CN101269217A - 复方消化酶定位释放胶囊 - Google Patents

Abstract

本发明涉及一种复方消化酶定位释放胶囊处方及其制备工艺。该胶囊是由三个分别在胃上部、胃窦及其肠内释放药物的微片组成，制备时分别先将各片中所含的主药与辅料压制成三种不同的片，在各自的片上包上在不同pH条件下释放的薄膜包衣，以达到不同部位释放的目的。本发明复方消化酶配方较已有同类品种，具有更好的定位释放效果，更全面更高的酶活力。

Description

复方消化酶定位释放胶囊

技术领域

本发明涉及复方消化酶定位释放胶囊片制剂，更具体的，本发明定位释放胶囊包含不同部位释放的三种片剂，即在为胃上部释放的含胃蛋白酶的片I，在胃窦释放的含熊去氧胆酸、木瓜酶、淀粉酶的片II和在肠内释放的含纤维素酶、胰酶的片III。

背景技术

消化不良常用的药物有增加食欲药及助消化药。助消化药是指一类能促进胃肠道消化过程的药物，大多数助消化药的主要成分本身就是消化酶，在消化道分泌不足时，可以发挥替代疗法的作用。目前国内较为常见的各类助消化药有：胃蛋白酶(有散剂、合剂、糖浆剂及片剂等)、胰酶(片剂，不可嚼碎，也不能与酸性药物并用)、胰淀双酶片(为肠溶片，含有淀粉酶与胰酶成分)、复方淀粉酶粉(又称胖得生，含有淀粉酶与胰酶、乳酶生的成分)等。这些药物含一、两种酶不等，有其针对性，但因为含酶种较为单一，广谱性不强，且服药时各有禁忌，与其它药物相互作用性大，使用时有一定缺陷，这就使新型复合型助消化药物的生产必要性大大提高。

近年来，我国助消化药品的年增长速度高达50％以上，经对国内同类药物市场调查研究表明，目前市场上已有助消化药多含一两种酶，且多为肠溶片，复合型助消化药尚未占领其主要市场，因此研制和生产含酶类多、相互作用性小、便于服用的新型复合型助消化药具有非常可观的市场前景。常州千红生化制药有限公司生产的复方消化酶胶囊(II)(千红怡美)是内容物为小颗粒的普通胶囊，其成份是胃蛋白酶、胰蛋白酶、胰淀粉酶、胰脂肪酶4种酶，该产品是国产多酶片的转剂型。另一个是复方消化酶胶囊(国药准字J2005121，规格300mg，其中肠溶颗粒150mg，胃溶颗粒150mg)，商品名美尼，生产单位是日本天野酶制品株式会社，天津田边制药进口分装。韩国韩林株氏会社生产的复方消化酶胶囊(达吉)与本发明的酶的种类相同，但其单位酶效价较低。

发明内容

本发明的目的在于提供一种单位酶效价更高、定位释放更准确的复方消化酶定位释放胶囊制剂。

本发明的复方消化酶缓释胶囊制剂是由三种片组成的，一种是在胃上部释放药物的片I，一种是在胃窦释放药物的片II，一种是在肠内部位释放药物的片III。

片I中，主要含活性成分胃蛋白酶；片II中，主要含活性成分熊去氧胆酸、木瓜酶、淀粉酶；片III中，主要含活性成分胰蛋白酶、胰脂肪酶、胰淀粉酶、纤维素酶。各个片中均含有药学上可接受的制药辅料，最后包不同pH的包衣，以达到不同部位定位释放的目的。

本发明中，可以对三种不同部位释放的片剂包以不同颜色的包衣，以达到在视觉上区别各片剂的主要成分及其释放部位。如可以对片I、II、III包以白色、绿色、红色、橙色、黄色等不同颜色的包衣，片I、II、III的包衣颜色应不一样。

本发明复方消化酶定位释放胶囊制剂的处方组成为：

片I处方为：

胃蛋白酶                        25g

填充剂                          140-200g

崩解剂                          0-15g

粘合剂                          适量

润滑剂                          1-10g

胃溶包衣粉                      2-12g

                            共制成1000片

片II的处方为：

木瓜酶                        50g

淀粉酶                        15g

熊去氧胆酸                    25g

填充剂                        80-140g

崩解剂                        0-15g

粘合剂                        适量

润滑剂                        1-10g

胃溶包衣粉                    2-12g

                                             

                              共制成1000片

绿色片的处方为：

纤维素酶                    15g

胰酶                        50g

填充剂                      100-140g

崩解剂                      0-10g

粘合剂                      适量

润滑剂                      1-10g

肠溶包衣粉                  10-30g

                                                  

                            共制成1000片

上述各处方中，所述的填充剂可以是糊精、淀粉、乳糖、维晶纤维中的任一种或多种；崩解剂可以是羧甲基淀粉钠(CMS-Na)、交联羧甲基纤维素钠(cCMC-Na)、交联聚乙烯比咯烷酮(cPVP)中的任一种或两种；所述的粘合剂可以是5％～15％淀粉浆、2％-15％的羧甲淀粉浆钠、5％-15％的聚维酮(PVP)、2％-10％羟丙甲基纤维素(HPMC)中的任一种；润滑剂可以是硬脂酸镁、微粉硅胶中的任一种或两种。

其中，粘合剂的配制溶剂为水或一定溶度的30％-90％的乙醇溶液。

具体地，本发明的处方可以为：

片I的处方为，

胃蛋白酶                    25g

糊精                        50-80g

淀粉                        70-120g

羧甲淀粉钠                  5-10g

5％-15％淀粉浆溶液          适量

硬脂酸镁                    1-3g

胃溶包衣粉                  4-10g

                                                   

                            共制成1000片

片II的处方为

木瓜酶                    50g

淀粉酶                    15g

熊去氧胆酸                25g

糊精                      50-80g

微晶纤维素                20-50g

交联羧甲基纤维素钠        5-10g

5％-15％％PVP乙醇溶液     适量

硬脂酸镁                  1-3g

胃溶包衣粉                4-10g

                                                      

                          共制成1000片

片III的处方为

纤维素酶                    15g

胰酶                        50g

微晶纤维素                  60-100g

糊精                        20-50g

交联聚乙烯比咯烷酮          5-10g

5％-15％淀粉浆溶液          适量

硬脂酸镁                    1-3g

肠溶包衣粉                    10-30g

                                                   

                              共制成1000片

具体地，本发明三种片剂的处方还可以各自为：

片I的处方为，

胃蛋白酶                    25g

维晶纤维素                  80-120g

淀粉                        50-90g

5％-15％淀粉钠浆液          适量

硬脂酸镁                    1-3g

微粉硅胶                    2-6g

胃溶包衣粉                  4-10g

                                                 

                            共制成1000片

片II的处方为

木瓜酶                        50g

淀粉酶                        15g

熊去氧胆酸                    25g

微晶纤维素                    70-110g

乳糖                          10-30g

5％-15％％HPMC的乙醇液        适量

硬脂酸镁                      1-3g

微粉硅胶                      2-6g

胃溶包衣粉                    4-10g

                                                     

                              共制成1000片

片III的处方为

纤维素酶                        15g

胰酶                            50g

微晶纤维素                      70-110g

乳糖                            20-50g

交联聚乙烯比咯烷酮              5-10g

5％-15％PVP水溶液               适量

硬脂酸镁                        1-3g

微粉硅胶                        2-6g

肠溶包衣粉                      10-30g

                                                      

                                共制成1000片

本发明中，所用到的包衣粉，如胃溶包衣粉、肠溶绿色包衣粉，在处方中是将其用水或60％-90％的乙醇配成浓度为5％-20％包衣粉醇溶液。

本发明的另一目的还在于提供一种制备本发明所述的复方消化酶定位释放胶囊的方法，本发明中，所用的崩解剂的加入方法可以是采用先加法，也可以是采用后加法，还可以是采用先加与后加相结合的方法。

具体地，本发明复方消化酶定位释放胶囊的制备方法为：

片I的制备：取崩解剂(部分或全部或无)与处方量的填充剂混合均匀，加入粘合剂，制粒，60-70℃干燥，整粒，再加入处方量的胃蛋白酶、部分或全部崩解剂和润滑剂，压成直径为4-8mm的片；将片置包衣锅中，胃溶包衣粉溶解于乙醇、水或含水乙醇中，配成浓度为5％-20％的包衣液，缓慢喷于包衣锅中的片上，即得胃溶片I。其中粘合剂优选5％-15％的淀粉溶液或2％-15％的羧甲淀粉浆钠溶液。

片II的制备：取崩解剂(部分或全部或无)与处方量的填充剂、熊去氧胆酸混合均匀，加入粘合剂，制粒，60-70℃干燥，整粒，再加入处方量的木瓜酶、淀粉酶、部分或全部崩解剂和润滑剂，压成直径为4-8mm的片；将片置包衣锅中，胃溶包衣粉溶解于乙醇、水或乙醇与水的混合溶剂中，配成浓度为5％-20％的包衣液，缓慢喷于包衣锅中的片上，即得胃溶片II。工艺中，粘合剂优选5％-15％的PVP的乙醇溶液或2％-15％的HPMC的乙醇溶液。

片III的制备：取崩解剂(部分或全部或无)与处方量的填充剂混合均匀，加入粘合剂，搅拌制粒，干燥，整粒，再加入处方量的纤维素酶、胰酶、部分或全部崩解剂和润滑剂，压成直径为4-8mm的片；将片置包衣锅中，肠溶包衣粉溶解于乙醇中，配成浓度为5％-15％的包衣液，缓慢喷于包衣锅中的片上，即得肠溶片III。

将上述压制好的三种微片，依次填装于适宜的胶囊囊壳中，记得本发明复方消化酶定位释放胶囊

本发明中，胶囊中的微片不宜过大，也不宜过小，过大则无合适的胶囊可填充，对胶囊囊壳体积要求过高，且也服用不便；过小则有效成分的剂量过小，不好控制，对工艺设备要求也较高，不实用。本发明中，胶囊中的微片的直径优选为4-8mm为宜，更优选为6mm。

依据本发明的配方和工艺，与进口产品达吉相比，所得产品的单位酶效价更高。

以下从本发明取得的进步来进一步说明本发明的优势。

(1)定位释放效果

崩解时限照崩解时限检查法(中国药典2005年版二部附录XA)，胶囊壳按硬胶囊检查法检查，应在20分钟内全部崩解。胃上部释放的片I、胃窦部释放的片II按薄膜衣片检查法检查；肠内部释放的片III按肠溶衣片检查法检查，同法对比本发明复方消化酶定位释放胶囊制剂和进口产品达吉。结果见表1

表1本发明复方消化酶定位释放胶囊、达吉崩解时间比较

从上表结果可知，胃溶片I在胃内崩解的时间在3分钟左右，而进口产品达吉在2-3分钟，其定位崩解时限更准确；胃溶片II在胃窦部崩解的时限为22分钟，而进口产品达吉在胃窦部崩解的时间为11-17分钟，，崩解时间前延，且定时不准；本发明复方消化酶胶囊肠溶片的崩解部位及时限与进口产品达吉基本相同。可得出结论，本发明的复方消化酶胶囊定位释放胶囊与进口产品相比，具有更好的定位释放效果。

(2)酶效价测定结果比较

对于原料及成品中最难控制的酶活性，本发明采用了欧洲药典和美国标准检验。如胰酶活性测定采用美国药典方法，胰脂肪酶、胰淀粉酶、胰蛋白酶均采用进口对照品，其中胰蛋白酶测定使用了标准曲线。该法是国际公认的测定酶活的最佳方法。在测本发明产单位剂量酶效价时，依同法测定了进口药品达吉的单位剂量酶效价(两产品在单位剂量等同的情况下)，结果见表2

复方消化酶酶酶效价测定方法

1)、胃蛋白酶酶效价测定

试剂血红蛋白溶液取血红蛋白15.0g，置500ml抽滤瓶中，加0.06mol/L盐酸溶液100ml，在减压状态下使其溶解。常压下加0.06mol/L盐酸溶液800ml，用1mol/L盐酸溶液调节pH值至1.6，25℃水浴中保温。临用前制备。

操作法(1)对照品溶液制备取在105℃干燥至恒重的酪氨酸对照品适量，精密称定，加0.1mol/L盐酸溶液溶解并稀释至每1ml约含0.5μmol的溶液。

(2)供试品溶液制备取胃上部释放的片I 20片，除去膜衣，精密称定，研细，精密称取适量(约相当于10F.U单位的胃蛋白酶)，置200ml量瓶中，加0.05mol/L盐酸溶液15～20ml溶解并稀释至刻度，摇匀，即得。

(3)测定法取试管2支，其中1支精密加入对照品溶液2.0ml与0.1mol/L盐酸溶液15ml，备用；另1支取0.1mol/L盐酸溶液作为对照品空白溶液。

取试管3支，其中2支精密加入供试品溶液2.0ml，25℃±0.1℃水浴中10分钟，精密加入预热至25℃的血红蛋白溶液5ml，摇匀，置25℃±0.1℃水浴中准确反应10分钟，分别精密加入4％三氯醋酸溶液10ml终止反应，混匀，滤过，取续滤液备用。在另1支试管中精密加入供试品溶液2.0ml，4％三氯醋酸溶液10ml，混匀，精密加入血红蛋白溶液5ml，摇匀，置25℃±0.1℃水浴中准确反应10分钟，滤过，取续滤液作为供试品空白溶液。

精密量取以上述各管续滤液5ml，各精密加入0.5mol/L氢氧化钠10ml，福林试液稀释液(1∶2)3ml，混匀，室温放置30分钟，照紫外-可见分光光度法(中国药典2005年版二部附录IV A)，在660nm波长处测定吸光度。按下式计算：

式中：At为供试品溶液的吸光度的平均值  As为对照品溶液的吸光度的平均值

CS为对照品溶液每1ml中含酪氨酸的量(μmol)

200为供试品的稀释倍数  Pm为片I的平均片重(g)

P为供试品的取样量(g)   10为反应时间(min)

在上述条件下，每分钟水解血红蛋白生成1μmol酪氨酸的酶量，为1个F.U单位。

2)淀粉酶效价测定

试剂(1)1％淀粉溶液取淀粉1g，加水5ml，混匀，缓缓倒入约80ml沸水中，不断搅拌，用少量水洗涤残留物，倒入沸水中煮沸2分钟，放冷，加水至100ml。

(2)磷酸盐缓冲液(pH5.6)取磷酸氢二钠0.350g，磷酸二氢钾5.17g，加水180ml溶解，调pH值至5.6，加水至200ml。

(3)底物溶液1％淀粉溶液-1％氯化钠溶液-磷酸盐缓冲液-水(10∶20∶20∶50)。

操作法(1)供试品溶液制备取胃窦部释放的片II 20片，除去膜衣，精密称定，研细，精密称取适量(约相当于淀粉酶3000F.U单位)，置500ml量瓶中，加水稀释至刻度，摇匀，即得。

(2)测定法取试管9支，分别加入底物溶液5.0ml，精密加入供试品溶液0.2、0.3、0.4、0.5、0.6、0.7、0.8、0.9、1.0ml，摇匀，在37℃～38℃水浴中放置1小时，快速冷却，每管中加入0.005mol/L碘液0.2ml，摇匀，观察，找出不显蓝色、加入供试品溶液量最少的试管。按下式计算：

式中：5为试管中加入淀粉的量(mg)  500为供试品的稀释倍数

V为供试品溶液的最少加样量(ml)    Pm为胃溶片III的平均片重(g)

P为供试品的取样量(g)

在上述条件下，每1小时消耗1mg淀粉的酶量，为1个F.U单位。

3)纤维素酶效价测定

试剂(1)羧甲基纤维素钠试液取在105℃干燥4小时的羧甲基纤维素钠0.39g，加水50ml，加热使溶解，冷却后加醋酸-醋酸钠缓冲液(pH4.5)6.25ml，加水稀释至100ml。

(2)铜试液取硫酸铜2g，无水碳酸钠12g，碳酸氢钠8g，无水硫酸钠90g，酒石酸钾钠6g，加水约400ml溶解，煮沸10分钟，冷却，加水至500ml。一周后滤过。

(3)砷钼酸盐试液取钼酸铵5g，加水约90ml，加热溶解，冷却，加硫酸4.2ml，砷酸氢钠溶液(6→50)5ml，加水稀释至100ml，37℃放置一天后使用。

(4)醋酸-醋酸钠缓冲液(pH4.5)配制1mol/L醋酸钠溶液，用1mol/L醋酸调节pH值至4.5，即得。

操作法(1)供试品溶液制备取肠溶片III 20片，除去膜衣，精密称定，研细，精密称取适量(约相当于纤维素酶160F.U单位)，置100ml量瓶中，加水稀释至刻度，摇匀30分钟，滤过，取续滤液，即得。

(2)对照品溶液制备取在80℃干燥5小时的葡萄糖对照品1.0g，精密称定，置100ml量瓶中，加水溶解并稀释至刻度，摇匀，即得。

(3)测定法标准曲线的制备：取标有S1、S2、S3、S4、S5的100ml量瓶5个，分别依次精密加入对照品溶液0.5、0.75、1.00、1.25、1.50ml，加水稀释至刻度，摇匀。取标有S1、S2、S3、S4、S5的50ml比色管各2支，分别精密加入上述溶液5ml；取标有Sb的50ml比色管1支，精密加入水5ml；各管加入铜试液2ml，置沸水浴中准确加热20分钟，取出，置冰浴中冷至室温，分别加入砷钼酸盐试液1ml，摇匀，室温放置20分钟，加水稀释至刻度。以Sb为空白对照，照紫外-可见分光光度法，在500nm波长处测定吸光度。以葡萄糖含量(mg)为横坐标，A1、A2、A3、A4、A5吸光度为纵坐标作标准曲线。

供试品溶液的测定取标有Ta的50ml比色管各2支，取标有Tb的50ml比色管1支，各精密加入羧甲基纤维素钠试液4ml，置40℃水浴中加热5分钟，Ta管中精密加入供试品溶液1.0ml，Tb管中精密加入水1.0ml，置40℃水浴中准确反应30分钟，从“各管加入铜试液2ml”起，按标准曲线操作，以Tb为空白对照，照紫外-可见分光光度法(中国药典2005年版二部附录IV A)，在500nm波长处测定吸光度(At)，代入标准曲线，求得供试品溶液葡萄糖的量Q(mg)，按下式计算：

式中：Q为供试品溶液从标准曲线上求得的葡萄糖的量(mg)  100为单位定义

100为供试品的稀释倍数                                30为反应时间(min)

Pm为肠溶片III的平均片重(g)                           P为供试品的取样量(g)

在上述条件下，每分钟水解羧甲基纤维素钠生成1mg葡萄糖的酶量，为100F.U单位。

4)胰蛋白酶效价测定

试剂(1)酪蛋白溶液取酪蛋白1.25g，加0.1mol/L氢氧化钠溶液与水各10ml，搅拌至酪蛋白溶解，用1mol/L氢氧化钠或1mol/L盐酸调节pH值至8.0，加水稀释至100ml。临用前配制。(2)磷酸盐缓冲溶液(pH7.5)取磷酸二氢钾6.8g，氢氧化钠1.8g，加水适量使溶解，调节pH值至7.5，加水至1000ml。冰箱保存。

操作法(1)标准溶液的制备取USP胰酶标准品适量，精密称定，加磷酸盐缓冲液(pH7.5)溶解并稀释成每1ml中约含胰蛋白酶2.5USP单位的溶液。(2)供试品溶液的制备取肠溶片III 20片，除去膜衣，精密称定，研细，精密称取适量，置乳钵中，加磷酸盐缓冲溶液(pH7.5)3ml，研磨10分钟，加磷酸盐缓冲液(pH7.5)稀释至与标准溶液同一浓度的溶液。(3)测定法标准曲线的制备：取标有S1、S2、S3、Sb1、Sb2、Sb3的试管各2支，依次加入磷酸盐缓冲液(pH7.5)2.0、1.5、1.0、2.0、1.5、1.0ml；在S1、S2、S3管中，分别依次精密加入标准溶液1.0、1.5、2.0ml，在标有Sb1、Sb2、Sb3的管中，分别依次精密加入标准溶液1.0、1.5、2.0ml和5％三氯醋酸溶液5ml，混匀；将上述各管置40℃水浴中保温5分钟，并依次精密加入在40℃水浴中预热的酪蛋白溶液2.0ml，摇匀，立即置40℃水浴中准确反应60分钟，在S1、S2、S3管中依次精密加入5％三氯醋酸溶液5ml终止反应，混匀，室温放置10分钟，滤过，取续滤液备用；取B管的续滤液作空白对照，照紫外-可见分光光度法(中国药典2005年版二部附录IV A)，在280nm波长处测定吸光度。

以标准溶液加样量(m1)为横坐标，S1、S2、S3平均吸光度减Sb1、Sb2、Sb3平均吸光度为纵坐标作标准曲线。

供试品溶液的测定取标有T1、T2、Tb1、Tb2的试管各2支，分别加入磷酸盐缓冲液1.5ml，在T1、T2管中精密加入供试品溶液1.5ml，在Tb1、Tb2管中精密加入供试品溶液1.5ml和5％三氯醋酸溶液5ml，混匀。从“将上述各管置40℃水浴中保温5分钟”起，按标准曲线操作，T1、T2平均吸光度减Tb1、Tb2平均吸光度，在标准曲线上求得体积数V(ml)，按下式计算：

式中：V为供试品溶液从标准曲线上求得体积(ml)  n为供试品的稀释倍数

Cs为标准溶液每1ml中含胰蛋白酶的量(USP单位)   1.5为反应加样量(ml)

Pm为肠溶片III的平均片重(g)                   P为供试品的取样量(g)

5)胰淀粉酶效价测定

试剂(1)磷酸盐缓冲溶液(pH6.8)取磷酸二氢钾与无水磷酸氢二钠13.9g，加水使溶解至1000ml，必要时调节pH值至6.8。

(2)1％淀粉溶液取可溶性淀粉2.0g，加水10ml，搅匀，倒入约160ml的沸水中，用水10ml洗残留物，倒入沸水中，搅拌煮沸5分钟，冷至室温，加水稀释至200ml。临用前制备。

操作法(1)标准溶液的制备取USP胰酶标准品适量，精密称定，置乳钵中，加入磷酸盐缓冲液3ml，研磨5～10分钟，加磷酸盐缓冲液稀释成每1ml中约含胰淀粉酶60USP单位的溶液。

(2)供试品溶液制备取绿色片20片，除去膜衣，精密称定，研细，精密称取适量，置乳钵中，加磷酸盐缓冲液3ml，研磨5～10分钟，加磷酸盐缓冲液稀释至与标准溶液同一浓度的溶液。

(3)测定法取250ml碘量瓶4个，分别标记为S、Sb、T、Tb，依次加入1％淀粉溶液25ml，磷酸盐缓冲溶液(pH6.8)10ml，氯化钠溶液(11.7→1000)1ml，在25℃±0.1℃水浴中保温10分钟，在Sb、Tb瓶中加1mol/L盐酸溶液2ml，摇匀，作为空白；在S、Sb瓶中依次精密加入标准溶液1.0ml，在T、Tb瓶中依次精密加入供试品溶液1.0ml，摇匀，立即置25℃±0.1℃水浴中准确反应10分钟，在S、T瓶中分别加入1mol/L盐酸溶液2ml终止反应，摇匀；上述四瓶中分别精密加入0.1mol/L碘液10ml，立即加0.1mol/L氢氧化钠溶液45ml，15～25℃暗处放置15分钟，加入1mol/L硫酸溶液4ml，用硫代硫酸钠滴定液(0.1mol/L)滴定至蓝色消失。按下式计算：

式中：Vtb为供试品(空白)溶液消耗硫代硫酸钠滴定液的体积(ml)

      Vt为供试品溶液消耗硫代硫酸钠滴定液的体积(ml)

      Vsb为标准(空白)溶液消耗硫代硫酸钠滴定液的体积(ml)

      Vs为标准溶液消耗硫代硫酸钠滴定液的体积(ml)

      Cs为标准品溶液每1ml中含胰淀粉酶的量(USP单位)

      n为供试品的稀释倍数  Pm为肠溶片III的平均片重(g)

      P为供试品的取样量(g)

6)胰脂肪酶效价测定

试剂(1)阿拉伯明胶溶液取阿拉伯明胶20g，加水适量，搅拌使溶解，加水稀释至200ml。

(2)橄榄油乳液取橄榄油20ml，阿拉伯明胶溶液165ml，用高速组织捣碎机以每分钟8000转搅拌两次，每次3分钟。

(3)三羟甲基氨基甲烷缓冲液取三羟甲基氨基甲烷60mg，氯化钠234mg，加水溶解并稀释至100ml。

(4)8％牛胆盐溶液取牛胆盐1.6g，加水适量，搅拌使溶解，加水稀释至20ml。

操作法(1)标准溶液的制备取USP胰酶标准品适量，精密称定，置乳钵中，加冷水约3ml，研磨5～10分钟，加冷水稀释成每1ml中约含胰脂肪酶8～16USP单位的溶液。冰箱保存。

(2)供试品溶液的制备取肠溶片III 20片，除去膜衣，精密称定，研细，精密称取适量，置乳钵中，加冷水3ml，研磨10分钟，加冷水稀释至与标准溶液同一浓度的溶液，冰箱保存。

(3)测定法取橄榄油乳液10.0ml，8％牛胆盐溶液2.0ml，三羟甲基氨基甲烷缓冲液8.0ml，水9.0ml，置100ml烧杯中，用氢氧化钠滴定液(0.1mol/L)调节pH值至9.20，在37℃±0.1℃水浴中保温10分钟，再调pH至9.20，精密加入标准品溶液或供试品溶液1.0ml，在37℃±0.1℃水浴中准确反应5分钟，同时用氢氧化钠滴定液(0.1mol/L)滴定使反应液的pH值恒定在9.0，记录消耗氢氧化钠液(0.1mol/L)的体积Vs与Vt(ml)。按下式计算：

式中：Vt为供试品溶液消耗氢氧化钠滴定液(0.1mol/L)的体积(ml)

      Vs为标准品溶液消耗氢氧化钠滴定液(0.1mol/L)的体积(ml)

      Cs为标准品溶液每1ml中含胰脂肪酶的量(USP单位)

      n为供试品的稀释倍数  Pm为肠溶片III的平均片重(g)

      P为供试品的取样量(g)

达吉中的各酶依上法同法测定，结果见表2

表2本发明复方消化酶与进口产品达吉的单位剂量酶效价测定结果

从上表结果可以看出，采用本发明配方和工艺所得的复方消化酶缓释胶囊，其单位剂量酶效价跟已有进口品种达吉相比，酶效价均有较明显的提高，其中胰淀粉酶的单位酶效价为达吉的3倍，胃蛋白酶和胰蛋白酶的单位酶效价也较进口产品达吉的酶效价提高近三倍，取得了较为明显的进步。

具体实施例

以下从具体配方和制备工艺实施例对本发明做进一步说明，需要指出的是，所列举的实施例不是限制本发明的实施方式，而仅仅是对本发明的非限制性举例。

实施例1

胃上部释放的胃溶片I的处方及工艺：

胃蛋白酶    25g    糊精    50g  淀粉    120g

羧甲基纤维素钠  15g    硬脂酸酶    3g    10％的淀粉浆液  适量

胃溶包衣粉      12g    75％的乙醇  适量

(1).将胃溶包衣粉溶于75％的乙醇中，配成20％的包衣液；

(2).称取羧甲基淀粉钠5g，与处方量的糊精、淀粉混合均匀，分次加入10％的淀粉浆，制成软材，制粒，60-70℃干燥，整粒；取处方量的胃蛋白酶，余量的羧甲基淀粉钠，硬脂酸镁与制成的空白颗粒混合均匀，压制成6mm的微片1000片；

(3)将微片置包衣锅中，喷已配好的胃溶包衣粉乙醇液，，即得胃上部释放的胃溶包衣片I。

胃窦部释放的胃溶片II的处方及工艺：

木瓜酶  50g    淀粉酶    15g  熊去氧胆酸  25g

糊精    80g    维晶纤维  20g  硬脂酸镁    3g

5％的PVP的85％乙醇液  适量    胃溶包衣粉  12g

交联羧甲基纤维素钠    15g     75％的乙醇  适量

(1).将胃溶包衣粉溶于75％的乙醇中，配成10％的包衣液；

(2).称取处方量的熊去氧胆酸、糊精、微晶纤维混合均匀，分次加入5％的PVP的85％乙醇液，制粒，60-70℃干燥，整粒；取处方量的木瓜酶、淀粉酶同处方量的交联羧甲基纤维素钠、硬脂酸镁与制成的空白颗粒混合均匀，压制成6mm的微片1000片；

(3)将微片置包衣锅中，喷已配好的胃溶包衣粉乙醇液，即得胃窦部释放的胃溶包衣片II。

肠内部释放的肠溶片III处方及工艺：

纤维素酶    15g    胰酶    50g    微晶纤维    100g

糊精      20g   c-PVP       10g    15％的淀粉浆液  适量

硬脂酸镁  3g    肠溶包衣粉  30g    80％的乙醇      适量

(1).将肠溶包衣粉溶于80％的乙醇中，配成15％的包衣液；

(2).称取处方量的c-PVP、糊精、微晶纤维混合均匀，分次加入15％的淀粉浆水溶液，制粒，60-70℃干燥，整粒；取处方量的纤维素酶、胰酶同处方量硬脂酸镁与制成的空白颗粒混合均匀，压制成6mm的微片1000片；

(3)将微片置包衣锅中，喷已配好的肠溶包衣粉乙醇液，即得肠内部释放的肠溶包衣片III。

将片I、片II、片III装于硬胶囊囊壳内，即得复方消化酶定位释放胶囊。

实施例2

胃上部释放的胃溶片I的处方及工艺：

胃蛋白酶        25g    糊精        80g   淀粉            70g

羧甲基纤维素钠  10g    硬脂酸酶    1g    15％的淀粉浆液  适量

胃溶包衣粉      4g     75％的乙醇  适量

(1).将胃溶包衣粉溶于75％的乙醇中，配成5％的包衣液；

(2).称取羧甲基淀粉钠5g，与处方量的糊精、淀粉混合均匀，分次加入15％的淀粉浆，制成软材，制粒，60-70℃干燥，整粒；取处方量的胃蛋白酶，余量的羧甲基淀粉钠，硬脂酸镁与制成的空白颗粒混合均匀，压制成6mm的微片1000片；

(3)将微片置包衣锅中，喷已配好的胃溶包衣粉乙醇液，，即得胃上部释放的胃溶包衣片I。

胃窦部释放的胃溶片II的处方及工艺：

木瓜酶  50g    淀粉酶   15g  熊去氧胆酸  25g

糊精           50g     维晶纤维   50g  硬脂酸镁    1g

10％的PVP的85％乙醇液  适量            胃溶包衣粉  4g

交联羧甲基纤维素钠     10g             75％的乙醇  适量

(1).将胃溶包衣粉溶于75％的乙醇中，配成5％的包衣液；

(2).称取处方量的熊去氧胆酸、糊精、微晶纤维混合均匀，分次加入10％的PVP的85％乙醇液，制粒，60-70℃干燥，整粒；取处方量的木瓜酶、淀粉酶同处方量的交联羧甲基纤维素钠、硬脂酸镁与制成的空白颗粒混合均匀，压制成6mm的微片1000片；

(3)将微片置包衣锅中，喷已配好的胃溶包衣粉乙醇液，即得胃窦部释放的胃溶包衣片II。

肠内部释放的肠溶片III处方及工艺：

纤维素酶  15g   胰酶        50g    微晶纤维       60g

糊精      50g   c-PVP       10g    5％的淀粉浆液  适量

硬脂酸镁  1g    肠溶包衣粉  10g    80％的乙醇     适量

(1).将肠溶包衣粉溶于80％的乙醇中，配成5％的包衣液；

(2).称取处方量的c-PVP、糊精、微晶纤维混合均匀，分次加入5％的淀粉浆水溶液，制粒，60-70℃干燥，整粒；取处方量的纤维素酶、胰酶同处方量硬脂酸镁与制成的空白颗粒混合均匀，压制成6mm的微片1000片；

(3)将微片置包衣锅中，喷已配好的肠溶包衣粉乙醇液，即得肠内部释放的肠溶包衣片III。

将片I、片II、片III装于硬胶囊囊壳内，即得复方消化酶定位释放胶囊。

实施例3

白色片处方及工艺：

胃蛋白酶        25g    乳糖        40g   微晶纤维       90g

c-PVP           5g     硬脂酸酶    2g    5％的淀粉浆液  适量

胃溶白色包衣粉  1.2g   75％的乙醇  适量

(1).将胃溶白色包衣粉溶于75％的乙醇中，配成10％的包衣液；

(2).称取处方量的乳糖、微晶纤维混合均匀，分次加入10％的淀粉浆水溶液，制成软材，制粒，60-70℃干燥，整粒；取处方量的胃蛋白酶、c-PVP，硬脂酸镁与制成的空白颗粒混合均匀，压制成6mm的微片1000片；

(3)将微片置包衣锅中，喷已配好的胃溶白色包衣粉乙醇液，至包衣增重约2％，即得白色胃溶包衣片。

橙色片处方及工艺：

木瓜酶  50g    淀粉酶  15g   熊去氧胆酸      25g

淀粉    80g    乳糖    80g   硬脂酸镁        1g

15％的PVP的70％乙醇液  适量  胃溶橙色包衣粉  1.2g

羧甲基淀粉钠           10g   70％的乙醇      适量

(1).将胃溶橙色包衣粉溶于70％的乙醇中，配成5％的包衣液；

(2).称取羧甲基淀粉钠5g，与处方量的熊去氧胆酸、淀粉、乳糖混合均匀，分次加入15％的PVP的70％乙醇液，制成软材，制粒，60-70℃干燥，整粒；取处方量的木瓜酶、淀粉酶同处方量的交联羧甲基纤维素钠、硬脂酸镁与制成的空白颗粒混合均匀，压制成6mm的微片1000片；

(3)将微片置包衣锅中，喷已配好的胃溶橙色包衣粉乙醇液，至包衣增重约1％，即得白色胃溶包衣片。

绿色片处方及工艺：

纤维素酶    15g    胰酶    50g    微晶纤维    60g

乳糖      60g   c-PVP           10g    10％的淀粉浆液  适量

微粉硅胶  1g    肠溶绿色包衣粉  1.5g   80％的乙醇      适量

(1).将肠溶绿色包衣粉溶于80％的乙醇中，配成10％的包衣液；

(2).称取处方量的c-PVP、乳糖、微晶纤维混合均匀，分次加入10％的淀粉浆水溶液，制成软材，制粒，60-70℃干燥，整粒；取处方量的纤维素酶、胰酶同处方量硬脂酸镁与制成的空白颗粒混合均匀，压制成6mm的微片1000片；

(3)将微片置包衣锅中，喷已配好的肠溶绿色包衣粉乙醇液，至包衣增重约8％，即得绿色十二指肠肠溶包衣服。

将白色片、橙色片、绿色片装于硬胶囊囊壳内，即得复方消化酶缓释胶囊。

实施例4

胃上部释放的胃溶片I的处方及工艺：

胃蛋白酶        25g    糊精        65g    淀粉           100g

羧甲基纤维素钠  12g    硬脂酸酶    2g     5％的淀粉浆液  适量

胃溶包衣粉      10g    75％的乙醇  适量

胃窦部释放的胃溶片II的处方及工艺：

木瓜酶   50g           淀粉酶    15g  熊去氧胆酸  25g

糊精     60g           维晶纤维  40g  硬脂酸镁    2g

10％的PVP的85％乙醇液  适量           胃溶包衣粉  10g

交联羧甲基纤维素钠     6g             75％的乙醇  适量

肠内部释放的肠溶片III处方及工艺：

纤维素酶  15g   胰酶        50g  微晶纤维        70g

糊精      30g   c-PVP       7g   15％的淀粉浆液  适量

硬脂酸镁  2g    肠溶包衣粉  20g  80％的乙醇      适量

各片剂制备工艺同实施例1、实施例2。

实施例5

胃上部释放的胃溶片I的处方及工艺：

胃蛋白酶        25g   糊精        80g     淀粉            80g

羧甲基纤维素钠  7g    硬脂酸酶    1.1g    10％的淀粉浆液  适量

胃溶包衣粉      8g    75％的乙醇  适量

制备工艺：取处方量的糊精、淀粉混合均匀，加入粘合剂，制粒，60-70℃干燥，整粒；另取处方量的胃蛋白酶、羧甲基淀粉钠、硬脂酸镁，与空白颗粒混合均匀，压制成6mm的片1000片；将压好的片置包衣锅中，包胃溶衣，即得胃上部释放的胃溶片I。

胃窦部释放的胃溶片II的处方及工艺：

木瓜酶  50g    淀粉酶    15g  熊去氧胆酸  25g

糊精    70g    维晶纤维  30g  硬脂酸镁    1.2g

8％的PVP的85％乙醇液  适量    胃溶包衣粉  8g

交联羧甲基纤维素钠    8g      75％的乙醇  适量

制备工艺在：取处方量的熊去氧胆酸、糊精、微晶纤维混合均匀，加入粘合剂，制粒，60-70℃干燥，整粒；另取处方量的木瓜酶、淀粉酶、交联羧甲基纤维素钠、硬脂酸镁与上述颗粒混合均匀，压成6mm的片1000片，置包衣锅中包胃溶衣，即得胃窦不释放的胃溶片II。

肠内部释放的肠溶片III处方及工艺：

纤维素酶  15g    胰酶        50g   微晶纤维        80g

糊精      40g    c-PVP       7g    10％的淀粉浆液  适量

硬脂酸镁  1.2g   肠溶包衣粉  20g   80％的乙醇      适量

制备工艺：取处方量的未经纤维、糊精混合均匀，加入粘合剂制粒，60-70℃干燥，整粒；另取处方量的纤维素酶、胰酶、羧甲基淀粉钠、硬脂酸镁与上述颗粒混合均匀，压成6mm的片1000片，置包衣锅中，包肠溶衣，即得在肠内部释放的肠溶片III。

将胃溶片I、胃溶片II、肠溶片III装于适宜的硬胶囊中，即得本发明复方消化酶定位释放胶囊剂。

实施例6

胃上部释放的胃溶片I的处方及工艺：

胃蛋白酶          25g    微晶纤维    115g    淀粉      50g

10％的淀粉钠浆液  适量   硬脂酸酶    1.5g    微粉硅胶  4.5g

胃溶包衣粉        6g     75％的乙醇  适量

(1).将胃溶包衣粉溶于75％的乙醇中，配成8％的包衣液；

(2).将处方量的微晶纤维、淀粉混合均匀，分次加入粘合剂，制粒，60-70℃干燥，整粒；取处方量的胃蛋白酶、硬脂酸镁、微粉硅胶与制成的空白颗粒混合均匀，压制成6mm的微片1000片；

(3)将微片置包衣锅中，喷已配好的胃溶包衣粉乙醇液，即得在胃上部释放的胃溶包衣片I。

胃窦部释放的胃溶片II的处方及工艺：

木瓜酶          50g    淀粉酶      15g  熊去氧胆酸  25g

乳糖            15g    维晶纤维    95g  硬脂酸镁    2g

微粉硅胶        3g     5％的PVP的75％乙醇液         适量

胃溶橙色包衣粉  6g     75％的乙醇  适量

(1).将胃溶包衣粉溶于75％的乙醇中，配成10％的包衣液；

(2).称取处方量的熊去氧胆酸、乳糖、微晶纤维混合均匀，加入粘合剂，制粒，60-70℃干燥，整粒；取处方量的木瓜酶、淀粉酶同处方量的硬脂酸镁、微分硅胶与制成的空白颗粒混合均匀，压制成6mm的微片1000片；

(3)将微片置包衣锅中，喷已配好的胃溶包衣粉乙醇液，即得胃窦部释放的胃溶包衣片II。

肠内部释放的肠溶片III的处方及工艺：

纤维素酶  15g   胰酶            50g    微晶纤维    90g

乳糖      30g   15％的淀粉浆液  适量   硬脂酸镁    1g

微粉硅胶  4g    肠溶绿色包衣粉  10g    80％的乙醇  适量

(1).将肠溶包衣粉溶于80％的乙醇中，配成8％的包衣液；

(2).称取处方量乳糖、微晶纤维混合均匀，加入粘合剂，制粒，60-70℃干燥，整粒；取处方量的纤维素酶、胰酶同处方量硬脂酸镁、微粉硅胶与制成的空白颗粒混合均匀，压制成6mm的微片1000片；

(3)将微片置包衣锅中，喷已配好的肠溶绿色包衣粉乙醇液，至包衣增重约6％，即得肠内部释放的肠溶衣片III。

将片I、片II、片III装于硬胶囊囊壳内，即得复方消化酶定位释放胶囊。

实施例7

胃上部释放的胃溶片I的处方及工艺：

胃蛋白酶         25g    微晶纤维    95g    淀粉      65g

8％的淀粉钠浆液  适量   硬脂酸酶    2.5g   微粉硅胶  2.5g

胃溶白色包衣粉   8g     70％的乙醇  适量

(1).将胃溶包衣粉溶于70％的乙醇中，配成10％的包衣液；

(2).将处方量的微晶纤维、淀粉混合均匀，加入粘合剂，制粒，60-70℃干燥，整粒；取处方量的胃蛋白酶、硬脂酸镁、微粉硅胶与制成的空白颗粒混合均匀，压制成6mm的微片1000片；

(3)将微片置包衣锅中，喷已配好的胃溶包衣粉乙醇液，，即得胃溶包衣片I。

胃窦部释放的胃溶片II的处方及工艺：

木瓜酶          50g    淀粉酶     15g  熊去氧胆酸  25g

乳糖            20g    维晶纤维   75g  硬脂酸镁    1g

微粉硅胶        3g     10％的PVP的75％乙醇液       适量

胃溶橙色包衣粉  9g     70％的乙醇                  适量

(1).将胃溶包衣粉溶于70％的乙醇中，配成9％的包衣液；

(2).称取处方量的熊去氧胆酸、乳糖、微晶纤维混合均匀，加入粘合剂，制粒，60-70℃干燥，整粒；取处方量的木瓜酶、淀粉酶同处方量的硬脂酸镁、微分硅胶与制成的空白颗粒混合均匀，压制成6mm的微片1000片；

(3)将微片置包衣锅中，喷已配好的胃溶包衣粉乙醇液，即得胃溶包衣片II。

肠内部释放的肠溶片III的处方及工艺：

纤维素酶  15g  胰酶            50g   微晶纤维    105g

乳糖      20g  10％的淀粉浆液  适量  硬脂酸镁    2g

微粉硅胶  4g   肠溶绿色包衣粉  20g   80％的乙醇  适量

(1).将肠溶包衣粉溶于80％的乙醇中，配成10％的包衣液；

(2).称取处方量乳糖、微晶纤维混合均匀，加入粘合剂，制粒，60-70℃干燥，整粒；取处方量的纤维素酶、胰酶同处方量硬脂酸镁、微粉硅胶与制成的空白颗粒混合均匀，压制成6mm的微片1000片；

(3)将微片置包衣锅中，喷已配好的肠溶包衣粉乙醇液，即得肠溶包衣片III。

将片I、片II、片III装于硬胶囊囊壳内，即得复方消化酶定位释放胶囊。

实施例8

胃上部释放的胃溶片I的处方及工艺：

胃蛋白酶             25g   微晶纤维    105g  淀粉      20g

5％的羧甲淀粉钠浆液  适量  硬脂酸酶    2g    微粉硅胶  2g

胃溶白色包衣粉       8g    70％的乙醇  适量

(1).将胃溶包衣粉溶于70％的乙醇中，配成10％的包衣液；

(2).将处方量的微晶纤维、淀粉混合均匀，加入粘合剂，制粒，60-70℃干燥，整粒；另取处方量的胃蛋白酶、硬脂酸镁、微粉硅胶与制成的空白颗粒混合均匀，压制成6mm的微片1000片；

(3)将微片置包衣锅中，喷已配好的胃溶包衣粉乙醇液，，即得胃溶包衣片I。

胃窦部释放的胃溶片II的处方及工艺：

木瓜酶          50g    淀粉酶    15g  熊去氧胆酸  85g

乳糖            17g    维晶纤维  75g  硬脂酸镁    2g

微粉硅胶        4g     5％的HPMC的30％乙醇溶液    适量

胃溶橙色包衣粉  8g     70％的乙醇                 适量

(1).将胃溶包衣粉溶于70％的乙醇中，配成9％的包衣液；

(2).称取处方量的熊去氧胆酸、乳糖、微晶纤维混合均匀，加入粘合剂，制粒，60-70℃干燥，整粒；取处方量的木瓜酶、淀粉酶同处方量的硬脂酸镁、微分硅胶与制成的空白颗粒混合均匀，压制成6mm的微片1000片；

(3)将微片置包衣锅中，喷已配好的胃溶包衣粉乙醇液，即得胃溶包衣片II。

肠内部释放的肠溶片III的处方及工艺：

纤维素酶  15g    胰酶            50g    微晶纤维  100g

乳糖      20g    10％的淀粉浆液  适量   cPVP      10g

硬脂酸镁    1.5g    微粉硅胶  3g    肠溶绿色包衣粉  20g

80％的乙醇  适量

(1).将肠溶包衣粉溶于80％的乙醇中，配成10％的包衣液；

(2).称取处方量乳糖、微晶纤维、cPVP混合均匀，加入粘合剂，制粒，60-70℃干燥，整粒；取处方量的纤维素酶、胰酶同处方量硬脂酸镁、微粉硅胶与制成的空白颗粒混合均匀，压制成6mm的微片1000片；

(3)将微片置包衣锅中，喷已配好的肠溶包衣粉乙醇液，即得肠溶包衣片III。

将片I、片II、片III装于硬胶囊囊壳内，即得复方消化酶定位释放胶囊。

Claims (5)

1、一种复方消化酶定位释放胶囊制剂，包含三种在不同部位释放的微型片，即胃上部释放片I、胃窦释放的片II和肠内释放的片III，其特征在于，所述的胃上部释放的片I处方为，

胃蛋白酶                   25g

填充剂                     140-200g

崩解剂                     0-15g

粘合剂                     适量

润滑剂                     1-10g

胃溶包衣粉                 2-12g

                                             

                           共制成1000片

所述的胃窦释放的片II处方为：

木瓜酶                        50g

淀粉酶                        15g

熊去氧胆酸                    25g

填充剂                        80-140g

崩解剂                        0-15g

粘合剂                        适量

润滑剂                        1-10g

胃溶包衣粉                    2-12g

                                                 

                              共制成1000片

所述的肠内释放的片III的处方为：

纤维素酶                        15g

胰酶                            50g

填充剂                          100-140g

崩解剂                          0-15g

粘合剂                          适量

润滑剂                          1-10g

肠溶包衣粉                      10-30g

                                              

                                共制成1000片

2、如权利要求1所述的定位释放胶囊制剂，其中所述的填充剂可以是糊精、淀粉、乳糖、维晶纤维中的任一种或多种；崩解剂可以是羧甲基淀粉钠、交联羧甲基纤维素钠、交联聚乙烯比咯烷酮中的任一种或两种；所述的粘合剂可以是5％～15％淀粉浆、2％-15％的羧甲淀粉浆钠、5％-15％的聚维酮、2％-10％羟丙基甲基纤维素中的任一种；润滑剂可以是硬脂酸镁、微粉硅胶中的任一种或两种。

3、如权利要求1所述的定位释放胶囊制剂，其特征是所述的胃上部释放的片I处方为，

胃蛋白酶                        25g

糊精                            50-80g

淀粉                            70-120g

羧甲淀粉钠                      5-10g

5％-15％淀粉浆                  适量

硬脂酸镁                        1-3g

胃溶包衣粉                      4-10g

                                             

                                共制成1000片

所述的胃窦释放的片II的处方为

木瓜酶                            50g

淀粉酶                            15g

熊去氧胆酸                        25g

糊精                              50-80g

微晶纤维素                        20-50g

交联羧甲基纤维素钠                5-10g

5％-15％％聚维酮                  适量

硬脂酸镁                          1-3g

胃溶包衣粉                        4-10g

                                                  

                                  共制成1000片

所述的肠内释放的片III的处方为

纤维素酶                        15g

胰酶                            50g

微晶纤维素                      60-100g

糊精                            20-50g

交联聚乙烯比咯烷酮              5-10g

5％-15％淀粉浆                  适量

硬脂酸镁                        1-3g

肠溶包衣粉                      10-30g

                                                 

                                共制成1000片

4、如权利要求1所述的定位释放胶囊制剂，其特征是所述的胃上部释放的片I的处方为，

胃蛋白酶                        25g

维晶纤维                        80-120g

淀粉                            50-90g

2％-15％羧甲淀粉钠浆            适量

硬脂酸镁                        1-3g

微粉硅胶                        2-6g

胃溶包衣粉                      4-10g

                                                  

                                共制成1000片

所述的胃窦释放的片II的处方为

木瓜酶                            50g

淀粉酶                            15g

熊去氧胆酸                        25g

微晶纤维素                        70-110g

乳糖                              10-30g

5％-15％％羟丙甲基纤维素          适量

硬脂酸镁                          1-3g

微粉硅胶                          2-6g

胃溶包衣粉                        4-10g

                                                    

                                  共制成1000片

所述的肠内释放的片III的处方为

纤维素酶                    15g

胰酶                        50g

微晶纤维素                  70-110g

乳糖                        20-50g

交联聚乙烯吡咯烷酮          5-10g

5％-15％聚维酮              适量

硬脂酸镁                    1-3g

微粉硅胶                    2-6g

肠溶包衣粉                  10-30g

                                                   

                            共制成1000片

5、一种制备如权利要求1、3或4所述的定位释放胶囊制剂的方法，包括如下步骤：

(1)片I的制备：取部分或全部或不加处方中的崩解剂与处方量的填充剂混合均匀，加入粘合剂，制粒，干燥，整粒，再加入处方量的胃蛋白酶、部分或全部崩解剂和润滑剂，压成直径为4-8mm的片；将片置包衣锅中，胃溶包衣粉溶解于乙醇中、水或乙醇与水的混合溶剂中，配成浓度为5％-20％的包衣液，缓慢喷于包衣锅中的片上，即得胃溶片I；

(2)片II的制备：取部分或全部或不加处方中的崩解剂与处方量的填充剂、熊去氧胆酸混合均匀，加入粘合剂，制粒，干燥，整粒，再加入处方量的木瓜酶、淀粉酶、部分或全部崩解剂和润滑剂，压成直径为4-8mm的片；将片置包衣锅中，胃溶包衣粉溶解于乙醇、水或乙醇与水的混合溶剂中，配成浓度为5％-12％的包衣液，缓慢喷于包衣锅中的片上，即得胃溶片II；

(3)片III的制备：取部分或全部或不加处方中的崩解剂与处方量的填充剂混合均匀，加入粘合剂，制粒，干燥，整粒，再加入处方量的纤维素酶、胰酶、部分或全部崩解剂和润滑剂，压成直径为4-8mm的片；将片置包衣锅中，肠溶包衣粉溶解于乙醇中，配成浓度为5％-15％的包衣液，缓慢喷于包衣锅中的片上，即得肠溶片III；

(4)依次将上述片I、片II、片III装于适宜的胶囊中，即得复方消化酶定位释放胶囊制剂。