CN103006594B - 一种格列美脲组合物及其制备方法 - Google Patents

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Abstract

本发明涉及一种治疗糖尿病用药格列美脲及其制备方法。一种格列美脲片剂组合物，其特征在于，每1000片的组合物中含有：格列美脲2g，甘露醇85g，乳糖73.3g，羧甲基淀粉钠6.8g，聚维酮K30？1.2g，硬脂酸镁1.7g，其中，格列美脲采用微粉化技术，D90≤4.0μm。本发明获得了一种溶出度高，性能稳定的格列美脲片剂。

Description

一种格列美脲组合物及其制备方法
本发明涉及一种治疗糖尿病用药格列美脲及其制备方法，属于医药技术领域。
背景技术：为解决临床应用过程中出现的一部分仿制药“安全、无效”和“安全、不怎么有效”的问题，SFDA对仿制药一致性评价工作给出了明确的时间表，要求纳入国家基本药物目录、临床常用仿制药须在2015年前完成。未通过质量一致性评价的不予再注册。对于固体制剂，最核心的评价指标是溶出度。
溶出度是评价药物质量的一个内在指标，是一种模拟口服固定制剂在胃肠道中崩解和溶出的体外试验法，溶出度已经成为评价固体制剂生物利用度的体外方法，溶出度作为制剂质量控制的一种手段，其目的是使不同厂家生产的同一品种或同一厂家生产的不同批号的药品能达到一定程度上的生物等价，该试验能有效地区分同一种药物生物利用度的差异。
格列美脲是第三代磺酰脲类抗糖尿病药，具有抑制肝葡萄糖合成、促进肌肉组织对外周葡萄糖的摄取及促进胰岛素分泌的作用。本品适用于单纯饮食控制和锻炼未能控制血糖的2型糖尿病患者。该药为水不溶性药物，在醇中微溶，在湿法制粒高温烘干时易产生分解反应，且片剂在存放过程中存在着吸湿现象。为满足该药储存及溶出度的需要，我们依据格列美脲的性质，对该品种进行处方及工艺研究，解决了该品种的相关质量问题。
文献《格列美脲片处方工艺研究》，中华医药荟萃，2003年9月1卷6期，公开了格列美脲与淀粉、乳糖、甘露醇组方，得到了外观光亮，硬度适中，溶出度好的片剂，但没有提及产品的溶出度数据；申请号为200810041997.X的中国专利公开了将格列美脲与二氧化硅共同研磨，过80-100目筛，以解决格列美脲片的溶出度不达标问题。
技术方案
发明目的：本发明的目的是提供一种溶出行为与原研相似，且对潮湿稳定的格列美脲片剂。
本发明的技术方案是：一种格列美脲片剂组合物，其特征在于，每1000片的组合物中含有：格列美脲2g，甘露醇85g，乳糖73.3g，羧甲基淀粉钠6.8g，聚维酮K301.2g，硬脂酸镁1.7g，其中，格列美脲的粒度分布是D90为4.0μm。
本发明所述格列美脲片剂，优选的技术方案是格列美脲片的硬度是40N-50N。
本发明组合物的制备方法，其特征在于：
第一步采用气流粉碎机，将格列美脲微粉化至粒度分布是D90为4.0μm的颗粒。
第二步称取处方量聚维酮K30溶于50％乙醇水溶液，配成含3.5％聚维酮K30的50％乙醇水溶液作为粘合剂，备用。
第三步称取处方量的格列美脲、甘露醇、乳糖、羧甲基淀粉钠，加至湿法制粒机中，混合5min，加入处方量粘合剂，继续混合3min，24目筛制粒。
第四步湿颗粒于40℃干燥，控制水分＜1％。
第五步用22目筛整粒。
第六步加入硬脂酸镁，总混均匀。
第七步压片。
第八步铝塑包装。
本发明的有益效果：本发明的技术方案具有以下优势：(1)工艺简单，直接将格列美脲原料采用气流粉碎机粉碎至粒度分布是D90为4.0μm的颗粒，无需与微粉硅胶共研磨粉碎即可达到高的溶出度；(2)在保证较高溶出度的同时，有效降低了片剂在存放过程中吸湿导致的有关物质增加，提高了制剂的稳定性；(3)通过比较，该微粉工艺未对其有关物质产生明显影响，稳定性与未进行微粉化原料相近。
实施例1：格列美脲2g，甘露醇85g，乳糖73.3g，羧甲基淀粉钠6.8g，聚维酮K301.2g，硬脂酸镁1.7g。其中，格列美脲采用微粉化技术，其粒度分布是D90为4.0μm。照技术方案部分的实验步骤制成1000片。
对照例1：格列美脲2g，甘露醇85g，乳糖73.3g，羧甲基淀粉钠6.8g，聚维酮K301.2g，硬脂酸镁1.7g。其中，格列美脲过200目筛。按实施例1的第二步以后的步骤制成1000片。
试验例1：测量实施例1、对照例1、市售原研样品的溶出度。按中国药典规定的溶出度测定方法测定，浆法50转/分，900mlpH7.8磷酸盐缓冲液中，37℃，检测方法：高相液相色谱法。
表1实施例1、对照例1、市售原研样品在各种溶液中的溶出度
注：相似因子大于50即可认为相似，数值越大，相似度越高。
表中的实验数据说明：(1)pH7.8磷酸盐缓冲液中，实施例1样品15分钟的溶出度是95％，对照例样品是75％。说明经过微粉化的格列美脲片的溶出好于不微粉化的格列美脲片。
(2)在0.1％十二烷基硫酸钠-pH1.0HCl溶液中，实施例1样品在各个时间点的溶出度高于原研市售药品，远高于对照品在各个时间点的溶出度。实施例1样品相对于原研市售的相似因子为70.46.
(3)在0.03％十二烷基硫酸钠-pH6.8磷酸盐缓冲液中，实施例1样品在各个时间点的溶出度高于原研市售药品，远高于对照品在各个时间点的溶出度。实施例1样品相对于原研市售的相似因子为75.21.
因此本发明技术方案在溶出度方面得到了意想不到的效果。
试验例2：将实施例1样品、对照例1样品、以及市售原研样品于湿度为RH90±5％条件下(常温)存储，分别于5天、10天取样，测量高湿条件下的吸湿增重。结果记录于表2。
表2吸湿增重情况
试验结果表明：本发明实施例样品的吸湿性远小于原研市售样品，与对照例样品相当。说明实施例1产品的吸湿性与对照例1的吸湿性相近。
试验例3：将实施例1样品、对照例1样品、以及市售原研样品于湿度为RH75±5％条件下(常温)存储，分别于5天、10天取样，测量高湿条件下的吸湿增重。结果记录于表3。
表3吸湿性情况：
试验结果表明：本发明实施例样品的吸湿性远小于原研市售样品，与对照例样品相当。有利于延长样品的有效期。
试验例4：将实施例1样品、对照例1样品、以及市售原研样品分别置于温度60℃条件下，分别于5天、10天取样考察样品的有关物质变化情况。结果记录于表4。
表4样品在温度为60℃情况下，有关物质的变化情况。
试验结果表明：高温条件下，随着时间的延长，各样品的格列美脲磺酰胺含量呈升高趋势。但本发明实施例样品的格列美脲磺酰胺含量及含量升高趋势远低于原研市售样品。说明本发明组合物对高温的影响相对于原研市售样品稳定。有利于延长产品的有效期。
试验例5、将实施例1样品、对照例1样品、以及市售原研样品分别置于湿度75％条件下，分别于5天、10天取样考察样品的有关物质变化情况，结果记录于表5。
表5样品在湿度为75％情况下，有关物质的变化情况。
试验结果表明：在高湿条件下，随着时间的延长，各样品的格列美脲磺酰胺含量呈升高趋势。但本发明实施例样品的格列美脲磺酰胺含量及含量升高趋势远低于原研市售样品。说明本发明组合物对高温的影响相对于原研市售样品稳定。有利于延长产品的有效期。
试验例6、将实施例1样品、对照例1样品、以及市售原研样品分别置于光强度4500±500lx条件下，分别于5天、10天取样考察样品的有关物质变化情况。结果记录于表6。
表6样品在光强度为4500±500lx情况下，有关物质的变化情况
试验结果表明：在强光条件下，随着时间的延长，各样品的格列美脲磺酰胺含量呈升高趋势。但本发明实施例样品的格列美脲磺酰胺含量及含量升高趋势远低于原研市售样品。说明本发明组合物对高温的影响相对于原研市售样品稳定。有利于延长产品的有效期。
试验例7、将实施例1样品与原研市售样品带包放置于加速试验箱(温度40℃、湿度75％)内放置6个月，6个月后样品的外观、含量、有关物质及溶出度检测情况记录于表7。
表7
表中数据说明：本发明实施例样品与市售原研格列美脲片相比较，实施例1样品对高湿稳定，且样品吸湿性小，影响因素考察结果稳定，各项技术指标均优于市售原研样品。
综上，本发明的技术方案得到了一种溶出行为与原研市售相似，稳定性好的格列美脲片剂。

Claims (2)

1.一种格列美脲片剂组合物，其特征在于，每1000片的组合物中含有：格列美脲2g，甘露醇85g，乳糖73.3g，羧甲基淀粉钠6.8g，聚维酮K301.2g，硬脂酸镁1.7g，其中，格列美脲的粒度分布是D90为4.0μm，格列美脲片的硬度是40N-50N。
2.权利要求1所述格列美脲片剂组合物的制备方法，其特征在于：
第一步采用气流粉碎机，将格列美脲微粉化至其粒度分布是D90为4.0μm；
第二步称取处方量聚维酮K30溶于50%乙醇水溶液，配成含3.5%聚维酮K30的50%乙醇水溶液作为粘合剂，备用；
第三步称取处方量的格列美脲、甘露醇、乳糖、羧甲基淀粉钠，加至湿法制粒机中，混合5min，加入处方量粘合剂，继续混合3min，24目筛制粒；
第四步湿颗粒于40℃干燥，控制水分＜1%；
第五步用22目筛整粒；
第六步加入硬脂酸镁，总混均匀；
第七步压片；
第八步铝塑包装。
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