un sulfate de dextran naturel, le Dextralip® de SAFIC ALCAN d’un poids moléculaire de 9000-20000 Da et un sulfate de dextran synthétique provenant de Welding GMBH & Co, avec un poids moléculaire de 4000-8000 Da. Après 5 heures de stimulation, toujours dans le même milieu, le surnageant de culture de chaque puits est prélevé, centrifugé à 3000 tours/min puis stocké à -20°C. La production de prostaglandine PG6KF1α dans le surnageant de culture est mesurée avec le kit Euromedex Elisa selon les instructions du fournisseur. L’analyse statistique est réalisée par une ANOVA suivie du post test de Dunnett. Il est à noter que 3 expériences indépendantes ont été menées. Les résultats pour chaque produit et pour chaque dose sont moyennés à partir des mesures faites sur 3 puits. Ainsi, le groupe contrôle (sans agent stimulant) permet de quantifier la production de PG6KF1α basale. Tous les autres groupes ont une période de stimulation, soit sans autre produit (permet de connaitre la production maximale de PG6KF1α soit en présence d’indométacine (anti-inflammatoire non stéroïdien) utilisé comme produit de référence, soit en présence de différentes concentrations de sulfate de dextran.
Les résultats d’activation de PG6KF1α (en pg/ml) sont résumés dans les tableaux 1A et 1B ci-dessous :
Tableau 1A : effets d’un sulfate de dextran naturel de poids moléculaire 9000-20000 Da (Dextralip) sur la production de PG6KF1α
| PG6KF1α (pg/ml) | |||||
| Groupes | Conc (µg/ml) | Moy | SEM | % Inh | Stat vs stim |
| Contrôle | - | 643,7 | 178,0 | 100 | - |
| Stimulation | - | 2560,0 | 911,7 | 0 | - |
| Indo | 0,1 µM | 839,9 | 208,4 | 33 | P<0,01 |
| Sulfate de dextran | 10 | 1878,6 | 795,3 | 36 | P<0,01 |
| 30 | 2113,4 | 846,5 | 23 | P<0,01 | |
| 100 | 2287,5 | 858,6 | 14 | P<0,05 | |
| 300 | 1950,9 | 794,9 | 32 | P<0,01 | |
| 1000 | 1737,6 | 727,4 | 43 | P<0,01 | |
| 3000 | 1843,8 | 733,0 | 37 | P<0,01 |
Conc : concentration ; Moy : moyenne ; SEM : erreur standard à la moyenne ; Inh : inhibition ; Indo : indométacine.
Tableau 1B : effets d’un sulfate de dextran synthétique d’un poids moléculaire entre 4000 et 8000 Da sur la production de PG6KF1α
| PG6KF1α (pg/ml) | |||||
| Groupes | Conc (µg/ml) | Moy | SEM | % Inh | stat |
| Contrôle | - | 581,6 | 48,9 | 100 | - |
| Stimulation | - | 2053,1 | 505,8 | 0 | - |
| Sulfate de dextran | 10 | 1536,5 | 472,2 | 35 | P<0,01 |
| 30 | 1719,7 | 472,1 | 23 | P<0,01 | |
| 100 | 1848,5 | 528,7 | 14 | P=NS | |
| 300 | 1626,6 | 407,3 | 29 | P<0,01 | |
| 1000 | 1462,5 | 411,5 | 40 | P<0,01 | |
| 3000 | 1486,2 | 347,5 | 39 | P<0,01 |
Conc : concentration ; Moy : moyenne ; SEM : erreur standard à la moyenne ; Inh : inhibition ; NS : non significatif.
La stimulation par l’ionophore calcique A23187 stimule fortement la production de PG6KF1α L'indométacine, un anti-inflammatoire non stéroïdien, inhibe cette production d’un tiers, ce qui permet de valider la pertinence de ce test. Les deux sulfates de dextran testés de 10 µg/ml à 3 mg/ml montrent un effet inhibiteur statistiquement significatif sur la libération de PG6KF1α Cette production en réponse avec l’augmentation des concentrations du sulfate de dextran synthétique ressemble à une courbe en cloche. De même avec le sulfate de dextran naturel, aucun effet concentration-réponse n’a pu être clairement démasqué.
Les inventeurs ont mis en évidence l’efficacité du sulfate de dextran dans l’inflammation.
Exemple 2,
effets du sulfate de
dextran
dans l’inflammation, sur l’activité
NF
ĸ
B
Le but de cette étude est d’évaluer les propriétés apaisantes potentielles du sulfate de dextran, au niveau de l’activation du facteur de transcription NFĸB stimulés par le TNFα dans les kératinocytes humains. La lignée cellulaire utilisée dans cette étude est la lignée HaCat (kératinocytes humains) transfectée de façon stable avec le gène rapporteur de la luciférase.
Les cellules sont mises en culture sur plaques de 24 puits, selon les mêmes conditions que dans l’exemple 1. Elles sont ensuite pré-incubées pendant 60 minutes avec les produits à tester, ajouté au milieu de culture sous forme d’une solution dans de l’eau. Un agent stimulant, TNFα (0,3 ng/ml, dilué dans le milieu de culture) est ajouté aux cultures qui sont ensuite incubées pendant 5 heures à 37°C. Dans cette étude, un sulfate de dextran naturel, le Dextralip® de SAFIC ALCAN d’un poids moléculaire de 9000-20000 Da, est testé. Un contrôle positif est utilisé dans ce test, il s’agit de la Dexaméthasone (hormone glucocorticoïde de synthèse, avec un effet anti-inflammatoire et immunosuppresseur, ajouté au milieu de culture sous forme d’une solution dans l’eau) testé à 2µM dans le milieu de culture. Il est à noter que 3 expériences indépendantes ont été menées. L’agent Bright-GloTM (qui induit une lyse cellulaire et qui permet donc la libération de la luciférase) et de son substrat (luciférine)sont ajoutés avant la lecture de la luminescence. L’analyse des données brutes est faite avec le logiciel Excel. La comparaison inter-groupe est réalisée par une ANOVA à une voie suivie du post test de Dunnett.
Les résultats de l’activation de NFĸB (RLU) sont résumés dans le tableau 2 ci-dessous :
| RLU | ||||||
| Groupes | conc | Moy | sem | % Inh | Stat | |
| Cont | - | - | 1374 | 106,4 | - | - |
| Stim | - | 23895 | 1972,5 | - | p<0,01 | |
| Stim | Dexa | 2 µM | 14206 | 1156,7 | 41 | p<0,05 |
| Stim | S. Dex | 0,3mg/ml | 27024 | 1988,1 | -13 | p=NS |
| Stim | S. Dex | 1mg/ml | 23229 | 1958,5 | 3 | p=NS |
| Stim | S. Dex | 3mg/ml | 13836 | 704,7 | 42 | P<0,01 |
RLU : Relative Light Unit ; Cont : contrôle ; Conc : concentration ; Moy : moyenne ; sem : erreur standard à la moyenne ; Inh : inhibition ; Stim : stimulation par TNFα Dexa : dexaméthasone ; S. Dex : sulfate de dextran ; NS : non significatif.
La stimulation par le TNFα (0,3 ng/ml) induit bien l’activation de NFĸB. La dexaméthasone utilisée comme immunosuppresseur inhibe cette activation de plus de 40% (P<0,05 vs sans TNFα), ce qui permet de valider la fiabilité de ce test.
Le sulfate de dextran testé à 0,3 et 1 mg/ml ne permet pas de réduire l’activation de NFĸB. En revanche, à la concentration de 3 mg/ml, le sulfate de dextran réduit significativement (p<0,01) de 42% l’activation de NFĸB induite par le TNFα.
Les inventeurs démontrent ainsi que le sulfate de dextran est doté de propriétés apaisantes.
Exemple 3, e
ffets du sulfate de
dextran
dans l’inflammation cutanée
(modèle de dermatite
atopique
)
La dermatite atopique ou eczéma atopique est une maladie inflammatoire chronique évoluant par cycle avec des phases de rémissions. Les lésions de la dermatite atopique sont notamment dues à l’activation de lymphocytes T spécifiques aux allergènes. Cette réponse immunitaire est probablement due à la pénétration d’allergènes environnementaux dans la peau. Une perturbation de la barrière cutanée et par conséquent une dispersion des allergènes sont reliés à l’induction d’une réponse immunitaire spécifique et des lésions d’eczéma. Deux hypothèses complémentaires sont proposées pour expliquer l’origine de la maladie. La première hypothèse est qu’une lésion de la fonction barrière de la peau permettrait aux allergènes d’entrer et d’entraîner une sensibilisation immunitaire. La seconde hypothèse est que l’atopie est un dysfonctionnement du système immunitaire entraînant un déséquilibre de la balance Th1/Th2 au profit des Th2 et une production d’IgE spécifiques aux allergènes. Pour toutes ces raisons, la dermatite atopique est considérée comme une maladie complexe impliquant plusieurs mécanismes.
Dans cette étude les effets d’un sulfate de dextran selon l’invention sont évalués dans un modèle mimant un environnement de dermatite atopique, sur des kératinocytes humains stimulés.
Méthodes
L’étude est réalisée sur des kératinocytes épidermiques normaux humains mis en culture dans des conditions standards (37°C, 5% CO2). Le milieu de culture est standard (kératinocyte-SFM supplémenté avec l’Epidermal Growth Factor (EGF) 0,25ng/ml, l’extrait pituitaire 25µg/ml et la gentamycine 25µg/ml). Le milieu d’essai est le même sans facteur de croissance.
Pour simuler un environnement de dermatite atopique, les kératinocytes sont pré-incubés pendant 1 heure dans le milieu contenant ou pas (contrôle) les composés à tester, le véhicule (eau) ou le contrôle positif, la bafilomycine (famille des macrolides) à 30nM. Le sulfate de dextran testé dans cette étude est le Dextralip® de SAFIC ALCAN d’un poids moléculaire de 9000-20000 Da. Après cette pré-incubation, les kératinocytes sont stimulés pendant 24 heures par un mélange de ligands des TLRs (Poly I:C et PamC3) et des cytokines inflammatoires (IL-4 et IL-13) ajoutés aux cellules. Une condition contrôle non-stimulée est également réalisée en parallèle. Les cellules sont incubées pendant 24 heures.
Les surnageants de cultures sont récoltés, centrifugés et congelés à -80°C. TSLP et IL-8 sont quantifiés par ELISA.
Trois expériences indépendantes sont réalisées. L’analyse statistique est déterminée par une ANOVA à une voie suivie du post test de Dunnett.
Résultats
La production par les kératinocytes épidermiques normaux humains de TSLP mesurée à 24 heures est représentée dans le tableau 3 ci-dessous.
| Production de TSLP à 24h | Moy (pg/ml) | sem | % Inh | |
| Contrôle | 9 | 3 | - | |
| Stimulation | 248 | 70 | - | |
| Bafilomycine | 30nM | 81 | 30 | 70* |
| Sulfate de dextran | 0,3µg/ml | 247 | 84 | 0 |
| 3µg/ml | 34 | 6 | 90** | |
| 30µg/ml | 19 | 1 | 96** |
Moy : moyenne ; sem : erreur standard à la moyenne ; Inh : inhibition ; *p<0,05 ; **p<0,01 vs stimulation.
La stimulation des kératinocytes par un cocktail d’agents (Poly I:C, PamC3, IL-4 et IL-13) pour mimer un environnement de dermatite atopique induit bien une production accrue de TSLP à 24 heures. La bafilomycine, utilisée comme contrôle positif, inhibe significativement la production de TSLP. Ces résultats permettent de valider parfaitement ce test pharmacologique.
Le sulfate de dextran selon l’invention inhibe presque totalement la production de TSLP mesurée à 24 heures. En effet à 3µg/ml le sulfate de dextran réduit de 90% la production de TSLP et même de 96% à 30µg/ml (p<0,01 pour les deux concentrations, versus la condition stimulée Tableau 3). En revanche la concentration dix fois plus faible de sulfate de dextran n’induit pas de réduction de la production de TSLP. L’effet inhibiteur du sulfate de dextran sur la production de TSLP induite par un environnement de dermatite atopique semble bien être concentration-dépendante.
La production par les kératinocytes épidermiques normaux humains d’interleukine 8 (IL-8) mesurée à 24 heures est représentée dans le tableau 4 ci-dessous.
| Production d’IL-8 à 24h | Moy (pg/ml) | sem | % Inh | |
| Contrôle | 0 | 0 | - | |
| Stimulation | 59647 | 6889 | - | |
| Bafilomycine | 30nM | 26022 | 4932 | 56** |
| Sulfate de dextran | 0,3µg/ml | 63672 | 11903 | 0 |
| 3µg/ml | 10837 | 2797 | 82** | |
| 30µg/ml | 170 | 170 | 100** |
Moy : moyenne ; sem : erreur standard à la moyenne ; Inh : inhibition ; **p<0,01 vs stimulation.
La stimulation des kératinocytes par le cocktail d’agents pour mimer un environnement de dermatite atopique induit une production massive d’IL-8. La bafilomycine (30nM) inhibe significativement la production d’IL-8 (plus de 50% de réduction). L’ensemble de ces résultats valide le test pharmacologique.
Le sulfate de dextran selon l’invention diminue de façon concentration-dépendante la production d’IL-8 induite par un environnement de dermatite atopique. La plus faible concentration testée de sulfate de dextran n’est pas suffisante pour inhiber la production d’IL-8 (tableau 2). En revanche à 3µg/ml, le sulfate de dextran réduit significativement de plus de 80% la production d’IL-8 (p<0,01 versus condition de stimulation). A 30µg/ml le sulfate de dextran inhibe complètement la production d’IL-8, (100% d’inhibition), montrant que le sulfate de dextran selon l’invention est très efficace pour réduire ces cytokines sélectives de la dermatite atopique.
Conclusion de ces études
Les inventeurs ont ainsi montré que les kératinocytes épidermiques normaux humains produisaient une quantité importante de TSLP et d’IL-8 après 24 heures de stimulation par un cocktail d’agents (Poly I:C, PamC3, IL-4 et IL-13) mimant un environnement de la dermatite atopique. Dans ce modèle, les inventeurs démontrent que le sulfate de dextran selon l’invention est très efficace et est capable d’empêcher cette libération de cytokines inflammatoires et notamment TSLP, marqueur clé dans le développement de la dermatite atopique, démontrant un rôle protecteur dans cette pathologie.
Exemple 4, é
valuation
du sulfate de
dextran
sur
la modulation de gènes impliqués dans la différenciation des kératinocytes et l’hydratation
L’épiderme joue un rôle de protection majeur en tant que barrière mécanique et chimique pour le corps. Il permet d’assurer qu’une fonction barrière cutanée imperméable soit maintenue. Ce sont les cornéocytes qui sont les kératinocytes de la couche cornée, conjointement avec une matrice lipidique, qui assurent cette fonction en grande partie. Néanmoins, les couches les plus profondes contribuent également à construire les éléments inhérents à cette fonction. La capacité de différenciation des kératinocytes épidermiques fait en sorte de construire une barrière ayant la fonction de perméabilité sélective (Elias and Choi, Exp. Dermatol. 14(10), p719-726, 2005).
La différenciation des kératinocytes est régulée dans l’espace et dans le temps, à partir des couches les plus profondes de la peau, la membrane basale étant la moins différenciée, vers la couche cornée, étape finale de différenciation des kératinocytes en cornéocytes (Houben et al., Skin Pharmacol. Physiol. 20(3), p122-132, 2007). D’un point de vue cellulaire et moléculaire, la formation de filaments de kératine, la transformation des kératinocytes en cornéocytes ou « kératinisation », et la formation d’un ciment lipidique intercellulaire de structure lamellaire sont principalement observées, assurant l’imperméabilité et la fonction de barrière cutanée.
En termes de protéines, la différenciation épidermique se concentre principalement sur le développement de protéines cytoplasmiques de structure que sont les cytokératines, et qui contribuent à l’intégrité architecturale de l’épiderme. Leur expression varie en fonction du niveau de maturation des kératinocytes. La kératine alcaline 1 et la kératine acide 10 sont des marqueurs précoces de la différenciation terminale des kératinocytes, présents dans les couches supra-basales de l’épiderme. L’expression d’autres marqueurs dans ce processus biologique, qui a lieu plus tard, peut être suivie de la même manière que pour l’enveloppe cornée, tels que l’involucrine, conjointement avec certaines enzymes principales amenant les protéines de structure à former des ponts entre elles et avec les lipides des kératinocytes et les transglutaminases (TGM), telles que la TGM1 ou 3 (Houben et al., Skin Pharmacol. Physiol. 20(3), p122-132, 2007).
La matrice fibreuse présente dans les cornéocytes est formée lors de la transition entre les kératinocytes de la couche granuleuse et les cornéocytes. La loricrine est une protéine de structure contenant des résidus glutamine et lysine qui permettent l’adhérence à d’autres protéines dans l’enveloppe cornée. Les molécules de filaggrine basique produites à partir de leur précurseur, à savoir la profilaggrine, stockée dans les granules de kératohyaline, se combinent aux filaments de cytokératine, pour ensuite pouvoir s’agréger. La filaggrine, dégradée par la caspase 14, représente également la source principale de plusieurs constituants majeurs du facteur naturel d’hydratation dans la couche cornée. D’autres marqueurs sont spécifiques des kératinocytes différenciés. La claudine 4 (CLDN4) est une des protéines des jonctions serrées (tight junctions). Elle est essentiellement exprimée au niveau de la couche granuleuse, son expression est augmentée lors de la différenciation des kératinocytes. La cornéodesmosine (CDSN) est exprimée dans les cornéocytes. C’est une protéine essentielle des cornéodesmosomes et sa protéolyse est nécessaire pour la desquamation. Les kallikréines, telles que la KLK5 et la KLK7, présentent une activité similaire à celle de la chymotrypsine et jouent un rôle dans la protéolyse de structures cohésives intercellulaires qui précèdent la desquamation, à savoir l’élimination de la couche la plus externe de la couche cornée.
Parallèlement, la synthèse et le transport des lipides des kératinocytes forment la base du ciment lipidique intercornéocytaire, essentiel à la barrière cutanée, dont la formation représente la phase finale dans la différenciation épidermique terminale. Cette matrice lipidique extra-cellulaire constitue la barrière principale pour le transport transcutané des fluides et des électrolytes (Feingold, J. Lipid Res. 48, p2531-2549, 2007). Ainsi un certain nombre d’enzymes et de transporteurs lipidiques voient régulée à la hausse leur expression kératinocytaire conjointement avec la différenciation. Le ciment résulte de l’équilibre entre trois espèces lipidiques, à savoir le cholestérol, les acides gras libres et les céramides. Ces lipides proviennent de glucosylcéramides, de la sphingomyéline, du cholestérol et de phospholipides produits dans la couche épineuse ou stratum spinosum et la couche granuleuse ou stratum granulosum. Ils sont transportés par les corps lamellaires, qui sont des organites sécrétoires et qui fusionnent avec la couche granuleuse et la couche cornée. En plus de ces précurseurs lipidiques, les corps lamellaires contiennent de nombreuses enzymes, y compris des lipidases telles qu’une sphingomyélinase acide, une bêta-glucocérébrosidase ou des phospholipases A2, conjointement avec des lipases acides et neutres. Délivrées en même temps que les précurseurs lipidiques dans les espaces extracellulaires, ces enzymes convertissent respectivement la sphingomyéline en céramide, les glucocérébrosides en céramides et les phospholipides en acides gras libres et en glycérol. La SULT2B1 est une cholestérol sulfotransférase exprimée dans les kératinocytes différenciés et est impliquée dans la synthèse du sulfate de cholestérol. Une étude récente a également révélé que le sulfate de cholestérol induit l’expression de la filaggrine par une expression accrue de RORα Hanyu et al., Biochem. Biophys. Res. Commun. 428(1), p99-104, 2012).
Les céramides épidermiques jouent un rôle spécifique majeur et représentent un marqueur essentiel du niveau de fonctionnalité de la barrière cutanée. Les enzymes jouant un rôle dans la production de céramides de la peau, voient leur expression et leur activité augmenter spécifiquement, lorsque la fonction barrière cutanée est altérée, et conjointement avec le niveau de différenciation épidermique (Feingold, 2007). Ceci est le cas spécifique d’une aSmase et de la β-glucocéramidase, impliquées dans le métabolisme extracellulaire des céramides de la peau. L’UGCG (UDP-Glucose Céramide Glucosyltransférase) est également impliquée dans la synthèse de glucosylcéramides. L’UGCG catalyse la première étape de glycosylation dans la biosynthèse des glycosphingolipides et est nécessaire pour l’arrangement régulier des lipides et des protéines dans les corps lamellaires et pour le maintien de la barrière épidermique (Jennemann et al. J. Biol. Chem. 282(5), p3083-3094, 2007). La DGS2 (Sphingolipid C4-hydroxylase/delta-4 desaturase) agit à la fois en tant que sphingolipides C4-hydroxylase et en tant que delta-4 désaturase, son activité dihydrocéramide hydroxylase étant en compétition avec la production de phytocéramides de la peau chez l’homme.
La FABP-E (FABP5), protéine de liaison aux acides gras épidermique, est un transporteur lipidique. FABP-E joue un rôle important dans la différenciation des kératinocytes.
L’une des fonctions de l’eau dans la couche cornée est d’activer des réactions d’hydrolyse enzymatique nécessaires à la souplesse de la peau et à une desquamation normale (Rawlings and Matts J. Invest. Dermatol. 124(6), p1099-1110, 2005). Si la teneur en eau dans la couche cornée chute au-dessous d’un niveau critique, les réactions enzymatiques sont perturbées, menant à une adhérence des cornéocytes et à l’accumulation des cellules à la surface de la peau. Ceci crée une sécheresse visible et un prurit, la peau pèle et s’exfolie.
La fonction barrière de la peau inclut aussi une défense contre les micro-organismes. L’épithélium joue un rôle actif dans les défenses innées de l’hôte. Les systèmes antimicrobiens cutanés reposent entre autres sur la présence de certains lipides de surface et de certaines protéines constitutives qui sont de plus en plus exprimées en fonction de l’état de différenciation des kératinocytes, comme la RNAse 7 ou la protéinase inhibiteur 3. Ces protéines possèdent des activités antimicrobiennes. Il existe également une composante adaptative de l’immunité innée reposant sur la sécrétion inductible de peptides antimicrobiens qui possèdent des activités antimicrobiennes directes. Ils jouent un rôle important comme médiateurs de l’inflammation en ayant des effets sur les cellules épithéliales et inflammatoires. Les peptides antimicrobiens sont généralement synthétisés dans les couches supérieures de la couche épineuse et la couche granuleuse, mais ils sont actifs dans la couche cornée où ils sont libérés. Les plus étudiés dans la peau sont les β-défensines et les cathélicidines. Les β-défensines humaines constituent la classe majeure des peptides antimicrobiens retrouvés dans les épithéliums humains et quatre d’entre elles ont été identifiées dans la peau, hBD 1-4. Bien qu’elles appartiennent à la même famille, elles sont régulées par des voies différentes. La β-défensine 2 humaine (hBD-2 ou DEFB4A), un peptide de 4kDa se liant à l’héparine, est l’un des principaux peptides antimicrobiens cutanés.
L’hydratation de la peau repose sur deux points, l’apport en eau transépidermique à partir de la circulation sanguine cutanée et la rétention d’eau épidermique qui met en jeu la fonction de la barrière cutanée. Toutefois, la barrière à la perte hydrique n’est pas infaillible. Un échange normal d’eau entre les environnements extérieur et intérieur à travers la couche cornée est connu sous le nom de TEWL (Transepidermal Water Loss ou perte d’eau Transépidermique) et est inhérent à une perte insensible d’eau (IWL ou Insensible Water Loss).
Des kératinocytes normaux humains ont été incubés pendant 48h avec du sulfate de dextran dissout dans le milieu de culture à 2 mg/ml. Le sulfate de dextran testé dans cette étude provient du fournisseur Welding GMBH & Co, son poids moléculaire est de 4000-8000 Da. Les effets de ce composé ont été évalués grâce à la technique de RT-qPCR avec l’analyse de 12 gènes cibles choisis pour leur importance dans la différenciation des kératinocytes, la défense antimicrobienne et l’hydratation. Le chlorure de calcium (testé à 1,5 mM) est utilisé comme composé de référence (agent physiologique inducteur de la différenciation terminale épidermique). Les cellules sont ensuite récupérées pour une analyse de l’expression des cibles (ARNm), par de la PCR en temps réel. Les ARN totaux ont été extraits avec le TriPure Isolation Reagent® selon les instructions du fournisseur (Roche Life Science, Meylan, France). Ils ont été dosés au Bioanalyser 2100 (Agilent Technologies, Les Ulis, France). Les ARNm ont été rétro-transcrits en ADN complémentaire avec de l’oligo(dT) et le « Transcriptor Reverse Transcriptase ». La PCR a été effectuée sur l’appareil LightCycler® System selon les instructions du Fournisseur (Roche). Le mix de PCR utilisé est SYBR green I. Les résultats ont été analysés avec le logiciel Microsoft Excel®. La quantité relative est calculée pour chaque gène en normalisant avec deux gènes de référence RPL13A (Ribosomal Protein L13A) et TBP (TATA Box binding Protein).
Résultats
Comme quelques marqueurs sont exprimés très faiblement dans des cellules contrôles, la quantité relative peut être très haute et variable selon les expériences.
Les inventeurs ont montré qu’après 48h d’incubation, le sulfate de dextran testé à 2 mg/ml induit de façon très importante différents marqueurs de la différenciation lipidique des kératinocytes (induction de SULT2B1, FABP5, DGS2), de nombreux marqueurs de la différenciation protéique des kératinocytes (induction de KLK7, FLG, TGM1, CASP14 et CLDN4), induit le peptide antimicrobien hBD2 (ou DEFB4) et enfin l’induction de marqueurs de l’hydratation (FLG et CASP14). Tous ces résultats sont mentionnés dans le tableau 5 ci-dessous.
| Gènes | Chlorure de Calcium(1,5 mM) | Sulfate de dextran(2 mg/ml) | ||
| Moy QR | sem | Moy QR | sem | |
| SULT2B1 | 14,0 | 0,7 | 41,4 | 37,0 |
| FABP5 | 6,9 | 3,9 | 25,4 | 6,7 |
| DEGS2 | 3,0 | 1,3 | 63,8 | 42,3 |
| KLK7 | 11,3 | 2,8 | 96,0 | 20,1 |
| FLG | 4,5 | 3,4 | 81,2 | 58,6 |
| CDSN | 1,8 | 0,5 | 8,0 | 2,0 |
| TGM1 | 9,0 | 0,9 | 27,0 | 17,0 |
| CASP14 | 1,6 | 0,8 | 23,8 | 16,8 |
| CLDN4 | 2,5 | 0,4 | 9,2 | 3,8 |
| DEFB4A | 118,0 | 109,8 | 41,8 | NV |
Moy : moyenne ; QR : quantité relative ; sem : erreur standard à la moyenne ; NV : Non-validé ; SULT2B1 : Cholesterol Sulfotransferase ; FABP5 : Protéine de liaison aux acides gras épidermique ; DEGS2 : Sphingolipid C4-hydroxylase/delta-4 desaturase ; KLK7 : kallicréine de type 7 ; FLG : filaggrine ; CDSN : cornéodesmosine ; TGM1 : transglutaminase 1 ; CASP14 : caspase 14 ; CLDN4 : claudine 4 ; DEFB4A : β-défensine 2.
Les inventeurs montrent ainsi que le sulfate de dextran agit efficacement en activant la différenciation des kératinocytes et en induisant l’expression de peptides antimicrobiens. Ce double effet permet de conclure que le sulfate de dextran restaure considérablement la fonction barrière cutanée, renforce les défenses microbiennes de la peau et prévient de la déshydratation cutanée. Les inventeurs démontrent que le sulfate de dextran est utile dans le traitement et/ou la prévention d’une dermatose inflammatoire.
Claims (12)
- Sulfate de dextran ou un sel dermatologiquement ou dermo-cosmétiquement acceptable pour son utilisation dans le traitement et/ou la prévention d’une dermatose inflammatoire.
- Sulfate de dextran ou un sel dermatologiquement ou dermo-cosmétiquement acceptable pour son utilisation selon la revendication 1, caractérisé en ce qu’il a un poids moléculaire de 2kDa à 5000kDa.
- Sulfate de dextran ou un sel dermatologiquement ou dermo-cosmétiquement acceptable pour son utilisation selon la revendication 1 ou 2, caractérisé en ce que le sulfate de dextran se présente sous forme de sel de sodium.
- Sulfate de dextran ou un sel dermatologiquement ou dermo-cosmétiquement acceptable pour son utilisation selon l’une quelconque des revendications 1 à 3, caractérisé en ce que la dermatose inflammatoire est choisie parmi la dermatite atopique, l’eczéma, le psoriasis, la rosacée, le lichen plan, les prurigos, les dermites séborrhéiques et l’acné.
- Sulfate de dextran ou un sel dermatologiquement ou dermo-cosmétiquement acceptable pour son utilisation selon l’une quelconque des revendications 1 à 3, caractérisé en ce que la dermatose inflammatoire est la dermatite atopique.
- Composition dermatologique ou dermo-cosmétique comprenant à titre de principe actif au moins un sulfate de dextran ou un sel dermatologiquement ou dermo-cosmétiquement acceptable, avec au moins un excipient dermatologiquement ou dermo-cosmétiquement acceptable, pour son utilisation dans le traitement et/ou la prévention d’une dermatose inflammatoire.
- Composition dermatologique ou dermo-cosmétique pour son utilisation selon la revendication 6, caractérisée en ce que le sulfate de dextran ou un sel dermatologiquement ou dermo-cosmétiquement acceptable a un poids moléculaire de 2kDa à 5000kDa.
- Composition dermatologique ou dermo-cosmétique pour son utilisation selon la revendication 6 ou 7, caractérisée en ce qu’elle contient 0,01 à 0,5% en poids de sulfate de dextran ou d’un sel dermatologiquement ou dermo-cosmétiquement acceptable par rapport au poids total de la composition.
- Composition dermatologique ou dermo-cosmétique pour son utilisation selon l’une quelconque des revendications 6 à 8, caractérisée en ce que le sulfate de dextran se présente sous forme de sel de sodium.
- Composition dermatologique ou dermo-cosmétique pour son utilisation selon l’une quelconque des revendications 6 à 9, caractérisée en ce que la dermatose inflammatoire est choisie parmi la dermatite atopique, l’eczéma, le psoriasis, la rosacée, le lichen plan, les prurigos, les dermites séborrhéiques et l’acné.
- Composition dermatologique ou dermo-cosmétique pour son utilisation selon l’une quelconque des revendications 6 à 9, caractérisée en ce que la dermatose inflammatoire est la dermatite atopique.
- Composition dermatologique ou dermo-cosmétique selon l’une quelconque des revendications 6 à 11, caractérisée en ce qu’elle se présente sous une forme propre à une application topique.
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