CN102813636A - 那格列奈片及其制备方法 - Google Patents

Abstract

本发明公开了一种那格列奈片及其制备方法，所属制备方法包括如下步骤：a）将PVPK30与低取代羟丙纤维素混合，得混合粉Ⅰ；将混合粉Ⅰ与那格列奈混合，得混合粉Ⅱ；b）加入适量含吐温-80的水溶液作为粘合剂，与混合粉Ⅱ混合均匀，制取主药颗粒；c）筛选主药颗粒，并烘干所述主药颗粒，使所述主药颗粒的含水量低于3％，得主药干颗粒；d）干燥临压辅料，并将所述主药干颗粒和临压辅料进行混合，得混合物Ⅲ；e）根据预定片重，对混合物Ⅲ进行压片，制得那格列奈片。本发明提供的那格列奈片的制备方法，整个制备过程尽可能减少水分的干扰，提高溶出度，并采用低取代羟丙基纤维素以及铝塑泡罩包装外套铝塑袋的方法，减少高湿对那格列奈片的影响。

Description

那格列奈片及其制备方法

技术领域

本发明属于医药技术领域，涉及一种那格列奈片及其制备方法。

背景技术

那格列奈片是口服降血糖药物，口服降血糖药物分为：磺酰脲类、双胍类、а-糖苷酶抑制剂、格列酮类和上市不久的膳食调节剂类。膳食调节剂类药物为Ⅱ型糖尿病患者提供了一种全新的治疗途径。它们随餐服用后在体内迅速起效，刺激患者的胰β细胞分泌胰岛素，以控制餐后血糖升高；当体内的血糖水平恢复正常以后，它的药效也即消失，不会引发低血糖症，被专家们称为“像胰岛素一样思考的药物”。

那格列奈是继瑞格列奈之后上市的第二个膳食调节剂。与瑞格列奈相比，那格列奈起效更快、药效持续时间更短。它对循环系统中葡萄糖浓度响应更敏感，因而可使膳食时的血糖水平得到更加生理性的控制，低糖血症的发生率更低（小于2%）。

那格列奈片在体内体外均非常稳定，有效期两年；在人体内与格列本脲和二甲双胍均不会发生反应。

传统的口服固体制剂（片剂）以混合、制粒（一般是湿法）、干燥、整粒、临压混合、压片、包装的工艺过程在进行，某些工艺的控制常以经验值为依据；而现代制剂特别是产业化制剂对于量化的要求越来越高；制剂的过程是一个有机的过程，是综合诸多影响因素的一个有机结合体，药物的片剂制剂主要受六大因素影响：原料药的晶型、原料药的理化性质（包括密度、粘性、流动性、吸湿性、氧化性等）、水分、原辅料的粒度、堆密度和流动性、原辅料的相容性，要形成片剂制剂的高水平技术规范，保证其质量，包括溶出度、有关物质、脆碎度等。

从那格列奈原料（晶型H）的理化性质来看：需做晶型鉴定，难溶于水，质轻，吸附、粘结性强，有静电作用。那格列奈原料受水分的影响很大，水分在制剂全过程中扮演着重要角色，在不同的制剂过程，其影响形式不一样。那格列奈属于难溶性的药物，其溶出度限度较高，且原料具有粘附性，要达到较高的溶出度，必须在水分进入片子以前内部完全干燥，崩解剂才能在水分的作用下，马上膨胀，使得片子迅速崩散开，只有完全散开时溶出才可能合格。

因此，有必要提供一种新的那格列奈片的制备方法，能够根据那格列奈片的理化性质，选择合适的辅料，控制水分，提高溶出度。

发明内容

本发明所要解决的技术问题是提供一种那格列奈片及其制备方法，减少水分的干扰，提高那格列奈片的溶出度。

本发明为解决上述技术问题而采用的技术方案是提供一种那格列奈片的制备方法，包括如下步骤：a）将PVPK30与低取代羟丙纤维素混合，得混合粉Ⅰ；将混合粉Ⅰ与那格列奈混合，得混合粉Ⅱ；b）加入适量含吐温-80的水溶液作为粘合剂，与混合粉Ⅱ混合均匀，制取主药颗粒；c）筛选主药颗粒，并烘干所述主药颗粒，使所述主药颗粒的含水量低于3％，得主药干颗粒；d）干燥临压辅料，并将所述主药干颗粒和临压辅料进行混合，得混合物Ⅲ；e）根据预定片重，对混合物Ⅲ进行压片，制得那格列奈片。

进一步地，所述步骤b）中的粘合剂由吐温-80和水按重量比例5.5:100制成。

进一步地，所述步骤c）中使用16-24目筛对主药颗粒进行筛选。

进一步地，所述步骤c）中筛选的主药颗粒在65℃-75℃烘箱中烘至少2小时，使所述主药颗粒的含水量低于3％。

进一步地，所述步骤d）中的临压辅料包括微粉硅胶和崩解剂，所述崩解剂为低取代羟丙纤维素。

进一步地，所述步骤d）中的混合过程为：先将所述主药干颗粒与微粉硅胶混合均匀，再与低取代羟丙纤维素混合均匀，最后加入硬脂酸镁混合均匀。

进一步地，所述步骤d）和步骤e）还包括一试压步骤：将混合物Ⅲ小样压片，检测溶出度，合格则大量压片；不合格则继续烘干，至溶出度合格。

进一步地，所述步骤e）中压片时调节片重为120mg/片，7mm浅凹冲和硬度为3.5-6kgf。

进一步地，所述步骤e）制得的那格列奈片的包装采用铝塑泡罩，所述铝塑泡罩外套铝塑袋。

本发明为解决上述技术问题而采用的另一技术方案是提供一种那格列奈片，包括那格列奈、填充剂、崩解剂、助流剂和润滑剂，所述助流剂为微粉硅胶，所述润滑剂为硬脂酸镁，其中所述那格列奈片还包含助溶剂PVPK30和吐温-80，所述填充剂和崩解剂均为低取代羟丙纤维素，各组分按重量百分比计为：

上述的那格列奈片，其中所述崩解剂还包含羧甲基淀粉钠，所述羧甲基淀粉钠的含量为5％-10％。

本发明对比现有技术有如下的有益效果：本发明提供的那格列奈片及其制备方法，1、加入了促进溶出的物质PVPK30（聚乙烯吡咯烷酮K30），提高了那格列奈的溶出度；2、选用低取代羟丙纤维素作为崩解剂，与其他具有强吸湿性的崩解剂（比如交联羧甲纤维素钠和PVPP）对比，低取代羟丙纤维素相对而言吸湿性要弱得多；3、将主药颗粒和外加崩解剂烘干去除水分，在溶出时外部水分进入内部以前能够及时崩散开来；并减少了水分的干扰。

附图说明

图1为本发明实施例那格列奈片制备的工艺流程图。

具体实施方式

请下面结合附图和实施例对本发明作进一步的描述。

本发明提供的那格列奈片及其制备方法，那格列奈片包括规格30mg、60mg、90mg、120mg，下面以规格30为例对那格列奈片的制备工艺进行详细说明。

实施例1

处方（规格30mg）：

制备方法：将低取代羟丙基纤维素95克、PVPK30（聚乙烯吡咯烷酮K30型）28克混合均匀，得混合粉Ⅰ；将那格列奈124.0克与混合粉Ⅰ继续混合均匀，得混合粉Ⅱ；将5.8克吐温-80和100g水配制成5.5%水溶液，加入混合粉Ⅱ中湿法制取主药颗粒，过20目或30目筛选主药颗粒，铺盘，置入70℃烘箱中至少烘2小时，使水分含量低于3％，最好是2％以下，得主药干颗粒；将二氧化硅14克和临压加的低取代羟丙基纤维素90克在70℃烘箱中烘至少5小时。烘干后，将主药干颗粒与微粉硅胶14g混合均匀，再与低取代羟丙纤维素混合均匀，最后加入3g硬脂酸镁混合均匀，得混合物Ⅲ。将混合物Ⅲ小样压片，检测溶出度，合格则大量压片；不合格则继续烘干，至溶出度合格。压片时调节片重为88mg/片，6mm浅凹冲和硬度为3.5-6kgf，最后压制成88mg/片的那格列奈片。

制取的那格列奈片水分含量低于8%，按国家标准WS1-(X-002)-2012检测溶出度值95%以上（中国药典浆法50转，30分钟500毫升pH6.8磷酸缓冲液中），其它各项指标均合格。包装采用铝塑泡罩，外套铝塑袋；加速稳定性考察半年质量稳定，长期稳定性考察24个月质量稳定。

实施例2

处方（规格30mg）：

制备方法：将低取代羟丙基纤维素135克、PVPK30（聚乙烯吡咯烷酮K30型）25克混合均匀，得混合粉Ⅰ；将那格列奈57.0克与混合粉Ⅰ继续混合均匀，得混合粉Ⅱ；将4克吐温-80和69g水配制成5.5%水溶液，加入混合粉Ⅱ中湿法制取主药颗粒，过20目或30目筛选主药颗粒，铺盘，置入70℃烘箱中至少烘2小时，使水分含量低于3％，最好是2％以下，得主药干颗粒；将二氧化硅24克和临压加的低取代羟丙基纤维素115克在70℃烘箱中烘至少5小时。烘干后，将主药干颗粒与微粉硅胶24g混合均匀，再与低取代羟丙纤维素和羧甲淀粉钠混合均匀，最后加入2g硬脂酸镁混合均匀，得混合物Ⅲ。将混合物Ⅲ小样压片，检测溶出度，合格则大量压片；不合格则继续烘干，至溶出度合格。压片时调节片重为196mg/片，8mm浅凹冲和硬度为3.5-6kgf，最后压制成196mg/片的那格列奈片。

制取的那格列奈片水分含量低于3%，溶出度值95%以上（中国药典浆法50转，30分钟500毫升pH6.8磷酸缓冲液中），其它各项指标均匀合格。包装采用铝塑泡罩，外套铝塑袋；加速稳定性考察半年质量稳定，长期稳定性考察24个月质量稳定。

实施例3

处方（规格30mg）：

制备方法：将低取代羟丙基纤维素20千克、聚乙烯吡咯烷酮K30型3千克混合均匀，得混合粉Ⅰ；将那格列奈15.15千克与混合粉Ⅰ继续混合均匀，得混合粉Ⅱ；将1千克含吐温-805.5%的水溶液，加入混合粉Ⅱ中湿法制粒机中搅拌，转入70℃下沸腾制粒干燥机干燥；70℃下至少烘2小时，使水分含量低于3％，最好是2％以下，得主药干颗粒：将微粉硅胶（二氧化硅）3千克、羧甲淀粉钠1.3千克和临压加的低取代羟丙基纤维素16.25千克在70℃烘箱中至少烘5小时。烘干后，将主药干颗粒与微粉硅胶混合均匀，以消除静电，再与低取代羟丙纤维素和羧甲淀粉钠混合均匀，最后加入0.5kg硬脂酸镁混合均匀，得混合物Ⅲ。将混合物Ⅲ小样压片，检测溶出度，合格则大量压片；不合格则继续烘干，至溶出度合格。压片时调节片重为120mg/片，7mm浅凹冲和硬度为3.5-6kgf，最后压制成120mg/片的那格列奈片。

制取的那格列奈片水分含量低于8%，按国家标准WS₁-(X-002)-2012检测溶出度值95%以上（中国药典浆法50转/分，30分钟500MLpH6.8磷酸缓冲液中），其它各项指标均合格。包装采用铝塑泡罩，外套铝塑袋；加速稳定性考察半年质量稳定，长期稳定性考察24个月质量稳定。

综上，从整个制剂过程来看，水分在其中占据很大的影响，是重要因子量。从原料的理化性质来看：那格列奈难溶于水，质轻，吸附、粘结性强，有静电作用。因此，1、本发明加入了促进溶出的物质PVPK30（聚乙烯吡咯烷酮K30），提高了那格列奈的溶出度；2、选用低取代羟丙纤维素作为崩解剂，与其他具有强吸湿性的崩解剂（比如羧甲淀粉钠和PVPP）对比，低取代羟丙纤维素相对而言吸湿性要弱得多；3、将主药颗粒和外加崩解剂烘干去除水分，在溶出时外部水分进入内部以前能够及时崩散开来；并减少了水分的干扰；4、加入质量稍大的辅料（国产低取代羟丙基纤维素）；5、有静电，因水分烘干去除后，静电作用增强了，所以必须加入足够量的二氧化硅混合。

在水分、羧甲淀粉钠同时存在时，可能会发生反应，造成含量偏低，对检测都有干扰；外加的交联羧甲纤维素钠也会存在干扰。所以由此可得出结论：两种崩解剂在水分存在的情况下均会对主药的含量检测发生干扰，发生含量偏低的情况；崩解剂PVPP即使有水分存在的情况下不会产生含量检测干扰，但其崩解在本品的处方工艺下效果不好，溶出度难以达到85％以上的标准；仅有低取代羟丙纤维素这种特殊的辅料才有效，但其同样有辅料峰出现，在检测有关物质时需清除干扰。

虽然本发明已以较佳实施例揭示如上，然其并非用以限定本发明，任何本领域技术人员，在不脱离本发明的精神和范围内，当可作些许的修改和完善，因此本发明的保护范围当以权利要求书所界定的为准。

Claims (11)

1.一种那格列奈片的制备方法，包括如下步骤：

a）将PVPK30与低取代羟丙纤维素混合，得混合粉Ⅰ；将混合粉Ⅰ与那格列奈混合，得混合粉Ⅱ；

b）加入适量含吐温-80的水溶液作为粘合剂，与混合粉Ⅱ混合均匀，制取主药颗粒；

c）筛选主药颗粒，并烘干所述主药颗粒，使所述主药颗粒的含水量低于3％，得主药干颗粒；

d）干燥临压辅料，并将所述主药干颗粒和临压辅料进行混合，得混合物Ⅲ；

e）根据预定片重，对混合物Ⅲ进行压片，制得那格列奈片。

2.如权利要求1所述的那格列奈片的制备方法，其特征在于，所述步骤b）中的粘合剂由吐温-80和水按重量比例5.5:100制成。

3.如权利要求1所述的那格列奈片的制备方法，其特征在于，所述步骤c）中使用16-34目筛对主药颗粒进行筛选。

4.如权利要求1或3所述的那格列奈片的制备方法，其特征在于，所述步骤c）中筛选的主药颗粒在65℃-75℃烘箱中烘至少2小时，使所述主药颗粒的含水量低于3％。

5.如权利要求1所述的那格列奈片的制备方法，其特征在于，所述步骤d）中的临压辅料包括微粉硅胶和崩解剂，所述崩解剂为低取代羟丙纤维素或低取代羟丙纤维素和羧甲基淀粉钠。

6.如权利要求5所述的那格列奈片的制备方法，其特征在于，所述步骤d）中的混合过程为：先将所述主药干颗粒与微粉硅胶混合均匀，再与低取代羟丙纤维素混合均匀，最后加入硬脂酸镁混合均匀。

7.如权利要求1所述的那格列奈片的制备方法，其特征在于，所述步骤d）和步骤e）还包括一试压步骤：将混合物Ⅲ小样压片，检测溶出度，合格则大量压片；不合格则继续烘干，至溶出度合格。

8.如权利要求1所述的那格列奈片的制备方法，其特征在于，所述步骤e）中压片时调节片重为120mg/片，7mm浅凹冲和硬度为3.5-6kgf。

9.如权利要求1所述的那格列奈片的制备方法，其特征在于，所述步骤e）制得的那格列奈片的包装采用铝塑泡罩，所述铝塑泡罩外套铝塑袋。

10.一种那格列奈片，包括那格列奈、填充剂、崩解剂、助流剂和润滑剂，所述助流剂为微粉硅胶，所述润滑剂为硬脂酸镁，其特征在于所述那格列奈片还包含助溶剂PVPK30和吐温-80，所述填充剂和崩解剂均为低取代羟丙纤维素，各组分按重量百分比计为：

11.如权利要求10所述的那格列奈片，其特征在于所述崩解剂还包含羧甲基淀粉钠，所述羧甲基淀粉钠的含量为5％-10％。

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