CN111789819B - 一种含有新利司他的片剂及其制备方法 - Google Patents

一种含有新利司他的片剂及其制备方法 Download PDF

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Abstract

本发明涉及一种含有新利司他的片剂及其制备方法，属于药物制剂领域。本发明提供的含有新利司他的片剂，该片剂包括活性组分新利司他、填充剂、崩解剂、粘合剂、润滑剂和着色剂；在其制备过程中先将粘合剂溶解在纯化水中制成粘合剂溶液，然后与活性组分、填充剂和崩解剂混合进行制粒，再与润滑剂、着色剂混合进行压片。活性组分新利司他为B晶型，采用气流粉碎处理，原料粒径控制范围为：D10＜5μm，D50＜20μm，D90＜30μm，制备的片剂具有快速崩解、溶出完全、质量稳定、生物利用度高。采用本发明的方法制备的片剂，片剂稳定，工艺简单，可操作性强。

Description

一种含有新利司他的片剂及其制备方法
技术领域
本发明属于药物制剂领域，具体涉及一种含有新利司他的片剂及其制备方法。
背景技术
新利司他为一种脂肪酶抑制剂，通过与胃和小肠腔内胃脂肪酶和胰脂肪酶的活性丝氨酸部位形成共价键使酶失活而发挥治疗作用，失活的酶不能将食物中的脂肪(主要是甘油三酯)，水解为可吸收的游离脂肪酸和单酰基甘油。未消化的甘油三酯不能被身体吸收，从而减少热量摄入，控制体重。适用于肥胖症的治疗(限于2型糖尿病和血脂异常的患者，在饮食和运动疗法后体重指数仍在25kg/m2)。用法用量：一日三次，每次餐后服用。
新利司他片
Figure BDA0002583196880000011
由日本武田薬品工业株式会社开发，于2013年9月获日本劳动卫生福利部批准，目前尚未在中国上市。
目前，中国专利CN107397728A公开一种含有新利司他的药物制剂及其制备方法，但是在该专利中未明确活性组分的晶型及原料粒径范围，制备的含有新利司他的药物制剂崩解速度慢，不易溶出，生物利用度低。
发明内容
本发明的目的是在现有技术的基础上，提供一种溶出迅速、完全、质量稳定、生物利用度高的含有新利司他的片剂。
本发明的另一目的是提供一种上述片剂的制备方法。
本发明的技术方案如下：
一种含有新利司他的片剂，该片剂包括活性组分新利司他、填充剂、崩解剂、粘合剂、润滑剂和着色剂，其中，新利司他为B晶型，其粒径范围为：D10＜5μm，D50＜20μm，D90＜30μm；在其制备过程中先将粘合剂溶解在纯化水中制成粘合剂溶液，然后与活性组分、填充剂和崩解剂混合进行制粒，再与润滑剂、着色剂混合进行压片。
在一种优选方案中，本发明采用的活性组分新利司他为B晶型，采用气流粉碎技术粉碎，粒径范围为：D10＜5μm，D50＜20μm，D90＜30μm。
在一种更优选方案中，本发明采用的活性组分新利司他为B晶型，采用气流粉碎技术粉碎，粒径范围为：D10为1.06～4.52μm，D50为7.05～14.55μm，D90为15.12～29.98μm。
本发明采用的活性组分新利司他为B晶型，其X-射线粉末衍射图谱的反射角2θ在5.36±0.2、6.66±0.2、10.72±0.2、13.33±0.2、13.57±0.2、18.83±0.2、20.27±0.2、23.67±0.2、24.24±0.2、28.34±0.2处有特征吸收峰。
本发明提供的含有新利司他的片剂，该片剂包括活性组分新利司他和辅料。本发明采用的辅料包括填充剂、崩解剂、粘合剂、润滑剂和着色剂。其中，填充剂为甘露醇和微晶纤维素；崩解剂为交联羧甲基纤维素钠；粘合剂为羟丙纤维素；润滑剂为硬脂酸镁；着色剂为氧化铁黄。
在新利司他片剂的制备过程中，将粘合剂(羟丙纤维素)溶解在纯水中制成粘合剂溶液。在一种优选方案中，粘合剂溶液中羟丙纤维素的质量浓度为3％～8％，优选为5.5％～6.5％。具体的，羟丙纤维素的质量浓度可以为3.0％、3.5％、4.0％、4.5％、5.0％、5.2％、5.5％、5.6％、5.7％、5.6％、6.0％、6.5％、7.0％、7.5％或8.0％。
活性组分新利司他为难溶性药物，粒径的大小将影响药物的溶解度，从而影响体内的吸收情况。本发明采用的活性组分新利司他为B晶型，采用气流粉碎技术粉碎，粒径范围为：D10＜5μm，D50＜20μm，D90＜30μm，同时优化各组分之间的配比，在其他条件的配合下，制备的片剂溶出迅速、完全、质量稳定、生物利用度高。
本发明通过优化制备工艺解决了原料易团聚、流动性差、不易分散等问题，考虑到新利司他原料溶解性差，选用合适的溶出介质对本发明的片剂进行评价，经长期稳定性研究，结果表明制剂成品质量稳定，可靠。
在一种方案中，本发明提到的含有新利司他的片剂，该片剂包含如下重量份的组分：新利司他100～140份，甘露醇150～200份，微晶纤维素40～80份，交联羧甲基纤维素钠10～30份，羟丙纤维素2～20份，硬脂酸镁0.5～5份，黄氧化铁0.1～1份。
在一种优选方案中，本发明提到的含有新利司他的片剂，该片剂包含如下重量份的组分：新利司他110～130份，甘露醇170～190份，微晶纤维素50～70份，交联羧甲基纤维素钠15～25份，羟丙纤维素5～10份，硬脂酸镁3～5份，黄氧化铁0.2～0.5份。
在一种更优选方案中，本发明提到的含有新利司他的片剂，该片剂包含如下重量份的组分：新利司他120份，甘露醇175～185份，微晶纤维素55～65份，交联羧甲基纤维素钠17.5～22.5份，羟丙纤维素7～7.5份，硬脂酸镁3.5～4.55份，黄氧化铁0.4～0.5份。
在一种特别优选方案中，本发明提到的含有新利司他的片剂，该片剂包含如下组分(每1000制剂单位量)：新利司他120.0g，甘露醇180.0g，微晶纤维素60.0g，交联羧甲基纤维素钠20.0g，羟丙纤维素7.2g，硬脂酸镁4.0g，黄氧化铁0.5g。
一种含有新利司他的片剂的制备方法，它包括如下步骤：
(1)预处理：将活性组分采用气流粉碎处理，辅料过筛后备用；
(2)粘合剂溶液的制备：将粘合剂溶解在纯化水中制成粘合剂溶液；
(3)制粒压片：将活性组分、填充剂和崩解剂混合均匀后，缓慢加入粘合剂溶液中制软材，然后制粒，将得到的湿颗粒干燥后，与润滑剂和着色剂混合，压片。
本发明采用的辅料包括填充剂、崩解剂、粘合剂和润滑剂。其中，填充剂为甘露醇和微晶纤维素；崩解剂为交联羧甲基纤维素钠；粘合剂为羟丙纤维素；润滑剂为硬脂酸镁；着色剂为氧化铁黄。
本发明采用的活性组分新利司他为B晶型，采用气流粉碎技术粉碎，粒径范围为：D10＜5μm，D50＜20μm，D90＜30μm。
在一种优选方案中，本发明采用的活性组分新利司他为B晶型，采用气流粉碎技术粉碎，粒径范围为：D10为1.06～4.52μm，D50为7.05～14.55μm，D90为15.12～29.98μm。
在新利司他片剂的制备过程中，将粘合剂(羟丙纤维素)溶解在纯水中制成粘合剂溶液。在一种优选方案中，粘合剂溶液中羟丙纤维素的质量浓度为3％～8％，优选为5.5％～6.5％。具体的，羟丙纤维素的质量浓度可以为3.0％、3.5％、4.0％、4.5％、5.0％、5.2％、5.5％、5.6％、5.7％、5.6％、6.0％、6.5％、7.0％、7.5％或8.0％。
本发明采用的活性组分新利司他为B晶型，其X-射线粉末衍射图谱的反射角2θ在5.36±0.2、6.66±0.2、10.72±0.2、13.33±0.2、13.57±0.2、18.83±0.2、20.27±0.2、23.67±0.2、24.24±0.2、28.34±0.2处有特征吸收峰。
在一种优选方案中，步骤(1)中活性组分经气流粉碎，辅料过60目筛。例如，气流粉碎压力为0.3MPa～0.6MPa，优选地，粉碎压力为0.4MPa～0.5MPa。
在片剂的制备方法中，优选的制粒过程如下：取羟丙纤维素，加入适量纯化水中，搅拌溶解后备用；将新利司他、甘露醇、微晶纤维素、交联羧甲基纤维素钠混合均匀，再缓慢加入上述粘合剂溶液，20目制粒，16目或20目整粒。
在片剂的制备方法中，在步骤(3)中干燥方式为鼓风干燥工艺，干燥温度为50～60℃，干燥时间为3～5h，水分不高于3％。
在一种优选方案中，干燥温度为55℃。
在片剂的制备方法中，在步骤(3)中压片时采用14*8mm椭圆形冲头进行压片。
本发明提供的含有新利司他的片剂，在合理控制原料的范围条件下，提高了片剂的溶出速度，有效物质含量、生物利用度。
本发明在制粒时，采用鼓风干燥工艺，不仅干燥时间短，而且颗粒可压性较好，片剂崩解较快，提高活性成分的溶出速度。
采用本发明的技术方案，优势如下:
本发明提供的含有新利司他的片剂，活性组分新利司他为B晶型，采用气流粉碎过筛粉碎，粉碎压力可为0.3MPa～0.6MPa，原料粒径控制范围为：D10＜5μm，D50＜20μm，D90＜30μm，制备的片剂具有快速崩解、快速溶出、溶出完全、质量稳定、生物利用度高。采用本发明的方法制备的片剂，片剂稳定，工艺简单，可操作性强。
具体实施方式
通过以下实施例对本发明的含有新利司他的片剂作进一步的说明，但这些实施例不对本发明构成任何限制。
实施例1
片剂配方(1000制剂单位量)：
Figure BDA0002583196880000041
制备方法：
1、预处理
1.1配料：按配方量称取经气流粉碎机粉碎过的新利司他原料，粉碎压力为0.4MPa～0.5MPa，粒径为：D10＝4.52μm，D50＝14.55μm，D90＝29.98μm，晶型为B晶型，辅料：甘露醇、微晶纤维素、交联羧甲基纤维素钠、硬脂酸镁、黄氧化铁分别过60目筛，备用。
1.2粘合剂溶液的配制：取配方量羟丙纤维素加入到112.8g纯化水中，搅拌溶解后，备用。粘合剂溶液中羟丙纤维素的质量浓度为6.0％。
2、制粒、干燥、整粒
2.1将新利司他、甘露醇、微晶纤维素、交联羧甲基纤维素钠混合均匀，缓慢加入羟丙纤维素水溶液制软材，20目制粒。
2.2将湿颗粒置于鼓风干燥箱中，55℃干燥3～5h，至颗粒水分不高于3％，20目整粒。
3、总混
取颗粒与配方量的硬脂酸镁、黄氧化铁混合10分钟，中间体检测。
4、压片
根据中间体检测结果定片重，选用椭圆形14*8mm冲头压片，硬度：60N～100N；片重差异：±5.0％。
实施例2
片剂配方(1000制剂单位量)：
Figure BDA0002583196880000051
制备方法：
1、预处理
1.1配料：按配方量称取经气流粉碎机粉碎过的新利司他原料，粉碎压力为0.4MPa～0.5MPa，粒径为：D10＝3.25μm，D50＝10.43μm，D90＝23.15μm，晶型为B晶型，辅料：甘露醇、微晶纤维素、交联羧甲基纤维素钠、硬脂酸镁、黄氧化铁分别过60目筛，备用。
1.2粘合剂溶液的配制：取配方量羟丙纤维素加入到112.8g纯化水中，搅拌溶解后，备用。粘合剂溶液中羟丙纤维素的质量浓度为6.0％。
2、制粒、干燥、整粒
2.1将新利司他、甘露醇、微晶纤维素、交联羧甲基纤维素钠混合均匀，缓慢加入羟丙纤维素水溶液制软材，20目制粒。
2.2将湿颗粒置于鼓风干燥箱中，55℃干燥3～5h，至颗粒水分不高于3％，20目整粒。
3、总混
取颗粒与配方量的硬脂酸镁、黄氧化铁混合10分钟，中间体检测。
4、压片
根据中间体检测结果定片重，选用椭圆形14*8mm冲头压片，硬度：60N～100N；片重差异：±5.0％。
实施例3
片剂配方(1000制剂单位量)：
Figure BDA0002583196880000061
制备方法：
1、预处理
1.1配料：按配方量称取经气流粉碎机粉碎过的新利司他原料，粉碎压力为0.4MPa～0.5MPa，粒径为：D10＝1.06μm，D50＝7.05μm，D90＝15.12μm，晶型为B晶型，辅料：甘露醇、微晶纤维素、交联羧甲基纤维素钠、硬脂酸镁、黄氧化铁分别过60目筛，备用。
1.2粘合剂溶液的配制：取配方量羟丙纤维素加入到112.8g纯化水中，搅拌溶解后，备用。粘合剂溶液中羟丙纤维素的质量浓度为6.0％。
2、制粒、干燥、整粒
2.1将新利司他、甘露醇、微晶纤维素、交联羧甲基纤维素钠混合均匀，缓慢加入羟丙纤维素水溶液制软材，20目制粒。
2.2将湿颗粒置于鼓风干燥箱中，55℃干燥3～5h，至颗粒水分不高于3％，20目整粒。
3、总混
取颗粒与配方量的硬脂酸镁、黄氧化铁混合10分钟，中间体检测。
4、压片
根据中间体检测结果定片重，选用椭圆形14*8mm冲头压片，硬度：60N～100N；片重差异：±5.0％。
对比例1
片剂配方(1000制剂单位量)：
Figure BDA0002583196880000071
制备方法：
1、预处理
1.1配料：按配方量称取经气流粉碎机粉碎过的新利司他原料，粉碎压力为0.2MPa～0.3MPa，粒径为：D10＝9.25μm，D50＝17.98μm，D90＝35.58μm，晶型为B晶型，辅料：甘露醇、微晶纤维素、交联羧甲基纤维素钠、硬脂酸镁、黄氧化铁分别过60目筛，备用。
1.2粘合剂溶液的配制：取配方量羟丙纤维素加入到112.8g纯化水中，搅拌溶解后，备用。粘合剂溶液中羟丙纤维素的质量浓度为6.0％。
2、制粒、干燥、整粒
2.1将新利司他、甘露醇、微晶纤维素、交联羧甲基纤维素钠混合均匀，缓慢加入羟丙纤维素水溶液制软材，20目制粒。
2.2将湿颗粒置于鼓风干燥箱中，55℃干燥3～5h，至颗粒水分不高于3％，20目整粒。
3、总混
取颗粒与配方量的硬脂酸镁、黄氧化铁混合10分钟，中间体检测。
4、压片
根据中间体检测结果定片重，选用椭圆形14*8mm冲头压片，硬度：60N～100N；片重差异：±5.0％。
对比例2
片剂配方(1000制剂单位量)：
Figure BDA0002583196880000072
Figure BDA0002583196880000081
制备方法：
1、预处理
1.1配料：按配方量称取原料，新利司他原料过80目不锈钢筛网处理，粒径为：D10＝12.49μm，D50＝25.14μm，D90＝60.78μm，晶型为B晶型，辅料：甘露醇、微晶纤维素、交联羧甲基纤维素钠、硬脂酸镁、黄氧化铁分别过60目筛，备用。
1.2粘合剂溶液的配制：取配方量羟丙纤维素加入到112.8g纯化水中，搅拌溶解后，备用。粘合剂溶液中羟丙纤维素的质量浓度为6.0％。
2、制粒、干燥、整粒
2.1将新利司他、甘露醇、微晶纤维素、交联羧甲基纤维素钠混合均匀，缓慢加入羟丙纤维素水溶液制软材，20目制粒。
2.2将湿颗粒置于鼓风干燥箱中，55℃干燥3～5h，至颗粒水分不高于3％，20目整粒。
3、总混
取颗粒与配方量的硬脂酸镁、黄氧化铁混合10分钟，中间体检测。
4、压片
根据中间体检测结果定片重，选用椭圆形14*8mm冲头压片，硬度：60N～100N；片重差异：±5.0％。
1、实施例1～3、比较例1～2在体外溶出介质中的溶出曲线对比研究
检测方法：照溶出度测定法(中国药典2015年版四部通则0931第二法)以100mL水+800mL 95％乙醇溶液为溶出介质，体积为900ml，转速为每分钟50转，依法操作，分别于5、10、15、20、30、45、60分钟，取样检测。
表1实施例1～3和比较例1溶出曲线检测结果
Figure BDA0002583196880000091
实施例1～3经体外溶出介质溶出曲线检测，15min累积溶出度均大于85％，说明本发明的制备方法较好，质量可靠，与原研品质量相当，且方法相对简单，可操作性强。
2、检测实施例溶出度测定，具体结果见表2
检测方法：
检测方法：照溶出度测定法(中国药典2015年版四部通则0931第二法)以100mL水+800mL 95％乙醇溶液为溶出介质，体积为900ml，转速为每分钟50转，依法操作，于30分钟，取样检测。
表2实施例和比较例样品溶出度检测结果
样品 溶出度
实施例1 91.1、92.3、90.5、93.3、94.1、93.0
实施例2 93.7、91.6、93.0、94.5、92.0、95.5
实施例3 94.2、94.5、93.9、91.3、92.4、93.0
比较例1 88.1、87.4、86.5、87.3、85.1、86.2
比较例2 80.2、78.9、81.3、79.5、77.6、80.9
3、实施例1～3、比较例1崩解时限、脆碎度检测结果见表3
崩解时限检测方法：照中国药典2015年版四部通则0921崩解时限检测法检测脆碎度检测方法：照中国药典2015年版四部通则0923崩解时限检测法检测
表3实施例1～3、比较例1崩解时限、脆碎度检测结果汇总
项目 崩解时限(min) 脆碎度(％)
实施例1 1.07 0.11
实施例2 0.92 0.09
实施例3 0.96 0.12
比较例1 1.75 0.11
比较例2 1.62 0.14
4、实施例1稳定性研究长期实验检测结果见表4
表4实施例1稳定性研究长期实验
Figure BDA0002583196880000101
由脆碎度、崩解时限、溶出曲线、溶出度、稳定性数据结果表明，本发明中选择的填充剂、崩解剂、粘合剂等的用量及加入方式为最优选择，原料的粒度控制为最佳控制范围，制备的片剂质量均一稳定。
以上实施例仅用以说明本发明的技术方案，而非对其限制；尽管参照前述实施例对本发明进行了详细的说明，本领域的普通技术人员应当理解：其依然可能对前述各实施例所记载的技术方案进行修改，或者对其中部分技术特征进行等同替换；而这些修改或者替换，并不使相应技术方案的本质脱离本发明各实施例技术方案的范围。

Claims (5)

1.一种含有新利司他的片剂，其特征在于，该片剂包括活性组分新利司他、填充剂、崩解剂、粘合剂、润滑剂和着色剂；该片剂包含如下重量份的组分：新利司他120份，填充剂甘露醇 180份，填充剂微晶纤维素 60份，崩解剂交联羧甲基纤维素钠 20份，粘合剂羟丙纤维素7.2份，润滑剂硬脂酸镁4份，着色剂黄氧化铁0.5份；
所述片剂的制备方法，它包括以下步骤：
（1）预处理：将活性组分采用气流粉碎过筛处理，辅料过筛后备用；其中，所述活性组分为B晶型的新利司他，经气流粉碎，粉碎压力为0.3MPa~0.6MPa，粒径范围为：D10＜5μm，D50＜20μm，D90＜30μm；
（2）粘合剂溶液的制备：将粘合剂溶解在纯化水中制成粘合剂溶液，粘合剂溶液中羟丙纤维素的质量浓度为3%~8%；
（3）制粒压片：将活性组分、填充剂和崩解剂混合均匀后，缓慢加入粘合剂溶液中制软材，然后制粒，将得到的湿颗粒干燥后，与润滑剂、着色剂混合，压片；其中，干燥方式为鼓风干燥，干燥温度为50~60℃，干燥时间为3~5h，水分不高于3%。
2.权利要求1所述的含有新利司他的片剂的制备方法，其特征在于，它包括如下步骤：
（1）预处理：将活性组分采用气流粉碎过筛处理，辅料过筛后备用；其中，所述活性组分为B晶型的新利司他，经气流粉碎，粉碎压力为0.3MPa~0.6MPa，粒径范围为：D10＜5μm，D50＜20μm，D90＜30μm；
（2）粘合剂溶液的制备：将粘合剂溶解在纯化水中制成粘合剂溶液，粘合剂溶液中羟丙纤维素的质量浓度为3%~8%；
（3）制粒压片：将活性组分、填充剂和崩解剂混合均匀后，缓慢加入粘合剂溶液中制软材，然后制粒，将得到的湿颗粒干燥后，与润滑剂、着色剂混合，压片；其中，干燥方式为鼓风干燥，干燥温度为50~60℃，干燥时间为3~5h，水分不高于3%。
3.根据权利要求2所述的含有新利司他的片剂的制备方法，其特征在于，步骤（2）中粘合剂溶液中羟丙纤维素的质量浓度为5.5%~6.5%；步骤（3）中得到软材后20目制粒，干燥后16~20目整粒。
4.根据权利要求3所述的含有新利司他的片剂的制备方法，其特征在于，步骤（2）中粘合剂溶液中羟丙纤维素的质量浓度为6.0%。
5.根据权利要求3或4所述的含有新利司他的片剂的制备方法，其特征在于，步骤（3）中，干燥温度为55℃；步骤（3）中压片时采用14*8mm椭圆形冲头进行压片。
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