CN114081866A - 一种评价格列吡嗪片体内外相关性方法 - Google Patents

Abstract

本发明公开了一种评价格列吡嗪片体内外相关性方法，涉及药物制药技术领域，改善了格列吡嗪片体内溶解度和溶出速度，提高了生物利用度和确保了片剂的一致性。该评价格列吡嗪片体内外相关性方法，主要根据格列吡嗪片中的辅料成分进行研究，通过粘合剂和崩解剂的加入方式与加入剂量的不同，在体外进行溶出实验，得出相应格列吡嗪片的物理特性和溶出曲线，以此建立恰当的体内外相关性(In Vitro‑In Vivo Correlation)，本发明更好的预测了格列吡嗪片的体内吸收程度，有助于降低后续生物等效性实验的失败率、节约研发成本和时间。

Description

一种评价格列吡嗪片体内外相关性方法

技术领域

本发明涉及药物制药技术领域，主要涉及一种评价格列吡嗪体片内外相关性方法。

背景技术

格列吡嗪是一种降糖药，用于治疗经饮食控制及体育锻炼2-3个月疗效不满意轻、中度II型糖尿病患者，格列吡嗪的药代动力学特征为口服后通过小肠吸收，30分钟见效，维持降血糖长达10小时以上，但是格列吡嗪是一种典型的高渗透性、低溶解性的BCSII类药物，患者口服药片后在体内难以溶出，导致机体吸收困难，造成生物利用度低的问题，不利于格列吡嗪片的临床治疗效果，因此研究格列吡嗪片的溶出速度对提升生物利用度具有重要意义。

由于药物的体外释放特性会影响药物的体内吸收与溶出，最终影响药物的治疗效果和体内生物利用度，从而产生了体内外相关性评价方法，通过药物的体外数据预测药代动力学特征，但是现有的评价方式并不能很好的评价格列吡嗪片的体内外相关性，加上临床试验需要消耗大量的资源成本和时间成本，还具有很高的风险，所以，建立可靠的体内外相关性评价方法以确保药物的一致性对制药机构来说至关重要。

发明内容

本发明针对上述缺点，提出了一种评价格列吡嗪片体内外相关性方法，针对格列吡嗪片中辅料成分不同的加入方式和加入剂量，研究片剂的物理特性和溶出曲线，以此构建格列吡嗪片体内外相关性，良好的体内外相关性可以确保口服固体制剂的一致性，能更加准确的预测片剂在体内的溶解与释放，降低后续实验的失败率与节约成本。

为了实现上述目的，本发明提供方案如下：一种评价格列吡嗪片体内外相关性方法，根据格列吡嗪片的处方组成制成片剂，对自制片剂进行物理特性检测和体外溶出实验，分析粘合剂用量及加入方式、崩解剂用量对格列吡嗪片的物理特性及溶出曲线的影响。

进一步地，所述格列吡嗪片的物理特性主要指片剂的硬度、崩解时限、重量差异、脆弱度。

进一步地，所述格列吡嗪片的溶出曲线表示将片剂放入pH4.5+0.3％SDS、pH6.0两种介质中的溶解情况。

进一步地，本发明所评价的格列吡嗪片的原料组成为：格列吡嗪、微晶纤维素、乳糖、聚维酮、羧甲淀粉钠、硬脂酸镁。

进一步地，所述粘合剂和崩解剂分别为聚维酮、羧甲淀粉钠，具体地，本公司选用聚维酮K30作为自制片剂粘合剂。

进一步地，所述对粘合剂用量及加入方式的考察，设置三批实验组，分别称取处方量的原料，进行预混、制粒、整粒、流化床干燥、混合、压片的工艺过程，每批5000片，利用控制变量法分别考察粘合剂的用量和加入方式对片剂的影响。

进一步地，粘合剂聚维酮有两种加入方式，可以与其他原辅料混合后用于湿法制粒，即内外加入方式，也可以配置成溶液后用于制粒。

进一步地，对于粘合剂内外加入方式具体为，在制粒过程选择1/2处方量的粘合剂配置成水溶液加入片剂，剩余1/2在混合过程与其余辅料成分混合后加入片剂；对于配置成溶液加入片剂具体为，在制粒过程中将处方量的粘合剂配置成水溶液全部加入。

进一步地，进行自制片剂的物理特性检测，记录自制片剂的硬度、崩解时限、重量差异、脆弱度。

进一步地，进行自制片剂的体外溶出实验，将自制片剂分别放入 pH4.5+0.3％SDS、pH6.0两种介质中进行体外溶出实验，记录片剂的溶出时间，做出片剂的溶出曲线。

进一步地，将自制片剂的物理特性检测结果和溶出曲线与参比制剂作对比，分析不同的粘合剂加入方式及用量对格列吡嗪片的影响。

进一步地，使用不同用量的粘合剂，对片剂的物理特性影响不大；在pH6.0 介质溶出曲线无明显差异，但在pH4.5+0.3％SDS介质中，随着粘合剂用量的增加，溶出呈现变慢的趋势，后续实验选择粘合剂用量少的处方组成。

进一步地，使用不同的粘合剂加入方式，对片剂的物理特性影响不大，但在pH6.0、pH4.5+0.3％SDS两种介质中，粘合剂内外加入片剂比配置成水溶液的溶出曲线的RSD大，后续实验选择配置成水溶液的方式加入粘合剂。

进一步地，对崩解剂用量的考察，设置两批实验组，分别称取处方量的原料，进行湿法制粒、整粒、干燥、混合、压片的工艺过程，每批5000片，利用控制变量法考察崩解剂用量对片剂的影响。

进一步地，进行自制片剂的物理特性检测，记录自制片剂的硬度、崩解时限、重量差异、脆弱度。

进一步地，进行自制片剂的体外溶出实验，将自制片剂放入pH6.0介质中进行体外溶出实验，记录片剂的溶出时间，做出片剂的溶出曲线。

进一步地，将自制片剂的物理特性和溶出曲线与参比制剂作对比，分析不同的崩解剂用量对格列吡嗪片的影响。

进一步地，使用不同用量的崩解剂，片剂的硬度没有显著差异，片重及脆弱度均符合ChP2015的规定，但是崩解剂用量少的片剂崩解时限较长，与参比制剂更接近；在在pH6.0介质中，崩解剂用量越多，片剂溶出越快，两批片剂的溶出均快于参比制剂。

综上所述，本发明所提供的一种评价格列吡嗪体内外相关性方法，通过实验获得更优的处方组成，研究格列吡嗪片的溶出行为，更好的预测格列吡嗪片的体内溶出和吸收情况，降低后续研发的失败率和成本。

附图说明

下面结合附图对本发明做进一步的说明。

图1为粘合剂考察实验格列吡嗪片在pH6.0介质中的溶出曲线图。

图2为粘合剂考察实验格列吡嗪片在pH4.5+0.3％SDS介质中的溶出曲线图。

图3为崩解剂考察实验格列吡嗪片在pH6.0介质中的溶出曲线图。

具体实施方式

为了实现本发明的最终目的，下面结合本发明实施例中的附图，对本发明实施例中的技术方案进行完整、明确地描述。

实施例1-3为考察粘合剂的加入方式及用量对格列吡嗪片的物理特性和溶出曲线的影响，每批格列吡嗪片为5000片。

实施例1-3对应的处方组成如表1所示。

表1实施例1-3格列吡嗪片的处方组成％w/w

其中实施例1对应批号000512-34A-01，实施例2对应批号000512-34B-01，实施例3对应批号000512-46A。

特别地，本公司使用的粘合剂是聚维酮K30，纯化水用于配制10％的聚维酮K30水溶液，在制粒过程中加入，最终经干燥步骤除去。

分别称取实施例1-3处方量的格列吡嗪、微晶纤维素、乳糖、聚维酮、羧甲淀粉钠、硬脂酸镁备用。

实施例1，本实施例中的一种格列吡嗪片的工艺过程包括如下步骤：

(1)预混：将处方量的格列吡嗪、微晶纤维素、乳糖投入混合器中进行混合，低俗搅拌5min，得到混粉。

(2)制粒：将1/2处方量的聚维酮K30配置成10％水溶液，将粘合剂投入混合器中，用时30s，继续运行30s，低速剪切1min，得到质量良好的颗粒。

(3)整粒：移动式整粒机进行整粒，筛网孔径：4mm×4mm，转速为1500rpm。

(4)流化床干燥：将药粒放置于孔板上，由其下部输送气体，使得药粒在气体分布板上运动，进行药粒的干燥，加热器温度为55℃，风机频率为23Hz。

(5)混合：将干燥后的颗粒与1/2处方量的聚维酮K30、羧甲淀粉钠、硬脂酸镁进行手工混合3min。

(6)压片：设置压片机参数为11～14N，调整片重为200mg，进行压片。

实施例2，本实施例中格列吡嗪片的制作工艺与实施例1相同，主要区别在于处方组成中粘合剂用量不同，实施例1粘合剂含量为1.50％w/w，实施例2 粘合剂含量为3.00％w/w。

实施例3，本实施例中格列吡嗪片的制作工艺较实施例1有两处不同，具体为制粒步骤和混合步骤。

实施例3中的制粒过程为将处方量的聚维酮K30配置成10％水溶液，把粘合剂投入混合器中，用时30s，低速剪切1min，得到质量良好的颗粒；实施例3中的混合过程为将干燥后的颗粒与羧甲淀粉钠、硬脂酸镁进行手工混合3min。

根据实施例1-3，得到三批格列吡嗪片，对三批片剂进行物理特性检测和体外溶出实验，并将结果与参比制剂进行对比，具体地，物理特性检测，记录下片剂的硬度、崩解时限、重量差异、脆弱度，检测结果如表2所示；体外溶出实验，将三批片剂分别在pH6.0、pH4.5+0.3％SDS两种介质中进行溶出实验，记录片剂的溶出时间，做出片剂的溶出曲线，实施例1-3的格列吡嗪片在pH6.0介质中的溶出曲线图如图1所示，在pH4.5+0.3％SDS介质中的溶出曲线图如图2所示。

表2实施例1-3格列吡嗪片的物理特性检测结果

对实施例1-3中的格列吡嗪片的物理特性和溶出曲线进行评价：

由实施例1和实施例2的检测结果得出，使用不同用量的粘合剂，片剂硬度差别不大，重量差异及脆碎度均符合ChP2015的标准；参照图1所示，片剂在pH6.0 介质重溶出曲线无显著差异，但在pH4.5+0.3％SDS介质中，随着粘合剂用量的增加，溶出呈现变慢的趋势，因此选用1.5％的粘合剂用量进行后续的处方工艺筛选。

由实施例1和实施例3的检测结果得出，粘合剂的加入方式对自制片剂的物理特性无显著影响；参照图2所示，粘合剂的加入方式能够影响自制片剂溶出曲线的相对标准偏差(Relative Standard Deviation；RSD)，粘合剂内外加时自制片剂在pH6.0、pH4.5+0.3％SDS两种介质中溶出曲线的RSD较大，配置成水溶液加入时自制片剂在两种介质中溶出曲线的RSD较小，因此确定后续研究过程中粘合剂采用水溶液的形式，于湿法制粒时全部加入。

实施例4-5为考察崩解剂的用量对格列吡嗪片的物理特性和溶出曲线的影响，格列吡嗪片的批量为5000片。

实施例4和实施例5对应的处方组成如表3：

表3实施例4-5格列吡嗪片的处方组成mg/片

处方	000542-1A	000542-1B
			格列<u>吡嗪</u>	1.50	1.50
微晶纤维素PH101	12.00	12.00
			乳糖200	82.5	82.5
<u>聚维酮</u>K30	1.50	1.50
			纯化水	/	/
<u>羧甲淀粉</u>钠	2.00	6.00
			硬脂酸镁	1.00	1.00

其中，实施例4对饮批号000542-1A，实施例5对应批号000542-1B。

具体地，本公司使用的粘合剂是聚维酮K30，纯化水用于配制10％的聚维酮K30水溶液，在制粒过程中做粘合剂，最终经干燥步骤除去。

分别称取实施例4-5处方量的格列吡嗪、微晶纤维素、乳糖、聚维酮、羧甲淀粉钠、硬脂酸镁备用。

实施例4和实施例5的区别仅在崩解剂的用量不同，其制作工艺相同，且由实施例1-3得出的结论，粘合剂用量为1.5mg/片，加入方式为配置成水溶液在制粒过程中全部加入，具体地，实施例4-5的工艺制作过程包括如下步骤：

(1)湿法制粒：将称量好的格列吡嗪、微晶纤维素、乳糖置于湿法制粒机中，设置湿法制粒机参数，低速搅拌5min，进行预混，然后在低速搅拌状态下加入浓度为10％的聚维酮水溶液，用时30s，低速剪切1min，停机，出料。

(2)整粒：移动式整粒机进行整粒，筛网孔径：4mm×4mm，转速为1500rpm。

(3)流化床干燥：流化床进行干燥，设置流化床干燥参数为加热器温度： 55℃，风机频率：23Hz，进行干燥。

(4)混合：将干燥后的颗粒与羧甲淀粉钠、硬脂酸镁，手工混合3min。

(5)压片：设置压片机参数，调整片重为200mg，进行压片。

根据实施例4-5，得到两批格列吡嗪片，对两批片剂进行物理特性检测和体外溶出实验，并将结果与参比制剂进行对比，具体地，物理特性检测，记录下片剂的硬度、崩解时限、重量差异、脆弱度，结果如表4所示；体外溶出实验，将两批片剂在pH6.0介质中进行溶出实验，记录片剂的溶出时间，作出片剂的溶出曲线，实施例4-5的格列吡嗪片在pH6.0介质中的溶出曲线图如图3所示。

表4实施例4-5格列吡嗪片的物理特性检测结果

对实施例4-5中的格列吡嗪片的物理特性和溶出曲线进行评价：

物理特性检测结果表明两种不同用量崩解剂的自制片剂硬度没有显著差异，片重差异及脆碎度均符合ChP2015的规定，但两种制剂崩解时限相差较大，崩解剂用量少的自制片剂(1％)其崩解时限较长，与参比制剂崩解时限更为接近；参照图3所示，在pH6.0介质中的溶出曲线检测结果表明两种自制片剂溶出速率均快于参比制剂，且崩解剂用量越多，自制片剂溶出越快。基于上述试验结果，暂定处方中崩解剂的用量为1.0％。

Claims (6)

1.一种评价格列吡嗪片体内外相关性方法，其特征在于，根据格列吡嗪片中的辅料成分进行研究，通过粘合剂和崩解剂的加入方式与加入剂量的不同，进行物理特性检测和体外溶出实验，得出相应格列吡嗪片的物理特性和溶出曲线，以此建立恰当的体内外相关性；所述格列吡嗪片的物理特性主要指片剂的硬度、崩解时限、重量差异、脆弱度；所述格列吡嗪片的溶出曲线表示将片剂放入pH4.5+0.3％SDS、pH6.0两种介质中的溶解情况。

2.根据权利要求1所述的一种评价格列吡嗪片体内外相关性方法，其特征在于，所述格列吡嗪片的原料组成为：

a)格列吡嗪约为2.50wt％；

b)微晶纤维素约为2.50wt％；

c)乳糖200为81.00wt％至82.50wt％；

d)聚维酮K30为1.50wt％至3.00wt％；

e)羧甲淀粉钠约为1.00wt％；

f)硬脂酸镁约为0.50wt％；

其中聚维酮K30为粘合剂，羧甲淀粉钠为崩解剂；

其中所述重量百分比为相对于所述区域的总重量的重量百分比。

3.根据权利要求2所述的一种评价格列吡嗪片体内外相关性方法，其特征在于，所述对粘合剂的加入方式及用量的考察，根据处方组成设置三批实验，每批5000片，分别称取处方量的原料，进行预混、制粒、整粒、流化床干燥、混合、压片的工艺过程，得到三批片剂，记录片剂的物理特性检测数据，将片剂分别放入pH4.5+0.3％SDS、pH6.0两种介质中观察溶出情况，绘制溶出曲线。

4.根据权利要求3所述的一种评价格列吡嗪片体内外相关性方法，其特征在于，粘合剂聚维酮有两种加入方式，第一种为与其他原辅料混合后用于湿法制粒，第二种为配置成溶液后用于制粒，具体地，第一种方式在制粒过程选择1/2处方量的粘合剂配置成水溶液加入片剂，剩余1/2在混合过程与其余辅料成分混合后加入片剂，第二种方式在制粒过程中将处方量的粘合剂配置成水溶液全部加入。

5.根据权利要求2所述的一种评价格列吡嗪片体内外相关性方法，其特征在于，所述对崩解剂用量的考察，根据处方组成设置两批实验组，每批5000片，分别称取处方量的原料，进行湿法制粒、整粒、干燥、混合、压片的工艺过程，得到两批片剂，记录片剂的物理特性检测数据，将片剂分别放入pH6.0介质中观察溶出情况，绘制溶出曲线。

6.根据权利要求3和权利要求5所述的一种评价格列吡嗪片体内外相关性方法，其特征在于，将对粘合剂和崩解剂的考察结果与参比制剂的数据做对比，分析评价格列吡嗪片的体内外相关性。

Images