CN102488667A - 一种格列美脲片及其制备方法 - Google Patents

Abstract

一种格列美脲片,所述格列美脲片组分格列美脲原料药、乳糖、羧甲淀粉钠、微晶纤维素、微晶硅胶、硬脂酸镁的重量比为2～6:60～90:10～30:10～60:2～6:1；其中，格列美脲原料药为粒径小于2μm的粉末，及制备方法；对于格列美脲，改进后工艺中将药物粉碎成粒径2μm以下的微粒，提高了药物的亲水性；解决了影响药物的溶出速度的问题。统计分析表明，采用改进后的处方和工艺，平均溶出度均在98.5％以上，6个月的加速试验结果非常稳定；研究主要的药动学参数经统计学检验表明该种制剂在人体内的动力学过程及吸收、消除性质较好。

Description

一种格列美脲片及其制备方法

技术领域

    本发明涉及一种药物制剂，更具体的说涉及一种格列美脲片及其制备方法。

技术背景

    格列美脲(glimepiride)，化学名1-[4-[2-(3-乙基-4-甲基-2-氧-3-吡咯啉-1-甲酰胺基)乙基]苯磺酰基]-3-(反-4-甲基环己基)脲，是一种新的磺酰脲类降糖药，由德国Hoechst Marion Roussel(HMR)公司开发，1995年9月首次在瑞典以商品名Amaryl上市，1996年经FDA批准进入美国市场，用于治疗节制饮食和从事运动而未能控制的Ⅱ型糖尿病，它是FDA批准的第一个可与胰岛素同时使用的磺酰脲类药物。由于该药与受体的作用时间较短，使胰岛索分泌时间缩短，因此具有较强的节省胰岛素作用，在一定程度上可克服胰岛细胞的继发性衰竭。格列美脲具有高效、长效、用药量少(2～4 mg/d)、副作用小等优点，是目前临床评价最优的磺酰脲类降糖药。但是，格列美脲是一种难溶性药物，药物和辅料的粒度对溶出度的影响较大。

发明内容

为了解决上述问题，本发明提供了一种格列美脲片及其制备方法，本发明采用将药物微粉化。改进后工艺中将药物粉碎成粒径小于2μm的细粒，然后与水溶性辅料乳糖一起研磨，使原料能均匀地分散到乳糖之间，乳糖溶解后原料就暴露于溶剂中，从而达到提高原料亲水性的目的。另外，本发明还解决了传统黏合剂羟丙甲纤维素等在水中溶胀需要时间较长，浓度过高，黏性过强，被包合在里面的格列美脲原料药物就越难释放出来的问题，减小药物对溶出速度的影响，提高的药物溶出度和生物利用度。具体内容如下：

所述格列美脲片组分格列美脲原料药、乳糖、羧甲淀粉钠、微晶纤维素、微晶硅胶、硬脂酸镁的重量比为2～6:60～90:10～30:10～60:2～6: 1；其中，格列美脲原料药为粒径小于2μm的粉末。

所述格列美脲片的组分格列美脲原料药、乳糖、羧甲淀粉钠、微晶纤维素、微晶硅胶、硬脂酸镁的重量比为4:72:20:20:4:1；另外，组分中还添加有羟丙甲纤维素、聚维酮或羧甲基纤维素钠中的任一种作为压片黏合剂。

一种格列美脲片的制备方法，包括格列美脲原料粉碎和添加辅料制片步骤，所述格列美脲原料粉碎为采用气流粉碎方法制备成为粒径小于2μm的格列美脲粉末。

所述格列美脲原料药采用气流粉碎方法制备成为粒径小于2μm的格列美脲粉末。

所述的制备方法包括以下步骤：

1）将格列美脲原料药采用惰性气体气流粉碎方法制备成为粒径小于2μm的格列美脲粉末；

2）将格列美脲粉末按递增法添加乳糖的方法混合研磨60min以上，然后混入微晶纤维素再次研磨20min以上，研磨温度低于30℃，得到格列美脲乳糖混合物；

3）在格列美脲乳糖混合物中羧甲淀粉钠和微粉硅胶投入到湿法制粒机混合3min以上，将含有质量比0.5%羟丙甲纤维素水溶液作为黏合剂加到湿法制粒机制粒；

4）烘干步骤3）中的颗粒，混合加入硬脂酸镁，压片机硬度控制在6 kgf，压片得到格列美脲片。

所述的制备方法包括以下步骤：

Ⅰ 将格列美脲原料药采用惰性气体气流粉碎方法制备成为粒径小于2μm的格列美脲粉末；

Ⅱ 将格列美脲粉末按递增法添加乳糖的方法混合研磨60min以上，混入微晶纤维素再次研磨20min以上，混入羧甲淀粉钠和微粉硅胶研磨3min以上，研磨温度低于30℃，得到格列美脲混合物；

Ⅲ 在格列美脲混合物中加入聚维酮干粉充分搅拌，混合加入硬脂酸镁，压片机硬度控制在6 kg以内，压片得到格列美脲片。

本发明的有益技术效果是：对于格列美脲，改进后工艺中将药物粉碎成粒径2μm以下的微粒，提高了药物的亲水性；另外，降低了黏合剂的用量，解决了羟丙甲纤维素等黏合剂在水中溶胀需时间较长，浓度高，黏性强，被包合在里面的原料越难释放出来，影响药物的溶出速度的问题。统计分析表明，采用改进后的处方和工艺，平均溶出度均在98.5％以上，6个月的加速试验结果非常稳定；研究主要的药动学参数经统计学检验表明该种制剂在人体内的动力学过程及吸收、消除性质较好。

具体实施方式

实施例1 格列美脲片的制备方法Ⅰ

称量格列美脲原料药20g,乳糖360g,羧甲淀粉钠100g，微晶纤维素200g，微晶硅胶20ｇ，硬脂酸镁5g；将格列美脲原料药采用惰性气体气流粉碎方法制备成为粒径小于2μm的格列美脲粉末；

将格列美脲粉末按递增法添加乳糖的方法混合研磨90min，然后混入微晶纤维素再次研磨30min，研磨温度低于30℃，得到格列美脲乳糖混合物；

在格列美脲乳糖混合物中羧甲淀粉钠和微粉硅胶投入到湿法制粒机混合3min以上，将含有质量比0.5%羟丙甲纤维素水溶液按1:20的比例作为黏合剂加到湿法制粒机制粒；

50℃以下烘干颗粒，整粒后加入硬脂酸镁混合均匀，压片机硬度控制在6 kg，压片得到格列美脲片，制的量为10000片，得到实验组1。

实施例2格列美脲片的制备方法Ⅱ

称量格列美脲原料药20g,乳糖360g,羧甲淀粉钠100g，微晶纤维素200g，微晶硅胶20ｇ，硬脂酸镁5g；将格列美脲原料药采用惰性气体气流粉碎方法制备成为粒径小于2μm的格列美脲粉末；

将格列美脲粉末按递增法添加乳糖的方法混合研磨60min以上，混入微晶纤维素再次研磨20min以上，混入羧甲淀粉钠和微粉硅胶研磨3min以上，研磨温度低于30℃，得到格列美脲混合物；

在格列美脲混合物中加入聚维酮干粉充分搅拌，混合加入硬脂酸镁，压片机硬度控制在4 kg，压片得到格列美脲片；制的量为10000片，得到实验组2。

实施例3现有技术格列美脲片的制备方法Ⅰ

称量格列美脲原料药20g,乳糖360g,羧甲淀粉钠100g，微晶纤维素200g，微晶硅胶20ｇ，硬脂酸镁3.5g；格列美脲原料药与处方量的乳糖研磨混合约2h，混合物再与微晶纤维素再磨混合30 min，然后与处方量的羧甲淀粉钠、微粉硅胶在湿法颗粒机上混合8min。取适量吐温80溶解于95％ 乙醇中，然后与1％羟丙甲纤维素水溶液按1:20的混合作为黏合剂加到湿法颗粒机混合物中进行制粒，烘干后再与处方量的硬脂酸镁进行总混，压片得到格列美脲片；制的量为10000片，得到对照组1。

实施例4现有技术格列美脲片的制备方法Ⅱ

称量格列美脲原料药20g,乳糖360g,羧甲淀粉钠100g，微晶纤维素200g，微晶硅胶20ｇ，硬脂酸镁3.5g；将格列美脲原料药粉碎，过100目筛，先与处方量的羧甲淀粉钠、微粉硅胶混合过80目筛，然后将混合物与微晶纤维素混合过80目筛，最后与处方量的乳糖混合过筛即可，接着用适量的3％ 羟丙甲纤维素进行制粒，烘干，再与处方量的硬脂酸镁进行总混，压片得到格列美脲片；制的量为10000片，得到对照组2。

实施例5  格列美脲片溶出度试验

用用实施例1-4所述的工艺，制得的各10批样品的溶出度测定。以0.02％三羟甲基氨基甲烷溶液200 mL(2 mg规格)或100mL(1 mg规格)为溶剂，转速为75 r／min，依法操作，5，l0，l5，2O，3O，45，60 min时取溶液2 mL，滤过，滤液作为供试品溶液。用各批样品实测含量对溶出度数据进行校正，用校正后的溶出度进行各项研究。具体结果见表1、2、3、4。

 

表1 实验组1的溶出度（%）

表2 实验组2的溶出度（%）

表3 对照组1的溶出度（%）

表4  对照组2的溶出度（%）

实施例5  格列美脲片稳定性加速试验

用用实施例1-4所述的工艺，制得的格列美脲片样品，各取3批用铝塑包装包好，置温度(40±2)℃ 、相对湿度(75±5)％ 的条件下贮藏6个月，测定其含量、溶出度，结果见表5。

表5 稳定性加速实验结果

实施例6 

受试者40名健康男性受试者，年龄(21.5±4.6)岁，体重(58.9±4.6)kg。无心、肝、肾、消化道、代谢异常等病史，经体格检查与生化检验血、尿常规，心肝肾功能，血糖证明均正常。试验前2周内及试验期间没有服用其他药物，试验前受试者均签署知情同意书。将受试者随机分为4组；分别服用实施例1-4制备得到的格列美脲片。取血点为：0(服药前)，0.5，1，1.5，2，2.5，3，4，5，6，9，12，15，24 h，每次取血5 mL，离心分离出血浆，置-25℃低温冰箱中冷冻保存至测定。取血期间观察并记录受试者反应情况。

血液样品的处理为：取志愿者血浆样品1 mL于10mL离心管中，加入内标工作液10 L(25 mg·L^-1)，涡旋10 S。加入0.1 moL·L^-1盐酸500μL，涡旋30 S，静置10 min。加入二氯甲烷-乙醚(1:5)5 mL，涡旋1 min，于3500r·min^-1离心15min。取上层有机相4.6 mL移入另一试管中，加入8 nmoL.L^-1氢氧化钠500μL反提，涡旋1min，3500r·min^-1离心10min。取水相50μL，HPLC进样。

由各组试验者不同时间的血药浓度数据求出平均值及标准差，计算出每人的主要药代动力学参数及体内相对生物利用度分别如表6、7所示。

 

表6 格列美脲片相关动力学考察

表7  格列美脲片的AUC值

Claims (5)

1.一种格列美脲片，其特征在于：所述格列美脲片组分格列美脲原料药、乳糖、羧甲淀粉钠、微晶纤维素、微晶硅胶、硬脂酸镁的重量比为2～6:60～90:10～30:10～60:2～6:1；其中，格列美脲原料药为粒径小于2μm的粉末。

2.根据权利要求1所述的格列美脲片，其特征在于：所述格列美脲片的组分格列美脲原料药、乳糖、羧甲淀粉钠、微晶纤维素、微晶硅胶、硬脂酸镁的重量比为4:72:20:20:4:1；另外，组分中还添加有羟丙甲纤维素、聚维酮或羧甲基纤维素钠中的任一种作为压片黏合剂。

3.一种格列美脲片的制备方法，包括格列美脲原料粉碎和添加辅料制片步骤，其特征在于：所述格列美脲原料粉碎为采用气流粉碎方法制备成为粒径小于2μm的格列美脲粉末。

4.根据权利要求3所述的格列美脲片的制备方法，其特征在于：所述的制备方法包括以下步骤：

1）将格列美脲原料药采用惰性气体气流粉碎方法制备成为粒径小于2μm的格列美脲粉末；

2）将格列美脲粉末按递增法添加乳糖的方法混合研磨60min以上，然后混入微晶纤维素再次研磨20min以上，研磨温度低于30℃，得到格列美脲乳糖混合物；

3）在格列美脲乳糖混合物中羧甲淀粉钠和微粉硅胶投入到湿法制粒机混合3min以上，将含有质量比0.5%羟丙甲纤维素水溶液作为黏合剂加到湿法制粒机制粒；

4）烘干：步骤3）中的颗粒，混合加入硬脂酸镁，压片机硬度控制在6 kg以内，压片得到格列美脲片。

5.根据权利要求3所述的格列美脲片的制备方法，其特征在于：所述的制备方法包括以下步骤：

Ⅰ 将格列美脲原料药采用惰性气体气流粉碎方法制备成为粒径小于2μm的格列美脲粉末；

Ⅱ  将格列美脲粉末按递增法添加乳糖的方法混合研磨60min以上，混入微晶纤维素再次研磨20min以上，混入羧甲淀粉钠和微粉硅胶研磨3min以上，研磨温度低于30℃，得到格列美脲混合物；

Ⅲ 在格列美脲混合物中加入聚维酮干粉充分搅拌，混合加入硬脂酸镁，压片机硬度控制在4～4.5kg，压片得到格列美脲片。