CN114767648B - 一种依西美坦薄膜衣片及其制备方法 - Google Patents
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Abstract
本发明属于药物制剂技术领域，涉及一种依西美坦薄膜衣片及其制备方法，该方法采用特殊的双层包衣组合。与原研制剂糖衣片相比，本发明制备得到的依西美坦片剂稳定性好，溶出曲线与原研制剂一致，稳定性水平较好，简化了生产工艺，本发明的制备方法对生产设备及工艺无特殊要求，适宜于工业化生产。
Description
技术领域
本发明属于药物制剂技术领域，涉及一种依西美坦薄膜衣片及其制备方法。
背景技术
乳腺癌是世界妇女常见的恶性肿瘤之一。发病率正逐年增长，在当今老年人群中，年龄高于65岁的女性，患乳腺癌的约占26％，其中约1/3的肿瘤生长需要高雌激素水平维持，即有雌激素依赖性的特征，好发于绝经后妇女，患者常用抗雌激素药，他莫昔芬作为一线治疗药，开始使用时效果较好，但长期使用就容易产生耐药性，导致病情复发。
依西美坦主要用于经他莫昔芬治疗后，其病情仍有进展的自然或人工绝经后妇女的晚期乳腺癌。最早由辉瑞公司进行研发，规格25mg，剂型为糖衣片。其主要用于治疗女性绝经后的乳腺癌。最早于1998年于英国上市，并先后于美国、意大利、中国及日本上市。
依西美坦原料药有关物质中杂质1与杂质2为氧化降解杂质，原研制剂的依西美坦片为糖衣片，糖衣可使片剂的片芯重量增加50％～100％，可以有效的控制杂质1与杂质2在稳定性期间的增长，但由于糖衣中含有大量的糖粉和滑石粉，中老年、糖尿病患者不宜长期服用，并且糖衣层不稳定，很容易出现裂片、吸潮、变色等质量问题，且生产过程中粉尘大、效率较低。若直接将糖衣片改成普通薄膜衣片，则面临着制剂中杂质1与杂质2在稳定性增长超出限度的风险。
此外国内相关的制剂专利CN101991553B公开了依西美坦片的组分及制备方法，仅溶出度与原研制剂一致，其制剂稳定性水平较差，有关物质增长过快，存在超限的风险。
发明内容
本发明的目的是提供一种依西美坦薄膜衣片及其制备方法，采用特殊的双层包衣组合，确保制剂的有关物质稳定性，制备得到的依西美坦片剂稳定性好、溶出曲线与原研制剂一致，适宜于工业化生产。
本发明采用的技术方案如下：
一种依西美坦薄膜衣片及其制备方法，其特征在于，该片剂由以下成分组成：依西美坦、稀释剂、崩解剂、粘合剂、增溶剂、助流剂、润滑剂、薄膜包衣预混剂，所述薄膜包衣预混剂包括：
包衣粉1：为羟丙甲纤维素、聚乙二醇、聚维酮K30的组合，
包衣粉2：为欧巴代( II-88A)；
采用如下步骤制备：
1)物料预处理：将依西美坦、稀释剂分别过40目筛；称取处方量粘合剂加入纯化水搅拌、溶解，再加入处方量增溶剂，搅拌，制得粘合剂水溶液；
2)制粒：将依西美坦、稀释剂、崩解剂置于湿法制粒机中混合均匀；再将粘合剂水溶液在高速搅拌剪切下加入湿法制粒机中制得软材，制粒、干燥、整粒；
3)混合：将整粒后的颗粒与助流剂和润滑剂混合均匀；
4)压片：6mm圆形浅凹冲头压片，片重控制范围±7.5％，脆碎度≤1.0％，制得依西美坦素片；
5)包衣1：将包衣粉1配制成10％包衣液，对依西美坦素片进行包衣，控制片床温度在35℃～45℃范围内，得到包衣增重为3.0％～6.0％的依西美坦薄膜衣片1；
6)包衣2：将包衣粉1配制成10％包衣液，对依西美坦薄膜衣片1进行二次包衣，控制片床温度在35℃～45℃范围内，得到包衣增重为3.0％～6.0％的依西美坦薄膜衣片2，即本发明所述依西美坦薄膜衣片。
进一步地，所述包衣粉1各组分比例为羟丙甲纤维素10％～40％，聚乙二醇25％～50％，聚维酮K30 5％～60％。
进一步地，所述粘合剂水溶液的浓度范围为5％～15％。
进一步地，所述稀释剂包括但不限于甘露醇、微晶纤维素、乳糖等辅料中的任意一种或多种组合。
进一步地，所述崩解剂为交联聚维酮、羧甲淀粉钠、交联羧甲基纤维素钠中的任意一种。
进一步地，所述粘合剂为羟丙甲纤维素、羟丙基纤维素中的任意一种。
进一步地，所述的增溶剂为吐温80。
进一步地，所述的助流剂为二氧化硅。
进一步地，所述的润滑剂为硬脂酸镁。
有益效果
1、本发明采用常规湿法制粒工艺对原辅料制粒、干燥，经过混合、压片工序，制得一种依西美坦素片；然后通过薄膜包衣技术将包衣粉1、包衣粉2包覆于依西美坦素片表面，最终制得依西美坦薄膜衣片。本发明简化了原研制剂的生产工艺，原研制剂为保证制剂稳定性，采用复杂的糖衣包衣技术，增重大，且糖衣包衣过程复杂、时间长、粉尘大，本发明采用薄膜包衣技术，包衣过程简单、高效，并且在优化工艺的同时，也保证了制剂的有关物质稳定性水平。
2、本发明制备的依西美坦薄膜衣片，在各个介质中溶出曲线均与原研制剂相似，同时并不影响制剂的其他质量属性，保证了制剂有关物质的稳定性，提供了一种便捷、高效的依西美坦薄膜衣片生产工艺。
3、与现有技术相比，本发明有关物质的稳定性有明显的改善。专利CN101991553B公布的依西美坦片及制备方法中，三批样品加速试验6个月的检验结果显示有关物质可达到0.51％，而本发明在相同条件下，加速试验6个月检验到有关物质为0.05％。
附图说明
图1依西美坦薄膜衣片pH1.2溶出曲线；
图2依西美坦薄膜衣片pH3.0溶出曲线；
图3依西美坦薄膜衣片水+0.5％SDS溶出曲线；
图4依西美坦薄膜衣片pH6.8盐酸溶出曲线。
具体实施方式
下述实施例用于进一步阐述权利要求的实施方式，不限制本发明内容。
实施例1：每层包衣增重3.0％
注1：包衣粉1主要包含羟丙甲纤维素、聚乙二醇、聚维酮K30
注2：包衣粉2为 II-88A
制备工艺：
1)物料预处理：将依西美坦与各稀释剂分别过40目筛分散；称取处方量粘合剂加入纯化水搅拌、溶解，再加入处方量增溶剂，搅拌，制得含增溶剂和粘合剂的混合水溶液；
2)制粒：1、将原料药与相应辅料置于湿法制粒机中混合均匀；2、将混合水溶液在高速搅拌剪切下加入湿法制粒机中制得软材，制粒、干燥、整粒；
3)混合：将整粒后的颗粒与二氧化硅和硬脂酸镁混合均匀；
4)压片：6mm圆形浅凹冲头压片，片重控制范围±7.5％，脆碎度≤1.0％，制得依西美坦素片；
5)包衣1：将包衣粉1配置成固含量为10％的包衣液，将依西美坦素片置于包衣设备中，预热后开始包衣，控制片床温度在35℃～45℃范围内，得到包衣增重为3.0％的薄膜衣片1；
6)包衣2：将包衣粉2配置成固含量为10％的包衣液，将薄膜衣片1置于包衣设备中，预热后开始包衣，控制片床温度在35℃～45℃范围内，得到包衣增重为3.0％的薄膜衣片2，即依西美坦薄膜衣片。
实施例2：每层包衣增重6.0％
注1：包衣粉1主要包含羟丙甲纤维素、聚乙二醇、聚维酮K30
注2：包衣粉2为 II-88A
制备工艺：
1)物料预处理：将依西美坦与各稀释剂分别过40目筛分散；称取处方量粘合剂加入纯化水搅拌、溶解，再加入处方量增溶剂，搅拌，制得含增溶剂和粘合剂的混合水溶液；
2)制粒：1、将原料药与相应辅料置于湿法制粒机中混合均匀；2、将混合水溶液在高速搅拌剪切下加入湿法制粒机中制得软材，制粒、干燥、整粒；
3)混合：将整粒后的颗粒与二氧化硅和硬脂酸镁混合均匀；
4)压片：6mm圆形浅凹冲头压片，片重控制范围±7.5％，脆碎度≤1.0％，制得依西美坦素片。
5)包衣1：将包衣粉1配置成固含量为10％的包衣液，将依西美坦素片置于包衣设备中，预热后开始包衣，控制片床温度在35℃～45℃范围内，得到包衣增重为6.0％的薄膜衣片1。
6)包衣2：将包衣粉2配置成固含量为10％的包衣液，将薄膜衣片1置于包衣设备中，预热后开始包衣，控制片床温度在35℃～45℃范围内，得到包衣增重为6.0％的薄膜衣片2，即依西美坦薄膜衣片。
对比例1：包衣增重6.0％
注1：包衣粉1主要包含羟丙甲纤维素、聚乙二醇、聚维酮K30
制备工艺：
1)物料预处理：将依西美坦与各稀释剂分别过40目筛分散；称取处方量粘合剂加入纯化水搅拌、溶解，再加入处方量增溶剂，搅拌，制得含增溶剂和粘合剂的混合水溶液；
2)制粒：1、将原料药与相应辅料置于湿法制粒机中混合均匀；2、将混合水溶液在高速搅拌剪切下加入湿法制粒机中制得软材，制粒、干燥、整粒；
3)混合：将整粒后的颗粒与二氧化硅和硬脂酸镁混合均匀；
4)压片：6mm圆形浅凹冲头压片，片重控制范围±7.5％，脆碎度≤1.0％，制得依西美坦素片。
5)包衣：将包衣粉1配置成固含量为10％的包衣液，将依西美坦素片置于包衣设备中，预热后开始包衣，控制片床温度在35℃～45℃范围内，得到包衣增重为6.0％的薄膜衣片。
对比例2：包衣增重6.0％
注1：包衣粉2为 II-88A
制备工艺：
1)物料预处理：将依西美坦与各稀释剂分别过40目筛分散；称取处方量粘合剂加入纯化水搅拌、溶解，再加入处方量增溶剂，搅拌，制得含增溶剂和粘合剂的混合水溶液；
2)制粒：1、将原料药与相应辅料置于湿法制粒机中混合均匀；2、将混合水溶液在高速搅拌剪切下加入湿法制粒机中制得软材，制粒、干燥、整粒；
3)混合：将整粒后的颗粒与二氧化硅和硬脂酸镁混合均匀；
4)压片：6mm圆形浅凹冲头压片，片重控制范围±7.5％，脆碎度≤1.0％，制得依西美坦素片。
5)包衣：将包衣粉2配置成固含量为10％的包衣液，将依西美坦素片置于包衣设备中，预热后开始包衣，控制片床温度在35℃～45℃范围内，得到包衣增重为6.0％的薄膜衣片。
对比例3：包衣增重6.0％
注1：包衣粉3为 II-03B
制备工艺：
1)物料预处理：将依西美坦与各稀释剂分别过40目筛分散；称取处方量粘合剂加入纯化水搅拌、溶解，再加入处方量增溶剂，搅拌，制得含增溶剂和粘合剂的混合水溶液；
2)制粒：1、将原料药与相应辅料置于湿法制粒机中混合均匀；2、将混合水溶液在高速搅拌剪切下加入湿法制粒机中制得软材，制粒、干燥、整粒；
3)混合：将整粒后的颗粒与二氧化硅和硬脂酸镁混合均匀；
4)压片：6mm圆形浅凹冲头压片，片重控制范围±7.5％，脆碎度≤1.0％，制得依西美坦素片。
5)包衣：将包衣粉3配置成固含量为10％的包衣液，将依西美坦素片置于包衣设备中，预热后开始包衣，控制片床温度在35℃～45℃范围内，得到包衣增重为6.0％的依西美坦薄膜衣片。
对比例4：包衣增重6.0％
注1：包衣粉4为 II-85F
制备工艺：
1)物料预处理：将依西美坦与各稀释剂分别过40目筛分散；称取处方量粘合剂加入纯化水搅拌、溶解，再加入处方量增溶剂，搅拌，制得含增溶剂和粘合剂的混合水溶液；
2)制粒：1、将原料药与相应辅料置于湿法制粒机中混合均匀；2、将混合水溶液在高速搅拌剪切下加入湿法制粒机中制得软材，制粒、干燥、整粒；
3)混合：将整粒后的颗粒与二氧化硅和硬脂酸镁混合均匀；
4)压片：6mm圆形浅凹冲头压片，片重控制范围±7.5％，脆碎度≤1.0％，制得依西美坦素片。
5)包衣：将包衣粉4配置成固含量为10％的包衣液，将依西美坦素片置于包衣设备中，预热后开始包衣，控制片床温度在35℃～45℃范围内，得到包衣增重为6.0％的薄膜衣片。
对比例5：包衣增重6.0％
注1：包衣粉5为 II-57U
制备工艺：
1)物料预处理：将依西美坦与各稀释剂分别过40目筛分散；称取处方量粘合剂加入纯化水搅拌、溶解，再加入处方量增溶剂，搅拌，制得含增溶剂和粘合剂的混合水溶液；
2)制粒：1、将原料药与相应辅料置于湿法制粒机中混合均匀；2、将混合水溶液在高速搅拌剪切下加入湿法制粒机中制得软材，制粒、干燥、整粒；
3)混合：将整粒后的颗粒与二氧化硅和硬脂酸镁混合均匀；
4)压片：6mm圆形浅凹冲头压片，片重控制范围±7.5％，脆碎度≤1.0％，制得依西美坦素片。
5)包衣：将包衣粉5配置成固含量为10％的包衣液，将依西美坦素片置于包衣设备中，预热后开始包衣，控制片床温度在35℃～45℃范围内，得到包衣增重为6.0％的薄膜衣片。
溶出试验
测定法：取各样品，以37℃、900mL pH1.2介质、pH3.0介质、pH6.8介质与水+0.5％SDS介质为溶出介质，转速为50rpm，依法操作，经5、10、15、20、30、45、60、90、120min时，取样检测并计算每片的累计溶出量。检查结果见表1。
表1依西美坦薄膜衣片溶出试验结果
试验结果表明，实施例1、2与对比例1～5样品，在四条溶出介质中均可与原研制剂溶出一致。
稳定性试验
取本发明实施例1、2样品及对比例1～5样品，按照稳定性试验指导原则，包装后进行加速稳定性考察，条件为40℃±2℃、RH75％±5％，并于放置后的0月、1月、2月、3月和6月取样，考察其稳定性，结果见表3。
表5依西美坦薄膜衣片稳定性试验结果
试验结果表明，原研制剂稳定性较好，去除糖衣后的片芯稳定性较差，表明原研采用糖衣形式有效的控制了杂质1与杂质2的增加，而本发明制备的实施例1、2样品采用组合包衣形式，杂质1与杂质2的稳定性较好，与原研制剂(糖衣片)样品稳定性基本一致。而对比例1～5样品采用单一薄膜包衣预混剂制备的制剂稳定性较差。
Claims (7)
1.一种依西美坦薄膜衣片，其特征在于，所述薄膜衣片由以下成分组成：
依西美坦、稀释剂、崩解剂、粘合剂、增溶剂、助流剂、润滑剂、薄膜包衣预混剂，所述薄膜包衣预混剂包括：
包衣粉1：为羟丙甲纤维素、聚乙二醇、聚维酮K30的组合；
包衣粉2：为欧巴代 II-88A；
采用如下步骤制备：
1)物料预处理：将依西美坦、稀释剂分别过40目筛；称取处方量粘合剂加入纯化水搅拌、溶解，再加入处方量增溶剂，搅拌，制得含增溶剂和粘合剂的混合水溶液；
2)制粒：将依西美坦、稀释剂、崩解剂置于湿法制粒机中混合均匀；再将粘合剂水溶液在高速搅拌剪切下加入湿法制粒机中制得软材，制粒、干燥、整粒；
3)混合：将整粒后的颗粒与助流剂和润滑剂混合均匀；
4)压片：6mm圆形浅凹冲头压片，片重控制范围±7.5％，脆碎度≤1.0％，制得依西美坦素片；
5)包衣1：将包衣粉1配制成10％包衣液，对依西美坦素片进行包衣，控制片床温度在35℃～45℃范围内，得到包衣增重为3.0％～6.0％的依西美坦薄膜衣片1；
6)包衣2：将包衣粉2配制成10％包衣液，对依西美坦薄膜衣片1进行二次包衣，控制片床温度在35℃～45℃范围内，得到包衣增重为3.0％～6.0％的依西美坦薄膜衣片2，即依西美坦薄膜衣片。
2.根据权利要求1所述的一种依西美坦薄膜衣片，其特征在于，所述包衣粉1各组分比例为羟丙甲纤维素10％～40％，聚乙二醇25％～50％，聚维酮K30 5％～60％。
3.根据权利要求1所述的一种依西美坦薄膜衣片，其特征在于，所述粘合剂水溶液的浓度范围为5％～15％。
4.根据权利要求1所述的一种依西美坦薄膜衣片，其特征在于，所述稀释剂包括但不限于甘露醇、微晶纤维素、乳糖中的任意一种或多种组合。
5.根据权利要求1所述的一种依西美坦薄膜衣片，其特征在于，所述崩解剂为交联聚维酮、羧甲淀粉钠、交联羧甲基纤维素钠中的任意一种。
6.根据权利要求1所述的一种依西美坦薄膜衣片，其特征在于，所述粘合剂为羟丙甲纤维素、羟丙基纤维素中的任意一种。
7.根据权利要求1所述的一种依西美坦薄膜衣片，其特征在于，所述增溶剂为吐温80，所述助流剂为二氧化硅，所述润滑剂为硬脂酸镁。
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