CN112220916A - 生物酶片剂的制备工艺及其产品 - Google Patents

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Abstract

本发明公开了生物酶片剂的制备工艺及其产品，制备工艺是具体是先用辅料制备成空白颗粒，然后将一种或多种生物酶与空白颗粒混合均匀后，临压前加入辅料，压片制得消化酶片剂；该方法直接将生物酶进行压片，避免了湿法制粒工艺过程中酶活性的损失，因此制得的生物酶片剂生物活性高，并且在贮存过程中酶活性降低少，质量稳定。

Description

生物酶片剂的制备工艺及其产品
技术领域
本发明涉及制药领域，具体涉及消化酶片剂的制备工艺，还涉及制得的消化酶制剂。
背景技术
消化酶片是含高效淀粉酶、脂肪酶和蛋白酶的复合酶制剂，对食物中淀粉、蛋白质、纤维素和脂肪有良好酶促分解作用，从而帮助机体纠正消化道功能紊乱，促进营养成分的吸收，治疗单纯性消化不良和改善体质。受生产工艺过程的影响，各厂家及不同批次的酶制剂产品差异性较大，在生产、贮存过程中酶活性易下降，导致临床疗效不稳定。进口药中仅有德国的康彼身、美国产的意康绿消化酶、加拿大产的健美生、日本进口的美尼等成分与消化酶片相近，但价格昂贵，不能满足普通消费者的需要；因此开发出经济有效、质量稳定、酶活性强、贮存期长的酶制剂很有必要。
发明内容
有鉴于此，本发明的目的在于提供一种生物酶片剂的制备工艺，该工艺通过将生物酶、辅料空白颗粒及滑料混合后进行压片，避免了湿法制粒过程中生物酶活性的损失，工艺简单易操作，经济实用。
为实现上述发明目的本发明提供如下技术方案：
1、一种生物酶片剂的制备工艺，具体是先用辅料制备成空白颗粒，然后将一种或多种生物酶与空白颗粒混合均匀后，临压前加入辅料(简称临压辅料)，压片制得消化酶片剂。
本发明优选的，所述空白颗粒的含水量小于6.0％，粒径小于2.0mm。
本发明中，所述空白颗粒的制备过程：先将辅料加入高效湿法制粒机中混合均匀，然后加入粘合剂溶液，制成均匀细沙状湿颗粒，将湿颗粒干燥至水分小于6.0％，再将干颗粒整粒收集粒径小于2.0mm的颗粒，得到空白颗粒；所述粘合剂溶液为5wt％～7wt％的淀粉浆。
本发明中，所述片剂中各组分的重量百分比分别为：生物酶粉10％～20％，空白颗粒60％～90％，临压前加入辅料0.4％～25％。
本发明中，所述生物酶为淀粉酶、纤维素酶、蛋白酶以及脂肪酶中的一种或多种。
本发明中，所述空白颗粒的制备辅料为蔗糖，乳糖，淀粉，预胶化淀粉，糊精，磷酸氢钙，微晶纤维素中的一种或多种。
本发明中，所述临压前加入辅料为微晶纤维素，二氧化硅，滑石粉以及硬脂酸镁中的一种或多种。
本发明中，所述空白颗粒各组分中重量分数如下：磷酸氢钙12％～45.2％，淀粉15.9～37.8％，蔗糖10％；所述生物酶粉各组分如下：生物淀粉酶10％，酒曲蛋白酶6.5％，脂肪酶2.2％；所述临压前加入辅料各组分如下：硬脂酸镁0.5％，二氧化硅0.5％，微晶纤维素9.2％～20.5％；更有选的，空白颗粒的各组分重量比为磷酸氢钙27.1％，淀粉27.7％，蔗糖10％。
2、所述的制备工艺制得的生物酶片剂。
本发明的有益效果在于：本发明公开了生物酶制剂的制备工艺，该工艺直接将生物酶进行压片，避免了湿法制粒过程中生物酶活性的损失，因此制得的生物酶片剂生物活性高，并且在贮存过程中酶活性降低少，质量稳定。
具体实施方式
下面结合具体实施例对本发明作进一步说明，以使本领域的技术人员可以更好的理解本发明并能予以实施，但所举实施例不作为对本发明的限定。
为了降低湿法制粒过程中酶活性的损失，选择先将辅料制成空白颗粒，然后将生物酶混粉、空白颗粒以及临压辅料混合均匀后进行压片；严格控制压片机的主压力，降低机械外力对生物酶活性的影响。
实施例1
本实施例的生物酶制剂的处方组成及比例见表1。
表1、样品1的处方
Figure BDA0002741978620000021
*：生物淀粉酶为淀粉酶和纤维素酶的复合酶，下同。
本实施例的生物酶制剂的制备步骤如下：
①将6.08g淀粉用纯化水冲稀释成5％的淀粉浆121.6g，搅拌均匀，作为粘合剂备用。
②将411.92g磷酸氢钙、410.4g淀粉、152g蔗糖以加入湿法制粒机中，搅拌混合均匀；然后加入步骤①配制的粘合剂，搅拌剪切形成细沙状湿颗粒；
③将步骤②制得的湿颗粒移入沸腾干燥制粒器中，设定进风温度70～75℃，物料温度保持在60～65℃左右，通风干燥至水分小于6.0％；整粒机安装2.0mm孔径的不锈钢筛网整粒，将干颗粒分散成均匀颗粒。
④将步骤③制得的干颗粒移入混合器中，然后加入7.6g硬脂酸镁、240.16g微晶纤维素、7.6g二氧化硅、152g生物淀粉酶、98.8g酒曲蛋白酶、33.44g脂肪酶混合30分钟后压片；选用
Figure BDA0002741978620000033
浅凹型的冲模，片重约为152mg。
本实施例中处方中的组分可调，具体如表2所示：
表2、样品2和样品3的处方
Figure BDA0002741978620000031
因此，本实施例中可调组分的重量分数范围如下：磷酸氢钙12.0％～45.2％，干加淀粉15.2％～37.5％，制浆淀粉0.3％～0.7％，微晶纤维素9.2％～20.5％。
实施例2～实施例3
实施例2～实施例3除了生物酶制剂的处方组成及比例与实施例1不同，其余部分相同(见表3)。
表3、样品4和样品5的处方
Figure BDA0002741978620000032
实施例4
实施例4采用将生物酶粉进行湿法制粒之后压片的工艺进行对比研究，处方组成及比例见表4。
表4、样品6的处方
Figure BDA0002741978620000041
本实施例的生物酶制剂的制备步骤如下：
①将7.87g淀粉用纯化水冲稀释成5％的淀粉浆157.4g，搅拌均匀，作为粘合剂备用。
②将411.92g磷酸氢钙、408.61g淀粉、152g蔗糖、152g生物淀粉酶、98.8g酒曲蛋白酶、33.44g脂肪酶加入湿法制粒机中，搅拌混合均匀。然后加入步骤①配制的粘合剂，搅拌剪切形成细沙状湿颗粒；
③将步骤②制得的湿颗粒移入沸腾干燥制粒器中，设定进风温度70～75℃，物料温度保持在60～65℃左右，通风干燥至水分小于6.0％。整粒机安装2.0mm孔径的不锈钢筛网整粒，将干颗粒分散成均匀颗粒。
④将步骤③制得的干颗粒移入混合器中，然后加入7.6g硬脂酸镁、240.16g微晶纤维素、7.6g二氧化硅混合30分钟后压片；选用
Figure BDA0002741978620000042
浅凹型的冲模，片重约为152mg。
测定实施例1～4制得酶制剂的效果数据
1)淀粉酶活力的测定
淀粉酶：取本品20片，精密称定，研细，精密称取约0.075g，置研钵中，加少量水研磨，移至250ml量瓶中，加水至刻度，摇匀、即得。
测定法：精密量取1％马铃薯淀粉溶液(取经105℃干燥2小时的马铃薯淀粉1.0g，加水10ml摇匀后边搅拌边缓缓加入2mol/L氢氧化钠溶液5ml使成糊状，置沸水浴中加热5分钟，加水25ml，放冷，用2mol/L盐酸溶液和0.1mol/L盐酸溶液调节pH值为7.0±0.1，再加pH值为5.0的醋酸—醋酸钠缓冲液10ml与水至100ml)10ml至碘量瓶中，置于37±0.5℃恒温水浴中保温10～15分钟，精密加入供试品溶液1ml，摇匀，立即置于37±0.5℃水浴中准确反应10分钟。加碱性酒石酸铜试液4ml，充分振摇，加盖，于沸水浴中准确加热15分钟，取出，于流水中冷却后，加浓碘化钾试液2ml，加25％硫酸溶液2ml与淀粉试液2滴，摇匀，用硫代硫酸钠滴定液(0.05mol/L)滴定至无色(A)。
另取10ml水代替马铃薯淀粉溶液，依法操作，记录消耗的硫代硫酸钠滴定液的体积(B)。
在上述条件下，每分钟分解马铃薯淀粉相当于1mg葡萄糖的酶量，为1个活力单位。
每片含淀粉酶活力单位＝(B-A)×1.8×f×1/10×n×平均片重/取样量；
B为空白消耗硫代硫酸钠的体积(ml)；
A为供试品消耗硫代硫酸钠的体积(ml)；
f为硫代硫酸钠滴定液浓度的换算系数；
Figure BDA0002741978620000051
n为供试样品溶液的稀释倍数。
2)蛋白酶活力的测定
蛋白酶供试品溶液的制备：取本品20片，精密称定，研细，精密称取约0.45g，置研钵中，加少量冷的0.002mol/L盐酸溶液研磨，移至100ml量瓶中，加相同溶液至刻度，摇匀，即得。
测定法：精密量取酪蛋白溶液(称取105℃干燥至恒重的酪蛋白1.2g置于200ml的量瓶中，加水150ml和乳酸试液12ml，置60～70℃水浴中，不时振摇，溶解15分钟，放冷，用1mol/L氢氧化钠溶液调节pH值至3.0后，加水至刻度，摇匀)5ml至试管中，置于37±0.5℃恒温水浴中放置10～15分钟后，精密加入供试品溶液1ml，摇匀，立即置37±0.5℃恒温水浴中准确反应10分钟，加0.11mol/L三氯醋酸溶液5ml，充分振摇混合，再置37±0.5℃恒温水浴中放置30分钟，滤过，滤液备用。
精密量取0.55mol/L碳酸钠试液5ml置比色管中，精密加上述滤液2ml与稀释的福林试液(1→3)1ml，充分振摇混匀，置37±0.5℃恒温水浴中放置30分钟，以水作为对照，在660nm波长处测定吸收度(AT)。
另精密量取酪蛋白溶液5ml，加0.11mol/L三氯醋酸溶液5ml混匀，精密加入供试品溶液1ml，同法测定吸收度(AB)。
在上述条件下，每分钟分解酪蛋白相当于1μg酪氨酸的酶量，为1个活力单位。
每片含蛋白酶活力单位＝(AT-AB)×F×11/2×1/10×n×平均片重/取样量。
AT：供试品溶液的吸收度值
AB：空白溶液的吸收度值
F：标准曲线中吸收度差值为1.000时的酪氨酸的量
n：供试品溶液的稀释倍数
3)脂肪酶活力的测定
脂肪酶供试品溶液的制备：取本品20片，精密称定，研细，精密称取约0.45g，置乳钵中，加少量冷却的枸橼酸钠溶液(pH6.0)研磨，移至100ml量瓶中，并用相同溶液稀释至刻度，摇匀，即得。
测定法：取磷酸盐缓冲液(pH6.0)4ml与橄榄油乳化液5ml置烧杯中，混匀，在37±0.5℃恒温水浴中放置10～15分钟后，精密加供试品溶液1ml，充分混合，在37±0.5℃恒温水浴中准确反应20分钟。加乙醇-丙酮混合液(1∶1)10ml，充分振摇。精密加0.05mol/L氢氧化钠溶液10ml与加乙醇-丙酮混合液(1∶1)10ml，用氮气边吹液面，边用搅拌器搅拌的条件下，用盐酸滴定液(0.05mol/L)滴定至反应液的pH值恒定在10.0。以pH计指示终点，记录消耗盐酸滴定液的量(V1)。
另取磷酸盐缓冲液4ml(pH6.0)与橄榄油乳化液5ml，置100ml烧杯中，加乙醇-丙酮混合液(1∶1)10ml，混匀，再精密加供试品溶液1ml，在37±0.5℃恒温水浴中准确反应20分钟后，自“精密加0.05mol/l氢氧化钠溶液10ml…”起，同法操作，记录消耗盐酸滴定液的量(V0)。
在上述条件下，每分钟分解脂肪(橄榄油)生成1μmol脂肪酸的酶量，为1个活力单位。
每片脂肪酶活力单位＝50×(V0–V1)×f×1/20×n×平均片重/取样量
V1：为供试品溶液消耗盐酸滴定液(0.05mol/L)的体积(ml)；
V0：为空白溶液消耗盐酸滴定液(0.05mol/L)的体积(ml)；
F：为盐酸滴定液浓度的换算系数；
n：为供试品溶液稀释倍数。
4)纤维素酶活力的测定
纤维素酶供试品溶液的制备：取本品20片，精密称定，研细，精密称取约0.135g，置乳钵中，加少量水研磨，移至100ml量瓶中，加水至刻度，摇匀，即得。
测定法：取羧甲基纤微素钠溶液4ml至50ml纳氏比色管中，置37±0.5℃恒温水浴中预热10～15分钟，精密加供试品溶液1ml.摇匀，于37±0.5水浴中反应30分钟，加碱性铜试液2ml，摇匀，加塞，于沸水浴中再准确反应30分钟，取出放冷后，加砷钼酸铵试液2ml，充分振摇混匀后，再加0.5mol/L氢氧化钠试液3ml，振摇使沉淀溶解，放置20分钟，加醋酸-醋酸钠缓冲液(pH4.5)使成25ml,精密量取1ml置100ml量瓶中，用加醋酸-醋酸钠缓冲液(pH4.5)稀释至刻度，摇匀，以水作空白，在750nm波长处分别测定吸收度(AT)。另取羧甲基纤维素钠溶液4ml，加碱性铜试液2ml及供试品溶液1ml，摇匀，自“于沸水浴中准确反应30分钟”起同法操作，测定吸收度(AB)。用AT减去AB所得之差，从葡萄糖标准曲线中，求出供试品溶液相当于葡萄糖的量(C)。
在上述条件下，每分钟分解羧甲基纤维素钠相当于1μmol葡萄糖的酶量，为1个活力单位。
每片含纤维素酶活力单位＝C×n×1/0.18×1/30×平均片重/称样重×1000
C：为供试品溶液相当于葡萄糖的量；
n：为供试品溶液稀释倍数。
酶活性测定：结果见表5。
表5、样品酶活性结果
Figure BDA0002741978620000071
结果显示样品1～样品5中各个酶活性值均符合要求，且都在较高活力值范围，表明5种制剂处方合理，且整个制剂过程酶活性的损失较小；而样品6的各个酶活性值显著低于样品1的各个酶活性值，表明湿法制粒过程会使酶活性损失。
长期实验：将样品1采用口服固体药用高密度聚乙烯瓶包装，放置在稳定性试验箱中，调节温度25℃±2℃，湿度60％±5％，分别于3、6、9、12、18、24、36取样，重点考察本品的外观色泽、酶活力、微生物限度。试验结果见表6。
表6、样品1长期试验结果
Figure BDA0002741978620000072
Figure BDA0002741978620000081
样品1在长期留样试验条件下3年，虽然随着时间的推移酶活力有逐步降低的趋势，色泽也有加深的现象；但是外观色泽、酶活力及微生物限度各项指标均符合质量标准的规定，说明样品1在考察期内酶活性降低较少，质量基本稳定。
以上所述实施例仅是为充分说明本发明而所举的较佳的实施例，本发明的保护范围不限于此。本技术领域的技术人员在本发明基础上所作的等同替代或变换，均在本发明的保护范围之内。本发明的保护范围以权利要求书为准。

Claims (10)

1.一种生物酶片剂的制备工艺，其特征在于：具体是先用辅料制备成空白颗粒，然后将一种或多种生物酶与空白颗粒混合均匀后，临压前加入辅料，压片制得消化酶片剂。
2.根据权利要求1所述生物酶片剂的制备工艺，其特征在于：所述空白颗粒的含水量小于6.0％，粒径小于2.0mm。
3.根据权利要求1所述生物酶片剂的制备工艺，其特征在于所述空白颗粒的制备过程：先将辅料加入高效湿法制粒机中混合均匀，然后加入粘合剂溶液，制成均匀细沙状湿颗粒，将湿颗粒干燥至水分小于6.0％，再将干颗粒整粒收集粒径小于2.0mm的颗粒，得到空白颗粒；所述粘合剂溶液为5wt％～7wt％的淀粉浆。
4.根据权利要求1所述生物酶片剂的制备工艺，其特征在于：所述片剂中各组分的重量百分比分别为：生物酶粉2％～20％，空白颗粒40％～90％，临压前加入辅料0.1％～40％。
5.根据权利要求4所述生物酶片剂的制备工艺，其特征在于：所述片剂中各组分的重量百分比分别为：生物酶粉10％～20％，空白颗粒60％～90％，临压前加入辅料0.4％～25％。
6.根据权利要求1任一项所述生物酶片剂的制备工艺，其特征在于：所述生物酶为淀粉酶、纤维素酶、蛋白酶以及脂肪酶中的一种或多种。
7.根据权利要求1任一项所述生物酶片剂的制备工艺，其特征在于：所述空白颗粒的制备辅料为蔗糖，乳糖，淀粉，预胶化淀粉，糊精，磷酸氢钙，微晶纤维素中的一种或多种。
8.根据权利要求1任一项所述生物酶片剂的制备工艺，其特征在于：所述临压前加入辅料为微晶纤维素，二氧化硅，滑石粉以及硬脂酸镁中的一种或多种。
9.根据权利要求1～8所述生物酶片剂的制备工艺，其特征在于：所述空白颗粒各组分中重量分数如下：磷酸氢钙12％～45.2％，淀粉15.9％～37.8％，蔗糖10％；所述生物酶粉各组分如下：生物淀粉酶10％，酒曲蛋白酶6.5％，脂肪酶2.2％；所述临压前加入辅料各组分如下：硬脂酸镁0.5％，二氧化硅0.5％，微晶纤维素9.2％～20.5％。
10.权利要求1～9任一项所述的制备工艺制得的生物酶片剂。
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