JP2013542985A - 腸運動調節剤、ガス滞留防止剤及び消化酵素を含む過敏性腸症候群の治療のための経口投与用医薬組成物及びその調製方法 - Google Patents

腸運動調節剤、ガス滞留防止剤及び消化酵素を含む過敏性腸症候群の治療のための経口投与用医薬組成物及びその調製方法 Download PDF

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Abstract

本発明は、過敏性腸症候群等の腸管疾患の予防又は治療のための錠剤、被覆錠剤又はカプセルの形態の経口投与用の医薬製剤又は組成物に関し、この医薬製剤又は組成物は、腸運動調節剤、ガス滞留防止剤、消化酵素、結合剤、希釈剤、吸着剤、崩壊剤、滑沢剤及びグライダントを含み、腸管輸送を正常化し、鎮痛活性をもたらし、鎮痙活性をもたらし、また腸内ガスに関係した膨張状態、腹痛及び膨満感等の症状を軽減するのに効果的である。
【選択図】なし

Description

本発明は、過敏性大腸症候群としても知られる過敏性腸症候群の治療に使用する、腸運動調節剤、ガス滞留防止剤、消化酵素、結合剤、希釈剤、吸着剤、崩壊剤、滑沢剤及びグライダント（ｇｌｉｄａｎｔ）をベースとした錠剤、被覆錠剤又はカプセルの形態の医薬組成物及びその調製に関する。
薬物としての酵素には、これらの酵素を他のタイプの薬剤とは異なるものにしている２つの重要な特徴がある。第１に、酵素は通常、その基質に高い親和性及び特異性でもって結合し、作用する。第２に、酵素は触媒分子であり、これは酵素が定められた反応の活性化エネルギーを低下させ、これによって複数の白色分子（基質）を所望の生成物に変換することを意味する。この２つの上記の特徴が、医薬用酵素を、小分子は行うことができない体内での治療的生化学的活動を行うことができる強力で特異的なものにしている。このため、科学者は、治療薬として使用するための様々な酵素の開発に取り組んできた。治療用酵素学のこの概念は、１９６０年代に遺伝的な欠損による症例で使用する補充療法として既に存在していた。１９８７年、食品医薬品局は、冠動脈を塞ぐ血餅によって引き起こされる心臓発作の治療のための組み換え酵素Ａｃｔｉｖａｓｅ（登録商標）（アルテプラーゼ、組み換えヒト組織プラスミノーゲンアクチベータ）を含有する最初の薬剤を認可した。１９９０年には、ポリエチレングリコールで処理したウシアデノシンデアミナーゼ（ＢＡＤ）の一形態であるＡｄａｇｅｎ（登録商標）が、慢性的なＢＡＤの欠乏によって引き起こされる重症複合免疫不全症（ＳＣＩＤ）の１つの型を患った患者での使用に認可された。１９９４年、Ｃｅｒｅｄａｓｅ（登録商標）が認可された。これはグルコセレブロシダーゼの欠乏によって引き起こされるリソソーム蓄積症に関係したゴーシェ病の治療のための、組み換え酵素での最初の酵素補充療法である。サッカロマイセス・セレビシエ（Ｓａｃｃｈａｒｏｍｙｃｅｓ ｃｅｒｅｖｉｓｉａｅ）酵母から得たフルクトヒドロラーゼβ−フルクトフラノシドであるサカロシダーゼ（Ｓａｃａｒｏｓｉｄａｓｅ）は、患者がスクロースを代謝できない先天性スクラーゼ・イソマルターゼ酵素欠損症（ＣＳＩＤ）の治療に使用される。フェニルアラニンをチロシンに変換するフェニルアラニンヒドロキシラーゼ酵素の活性の低下又は活性がないことによって引き起こされる遺伝病であるフェニルケトン尿症の場合、消化管においてフェニルアラニンを分解する、酵母由来のフェニルアラニンアンモニアリアーゼ酵素をベースとした経口治療薬が経口治療において使用されている。別の酵素であるペプチダーゼは、タンパク質グリアジン（コムギ由来の産物中に見出される）への自己免疫系反応によって引き起こされる小腸の疾患であるセリアック病の症例における補充療法として経口製剤に使用される（Ｖｅｌｌａｒｄ，Ｍｉｃｈａｅｌ．Ｔｈｅ ｅｎｚｙｍｅ ａｓ ａ ｄｒｕｇ：ａｐｐｌｉｃａｔｉｏｎ ｏｆ ｅｎｚｙｍｅｓ ａｓ ｐｈａｒｍａｃｅｕｔｉｃａｌｓ．Ｃｕｒｒｅｎｔ Ｏｐｉｎｉｏｎ ｉｎ Ｂｉｏｔｅｃｈｎｏｌｏｇｙ．２００３．Ｖｏｌ．１４：４４４−４５０）。胃腸障害の治療で使用する加水分解酵素であるα−Ｄ−ガラクトシダーゼは、腸管において非吸収性のオリゴ糖を変化させることによって、腸管内の細菌叢によるその発酵を防止する（ガス発生工程）。腸内ガスの発生を減少させると内臓の膨張状態が軽減され、その結果、膨張状態、腹痛及び膨満感等の症状も軽減される（ｈｔｔｐ：//ｗｗｗ.ｂｅａｎｏｇａｓ.ｃｏｍ。２００９年４月２８日にアクセス）。α−Ｄ−ガラクトシダーゼは３種類の複合糖質：ラフィノース、スタキオース及びベルバスコースを加水分解して単糖：グルコース、ガラクトース及びフルクトース並びに二糖：スクロースに変える（その加水分解は通常の消化中に即時行われる）。ヒトは通常、α−Ｄ−ガラクトシダーゼ酵素を産生しない。このため、ラフィノース、スタキオース及びベルバスコースはそのまま結腸に届き、そこで細菌叢による水素及びメタン（ガス）を発生する化学反応で発酵する。食品と共にこの酵素を投与すると、これら３種類のオリゴ糖は結腸に届く前に分解され、発酵及びガスの発生が防止される。薬物として使用するα−Ｄ−ガラクトシダーゼは、非毒性の食品グレードの真菌アスペルギルス・ニガー（Ａｓｐｅｒｇｉｌｌｕｓｎｉｇｅｒ）（ｈｔｔｐ：//ｗｗｗ.ｂｅａｎｏｇａｓ.ｃｏｍ。２００９年４月２８日にアクセス）由来である。消化器疾患に薬として使用する様々な他の酵素が存在し、例えばアミラーゼ、β−Ｄ−ガラクトシダーゼ、セルラーゼ、ヘミセルラーゼ、リパーゼ、パパイン、ペプシン、ルチン、キモトリプシン及びトリプシンである。
以前は過敏性大腸症候群として知られていた過敏性腸症候群（ＩＢＳ）は腸の機能障害であり、排便習慣の変化に関係した腹部不快感又は疼痛の症状を特徴とする。ＩＢＳは現在、単独の疾患というよりは症状の発症に寄与する多くの要因の相互作用の結果であると理解されている。この症候群を説明できる単一の生理病理学的メカニズムはないものの、人によって異なる形で作用する少なくとも３つの相関関係にある要因がある。
これらの要因とは
（ｉ）腸の反応性の変化、（ｉｉ）下痢又は便秘の症状に至る誘発性の管腔刺激（食品、膨張状態、炎症、細菌要因）又は環境的な刺激（心理社会的ストレス）に対する運動性又は分泌並びに（ｉｉｉ）内臓知覚の上昇及び疼痛を伴う腸の過敏性である。
「脳−腸」軸の制御における変化。
ＩＢＳの診断は、Ｒｏｍｅ ＩＩＩ診断基準（Ｌｏｎｇｓｔｒｅｔｈ，Ｇ．Ｆ．２００６．Ｆｕｎｃｔｉｏｎａｌ ｂｏｗｅｌ ｄｉｓｏｒｄｅｒｓ．Ｇａｓｔｒｏｅｎｔｅｒｏｌｏｇｙ．Ｖｏｌ．１３０，Ｎｏ．５：１４８０−９１）と称される陽性症状の特定及び同様の徴候を見せる他の腸管疾患の除外に基づく。これらの診断基準は、「１ヶ月に少なくとも３日、腹部不快感又は腹痛を繰り返す状態が過去３ヶ月に起き、以下の状態：（ａ）排便による症状の改善、（ｂ）腸の動きの頻度の変化に伴う出現及び（ｃ）便の外見における変化に伴う出現の２つ以上に関係している」である。
ここで不快感とは、疼痛とは言えないが不愉快な感覚のことである。
診断基準は、診断時からさかのぼって少なくとも６カ月前に症状が出現し、過去３ヵ月間に当てはまらなくてはならない。
ＩＢＳは世界で最も一般的な内科的疾患の１つであり、３０〜５０歳の女性に多く起き、ラテンアメリカでの有病率は９〜１８％である（Ｓｃｈｍｕｌｓｏｎ，Ｍａｘ Ｊ．２００８．Ｌｉｍｉｔｅｄ ｄｉａｇｎｏｓｔｉｃ ｓｃｒｅｅｎｉｎｇ ｃａｎ ｄｅｃｒｅａｓｅ ｔｈｅ ｄｉｒｅｃｔ ｅｃｏｎｏｍｉｃ ｉｍｐａｃｔ ｏｆ ｉｒｒｉｔａｂｌｅ ｂｏｗｅｌ ｓｙｎｄｒｏｍｅ（ＩＢＳ）．Ｒｅｖ Ｍｅｄ Ｃｈｉｌｅ．Ｖｏｌ．１３６：１３９８−１４０５）。メキシコにおける症状パターンは便秘を伴うＩＢＳであり、腹部の膨張状態はこのパターンの疾患に共通する症状である。メキシコの人々において、腹部の膨張状態及びガスは、高頻度で起きる症状として報告されている。過敏性腸症候群は、医療にかかる費用及び欠勤という観点から社会及び国家にとって大きな経済的負担であることに加えて、この疾患を患っている人々に多大な影響を及ぼす実際の病態である（症状の重症度、機能障害、生活の質の低下）（Ａｍｅｒｉｃａｎ Ｇａｓｔｒｏｅｎｔｅｒｏｌｏｇｉｃａｌ Ａｓｓｏｃｉａｔｉｏｎ；２００２；Ａｍｅｒｉｃａｎ Ｇａｓｔｒｏｅｎｔｅｒｏｌｏｇｉｃａｌ Ａｓｓｏｃｉａｔｉｏｎ ｐｏｓｉｔｉｏｎ ｓｔａｔｅｍｅｎｔ；“ｉｒｒｉｔａｂｌｅ ｂｏｗｅｌ ｓｙｎｄｒｏｍｅ．Ｇａｓｔｒｏｅｎｔｅｒｏｌｏｇｙ”．Ｖｏｌ．１２３，Ｎｏ．６：２１０５−７）。
この疾患に理想的又は標準的な治療法はない。一般にトリメブチンとして知られるマレイン酸トリメブチンが、過敏性腸症候群を含めた機能性腸障害の治療薬として１９６９年から使用されている。その主な作用は、腸運動の制御及び内臓の膨張状態によって引き起こされる疼痛の閾値の上昇である（Ｒｏｍａｎ Ｆ．Ｊ．，ｅｔ ａｌ．１９９９．Ｐｈａｒｍａｃｏｌｏｇｉｃａｌ ｐｒｏｐｅｒｔｉｅｓ ｏｆ ｔｒｉｍｅｂｕｔｉｎｅ ａｎｄ Ｎ−ｍｏｎｏｄｅｓｍｅｔｈｙｌｔｒｉｍｅｂｕｔｉｎｅ．Ｊ Ｐｈａｒｍａｃｏｌ Ｅｘｐ Ｔｈｅｒ．Ｖｏｌ．２８９，Ｎｏ．３：１３９１−１３９７）。
腹痛、膨張状態及び膨満感は、過敏性腸症候群を含めた機能性腸障害における極めて一般的な症状であるが、その生理病理学及び治療は完全に解明されてはいない。患者は、これらの症状を腸内での過剰なガス発生と関連付けることが多く、ガスを減らすことが過敏性腸症候群の症状の改善に効果的なストラテジーになると考えられ、これにはシメチコンが使用されてきた。シメチコンは、胃腸粘膜の表面張力に直接作用する不活性なシリコンであることから消化管内での気泡の形成に影響し、気泡を破壊し、小さい気泡が合わさって大きな気泡となるように促し、この結果、ガスの滞留とそれに関係した不快感が防止される。これらの症状が、ガス発生量の増加だけでなく、内臓の感受性の上昇と相まった消化管におけるガスの「正常な」存在によっても過敏性腸症候群の患者において引き起こされ、また悪化し得ることに注目することが重要である。現在、この問題に対処するためのストラテジーは存在するものの（活性炭の使用、食事制限、プロバイオティクス製品の摂取等）、これらのストラテジーのいずれも理想的ではなく、得られる結果は各症例において矛盾している。このような状況において、マメ科の植物、果物及び野菜に見出される非吸収性オリゴ糖を、結腸（ここで細菌叢により発酵させられ、ガスを発生する）に達する前に分解することは、魅力的な代案となり得る。α−Ｄ−ガラクトシダーゼの投与は、この効果をもたらし得る（Ｄｉ Ｓｔｅｆａｎｏ Ｍ．，ｅｔ ａｌ．２００７；“Ｔｈｅ ｅｆｆｅｃｔ ｏｆ ｏｒａｌ ａｌｐｈａ−ｇａｌａｃｔｏｓｉｄａｓｅ ｏｎ ｉｎｔｅｓｔｉｎａｌ ｇａｓ ｐｒｏｄｕｃｔｉｏｎ ａｎｄ ｇａｓ−ｒｅｌａｔｅｄ ｓｙｍｐｔｏｍｓ”．Ｄｉｇ Ｄｉｓ Ｓｃｉ．Ｊａｎｕａｒｙ．Ｖｏｌ．５２，Ｎｏ．１：７８−８３）。
腸管疾患に使用する腸運動を調節する医薬品があり、例えば
トリメブチン及びその塩、
フェノベリン、
メベベリン、
ジシクロベリン、
ピナベリウムブロミド、
アロセトロン、
テガセロッド、
ロペラミド、
フロログルシノール、
トリメチルフロログルシノール、
ブチルスコポラミン、
パルゲベリン
である。
これら全てが、腸管疾患、具体的には過敏性腸症候群の症例で使用する経口投与用医薬製剤を得るためにシメチコンと組み合わせて使用可能である。
また、腸管疾患の治療に有用な生理学的活性を有する様々な酵素があり、例えばα−Ｄ−ガラクトシダーゼ、アミラーゼ、セルラーゼ、ヘミセルラーゼ、リパーゼ、パパイン、ルチン、キモトリプシン及びトリプシンである。
上記の酵素全てが、腸管疾患、具体的には過敏性腸症候群の症例で使用する経口投与用医薬製剤を得るためにシメチコン及び腸運動調節剤と組み合わせて使用可能である。
トリメブチン及びその塩と、鎮痛作用を有する腸運動の制御剤と、シメチコンと、ガス滞留防止剤と１種の酵素又は酵素の組み合わせとの組み合わせは、過敏性腸症候群の患者における総体的症状の軽減に有効な治療となる。
トリメブチンがアウエルバッハ（筋肉）及びマイスナー（粘膜下）神経叢に特異的に作用することを考えれば、トリメブチンは、蠕動運動の制御を担うエンケファリン作動性の受容体に作用する。トリメブチンは、運動性低下と同じぐらい運動過剰に作用し、蠕動を抑制又は向上させ、これが腸管輸送の正常化につながる。トリメブチンは、鎮痛（内臓感受性の調整）、鎮痙及び制吐特性も有する（Ｄｅｌｖａｕｘ Ｍ．＆Ｗｉｎｇａｔｅ Ｄ．１９９７．Ｔｒｉｍｅｂｕｔｉｎｅ：“Ｍｅｃｈａｎｉｓｍ ｏｆ ａｃｔｉｏｎ，ｅｆｆｅｃｔｓ ｏｎ ｇａｓｔｒｏｉｎｔｅｓｔｉｎａｌ ｆｕｎｃｔｉｏｎ ａｎｄ ｃｌｉｎｉｃａｌ ｒｅｓｕｌｔｓ”．Ｊ Ｉｎｔ Ｍｅｄ Ｒｅｓ．Ｖｏｌ．２５，Ｎｏ．５：２２５−４６）。
ＩＢＳの総体的症状の治療に提案されてきた解決策の中でも、国際公開第２００１／０４７５１５号パンフレットでは、トリメブチンを単独で使用することによる、体性痛及び腹腔内炎症の治療に有用な薬物の開発が報告されている。しかしながら、この文献では、この不調の症状からの解放にのみ焦点をあてている。
同様に、炎症、腹痛及びＩＢＳに関係した不調の治療に関する多数の文献があるものの、ＩＢＳの根源的な治療は、以下の引用で示すように上記の文献のいずれにおいても解決には至っていない。
メキシコ特許出願第ＰＡ０２００６３７６号明細書では、トリメブチンを単独で使用することによる胃の不調に関係した体性痛及び炎症の防止又は治療に言及している。しかしながら、症状を緩和しようとする場合、疼痛は、その原因いかんによって取り除かれはしない。
米国特許出願公開第２００３／０１１９９０３号明細書では、胃の不調に関係した炎症性の体性疼痛及び慢性疼痛を治療するための薬物の調製にトリメブチンを単独で使用することが報告されている。
米国特許出願公開第２００４／０００９２３４号明細書では、胃腸障害を予防するための医薬組成物及びそれに関連した治療が報告されており、トリメブチンを単独で活用しているが、これらの不調の原因と戦う所望の成果を達成していない。
メキシコ特許出願第００ＰＡ０５０１０８２１Ａ号明細書では、便秘を治療するためのトリメブチンの使用が報告されているが、これらの不調の原因と戦う所望の結果を達成していない。
国際公開第１９９５００１８０３号パンフレットでは、胃腸痛並びに過剰な食物摂取によって引き起こされる消化不良、胃食道逆流症、ディスペプシア及び便秘等の障害を治療するためのトリメブチンの使用が報告されているが、これらの不調の原因と戦う所望の結果を達成していない。
国際公開第９５００１７８４号パンフレットでは、ファモチジン、スクラルファート、シメチコン及びα−Ｄ−ガラクトシダーゼを使用した、消化不良、胸やけ及び他の胃腸障害を治療及び緩和するための医薬組成物の使用について報告している。しかしながら、この文献の組成物は、迅速に胃を空にすることを効果的に促進する剤に欠いていて、これがＩＢＳの治療においてこの組成物を効率の悪いものにしている。速やかに排便できない患者は解放感を得られないからである。
米国特許出願公開第２００８／００３８２４０号明細書では、酵素を使用してヒトにおける炭水化物の吸収を向上させることによる腸内ガスの発生の回避が報告されている。
米国特許第４４４７４１２号明細書では、膵臓酵素及びタンパク質分解酵素から構成される、消化機能不全の治療のための酵素組成物が報告されている。
米国特許第４０７９１２５号明細書では、胃液への数時間にわたる曝露に耐えることができ、酵素の生物学的活性を保護し、腸液への曝露から５〜３０分後に酵素を放出する持続放出型の酵素組成物が報告されている。
米国特許第５４６０８１２号及び米国特許第３２４５１４号の明細書では、消化器疾患の治療における酵素の使用が報告されている。
本発明の１つの目的は、腸運動調節剤、ガス滞留防止剤、消化酵素、結合剤、希釈剤、吸着剤、崩壊剤、滑沢剤及びグライダントをベースとした腸管疾患に適用する経口投与用医薬組成物を提供することである。
本発明の別の目的は、腸管輸送を正常化するのに効果的な、腸運動調節剤、ガス滞留防止剤、消化酵素、結合剤、希釈剤、吸着剤、崩壊剤、滑沢剤及びグライダントをベースとした腸管疾患に適用する経口投与用医薬製剤を提供することである。
本発明の別の目的は、胃腸の不調の治療における鎮痛活性の達成に効果的な、腸運動調節剤、ガス滞留防止剤、消化酵素、結合剤、希釈剤、吸着剤、崩壊剤、滑沢剤及びグライダントをベースとした腸管疾患に適用する経口投与用医薬製剤を提供することである。
本発明の別の目的は、鎮痙活性の達成に効果的な、腸運動調節剤、ガス滞留防止剤、消化酵素、結合剤、希釈剤、吸着剤、崩壊剤、滑沢剤及びグライダントをベースとした腸管疾患に適用する経口投与用医薬製剤を提供することである。
本発明の最後の目的は、膨張状態、疼痛及び膨満感等の腸内ガスに関係した症状の軽減に効果的な、腸運動調節剤、ガス滞留防止剤、消化酵素、結合剤、希釈剤、吸着剤、崩壊剤、滑沢剤及びグライダントをベースとした腸管疾患に適用する経口投与用医薬組成物又は製剤を提供することである。
医薬製剤は、過敏性大腸症候群としても知られる過敏性腸症候群に使用するための、腸運動調節剤、ガス滞留防止剤及び消化酵素をベースとした錠剤、被覆錠剤又はカプセルの形態で調製される。
腸運動調節剤、ガス滞留防止剤、消化酵素、結合剤、希釈剤、崩壊剤、滑沢剤及びグライダントは混合する。
バインダ溶液を調製する。
腸運動調節剤、酵素α−Ｄ−ガラクトシダーゼ、結合剤、希釈剤、崩壊剤、滑沢剤及びグライダントは、塊を砕くために篩過する。
上のステップで言及した物質全てを混合し、次にバインダ溶液で湿潤させる。
上のステップで得られた生成物を粉砕し、乾燥させ、篩過する。
最終組成物が固体の場合、この混合物を圧縮して錠剤又は被覆錠剤を形成する。あるいは、カプセルを調製する。
錠剤又はカプセルを、梱包材で梱包する。
指定した製造工程を実行するために、記載した特徴を有する医薬製剤の製造で慣用的に使用される装置を使用する。使用する原材料は全て医薬品グレードである。以下、製剤をいかにして調製するかの幾つかの実例について説明のために詳述するが、これは限定を目的としたものではない。
湿式造粒法により得られるマレイン酸トリメブチン／α−Ｄ−ガラクトシダーゼ／シメチコンの錠剤製剤の例
Figure 2013542985
 ＊９０ｍｇは４５０Ｕ／ｇａｌである。Ｕ／ｇａｌは、１グラムあたり５，０００Ｕ／ｇａｌの酵素活性のα−Ｄ−ガラクトシダーゼの原材料を考慮している。
湿式造粒法によるマレイン酸トリメブチン／α−Ｄ−ガラクトシダーゼ／シメチコンの錠剤の製造手順
１．十分な量の水に２０％のアルファ化デンプンを分散させることによってバインダ溶液を調製する。
２．以下の原材料をメッシュサイズ４２０〜２，０００ミクロンの篩に通す。
・アルファ化デンプンの残り（８０％）
・α−Ｄ−ガラクトシダーゼ
・マレイン酸トリメブチン
・含水ラクトース
・クロスカルメロースナトリウム
・リン酸水素カルシウム
３．リン酸水素カルシウム及びアルファ化デンプン（８０％）をミキサ／造粒機に加え、５〜２０分間にわたって５０〜２００ｒｐｍで混合する。
４．この混合の最後に、撹拌を停止させることなく、シメチコンを１５分を越えない時間にわたって「糸」状で手動で添加する。
５．マレイン酸トリメブチン、α−Ｄ−ガラクトシダーゼ、含水ラクトース及びクロスカルメロースナトリウムをミキサに加え、５〜２０分間にわたって５０〜２００ｒｐｍで混合する。
６．ステップ１のバインダ溶液で湿潤させる。
７．ステップ６でグラインダから得られた生成物を３，０００〜５，０００ミクロンの開口部を有する篩に通す。
８．生成物を温度３０〜６０℃で、残留湿度が１．０〜３．０％になるまで乾燥させる。
９．ステップ８で得られた生成物を、０．０８３８（０．０３３インチ）〜０．２３８８（０．０９４インチ）ｃｍの篩を備えたグラインダに速度５００〜１，５００ｒｐｍで通して粉砕する。
１０．結晶セルロース及びステアリン酸マグネシウムをメッシュサイズ４２０〜２，０００ミクロンの篩に通す。
１１．以下の生成物：ステップ９で得られた顆粒及びステップ１０で得られた結晶セルロースをミキサに加え、１０〜３０分間にわたって１５〜３０ｒｐｍで混合する。
１２．ステップ９で得られたステアリン酸マグネシウムをミキサに加え、５〜１０分間にわたって１５〜３０ｒｐｍで混合する。
１３．ステップ１２で得られた生成物を圧縮する。
直接圧縮法で得られるマレイン酸トリメブチン／α−Ｄ−ガラクトシダーゼ／シメチコン錠剤の製剤例
Figure 2013542985
 ＊９０ｍｇは４５０Ｕ／ｇａｌである。Ｕ／ｇａｌは、１グラムあたり５，０００Ｕ／ｇａｌの酵素活性のα−Ｄ−ガラクトシダーゼの原材料を考慮している。
直接圧縮法によるマレイン酸トリメブチン／α−Ｄ−ガラクトシダーゼ／シメチコン錠剤の製造手順例
１．以下の原材料をメッシュサイズ４２０〜２，０００ミクロンの篩に通す。
・α−Ｄ−ガラクトシダーゼ
・マレイン酸トリメブチン
・結晶セルロース
・クロスカルメロースナトリウム
・リン酸水素カルシウム
２．メタケイ酸アルミン酸マグネシウムをミキサに加え、４０〜１００ｒｐｍの速度で撹拌を開始する。撹拌を停止させることなく、シメチコンを３０分を越えない時間にわたってごく緩やかに「糸」状で手動で添加する（混合物Ａ）。
３．以下の生成物をミキサに加える。
・ステップ２からの混合物Ａの半分
・結晶セルロースの半分
・マレイン酸トリメブチンの半分
・α−Ｄ−ガラクトシダーゼ
・クロスカルメロースナトリウム
・マレイン酸トリメブチンの残り
・結晶セルロースの残り
・混合物Ａの残り
その後、１０〜３０分間にわたって１５〜３０ｒｐｍで混合する（混合物Ｂ）。
４．ステアリン酸マグネシウムをメッシュサイズ４２０〜２，０００ミクロンの篩に通す。
５．ステップ４で得られたステアリン酸マグネシウムを混合物Ｂに加え、５〜１０分間にわたって１５〜３０ｒｐｍで混合する。
６．ステップ５で得られた生成物を圧縮する。
乾式造粒法で得られるマレイン酸トリメブチン／α−Ｄ−ガラクトシダーゼ／シメチコン錠剤の製造例
Figure 2013542985
 ＊９０ｍｇは４５０Ｕ／ｇａｌである。Ｕ／ｇａｌは、１グラムあたり５０００Ｕ／ｇａｌの酵素活性のα−Ｄ−ガラクトシダーゼの原材料を考慮している。
乾式造粒法によるマレイン酸トリメブチン／α−Ｄ−ガラクトシダーゼ／シメチコン錠剤の製造手順例
１．以下の原材料をメッシュサイズ４２０〜２，０００ミクロンの篩に通す。
・ヒドロキシプロピルセルロース
・α−Ｄ−ガラクトシダーゼ
・マレイン酸トリメブチン
・含水ラクトース
・５０％のクロスポビドン
・リン酸水素カルシウム
２．リン酸水素カルシウム及びヒドロキシプロピルセルロースを造粒混合装置に入れ、５〜２０分間にわたって５０〜２００ｒｐｍで混合する。
３．撹拌を停止させることなく混合した後、シメチコンを３０分を越えない時間にわたって「糸」状で手動で添加する。
４．マレイン酸トリメブチン、α−Ｄ−ガラクトシダーゼ、結晶セルロース、５０％のクロスポビドンをミキサに加え、５〜２０分間にわたって５０〜２００ｒｐｍで混合する。
５．ステップ４で得られた生成物を圧縮する。
６．ステップ５で得られた生成物を、メッシュサイズ１，１８０〜２，０００ミクロンの造粒装置で粉砕する。
７．ステップ６で得られた顆粒を再度圧縮する。
８．ステップ７で得られた生成物を、メッシュサイズ１，４００〜１，７００ミクロンの造粒装置で粉砕する。
９．５０％のクロスポビドン、結晶セルロース及びステアリン酸マグネシウムを、メッシュサイズ４２０〜２，０００ミクロンの篩に通す。
１０．以下の生成物をミキサに加える。
・ステップ８で得られた顆粒
・ステップ９の５０％のクロスカルメロースナトリウム
・ステップ９で得られた結晶セルロース
その後、１０〜３０分間にわたって１５〜３０ｒｐｍで混合する。
１１．ステップ９で得られたステアリン酸マグネシウムをミキサに加え、５〜１０分間にわたって１５〜３０ｒｐｍで混合する。
１２．ステップ１１で得られた生成物を圧縮する。以下は、記載の機能を十分に行うことが可能な賦形剤である。
Figure 2013542985
希釈剤は、粉末の見掛けの体積を増加させ、そして丸薬又はカプセルの質量を上昇させる機能を有する賦形剤から選択される。吸収剤は、明らかな乾燥状態において特定の量の液体を吸収可能な賦形剤から選択される。崩壊剤は、液体と接触すると丸薬及び顆粒を砕く（崩壊させる）ことが可能な賦形剤から選択される。滑沢剤は、圧縮又はカプセル充填工程中に顆粒とマトリックスの壁との摩擦を軽減可能な賦形剤から選択される。グライディング剤は、粒子間の摩擦を軽減することによってホッパからマトリックスのキャビティへの顆粒の流れをもたらすことが可能な賦形剤から選択される。結合剤は、粉末形態の材料に凝集性を付与して顆粒を形成させる賦形剤から選択される。

Claims (49)

  1. 腸管疾患の予防又は治療のための、錠剤、被覆錠剤又はカプセルの形態の経口投与用医薬組成物又は製剤であって、
    腸運動調節剤、ガス滞留防止剤、消化酵素、結合剤、希釈剤、吸収剤、崩壊剤、滑沢剤及びグライディング剤から構成されることを特徴とする、医薬組成物又は製剤。
  2. 前記腸運動調節剤が、トリメブチン、フェノベリン、メベベリン、ジシクロベリン、エチルブロミド、アロセトロン、テガセロッド、ロペラミド、フロログルシノール、トリメチルフロログルシノール、ブチルスコポラミン及びパルゲベリンから成る群から選択される、請求項１に記載の医薬製剤。
  3. 前記腸運動調節剤が、トリメブチン及びその許容可能で薬学的な塩である、請求項２に記載の医薬製剤。
  4. 前記腸運動調節剤が、フェノベリン及びその許容可能で薬学的な塩である、請求項２に記載の医薬製剤。
  5. 前記腸運動調節剤が、メベベリン及びその許容可能で薬学的な塩である、請求項２に記載の医薬製剤。
  6. 前記腸運動調節剤が、ジシクロベリン及びその薬学的に許容可能な塩である、請求項２に記載の医薬製剤。
  7. 前記腸運動調節剤が、エチルブロミド及びその薬学的に許容可能な塩である、請求項２に記載の医薬製剤。
  8. 前記腸運動調節剤が、アロセトロン及びその薬学的に許容可能な塩である、請求項２に記載の医薬製剤。
  9. 前記腸運動調節剤が、テガセロッド及びその薬学的に許容可能な塩である、請求項２に記載の医薬製剤。
  10. 前記腸運動調節剤が、ロペラミド及びその薬学的に許容可能な塩である、請求項２に記載の医薬製剤。
  11. 前記腸運動調節剤が、フロログルシノール及びその薬学的に許容可能な塩である、請求項２に記載の医薬製剤。
  12. 前記腸運動調節剤が、トリメチルフロログルシノール及びその薬学的に許容可能な塩である、請求項２に記載の医薬製剤。
  13. 前記腸運動調節剤が、ブチルスコポラミン及びその薬学的に許容可能な塩である、請求項２に記載の医薬製剤。
  14. 前記腸運動調節剤が、パルゲベリン及びその薬学的に許容可能な塩である、請求項２に記載の医薬製剤。
  15. 前記結合剤が、ヒドロキシプロピルセルロース、コーンスターチ、プロピルセルロース、メチルセルロースになり得る、請求項１に記載の医薬製剤。
  16. 前記希釈剤が、ラクトース、結晶セルロース、リン酸水素カルシウム及びマンニトールから選択される、請求項１に記載の医薬製剤。
  17. 前記吸収剤が、リン酸水素カルシウム、アルミニウム及びマグネシウムシリケート、コロイド状二酸化ケイ素及び結晶セルロースを含む群から選択される、請求項１に記載の医薬製剤。
  18. 前記崩壊剤が、クロスカルメロースナトリウム、コーンスターチ及びクロスポビドンから選択される、請求項１に記載の医薬製剤。
  19. 前記滑沢剤が、ステアリン酸マグネシウム、タルク及びステアリン酸から選択される、請求項１に記載の医薬製剤。
  20. 前記グライディング剤が、コロイド状二酸化ケイ素である、請求項１に記載の医薬製剤。
  21. 前記ガス防止剤が、シメチコンである、請求項１に記載の医薬製剤。
  22. 前記酵素が、α−Ｄ−ガラクトシダーゼである、請求項１に記載の医薬製剤。
  23. 前記酵素が、アミラーゼである、請求項１に記載の医薬製剤。
  24. 前記酵素が、β−Ｄ−ガラクトシダーゼである、請求項１に記載の医薬製剤。
  25. 前記酵素が、セルラーゼである、請求項１に記載の医薬製剤。
  26. 前記酵素が、ヘミセルラーゼである、請求項１に記載の医薬製剤。
  27. 前記酵素が、リパーゼである、請求項１に記載の医薬製剤。
  28. 前記酵素が、パパインである、請求項１に記載の医薬製剤。
  29. 前記酵素が、ペプシンである、請求項１に記載の医薬製剤。
  30. 前記酵素が、キモトリプシンである、請求項１に記載の医薬製剤。
  31. 前記酵素が、ルチンである、請求項１に記載の医薬製剤。
  32. 前記酵素が、トリプシンである、請求項１に記載の医薬製剤。
  33. 前記消化酵素が、酵素エネルギー４５０Ｕ／ｇａｌのα−Ｄ−ガラクトシダーゼである、請求項２２に記載の医薬製剤。
  34. 腸管疾患用の、腸運動調節剤、ガス滞留防止剤及び消化酵素をベースとした錠剤、被覆錠剤又はカプセルの形態の経口投与用医薬組成物の調製方法であって、
    事前に準備した腸運動調節剤、ガス滞留防止剤及び消化酵素、前記腸運動調節剤及び前記消化酵素を加湿するための結合溶液を混合し、篩過することを含み、混合物を速やかに粉砕、乾燥及び篩過し、経口投与用の医薬製剤を得ることを特徴とする方法。
  35. 前記加湿を、結合溶液で行う、請求項３４に記載の方法。
  36. 前記結合溶液を、結合剤及び水をベースにして調製する、請求項３４に記載の方法。
  37. 前記成分を混合する、請求項３４に記載の方法。
  38. 前記処方成分を約５〜３０分間にわたって５０〜２００ｒｐｍで混合する、請求項３４に記載の方法。
  39. 前記腸運動調節剤及び前記消化酵素の前記加湿を、前記結合溶液で行う、請求項３４に記載の方法。
  40. 前記成分を乾燥させる、請求項３９に記載の方法。
  41. 前記成分の前記乾燥を、温度３０〜６０℃で行う、請求項４０に記載の方法。
  42. 前記組成物が、５％以下の最終残留湿度に達する、請求項４１に記載の方法。
  43. 前記生成物を粉砕する、請求項４２に記載の方法。
  44. 前記生成物の前記粉砕を、メッシュサイズ４２０〜２，０００ミクロン、５００〜１５００ｒｐｍで行う、請求項４３に記載の方法。
  45. 前記組成物を篩過する、請求項４４に記載の方法。
  46. 前記篩過を、メッシュサイズ４２０〜２，０００ミクロンで行う、請求項４５に記載の方法。
  47. 前記滑沢剤を、前記腸運動調節剤及び前記消化酵素と混合する、請求項３４に記載の方法。
  48. 前記滑沢剤を、前記腸運動調節剤及び前記消化酵素と５〜１０分間にわたって１５〜３０ｒｐｍで混合する、請求項４７に記載の方法。
  49. 腸管疾患又は過敏性腸疾患に関係した不快感の予防又は治療のための、錠剤、被覆錠剤又はカプセルの形態の経口投与用の組成物又は医薬製剤の使用。
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Families Citing this family (6)

* Cited by examiner, † Cited by third party
Publication number Priority date Publication date Assignee Title
JP6385642B2 (ja) * 2013-02-28 2018-09-05 小林製薬株式会社 内服用組成物
US9402885B2 (en) * 2013-07-15 2016-08-02 Alfa Wassermann S.P.A. Method of treating GERD with alpha and beta galactosidases
US10993996B2 (en) * 2013-08-09 2021-05-04 Allergan Pharmaceuticals International Limited Digestive enzyme composition suitable for enteral administration
WO2016114734A1 (en) * 2015-01-16 2016-07-21 Biofarma Ilaç Sanayi Ve Ticaret A. Ş. Pharmaceutical formulation of trimebutine maleate and simethicone comprising acidifying agent
IT201700006355A1 (it) * 2017-01-20 2018-07-20 Neilos S R L Composizione per il trattamento dei disturbi gastrointestinali
CN109200278A (zh) * 2018-10-08 2019-01-15 毛玉坤 腔镜去粘液消泡剂及其制备方法

Citations (7)

* Cited by examiner, † Cited by third party
Publication number Priority date Publication date Assignee Title
JPH03275622A (ja) * 1990-03-26 1991-12-06 Teisan Seiyaku Kk マレイン酸トリメブチンを含有する経口固形製剤
JPH04230329A (ja) * 1990-07-03 1992-08-19 Mcneil Ppc Inc 非ステロイド系抗炎症薬によつて起こる胃腸痛症候の緩和のための薬剤配合物と緩和法
JPH05500043A (ja) * 1989-05-16 1993-01-14 ブロック　ドラッグ　カンパニー　インコーポレイテッド α―Ｄ―ガラクトシド結合／含有糖類に起因する胃腸の不快感又は苦痛を減少させるための組成物及び方法
JPH08512322A (ja) * 1993-07-06 1996-12-24 メルク エンド カンパニー インコーポレーテッド Ｈ▲下２▼拮抗剤−胃腸運動性の薬剤組合せ物
JPH1192387A (ja) * 1997-07-17 1999-04-06 Mcneil Ppc Inc シメチコン／無水燐酸カルシウム組成物
US20080038336A1 (en) * 2006-08-10 2008-02-14 Marta Luz Torres Esquea Solid pharmaceutical composition containing a combination of an intestinal motility regulating agent and an antiflatulent
JP2008056567A (ja) * 2006-08-29 2008-03-13 Kowa Co 胃腸疾患の治療又は予防のための医薬

Family Cites Families (7)

* Cited by examiner, † Cited by third party
Publication number Priority date Publication date Assignee Title
US20040092511A1 (en) * 1999-12-10 2004-05-13 Billstein Stephan Anthony Pharmaceutical combinations and their use in treating gastrointestinal and abdominal viscera disorders
US6676933B2 (en) * 2001-05-23 2004-01-13 Osmotica Corp. Pharmaceutical composition containing mosapride and pancreatin
KR100467147B1 (ko) * 2002-06-25 2005-01-24 주식회사 서울제약 이중코팅층을 갖는 제피정의 제조방법
WO2004091622A1 (en) * 2003-04-08 2004-10-28 Progenics Pharmaceuticals, Inc. The use of peripheral opiois antagonists, especially methylnaltrexone to treat irritable bowel syndrome
US20070020249A1 (en) * 2005-04-29 2007-01-25 Downs Bernard W Compositions for prevention and treatement of symptoms of gastrointestinal distress
WO2007041506A1 (en) * 2005-10-03 2007-04-12 Melior Discovery, Inc. Purine formulations and methods for managing disorders
DE102005049649A1 (de) * 2005-10-18 2007-04-19 Pro Natura Gesellschaft für gesunde Ernährung mbH Zusammensetzung zur Linderung von Beschwerden des Magen-Darm-Trakts

Patent Citations (7)

* Cited by examiner, † Cited by third party
Publication number Priority date Publication date Assignee Title
JPH05500043A (ja) * 1989-05-16 1993-01-14 ブロック　ドラッグ　カンパニー　インコーポレイテッド α―Ｄ―ガラクトシド結合／含有糖類に起因する胃腸の不快感又は苦痛を減少させるための組成物及び方法
JPH03275622A (ja) * 1990-03-26 1991-12-06 Teisan Seiyaku Kk マレイン酸トリメブチンを含有する経口固形製剤
JPH04230329A (ja) * 1990-07-03 1992-08-19 Mcneil Ppc Inc 非ステロイド系抗炎症薬によつて起こる胃腸痛症候の緩和のための薬剤配合物と緩和法
JPH08512322A (ja) * 1993-07-06 1996-12-24 メルク エンド カンパニー インコーポレーテッド Ｈ▲下２▼拮抗剤−胃腸運動性の薬剤組合せ物
JPH1192387A (ja) * 1997-07-17 1999-04-06 Mcneil Ppc Inc シメチコン／無水燐酸カルシウム組成物
US20080038336A1 (en) * 2006-08-10 2008-02-14 Marta Luz Torres Esquea Solid pharmaceutical composition containing a combination of an intestinal motility regulating agent and an antiflatulent
JP2008056567A (ja) * 2006-08-29 2008-03-13 Kowa Co 胃腸疾患の治療又は予防のための医薬

Non-Patent Citations (5)

* Cited by examiner, † Cited by third party
Title
BEST PRACT. RES. CLIN. GASTROENTEROL., 2007, VOL.21, NO.4, P.689-707, JPN6015008803, ISSN: 0003020551 *
DIG. DIS. SCI., 2007, VOL.52, NO.1, P.78-83, JPN6015039882, ISSN: 0003169668 *
J. INT. MED. RES., 1997, VOL.25, NO.5, P.225-246, JPN6015008806, ISSN: 0003020552 *
NEUROGASTROENTEROL. MOTIL., 2008, VOL.20, NO.5, P.557-565, JPN6015008809, ISSN: 0003020553 *
新・薬剤学総論（改定第３版）,1987, P.123-124, JPN6015039883, ISSN: 0003169669 *

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