KR100467147B1

KR100467147B1 - 이중코팅층을 갖는 제피정의 제조방법

Info

Publication number: KR100467147B1
Application number: KR10-2002-0035550A
Authority: KR
Inventors: 김태성; 최연웅; 김경준; 민병구
Original assignee: 주식회사 서울제약
Priority date: 2002-06-25
Filing date: 2002-06-25
Publication date: 2005-01-24
Also published as: KR20040003112A

Abstract

본 발명은 이중코팅층을 갖는 제피정의 제조방법에 관한 것으로서, 구체적으로는 효소성분인 비오디아스타제와 리파제 그리고 스코폴리아엑스, 감초가루를 혼합하여 나정으로 타정하고 말레인산트리메부틴을 용해시켜 상기 나정을 일차코팅한 후 이차코팅액에 제산성분인 탄산수소나트륨, 메타규산알루민산마그네슘, 침강탄산칼슘을 혼합하여 재차 코팅한 것으로서, 이차코팅층에 함유된 제산제 성분이 효소성분이 함유되어 있는 나정의 위내 용해시 위산도의 pH를 3.5∼7.0으로 유지시킴으로서 효소제의 효소력을 최대로 하도록 하고 일차코팅층에 함유된 말레인산트리메부틴이 위장관 운동을 촉진시키는 것을 특징으로 하는 신규의 이중제피정 위장약이다.

본 발명은 이중으로 코팅(제피)하여 제산제층의 붕해가 완료된 후에 효소제층이 붕해되도록 설계되어 효소제가 최적의 조건에서 활성을 나타내며 특수 타정기를 사용하지 않아도 제조가 가능하다.

Description

이중코팅층을 갖는 제피정의 제조방법{Process for preparing double coated tablet}

본 발명은 이중코팅층을 갖는 제피정의 제조방법에 관한 것으로서, 구체적으로는 효소성분인 비오디아스타제와 리파제와 스코폴리아엑스, 감초가루를 혼합하여 나정으로 타정하고 일차코팅액에 말레인산트리메부틴을 용해시켜 나정을 코팅한 후 이차코팅액에 제산성분인 탄산수소나트륨, 메타규산알루민산마그네슘, 침강탄산칼슘을 혼합하여 재차 코팅한 것으로서, 이차코팅층에 함유된 제산제 성분이 효소성분이 함유되어 있는 나정의 위내 용해시 위산도의 pH를 3.5∼7.0으로 유지시킴으로서 효소제의 효소력을 최대로 하도록 하고 일차코팅층에 함유된 말레인산트리메부틴이 위장관 운동을 촉진시키는 것을 특징으로 하는 신규의 이중제피정을 제조하는 방법에 관한 것이다.

한국등록특허공보 등록번호 제217308호에는 위용 외부 층과 장용핵정으로 분리 구성되어 있는 이중핵정이 공지되어 있으나 장용부를 먼저 중앙핵정으로 타정하고 장용 코팅 후 다시 그 위에 위용부를 외부 코팅핵정으로 타정한 다음에 통상의 외피를 코팅하여 이중핵정으로 제조해야 하는 공정상 번거러움이 있으며, 위용부가 먼저 용해된 후 장용핵정이 용해되어 효소제가 작용하게 되므로 신속한 소화효과를 기대하기 어렵다. 또한, 한국등록특허공보 등록번호 제165920호에는 상층과 하층에 제산제를 함유하고 중간층에 소화효소를 함유하는 삼중정이 기재되어 있으나 제산제를 함유하는 상층과 하층의 바깥층이 먼저 용해되어 위내 pH를 조절함으로써 소화효소의 생리활성을 증진시키는 것이기는 하나, 이와 같은 삼중정은 고가의 특수타정기를 사용해야 하고 삼중정이 나정으로 되어 있고 효소제가 함유되어 있는 중간층과 제산제를 함유하는 상하층이 직접 접촉되어 있어 장기 보존시 효소제의 역가가 떨어지는 보존안정성의 문제가 있다.

본 발명은 상기와 같은 문제점을 해결하고자 안출한 것으로서, 이차코팅층이 먼저 용해되어 위점막을 보호하고, 위산도를 조절한 후 일차코팅층이 용해되어 위장관 운동 촉진효과를 나타낸 후 소화효소층(나정층)이 용해되어 소화를 촉진시킬 수 있는 이중제피정 위장약에 관한 것이다. 보다 상세하게는 이차코팅층에는 제산 및 위장보호제인 탄산수소나트륨, 메타규산알루민산마그네슘, 침강탄산칼슘을 함유하도록 하고 일차코팅층에는 위장관운동 촉진제인 말레인산 트리메부틴을 함유하며 나정층에는 효소제인 비오디아스타제와 리파제와 생약성분으로 소화기 평활근의 진경작용 및 분비 억제작용이 있는 스코폴리아 엑스와 감초가루를 함유시킨 이중제피정 위장약에 관한 것이다.

본 발명의 이중제피정은 먼저 나정을 타정하고 그 위에 이중코팅을 함으로써 삼중정으로 타정하는 종래기술과는 달리 특수한 타정기를 사용하지 않아도 되며, 이차코팅층인 제산층이 먼저 용해되어 위점막을 보호하고, 위산도를 pH 3.5∼5.0으로 유지하고 일차코팅층인 위장관운동 촉진제가 용해되어 위장관운동을 촉진시킨 후 나정층의 소화효소가 최적상태에서 작용할 수 있도록 설계되었다.

즉, 종래의 소화효소제가 위내 불활성화를 방지하기 위하여 장용정으로 되어 있어 위를 거쳐 장관으로 이동한 2시간 내지 3시간 후 효소제에 의한 소화효과가 발현되는 것임에 반하여, 본원발명에서는 장용피를 하지 않는 대신에 소화효소제가 위내에서 불활성화 되지 않도록 소화효소제가 함유되어 있는 나정이 용해되는 시점에서 위내의 pH를 3.5∼7.0로 유지함으로써 장관으로 이동하지 않아도 위내에서 신속한 소화효과를 얻을 수 있는 장점이 있다.

도 1은 각 pH 별 완충액에서 비오디아스타제의 효소활성도를 측정한 것이다.

도 2는 각 pH 별 완충액에서 리파제의 효소활성도를 측정한 것이다.

본 발명의 이중제피정 위장약은, 이차코팅층에 제산 성분인 탄산수소나트륨, 메타규산알루민산마그네슘, 침강탄산칼슘을 함유하고, 일차코팅층에 말레인산 트리메부틴을 함유하며 나정층에 효소성분인 비오디아스타제와 리파제 그리고 생약성분인 스코폴리아 엑스, 감초가루를 함유하는 것으로, 바람직하게는 1정 중 탄산수소나트륨 50㎎, 메타규산알루민산마그네슘 40㎎, 침강탄산칼슘 100㎎, 말레인산트리메부틴 50㎎, 스코폴리아엑스 5㎎, 비오디아스타제 2000 20㎎ 및 리파제 Ⅱ 7.5㎎, 감초가루 25㎎을 함유토록 제조하며, 먼저 나정에 함유될 비오디아스타제와 리파제, 감초가루 그리고 스코폴리아 엑스의 10배산을 혼합하여 효소제 분말 혹은 과립을 제조한 후 나정을 타정하고 일차코팅액에 말레인산트리메부틴을 함유시켜 일차 코팅하고, 이차코팅액에 메타규산알루민산마그네슘, 탄산수소나트륨, 또는 침강탄산칼슘을 함유시켜 이차코팅을 하여 제조한다.

본 발명에 사용되는 일차코팅제로서는 히드록시프로필메칠셀룰로오스, 폴리비닐알콜, 메칠셀룰로오스, 아라비아고무가루 등이 사용될 수 있으며, 젖산칼슘, 침강탄산칼슘, 백당, 아라비아고무가루, 젤라틴, 히드록시프로필메칠셀룰로오스, 폴리비닐알콜, 메칠셀룰로오스 등이 이차코팅제로 사용될 수 있다.

또한, 통상의 부형제인 결정 셀룰로스, 폴리비닐피롤리돈, 유당 등을 허용가능한 양으로 첨가할 수 있으며, 필요에 따라 박하유 등 향료를 첨가할 수 있다.

본 발명에 따른 이중제피정은 신규제형의 소화위장약으로, 제산제 및 위장관운동촉진제를 함유한 코팅층이 먼저 용해되어 위벽을 감싸주어 위산분비를 억제하고, 위내 pH가 3.5 내지 7.0이 유지되면서 효소제를 함유한 나정층이 용해되어 효소제의 생리활성도를 최고로 높여줄 수 있도록 고안된 것으로, 제산작용 및 효소에 의한 소화작용이 우수한 장점이 있으며 바람직하게는 1회 2정을 복용하도록 처방설계를 하는 것이다.

이하 본 발명의 실시예 및 실험예를 설명하지만 이로써 제한하고자 하는 것은 아니다.

[실시예 1]

[효소제 나정의 제조]

비오디아스타제 2000 20g, 리파제 Ⅱ 7.5g, 스테아린산 마그네슘 5g, 감초가루 25g을 40호 체망에 통과 후 더불콘혼합기에 이송한다. 다음 스코폴리아엑스 5g과 유당 361g을 혼합 배산한 후 40호 체망에 통과시킨 후 더불콘혼합기에 이송 후 30분간 혼합하여 효소제 분말을 제조 후 타정한다.

[일차코팅]

메틸렌클로라이드 440㎖에 말레인산트리메부틴 50g, 히드록시프로필메칠셀룰로오스 40g을 용해시킨다. 별도로 에탄올 220㎖에 산화티탄 4.3g 및 탈크 5.0g 를 용해 분산시킨 후 10∼100㎛ 입자크기로 분쇄한다. 에탄올 용액과 메틸렌클로라이드 용액을 혼합하여 일차코팅액으로 하여 나정을 코팅팬에 넣고 건조온도를 40℃로 하여 코팅팬을 회전시키면서 코팅액을 골고루 뿌려 코팅한다.

[이차코팅]

정제수 100㎖, 아라비아고무가루 10g, 젤라틴 20g, 백당 250g을 조제용기에 차례로 가하고 80℃에서 30분간 교반하여 완전히 용해시킨다. 메타규산알루민산마그네슘 40g, 탄산수소나트륨 50g, 침강탄산칼슘 100g, 탈크 18g을 혼합한다.

일차 코팅 된 정제를 당의펜에 넣고 회전시키면서 조제된 액을 뿌리고 그 위에 혼합물을 골고루 뿌려준다. 이와 같은 방법으로 제산제를 코팅한 후 건조(40℃)하고 정제수 100㎖, 젤라틴 11g, 산화티탄 5g, 황색 5호, 적색 40호, 황색 203호를 조제 용기에 넣고 20분간 교반하여 완전히 용해시킨 후 일차코팅된 정제에 골고루 뿌려주어 칼라링 작업을 한다.

마지막으로 카르나우나납을 사용하여 폴리싱 작업을 한 후 40℃에서 건조시킨다.

본 발명의 이중제피정 위장약은 바람직하게는 성인기준 1회 2정, 1일 3회 식후 또는 식간 복용하는 것이다.

본 발명에서 소화효소제가 최적의 pH 범위를 나타내도록 이차코팅층에 함유되는 제산제의 함량(1정 기준)은 다음과 같다.

1) 탄산수소나트륨 260mg

2) 침강탄산칼슘 230mg

3) 탄산수소나트륨 50mg

침강탄산칼슘 100mg

메타규산알루민산마그네슘 40mg

[실험예]

실시예 1에 따라 제조된 3개의 Lot no AND 101, 102, 103(제조일: 1998.12.01)의 샘플을 갖고 안정성 시험을 행하였다.

Ⅰ. 안정성시험에 사용된 주요기기

1) 항온항습기 - 항온항습용

2) UV - Spectrophotometer

3) HPLC - 함량시험용

4) 원자흡광광도계 - 함량시험용

Ⅱ. 시험방법

1) 성상 : 직접 육안으로 관찰한다.

2) 붕해시험 : 약전일반시험법 중 붕해시험법에 따라 시험한다.

3) 확인시험

(1) 메타규산알루민산마그네슘

식약청고시 제98-127호 복방 메타규산알루민산마그네슘, 탄산수소나트륨, 판크레아틴정의 확인시험에 준한다.

(2) 탄산수소나트륨

(3) 침강탄산칼슘

상기 (1)의 메타규산알루민산마그네슘 확인시험법 중 마그네슘 확인시험법에 따라 시험한다.

(4) 스코폴리아엑스

이 약을 분말로 하여 스코폴리아엑스로서 약 50㎎ 해당량을 취하여 식약청고시 제98-127호 복방 메타규산알루민산마그네슘, 탄산수소나트륨, 판크레아틴정의 확인시험법에 준한다.

(5) 비오디아스타제 2000, 리파제 Ⅱ

정량법에 따라 시험할 때 양성반응을 나타낸다.

[효소활성도 시험]

◎ 비오디아스타제

각각의 소화력 시험 조건에서 각 pH 별 완충액에서 효소활성도를 측정한다(도 1).

◎ 리파제

각 pH 별 완충액에서 효소활성도를 측정한다(도 2).

(6) 말레인산트리메부틴

식약청고시 제98-127호 말레인산트리메부틴정의 확인시험에 준한다.

4) 제산력시험

이 약 20정 이상을 취하여 무게를 달아 2정의 평균무게를 구하고 가루로 하여 45호(350㎛)체를 통과시켜 균등하게 섞은 다음 550㎎을 정밀히 달아 0.1N 염산 100ml를 넣고 마개를 하여 37±2℃에서 1시간 동안 흔들어 섞은 다음 여과하여 식힌다. 필요하면 다시 여과하여 여액 50ml를 정확히 취하여 과량의 염산을 0.1N 수산화나트륨액으로 적정한다. 적정의 종말점은 pH 3.5로 한다. 같은 방법으로 공시험을 한다.

f : 0.1N 수산화나트륨액의 규정도 계수

a : 0.1N 수산화나트륨액의 소비량(㎖)

b : 공시험시 0.1N 수산화나트륨액의 소비량(㎖)

t : 6정의 무게

s : 검체의 양(㎎)

5) 함량시험

(1) 이산화규산(SiO₂), 산화알루미늄(Al₂O₃), 산화마그네슘(MgO): 식약청고시 제98-127호 복방 메타규산알루민산마그네슘, 탄산수소나트륨, 판크레아틴정 중 메타규산알루민산마그네슘 정량법에 준하여 시험한다.

(2) 알루미늄

① 검액의 조제

이 약 20정 이상을 취하여 가루로 하고 1g을 정밀히 달아 자기제의 도가니에 넣고 느슨하게 뚜껑을 하고 약하게 가열하여 탄화한다. 냉후 질산 4ml 및 황산 1ml를 가하여 백색연기가 생기지 않을 때까지 주의하여 가열한다. 다시 탄화물이 남을때는 냉후 소량의 질산 및 황산으로 습윤하고 다시 가열한후 600℃에서 4~5시간 강열하여 탄화한다. 냉후 왕수 2ml를 가하여 수욕상에 증발건조하고 잔류물에 열탕 10ml 및 염산 5적을 가하여 5분간 가온한다. 필요하면 냉후 면전으로 여과하고 물로서 잔류물을 씻고 여액 및 세액을 합하고 물을 가하여 정확히 100ml로 한다. 이 액 5ml를 정확히 취하여 염산 0.5ml 및 물을 가하여 정확히 100ml로 한 다음 검액으로 한다.

② 표준액의 조제

알루미늄 표준원액 적당량을 정확하게 취하여 물을 넣어 각각 0.2ppm, 0.4ppm, 0.6ppm의 알루미늄 표준액을 만든다.

③ 조작

검액 및 표준액에 대하여 대한약전 일반시험법 원자흡광광도법에 준하여 다음 조건에서 시험을 행하고 표준액의 흡광광도로부터 구한 검량선에 의하여 검액중의 알루미늄 농도를 구한다.

④ 조건

사용가스 : 가연성 가스-아세틸렌, 지연성 가스-아산화질소

램프 : 알루미늄 중공음극 램프

파장 : 309.2㎚

(3) 탄산수소나트륨

이 약 20정 이상을 취하여 그 무게를 정밀히 달아 가루로 하여 탄산수소나트륨으로 약 300㎎ 해당량을 정밀히 취하여 물 30ml에 녹이고 여과하여 여지상의 잔사를 물 10ml씩으로 2회 씻고 여액 및 세액을 합하여 메칠오렌지 2∼3 방울을 가하여 0.1N 황산으로 적정한다.

0.1N 황산 1㎖ = 8.402㎎ NaHCO₃

(4) 스코폴리아엑스 중 히요스시아민

① 표준액의 조제

엘-히요스시아민 표준품 33㎎(건조감량환산)을 정확히 취하여 100ml 메스플라스크에 넣고 메탄올:물(70:30) 30ml로 완전히 용해한 후 메탄올:물(70:30)로 표선까지 채운다. 이액 10ml를 취하여 100ml 메스플라스크에 넣고 메탄올:물(70:30)로 표선까지 채운 후 0.45㎛ 멤브레인 필터로 여과한 후 표준액으로 한다.

② 검액의 조제

본품 20정 이상을 취하여 평균 중량을 산출한 후 가루로 하고 히요스시아민으로서 3.3㎎ 해당량을 정확히 취하여 100ml 메스플라스크에 넣고 메탄올:물(70:30)로 표선까지 채운 후 30분간 교반하여 0.45㎛ 멤브레인 필터로 여과한 후 검액으로한다.

③ 조작

다음 조건으로 표준액 및 검액 10㎕에 대하여 약전일반시험법 중 액체크로마토그라프법을 행한 후 표준액 및 검액의 면적 QS, QT를 구한다.

⑤ 조건

칼럼 : Spectraphysics Spherisorb 10 Si(L: 25㎝, I.D: 4.6㎝)

검출기 : 자외 흡광광도계(210㎚)

유속 : 1.5㎖/분

온도 : 30℃ 부근의 일정온도

이동상 : 라우릴황산나트륨 0.1w/v%, 염화테트라메칠암모늄 0.33w/v%, 과염소산 나트륨 0.05w/v%를 함유하는 메탄올 : pH 6.8의 인산염 완충액 혼액(55:45)

(5) 말레인산트리메부틴

① 표준액의 조제 : 말레인산트리메부틴 표준품 약 0.1g을 달아 0.01 mol/L염산·아세토니트릴혼합액(13:7)에 녹여 100ml로 하고 여과하여 여액을 표준액으로 한다.

② 검액의 조제 : 이 약 20정 이상을 취하여 무게를 달고 가루로 하여 말레인산트리메부틴으로서 약 0.1g 해당량을 달아 0.01 mol/L 염산·아세토니트릴혼합액 (13:7)에 녹여 100ml로 하고 여과하여 여액을 검액으로 한다.

③ 조작 : 검액 및 표준액 20㎕에 대하여 약전일반시험법 중 액체크로마토그라프법을 행한 후 표준액 및 검액의 면적 QS, QT를 구한다.

⑤ 조건

칼럼 : Spectraphysics Spherisorb 10 Si(L: 25㎝, I.D: 4.6㎝)

검출기 : 자외 흡광광도계(254㎚)

유속 : 1.0㎖/분

온도 : 40℃ 부근의 일정온도

이동상 : 묽은 과염소산에 초산암모늄용액을 넣어 pH를 3.0으로 조정한 액 650ml에 1-펜탄설폰산나트륨 1g을 넣어 녹여 멤브레인 필터로 여과한다. 여액 650ml에 아세토니트릴 350ml를 넣는다.

(6) 전분당화력(pH 5.0)

이 약 20정 이상을 취하여 무게를 달고 가루로 하여 1.0g을 정밀히 달아 초산·초산나트륨완충액(pH 5.0) 50ml를 넣고 10분간 흔들어 섞은 다음 원심분리한다. 이 상등액 10ml를 취하여 물을 넣어 100ml로 한 것을 검액으로 한다.

감자전분 1% 용액 10ml를 취하여 37±0.5℃에서 10분간 방치한 다음 검액1ml를 정확히 넣고 흔들어 섞는다. 이 액을 37±0.5℃에서 10분간 방치하고 페링시액의 알칼리성 주석산염액 2ml를 넣고 흔들어 섞은 다음 페링시액의 동액 2ml를 정확히 넣어 가볍게 흔들어 섞고 시험관의 깔때기를 놓고 수욕 중에서 정확히 15분간 가열하고 흐르는 물 25℃ 이하로 식힌 다음 농요오드화칼륨시액 2ml 및 묽은황산(a ml)2ml를 넣고 유리된 요오드를 0.05N 치오황산나트륨액으로 적정하고(b ml) 적정의 종말점이 가까울때 용성전분시액 1∼2 방울을 넣어 생긴 청자색이 무색이 될때를 종말점으로 한다.

감자전분 1% 용액 10ml 대신 물 10ml를 넣어 이하 위와 같이 조작하여 적정한다.

f : 0.05N 치오황산나트륨액의 규정도 계수

W1 : 이 약 1정당 평균중량

W2 : 검체의 취한 양

역가정의 : 아밀라제가 감자전분에 37℃에서 작용할 때 반응초기의 1분간에 1㎎의 포도당에 상응하는 환원력의 증가를 가져오는 효소량을 전분당화력 1단위라 한다.

[시액]

초산·초산나트륨(pH 5.0) - 초산나트륨 13.6g에 물을 넣어 100ml로 하고 묽은 초산을 넣어 pH 5.0으로 조정한다.

농요오드화칼륨시액 - 요오드화칼륨 30g에 물 70ml를 넣어 녹인다. 차광보존, 쓸 때 조제한다.

감자전분 1% 용액 - 감자전분 1g을 105℃에서 2시간 건조한 다음 그 감량을 측정한다. 그 건조물 1.0g에 대응하는 감자전분을 정밀히 달아 물 20ml를 넣어 녹여 흔들어 섞은 다음 2N 수산화나트륨시액 5.0ml를 넣은 다음 수욕상에서 3분간 가열하고 물 25ml를 넣고 식힌 다음 2N 염산시액으로 중화하고 초산·초산나트륨 완충액(pH 5.0) 10ml를 넣고 물을 넣어 100ml로 한다. 쓸 때 제조한다.

(7) 전분호정화력(pH 5.0)

이 약 20정 이상을 취하여 무게를 달아 가루로 한 다음 2.6g을 정밀히 달아 초산·초산나트륨 완충액(pH 5.0) 100ml를 넣고 10분간 세게 흔들어 섞은 다음 원심분리하여 상등액 5ml를 정확히 취하여 물을 넣어 100ml로 한 것을 검액으로 한다. 감자전분 1% 용액 10ml를 정확히 취하여 37±0.5℃에서 10분간 방치한 다음 검액 1ml를 넣어 흔들어 섞은 다음 이 액을 37±0.5℃에서 정확히 10분간 방치한다. 이 액 1ml를 정확히 취하여 0.1N 염산시액 10ml에 넣고 흔들어 섞은 다음 이 액 0.5ml를 정확히 취하여 0.0004N 요오드시액 10ml를 넣고 흔들어 섞은 다음 파장 660㎚에서 흡광도 AT를 측정한다. 따로 검액 대신에 물을 넣어 이하 검액과 같이 조작하여 흡광도 AB를 측정한다.

W1 : 1정당 평균중량

W2 : 검체의 취한 양

역가정의 : 아밀라제가 감자전분 100㎎과 37℃에서 작용할 때 반응초기의 1분간에 감자전분의 요오드에 의한 청색을 10% 감소하게 하는 효소량을 전분호정화력 1단위라 한다.

(8) 단백소화력(pH 6.0)

이 약 20정 이상을 취하여 무게를 달아 가루로 한 다음 2.6g을 정밀히 달아 냉각한 pH 6.0의 0.1N 인산염 완충액 50ml를 넣고 20분간 세게 흔들어 섞은 다음 여과하여 여액을 검액으로 한다.

카제인 용액(pH 6.0) 5.0ml를 정확히 취하여 37±0.5℃에서 10분간 방치한 다음 검액 1ml를 넣고 흔들어 섞는다. 이 액을 37±0.5℃에서 10분간 방치하고 트리클로로초산시액 5.0ml를 넣고 흔들어 섞은 다음 다시 37±0.5℃에서 30분간 방치 후 여과한다.

여액 2.0ml를 정확히 취하여 0.55M 탄산나트륨시액 5.0ml 및 희석한 폴린시액(1→3) 1.0ml를 넣고 37±0.5℃에서 30분간 방치한 다음 이 액을 파장 660㎚에서 흡광도 AT를 측정한다.

따로 검액 1.0ml를 정확히 취하여 트리클로로초산시액 5.0ml를 넣고 흔들어 섞은 다음 카제인 용액 5.0ml를 넣어 37±0.5℃에서 30분간 방치하고 이하 위와 같이 조작하여 흡광도 AB를 측정한다.

W1 : 1정당 평균무게(㎎)

W2 : 검체의 취한 양(㎎)

F : 흡광도차 1.000에 대응하는 티로신의 양(㎍)으로서 티로신 검량선에서 구한다.

역가정의 : 37℃에서 프로테아제가 카제인에 작용할 때 반응초기의 1분간에 1㎍의 티로신에 해당하는 비단백성 폴린시액정색물질의 증가를 가져오는 효소량을 단백소화력 1단위라 한다.

티로신 검량선 작성 : 105℃에서 3시간 건조한 티로신 표준품 500.0㎎을 정밀히 달아 0.2N 염산 시액을 넣어 녹여 500ml로 한다. 이 액을 1.0ml, 2.0ml, 3.0ml 및 4.0ml씩 정확히 취하여 0.2N 염산시액을 넣어 각각 100.0ml로 한다.

각각의 액 2.0ml를 정확히 취하여 0.55M 탄산나트륨시액 5.0ml 및 희석한 폴린시액(1→3) 1.0ml를 넣고 37±0.5℃에서 30분간 방치한 다음 즉시 파장 660㎚에서 흡광도 A1, A2, A3 및 A4를 측정한다.

따로 0.2N 염산시액 2.0ml를 동일하게 조작하여 흡광도 AB를 측정한다.

종축에 흡광도차, 횡축에 티로신의 양으로 하여 검량선을 작성한다.

[시액]

트리클로로초산시액-트리클로로초산 1.80g 및 무수초산나트륨 1.80g에 6N 초산 5.5ml 및 물을 넣어 녹여 100ml로 한다.

카제인 용액(pH 6.0)-유제카제인 1g을 105℃에서 2시간 건조하여 감량을 계산하고 유제카제인 건조물로서 1.2g 대응량을 취하여 0.05M 인산일수소나트륨시액160ml를 넣고 수욕상에서 가온하여 녹이고 식힌 다음 1N 염산이나 1N 수산화나트륨액을 넣어 pH 6.0로 조정하고 물을 넣어 200ml로 한다. 쓸 때 조제한다.

0.55M-탄산나트륨시액-무수탄산나트륨 58.3g에 물을 가하여 용해하여 1000ml로 한다.

(9) 지방소화력(pH 6.0)

이 약 20정 이상을 취하여 무게를 달아 가루로 하여 4.5g을 정밀히 달아 물을 넣어 녹여 50ml로 하여 여과하고 그 여액을 검액으로 한다.

올리브유 유화액 5.0ml와 0.1M 인산염완충액 4.0ml를 취하여 혼합하고 37℃의 항온 수욕상에서 10분간 방치한 다음 검액 1ml를 넣고 10분마다 흔들어 섞으면서 37℃에서 정확히 20분간 반응시키고 아세톤·에탄올 혼액(1:1) 10ml를 넣어 효소반응을 정지시키고 0.05N 수산화나트륨 용액 10ml와 아세톤·에탄올 혼액(1:1) 10ml를 넣고 과량의 수산화나트륨을 0.05N 염산액을 적정한다(A ml).

(지시약 : 페놀프탈레인시액 2방울)

따로 공시험으로 검액 1ml에 아세톤·에탄올 혼액(1:1) 10ml를 넣어 위와 같은 방법으로 조작하여 적정한다(B ml).

F : 0.05N 염산액의 규정도 계수

역가정의 : 37℃에서 30분간 0.05N 수산화나트륨액 0.6ml에 상당하는 유리산을 유리시키는 효소양을 지방소화력 10단위라 한다.

(상기 조건하에서 1분간 1μeq에 상당하는 산을 유리시키는 효소양을 지방소화력 10단위라 한다)

[시액]

올리브유 유화액 : 올리브유 75ml와 2% 폴리비닐알코올 용액 225ml를 취하여 3∼10℃의 빙냉욕 중에서 10분간 유화한 다음 사용한다.

2% 폴리비닐알코올 용액 : 폴리비닐알코올 5g을 물 250ml에 현탁시키고 흔들어 섞으면서 80℃로 가열한다.

이 액을 식힌 다음 맑아질 때까지 방치하고 여과한다.

인산염 완충액(pH 6.0): 0.1M 인산이수소칼륨(KH₂PO₄)에 0.1M 인산일수소나트륨(Na₂HPO₄)를 넣어 pH 6.0으로 조절한다.

Ⅲ. 시험성적자료: (표 1a 내지 표 1f 참조)

Ⅳ. 결과에 대한 관찰

표 1에 의한 장기보존시험 성적의 결과로 볼때, 본 발명의 이중제피정 위장약은 사용기간 3년 동안 소화효소제의 역가가 유지되고 보존안정성이 인정되며, 또한 분해 산물의 생성을 확인할 수 없었다.

본 발명은 이차코팅층에 함유된 제산성분이 위내 용해시 위산도의 pH를 3.5∼7.0으로 유지시킴으로서 효소제의 효소력을 최대로 하도록 하고 일차코팅층에 함유된 말레인산트리메부틴이 위장관 운동을 촉진시키는 것을 특징으로 하는 신규의이중제피정 위장약이다.

본 발명은 이중으로 코팅(제피)하였기 때문에 제산제층의 붕해가 완료된 후에 효소제층이 붕해되도록 설계되어 효소제가 최적의 조건에서 활성을 나타내며 특수타정기를 사용하지 않아도 제조가 가능하다.

Claims

일차코팅층과 이차코팅층을 갖는 이중제피정 위장약을 제조함에 있어서, 비오디아스타제, 리파제 및 스코폴리아엑스, 감초가루를 혼합하여 나정을 타정하고 그 위에 말레인산트리메부틴을 용해시켜 일차코팅한 후 탄산수소나트륨, 메타규산알루민산 마그네슘, 침강탄산칼슘 중에서 선택되는 1종 이상의 제산제를 혼합하여 이차 코팅하는 것을 특징으로 하는 이중제피정 위장약의 제조방법.
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